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MX2013006443A - Compuesto de [1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4]triacina, metodo de preparacion y uso del mismo. - Google Patents

Compuesto de [1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4]triacina, metodo de preparacion y uso del mismo.

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MX2013006443A
MX2013006443A MX2013006443A MX2013006443A MX2013006443A MX 2013006443 A MX2013006443 A MX 2013006443A MX 2013006443 A MX2013006443 A MX 2013006443A MX 2013006443 A MX2013006443 A MX 2013006443A MX 2013006443 A MX2013006443 A MX 2013006443A
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MX
Mexico
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triazine
compound
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phenyl
quinolyl
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Application number
MX2013006443A
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English (en)
Inventor
Wenhu Duan
Meiyu Geng
Fang Chen
Jing Ai
Yi Chen
Zhengsheng Zhan
Yongcong Lv
Ying Wang
Jian Ding
Original Assignee
Shanghai Inst Materia Medica
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Shanghai Inst Materia Medica filed Critical Shanghai Inst Materia Medica
Publication of MX2013006443A publication Critical patent/MX2013006443A/es

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Abstract

La presente invención se relaciona con un compuesto de [1,2,4]triazolo [4,3-B] [1,2,4]triacina estructuralmente novedoso representado por la fórmula (I) o por la fórmula (II), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del mismo, un hidrato o solvato del mismo. También se relaciona con un método de preparación del mismo, la composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto, así como el uso del compuesto como inhibidor de proteína tirosina cinasa, particularmente como un inhibidor de c-Met en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la anormalidad de c-Met.

Description

COMPUESTO DE [1,2,4] TRIAZOLO [4 , 3-B] [1,2,4] TRIACINA, METODO DE PREPARACION Y USO DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con el campo de la química farmacéutica y terapéutica farmacéutica, específicamente se relaciona con compuestos de [1,2,4] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina, sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, y también se relaciona con un método de preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y el uso de los mismos como inhibidores de proteína tirosina cinasa, especialmente como inhibidores de c-Met en la preparación de medicamentos para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con una anormalidad de c-Met.
Desde hace mucho tiempo, es un problema difícil a nivel mundial tratar tumores malignos que amenacen seriamente la vida humana. La tasa de sobrevivencia de pacientes con cáncer es extremadamente baja aunque el diagnóstico y tratamiento de los mismos ha experimentado progreso. En años recientes, se encontraron nuevos blancos antitumorales, en los cuales las proteínas tirosina cinasas se han convertido en blancos antitumorales prometedores novedosos .
Las proteínas tirosina cinasas (PTK) son un grupo de enzimas que tienen las funciones de regular una variedad de procesos biológicos importantes, incluyendo el crecimiento celular, diferenciación, organogénesis, angiogénesis , reparación de tejidos, regeneración, y similares. Las proteínas tirosina cinasa ejercen sus efectos biológicos a través de la catalización de la fosforilación de residuos de proteína cinasa, y en consecuencia regulan la actividad biológica de la proteína sustrato. El trastorno de una clase de proteína tirosina cinasa puede conducir a la formación y desarrollo de tumores, y además juega un papel importante en la sobrevivencia y evolución de los tumores (Blume JP, Hunter T. Oncogenic kinase signaling [J] . Nature, 2001, 411 (6835): 355-365) . Por lo tanto, la proteína tirosina cinasa relacionada estrechamente con el tumor representa una clase de objetivos de proteína más importante relacionados con el tratamiento del cáncer y desarrollo de fármacos. c-Met, la cual es una proteína tirosina cinasa del tipo receptor, es un receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos que codifica para el proto-oncogen MET(HGFR) . La forma madura de c-Met está compuesta de una cadena alfa extracelular (50 KDa) y una cadena beta transmembranal (145KDa, conteniendo el segmento intracelular la sección de cinasa anclada sobre la membrana celular) para formar una estructura heterodimérica para efectuar su función. La c-Met tiene una alta expresión en la mayoría de los tumores sólidos y en parte de los malignos como el cáncer- de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer renal, neuroespongioma y melanoma y ha sido estrechamente relacionado con resultados clínicos pobres. La c-Met activa las tirosinas cinasas en el segmento intracelular vía la interacción con su ligando HGF/SF, u otras rutas para inducir proliferación de células tumorales, invasión celular, motilidad celular, apoptosis por inhibición, y promover la angiogénesis tumoral, y de este modo juega un papel importante durante la generación y desarrollo del tumor .
A diferencia de otras cinasas, la c-Met interactúa con otras moléculas asociadas con el tumor sobre la superficie celular, como la familia de integrina, receptores relacionados con la muerte, otras tirosinas cinasas del tipo receptoras, etc. para activar por reticulación y amplificar los efectos asociados con el tumor, y de este modo tener en gran medida la generación y desarrollo del tumor, donde c-Met ha jugado un papel central. Por lo tanto, la inhibición de c-Met puede inhibir una pluralidad de blancos tumorales.
Se ha reportado que la resistencia adquirida a fármacos del inhibidor de tirosina cinasa del receptor EGFR (EGFR-TKIs) aplicado clínicamente es causada solo por la vía de señalización de ERBB3 activada por la amplificación de MET. Por lo tanto, la combinación del inhibidor de c-Met y el inhibidor de EGFR puede retrasar o superar la generación de la resistencia adquirida a fármacos de EGFR-TKI, la cual tiene un significado clínico importante.
Como se mencionó anteriormente, es una estrategia importante para el tratamiento del cáncer inhibir la vía de señalización de c-Met. Recientemente, se ha encontrado que muchos compuestos pueden bloquear eficazmente las vías de transducción de señales de HGF/c-Met, por ejemplo, una serie de compuestos de molécula pequeña desarrollados por la compañía Sugen pueden inhibir la actividad de cinasa de Met a nivel nanomolar (WO2005004607, WO2005004808, WO2005005378 y WO2005010005) , sin embargo, no existen reportes sobre los datos de la actividad in vivo de esos compuestos, el ensayo clínico de la fase I de SGX126 desarrollado por SGX Company ha sido interrumpido debido a la toxicidad renal (WO2008051808 ) , los compuestos de triazolo piridacina JNJ-38877605 de Johnson & Johnson (WO2007075567) y PF-04217903 de Pfizer (US2007265272 ) han entrado en un ensayo clínico fase I. Además, la pluralidad de inhibidores de tirosina cinasa multiblanco que pueden bloquear efectivamente la vía de transducción de la señal de HGF/c-Met han entrado en los estudios clínicos, sin embargo no existe aún un inhibidor de tirosina cinasa c-Met de molécula pequeña que haya sido aprobado para su uso clínico, siendo de este modo necesario encontrar inhibidores más seguros y efectivos. Los inventores de la presente han diseñado y sintetizado compuestos de [ 1 , 2 , ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , ] triacina con una estructura novedosa, y los inventores encontraron fármacos de molécula pequeña con alta actividad a niveles enzimáticos, niveles celulares y pruebas in vivo optimizando los sustituyentes .
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN De acuerdo con las características de la alta expresión y activación anormal de c-Met en tumores, los inventores de la presente diseñaron y sintetizaron una serie de compuestos con estructura novedosa sobre la base de la estructura cristalina de c-Met y las relaciones estructura - actividad de otros inhibidores de tirosina cinasa. Seleccionando esos compuestos a través del modelo de tamiz molecular y celular, los inventores encontraron que esos compuestos pueden inhibir significativamente la actividad enzimática de c-Met y también tienen una acción inhibidora significativa para la fosforilación/activación de c-Met a nivel celular. Además, los compuestos pueden inhibir significativamente el crecimiento de xenoinjertos de tumor humano en ratones atimicos o desnudos.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos de [1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , ] -triacina que tienen una estructura como se muestra en la siguiente fórmula (I) o (II), sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptable.
(I) 01) Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para preparar los compuestos de [1, 2, ] triazolo [4, 3-b] [1, 2, ] triacina anteriores.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de los compuestos de [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-b] [1, 2, 4] triacina mencionados anteriormente .
Otro objetivo aún más de la presente invención es proporcionar el uso de los compuestos de [ 1 , 2 , 4 ] triazolo-[ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina mencionados anteriormente como inhibidores de proteina tirosina cinasa, especialmente como inhibidores de c-Met, en la preparación de medicamentos para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con una anormalidad de c-Met.
Específicamente, la presente invención se relaciona con compuestos [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [1, 2, 4] triacina que tienen una fórmula (I) o (II), sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables: donde : Ri y R4 pueden cada uno independientemente ser un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, el arilo puede ser un grupo anular monocíclico o fusionado de C6-C2o que tenga al menos un anillo aromático como fenilo, fenilo sustituido, naftilo o xenilo; el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contenga de 1 a 5 heteroatómos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O, como pirazolilo, furilo, pirrolilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, quinolilo, isoquinolilo o indolilo; los sustituyentes para la sustitución son 1-4 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo lineal o ramificado de C1-C6, grupo nitro, amino, hiroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, alcoxi de Ci-C4, benciloxi, acilo de C1-C4, bencilo, piperidilo, piperidilo y metoxiformilo sustituido con ter-butoxicarbonilo.
R2 y R3 pueden cada uno ser independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno.
A es un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, un grupo amina o un grupo amina sustituido con alquilo de Ci-C6 o un átomo de carbono.
Preferiblemente, en los compuestos [1, 2, 4] triazolo-[ , 3-b] [ 1 , 2 , ] triacina tienen una estructura de fórmula (I), sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables en la presente invención, R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente, en los compuestos de [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ , 3-b] [ 1 , 2 , ] triacina que tienen una estructura de fórmula (I), sales, isómeros, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables en la presente invención, R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de flúor.
Preferiblemente, en los compuestos de [ 1 , 2 , ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina que tienen una estructura de fórmula (I), sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables en la presente invención, R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, R4 es fenilo, quinolilo o indolilo sustituido o no sustituido, los sustituyentes son 1-4 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo lineal o ramificado de Ci-C6, grupo nitro, amino, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, alcoxi de C -C4, benciloxi, acilo de C1-C4, bencilo, piperidilo, piperidilo y metoxiformilo sustituido con ter-butoxicarbonilo.
Preferiblemente, en los compuestos de [1, 2, 4] triazolo- [4, 3-b] [1, 2, ] triacina que tienen una estructura de fórmula (II), sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables en la presente invención, A es independientemente un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, un grupo amina o un átomo de carbono, R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente, en los compuestos de [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1, 2, 4 ] triacina que tienen una estructura de fórmula (II), sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables en la presente invención, A es independientemente un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, un grupo amina o un átomo de carbono, R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; R4 es fenilo, quinolilo o indolilo sustituido o no sustituido, los sustituyentes son 1-4 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo lineal o ramificado de C1-C6, grupo nitro, amino, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , carboxilo, alcoxi de Ci-C4, benciloxi, acilo de C1-C4, bencilo, piperidilo, 'piperidilo y metoxiformilo sustituido con ter-butoxicarbonilo .
Preferiblemente, los compuestos de [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-b] [1, 2, 4 ] triacina, sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables en la presente invención son los compuestos en la siguiente tabla 1: Tabla 1 Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención son preparadas por la salificación directa entre la base libre del compuesto con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos inorgánicos u orgánicos pueden ser seleccionados del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido pícrico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
La presente invención también se relaciona con un método de preparación de compuestos de [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [1, 2, ] triacina tienen una estructura de fórmula (I) o (II), que comprende los siguientes pasos: partir de un compuesto de acetilo via oxidación, protección del aldehido, síntesis del anillo de 3-metiltio-1, 2, -triacina, reemplazo del grupo metilsulfinilo o grupo metansulfonilo con hidracina, condensación para dar una acetihidrazida, y ciclización para dar el compuesto objetivo Específicamente el método de preparación comprende : oxidar un compuesto de acetilo con dióxido de selenio o ácido bromhídrico y dimetilsulfóxido, para dar un compuesto (III ) ; hacer reaccionar el compuesto (III) y ortoformiato de trietilo en presencia de ácido p-toluensulfónico como catalizador, para sintetizar un acetal (IV) ; hacer reaccionar el compuesto (IV) y tiosemicarbazida vía condensación catalizada con ácido y metilación para dar un compuesto (V) ; oxidar el metiltio del compuesto (V) con ácido m-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno, permanganato de potasio, dióxido de manganeso, peryodato de potasio, o dicromato de potasio para dar un compuesto (VI); sustituir el compuesto (VI) con hidracina como un reactivo nucleofilico para dar el compuesto (VII) ; condensar el compuesto (VII) y un compuesto de ácido carboxilico con diciclohexil - carbodiimida o clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, o hacer reaccionar el compuesto (VII) con un cloruro de acilo preparado a partir del ácido carboxilico para sintetizar un compuesto de hidrazida (VIII); ciclizar el compuesto de hidrazida (VIII) para dar el compuesto objetivo (I) o (II); donde, el reactivo ciclizante es oxicloruro de fósforo, ácido fórmico, ácido acético, ácido metansulfónico , ácido trifluorometansulfónico, ácido p-toluensulfónico, o ácido etansulfónico .
El método de preparación de las [1, 2, ] triazolo [4 , 3-b] [1, 2, 4 ] triacinas de la presente invención tiene la ventaja de que las condiciones de reacción son moderadas, las materia primas son abundantes y fáciles de obtener, y la operación y procesamiento posterior son simples.
La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con una anormalidad de c-Met que comprende los compuestos de [1,2, ] triazolo[4, 3-b] [1,2,4] triacina de fórmula (I) o (II) , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable, el cual puede ser usado para la prevención in vivo de las enfermedades asociadas con una anormalidad de c-Met. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en varias formas dependiendo de las diferentes rutas de administración .
La presente invención también se relaciona con el uso de compuestos de [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-b] [ 1, 2, ] triacina de fórmula (I) o (II) como inhibidores de proteina tirosina cinasa, especialmente como inhibidores de c-Met, en la preparación de medicamentos para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con una anormalidad de c-Met.
Entre otras, la enfermedad asociada con la anormalidad de c-Met es un tumor.
El tumor incluye cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer renal, neuroespongioma y melanoma, cáncer pancreático, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer del conducto biliar, cáncer nasofaríngeo, cáncer de la tiroides, osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma, fibrosarcoma, leimiosarcoma, mieloma múltiple, linfoma, leucemia y similares.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que ilustra la influencia de los compuestos de la presente invención a la fosforilación de TPR-Met en células N1H3T3 /TPR-Met ; La Figura 2 es una gráfica que ilustra la inhibición de los compuestos de la presente invención contra el crecimiento del xenoinjerto U-87MG de neuroespongiona humano en ratones atímicos o desnudos; La Figura 3 es una gráfica que ilustra la influencia de los compuestos de la presente invención al peso de ratones atímicos o desnudos que contienen U-87 G de neuroespongiona humano.
DESCRIPCION DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención será descrita además en los siguientes ejemplos. Esos ejemplos son usados únicamente para ilustrar la presente invención pero no para limitar la presente invención de ninguna manera.
Ejemplo 1: 3- ( 6-quinolilmetil ) -6-fenil [ 1, 2 , 4 ] -triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4 ] triacina (1-1) Paso 1: 2-oxo-2-fenilacetaldehído ( III-l ) Fueron agregados 14 g de dióxido de selenio, 62 mi de dioxano y 2.5 mi de agua a un matraz de fondo esférico de 100 mi, y agitados a 50°C hasta que el dióxido de selenio se disolvió, seguido por la adición de 15 g de acetofenona. El liquido de reacción fue mantenido durante 4 horas bajo reflujo, entonces enfriado, filtrado y tratado bajo presión reducida para remover el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo: éter de petróleo = 1:5), para obtener el producto III-l como un sólido blanco, (9.8 g, rendimiento del 58.5%). Pf 120-122°C. 1H-RN (300Hz, CDC13) d: 9.67 (s, 1H) , 8.04-8.15 (m, 2H), 7.53-7.66 (m, 3H) .
Paso 2: 2 , 2-dietoxiacetofenona (IV-1) Se disolvieron 5.58 g de 2-oxo-2-fenil acetaldehído (III-l), 12.34 g de ortoformiato de trietilo, 400 mg de ácido p-toluensulfónico en 40 mi de cloruro de metileno con agitación bajo reflujo durante 1 hora. Entonces la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y tratada bajo presión reducida para remover el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo: éter de petróleo = 1:50) para dar un aceite incoloro IV-1, (5.83 g, rendimiento de 67.21%). 1H-RNM (300 Hz, CDC13) d: 8.16 (d, J=6.9 Hz, 2H) , 7.41-7.55 (m, 3H) , 5.27 (s, 1H) , 3.61-3.78 (m, 4H) , 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 6H) .
Paso 3: 3-metiltio-6-fenil-1, 2, -triacina (V-l) Se agregaron 5.5 g de 2, 2-dietoxiacetofenona (IV-1) , 2.4 g de tiosemicarbazida, 25 mg de ácido p-toluensulfónico y 80 mi de etanol, a un matraz de fondo esférico de 250 mi y se calentaron a 60°C. Después de 4 horas, el líquido de reacción fue enfriado a temperatura ambiente y se agregaron a éste 3.75 g de yoduro de metilo. Entonces la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y tratada bajo presión reducida a la siguiente mañana para remover el solvente. Después de eso, al residuo fueron agregados 50 mi de ácido acético glacial, la mezcla resultante fue mantenida bajo reflujo durante tres horas y tratada bajo presión reducida tras remover el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo: éter de petróleo = 1:40) para dar un sólido amarillento V-l, (1.91 g, rendimiento del 35.5%). 1H-RN (300Hz, CDC13) 5:8.78 (s, 1H) , 8.06 (m, 2H), 7.56 (m, 3H) , 2.73 (s, 3H) Paso 4: 3-metilsulfinil-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VI-1) .
Se disolvieron 1.88 g de 3-metiltio-6-fenil-1, 2, 4-triacina V - l) en 30 mi de cloruro de metileno, la mezcla fue enfriada en un baño de agua de hielo, entonces se agregaron por goteo 1.6 g de solución de ácido m-cloroperoxibenzoico en 30 mi de cloruro de metileno. Después de completar el goteo, la mezcla fue llevada a temperatura ambiente, y se agregaron a ella 50 mi de agua, y 10 mi de solución saturada de tiosulfato de sodio. El líquido resultante fue separado, extraído con cloruro de metileno, lavado con solución saturada de bicarbonato de sodio, secado sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado, concentrado y secado para dar un sólido blanco (VI-1) (1.91 g, rendimiento 94.2%). 1H-RNM (300Hz, CDC13) d: 7.18 (s, 1H) , 8.16 (s, 2H), 7.63 (m, 3H) , 3.14 (s, 3H) .
Paso 5: 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-1) Se agregaron 1.81 g de 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2, -triacina (VI-1) y 30 mi de tetrahidrofurano a un matraz de fondo esférico de 100 mi y se agregaron por goteo a este 2 mi de una solución al 85% de hidrato de hidracina. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y tratada bajo presión reducida para remover el solvente, entonces el residuo fue lavado con agua y secado para dar un sólido de amarillo VIII-1 (1.31 g, rendimiento del 84.7%) .
^-RMN (300Hz, DMS0-d6) d: 8.85 (s, 2H) , 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.42-7.49 (m, 3H) , 4.43 (s, 2H) .
Paso 6: 6-fenil-3- ( ß-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) Se agregaron 100 mg de ácido 6-quinolinacético, 100 mg de 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-1), 122 mg de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, 70 mg de 1-hidroxibenzotriazol , 195 mg de N, N-diisopropil etil amina y 8 mi de N, N-dimetilformamida a un matraz de fondo esférico de 25 mi, entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue removido bajo presión reducida en la siguiente mañana y el residuo fue recristalizado de acetato de etilo para dar un sólido blanco VIII-1, (113 mg, rendimiento del 61.7%). (300Hz, DMSO-d6) d: 10.39 (s, 1H) , 9.71 (amplio, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.87 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 7.5 Hz 1H) , 7.92 - 8.05 (m, 4H) , 7.77 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz) , 7.46-7.55 (m, 4H) , 3.79 (s, 2H) .
Paso 7: 3- ( 6-quinolinmetil ) -6-fenil- [ 1 , 2 , ] triazolo[4,3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-1) Se agregaron 100 mg de 6-fenil-3- ( 6-quinolinacetilhidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-1) y 15 ml de ácido acético glacial a un matraz de fondo esférico de 25 ml, la mezcla fue agitada y calentada bajo reflujo durante 5 horas y calentada bajo presión reducida para remover el solvente. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (diclorometano : metanol = 25:1) para dar un sólido blanco 1-1 (87 mg, rendimiento del 81.2%). 1H-RNM (300Hz, DMSO-d6) d: 9.35 (s, 1H) , 8.85 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz) , 8.17 (m, 2H) , 7.99 (m, 2H) , 7.82 (dd, J = 1.5, 5.4 Hz, 1H) , 7.62 (m, 3H) , 7.51 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H) .
Los compuestos objetivo fueron preparados con métodos similares.
Ejemplo 2: 3- ( 6-quinolilmetil ) -6- ( 4-benciloxi-fenil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b] [ 1, 2 , 4 ] triacina (1-2) Paso 1: 2-???-2- (4-benciloxifenil) acetaldehído (III-2) Se disolvieron 21.82 g de 4-benciloxi-acetofenona en 200 mi de DMSO, y se agregaron por goteo 33 mi de ácido bromhidrico al 48% a temperatura ambiente bajo agitación. La mezcla fue agitada y calentada a 70°C durante 8 horas, y entonces el líquido de reacción fue enfriado y vertido en 200 mi de agua de hielo. Después de la filtración, la torta de filtración fue lavada con agua y secada para dar sólido blanco III-2, (21.47 g, rendimiento del 92.7%). 1H-NMR (300 Hz, DMSO-d6) d: 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.48 (m, 5H) , 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.22 (s, 2H) Paso 2: 2, 2-dietoxi-l- ( 4-benciloxi-fenil ) -etanona (IV-2) Todos los materiales iniciales, reactivos y la preparación usados fueron los mismos que en paso 2 del Ejemplo 1, excepto que el 2-oxo-2-fenilacetaldehído (III-l) fue reemplazado por 2-oxo-2- ( 4-benciloxifenil ) -acetaldehído (III-2), para dar un aceite amarillento IV-2. 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 a 7.44 (m, 5H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.23 (s, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 3.59-3.80 (m, 4H) , 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .
Paso 3: 3-metiltio-6- (4-benciloxifenil) -1, 2, 4-triacina (V-2) Todos los materiales iniciales, reactivos y preparación usados fueron los mismos que en paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2 , 2-dietoxiacetofenona (IV-1) fue reemplazada por 2, 2-dietoxi-l- (4-benciloxifenil) -etanona (IV-2), para dar un sólido amarillento V-2. 1H-RNM (300 Hz, CDC13) d: 8.73 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35-7.48 (m, 5H) , 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 2.72 (s, 3H) Paso 4: 3-metilsulfinil-6- ( 4-benciloxifenil ) - 1, 2, -triacina (VI-2) Todos los materiales iniciales, reactivos y preparación usados fueron los mismos que en el paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3- (metilito) -6-fenil-l, 2, 4-triacina (V-l) fue reemplazada por 3- (metilito) -6- ( 4-benciloxifenil) -1, 2, -triacina (V-2) para dar un sólido amarillento VI-2.
Paso 5: 3-hidracino-6- (4-benciloxifenil) -1, 2, -triacina (VII-2) Todos los materiales iniciales, reactivos y preparaciones usados fueron los mismos que en paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-l, 2, 4-triacina (VI-1) fue reemplazada por 3- (metilsulfinil) -6- (4-benciloxi-fenil) -1, 2, 4-triacina (VI-2), para dar un sólido amarillento VII-2.
""¦H-RNM (300 Hz, DMSO-d6) d: 8.82 (s, 1H) , 8.74 (amplio, 1H) , 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.34 -7.49 (m, 5H) , 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 4.41 (amplio, 2H) .
Paso 6: 6- ( 4-benciloxifenil) -3- ( 6-quinolil-acetilhidracino) -1,2, 4-triacina (VI II-2 ) Todos los materiales iniciales, reactivos y preparación usados fueron los mismos que en paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-l, 2, 4-triacina (VII-1) fue reemplazada por 3-hidracino-6- ( 4-benciloxifenil) -1, 2, 4-triacina (VII-2) para dar un sólido amarillo VIII-2. 1H-RNM (300 Hz, DMSO-d6) d: 10.39 (s, 1H) , 9.62 (amplio, 1H) , 8.94 (s, H) , 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 3H) , 7.93 (s, 1H) , 7.7 6 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.34-7.55 (m, 6H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 3.79 (s, 2H) Paso 7: 3- ( 6-quinolilmetil) -6- ( 4-benciloxifenil ) - [l,2,4]triazolo[4,3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-2) Todos los materiales iniciales, reactivos y preparación usados fueron los mismos que en paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetil-hidracino) -1 , 2 , -triacina (VIII-1) fue reemplazada por 6- ( 4-benciloxi-fenil) -3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1,2,4-triacina (VIII-2) para dar un sólido blanco 1-2. 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 8.94 (s, 1H) , 8.88 (d, J 4.5 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 6.9, 8.4 Hz, 2H) , 7.82-7.93 (m, 4H) , 7.37-7.49 (m, 6H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 4.80 (s, 2H) Ejemplo 3: 3- (6-quinolilmetil) -6- (2-tienil) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-3) Paso 1: 2-oxo-2- (2-tienil ) acetaldehido (III-3) Todos los materiales iniciales, reactivos y preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con 2-acetil tiofeno. Como resultado se obtuvo 2-OXO-2- (2-tienil ) acetaldehido (III-3) como un sólido amarillo .
Paso 2: 2, 2-dietoxi-l- (2-tienil) etanona (IV-3) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 2 del Ejemplo 1, excepto que el 2-oxo-2-fenilacetaldehido (III-l) fue reemplazado con 2-oxo-2-(2-tienil ) acetaldehido (III-3) . Como resultado se obtuvo el compuesto IV-3 como aceite amarillento. 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 8.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 0.9, 4.8 .Hz, 1H) , 7.4 (m, 1H) , 5.12 (s, 1H), 3.63-3.78 (m, 4H) , 1.23-1.28 (m, 6H) .
Paso 3: 3-metiltio-6- (2-tienil) -1, 2, 4-triacina (V-3) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-1) fue reemplazada con 2,2-dietoxi-1- ( 2-tienil ) etanona (IV-3) . Como resultado, se obtuvo el compuesto V-3 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 8.70 (s, 1H) , 7.68 (dd, J = 0.9, 3.9 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 0.9, 5.4 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J = 3.9, 5.4 Hz, 1H) , 2.71 (s, 3H) .
Paso 4: 3-metilsulfinil-6- (2-tienil) -1, 2, 4-triacina (VI-3) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1, 2, 4-triacina (V-l) fue reemplazada con 3-metiltio-6- (2-tienil) -1, 2, 4-triacina (V-3). Como resultado, se obtuvo el compuesto VI-3 como un sólido amarillento . 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 9.08 (s, 1H) , 7.94 (dd, J = 0.9, 3.9 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 4.2, 4.8 Hz, 1H) , 3.51 (s, 3H) .
Paso 5: 3-hidracino-6- (2-tienil) -1, 2, 4-triacina (VII-3) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2, 4-triacina (VI-1) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-6- (2-tienil) -1, 2, 4-triacina (VI-3). Como resultado, se obtuvo el compuesto VII-3 como un sólido amarillento . 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 8.88 (s, 2H) , 7.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 4.2, 4.8 Hz, 1H), 4.41 (amplio, 2H) .
Paso 6: 6- ( 2-tienil ) -3- ( 6-quinolilacetil hidracino) -1, 2, 4-triacina (VII 1-3) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , -triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (2-tienil) -1, 2, 4-triacina (VII-3). Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-3 como un sólido amarillento . 1H-R N (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.35 (s, 1H) , 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.23-8.30 (m, 2H) , 7.92-7.97 (m, 3H) , 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 4.69 (s, 2H) Paso 7: 3- ( 6-quinolilmetil ) -6- (2-tienil ) [ 1, 2 , 4 ] -triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (1-3) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- (2-tienil) -3- (6-quinolilacetil hidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-3). Como resultado, se obtuvo el compuesto 1-3 como un sólido blanco. 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 10.39 (s, 1H), 9.70 (amplio, 1H), 9.00 (s, 1H) , 8.87 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.91-7.99 (m, 2H) , 7.65-7.79 (m, 3H) , 7.54 (dd, J = 4.5, 8.4 Hz, H) , 7.21 (dd, J = 0.9, 5.4 Hz, 1H) Ejemplo 4: 3- (6-quinolilmetil) -6- (3, 4-diclorofenil) [1,2,4]- Paso 1: 2- (3, 4-diclorofenil) -2-oxoacetaldehido (III-4) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 1 del Ejemplo 1, excepto que acetofenona fue reemplazada con 3 , 4-dicloacetofenona . Como resultado se obtuvo el compuesto III-4 como un sólido amarillo.
Paso 2: 2 , 2-dietoxi-l- ( 3 , 4-diclorofenil ) etanona (IV-4) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 1, excepto que el 2-oxo-2- fenilacetaldehido (III-l) fue reemplazado con 2- (3, 4- diclorofenil ) -2-oxoacetaldehido (III-4). Como resultado se obtuvo el compuesto IV-4 como sólido amarillento. 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H) , 3.81 -3.60 (m, 4H) , 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .
Paso 3: 3-metiltio-6- ( 3 , 4-diclorofenil ) -1 , 2 , 4-triacina (V-4) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-1) fue reemplazada con 2,2-dietoxi-1- (3, 4-diclorofenil) etanona (IV-4). Como resultado, se obtuvo el compuesto V-4 como un sólido amarillento. 1H-RMN (3.00 Hz, DMSO-d6) d: 8.75 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 2.73 (s, 3H) .
Paso 4: 3-metilsulfinil-6- (3, 4-diclorofenil) -1,2,4 triacina (VI-4) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1 , 2 , -triacina (V-l) fue reemplazada con 3-metiltio-6- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 4-triacina (V-4). Como resultado, se obtuvo el compuesto VI-4 como un sólido amarillento.
Paso 5: 3-hidracino-6- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2, 4-triacina (VII-4) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2 , 4-triacina (VI-1) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-6- (3, 4-diclorofenil) -1,2, 4-triacina (VI-4). Como resultado, se obtuvo el compuesto VII-4 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.07 (amplio, 1H) , 8.94 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.50 (amplio, 2H) .
Paso 6: 6- (3, -diclorofenil) -3- (6-quinolil-acetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-4) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2, -triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2, 4-triacina (VII-4) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-4 como un sólido amarillento.
Paso 7: 3- ( 6-quinolilmetil ) -6- (3, 4-diclorofenil ) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [1, 2, ] triacina (1-4) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- ( 3 , 4-diclorofenil ) -3- ( 6-quinolilacetil hidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-4). Como resultado, se obtuvo el compuesto 1-4 como un sólido blanco.
""¦H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.39 (s, 1H) , 8.87-8.85 (dd, J = 1.8, 4.2 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.18-8.14 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H) , 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.83-7.79 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.53-7.49 (dd, J = 8.1, 8.4 Hz, 1H) , 4.81 (s, 2H) Ejemplo 5: 3- ( 6-quinolilmetil) -6- [ ( 1-metil) -4-pirazolil] - [l,2,4]triazolo[4,3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-5) Paso 1: 1-metil-4-yodopirazol Se agregaron ??-4-yodopirazol (20g) , carbonato de potasio (28.45g) y acetona (120 mi) en un matraz de fondo esférico (250 mi), se agitó durante 10 minutos. Entonces se agregó yodometano (17.56 g) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de eso, la mezcla fue filtrada y concentrada, el residuo fue recristalizado de n-hexano para producir l-metil-lH-4-yodopirazol (15 g) como cristal acicular blanco. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 7.48 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) Paso 2: 1- [ ( 1-metil) -4-pirazolil ] etanona Se agregaron l-metil-4-yodopirazol (lOg), vinil-n-butiléter (24 g) , acetato de paladio (396 mg) , 1,3-bi (difenilfosfin) propano (988 mg) , carbonato de sodio (12.7 g) , y alcohol n-butilico 100 mi en un matraz de fondo esférico (250 mi) . La mezcla fue sometida a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 4 horas, enfriada a temperatura ambiente, filtrada y tratada bajo presión reducida para remover el solvente de la misma. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (diclorometano: metanol=50: 1) para obtener 1- [ (1-metil) -4-pirazolil] etanona (2.4 g) como un sólido amarillento 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 7.88 (s, 1H) , 7.85 (s, H) , 3.93 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) .
Paso 3: 2- [ ( 1-metil ) - -pirazolil ] -2-oxoacetaldehído (III-5) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con 1- [ ( 1-metil ) -4-pirazolil] etanona . Como resultado se obtuvo el compuesto III-5 como un aceite incoloro.
^"H-RMN (300Hz, CDC13) d: 9.27 (amplio, 1H) , 8.03 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.49 (s, 3H) .
Paso 4: 2 , 2-dietoxi-l- [( 1-metil ) -4-pirazolil] etanona (IV-5) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 1, excepto que el 2-oxo-2-fenilacetaldehído (III-l) fue reemplazado con 2- [ (1-metil) -4-pirazolil] -2-oxoacetaldehido (III-5). Como resultado, se obtuvo el compuesto IV-5 como aceite incoloro.
¦"¦H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 8.07 (s, 1H) , 8.05 (s, H) , 4.87 (s, 1H), 3.91 (s, 3H) , 3.57-3.75 (m, 4H) , 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 6H) .
Paso 5: 3-metiltio-6- [ (1-metil) -??-4-pirazolil] -1, 2, 4-triacina (V-5) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-1) fue reemplazada con 2,2-dietoxi-1- [ (1-metil) -4-pirazolil] etanona (IV-5). Como resultado, se obtuvo el compuesto V-5 como un sólido amarillento.
XH-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 8.96 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) .
Paso 6: 3-metilsulfinil-6- [( 1-metil ) -4-pirazolil] -1, 2, triacina (VI-5) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1, 2, -triacina (V-l) fue reemplazada con 3-metiltio-6- [ ( l-metil-4-pirazolil] -1,2, 4-triacina (V-5) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VI-5 como un sólido amarillento . 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 8.90 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) .
Paso 7: 3-hidracino-6- [ (1-metil) -??-4-pirazolil] -1, 2, 4-triacina (VII-5) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-l, 2, -triacina (VI-1) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-6- [ ( 1-metil ) -4-pirazolil ] -1,2,4- triacina (VI-5). Como resultado, se obtuvo el compuesto VII-5 como un sólido amarillento.
^-RMN (300 Hz, D SO-d6) d: 8.62 (s 1H) , 8.58 (amplio, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 4.32 (amplio, 2H) , 3.88 (s, 3H) .
Paso 8: 6- [ (1-metil) -4-pirazolil] -3- (6-quinolil-acetilhidracino) -1,2, -triacina (VIII-5) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1, 2, -triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- [ (1-metil) -4-pirazolil] -1, 2, 4-triacina (VII-5) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-5 como un sólido amarillento.
^-RMN (300 Hz, DMSO-d6) 5: 10.31 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H), 8.87 (did, J= 4.2, 1.5 Hz, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.33 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (d, 8.7 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (did, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.75 (s, 2H) .
Paso 9: 3- ( 6-quinolilmetil) -6- [( 1-metil ) -4-pirazolil] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , ] triacina (1-5) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil- 3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , -triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- [( 1-metil ) -4-pirazolil ] -3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-5) . Como resultado, se obtuvo el compuesto 1-5 como un sólido blanco. 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.09 (s, 1 H) , 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.33 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.98 (m, 2H) , 7.81 (dd, 9.0, 2.1 ??,? H), 7.52 (dd, 8.4, 4.2 Hz, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) .
Ejemplo 6: 3- ( 6-quinolilmetil) -6- [ (1-etil ) - 4-pirazolil] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , ] triacina (1-6) Paso 1: l-etil-4-yodopirazol Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 1 del Ejemplo 5, excepto que el yodometano fue reemplazado con yodoetano. Como resultado se obtuvo l-etil-4-yodopirazol como un aceite incoloro.
^-R N (300 Hz, CDC13) d: 7.49 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H), 4.21 (m, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . Paso 2: 1- [( 1-etil) 4-pirazolil] etanona Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 5, excepto que el 1-metil- 4-yodopirazol fue reemplazado con l-etil-4-yodopirazol .
Como resultado se obtuvo 1- [( 1-etil) -4-pirazolil] etanona como un aceite amarillento. 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 7.88 (s, 2H) , 4.22 (m, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.52 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Paso 3: 2- [( 1-etil) -4-pirazolilo] -2-oxo-acetaldehido (III-6) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con 1- [( 1-etil) -4-pirazolil] etanona. Como resultado, se obtuvo el compuesto III-6 como un aceite incoloro.
Paso 4: 2 , 2-dietoxi-l- [( 1-etil ) -4-pirazolil] etanona (IV-6) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 1, excepto que la 2-oxo-2-fenilacetaldehido (III-l) fue reemplazada con 2- [(1-etil)- 4-pirazolil] -2-oxoacetaldehído (III-6). Como resultado, se obtuvo el compuesto IV-6 como un aceite incoloro.
^-R (300 Hz, CDCI3) d: 8.08 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H), 4.88 (s, 1H) , 4.16 (m, J - 6.9 Hz, 2H) , 3.56-3.77 (m, 4H), 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.8-1.24 (m, 6H) .
Paso 5: 3-metiltio-6- [ (1-etil) -4-pirazolil] -1, 2, -triacina (V-6) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-1) fue reemplazada con 2,2-dietoxi-1- [( 1-etil ) -4-pirazolil] etanona (IV-6). Como resultado, se obtuvo el compuesto V-6 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 8.54 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 4.16 (m, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.69 (s, 1H) , 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Paso 6: 3-metilsulfinil-6- [ (1-etil) -4-pirazolil] -1, 2, 4-triacina (VI-6) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1 , 2, -triacina (V-l) fue reemplazada con 3-metiltio-6- [ (1-etil) -4-pirazolil] -1, 2, 4-triacina (V-6).
Como resultado, se obtuvo el compuesto VI-6 como un sólido amarillento . 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 8.91 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H) , 4.16 (m, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Paso 7: 3-hidracino-6- [ (1-etil) -4-pirazolil] 1, 2, 4-triacina (VII-6) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2 , 4-triacina (VI-1) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-6- [ (1-etil) -4-pirazolil] 1, 2, 4-triacina (VI-6) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VH-6 como un sólido amarillento. 1H-R N (300 Hz, DMSO-dg) d: 8.64 (s, 1H) , 8.58 (amplio, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 4.34 (amplio, 2H), 4,16 (m, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Paso 8: 6- [( 1-etil) -4-pirazolil] -3- (6-quinolil-acetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-6) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2, 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- [( 1-etil ) -4-pirazolil] -1 , 2, 4-triacina (VII-6) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-6 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 10.36 (s, 1H) , 9.47 (s, 1H), 8.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.92-8.04 (m. 3H) , 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H) , 4.16 (m, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Paso 9: 3- ( 6-quinolilmetil-6 [( 1-etil ) -pirazolil] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (1-6) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- [ (1-etil) -4-pirazolil] -3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-6) . Como resultado, se obtuvo el compuesto 1-6 como un sólido blanco. 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 8.87 (dd, J = 1.2, 3.9 Hz, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.03-8.09 (m, 4H) , 7.77-7.82 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 4.2, 8.1 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.31 (m, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.59 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ej emplo 7 : 3- ( 6-quinolilmetil) -6- [ (1-bencil) -4-pirazolil] ] triazolo [4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-7) Paso 1: l-bencil-lH-4-yodopirazol Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 1 del Ejemplo 5, excepto que el yodometano fue reemplazado con bromuro de bencilo. Como resultado, se obtuvo l-bencil-4-yodopirazol como un aceite incoloro.
XH-RMN (300 Hz, CDC13) d: 7.54 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H) , 7.25-7.23 (m, 2H) , 5.30 (s, 2H) Paso 2: 1- [ (1-bencil) -4-pirazolil] etanona Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 5, excepto que el 1-metil-4 -yodopirazol fue reemplazado con l-bencil-4-yodopirazol . Como resultado, se obtuvo 1- [( 1-bencil ) -4-pirazolil ] etanona comq un aceite amarillento. 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 7.93 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 3H) , 7.27-7.24 (m, 2H) , .5.31 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) .
Paso 3: 2- [( 1-bencil ) -4-pirazolil] 2-oxoacetaldehido (III-7) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con 1- [( 1-bencil ) -1H-4-pirazolil] etanona . Como resultado se obtuvo el compuesto III-7 como un aceite incoloro.
Paso 4: 2 , 2-dietoxi-l- [( 1-bencil ) -??-4-pirazolil] etanona (IV-7) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 1, excepto que 2-oxo-2-fenilacetaldehido (III-l) fue reemplazado con 2-[(l-bencil) -4-pirazolil] -2-oxoacetaldehido (III-7). Como resultado se obtuvo un compuesto IV-7 como un aceite incoloro .
Paso 5: 3-metiltio-6- [( 1-bencil ) -4-pirazolil ] -1, 2, 4-triacina (V-7) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 3 del Ejemplo 1, excepto que 2,2-dietoxiacetofenona (IV-I) fue reemplazado con 2,2-dietoxi-1- [( 1-bencil ) -4-pirazolil ] etanona (IV-7). Como resultado se obtuvo un compuesto V-7 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.52 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H) , 5.38 (s, 2H) , 2.68 (s, 3H) .
Paso 6: 3-metilsulfinil-6 [ (1-bencil) -4-pirazolil] 1, 2, 4-triacina (VI-7) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1, 2, 4-triacina (V-l) fue reemplazada con 3-metiltio-6- [ (1-bencil) -??-4-pirazolil] -1, 2, 4-triacina (V-7). Como resultado se obtuvo el compuesto VI-7 como un sólido amarillento.
Paso 7: 3-hidracino-6- [ (1-bencil) -4-pirazolil] -1, 2, -triacina (VII-7) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2 , 4-triacina (VI-1) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-6- [( 1-bencil) -4-pirazolil] -1, 2, 4-triacina (VI-7). Como resultado se obtuvo el compuesto VII-7 como un sólido amarillento "'"H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 8.65 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.05 (s, 1H) , 7.39-7.28 (m, 5H) , 5.39 (s, 2H), 4.40 (amplio, 2H) .
Paso 8: 6- [ (1-bencil) -4-pirazolil] -3- (6-quinolil-acetilhidracino) -1,2, 4-triacina (VIII-7 ) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-l, 2, 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- [ (1-bencil) -4-pirazolil] -1, 2, 4-triacina (VII-7) . Como resultado se obtuvo el compuesto VIII-7 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.86 (d, J = 3.3, 1H) , 8.38 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H) , 7.41-7.30 (m, 5H) , 5.34 (s, 2H), 5.30 (s, 1H) , 3.91 (s, 2H) , 3.59 (s, 1H) .
Paso 9: 3- ( 6-quinolilmetil ) -6- [( 1-bencil ) -4-pirazolil] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ , 3-b] [ 1 , 2 , ] triacina (1-7) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- [ (1-bencil) -4-pirazolil] -3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-7) . Como resultado se obtuvo el compuesto 1-7 como un sólido blanco. 1H-R N (300Hz, CDC13) d: 8.87-8.85 (m, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.11 (s, 1 H), 8.07-8.02 (m, 3H) , 7.81 (s, 1H) , 7.78-7.74 (m, 1H) , 7.40-7.28 (m, 6H) , 5.40 (s, 2H) , 4.73 (s, 2H) .
Ejemplo 8: 3- ( 6-quinolilmetil ) -6- ( 3-quinolil ) -[1,2, 4] triazolo[4,3-b] [1, 2, 4] triacina (1-8) Paso 1: 3-quinoliletanona Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 5, excepto que el 1-metil-??-4-yodopirazol fue reemplazado con 3-bromoquinolina. Como resultado se obtuvo 3-quinoliletanona como un sólido amarillento . 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 9.45 (d J = 2.7 Hz, 1H) , 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 2.76 (s, 3H) .
Paso 2: 2-oxo-2- ( 3-quinolil ) acetaldehxdo (III-8) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con 3-quinoliletanona. Como resultado se obtuvo el compuesto III-8 como un sólido amarillo . 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 9.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 9.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.79 (m, 1H) .
Paso 3: 2 , 2-dietoxi-l- ( 3-quinolil ) etanona (IV-8) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 1, excepto que el 2-oxo-2-fenilacetaldehído (III-l) fue reemplazado con 2-oxo-2-(3-quinolil) acetaldehído (111-8). Como resultado se obtuvo el compuesto IV-8.
¦"¦H-RMN (300Hz, CDC13) d: 9.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 5.24(s, 1H), 3.65-3.91 (m, 4H) , 1.27(t, J = 6.3 Hz, 6H) .
Paso 4: 3-metiltio-6- (3-quinolil) 1, 2, -triacina (V-8) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-1) fue reemplazado con 2,2-dietoxi-1- ( 3-quinolil ) etanona (IV-8). Como resultado se obtuvo el compuesto V-8 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 9.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.96 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 2.77 (s, 3H) .
Paso 5: 3-metilsulfinil-6- (3-quinolil) 1, 2, 4-triacina (VI-8) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1, 2 , 4-triacina (V-l) fue reemplazada con 3-metiltio-6- (3-quinolil) 1, 2, 4-triacina (V-8) . Como resultado se obtuvo un compuesto VI-8 como un sólido amarillento .
Paso 6: 3-hidracino-6- (3-quinolil) -1, 2, 4-triacina (VII-8) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2 , -triacina (VI-I) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-6- (3-quinolil) -1, 2, 4-triacina (VI-8). Como resultado se obtuvo un compuesto VII-8 como un sólido amarillento .
^"H-RMN (300Hz, DMS0-d6) d: 9.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.06 (amplio, 1H) , 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 8.09 (m, 2H) , 7.83 (m, 1 H) , 7.68 (m, 1 H) , 4.53 (amplio, 2H) .
Paso 7: 6- ( 3-quinolil) -3- ( 6-quinolilacetil-hidracino) -1,2, 4-triacina (VIII-8) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (3-quinolil) -1, 2, 4-triacina (VII-8). Como resultado se obtuvo el compuesto VIII-8 fue como un sólido amarillento.
^-R N (300Hz, DMSO-d6) d: 10.28 (s, 1H) , 9.87 (amplio, un, 9.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.89 (m, 2H) , 8.35 (m, 2H) , 8.03-8.11 (m, 3H) , 7.80 (m, 3H) , 3.82 (s, 2H) .
Paso 8: 3- ( 6-quinolilmetil ) -6- ( 3-quinolil ) [l,2,4]triazolo[4,3-b] [ 1 , 2 , ] triacina (1-8) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- (3-quinolil) -3- ( 6-quinolilacetil-hidracino) -1, 2, -triacina (VIII-8). Como resultado se obtuvo el compuesto 1-8 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 9.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.26 (d, J - 1.8 Hz, 1H) , 8.87 (m, 1H) , 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 7.61 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 4.86 (s, 2H) .
Ejemplo 9: 3- ( 3-indolilmetil ) -6- [ (1-propil) -4-pirazolil] [l,2,4]triazolo[4,3-b] [1, 2, 4] triacina (1-9) Paso 1: l-propil-4-yodopirazol Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 1 del Ejemplo 5, excepto que el yodometano fue reemplazado con bromuro de propilo. Como resultado se obtuvo l-propil-lH-4-yodopirazol como un aceite incoloro.
^-RMN (300Hz, CDC13) 5: 7.50 (s, 1 H) , 7.42 (s, 1 H) . 4.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.87 (m, 2H) , 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H) .
Paso 2: 1- [ (1-propil) -4-pirazolil] etanona Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 5, excepto que el 1-metil-4-yodopirazol fue reemplazado con l-propil-4-yodopirazol . Como resultado se obtuvo 1- [ (1-propil) -4-pirazolil] etanona como un aceite amarillento.
¦"¦H-RMN (300Hz, CDC13) d: 7.90 (s, 1 H) , 7.88 (s, I H) 4.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.88-1.95 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz 3H) .
Paso 3: 2- [ (1-propil) -4-pirazolil] -2-oxo-acetaldehido (III-9) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con 1- [ (1-propil) -4-pirazolil] etanona . Como resultado se obtuvo el compuesto III-9 como un aceite incoloro. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 9.46 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.85-2.02 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Paso 4: 2 , 2-dietoxi-l- [( 1-propil ) -4-pirazolil ] etanona (IV-9) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 1, excepto que el 2-oxo-2-fenilacetaldehído (III-l) fue reemplazado con 2-[(I-propil) -4-pirazolil] -2-oxoacetaldehído (III-9). Como resultado se obtuvo el compuesto IV-9 como un aceite incoloro.
XH-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 2H) , 4.92 (s, 1H) , 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.58-3.80 (m, 4H) , 1.86-1.96 (m, 2H) , 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Paso 5: 3-metiltio-6- [ (1-propil) -4-pirazolil] - 1, 2, 4-triacina (V-9) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-1) fue reemplazada con 2,2-dietoxi-1- [ (1-propil) -4-pirazolil] etanona (IV-9). Como resultado se obtuvo el compuesto V-9 como un sólido amarillento. 1H-R N (300Hz, CDC13) d: 8.55 (s 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.70 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Paso 6: 3-metilsulfinil-6- [( 1-propil ) -4-pirazolil] -1, 2, -triacina (VI-9) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1, 2 , 4-triacina (V-l) fue reemplazado con 3-metiltio-6- [ (1-propil) -4-pirazolil] -1,2, -triacina (V-9) . Como resultado se obtuvo el compuesto VI-9 como un sólido amarillento.
Paso 7: 3-hidracino-6- [ (1-propil) -4-pirazolil] -1,2 4-triacina (VII-9) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 5 del Ejemplo 1, excepto que 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2, 4-triacina (VI-I) fue reemplazado con 3-metilsulfinil-6- [ (1-propil) -4-pirazolil] -1,2,4-triacina (VI-9) . Como resultado se obtuvo el compuesto VII-9 como un sólido amarillento.
XH-R N (300Hz, DMS0-d6) d: 8.65 (s, 1H) , 8.60 (s amplio, 1H), 8.33 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 4.34 (s amplio, 2H), 4.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.79-1.86 (m. 2H) , 0.86 (t, . J = 7.2 Hz, 3H) .
Paso 8: 6- [ (1-propil) -4-pirazolil] -3- (3-indolil-acetilhidracino) -1,2, -triacina (VIII-9) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 6 del Ejemplo 1, excepto que 3-hidracino-6-fenil-l, 2, 4-triacina (VII-1) fue reemplazado con 3- hidracino-6- [ (1-propil) - -pirazolil] -1,2, 4-triacina (VII-9) , y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 3-indol acético. Como resultado se obtuvo un compuesto VIII-9 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.88 (s amplio, 1H) , 10.13 (s, 1H), 9.39 (s amplio, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.97-7.10 (m, 2H) , 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 1.76-1.89 (m, 2H) , 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Paso 9: 3- (3-indolilmetil) -6- [ (1-propil) -4-pirazolil] [1, 2, ] triazolo [4, 3-b] [1, 2, ] triacina (1-9) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- [( 1-propil ) -4 -pirazolil ] -3- ( 3-indolil-acetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-9) . Como resultado se obtuvo el compuesto 1-9 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) <5; 10.96 (s amplio, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8.4,8. JHz, 2H) , 6.99-7.09 (m, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 4.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.28-1.89 (m, 2B) , 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 10: 3- (3-indolilmetil) -6- (4-bromofenil) [1,2, 4]triazolo[4,3-b] [1,2,4] triacina (1-10) Paso 1: 2- ( 4-bromofenil ) -2-oxoacetaldehído (111-10) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con 4-bromoacetofenona . Como resultado se obtuvo el compuesto 111-10 como un sólido amarillo. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H) .
Paso 2: 1- (4-bromofenil) -2, 2-dietoxietanona (IV-10) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 1, excepto que el 2-oxo-2-fenil acetaldehido (1II-I) fue reemplazado con 2- (4-bromofenil ) -2-oxoacetaldehído (III-10). Como resultado se obtuvo el compuesto IV-10 como un aceite amarillento. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.15 (s, 1H) , 3.56-3.80 (m, 4H) , 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 6H) .
Paso 3: 3-metiltio-6- ( 4-bromofenil ) -1, 2 , 4-triacina (V-10) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-1) fue reemplazada con l-(4-bromofenil) -2, 2-dietoxietanona (IV-10). Como resultado se obtuvo el compuesto V-10 como un sólido amarillento. 1H-R N (300Hz, CDCI3) d: 8.75 (s, 1H) , 7.93 (d, J =9.0 Hz, 2H) , 7.68 (d, J =9.0 Hz, 2H) , 2.73 (s, 3H) .
Paso 4: 3-metilsulfinil-6- (4-bromofenil) -1, 2, 4-triacina (VI-10) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1, 2, 4-triacina (V-l) fue reemplazada con 3-metiltio-6- ( 4-bromofenil ) -1 , 2 , 4-triacina (V-10). Como resultado se obtuvo un compuesto VI-10 como un sólido amarillento.
Paso 5: 3-hidracino-6- ( -bromofenil ) -1, 2, 4-triacína (VII-10) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2, 4-triacina (VI-1) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-6- (4-bromofenil) -1, 2, 4-triacina (VI-10) . Como resultado se obtuvo el compuesto VII-10 como un sólido amarillento.
^•H-R N (300Hz, DMSO-d6) d: 8.96 (amplio, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H) .
Paso 6: 6- (4-bromofenil) -3- (3-indolilacetil-hidracino) -1 , 2 , -triacina (VIII-10) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (4-bromofenil) -1, 2, -triacina (VII-10), y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 3-indol acético. Como resultado se obtuvo el compuesto VIII-10 como un sólido amarillento.
^-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.90 (s, 1H) , 10.24 (s, 1H) , 9.72 (s amplio, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2B) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2B) , 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1B) , 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.98-7.10 (m, 2H) , 3.65 (s, 2H) .
Paso 7: 3- (3-indolilmetil) -6- (4-bromofenil) [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (1-10) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracina) -1 , 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- ( 4-bromofenil) -3- (3-indolilacetil-hidracina) -1, 2, 4-triacina (VIII-10) . Como resultado se obtuvo el compuesto 1-10 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, DMS0-d6) d: 10.96 (s, IB), 9.32 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.4 Bz, 1H) , 7.34 (t, J = 2.1,5.1 Hz, 2H) , 6.97-7.10 (m, 2H) , 4.64 (s, 2H) .
Ejemplo 11: 3- ( 3-indolilmetil) -6- (3-hidroxil-fenil) [1, 2, ] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (1-11) Paso 1: 3- (2-oxoacetil) fenilbenzoato (III-ll) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con benzoato de 3-acetilfenilo .
Como resultado se obtuvo el compuesto III-ll.
""¦H-R N (300Hz, CDC13) d: 8.22 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.96 (dt, J = 1.2, 2.1, 9.6 Hz, 1H) , 7.90 (t, J = 1.2,2.1 Hz, 1H) , 7.49-7.68 (m, 5H) .
Paso 2: 3- [2, 2-dietoxi) acetil] fenilbenzoato (IV-11) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 1, excepto que el 2-oxo-2-fenilacetaldehido (III-l) fue reemplazado con benzoato de 3- (2-oxoacetil) fenilo (III-ll). Como resultado se obtuvo el compuesto IV-11 como un aceite amarillento. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.23 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.11 (dt, J = 1.2, 1.5, 8.1 Hz, 1H) , 8.01 (t, J = 1.2, 1.5 Hz, 1H) , 7.46-7.66 (m, 5H) , 5.26 (s, 1H) , 3.63-3.80 (m, 4H) , 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .
Paso 4: 3- [ 6- ( 3-metiltio) -1 , 2 , -triacinil ] fenilbenzoato (V-ll) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxi acetofenona (IV-1) fue reemplazada con benzoato de 3- [2, 2-dietoxi) acetil] fenilo (IV-11) . Como resultado se obtuvo un compuesto V-11 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.79 (s, 1 H) , 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.51-7.67 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 2.74 (s, 3H) .
Paso 5: 3- [6- (3-metilsulfinil) -1, 2, -triacinil] -fenilbenzoato (VI-11) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 4 del Ejemplo 1, excepto que 3-metiltio-6-fenil-1 , 2 , -triacina (V-l) fue reemplazada con benzoato de 3- [6- (3-metiltio) -1, 2, -triacinil] fenilo (V-11). Como resultado se obtuvo el compuesto VI-11 como un sólido amarillento .
Paso 6: 3-hidracino-6- ( 3-hidroxilfenil ) -1 , 2 , 4-triacina (VII-11) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VI-1) fue reemplazada con benzoato de 3- [ 6- ( 3-metilsulfinil ) -1 , 2 , 4- triacinil] fenilo (VI-11). Como resultado se obtuvo el compuesto VII-11 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, D SO-d6) d: 9.64 (amplio, 1H) , 8.85 (amplio, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.29 (t, J = 7.5,8.2 Hz, 1H) , 6.84 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H) , 4.44 (s, 2H) .
Paso 7: 6- (3-hidroxilfenil) -3- ( 3-indolilacetil-hidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-11) Todos los ¦ materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , -triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (3-hidroxilfenil) -1, 2, 4-triacina (VII-11), y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 3-indol acético. Como resultado se obtuvo el compuesto VIII-11 fue como un sólido amarillento. 1H-R N (300Hz, DMSO-d6) d : 10.89 (s amplio, 1H) , 10.20 (s, 1H), 9.67 (s, 1H) , 9.61 (s amplio, 1H) , 8.88 (s, IR), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.34 (t, J = 6.9, 6.6 Hz, 2B), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.98-7.10 (m, 2H) , 6.87 (d, 7 = 6.6 Hz, 1H) , 3.65 (s, 2H) .
Paso 8: 3- ( 3-indolilmetil ) -6- ( 3-hidroxilfenil ) -[1,2, 4]triazolo[4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-11) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- ( 3-hidroxilfenil ) -3- ( 3-indolilacetil-hidracino) -1,2, 4-triacina (VIII-11) . Como resultado se obtuvo el compuesto 1-11 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.96 (s amplio, IH) , 9.92 (s, 1H), 9.26 (s, 1H) , 7.57-7.67 (m, 3R) , 7.42 (t, J = 7.2,9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 3.6, 1.8 Hz, 2H) , 6.96-7.09 (m, 3H) , 4.63 (s, 2H) .
Ej emplo 12 : 3- ( 6-quinolilmetil) -6- [ ( 1-propil) -4-pirazolil ] [l,2,4]triazolo[4,3-b] [1, 2, 4] triacina (1-12) Paso 1: 6- [( 1-propil ) -4-pirazolil ] -3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, -triacina (VIII-12) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3- hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- [ (1-propil) -4-pirazolil] -1, 2, -triacina (VII-9) . Como resultado s'e obtuvo el compuesto VIII-12 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, D S0-d6) d: 10.34 (s, 1H) , 9.48 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 1.8,4.5 Hz, 1H) , 8.76 (s ,1H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.76 (dd, J = 1.8,9 Hz, 1H) , 7.53 (q, J = 4.2,8.4 Hz, 1H) , 4.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 1.77-1.89 (m, 2H) , 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Paso 2: 3- ( 6-quinolilmetil) -6- [ ( 1-propil) -4-pirazolil] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (1-12) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2 , 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- [( 1-propil ) -4-pirazolil ] -3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-12) . Como resultado se obtuvo el compuesto 1-12 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 8.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H) , 8.08 (t , J = 9.0,8.7 Hz, 3H) , 8.01 (s, 1H) , 7.82 (t, J = 4.5,8.7 Hz, 2H) , 7.39 (q, J = 4.2,8.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H) , 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1. 91-2.05 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplos 13 y 14: 3- ( 6-quinolilmetil) -6- [1- ( l-ter-butoxicarbonil-4 -piperidinil) -4-pirazolil] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [1,2,4] triacina (1-13) y 3- (6-quinolilmetil) -6- [1- (4-piperidinil) -4-pirazolil] [1, 2, 4] [triazolo] [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (1-14) Paso 1: l-ter-butoxicarbonil-4-metil sulfoniloxi piperidina Se disolvió l-ter-butoxicarbonil-4-hidroxil piperidina (7.94 g) en 100 mL de diclorometano, entonces se agregaron a ésta 48 mg de dimetilamino piridina. La mezcla fue agitada en un baño de agua de hielo, mientras se agregaba por goteo 5.54 mi de trietilamina y 3.06 mi de cloruro de metansulfonilo . Después de eso, la mezcla fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante la noche. Se agregaron 50 mi de agua adicionales a esta, entonces la solución de reacción resultante fue separada y extraída con diclorometano (3 x 300 mi) . Las partes de diclorometano fueron combinadas, lavadas con solución salina saturada, secadas con sulfato de sodio anhidro, filtradas y secadas en el horno para producir 1-ter-butoxicarbonil-4-metil sulfoniloxi piperidina como un sólido blanco (10.649 g, rendimiento: 96.6%). 1H-RMN (300Hz, CDC13) d 4.88 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H), 3.34 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) .
Paso 2: 1- (l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) -4-yodopirazol Se agregaron 4-yodopirazol (5.54 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (90 mi) en un matraz de fondo esférico (250 mi) y se agregaron adicionalmente 1.371 g de hidruro de sodio (60%) con agitación en un baño de agua de hielo. Entonces se agregaron 8.776 g de 1-ter-butoxicarbonil-4-metilsulfoniloxi piperidina a la mezcla cuando esta era agitada en un baño de agua de hielo durante otras 2h, y se calentó a 100°C, se agitó durante 12h y se enfrió en un baño de agua de hielo. La mezcla resultante fue extinguida agregando 300 mi de agua. La solución de reacción fue extraída con acetato de etilo (3 x 100 mi), las partes de acetato de etilo fueron combinadas, lavadas con solución salina saturada, secadas sobre sulfato de sodio anhidro, y purificadas por cromatografía en columna (acetato de etilo: éter de petróleo = 1:5) para producir 1- ( l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) -4-yodopirazol como un sólido blanco (7.43 g, rendimiento: 68.7%). 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 7.51 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H), 4.30 (m, 3H), 2.87 (m, 2H) , 2.12 (m,2H), 1.89 Cm, 2H) , 1.47 (s, 9H) .
Paso 3: 1- ( l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil ) -4-acetilpirazol Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 5, excepto que el 1-metil-4-yodopirazol fue reemplazado con 1- (1-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) -4-yodopirazol . Como resultado se obtuvo 1- ( l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil ) -4-acetil pirazol como aceite amarillento.
XH-RMN (300Hz, CDC13) d: 7.93 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H), 4.31 (m, 3H), 2.89 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.17 (m, 2H), 1.91 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) .
Paso 4: 2- [ ( l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) -4-pirazolil] -2-oxoacetaldehído (111-13) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con 1- ( l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil ) -4-acetilpirazol . Como resultado se obtuvo un compuesto 111-13 como un aceite incoloro.
Paso 5: 2 , 2-dietoxi-l- [ 1- ( l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) -4 -pirazolil ] etanona (IV-13) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 1, excepto que el 2-oxo-2-fenilacetaldehido (III-l) fue reemplazado con 2-[l-(l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) 4-pirazolil] 2-oxo-acetaldehido (111-13) . Como resultado se obtuvo el compuesto IV-13 como un aceite incoloro. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.15 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.28 (m, 3H) , 3.78-3.61 (m, 4H) , 2.89 Cm, 2H) , 2.17 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 6H) .
Paso 6: 3-metiltio-6- [1- (l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) -4-pirazolil] -1, 2, 4-triacina (V-13) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-1) fue reemplazada con 2,2-dietoxi-1- [ 1- ( l-ter-butoxicarbonil-4 -piperidinil ) -4-pirazolil ] - etanona (IV-13). Como resultado se obtuvo el compuesto V-13 como un sólido amarillento.
^"H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.54 (s, 1 H) , 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H) , 4.35 (m, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 2.70 (s, 3H), 2.17 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) .
Paso 7: 3-metilsulfinil-6- [1- ( 1-ter-butoxi-carbonil-4-piperidinil) -4-pirazolil] -1,2, 4-triacina (VI-13) .
Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1, 2, 4-triacina (V-I) fue reemplazada con 3-metiltio-6- [1- ( l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) -4-pirazolil] -1, 2, -triacina (V-13). Como resultado se obtuvo el compuesto VI-13 como un sólido amarillento.
Paso 8: 3-hidracino-6- [1- (l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) -4-pirazolil] -1, 2, 4-triacina (VII-13) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VI-1) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-6- [ 1- ( 1-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) -4-pirazolil] -1, 2, 4-triacina (VI-13) . Como resultado se obtuvo el compuesto VII-13 como un sólido amarillento.
XH-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 8.65 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 4.38 (m, 3H) , 2.93 (m, 2H) , 2.06 (m, 2B) , 1.83 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .
Paso 9: 6- [1- ( l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil ) -4-pirazolil] -3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1,2, 4-triacina (VIII-13) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2, 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- [1- (l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) -4-pirazolil] -1, 2, -triacina (VII-13). Como resultado se obtuvo el compuesto VIII-13 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.90-8.89 (m, 1H) , 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.74-7.68 (m, 2H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 4.36-4.24 (m, 3H) , 3.90 (s, 2H) , 2.98-2.86 (m, 2H) , 2.18-2.15 (m, 2H) , 2.01-1.93 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) .
Paso 10: 3- ( 6-quinolilmetil ) -6- [1- (l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) -4-pirazolil] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [1,2,4] triacína (1-13) y 3- (6-quinolilmetil) -6- [1- (4-piperidinil) -4-pirazolil] [1, 2, ] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (1-14) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil- 3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (1-14) fue reemplazada con 6- [ 1- ( l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil ) - 4-pirazolil] -3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, -triacina (VIII-13) . Como resultado se obtuvo el compuesto 1-13 and 1-14 como sólido blanco. Compuesto 1-13: """H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.11-8.03 (m, 4H) , 7.82-7.77 (m, 2H) , 7.41-7.36 (m, 1 H) , 4.76 (s, 2H), 4.36-4.31 (m, 3H) , 2.91 (m, 2H) , 2.19-2.10 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) .
Compuesto 1-14: 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.89-8.87 (m, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.12-8.07 (m, 3H) , 8.03 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H) , 7.42-7.38 (m, 1 H) , 4.77 (s, 2H) , 4.45 Cm, 1H), 4.03 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 2.79 (m, 1H) , 2.36-2.20 (m, 2H) , 2.10-1.92 (m, 3H) .
Ejemplo 15: 3- (6-quinolilmetil) -6- (3-nitrofenil) [1,2,4] tria-zolo[4,3-b] [1, 2, 4] triacina (1-15) Paso 1: 2-oxo-2- ( 3-nitrofenil ) acetaldehido (III- 15) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con 3-nitroacetofenona . Como resultado se obtuvo el compuesto 111-15 como un aceite incoloro .
Paso 2: 2, 2-dietoxi-l- (3-nitrofenil) etanona (IV-15) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 1, excepto que 2-oxo-2-fenilacetaldehido (III-l) fue reemplazado con 2-oxo-2-(3-nitrofenil ) acetaldehido (111-15). Como resultado se obtuvo el compuesto IV-I5 como un aceite amarillento. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 9.03 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.43 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H) , 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 1 H) , 3.87-3.64 (m, 4H) , 1.26 (t, J = 6.6 Hz, 6H) Paso 3: 3-metiltio-6- (3-nitrofenil) -1, 2, 4-triacina (V-15) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-1) fue reemplazada con 2,2-dietoxi-1- (3-nitrofenil) etanona (IV-15) . Como resultado se obtuvo el compuesto V-15 como un sólido amarillento.
¦"¦H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.92 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J =.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.79 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 2.75 (s, 3H) .
Paso 4: 3-metilsulfinil-6- ( 3-nitrofenil ) -1 , 2 , 4-triacina (VI-15) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1, 2, 4-triacina (V-I) fue reemplazada con 3-metiltio-6- (3-nitrofenil) -1, 2, 4-triacina (V-15). Como resultado se obtuvo el compuesto VI-15 como un sólido amarillento .
Paso 5: 3-hidracino-6- (3-nitrofenil) -1, 24-triacina (VII-15) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2, 4-triacina (VI-1) fue reemplazado con 3-metilsulfinil-ß- (3-nitrofenil) -1, 2, 4-triacina (VI-15). Como resultado se obtuvo un compuesto VII-15 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, DMS0-d6) d: 9.12 (amplio, 1H) , 9.02 (s, 1H), 8.84 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 8.30 (dd, J = 1.5,8.4 Hz, 1 H) , 7.83 (t, J = 8.4 Hz, 1 H) , 4.52 (amplio, 2H) .
Paso 6: 6- ( 3-nitrofenil ) -3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1,2, 4-triacina (VI 11-15) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1, 2, 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (3-nitrofenil) -1,2, 4-triacina (VII-15) . Como resultado se obtuvo el compuesto VIII-15 fue obtenido como un sólido amarillo.
Paso 7: 3- ( 6-quinolilmetil ) -6- ( 3-nitrofenil ) - [l,2,4]triazolo[4,3-b] [1,2,4] triacina (1-15) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- (3-nitrofenil) -3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-15) . Como resultado se obtuvo el compuesto 1-15 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, D SO-d6) d: 9.46 (s, 1H) , 8.47-8.91 (m, 2H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.48 (dd, J = 1.5,4.8 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.81-8.01 (m, 4H) , 7.53 (dd, J = 3.9, 8.4 Hz, 1H) , 4.83 (s, 2H) .
Ejemplo 16: 3- (6-quinolilmetil) -6- (4-clorofenil) [1,2, 4 ] triazolo [ , 3-b] [1,2,4] triacina (1-16) Paso 1: 2-oxo-2- (4-clorofenil) acetaldehido (111-16) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 1 of Example 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada 4-cloroacetofenona . Como resultado se obtuvo el compuesto 111-16 como un aceite incoloro. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.29 (s, 1H) .
Paso 2: 2 , 2-dietoxi-l- (4-clorofenil) etanona (IV-16) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 2 del Ejemplo 1, excepto que el 2-oxo-2-fenilacetaldehído (III-l) fue reemplazado con 2-oxo-2-(4-clorofenil ) acetaldehido (111-16). Como resultado se obtuvo el compuesto IV-16 como un aceite amarillento.
^-RM (300Hz, CDCI3) d: 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2R) , 5.17 (s, 1H) , 3.79-3.60 (m, 4H) , 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 6H) .
Paso 3: 3-metiltio-6- (4-clorofenil) -1, 2, 4-triacina (V-16) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 3 del Ejemplo 1, excepto que -la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-1) fue reemplazada con 2,2-dietoxi-1- (4-clorofenil) etanona (IV-16). Como resultado se obtuvo el compuesto V-16 como un sólido amarillento.
Paso 4: 3-metilsulfinil-6- (4-clorofenil) -1, 2, 4- triacina (VI-16) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1, 2 , 4-triacina (V-l) fue reemplazada con 3-metiltio-6- (4-clorofenil) -1, 2, 4-triacina (V-16) . Como resultado se obtuvo el compuesto VI-16 fue como un sólido amarillento .
Paso 5: 3-hidracino-6- ( 4 -clorofenil ) -1 , 2 , 4 -triacina (VII-16) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el Paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2, -triacina (VI-1) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-6- (4-clorofenil) -1, 2, 4-triacína (VI-16) . Como resultado se obtuvo el compuesto VII-16 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, DMS0-d6) d: 8.92 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.44 (s, 2H) .
Paso 6: 6- ( 4 -clorofenil ) -3- ( 6-quinolilacetil-hidracino) -1, 2, -triacina (VI 11-16) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (4-clorofenil) -1, 2, 4-triacina (VII-16) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-16 como un sólido amarillo.
Paso 7: 3- ( 6-quinolilmetil ) -6- ( 4 -clorofenil ) -[l,2,4]triazolo[4,3-b] [1, 2, 4] triacina (1-16) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , 4 -triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- (4-clorofenil) -3- (6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-16). Como resultado, se obtuvo el compuesto 1-16 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, CDC3) d: 8.94 (s, 1H) , 8.88 (dd, J = 1.2, 3.9 Hz, 1H) , 8.11 (m, 2H) , 7.79-7.90 (m, 4H) , 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.41 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H) , 4.81 (s, 2H) .
Ejemplo 17: 3- ( 6-quinolilmetil ) -6- ( 4-bromofenil ) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (VIII-17) Paso 1: 6- ( 4 -bromofenil ) -3- ( 6-quinolilacetil-hidracino) -1,2, 4-triacina (VI II-17) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-l, 2, 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (4-bromofenil) -1, 2, -triacina (VII-10). Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-17 como un sólido amarillo. 1H-RMN (300Hz, D SO-d6) d: 10.44 (s, 1H) , 9.81 (amplio, 1H), 9.00 (s, 1H) , 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99-8.03 (m, 3H) , 7.93 (s, 1H) , 7.75 (t, J = 8.7, 9.6 Hz, 3H), 7.54 (c, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 3.79 (s, 2H) .
Paso 2: 3- ( 6-quinolilmetil) -6- (4-bromofenil) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-17) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil- 3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- (4-bromofenil) -3- (6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-17). Como resultado, se obtuvo el compuesto 1-17 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 9.36 (s, 1H) , 8.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.83 (t, J = 8.1, 9.9 Hz, 3H) , 7.51 (c, J = 3.9,8.4 Hz, 1H) , 4.79 (s, 2H) .
Ejemplo 18: 3- ( 3-indolilmetil ) -6- ( 4-benciloxi-fenil) [l,2,4]triazolo[4,3-b] [1, 2, 4 ] triacina (1-18) Paso 1: 6- ( 4-benciloxifenil) -3- ( 3-indolilacetil-hidracino) -1,2, 4-triacina (VI 11-18) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con ácido 3-hidracino-6- (4-benciloxifenil) -1, 2, 4-triacina (VII-2), y ácido 6-quinolin acético fue reemplazada con ácido 3-indolacético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-18 como un sólido amarillo.
¦"¦H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.90 (s amplio, 1H) , 10.19 (s, 1H), 9.53 (s amplio, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.33-7.49 (m, 6H) , 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.00-7.10 (m, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 3.64 (s, 2H) .
Paso 2: 3- ( 3-indolilmetil ) -6- ( 4-bencilfenil) [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-18) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- ( -benciloxifenil) -3- (3-indolilacetil-hidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-18). Como resultado, se obtuvo el compuesto 1-18 como un sólido blanco. 1H-R N (300Hz, DMSO-d6; ) d: 10.95 (s amplio, 1H) , 9.29 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.32-7.50 (m, 7H) , 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.96-7.09 (m, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 4.62 (s, 2H) .
Ejemplo 19: 3- [ ( 6-quinolil) difluorometil-6- [ (1-metil) -4-pira-zolil [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-19) Paso 1: 6- [ (1-metil) -4-pirazolil] -3- [2, 2-difluoro-2- (6-quinolil) acetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-19) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-l, 2, 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- [ (1-metil) -4-pirazolil] -1,2, 4-triacina (VII-5) , y ácido 6-quinolinacético fue reemplazada con ácido 2, 2-difluoro-2- (6-quinolil) acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-19 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 9.73 (s, 1H) , 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H) , 8.59 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.22 (dd, J = 5.7, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) .
Paso 2: 3- [ ( 6-quinolil) difluorometil ] -6- [ ( 1-metil) -4- pirazolil] [ 1 , 2 , ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-19) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracin) -1, 2, -triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- [ (1-metil) -4-pirazolil] -3- [2, 2-difluoro-2- (6-quinolil) acetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-19) .
Como resultado, se obtuvo el compuesto 1-19 como un sólido blanco . 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 9.02 (s, 1 H) , 8.84 (s, 1H), 8.27 (m, 3H) , 8.03-8.11 (m, 3H) , 7.53 (dd, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.05 (s, 3H) .
Ejemplos 20 y 21: 3- [ (6-quinolil) difluorometil ] -6- [1- ( 1-ter-butoxi-carbonil-4-piperidinil) -4-pirazolil] [1, 2, ]triazolo [4,3-b] [1, 2, 4] triacina (1-20) y 3- [ (6-quinolil) difluoro-metil] -6- [1- (4-piperidinil) -4-pirazolil] [1,2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [1, 2, 4] triacina (1-21) Paso 1: 6- [1- (l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) -4-pirazolil ] -3- [2 , 2-difluoro-2- ( 6-quinolil ) acetilhidracino] -1,2,4-triacina (VIII-20) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-l, 2, 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- [1- (l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) -4-pirazolil] -1, 2, -triacina (VII-13), y ácido 6-quinolinacético fue reemplazada con ácido 2 , 2-difluoro-2- ( ß-quinolil) acético . Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-20 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, DMS0-d6) d: 11.31 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H), 9.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 2H) , 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 4.46 (m, 1H) , 3.97-4.04 (m, 4H) , 2.48 (m, 2H) , 1.81 (m,2H), 1.42 (s, 9H) .
Paso 2: 3- [ (6-quinolil) difluorometil ] -6- [1- (1-ter-butoxi-carbonil-4-piperidinil) -4-pirazolil] [l,2,4]triazolo-[4,3-b] [1, 2, 4] triacina (1-20) y 3- [( 6-quinolil ) difluoro-metil ] -6- [1- ( 4 -piperidinil) -4-pirazolil] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo- [ , 3-b] [1, 2, ] triacina (1-21) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil- 3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- [1- (l-ter-butoxicarbonil-4-piperidinil) - 4-pirazolil] -3- [2, 2-difluoro-2- (6-quinolil) acetilhidra-cino] -1, 2, 4-triacina (VIII-20). Como resultado, se obtuvo el compuesto 1-20 y 1-21 como un sólido blanco.
Se obtuvo el compuesto 1-20: 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 9.03 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.22-8.26 (m, 3H) , 8.13 (s, 2H) , 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.52 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 1.94-2.04 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) .
Se obtuvo el compuesto 1-21: 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 9.22 (s, 1H) , 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.77 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.45-7.65 (m, 2H) , 7.07 (m, 1H) , 4.50 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H), 2.48 (m, 2H) , 1.94-2.04 (m, 2H) .
Ejemplo 22: 3- [( 6-quinolil ) difluorometil ] fenil [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-22) acetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-22) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 6-quinolineacético ácido fue reemplazada con ácido 2,2-difluoro-2- ( 6-quinolil ) acético . Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-22 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 11.34 (s, 1H) , 9.95 (amplio, 1H) , 8.97 (s, 2H) , 8.39-8.52 (m, 2H) , 8.15 (m, 1H), 7.89-7.99 (m, 3H) , 7.50-7.63 (m, 1H) , 7.38-7.47 (m, 3H) .
Paso 2: 3- [( 6-quinolil ) difluorometil ] -6-fenil-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-22) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , 4 -triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6-fenil-3- [2, 2-difluoro-2- (6-quinolil) acetilhidracino] -1 , 2 , 4-triacina (VIII-22). Como resultado, se obtuvo el compuesto 1-22 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, CDCL3) d: 9.14 (s, 1H) , 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25-8.33 (m, 3H) , 8.00-8.10 (m, 3H) , 7.60-7.67 (m, 3H) , 7.54 (dd, J = 3.9, 8.7 Hz, 1H) .
Ejemplo 23: 3- [ (6-quinolil) difluorometil] -6- (2-tienil) [1,2,4] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-23) Paso 1: 6- (2-tienil ) -3- [2 , 2-difluoro-2- ( 6-quinolil) acetilhidracino] -1,2, -triacina (VIII-23) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2, -triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (2-tienil) -1, 2, 4-triacina (VII-3), y 6-quinolineacético ácido fue reemplazada con ácido 2,2-difluoro-2- ( 6-quinolil ) acético . Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-23 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, D SO-d6) d: 11.38 (s, 1H) , 9.97 (amplio, 1H), 9.05 (m, 2H) , 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.64-7.68 (m, 2H) , 7.18-7.21 (m, 1H) Paso 2: 3- [ (6-quinolil) difluorometil] -6- (2-tienil) [1, 2, ] triazolo [4 , 3-b] [1, 2, 4] triacina (1-23) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetil hidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- (2-tienil) -3- [2, 2-difluoro-2- (6-quinolil) acetilhidracino] -1, 2 , 4-triacina (VIII-23) . Como resultado se obtuvo el compuesto 1-23. 1H-R N (300Hz, CDC13) D: 9.01 (s, 1H) , 8.22-8.32 (m, 3H) , 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 3.9, 8.7 Hz, 1H) , 7.26 (s, 2H) .
Ejemplo 24: 3- [ (6-quinolil) difluorometil] -6- (4-benciloxifenil) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-24) Paso 1: 6- (4-benciloxifenil) -3- [2, 2-difluoro-2-( 6-quinolil ) acetilhidracino] -1,2, 4-triacina (VI 11-24) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- ( 4-benciloxifenil ) -1 , 2 , 4-triacina (VII-2), y ácido 6-quinolinacético fue reemplazada con ácido 2, 2-difluoro-2- (6-quinolil) acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-24 como un sólido amarillento. 1HRMN (300Hz, DMS0-d6) d: 11.49 (amplio, 1H) , 9.87 (s, 1H) , 9.04 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.97-8.03 (m, 3H) , 7.68 (dd, J = 3.9,8.7 Hz, 1H) , 7.16-7.47 (m, 5H) , 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.17 (s, 2H) .
Paso 2: 3- [ (6-quinolil) difluorometil] -6- (4-benciloxifenil) [ 1 , 2 , ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (1-24) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- ( 4-benciloxifenil ) -3- [2 , 2-difluoro-2- ( 6-quinolil) acetilhidracino] -1, 2 , 4-triacina (VIII-24). Como resultado, se obtuvo el compuesto 1-24. 1H-RMN (300Hz, D SO-d6) d: 9.48 (s, 1H) , 9.03 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 ??,??), 8.47 (s, 1H) , 8.14-8.20 (m, 2H) , 7.99-8.05 (m, 3H) , 7.67 (dd, J = 3.9, 8.7 Hz, 1H), 7.25-7.49 (m, 5H) , 7.18-7.21 (m, 2H) , 5.22 (s, 2H) .
Ejemplo 25: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (4-fluorofenil) [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (II-l) Paso 1: 2-oxo-2-( 4-fluorofenil) acetaldehído (111-25) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso I del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con 4-fluoroacetofenona . Como resultado, se obtuvo el compuesto 111-25 como un aceite incoloro.
Paso 2: 2 , 2-dietoxi-l- (4-fluorofenil) etanona (IV-25) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 2 del Ejemplo 1, excepto que la 2-oxo-2-fenilacetaldehido (Hl-I) fue reemplazada con 2-oxo-2-(4-fluorofenil) acetaldehído (111-25). Como resultado, se obtuvo el compuesto IV-25 como un aceite amarillento. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.23 (m, 2H) , 7.14 (m, 2H), 5.17 (s, LH) , 3.62-3.79 (m, 4H) , 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .
Paso 3: 3-metiltio-6- ( 4-fluorofenil ) -1 , 2 , 4-triacina (V-25) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-I) fue reemplazada con 2,2-dietoxi-1- (4-fluorofenil) etanona (IV-25). Como resultado, se obtuvo el compuesto V-25 como un sólido amarillento.
XH-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.75 (s, 1H) , 8.07 (m, 2H), 7.26 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) .
Paso 4: 3-metilsulfinil-6- ( 4-fluorofenil ) -1 , 2 , 4-triacina (VI-25) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio- 6-fenil-1 , 2 , 4 -triacina (V-I) fue reemplazada con 3-metiltio-6- ( 4-fluorofenil) -1,2, 4-triacina (V-25). Como resultado, se obtuvo el compuesto VI-25 como un sólido amarillento . 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 9.15 (s, 1H) , 8.20 (m, 2H), 7.33 (m, 2H) , 3.13 (s, 3H) .
Paso 5: 3-hidracino-6- ( 4 -fluorofenil ) -1 , 2 , 4-triacina (VII-25) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2, 4-triacina (VI-1) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-6- ( -fluorofenil) -1 , 2 , 4-triacina (VI-25) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VII-25 como un sólido amarillento.
Paso 6: 6- ( 4-fluorofenil) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, -triacina (VIII-25) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (4-fluorofenil) -1, 2, 4-triacina (VII-25), y ácido 6-quinolineacético fue reemplazada con ácido 7-metoxi-4-quinoliloxiacético . Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-25 como un sólido amarillo.
^•H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.52 (s, 1H) , 9.83 (amplio, 1H), 8.99 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H) , 7.32-7.39 (m, 3H) , 7.22 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) .
Paso 7: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (4-fluorofenil) [1,2, 4 ] triazolo [ , 3-b] [1,2, 4]triacina (II-l) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- (4-fluorofenil) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-25) . Como resultado, se obtuvo el compuesto II-l como un sólido blanco . 1H-RMN (300Hz, DMS0-d6) d: 9.44 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (m, 2H) , 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.40-7.46 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.14 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H) .
Ejemplo 26: 3- [( 7-metoxi-4-quinolil ) oximetil ] -6- (4-clorofenil) [ 1, 2 , ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (II-2) Paso 1: 6- (4-clorofenil) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, 4-triacina (VIII-26) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1, 2, 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (4-clorofenil) -1, 2, -triacina (VII-16) , y ácido ß-quinolineacético fue reemplazada con ácido 7-metoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-26 como un sólido amarillo. 1H-R N (300Hz, DMSO-d6) d: 10.53 (amplio, 1H) , 9.88 (amplio, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 2.4,9.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.97 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) .
Paso 2: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (4-clorofenil) [ 1, 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-b] [1, 2, 4 ] triacina (II-2) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- (4-clorofenil) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-26). Como resultado, se obtuvo el compuesto II-2 como un sólido blanco . 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 9.43 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz,2H), 7.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H) , 3.872 (s, 2H) .
Ejemplo 27: 3- [ ( 7-metoxi-4-quinolil ) oximetil ] -6-(4-bromofenil) [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-b] [1, 2, 4] triacina (11-3) Paso 1: 6- (4-bromofenil) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) -oxiacetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-27) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (4-bromofenil) -1, 2, 4-triacina (VII-15), y ácido 6-quinolinácético fue reemplazada con ácido 7-metoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-27 como un sólido amarillo.
^-RM (300Hz, DMSO-d6) d: 10.55 (s, 1H) , 9.91 (amplio, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 2.1,9.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H) , 6.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.99 (s, 2H) .
Paso 2: 3- [ ( 7-metoxi- -quinolil ) oximetil ] -6- ( - bromofenil) [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (II-3) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2, 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 6- (4-bromofenil) -3- [ ( 7-metoxi-4-quinolil) oxiacetil-hidracino] -1, 2, -triacina (VIII-27), y ácido 6-quinolinacético fue reemplazada con ácido 7-metoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto II-3 como un sólido amarillo. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 9.45 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 2.7,9.3 Hz, 1H) , 5.99 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) .
Ejemplo 28: 3- [( 7-metoxi-4-quinolil ) oximetil ] -6-(2-tienil) [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (II-4) Paso 1: 6- ( 2-tienil ) -3- [( 7-metoxi-4-quinolil ) - oxiacetilhidracino] -1,2, 4 -triaciña (VI 11-28 ) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (2-tienil) -1, 2, 4-triacina (VII-3) , y ácido 6-quinolinacético fue reemplazada con ácido 7-metoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-28 como un sólido amarillo.
^-R N (300Hz, D SO-d6) d: 10.51 (s, 1H) , 9.82 (amplio, 1H), 9.04 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 6.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.96 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) .
Paso 2: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (2-tienil) [l,2,4]triazolo[4,3-b] [1,2, 4] triacina (II-4) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2, 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 6- (2-tienil) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1 , 2 , 4-triacina (VIII-28), y ácido 6-quinolinacético fue reemplazada con ácido 7-metoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto II-4 como un sólido amarillo. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 9.45 (s, 1H) , 8.72 (dd,J= 1.5, 5.1 Hz, 1H) , 8.29 (d,J= 3.6 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.5,5.1 Hz, 1H) , 7.28-7.32 (m, 3H), 7.13 (dd,J= 1.5,5.1 Hz, 1H) , 5.90 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) .
Ejemplo 29: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (4-metoxiformilfenil) [1, 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-b] [1, 2, 4] triacina (II-5) Paso 1: Benzoato de 4- (2-oxoacetil) metilo (111-29) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con benzoato de 4-acetil metilo. Como resultado, se obtuvo el compuesto 111-29 como un aceite incoloro. 1H-RMN (300Hz, CDC13 b) d: 9.662 (s, 1H) , 8.284 (d,J= 8.7 Hz, 2H) , 8.181 (d, J = 8.7 Hz,2H), 3.965 (s, 3H) .
Paso 2: Benzoato de 4 -[( 2 , 2-dietoxi ) acetil ] metilo (IV-29) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 2 del Ejemplo 1, excepto que la 2-oxo-2-fenilacetaldehído (III-I) fue reemplazada con 4- (2-oxoacetil) metilo (111-29) . Como resultado, se obtuvo el compuesto IV-29 como un aceite amarillento. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.203 (d, J = 9 Hz 2H) , 8.087 (d, J = 9 Hz, 2H) , 5.199 (s, 1H) , 3.916 (s, 3H) , 3.805-3.597 (m, 4H) , 1.217 (t, J = 6.6 Hz, 6H) .
Paso 3: 3-metiltio-6- ( 4-metoxiformilfenil ) -1, 2, 4-triacina (V-29) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-I) fue reemplazada con benzoato de 4- [ (2 , 2-dietoxi) acetil] metilo (IV-29). Como resultado, se obtuvo el compuesto V-29 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.817 (s, 1H) , 8.227 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 8.146 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.967 (s, 3R) , 2.741 (s,3H) Paso 4: 3-metilsulfinil-6- (4-metoxiformilfenil) -1, 2, 4-triacina (VI-29) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (V-I) fue reemplazada con 3-metiltio-6- (4-metoxiformilfenil) -1, 2, 4-triacina (V-29) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VI-29 como un sólido amarillento.
Paso 5: 3-hidracino-6- ( 4-metoxiformilfenil ) -1, 2, -triacina (VII-29) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-l, 2, 4-triacina (VI-I) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-ß- (4-metoxiformilfenil) -1,2, 4-triacina (VI-29) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VII-29 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6; ) d: 9.057 (amplio, 1H) , 8.929 (s, 1H) , 8.182 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.069 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.496 (amplio, 2H) , 3.868 (s, 3H) .
Paso 6: 6- (4-metoxiformilfenil) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, 4-triacina (VI II-29 ) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 6-quinolinacético ácido fue reemplazada con 7-metoxi-4- quinoliloxi acético ácido, y 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- ( 4-metoxiformilfenil) -1, 2, 4-triacina (VII-29) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-29 como un sólido amarillo. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.539 (s, 1H) , 10.005 (amplio, 1H) , 9.101 (s, 1H) , 8.722 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.339 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.245 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.118 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.351 (d, J = 2.4 Hz, 1H, 7.244 (dd, J = 2.4,8.7 Hz, 1H), 6.970 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.005 (s, 2H), 3.916 (s, 3H), 3.894 (s, 3H) .
Paso 7: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (4-metoxi-formilfenil) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1, 2 , 4 ] triacina (II-5) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- (4-metoxiformilfenil) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-29). Como resultado, se obtuvo el compuesto II-5 como un sólido blanco . 1H-RMN (300Hz, D SO-d6) d: 9.501 (s, 1H) , 8.756 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.299 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 8.148 (d, J = 6.6 Hz, 2H, 8.018 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 7.352 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.330 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.158 (dd, J = 2.1, 10.2 Hz, 1H) , 6.007 (s, 2H) , 3.905 (s, 3H) , 3.891 (s,3H).
Ejemplo 30: 3- [( 7-metoxi-4-quinolil ) oximetil] -6- (4-nitrofenil) [ 1, 2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1, 2 , 4 ] triacina (II-6) Paso 1: 2-oxo-2- (4-nitrofenil) acetaldehido (111-30) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con nitroacetofenona . Como resultado, se obtuvo el compuesto 111-30 como un sólido amarillo . 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H) .
Paso 2: 2 , 2-dietoxi-l- (4-nitrofenil) etanona (IV-30) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 2 del Ejemplo 1, excepto que la 2-oxo-2- fenilacetaldehído (III-l) fue reemplazada con 2-oxo-2-(4-nitrofenil) acetaldehído (111-30) . Como resultado, se obtuvo el compuesto IV-30 como un aceite amarillento. 1H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.13 (s, 1H) , 3.62-3.84 (m, 4H) , 1.27 (t, J = 7.8 Hz, 6H) .
Paso 3: 3-metiltio-6- (4-nitrofenil) -1, 2, 4-triacina (V-30) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-I) fue reemplazada con 2,2-dietoxi-1- (4-nitrofenil) etanona (IV-30). Como resultado, se obtuvo el compuesto V-30 como un sólido amarillento.
Paso 4: 3-metilsulfinil-6- (4-nitrofenil) -1, 2, 4-triacina (VI-30) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1, 2, 4-triacina (V-I) fue reemplazada con 3-metiltio-6- ( -nitrofenil ) -1 , 2 , 4 -triacina (V-30). Como resultado, se obtuvo el compuesto VI-30 como un sólido amarillento.
Paso 5: 3-hidracino-6- (4-nitrofenil) -1, 2, 4-triacina (VII-30) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2, 4-triacina (VI-1) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-6- ( -nitrofenil ) -1 , 2 , 4-triacina (VI-30). Como resultado, se obtuvo el compuesto VIl-30 como un sólido amarillento. 1H-R N (300Hz, DMS0-d6) d: 9.15 (amplio, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.27-8.39 (m, 4H) , 4.58 (amplio, 2H) Paso 6: 6- (4-nitrofenil) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, 4-triacina (VIII-30) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-l, 2, 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (4-nitrofenil) -1, 2, 4-triacina (VII-30), y 6-quinolin acético ácido fue reemplazada con 7-metoxi-4-quinoliloxi acético ácido. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-30 como un sólido amarillo.
"""H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.61 .(s, 1H) , 10.12 (amplio, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 8.71 (dd, J = 3.0, 8.1 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.23 (dd, J = 3.6, 6.6 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 3.6, 6.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) Paso 7: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (4-nitrofenil) [ 1, 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-b] [ 1, 2 , 4 ] triacina (II-6) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, -triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- (4-fluorofenil) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) -oxiacetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-25) . Como resultado, se obtuvo el compuesto II-6 como un sólido blanco . 1H-R N (300Hz, DMSO-d6, ) d: 9.51 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 4H) , 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) , 7.33 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H) , 6.00 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) .
Ejemplo 31: 3- [ ( 7-metoxi-4-quinolil ) oximetil ] -6-fenil [1,2,4]-triazolo[4,3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-7) Paso 1: 6-fenil-3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxi- acetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-31) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que el ácido 6-quinolinacético fue reemplazada con ácido 7-metoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-31 como un sólido amarillo. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.52 (s, 1H) , 9.82 (amplio, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.47-7.58 (m, 3H), 7.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 2.4,9.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.1Hz, 1H) .
Paso 2: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6-fenil [1,2, 4] triazolo[4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (II-7) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2 , 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6-fenil-3- [ (7-metoxi-4-quinolil ) -oxiacetilhidracino] -1 , 2 , 4-triacina (VIII-31). Como resultado, se obtuvo el compuesto II-7 como un sólido blanco .
^-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 9.44 (s, 1H) , 8.72 (amplio, 1H) , 8.14 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.99 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.62 (m, 3H) , 7.34 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 3.72 (s, 3H) .
Ejemplo 32: 3- [ ( 7-metoxi-4-quinolil ) oximetil] -6- ( 4-benciloxi-fenil) [1, 2, ] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (II-8) Paso 1: 6- ( 4-benciloxifenil ) -3- [ ( 7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, 4-triacina (VI 11-32) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1, 2, 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (4-benciloxifenil) -1, 2, -triacina (VIII-2), y ácido 6-quinolineacético fue reemplazada con ácido 7-metoxi-4-quinoliloxiacético . Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-32 como un sólido amarillo.
Paso 2: 3- [ ( 7-metoxi-4-quinolil) oximetil ] -6- ( 4-bencilfenil) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (II-8) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil- 3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- ( 4-benciloxifenil) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1, 2, -triacina (VIII-32). Como resultado, se obtuvo el compuesto II-8 como un sólido blanco.
XH-RMN (300Hz, DMS0-d6) d: 9.48 (s, 1H) , 9.21 (d, J =6.6 Hz, 1H) , 8.22 (d, J =9 Hz, 1H) , 8.14 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J =6.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J =2.4 Hz, 1H) , 7.32-7.49 (m, 6H) , 7.23 (d, J =8.7 Hz, 2H) , 6.31 (s, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) .
Ejemplo 33: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (4-metoxifenil) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (II-9) Paso 1: 2-oxo-2- (4-metoxifenil) acetaldehido (111-33) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con metoxiacetofenona . Como resultado, se obtuvo el compuesto 111-33.
Paso 2: 2, 2-dietoxl-l- (4-metoxifenil) etanona (IV-33) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 2 del Ejemplo 1, excepto que la 2-oxo-2-fenilacetaldehído (III-I) fue reemplazada con 2-oxo-2-(4-metoxifenil ) acetaldehido (111-33). Como resultado, se obtuvo el compuesto IV-33 como un aceite amarillento.
Paso 3: 3-metiltio-6- ( 4-metoxifenil ) -1 , 2 , 4-triacina (V-33) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-I) fue reemplazada con 2,2-dietoxi-1- (4-metoxifenil) etanona (IV-33). Como resultado, se obtuvo el compuesto V-33 como un sólido amarillento.
¦"¦H-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.74 (s, 1H) , 8.01 (d, J =9 Hz, 2H) , 7.06 (d, J =9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) .
Paso 4: 3-metilsulfinil- 6- ( 4 -metoxifenil ) -1 , 2 , 4 -triacina (VI-33) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (V-I) fue reemplazada con 3-metiltio-6- ( 4-metoxifenil) -1, 2, 4-triacina (V-33). Como resultado, se obtuvo el compuesto VI-33 como un sólido amarillento .
Paso 5: 3- idracino-6- (4-metoxifenil) -1, 2, 4-triacina (VII-33) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2 , -triacina (VI-I) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-6- (4-metoxifenil) -1, 2, 4-triacina (VI-33) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VII-33 como un sólido amarillento.
^-R (300Hz, DMSO-dg) d: 8.83 (s, 1H) , 8.74 (amplio, 1H) , 7.96 (d, J =8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.82 (s, 3H) .
Paso 6: 6- (4-metoxifenil) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, 4-triacina (VIII-33) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1, 2, 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (4-metoxifenil) -1, 2, 4-triacina (VII-33), y ácido 6-quinolin acético fue reemplazada con ácido 7-metoxi-4-quinolinoxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-33 como un sólido amarillo.
XH-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.52 (s, 1H) , 9.73 (amplio, 1H), 8.98 (s, 1H) , 8.70 (d, J =5.1Hz, 1H) , 8.32 (d, J =9.6 Hz, 1H) , 8.01 (d, J =8.7 Hz, 2H) , 7.34 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J =2.1, 9.6 Hz, 1H) , 7.10 (d, J =8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J =5.1 Hz, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) .
Paso 7: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (4-metoxifenil) [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (II-9) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- (4-metoxifenil) -3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-33) . Como resultado, se obtuvo el compuesto II-9 como un sólido blanco . 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 9.45 (s, 1H) , 8.74 (d, J =5.4 Hz, 1H) , 8.13 (d, J =8.4 Hz, 2H) , 8.00 (d, J =9.6 Hz, 1H) , 7.33 (t, J =5.4, 4.2 Hz, 2H) , 7.14 (d, J =9 Hz, 3H), 5.97 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) .
Ejemplo 34: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6-( -hidroxilfenil) [1, 2, 4] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1, 2 , 4 ] triacina (11-10) Paso 1: 4- (2-oxoacetil) fenil benzoato (111-34) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con 4-acetilfenilbenzoato . Como resultado, se obtuvo el compuesto 111-34.
^-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.68 (t, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.54 (t, J=7.2, 7.8 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.7Hz,2H).
Paso 2: Benzoato de 4- [2, 2-dietoxi) acetil] fenilo (IV-34) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 2 del Ejemplo 1, excepto que la 2-oxo-2-fenilacetaldehído (III-I) fue reemplazada con benzoato de 4- (2-oxoacetil) fenilo (111-34). Como resultado, se obtuvo el compuesto IV-34 como un aceite amarillento.
XH-RMN (300Hz, CDC13) d: 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.67 (t, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 8.4, 7.8 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.24 (s, 1H), 3.61-3.84 (m, 4H) , 1.26 (t, 6H) .
Paso 3: Benzoato de 4- [6- (3-metiltio) -1, 2, -triacinil] fenilo (V-34) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-I) fue reemplazada con benzoato de 4- [2, 2-dietoxi) acetil] fenilo (IV-34) . Como resultado, se obtuvo el compuesto V-34 como un sólido amarillento.
XH-RMN (300Hz, CDCb) d: 8.80 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 7.35 Hz, 2H) , 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.68 (t, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.54 (t, J = 7.35, 7.8 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 2.74 (s,3H) .
Paso 4: Benzoato de 4- [6- (3-metilsulfinil) -1, 2, 4-triacinil] fenilo (VI-34) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1, 2 , 4-triacina (V-I) fue reemplazada con benzoato de 4- [6- (3-metiltio) -1, 2, 4-triacinil] fenilo (V-34) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VI-34 como un sólido amarillento.
Paso 5: 3-hidracino-6- ( -hidroxilfenil ) -1, 2, 4-triacina (VII-34) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1 , 2, 4-triacina (VI-1) fue reemplazada con benzoato de 4- [6- (3-metilsulfinil) -1, 2, 4-triacinil] fenilo (VI-34) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VII-34 como un sólido amarillento.
^-RMN (300Hz, DMSO-de) d: 9.75 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H), 8.66 (amplio, 1H) , 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 (amplio, 2H) .
Paso 6: 6- ( 4-hidroxilfenil ) -3- [( 7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, 4-triacina (VIII-34 ) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino- 6-fenil-1 , 2 , 4 -triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- ( 4-hidroxilfenil) -1, 2, 4-triacina (VII-34), y ácido 6-quinolin acético fue reemplazada con ácido 7-metoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-34 como un sólido amarillento.
Paso 7: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (4-hidroxilfenil) [1,2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [1,2, 4]triacina (11-10) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , -triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- (4-hidroxilfenil ) -3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-34). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-10 como un sólido blanco . 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.33 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H), 8.82 (d, J =5.4 Hz, 1H) , 8.11 (d, J =7.5 Hz, 1H) , 8.02 (d, J =8.7 Hz, 2H) , 7.98 (d, J =8.1 Hz, 1H) , 7.74 (t, J =6.9, 8.4 Hz, 1H) , 7.52 (t, J =6.9, 8.1 Hz, 1H) , 7.45 (d, J =5.4 Hz, 1H) , 6.93 (d, J =8.7 Hz, 2H) , 5.99 (s, 2H) .
Ejemplo 35: 3- [ ( 7-metoxi-4-quinolil ) oximetil] -6- (3-hidroxilfenil) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [1, 2, 4 ] triacina (II- Paso 1: 2-OXO-2- (3-metoxifenil) acetaldehido (111-35) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 1 del Ejemplo 1, excepto que la acetofenona fue reemplazada con 3-metoxiacetofenona . Como resultado, se obtuvo el compuesto 111-35.
Paso 2: 2 , 2-dietoxi-l- ( 3-metoxifenil) etanona (IV-35) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 2 del Ejemplo 1, excepto que la 2-oxo-2-fenilacetaldehido (III-I) fue reemplazada con 2-oxo-2-(3-metoxifenil ) acetaldehido (111-35). Como resultado, se obtuvo el compuesto IV-35 como un aceite amarillento.
Paso 3: 3-metiltio-6- (3-metoxifenil) -1, 2, 4-triacina (V-35) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 3 del Ejemplo 1, excepto que la 2,2-dietoxiacetofenona (IV-I) fue reemplazada con 2,2-dietoxi-1- (3-metoxifenil) etanona (IV-35). Como resultado, se obtuvo el compuesto V-35 como un sólido amarillento.
^-RM (300Hz, CDC13) d: 8.77 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 7.8, 7.5 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J = 3.3, 7.8 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) .
Paso 4: 3-metilsulfinil-6- (3-metoxifenil) -1, 2, 4-triacina (VI-35) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 4 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metiltio-6-fenil-1, 2, 4-triacina (V-I) fue reemplazada con 3-metiltio-6- ( 3-metoxifenil ) -1, 2, -triacina (V-35) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VI-35 como un sólido amarillento .
Paso 5: 3-hidracino-6- (3-metoxifenil) -1, 2, 4-triacina (VII-35) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 5 del Ejemplo 1, excepto que la 3-metilsulfinil-6-fenil-1, 2 , -triacina (VI-I) fue reemplazada con 3-metilsulfinil-6- ( 3-metoxifenil ) -1, 2, -triacina (VI-35) . Como resultado, se obtuvo el compuesto VII-35 como un sólido amarillento. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 8.86 (s, 2H) , 7.57 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H) , 7.40 (t, J = 7.65, 7.8 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H) , 4.43 (amplio, 2H) , 3.81 (s, 3H) .
Paso 6: 6- ( 3-metoxifenil ) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, 4-triacina (VI 11-35) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2, 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (3-metoxifenil) -1, 2, 4-triacina (VII-35), y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 7-metoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-35 como un sólido amarillo.
^-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.54 (s, 1H) , 9.84 (amplio, 1H), 9.02 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.45 (t, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 9.0,2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) .
Paso 7: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (3-metoxifenil) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1, 2 , 4 ] triacina (11-11) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2 , 4-triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- (3-metoxifenil) -3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-35). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-11 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, DMSO-ds) d: 9.47 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.00 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) .
Ejemplo 36: 3- [ ( 7-metoxi-4-quinolil ) oximetil ] -6- (3-hidroxilfenil) [1, 2, 4] triazolo[4,3-b] [l,2,4]triacina (11-12) Paso 1: 6- (3-hidroxilfenil) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, 4-triacina (VIII-36) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1, 2, 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (3-hidroxilfenil) -1, 2, -triacina (VII-II), y ácido 6-quinolin acético fue reemplazada con 7-ácido metoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-36 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.54 (s, 1H) , 9.82 (amplio, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.32 (t, J - 7.2, 5.1 Hz, 2H) , 7.22 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H) , 6.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.99 (s, 2H) .
Paso 2: 3- [ ( 7-metoxi-4-quinolil ) oximetil] -6- ( 3-hidroxilfenil) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , ] triacina (11-12) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, -triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- ( 3-hidroxilfenil ) -3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, -triacina (VIII-36) . Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-12 como un sólido blanco.
^-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.54 (s, 1H) , 9.82 (amplio, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.71 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J =9.3 Hz, 1H) , 7.45 (d, J =8.7 Hz, 2H) , 7.32 (t, J =7.2, 5.1 Hz, 2H) , 7.22 (dd, J =2.4, 9.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H) , 6.96 (d, J =5.7 Hz, 1H) , 6.78 (d, J =6.6 Hz, 1H) , .99 (s, 2H) .
Ejemplo 37: 3- [( 7-metoxi-4-quinolil ) oximetil ] -6- (3-nitrofenil) [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [ 1, 2 , ] triacina (11-13) Paso 1: 6- ( 3-nitrofenil ) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2,4-triacina (VII1-37 ) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (3-nitrofenil) -1, 2, -triacina (VII-15), y 6-quinolin acético ácido fue reemplazada con 7-metoxi-4-quinoliloxi acético ácido. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-37 como un sólido blanco.
¦""H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.60 (s, 1H) , 10.01 (amplio, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 8.35-8.30 (m, 2H) , 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 2.4,9.3 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 5.4, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) .
Paso 2: 3- [ ( 7-metoxi-4-quinolil) oximetil ] -6- ( 3 trofenil) [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-13) Todos los materiales iniciales, reactivos método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- (3-nitrofenil) -3- (6-quinolilacetil-hidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-37). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-13 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, D SO-d6) d: 10.54 (s, 1H) , 9.82 (amplio, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.71 (d, J =5.1 Hz, 1H) , 8.33 (d, J =9.3 Hz, 1H) , 7.45 (d, J =8.7 Hz, 2H) , 7.32 (t, J =7.2, 5.1 Hz, 2H) , 7.22 (dd, J =2.4, 9.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H) , 6.96 (d, J =5.7 Hz, 1H) , 6.78 (d, J =6.6 Hz, 1H) , 4.99 (s, 2H) .
Ejemplo 38: 3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oximetil-6- (4-fluorofenil) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-14) Paso 1: 6- (4-fluorofenil) -3- [( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, 4-triacina (V II-38) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-l, 2, -triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- ( 4-fluorofenil ) -1, 2, -triacina (VII-25) , y 6-quinolin acético ácido fue reemplazada con ácido 6,7-dimetoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-38 como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 10.55 (s, 1H) , 9.83 (amplio, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.12 (m, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 7.32-7.39 (m, 3H) , 6.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 3.91 (s, 1H) .
Paso 2: 3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oximetil-6- (4-fluorofenil) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-14) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- ( 4-fluorofenil ) -3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, 4-triacina (VIII-38). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-14 como un sólido blanco .
XH-R N (300Hz, DMSO-d6) d: 9.44 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.23 (m, 2H) , 7.39-7.46 (m, 2H) , 7.30 (m, 3H), 5.97 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) , 3.68 (s, 3H) .
Ejemplo 39: 3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (4-clorofenil) [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (11-15) Paso 1: 6- ( 4-clorofenil) -3- [( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, 4 -triacina (VIII-39) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2, 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (4-clorofenil) -1, 2, 4-triacina (VII-16) , y ácido ß-quinolin acético fue reemplazada con ácido 6,7-dimetoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-39 como un sólido blanco.
^-RMN (300Hz, DMSO-dg) d: 10.59 (s, 1H), 9.88 (amplio, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.57 (s, 1H), 7.34 (s, 1H) , 6.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) .
Paso 2: 3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil ) oximetil ] -6-(4-clorofenil) [1,2, ] triazolo [ 4 , 3-b] [1,2, ]triacina (11-15) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- ( 4-clorofenil ) -3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-39) . Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-15 como un sólido blanco . 1H-R N (300Hz, D SO-d6) d: 9.46 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) .
Ejemplo 40: 3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oximetil] (4-bromofenil) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (11-16) Paso 1: 6- ( 4-bromofenil) -3- [( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil ) oxiacetilhidracino] -1,2, 4-triacina (VI11-40) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- ( 4-bromofenil ) -1 , 2 , -triacina (VII-10), y ácido 6-quinolin acético fue reemplazada con ácido 6,7-dimetoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-40 como un sólido blanco.
^-RM (300Hz, DMSO-dg) d: 10.59 (s, 1H) , 9.91 (amplio, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H) .
Paso 2: 3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil ) oximetil] -6- (4-bromofenil) [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (11-16) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- (4-bromofenil) -3- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-40). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-16 como un sólido blanco .
XH-RMN (300Hz, DMSO-d6) d: 9.45 (s, 1H) , 3.70 (s, 3H), 8.59 (d,J=4.5 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.30 (t, J = 3.9, 7.5 Hz, 3H) , 6.00 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) .
Ejemplo 41: 3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil ) -oximetil] -6-fenil [1,2, 4] triazolo[4,3-b] [1,2,4] triacina (11-17) Paso 1: 6-fenil-3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, -triacina (VI II-41) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 6-quinolin acético ácido fue reemplazada con ácido 6,7-dimetoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-41 como un sólido blanco. 1H-R N (300Hz, DMSO-d6) d: 10.55 (s, 1H) , 9.83 (amplio, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.05 (m, 2H) , 7.45-7.54 (m, 4H) , 7.32 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 4.98 (s, 2H), 3.96 (s, 6H) .
Paso 2: 3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil ) oximetil ] -6-fenil [1, 2, ] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (11-17) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se utilizaron en el Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6-fenil-3- [( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-4I). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-17 como un sólido blanco . 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.44 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.59 (m, 3H) , 7.31 (m, 3H), 5.99 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) .
Ejemplo 42: 3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil ) oxi-metil] -6- (4-metoxiformilfenil) [l,2,4]triazolo[4,3-b]- [1, 2, ] triacina (11-18) Paso 1: 6- ( 4-metoxiformilfenil ) -3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4 -quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, -triacina (VI 11-42) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3- hidracino-6-fenil-1, 2, -triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- ( 4-metoxiformilfenil ) -1, 2, 4-triacina (VII-29) , y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 6, 7-dimetoxi-4-quinolil oxiacético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-42 como un sólido blanco.
^-R N (300 Hz, D SO-d6) d: 10.64 (amplio, 1H) , 9.10 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.49 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H), 6.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 5.03 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) .
Paso 2: 3- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (4-metoxiformilfenil) [ 1, 2 , ] triazolo [ , 3-b] [1, 2, 4] triacina (11-18) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se utilizaron en el Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- ( 4-metoxiformilfenil) -3- [( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1, 2, -triacina (VIII-42). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-18 como un sólido blanco . 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.50 (s, 1H) , 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.68 (s, 3H) .
Ejemplo 43: 3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil ) oxi-metil] -6- (4-benciloxifenil) [1, 2, 4] triazolo [ , 3-b] [1,2,4]-triacina (11-19) Paso 1: 6- ( -benciloxifenil ) -3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-43) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2, -triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (4-benciloxifenil) -1, 2, -triacina (VII-2) , y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 5, 7-dimetoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-43 como un sólido blanco. 1H R N (300 Hz, D SO-d6) d: 10.54 (s, 1H) , 8.73 (amplio, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H) , 7.34-7.50 (m, 6H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.20 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.93 (d, J = 2.4 Hz, 6H) .
Paso 2: 3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4-quinolil ) oximetil] -6- (4-benciloxifenil) [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-19) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se utilizaron en paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil- 3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- ( 4-benciloxifenil ) -3- [ ( 6, 7-dimetoxi-4- quinolil) oxiacetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-43). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-19 como un sólido blanco .
XH RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.42 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.27-7.47 (m, 8H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.96 (s, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 3H) .
Ejemplo 44: 3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oximetil] -6- (3, 4-diclorofenil) [ 1 , 2 , ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , ] triacina Paso 1: 6- (2, 4-diclorofenil) -3- [ (7-metoxi-4- quinolil) oxiacetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-44) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-l, 2, 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (3, 4-diclorofenil ) -1, 2, 4-triacina (VII-4), y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 7-metoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-44 como un sólido blanco.
Paso 2: 3- [ ( 7-metoxi-4-quinolil ) oximetil ] -6- ( 3 , 4-diclorofenil) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-20) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo I, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- (2, 4-diclorofenil ) -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-44). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-20 como un sólido blanco .
^-R N (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.47 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.1,9 Hz, 1H) , 5.99 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) .
Ejemplo 45: 3- ( 4-quinoliloximetil ) -6- ( 4-fluoro- fenil) [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-21) Paso 1: 6- ( 4-fluorofenil ) -3- ( 4-quinoliloxiacetil- hidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-45) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3- hidracino-6-fenil-l, 2, 4-triacina (VII-1) fue reemplazada 'con 3-hidracino-6- ( -fluorofenil ) -1 , 2 , -triacina (VII-25), y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 4- quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-45 como un sólido blanco.
^-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 10.55 (s, 1H) , 9.85 (amplio, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H) , 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.39 (m, 2H) , 7.08(d, J =5.1 Hz, 1H) , 5.01 (s, 1H) .
Paso 2: 3- (4-quinoliloximetil) -6- (4-fluorofenil) - [l,2,4]triazolo[4,3-b] [1, 2, 4] triacina (11-21) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1 , 2 , -triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- (4-fluorofenil) -3- (4-quinoliloxi acetil-hidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-45). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-21 como un sólido blanco.
^- MR (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.44 (s, 1H) , 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.23 (m, 2H) , 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.94 (m, 1H), 7.72 (m, 1H) , 7.43-7.49 (m, 4H) , 6.03 (s, 2H) .
Ejemplo 46: 3- ( 4-quinoliloximetil ) -6-fenil- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-22) Paso 1: 6-fenil-3- ( -quinoliloxiacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-46) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-46 como un sólido blanco. 1H-NMR (300 Hz, DMSO-d6) d: 10.55 (s, 1H) , 9.84 (amplio, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.47-7.60 (m, 4H) , 7.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.01 (s, 2H) .
Paso 2: 3- ( 4-quinoliloximetil ) -6-fenil [ 1, 2 , ] -triazolo[4,3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-22) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3-( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6-fenil-3- ( 4-quinoliloxiacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-46). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-21 como un sólido blanco. 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.45 (s, 1H) , 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09-8.13 (m, 3H) , 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H) , 7.42-7.58 (m, 5H) , 6.01 (s, 2H) .
Ejemplo 47: 3- ( 4-quinoliloximetil ) -6- ( 4-metoxi-fenil) [1,2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [1,2, 4]triacina (11-23) Paso 1: 6- ( 4-metoxifenil ) -3- ( 4-quinoliloxiacetil-hidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VI 11-47) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo I, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , -triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (4-metoxifenil) -1, 2, -triacina (VII-33), y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado ácido con 4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el' compuesto VIII-47 como un sólido blanco.
Paso 2: 3- (4-quinoliloximetil) -6- (4-metoxifenil) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-b] [ 1, 2, ] triacina (11-23) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- ( 4 -metoxifenil ) -3- ( 4 -quinoliloxiacetil-hidracino) -1 , 2 , 4-triacina (VIII-47). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-23 como un sólido blanco.
^-RMN (300 Hz, DMSO-d6, ) d: 9.45 (s, 1H) , 8.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.2, 9.0 Hz, 3H) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.2; 7.5 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 7.5, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.01 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) .
Ejemplo 48: 3- (4-quinoliloximetil) -6- (4-hidroxi-fenil) [l,2,4]triazolo[4,3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-24) Paso 1: 6- ( 4 -hidroxilfenil ) -3- ( 4-quinoliloxi-acetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-48) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , -triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- ( -hidroxilfenil ) 1, 2, 4-triacina (VII-34), y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-48 como un sólido blanco.
Paso 2: 3- (4-quinoliloximetil) -6- (4-hidroxil-fenil) [1,2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [1,2, 4]triacina (11-24) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se utilizaron en el Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- (4-hidroxilfenil) -3- (4-quinoliloxi acetilhidracino) -1, 2 , 4-triacina (VIII-48) . Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-24 como un sólido blanco. 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 10.33 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 6.9, 8.4 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 6.9, 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.93 (d, J - 8.7 Hz, 2H) , 5.99 (s, 2H) .
Ejemplo 49: 3- (4-quinoliloximetil) -6- (4-metoxi-formilfenil) [1, 2, 4] triazolo [4, -b] [ 1, 2 , 4 ] triacina (11-25) Paso 1: 6- (4-metoxiformilfenil) -3- ( 4-quinoliloxi-acetilhidracino) -1,2, 4-triacina (VI11- 9) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-l, 2, 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- ( -metoxiformilfenil) -1,2, 4-triacina (VII-29) , y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-49 como un sólido blanco. 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 10.62 (s, 1 H) , 10.01 (amplio, 1 H) , 9.11 (s, 1H) , 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.60 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) .
Paso 2: 3- (4-quinoliloximetil) -6- ( 4-metoxiformil-fenil) [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [1, 2, ] triacina (11-25) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( ß-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- (4-metoxiformilfenil) -3- ( 4-quinoliloxi-acetilhidracino) -1, 2, -triacina (VIII-49). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-25 como un sólido blanco. 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.50 (s, 1H) , 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.46 (d,J = 5.1, 1H) , 6.04 (s,2H) , 3.90 (s,3H) .
Ejemplo 50: 3- (4-quinoliloximetil) -6- (3-metoxi-fenil) [l,2,4]triazolo[4,3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-26) Paso 1: 6- (3-metoxifenil ) -3- ( 4-quinoliloxiacetil-hidracino) -1, 2, -triacina (VIII-50) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2, 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- ( 3-metoxifenil ) -1, 2 , 4-triacina (VII-35) , y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-50 como un sólido blanco.
Paso 2: 3- (4-quinoliloximetil) -6- (4-metoxi-fenil) [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-26) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 7 del Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2 , -triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- ( 3-metoxifenil ) -3- ( 4-quinoliloxiacetil-hidracino) -1 , 2 , -triacina (VIII-50) . Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-26 como un sólido blanco. 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.48 (s, 1H) , 8.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 6.9, 8.4 Hz, 2H) , 7.66 (t, J = 1.8, 2.1 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H) , 7.19 (dd,J = 2.7,8.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) .
Ejemplo 51: 3- (4-quinoliloximetil) -6- (3-hidroxil-fenil) [1, 2, ] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , ] triacina (11-27) Paso 1: 6- ( 3-hidroxilfenil ) -3- (4-quinoliloxi-acetilhidracino) -1,2, -triacina (VI II-51 ) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1, 2, 4-triacina (VII-1) fue reemplazada con 3-hidracino-6- (3-hidroxilfenil) -1, 2, -triacina (VII-11), y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-51 como un sólido blanco.
Paso 2: 3- (4-quinoliloximetil) -6- (3-hidroxil-fenil) [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-27) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se utilizaron en el Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, -triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- (3-hidroxilfenil) -3- (4-quinoliloxiacetil-hidracino) -1, 2, -triacina (VIII-51). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-27 como un sólido blanco. 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.93 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H), 8.83 (d, J =5.1 Hz, 1H) , 8.12 (d, J =8.1 Hz, 1H) , 7.97 (d, J =8.4 Hz, 1H) , 7.74 (t, J =6.9, 8.4 Hz, 1H) , 7.36-7.62 (m, 5H) , 7.02 (q, J=2.4, 8.4 Hz, 1H) , 6.01 (s, 2H) .
Ejemplo 52: 3- ( -quinoliloximetil ) -6- ( 3-nitrofenil) [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , ] triacina (11-28) Paso 1: 6- ( 3-nitrofenil ) -3- ( 4 -quinoliloxi-acetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VI II-52) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- ( 3-nitrofenil ) -1 , 2 , 4-triacina (VII-15) , y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-52 como un sólido blanco.
XH RMN (300 Hz, D SO-d6) d: 10.63 (s, 1H) , 10.07 (amplio, 1H) , 9.18 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.77 (ddd, J = 1.8,7.8,7.8 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H) , 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.05 (s, 2H) .
Paso 2: 3- ( -quinoliloximetil ) -6- ( 3-nitrofenil ) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina (11-28) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se utilizaron en el Ejemplo 1, excepto que la 6-fenil-3- ( 6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, 4-triacina (VIII-1) fue reemplazada con 6- ( 3-nitrofenil ) -3- ( 4-quinoliloxiacetil-hidracino) -1, 2, -triacina (VIII-52). Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-28 como un sólido blanco. 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.56 (s, 1H) , 8.91 (m, 1H), 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.45 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.08 (s, 2H) .
Ejemplo 53: 3- [ ( 7-metoxi-4-quinolil ) oximetil ] -6- [ (1-metil) -4-pirazolil] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [1,2,4]-triacina (11-29) Paso 1: 6- [ (1-metil) -4-pirazolil] -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1,2, 4-triacina (VIII-53) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se usaron en el paso 6 del Ejemplo 1, excepto que la 3-hidracino-6-fenil-1 , 2 , 4-triacina (VII-I) fue reemplazada con 3-hidracino-6- [ (1-metil) -4-pirazolil] -1, 2, 4-triacina (VII-5), y el ácido 6-quinolin acético fue reemplazado con ácido 7-metoxi-4-quinoliloxi acético. Como resultado, se obtuvo el compuesto VIII-53 como un sólido blanco. 1H-R N (300 Hz, D SO-d6) d: 10.45 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.29-8.35 (m, 2H), 8.04 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 2.4,9.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.96 (s, 2H) , 3.91 (s, 6H) .
Paso 2: 3- [( 7-metoxi-4-quinolil ) oximetil ] -6- [( I-metil) -4-pirazolil] [ 1 , 2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina (11-29) Todos los materiales iniciales, reactivos y método de preparación usados fueron los mismos que se utilizaron en el Paso 7 del Ejemplo I, excepto que la 6-fenil-3- (6-quinolilacetilhidracino) -1, 2, -triacina (VIII-I) fue reemplazada con 6- [ (1-metil) -4-pirazolil] -3- [ (7-metoxi-4-quinolil) oxiacetilhidracino] -1, 2, 4-triacina (VIII-53) . Como resultado, se obtuvo el compuesto 11-29 como un sólido blanco . 1H-R N (300 Hz, DMSO-d6) d: 9.20 (s, 1H) , 8.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H) , 7.15 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H) , 5.89 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) .
Ejemplo 54: Los efectos de los compuestos sobre actividad de c-Met cinasa a nivel molecular 1. Procedimiento: Se diluyó poli (Glu, Tyr)4 :i con un sustrato enzimático con PBS sin ión potasio (10 mM, amortiguador de fosfato de sodio, NaCl 150 mM, pH 7.2-7.4) en una solución de 20 µ?/?t??. Una placa de ELISA fue recubierta con la solución (125 g/ pozo) y mantenida a 37°C para ser incubada durante 12-16 h. Después de que el liquido en los pozos fue removido, la placa fue lavada tres veces con T-PBS (solución de PBS que contiene 0.1% de Tween-20) a 200 µ?/????, 5 min cada vez. La placa de ELISA fue entonces secada en un horno a 37°C durante l-2h.
A cada pozo se agregaron 50 µ? de solución de ATP diluida con amortiguador de reacción (HEPES 50 mM, pH 7.4, MgCl2 50 mM, MnCl2 0.5 mM, Na3V04 0.2 mM, DTT 1 mM) a una concentración final de 5µ?. El compuesto diluido con DMSO al 1% en una concentración adecuada fue agregado a 10 µ?/???? y entonces se agregó proteina tirosina cinasa c-Met diluida con 40 µ? de amortiguador de reacción. La placa fue colocada sobre una placa de agitación (100 rpm) a 37°C e incubada durante lh, y entonces lavada tres veces con T-PBS. Por cada ensayo, se usaron pozos por triplicado sin enzima como control blanco y los pozos que tenían la concentración de DMSO correspondientes sin compuesto fueron usados como control negativo. El anticuerpo primario PY99 (p-Tyr (PY99), Cell Sinaling Technology, 1:1000 en 5 m g/mL de BSA T-PBS) fue agregado a 100 µ?/????. La placa fue entonces colocada en una placa de agitación a 37°C e incubada durante 0.5 h, y lavada con T-PBS. Se agregó anticuerpo secundario IgG anti-ratón de cabra conjugada con peroxidasa de rábano (1:2000 en 5 mg/mL de BSA de T-PBS a 100 µ?/????. La placa fue entonces colocada en una placa de agitación a 37°C durante 0.5 h y lavada tres veces con T-PBS, se agregaron 20 mg/ml de revelador OPD (diluido con amortiguador de ácido cítrico - citrato de sodio 0.1 (pH = 5.4) que contenía 0.03% de H2O2) a 100 µ?/????, y la placa fue mantenida en la oscuridad a 25°C durante 1 - 10 min. El OPD fue disuelto ultrasónicamente y la solución reveladora fue preparada justo antes de su uso. Se agregaron 2m de H2S04 a 50 µ?/???? para detener la reacción. La placa fue leída usando un espectrofotómetro multipozo regulado por longitud de onda (SPECTRA MAX 190) a 490 nm.
El porcentaje de inhibición fue calculado de acuerdo con la siguiente ecuación: Porcentaje de inhibición (%) = ( 1- (0Dcompuesto- ODblanco) / (ODnegativo-ODblanco) ) xl00% El valor de CI50 fue calculado a través de un ajuste de cuatro parámetros de acuerdo con la curva de inhibición . 2. Resultado: Como puede observarse en el ensayo de actividad enzimática a nivel molecular, los compuestos de [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina de la presente solicitud exhibieron un efecto fuertemente inhibidor sobre la tirosina cinasa c-Met a nivel nanomolar. De ellos, los compuestos, en los cuales el quinolilo sustituido o no sustituido estaba conectado en la posición 3 de la [1, 2, ] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina por metileno, y fluoro metileno o metilenoxi, mostraron actividad más fuerte. Algunos de ellos tuvieron un valor de CI50 de menos de 1 nM, el cual fue superior al compuesto control positivo SU 11274. Por lo tanto, los compuestos de la siguiente solicitud fueron inhibidores de c-Met altamente potentes.
Tabla 2: CI50 de los compuestos de los ejemplos de la presente solicitud sobre la actividad de la tirosina cinasa c-Met 5 10 15 5 10 15 20 El aSUll274 fue usado como control positivo. (Sattler, M. ; Pride Y. B.; Ma, P.; Gramlich, J.L; Chu, S. C; Quinnan, L.A.; Shirazian, S.; Liang, C; Podar, K.; Christensen, J. G.; Salgia, R. A novel small molecule met inhibitor induces apoptosis in cells transformed by the oncogenic TPR-MET tyrosine kinase. Cáncer research 2003, 63 (17) , 5462-9) . h a El JNJ-38877605 también fue usado como un control positivo. (Lu, T . ; Alexander, R. ; Connors, R. W.; Cummings: M.D.; Galemmo, R.A; Hufnagel, H.R.; Johnson, D. L, ; Khalil, E. ; Leonard, K. A.; Markotan, T.P.; Maroney, A. C; Sechler, J. L.; Travins, J.M.; Turnan, R. W. Preparation of triazolopyridines ad tyrosine kinase modula ors . Patente PCT WO 2007075567-A1, 2007) Ejemplo 55: El efecto de los compuestos sobre la fosforilación de TPR-Met en células NIH3T3/TPR-Met . 1. Procedimiento: Las células NIH3T3/TPR-Met (en esas células, no existe interferencia del fragmento extracelular de Met, y la proteina fusionada TPR-Met intracelular fue expresada en citoplasma y pudo ser activada continuamente independientemente de HGF) fueron incubadas en una placa de 12 pozos. Después de alcanzar un grado de fusión del 80%, las células fueron tratadas con la concentración indicada de los compuestos correspondientes y SU11274 durante 6 h a 37°C, recolectadas y lavadas una vez con PBS frió (contenia 1 pm de vanadato de sodio) , y lisadas con Ix gel de SDS cargando el amortiguador (Tris HC1-50 mM (pH 6.8), DTT 100 mM, SDS al 2%, glicerina al 10%, vanadato de sodio lmM, y azul de bromofenol a 0.1%. El lisado fue calentado en un baño de agua en ebullición durante 10 min y entonces centrifugado (12000 rpm) a 4°C durante 10 min.
El sobrenadante fue sometido a electroforesis SDS-PAGE y la proteina fue transferida a membranas de nitrocelulosa (Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL, EUA) , por un sistema de electromanchado semiseco. Las membranas de nitrocelulosa fueron incubadas en una solución de bloqueo (leche en polvo al 5% en TBS/T que contenia vanadato de sodio 1 mL) a temperatura ambiente durante lh. y entonces un anticuerpo de anti-p-c-Met (Y 1234/235, Cell Sinaling Technology) (1:1000), anti-p-c-Met (Y1349, Cell Sinaling Technology) ( 1 : 1000 ) , anti-p-AKT (S473, Cell Sinaling Technology) (1:1000), anti-p-ERK (T202/Y204 Cell Sinaling Technology) (1:1000), anti-c-Met (C12, Santa Cruz) (1:1000), anti-AKT (Cell Sinaling Technology) (1:1000), anti-ERK (Cell Sinaling Technology) (1:1000), o anti-GAPDH (Kangcheng Bio) (1:6000) a temperatura ambiente durante 2 h. La membrana fue lavada tres veces con TBS/T que contenia 1 mM de vanadato de sodio, 15 min cada vez, y entonces fue colocada en una solución de anticuerpo secundario (1:2000) a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Después de que las membranas fueron lavadas 3 veces como se indicó anteriormente, fueron secadas con un reactivo ECL, expuestas y reveladas.
Las membranas de nitrocelulosa fueron colocadas en solución ReblotMR de Chemicon co. (Temecula, CA, EUA) para separar y remover los anticuerpos combinados sobre ellas, bloqueadas nuevamente en una solución de bloqueo (leche en polvo al 5% diluida en TBS/T) y ensayada nuevamente usando anticuerpo anti-c-Met (C12 Santa Cruz Biotechnology) (1:500) y anticuerpo secundario (1:2000) siguiendo los procedimientos anteriores. 2. Resultados: Los resultados se mostraron en la Figura 1, Después de que el presente compuesto [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4] triacina a una concentración de 10 iqM trató a las células NIH3T3/TPR-Met durante 6 h, este inhibió fuertemente la fosforilación de TPR-Met en células NIH3T3/TPR-Met . A una dosis de 0.01 µ?, los compuestos 1-5 y 1-19 bloquearon casi completamente la fosforilación de c-Met en células de NIH3T3/TPR-Met , mientras que el compuesto JNJ-38877605 tuvo menos potencia.
Ejemplo 56: Prueba del efecto del compuesto sobre la capacidad de proliferación celular mediada por c-Met 1. Procedimiento: Célular NIH3T3/TPR-Met en la fase de crecimiento algorítmico y células antecesoras NIH3T3 fueron sembradas en una placa de microtitulación de 96 pozos a 90 µ? por pozo e incubadas durante la noche, seguido por la adición de 10 µ? del compuesto a concentraciones diferentes. Se fijaron tres concentraciones, y para cada concentración, la prueba fue llevada a cabo en pozos por triplicado. 72 horas después, el medio de cultivo fue removido. El residuo fue fijado por TCA al 10% preenfriado a 4°C, lavado con agua destilada 5 veces y secado a temperatura ambiente. Después de eso, se agregaron 4 mg/mL de sulforodamina B (SRB) en ácido acético glacial al 1% en cada pozo (100 yL por pozo) para teñir a temperatura ambiente durante 15 min. El exceso de tinte fue removido lavando con ácido acético glacial al 1% cinco veces y secando al aire. Al final, se agregaron 150 yL de solución de Tris-HCL (Tris 10 mM, pH 10.0) a cada pozo. Los valores de DO fueron medidos en un espectrofotómetro en un multipozo a 515 nM. La acción inhibidora del compuesto sobre la proliferación mediada por Met fue demostrada comparando el porcentaje de inhibición del compuesto sobre la proliferación de células NIH3T3/TPR-Met y sobre las células precursoras NIH3T3 como control. 2. Resultado: Como se muestra en la Tabla 3, la actividad inhibidora del compuesto [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [1, 2, ] triacina de la presente solicitud sobre la proliferación de las células NIH3T3/TPR-Met fue significativamente superior a la proliferación de las células NIH3T3. Entre otros, los compuestos que tienen 3-quinolilo exhibieron una potencia significativamente más fuerte que la de los compuestos que tienen 3-indolilo. Entre ellos, algunos compuestos con una concentración de 1 µ? exhibieron una concentración de exhibición del 50% o más sobre la proliferación de células NIH3T3/TPR- et , el cual es superior al del compuesto positivo SU11274, y el compuesto con la misma concentración exhibió una acción significativa más débil sobre la proliferación de células NIH3T3 que sobre las células NIH3T3/TPR-Met . Esa selectividad que existe en las actividades inhibidoras sobre la proliferación celular de los dos tipos de células fue consistente con la del SU11274, el cual es un inhibidor específico de c-Met. El resultado indicó que esos compuestos eran capaces de inhibir selectivamente la proliferación celular mediada por c-Met.
Tabla 3 porcentaje de inhibición (%) de los compuestos de los ejemplos de la presente solicitud sobre la proliferación de células NIH3T3/TPR-Met y células precursoras NIH3T3 como control.
Ejemplo 57: el efecto del compuesto sobre el crecimiento tumoral usando el modelo de xenoinjerto U-87MG de células de glioblastoma humano de ratones atimicos desnudos. 1. Procedimiento: Las células U-87MG fueron inoculadas subcutáneamente en la fosa axilar derecha de ratones atimicos desnudos con 5 x 106 células por ratón. Después de formarse el tumor xenoin ertado, este se dejó pasar durante tres generaciones en ratón es atimicos desnudos y entonces se usó. El tejido tumoral en fase productiva fue cortado en trozos de 1.5 mm3 e inoculados subcutáneamente en la fosa axilar derecha del ratón atimico desnudo en condiciones estériles. El diámetro de los tumores xenoinj ertados fueron medidos con un calibrador de vernier. Cuando los tumores crecieron hasta 100 - 200 mm3, los animales fueron asignados aleatoriamente en grupos de acuerdo al volumen del tumor, 12 por grupo para el grupo del control negativo, 6 por grupo para el grupo de control positivo, y 6 para el grupo de tratamiento. Al grupo de tratamiento se administró intraperitonealmente y diariamente el compuesto 1-19 a varias concentraciones (50 mg/kg, 100 mg/kg) respectivamente. Al grupo control positivo se administró intraperitonealmente y diariamente JNJ-38877605 a varias concentraciones (50 mg/kg, 100 mg/kg) respectivamente. La administración fue efectuada una vez al día y duró 17 días. Al mismo tiempo, al grupo negativo se administró solución salina fisiológica equivalente.
La longitud (A) y el ancho (B) del tumor en los ratones fueron medidos dos veces a la semana y el volumen del tumor fue calculado por lo tanto como: V= AxB2/2. Siempre que Vt sea el volumen del tumor medido en un punto de lectura dado y V0 sea el volumen del tumor medido antes de que los ratones fueran agrupados y administrados, la inhibición del crecimiento del tumor (TGI) fue calculada como : TGI(%) = (Cvt - Cyp) - (Tvt ~ Typ) x 100% ( Cvt — Cvo) donde, CVt fue el volumen del tumor en el grupo control medido a un punto de lectura dado, Cv0 fue el volumen del tumor en el grupo control medido antes del agrupamiento y el tratamiento, Tvt fue el volumen del tumor en el grupo de tratamiento medido en un punto de lectura dado, y Tv0 fue el volumen del tumor en el grupo de tratamiento medido antes del agrupamiento del tratamiento. Las diferencias significativas entre los grupos tratado y control fueron evaluados usando la prueba t. Al mismo tiempo, se midió el peso corporal de los ratones atimicos desnudos en cada grupo dos veces a la semana para evaluar preliminarmente la toxicidad y los efectos laterales del compuesto. 2. Resultado: Al final del tratamiento (dl7), como para el tumor transplantado de U-87MG en ratones atimicos desnudos en cada grupo de tratamiento usando el compuesto 1-19, los valores de TGI fueron de 95.3% (***p < 0.001, 100 mg/kg) y 83.9% (*** p < 0.001, 50 mg/kg) , respectivamente. Por otro lado, para el tumor transplantado de U-87MG en ratones atimicos desnudos por cada grupo de tratamiento usando JNJ38877605 los valores de TGI fueron 106.9% (***p < 0.001, 100 mg/kg) y 101.4% (***p < 0.001, 50 mg/kg), respectivamente. A cada dosis de administración, los compuestos 1-19 y control positivo JNJ-38877605 exhibieron una acción inhibidora significativa sobre el crecimiento del tumor transplantado, donde, la acción inhibidora del compuesto 1-19 sobre el crecimiento del tumor fue más débil que la del control positivo JNJ-38877605 (véase la Figura 2) . En el grupo tratado con 1-19 (100 mg/kg) , un ratón murió al noveno día, pero no mostró pérdida de peso o apariencia anormal obvia. Ningún ratón del grupo tratado con 1-19, o JNJ-38877605 mostró pérdida de peso obvia (véase la Figura 3) .

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de [ 1, 2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , ] triacina que tienen una estructura como se muestra en las siguientes fórmulas (I) o (II), sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables : (I) di) donde: Ri y R4 pueden cada uno independientemente ser un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, el arilo es un grupo anular monociclico o fusionado de C6-C20 que tenga al menos un anillo aromático; el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contenga de 1 a 5 heteroatómos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O; los sustituyentes para la sustitución son 1-4 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo lineal o ramificado de Ci_C6, grupo nitro, amino, hiroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, alcoxi de Ci~ C4, benciloxi, acilo de C1-C4, bencilo, piperidilo, piperidilo y metoxiformilo sustituido con ter-butoxicarbonilo; R2 y R3 pueden cada uno ser independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno; A es un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, un grupo amino o un grupo amina sustituido con alquilo de C1-C6 o un átomo de carbono.
2. El compuesto de [1, 2, 4 ] triazolo- [ 4 , 3-b] [1, 2, 4] triacina, sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el arilo es fenilo, fenilo sustituido, naftilo o xenilo; el heteroarilo es pirazolilo, furilo, pirrolilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, quinolilo, isoquinolilo o indolilo; los sustituyentes para la sustitución son 1-4 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo lineal o ramificado de Ci-Cg, grupo nitro, amino, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , carboxilo, alcoxi de C1-C4, benciloxi, acilo de C1-C4, bencilo, piperidilo, piperidilo y metoxiformilo sustituido con ter-butoxicarbonilo .
3. El compuesto de [1, 2, 4] triazolo- [4 , 3-b] [1, 2, 4] triacina, sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene una estructura de fórmula (I), y R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno.
4. El compuesto de [ 1, 2, 4 ] triazolo- [ 4 , 3- b] [1, 2, 4] triacina, sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene una estructura de fórmula (I) y R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de flúor.
5. El compuesto de [1, 2, 4 ] triazolo- [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina, sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una estructura de fórmula (I) y R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, R4 fenilo, quinolilo o indolilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes para la sustitución son 1-4 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo lineal o ramificado de C1-C6, grupo nitro, amino, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, alcoxi de C1-C4, benciloxi, acilo de C1-C4, bencilo, piperidilo, piperidilo y metoxiformilo sustituido con ter-butoxicarbonilo .
6. El compuesto de [1, 2, 4 ] triazolo- [ 4 , 3-b] [1, 2, ] triacina, sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene una estructura de fórmula (II), y A es independientemente un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, un grupo amina o un átomo de carbono, R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno.
7. El compuesto de [ 1, 2, 4 ] triazolo- [ 4 , 3-b] [1, 2, ] triacina, sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene una estructura de fórmula (II), y A es independientemente un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, un grupo amina o un átomo de carbono, R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; R4 fenilo, quinolilo o indolilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes para la sustitución son 1-4 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo lineal o ramificado de C1-C6, grupo nitro, amino, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , carboxilo, alcoxi de C1-C4, benciloxi, acilo de C1-C4, bencilo, piperidilo, piperidilo y metoxiformilo sustituido con ter-butoxicarbonilo .
8. El compuesto de [1, 2, 4 ] triazolo- [4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina , sales, profármacos, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la siguiente estructura:
9. Un método para preparer el compuesto de [1, 2, ] triazolo [4 , 3-b] [1, 2, 4] triacina, de conformidad con cualquiera de las reivindicación es 1 a 8, caracterizado porque, Ri a R4 y A son como se definen en la reivindicación l;el método comprende: oxidar un compuesto de acetilo con dióxido de selenio o ácido bromhidrico y dimetilsufóxido, para dar un compuesto (III); hacer reaccionar el compuesto (III) y ortoformiato de trietilo en presencia de ácido p-toluensulfónico como catalizador, para sintetizar un acetal (IV); hacer reaccionar el compuesto (IV) y tiosemicarbazida vía condensación catalizada con ácido y mutilación para dar un compuesto (V) ; oxidar el metiltio del compuesto (V) con ácido m -cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno, permanganato de potasio, dióxido de manganeso, peryodato de potasio, o dicromato de potasio para dar un compuesto (VI); sustituir el compuesto (VI) con hidracina como un reactivo nucleofilico para dar el compuesto (VII) ; condensar el compuesto (VII) y un compuesto de ácido carboxilico con diciclohexil - carbodiimida o clorhidrato de l-(3- dimetílaminopropil) -3-etilcarbodiimida, o hacer reaccionar el compuesto (VII) con un cloruro de acilo preparado a partir del ácido carboxilico para sintetizar un compuesto de hidrazida (VIII) ; ciclizar el compuesto de hidrazida (VIII) para dar el compuesto objetivo (I) o (II); donde, el reactivo ciclizante es oxicloruro de fósforo, ácido fórmico, ácido acético, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico.
10. Una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con una anormalidad de c-Met, caracterizada porque comprende el compuesto de [1, 2, 4 ] triazolo- [4 , 3-b] [ 1 , 2, 4 ] triacina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.
11. El uso del compuesto de [1, 2, 4] triazolo- [ 4 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triacina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con una anormalidad de c-Met.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad asociada con la anormalidad de c-Met es un tumor.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el tumor es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer renal, neuroespongioma, melanoma, cáncer pancreático, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer de conducto biliar, cáncer nasofaríngeo, cáncer tiroideo, osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, mieloma múltiple, linfoma o leucemia.
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