MX2013005500A - Solucion acuosa de ambroxol. - Google Patents
Solucion acuosa de ambroxol.Info
- Publication number
- MX2013005500A MX2013005500A MX2013005500A MX2013005500A MX2013005500A MX 2013005500 A MX2013005500 A MX 2013005500A MX 2013005500 A MX2013005500 A MX 2013005500A MX 2013005500 A MX2013005500 A MX 2013005500A MX 2013005500 A MX2013005500 A MX 2013005500A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- aqueous solution
- ambroxol
- solution according
- glycol
- total content
- Prior art date
Links
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 1-pentanediol Chemical compound 0.000 claims description 11
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 6
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-Hexanetriol Chemical compound OCCCCC(O)CO ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWLALWYNXFYRGW-UHFFFAOYSA-N 2-Ethyl-1,3-hexanediol Chemical compound CCCC(O)C(CC)CO RWLALWYNXFYRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005082 etohexadiol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- SXCBDZAEHILGLM-UHFFFAOYSA-N heptane-1,7-diol Chemical compound OCCCCCCCO SXCBDZAEHILGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims description 2
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- OEIJHBUUFURJLI-UHFFFAOYSA-N octane-1,8-diol Chemical compound OCCCCCCCCO OEIJHBUUFURJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims 1
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 19
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960000985 ambroxol hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 5
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GHUMSGGCKVMYGH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3,5-dibromophenyl)methanol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CO GHUMSGGCKVMYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyoctadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCPAZWISSAVDEA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,5-dibromobenzaldehyde Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O RCPAZWISSAVDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDZIJQXINJLRLL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxydodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)C(O)=O YDZIJQXINJLRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZJYKOZGGEXSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxymyristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O JYZJYKOZGGEXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229930195730 Aflatoxin Natural products 0.000 description 1
- XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N Aflatoxin G Chemical compound O=C1OCCC2=C1C(=O)OC1=C2C(OC)=CC2=C1C1C=COC1O2 XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000019872 Drug Eruptions Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N Turanose Natural products OC1C(CO)OC(O)(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000005409 aflatoxin Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- QPISTUJNXUQTNO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxybenzoate;methyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1.COC(=O)C1=CC=CC=C1O QPISTUJNXUQTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940059574 pentaerithrityl Drugs 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLOBUAZSRIOKLN-UHFFFAOYSA-N pentane-1,4-diol Chemical compound CC(O)CCCO GLOBUAZSRIOKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L potassium sodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[K+].OC([O-])=O.OC([O-])=O AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000023409 throat pain Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N turanose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(=O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
Abstract
La presente invención se relaciona a una solución acuosa que comprende una sal de adición de ácido de ambroxol, en donde el contenido de ambroxol está variando de 0.1% a 7% (p/v), el contenido total de polialcoholes seleccionados de polioles y polialquilenglicoles es por lo menos 20% (p/v), el contenido total de alcoholes es menor que 1% (p/v), y la solución acuosa está libre de ácido benzoico y/o sales del mismo con bases orgánicas o inorgánicas.
Description
SOLUCIÓN ACUOSA DE AMBROXOL
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona a una solución acuosa, que comprende una sal de adición de ácido de ambroxol.
Más en particular, la solución acuosa de la presente invención comprende un contenido de ambroxol que varia de 0.1% a 7% (p/v) , un contenido total de polialcoholes seleccionados de polioles y polialquilenglicoles de por lo menos 20% (p/v) , un contenido de alcohol menor que 1% (p/v) y está libre de ácido benzoico y/o sales del mismo con bases orgánicas o inorgánicas, referidos colectivamente enseguida en la presente como "benzoatos".
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El clorhidrato de ambroxol [clorhidrato de trans-4- (2-amino-3 , 5-dibromobencil amino) ciclohexanol ] (Ph. Eur., Monografía 1489) es un fármaco mucolítico bien conocido disponible en varias composiciones adecuadas para administración oral o parenteral. Sin embargo, las composiciones orales son mucho más preferidas.
La Solicitud de Patente Internacional WO 01/05378 describe una tableta que es chupada para el tratamiento de síntomas de dolor de garganta.
Subsecuentemente, se han publicado dos artículos (Deutsche Apotheker Zeitung, 17, 2113, 2002; J. Fischer y
colaboradores, Arzneim Forsch; 52, 256, 2002) que se relacionan a estudios controlados contra placebo, aleatorizados y estadísticamente significantes, que prueban la efectividad sobre los síntomas de dolor de garganta de las tabletas que contienen 20 o 30 mg de ambroxol. Sin embargo, los autores creen que las formas líquidas, tales como lavados bucales y rocíos, no permiten al ambroxol ejercer su efectividad en los síntomas de dolor de garganta debido a su tiempo corto de persistencia en la boca.
Por otra parte, las formas líquidas acuosas actualmente disponibles no podrían ejercer una acción suficiente debido a que la concentración de ambroxol es más bien baja debido a la pobre solubilidad en el agua del clorhidrato de ambroxol, que es aproximadamente 3% (p/v) .
Los documentos US 2003/0171391 y US 2005/0014844 generalmente describen una composición farmacéutica que contiene ambroxol. El ejemplo G de ambas Solicitudes de-Patente describe una solución oral que comprende 1.5% p/v de ambroxol, 6% p/v de una solución de sorbitol al 70%, 2% p/v de glicerol y cantidad menor de otros aditivos y agentes saborizantes .
Los documentos US 2005/0266058, US 2003/0113377 y US 2005/0075403 generalmente describen una composición farmacéutica que contiene ambroxol, en particular en la forma de geles, pastas hidrofílicas, lociones, soluciones,
supositorios, pastas hidrofóbicas, ungüentos, cremas, barras, grageas, tabletas, pastillas y dulces. El ejemplo 1 del documento 2005/0266058 describe una solución acuosa que comprende 1% p/p de ambroxol, 20% p/p de una solución de glicerol al 85%, 5% p/p de solución de etanol al 96%, y cantidad menor de agentes saborizantes y colorantes. Los Ejemplos 11 y 15 del Documento 2003/0113377 describen una solución acuosa que comprende aproximadamente 2.3% p/p de ambroxol, aproximadamente 47% p/p de propilenglicol y 10% p/p de etanol. La formulación 3 del documento 2005/0075403 describe una solución acuosa que comprende 1% p/p de ambroxol, 30% p/p de sorbitol, 10% p/p de glicerol, 5% p/p de etanol y una cantidad menor de agentes saborizantes.
El documento EP 1 543 826 describe una formulación liquida oral de ambroxol, caracterizada por alta concentración (aproximadamente 4-7% p/v) del ingrediente activo. El ejemplo 1 del documento EP 1 543 826 describe una solución acuosa que comprende 5% p/v de ambroxol, 20% p/v de xilitol, 10% p/v de Solutol HS 15, 2.9% p/v de glicerol, 0.50% p/v de benzoato de sodio y una cantidad menor de agentes saborizantes. Tal formulación se dice que es estable durante por lo menos 12 meses si se almacena en una botella de vidrio ámbar a 25°C.
El uso de conservadores, similares a alcoholes, benzoatos, sorbatos y parabenos es común en formulaciones
líquidas. Los conservadores son efectivos en controlar mohos, inhibir el crecimiento de levadura y proteger contra la proliferación bacteriana, así, finalmente, permiten el cumplimiento con las especificaciones microbiológicas de la Farmacopea Europea (Ph. Eur. 6.7, § 5.1.4) para "preparaciones acuosas para uso oral" o "preparaciones acuosas para uso oromucosal". El uso de conservadores es particularmente recomendado en composiciones acuosas, en donde los microorganismos pueden encontrar condiciones favorables para su propagación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El Solicitante ha encontrado que una desventaja de las formulaciones que contienen ambroxol, tanto en baja como en alta concentración, es la formación de varias impurezas de degradación, tanto durante el almacenamiento como en estudios de estabilidad. Esta desventaja es más evidente con formulaciones de alta concentración, ya que alcanzan más rápidamente niveles de no aceptación.
Una de las impurezas principales producidas durante el almacenamiento del producto, de acuerdo con el documento EP 1 543 826, es la impureza B [ trans- - ( 6, 8-dibromo-l, 4-dihidroquinazolin-3 (2H) -il) ciclohexanol] . Este es un compuesto bien conocido, reportado en la Farmacopea Europea como posible impureza del ingrediente activo, debido a la interacción entre el ambroxol con formaldehído . Otras
impurezas posibles debido a las reacciones de oxidación son la impureza A [ (2-amino-3, 5-dibromofenil) metanol] y la impureza E (2-amino-3, 5-dibromobenzaldehído) , pero ambos se pueden controlar al operar en atmósfera de nitrógeno.
El Solicitante ha encontrado que otra desventaja es que la formulación de acuerdo con el documento EP 1 543 826, durante el almacenamiento, puso en evidencia algunos productos de degradación desconocidos con una tendencia a incrementar más que las impurezas A, B y E.
La formación de impurezas tanto conocidas como desconocidas originadas por la degradación del ingrediente activo es un problema común de los productos de fármaco y en particular de formas liquidas. Por supuesto, se debe considerar como un aspecto negativo que puede limitar la estabilidad del producto. Las reglas en vigor (por ejemplo, "Note For Guidance On Impurities In New Drug Products" CPMP/ICH/2738/99, expedida por EMEA, Agencia Europea de Medicinas) proporcionan limitaciones estrictas para esta clase de impurezas, no obstante es mejor prevenir o reducir tanto como sea posible la degradación para evitar la exposición de los pacientes a sustancias donde las propiedades toxicológicas no son siempre conocidas (especialmente para impurezas desconocidas).
El Solicitante ha notado que las formulaciones de ambroxol orales acuosas conocidas en la técnica, ,con
concentración de ingrediente activo tanto baja como alta, contienen benzoatos u otros conservadores antimicrobianos específicos .
Los benzoatos se conocen que inducen reacciones adversas, tanto en adultos como en niños, por ejemplo en personas asmáticas (ver Petrus M. y colaboradores, Arch Pediatr, 1996; 3(10): 984-7), erupción por fármaco fijada
(Vilaplana J. y colaboradores, Contact Dermatitis, 2003; 49(6):290-l) y episodios de urticaria/angio-edema agudo
(Nettis E. y colaboradores, Br . J. Dermatol, 2004; 151(4): 898-902). Además, estudios recientes han reportado efectos secundarios serios asociados con el sorbato de potasio y el hidroxibenzoato de metilo (metil-parabeno ) . Las reacciones a la piel, tal como salpulido, urticaria y dermatitis de contacto se han reportado después de la aplicación tópica. El potencial alérgico y potencial estrogénico se han reportado después de la ingestión (C. Boukarim y colaboradores, The Journal of Applied Research, vol . 9. No. 1 & 2, 2009).
Además, el Solicitante se ha dado cuenta que las formulaciones que comprenden alcoholes, tales como aquellas descritas en los documentos US 2005/0266058, US 2003/0113377 y US 2005/0075403, a pesar de ser muy estable desde el punto de vista de especificaciones microbiológicas, no son generalmente bien aceptadas por los consumidores que están renuentes a beber sustancias alcohólicas por razones de
salud, éticas, morales o legales, y no se permiten para usos pediátricos .
Ahora, el Solicitante ha encontrado de manera sorprendente una solución para superar las desventajas antedichas.
La investigación sobre el producto preparado de acuerdo con el documento EP 1 543 826, el Solicitante ha encontrado de manera sorprendente que la remoción del benzoato de sodio de la composición, la formulación es fuertemente mejorada en términos de estabilidad y exhibe un incremento más lento de la impureza B y un incremento mucho más lento de productos de degradación desconocidos.
Por otra parte, la ausencia de benzoatos permite superar los problemas de tolerabilidad relacionados con el uso de este conservador.
Además, el Solicitante ha encontrado que, a pesar de la ausencia de benzoato de sodio y la muy baja, si la hay, cantidad de alcoholes, cuando el contenido de polioles y polialquilenóxidos es por lo menos 20% p/v la prueba de "eficacia de preservación antimicrobiana" (Eur. Ph. 6.6 Ed. § 5.1.3) en diferentes condiciones severas es mantenida, de modo que la presencia de conservadores adicionales, junto con los efectos secundarios de los mismos, se puede evitar de manera opcional.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Por lo tanto es un objetivo de esta invención proporcionar una solución acuosa que comprende una sal de adición de ácido de ambroxol, en donde el contenido de ambroxol está variando de 0.1% a 7% (p/v) , el contenido total de polialcoholes seleccionados de polioles y/o polialquilenglicoles es por lo menos 20% (p/v), el contenido total de alcoholes es menor que 1% (p/v) y la solución acuosa está libre de benzoatos.
Para el propósito de la presente invención, el término "benzoatos" se referirá a tanto el ácido benzoico como la sal del mismo con bases orgánicas o inorgánicas. Para el propósito de la presente invención, el término "libre de" referido a la cantidad de "benzoatos" como se definen en la presente significará que la cantidad de benzoatos está abajo de 0.001% (p/v) .
Para el propósito de la presente invención, , el término "alcoholes" se referirá a cualquiera de una clase de compuestos orgánicos farmacéuticamente aceptables que llevan solamente un grupo hidroxi (-0H) unido a un átomo de carbono de un grupo alquilo (cadena de hidrocarburo) . Ejemplos específicos de alcoholes con la definición mencionada en lo anterior son: etanol, propanol e isopropanol.
Típicamente, la sal de adición de ácido de ambroxol es la sal clorhidrato.
De preferencia, el contenido de ambroxol es de ,0.2
a 6% (p/v) , más de preferencia es de 0.3 a 5% (p/v) y mucho más de preferencia de 1.0% a 4.0% (p/v).
Ventajosamente, la formulación comprende polialcoholes seleccionados de polioles y/o polialquilenglicoles que tienen propiedades solubilizantes, surfactantes y endulzantes como funciones principales.
De preferencia, los polioles se seleccionan de glicoles, tal como etilenglicol, propilenglicol, 1>3-propanodiol, trimetilenglicol, 1 , 2-butanodiol , 1,3-butanodiol, 1, -butanodiol , 1 , 2-pentanodiol , 1, 4-pentanodiol, 1, 5-pentanodiol, 1, 6-hexanodiol, 1, 7-heptanodiol, dietilenglicol, dipropilenglicol, glicerol , 1,1,1-trimetilolpropano, 1 , 1 , 1-t imetiloletano, 1 , 2 , 6-hexanotriol , etohexadiol, 2-metil-2, 4-pentanodiol, 1 , 8-octanodiol y glicerol; alcoholes de azúcar, tal como treitol, arabitol, ribitol, dulcitol, iditol, lactitol, pentaeritritol , maltitol, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, isomalta; y azúcares, tales como ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, desoxirribosa , fructosa, sorbosa, glucosa, mañosa, galactosa, gulosa, sacarosa, lactosa, lactulosa, maltosa, trehalosa, turanosa, celobiosa y mezcla de los mismos.
Más de preferencia, los polioles útiles en la presente invención se seleccionan de glicerol, propilenglicol, xilitol, sorbitol, sacarosa, glucosa y mezcla de los mismos.
De preferencia, los polialquilenglicoles se seleccionan de polietilenglicol, polipropilenglicol, ésteres de los mismos con ácidos orgánicos, o éteres de los mismos con alcoholes, y mezcla de los mismos.
Más de preferencia, los polialquilenglicoles útiles en la presente invención se seleccionan de ésteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular que varia de 200 a 1500 (PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 660, PEG 1000, PEG 1500) , con ácidos grasos de hidroxi, tal como, por ejemplo ácido hidroxiláurico, ácido hidroximirístico, ácido hidroxipalmítico, ácido hidroxiesteárico y ácido hidroxiaraquidico .
Ventajosamente, el éster de polialquilenglicol útil en la presente invención es Solutol™ HS 15 (hidroxiestearato de macrogol 15, Ph. Eur, Monograph 2052) , un hidroxiestearato de polietilenglicol 660 fabricado por BASF (Parsippany, N . J. ) .
El contenido total de los polioles y polialquilenglicoles descritos en lo anterior cuantifica por lo menos 20% en peso basado en el volumen total de la solución acuosa (p/v) . De preferencia, el contenido total de los polioles y polialquilenglicoles descritos en lo anterior varia de 25% a 75% p/v, más de preferencia de 30% a 70% p/v, y mucho más de preferencia de 35% a 65% p/v.
Particularmente, el contenido total de alcoholes es
menor que 0.7% (p/v) , y más particularmente, la presencia de alcoholes también se pueden evitar totalmente.
Ventajosamente, la solución acuosa de preferencia está libre de conservadores adicionales representados por ácido sórbico, sorbatos (sales de ácido sórbico) y parabenos (ésteres de ácido para-hidroxibenzoico) . Para el propósito de la presente invención, el término "libre de" referido a la cantidad de "conservadores adicionales" como se definen en la presente, significará que la cantidad de cualquiera de tales conservadores está abajo de 0.001% (p/v) .
De preferencia, el valor de pH de la formulación es de 6 a 7 y más de preferencia es aproximadamente 6.4.
Ventajosamente, un valor de pH de 6 a 7 se obtiene al adicionar una base inorgánica u orgánica, tal como hidróxido de sodio o de potasio, bicarbonato de sodio de potasio, trietanolamina, tris [tris (hidroximetil ) aminometano] , N-metilglucosamina, lisina, arginina y los similares .
En general, la solución acuosa de esta invención puede comprender ingredientes farmacológicamente activos adicionales cuya administración concurrente es útil, con la condición de que no interfieran con la solubilidad de la sal de adición de ácido de ambroxol en la solución de esta invención .
De preferencia, sin embargo, una sal de adición de
ácido de ambroxol es el único ingrediente farmacológicamente activo en la solución acuosa de esta invención.
Como es bien conocido, el ambroxol se caracteriza por un resabio particularmente amargo gue es cada vez más difícil de enmascarar a medida que se incrementa la concentración. Por lo tanto, es particularmente difícil enmascarar el resabio del ambroxol aún cuando los excipientes presentes en la solución de esta invención no tienen un sabor desagradable .
Por consiguiente, la solución de esta invención de preferencia comprende un agente enmascarante del sabor.
De preferencia, el agente enmascarante del sabor es una sal de amonio de ácido glicirrízico .
Ventajosamente, la sal preferida es monoglicirrizinato de amonio.
Para este propósito, la acción combinada del monoglicirrizinato de amonio con mentol se ha encontrado ' que es particularmente efectiva.
De cualquier modo, el Solicitante ha encontrado que, en general, la capacidad agradable de las formulaciones libres de benzoatos se mejora cuando se compara con la misma formulación que comprende benzoatos.
La relación en peso preferida de monoglicirrizinato de amonio: mentol es de 0.5:10 a 5:10.
A su vez, la relación en peso preferida de
monoglicirrizinato de amonio: ambroxol es de 0.001:1 a 0.1:1. Más de preferencia, la relación en peso es de 0.01:1 a 0.05:1, y aún más de preferencia es de 0.011:1 a 0.025:1.
La solución de esta invención es adecuada para la terapia mucolitica en lugar de las composiciones a base de ambroxol conocidas. Por otra parte, las soluciones más concentradas (> 5%) de esta invención también son efectivas en el tratamiento de síntomas del dolor de garganta cuando se administra en forma de roclos o lavados bucales.
De preferencia, la solución de la presente invención es para uso oral. Las formas de dosificación preferidas de la solución de esta invención son, por lo tanto, jarabes, gotas, roció y lavados bucales.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención, sin limitarla.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - Composiciones
Formulación 1: solución de ambroxol al 5%, formulación comparativa de acuerdo con el Documento EP 1 543 826 (100 mL) .
Formulación 2: solución de ambroxol al 5%, formulación de acuerdo con la presente invención (100 mL) .
Tabla 1
(*) Comparativo
E emplo 2 - Análisis de HPLC
Un análisis de HPLC se realizó para cuantificar el HC1 de ambroxol, la impureza B y los otros productos de degradación desconocidos en las formulaciones 1 y 2 preparadas como es descrito en el Ejemplo 1 previo.
Método
El análisis se realizó con un instrumento Shimadzu LC2010A con detector UV en las siguientes condiciones:
- fase móvil: mezcla de solución amortiguadora de fosfato de amonio (0.02M pH 7.50 ) /acetonitrilo en una
relación de 51/49;
- flujo: 1 mL/min;
- ?: 319 nm;
- volumen de inyección: 10 µ?;
- columna: C18 Gemini, 250 x 4.6 mm 5ym;
- temperatura de la columna: 40°C;
- Tiempo de corrida: 30 minutos.
Soluciones estándares
Una solución estándar de impureza B se preparó al pesar exactamente 10 mg del producto, en un matraz volumétrico de 100 mL. El producto se disolvió con acetonitrilo y la solución asi obtenida se llevó al volumen (100 mL) con acetonitrilo.
Una solución estándar de HC1 de ambroxol se preparó al pesar exactamente 50 mg del producto, en un matraz volumétrico de 25 mL. El producto luego se disolvió con 10 mL de acetonitrilo y luego, 0.5 mi de la solución estándar de la impureza B, preparada como es descrito en lo anterior, se adicionó. La solución asi obtenida se llevó al volumen (25 mL) con acetonitrilo.
Soluciones de muestra
Dos soluciones de muestra se prepararon de ambas de las formulaciones 1 y 2.
Las soluciones de muestra que son utilizadas en el análisis de HPLC se prepararon al transferir 1 g de cada
Formulación y Formulación 2 en dos matraces volumétricos de 25 mL. Las soluciones asi obtenidas se llevaron al volumen (25 mL) con acetonitrilo .
Los lotes A y B se obtuvieron de la Formulación 1 y los lotes A' y B' se obtuvieron de la Formulación 2.
El análisis de HPLC se realizó poco tiempo después de la preparación de las soluciones (T=0) al inyectar una vez las soluciones de muestra y seis veces la solución estándar de la impureza B y HC1 de ambroxol (el estándar es el promedio de las seis mediciones) .
Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 2. Los resultados se expresan como sigue: (i) clorhidrato de ambroxol como porcentaje relativo (%) con respecto a la concentración nominal (50 mg/mL) (ii) impureza B como concentración relativa con respecto al clorhidrato de ambroxol; (iii) impureza desconocida como concentración relativa con respecto al clorhidrato de ambroxol asumiendo que tiene la misma respuesta analítica de la impureza B.
Tabla 2
(*) Comparativo
Rt (min.) = tiempo de retención en minutos
Los resultados demostraron que en el tiempo 0 en la Formulación 2, de acuerdo con la presente invención, la cantidad de impureza desconocida fue un poco menor comparada con la Formulación 1, de acuerdo con el Documento EP 1 543 286, pero la diferencia involucró solamente el tercer dígito decimal .
Ejemplo 3 - Prueba de estabilidad acelerada Las pruebas de estabilidad acelerada se realizan al almacenar un producto en condiciones de esfuerzo.
Estas pruebas permiten predecir la vida en anaquel del producto a través de los años cuando será almacenado en condiciones de almacenamiento normales.
La prueba de estabilidad acelerada en este caso se realizó de acuerdo a las Guía EMEA en la Pruebas de Estabilidad (CPMP/QWP/122/02, rev 1), es decir, al mantener el producto en su recipiente a una temperatura de 40°C ± 2°C y 75% ± 5%RH (Humedad Relativa) durante seis meses.
Los análisis de HPLC en las muestras obtenidas después de 6 meses de almacenamiento bajo condiciones de esfuerzo se realizaron como es descrito en el Ejemplo 2.
Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 3 y
se expresan como es descrito para la Tabla 2.
Tabla 3
(*) Comparativo
Rt (min.) - tiempo de retención en minutos La comparación entre los lotes (A, B) y (A' , B' ) mostró que durante seis meses de almacenamiento en condiciones de esfuerzo, en la formulación 2, de acuerdo con la presente invención, la impureza B y la Impureza Desconocida disminuyeron mucho menor que en la Formulación 1, de acuerdo con el Documento EP 1 543 286. De hecho, ambas impurezas en la Formulación 2 alcanzaron niveles entre 1/3 y 1/4 de aquel presente en la Formulación 1.
Estos resultados demostraron que la ausencia de benzoato de sodio mejoró la estabilidad de la formulación y retardó el aumento de las impurezas relacionadas.
Ejemplo 4 - Composiciones
Formulación 3: Solución de ambroxol al 0.3%,
formulación comparativa preparada en acuerdo sustancial con aquella de Mucosolvan (100 mL) . ·
Formulación 4: solución de ambroxol al 0.3%, como Formulación 3, modificada de acuerdo con la presente invención (100 mL) .
Tabla 4
(*) Comparativo
Ejemplo 5 - análisis de HPLC
Un análisis de HPLC se realizó para cuantificar el HC1 de ambroxol, la impureza B y el producto de Degradación Desconocido en las Formulaciones 3 y 4 preparadas como el Ejemplo previo 4.
El análisis se realizó con un instrumento Shimadzu
LC2010A con detector de UV bajo las mismas condiciones del Ejemplo previo 2.
Las soluciones estándares de la impureza B y de HC1 de ambroxol se prepararon como es descrito en el Ejemplo previo 2.
Las soluciones de muestra que son utilizadas en el análisis de HPLC se prepararon al transferir 10 mL de cada Formulación 3 y 4 en dos matraces volumétricos de 15 mL. Las soluciones asi obtenidas se llevaron al volumen (15 mL) con acetonitrilo . Se preparó un solo lote para cada una de la Formulación 3 y 4.
El análisis de HPLC se realizó poco tiempo después de la preparación de las soluciones (T=0).
Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 5 y se expresan como es descrito para la Tabla 2.
Tabla 5
(*) Comparativa
Rt (min.) = tiempo de retención en minutos
Los resultados demostraron que en la Formulación 4, de acuerdo con la presente invención, la cantidad de impureza B fue muy similar a aquella de la Formulación comparativa 3, mientras que la impureza desconocida fue sustancialmente menor .
Ejemplo 6 - Prueba de estabilidad acelerada La prueba de estabilidad acelerada se realizó en las mismas condiciones reportadas en el Ejemplo previo 3; las muestras almacenadas se analizaron después de seis meses (T=6 meses) de sus preparaciones.
Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 6 y se expresan como es descrito para la Tabla 2.
Tabla 6
) Comparativa
(min.) = tiempo de retención en minutos
Los resultados demostraron que en la Formulación de acuerdo con la presente invención, después de 6 meses,' la cantidad de impureza B, aunque menor, fue más bien cercana a
aquella presente en la Formulación comparativa 3, mientras que la cantidad de impureza desconocida fue aproximadamente 20% menor.
Las diferencias observadas entre la Formulación 3 y la Formulación 4, fueron menos marcadas que aquellas observadas entre la Formulación 1 y la Formulación 2. Esta fue la consecuencia de la concentración mucho menor de ambroxol en las Formulaciones 3 y 4.
Considerando que las nuevas Formulaciones 2 y 4 y sus Formulaciones comparativas 1 y 3 correspondientes se prepararon al mismo tiempo y con el ingredientes activo y excipientes de los mismos lotes, las diferencias observadas en la formación de impurezas fueron significantes para confirmar el efecto inesperadamente negativo de los benzoatos sobre la estabilidad de ambroxol en las Formulaciones acuosas caracterizadas por composiciones completamente diferentes y una amplia gama de concentraciones.
Ejemplo 7 - Prueba anti-microbiana
Se prepararon tres formulaciones de acuerdo con la presente invención con diferentes concentraciones de ambroxol. Las Formulaciones A y B corresponden a las Formulaciones 2 y . La Formulación C tiene la composición de la siguiente Tabla 7.
TABLA 7
Ingrediente Formulación C
Las formulaciones A a C se sometieron a una prueba para verificar las propiedades conservadoras.
La prueba para la eficacia de la conservación antimicrobiana se realizó de acuerdo con la EU Ph. 6.6, § 5.1.3. En particular, la prueba verificó que los limites relacionados con la concentración de bacterias y hongos en las preparaciones orales estuvieron de acuerdo con la Tabla 5.1.3-3 de la Farmacopea Europea.
Las formulaciones A ha C demostraron que las propiedades conservadoras de las preparaciones se mantuvieron, aun en la ausencia de un excipiente especifico que actúa como agente conservador.
Claims (14)
1. Una solución acuosa, caracterizada porque comprende una sal de adición de ácido de ambroxol, en donde el contenido de ambroxol está variando de 0.1% a 7% (p/v), el contenido total de polialcoholes seleccionados de polioles y polialquilenglicoles es por lo menos 20% (p/v) , el contenido total de alcoholes es menor que 1% (p/v) y la solución acuosa está libre de ácido benzoico y/o sales del mismo con bases orgánicas o inorgánicas.
2. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de ambroxol está variando de 0.2% a 6% (p/v) .
3. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el contenido de ambroxol está variando de 0.3% a 5% (p/v).
. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el contenido de ambroxol está variando de 1.0% a 4.0% (p/v).
5. La solución acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el contenido total de los polialcoholes varia de 25% a 75% (p/v) .
6. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el contenido total de los polialcoholes varia de 30% a 70% (p/v) .
7. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el contenido total de los polialcoholes varia de 35% a 65% (p/v) .
8. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido total de alcoholes es menor que 0.7 (p/v).
9. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la solución acuosa está libre de ácido sórbico y sorbatos.
10. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la solución acuosa está libre de parabenos.
11. La solución acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los polioles se seleccionan de glicoles, tales como etilenglicol , propilenglicol, 1 , 3-propanodiol , trimetilenglicol, 1, 2-butanodiol, 1 , 3-butanodiol , 1,4-butanodiol, 1 , 2-pentanodiol, 1 , -pentanodiol , 1,5-pentanodiol, 1, 6-hexanodiol, 1, 7-heptanodiol, dietilenglicol, dipropilenglicol, glicerol, 1, 1, 1-trimetilolpropano, 1,1,1-trimetiloletano, 1, 2, 6-hexanotriol, etohexadiol, 2-metil-2, 4-pentanodiol, 1 , 8-octanodiol y glicerol; alcoholes de azúcar, tales como treitol, arabitol, ribitol, dulcitol, iditol, lactitol, pentaeri ritol, maltitol, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, isomalta; y azúcares, tales como ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, desoxirribosa, fructosa, sorbosa, glucosa, mañosa, galactosa, gulosa, sacarosa, lactosa, lactulosa, maltosa, trehalosa, turanosa y celobiosa; y mezcla de los mismos.
12. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque los polioles se seleccionan de glicerol, propilenglicol , xilitol, sorbitol, sacarosa, glucosa y mezcla de los mismos.
13. La solución acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los polialquilenglicoles se seleccionan del polietilenglicol, polipropilenglicol, esteres de los mismos con ácidos orgánicos, éteres de los mismos con alcoholes y mezcla de los mismos.
14. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque los polialquilenglicoles se seleccionan de esteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular que varia de 200 a 1500 con ácidos grasos de hidroxi.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10196711 | 2010-12-23 | ||
| US201061428269P | 2010-12-30 | 2010-12-30 | |
| PCT/EP2011/073754 WO2012085185A1 (en) | 2010-12-23 | 2011-12-22 | Aqueous solution of ambroxol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2013005500A true MX2013005500A (es) | 2013-09-26 |
Family
ID=45094329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2013005500A MX2013005500A (es) | 2010-12-23 | 2011-12-22 | Solucion acuosa de ambroxol. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2654719A1 (es) |
| JP (1) | JP2014503542A (es) |
| KR (1) | KR20130140042A (es) |
| CN (1) | CN103269685A (es) |
| AR (1) | AR084537A1 (es) |
| AU (1) | AU2011347257A1 (es) |
| BR (1) | BR112013012815A2 (es) |
| CA (1) | CA2817453A1 (es) |
| CL (1) | CL2013001297A1 (es) |
| EA (1) | EA201300535A1 (es) |
| MX (1) | MX2013005500A (es) |
| NZ (1) | NZ609742A (es) |
| WO (1) | WO2012085185A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102083621B1 (ko) * | 2013-06-13 | 2020-03-02 | 한미약품 주식회사 | 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 안정성이 개선된 경구용 액상 제제 |
| CN103462942B (zh) * | 2013-08-20 | 2016-12-28 | 湖南赛隆药业有限公司 | 一种吸入用盐酸氨溴索溶液 |
| CN104316482A (zh) * | 2014-08-15 | 2015-01-28 | 河北菲尼斯生物技术有限公司 | 一种盐酸氨溴索颗粒的质量控制方法 |
| CN105287367B (zh) * | 2015-10-13 | 2018-07-10 | 华润三九（南昌）药业有限公司 | 一种盐酸氨溴索的口服液体制剂及其制备方法与应用 |
| CN109060473B (zh) * | 2018-07-27 | 2021-03-05 | 商洛学院 | 一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法 |
| CN113995721A (zh) * | 2020-07-27 | 2022-02-01 | 德国吉麦医疗技术有限公司 | 一种盐酸氨溴索口腔喷雾溶液及其制备方法 |
| CN112168782A (zh) * | 2020-10-26 | 2021-01-05 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种呼吸系统药物口服喷雾剂的制备方法 |
| CN112168783A (zh) * | 2020-10-26 | 2021-01-05 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种呼吸系统药物口服喷雾剂及制备方法 |
| CN114129510A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-03-04 | 聊城大学 | 一种复方磺胺注射剂及制备方法 |
| CN117205149A (zh) * | 2023-10-08 | 2023-12-12 | 国药集团致君（深圳）坪山制药有限公司 | 盐酸氨溴索口服溶液及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU574360B2 (en) * | 1983-05-13 | 1988-07-07 | Reichert, D. | Antisnoring agent |
| JP2000007561A (ja) * | 1998-06-18 | 2000-01-11 | Nissho Corp | 塩酸アンブロキソール水溶液製剤 |
| DE19933148A1 (de) | 1999-07-20 | 2001-01-25 | Boehringer Ingelheim Int | Ambroxolhaltige Lutschtablette |
| US7138133B2 (en) | 2001-10-10 | 2006-11-21 | The Procter & Gamble Company | Orally administered liquid compositions |
| US20030171391A1 (en) | 2002-01-25 | 2003-09-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ambroxol for the treatment of chronic pain |
| DE10240802A1 (de) | 2002-08-30 | 2004-04-15 | W.L. Gore & Associates Gmbh | IR reflektierendes Material |
| DE10332486A1 (de) | 2003-07-16 | 2005-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ambroxol für die Behandlung akuter Schmerzen |
| MXPA06002715A (es) * | 2003-09-09 | 2006-06-05 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones antimicrobianas concentradas y metodos. |
| US20050075403A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ambroxol for the treatment of inflammation in the pharynx |
| ITMI20032463A1 (it) | 2003-12-16 | 2005-06-17 | Advance Holdings Ltd | Soluzione acquosa concentrata a base di ambroxolo |
| DE102004021992A1 (de) * | 2004-05-03 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Topische Zubereitung enthaltend Ambroxol |
| CN101961307B (zh) * | 2010-09-14 | 2012-07-25 | 武汉人福药业有限责任公司 | 治疗呼吸道疾病的口服液及其制备方法 |
-
2011
- 2011-12-22 BR BR112013012815A patent/BR112013012815A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-12-22 KR KR1020137013725A patent/KR20130140042A/ko not_active Withdrawn
- 2011-12-22 JP JP2013545397A patent/JP2014503542A/ja active Pending
- 2011-12-22 WO PCT/EP2011/073754 patent/WO2012085185A1/en not_active Ceased
- 2011-12-22 AU AU2011347257A patent/AU2011347257A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-22 EA EA201300535A patent/EA201300535A1/ru unknown
- 2011-12-22 CN CN2011800583550A patent/CN103269685A/zh active Pending
- 2011-12-22 MX MX2013005500A patent/MX2013005500A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-12-22 NZ NZ609742A patent/NZ609742A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-22 EP EP11799722.1A patent/EP2654719A1/en not_active Withdrawn
- 2011-12-22 CA CA2817453A patent/CA2817453A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-22 AR ARP110104880A patent/AR084537A1/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-05-10 CL CL2013001297A patent/CL2013001297A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20130140042A (ko) | 2013-12-23 |
| CN103269685A (zh) | 2013-08-28 |
| EA201300535A1 (ru) | 2013-08-30 |
| EP2654719A1 (en) | 2013-10-30 |
| AU2011347257A1 (en) | 2013-05-23 |
| BR112013012815A2 (pt) | 2016-09-13 |
| NZ609742A (en) | 2015-01-30 |
| WO2012085185A1 (en) | 2012-06-28 |
| CL2013001297A1 (es) | 2013-10-11 |
| CA2817453A1 (en) | 2012-06-28 |
| AR084537A1 (es) | 2013-05-22 |
| JP2014503542A (ja) | 2014-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2013005500A (es) | Solucion acuosa de ambroxol. | |
| ES2626134T3 (es) | Composiciones de bepotastina | |
| EP2170362B1 (en) | Lyophilized anti-fungal composition | |
| CN100374112C (zh) | 罗替戈汀鼻内组合物 | |
| US11382924B2 (en) | Compounds and pharmaceutical uses thereof | |
| JP6832281B2 (ja) | バンコマイシンの水溶液製剤 | |
| EP2647380A2 (en) | Pharmaceutical composition including mometasone furoate and azelastine hydrochloride for nasal administration | |
| EP3463280B1 (en) | Beta-hairpin peptidomimetic with elastase inhibitory activity and aerosol dosage forms thereof | |
| EP1543826B1 (en) | Concentrated aqueous solution of ambroxol | |
| EP2804597B1 (en) | Aqueous paracetamol composition for injection | |
| EP2916818B1 (en) | Enema composition for treatment of ulcerative colitis having long term stability | |
| WO2018184540A1 (zh) | 包含组氨酸缓冲体系的英夫利西单抗组合物 | |
| EP2695605A1 (en) | Tranexamic acid composition | |
| AU2006222233A1 (en) | Formulation for aviptadil | |
| US20080312304A1 (en) | Topical compositions containing metronidazole | |
| WO2017037232A1 (en) | Anidulafungin formulations | |
| JP2019123755A (ja) | 水性組成物 | |
| EP4431082A1 (en) | Aqueous composition comprising budesonide | |
| US20080287514A1 (en) | Topical compositions containing metronidazole | |
| US20080287515A1 (en) | Topical compositions containing metronidazole | |
| US11986516B2 (en) | Compositions and methods for treatment of SARS-COV-2 | |
| US20210145778A1 (en) | Stable Liquid Compositions of Melphalan | |
| US20140275122A1 (en) | Voriconazole Formulations | |
| WO2024224326A1 (en) | Liquid parenteral formulations of bilastine | |
| JP2012224629A (ja) | ペミロラストを含有する安定な水性組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |