MX2013005462A - Moleculas bifuncionales con actividad reclutadora de anticuerpos e inhibidora de la entrada frente al virus de inmunodeficiencia humana. - Google Patents

Abstract

La presente invención está dirigida a nuevos compuestos y métodos bifuncionales para tratar infecciones por VIR. Las pequeñas moléculas bifuncionales conocidas, en general, como ARM-HI (moléculas reclutadoras de anticuerpos contra VIH, antibody-recruiting molecule targeting HIV), funcionan a través de vías ortogonales por inhibición de la interacción de gp120-CD4 y por reclutamiento de anticuerpos anti-DNP hacia células que expresan gp120, debido a lo cual se previene la infección celular y la diseminación del VIH. Se ha demostrado que las ARM-HI se unen a la gp120 y a las células que expresan gp120 de forma competitiva respecto al CD4 y por ello disminuye la posibilidad de infección viral como se demuestra mediante un ensayo en células MT-2, la unión conduce a la formación de un complejo ternario al reclutar anticuerpos anti-DNP que se unan allí, los anticuerpos presentes en el complejo ternario promueven la destrucción dependiente del complemento de las células que expresan la gp120. Los compuestos y métodos se describen en la presente.

Description

MOLECULAS BIFUNCIONALES CON ACTIVIDAD RECLUTADORA DE ANTICUERPOS E INHIBIDORA DE LA ENTRADA FRENTE AL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con moléculas bifuncionales destinadas a inhibir infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) a través de la unión a la glucoproteina gpl20 del VIH, mientras que al mismo tiempo se ocupa del reclutamiento de anticuerpos para atraer y unir anticuerpos que combaten la unión con el VIH.

REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD Y SOPORTE DE SUBVENCIÓN Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional con números de serie US61/414,977 titulada "Development of Small Molecule Antibody Recruiting Therapeutics for the Treatment of HIV, ARM-HI13 Species and Synthetic Route" ("Desarrollo de la terapéutica de molécula pequeña reclutadora de anticuerpos para el tratamiento del VIH, especies ARM-HI13 y ruta de. síntesis"), presentada el 18 de noviembre de 2010 y US61/522 , 518 , presentada el 11 de agosto de 2011, titulada, "Bifunctional Molecules with Antibody Recruiting and Entry Inhibitory Activity Against the Human Immunodeficiency Virus" ("Moléculas bifuncionales con reclutamiento de anticuerpos y actividad inhibidora de 52-902-13 entrada contra el virus de inmunodeficiencia humana"), cuyos contenidos completos se consideran parte de la presente, como referencia.

Esta invención se llevó a cabo con el patrocinio de los Institutos Nacionales de Salud, subvención núm. DP22OD002913. El gobierno se reserva los derechos de la invención .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En los últimos años, la terapéutica con anticuerpos se ha convertido en un importante instrumento en el tratamiento de enfermedades en el ser humano. (Brekke, O. H.; Sandlie. I. Nat . Rev . Drug Discovery 2003, 2, 52-62.) En la actualidad la terapéutica con anticuerpos funciona ya sea por el bloqueo de las acciones efectoras de moléculas patológicas o por la elección de epitopes específicos en las superficies celulares para su destrucción mediante el sistema inmunitario. Sin embargo, estos enfoques tienen ciertas limitaciones, que incluyen los graves efectos secundarios, la falta de disponibilidad oral y el alto costo. (Alien. T. . Nat. Rev. Cáncer 2002, 2, 750-763.) Por ello se han buscado métodos alternativos que aún podrían explotar el potencial citolítico de los anticuerpos ya presentes en el torrente circulatorio evitando incluso muchas de estas desventajas. 52-902-13 El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es una epidemia mundial que ha cobrado muchas vidas y debilitado gravemente muchas más a través de la supresión inmunitaria. Se han dirigido grandes esfuerzos hacia el desarrollo de una vacuna para esta enfermedad, sin éxito. La falta de desarrollo de una vacuna eficaz resalta la necesidad de nuevas estrategias de prevención y tratamiento para esta enfermedad.

El sistema inmunitario humano es bastante versátil en cuanto a su habilidad para localizar y destruir patógenos foráneos. Sin embargo, el VIH, es un virus elusivo frente al sistema inmunitario del organismo, que ha desarrollado mecanismos para evadir y destruir la respuesta inmunitaria del hospedero humano en el proceso en el que se contrae SIDA. Recientemente, los investigadores han encontrado que una de las deficiencias del sistema inmunitario humano en el combate contra el VIH es también uno de los puntos más fuertes del anticuerpo contra otros virus y es su estructura.

Un anticuerpo es una molécula que tiene la forma de Y con dos epítopes que comprenden proteínas reconocedoras de antígeno en las dos puntas de la Y. Estos dos epítopes permiten al anticuerpo unirse a dos proteínas sobre la superficie del antígeno, formando una unión más fuerte en comparación con un enlace de proteína con un 52-902-13 antigeno. Los virus tienen proteínas que se extienden desde su cubierta vírica y son las proteínas que se unen a los anticuerpos .

El VIH tiene menos proteínas que los virus normales. Las proteínas están más separadas y se cree que esta diferencia estructural es la causa de que los epítopes del anticuerpo no puedan unirse a dos diferentes proteínas superficiales del VIH (véase Klein et al. "Examination of the contributions of size and avidity to the neutralization mechanisms of the anti-HIV antibodies bl2 and 4E10" Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009 Abstract) .

También se ha demostrado que el VIH se une a una molécula de superficie conocida como receptor CD4 o T4, que está presente en varias células susceptibles a la infección del VIH, que incluyen linfocitos T y macrófagos. (Véase, Shaw et al., Science 226, pp. 1165-1171 para un análisis sobre tropismo de HTLV-III.) En la literatura existen unos cuantos métodos de reclutamiento de anticuerpos naturales para células cancerosas, pero se cree que ninguno se explorado con enfoque al VIH (véase, Carlson, C; Mowery, P.; Owen, R.; Dykhuizen, E. C: Kiessling, L. ACS Chem. Biol. 2007, 2, 119-127; Owen. R. ; Carlson, C; Xu, J. ; Mowery, P. ; Fasella, E.; Kiessling, L. ChemBioChem 2007, 8, 68-82; Popkov. M. : 52-902-13 González, E. ; Sinha, S . ; Barbas, C. Proc. Nati. Acad. Sci.

U.S. A. 2009, 106, 4378-4383; Popkov, . ; Rader. C; - González, B. ; Sinha. S . ; Barbas, C. Intl. J. Cáncer 2006, 119, 1194-1207; (25) Low, P.; Henne, W.; Doorneweerd, D. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 120-129; Lu, Y.: You, F. ; Vlahov, I.; Westrick. E . ; Fan, . ; Low, P. S.; Leamon, C. P. Mol.

Pharm. 2007, 4, 695-706. (27) Rader. C; Sinha, S. C; Popkov, M . ; Lerner, R. A.; Barbas, C. F. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 2003, 100, 5396-5400), bacterias (Bertozzi, C. R. ; Bednarski, M.

D. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5543-5546; Bertozzi, C. R. ; Bednarski. M. D. J. Am. Chem. Soc. 1992. 114, 2242-2245; Li, J. : Zacharek, S.; Chen, X.; Wang, J. Q.: Zhang, W.; Janczuk, A.; Wang, P. G. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 1549-1558; Krishnamurthy, V. M . ; Quinton, L. J. ; Estroff. L. A. ; Metallo, S . J. ; Isaacs, J. M. ; Mizgerd, J. P; Whitesides, G. M. Biomaterials 2006, 27, 3663-3674), y virus ((32) Shokat, K. M . ; Schultz, P. G. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1861-1862; Naicker, K. P.: Li, H. ; Heredia, A.; Song, H.; Wang, L. Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 660-664; Perdomo, M.

F. : Levi. M . ; Ilberg, M. S.; Vahlne, A. Proc. Nati. Acad.

Sci . U. S.A. 2008, 105, 6) .

En el campo del VIH, la mayoría de los enfoques se ha sustentado en constructos dirigidos a anticuerpos con base en proteínas o péptidos. Por ejemplo, Shokat y Schultz 52-902-13 (Shokat, K. M. ; Schultz, P. G. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1861-1862) demostraron primero que los anticuerpos anti-DNP podrían redirigirse a blancos proteicos inmovilizados (gpl20 y estreptavidina) como estrategia terapéutica hacia el VIH. El trabajo más reciente en este sentido ha empleado conjugados péptido-R-Gal para dirigir anticuerpos anti-Gal humanos contra células infectadas por VIH. (Naicker, K. P.: Li, H.; Heredia, A.; Song, H. ; Wang, L. Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 660-664; Perdomo, M. F. : Levi . M . ; Ilberg, M. S . ; Vahlne, A. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 2008, 105, 6) Mientras que estos conjugados peptídicos mostraron ser eficaces para exterminar células que expresan Env, se encontró también que presentan algo de toxicidad inespecífica . Bertozzi, C. R.; Bednarski, M. D. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5543-5546.

El presente trabajo trata de abordar estas deficiencias, al proporcionar composiciones para tratar la infección por VIH que pueden mejorar la habilidad del sistema inmunitario para responder a la infección por VIH. Hemos descubierto una forma de ayudar al organismo para reclutar anticuerpos existentes para atacar al VIH. En términos específicos, hemos desarrollado moléculas bifuncionales (Corson. T. W.; Aberle, N . ; Crews, C. M. ACS Chem. Biol. 2008, 3, 677-692) capaces de inhibir el comportamiento patógeno del VIH, a través de de dos 52-902-13 mecanismos distintos: (1) interfiriendo con la entrada viral vía antagonismo de la interacción entre la proteina de cubierta viral gpl20 y la proteina humana CD4; y (2) reclutando anticuerpos anti-dinitrofenilo ( "anti-DNP" ) , población de anticuerpos presente en concentraciones elevadas en el torrente circulatorio, hacia la superficie del virus VIH y/o las células infectadas por el VIH.

Se ha estimado que los anticuerpos que reconocen el epitope DNP constituyen el 1% de la inmunoglobulina IgM circulante y el 0.8% de la inmunoglobulina IgG circulante. Véase: (a) Karjalainen, K. , Makela. O. Eur. J. Immunol. 1976, 6, 88-93. (b) Farah, F. S. Immunology 1973, 25, 217-226. Se ha estimado que la prevalencia de anticuerpos anti-DNP está entre 18 y 90% de los humanos. Véase: (c) Ortega, E . ; Kostovetzky. M . ; Larralde, C. Mol. Immunol. 1984, 21, 883-888. (d) Jormalainen, S.; Makela. O. Eur. J. Immunol. 1971, 1, 471-478. En consecuencia, la administración de una molécula bifuncional que pueda reclutar estos anticuerpos existente para atacar al VIH en un paciente con infección por VIH, puede aportar una base para un tratamiento eficaz de los síntomas asociados con la infección por VIH.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos ARM-HII ("moléculas reclutadoras de anticuerpos contra VIH 52-902-13 mejoradas") según la fórmula general: unión a anticuerpo que comprende un hapteno capaz de unirse e un anticuerpo presente en un paciente (de preferencia un grupo DNP) ; LINKER 'es una molécula ligante que une químicamente al ABT con el RY o directamente a la entidad indol en el átomo de carbono al cual está unido el RY y que como opción incluye un conector CT que puede ser un enlace o una molécula conectora; ARYL es un grupo aromático o heteroaromático de preferencia un grupo monocíclico o bicíclico aromático heteroaromático; 52-902-13 RY está ausente o es grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido u 0, (CH2)j, NR1, -S-, -NHC(O)-, -NHC(0)NH-, S (0) , S(0)2, -S(0)20, -0S(0)2 u OS (0)20 (el grupo arilo o heteroarilo también puede estar sustituido con estos y/u otros grupos y/o cada uno de estos grupos también puede ligar al grupo arilo o heteroarilo a la entidad indol); X2 es H, -(CH2)n0H, -(CH2)nCOOH, alguilo Ci-C6, -(CH2)n0- (alguilo Ci-C6) , - (CH2) nC (O) - (Ci-C6 alquilo), - (CH2) nNHC (0) -Ri, (CH2)nC(0)-NR!R2, -(CH20)nH, - (CH20)nC00H, - (0CH2)n0- (alquilo Ci-C6) , (CH20) nC (0) - (Ci-C6 alquilo), - (0CH2) nNHC (0) -Ri, - (CH20) nC (0) -NRiR2, N02, CN o halógeno (F, Cl, Br, I, de preferencia F o Cl); X3 es H, -(CH2)n0H, -(CH2)nC00H, alquilo Ci-C6, -(CH2)n0- (alquilo Ci-C6) , -(CH2)nC(0)- (alquilo Ci-C6) , - (CH2) nNHC (0) -Ri, -(CH2) nC (0) -NR1R2, -(CH20)nH, - (CH20)nC00H, - (0CH2)n0- (alquilo Ci-C6) , (CH20)nC(0)- (alquilo Ci-C6) , - (0CH2)nNHC (0) -Ri, -(CH20)nC(0)-NRiR2, N02, CN, halógeno (F, Cl, Br, I, de preferencia F o Cl) o un grupo arilo o heteroarilo monociclico que a su vez está opcionalmente sustituido; 52-902-13 R1 es H o un grupo alquilo C1-C3; Ri y R2 son de manera independiente H o un grupo alquilo C1-C6; i es 0 ó 1, de preferencia 1; j es 1, 2 ó 3; k es 0, 1, 2 ó 3, de preferencia 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, de preferencia 0-3; Y3 es H o un grupo alquilo C1-C3 (de preferencia, dispuesto fuera del plano o en el plano, de preferencia fuera del plano del carbono quiral; y RN es H o un grupo alquilo C1-C3 que como opción está sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno (de preferencia F) o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otros aspectos preferidos de la invención, los compuestos según la presente invención se pueden representar por la estructura química: 52-902-13 -902-13 en donde W es H, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, alquilo Ci-C6, - (CH2) n0- (alquilo Ci-C6) , - (CH2)nC (0) - (alquilo Ci-C6) , -(CH2)nNHC(0)-Ri, - (CH2) nC (0) -NRiR2, -(CH20)nH, - (CH20) nCO0H, alquilo Ci-C6, - (CH20)n0- (alquilo Ci-C6) , -(CH20)nC(0)-(alquilo Ci-Ce), - (CH20) nNHC (0) -Ri, -(CH20) nC (0) -NR1 2, N02, CN, halógeno (F, Cl, Br, I, de preferencia F o Cl) o un grupo monociclico arilo o heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido (en especial, opcionalmente sustituido con un grupo benzoilo o bencilo) ; W es H, -(CH2)n0H, -(CH2)nCOOH, alquilo Ci-C6, - halógeno (de preferencia F o Cl); grupo según la estructura química 52-902-13 en donde 2 es H, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, alquilo Ci-C6/ - (CH2)nO- (alquilo Ci-C6) , - (CH2)nC (O) - (alquilo Ci-C6) , - (CH2) nNHC (0) -Ri, (CH2) nC (0) -NR1R2, -(CH20)nH, - (CH20) nC00H, alquilo Cx-C6, - (CH20) n0- (alquilo Ci-C6), -(CH20)nC(0)- (alquilo Ci-C6) , - (CH20) nNHC (0) -Ri, - (CH20)nC(0) -NRiR2, N02, CN o halógeno (de preferencia F o Cl) ; X es un enlace o un grupo -(CH2)nNH-, (CH2)nNHC(0) -, -(CH2)„0-, -(CH2)m-, -(CH2)nS-, -(CH2)„S(0)-, -(CH2)n S02- o - (CH2) nNH-C (0) -NH- ARYL2 que une el con el ligante; Y es 0, S o N-R en donde R es H o un grupo 52-902-13 alquilo C1-C3; X2 es H, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, alquilo Ci'-C6, -(CH2)nO- (alquilo Ci-C6) , -(CH2)nC(0)- (alquilo d-C6) , - (CH2) nNHC (0) -Rlf -(CH2) nC (0) -NRiR2, -(CH20)nH, - (CH20) nC00H, alquilo Ci-C6, - (0CH2 ) n0- (alquilo Ci- C6) , - (CH20)nC (0) - (alquilo Ci-C6) , - (0CH2 ) nNHC (0) -Ri o -(CH20)nC (0) -NRiR2; Ri y R2 son de manera independiente H o un grupo alquilo Ci-C6; Y3 es H o un grupo alquilo C1-C3 (de preferencia, dispuesto fuera del plano o en el plano, de preferencia, fuera del plano del carbono quiral; y RN es H o un grupo alquilo C1-C3 que como opción está sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno (de preferencia F) ; i es 0 ó 1, de preferencia 1; m es 1, 2, 3, 4 ó 5, de preferencia 1, 2 ó 3, con más preferencia 1; y cada n es de manera independiente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, de preferencia, 0, 1, 2 ó 3, o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos bifuncionales que se usan en la 52-902-13 presente invención incluyen aquellos en los que RY es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido como se describe en la presente, de preferencia, un fenilo opcionalmente sustituido (en especial un alquilo C1-C6, hidroxilo, alcohol metílico) , naftilo, piridilo (grupo 2-, 3- ó 4-piridilo) , tiazolilo (2-, 4- o 5-tiazol) , isotiazolilo, oxazolilo (2-, 4- o 5-oxazol), isoxazolilo, furanilo (2- ó 3-furano) o tiofenilo (2- ó 3-tiofeno) . El grupo RY de preferencia, está sustituido con un grupo -NH-, -NHCO-, -O-, -CH2-, -S- o -NHC(0)NH- que enlaza al grupo RY (de preferencia, como un grupo arilo o heteroarilo) con el grupo ligante. RN es de preferencia H, X2 es de preferencia H u OCH3; X3 es de preferencia H, OCH3 o CH3; Y3 es H o CH3 (racémico o enantiomérico ) ; i es de preferencia 1 o una a sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. Los grupos Aril 1 preferidos incluyen los grupos que se muestran en la Tabla 1, a continuación, e incluyen fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, naftilo (de preferencia 1- ó 2-), o-,m- o p-fenol, 3, 5-dihidroxifenilo, o-, m- o p-hidroximetilfenil o un grupo 2-, 3- o 4-piridilo.

LINKER ABT Los grupos preferidos para utilizarse en los compuestos según la presente invención se pueden representar por la estructura química 52-902-13 (que incluye una molécula conectora triazol: en donde cada n es de manera independiente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, de preferencia 0, 1, 2 ó 3.

Otros grupos ligantes y ABT que se pueden utilizar se describen en la especificación anterior y en los ejemplos.

En otros aspectos de la invención, una composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz de un compuesto bifuncional según se describe en lo anterior, como opción y de preferencia, en combinación con un vehículo, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En aspectos alternativos, las composiciones farmacéuticas combinadas comprenden una cantidad eficaz de un compuesto bifuncional según se describe en la presente, en combinación con al menos un agente adicional que se use para tratar VIH.

En otro aspecto de la invención, los compuestos según la presente invención se usan para tratar y/o reducir la probabilidad de una infección por VIH o un efecto secundario del VIH (como SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA) y estados o condiciones patológicas 52-902-13 relacionadas que se presentan de manera secundaria a una infección por VIH) en un paciente. El método para tratar y/o reducir la probabilidad de una infección de VIH o un efecto secundario de un cáncer VIH comprende administrarle a un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto bifuncional como el que se describe en la presente, en combinación con un vehículo, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente también en combinación con al menos un agente adicional eficaz para tratar y/o reducir la probabilidad una infección por VIH o una o más de sus condiciones o efectos secundarios .

La presente invención también se relaciona con casos en los que la destrucción de células CD4 que están infectadas con VIH (células CD4 VIH+) puede ser útil para inhibir infecciones de VIH latentes y evitar que se vuelvan activas. En este aspecto de la invención, la destrucción de células HIV+ CD4 en un paciente VIH positivo se puede utilizar para inhibir o erradicar por completo una infección por VIH y/o reducir la probabilidad de una ocurrencia o recurrencia del VIH en un paciente VIH positivo .

La presente invención también se relaciona con un método para captar y eliminar el VIH en un paciente, que comprende administrarle a un paciente infectado con VIH, 52-902-13 una cantidad eficaz de un compuesto bifuncional como los que se describen aquí.

De este modo, la presente invención presenta moléculas bifuncionales excepcionales, no peptidicas que pueden actuar a través de los mecanismos bifuncionales especificados en lo anterior para tratar el VIH.

El conocimiento de que los virus pueden ejercer tropismo celular y tisular mediante la unión en sitios muy específicos en los receptores de membrana celular, en el pasado ha animado a los investiqadores en la búsqueda de agentes que se unan a los sitios receptores virales de las membranas celulares y así prevenir la unión de un virus específico a estas células.

En términos específicos, se ha demostrado que el VIH se une a una molécula de superficie conocida como receptor CD4 o T4 que está presente en varias células susceptibles a la infección de VIH, que incluyen linfocitos T y macrófagos. La unión se da a través de la proteína de cubierta del VIH, la gpl20.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos bifuncionales que actúen para aliviar los síntomas del SIDA, mediante la unión de una molécula bifuncional que tiene un primer extremo para unirse a la proteína de cubierta gpl20, la molécula bifuncional tiene un segundo extremo de reclutamiento de 52-902-13 anticuerpos que atrae anticuerpos que ya circulan en el organismo, para formar un complejo ternario entre anticuerpos anti-DNP y la gpl20 y/o células que expresan gpl20, los anticuerpos los anticuerpos atacan el VIH dirigidos por la molécula bifuncional. Estas moléculas bifuncionales (término que también incluye multifuncionales) se mencionan aquí genéricamente como "moléculas reclutadoras de anticuerpos contra VIH mejoradas" o "ARM-HII" .

Las moléculas ARM-HII de la invención son "bifuncionales " porque poseen al menos un extremo de unión a patógeno (PBT - pathogen bindíng terminus) y al menos un extremo de reclutamiento de anticuerpos (ABT - antibody recruiting terminus) conectadas por al menos un ligante y una molécula conectora. El PBT está diseñado para unirse a la glucopoteina gpl20 del VIH (gpl20 de la membrana viral y también la gpl20 diseminada en las células infectadas) . El ABT está diseñado para captar y/o reclutar anticuerpos hacia el sitio de la unión de compuesto bifuncional según la presente invención.

En una modalidad de la invención, se describe una molécula bifuncional ARM-HI que es capaz de redirigir una población de anticuerpos anti-hapteno (por ejemplo, anti-dinitrofenilo o anti-DNP) , que representan una población de anticuerpos presentes en concentraciones elevadas en el 52-902-13 torrente circulatorio humano ("anticuerpos endógenos"), hacia el producto génico Env de la gpl20 VIH. La glucopoteina Env, un complejo entre la gpl20 y la gp41 unida a membrana, se expresa en la superficie del virus VIH y en las células infectadas por el virus, sobre todo las células CD4. (Miranda. L. R.; Schaefer, B. C : . ; Kupfer. A.; Hu, Z. X.; Franzusoff, A. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A, 2002, 99, 8031-8036) . El componente gpl20 del Env participa en el primer paso de la entrada viral a las células humanas al unir la proteina CD4.

Según la presente invención, se forma un complejo ternario entre anticuerpos anti-hapteno (por ejemplo, DNP u otro hapteno) , ARM-HI y células que expresan Env el cual participa en la destrucción dependiente del complemento, de estas células. Además, dado que la ARM-HI se une a la gpl20 de manera competitiva con respecto al linfocito CD4, también inhibe la entrada del VIH vivo a la células T humanas. De este modo, la ARM-HI tiene potencial para interferir con el VIH sobreviviente a través de varios mecanismos complementarios y también puede actuar como profiláctico .

Los compuestos ARM-HII de la invención son excepcionales porque representan una estrategia con base en una molécula y no con base en un péptido y/o proteina, que se dirige al ciclo de vida del virus a través de mecanismos 52-902-13 moleculares de reforzamiento recíproco, que inhiben la entrada del virus mientras que se dirigen a células que expresan Env para reconocimiento inmunitario y depuración. En general, las moléculas ARM-HII tienen ciertas ventajas sobre las proteínas desde un punto de vista terapéutico por su baja propensión a la inmunogenicidad, alta estabilidad metabólica, producción inmediata a gran escala y costo relativamente bajo. La terapéutica de reclutamiento de anticuerpos con base en moléculas como las ARM-HII tiene beneficios adicionales sobre los enfoques de tratamiento disponibles para el VIH. Por ejemplo, dirigir células infectadas por VIH y partículas virales a receptores Fcy en células presentadoras de antígeno, incrementa la presentación de antígenos virales en proteínas MHC y contribuye a una inmunidad anti-VIH prolongada. (Véase, Lu, Y.: You, F . ; Vlahov, I.; Westrick. E.; Fan, M . ; Low, P. S . ; Leamon, C. P. Mol. Pharm. 2007, 4, 695-706, Rawool, D. B.; Bitsaktsis, C; Li, Y.; Gosselin, D. R., Lin, Y.; Kurkure, N. Y.; Metzger, D. . ; Gosselin, E. J. J. Immunol, 2008, 180, 5548-5557) Críticamente, no se observó citotoxicidad inespecífica en las líneas celulares MT-2 o CHO como respuesta a las moléculas ARM-HI de la invención, lo que limita la posibilidad de encontrar efectos secundarios graves por el tratamiento con las mismas.

Por otra parte, debido a que los anticuerpos 52-902-13 anti-hapteno (anti-DNP) ya están presentes en el torrente circulatorio humano, no es necesaria la vacunación previa para la actividad de la ARM-HI . También, la unión de agentes dirigidos a la molécula bifuncional con los anticuerpos, puede prolongar su vida media plasmática, aumentando asi su eficacia. (Véase, Rader. C; Sinha, S. C; Popkov, M . ; Lerner, R. A.; Barbas, C. F. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 2003, 100, 5396-5400) La elucidación de los detalles moleculares que determinan las interacciones entre ARM-HI, gpl20 y anticuerpos anti-DNP ayuda en los esfuerzos de optimización y también en la evaluación de esta estrategia en modelos biológicos más complejos de infección de VIH.

Como se mencionó antes, la invención está dirigida a moléculas "bifuncionales" , las moléculas de la invención son "bifuncionales" porque poseen un extremo que se une a patógenos (PBT) y un extremo de reclutamiento de anticuerpos (ABT) conectado mediante un ligante. El PBT está diseñado para unirse a la glucopoteina gpl20 del VIH (gpl20 de la membrana viral asi como gpl20 diseminada en las células infectadas) . El ABT está diseñado para unirse a anticuerpos y por lo tanto redirigir anticuerpos endógenos y en consecuencia la respuesta inmunitaria hacia el patógeno. La formación de un complejo ternario entre estas moléculas, los anticuerpos y el patógeno diana, 52-902-13 conduce a citotoxicidad que se busca a través de varios mecanismos que incluyen citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC - antibody dependent cellular cytotoxicity) o citotoxicidad dependiente del complemento (CDC - complement-dependent cytotoxicity) .

La presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden las moléculas bifuncionales descritas en lo anterior que pueden inhibir la entrada del VIH a la célula blanco y al mismo tiempo reclutar anticuerpos para atacar el VIH o una célula infectada por VIH, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, como un aspecto de la invención, proporcionamos una composición farmacéutica que comprende un compuesto de molécula bifuncional de la invención en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, adaptada para utilizarse en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones se pueden presentar para emplearse de manera convencional mezcladas con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables. Las composiciones también pueden contener de manera opcional uno o más agentes terapéuticos el cual, si se desea, puede ser un agente antiviral diferente.

Los compuestos de molécula bifuncional según la invención se pueden formular para administración oral, bucal, nasal, parenteral, tópica o rectal, entre otras 52-902-13 vías, según lo descrito en la presente.

En particular, los compuestos bifuncionales según la invención se pueden formular para inyección o para infusión y se pueden presentar en dosis unitarias en ampolletas o en envases de dosis múltiple con un conservador añadido. Las composiciones pueden presentarse como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación con agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en polvo para reconstituirse antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos.

Las composiciones farmacéuticas según la invención también pueden contener otros ingredientes activos como antimicrobianos o conservadores.

Las composiciones pueden contener de 0.001 a 99% del material activo.

La invención también proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende asociar un compuesto de molécula bifuncional de la invención con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Para la administración por inyección o infusión, las dosis y las concentraciones de ingrediente activo deseadas de las composiciones farmacéuticas descritas puede variar dependiendo del uso particular, la condición del 52-902-13 paciente, edad, tolerancia al medicamento, etc., tal como lo comprendería el experto en la técnica. En consecuencia, la determinación de una dosis y/o vía de administración apropiada está al alcance de un técnico con experiencia ordinaria y ciertamente los compuestos se pueden formular sin demasiada experimentación para su administración en el tratamiento de humanos, por ejemplo, mediante el uso de los protocolos estándar y muy conocidos de respuesta a la dosis .

La cantidad de compuesto en una composición farmacéutica de la presente invención que puede combinarse con materiales vehículo para producir una forma farmacéutica de dosis simple variará dependiendo del hospedero, de la enfermedad tratada y del modo particular de administración. De preferencia, las composiciones deben formularse para contener entre aproximadamente 0.05 y 750 miligramos o más, con más preferencia aproximadamente entre 1 y 600 miligramos e incluso con más preferencia entre aproximadamente 10 y 500 miligramos, de ingrediente activo, solo o en combinación con al menos otro compuesto ARM-HI el cual se puede usar para tratar infección VIH o un efecto o condición secundaria de la misma.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra los efectos de los compuestos 52-902-13 bifuncionales ARM-HI en la formación de un complejo ternario entre la gpl20 y un anticuerpo.

La Figura 2 ilustra el doble mecanismo de acción exhibido por las moléculas bifuncionales de la presente invención.

La Figura 3 muestra el esquema 1, que proporciona ilustra la síntesis del compuesto 2, presentado en los ejemplos de la presente solicitud.

La Figura 4 muestra el esquema 2, que proporciona ilustra la síntesis del compuesto 9, presentado en los ejemplos de la presente solicitud.

La Figura 5 muestra el esquema 3, que proporciona ilustra la ruta de síntesis general para compuestos análogos según la presente invención.

La Figura 6 muestra los cuatro compuestos que se evaluaron en un ensayo de inhibición viral y se compararon con la inhibición, en el mismo ensayo, de un compuesto bifuncional (C5-furano) según la presente invención, también presentado en la Figura 6.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos siguientes se utilizan para describir la presente invención. En casos en los que un término no se define aquí de manera específica, se dará a este término el significado reconocido por las personas con 52-902-13 experiencia ordinaria en la técnica aplicándolo en el contexto al utilizarlo en la descripción de la presente invención .

Cuando se da un intervalo de valores, se entiende que cada valor que interviene, hasta el décimo de la unidad del limite inferior a menos que el contexto claramente lo indique de otro modo (como en el caso de un grupo que contiene varios átomos de carbono en cuyo caso cada número de átomo de carbono queda dentro del intervalo que se proporciona) , entre el limite superior y el inferior de ese intervalo y cualquier otro valor declarado o que intervenga en el intervalo establecido está comprendido dentro de la invención. Los limites superior e inferior de estos intervalos más pequeños de modo independiente pueda incluirse en los intervalos más pequeños también está comprendido dentro de la invención, sujeto a cualquier limite específicamente excluido del intervalo mencionado. Si el intervalo mencionado incluye uno o los dos límites, los intervalos que excluyen cualquiera de esos dos límites incluidos también se incluyen en la invención.

El término "compuesto", En el sentido que se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, se refiere a cualquier compuesto químico específico expuesto aquí e incluye tautomeros, regioisómeros , isómeros geométricos y si fuera aplicable, isómeros ópticos 52-902-13 (enantiómeros ) de los mismos, asi como sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables (incluidas los profármacos) . Dentro de su uso en el contexto, el término compuesto, por lo general, se refiere a un compuesto solo, pero también puede incluir otros compuestos como estereoisómeros, regioisómeros y/o isómeros ópticos (que incluyen mezclas racémicas) asi como enantiómeros específicos o mezclas enriquecidas enantioméricamente de los compuestos descritos. El término también se refiere, en el contexto, a profármacos, formas de compuestos que se han modificado para facilitar la administración y suministro de compuestos a un sitio de actividad. Cabe señalar que al describir los presentes compuestos, también se describen, entre otros, varios sustituyentes , ligantes y moléculas conectoras y variables asociadas con los mismos. Las personas con experiencia ordinaria en la técnica comprenderán que las moléculas que aquí se describen son compuestos estables según se describirá en general más adelante .

"Alquilo" se refiere a un radical monovalente totalmente saturado que contiene carbono e hidrógeno y que puede ser cíclico, ramificado o de cadena recta. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-butilo, sec-butilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclopropil- 52-902-13 metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo y ciclohexilo, entre otros. Los grupos alquilo preferidos son grupos alquilo C1-C6 o C1-C3.

En el contexto, los términos "arilo" o "aromático", se refieren a un radical aromático monovalente sustituido o sin sustituir (según lo descrito en la presente) con un solo anillo (por ejemplo, benceno o fenilo) o anillos condensados (por ejemplo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, etc.) y puede unirse al compuesto según la presente invención en cualquier posición estable disponible en el anillo o anillos o de alguna otra forma indicada en la estructura química presentada. Otros ejemplos de grupos arilo, en el contexto, pueden incluir grupos "heteroarilo" con sistemas de anillos aromáticos heterocíclicos que tienen uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo (monocíclico) como imidazol, furilo, pirrol, furanilo, tieno, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, triazol, oxazol o sistemas de anillos fusionados como indol, quinolina, etc., entre otros, los cuales opcionalmente pueden estar sustituidos tal como se describe en lo anterior. Entre los grupos heteroarilo que se pueden mencionar se incluyen grupos heteroarilo nitrogenados como pirrol, piridina, piridona, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, triazina, tetrazol, indol, isoindol, indolizina, purina, indazol, 52-902-13 quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazopiridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina, acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, perimidina, fenantrolina, fenaceno, oxadiazol, bencimidazol, pirrolopiridina , pirrolpirimidina y piridopirimidina ; heterociclos aromáticos con azufre como tiofeno y benzotiofeno; heterociclos aromáticos oxigenados como furano, pirano, ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; y heterociclos aromáticos que contienen 2 o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxigeno, como tiazol, tiadizol, isotiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol , fenotiazina, isoxazol, furazano, fenoxazina, pirazoloxazol, imidazotiazol tienofurano, furopirrol, piridoxazina , furopiridina, furopirimidina, tienopirimidina y oxazol, entre otros.

Los grupos arilo y heteroarilo alternativos, según la presente invención de preferencia incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, piridilo (grupo 2-, 3- ó 4-piridilo), tiazolilo (2-, 4- ó 5-tiazol), isotiazolilo, oxazolilo (2-, 4- ó 5-oxazol) , isoxazolilo, furanilo (2- ó 3-furano) o tiofenilo (2- ó 3-tiofeno) . Los grupos arilo y heteroarilo monociclicos y biciclicos son según lo descrito en la presente.

En modalidades alternativas, los grupos 52-902-13 heteroarilo preferidos son grupos arilo o heteroarilo o 6 miembros, según la estructura química: en donde W es H, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, alquilo C1-C6, - (CH2)nO- (alquilo Ci-C6) , - (CH2) nC (0) - (alquilo Ci-C6) , - (CH2)nNHC(0) -Ri, -(CH2)nC(0)-NRiR2, -(CH20)n0H, (CH20)nC00H, alquilo Ci-C6, - (CH20) n0- (alquilo Ci-C6) , - (CH20)nC (0) - (alquilo Ci-C6) , - (CH20) nNHC (0) -Ri, - (CH20)NC (0) -NRÍR2,N02, CN, halógeno ( F, Cl, Br, I, de preferencia F o Cl) o un grupo monociclico arilo o 52-902-13 heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido (en especial, opcionalmente sustituido con un grupo benzoilo o bencilo) ; W es H, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, alquilo Ci-C6, -(CH2) n0- (alquilo Ci-Ce) o halógeno (de preferencia F o Cl) ; y Y es 0, S o N-R, en donde R es H o un grupo alquilo C1-C3.

Incluso en otras modalidades, los grupos arilo o heteroarilo preferidos incluyen aquellos que están sustituidos según las estructuras químicas: 52-902-13 en donde W2 es H, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, alquilo Ci-C6, -(CH2)nO- (alquilo Ci-C6) , - (CH2) nC (O) -(alquilo Cx-Cg) , - (CH2) nNHC (O) -Rlf -(CH2) nC (O) -NR1R2, -(CH20)nOH, - (CH20)nCOOH, alquilo Ci-C6, - (CH20) n0- (alquilo Ci- C6) , -(CH20)nC(0)-(alquilo Ci-Ce) , - (CH20) nNHC (O) -Ri, - (CH20)nC (O) -NRiR2,N02, CN O halógeno (de preferencia F o Cl) ; X es un grupo -NH-, -NHC(O)-, -0-, -(CH2)m-, -S-, -S(0)-, S02- o -NH-C (0) -NH-; y Y es 0, S o N-R, en donde R es H o un grupo alquilo C1-C3.

El término "sustituido" significará, en el contexto, sustituido en un átomo de carbono (o nitrógeno) , con hidroxilo, carboxilo, ciano (C=N) , nitro (N02) , halógeno (de preferencia 1, 2 ó 3 halógenos, en especial sobre un alquilo, en especial un grupo metilo como trifluorometilo) , grupo alquilo (de preferencia, C1-C10, con más preferencia, C^-Cg) , arilo (en especial fenilo y fenilo sustituido, por ejemplo, bencilo o benzoilo) , grupo alcoxi (de preferencia, alquilo C1-C6 o arilo, que incluyen fenilo y fenilo sustituido) , éster (de preferencia, alquilo C1-C6 o arilo) que incluye alquilen éster (en donde la unión está en el grupo alquileno más que en la función éster, que de preferencia, está sustituida con un grupo alquilo C1-C6 o 52-902-13 arilo), de preferencia, alquilo Ci-C6 o arilo, halógeno (de preferencia, F o Cl) , nitro o amina (se incluye alquilenamina cíclica de 6 miembros, también se incluye una alquil Ci-C6 amina o dialquil C1-C6 amina cuyos grupos alquilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos hidroxilo) , amido, de preferencia, sustituida con uno o dos grupos alquilo C1-C6 (se incluye una carboxamida que está sustituida con uno o dos grupos alquilo C1-C6) , alcanol (de preferencia, alquilo C1-C6 o arilo) o ácido alcanoico (de preferencia, alquilo CI-CÉ o arilo) . Dentro del contexto, el término "sustituido" también significará alquilo, alcoxi, halógeno, amido, carboxamido, ceto, carboxi, éster, ceto, nitro, ciano y amina (en especial, se incluyen aminas mono- o di- alquil C1-C6 sustituidas que como opción pueden estar sustituidas con uno o dos grupos hidroxilo) . En ciertas modalidades preferidas los sustituyentes incluirán, por ejemplo, -NH-, -NHC(O)-, -O-, -(CH2)m- (m y n tienen un valor de al menos 1, según lo descrito en la presente), -S-, -S(0)-, S02- o -NH-C (O) -NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, alquilo Ci-C6, - (CH2 ) nO- (alquilo <Z\- C6), -(CH2)nC (O) -(alquilo Ci-C6) , -{CH2)„NHC(0)-Ri, - (CH2)nC(0) -NRXR2, -(CH20)nOH, - (CH20)nCOOH, alquilo Ci-C6, - (OCH2) nO- (alquilo Ci-C6) , - (OCH2 ) nC (O) - (alquilo Ci-C6), - (OCH2)nNHC(0) -Ri, 52-902-13 - (CH20) nC (0) -NRiR2, N02, CN o halógeno (F, Cl, Br, I, de preferencia F o Cl) , dependiendo del contexto del uso del sustituyente .

En la presente invención, cualquier posición sustituible en un compuesto, puede sustituirse, pero no están presentes en un anillo más de 3, con más preferencia no más de 2 sustituyentes (en algunos casos sólo 1 o no hay sustituyentes ) . De preferencia, el término "sin sustituir" significará con uno o más átomos de H .

En la especificación y dentro del contexto, el término "paciente" o "individuo" se usa para describir un animal, en general, un mamífero y de preferencia un ser humano, al que se le aplica tratamiento, incluido el tratamiento profiláctico (profilaxis) , con las composiciones según la presente invención. Para tratamiento de aquellas infecciones, condiciones o estados patológicos que son específicos para un animal específico, por ejemplo, una persona o un paciente de un género en, como un paciente del género masculino, el término paciente se refiere a ese animal específico. Los compuestos según la presente invención son útiles para tratar y/o reducir la probabilidad de infecciones por VIH o los efectos secundarios de las infecciones por VIH, en especial se incluyen SIDA y/o ARC .

En el sentido que se utiliza en la presente, el 52-902-13 término "eficaz", a menos que se indique de otro modo, describe una cantidad de un compuesto o composición, que en el contexto, se usa para producir o efectuar un resultado previsto, ya sea que el resultado se relacione con la inhibición de los efectos de un tóxico en un individuo o con el tratamiento de un individuo por condiciones secundarias, estados patológicos o manifestaciones de exposición a tóxicos como se describe en la presente. Este término abarca los demás términos de cantidad eficaz o concentración eficaz (incluido el término "terapéuticamente eficaz") que se describen el la presente solicitud .

En el sentido que se utiliza en la presente, los términos "trata", "tratar" y "tratamiento", etc., se refieren a cualquier acción que aporte un beneficio a un paciente que se encuentra en riesgo de contraer infección por VIH o que tiene infección por VIH, incluye la mejora en la afección por la disminución o supresión de los títulos de VIH o al menos un síntoma de VIH, la prevención o retardo en el avance la enfermedad, la prevención o retardo en la aparición de estados patológicos o afecciones que se presentan de manera secundaria al VIH, que incluyen SIDA o ARC, entre otras. El término tratamiento, En el sentido que se utiliza en la presente, abarca el tratamiento terapéutico y el profiláctico. El término "profiláctico" 52-902-13 cuando se usa, significa gue reduce la probabilidad de una aparición o la gravedad de una aparición dentro del contexto del tratamiento del VIH, según lo descrito en lo anterior .

El término "virus de inmunodeficiencia humana" o "VIH" se utilizará para describir los virus de inmunodeficiencia humana 1 y 2 (VIH-1 y VIH-2), cuya proliferación o replicación se puede inhibir o cuyos estados patológicos se pueden tratar mediante el uso de uno o más métodos según la presente invención. Los virus que se pueden tratar según la presente invención incluyen, por ejemplo, virus de inmunodeficiencia humana 1 y 2 (VIH-1 y VIH-2), entre otros. El término VIH incluye cepas mutantes de VIH que incluyen cepas "resistentes a un medicamento" o "resistentes a varios medicamentos" del virus VIH que han mutado para ser resistentes a uno o más agentes anti-VIH aprobados clínicamente, que en particular incluyen, cepas VIH que son resistentes a uno o más compuestos NRTI y/o compuestos NNRTI. Como ejemplo, las cepas de VIH resistentes a medicamentos que pueden tratarse de manera eficaz utilizando los compuestos según la presente invención, entre otras, incluyen las siguientes: (definidas por su transcriptasa inversa o mutación RT)-XXBRU, K65R, Y115F, F116Y, Q151M, M184V, L74V, V75T, 4XZT, T215Y, K103N, T215Y/ 184V, 5705-72, 488-101, C910-6, 52-902-13 LA1M184V, G910-6 L100I, K101E, K103N, V106A, DllOE, V179D, Y181C, D185E, D186E, Y188H, G190E, E138K, M41L, D67N, K70R, T215Y/F, K219Q/E, Y181C, K103N, LIOOI, Y188C/H, entre otras, se incluyen los aislados de VIH-1 JR-FL, ADA, HXBc2, SF162 y BaL, entre otros.

Los términos "ARC" y "SIDA" se refieren a síndromes del sistema inmunitario ocasionados por el virus de inmunodeficiencia humana, que se caracterizan por la susceptibilidad a ciertas enfermedades y por las concentraciones de células T que se encuentran disminuidas en comparación con las concentraciones normales. El VIH evoluciona de la categoría 1 (enfermedad por VIH asintomática ) a categoría 2 (ARC) y a categoría 3 (SIDA) , con la gravedad de la enfermedad.

Una infección por VIH categoría 1 se caracteriza porque el paciente o individuo VIH positivo, es asintomático (no presenta síntomas) y nunca ha tenido menos de 500 células CD . Si el paciente ha tenido cualquiera de los padecimientos que definen el SIDA, enlistadas para las categorías 2 (ARC) ó 3 (SIDA) , entonces el paciente no está en esta categoría. Si la cuenta de células T del paciente ha descendido cada vez por debajo de 500, ese paciente se considera categoría 2 (ARC) o categoría 3 (SIDA) .

Una infección categoría 2 (ARC) se caracteriza por los siguientes criterios: las células T del paciente 52-902-13 han bajado a menos de 500 pero no a menos de 200 y este paciente nunca ha tenido ninguna de las enfermedades de la categoría 3 (según se mencionan a continuación) pero ha tenido al menos una de las siguientes enfermedades definitoria: Angiomatosis bacilar Candidiasis, orofaríngea (aftas) Candidiasis, vulvovaginal ; persistente, frecuente o poco sensible a la terapia Displasia cervical (moderada o grave) /carcinoma cervical in situ Síntomas constitutivos, como fiebre (38.5 C) o diarrea que se prolonguen más de 1 mes Leucoplasia vellosa, oral Herpes zoster (shingles) , con al menos dos episodios distintos o más de un dermatoma Púrpura trombocitopénica idiopática Listeriosis Enfermedad inflamatoria pélvica, en particular si se complica por abscesos ováricos Neuropatía periférica Según el gobierno de los Estados Unidos, en la categoría 2 ARC, el sistema inmunitario muestra algunos signos de alteración pero sin ser potencialmente mortal.

Una infección categoría 3 (SIDA) se caracteriza 52-902-13 por los siguientes criterios: Las células T han disminuido a menos de 200 o el paciente ha tenido al menos una de las siguientes enfermedades definitorias : Toxoplasmosis cerebral Candidiasis de bronquios, tráquea o pulmón Candidiasis, esofágica Cáncer cervical, invasivo** Coccidioidomicosis, diseminada o extrapulmonar Criptococosis, extrapulmonar Criptosporidiosis, intestinal crónica (más de 1 mes de duración) Enfermedad por citomegalovirus (excepto hígado, bazo o nodos) Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de visión) Encefalopatía, relacionada con VIH Herpes simple: úlceras crónicas (más de 1 mes de duración) ; o bronquitis, pneumonitis o esofagitis Histoplasmosis , diseminada o extrapulmonar Isosporiasis , intestinal crónica (más de 1 mes de duración) Sarcoma de Kaposi Linfoma, de Burkitt (o término equivalente) Linfoma, inmunoblástico (o término equivalente) 52-902-13 Linfoma, primario, cerebral Complejo Mycobacterium avium o M. kansasii, diseminada o extrapulmonar Mycobacterium tuberculosis, cualquier área (pulmonar** o extrapulmonar) Mycobacterium, otras especies o especies no identificadas, diseminada o extrapulmonar Neumonía por Pneumocistis carinii Neumonía, recurrente Leucoencefalopatía progresiva multifocal Septicemia por salmonella, recurrente Síndrome consuntivo debido al VIH El término "coadministración" o "terapia de combinación" significará que al menos dos compuestos o composiciones se administran al paciente al mismo tiempo, de tal manera que se pueden encontrar en el paciente cantidades o concentraciones eficaces de los dos o más compuestos en un determinado momento. Aunque los compuestos según la presente invención se pueden coadministrar a un paciente al mismo tiempo, el término abarca tanto la administración de dos o más agentes al mismo tiempo o en diferentes momentos, siempre que se encuentren en el individuo cantidades o concentraciones eficaces de los dos o más compuestos en un determinado momento. En ciertos aspectos preferidos de la presente 52-902-13 invención, uno o más de los compuestos bifuncionales ARM-HI descritos en lo anterior, se coadministran combinados con al menos un agente anti-VIH adicional, como se describe en la presente, en una mezcla para el tratamiento de infecciones por VIH. En aspectos particularmente preferidos de la invención, la coadministración de compuestos da como resultado una actividad sinérgica anti-VIH de la terapia.

El término "agente anti-HIV adicional" se referirá a un agente anti-HIV tradicional (es decir, un compuesto ARM-HI que no es bifuncional como los que se describen en la presente) , el cual se puede coadministrar a un paciente junto con compuestos ARM-HI según la presente invención en el tratamiento de un paciente para el VIH. Estos compuestos incluyen, por ejemplo, agentes como los as inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosidicos (NRTI - nucleoside reverse transcriptase inhibitors) , inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidicos, inhibidores de proteasa e inhibidores de fusión. Los compuestos e emplificativos incluyen, por ejemplo, amprenivir, abacavir, acemanano, aciclovir, AD-439, AD-519, adefovir dipivoxilo, alfa interferón, ansamicina, 097, AR 177, beta-fluoro-ddA, BMS-232623 (CGP-73547), BMS-234475 (CGP-61755), CI-1012, cidofovir, curdlan sulfato, Inmunoglobulina para Cytomegalovirus, ganciclovir, dideoxiinosina, DMP-450, 52-902-13 efavirenz (DMP-266), EL10, famciclovir , FTC, GS 840, HBY097, hipericina, beta interferón humano recombinante, interferón alfa-n3, indinavir, ISIS-2922, KNI-272, lamivudina (3TC), lobucavir, nelfinavir, nevirapina, novapren, secuencia péptido T octapéptido, fosfonoformato trisódico, PNU-140690, probucol, RBC-CD4, ritonavir, saquinavir, valaciclovir , virazol ribavirina, VX-478, zalcitabina, zidovudina (AZT) , sal diisoproxil fumarato de tenofovir, combivir, succinato de abacavir, T-20), AS-101, bropirimina, CL246, EL10, FP-21399, gamma interferón, factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) , inmunoestimulante de partícula central de VIH, interleucina-2 (IL-2), globulina inmune intravenosa, IMREG-1, IMREG-2, imutiol dietil ditio carbamato, alpha-2 interferón, metionina-encefaliña , MTP-PE (muramil-tripéptido) , factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) , Remune, rCD4 (CD4-IgG humana soluble recombinante), rCD4-IgG híbridos, CD4 humana soluble recombinante, interferón alfa 2a, SK&F1-6528, Soluble T4, timopentina, factor de necrosis tumoral (TNF) , ??602, alovudina, amdoxovir, AMD070, atazanavir (Reyataz) , AVX754 (apricitabina) , bevirimat, BI-201, BMS-378806, BMS-488043, BMS-707035, C31G, Carbopol 974P, calanólido A, carragenina, sulfato de celulosa, cianovirina-N, darunavir, delavirdina, didanosina (Videx) , efavirenz, elvucitabina , emtricitabina, 52-902-13 fosamprenavir (Lexiva) , fozivudina tidoxil, GS 9137, GSK-873,140 (aplaviroc), GSK- 364735, GW640385 (brecanavir) , HG0004, HGTV43, INCB9471, KP-1461, lopinavir, mifepristona (VGX410), MK-0518, PPL-100, PRO 140, PRO 542, PRO 2000, racivir, SCH-D (vicriviroc) , SP01A, SPL7013, TAK-652, tipranavir (Aptivus) , TNX-355, TMC125 (etravirina) , UC-781, UK-427,857 (Maraviroc) http://aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/ DrugDetailN . aspx?MenuItem=Drugs&Search=On&int_id=408 , ácido valproico, VRX496, zalcitabina, valganciclovir , clindamicina con primaguina, fluconazol pastillas, nistatina pastillas, eflornitina, pentamidina, isetionato, trimetoprim, trimetoprim/sulfa, piritrexim, pentamidina isetionato, espiramicina, Intraconazol-R51211, trimetrexato, daunorubicina, eritropoyetina humana recombinante, hormona de crecimiento humana recombinante, acetato de megestrol, testosterona, aldesleucina (Proleukin) , anfotericina B, azitromicina (Zithromax) , hidroxiapatita de calcio, doxorubicina , dronabinol, entecavir, alfa epoyetina, etopósido, fluconazol, isoniazid, itraconazol (Sporanox) , megestrol, paclitaxel (Taxol) , peginterferon alfa-2, ácido poli-L-láctico (Sculptra) , rifabutina (Mycobutin) , rifampina, somatropina y sulfametoxazol/trimetoprim. Los compuestos anti-VIH preferidos para usarse en la presente invención incluyen, por ejemplo, 3TC ( lamivudina ) , AZT ( zidovudina) , (-)-FTC, 52-902-13 ddl (didanosina) , ddC ( zalcitabina) , abacavir (ABC), tenofovir (PMPA), D-D4FC (Reverset), D4T (estavudina) , racivir, L-FddC, L-FD4C, NVP (nevirapina) , DLV (delavirdina ) , EFV (efavirenz), SQVM (mesilato de saquinavir) , RTV (ritonavir) , IDV (indinavir), SQV (saquinavir) , NFV (nelfinavir) , APV (amprenavir) , LPV (lopinavir) , inhibidores de fusión como T20, entre otros, Fuseon y mezclas de los mismos.

En la especificación el término "sal farmacéuticamente aceptable" se usa para describir una forma de sal de uno o más de los compuestos de la presente, cuya presencia aumenta la solubilidad del compuesto en solución salina para el suministro parenteral o en los jugos gástricos del tracto gastrointestinal del paciente a fin de promover la disolución y la biodisponibilidad de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas que se derivan de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos como potasio y sodio, metales alcalinotérreos como sales de calcio, magnesio y amonio, entre otros muchos ácidos muy conocidos en la técnica farmacéutica. Las sales de sodio y potasio se prefieren sobre todo como sales de neutralización de composiciones según la presente invención que contienen ácido carboxilico. El término "sal" se 52-902-13 referirá a cualquier sal compatible con el uso de los compuestos según la presente invención. En caso de que los compuestos se usen en aplicaciones farmacéuticas, que incluyan el tratamiento de infecciones por VIH, el término "sal" se referirá a una sal farmacéuticamente aceptable, compatible con el uso de los compuestos como agentes farmacéuticos .

El término "entidad extremo de unión a anticuerpo", "extremo de unión a anticuerpo" o "entidad de unión a anticuerpo" (??? con la fórmula general de los compuestos según la presente invención) se usa para describir que la porción de un compuesto bifuncional ARM-HI según la presente invención que comprende al menos una molécula pequeña hapteno que puede unirse a los anticuerpos dentro del paciente. El término "hapteno" se usa para describir una molécula inorgánica u orgánica de bajo peso molecular que sola no es antigénica pero que cuando se liga a otra molécula, por ejemplo, a una proteina portadora (albúmina, etc.) o en el caso de la presente invención, como un extremo de anticuerpo en los compuestos de la presente, es antigénica; y un anticuerpo generado contra el hapteno (en general, el hapteno unido o acomplejado con el portador) reaccionará con el hapteno solo. Gracias a que en muchos casos, ya existen anticuerpos anti-hapteno (anti-DNP) en el torrente circulatorio humano como anticuerpos 52-902-13 endógenos porque naturalmente se elevan frente a haptenos endógenos (ya presentes en los pacientes), no es necesaria la prevacunacion para la actividad del ARM-HI.

Se prefiere que el extremo de unión a anticuerpo comprenda un hapteno que es reactivo (se une a) frente a un anticuerpo endógeno preexistente en el paciente antes de comenzar la terapia con los compuestos de la presente invención y no se tienen que aumentar por separado como parte de un régimen de tratamiento (por ejemplo, por vacunación u otra vía para aumentar la inmunogenicidad) . De este modo, se prefieren los haptenos que comprenden un grupo di- o trinitro fenilo como se representa a continuación o un hapteno digalactosa (Gal-Gal-Z, de preferencia Gal-Gal-azúcar, de preferencia Gal-Gal-Glu) . Por otra parte, un compuesto según la estructura general: en donde X" es 0, CH2, NR1, S; y R1 es H, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo -C(0) (C1-C3); pueden usarse como haptenos en la presente invención.

Por otra parte, una entidad según la estructura química : 52-902-13 en donde X es un.XenXlace, 0, CH2, NR1 o S también se puede usar como hapteno (ABT) en la presente invención.

Otras entidades ABT incluyen las siguientes estructuras: Cada una de las anteriores entidades ABT aminoácido también puede sustituirse con un grupo dinitrofenilo a través de un grupo X, por ejemplo, grupo CH2-, sulfóxido, sulfona, etc. según lo descrito en la presente, para proporcionar las siguientes entidades ABT: 52-902-13 En las estructuras anteriores, en cada una de las moléculas (con excepción de la primera, que es DNP amina) , el DNP puede ligarse a la estructura a la que está ligado el N02.

La entidad hapteno di- o trinitro fenilo (ABT) que se utiliza en la presente invención (se prefiere el hapteno dinitrofenilo o DNP) se puede representar por la siguiente fórmula: en donde Y' es H o N02 (de preferencia H) ; X es 0, CH2, NR1, S(0), S(0)2, -S(0)20, -0S(0)2 o 0S(0)20; y R1 es H, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo -C(O) (C1-C3) · El hapteno (Gal-Gal-Z) de representa por la 52-902-13 fórmula química: en donde X' es CH2, 0, N-R1' o S, de preferencia 0; R1' es H o alquilo C1-C3; y Z es un enlace, un monosacárido, disacárido, oligosacárido, glucopoteína o glucolipido, de preferencia un grupo azúcar, con más preferencia un grupo azúcar seleccionado a partir de monosacáridos, que incluyen aldosas y cetosas; y disacáridos, que incluyen los disacáridos que se describen aquí. Las aldosas monosacáridos incluyen monosacáridos como aldotriosa (D-gliceraldehído, entre otros), aldotetrosas (D-eritrosa y D-treosa, entre otras), aldopentosas, (D-ribosa, D-arabinosa, D-xilosa, D-lixosa, entre otras), aldohexosas (D-alosa, D-altrosa, D-glucosa, D-manosa, D-gulosa, D-idosa, D-galactosa y D-talosa, entre otras) y las cetosas monosacárido que incluyen monosacáridos como cetotriosa (dihidroxiacetona, entre otras), cetotetrosa ( D-eritrulosa, entre otras) , cetopentosa (D-ribulosa y D-xilulosa, entre 52-902-13 otras), cetohexosas (D-psicona, D-fructosa, D-sorbosa, D-tagatosa, entre otras) , aminoazúcares , que incluyen galactosamina , ácido siálico, N-acetilglucosamina, entre otras y sulfoazúcares, que incluyen sulfoquinovosa, entre otras. Los disacáridos ejemplificativos que pueden usarse en la presente invención incluyen sacarosa (la cual puede tener la glucosa opcionalmente N-acetilada) , lactosa (la cual puede tener la galactosa y/o la glucosa opcionalmente N-acetiladas ) , maltosa (la cual puede tener uno o los dos residuos de glucosa opcionalmente N-acetilados), trehalosa (la cual puede tener uno o los dos residuos de glucosa opcionalmente N-acetilados), celobiosa (la cual puede tener uno o los dos residuos de glucosa opcionalmente N-acetilados), kojibiosa (la cual puede tener uno o los dos residuos de glucosa opcionalmente N-acetilados), nigerosa (la cual puede tener uno o los dos residuos de glucosa opcionalmente N-acetilados) , isomaltosa (la cual puede tener uno o los dos residuos de glucosa opcionalmente N-acetilados), ß, ß-trehalosa (la cual puede tener uno o los dos residuos de glucosa opcionalmente N-acetilados) , soforosa (la cual puede tener uno o los dos residuos de glucosa opcionalmente N-acetilados) , laminaribiosa (la cual puede tener uno o los dos residuos de glucosa opcionalmente N-acetilados), gentiobiosa (la cual puede tener uno o los dos residuos de glucosa opcionalmente N-acetilados) , 52-902-13 turanosa (la cual puede el residuo de glucosa opcionalmente N-acetilado) , maltulosa (la cual puede tener el residuo de glucosa opcionalmente N-acetilado) , palatinosa (la cual puede tener el residuo de glucosa opcionalmente N-acetilado) , gentiobiluosa (la cual puede tener el residuo de glucosa opcionalmente N-acetilado) , manobiosa, melibiosa (la cual puede tener el residuo de glucosa y/o el residuo de galactosa opcionalmente N-acetilado), melibiulosa (la cual puede tener el residuo de galactosa opcionalmente N-acetilado) , rutinosa, (la cual puede tener el residuo de glucosa opcionalmente N-acetilado) , rutinulosa y xilobiosa, entre otros. Los oligosacáridos que se usan en la presente invención como Z pueden incluir cualquier azúcar de tres o más (hasta aproximadamente 100) unidades de azúcar individuales (sacárido) tal como se describe en lo anterior (es decir, cualesquier unidad sacárido descrita en lo anterior, en cualquier orden, en especial, que incluyan unidades de glucosa y/o galactosa como se menciona en lo anterior) o por ejemplo, fructooligosacáridos, galactooligosacáridos y mananooligosacáridos cuyo tamaño varía de tres a aproximadamente diez-quince unidades de azúcar. Las glucoproteínas que se usan en la presente invención incluyen, por ejemplo, glucoproteínas N-glucosiladas y O-glucosiladas , incluidas las mucinas, colágenos, ceruloplasmina de transferencia, proteínas del 52-902-13 complejo mayor de histocompatibilidad ( HC) , enzimas, lectinas y selectinas, calnexina, calreticulina e integrina glucopoteína Ilb/IIa, entre otras. Los glucolípidos que se usan en la presente invención incluyen, por ejemplo, gliceroglucolipidos (galactolipidos , sulfolipidos ) , glucoesfingolípidos , como cerebrósidos , galactocerebrósidos , glucocerebrósidos (incluidos los glucobicaranateoets) , gangliósidos, globósidos, sulfátidos, glucofosfingolípidos y glucocálix, entre otros.

De preferencia, Z es un enlace (une un disacárido Gal-Gal a un ligante o molécula conectora) o una glucosa o glucosamina (en especial, N-acetilglucosamina) .

Cabe señalar que Z se une a un residuo de galactosa a través de un grupo hidroxilo o un grupo amino en la galactosa de Gal-Gal, de preferencia un grupo hidroxilo. Un hapteno preferido es Gal-Gal-Glu que se representa por la estructura: siguientes grupos: 52-902-13 Menadione Carboxyethyl Lysine (CEL) En donde XR es O o S; y XM es O o S.

Cabe señalar que en la entidad ABT carboxietil lisina ABT uno, dos o tres de los grupos nitrogenados pueden unirse a la porción restante de la molécula a través del ligante o uno o dos de grupos nitrogenados restantes pueden sustituirse con un grupo dinitrofenilo a través de un grupo X según lo descrito en la presente.

El término "extremo de unión a patógeno" o "entidad extremo de unión a patógeno" ("PBT") se usa para describir que una porción de un compuesto bifuncional ARM-HI según la presente invención que comprende al menos una 52-902-13 molécula o entidad pequeña que puede unirse de manera especifica a una proteina de cubierta gpl20 en el virus VIH o a una superficie celular de células CD4 que estén infectadas con VIH (VIH+) en el paciente.

Los grupos PBT (es decir, la entidad química conectada a ligantes y a ABT en el siguiente compuesto químico bifuncional) que se usan en la presente invención incluyen aquellos que se encuentran en los compuestos bifuncionales que tienen la siguiente estructura química: unión a anticuerpo que comprende un hapteno capaz de unirse e un anticuerpo presente en un paciente (de preferencia un grupo DNP) ; LINKER es una molécula ligante que une 52-902-13 químicamente al ABT con el RY o directamente a la entidad indol en el átomo de carbono al cual está unido el RY y que como opción incluye un conector CT que puede ser un enlace o una molécula conectora; ARYL es un grupo aromático o heteroaromát ico, de preferencia un grupo monocíclico o bicíclico aromático o heteroaromático; RY está ausente o es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido u 0, (CH2)j, NR1, -S-, -NHC(O)-, -NHC(0)NH-, S (0) , S(0)2, -S(0)20, -OS (O) 2 u OS (O) 20; X2 es H, -(CH2)n0H, -(CH2)nC00H, alquilo Ci-C6, - (CH2) n0- (alquilo Ci-C6) , - (CH2)nC (O) - (alquilo Cx-C6) , - (CH2)„NHC (0) -Ri, (CH2)nC(0)-NRiR2, -(CH20)n0H, - (CH20) nCOOH, alquilo d-C6, - (CH20) n0- (alquilo Ci~ C6) , -(CH20)nC(0)-(Ci-C6 alquilo), - (CH20) nNHC (0) -Ri, - (CH20)nC (0) -NRiR2,N02, CN o halógeno (F, Cl, Br, I, de preferencia F o Cl) ; X3 es H, -(CH2)n0H, -(CH2)nC00H, alquilo Ci-C6, - (CH2)n0- (alquilo Ci-C6) , - (CH2)nC (0) - (alquilo Ci-C6) , - (CH2) nNHC (0) -Ri, - (CH2)nC(0) -NRiR2, -(CH20)n0H, 52-902-13 - (CH20) nCOOH, alquilo Ci-C6, - (CH20) n0- (alquilo Ci~ C6) , -(CH20)nC(0)-(alquilo d-C6) , - (CH20)nNHC (0) -Ri, - (CH20)nC (0) -NRiR2,N02, CN, halógeno (F, Cl, Br, I, de preferencia F o Cl) o un grupo monociclico arilo o heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido; R1 es H o un grupo alquilo Ci-C3; Ri y R2 son de manera independiente H o un grupo alquilo Ci-Cs; i es 0 ó 1, de preferencia 1; j es 1, 2 ó 3; k es 0, 1, 2 ó 3, de preferencia 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, de preferencia 0-3; Y3 es H o un grupo alquilo C1-C3 (de preferencia, dispuesto fuera del plano o en el plano, de preferencia fuera del plano del carbono quiral; y RN es H o un grupo alquilo C1-C3 que como opción está sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno (de preferencia F) o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los grupos PBT preferidos que se usan en la presente invención incluyen aquellos (es decir, la entidad química conectada al ligante y el ABT conectado a X) que corresponden a la fórmula química: 52-902-13 En monocíclico o biciclico arilo o heteroarilo según la estructura química 52-902-13 en donde W es H, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, alquilo C1-C6, - (CH2) nO- (alquilo Ci-C6) , - (CH2) nC (O) - (alquilo Cx-C6), -(CH2)nNHC(0)-Ri, - (CH2) nC (0) -NRiR2, -(CH20)nOH, (CH2O)nC00H, alquilo Ci-C6, - (CH20) n0- (alquilo Ci-C6) , (CH20)nC (0) - (alquilo Ci-C6) , - (CH20) nNHC (0) -Rx, - (CH20) nC (0) -NRiR2,N02, CN, halógeno ( F, Cl, Br, I, de preferencia F o Cl) o un grupo monociclico arilo o heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido (en especial, sustituido con un grupo benzoilo o bencilo) ; 52-902-13 W es H, -(CH2)nOHf -(CH2)nCOOH, alquilo Ci-C6, - halógeno (de preferencia F o Cl) ; un grupo según la estructura química : en donde W2 es H, -(CH2)n0H, -(CH2)nC00H, alquilo Ci-C6, - (CH2)n0- (alquilo Ci-C6) , -(CH2)nC(0) -(alquilo Ci-C6) , - (CH2) nNHC (0) -Ri, - (CH2)nC(0)-NRiR2, -(CH20)n0H, - (CH20) nCOOH , alquilo Ci-C6, - (CH20) n0- (alquilo Ci-C6) , -(CH20)nC(0) - (alquilo Ci-C6) , - (CH20)nNHC (0) -Ri, -(CH20) nC(0)-NRiR2,N02, CN o halógeno (de preferencia F o Cl); 52 - 902 - 13 X es un grupo -(CH2)„NH-, - (CH2)nNHC (0) -, -(CH2)n0- , -(CH2)m-/ -(CH2)nS-, " (CH2)nS (0) -, -(CH2)n S02- o - (CH2) nNH-C (0) -NH- que une el ARYL2 al ligante; Y es 0, S o N-R en donde R es H o un grupo alquilo C1-C3; X2 es H, -(CH2)n0H, -(CH2)nC00H, alquilo Ci-C6, -(CH2)n0- (alquilo Ci-C6) , -(CH2)nC(0)- (alquilo Ci-C6) , - (CH2)„NHC (0) -Ri, -(CH2)nC(0) -NRXR2, -(CH20)n0H, - ( CH20) nCOOH , alquilo Ci-C 6 , - ( CH20) n0- (alquilo Ci - C6) , - (CH20)nC (0) - (alquilo Ci-C6) , - (CH20) nNHC (0) -Ri o - (CH20)nC (0) -NRiR2,N02; Ri y R2 son de manera independiente H o un grupo alquilo C1-C6; Y3 es H o un grupo alquilo C1 -C3 (de preferencia, dispuesto fuera del plano o en el plano, de preferencia, fuera del plano del carbono quiral; y RN es H o un grupo alquilo C1-C3 que como opción está sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno (de preferencia F) ; i es 0 ó 1, de preferencia 1; y m es 1, 2, 3, 4 ó 5, de preferencia 1, 2 ó 3, con más 52-902-13 preferencia 1; y cada n es de manera independiente O, 1, 2 ó 3 ó una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

El término "ligante" se refiere a una entidad química que conecta un extremo de unión a anticuerpo (ABT) con un entidad extremo de unión a patógeno (CBT) , como opción, a través de una entidad conectora (CT) mediante enlaces covalentes. El ligante entre las dos porciones activas de la molécula, es decir, el extremo de unión a anticuerpo (ABT) y el extremo de unión a patógeno (PBT) tiene una longitud que varía de aproximadamente de 5Á a 50Á o más, aproximadamente de 6Á a 45Á, aproximadamente de 7Á a 40Á, aproximadamente de 8Á a 35Á, aproximadamente de 9Á a 30Á, aproximadamente de 10Á a 25Á, aproximadamente de 7Á a 20 Á, aproximadamente de 5Á a 16Á, aproximadamente de 5Á a 15Á, aproximadamente de 6Á a 14Á, aproximadamente de 10Á a 20Á, aproximadamente de 11Á a 25Á, etc. Se preferirían los ligantes que tienen como base unidades de etilenglicol y tienen una longitud entre 4 y 14 unidades de glicol. Al tener un ligante con una longitud como la que aquí se menciona, la entidad ABT y la entidad PBT puede ubicarse de tal manera que se aproveche la actividad biológica de los compuestos según la presente invención que se unen a la proteína de cubierta gpl20 (gpl20) del VIH y atraen 52-902-13 anticuerpos endógenos al virus y/o a las células infectadas (por ejemplo, células CD4 infectadas con VIH) a las cuales se unen los compuestos, lo que da como resultado la muerte selectiva y dirigida de los virus y/o células. La selección de un componente ligante está fundamentada en sus propiedades documentadas de biocompatibilidad, solubilidad en medios acuosos y orgánicos y baja inmunogenicidad/antigenicidad. Aunque se pueden utilizar varios ligantes según lo que se describe en la presente, un ligante con enlaces de polietilenglicol (PEG), polipropilen glicol u oligómeros polietilenglicol-co-polipropileno (hasta aproximadamente 100 unidades, aproximadamente de 1 a 100, aproximadamente de 1 a 75, aproximadamente de 1 a 60, aproximadamente de 1 a 50, aproximadamente de 1 a 35, aproximadamente de 1 a 25, aproximadamente de 1 a 20, aproximadamente de 1 a 15, 2 a 10, aproximadamente de 4 a 12, aproximadamente de l a 8, 1 a 3, 1 a 4, 2 a 6, l a 5, etc.) puede ser favorable como ligante por las características químicas y biológicas de estas moléculas. Se prefieren los enlaces de polietilenglicol (PEG) . Los ligantes alternativos preferidos pueden incluir, por ejemplo, ligantes de poliprolina y/o ligantes de colágeno como se ilustra a continuación (n es aproximadamente 1 a 100, aproximadamente 1 a 75, aproximadamente 1 a 60, aproximadamente 1 a 50, aproximadamente 1 a 45, 52-902-13 aproximadamente 1 a 35, aproximadamente 1 a 25, aproximadamente 1 a 20, aproximadamente 1 a 15, 2 a 10, aproximadamente 4 a 12, aproximadamente 5 a 10, aproximadamente 4 a 6, aproximadamente 1 a 8, aproximadamente 1 a 6, aproximadamente 1 a 5, aproximadamente 1 a 4, aproximadamente 1 a 3, etc.). ligante de poliprolina ligante de colágeno.

Los ligantes preferidos incluyen aquellos que corresponden a las estructuras químicas: O un ligante de polipropilen glicol o un ligante de polipropilen-co-polietilenglicol que tenga entre 1 y 100 52-902-13 unidades glicol; En donde Ra es H, alcanol o alquilo C1-C3 o forma un anillo cíclico con R3 (prolina) y R3 es una cadena lateral derivado de un aminoácido de preferencia seleccionado a partir del grupo formado por alanina (metilo) , arginina (propilenguanidina) , asparagina (metilencarboxiamida) , ácido aspártico (ácido etanoico) , cisteína (tiol, ditiol reducido u oxidado) , glutamina (etilcarboxiamida) , ácido glutámico (ácido propanoico) , glicina (H) , histidina (metilenimidazol) , isoleucina (1-metlpropano) , leucina (2-metilpropano) , lisina (butilenamina) , metionina (etilmetiltioéter) , fenilalanina (bencilo) , prolina (R3 forma un anillo cíclico con Ra y el grupo nitrógeno adyacente para formar un grupo pirrolidina) , hidroxiprolina, serina (metanol), treonina (etanol, 1-hidroxietano) , triptofano (metilenindol ) , tirosina (metilen fenol) o valina ( isopropilo) ; m (en este : contexto) es un entero de 1 a 100, 1 a 75, 1 a 60, 1 a 55, 1 a 50, 1 a 45, l a 40, 2 a 35, 3 a 30, 1 a 15, l a 10, 1 a 8, 1 a 6, 1, 2, 3, 4 ó 5; n (en este contexto) es un entero de aproximadamente 1 a 100, aproximadamente 1 a 75, aproximadamente 1 a 60, aproximadamen e 1 a 50, aproximadamente 1 a 45, aproximadamente 1 a 35, aproximadamente 1 a 25, aproximadamente 1 a 20, 52-902-13 aproximadamente 1 a 15, 2 a 10, aproximadamente 4 a 12, aproximadamente 5 a 10, aproximadamente 4 a 6, aproximadamente 1 a 8, aproximadamente 1 a 6, aproximadamente 1 a 5, aproximadamente 1 a 4, aproximadamente 1 a 3, etc.) u Otro ligante según la presente invención comprende un ligante de polietilenglicol que contiene de 1 a l a 100, 1 a 75, 1 a 60, l a 55, 1 a 50, 1 a 45, l a 40, 2 to 35, 3 to 30, 1 a 15, 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, 1, 2, 3, 4 ó 5 unidades etilenglicol , al cual está unido un grupo lisina (de preferencia en su entidad ácido carboxilico) y el cual une uno o dos grupos DNP a la lisina en los grupos amino de la lisina. Incluso otros ligantes comprenden residuos de aminoácidos (D o L) a los cuales se unen entidades ABT, en particular, DNP, entre otros, en diferentes ubicaciones en el residuo aminoácido como se describe en la presente. En otra modalidad, como se describe en la presente, el aminoácido tiene en algún lugar de 1 a 15 grupos metileno que separan los grupos amino del grupo ácido que proporciona un ligante a la entidad ABT.

Otro ligante corresponde a la fórmula química: en donde Z y Z' son de modo independiente un enlace, -(CH2)i-0, -(CH2)i-S, -(CH2)i-N-R , 52-902-13 en donde el grupo -(CH2)i, si está presente en Z O Z' , está unido a un conector, ABT o CBT; cada R es H o un grupo alcanol o alquilo C1-C3; cada R2 es de manera independiente H o un grupo alquilo Cica teada Y es de manera independiente un enlace, 0, S 0 N-R; cada i es de manera independiente 1 a 100, 1 a 75, 1 a 60, 1 a 55, l a 50, 1 a 45, 1 a 40, 2 a 35, 3 a 30, 1 a 15, 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, 1, 2, 3, 4 ó 5; un enlace, siempre que Z, Z' y D no sean simultáneamente enlaces; j es 1 a 100, 1 a 75, 1 a 60, l a 55, 1 a 50, l a 45, 1 a 40, 2 a 35, 3 a 30, 1 a 15, 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, 52-902-13 1, 2, 3, 4 ó 5; m' es 1 a 100, 1 a 75, 1 a 60, l a 55, 1 a 50, 1 a 45, l a 40, 2 a 35, 3 a 30, l a 15, 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, 1, 2, 3, 4 ó 5; n es 1 a 100, 1 a 75, 1 a 60, l a 55, 1 a 50, l a 45, 1 a 40, 2 a 35, 3 a 30, 1 a 15, 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, 1, 2, 3, 4 ó 5; X1 es O, S o N-R; y R es según se describe en lo anterior o una sal farmacéutica de lo mismo.

El término "conector", simbolizado en las fórmulas genéricas como [CT] , se usa para describir una entidad química que opcionalmente se incluye en los compuestos bifuncionales según la presente invención que se forma a partir del producto de reacción entre un ligante ABT activado y una entidad PTB (la cual, de preferencia, también está activada) o una entidad ABT con un ligante PBT activado como los que se describen en la presente. El grupo conector es con frecuencia la entidad resultante que se forma a partir de la condensación simple de dos o más fragmentos químicos separados que contienen grupos reactivos que pueden proveer de grupos conectores tal como los que se describen para producir compuestos bifuncionales o multifuncionales según la presente invención. Cabe señalar que un conector se puede distinguir de un ligante 52 - 902 - 13 porque el conector es el resultado de la química específica que se usa para obtener compuestos bifuncionales según la presente invención, en donde el producto de reacción de estos grupos da como resultado un grupo conector identificable o una parte de un grupo conector, que se distingue del grupo ligante, aunque en ciertos casos, incorporado en el grupo ligante, tal como se describe en la presente. También cabe señalar que un grupo conector puede ligarse a varios ligantes para impartir multifuncionalidad (es decir, más de una entidad PBT y/o más de una entidad ABT dentro de la misma molécula. Cabe señalar que puede haber cierta coincidencia entre la descripción del grupo conector y el grupo ligante ya que el grupo conector en realidad está incorporado o forma parte del ligante, sobre todo con respecto a los grupos conector más comunes como los grupos amida, oxígeno (éter) , azufre (tioéter) o enlaces amina, grupos urea o carbonato -0C(0)0- como se describen en la presente. También debe observarse que un conector (o ligante) puede estar conectado a ABT, un ligante o PBT en posiciones cuyo enlace a otro grupo se representa mediante el símbolo Cuando dos o más de estos grupos están presentes en un ligante o conector, un ABT, un ligante o un PBT pueden estar unidos a dicho grupo. Si ese símbolo no se usa, el enlace puede estar en una o más posiciones de un entidad. 52-902-13 Los grupos conectores comunes que se utilizan en la presente invención incluyen los siguientes grupos químicos : en donde X2 es 0, S, NR4, S (0) , S(0)2/ -S(0)20, -OS (O) 2 u OS (O) 20; X3 es 0, S, NR4; y R4 es H, un grupo alcanol o alquilo C1-C3 o un grupo C(0) (C1-C3) . El grupo triazol, que se ilustra en lo anterior, es un grupo conector preferido.

Como ya se comentó, cabe señalar que cada uno de los grupos anteriores también puede estar unido a una entidad química que se una a dos o más de los grupos conectores anteriores y forme un conector multifuncional, obteniéndose así compuestos multifuncionales complejos que comprenden más de un grupo ABT y/p PBT dentro del compuesto multifuncional .

El trabajo inicial de los inventores que 52-902-13 participaron en la identificación de los compuestos bifuncionales ARM-HI según la presente invención, comenzó con la molécula pequeña BMS-378806 (Fórmula 1, más adelante) , ( -benzoil-l- (2- (4-metoxi-lH-pirrol (2, 3-b) piridin-3-il) -1, 2-dioxoetilo) -2-metil-, (2R)- piperazina, número CAS [357263-13-9], PM 406), conocido inhibidor de la interacción CD4-gpl20. (Wang, et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 4236-42396) .

En la solicitud internacional PCT/US2010/52344 (publicada como WO/2011/046946) , la cual se considera parte de la presente, como referencia, se demostró que era posible derivatizar la Fórmula 1, en el átomo de carbono del grupo metoxi C4, en el cual el átomo de carbono del grupo metoxi C4 podía sustituirse con varios sustituyentes voluminosos (Wang, J, S.; Le, . ; Heredia, A .: Song, H. J. : Redfield, R. : Wang, L. X. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1781-1786) para formar un ligante que pudiera atraer al DNP sin sacrificar la capacidad del compuesto para inhibir la entrada viral. Esta hipótesis se sustento en el análisis de un modelo computacional de acoplamiento que sugiere que el grupo metoxi C4 en la Fórmula 1 señala hacia el disolvente en el complejo. Véase, Kong . R. ; Tan, J. ; Ma, X.; Chen, W.; Wang. C:. Biochim. Biophys. Acta 2006, 1764. 766-7728. 52-902-13 De este modo, según la invención de la PCT/US2010/52344 (publicada como WO/2011/046946), la Fórmula 1 se reestructuró para que incluyera la capacidad de reclutar anticuerpos anti-DNP hacia partículas que expresan gpl20 (células infectadas o virus) , aumentando la "visibilidad" de la combinación hacia el sistema inmunitario humano. En consecuencia, se preparó una molécula ARM-HI de Fórmula 4 con alto rendimiento (38% en total) mediante cicloadición azida-alquino (Rostovtsev, V. V. ; Green, L. G. ; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. , lnt, Ed. 2002, 41, 2596-2599. Torn0e, C; Christensen, C; Meldal, M. .J. Org. Chem. 2002, 67, 3057-3064) de los compuestos de Fórmula 2 y Fórmula 3, que a su vez se derivaron de intermediarios conocidos. Véase, Wang, T.; et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 4236-4239.

Como se comentó en lo anterior, los compuestos ARM-HI, que incluyen los compuestos según la presente 52-902-13 invención, combaten al VIH inhibiendo la entrada del virus mientras se dirigen a células que expresan Env para reconocimiento inmunitario y depuración. (Véase la Figura 1) . Los compuestos descritos en la solicitud PCT anterior mostraron capacidad para inhibir la unión de CD4 a la gpl20 del VIH-1 y dejar fuera de competencia la interacción CD4-gpl20. Se confirmó que el compuesto ARM-HI tiene capacidad para reclutar anticuerpos hacia la gpl20 in vitro y en cultivo de tejidos. Los experimentos ELISA iniciales demostraron un incremento dependiente de la concentración en la unión del anticuerpo anti-DNP con el complejo ARM-HI-gpl20 pero no con el gpl20 solo. De este modo, el compuesto ARM-HI es capaz de modelar un complejo ternario que también incluye la gpl20 y el anticuerpo anti-DNP.

También se confirmó que la asociación ternaria podia formar un medio celular complejo y que los compuestos bifuncionales ARM-H tienen la habilidad de reclutar anticuerpos anti-DNP hacia células ováricas de hámster chino que expresan HIV-Env (cela CHO-gpl20) . De este modo, los resultados previos presentados en el documento PCT/US2010752344 (publicado como WO/2011/046946) aportan fuerte evidencia de que los agentes ARM-HI bifuncionales de la presente invención son capaces de reclutar anticuerpos anti-haptenos (por ejemplo, anti-DNP) hacia células que expresan la glucopoteína Env en una forma que depende de su 52-902-13 unión simultánea tanto a la gpl20 como a los anticuerpos anti-DNP y que el complejo ternario formado a partir de un anticuerpo anti-DNP, ARM-HI y células vivas que expresan Env, activa proteínas del complemento e interviene en la muerte celular.

Es notable, que en ausencia de anticuerpos anti-DNP y suero conservado en el complemento (datos en color verde) , en células que carecen de la glucopoteína Env (CHO-WT, datos en color negro) o en presencia de un compuesto que carece del grupo DNP, no se observa muerte celular, lo que sugiere que la formación del complejo termolecular es necesaria para la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y que el compuesto ARM-HI en sí no es tóxico para las células .

La presente invención tiene un nuevo enfoque y se dirige al desarrollo de otras nuevas composiciones que reclutan hacia el VIH anticuerpos anti-DNP y otros anticuerpos anti-haptenos , endógenos en la mayoría de los pacientes, mediante la unión a la proteína de cubierta gpl20 que además impide al VIH unirse a las células CD4 y T4, proveyendo nuevas composiciones y terapia para tratar la infección por VIH y los síntomas asociados con la misma. Los presentes compuestos exhiben actividad mucho más elevada que los compuestos que se exponen en el documento PCT/US2010/52344 (publicado como WO/2011/046946) . 52-902-13 La siguiente descripción detallada perfila el diseño y síntesis de varias moléculas pequeñas bifuncionales capaces de redirigir, de manera selectiva hacia el VIH, anticuerpos endógenos anti-haptenos , en especial anticuerpos que incluyen anti-dinitrofenilo (DNP) e inducir citotoxicidad dirigida por anticuerpos y mediada por la célula, lo cual tiene como base los resultados obtenidos para los compuestos originalmente presentados en el documento PCT/US2010/52344 (WO/2011/046946) .

La siguiente síntesis química que se presenta en el Esquema 1 (Figura 3) y el Esquema 2 (Figura 4) se puede utilizar para sintetizar el compuesto denominado C-5 Furano en la Figura 6 que muestra actividad excepcional como agente anti-VIH. Las síntesis química de los Esquemas 1 y 2 están generalizadas en el Esquema 3, Figura 5, para proporcionar métodos genéricos (en forma directa o por analogía) para producir virtualmente todos los compuestos que aquí se describen.

De manera resumida, la azida de ácido carboxílico, compuesto 2 (la azida forma con facilidad una molécula conectora triazol con un grupo acetilénico que enlaza al grupo ABT con el grupo PBT) , se prepara según lo descrito en la presente. Según el Esquema 1, Figura 3, la oligo (óxido de etileno) azida, compuesto 1, se modifica en hidruro de sodio y disolvente (THF - tetrahidrofurano) con 52-902-13 ácido bromoacético y se obtiene el compuesto 2, que contiene una entidad electrofilica (el grupo carboxilo se puede condensar para formar una amida con el grupo amino) y una azida que puede reaccionar con un grupo acetilénico y formar a triazol (grupo conector) .

El grupo extremo de unión a patógeno (PBT) en la presente solicitud, se modifica para contener un grupo arilo (ARIL02) en el grupo carbociclico del anillo biciclico indol. El Esquema 2 (Figura 4) proporciona una síntesis más fácil del C-5 furano a partir del indol bromo sustituido, compuesto 4, el cual condensa un compuesto furano sustituido (4) en el anillo indol como se indica en el Esquema 2 para producir el PTB sustituido con furano, compuesto 5. El compuesto 5 se trata con ácido trifluoroacético en diclorometano para producir el intermediario 6 que reacciona con el compuesto 2 carboxil azida 2 para producir el compuesto 7. El compuesto 7 se hace reaccionar con un compuesto que contiene una entidad acetilénica y un grupo ??? (en el Esquema 2, un grupo DNP) en condiciones favorables para producir el compuesto bifuncional activo C5-furano (que tiene un grupo PBT que contiene un grupo furanilo y un grupo ABT unidos entre sí a través de un grupo ligante, véase la Figura 6) .

La síntesis química descrita en lo anterior se puede presentar de modo más generalizado como se muestra en 52-902-13 el Esquema 3, Figura 5. En la síntesis genérica, un compuesto indol sustituido con bromo se hace reaccionar con cloruro de oxalilo y después con piperazina protegida, en ácido trifluoroacético para producir el compuesto 10. Un grupo arilo para sustituir el bromo en la entidad indol se puede introducir como Areno 1 (Esquema 3, Figura 5) haciendo reaccionar un compuesto hidroxí arilo sustituido con boro que contiene un grupo alquileno sustituido con un hidroxilo, un grupo amino o sulfhidrilo con lo cual se obtiene el 11, el cual se puede hacer reaccionar con azida de ácido carboxílico, compuesto 2, para formar un compuesto con azida que después se hace reaccionar con un grupo que contiene acetileno (que contenga un grupo ligante y un grupo ABT (DNP)) y condensar el grupo acetilénico con la azida para formar un compuesto con triazol, compuesto 13. El compuesto 13 se puede hacer reaccionar con un grupo arilo sustituido en la forma apropiada (grupo ácido carboxílico que puede condensarse con el grupo amino libre de la entidad piperazina) (areno 2, Figura 5) y formar los compuestos bifuncionales bioactivos según la presente invención. Como se puede observar, esta síntesis genérica se puede utilizar para obtener un gran número de compuestos que pueden alojar varios grupos arilo y varios grupos ABT según se indica. También se pueden sintetizar varios análogos, específicamente compuestos ejemplificativos de la 52-902-13 invención que incluyen sustituyentes ABT alternativos. Combinar un grupo ABT (con o sin otro grupo ligante) que contenga un grupo acetilénico con una azida es más fácil y la formación de un grupo azida y/o un grupo acetilénico se puede usar para enlazar el grupo ABT con el grupo PBT a través de un conector/ligante como se describe en la presente .

De este modo, en la presente invención una porción PBT de una molécula se derivativa con un ligante que contiene un grupo azida que puede formar una molécula conectora en reacciones posteriores. Una vez que se forma el derivado de la molécula PBT, los compuestos bifuncionales según la presente invención se pueden formar por condensación con las correspondientes moléculas que contienen ABT para producir produce los compuestos bifuncionales finales según la presente invención.

Mediante la síntesis anterior con la modificación adecuada, los compuestos bifuncionales según la presente invención se pueden sintetizar con facilidad. Estos compuestos contienen una sola entidad PBT a la cual se une un compuesto que comprende una entidad ABT.

Los esquemas anteriores proporcionan una síntesis ilustrativa de los compuestos según la presente invención, con varias repeticiones de la misma por analogía, en la que se utilizan métodos muy conocidos según se describe en la 52-902-13 presente y según lo conocido por las personas con experiencia ordinaria en la técnica . Cabe señalar que la sección experimental presenta detalles importantes que permiten la síntesis fácil de una variedad de compuestos bifuncionales como los descritos en la presente. Los esquemas no se consideran limitativos en la exposición de las enseñanzas que aportan los compuestos según la presente invención .

Regresando a los datos biológicos de los compuestos bifuncionales según la presente invención, con relación a la Figura 6, esta figura muestra varios compuestos que se evalúan en un ensayo de inhibición viral. En este ensayo, se determinaron los IC50 de varios compuestos de la técnica anterior frente a diferentes aislados VIH-1 como se presenta en la Tabla 1 a continuación. En este ensayo, la inhibición viral se determinó por la expresión del gen reportero de la luciferaza (Luc) inducida por la Tat de VIH después de una sola ronda de infección viral en células TZM-bl según el método de Platt, et al., J.Vírol. 1998, 72, 2855-64. Estos datos biológicos ponen en evidencia que los presentes compuestos son inesperadamente más activos que los compuestos que tienen un ligante y una entidad ABT en diferentes posiciones del anillo indol, un resultado inesperado. 52-902-13 * Nota - Todos los valores en nM; dnc = no convergen Aunque se han mostrado y descrito análogos específicos, la presente invención no se limita a estos análogos específicos y dentro del alcance de la presente invención quedarán otros compuestos de reclutamiento de anticuerpos que puedan funcionar como el extremo de reclutamiento de anticuerpos conectado por un ligante a un extremo de unión que se unirá a la glucopoteína gpl20 del VIH (gpl20 de la membrana viral así como gpl20 diseminada en células infectadas) . Todos estos compuestos se pueden formular como composiciones farmacéuticas como las que se describen aquí y utilizarse en los métodos que se presentan .

Composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de una cantidad eficaz de al menos un compuesto bifuncional según la presente invención y uno o más de los compuestos que se describen aquí, todos en cantidades eficaces, en combinación con una cantidad 52-902-13 farmacéuticamente eficaz de un vehículo, aditivo o excipiente, representa otro aspecto de la presente invención .

Las composiciones de la presente invención se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y también se pueden administrar en formulaciones de liberación controlada. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en estas composiciones farmacéuticas incluyen, entre otros, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, como sulfato de prolamina, fosfato hidrogenado de sodio, fosfato hidrogenado de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias celulósicas, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque polietilen-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.

Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación de aspersión, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o reservorio implantado. El término "parenteral" en el 52-902-13 sentido que se utiliza en la presente incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracranial . De preferencia, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.

Las formas estériles inyectables de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular según las técnicas conocidas en la técnica mediante el uso de dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Por otra parte, de manera convencional se usan los aceites fijos como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como los son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como el aceite de 52-902-13 oliva o el aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones suspensiones oleosas también pueden contener un alcohol diluyente o dispersante de cadena larga, como Ph. Helv o un alcohol similar.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma farmacéutica oral aceptable, entre las que e incluyen, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos de uso oral, los vehículo de uso común incluyen lactosa y almidón de maíz. Por lo general, se adicionan lubricantes como el estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma farmacéutica de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas de uso oral, el ingrediente activo se combina con emulsificantes y agentes de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir edulcorantes, saborizantes o colorantes .

Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se funda en el recto para liberar el medicamento. Estos materiales 52-902-13 incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .

Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar por vía tópica. Fácilmente se preparan formulaciones tópicas para cada uno de estos órganos o áreas. La aplicación tópica para el tracto intestinal bajo se puede llevar a cabo con una formulación de supositorio rectal (véase lo anterior) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar parches transdérmicos aceptables para aplicación tópica.

Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, entre otros, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina, propilenglicol , polioxietileno, polioxipropilen compuesto, cera emulsificante y agua. En ciertos aspectos preferidos de la invención, la crema o loción tópica se puede usar de manera profiláctica para prevenir infección cuando se aplica tópicamente en áreas propensas a la infección por el virus. En otros aspectos, los compuestos según la presente invención se pueden depositar en la superficie interna de un condón y utilizarse para reducir la probabilidad de infección durante la actividad sexual. 52-902-13 Como alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una forma adecuada de loción o crema que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, entre otros, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearilíco, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica, con pH regulado o de preferencia, como soluciones en solución salina estéril isotónica, con pH regulado, con o sin un conservador como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento como la vaselina.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan según técnicas muy conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, utilizando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros sulubilizantes o dispersantes convencionales. 52-902-13 La cantidad de compuesto, en una composición farmacéutica de la presente invención, que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma farmacéutica simple, variará dependiendo del hospedero y enfermedad tratada y del modo particular de administración. De preferencia, las composiciones deberán formularse de manera tal que contengan entre aproximadamente 0.05 y 750 miligramos o más, con más preferencia, aproximadamente 1 a 600 miligramos e incluso con más preferencia, aproximadamente 10 a 500 miligramos de ingrediente activo, solo o en combinación con al menos otro compuesto bifuncional según la presente invención u otro agente anti-VIH que pueda utilizarse para tratar infección por VIH o un efecto secundario o afección de la misma.

También deberá entenderse que la dosis específica y el régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación medicamentosa y el criterio del médico responsable y la gravedad del enfermedad o padecimiento particular que se trata .

Un paciente o individuo (por ejemplo, un varón) que padece de una infección por VIH, se puede tratar 52-902-13 administrándole una cantidad eficaz del compuesto ARM-HI según la presente invención incluidas las sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con otros antivirales o agentes farmacéuticos conocidos, de preferencia, agentes que puedan ayudar a tratar la infección por VIH, incluido el SIDA o mejorar los efectos secundarios y afecciones asociadas con la infección por VIH. Este tratamiento también se puede administrar junto con otras terapias para el VIH convencionales.

Estos compuestos se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea o tópica, en forma de líquido, crema, gel, o sólido o por aerosol.

El compuesto activo se incluye en el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una cantidad suficiente para suministrarle a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz para la aplicación deseada, sin causar efectos tóxicos graves en el paciente que recibe el tratamiento. Una dosis preferida del compuesto activo para todos los padecimientos mencionados aquí, está en el intervalo de aproximadamente 10 ng/kg a 300 mg/kg, de preferencia, 0.1 a 100 mg/kg por día, de modo más general de 0.5 a aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso 52-902-13 corporal del receptor/paciente por día. Una dosis tópica típica varía de 0.01 a 5% p/p en un vehículo adecuado.

El compuesto se administra de manera conveniente en cualquier forma farmacéutica unitaria adecuada, que incluye, entre otras, la que contiene menos de 1 mg, 1 mg a 3000 mg, de preferencia, 5 500 mg del ingrediente activo por forma farmacéutica unitaria. Una dosis oral de aproximadamente 25 a 250 mg es a menudo conveniente.

El ingrediente activo, de preferencia, se administra para generar concentraciones plasmáticas máximas del compuesto activo de aproximadamente 0.00001 a 30 mM, de preferencia, de aproximadamente 0.1 a 30 µ?. Esto puede lograrse, por ejemplo, por inyección intravenosa de una solución o formulación del ingrediente activo, como opción, en solución salina o un medio acuoso o administrada como bolos del ingrediente activo. La administración oral también es apropiada para generar las concentraciones plasmáticas eficaces de ingrediente activo.

La concentración del compuesto activo en la composición farmacéutica dependerá de las velocidades de absorción, distribución, inactivación y excreción del medicamento así como de otros factores conocidos para el experto en la técnica. Cabe señalar que los valores de la dosis también variarán con la gravedad del padecimiento que se va a aliviar. También se entenderá que para cualquier 52-902-13 individuo en particular, los esquemas posológicos específicos deberán ajustarse con el tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones y que los intervalos de concentración mencionados aquí sólo son ej emplificativos y no tienen como finalidad limitar el alcance o práctica de la composición reclamada. El ingrediente activo se puede administrar en una sola vez o se puede dividir en varias dosis pequeñas que se administren a intervalos de tiempo variables.

Las composiciones orales, por lo general, incluirán un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden estar contenidas en cápsulas de gelatina o comprimidas en forma de tabletas. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo o su derivado profármaco se puede incorporar con excipientes y emplearse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Aglutinantes y/o materiales auxiliares farmacéuticamente compatibles se pueden incluir como parte de la composición.

Los comprimidos, pildoras, cápsulas, trociscos y lo similar, pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa, un dispersante como ácido algínico, Primogel o 52-902-13 almidón de maíz; un lubricante como estearato de magnesio Sterotes; un deslizante como dióxido de silicio coloidal; un edulcorante como sacarosa o sacarina; o un saborizante como hierbabuena, salicilato d metilo o saborizante de naranja. Cuando la forma farmacéutica unitaria es una cápsula ésta puede contener, además del material anteriormente mencionado, un vehículo líquido como un aceite graso. Por otra parte, las formas farmacéuticas unitarias pueden contener otros materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, goma laca o agentes entéricos.

El compuesto activo o su sal farmacéuticamente aceptable se puede administrar como componente de un elíxir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o lo similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como edulcorante y algunos conservadores, colorantes y saborizantes .

El compuesto activo o sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden mezclar con otros materiales activos que no perjudiquen la acción deseada o con materiales que complementen la acción deseada, por ejemplo, otros agentes anti-VIH, antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios o compuestos antivirales. En ciertos aspectos preferidos de la invención, uno o más compuestos AR -HI según la presente invención se coadministran con 52-902-13 otro agente anti-VIH y/u otro agente bioactivo, como se describe en la presente.

Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica, pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua inyectable, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; antibacterianos como alcohol bencílico metil parabenos; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes como ácido etilendiaminetetraacético; amortiguadores como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede estar contenida en ampolletas, jeringas desechables o viales de dosis múltiple de vidrio o plástico.

Si se administra por vía intravenosa, los vehículo preferidos son la solución salina fisiológica o la solución salina amortiguada de fosfato (PBS) .

En una modalidad, los compuestos activos se preparan con vehículos que protegerán al compuesto contra la rápida eliminación del organismo, por ejemplo, una formulación de liberación controlada, incluidos los implantes y sistemas de suministro microencapsulados . Se pueden usar polímeros biocompatibles, biodegradables , como etileno acetato de vinilo, polianhídridos , ácido 52-902-13 poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de estas formulaciones serán evidentes para el experto en la técnica .

Las suspensiones liposómicas también pueden ser vehículos farmacéuticamente aceptables. Estas pueden prepararse según los métodos conocidos para el experto en la técnica, por ejemplo, según se describe en la patente de los Estados Unidos Núm. 4,522,811 (la cual se considera parte de la presente, como referencia, en su totalidad) . Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones liposómicas disolviendo lípidos apropiados (como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, araquidoil fosfatidil colina y colesterol) en un disolvente inorgánico que luego se evapora, dejando una fina película de lípido seco sobre la superficie del recipiente. Se introduce entonces una solución acuosa del compuesto activo en el recipiente. El recipiente se agita manualmente para liberar el material lipídico de las paredes del recipiente y dispersar los agregados lipidíeos, formando así la suspensión liposomica.

Información de síntesis detallada Materiales e información general: La materia prima adquirida se usó tal como se recibió, a menos que se 52-902-13 indique de otro modo. Todas las reacciones sensibles a la humedad se realizaron en atmósfera inerte de nitrógeno seco en material de vidrio secado a la flama. Se utilizaron disolventes grado reactivo para las extracciones y la cromatografía instantánea [flash) . La evolución de la reacción se verificó por cromatografía analítica en capa delgada (TLC, placas de gel de sílice Merck 60 F-254) . Las placas se monitorearon con luz UV o carbonización con gotas de anisaldehído (p-anisaldehído 2.5%, AcOH 1%, H2S04(conc.) 3.5% en tOH 95%) o ninhidrina (ninhidrina 0.3% (p/v) , 97:3 EtOH-AcOH) . Se realizó cromatografía instantánea (flash) en columna utilizando gel de sílice (malla 230-400) . Las composiciones de disolventes reportadas para todas las separaciones cromatográficas son en volumen/volumen (v/v) . Los experimentos ELISA y CDC se realizaron por triplicado y se repitieron al menos tres veces, a menos que se indique de otro modo. I Instrumentación: Los espectros de resonancia magnética protónica ( 1H-NMR) se generaron a 400 ó 500 MHz y se reportan en partes por millón (ppm) en la escala d con respecto al CDC13 (d 7.26) como estándar interno, a menos que se indique de otro modo. Los datos se reportan en la forma siguiente: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, br = ancha, m = multiplete) , constantes de acoplamiento (Hz) e 52-902-13 integración. Los espectros de resonancia magnética de C ( 13C-NMR) se generaron a 100 ó 125 MHz y se reportan en partes por millón (ppm) en la escala d con relación al CDC13 (d 77.00) . Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se generaron en un eguipo 9.4T Bruker Qe FT-ICR S (W.M. Keck Facility, Yale University) . La espectrometría de masas acoplada a cromatografía de líquidos de alta resolución ultra (UPLC/MS) se realizó en un equipo Waters UPLC/MS provisto de una columna de fase inversa C18 (tamaño de partícula 1.7 µp?, 2.1 * 50 mm) , doble detector de espectrometría de masas por ionización química a presión atmosférica (API - pressure chemical ionization) /electrospray (ESI - electrospray ionization) y detector de arreglo de diodos. Las muestras se eluyeron con gradiente lineal de acetonitrilo 20% - agua ? acetonitrilo 100% que contenía 0.1% de ácido fórmico durante 3 minutos a una velocidad de flujo de 0.8 mL/min. Los datos analíticos de UPLC/MS se representan de la siguiente forma: m/z; tiempo de retención (Rt) en minutos. La cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) con un sistema de suministro Dynamax Rainin equipado con un detector Varían Prostar (Galaxie Chromatography Data System versión 1.8.505.5) y las mediciones de absorbancia se hicieron a 214 y 254 nm simultáneamente. Se utilizó una columna Waters Xterra Prep MS C18 7.8xl50mm para purificaciones 52-902-13 semipreparativas con un gradiente agua : acetonitrilo (A:B) que contenía TFA 0.1% a 5.0 mL/min, como se especifica más adelante para compuestos individuales. El análisis por HPLC analítica se realizó con una columna Varían C8 4.6 x 250mm Microsorb C8 a una velocidad de flujo de 1.0 mL/min en gradiente agua : acetonitrilo (A:B) que contenía TFA 0.1%. A menos que se indique de otro modo, todos los ensayos en microplaca se cuantificaron mediante un lector de microplacas BioTek Synergy 3 Microplate y los datos se ajustaron y graficaron mediante el software GraphPad Prism versión 5.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego California USA, www.graphpad.com) o KaleidaGraph (Synergy Software) .

Esquema 1. Síntesis de 2.

H02C^(0^N3 6 El compuesto azido polietilenglicol 6 (0.60 g, 2 mmoles, 1 equiv. ) se disolvió en THF anhidro (10 mL) y se enfrió a 0°C, luego se añadió en porciones hidruro de sodio (0.15 g, 6.3 mmoles, 3.1 equiv.) y después ácido bromoacético (0.35 g, 2.5 mmoles, 1,25 equiv.). La suspensión se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Con precaución, se adicionó 52-902-13 agua (1 mL) y luego se sometió a agitación durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacio. Se adicionó diclorometano y la fase orgánica se lavó con HC1 2N y salmuera. La fase orgánica se secó en NaaSC y todos los disolventes se evaporaron. El compuesto 6 puro (0.72 g, 98%) se obtuvo como aceite. aH NMR (400 MHz, CDC13) d 4.16 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.72 - 3.58 (m, 20H) , 3.39 (s, 2H) . MS (ES+) 366 [M + H]+, 338 [M + H - N2] Esquema 2. Síntesis de 9 a partir de 3 conocido.

A un vial de microondas (2.0 -5.0 mL) que contenía el compuesto 3 (52 mg, 0.11 mmoles) en DMF/agua 52-902-13 (3.0/1.8mL), se le adicionó 5-ácido ( (BOC-Amino) metilo) furan-2-borónico (Combi-Blocks LLC, San Diego CA; 37 mg, 0.154 mmoles, 1.4 equiv) y NaHC03 (12.8 mg, 0.154 mmoles, 1.4 equiv). El oxigeno del disolvente se eliminó por burbujeo de gas nitrógeno en solución durante 10 min y se le adicionó Pd(PPh3)4 (6.3 mg, 0.0055 mmoles, 5 mol %) . La solución heterogénea obtenida se tapó y se calentó en un reactor de microondas durante 12 min. a 150 °C tiempo al que se comprobó por análisis LC/MS el término de la reacción. Los disolventes volátiles se eliminaron por evaporación rotativa y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea (cromatografía flash (columna Cromatógrafo CombiFlash Automated, 12g; se realizó elución por gradiente de metanol 0% : diclorometano a metanol 15% : diclorometano en 30 volúmenes de columna) y se obtuvo el compuesto 5 puro, como un sólido de color amarillo (52 mg, 0.088 moles, 80%). ?? MR (500 MHz , CDC13) d 11.26 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.6, 1H), 7.40 (bs, 5H) , 6.69 (d, J = 8.4, 1H), 6.52 (d, J = 3.2, 1H) , 6.25 (d, J = 3.2, 1H) , 5.20 (t, J = 6.2, 1H), 4.30 (d, J = 6.4, 2H) , 3.93 (s, 1H) , 3.91 - 3.33 (m, 8H) , 1.45 (s, 9H) . UPLC/MS : (ES+) m/z (M+H)+ ; Rt = 52-902-13 Al compuesto 5 (51 mg, 0.86 ramoles) en diclorometano (800 µ?,) , se le adicionó ácido trifluoroacético (250 µ??.) , dando como resultado un cambio de color de amarillo a café oscuro. La solución se agitó a temperatura ambiente, se expuso al aire durante 1 h tiempo al que el análisis por TLC (20:1 diclorometano/metanol) detectó el término de la reacción. Los volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria, coevaporando varias veces con cloroformo y como resultado se obtuvo el compuesto 6 como un sólido de color amarillo que se usó sin purificación adicional. XH NMR (400 MHz , CDC13) d 7.99 (s, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 6H) , 6.64 (d, J = 8.3, 1H) , 6.54 (d, J = 3.1, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.46 (s, 8H) .

Al compuesto 2 (350 mg, 0.959 mmoles 1.3 equiv) ) disuelto en diclorometano (20 mL) , se le adicionó diisopropiletilamina (250 µ?>) , EDC HC1 (300 mg, 1.56 mmoles), HOBt (250 mg, 1.63 mmoles) y después el compuesto 6 (350 mg, 0.719 mmoles). Después de 5 horas, por TLC (20:1 52-902-13 diclorometano rmetanol) se verificó el término de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (3 x 30 mL) , HC1 2M (1 x 30 mL) y salmuera (1 x 30 mL) y luego se secó en MgS04 anhidro. La solución se filtró y los disolventes volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria. El producto de color amarillo-naran a se purificó por cromatografía instantánea (cromatografía flash (Cromatógrafo CombiFlash Automated, columna 24g; se realizó elución con gradiente de metanol 0% : diclorometano a metanol 10% : diclorometano en 30 volúmenes de columna) y se obtuvo el compuesto 7 puro, como un sólido pegajoso de color amarillo claro (360 mg, 0.088 mmoles, 60%). XH MR (400 MHz , CDC13) d 11.32 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 3.3, 1H), 8.07 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.1, 6H) , 6.67 (d, J = 8.4, 1H) , 6.51 (d, J = 3.2, 1H) , 6.29 (d, J = 3.2, 1H), 4.52 (d, J = 6.2, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.80-3.42 (m, 28H) , 3.32 - 3.25 (m, 2H) .

A un vial de microondas que contenía el compuesto 7 (200 mg, 0.240 mmoles) en tBuOH/agua (2 mL/2 mL) , se le adicionó el alquino 8 (100 mg, 0.261 mmoles, 1.1 equiv) , 52-902-13 seguido de 120 µL de CuS0 0.1 y 240 µ?, de ascorbato de sodio 0.1M. La mezcla de reacción se tapó y se calentó a 130 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas, tiempo al que se comprobó el término de la reacción por análisis LC/MS. Los disolventes volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria y el producto crudo se purificó por HPLC (30-50% B, 36 min.; Rt = 27.03 min). Las fracciones similares se combinaron y los disolventes volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria, obteniéndose el compuesto 9 como un sólido pegajoso de color amarillo (281 mg, 0.228 mmoles, 95%). ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 11.21 (s, 1H) , 9.09 (d, J = 2.5, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.18 (m, 3H) , 7.74 (s, 1H) , 7.52 - 7.34 (m, 6H), 6.92 (d, J = 9.5, 1H), 6.69 (d, J = 8.4, 1H) , 6.54 (d, J = 3.2, 1H), 6.32 (d, J = 3.1, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 4.58 (d, J = 6.0, 2H), 4.45 (t, J = 4.9, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H), 3.83 - 3.28 (m, 46H). HRMS (ES+) calculado para C58H7 10O20 (M+H) m/z 1231.5154. Obtenido 12315178; para ( +Na)+, calculado 1253.4973, obtenido 1253.5045. HPLC Anal. Tiempo de retención = 27.89 min. a 0-60% B, 36 min. 52-902-13 Esquema 3. Ruta general representativa para análogos adicionales A un vial de microondas (2.0 -5.0 mL) que contenia el compuesto 10 (200 mg, 0.546 mmoles, disponible a partir de la patente Num. WO 2011046946) en DMF/agua (3.0/2mL), se le adicionó ácido 5- ( (BOC-Amino) metil) furan-2-borónico (Combi-Blocks LLC , San Diego CA 241 mg, 0.622 mmoles, 1.14 equiv) y NaHC03 (50 mg, 0.595 mmoles, 1.1 equiv) . El oxigeno se eliminó del disolvente por burbujeo de gas nitrógeno en solución durante 10 min., se adicionó Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.026 mmoles, 5 mol %). La solución 52-902-13 heterogénea obtenida se tapó y se calentó en un reactor de microondas durante 15 min. a 150 °C, tiempo al que se comprobó el término de la reacción por análisis LC/MS. Los disolventes volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea (Cromatógrafo CombiFlash Automated, columna 24g; se realizó elución por gradiente de metanol 0% : diclorometano a metanol 15% : diclorometano en 30 volúmenes de columna) y se obtuvo el compuesto 11 puro, como un sólido de color café (225 mg, 0.467 mmoles, 85%).

XH NMR (400 MHz , CDC13) d 11.23 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 8.2, 1H), 6.63 (d, J = 8.2, 1H) , 6.48 (d, J = 3.2, 1H), 6.23 (d, J = 3.2, 1H) , 5.36 (s, 1H), 4.29 (s, 2H) , 3.90 (brs, 5H) , 3.64 (brs, 2H) , 3.18 (brs, 2H) , 3.09 (brs, 2H) , 1.43 (s, 9H) .

Al compuesto 11 (400 mg, 0.83 mmoles) disuelto en diclorometano (20 mL) , se le adicionó Fmoc-OSU (560 mg, 1.66 mmoles, 2 equiv) y después diisopropiletilamina (500 ? . La mezcla resultante de color amarillo-naranja se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno 52-902-13 durante 12 horas, tiempo al que se comprobó el término de la reacción por TLC (10:1 diclorometano-metanol) . La mezcla orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (3 x 20 mL) y salmuera (1 x 30 mL) y luego se secó en sulfato de magnesio anhidro. Todos los volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea (Cromatógrafo CombiFlash Automated, columna 24g; lavando con diclorometano en 5 volúmenes de columna y con un gradiente de elución de metanol 0% : diclorometano a metanol 5% : diclorometano realizado en 20 volúmenes de columna) obteniéndose el compuesto 12 puro, como un sólido de color amarillo (400 mg, 0.567 mmoles, 69%). ?? NMR (400 MHz , CDC13) d 11.25 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 3.1, 1H) , 7.76 (brs, 2H) , 7.55 (brs, 2H) , 7.42 (m, 3H) , 7.31 (brs, 2H) , 6.70 (d, J = 8.3, 1H) , 6.54 (d, J = 3.1, 1H) , 6.26 (d, J = 3.1, 1H) , 5.11 (m, 1H), 4.52 (d, J = 6.2, 2H) , 4.32 (d, J = 6.4, 2H) , 4.24 (brs, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.42 (m, 8H) , 1.47 (s, 9H) .

Al compuesto 12 disuelto en (600 mg, 0.85 mmoles) diclorometano (15 mL) , con precaución se le adicionó ácido 52-902-13 trifluoracético (6 mL) y se dejó en agitación a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno hasta que el análisis por TLC (10:1 diclorometano-metanol) indicó el término de la reacción (2 horas) . Todos los volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria y el residuo crudo de color verde se combinó en mezcla azeotrópica con cloroformo (3 x 10 mL) y se utilizó sin purificación adicional, obteniéndose el compuesto 13 como sal de TFA, como un sólido de color café (570 mg, 96%). ½ MR (400 MHz , CDC13) d 11.25 (s, 1H) , 9.85 (s, 3H), 8.28 (s, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 7.70 (s, 2H) , 7.48 (s, 2H), 7.34 (s, 2H) , 7.16 (d, J = 7.5, 1H) , 6.52 (d, J = 8.1, 1H) , 6.46 (s, 1H), 6.40 (s, 1H) , 4.46 (d, J = 4.4, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.61 - 3.11 (m, 8H) .

A una solución del compuesto 13 (300 mg, 0.510 mmoles) en diclorometano (25 mL) , se le adicionó el compuesto 2 (200 mg, 0.722 mmoles, 1.4 equiv) , EDC-HC1 (180 mg, 3 equiv), HOBT (150 mg, 3 equiv) e diisopropiletilamina (180 µ?,) y se dejó en agitación en atmósfera de nitrógeno hasta que el análisis por TLC (20:1 diclorometano-metanol) indicó el término de la reacción (5 horas) . La mezcla 52-902-13 orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado (1 x 30 mL) y bicarbonato de sodio saturado (1 x 30 mL) y los volátiles se eliminaron a vacio. El material crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea (Cromatógrafo CombiFlash Automated, columna 24g; lavando con diclorometano en 5 volúmenes de columna, luego se eluyó con un gradiente de metanol 0% : diclorometano a metanol 5% : diclorometano en 20 volúmenes de columna) obteniéndose el compuesto 14 puro, como un residuo de color amarillo (380 mg, 0.44mmoles , 86%). XH NMR (400 MHz , CDC13) d 11.27 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.2, 1H), 7.91 (t, J = 6.1, 1H) , 7.75 (brs, 2H) , 7.55 (brs, 2H) , 7.46-7.26 (m, 5H) , 6.69 (d, J = 8.3, 1H) , 6.52 (d, J = 3.2, 1H) , 6.30 (d, J = 3.2, 1H) , 4.51 (m, 4H) , 4.23 (brs, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.75 - 3.26 (m, 24H) .

Al compuesto 14 (288mg, 0.33 mmoles) en diclorometano (2 mL) , se le adicionó piperadina (350 µL) y se dejó en agitación en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente hasta que el análisis por TLC (20:1 diclorometano-metanol ) indicó el término de la reacción (2 52-902-13 horas) . Todos los volátiles se eliminaron a vacio y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea (Cromatógrafo CombiFlash Automated, columna 12g; se eluyó con un gradiente de metanol 0% : diclorometano a metanol 20% : diclorometano en 30 volúmenes de columna) obteniéndose el compuesto 15 puto como un residuo de color amarillo (170 mg, 0.265 mmoles, 80%). XH NMR (400 MHz , CDC13) d 11.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.3, 1H) , 6.67 (d, J = 8.4, 1H), 6.50 (d, J = 3.2, 1H) , 6.29 (d, J = 3.2, 1H), 4.50 (d, J = 6.2, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.83 - 3.72 (m, 2H) , 3.70 - 3.46 (m, 14H) , 3.34 - 3.25 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 2H) , 3.05 - 2.96 (m, 2H) , 2.96 -2.82 (m, 2H) .

A un vial de microondas que contenía el compuesto 15 (160 mg, 0.25 mmoles) en agua/tBuOH (2.3 mL/2.3 mL) , se le adicionó el alquíno 8, CuSC 0.1M (117 µ?,) en agua y ascorbato de sodio 0.1 M (234 ? . La mezcla de reacción se tapó y se calentó a 130 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas hasta que se comprobó el término de la reacción por análisis LC/MS. Los disolventes volátiles se 52-902-13 eliminaron por evaporación rotatoria y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (Cromatógrafo CombiFlash Automated, columna 12g; se eluyó con un gradiente de metanol 0% : diclorometano a metanol 40% : diclorometano en 140 volúmenes de columna) obteniéndose el compuesto 16 como un residuo de color amarillo (255 mg, 0.246 mmoles, 98%). lH NMR (400 MHz , CDC13) d 11.25 (s, 1H) , 9.06 (d, J = 2.5, 1H), 8.75 (brs, 1H) , 8.19 (d, J = 9.5, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (brs, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 8.3, 1H), 6.89 (d, J = 9.5, 1H) , 6.67 (d, J = 8.3, 1H) , 6.51 (d, J = 3.2, 1H), 6.28 (d, J = 3.1, 1H) , 4.62 (brs, 2H), 4.49 (d, J = 6.1, 2H) , 4.43 (t, J = 5.0, 2H) , 4.04 (s, 3H), 3.95 (brs, 4H) , 3.91-3.41 (m, 34H) , 3.13 (m, 3H) .

Procedimiento de síntesis general para el acoplamiento de ácidos aril carboxilicos a (16) - Véase la Tabla 1.

A un compuesto 16 (10 mg, 0.01 mmoles) en diclorometano (1 mL) , se le adicionó ácido areno carboxílico (0.018 mmoles, 1.8 equiv) , EDC-HC1 (3.5 mg, 0.018 mmoles, 1.8 equiv), HOBT (3.0 mg, 0.019 mmoles, 1.9 equiv) y diisopropiletilamina (10 µ?) . La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno hasta que el análisis por LC/MS indicó el término de la reacción (5-14 horas) . La solución 52-902-13 resultante se diluyó con diclorometano (5 mL) y luego se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) y cloruro de amonio (5 mL) . La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro, se filtró y los volátiles se eliminaron a vacío. El material crudo se purificó por HPLC.

Producto de acoplamiento (18) . ?? NMR (400 MHz, CDC13) d 11.28 (s, 1H), 9.07 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 9.4, 1H), 8.11 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.67 (brs, 1H) , 7.43 - 7.30 (m, 2H) , 7.22 - 7.09 (m, 3H) , 6.90 (d, J = 9.5, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 1H) , 6.52 (brs, 1H) , 6.29 (brs, 1H), 4.63 (S, 2H), 4.47 (m, 4H) , 4.05 (s, 3H) , 3.96 - 3.33 (m, 40H), 2.32 (d, J = 11.8, 3H) (Nota: efecto de ensanchamiento del pico debido al isomerismo configuracional alrededor del enlace benzoil-piperazinamida) .

Producto de acoplamiento (19) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.20 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.6, 1H) , 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.9, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 8.3, 1H) , 7.33 - 7.27 (m, 2H) , 7.21 - 7.13 (m, 1H) , 6.89 (d, J = 9.5, 1H) , 6.68 (d, J = 8.3, 1H) , 6.52 (d, J = 3.2, 1H) , 6.30 (d, J = 3.2, 1H) , 4.63 (s, 2H), 4.50 (m, 2H) , 4.43 (m, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.78 - 3.42 (m, 38H) , 2.38 (s, 3H) .

Producto de acoplamiento (20). XH NMR (400 MHz , 52-902-13 CDC13) d 11.25 (s, 1H) , 9.07 (d, J = 2.5, 1H) , 8.75 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 2.3, 9.4, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.3, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.23 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.5, 1H) , 6.68 (d, J = 8.4, 1H) , 6.52 (d, J = 3.1, 1H), 6.29 (d, J = 3.0, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 4.49 (d, J = 5.9, 2H), 4.44 (m, 2H) , 4.06 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.89-3.49 (m, 38H) , 2.38 (s, 3H) .

Producto de acoplamiento (21) . ?? NMR (400 ???, CDC13) d 11.21 (s, 1?), 9.05 (d, J = 2.5, 1H) , 8.74 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.5, 1H) , 8.11 (m, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.36 (m, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 1H) , 6.88 (d, J = 9.5, 1H) , 6.68 (d, J = 8.3, 1H), 6.52 (d, J = 3.1, 1H) , 6.30 (d, J = 3.1, 1H), 4.59 (s, 2H) , 4.52 - 4.24 (m, 8H) , 4.08 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H), 3.85 - 3.33 (m, 34H) , 2.68 (m, 2H) , 1.24 (t, J = 7.4, 3H) .

Producto de acoplamiento (22) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d 11.14 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.5, 1H) , 8.74 (s, 1H), 8.24 - 8.09 (m, 3H) , 7.67 (s,'lH), 7.37 (m, 3H) , 7.29 (brs, 1H) , 6.88 (d, J = 9.5, 1H) , 6.69 (d, J = 8.4, 1H) , 6.53 (d, J = 3.1, 1H) , 6.31 (d, J = 3.1, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 4.50 (d, J = 5.8, 2H) , 4.41 (d, J = 4.7, 2H) , 4.10 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H) , 3.77-3.42 (m, 38H) , 3.04 - 2.79 (ra, 1H) , 1.25 (d, J = 6.5, 6H) .

Producto de acoplamiento (23) . 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 11.08 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.6, 1H) , 8.73 (s, 52-902-13 1H) , 8.19 (dd, J = 2.6, 9.5, 1H) , 8.13 (brs, 2H) , 7.92 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 2H) , 7.49 (d, J = 8.1, 1H) , 7.40 (d, J = 8.3, 1H), 6.88 (d, J = 9.5, 1H) , 6.70 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 3.1, 1H) , 6.33 (d, J = 3.2, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.11 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.77 (d, J = 5.1, 4H) , 3.74-3.45 (m, 34H) .

Producto de acoplamiento (24) . 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 11.27 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.7, 1H) , 8.75 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 2.6, 9.5, 1H) , 8.12 (d, J = 3.2, 1H) , 7.91 (s, 1H), 7.66 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 8.3, 1H) , 7.37 -7.32 (m, 1H), 7.24 (d, J = 1.4, 1H) , 7.02 (d, J = 8.2, 1H) , 6.88 (m, 2H) , 6.69 (d, J = 8.4, 1H) , 6.52 (d, J = 3.3, 1H) , 6.29 (d, J = 3.2, 1H), 4.61 (s, 2H) , 4.49 (d, J = 6.1, 2H) , 4.43 (m, 2H), 4.06 (s, 3H) , 3.95-3.50 (m, 40H) , 2.01 (s, 1H) .

Producto de acoplamiento (25). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 11.22 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.6, 1H) , 8.74 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.5, 1H), 8.08 (d, J = 3.3, 1H) , 8.03 - 7.89 (brs, 1H) , 7.70 - 7.49 (m, 1H) , 7.39 (d, J = 8.3, 1H) , 7.25-7.2 (m, 1H) , 6.91-6.87 (m, 3H) , 6.68 (d, J = 8.4, 1H) , 6.53 (d, J = 3.3, 1H), 6.31 (d, J = 3.2, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.49 (d, J = 6.2, 2H) , 4.45 - 4.25 (m, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.83 - 3.39 (m, 38H) , 2.01 (s, 1H) .

Producto de acoplamiento (26). XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.17 (s, 1H) , 9.03 (d, J = 2.4, 1H) , 8.73 (s, 52-902-13 1H) , 8.17 (d, J = 9.5, 1H), 8.09 (brs, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.3, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H) , 6.88-6.82 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.3, 1H) , 6.52 (d, J = 2.9, 1H) , 6.31 (d, J = 2.8, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.49 (d, J = 4.9, 2H) , 4.44-4.22 (m, 2H), 4.08 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.83 - 3.43 (m, 38H) .

Producto de acoplamiento (27) . ½ NMR (400 MHz, CDC13) d 11.18 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.3, 1H) , 8.69 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.5, 1H) , 8.00 (m, 2H) , 7.64 (brs, 1H) , 7.33 (d, J = 7.6, 1H) , 6.83 (d, J = 9.6, 1H) , 6.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.50 (brs, 1H) , 6.47-6.31 (m, 3H) , 6.28 (brs, 1H), 4.57 (brs, 2H) , 4.48 (brs, 2H) , 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.04 (brs, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.79 - 3.35 (m, 38H) .

Producto de acoplamiento (28) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.23 (s, 1H), 9.06 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.19 (d, J - 9.5, 1H), 8.11 (brs, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.40 (m, 5H), 6.89 (d, J = 9.5, 1H) , 6.68 (d, J = 8.4, 1H) , 6.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.74 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 4.49 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.09 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.86 - 3.30 (m, 38H) , 1.25 (s, 1H) .

Producto de acoplamiento (29) . LH NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.23 (s, 1H), 9.06 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.70 -8.49 (m, 1H), 8.20 (d, J = 9.2, 1H) , 8.13 (brs, 1H) , 8.03 (brs, 1H), 7.88 (brs, 1H) , 7.71 (brs, 1H) , 7.63 (brs, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 6.89 (d, J = 9.5, 1H) , 6.68 (brs, 1H) , 6.52 52-902-13 (brs, 1H) , 6.30 (brs, 1H) , 4.59 (brs, 2H) , 4.48 (brs, 2H) , 4.41 (brs, 2H) , 4.08 (brs, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.92 - 3.12 (m, 38H) , 2.00 (s, 3H) .

Producto de acoplamiento (30) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 11.28 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.6, 1H) , 8.73 (m, 3H) , 8.16 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 7.60 (brs, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 8.3, 1H) , 6.86 (d, J = 9.5, 1H) , 6.67 (d, J = 8.4, 1H) , 6.50 (d, J = 3.3, 1H) , 6.28 (d, J = 3.3, 1H) , 4.53 - 4.42 (m, 4H) , 4.35 (brs, 2H) ( 4.09 (brs, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.79 - 3.39 (m, 38H) .

Producto de acoplamiento (31) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.20 (s, 1H), 9.01 (s, 1H) , 8.90 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.09 (s, 1H) , 7.70 (s, 2H) , 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.86 (brs, 1H) , 6.69 (brs, 1H) , 6.52 (brs, 1H) , 6.30 (brs, 1H) , 4.50 (m, 4H) , 4.38 (brs, 2H) , 4.11 (brs, 2H) , 3.99 - 3.46 (m, 41H) . 52-902-13 20 21 22 23 Tabla 1. Diversos compuestos sintetizados a través del método general tal como se describe, a partir del correspondiente ácido areno carboxilico comercial. Todas las actividades se dan en µ?.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención cumple la necesidad estratégica de un nuevo tratamiento para la infección por VIH al aportar moléculas pequeñas bifuncionales, generalmente conocidas como AR -HI, las cuales funcionan a través de rutas ortogonales, tanto por la inhibición de la interacción gpl20-CD4 como por el reclutamiento de anticuerpos anti-DNP hacia células que expresan la proteina gpl20, para prevenir la infección de la célula y la 52-902-13 proliferación del VIH. Se demuestra que: una molécula ARM-HI 1 s según la presente invención exhibe una actividad considerablemente mayor que los compuestos ARM-H publicados con anterioridad.

El presente enfoque antiviral tiene distintas ventajas sobre otras estrategias anti-VIH que tienen como base moléculas pequeñas, proteínas y vacunas.

Aunque se ha demostrado que la respuesta inmunitaria humana genera anticuerpos anti-gpl20 neutralizantes alrededor de los cuales el virus en realidad no sufre mutación, las enfoques con vacunas dirigidos a inducir estos anticuerpos en hospederos humanos aun no han demostrado su eficacia. En teoría, aunque el virus VIH con mucha rapidez sufre mutación en hospederos humanos, puesto que debe retener la actividad de unión a CD4 para seguir siendo infeccioso, se espera que las moléculas pequeñas reclutadoras de anticuerpos que imitan el motivo de reconocimiento de CD4 como los compuestos ARM-HI's de la invención sirvan para el mismo papel funcional que los anticuerpos neutralizantes anti-gpl20. Por otra parte, como moléculas pequeñas, es probable que estos materiales tengan ventajas considerables sobre la terapéutica con proteínas que incluyen baja propensión a la inmunogenicidad, alta estabilidad metabólica, fácil producción a gran escala y costo relativamente bajo. 52-902-13 La evidencia sugiere que es necesaria una resistencia inmunitaria celular para la inactivación viral in vivo y se ha demostrado que las moléculas pequeñas de la invención dirigen partículas blanco que expresan la gpl20 a macrofagos y neutrófilos.

Este enfoque antiviral también es ideal como profilaxis, ya que no es de esperarse que el compuesto bifuncional compuesto tenga efectos secundarios adversos significativos, al ser activo sólo cuando el virus está presente.

La descripción completa de todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones y el material disponible en medios electrónicos (incluidas, por ejemplo, las presentaciones de secuencias nucleotídicas , por ejemplo, en GenBank y RefSeq y las presentaciones de secuencias de aminoácidos, por ejemplo, en SwissProt, PIR, PRF, PDB y las traducciones de regiones codificantes anotadas en GenBank y RefSeq) citadas aquí, las cuales se consideran parte de la presente, como referencia. Cualquier inconsistencia entre el material incorporado como referencia y el material mencionado en la especificación según se presentó originalmente, deberá resolverse a favor de la especificación según se presento originalmente. La descripción anteriormente detallada y los ejemplos se han proporcionado sólo para facilitar la comprensión. No se 52-902-13 concebirán a partir de los mismos limitaciones innecesarias. La invención no se limita a los detalles exactos que se presentan y se describen, las variaciones que resulten obvias para el experto en la técnica quedarán incluidas dentro de la invención definida por las siguientes reivindicaciones.

Todos los encabezados se incluyen para la conveniencia del lector y no deben utilizarse para limitar el significado del texto que sigue al encabezado, a menos que se especifique otro modo. 52-902-13 138 Y es 0; X es un grupo -(CH2)nNH (CH2)nNHC(0)-, -(CH2)„0- (CH2)m-, -(CH2)nS-, -(CH2)„S(0) (CH2)n S02- o -(CH2)nNH- -NH-; RN es H; Y3 es H o un grupo CH3 dispuesto fuera del plano LINKER 1 1 es un grupo ligante que comprende un polietilenglicol que tiene de 1 a 8 unidades glicol; i es 1; m es l, 2, 3, 4 ó 5 ; cada n es de manera independiente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos. 31. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto bifuncional según cualquiera de las reivindicaciones 1-30 en combinación con un vehículo, aditivo o excipiente farmacéuticamente 52-902-13

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES : Un compuesto según la unión a anticuerpo que comprende un hapteno que tiene capacidad para unirse a un anticuerpo presente en un paciente; LI KER 'es una molécula ligante que une químicamente al ABT con el RY o directamente a la entidad indol en el átomo de carbono al cual está unido el RY y que como opción incluye un conector CT que puede ser un enlace o una molécula conectora; ARYL es un grupo aromático o heteroaromático ; R está ausente o es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido u 0, (CH2)j, NR1, -S-, -NHC(O)-, -NHC(0)NH-, S (O) , S(0)2, -S (0) 20, -0S(0)2, u OS (O) 20; X2 es H, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, opcionalmente sustituido alquilo Ci-C6, - (CH2) n0- (alquilo Ci-C6) , (CH2)nC (O) -(alquilo Ci-C6) , - (CH2)„NHC (0) -Ri, - (CH2) nNRiR2í -(CH2)nC (0) -NRiR2, -(CH20)nH, - (CH20)nC00H, - (0CH2 ) n0- ( alquilo Ci-C6), - (CH20)nC(0) - (alquilo Ci-C6) , - (0CH2)nNHC (0) -Ri, - (CH20) nC (0) -NR2R2, N02, CN o halógeno; X3 es H, -(CH2)n0H, -(CH2)nC00H, alquilo Ci-C5 opcionalmente sustituido, - (CH2) n0- (alquilo C1-C6) , (CH2)nC (0) - (alquilo Ci-C6) , - (CH2) nNRiR2, , - (CH2) nNHC (0) -Ri, - (CH2)nC(0) -NR1R2, -(CH20)nH, - (CH20)nC00H, - (0CH2) n0- (alquilo Ci-C6) , - (CH20)nC(0) - (alquilo Ci-C6) , - (0CH2)nNHC (0) -Ri, - (CH20)nC (0) -NRiR2, N02, CN, halógeno o un grupo monociclico arilo o heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido; R1 es H o un grupo alquilo C1-C3; Ri y R2 son de manera independiente H o un grupo alquilo C1-C6; i es 0 ó 1; j es 1, 2 ó 3; k es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; Y3 es H o un grupo alquilo C1-C3; y RN es H o un grupo alquilo C1-C3 que como opción 52-902-13 está sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno, o una sal, enantiomero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, 2. El compuesto según la reivindicación 1 según la fórmula: en monociclico o biciclico arilo o heteroarilo según la estructura química: 52-902-13 En donde W es H, -(CH2)n0H, -(CH2)nC00H, alquil Ci-C6, - (CH2)n0- (alquilo Ci-C6) , - (CH2) nC (0) - (alquilo Ci C6) , - (CH2)nNHC(0) -Ri, -(CH2)nC(0)-NRiR2, -(CH20)n0H, (CH20)nC00H, alquilo Ci-C5, - (CH20) n0- (alquilo Ci-C6) , (CH20)nC(0)- (alquilo Ci-C6) , - (CH20) nNHC (0) -Ri, -(CH20)nC(0) NRiR2, N02, CN, halógeno ( F, Cl, Br, I, de preferencia F 52-902-13 Cl) o un grupo monocíclico arilo o heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido (en especial opcionalmente sustituido con un grupo benzoílo o bencilo) ; W es H, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, alquilo Ci-C6, - halógeno (de preferencia, F o Cl) ; grupo según la estructura química En donde W2 es H, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, alquilo Ci-C6, - (CH2)nO- (alquilo Ci-C6) , -(CH2)nC(0)- (alquilo Ci-C6) , - (CH2) nNHC (0) -Ri, - (CH2)nC(0) -NRiR2, -(CH20)n0H, - (CH20)nC00H, alquilo Ci-C6, - (CH20) n0- ( alquilo Ci~ C6) , - (CH20)nC(0) - (alquilo Ci-C6) , 52 - 902 - 13 - ( CH20) nNHC(0) -Ri, - ( CH20) nC(0) -NRiR2,N02, CN o halógeno (de preferencia F o Cl) ; X es un grupo -(CH2)nNH-, - (CH2) nNHC (0) -, -(CH2)n0-, -(CH2)m- -(CH2)nS-, - (CH2)nS (0) -, -(CH2)n S02- o - (CH2)nNH-C (0) -NH- que une al ARYL2 con el ligante; Y es 0, S o N-R en donde R es H o un grupo alquilo Ci-C3; X2 es H, -(CH2)n0H, -(CH2)nC0OH, alquilo Ci-C6, -(CH2)n0- (alquilo Ci-C6) , - ( CH2 ) nC (O) - (alquilo Ci-C6) , - (CH2) nNHC (0) -Ri, (CH2 ) nC(0) -NRiR2, -(CH20)n0H, - (CH20) nC00H, alquilo Ci-C6, - (CH20) n0- (alquilo Ci- C6) , - (CH20)nC (0) - (alquilo Ci-C6) , - (CH20) nNHC (O) -Ri o - (CH20)nC(0)-NRiR2,N02; Ri y R2 son de manera independiente H o un grupo alquilo C1-C6 ; Y3 es H o un grupo alquilo C1-C3 (de preferencia, dispuesto fuera del plano o en el plano, de preferencia, fuera del plano del carbono quiral; y RN es H o un grupo alquilo C1-C3 que como opción está sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno (de preferencia F ) ; 52-902-13 i es O ó 1, de preferencia 1; y m es 1, 2, 3, 4 ó 5, de preferencia 1, 2 ó 3, con más preferencia 1; y Cada n es de manera independiente 0, 1, 2 ó 3; ABT es un extremo (entidad) de unión a anticuerpo que comprende un hapteno que tiene capacidad para unirse a un anticuerpo presente en un paciente; y LI KER ABT 'es una molécula ligante que une el con X; o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3. El compuesto según la reivindicación 1 según la fórmula bicíclico arilo o heteroarilo según la estructura química: 52-902-13 en donde W es H, -(CH2)nOH, -(CH2)nCO0H, alquil C\- s opciona límente sustituido, - (CH2) n0- (alquilo Ci-C6) , - (CH2) nC (O) - (alquilo Ci C6), -(CH2)nNRiR2, , - (CH2) nNHC (0) -Ri, - (CH2)nC (0) -NR1R2, -(CH20)nH, - (CH20)nC00H, (0CH2) n0- (alquilo Ci-C6) , -(CH20)nC(0)- (alquilo Ci-C6) , - (0CH2) nNHC (0) -Ri, (CH20)nC (0) -N 1R2, N02, CN, halógeno ( F, Cl, Br, I, d 52-902-13 preferencia F o Cl) o un grupo monocíclico arilo o heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido; W es H, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, alquilo Ci-C6, - halógeno; grupo según la estructura química En donde W2 es H, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, - (CH2) n0- (alquilo C1-C6) , (CH2)nC (0) - (alquilo Ci-C6) , - (CH2) nNRiR2/ - (CH2 ) nNHC (0) -Rlf - (CH2)nC(0) -NR1R2, -(CH20)nH, - (CH20)nC00H, - (OCH20) n- (alquilo Ci-C6) , - (CH20)nC (0) - (alquilo Ci-C6) , - (0CH2)nNHC (0) -Rif - (CH20)nC (0) -NR1R2, N02, CN o halógeno (de preferencia F o Cl) ; 52-902-13 X es un enlace o un grupo -(CH2)nNH-, (CH2)nNHC(0)-, -(CH2)„0-, -(CH2)m-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(0)-, -(CH2)n S02- o -(CH2)nNH-C(0)-NH- ARYL2 LINKER que une el con el Y es 0, S o N-R en donde R es H o un grupo alquilo C1-C3; Ri y R2 son de manera independiente H o un grupo alquilo CÍ- ^; Y3 es H o CH3; LINKER ARYL2 1 1 es un grupo ligante que une el a través de X con el grupo amino dinitrofenilo; m es l, 2 , 3, 4 ó 5 ; y cada n es de manera independiente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos. 4. El compuesto según la reivindicación 1 en donde RY es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido . 5. El compuesto según la reivindicación 4 en donde RY es grupo, opcionalmente sustituido, fenilo, naftilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tetrazolilo o tiofenilo. 6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5 en donde el grupo ARILO 52-902-13 grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo quinolina, isoquinolina, ftalazina o quinazolina. 7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4 a 6 en donde el grupo RY está sustituido con un grupo -NH-, -NHCO-, -0-, -CH2-, -S- o -NHC(0)NH- que une el grupo RY al grupo ligante. 8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 7, en donde RN es H, X2 es H o 0CH3; X3 es H, 0CH3, CH3 o N02; Y3 es H o CH3 (racémico o enantiomérico) ; k, i son cada una 1 o una sal, enantiómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos . 9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Y3 es un grupo CH3 y el grupo CH3 está dispuesto fuera del plano. 10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 8, en donde RY es un grupo furanilo o tetrazol opcionalmente sustituido. 11. El compuesto según las reivindicaciones 2 ó 3, en donde el [ARIL02] es un grupo: 52-902-13 12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el ligante comprende un polietilenglicol que tiene de 1 a 8 unidades glicol o un grupo según la fórmula: en donde cada n es de manera independiente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. 13. El compuesto según la reivindicación 12 en donde el ligante polietilenglicol tiene de 1 a 6 unidades glicol . 1 . El compuesto según las reivindicaciones 1 ó LINKER ABT donde el grupo [LIGANTE] es en donde cada n es de manera independiente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ó el [LIGANTE] es un ligante de polietilenglicol con 1 a 8 unidades glicol y ABT es 15. El compuesto según las reivindicaciones 2 ó 3, en donde el grupo [ARILOl] se selecciona a partir del 52-902-13 grupo formado por fenilo, nitrofenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, naftilo, quinidinilo, o-,m- o p-fenol, 3, 5-dihidroxilofenilo, o-, m-o p-hidroximetilfenilo o un grupo 2-, 3- o 4-piridilo. 16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4 a 10 en donde el grupo [ARILO] se selecciona a partir del grupo formado por fenilo, nitrofenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, naftilo, quinidinilo, o-,m- o p-fenol, 3 , 5-dihidroxilofenilo, o-, m- o p-hidroximetilfenilo o un grupo 2-, 3- o 4-piridilo. 17. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4 a 10, en donde RY es un grupo fenilo sustituido con un alquilo C1-C6, hidroxilo o alcohol metílico, un grupo furanilo opcionalmente sustituido o un grupo tetrazolilo. 18. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, 4-10 y 12-13, en donde el ABT comprende una entidad según la fórmula química: 52-902-13 -902-13 En donde Y' es H o N02; X es 0, CH2, NR1, S(0), S(0)2, -S(0)20, -0S(0)2, o OS (0)20; R1 es H, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo -C(0) (alquilo C1- C3 ) Xs es OH o NHAc; . XR es 0 o S; XM es 0 o S; X' es CH2, 0, N-R1' o S; R1' es H o alquilo C1-C3; Z es un enlace, un monosacárido , disacárido, oligosacárido, glucopoteina o glucolipido; Xs es OH o NHAc; Xb es un enlace, 0, CH2, NR1 o S; X" es 0, CH2, NR1; y R1 es H, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo -C(0) (C1-C3) . 19. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, 4-10, 12-13 y 16-17, en donde la entidad ABT comprende un grupo dinitrofenilo . 20. El compuesto según la reivindicación 18 en donde X' es O o N-R1' y R1' es H. 21. El compuesto según las reivindicaciones 18 ó 20, en donde X' es O. 52-902-13 22. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-9, 11-12 y 15, en donde la entidad ABT comprende un grupo según la fórmula química: en donde Y' es H o N02; y X es 0, CH2, NR1, S (0) , S(0)2, -S(0)20, -0S(0)2 o OS (0) 20. 23. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el ligante es: en donde Ra es H, alcanol o alquilo C1-C3 o forma un anillo cíclico con R3 y R3 es una cadena lateral derivada de un aminoácido; y m es un entero de 1 a 15. 24. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, 15 ó 19, en donde el ligante es: y n es l, 2, 3, 4, 5 Ó 6. 52-902-13 25. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y 12-13, en donde el ligante es un ligante aminoácido o un polipropilenglicol o un ligante polipropilen-co-polietilenglicol que tiene entre 1 y 15 unidades glicol. 26. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el ligante es un compuesto según la fórmula química: en donde Z y Z' son de manera independiente un enlace, -(CH2)i-0, -(CH2)i-S, - (CH2) _-N-R , en donde el grupo -(CH2)i, si está presente en Z o Z' , está unido a un conector, ABT o CBT; cada R es H o un grupo alquilo C1-C3 o un grupo alcanol ; cada R2 es de manera independiente H o un grupo alquilo C1-C3; cada Y es de manera independiente un enlace, O, S o N-R; cada i es de manera independiente 1 a 50; 52-902-13 un enlace, siempre que Z, Z' y D no sean simultáneamente enlaces; j es 1 a 100; m' es 1 a 100; n es 1 a 100; X1 es O, S o N-R; y R es según se describe en lo anterior o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos. 27. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, 4-10 y 12-13, en donde la entidad ABT se selecciona a partir del grupo que consiste de entidades que tienen la siguiente estructura química: 52-902-13 en donde el grupo DNP está opcionalmente ligado través de un grupo X a la entidad aminoácido, en done X es CH2, S(0), S(0)2, -S(0)20, -0S(0)2 o 0S(0)20. 28. 1 compuesto según la reivindicación 27, donde el grupo ABT es: 52-902-13 30. El compuesto según la reivindicación W 3s H o N02; 52-902-13 aceptable . 32. La composición según la reivindicación 31, en donde la composición contiene además una cantidad eficaz de un agente anti-VIH adicional. 33. La composición según la reivindicación 32, en donde el agente anti-HIV adicional se selecciona a partir del grupo que consiste de inhibidores de transcriptasa inversa nucleosidica (NRTI), inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosidica, inhibidores de proteasa e inhibidores de fusión. 34. La composición según la reivindicación 32, en donde el agente anti-HIV adicional se selecciona a partir del grupo que consiste de amprenivir, abacavir, acemanano, aciclovir, AD-439, AD-519, adefovir dipivoxilo, alfa interferón, ansamicina, 097, AR 177, beta-fluoro-ddA, BMS-232623 (CGP-73547), BMS-234475 (CGP-61755), CI-1012, cidofovir, curdlan sulfato, inmunoglobulina para Cytomegalovirus, ganciclovir, dideoxiinosina, D P-450, efavirenz (DMP-266) , EL10, famciclovir, FTC, GS 840, HBY097, hipericina, beta interferón humano recombinante, interferón alfa-n3, indinavir, ISIS-2922, KNI-272, lamivudina (3TC), lobucavir, nelfinavir, nevirapina, novapren, secuencia péptido T octapéptido, fosfonoformato trisódico, PNU-140690, probucol, RBC-CD4 , ritonavir, saquinavir, valaciclovir, virazol ribavirina, VX-478, 52-902-13 zalcitabina, zidovudina (AZT) , sal diisoproxil fumarato de tenofovir, combivir, succinato de abacavir, T-20) , AS-101, bropirimina, CL246, EL10, FP-21399, gamma interferón, factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) , inmunoestimulante de partícula central de VIH, interleucina-2 (IL-2), globulina inmune intravenosa, IMREG-1, IMREG-2, imutiol dietil ditio carbamato, alpha-2 interferón, metionina-encefaliña, MTP-PE (muramil-tripéptido) , factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) , Remune, rCD4 (CD4-IgG humana soluble recombinante) , rCD4-IgG híbridos, CD4 humana soluble recombinante, interferón alfa 2a, SK&F1-6528, Soluble T4, timopentina, factor de necrosis tumoral (TNF) , AK602, alovudina, amdoxovir, AMD070, atazanavir (Reyataz), AVX754 (apricitabina) , bevirimat, BI-201, BMS-378806, BMS-488043, B S-707035, C31G, Carbopol 974P, calanólido A, carragenina, sulfato de celulosa, cianovirina-N, darunavir, delavirdina, didanosina (Videx) , efavirenz, elvucitabina, emtricitabina, fosamprenavir (Lexiva) , fozívudina tidoxil, GS 9137, GSK-873,140 (aplaviroc), GSK- 364735, GW640385 (brecanavir ) , HG0004, HGTV43, INCB9471, KP-1461, lopinavir, mifepristona (VGX410), MK-0518, PPL-100, PRO 140, PRO 542, PRO 2000, racivir, SCH-D (vicriviroc) , SP01A, SPL7013, TAK-652, tipranavir (Aptívus), TNX-355, TMC125 (etravirina) , UC-781, U -427,857 (Maraviroc) http://aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/ 52-902-13 DrugDetailNT . aspx? enuItem =Drugs&Search=On&int_id=408 , ácido valproico, VRX496, zalcitabina, valganciclovir , clindamicina con primaquina, fluconazol pastillas, nistatina pastillas, eflornitina, pentamidina, isetionato, trimetoprim, trimetoprim/sulfa, piritrexim, pentamidina isetionato, espiramicina, Intraconazol-R51211, trimetrexato, daunorubicina, eritropoyetina humana recombinante, hormona de crecimiento humana recombinante, acetato de megestrol, testosterona, aldesleucina ( Proleukin) , anfotericina B, azitromicina (Zithromax), hidroxiapatita de calcio, doxorubicina , dronabinol, entecavir, alfa epoyetina, etopósido, fluconazol, isoniazid, itraconazol (Sporanox) , megestrol, paclitaxel (Taxol) , peginterferon alfa-2, ácido poli-L-láctico (Sculptra) , rifabutina (Mycobutin) , rifampina, somatropina y sulfametoxazol/trimetoprim. 35. La composición según la reivindicación 32, en donde el agente anti-HIV adicional se selecciona a partir del grupo que consiste de 3TC (lamivudina) , AZT ( zidovudina) , (-)-FTC, ddl (didanosina) , ddC (zalcitabina), abacavir (ABC), tenofovir (PMPA) , D-D4FC (Reverset) , D4T (estavudina) , racivir, L-FddC, L-FD4C, NVP (nevirapina) , DLV (delavirdina) , EFV (efavirenz) , SQVM (mesilato de saquinavir) , RTV (ritonavir), IDV (indinavir), SQV (saquinavir), NFV (nelfinavir) , APV (amprenavir) , LPV 52-902-13 (lopinavir) , T20, Fuseon y mezclas de los mismos. 36. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 31-35 en forma farmacéutica oral. 37. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 31-35 en forma farmacéutica parenteral. 38. La composición según las reivindicaciones 31-35 en farmacéutica tópica. 39. La composición según la reivindicación 37, en donde la forma farmacéutica parenteral es una forma farmacéutica intravenosa. 40. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH en un paciente . 41. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en la elaboración de un medicamento para reducir la probabilidad de que un paciente en riesgo de contraer una infección por VIH contraiga una infección por VIH. 42. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en la elaboración de un medicamento para reducir la probabilidad de SIDA o ARC en un paciente infectado con VIH. 43. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en la elaboración de un medicamento 52-902-13 para reducir o suprimir células CD infectadas con VIH en un paciente infectado con VIH. 44. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en la elaboración de un medicamento para inhibir o suprimir el VIH en un paciente que lo necesite . 52-902-13