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MX2013005257A - Derivados de imidazo[1,2-b]piridazina e imidazo [4,5-b]piridina como inhibidores de jak. - Google Patents

Derivados de imidazo[1,2-b]piridazina e imidazo [4,5-b]piridina como inhibidores de jak.

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Publication number
MX2013005257A
MX2013005257A MX2013005257A MX2013005257A MX2013005257A MX 2013005257 A MX2013005257 A MX 2013005257A MX 2013005257 A MX2013005257 A MX 2013005257A MX 2013005257 A MX2013005257 A MX 2013005257A MX 2013005257 A MX2013005257 A MX 2013005257A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
linear
branched
hydrogen atom
alkyl group
Prior art date
Application number
MX2013005257A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodriguez Jacob Gonzalez
TAÑA Jordi BACH
Juan Bernat Vidal
Gispert Laura Vidal
Original Assignee
Almirall Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43585650&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2013005257(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Sa filed Critical Almirall Sa
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Abstract

(Ver Formula) Se describen nuevos derivados de imidazo[1,2-b]piridazina e imidazo[4,5-b]piridina que tienen la estructura química de fórmula (I); así como un procedimiento para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en terapia como inhibidores de quinasas Janus (JAK).

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOM,2-b1PIRIDAZINA E IMIDAZO S-BIPIRIDINA COMO INHIBIDORES DE JAK CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describen nuevos derivados de imidazo[1 ,2-b]piridazina e imidazo[4,5-b]pir¡d¡na que tienen la estructura química de fórmula (I); así como un procedimiento para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en terapia como inhibidores de quinasas Janus (JAK).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las citoquinas tienen funciones críticas en la regulación de muchos aspectos de la inmunidad y la inflamación, que van desde el desarrollo y la diferenciación de las células inmunitarias hasta la supresión de las respuestas inmunitarias. Los receptores de citoquinas de tipos I y II carecen de una actividad enzimática intrínseca que pueda mediar la transducción de señales, por lo que deben asociarse con tirosina quinasas para este propósito. La familia JAK de quinasas comprende cuatro miembros diferentes, que son JAK1 , JAK2, JAK3 y TYK2, que se unen a los receptores de citoquinas de tipo I y de tipo II para controlar la transducción de señales (Murray PJ, (2007). The JAK-STAT signalling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623). Cada una de las quinasas JAK es selectiva para los receptores de ciertas citoquinas. A este respecto, mediante líneas celulares y ratones deficientes en JAK se ha confirmado el papel esencial de cada proteína JAK en la señalización de los receptores: JAK1 en los receptores de citoquinas de la clase II (familia de IFN e IL-10), aquellos que comparten la cadena gp130 (familia IL-6) y la cadena gamma común (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL- 15 e IL-21 ) (Rodig et al.1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biological response. Cell, 93:373; Guschin et al. (1995). A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6. EMBO J. 14: 1421 ; Briscoe et al. (1996). Kinase-negative mutants of JAK1 can sustain intereferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviral state. EMBO J. 15:799); JAK2 en factores hematopoyéticos (Epo, Tpo, GM-CSF, IL-3, IL-5) e IFNs de tipo II (Parganas et al., (1998). JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385); JAK3 en receptores que comparten la cadena gamma común (familia IL-2) (Park et al., (1995). Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase- deficient mice. Immunity, 3:771 ; Thomis et al., (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. Science, 270:794; Russell et al., (1995). Mutation of JAK3 in a patient with SCID: Essential role of JAK3 in lymphoid development. Science, 270:797); y Tyk2 en los receptores de IL-12, IL-23, IL-13 y los IFN de tipo I (Karaghiosoff et al., (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signalling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity, 13:561 ; Minegishi et al., (2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveáis its requisite roles in múltiple cytokine signáis involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745).
La estimulación de los receptores conduce, en el orden que se indica, a la activación de JAK por fosforilación, a la fosforilación de los receptores, al reclutamiento de proteína STAT y a la activación y dimerización de STAT. El dimero de STAT funciona entonces como un factor de transcripción, translocándose en el núcleo y activando la transcripción de genes de respuesta múltiples. Hay siete proteínas STAT modificadas: STAT1 , STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b y STAT6. Cada receptor particular de citoquinas se asocia preferentemente con una proteína STAT particular. Algunas asociaciones son independientes del tipo de célula (ej: IFNg- STAT1 ) mientras que otras pueden ser dependientes del tipo de célula (Murray PJ, (2007). The JAK-STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623).
El fenotipo de ratones deficientes ha proporcionado elementos para comprender la función de cada JAK y los receptores de citoquinas que señalizan a partir de ellas. JAK3 se asocia exclusivamente con la cadena gamma de los receptores para las citoquinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. En virtud de esta asociación exclusiva, los ratones deficientes en JAK3 y los ratones deficientes en la cadena gamma común tienen un fenotipo idéntico (Thomis et al., (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. Science, 270:794; DiSanto et al., (1995). Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain. PNAS, 92:377). Además, este fenotipo es común en gran medida en pacientes de SCID (inmunodeficiencia combinada severa por sus siglas en inglés) que tienen mutaciones/defectos en la cadena gamma común o genes de JAK3 (O'Shea et al., (2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727). Los ratones deficientes en JAK3 son viables pero presentan una linfopoyesis anómala que conduce a un tamaño reducido del timo (10-100 veces más pequeño que el tipo natural). Las células T periféricas deficientes en JAK3 son insensibles y tienen un fenotipo de célula de memoria/activada (Baird et al., (1998). T cell development and activation in Jak3-deficient mice. J. Leuk. Biol. 63: 669). El defecto tímico en estos ratones se parece mucho al observado en ratones deficientes en IL7 y en ratones deficientes en el receptor de IL-7, lo que sugiere que la ausencia de señalización desde IL-7 es responsable de este defecto en ratones JaK3 -/- (von Freeden-Jeffry et al., (1995). Lymphopenia in Interleukin (IL)-7 Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a Nonredundant Cytokine. J Exp Med, 181.1519; Peschon et al, (1994). Early lymphocyte expansión is severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice. J Exp Med, 180: 1955). Estos ratones, al igual que los pacientes humanos con SCID, no tienen células NK, probablemente debido a la ausencia de señalización desde IL-15, un factor de supervivencia para estas células. Los ratones deficientes en JAK3, a diferencia de los pacientes con SCID, presentan una linfopoyesis deficiente de las células B, mientras que en pacientes humanos, las células B están presentes en la circulación pero son células que no responden, conduciendo a hipoglobulinemia (O'Shea et al, (2004). JA 3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41 : 727). Esto se explica por las diferencias específicas de cada especie en la función de IL-7 en el desarrollo de las células T y B en ratones y seres humanos. Por otro lado, Grossman et al. (1999, Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK3. Blood, 94:932:939) han demostrado que la pérdida de JAK3 en el compartimento de las células T conduce a la expansión de linajes mieloides que conducen a una mielopoyesis desregulada.
Los ratones deficientes en JAK2 son embrionariamente letales, debido a la ausencia de eritropoyesis definitiva. Los progenitores mieloides no responden a Epo, Tpo, IL3 o GM-CSF, mientras que la señalización desde G-CSF e IL-6 no se ve afectada. JAK2 no es necesario para la generación, la amplificación o la diferenciación funcional de los progenitores linfoides (Parganas et al., (1998). JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385).
Los ratones deficientes en JAK1 mueren perinatalmente debido a un defecto de amamantamiento. JAK1 se une exclusivamente a la cadena gp130 compartida por los miembros de la familia de las citoquinas IL-6 (es decir, LIF, CNTF, OSM, CT-1) y, junto con JAK3, es un componente esencial de los receptores que comparten la cadena gamma común, por unión a la subunidad del receptor que no está compartida. A este respecto, los ratones deficientes en JAK1 muestran defectos de hematopoyesis similares a los mostrados por ratones deficientes en JAK3. Además, presentan respuestas defectuosas a factores neurotróficos y a todos los interferones (receptores de citoquinas de clase II) (Rodig et al., (1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and non-redundant roles of the Jaks in cytokine-induced biological response. Cell, 93:373).
Finalmente, los ratones deficientes en Tyk2 presentan un deterioro en la respuesta a IL-12 e IL-23 y un deterioro sólo parcial en la respuesta a IFN-alfa (Karaghiosoff et al., (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signalling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity, 13:561). Sin embargo, la deficiencia en Tyk2 en seres humanos demuestra que Tyk2 está implicada en la señalización desde IFN-a, IL6, IL10, IL12 e IL23 (Minegishi et al., (2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveáis its requisite roles in múltiple cytokine signáis involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745).
El papel de las quinasas JAK en la transducción de la señal desde una miríada de citoquinas las convierte en dianas potenciales para el tratamiento de enfermedades en las que las citoquinas tienen un papel patógeno, tales como las enfermedades inflamatorias, incluidas pero sin limitarse a ellas, alergias y asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), psoriasis, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, uveítis, rechazo de transplantes, así como en tumores malignos sólidos y hematológicos tales como trastornos mieloproliferativos, leucemia y linfomas.
La inhibición de quinasas JAK, especialmente JAK1 y JAK3, podría dar lugar a una potente inmunosupresión, que podría utilizarse terapéuticamente para evitar el rechazo de órganos trasplantados. A este respecto, el inhibidor de JAK conocido como CP-690,550 (tasocitinib) ha demostrado su eficacia en varios modelos de trasplante en animales (trasplante cardíaco heterotópico en ratones, aloinjertos cardíacos implantados en orejas de ratones, alotransplante renal en monos cinomolgos, transplante aórtico y traqueal en ratas) al prolongar el tiempo medio de supervivencia de los injertos (West K (2009). CP-690,550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and other ¡mmune-mediated disorders. Curr. Op. Invest. Drugs 10: 491).
En las articulaciones reumáticas, un desequilibrio entre las actividades de las citoquinas pro- y anti-inflamatorias favorece la inducción de autoinmunidad, seguida de inflamación crónica y destrucción de tejido. A este respecto, el papel patógeno de IL-6 en la artritis reumatoide (AR) se ha confirmado clínicamente mediante el uso del anticuerpo anti-IL-6R conocido como tocilizumab. IL6 activa el factor de transcripción STAT3, a través del uso de la unión de JAK1 a la cadena del receptor de gp130 (Heinrich et al., (2003). Principies of interleukin (IL)-6-type cytokine signaling and its regulation. Biochem J. 374: 1). La STAT3 constitutiva es mediadora de las propiedades de crecimiento y supervivencia anormales de los sinoviocitos en la AR (Ivashkiv y Hu (2003). The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenic o protective? Arth & Rheum. 48:2092). Otras citoquinas que se han relacionado con la patogénesis de la artritis incluyen la IL-12 y la IL-23, relacionadas con la proliferación de células Th1 y Th17, respectivamente; IL-15, y GM-CSF (Mclnnes y Schett, (2007). Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature Rew Immunol. 7:429.). Los receptores de estas citoquinas también utilizan proteínas JAK para la transducción de señales, haciendo de los inhibidores de JAK fármacos pleyotrópicos potenciales en esta patología. Consecuentemente, se ha demostrado que la administración de varios inhibidores de JAK en modelos de animales con artritis inducida por colágeno en múridos y artritis inducida por adyuvantes en ratas, reduce la inflamación y la destrucción de tejidos (Milici et al., (2008). Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis. Arth. Res. 10:R14).
La enfermedad inflamatoria intestinal (Eli, o IBD por sus siglas en inglés) engloba dos formas principales de inflamación intestinal: la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Cada vez hay más pruebas que demuestran que múltiples citoquinas, incluidas las interleuquinas y los interferones están implicadas en la patogénesis de la IBD (Strober et al, (2002). The immunology of mucosal models of inflammation. Annu Rev Immunol. 20: 495). Se ha demostrado que la activación de la cascada IL6/STAT3 en células T de lámina propia induce una supervivencia prolongada de células T patógenas (Atreya et al, (2000). Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo. Nature Med. 6:583). Concretamente, se ha demostrado que STAT3 es constitutivamente activo en células T intestinales de pacientes con enfermedad de Crohn y se ha demostrado que un inhibidor de JAK bloquea la activación constitutiva de STAT3 en estas células (Lovato et al, (2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease. J Biol Chem. 278:16777). Estas observaciones indican que la ruta JAK-STAT desempeña un papel patógeno en la IBD y que un inhibidor de JAK podría ser terapéutico en este marco.
La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinante autoinmune que se caracteriza por la formación de placas en la sustancia blanca. Hace ya tiempo que se conoce el papel de las citoquinas en la generación de esclerosis múltiple. Las terapias potenciales incluyen el bloqueo de IFN-g, IL-6, IL-12 y IL-23 (Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders. J Clin Invest. 1 18:3557), que son citoquinas que señalizan a través de rutas JAK-STAT. Se ha demostrado que el uso de tirfostina, un inhibidor de JAK, inhibe la fosforilación de STAT3 inducida por IL-12, y reduce la incidencia y la gravedad de la encefalitis autoinmune experimental (EAE) activa y pasiva (Bright et al., (1999) Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevenís experimental allergic encephalomyelitis. J Immunol. 162:6255). Se ha demostrado que otro inhibidor de múltiples quinasas, CEP701 , reduce la secreción de TNF-alfa, IL6 e IL23 así como los niveles de fosfo-Statl , Stat3, y Stat5 en DCs periféricos de ratones con EAE, mejorando significativamente el curso clínico de EAE en ratones (Skarica et al, (2009). Signal transduction inhibition of APCs diminishes Th17 y Th1 responses in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 182:4192 ).
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria de la piel que implica un proceso de infiltración y activación de células del sistema inmunitario que culmina en la remodelación epitelial. La teoría actual sobre la causa de la psoriasis establece la existencia de una red de citoquinas que gobierna la interacción entre células epiteliales y del sistema inmune (Nickoloff BJ. (2007). Cracking the cytokine code in psoriasis, Nat Med, 13:242). A este respecto, la IL-23 producida por las células dendríticas se encuentra elevada en piel psoriática, al igual que la IL-12. La IL-23 induce la formación de células Th17, que a su vez producen IL-17 e IL-22, siendo esta última responsable del engrasamiento de la epidermis. IL-23 e IL-22 inducen la fosforilación de STAT-3, que es abundante en piel psoriática. Así, los inhibidores de JAK pueden ser terapéuticos en este escenario. A este respecto, se ha encontrado un inhibidor de JAK1/3, el R348, que atenúa la inflamación psoriasiforme de la piel en un modelo de psoriasis en ratones, dependiente de células T (Chang et al., (2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18 mutant PL/J mice. J Immunol. 183:2183).
Las enfermedades motivadas por la citoquina Th2, como la alergia y el asma, también podrían ser un objetivo de los inhibidores de JAK. IL-4 estimula la diferenciación de Th2, regula la función de las células B y la conmutación de clases de inmunoglobulinas, regula la producción de eotaxina, induce la expresión del receptor de IgE y MHC II sobre células B y estimula los mastocitos. Otras citoquinas Th2 como la IL-5 y la IL-13 también pueden contribuir al reclutamiento de eosinófilos en el lavado broncoalveolar por la estimulación de la producción de eotaxina. Se ha demostrado que la inhibición farmacológica de JAK reduce la expresión del receptor de IgE y MHCII inducida por la estimulación de IL-4 sobre células B (Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory agent ¡n a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582: 154). Además, los ratones deficientes en JAK3, al ser provocados con OVA, presentan un escaso reclutamiento de eosinófilos y de secreción de moco en el lumen de las vías respiratorias si se compara con ratones de tipo salvaje (Malaviya et al, (2000). Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4-(3', 5'- dibromo-4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimethoxiquinazoline (WHI-P97). JPET 295:912.). A este respecto, se ha demostrado que la administración sistémica en ratones del inhibidor de JAK conocido como CP-690,550 JAK reduce el recuento de eosinófilos así como los niveles de eotaxina e IL13 en un modelo de eosinofilia pulmonar murina (Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154).
Cada vez hay más pruebas de que las citoquinas desempeñan un papel patógeno en la enfermedad inflamatoria ocular tal como la uveítis o el síndrome del ojo seco. Algunas citoquinas implicadas en la uveítis autoinmune experimental, tales como IL-2, IL-6, IL-12 e IFNg, serían susceptibles a la inhibición de JAK (Vallochi et al, (2007). The role of cytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation. Cytok Growth Factors Rev. 18:135). En relación con esto, los fármacos o los agentes biológicos que interfieren con la señalización desde IL2, tales como la ciclosporina o el anticuerpo anti-receptor de IL2 (daclizumab) han demostrado su eficacia en el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca y de la uveítis refractaria, respectivamente (Lim et al, (2006). Biologic therapies for ¡nflammatory eye disease. Clin Exp Opht 34:365). De manera similar, la conjuntivitis alérgica, una enfermedad alérgica común caracterizada por congestión conjuntival, activación de mastocitos e infiltración de eosinófilos, podría beneficiarse de la inhibición de JAK. Los ratones deficientes en STAT-6, que presentan una disminución en las respuestas inmunes mediadas por TH2 que normalmente son desencadanadas por IL-4, no desarrollan las clásicas respuestas de tipo fase precoz y fase tardía, lo que sugiere que la abolición de la ruta que parte de IL4 a través de la inhibición de JAK puede ser terapéutica en este escenario (Ozaki et al, (2005). The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling (SOCS)3 and SOCS5 in a murine model. J Immunol, 175:5489).
Cada vez hay más certeza sobre el papel crítico de la actividad de STAT3 en procesos implicados en la tumorigénesis, como la desregulación del ciclo celular, la estimulación de crecimiento descontrolado, la inducción de factores de supervivencia y la inhibición de apoptosis (Siddiquee et al., (2008). STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematological tumors. Cell Res. 18: 254). Se ha demostrado que el antagonismo de STAT3 por medio de mutantes dominantes negativos u oligonucleótidos antisentido estimula la apoptosis de las células cancerosas, la inhibición de la angiogénesis y la regulación al alza de la inmunocompetencia del hospedante. La inhibición de STAT3 constitutivamente activa en tumores humanos por medio de inhibidores de JAK puede proporcionar una opción terapéutica al tratamiento de esta enfermedad. A este respecto, se ha demostrado que el uso del inhibidor de JAK conocido como tirfostina induce apoptosis de células malignas e inhibe la proliferación celular in vitro e in vivo (Meydan et al., (1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor. Nature, 379:645).
Las enfermedades hematológicas malignas con rutas JAK-STAT desreguladas se pueden beneficiar de la inhibición de JAK. Estudios recientes han relacionado la desregulación de la actividad de la quinasa JAK2 por traslocaciones y mutaciones cromosómicas dentro del dominio de pseudoquinasa (tal como la mutación JAK2V617F) con un espectro de enfermedades mieloproliferativas (Ihle y Gililand, 2007), entre las que se incluyen policitemia vera, mielofibrosis y trombocitemia esencial. A este respecto, varios inhibidores de JAK que bloquean JAK2 potentemente, tales como TG-101209 (Pardanani et al., (2007). TG101209, a small molecular JAK2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia. 21 :1658-68), TG101348 (Wernig et al, (2008). Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cáncer Cell, 13: 311), CEP701 , (Hexner et al, (2008). Lestaurtinib (CEP701 ) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood, 1 1 1 : 5663), CP-690,550 (Manshouri et al, (2008). The JAK kinase inhibitor CP-690,550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. Cáncer Sci, 99:1265), y CYT387 (Pardanani et al., (2009). CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: in vitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. Leukemia, 23:1441) han sido propuestos para tratar enfermedades mieloproliferativas sobre la base de su actividad antiproliferativa sobre células que llevan la mutación JAK2V617F. De manera similar, la leucemia de células T debida a la transformación del virus de la leucemia de células T humanas (HTLV-1) se asocia con la activación constitutiva de JAK3 y STAT5 (Migone et al, (1995). Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed with HTLV-I. Science, 269: 79) y los inhibidores de JAK pueden ser terapéuticos en este escenario (Tomita et al, (2006). Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type l-infected T cell lines and primary adult T-cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22). También se han identificado mutaciones que activan JAK1 en leucemia linfoblástica aguda en adultos con origen en células T (Flex et al, (2008). Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia. J. Exp. Med. 205:751-8) lo que apunta a esta quinasa como diana para el desarrollo de nuevos fármacos antileucémicos.
Las afecciones en las que se contempla que la actuación contra la ruta JAK o la modulación de las quinasas JAK, particularmente las quinasas JAK1 , JAK2 y JAK3, es terapéuticamente útil en el tratamiento o prevención de enfermedades, incluyen: las enfermedades neoplásicas (p.ej. leucemia, linfomas, tumores sólidos); el rechazo de trasplantes, aplicaciones en el trasplante de médula ósea (p.ej., enfermedad injerto contra hospedador); enfermedades autoinmunes (p.ej. diabetes, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal); enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (p.ej. asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica), enfermedades oculares de origen inflamatorio o enfermedades oculares alérgicas (p.ej. ojo seco, glaucoma, uveítis, retinopatía diabética, conjuntivitis alérgica o degeneración macular relacionada con la edad) y enfermedades inflamatorias de la piel (p.ej., dermatitis atópica o psoriasis).
Se cree que son muy numerosas las afecciones que se pueden beneficiar del tratamiento que implica la modulación de la ruta JAK o de las quinasas JAK, de lo que se desprende que nuevos compuestos que modulen las rutas JAK y el uso de estos compuestos proporcionarán beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia gama de pacientes.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos derivados de imizado[1,2-b]p¡ridazina e imidazo[4,5b]piridina para uso en el tratamiento de estados en los que una acción selectiva en la ruta JAK o la inhibición de JAK quinasas puede ser terapéuticamente útil.
Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores simultáneamente potentes de JAK1, JAK2 y JAK3, i.e. inhibidores pan-JAK. Esta propiedad los hace útiles para el tratamiento o la prevención de afecciones patológicas o enfermedades tales como los trastornos mieloproliferativos (tales como policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis), leucemia, linfomas y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; o enfermedades mediadas por el sistema inmune tales como enfermedades inflamatorias, incluidas artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (tal como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn), enfermedades oculares de origen inflamatorio o enfermedades oculares alérgicas (tales como ojo seco, uveítis, o conjuntivitis alérgica), rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y enfermedades inflamatorias de la piel (tales como dermatitis atópica o psoriasis).
Ahora se ha encontrado que ciertos derivados de imidazo[1 ,2-b]piridazina e imidazo[4,5-b]piridina son inhibidores de JAK nuevos y potentes y, por lo tanto, se pueden usar en el tratamiento o la prevención de estas enfermedades.
Así, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado o tautómero del mismo: Fórmula (I) donde, m es 0 o un número entero de 1 a 3; cada uno de X e Y independientemente representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR7, en donde al menos uno de X e Y representa un grupo -CR7; uno de y G2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de carbono; cada uno de y R2 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado d-Ce, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo C C4, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo cicloalquenilo C3-C10, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC6l un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C C4, un grupo alquilsulfonilo C C l un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo; o cada uno de y R2 independientemente representa un grupo -(CH2)0-2OR9, un grupo -O-(CH2)i.20R9l o un grupo -NR8R9; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C Ce, un grupo haloalquilo C -C , un grupo hidroxialquilo Ci-C4l un grupo cicloalquilo C3-C 0, un grupo cicloalquenilo C3-C10, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14l un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado 0G06, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C C , un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piperidilo, un grupo -(CH2)nOR9, un grupo -NR8R9, un grupo - C(0)-(CH2)n-R8, un grupo -C(0)-(CH2)n-NR8R9, un grupo -S(0)2(CH2)nR9 o un grupo -S(0)2(CH2)nNR8R9; en donde cada n es 0, 1 o 2; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo Ci-C4l un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo alquilo C C6 lineal o ramificado, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo ciano, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo; cada uno de R5 y R6 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo CrC4, un grupo hidroxialquilo C C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado CrC6, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo ciano, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo; R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C6, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo cicloalquenilo C3-C10, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C^-Ce, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C C4, un cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo haloalquilo C,-CA, un grupo hidroxialquilo C^-C4 o un grupo alquilo C C6 lineal o ramificado, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo ciano, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo; R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo C C4 o un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo ciano, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo; La invención proporciona además procedimientos e intermedios de síntesis descritos aquí, que son útiles para preparar dichos compuestos.
La invención también se refiere a un compuesto de la invención, como se describe aquí, para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a los compuestos de la invención que se describen aquí, para uso en el tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejoría por inhibición de quinasas Janus (JAK), en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades mieloproliferativas, leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades mediadas por el sistema inmune y enfermedades inflamatorias; de modo más particular cuando la afección patológica o la enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis.
La invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención que se describen aquí, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de las quinasas Janus (JAK), en particular cuando la afección patológica o la enfermedad se selecciona de trastornos mieloproliferativos, leucemia, tumores malignos linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades mediadas por el sistema inmune y enfermedades inflamatorias; de modo más particular cuando la afección patológica o la enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis.
La invención también proporciona un método de tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejoría por inhibición de quinasas Janus (JAK), en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades mieloproliferativas, leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades mediadas por el sistema inmune y enfermedades inflamatorias, más en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atopica y psoriasis; que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención o una composición farmacéutica de la invención a un individuo que necesita dicho tratamiento.
La invención también proporciona un producto de combinación que comprende (i) los compuestos de la invención que se describen aquí; y (ii) una o más sustancias activas adicionales que se sabe que son útiles en el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas (tales como policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis), leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades inflamatorias y enfermedades mediadas por el sistema inmune, más en particular en donde la condición patológica o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (tal como colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn), ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis.
Tal como se usa en esta memoria, el término alquilo C C6 abarca radicales lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen los radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Cuando se menciona que los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos se entiende que incluyen radicales alquilo lineales o ramificados como los definidos anteriormente, que pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1 , 2 o 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Tal como se usa en esta memoria, el término grupo haloalquilo C C4 es un grupo alquilo, por ejemplo un grupo alquilo C C4 o C C2, que está unido a uno o más, preferiblemente 1 , 2 o 3 átomos de halógeno. Preferiblemente, dicho grupo haloalquilo se elige de -CCI3, -CHF2 y -CF3.
Tal como se usa en esta memoria, el término hidroxialquilo C C4 abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 4 átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más, preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1 radical hidroxilo. Ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, e hidroxibutilo.
Tal como se usa en esta memoria, el término alquil C†-C4 sulfonilo abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 4 átomos de carbono unido a un radical divalente -S02-.
Tal como se usa en esta memoria, el término cicloalquilo C3-C10 abarca radicales carbocíclicos monocíclicos o policíclicos saturados que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono. Un radical cicloalquilo C3-Ci0 opcionalmente sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Cuando un radical cicloalquilo C3-C10 tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Típicamente los sustituyentes sobre un grupo cicloalquilo C3-C10 no están sustituidos. Los radicales cicloalquilo policíclicos contienen dos o más grupos cicloalquilo condensados, preferiblemente dos grupos cicloalquilo. Típicamente, los radicales cicloalquilo policíclicos se seleccionan de grupos decahidronaftilo (decalilo), biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, canfilo o bornilo.
Ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo.
Tal como se usa en esta memoria, el término cicloalquenilo C3-Ci0 abarca radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono. Un radical cicloalquenilo C3-Ci0 típicamente no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Cuando un radical cicloalquenilo C3-C10 tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, los sustituyentes en un grupo cicloalquenilo no están a su vez sustituidos.
Ejemplos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo y ciclodecenilo.
Tal como se usa en esta memoria, el término radical arilo C5-C14 abarca típicamente un radical arilo monocíclico o policíclico C5-C14, preferiblemente C6-Ci4, más preferiblemente C6-C10 tal como fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo. Se prefiere fenilo. Dicho radical arilo C5-C14 opcionalmente sustituido típicamente no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes. Cuando un radical arilo C5-C14 tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Salvo indicación en contrario, los sustituyentes sobre un grupo arilo C5-C14 típicamente no están a su vez sustituidos.
Tal como se usa en esta memoria, el término radical heteroarilo de 5 a 14 miembros abarca típicamente un sistema anillado de 5 a 14 miembros, preferiblemente un sistema anillado de 5 a 10 miembros, más preferiblemente un sistema anillado de 5 a 6 miembros, que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Dicho radical heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido típicamente no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Cuando un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Salvo indicación en contrario, los sustituyentes sobre un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros típicamente no están sustituidos.
Los ejemplos incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, ¡midazolidinilo, pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo, 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo y los diversos radicales pirrolopiridilo.
Tal como se usa en esta memoria, el término radical heterocíclico de 5 a 14 miembros abarca típicamente un sistema anillado carbocíclico C5-C 4 no aromático, saturado o insaturado, preferiblemente un sistema anular carbocíclico C5-Ci0, más preferiblemente un sistema anular carbocíclico C5-C6, en el que uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3 o 4 de los átomos de carbono preferiblemente 1 o 2 de los átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Un radical heterocíclico puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterocíclico de 5 a 14 miembros tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Dicho radical heterocíclico de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido típicamente no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, los sustituyentes sobre un radical heterocíclico de 5 a 14 miembros no están a su vez sustituidos.
Ejemplos de radicales heterocíclicos de 5 a 14 miembros incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, tiaranilo, aziridinilo, oxetanilo, tiatanilo, azetidinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 2-benzofuran-1 (3H)-ona, 1 ,3-dioxol-2-ona, tetrahidrofuranilo, 3-aza-tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 ,4-azatianilo, oxepanilo, tiefanilo, azepanilo, 1 ,4-dioxepanilo, 1 ,4-oxatiepanilo, 1 ,4-oxaazepanilo, 1 ,4-ditiepanilo, 1,4-tiezepanilo, 1 ,4-diazepanilo, tropanilo, (1 S,5R)-3-aza-biciclo[3.1.Ojhexilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 5,6-d¡hidro-2H-p¡ranilo, 2H-piran¡lo, 2,3-hidrobenzofuranilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropirídinilo, isoindolinilo e indolinilo.
Cuando un radical heterocíclico de 5 a 14 miembros tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se usa en esta memoria, el término grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros, saturado, que contiene N es un sistema anular carbocíclico saturado C5-C7 en el que uno de los átomos de carbono se ha reemplazado por N y opcionalmente en el que 1, 2, o 3, preferiblemente 1 o 2, átomos de carbono adicionales se han reemplazado por heteroátomos seleccionados de N y O.
Dicho grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, de 5 a 7 miembros, está típicamente no sustituido o sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, los sustituyentes en un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, de 5 a 7 miembros, están a su vez no sustituidos, salvo indicación específica en contrario.
Ejemplos de grupos heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno, de 5 a 7 miembros incluyen pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo y azepanilo.
Tal como se usa en esta memoria, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes, con lo que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, ' restos, cadenas y ciclos no sustituidos están reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente. Los sustituyentes típicamente no están a su vez sustituidos.
Tal como se usa en esta memoria, el término átomo de halógeno abarca los átomos de cloro, flúor, bromo y yodo. Un átomo de halógeno es típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, lo más preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Los compuestos que contienen uno o más centros quirales se pueden usar en forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura, en forma de mezclas racémicas y en forma de mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. El alcance de la invención tal como se describe y reivindica abarca las formas racémicas de los compuestos, así como los enantiómeros y diastereoisómeros individuales y las mezclas enriquecidas en éstereoisómeros.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o al resolución del racemato usando, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) en fase quiral. Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en que el compuesto contiene un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereoisómeros se pueden convertir en el correspondiente enantiómero(s) ópticamente puro por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos quírales de la invención (y sus precursores quírales) se pueden obtener en una forma enriquecida en un enantiómero usando cromatografía, típicamente HPLC, o una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% de isopropanol, típicamente de 2 a 20%, y de 0 a 5% de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Los conglomerados de estereoisómero se pueden separar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Véase, p.ej. "Stereochemístry of Organíc Compounds" by Ernest L. Elíel (Wiley, New York, 1994).
Tal como se usa en esta memoria, el término sal farmacéuticamente aceptable se refiere a una sal preparada a partir de una base o un ácido que es aceptable para administración a un paciente, tal como un mamífero. Dichas sales pueden obtenerse a partir de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico; como ácidos orgánicos, por ejemplo, cítrico, fumárico, glucónico, glutámico, láctico, maleico, málico, mandélico, múcico, ascórbico, oxálico, pantoténico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, xinafoico (ácido 1-hidroxi-2-naftoico), napadisílico (ácido 1 ,5-naftalenodisulfónico) y similares. Particularmente preferidas son las sales derivadas de los ácidos fumárico, bromhídrico, clorhídrico, acético, sulfúrico, metanosulfónico, xinafoico y tartárico.
Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de zinc y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio.
Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo alquil aminas, arilalquil aminas, heterociclil aminas, aminas cíclicas, aminas existentes en la naturaleza y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, /V.W-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, /V-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X ) se asocia con la carga positiva del átomo de N. X" puede ser un anión de diversos ácidos minerales, tal como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico tal como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, maleato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Preferiblemente, X' es un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferiblemente, X" es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
Tal como se usa en la presente memoria, se forma un N-óxido a partir de las aminas o ¡minas básicas terciarias presentes en la molécula, usando un agente oxidante adecuado.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma solvatada como no solvatada. El término solvato se usa aquí para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y una cantidad de una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable. El término hidrato se emplea cuando dicho disolvente es agua. Ejemplos de formas de solvato incluyen, pero sin quedar limitadas a los mismos, compuestos de la invención en asociación con agua, acetona, diclorometano, 2- propanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético, etanolamina, o mezclas de los mismos. Concretamente en la presente invención se contempla que una molécula de disolvente puede estar asociada con una molécula de los compuestos de la presente invención, tal como un hidrato.
Además, en la presente invención se contempla específicamente que más de una molécula de disolvente puede estar asociada con una molécula de los compuestos de la presente invención, tal como un dihidrato. Además, en la presente invención se contempla específicamente que menos de una molécula de disolvente puede estar asociada con una molécula de los compuestos de la presente invención, tal como un hemihidrato. Además, los solvatos de la presente invención se contemplan como solvatos de compuestos de la presente invención que retienen la eficacia biológica de la forma no solvatada de los compuestos.
La invención también incluye compuestos de la invención marcados isotópicamente, en donde uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para incluirlos en los compuestos de la invención son los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 4C, cloro, tales como 36CI, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150, 70 y 180, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos de la invención marcados con isótopos, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, 3H, y carbono-14, 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y sencillo medio de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, 2H, puede gozar de ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, su semi-vida in vivo más prolongada, o la necesidad de dosis más bajas, y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 3N, puede ser útil en estudios de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar en general por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos aquí, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado en otros casos.
Los compuestos marcados isotópicamente preferidos incluyen los derivados deuterados de los compuestos de la invención. Tal como se usa en esta memoria, el término derivado deuterado abarca compuestos de la invención en donde, en una posición particular, al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por deuterio. El deuterio (D o 2H) es un isótopo estable de hidrógeno que está presente en una abundancia natural de 0,015 % en moles.
El intercambio de hidrógeno por deuterio (incorporación de deuterio) es una reacción química en la que un átomo de hidrógeno unido por enlace covalente es reemplazado por un átomo de deuterio. Dicha reacción de intercambio (incorporación) puede ser total o parcial.
Típicamente un derivado deuterado de un compuesto de la invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico (cociente entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de ese isótopo, es decir, el porcentaje de incorporación de deuterio en una posición dada en una molécula en el lugar del hidrógeno) para cada deuterio presente en un sitio designado como sitio potencial de deuteración en el compuesto de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio).
En una realización preferida, el factor de enriquecimiento isotópico es al menos 5000 (75% de deuterio). En una realización más preferida, el factor de enriquecimiento isotópico es al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio). En una realización muy preferida, el factor de enriquecimiento isotópico es al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio). Se entiende que el factor de enriquecimiento isotópico de cada deuterio presente en un sitio designado como sitio de deuteración es independiente de los demás sitios de deuteración.
El factor de enriquecimiento isotópico se puede determinar usando métodos analíticos convencionales bien conocidos por los expertos normales en la técnica, incluyendo la espectrometría de masas (MS) y la resonancia magnética nuclear (NMR).
Los profármacos de los compuestos descritos aquí también están dentro del alcance de la invención. Así, ciertos derivados de los compuestos de la presente invención, que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en el interior o el exterior de un organismo se pueden convertir en compuestos de la presente invención que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se conocen como 'profármacos'. Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención se pueden producir, por ejemplo, sustituyendo funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la presente invención con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como 'pro-restos' como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier; 1985).
En el caso de compuestos que son sólidos, los expertos en la técnica entenderán que los compuestos y las sales de la invención pueden existir en diversas formas cristalinas o polimórficas, o en una forma amorfa, y se pretende que todas ellas estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Tautómeros de los compuestos descritos aquí también están dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, la parte como se representa en las fórmulas (I), (l-a) y (l-b) también puede existir en la forma En una realización, la presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, estereoisómeros, derivados marcados isotópicamente, profármacos y poliformos de los compuestos descritos aquí, por ejemplo, de un compuesto de fórmula (l-a).
Típicamente, la presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, estereoisómeros y derivatos deuterados de los compuestos descritos aquí, por ejemplo, de un compuesto de fórmula (l-a).
Las líneas punteadas en el anillo heterocíclico fusionado que contiene Gi y G2 en los. compuestos de fórmula (I) indica que hay dos dobles enlaces en el anillo, cuya posición ¡ puede cambiar dependiendo de cual y G2 representa un átomo de nitrógeno y cual representa un átomo de carbono. Así, cuando G-¡ representa un átomo de nitrógeno y G2 representa un átomo de carbono, el anillo está representado por la fórmula y cuando G2 representa un átomo de nitrógeno y Gi representa un átomo de carbono, el anillo está representado por la fórmula Típicamente, en el compuesto de fórmula (I), cada uno de X e Y independientemente representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR7, en donde al menos uno de X e Y representa un grupo -CR7.
En una realización, en el compuesto de fórmula (I) X representa un átomo de nitrógeno e Y representa un grupo -CR7.
En otra realización, en el compuesto de fórmula (I) Y representa un átomo de nitrógeno y X representa un grupo -CR7.
En otra realización, en el compuesto de fórmula (I) X e Y independientemente representan un grupo -CR7.
En una realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) X representa un átomo de nitrógeno e Y representa un grupo -CR7; o X e Y independientemente representan un grupo -CR7. En una realización particularmente preferida, en el compuesto de fórmula (I) X representa un átomo de nitrógeno e Y representa un grupo -CR7.
Para evitar dudas, cuando están presentes dos grupos R7, éstos pueden ser iguales o diferentes.
En una realización, en el compuesto de fórmula (I) G representa un átomo de nitrógeno y G2 representa un átomo de carbono.
En otra realización, en el compuesto de fórmula (I) G2 representa un átomo de nitrógeno y GT representa un átomo de carbono.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I) R^ representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo lineal o ramificado C C6, un grupo haloalquilo CrC4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C4, un grupo alquilsulfonilo CM-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; o representa un grupo -(CH2V2OR9, un grupo -0-(CH2)i-20R9, o un grupo -NReRg; en donde R8 y R9 se definen como antes.
Preferiblemente, R-\ representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C Ce, un grupo cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C , un grupo alquilsulfonilo C C o un grupo cicloalquilo C3-C7; o R1 representa un grupo -(CH2)o-20R9, un grupo -0-(CH2)i-20R9 o un grupo -NR8R9, en donde R8 y R9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3.
Más preferiblemente R, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo alquilsulfonilo C C4; o R representa un grupo -0-(CH2)i-20R9 o un grupo -NR8R9, en donde R8 y R9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3. Lo más preferiblemente Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Preferiblemente, cuando R representa un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho grupo heterocíclico es un grupo piperazinilo unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno del anillo, en otras palabras está unido al grupo imidazo[1 ,2-b]piridazina o al grupo imidazo[4,5-b]piridina a través de un átomo de nitrógeno del anillo. Los sustituyentes en el grupo piperazinilo pueden estar presentes en cualquier átomo del anillo, pero preferiblemente están presentes en el átomo de nitrógeno libre, es decir, el átomo de nitrógeno que no está unido al grupo imidazo[1 ,2-b]piridazina o al grupo imidazo[4,5-b]piridina. Los sustituyentes preferidos del grupo piperazinilo son un grupo alquilsulfonilo C^-C4 (preferiblemente un grupo metilsulfonilo) y un grupo -0-(CH2)1-20-CH3.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I) R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC<¡, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C4, un grupo alquilsulfonilo C^C^ o un grupo cicloalquilo C3-C7; o R2 representa un grupo -(CH2)0-2OR9, un grupo -0-(CH2)i.2OR9, o un grupo -NR8R9; en donde R8y R9 se definen como antes.
Preferiblemente R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -(CH2)0-2OR9, un grupo -0-(CH2)i-2OR9 o un grupo -NR8R9 en donde R8 y R9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C^-C3.
Más preferiblemente R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo -NReR9 en donde Re y R9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3. Lo más preferiblemente R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Para evitar dudas, cuando Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, o heterocíclico, R2 puede representar un grupo -(CH2)0.2OR9, un grupo -0-(CH2)i.2OR9, o un grupo -NR8R9. Asimismo, cuando representa un grupo -(CH2)o-2OR9, un grupo -0-(CH2)1-2OR9, o un grupo -NR8R9l, R2 puede representar un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, o heterocíclico.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I) R3 representa un grupo alquilo lineal o ramificado CrCe, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C C , un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo arilo monocíclico o policíclico C6-C14, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piperidilo, un grupo -(CH2)nOR9, un grupo -NR8R9, un grupo - C(0)-(CH2)n-R8, un grupo -C(0)-(CH2)n-NR8R9, un grupo -S(0)2(CH2)nR9 o un grupo -S(0)2(CH2)nNR8R9; en donde cada n es 0, 1 o 2; y en donde R8 y R9 se definen como antes.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) R3 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C C , un grupo hidroxialquilo C,-CA, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo, en donde los grupos fenilo, piridilo, pirimidinilo o piperidilo están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C^-C4, un grupo cicloalquilo C3-C , un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piperidilo, un grupo -(CH2)nOR9, un grupo - NR8R9, un grupo -C(0)-(CH2)n-R8, un grupo -C(0)-(CH2)n-NR8R9, un grupo -S(0)2(CH2)nR9 o un grupo -S(0)2(CH2)nNR8R9; en donde cada n es 0, 1 o 2; y en donde R8 y R9 se definen como antes.
Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) R3 representa un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo.
Preferiblemente, cuando R3 es un grupo fenilo, está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, un grupo haloalquilo C C (preferiblemente un grupo -CHF2 o un grupo -CF3), un grupo hidroxialquilo C C o un grupo cicloalquilo C3-C7.
Preferiblemente, cuando R3 es un grupo piridilo o pirimidinilo, dichos grupos están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo, en otras palabras están unidos al grupo -N(R4)-(CR5 Re)m- a través de un átomo de carbono del anillo. Los grupos piridilo y pirimidinilo están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C†-C3, un grupo haloalquilo C C4 (preferiblemente un grupo -CHF2 o un grupo' -CF3), un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -(CH2)nOR9, un grupo -NR8R9, un grupo -C(O)-(CH2)n-R8, un grupo -C(0)-(CH2)n-NR8R9, un grupo -S(0)2(CH2)nR9 o un grupo -S(0)2(CH2)nNR8R9; en donde cada n es 0 o 1 y en donde R8 es un átomo de nitrógeno, un grupo ciano o un grupo metilo y R9 es un átomo de nitrógeno o un grupo metilo. Más preferiblemente, los grupos piridilo y pirimidinilo están sustituidos con uno o dos átomos de halógeno.
Los sustituyentes en un grupo piridilo o pirimidinilo pueden estar presentes en cualquier átomo del anillo pero preferiblemente están presentes en un átomo de carbono.
Preferiblemente, cuando R3 es un grupo piperidinilo, está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo, en otras palabras está unido al grupo -N(R4)-(CR5 R6)m- a través de un átomo de carbono del anillo. Los sustituyentes en un grupo piperidinilo pueden estar presentes en cualquier átomo del anillo, pero preferiblemente están presentes en el átomo de nitrógeno. Preferiblemente, está presente un sustituyente en el átomo de nitrógeno del anillo. Los otros sustituyentes, si están presentes, lo están en un átomo de carbono. Más preferiblemente, el grupo piperidinilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro) o un grupo -C(0)-(CH2)-CN. Lo más preferiblemente, el grupo piperidinilo está sustituido con un grupo -C(0)-(CH2)-CN en el átomo de nitrógeno y, si está presente otro sustituyente, éste es un átomo de halógeno presente en un átomo de carbono.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I), R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo CrC4 o un grupo alquilo lineal o ramificado CrC6. Preferiblemente, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo Ci-C2, un grupo hidroxialquilo o un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3. Más preferiblemente R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado d-C3. Lo más preferiblemente R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I), R5 y R6 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C^-C6. Preferiblemente R5 y R6 preferiblemente cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3. Más preferiblemente, cada uno de R5 y R6 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I), R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C4, un grupo haloalquilo CrC4, un grupo hidroxialquilo d-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo, en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo o piperidilo están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C^-C6, un grupo haloalquilo Ci-C4l un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo.
Preferiblemente, R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C^-C3, un grupo haloalquilo C C , un grupo hidroxialquilo C C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7. Más preferiblemente, R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3 (preferiblemente un grupo metilo) o un grupo haloalquilo C C4 (preferiblemente un grupo -CHF2 o un grupo -CF3).
Típicamente, cuando R1 , R2 R3 o R7 es uno de dichos grupos alquilo sustituidos con uno o más sustituyentes, dichos uno o más sustituyentes no incluyen un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo hidroxialquilo.
Típicamente, cuando R^ R2 R3 o R7 es uno de dichos grupos haloalquilo sustituidos con uno o más sustituyentes, dichos uno o más sustituyentes no incluyen un grupo alquilo o un grupo haloalquilo.
Típicamente, cuando R^ R2 R3 o R7 es uno de dichos grupos hidroxialquilo sustituidos con uno o más sustituyentes, dichos uno o más sustituyentes no incluyen un grupo alquilo o un grupo hidroxialquilo.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I), m es 0, 1 o 2; preferiblemente 0 o 1.
En una realización particularmente preferida, en el compuesto de fórmula (I) m es 0 o 1 ; X es un átomo de nitrógeno e Y es un grupo -CR7; o Y es un átomo de nitrógeno y X es un grupo -CR7; o tanto X como Y son un grupo -CR7; uno de y G2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de carbono; Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo alquilsulfonilo C1-C4, o R1 representa un grupo -(CH2)o-20R9, un grupo -0-(CH2)i.2OR9 o un grupo -NR8R9, en donde R8 y Rg independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C Cs, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -(CH2)o-20R9, un grupo -0-(CH2)i. 2OR9 o un grupo -NR8R9 en donde R8 y R9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3; R3 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6> un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo CrCA, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo arilo monocíclico o policíclico C6-C14, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C C4, un cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piperidilo, un grupo -(CH2)nOR9, un grupo -NR8R9, un grupo -C(0)-(CH2)n-R8, un grupo -C(0)-(CH2)n-NR8R9, un grupo -S(0)2(CH2)nR9 o un grupo -S(0)2(CH2)nNR8R9; en donde cada n es 0 o 1 y en donde R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, o un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3, un grupo haloalquilo C C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7 y R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo ( C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado CrC6; cada uno de R5 y R6 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C^C , un grupo haloalquilo ( C4, un grupo hidroxialquilo CrC4> un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo, en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo o piperidilo están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C -CA, un cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo.
En una realización particularmente preferida adicional, en el compuesto de fórmula (I): m es 0 o 1 ; X es un átomo de nitrógeno e Y es un grupo -CR7; o Y es un átomo de nitrógeno y X es un grupo -CR7; o tanto X como Y son un grupo -CR7; uno de Gi y G2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de carbono; Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C C3, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo alquiisulfonilo (VC4 o R representa un grupo -0-(CH2)i-2OR9, en donde R9 representa un grupo C1-C3 grupo alquilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; R3 representa un grupo alquilo lineal o ramificado C†-Ce, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C-,-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidinilo, en donde los grupos fenilo, piridilo, pirimidinilo o piperidinilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3, un grupo haloalquilo CVC4, un grupo hidroxialquilo C,-CA, un cicloalquilo C3-C7, o un grupo -C(0)-(CH2)n-R8, en donde n es 0 o 1 y en donde R8 es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C3, un grupo haloalquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; cada uno de R5 y R6 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7.
En una realización particularmente preferida adicional, en el compuesto de fórmula (I): m es 0 o 1 ; X es un átomo de nitrógeno e Y es un grupo -CR7; o Y es un átomo de nitrógeno y X es un grupo -CR7; o tanto X como Y son un grupo -CR7; uno de Gi y G2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de carbono; Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C C3, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo alquiisulfonilo C1-C4 o Ri representa un grupo -0-(CH2)i-20Re, en donde R9 representa un grupo C C3 grupo alquilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado C^-C3; R3 representa un grupo fenilo, un grupo piridilo o un grupo pirimidinilo o un grupo piperidinilo, en donde los grupos fenilo, piridilo, pirimidinilo o piperidinilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno o un grupo -C(0)-(CH2)n-R8, en donde n es 0 o 1 y en donde R8 es un grupo ciano; R4 representa un átomo de hidrógeno; cada uno de R5 y R6 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C C3 o un grupo haloalquilo C C4.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es uno de fórmula (l-a): Fórmula (l-a) donde m, X, Y y Ri a R9 son como se han definido anteriormente.
En una realización preferida, en el compuesto de fórmula (l-a): m es 0 o 1 ; X es un átomo de nitrógeno e Y es un grupo -CR7; o Y es un átomo de nitrógeno y X es un grupo -CR7; o tanto X como Y son un grupo -CR7; uno de G y G2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de carbono; Rt representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C- Ce, un grupo cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo alquilsulfonilo C C4, o representa un grupo -(CH2)o-20R9, un grupo -0-(CH2)i-20R9 o un grupo -NR8Rg, en donde R8 y Rg independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C Ce, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -(CH2V2OR9, un grupo -0-(CH2)i-2OR9 o un grupo -NR8R9 en donde R8 y R9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3; R3 representa un grupo alquilo lineal o ramificado C C6, un grupo haloalquilo CrC4, un grupo hidroxialquilo CrC , un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo arilo monocíclico o policíclico Ce-Cu, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo CrC , un grupo hidroxialquilo CrC4, un cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piperidilo, un grupo -(CH2)nOR9, un grupo -NR8R9, un grupo -C(0)-(CH2)n-R8, un grupo -C(0)-(CH2)n-NR8R9, un grupo -S(0)2(CH2)nR9 o un grupo -S(0)2(CH2)nNR8R9; en donde cada n es 0 o 1 y en donde R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, o un grupo alquilo lineal o ramificado C^Cs, un grupo haloalquilo C!-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7 y R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C C , un grupo hidroxialquilo C C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C C6; cada uno de R5 y R6 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C , un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo, en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo o piperidilo están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC6, un grupo haloalquilo CrC4, un grupo hidroxialquilo C C4, un cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo.
En una realización particularmente preferida adicional, en el compuesto de fórmula (I-a): m es 0 o 1 ; X es un átomo de nitrógeno e Y es un grupo -CR7; o Y es un átomo de nitrógeno y X es un grupo -CR7; o tanto X como Y son un grupo -CR7; uno de y G2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de carbono; R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo alquilsulfonilo C C4 o representa un grupo -0-(CH2)i.2OR9, en donde R9 representa un grupo d-C3 grupo alquilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; R3 representa un grupo alquilo lineal o ramificado CrC6, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C-i-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidinilo, en donde los grupos fenilo, piridilo, pirimidinilo o piperidinilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado ( C3, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo d-C4, un cicloalquilo C3-C7, o un grupo -C(0)-(CH2)n-R8, en donde n es 0 o 1 y en donde R8 es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; cada uno de R5 y R6 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3, un grupo haloalquilo C C , un grupo hidroxialquilo C C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es uno de fórmula (l-b): Fórmula (l-b) donde m, X, Y y R, a R9 son como se han definido anteriormente.
En una realización preferida, en el compuesto de fórmula (l-b): m es O o 1 ; X es un átomo de nitrógeno e Y es un grupo -CR7; o Y es un átomo de nitrógeno y X es un grupo -CR7; o tanto X como Y son un grupo -CR ; uno de Gi y G2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de carbono; Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C Ce, un grupo cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíciico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíciico está sustituido con un grupo alquilsulfonilo CrC4, o Ri representa un grupo -(CH2)o-20R9, un grupo -0-(CH2)i.20R9 o un grupo -NR8R9, en donde R8 y R9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C,-Ce, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -(CH2)o-20R9, un grupo -0-(CH2)i. 2OR9 o un grupo -NR8R9 en donde Re y R9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; R3 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo arilo monocíclico o policíclico Ce-Cu, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, un grupo heterocíciico de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterocíciico están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piperidilo, un grupo -(CH2)nOR9, un grupo -NR8R9, un grupo -C(0)-(CH2)n-R8, un grupo -C(0)-(CH2)n-NR8R9, un grupo -S(0)2(CH2)nR9 o un grupo -S(0)2(CH2)nNR8R9; en donde cada n es 0 o 1 y en donde R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, o un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3, un grupo haloalquilo CrC4 o un grupo cicloalquilo C3-C7 y R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo CrC4, un grupo hidroxialquilo C C o un grupo alquilo lineal o ramificado ? -?ß; cada uno de R5 y R6 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3; R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C4, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo CrC4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo, en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo o piperidilo están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno; un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C6, un grupo haloalquilo CrC4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo.
En una realización particularmente preferida adicional, en el compuesto de fórmula (l-b): m es 0 o 1 ; X es un átomo de nitrógeno e Y es un grupo -CR7; o Y es un átomo de nitrógeno y X es un grupo -CR7; o tanto X como Y son un grupo -CR7; uno de y G2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de carbono; R† representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo alquiisulfonilo C!-C o representa un grupo -0-(CH2)i.20R9, en donde R9 representa un grupo C^-C3 grupo alquilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; R3 representa un grupo alquilo lineal o ramificado C C6, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C -CA, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidinilo, en donde los grupos fenilo, piridilo, pirimidinilo o piperidinilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un cicloalquilo C3-C7, o un grupo -C(0)-(CH2)n-R8, en donde n es 0 o 1 y en donde R8 es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3, un grupo haloalquilo C C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; cada uno de R5 y R6 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3l un grupo haloalquilo CrC4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7.
Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen: 3-Oxo-3-((3R)-3-{[3-(2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-i 1-il)propanonitrilo; 3-(6-{[(1 S)-1 -Feniletil]amino}imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 3-(6-{[(1 S)-1 -(5-Fluoropir¡din-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-£»]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 3- (6^[(1 R)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)et¡l]amino}im¡dazo 3-(6-{[(1 S)-1-(5-Fluoropirim¡din-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-£»]piridaz¡n-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 4- (6-{[(1 S)-1-Feniletil]amino}imidazo[1 ,2-/9]piridazin-3-il)pir¡dazin-3(2f )-ona; 5- Fluoro-3-(6-{[(1 S)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-¡l)pir¡d¡n-2(1 H)-ona; 5-Cloro-3-(6-{[(1 S)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1H)-ona; 3-(6-{[(1 S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}-7-metilimidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 5-Fluoro-3-(6-{[(1 S)-1-(5-fluoropir¡d¡n-2-il)et¡l]amino}-7-metilim¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)pirid¡^ 2(1H)-ona; (S)-5-Fluoro-3-(6-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilamino)imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piridm ona; (S)-3-(5-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino)-3H-im^ (S)-5-Cloro-3-(5-(1-(5-fluoropindin-2-il)etilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; (S)-5-Cloro-3-(5-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilam^ 2(1 H)-ona; (S)-5-(d¡fluorometil)-3-(6-(1-(5-fluorop¡r¡din-2-il)etilam¡no)¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazin-3-¡ 2(1 H)-ona; (S)-3-(6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)imidazo[ ,2-b]piridazin-3-il)-5-metilpindin-2(1H (S)-3-(6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-8-(2-metoxietoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piridin- 2(1 H)-ona; (S)-3-(6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-8-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1H)-ona; (S)-3-(6-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilamino)-7-metilimidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1H)-ona; (S)-5-fluoro-3-(6-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilamino)-7-metilimidazo[1 ,2-b]piridazin-3^ 2(1 H)-ona; (S)-5-(6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-i)pirimidin-4(3H)-ona. o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado o tautómero del mismo.
Ejemplos de los compuestos preferidos son: 3-Oxo-3-((3R)-3-{[3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-6]piridazin-6-il]amin 1-il)propanonitrilo; 3-(6-{[(1 S)-1 -Feniletil]amino}imidazo[1 ,2-ó]piridazin-3-il)pirid¡n-2(1 H)-ona; 3-(6-{[(1 S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-ó]pir¡daz¡n-3-il)pir¡din-2(1 H)-ona; 3-(6-{[(1 R)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 3- (6-{[(1 S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-d]piridazin-3-il)piridi 4- (6-{[(1 S)-1-Feniletil]amino}imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piridazin-3(2/-/)-ona; 5- Fluoro-3-(6-{[(1 S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil^ ona; 5-Cloro-3-(6-{[(1 S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)pirid ona; 3-(6-{[(1 S)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}-7-metilimidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)pin ona; 5-Fluoro-3-(6-{[(1 S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino}^^^ 2(1 H)-ona; (S)-5-Fluoro-3-(6-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etH^ ona; (S)-3-(5-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)piridin^ (S)-5-Cloro-3-(5-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)piridi ona; (S)-5-Cloro-3-(5-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-^ 2(1 H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisomero o derivado deuterado o tautómero del mismo.
En una realización, compuestos individuales particulares de la invención incluyen: 3-Oxo-3-((3R)-3-{[3-(2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]amino}piperi 1-il)propanonitrilo; 3-(6-{[(1 S)-1 -Feniletil]amino}im¡dazo[1 ,2- ?]piridazin-3-il)pir¡din-2(1 /- )-ona; 3-(6-{[(1 S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-d]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 3-(6-{[(1 f?)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2- 3]piridazin-3-il)piridin-2(1 /-/)-ona; 3- (6-{[(1 S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-ó]piridazin-3-il)piri 4- (6-{[(1 S)-1-Fen¡letil]amino}¡midazo[1 ,2-6]piridazin-3-il)piridazin-3(2H)-ona¡ 5- Fluoro-3-(6-{[(1 S)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-ó]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 5-Cloro-3-(6-{[(1 S)-1 -(5-fluoropir¡d¡n-2-¡l)et¡l]am¡no}¡midazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)pir¡din-2(1 H)-ona; 3-(6-{[(1 S)-1-(5-Fluoropir¡din-2-il)et¡l]amino}-7-metilimidazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡n-3-il)pi ona 5-Fluoro-3-(6-{[(1 S)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino}-7-metilimidazo[1 ,2-¿>]piridazin-3-¡l)piridin-2(1 H)-ona; (S)-5-(difluorometil)-3-(6-(1-(5-fluoropiridin-2-il^^^ 2(1 H)-ona; (S)-3-(6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)-5-metilpiridin-2(1 H) (S)-3-(6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-8-(2-metoxietoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-i 2(1 H)-ona; (S)-3-(6-(1-(5-fluorop¡rid¡n-2-il)etilam¡no)-8-(4-(metilsulfon¡l)p¡perazin-1-il)¡midazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡n-3-il)p¡ridin-2(1 H)-ona; (S)-3-(6-(1-(5-fluorop¡r¡midin-2-il)etilami ona; (S)-5-fluoro-3-(6-(1-(5-fluorop¡rim¡din-2-il)etilamino)¡midazo[1 ,2-b]p¡ridazin-3-i ona; i (S)-5-fluoro-3-(6-(1-(5-fluoropir¡mid¡n-2-¡l)etilam¡no)-7-met¡l¡m¡dazo[1 ,2-b]pir¡daz¡n-3-il)p¡ridin-2(1 H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo.
Ejemplos de los compuestos preferidos de esta realización son: 3-Oxo-3-((3R)-3-{[3-(2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)imidazo[1 ,2- )]piridazin-6-il]amin 1 -il)propanon¡trilo; 3-(6-{[(1 S)-1 -Feniletil]amino}imidazo[1 ,2-/>]p¡ridaz¡n-3-il)pindin-2(1 /- )-ona; 3-(6-{[(1 S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}¡midazo[1 ,2-jb]pir¡dazin-3-il)piridin-2(1 /-/)-ona; 3-(6-{[(1 )-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-J->]piridazin-3-il)pir¡din-2(1 H)-ona; 3- (6-{[(1 S)-1 -(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-ó]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 4- (6-{[(1 S)-1-Feniletil]amino}imidazo[1 ,2-£)]piridazin-3-il)pir¡dazin-3(2/-/)-ona; 5- Fluoro-3-(6-{[(1 S)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-ó]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 5-Cloro-3-(6-{[(1 S)-1 -(5-fluorop¡r¡din-2-il)et¡l]am¡no}¡m¡dazo[1 ,2-b]pir¡daz¡n-3-il)pir¡d¡n-2(1 H)-ona; 3-(6-{[(1 S)-1 -(5-Fluoropir¡din-2-¡l)et¡l]amino}-7-met¡lim¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)piridin-2(1 H)-ona; 5-Fluoro-3-(6-{[(1 S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]amm^ 2(1H)-ona; (S)-5-Fluoro-3-(6-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilamino)imidazo[1 ,2-b]pindazin-3-il)pindin-2(1H ona; o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo.
Según una realización de la presente invención, los compuestos de subfórmula general (l-a) se pueden preparar por la siguiente ruta de síntesis que se ilustra en el Esquema 1 : Esquema 1 Los compuestos de la subfórmula (l-a) se pueden obtener a partir de derivados metoxi de fórmula (VI) por reacción con reactivos adecuados tales como cloruro de trimetilsililo/yoduro de sodio en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo a reflujo. Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar por reacción de cloroimidazopiridazinas de fórmula (IV) con aminas de fórmula (V) usando un catalizador adecuado tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), en presencia de un ligando tal como 2'-(diciclohexilfosfino)-/N/,A/-dimetilb¡fenil-2-amina, y una base, por ejemplo íerc-butóxido de sodio, en un disolvente tal como tolueno a una temperatura en el intervalo de 80°C a reflujo.
Los intermedios heteroarílicos de fórmula (III) (donde R10 representa un grupo ácido borónico o un resto trialquil estaño tal como tributilestaño) se pueden hacer reaccionar con dihaloderivados de fórmula (II) en condiciones de acoplamiento catalizado con paladio con un catalizador adecuado para proporcionar compuestos de fórmula (IV).
En un caso particular los compuestos de subfórmula (lll-a) en la que R10 representa un grupo ácido borónico (Ri0 = B(OH)2) se pueden hacer reaccionar con dihaloderivados de fórmula (II) en condiciones de reacción de Suzuki-Miyaura (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) para dar compuestos de fórmula (IV). Tales reacciones se pueden catalizar con un catalizador de paladio adecuado tal como complejo de [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1 :1) en un disolvente tal como 1 ,4-dioxano, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, a temperaturas en el intervalo de 80 °C a reflujo con o sin el uso de irradiación con microondas.
En otro caso particular, los compuestos de subfórmula (lll-b), en el que R10 representa un resto trialquilestaño, donde Rn representa un grupo alquilo C C6 tal como un grupo n-butilo (R10 = Sn(Rn)3), se pueden hacer reaccionar con dihaloderivados de fórmula (II) en presencia de un catalizador adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y yoduro de cobre (I) en un disolvente tal como ?/,?/'-dimetilformamida a temperaturas en el intervalo de 80-130 °C con o sin el uso de irradiación con microondas para dar compuestos de fórmula (IV).
En otra ruta sínteca, los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar mediante reacción de bromoderivados de fórmula (VII) con ácidos borónicos de fórmula (lll-a) en condiciones de reacción de Suzuki-Miyaura. Tales reacciones se pueden catalizar con un catalizador de paladio adecuado tal como complejo de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]- dicloropaladio (II) con diclorometano (1 :1) en un disolvente tal como 1 ,4-dioxano, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, a temperaturas en el intervalo de 80 °C a reflujo con o sin el uso de irradiación con microondas.
El tratamiento de compuestos de fórmula (II) con aminas de fórmula (V) en presencia de una base, tal como fluoruro de cesio, en un solvente tal como dimetilsulfóxido, a temperaturas en el intervalo de 100 y 180°C en tubos cerrados herméticamente proporciona bromoderivados de fórmula (VII).
Las imidazopiridazinas halogenadas intermedias de fórmula (II) se pueden preparar siguiendo la ruta de síntesis ilustrada en el Esquema 2: Esquema 2 La reacción de dicloropiridazinas de fórmula (VIII) con amoniaco acuoso en un disolvente tal como etanol a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente proporciona amino derivados de fórmula (IX). El tratamiento de aminopiridazinas de fórmula (IX) con un agente alquilante adecuado tal como 2-cloro- o 2-bromoacetaldehído en un disolvente adecuado tal como n-butanol a temperaturas en el intervalo de 60 a 130 °C da lugar a imidazopiridazinas de fórmula (X). Los compuestos de fórmula (IX) se pueden transformar en dihaloderivados de fórmula (II) por tratamiento con un reactivo bromante tal como bromo en un disolvente tal como ácido acético a temperatura ambiente.
Los intermedios heteroarílicos de fórmulas (lll-a) y (lll-b) se pueden preparar siguiendo la ruta de síntesis ilustrada en el Esquema 3: (III-b) Esquema 3 En un caso particular, la reacción de derivados metoxi de fórmula (XI) con un agente bromante, tal como bromo, en presencia de una base adecuada, tal como acetato de sodio, en un disolvente adecuado tal como ácido acético a temperaturas en el intervalo de temperatura ambiente a 100 °C da lugar a bromoderivados de fórmula (XII). Los compuestos de fórmula (XII) se pueden convertir en ácidos borónicos de fórmula (II l-a) por, primero, formación de los correspondientes intermedios organolíticos por reacción con un reactivo alquil litio adecuado, tal como n-butil litio, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a -100 °C y después por adición de un borato de trialquilo adecuado, tal como borato de triisopropilo, e hidrólisis de los ésteres boronato intermedios por tratamiento con ácido clorhídrico acuoso.
En otro caso particular, los derivados metoxi de fórmula (XII) se pueden convertir en heteroaril estannanos de fórmula (lll-b) por, primero, formación de los correspondientes intermedios organolíticos por reacción con tetrametilpiperiduro de litio en un disolvente adecuado, tal como dietil éter, a temperaturas en el intervalo de -78 a 0 °C y después por adición de un clorotrialquilestannano apropiado, tal como clorotributilestannano.
En otra realización de la presente invención, los compuestos de subfórmula general (l-b) se pueden preparar por la siguiente ruta de síntesis que se ilustra en el Esquema 4: (XVII) (XVIII) Esquema 4 Piridinas de fórmula (XIII) pueden hacerse reaccionar con aminas heteroaromáticas de fórmula (XIV) en presencia de una base, tal como trietilamina, en un solvente tal como acetonitrile a temperaturas en el intervalo de temperatura ambiente y 90°C para obtener compuestos de fórmula (XV).
El tratamiento de compuestos de fórmula (XV) con aminas de fórmula (V) en presencia de una base adecuada, tal como disiopropiletilamina en un solvente tal como n-butanol a 80°C con o sin el uso de irradiación con microondas proporciona compuestos de fórmula (XV).
Compuestos de formula (XVI) puede convertirse en aminas de formula (XVII) mediante reducción con hidrógeno gas a presión atmosférica utilizando un catalizador adecuado tal como paladio soportado en carbono o níquel Raney ® en un solvente tal como etanol o acétate de etilo a temperatura ambiente.
La reacción de aminas de formula (XVII) con un reactivo adecuado tal como acétate de formamidine en un solvente tal como etanol a 85°C proporciona imidazopiridinas de fórmula (XVIII).
El tratamiento de compuestos de fórmula (XVIII) con un reactivo adecuado, tal como un mezcla de cloruro de trimetilsililo y yoduro de sodio en un disolvente tal como acetonitrilo a temperaturas en el intervalo de temperatura ambiente y reflujo o con una solución acuosa de bromuro de hidrógeno a 100°C proporciona compuestos de fórmula (l-b).
Cuando los grupos definidos R son capaces de reaccionar químicamente en las condiciones de los procedimientos descritos aquí anteriormente o son incompatibles con dichos procedimientos, pueden usarse grupos protectores de acuerdo con la práctica convencional, véase por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups en Organic Synthesis", 3a edición, John Wiley&Sons (1999). Puede ser que la desprotección constituya la última etapa en la síntesis de compuestos de subfórmulas (l-a) o (l-b) La expresión grupo protector de amino se refiere a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en el nitrógeno amínico. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, formilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo, tal como acetilo; grupos alcoxicarbonilo, tal como tere. butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo, tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr) y 1 ,1-di-(4'-metoxifenil)met¡lo; grupos sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y íerc.butildimetilsililo (TBS); y similares.
La expresión grupo protector de hidroxi se refiere a un grupo protector adecuado para evitar las reacciones no deseadas en un grupo hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, grupos alquilo, tales como metilo, etilo y íerc.butilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo, tal como acetilo; grupos arilmetilo, tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); grupos sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y íerc.butildimetilsililo (TBS); y similares.
En un caso particular, los compuestos de subfórmulas (l-a) o (l-b), en la que el resto en R3, R5 o R6 contiene, en parte, un resto amina funcionalizado con un grupo protector adecuado tal como rerc-butoxicarbonilo (BOC), se pueden desproteger en el resto amina en condiciones clásicas (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis). Después la amina libre correspondiente se puede volver a funcionalizar en condiciones clásicas.
EJEMPLOS Las síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para uso en ellas se ilustran por los siguientes Ejemplos (1 -21) (que incluyen Ejemplos de Preparaciones (Preparaciones 1-25)) y se dan con el fin de proporcionar al experto en la materia una explicación suficientemente clara y completa de la presente invención, pero no deberán considerarse como limitantes de los aspectos esenciales de su materia, que se ha expuesto en la parte descriptiva previa de esta memoria.
PREPARACIÓN 1 3-Bromo-6-cloroimidazo[1 ,2-¿>]piridazina a) 6-Cloroimidazo[1,2- )]piridazina Se añadió ácido bromhídrico acuoso (1 ,8 mL de una solución al 48% en agua, 15,47 mmol) a una solución de 2-bromo-1 ,1-dietoxietano (1 1 ,6 mL, 77,11 mmol) en agua (18 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 110 °C. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se enfrió y se le añadió éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para obtener un aceite incoloro, que se añadió a una suspensión a 0 °C de 6-cloropiridazin-3-amina (5,0 g, 38,60 mmol) en n-butanol (8 mL). La mezcla resultante se calentó a 130 °C durante una noche. El disolvente se separó a presión reducida, el residuo se recogió en una mezcla de acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se trató con hidrógeno carbonato de sodio sólido hasta que se alcanzó un pH básico y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo resultante se trató con diisopropil éter, se filtró y secó a vacío para dar el compuesto del título (4,8 g, 85%) como un sólido beige.
LRMS (m/z): 154 (M+1)+. 1H-NMR 6 (300 MHz, CDCI3): 7,08 (d, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,88 - 7.99 (m, 2H). b) 3-Bromo-6-cloroimidazo[1 ,2-J ]piridazina Se añadió bromo (3,8 ml_, 74,19 mmol) gota a gota a una solución de 6-cloroimidazo- [1 ,2-¿>]piridazina (preparación 1 a, 4,8 g, 31 ,06 mmol) en ácido acético glacial (80 ml_) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con dietil éter varias veces y se secó a vacío. El sólido obtenido se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato de potasio. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (x3), se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó a presión reducida. Después el producto bruto se trató con pentano, se filtró y el sólido obtenido se secó a vacío para dar el compuesto del titulo (6,6 g, 92%) como un sólido amarillo pálido.
LRMS (m/z): 232 (M+1)+. 1H-NMR d (300 MHz, CDCI3):7,13 (d, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 2 6-Cloro-3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-/)]p¡ridazina Una mezcla de 3-bromo-6-cloroimidazo[1 ,2-/ ]piridazina (preparación 1 b, 6,0 g, 25,81 mmol), ácido (2-metoxipiridin-3-il)borónico (3,3 g, 21 ,58 mmol), carbonato de cesio (30 mL de una solución 2M en agua, 60 mmol) y 1 ,4-dioxano (250 mL) en un vial Schlenk se sometió a tres ciclos de evacuación-retrollenado con argón. Después se añadió complejo de [1 ,1'-bis(difenilfosf¡no)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1 :1) (1 ,8 g, 2,16 mmol) y la mezcla resultante se sometió de nuevo a otros tres ciclos de evacuación-retrollenado y después se calentó a 100 °C durante 2 horas. Subsecuentemente, la reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se trató con acetato de etilo y el sólido formado se separó por filtración, se lavó con diclorometano y se secó a vacío para dar el compuesto del título (3,5 g, 62%) como un sólido amarillo.
LRMS (m/z): 261 (M+1)+. 1H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 4,07 (s, 3H), 7,02 - 7,16 (m, 2H), 7,99 (d, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,59 (dd, 1 H).
PREPARACIÓN 3 3-((3 ?)-3-{[3-(2-Metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]amino}piperi oxopropanonitrilo a) (3R)-3-{[3-(2-Metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]-amino}piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo Una mezcla de 6-cloro-3-(2-metoxipir¡din-3-¡l)imidazo[1 ,2-j ]p¡r¡daz¡na (preparación 2, 0,15 g, 0,58 mmol), (3 )-3-aminopiperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,23 g, 1 ,15 mmol), 2,-(diciclohexilfosfino)-/V,A/-dimetilbifenil-2-arnina (0,03 g, 0,09 mmol), ferc-butóxido de sodio (0,08 g, 0,81 mmol) y tolueno (4 mL) en un vial Schlenk se sometió a tres ciclos de evacuación-retrollenado con argón. Después se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,04 g, 0,04 mmol) y la mezcla resultante se sometió a otros tres ciclos de evacuación-retrollenado y después se calentó a 1 0 °C durante 20 horas. Subsecuentemente, la reacción se enfrió, se filtró a través de Celite® eluyendo con acetato de etilo y diclorometano, y el filtrado se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 1 :1 a 100% de acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,105 g, 42%) como un sólido.
LRMS (m/z): 425 (M+1)+. 1H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 1 ,18 - 1 ,51 (m, 10H), 1 ,67 - 1 ,86 (m, 2H), 1 ,86 - 2,03 (m, 1 H), 3,33 - 3,52 (m, 3H), 3,81 - 3,98 (m, 1 H), 4,06 (s, 3H), 4,33- 4,58 (m, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 6,95 - 7,09 (m, 1 H), 7,72 (d, 1H), 8,09 (s, 1 H), 8,10 - 8,17 (m, 1 H), 8,73 (d, 1 H). b) 3-(2-Metoxipiridin-3-il)-/V-[(3R)-piperidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina Una mezcla de (3R)-3-{[3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-/?]piridazin-6-il]-amino}-piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (preparación 3a, 0,1 g, 0,24 mmol) y una solución de ácido clorhídrico en metanol (4 mL de una solución 1 ,25 N) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (x3). La capa orgánica se secó eluyendo a través de una membrana Phase Separator® y el disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,08 g, 98%) como un sólido amarillo.
LRMS (miz): 325 (M+1 )+. 1H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 1 ,25 (s ancho, 1 H), 1 ,78 - 2,00 (m, 3H), 2,72 - 3,07 (m, 4H), 3, 10 - 3,28 (m, 1 H), 4,05 (s, 3H), 5, 14 - 5,43 (m, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8, 13 (d, 1 H), 8,68 (d, 1 H). c) 3-((3R)-3-{[3-(2- etoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-^ oxopropanonitrilo 3-[(2,5-Dioxopirrolidin-1 -il)oxi]-3-oxopropanonitrilo (preparado como se describe en BE875054(A1 ), 75 mg, 0,23 mmol) se añadió a una solución agitada de 3-(2-metoxipiridin-3-il)-/V-[(3R)-piperidin-3-il]imidazo[1 ,2-5]piridazin-6-amina (preparación 3b, 63 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, el disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (100% de acetato de etilo a acetato de etilo/etanol 3:2) para dar el compuesto del título (58 mg, 64%) como un sólido.
LRMS (m/z): 392 (M+1 )+.
PREPARACIÓN 4 3-(2-Metoxipir¡din-3-il)-W-[(1S)-1-feniletil]¡midazo[1,2-í)]pir¡dazin-6-am¡na Se obtuvo como un aceite marrón (34%) a partir de 6-cloro-3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-í)]piridazina (preparación 2) y [(1 S)-1-feniletil]amina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 3a y seguidamente purificando por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 1 :1 a 100% de acetato de etilo a acetato de etilo/etanol 7:3).
LRMS (m/z): 346 (M+1 )+. 1H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 1 ,58 (d, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,76 (d, 1 H), 4,84 - 5,00 (m, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,85 (dd, 1 H), 7,32 - 7,42 (m, 5H), 7,70 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 8, 14 (d, 1 H), 8, 16 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 5 ?/-[(1 S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]-3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-amina Se obtuvo como un sólido amarillo pálido (31%) a partir de 6-cloro-3-(2-metoxipiridin- 3-¡l)imidazo[1,2-j ]piridazina (preparación 2) y (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (preparada de acuerdo con el método descrito en WO2006/82392A1 ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 3a y seguidamente purificando por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 1:1 a 100% de acetato de etilo a acetato de etilo/etanol 7:3).
LRMS (m/z): 365 (M+1)+.
H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 1,59 (d, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,98 - 5,11 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,27 - 7,39 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,39-8,46 (m, 2H).
PREPARACIÓN 6 ?/-[(1 R)-1 -(5-Fluoropir¡din-2-il)et¡l]-3-(2-metoxipir¡din-3-il)imidazo[1 ,2-6]piridazin-6-amina Se obtuvo como un sólido (12%) a partir de 6-cloro-3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[ ,2- £>]piridazina (preparación 2) y (?)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (preparada de acuerdo con el método descrito en WO2009/058298A1 ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 3a y seguidamente purificando por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 1:1 a 100% de acetato de etilo a acetato de etilo/etanol 3:2).
LRMS (m/z): 365 (M+1)+. 1H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 1,59 (d, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,98 - 5,11 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,27 - 7,39 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,39-8,46 (m, 2H).
PREPARACIÓN 7 ?/-[(1 S)-1 -(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]-3-(2-metoxip¡ridin-3-il)imidazo[1 ,2-to]piridazin-6-amina Se obtuvo como un sólido (14%) a partir de 6-cloro-3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-£>]piridazina (preparación 2) y (1 S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (preparada de acuerdo con el método descrito en WO2006/82392A1 ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 3a y seguidamente purificando por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 1 :1 a 100% de acetato de etilo a acetato de etilo/etanol 3:2).
LRMS (miz): 366 (M+1 )+. 1H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 1 ,64 (d, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,17 - 5,33 (m, 1 H), 5,47 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,99 - 7,08 (m, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,1 1 - 8,19 (m, 1 H), 8,55 (s, 2H), 8,61 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 8 3-Metoxi-4-(tributilestannil)piridazina a) 3-Metoxipiridazina Se añadieron paladio sobre carbono (10%, 0,1 g) y formiato de amonio (2,1 g, 33,3 mmol) a una solución agitada de 3-cloro-6-metoxipiridazina (2,5 g, 26,43 mmol) en metanol (10 mL) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió, se filtró a través de Celite® en atmósfera de nitrógeno eluyendo con metanol y el filtrado se evaporó a sequedad. El producto bruto se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto del título (1 ,55 g, 86%) como un aceite amarillo pálido. 1H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 4,16 (s, 3H), 7,00 (dd, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 8,82 - 8,87 (m, 1 H). b) 3-Metoxi-4-(tributilestannil)piridaz¡na Se añadió lentamente n-butil litio (7,1 mL de una solución 2,5 M en hexano, 17,75 mmol) (0,2 mL/min) a una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3 mL, 17,75 mmol) en dietil éter seco (16 mL) a -30 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos y seguidamente se enfrió a -78 °C y se añadió lentamente una solución de 3-metoxipiridazina (0,85 g, 7,72 mmol) en dietil éter seco (4 mL) (0,03 mIJmin). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos más antes de la adición de tributilcloroestannano (2,5 ml_, 9,22 mmol). Después de agitar a -78 °C durante 45 minutos, se añadió una mezcla de dietil éter y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 mL/15 ml_) y se dejó que la temperatura alcanzara el valor ambiental. Después se añadió más dietil éter (300 ml_) a la mezcla y la capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (100% de hexano a hexano/dietil éter 1 :1) para dar el compuesto del título (0,31 g, 10%) como un aceite amarillo pálido.
H-N R d (300 MHz, CDCI3): 0,88 (t, 9H), 1 ,03 - 1 ,19 (m, 6H), 1 ,23 - 1,40 (m, 6H), 1 ,43 - 1 ,61 (m, 6H), 4,09 (s, 3H), 7,44 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 9 3-(3-Metoxipir¡dazin-4-il)-A -[(1S)-1-feniletil]imidazo[1,2-/)]piridazin-6-amina a) 6-Cloro-3-{3-metoxipiridazin-4-il)imidazo[1 ,2-b]piridazina Una mezcla de 3-bromo-6-cloroimidazo[1 ,2-ó]piridaz¡ná (preparación 1 b, 182 mg, 0,78 mmol), 3-metoxi-4-(tributilestannil)piridazina (preparación 8b, 313 mg, 0,78 mmol), yoduro de cobre (I) (15 mg, 0,08 mmol) y ?/,?/'-dimetilformamida seca (4 ml_) en un vial Schlenk se sometió a tres ciclos de evacuación-retrollenado con argón. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (91 mg, 0,08 mmol) y la mezcla resultante se sometió a otros tres ciclos de evacuación-retrollenado con argón y después se agitó a 100 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió, el disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 1 :1 a 100% de acetato de etilo) para dar el compuesto del título (131 mg, 64%) como un sólido beige.
LRMS (m/z): 262 (M+1)+. b) 3-(3-Metoxipir¡dazin-4-¡l)-A/-[(1 S)-1 -feniletil]imidazo[1 ,2- )]piridazin-6-amina Se obtuvo como un sólido (21%) a partir de 6-cloro-3-(3-metoxipir¡dazin-4-il)imidazo [ ,2-b]piridazina (preparación 9a) y [(1S)-1-feniletil]amina siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 3a y seguidamente purificando por cromatografía ultrarrápida (100% de diclorometano a diclorometano/metanol 97:3).
LRMS (m/z): 347 (M+1)+.
PREPARACIÓN 10 Ácido (5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)borónico Se añadió lentamente n-butil litio (20 ml_ de una solución 1 ,6 M en hexano, 32 mmol) (0,4 mL/min) a una solución de 3-bromo-5-fluoro-2-metoxipiridina (6,0 g, 29,12 mmol) y borato de triisopropilo (8,4 ml_, 36,62 mmol) en tetrahidrofurano seco (70 ml_) a -100 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a -100 °C durante 2 horas y después se dejó calentar lentamente la mezcla durante una noche hasta alcanzar la temperatura ambiente y seguidamente se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente ácido clorhídrico acuoso (120 mL de una solución 1 N)) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después se añadió una solución de hidróxido de litio (32% en agua) hasta un pH en torno a 6 y la mezcla resultante se extrajo con dietil éter (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto del título (3,28 g, 66%) como un sólido blanco.
LRMS (m/z): 172 (M+1)+. 1H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 4,04 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 7,88 (dd, 1 H), 8;09 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 11 6-Cloro-3-(5-fluoro-2-metoxipirid¡n-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazina Se obtuvo como un sólido amarillo (55%) a partir de ácido (5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)borónico (preparación 10) y 3-bromo-6-cloroimidazo[1 ,2-¿»]piridazina (preparación 1b) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 2 (tiempo de reacción: 90 minutos).
LRMS (m/z): 279 (M+1)+. 1H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 4,07 (s, 3H), 7,15 (d, 1 H), 7,95 - 8,06 (m, 2H), 8,47 (s, 1 H), 8,64 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 12 3-(5-Fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-/V-[(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]imid b]piridazin-6-amina Se obtuvo como un sólido anaranjado pálido (20%) a partir de 6-cloro-3-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-ó]piridazina (preparación 1 1 ) y (S)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (preparada de acuerdo con el método descrito en WO2006/82392A1 ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 3a y seguidamente purificando por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 1 :1 a 100% de acetato de etilo a acetato de etilo/etanol 7:3).
LRMS (miz): 383 (M+1 )+.
H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 1 ,60 (s ancho, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,99 - 5,26 (m, 1 H), 5,38 - 5,65 (m, 1 H), 6,47 - 6,77 (m, 1 H), 7,30 - 7,54 (m, 3H), 7,64 - 7,83 (m, 1 H), 7,87 - 8,09 (m, 1 H), 8,31 - 8,51 (m, 1 H), 8,51 - 8,72 (m, 1 H).
PREPARACIÓN 13 Ácido (5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)borónico a) 3-Bromo-5-cloro-2-metoxipiridina Se añadió lentamente una solución de bromo (1 ,5 mL, 29,28 mmol) en ácido acético glacial (7 mL) a una mezcla de 5-cloro-2-metoxipiridina (2,1 g, 14,63 mmol) y acetato de sodio (1 ,2 g, 14,63 mmol) en ácido acético glacial (7 mL) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 6 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se añadieron dietil éter y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio y una solución acuosa al 4% de bisulfito de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (100% de hexano) para dar el compuesto del título (2, 1 g, 64%) como un sólido blanco. 1H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 3,99 (s, 3H), 7,81 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H). b) Ácido (5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)borónico Se obtuvo como un sólido blanco (72%) a partir de 3-bromo-5-cloro-2-metox¡piridina (preparación 13a) y borato de triisopropilo siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 10.
LRMS (m/z): 188 (M+1 )+. 1H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 4,03 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 8,08 (d, 1 H), 8, 19 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 14 6-Cloro-3-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina Se obtuvo como un sólido amarillo (40%) a partir de ácido (5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)borónico (preparación 13b) y 3-bromo-6-cloroimidazo[1 ,2-b]piridaz¡na (preparación 1b) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 2 (tiempo de reacción: 90 minutos).
LRMS (m/z): 295 (M+1)+. 1H-NMR d (300 MHz, DMSO-cí6): 3,99 (s, 3H), 7,51 (d, 1 H), 8,31 (d, 1H), 8,33 (d, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,63 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 15 3-(5-Cloro-2-metoxipiridin-3-il)-A/-[(1 S)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil]imidazo-[1 ,2-b]piridazin-6-amina Se obtuvo como un sólido pardo (30%) a partir de 6-cloro-3-(5-cloro-2-metoxipir¡din-3-il)imidazo[1 ,2-b]pir¡dazina (preparación 14) y (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (preparada de acuerdo con el método descrito en WO2006/82392A1 ) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 3a y seguidamente purificando por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol 97:3).
LRMS (m/z): 399 (M+1)+. 1H-NMR d (300 Hz, CDCI3): 1 ,63 (d, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,03 - 5,29 (m, 1H), 5,75 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 7,32 - 7,49 (m, 2H), 7,71 (d, 1 H), 8,07 (s ancho, 1H), 8,16 (s, 1 H), 8,41 (s ancho, H), 8,93 (s ancho, 1H).
PREPARACIÓN 16 3-Bromo-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-/j]piridazina á) 6-Cloro-5-metilpiridazin-3-amina (+ 6-cloro-4-metilpiridazin-3-amina) Se añadió amoniaco (solución al 32% en agua, 54 ml_) a una solución de 3,6-dicloro- 4-metilpiridazina (5,0 g, 30,67 mmol) en etanol (25 ml_) en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante" 70 horas, se enfrió y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 3:2 a 100% de acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,8 g, 57%) como una mezcla de dos isómeros que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
LRMS (miz): 144 (M+1 )+. b) 6-Cloro-7-metil¡midazo[1,2- )]piridaz¡na Se obtuvo como un sólido beige (41%) a partir de la mezcla de 6-cloro-4-metilpiridazin-3-amina y 6-cloro-5-metilpiridazin-3-amina (preparación 16a) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 1 a y seguidamente purificando por cromatografía ultrarrápida (100% de hexano a hexano/acetato de etilo 7:3).
LRMS (m/z): 168 (M+1 )+.
H-NMR d (300 ???, CDCI3): 2,46 (s, 3H), 7,72 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H). c) 3-Bromo-6-cloro-7-metilimidazo[1 ,2-tfjpiridazina Se obtuvo como un sólido beige (100%) a partir de 6-cloro-7-metilimidazo[1 ,2-b]piridaz¡na (preparación 16b) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 1 b .
LRMS (m/z): 246 (M+1)+. 1H-NMR d (300 MHz, CD3OD): 2,55 (s, 3H), 7,91 (s, 1 H), 8,06 (s ancho, 1 H).
PREPARACIÓN 17 6-Cloro-3-(2-metoxipiridin-3-il)-7-metil¡midazo[1,2-/j]piridazina Se obtuvo como un sólido verde (76%) a partir de ácido (2-metoxipiridin-3-il)borónico y 3-bromo-6-cloro-7-metilimidazo[1 ,2-£»]piridazina (preparación 16c) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 2.
LRMS (m/z): 275 (M+1)\ 1H-NMR d (300 MHz CDCI3): 2,50 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,09 (dd, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,62 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 18 ?/-[(1 S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]-3-(2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazo-[1 ,2-b]piridazin-6-amina Se obtuvo como un sólido beige (25%) a partir de 6-cloro-3-(2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1 ,2-b]piridazina (preparación 17) y (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (preparada de acuerdo con el método descrito en WO2006/82392A1) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 3a y seguidamente purificando por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 1 :1 a 100% de acetato de etilo a acetato de etilo/etanol 7:3).
LRMS (m/z): 379 (M+1)+.
H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 1 ,62 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,05 - 5,17 (m, 1 H), 5,48 (d, 1 H), 6,98 (dd, 1 H), 7,24 - 7,39 (m, 2H), 7,55 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,49 (dd, 1 H).
PREPARACIÓN 19 6-Cloro-3-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina Se obtuvo como un sólido beige (56%) a partir de ácido (5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)borónico (preparación 10) y 3-bromo-6-cloro-7-metilimidazo[1 ,2-/}]piridazina (preparación 16c) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 2.
LRMS (m/z): 293 (M+1)+, 1H-NMR d (300 Hz, CDCI3): 2,51 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,87 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,66 (dd, 1H).
PREPARACIÓN 20 3-(5-Fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-W-[(1S)-1-(5-fluoropirid¡n-2-il)etil]-7-metil-imid b]pir¡dazin-6-amina Se obtuvo como un sólido beige (27%) a partir de 6-cloro-3-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazo[1 ,2-D]piridazina (preparación 19) y (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (preparada de acuerdo con el método descrito en WO2006/82392A1) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en la preparación 3a y seguidamente purificando por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 1 :1 a 100% de acetato de etilo a acetato de etilo/etanol 7:3).
LRMS (m/z): 397 (M+1)+. 1H-NMR d (300 MHz, CDCI3): 1 ,65 (d, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,10 - 5,25 (m, 1 H), 5,62 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,69 (dd, 1H).
PREPARACIÓN 21 3-(5-Fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-A/-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]im fa]piridazin-6-amina a) 3-Bromo-A/-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina Una mezcla de 3-bromo-6-cloroimidazo[1 ,2-¿)]piridaz¡na (Preparación 1 b, 0.2 g, 0.86 mmol), (1 S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (preparada de acuerdo con el método descrito en WO2006/82392A1 , 0.24 g, 1.72 mmol), fluoruro de cesio (1.31 g, 8.60 mmol) y dimetllsulfoxido (5 ml_) se calentó a 180 °C durante 2 horas en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de Celite® eluyendo con acétate de etilo y el filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente fue eliminado a presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía ultrarrápida (40-70% acetona en hexanos) para dar el compuesto del título (0.11 g, 64%)-como espuma marrón.
H-NMR? (250 MHz, CDCI3): 1.67 (d, 3H), 5.29 - 5.41 (m, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 8.58 (s, 2H). b) 3-(5-Fluoro-2-metox¡piridin-3-il)-/V-[(1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil] imidazo[1 ,2-J ]piridazin-6-amina Se obtuvo como un sólido amarillo (a partir de 3-bromo-A/-[(1 S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]imídazo[1 ,2-b]piridazin-6-amina (Preparación 21a) y (ácido (5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)borónico (Preparación 10) de acuerdo con el método descrito en la Preparación 2 seguido de purificación mediante cromatografía ultrarrápida (40-60% acetone/hexanos). 1H-NMR? (250 MHz, CDCI3): 1.66 (d, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.18 - 5.32 (m, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 6.62 (d, 1H), 7.73 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.57 (s, 2H).
PREPARACIÓN 22 W-[(1S)-1-(5-Fluoroplridin-2-ll)etll]-3-(2-metoxipiridin-3-il)-3H-im¡dazo[4,5-J ] piridin-5-amina a) 6-Cloro-W-(2-metox¡p¡r¡din-3-il)-3-n¡tropir¡din-2-am¡na Se añadió trietilamina (6.5 ml_, 46.6 mmol) a una solución de 2-metoxipiridin-3-amina (1.0 g, 8.1 mmol) y 2,6-dicloro-3-nitropiridine (1.62 g, 8.4 mmol) en acetonitrilo (30 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperature ambiente durante 5 días y posteriormente a 50°C durante 24 h. El precipitado formado se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó a vacío. El sólido se trató con tetrahidrofurano, se filtró, se lavó con más tetrahidrofurano y el filtrado y los lavados combinados se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título (0.32 g, 1%) como un sólido naranja.
LRMS (m/z): 281, 283 (M+1)+. 1H-NMR? (300 MHz, CDCI3): 4.11 (s, 3H), 6.86 (d, 1 H), 6.99 (dd, 4.94 Hz, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.51 (d, 1H), 8.80 (d, 1 H), 10.79 (br. s, 1 H). b) A -RI S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]-W2-(2-metoxipirid¡n-3-il)-3-nitro piridine-2,6-diamina Se añadió diisopropiletilamina (0.49 mL, 2.81 mmol) a una solución de 6-cloro-/V-(2-metoxipiridin-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Preparación 22a, 0.26 g, 0.69 mmol) e hidrocloruro de (1 S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (preparada de acuerdo con el método descrito en WO2006/82392A1 , 0.13 g, 0.74 mmol) en butanol (5 mL) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante una noche. Posteriormente, la reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera (x3). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos 100% a 1:1 hexanos/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (253 mg, 94%) como un sólido amarillo.
LRMS (m/z): 385 (M+1)+. 1H-NMR? (300 MHz, CDCI3): 1.60 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.26 (br. s., 1 H), 6.03 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.91 (dd, 1H), 7.39 (t, 1 H), 7.89 (d, 1H), 8.28 (d, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.62 (br. s., 1H), 11.22 (br. s., 1H). c) /^-[(l S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]-A -(2-metoxipiridin-3-¡l)piridina-2,3,6-triamina Se añadió ?/ ? S)-1-(5-Fluoropir¡din-2-il)etil]-A/2-(2-metoxipirid¡n-3-il)-3-nitropiridine-2,6-diamina (Preparación 22b, 131 mg, 0.34 mmol) a una suspensión de paladio sobre carbono (10%, 18 mg) en etanol (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Al cabo de 7 horas, se añadió más paladio sobre carbono (18 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperature ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas adicionales. Se filtró la mezcla a través de Celite® y el filtrado se lavó con etanol (5 X 10 ml_). El filtrado y los lavados conteniendo el compuesto del título como solución etanólica se utilizaron en el siguiente paso sintético sin purificación posterior. d) /V-[(1 S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]-3-(2-metoxipi amina Se añadió acetato de formamidina (141 mg, 1.35 mmol) a una solución de /^-[( S)-!-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-A/2-(2-metoxipiridin-3-il)piridine-2,3,6-triamina en etanol (Preparación 22c) y la mezcla resultante se calentó a 85°C durante 5 horas. La reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con salmuera (2 x 100 ml_) y agua (50 ml_), se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó a presión reducida: El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (9:1 hexanos/acetato de etilo a 100% acetato de etilo) para dar el compuesto del título (104 mg, 84%, dos pasos) como un aceite verde.
PREPARATION 23 5-Cloro-2-metoxipiridin-3-amina a) 5-Cloro-2-metoxi-3-nitropir¡dina Se añadió una solución de metóxido sódico (0.84 g, 16.6 mmol) en metanol (4 mL) gota a gota a una solución de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (1.00 g, 5.2 mmol) en metanol (10 mL) y la mezcla se agitó y calentó a reflujo. Al cabo de 7 horas, se enfrió la mezcla y se diluyó con agua y el precipitado se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (0.95 g, 97%) como sólido blanco. 1H NMR 5 (300 MHz, CDCI3): 4.11 (s, 3H), 8.23 (s, 1 H), 8.32 (s, 1H). b) 5-Cloro-2-metoxipiridin-3-amina Se añadieron bromuro de zinc (226 mg, 1 mmol) y platino sobre carbono (5%, 491 mg, 2.52 mmol) a una solución de 5-cloro-2-metoxi-3-nitropiridina (Preparación 23a, 950 mg, 5.04 mmol) en acetato de etilo (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se lavó con metanol. El filtrado y los lavados combinados se concentraron para dar el compuesto del título (820 mg, 100%) como sólido blanco.
LRMS (m/z): 159 (M+1 )+. 1H NMR d (300 MHz, CDCI3): 3.97 (s, 3H), 6.98 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 24 3-(5-Cloro-2-metoxipiridin-3-il)-W-[(1 S)-1-(5-fluorop¡ridin-2-il)etil]-3W-im¡dazo[4,5-b]piridin-5-amina a) 6-Cloro-/V-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3-nitropiridin-2-am¡na Se añadieron trietilamina (2.7 mL) y una cantidad catalítica de 4-diaminopirimidina a una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (639 mg, 3.31 mmol) y 5-cloro-2-metoxi piridin-3-amina (Preparación 23, 501 mg, 3.16 mmol) en acetonitrilo (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante una noche. Se eliminó el disolvente mediante presión reducida hasta la precipitación de un sólido. Se filtró el sólido, se lavó con acetonitrilo y se secó. El sólido fue entonces tratado con diclorometano, se filtró, se lavó con más diclorometano y el filtrado y los lavados combinados se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título (390 mg 30%) como un sólido naranja. 1H-NMR? (300 MHz, CDCI3): 4.08 (s, 3H), 6.89 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 10.74 (bs, 1 H). b) W2-(5-Cloro-2-metoxip¡rid¡n-3-il)-A^ diamina Se obtuvo como un sólido amarillo (61 %) a partir de 6-cloro-A/-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Preparación 24a) y (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (preparada de acuerdo con el método descrito en WO2006/82392A1) de acuerdo con el método experimental descrito en la Preparación 22b. La reacción se calentó a 80°C durante 3 horas bajo irradiación con microondas. A continuación, el crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1 :9 acetato de etilo/hexanos a 100% acetato de etilo).
LRMS (m/z): 419 (M+1)+. 1H-NMR? (300 MHz, CDCI3): 1.64 (d, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.37 (bs, 1H), 6.08 (d, 1 H), 7.33 - 7.47 (m, 2H), 7.83 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.44 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 11.30 (bs, 1 H). c) ^-(S-Cloro^-metoxipiridin-S-ilJ-A^-filSJ-l-ÍS-fluoropiridin^-i ethinpiridine^.S^-triamina Se hidrogenó una solución de ^-(S-cloro^-metoxipiridin-S-ilJ-Ne- IS)-!-^-fluoropiridin-2-il)etil]-3-nitropiridine-2,6-diamina (Preparación 24b, 160 mg, 0.38 mmol) en acetato de etilo ( 1 ml_) utilizando un reactor de fujo continuo H-Cube® y un cartucho de catalizador Niquel-Raney® bajo una presión de 80 bares (flujo = 0.3 mUmin). El solvente fue concentrado a sequedad bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (100 mg, 64%) como un aceite verde, que fue utilizado en el siguente paso sintético sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 389 (M+1)+. 1H-NMR? (300 MHz, CDCI3): 1.57 (d, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.98 (bs, 1H), 5.80 (d, 1 H), 6.94 (d, 1H), 7.26 - 7.43 (m, 2H), 7.55 (bs, 1 H), 7.61 (d, H), 8.41 (d, 1 H), 8.81 (d, 1 H). d) 3-(5-Cloro-2-metoxipyridin-3-il)-rV-[( S)-1-(5-fluoropir¡din-2-il)etil]-3W-imida b]piridin-5-amina Se obtuvo como un aceite (76%) a partir de /V2-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-/\/6-[( S)-1-(5-fluoropir¡din-2-il)ethil]piridine-2,3,6-triamina (Preparación 24c) y acetato de formamidina siguiente el procedimento experimental descrito en la Preparación 22d seguido de una purificación mediante cromatografía ultrarrápida (9:1 hexanos/acetato de etilo a 100% acetato de etilo).
LRMS (m/z): 399 (M+1)+.
H-NMR? (300 MHz, CDCI3): 1.54 (d, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.98 - 5.14 (m, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.11 - 8.13 (m, 2H), 8.14 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H).
PREPARATION 25 3-(5-Cloro-2-metoxipiridin-3-il)-W-[(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-6-^ b]piridin-5-amina a) 6-Cloro-W-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-5-metil-3-nitropiridin-2-amina Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.23 g, 5.80 mmol) a una solución agitada de 5-cloro-2-metoxipiridin-3-amina (Preparación 23b, 1.15 g, 7.25 mmol) en tetrahidrofurano (11 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de 2,6-dicloro-3-metil-5-nitropiridine (preparada de acuerdo con el método descrito en WO2010/094645(A1), 1.0 g, 4.83 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida y el residuo resultante se trató con metanol, se filtró, se lavó con metanol adicional y se secó para obtener el compuesto del título (1.18 g, 74%) como un sólido naranja. 1H-N R? (250 Hz, CDCI3): 2.38 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.81 (d, H), 8.41 (s, 1H), 8.87 (d, 1 H), 10.61 (br.s., 1 H). b) /V6-(5-Cloro-2-metoxipirid¡n-3-il)-W2-[(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-^ nitropiridine-2,6-diamina Se obtuvo como un sólido naranja (88%) a partir de 6-cloro-A/-(5-cloro-2-metoxip¡ridin-3-il)-5-metil-3-nitropiridin-2-amina (Preparación 25a) y (S)-1-(5-fluoropiridin-2-il) etanamina ((preparada de: acuerdo con el método descrito en WO2006/82392A1 ) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 22b.
H-NMR? (250 MHz, CDCI3): 1.65 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 5.41 (m, 1 H), 6.97 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.80 (d, 1 H), 8.11 (br.s., 1 H), 8.45 (d, 1 H), 9.07 (d, 1 H), 1 .25 (br. S., 1H) c) A/^5-Cloro-2-metoxipir¡din-3-il)-A/6-[(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-5^ 2,3,6-triamina Se añadió Niquel-Raney® (0.7 g) a una solución de /^-(S-cloro^-metoxipiridin-S-il)-^-[(1 S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-metil-5-n¡tropihdine-2,6-diamina (Preparación 25b, 0.67 g, 1.56 mmol) en etanol (15 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmófera de nitrógeno. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se lavó con metanol (30 mL). El filtrado y los lavados combinados conteniendo en compuesto del título como una solución metanólica se concentraron a presión reducida hasta la mitad de su volumen y se utilizaron en el siguente paso sintético sin purificación adicional. d) 3-(5-Cloro-2-metoxipirid¡n-3-il)-W-t(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-6-metil-3H^ ¡midazo[4,5-/)]pirid¡n-5-amina Se obtuvo como un aceite verde (33%, dos etapas) a partir de A/2-(5-cloro-2-metoxipiridin-S-ilJ-A/6-^ S)-1 -(5-fluorop¡r¡^^ (Preparación 25c) y formamidina siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 22b seguido de una purificación mediante cromatografía ultrarrápida (20-40% acetona/hexanos). 1H-NMR? (250 MHz, CDCI3): 1.57 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.26 (m, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 7.33 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.16 (m, 3H), 8.39 (br.s., 1H).
EJEMPLO 1 3-Oxo-3-((3f?)-3-{[3-(2-oxo-1,2-dihidropir¡din-3-¡l)imidazo[1l2-b]p¡ridazin-6-il]amino}piperidin-1-il)propanonitrilo Una mezcla de 3-((3R)-3-{[3-(2-metoxipirid¡n-3-il)imidazo[1 ,2-£)]piridaz¡n-6-il]amino}piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (preparación 3c, 58 mg, 0,15 mmol), cloro(trimetil) silano (0,06 ml_, 0,44 mmol) y yoduro de sodio (67 mg, 0,45 mmol) en acetonitrílo (1 ,5 ml_) se agitó a 80 °C durante 50 minutos. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se trató con agua. El precipitado obtenido se separó por filtración, se lavó con más agua y dietil éter y se secó a vacío para dar un sólido que se purificó por cromatografía en fase inversa (100% de agua a agua/[acetonitrilo/metanol 1 :1] 1 :1) para dar el compuesto del título (20 mg, 35%) como un sólido.
LRMS (m/z): 378 (M)+. 1H-NMR d (300 MHz, CD3COD): 1 ,45 - 1 ,72 (m, 2H), 1 ,73 - 1 ,88 (m, 1 H), 2,04 (dd, 1 H), 2,63 - 2,78 (m, 1H), 3,21 (s, 2H), 3,53 - 3,90 (m, 3H), 4,60 - 4,71 (m, 1 H), 6,47 (t, 1 H), 6,54 - 6,72 (m, 2H)> 7,23 - 7,42 (m, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 9,01 (d, 1 H).
EJEMPLO 2 3-(6- [(1 S)-1 -Feniletil]amino}imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-3-¡l)piridin-2(1 H)-ona Se obtuvo como un sólido pardo (56%) a partir de 3-(2-metox¡pirid¡n-3-il)-/V-[(1 S)-1-feniletil]imidazo[1,2-j ]piridazin-6-amina (preparación 4) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el ejemplo 1 y seguidamente purificando por cromatografía en fase inversa (100% de agua a agua/(acetonitrilo/metanol 1 :1) 2:3).
LRMS (m/z): 332 (M)+. 1H-N R d (300 MHz, CD3OD): 1 ,55 (d, 3H), 3,53 - 3,67 (m, 1H), 3,73 (d, 1 H), 6,30 - 6,45 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,12 - 7,26 (m, 1H), 7,29 - 7,48 (m, 5H), 7,65 (d, 1 H), 8,30 (s ancho, 1 H), 8,38 (d, 1 H).
EJEMPLO 3 3-(6-{[(1 S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]am¡no}imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-3-il)piridin-2(1H)-ona Se obtuvo como un sólido amarillo (64%) a partir de W-[( S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]- 3-(2-metoxipiridin-3-il)im¡dazo[1 ,2-6]piridazin-6-am¡na (preparación 5) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el ejemplo 1 y seguidamente purificando por cromatografía en fase inversa (100% de agua a agua/(acetonitrilo/metanol 1 :1) 2:3).
LRMS (m/z): 351 (M)+. 1H-NMR d (300 MHz, DMSO-d6): 1 ,51 (d, 3H), 4,91 (t, 1 H), 6,17 - 6,33 (m, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,43 - 7,54 (m, 1 H), 7,65 (t, 1H), 7,71 - 7,86 (m, 2H), 8,34 - 8,43 (m, 2H), 8,57 (s ancho, 1H).
EJEMPLO 4 3-(6-{[(1 ?)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1,2-b]pir¡dazin-3-il)piri ona Se obtuvo como un sólido amarillo (42%) a partir de W-[( f?)-1-(5-fluoropir¡din-2-il)etil]-3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-jb]piridazin-6-amina (preparación 6) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el ejemplo 1 (tiempo de reacción: 45 minutos) y seguidamente purificando por cromatografía en fase inversa (100% de agua a agua/(acetonitrilo/metanol 1 :1) 3:2).
LRMS (m/z): 351 (M)+. 1H-NMR d (300 MHz, CD3OD): 1 ,59 (d, 3H), 4,97 (q, 1 H), 6,43 (t, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,52 (d, 2H), 7,70 (d, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,42 - 8,50 (m, 2H).
EJEMPLO 5 3-(6-{[(1S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]amino}imidazo[1,2-/3]piridazin-3-il)piridi ona Se obtuvo como un sólido pardo (56%) a partir de /V-[(1 S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]- 3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-£>]piridazin-6-amina (preparación 7) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el ejemplo 1 y seguidamente purificando por cromatografía en fase inversa (100% de agua a agua/(acetonitrilo/metanol 1 :1) 3:2).
LRMS (m/z): 352 (M)+. 1H-NMR d (300 MHz, CD3OD): 1 ,64 (d, 3H), 5,08 - 5,23 (m, 1H), 6,47 - 6,61 (m, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,65 - 8,77 (m, 3H).
EJEMPLO 6 4- (6-{[(1 S)-1 -Feniletil]amino}imidazo[1 ,2- ?]piridazin-3-il)piridazin-3(2W)-ona Se obtuvo como un sólido amarillo (26%) a partir de 3-(3-metoxipir¡daz¡n-4-il)-/V-[(1 S)-1-feniletil]imidazo[1 ,2-ó]piridazin-6-amina (preparación 9) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el ejemplo 1 (tiempo de reacción: 70 minutos) y seguidamente purificando por cromatografía en fase inversa (100% de agua a agua/(acetonitrilo/metanol 1 :1) 2:3).
LRMS (m/z): 333 (M)+. 1H-NMR d (300 MHz, CD3OD): 1 ,58 (d, 3H), 3,27 - 3,33 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,22 (t, 1 H), 7,37 (t, 2H), 7,42 - 7,50 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,80 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,55 - 8,60 (m, 1H).
EJEMPLO 7 5-Fluoro-3-(6-{[(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]am 2(1H)-ona Se obtuvo como un sólido amarillo (95%) a partir de 3-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-W-[(1 S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]imidazo-[1 ,2-/j]piridazin-6-amina (preparación 12) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el ejemplo 1 (tiempo de reacción: 75 minutos).
LRMS (m/z): 369 (M)+.
H-N R d (300 MHz, DMSO-d6): 1 ,58 (d, 3H), 4,85 - 5,12 (m, 1H), 6,96 (d, 1 H), 7,52 (s ancho, 2H), 7,60 - 7,74 (m, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,40 - 8,71 (m, 3H), 11 ,88 (s ancho, 1 H).
EJEMPLO 8 5-Cloro-3-(6-{[(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1,2-b]pir¡dazin-3-il)pir¡din-2(1H)-ona Se obtuvo como un sólido pardo (57%) a partir de 3-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-A/-[(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]imidazo-[1 ,2-d]piridazin-6-amina (preparación 15) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el ejemplo 1 (tiempo de reacción: 5 horas).
LRMS (m/z): 385 (M)+. 1H-NMR d (300 MHz, DMSO-d6): 1 ,57 (d, 3H), 4,93 - 5,12 (m, 1H), 7,10 (d, 1 H), 7,51 (dd, 1 H), 7,61 - 7,74 (m, 2H), 7,93 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,52 (d, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,75 (d, 1 H), 12,33 (s ancho, 1 H).
EJEMPLO 9 3-(6-{[(1 S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}-7-metilimidazo[1 ,2-fc]piridazin-3-il)piridin-2(1H)-ona Se obtuvo como un sólido beige (51%) a partir de /V-[(1 S)-1-(5-fluoropihdin-2-il)etil]-3-(2-metoxipiridin-3-il)-7-metilimidazo-[1 ,2-6]piridazin-6-amina (preparación 18) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descnto en el ejemplo 1 (tiempo de reacción: 75 minutos).
LRMS (m/z): 365 (M)+. 1H-NMR d (300 MHz, DMSO-d6): 1 ,63 (d, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,93 - 5,18 (m, 1H), 6,29 (t, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,50 - 7,61 (m, 1 H), 7,62 - 7,71 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,38 - 8,49 (m, 2H), 8,61 (s ancho, 1 H), 11 ,84 (s ancho, 1H).
EJEMPLO 10 5-Fluoro-3-(6-{t(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino}-7-metilimidazo[1,2-/3]piri il)piridin-2(1H)-ona Se obtuvo como un sólido (99%) a partir de 3-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-A/-[(1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-7-metil-imidazo[1 ,2- j]p¡ridazin-6-amina (preparación 20) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el ejemplo 1 (tiempo de reacción: 30 minutos).
LRMS (m/z): 382 (M)+. 1H-NMR d (300 MHz, DMSO-d6): 1 ,61 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,97 - 5,15 (m, 1 H), 6,89 (d, H), 7,41 - 7,55 (m, 2H), 7,55 - 7,67 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,36 - 8,61 (m, 2H).
EJEMPLO 11 (S)-5-fluoro-3-(6-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilam¡no)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona Se obtuvo como un sólido amarillo (14%) a partir de 3-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-A/-[(1 S)-1-(5-fluoropirim¡din-2-il)etil]imidazo[1 ,2-d]piridazin-6-amina (Preparación 21b) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el ejemplo 1 seguido de una purificación . -mediante cromatografía preparativa en capa fina (1:9 metanol/diclorometano). 1H-NMR? (250 MHz, DMSO-d6): 1.57 (d, 3H), 4.97 - 5.13 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (d, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.60 (dd, 1 H), 8.78 (s, 2H), 11.87 (br. s, 1 H).
EJEMPLO 12 (S)-3-(5-(1-(5-fluoropiridin-2-il)et¡l]amino)-3H-¡midazo[4,5-b]pir¡din-3-il)piridin-2(1H)-o Se obtuvo como un sólido rosa (48%) a partir de ?-[(1 S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(2-metoxipiridin-3-il)-3/-/-imidazo[4,5-í)]piridin-5-amine (Preparación 22d) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el ejemplo 1 seguido de una purificación mediante cromatografía en fase reversa (metanol a 95:5 agua/metanol).
LRMS (m/z): 351 (M+1)+. 1H-NMR? (250 MHz, DMSO-d6): 1.45 (d, 3H), 4.86 - 4.99 (m, 1 H), 6.31 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 7.28 - 7.47 (m, 3H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 7.66 - 7.77 (m, 2H), 8.44 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 12.25 (br.s., 1 H).
EJEMPLO 13 (S)-5-Cloro-3-(5-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)piridin-2(1 H)-ona Una suspensión de 3-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-/\/-[(1 S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil] -3 -/-¡midazo[4,5-ó]piridin-5-amine (Preparación 24d, 69 mg, 0.17 mmol) en una solución acuosa de bromuro de hidrógeno (48%, 0.6 mL) se calentó a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminó el agua bajo presión reducida y el residuo se trató con acetonitrilo. Se filtró el sólido, se lavó con acetonitrilo y se secó para dar el compuesto del título en forma de sal de hidrobromuro (80 mg).
Se añadió entonces el sólido a una solución acuosa saturada de carbanato de potasio bajo agitación (10 mL) y la suspensión resultante fue agitada durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo (15 mL) y la fase acuosa fue separada y lavada con acetato de etilo (2 x 15 mL). Los extracto orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y los disolventes evaporados al vació para obtener el compuesto del título (44 mg, 66%) como un sólido rosa.
LRMS (miz): 385 (M+1 )+. 1H-NMR? (300 MHz, CDCI3): 1.53 (d, 3H), 5.03 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.71 (bs, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H).
EJEMPLO 14 5-Cloro-3-(5-{[(1S)-1-(5-fluoropirid¡n-2-il)etil]amino}-6-metil-3W-imidazo[4,5-6]piridi il)pir¡d¡n-2(1W)-ona Se obtuvo como un sólido beige (62%) a partir de 3-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-A/- [(1 S)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil]-6-metil-3/- -imidazo[4,5-J-i]píridin-5-amina (Preparación 25d) siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el ejemplo 1.
LRMS (m/z): 399 (M+1)+.
H-NMR? (400 MHz, DMSO-cf6): 1.55 (d, 3H), 2.26 (s, 3H), 5.20 (m, 1 H), 6.04 (br.s., 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 12.11 (br.s., 1H).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente, se obtuvieron los siguientes compuestos: EJEMPLO 15 (S)-5-(difluorometil)-3-(6-(1-(5-fluoropir¡din-2-il)etilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1H)-ona EJEMPLO 16 (S)-3-(6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)imidazo[1,2-b]piridaz¡n-3-il)-5-metilpir¡din-2(1H)-ona EJEMPLO 17 (S)-3-(6-(1-(5-fluoropir¡din-2-il)etilamino)-8-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1H)-ona EXAMPLE 18 (S)-3-(6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)-8-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)im¡dazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1H)-ona EJEMPLO 19 .
(S)-3-(6-(1-(5-fluoropirimidin-2-¡l)et¡lamino)-7-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1H)-ona EJEMPLO 20 (S)-5-fluoro-3-(6-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilamino)-7-metilimidazo[1,2-b]pirí il)piridin-2(1H)-ona EJEMPLO 21 (S)-5-(6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-i)pirimidi ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Ensayos de quinasas JAK en vitro Los compuestos se ensayaron para determinar su capacidad de inhibir JAK1 , JAK2 y JAK3 usando los ensayos indicados a continuación.
Los dominios catalíticos de JAK1 humana (aa 850-1154), JAK2 (aa 826-1132), JAK3 (aa 795-1124) y Tyk2 (aa 871 -1187) se expresaron como proteínas de fusión-GST N-terminal usando un sistema de expresión de baculovirus y se compraron en Cama Biosciences.
Se ensayó la actividad enzimática usando como sustrato un péptido biotinilado, poli-(GT)-Biotin (CisBio). La concentración peptídica en las reacciones fue de 60 nM para JAK1 , 20 nM para JAK2, 140 nM para JAK3 y 50 nM para Tyk2. El grado de fosforilación se detectó por TR-FRET (transferencia resonante de la energía de fluorescencia con resolución temporal). Las Cl50 de los compuestos se midieron para cada quinasa en una mezcla de reacción que contenía la enzima, ATP y el péptido en MOPS 8 mM (pH 7,0), MgCI2 10 mM, 0,05% de ß-mercaptoetanol, 0,45 mg/mL de BSA. La concentración de ATP en las reacciones fue 3 µ? para JAK1 , 0,2 µ? para JAK2, 0,6 µ? para JAK3 y 1 ,8 µ? para Tyk2. Las reacciones enzimáticas discurrieron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, las reacciones se pararon con 20 pL de tampón de detección desactivante (HEPES 50 mM, KF 0,5 M, EDTA 0,25 M, 0,1% (p/v) de BSA, pH 7,5) que contenía 0,115 pg/mL de anti-fosfoTyr (PT66)-Cr¡ptato (CisBio) y una concentración variable de SA-XL665 (CisBio) para mantener constante la razón SA-B. Se incubó durante 3 h y se hizo la lectura en un espectrofluorímetro Víctor 2V (PerkínElmer) ajustado para leer la transferencia resonante de la energía de fluorescencia.
Algunos de los acrónímos usados más arriba tienen los siguientes significados: AA: aminoácidos GST: glutationa-S-transferasa MOPS: ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico BSA: seralbúmina bovina ATP: adenosin tri-fosfato EDTA: ácido etilendiaminotetracético HEPES: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico La Tabla 1 muestra los valores de IC50 para ciertos compuestos ejemplares descritos en la invención. En la Tabla 1 , En la Tabla 1 , "A" representa un valor de IC50 inferior a 0,1 M (100 nm), "B" representa un valor de IC50 en él rango de 0,1 M (100 nm) a 1 M (1000 nm), y C representa un IC50 valor superior a 1 M (1000 nm).
Tabla 1 Se puede observar en la Tabla 1 que los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores potentes de las quinasas JAK1 , JAK2 y JAK3 y tienen un valor de Cl50 para la inhibición de cada quinasa JAK (determinado como se ha indicado más arriba) menor que 1 µ?. Los derivados de imidazo[1 ,2-b]piridazina e imidazo[4,5-b]piridina preferidos de la invención poseen un valor de Cl50 para la inhibición de cada quinasa JAK menor que 0,8 µ?, preferiblemente menor que 0,5 µ?, más preferiblemente menor que 0,2 µ?.
La invención también se refiere a un compuesto de la invención, como se describe aquí, para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos, o mezclas de ellos. Se pueden obtener, por ejemplo, como pastillas, polvos o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización, o secado evaporativo. Para este fin, se puede usar secado con microondas o con radiofrecuencia.
Combinaciones Los derivados de imidazo[1 ,2-b]piridazina e imidazo[4,5-b]piridina definidos aquí también se pueden combinar con otros compuestos activos en el tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de quinasas Janus.
Opcionalmente, las combinaciones de la invención pueden comprender una o más sustancias activas adicionales que se sabe que son útiles en el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas (tales como policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis), leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; y enfermedades inflamatorias y mediadas por el sistema inmune, más en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, dermatitis atópica y psoriasis, tales como: (a) Inhibidores de hidrofolato reductasa, tales como Metotrexato o CH-1504; (b) Inhibidores de DHODH tales como leflunomida, teriflunomida, o los compuestos descritos en las solicitudes internacionales de patentes núms. WO2008/077639 y WO2009/021696; (c) Inmunomoduladores tales como acetato de Glatiramer (Copaxone), Laquinimod o Imiquimod; (d) Inhibidores de la síntesis y reparación del ADN, tales como Mitoxantrone o Cladribine; (e) Inmunosupresores, tales como Imuran (azatioprina) o purinatol (6-mercaptopurina o 6-MP); (f) Anticuerpos anti-integrina alfa 4, tales como Natalizumab (Tysabri); (g) antagonistas de integrina alfa 4 tales como R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, Firategrast o TMC-2003; (h) Corticoides y glucocorticoides tales como prednisona o metilprednisolona, fluticasona, mometasona, budesonida, ciclesonida o beta-metasona; (i) Ésteres de ácido fumárico, tales como BG-12; (j) anticuerpos monoclonales Anti-factor de necrosis tumoral alfa (Anti-TNF-alfa) tales como Infliximab, Adalimumab o Certolizumab pegol; (k) antagonistas del factor de necrosis tumoral-alpha (TNF-alfa) soluble, tales como Ethanercept; (I) anticuerpos monoclonales Anti-CD20 (proteína linfocítica) tales como Rituximab, Ocrelizumab Ofatumumab o TRU-015; (m) anticuerpos monoclonales Anti-CD52 (proteína linfocítica) tales como alemtuzumab; (n) anti-CD25 (proteína linfocítica) tales como daclizumab; (o) anti-CD88 (proteína linfocítica), tales como eculizumab o pexilizumab; (p) Anti-Receptor de Interleuquina 6 (IL-6R), tales como tocilizumab; (q) Anti-Receptor de Interleuquina 12 (IL-12R) / Receptor de Interleuquina 23 (IL-23R), tales como ustekinumab; (r) inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina A o tacrolimus; (s) inhibidores de Inosina-monofosfato deshidrogenase (IMPDH), tales como micofenolato mofetilo, ribavirina, mizoribina o ácido micofenólico; (t) agonistas de los receptores de cannabinoides tales como Sativex; (u) Antagonistas de quimioquinas CCR1 tales como MLN-3897 o PS-031291 ; (v) Antagonistas de quimioquinas CCR2 tales como INCB-8696; (w) Inhibidores de la activación de Factor de necrosis-kappaB (NF-kappaB o NFKB) tales como Sulfasalazina, Iguratimod o MLN-0415; (x) Agonistas de adenosina A2A, tales como ATL-313, ATL-146e, CGS-21680, Regadenoson o UK-432,097; (y) agonistas del receptor de Esfingosina-1 (S1 ) fosfato tales como fingolimod, BAF-312, o ACT128800; (z) inhibidores de esfingosina-1 (S1 P) Nasa tales como LX2931 ; (aa) inhibidores de tirosina quinasa (Syk) de bazo, tales como R-112; (bb) Inhibidores de inhibidores de proteína quinasa (PKC) , tales como NVP-AEB071 ; (ce) agentes anti-colinérgicos tales como tiotropio o aclidinio; (dd) Agonistas beta adrenérgicos tales como formoterol, indacaterol o abediterol (LAS100977); (ee) MABA (moléculas con doble actividad: agonistas beta-adrenérgicos y antagonistas de receptores muscarínicos); (ff) antagonistas de receptores 1 de Histamina(HI), tales como azelastina o ebastina; (gg) Molécula homologa receptora quimioatrayente expresada en células TH2 (CRTH2), tales como OC-459, AZD-1981, ACT-129968, QAV-680; (hh) Derivados de la vitamina D, como el calcipotriol (Daivonex); (ii) agentes anti-inflamatorios, tales como los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (AINEs) o los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2), tales como aceclofenac, diclofenac, ibuprofeno, naproxeno, apricoxib, celecoxib, cimicoxib, deracoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib sódico, rofecoxib, selenocoxib-1 o valdecoxib; (jj) agentes antialérgicos; (kk) agentes anti-virales; (II) inhibidores de Fosfodiesterasa (PDE) III; (mm) Inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) IV tales como roflumilast o GRC-4039; (nn) Inhibidores dobles de Fosfodiesterasa (PDE) lll/IV; (oo) derivados de xantina, tales como teofilina o teobromo; (pp) inhibidores de proteína quinasa activada por mitógenos p38 (p38 MAPK) tales como ARRY-797; (qq) inhibidor de quinasa regulada por la señal extracelular activada por mitógenos (MEK), tales como ARRY-142886 o ARRY-438162; (rr) Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3K); (ss) Interferones que comprenden Interferón beta 1a tal como Avonex de Biogen Idee, CinnoVex de CinnaGen y Rebif de EMD Serono, e Interferón beta 1b tal como Betaferon de Schering y Betaseron de Berlex; y (tt) Interferón alfa, tal como Sumiferon MP.
Ejemplos de corticoides y glucocorticoides adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de JAK de la presente invención son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, cipecilato de dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triamcinolona acetónido, fluocinolona acetónido, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilpredinosolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de Butixocort, RPR-10654, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona y probutato de hidrocortisona.
Ejemplos específicos de inhibidores adecuados de Syk quinasa que se pueden combinar con los inhibidores de JAK de la presente invención son fosfamatinib (de Rigel), R-¡ 348 (de Rigel), R-343 (de Rigel), R-112 (de Rigel), piceatannol, 2-(2-aminoet¡lamino)-4-[3-í (trifluorometil)fenilamino]pirimidina-5-carboxamida, R-091 (de Rigel), bencenosulfonato de 6-[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilam : b][1 ,4]oxazin-3-ona (R-406 de Rigel), 1-(2,4,6-trihidroxifenil)-2-(4-metoxifenil)etan-1-ona, N-[4-[6-(ciclobutilamino)-9H-purin-2-ilamino]fenil]-N-metilacetamida (QAB-205 de Novartis), dihidrocloruro de 2-[7-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1 ,2-c]pirimidin-5-ilamino]piridina-3-carboxamida (BAY-61-3606 de Bayer) y AVE-0950 (de Sanofi-Aventis).
Ejemplos específicos de antagonistas adecuados de M3 (anticolinérgicos) que se pueden combinar con los inhibidores de JAK de la presente invención son sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, zamifenacina, revatropato, espatropato, bromuro de darotropio, CI-923, NPC-14695, BEA-2108, sales de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano (en particular, sales de aclidinio, más preferiblemente bromuro de* aclidinio), sales de 1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano, sales del éster endo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ílico de 2-oxo-1 , 2,3,4- tetrahidroqu¡nazolina-3-carboxílico (DAU-5884), 3-(4-Bencilp¡perazin-1 -il)-1 -ciclobutil-1 - hidrox¡-1-fen¡lpropan-2-ona (NPC-14695), N-[1-(6-Aminop¡ridin-2-¡lmet¡l)piperid¡n-4-il]-2(R)- [3,3-d¡fluoro-1 (R)-ciclopentil]-2-h¡drox¡-2-fen¡lacetamida (J-104135), 2(R)-Ciclopentil-2-hidrox¡- N-[1 -[4(S)-met¡lhexil]piper¡d¡n-4-¡l]-2-fen¡lacetamida (J-106366), 2(R)-Ciclopentil-2-hidroxi-N- [1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamida (J-104129), 1-[4-(2-Am¡noetil)p¡peridin-1-Ml]-2(R)-[3,3-difluorociclopent-1(R)-¡l]-2-h¡drox¡-2-feniletan-1-ona (Banyu-280634), N-[N-[2-[N- [1-(Ciclohexilmet¡l)p¡peridin-3(R)-ilmet¡l]carbamoil]et¡l]carbamoilmet¡l]-3,3,3- trifenilpropionamida (Banyu CPTP), éster 4-(3-azabiciclo[3,1 ,0]hex-3-il)-2-but¡níl¡co de ácido 2(R)-C¡clopentil-2-hidrox¡-2-fenilacético (Ranbaxy 364057), yoduro de 3(R)-[4,4-Bis(4- fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-1 -metil-1 -[2-oxo-2-(3-tienil)etil]pirrolidinio, trifluoroacetato de N-[1 -(3-hidroxibencil)-1 -metilpiperidinio-3(S)-¡l]-N-[N-[4- (isopropoxicarbonil)fenil]carbamoil]-L-tiros¡namida, UCB-101333, OrM3 de Merck, sales de 7- endo-(2-hidroxi-2,2-d¡fenilacetox¡)-9,9-d¡metil-3-oxa-9-azon¡atriciclo[3,3,1 ,0(2,4)]nonan yoduro de 3(R)-[4,4-B¡s(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-1 -metil-1 -(2-feniletil)pirrolidinio, bromuro de trans-4-[2-[hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1 -metil-1 -(2-fenoxiet¡l)piperidinio de Novartis (412682), sales de 7-(2,2-difenilpropioniloxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-•azoniatriciclo[3,3,1 ,0*2,4*]nonano, sales de 7-hidroxi-7,9,9-trimetil-3-oxa-9- azoniatriciclo[3,3,1 ,0*2,4*]nonano y ésteres 9-metil-9H-fluoreno-9-carboxílicos, todos ellos opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiomeros, sus diastereómeros y sus mezclas, y opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles. Entre las sales se prefieren cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos.
Ejemplos específicos de agonistas beta-adrenérgicos adecuados (D2-agonistas) que se pueden combinar con los inhibidores de JAK de la presente invención are sulfato de terbutalina, fumarato de eformoterol, fumarato de formoterol, bambuterol, hidrocloruro de procaterol, hidrocloruro de sibenadet, hidrocloruro de mabuterol, sulfato de albuterol, sulfato de salbutamol, xinafoato de salmeterol, hidrocloruro de carmoterol, hidrocloruro de (R)- albuterol, hidrocloruro de Levalbuterol; hidrocloruro de Levosalbutamol; (-)-Salbutamol hidrocloruro, formoterol, (R,R)-Formoterol tartrato; tartrato de Arformoterol, sulfonterol, sulfato de Bedoradrina, Indacaterol, hidrocloruro de Trantinterol, hidrocloruro de Milveterol, Olodaterol, hidrobromuro de fenoterol, hidrobromuro de rimoterol, hidrocloruro de riproterol, Vilanterol broxaterol, hidrocloruro de pirbuterol, mesilato de bitolterol, hidrocloruro de clenbuterol, AZD-3199, GSK-159802; GSK-597901 , GSK-678007, GSK-961081 ; 4-[2-[3-(1 H- benzimidazol-1 -il)-1 , 1 -dimetilpropilamino]-1 -hidroxietil]-2-(4-metoxibencilamino)fenol, 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilaminojetanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-dometoxiferiil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, KUL-1248, HOKU-81 , SM-110444, RP-58802B, LAS 100977 y los compuestos descritos en las solicitudes de patentes PCT núms. WO2007//124898, WO 2006/122788A1 , WO 2008/046598, WO 2008/095720, WO 2009/068177 y WO 2010/072354.
Ejemplos específicos de inhibidores adecuados de fosfosdiesterasa IV (PDE IV) que se pueden combinar con los inhibidores de JAK de la presente invención son dimaleato de benafentrina, etazolato, denbufilina, rolipram, cipamfilina, zardaverina, arofilina, filaminast, tipelukast, tofimilast, piclamilast, tolafentrina, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, filaminast, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina (CDP-840), N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1 H-indol-3-il]-2-oxoacetamida (GSK-842470), 9-(2-Fluorobencil)-N6-met¡l-2-(trifluorometil)adenina (NCS-613), N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolina-5-carboxamida (D-4418), hidrocloruro de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina (V-11294A), hidrocloruro de 6-[3-(N,N-Dimetilcarbamoil)fenilsulfonil]-4-(3-metoxifenilamino)-8-metilquinolina-3-carboxamida (GSK-256066), 4-[6,7-Dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftaten-1-il]-1-(2-metoxietil)pirid¡n-2(1 H)-ona (T-440), ácido (-)-trans-2-[3'-[3-(N-ciclopropilcarbamoil)-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-1 -il]-3-fluorobifenil-4-iljciclopropanocarboxílico, MK-0873, CDC-801 , UK-500001 , BLX-914, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-dif luorometoxifenil)ciclohexan-1 -ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol, 5(S)-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3(S)-(3-metilbencil)piperidin-2-ona (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patentes PCT núms. WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581 , WO 2005/123693, WO 2005/123692, y WO 2010/069504.
Ejemplos adecuados de inhibidores fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3K) que se pueden combinar con los inhibidores de JAK de la presente invención son 2-metil-2-[4-[3-metil-2-oxo-8-(3-quinolinil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]fenil]propanonitrilo (BEZ-235 de Novartis), CAL-101 (de Calistoga Pharmaceuticals) y N-etil-N'-[3-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirido[2,3-b]pirazin-6-il]tiourea (AEZS-126 de Aeterna Zentaris).
Los compuestos de fórmula (I) y las combinaciones de la invención se pueden usar en el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas, leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; , rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades mediadas por el sistema inmune y enfermedades inflamatorias, en donde el uso de un inhibidor de JAK es de esperar que tenga un efecto beneficioso, por ejemplo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (tal como colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn), ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis.
Los compuestos activos en el producto de combinación se pueden administrar juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones destinadas a la administración separada, simultánea, conjunta o secuencial por la misma ruta o por una ruta diferente.
Se contempla que todos los agentes activos se administren al mismo tiempo, o en momentos muy cercanos. Alternativamente, se pueden administrar por la mañana uno o dos principios activos y el(los) otro(s) a lo largo del día. O como otra posibilidad, podrían administrarse uno o dos principios activos dos veces al día y el(los) otro(s) una vez al día, al mismo tiempo como se toma una dosificación dos veces al día o por separado. Preferiblemente al menos dos, y más preferiblemente todos, los principios activos se administrarán al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más preferiblemente todos los principios activos se administrarán como una mezcla.
La invención también se refiere a un producto de combinación de los compuestos de la invención junto con uno o más de otros agentes terapéuticos para uso en el tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejoría por inhibición de quinasas Janus (JAK), en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades mieloproliferativas, leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades mediadas por el sistema inmune y enfermedades inflamatorias, más en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis.
La invención también abarca el uso de una combinación de los compuestos de la invención junto con uno o más de otros agentes terapéuticos para la fabricación de una formulación o un medicamento para tratar estas enfermedades.
La invención también proporciona un método de tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejoría por inhibición de quinasas Janus (JAK), en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades mieloproliferativas, leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades mediadas por el sistema inmune y enfermedades inflamatorias, más en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis; que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de los compuestos de la invención junto con uno o más de otros agentes terapéuticos.
Los compuestos activos en las combinaciones de la invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno que se trata, p. ej. por vía oral (como jarabes, comprimidos, cápsulas, pastillas, preparaciones de liberación controlada, preparaciones de disolución rápida, etc); por vía tópica (como cremas, pomadas, lociones, atomizadores nasales o aerosoles, etc); por inyección (subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc. ) o por inhalación (como polvo seco, solución, dispersión, etc).
Los compuestos activos en la combinación, es decir, los derivados de imidazo[1 ,2-bjpíridazína e ¡midazo[4,5-b]pir¡dina de la invención, y el resto de compuestos activos opcionales se pueden administrar juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones destinadas a la administración por separado, simultánea, concomitante o secuencial por la misma vía o por una vía diferente.
Una realización de la presente invención consiste en un kit que comprende un derivado de imidazo[1 ,2-b]piridazina e imidazo[4,5-b]piridina de la invención junto con instrucciones para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con otro compuesto activo útil en el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas, leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades mediadas por el sistema inmune y enfermedades inflamatorias, más en particular útil en el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis.
Otra realización de la presente invención consiste en un envase que comprende un derivado de imidazo[1,2-b]piridazina e imidazo[4,5-b]piridina de la invención y otro compuesto activo útil en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos, leucemia, tumores malignos linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades mediadas por el sistema inmune y enfermedades inflamatorias, más en particular útil en el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis.
Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden los compuestos de la invención en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión composición farmacéutica se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos aquí, o sales fisiológicamente/ farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, estereoisómeros o derivados deuterados de los mismos o profármacos de los mismos, con otros componentes químicos, tales como vehículos y excipientes fisiológicamente/farmacéuticamente aceptables. El fin de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo.
Tal como se usa en esta memoria, un vehículo o diluyente fisiológicamente/ farmacéuticamente aceptable se refiere a un vehículo diluyente que no causa una irritación significativa en un organismo y que no abroga la actividad biológica ni las propiedades del compuesto administrado.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable junto con uno o más de otros agentes terapéuticos para uso en el tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejoría por inhibición de quinasas Janus (JAK), tales como las descritas aquí previamente.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas de la invención para uso en el tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejoría por inhibición de quinasas Janus (JAK), en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades mieloproliferativas, leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades mediadas por el sistema inmune y enfermedades inflamatorias, más en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis. La invención también abarca el uso de una composición farmacéutica de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar estas enfermedades.
La invención también proporciona un método de tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejoría por inhibición de quinasas Janus (JAK), en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades mieloproliferativas, leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades mediadas por el sistema inmune y enfermedades inflamatorias, más en particular en donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis atópica y psoriasis, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o diluyente. El principio activo puede comprender del 0,001 % al 99% en peso, preferiblemente del 0,01 % al 90% en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si la dilución se ha hecho antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma adecuada para administración oral, inhalación, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de los compuestos de la invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos per se y los excipientes que se usan realmente dependen, entre otros, del procedimiento deseado de administración de las composiciones. Ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Se pueden encontrar vehículos adecuados adicionales para formulaciones de los compuestos de la presente invención en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001. i) Administración Oral Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente (administración peroral; per os (latín)). La administración oral implica tragar, de modo que el compuesto es absorbido en el intestino y liberado al hígado a través de la circulación portal (primer paso del metabolismo hepático) y finalmente entra en el tracto gastrointestinal (Gl).
Las composiciones para administración oral pueden tener forma de comprimidos, comprimidos de liberación retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, soluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o preparaciones líquidas, tales como mezclas, soluciones, elixires, jarabes o suspensiones, todas ellas conteniendo el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden hacer por métodos bien conocidos en la técnica. El principio activo puede presentarse también en forma de bolo, electuario o pasta.
Cuando la composición está en forma de un comprimido, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico rutinariamente usado para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa.
Un comprimido o tableta puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo : en una máquina adecuada el principio activo en forma fluente, tal como un polvo o un granulado, mezclarlo opcionalmente con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, 1 tensioactivo o dispersante.
Las tabletas pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden estar recubiertos o ranurados y se pueden formular de manera que proporcionen liberación lenta o controlada del principio activo contenido en ellos.
Para formas de dosificación en pastillas, dependiendo de la dosis, el fármaco puede representar desde 1 %p hasta 80 %p de la forma de dosificación, más típicamente desde 5 %p hasta 60 %p de la forma de dosificación. Además del fármaco, las pastillas generalmente contienen un disgregante. Ejemplos de disgregantes incluyen glicolato de almidón sódico, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Generalmente, el disgregante representa desde 1 %p hasta 25 %p, preferiblemente desde 5 %p hasta 20 %p de la forma de dosificación.
Generalmente se usan disgregantes para conferir cualidades cohesivas a una formulación en pastillas. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilen glicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa y hidroxipropil metilcelulosa. Las pastillas también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidratado. Opcionalmente las pastillas también pueden incluir agentes tensioactivos tales como lauril sulfato de sodio y polisorbate 80, y sustancias deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presente, los agentes tensioactivos típicamente lo están en cantidades desde 0,2 %p hasta 5 %p de la pastilla, y los deslizantes típicamente desde 0,2 %p hasta 1 %p de la pastilla.
Generalmente los comprimidos también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, fumarato de estearilo sódico, y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Generalmente los lubricantes están presentes en cantidades desde 0,25 %p hasta 10 %p, preferiblemente desde 0,5 %p hasta 3 %p de la pastilla. Otros ingredientes convencionales incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservantes y enmascaradores del sabor.
Ejemplos de pastillas contienen hasta aproximadamente 80 % de fármaco, desde aproximadamente 10 %p hasta aproximadamente 90 %p de aglutinante, desde aproximadamente 0 %p hasta aproximadamente 85 %p de diluyente, desde aproximadamente 2 %p hasta aproximadamente 10 %p de disgregante, y desde aproximadamente 0,25 %p hasta aproximadamente 10 %p de lubricante. Las mezclas para pastillas se pueden comprimir directamente o se pueden laminar para formar pastillas. Las mezclas o porciones de mezclas para pastillas, alternativamente, se puede granular en mojado, en seco o en estado fundido, se pueden congelar desde el estado fundido o se pueden extrudir antes de formar las pastillas. La formulación final puede incluir una o más capas y se pueden recubrir o no; o encapsular.
La formulación de pastillas se describe detalladamente en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 ", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980.
Cuando la composición está en forma de cápsula, cualquier encapsulación rutinaria es adecuada, por ejemplo, usando los vehículos mencionados anteriormente en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida específicamente y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuada se describen en la patente de EE.UU. núm. 6,106,864. Se pueden encontrar detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas, tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas en Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para obtener liberación controlada está descrito en WO 00/35298. Las descripciones de estas referencias se incorporan aquí por referencia en toda su integridad.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden usar como rellenos en cápsulas de gelatina dura o blanda y típicamente incluyen un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, y propilen glicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal u otro derivado soluble del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo de la invención, insoluble, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por reconstitución de un sólido, por ejemplo, contenido en un sobre. ii) Administración a través de la mucosa oral Los compuestos de la invención también se pueden administrar a través de las mucosas orales. Dentro de la cavidad mucosa oral, el suministro de fármacos se clasifica en tres categorías: (a) suministro sublingual, que es el suministro sistémico de fármacos a través de las membranas mucosas que revisten el suelo de la boca, (b) suministro bucal, que es la administración del fármaco a través de las membranas mucosas que revisten los carrillos (mucosa bucal), y (c) suministro local, que es el suministro de fármaco en la cavidad oral.
Los productos farmacéuticos para ser administrados a través de las mucosas orales se pueden diseñar en forma de caramelos sólidos y comprimidos que se disuelven en la boca, mucoadhesivos, que se formulan con uno o más polímeros mucoadhesivos (bioadhesivos) (tales como hidroxi propil celulosa, polivinil pirrolidona, carboximetil celulosa sódica, hidroxi propil metil celulosa, hidroxi etil celulosa, alcohol polivinílico, poliisobutileno o poliisopreno); e intensificadores de la penetración a través de la mucosa (tales como butanol, ácido butírico, propanolol, laurilsulfato sódico y otros). ni) Administración inhalada Los compuestos de la invención también se pueden administrar por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (ya sea en solitario, como una mezcla, por ejemplo, en mezcla seca con lactosa, o como partículas de componentes mixtos, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como un espray de aerosol a partir de un envase presurizado, bomba, espray, atomizador (preferiblemente un atomizador que hace uso de la electrohidrodinámica para producir una nebulización fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tales como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede incluir un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextrina.
Las composiciones en forma de polvo seco para administración al pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en forma de cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blísteres de, por ejemplo, hoja de aluminio laminada, para usar en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen generalmente una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada (sustancia vehículo), tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente 0,001-50 mg, más preferiblemente 0,01-5 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Alternativamente, el(los) principio(s) actívo(s) pueden no contener excipientes.
El envasado de la formulación puede ser adecuado para administración en dosis unitaria o multidosis. En el caso de administración multidosis, la formulación puede ser dosificada previamente o en el momento de su uso. Los inhaladores de polvo seco se clasifican así en tres grupos: (a) dosis única, (b) unidosis múltiple y (c) dispositivos multidosis.
Para inhaladores del primer tipo, las dosis únicas son pesadas por el fabricante en pequeños envases, que son cápsulas de gelatina principalmente duras. Debe tomarse una cápsula de una caja o envase separado e insertarse en un receptáculo del inhalador. A continuación, debe abrirse y perforarse la cápsula con agujas o cuchillas cortantes con el fin de dejar que parte de la corriente de aire inspirada pase por la cápsula arrastrando el polvo o descargando el polvo de la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, debe retirarse de nuevo la cápsula vacía del inhalador. Normalmente, es necesario realizar el desmontaje del inhalador para insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede resultar difícil y engorrosa para algunos pacientes.
Otros inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina duras para inhalación de polvos son: (a) mala protección frente a la absorción de humedad del aire ambiente, (b) problemas con la apertura o perforación después de que las cápsulas hayan sido expuestas previamente a una humedad relativa extrema, lo que provoca fragmentación o hendiduras y (c) posible inhalación de fragmentos de la cápsula. Además, para algunos inhaladores con cápsula, se ha detectado una expulsión incompleta (por ejemplo, Nielsen et al, 1997).
Algunos inhaladores con cápsula tienen una recámara desde la que pueden transferirse cápsulas individuales a una cámara receptora, en la que tiene lugar la perforación y el vaciado, como se ha descrito en la patente internacional WO 92/03175. Otros inhaladores con cápsula han sustituido las recámaras por cámaras de cápsulas que pueden estar conectadas con el conducto de aire para descarga de la dosis (por ejemplo, los documentos WO 91/02558 y GB 2242134). Comprenden el tipo de inhaladores de unidosis múltiples junto con inhaladores con blísteres, que tienen en un disco o en una tira un número limitado de unidosis para su suministro.
Los inhaladores con blísteres proporcionan al medicamento mejor protección frente a la humedad que los inhaladores con cápsula. El acceso al polvo se obtiene perforando la cubierta así como la hoja del blíster o despegando la hoja de cubierta. Cuando se usa una tira de blísteres en lugar de un disco, puede aumentarse el número de dosis, pero el inconveniente para el paciente es sustituir las tiras vacías. Por consiguiente, dichos dispositivos son con frecuencia desechables incluyendo el sistema de dosis y el mecanismo usado para transportar los blísteres y abrir las cavidades.
Los inhaladores multidosis no contienen cantidades dosificadas previamente de la formulación en polvo. Constan de un envase relativamente grande y un principio de medida de la dosis que puede ser accionado por el paciente. El envase contiene múltiples dosis que se aislan individualmente de la totalidad del polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos elementos para medir la dosis, que incluyen membranas rotatorias: (por ejemplo, la patente EP 0069715) o discos (por ejemplo, las patentes GB 2041763; la patente europea EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533), cilindros rotatorios (por ejemplo, las patentes EP 0166294; GB 2165159 y el documento WO 92/09322) y troncos de cono giratorios (por ejemplo, el documento WO 92/00771), teniendo todos cavidades que deben ser rellenadas con polvo desde el envase. Otros dispositivos multidosis contienen placas deslizantes para medida (por ejemplo, los documentos de Patente US 5201308 y WO 97/00703) o émbolos medidores con un receptáculo local o circunferencial para desplazar cierto volumen de polvo del envase a una cámara suministradora o un conducto de aire (por ejemplo, los documentos de patente EP 0505321, WO 92/04068 y WO 92/04928), o placas deslizantes para medida, tal como el Genuair ® (anteriormente conocido como Novolizer SD2FL), que se describe en las siguientes solicitudes de patente núms. WO97/000703, WO03/000325 y WO2006/008027.
La medida reproducible de la dosis es una de las principales preocupaciones para los dispositivos inhaladores multidosis.
La formulación en polvo tiene que presentar propiedades de flujo buenas y estables, ya que el llenado de las copas o cavidades dosificadoras está influenciado principalmente por la fuerza de la gravedad.
Para inhaladores de dosis única y unidosis múltiples recargados, la exactitud y reproducibilidad de la medida de la dosis puede ser garantizada por el fabricante. Por otro lado, los inhaladores multidosis, pueden contener un número de dosis mucho mayor, mientras que el número de manipulaciones para preparar una dosis es generalmente menor.
Debido a que la corriente de aire inspirada en los dispositivos multidosis está con frecuencia en línea recta por la cavidad de medición de la dosis y debido a que los sistemas de medida de la dosis de los inhaladores multidosis, que son macizos y rígidos, no pueden ser agitados por la corriente de aire inspirada, la masa en polvo durante la descarga es arrastrada simplemente desde la cavidad y casi no se produce desaglomeración.
Por consiguiente, son necesarios medios de disgregación separados. Sin embargo, en la práctica, no forman siempre parte del diseño del inhalador. Debido al alto número de dosis en los dispositivos multidosis, deben minimizarse la adherencia del polvo a las paredes internas de los conductos de aire y los medios de desaglomeración y/o debe ser posible la limpieza regular de estas piezas, sin que afecte a las dosis residuales en el dispositivo. Algunos inhaladores multidosis tienen envases de fármaco desechables que se pueden reponer después haber tomado el número prescrito de dosis (p.ej. WO 97/000703). Para dichos inhaladores multidosis semipermanentes con envases para el fármaco desechables, son incluso más estrictos los requisitos para evitar la acumulación del fármaco.
Además de las aplicaciones por inhaladores de polvo seco, las composiciones de la invención pueden administrarse en aerosoles que funcionan con gases propulsores o los llamados atomizadores, por medio de los cuales las soluciones de las sustancias farmacológicamente activas pueden ser pulverizadas a alta presión para formar una niebla de partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que puede ser completamente prescindible el uso de gases propulsores. Tal atomizador es el Respimat® que se describe, por ejemplo, en las solicitudes de patentes PCT núms. W0 91/14468 y WO 97/12687, haciéndose aquí referencia al contenido de las mismas.
Las composiciones para pulverización para administración al pulmón por inhalación pueden formularse, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones acuosas o en forma : de aerosoles suministrados por envases a presión, tal como un inhalador con la dosis dosificada, con la ayuda de un gas propulsor licuado adecuado. Las composiciones para aerosol adecuadas para inhalación pueden ser bien una suspensión o una solución y contienen generalmente el(los) principio(s) activo(s) y un gas propulsor adecuado, tal como un hidrocarburo fluorado o clorofluorado que contiene hidrógeno o sus mezclas, particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente 1 ,1,1 ,2-tetrafluoroetano, 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n- propano o una de sus mezclas. También pueden usarse como gases propulsores el dióxido de carbono u otros gases adecuados.
La composición de aerosol puede estar libre de excipentes u opcionalmente puede contener excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica, tales como tensioactivos, (p.ej. ácido oleico o lecitina) y codisolventes, (p.ej. etanol). Las formulaciones presurizadas estarán contenidas generalmente en un bote (por ejemplo, un bote de aluminio) : cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula dosificadora) y provisto de un accionador con una boquilla.
Los medicamentos para administración por inhalación poseen deseablemente un tamaño de partícula controlado. El tamaño óptimo de las partículas para su inhalación en el sistema bronquial es habitualmente 1-1 ODm, preferiblemente 2-5nm. Las partículas que tienen un tamaño superior a 20Dm generalmente son demasiado grandes cuando se inhalan para llegar a las vías respiratorias pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula, puede reducirse el tamaño de las partículas del principio activo recién producido por medios convencionales, por ejemplo por micronización. Puede separarse la fracción deseada por ¦ clasificación o tamización con aire. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas.
Conseguir una alta capacidad de reproducción de la dosis con polvos micronizados es difícil debido a su mala fluidez y a su extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las composiciones en polvo seco, las partículas deben ser grandes mientras están en el inhalador, pero pequeñas cuando son descargadas en el tracto respiratorio. Así, se emplea generalmente un excipiente tal como lactosa o glucosa. En la presente invención el tamaño de partículas del excipiente será generalmente mucho mayor que el del medicamento inhalado. Cuando el excipiente es lactosa estará presente típicamente en forma de lactosa molida, preferiblemente alfa-lactosa monohidrato cristalina.
Las composiciones para aerosol presurizadas se introducirán generalmente en botes provistos de una válvula, especialmente una válvula dosificadora. Los botes pueden estar revestidos opcionalmente con un material plástico, por ejemplo un polímero fluorocarbonado, como ha sido descrito en el documento WO 96/32150. Los botes estarán provistos de un accionador adaptado a la administración bucal. iv) Administración a través de la mucosa nasal Los compuestos de la invención también se pueden administrar a través de la mucosa nasal.
Las composiciones típicas para administración a través de la mucosa nasal se aplican típicamente por medio de una bomba pulverizadora atomizadora, dosificadora, y están en forma de una' solución o suspensión en un vehículo inerte tal como agua opcionalmente en combinación con excipientes convencionales tales como tampones, antimicrobianos, agentes modificantes de la tonicidad y agentes modificantes de la viscosidad. v) Administración parenteral Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), los inyectores sin aguja y las técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y tampones (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, se formulan más adecuadamente como soluciones no acuosas estériles o como formas secas para ser usadas junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril apirogénica.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se puede realizar fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de la invención usados en la preparación de soluciones parenterales puede incrementarse por el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que aumentan la solubilidad.
La formulaciones para administración parenteral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida específicamente y programada. Así, los compuestos de la invención se pueden formular como un sólido, un semi-sólido o un líquido tíxotrópico para administración como un depósito implantado, proporcionando liberación modificada del compuesto activo. Ejemplos de tales formulaciones incluyen stents y microesferas de PGLA recubiertos con fármacos. vi) Administración tópica Los compuestos de la invención también se pueden administrar tópicamente a la piel o a las mucosas, es decir, dérmicamente o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos espolvoreares, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, sellos, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar intensificadores de la penetración; véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (Octubre 1999). Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por electroporacíón, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas.
La formulaciones para administración tópica pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida específicamente y programada. vii) Administración rectal/intravaginal Los compuestos de la invención se pueden administrar rectal o vaginalmente, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, pero se pueden utilizar otras alternativas si es apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida específicamente y programada. viii) Administración ocular Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en ojos y oídos, típicamente en forma de gotas de una suspensión micronizada o una solución en solución salina estéril, con pH ajustado e isotónica. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (v.g. esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (v.g., silicona), sellos, lentillas y sistemas en forma de partículas o vesículas, tales como niosomas o liposomas. Se puede incorporar un polímero tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metil celulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelana, junto con un agente conservante, tal como cloruro de benzalconio. Estas formulaciones se pueden suministrar por iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/aural se pueden formular para producir liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida específicamente, o programada. ix) Otras tecnologías Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, poder para enmascarar el sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
La cantidad del compuesto activo que se administra dependerá del individuo que se esté tratando, la gravedad del trastorno o estado, la velocidad de administración, la disposición el compuesto y el criterio del médico que prescribe el tratamiento. Sin embargo, una dosis eficaz típicamente está en el intervalo de 0,01-3000 mg, más preferiblemente 0,5-1000 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable al día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de la invención se presentan en una forma adecuada para administración oral, inhalatoria o tópica, siendo particularmente preferida la administración oral o inhalatoria.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en el sector farmacéutico.
Preferiblemente la composición está en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo comprimido, cápsula o dosis para aerosol dosificada, de modo que el paciente pueda administrarse una sola dosis.
La cantidad de cada principio activo que se requiere para producir un efecto terapéutico variará lógicamente dependiendo del principio activo particular, la vía de administración, el paciente en tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que se trata.
Las siguientes formas de preparaciones se citan como ejemplos de formulaciones: Ejemplo de formulación 1 (Cápsula para administración oral) Se prepararon 50.000 cápsulas, conteniendo cada una 100 mg de 3-(6-{[(1S)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}-7-metilimida2o[1 ,2-b]piridazin-3-i|)piridin-2(1 H)-ona (principio activo), de acuerdo con la siguiente formulación: Procedimiento Los principios anteriores se tamizaron a través de un tamiz de malla 60, se cargaron en un mezclador adecuado y, con la mezcla, se rellenaron 50.000 cápsulas de gelatina.
Ejemplo de formulación 2 (comprimido para administración oral) Se prepararon 50.000 pastillas, conteniendo cada una 50 mg de 3-(6-{[(1S)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}-7-metilimidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona (principio activo), a partir de la siguiente formulación: Procedimiento Todos los materiales en polvo se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de 0,6 mm, después se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se comprimieron formando comprimidos de 300 mg usando sacabocados de bisel plano y disco de 9 mm.
Ejemplo de formulación 3 (suspensión oral) Ejemplo de formulación 4 (Cápsula de gelatina dura para administración oral) Ejemplo de formulación 5 (Cartucho de gelatina para inhalación) Ejemplo de formulación 6 (formulación para inhalación con un inhalador de polvo seco abreviadamente IPS) Lactosa 3000 mg Ejemplo de formulación 7 (formulación para un inhalador de dosis predeterminada abreviadamente IDP) En todos los ejemplos de formulaciones 3-7, el compuesto activo es 3-(6-{[(1S)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}-7-metil¡midazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona.
Las modificaciones que no afectan, ni alteran, ni cambian, ni modifican los aspectos esenciales de los compuestos, combinaciones o composiciones farmacéuticas que se han descrito, están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado o tautómero del mismo: Fórmula (I) caracterizado porque m es 0 o un número entero de 1 a 3; cada uno de X e Y independientemente representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR7, en donde al menos uno de X e Y representa un grupo -CR7; uno de y G2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de carbono; cada uno de Ri y R2 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C -C6, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo CrC4, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo cicloalquenilo C3-C 0, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C Ce, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilo ( C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo; o cada uno de y R2 independientemente representa un grupo -(CH2V2OR9, un grupo -O-(CH2)i-20R9, o un grupo -NR8R9; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C^-Ce, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo cicloalquenilo C3-C10, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14l un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C6l un grupo haloalquilo CrC4, un grupo hidroxialquilo d-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piperidilo, un grupo -(CH2)nORg, un grupo -NR8R9, un grupo - C(0)-(CH2)n-R8, un grupo -C(0)-(CH2)n-NReR9, un grupo -S(0)2(CH2)nR9 o un grupo -S(0)2(CH2)nNR8R9; en donde cada n es 0, 1 o 2; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo alquilo C C6 lineal o ramificado, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo ciano, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo; cada uno de R5 y R6 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo ( C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo ciano, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo; R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC6, un grupo haloalquilo CrC4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C 0, un grupo cicloalquenilo C3-C10, un grupo arilo monocíclico o policíclico C5-C14, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo CrC4, un grupo hidroxialquilo 0,-04, un cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado CrC6, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo ciano, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo; R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo CV C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C -C6, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo ciano, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo;
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque X representa un átomo de nitrógeno e Y representa un grupo -CR7.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Y representa un átomo de nitrógeno y X representa un grupo -CR7.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque X e Y independientemente representan un grupo -CR7.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Gi representa un átomo de nitrógeno y G2 representa un átomo de carbono.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque G2 representa un átomo de nitrógeno y G2 representa un átomo de carbono.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo lineal o ramificado C Ce, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C C, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C , un grupo alquilsulfonilo C C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; o R representa un grupo -(CH2)o-20R9, un -0-(CH2)i-20R9, o un grupo -NR8R9; en donde R8 y R9 son como se definen en la reivindicación 1 ; y en donde R preferiblemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C4, un grupo alquilsulfonilo C C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; o R1 representa un grupo -(CH2)o-20R9, un grupo -0-(CH2)i-2OR9 o un grupo -NR8R9, en donde R8 y R9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; y en donde Ri más preferiblemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado ( C3, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo alquilsulfonilo C C4; o representa un grupo -0-(CH2)i-20R9 o un grupo -NR8R9, en donde R8 y R9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; y en donde, lo más preferiblemente, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC6, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado ¡C1-C4, un grupo alquilsulfonilo C C4 o un grupo cicloalquilo C3-C ; o R2 representa un grupo -(CH2)o-20R9, un grupo -0-(CH2)i.2OR9, o un grupo -NR8R9; en donde R8 y R9 son como se definen en la reivindicación 1 ; y en donde R2 preferiblemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C^-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -(CH2)0.2OR9, un grupo -0-(CH2)i-2OR9 o un grupo -NR8R9, en donde R8 y Rg independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; y en donde R2 representa más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3, o un grupo -NR8R9 en donde R8 y R9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; y en donde, lo más preferiblemente, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 representa un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C^-CA, un grupo hidroxialquilo C^-CA, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo arilo monocíclico o policíclico C6-C14, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC6l un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piperidilo, un grupo -(CH2)nOR9, un grupo -NR8R9, un grupo - C(0)-(CH2)n-R8, un grupo -C(0)-(CH2)n-NR8R9, un grupo -S(0)2(CH2)nR9 o un grupo -S(0)2(CH2)nNR8R9; en donde cada n es 0, 1 o 2; y en donde R8 y Rg son como se definen en la reivindicación 1.
10. El compuesto de conformidad cocn la reivindicación 7, caracterizado porque R3 representa un grupo alquilo lineal o ramificado C C6, un grupo haloalquilo C -CAl un grupo hidroxialquilo C^-CA, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo, en donde los grupos fenilo, piridilo, pirimidinilo o piperidilo están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C^Ce, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo ( C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piperidilo, un grupo -(CH2)nOR9, un grupo - NR8R9, un grupo -C(0)-(CH2)n-R8, un grupo -C(0)-(CH2)n-NR8R9, un grupo - S(0)2(CH2)nR9 o un grupo -S(0)2(CH2)nNR8R9; en donde cada n es 0, 1 o 2; y en donde R8 y R9 son como se definen en la reivindicación 1.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C C6; y en donde R4 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C^C2, un grupo hidroxialquilo CrC2 o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; y en donde R4 more preferiblemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; y en donde, lo más preferiblemente, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque cada uno de R5 y R6 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C6; y en donde preferiblemente cada uno de R5 y R6 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; y en donde más preferiblemente cada uno de R5 y R6 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo Ci-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo, en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo o piperidilo están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C^C6, un grupo haloalquilo C d, un grupo hidroxialquilo CrC4, un cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de fórmula (l-a): Fórmula (l-a) caracterizado porque m, X, Y y a R9 son como se han definido en la reivindicación 1.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de fórmula (l-b): Fórmula (l-b) caracterizado porque m, X, Y y RT a R9 son como se han definido en la reivindicación 1.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: m es 0 o 1 ; X es un átomo de nitrógeno e Y es un grupo -CR7; o Y es un átomo de nitrógeno y X es un grupo -CR7; o tanto X como Y son un grupo -CR7; uno de d y G2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de carbono; Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo alquilsulfonilo C1-C4, o representa un grupo -(CH2)o-20R9, un grupo -0-(CH2)i-20R9 o un grupo -NR8R9, en donde R8 y R9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C^C3; y R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C Ce, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -(CH2)o-20R9, un grupo -0-(CH2)i-2OR9 o un grupo -NR8R9 en donde R8 y R9 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3- R3 representa un grupo alquilo lineal o ramificado C^Ce, un grupo haloalquilo Ci-C4, un grupo hidroxialquilo C-,-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo arilo monocíclico o policíclico C6-C14, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piperidilo, un grupo -(CH2)nOR9, un grupo -NR8R9, un grupo -C(0)-(CH2)n-R8, un grupo -C(0)-(CH2)n-NR8R9, un grupo -S(0)2(CH2)nR9 o un grupo -S(0)2(CH2)nNR8R9; en donde cada n es 0 o 1 y en donde R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, o un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, un grupo haloalquilo C C4 o un grupo cicloalquilo C3-C7 y R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo CrC4, un grupo hidroxialquilo C C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C C6; cada uno de R5 y R6 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3; R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC , un grupo haloalquilo C C4l un grupo hidroxialquilo C C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo pirtmidinilo o un grupo piperidilo, en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo o piperidilo están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C6, un grupo haloalquilo C C , un grupo hidroxialquilo C C4, un cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidilo.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque: m es 0 o 1 ; X es un átomo de nitrógeno e Y es un grupo -CR7; o Y es un átomo de nitrógeno y X es un grupo -CR7¡ o tanto X como Y son un grupo -CR7; uno de d y G2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de carbono; R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado CrC3, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo alquiisulfonilo C C4 o representa un grupo -0-(CH2)i-2OR9, en donde R9 representa un grupo alquilo CrC3; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C C3; R3 representa un grupo alquilo lineal o ramificado C Cg, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidinilo, en donde los grupos fenilo, piridilo, pirimidinilo o piperidinilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C3, un grupo haloalquilo C C4, un grupo hidroxialquilo C C4, un cicloalquilo C3-C7, o un grupo -C(0)-(CH2)n-R8> en donde n es 0 o 1 y en donde RB es un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C C3, un grupo haloalquilo CrC4 o un grupo cicloalquilo C3-C7; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; cada uno de R5 y R6 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3, un grupo haloalquilo C,-C4, un grupo hidroxialquilo C,-CA o un grupo cicloalquilo C3-C7.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: m es 0 o 1 ; X es un átomo de nitrógeno e Y es un grupo -CR7; o Y es un átomo de nitrógeno y X es un grupo -CR7; o tanto X como Y son un grupo -CR7; uno de G1 y G2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de carbono; RT representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C C3, un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo alquilsulfonilo C C4 o R1 representa un grupo -0-(CH2)i.20R9, en donde R9 representa un grupo alquilo C C3; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C^C3; R3 representa un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piperidinilo, en donde los grupos fenilo, piridilo, pirimidinilo o piperidinilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, o un grupo -C(0)-(CH2)n-R8, en donde n es 0 o 1 y en donde R8 es un grupo ciano; R4 representa un átomo de hidrógeno; cada uno de R5 y R6 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado Ci-C3, o un grupo haloalquilo C C4.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque es uno de: 3-Oxo-3-((3R)-3-{[3-(2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]amino}pi 1 -il)propanonitrilo; 3-(6-{[(1 S)-1 -Feniletil]amino}imidazo[1 ,2-/5]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 3-(6-{[(1 S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-£»]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 3-(6-{[(1 ft)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]am¡no}imidazo[1 ,2-£>]piridazin-3-il)piridin-2(1 /-/)-ona; 3- (6^[(1 S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)et¡l]amino}imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piri 4- (6-{[(1 S)-1 -Feniletil]amino}imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piridazin-3(2H)-ona; 5-Fluoro-3-(6-{[(1 S)-1 -(5-fluorop¡ridin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2- ?]piridazin-3-il)piridin-2(1 H)-ona; 5- Cloro-3-(6-{[(1 S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino}imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)pi ona; 3-(6-{[(1 S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-il)etil]amino}-7-metilimidazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡n-3-il)p¡r¡din-2(1 H)-ona; 5-Fluoro-3-(6-{[(1 S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]am¡no}-7-metil¡m¡dazo[1 ,2-ó]pir¡d 2(1H)-ona; (S)-5-Fluoro-3-(6-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilamino)imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)pindin-2(1 H ona; (S)-3-(5-(1-(5-fluoropirid¡n-2-il)etil]am¡no)-3H-imidazo[4,5-b]pir¡d¡n-3-il)p¡ridin-2(1 H (S)-5-Cloro-3-(5-(1-(5-fluoropir¡din-2-¡l)et¡lam¡no)-3H-im¡dazo[4,5-b]pirid¡n-3-il)pirid¡n ona; (S)-5-Cloro-3-(5-(1-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)etilam¡no)-6-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡din-3-¡l)pir¡d¡n-2(1H)-ona; (S)-5-(difluorometil)-3-(6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1H)-ona; (S)-3-(6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino)imidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)-5-metilpiridin-2(1H (S)-3-(6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)et¡lamino)-8-(2-metox¡etoxi)im¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡n-^^ 2(1H)-ona; (S)-3-(6-(1-(5-fluoropir¡din-2-il)et¡lam¡no)-8-(4-(met¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-il)¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)piridin-2(1H)-ona; (S)-3-(6-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilamino)-7-metilimidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piridin-2(1H ona; (S)-5-fluoro-3-(6-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilamino)-7-metilimidazo[1 ,2-b]piridazin-3-il)piri 2(1H)-ona; (S)-5-(6-(1-(5-fluorop¡ridin-2-il)etilam¡no)imidazo[1 ,2-b]p¡r¡dazin-3-i)pirimid¡n-4(^ o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado o tautómero del mismo.
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para uso en el tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible de ser aliviada por inhibición de quinasas Janus.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades mieloproliferativas, leucemia, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; enfermedades mediadas por el sistema inmune y enfermedades inflamatorias.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 o 22, caracterizado porque la afección patológica o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, ojo seco, uveítis, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dermatitis atópica y psoriasis.
24. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección patológica o enfermedad de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23.
26. Un método para tratar a un sujeto que padece una afección patológica o enfermedad definida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizaso porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 24.
27. Un producto de combinación, caracterizado porque comprende (i) un compuesto como como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; y (ii) otro compuesto seleccionado de: (a) Inhibidores de hidrofolato reductasa, tales como Metotrexato o CH-1504; (b) Inhibidores de DHODH tales como leflunomida, teriflunomida, o los compuestos descritos en las solicitudes internacionales de patentes núms. WO2008/077639 y WO2009/021696; (c) Inmunomoduladores tales como acetato de Glatiramer (Copaxone), Laquinimod o Imiquimod; (d) Inhibidores de la síntesis y reparación del ADN, tales como Mitoxantrone o Cladribine; (e) Inmunosupresores, tales como Imuran (azatioprina) o purinatol (6-mercaptopur¡na o 6-MP); (f) Anticuerpos anti-integrina alfa 4, tales como Natalizumab (Tysabri); (g) antagonistas de integrina alfa 4 tales como R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, Firategrast o TMC-2003; (h) Corticoides y glucocorticoides tales como prednisona o metilprednisolona, fluticasona, mometasona, budesonida, ciclesonida o beta-metasona; (i) Esteres de ácido fumárico, tales como BG-12; (j) anticuerpos monoclonales Anti-factor de necrosis tumoral alfa (Anti-TNF-alfa) tales como Infliximab, Adalimumab o Certolizumab pegol; (k) antagonistas del factor de necrosis tumoral-alpha (TNF-alfa) soluble, tales como Ethanercept; (I) anticuerpos monoclonales Anti-CD20 (proteína linfocítica) tales como Rituximab, Ocrelizumab Ofatumumab o TRU-015; (m) anticuerpos monoclonales Anti-CD52 (proteína linfocítica) tales como alemtuzumab; (n) anti-CD25 (proteína linfocítica) tales como daclizumab; (o) ánti-CD88 (proteína linfocítica), tales como eculizumab o pexilizumab; (p) Anti-Receptor de Interleuquina 6 (IL-6R), tales como tocilizumab; (q) Anti-Receptor de Interleuquina 12 (IL-12R) / Receptor de Interleuquina 23 (IL- 23R), tales como ustekinumab; (r) inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina A o tacrolimus; (s) inhibidores de Inosina-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), tales como micofenolato mofetilo, ribavirina, mizoribina o ácido micofenólico; (t) agonistas de los receptores de cannabinoides tales como Sativex; (u) Antagonistas de quimioquinas CCR1 tales como MLN-3897 o PS-031291 ; (v) Antagonistas de quimioquinas CCR2 tales como INCB-8696; (w). Inhibidores de la activación de Factor de necrosis-kappaB (NF-kappaB o NFKB) tales como Sulfasalazlna, Iguratimod o MLN-0415; (x) Agonistas de adenosina A2A, tales como ATL-313, ATL-146e, CGS-21680, Regadenoson o UK-432,097; (y) agonistas del receptor de Esfingosina-1 (S1P) fosfato tales como fingolimod, BAF-312, O ACT128800; (z) inhibidores de esfingosina-1 (S1 P) Nasa tales como LX2931 ; (aa) inhibidores de tirosina quinasa (Syk) de bazo, tales como R- 12; (bb) Inhibidores de inhibidores de proteína quinasa (PKC) , tales como NVP-AEB071 ; (ce) agentes anti-colinérgicos tales como tiotropio o aclidinio; (dd) Agonistas beta adrenérgicos tales como formoterol, indacaterol o abediterol (LAS100977); (ee) MABA (moléculas con doble actividad: agonistas beta-adrenérgicos y antagonistas de receptores muscarínicos); (ff) antagonistas de receptores 1 de Histamina(HI), tales como azelastina o ebastina; (gg) Molécula homologa receptora quimioatrayente expresada en células TH2 (CRTH2), tales como OC-459, AZD-1981 , ACT-129968, QAV-680; (hh) Derivados de la vitamina D, como el calcipotriol (Daivonex); (ii) agentes anti-inflamatorios, tales como los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (AINEs) o los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2), tales como aceclofenac, diclofenac, ibuprofeno, naproxeno, apricoxib, celecoxib, cimicoxib, deracoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib sódico, rofecoxib, selenocoxib-1 o valdecoxib; (jj) agentes anti-alérgicos; (kk) agentes anti-virales; (II) inhibidores de Fosfodiesterasa (PDE) III; (mm) Inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) IV tales como roflumilast o GRC-4039; (nn) Inhibidores dobles de Fosfodiesterasa (PDE) lll/IV; (oo) derivados de xantina, tales como teofilina o teobromo; (pp) inhibidores de proteína quinasa activada por mitógenos p38 (p38 MAPK) tales como ARRY-797; (qq) inhibidor de quinasa regulada por la señal extracelular activada por mitógenos (MEK), tales como ARRY-142886 o ARRY-438162; (rr) Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3K); (ss) Interferones que comprenden Interferón beta 1a tal como Avonex de Biogen Idee, CinnoVex de CinnaGen y Rebif de EMD Serono, e Interferón beta 1 b tal como Betaferon de Schering y Betaseron de Berlex; y (tt) Interferón alfa, tal como Sumiferon MP. para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
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