MX2013004214A - Uso de inhibidores de monoamina oxidasa para mejorar la biologia epitelial. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un método para mejorar la biología del cabello, por ejemplo, el crecimiento del cabello. El método comprende administrar a un sujeto un inhibidor de monoamina oxidasa y un vasodilatador, una sal de zinc de un ácido carboxílico, un compuesto de xantina, piritiona o una sal de estos, saponina, tritapeno, ácido crataególico, celastrol, ácido asiático, un inhibidor de 5-alfa-reductasa, 1 ,4-metil-4-azasteroide, un antagonista receptor de andrógenos, ácido azeláico o un derivado de estos, ciclosporina, triyodotironina, diazóxido, ácido retinoico, un análogo de prostaglandina, aminexil, tartrato de carnitina, apigenina, procapil, o adenosina, en una cantidad efectiva para alcanzar un efecto deseado. La presente invención proporciona, además, un método para reducir o retardar la aparición de imperfecciones en la piel relacionadas con la edad en un sujeto. El método comprende administrar al sujeto una composición que comprende un inhibidor MAO. Se proporciona, además, un estuche para mejorar el crecimiento del cabello.

Description

USO DE INHIBIDORES DE MONOA INA OXIDASA PARA MEJORAR LA BIOLOGÍA EPITELIAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, generalmente, a métodos para usar inhibidores de monoamina oxidasa para mejorar la calidad del cabello y la piel.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La pérdida del cabello y la apariencia de la piel pueden tener un efecto profundo en el bienestar psicológico y la calidad de vida del individuo. Los productos antienvejecimiento representan un porcentaje alto en las ventas de productos para el cuidado de la piel y el cabello en los Estados Unidos y en el exterior, y se espera que las ventas se incrementen en muchos mercados occidentales que tienen una población de edad avanzada. (Lennard, "Hair Care Growth Thinning for Near Term," Global Cosmetics Industry Magazine, mayo 2009.) Los consumidores buscan estos productos para contrarrestar los cambios relacionados con la edad de la biología epitelial, los cuales conllevan a imperfecciones en la piel (p. ej., pérdida de elasticidad, decoloración, sequedad y textura áspera de la superficie) y adelgazamiento y pérdida del cabello.

El adelgazamiento del cabello y la pérdida significativa del cabello, es decir, "calvicie", se consideran como poco atractivos en muchas culturas. El crecimiento del cabello es un proceso cíclico que consiste en una etapa de crecimiento (anágena), una etapa de regresión (catágena), y una etapa inactiva (telógena). Durante la etapa anágena, el bulbo piloso dentro del folículo penetra la dermis y tiene contacto con la papilla dérmica, activando la división de los queratinocitos de la matriz del cabello. Los nuevos queratinocitos se deshidratan y condensan para formar el tallo del cabello, el cual se empuja a través de la epidermis al dividir, nuevamente, los queratinocitos en la raíz del cabello. El crecimiento del cabello termina en la fase catágena. El bulbo piloso se separa de la papila dérmica, se retrae desde la dermis y el folículo se encoge en tamaño. En la fase telógena, el cabello permanece unido al folículo pero, debido a su posición superficial en la epidermis, puede liberarse, fácilmente, de la piel. Normalmente, el folículo regresa a la fase anágena, durante la cual el cabello es empujado fuera del folículo por el cabello recientemente formado al dividir los queratinocitos. La interrupción del ciclo de crecimiento del cabello conlleva al adelgazamiento del cabello y la calvicie. En el cuero cabelludo, los folículos pilosos se encogen y sueltan el cabello (largo, pigmentado) terminal. El cabello perdido se remplaza por cabello nuevo o se remplaza por cabello tipo vello (delgado, corto, no pigmentado), que da como resultado la apariencia de calvicie.

El farmacoterapéutico que se usa, actualmente, para tratar la pérdida de cabello es minoxidil y los inhibidores 5-alfa reductasa, tales como finasteride. El mecanismo preciso por el cual el minoxidil reduce la pérdida del cabello es desconocido y hay un porcentaje significativo de pacientes que no responden a la terapia. Si bien se ha demostrado que finasteride retrasa la pérdida del cabello en hombres, el fármaco se asocia con diversos efectos colaterales, que incluyen ginecomastia y disfunción sexual. El minoxidil y los antiandrógenos pueden requerir de varias semanas para aumentar el recuento de cabellos y deben ser continuados, indefinidamente, en una base diaria para mantener la efectividad.

De este modo, existe una necesidad de materiales y métodos para reducir o retardar los efectos del tiempo en la biología epitelial, particularmente, con relación a las imperfecciones de la piel y la pérdida del cabello.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos, composiciones y estuches para mejorar la biología epitelial y reducir o retardar, particularmente, cambios en la calidad de la piel y el cabello asociados con la edad. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para mejorar el crecimiento del cabello en un sujeto. El método comprende administrar un inhibidor de monoamina oxidasa (MAO) y un vasodilatador a un sujeto en una cantidad efectiva para mejora el crecimiento del cabello. Además, la invención se refiere a un método para mejorar la biología del cabello, el método comprende administrar a un sujeto (a) un inhibidor MAO y (b) uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en una sal de zinc de un ácido carboxílico, un compuesto de xantina, piritiona o una sal de esta, saponina, tritapeno, ácido crataególico, celastrol, ácido asiático, un inhibidor de 5-alfa-reductasa, 1 ,4-metil-4-azasteroide, un antagonista receptor de andrógeno, ácido azeláico o un derivado de este, ciclosporina, triyodotironina, diazóxido, ácido retinoico, un análogo de prostaglandina, aminexil, tartrato de camitina, apigenina, procapil y adenosina, en una cantidad efectiva para mejorar la biología del cabello en el sujeto.

Además, se proporciona un método para reducir o retardar la aparición de imperfecciones en la piel relacionadas con la edad en un sujeto. El método comprende la administración en forma tópica al sujeto de una composición que comprende un inhibidor MAO que incluye, pero no se limita a, clorgilina, paragilina, lazabemide, selegilina, fenelzina, o rasagilina, en una cantidad efectiva para reducir o retardar la aparición de una imperfección de la piel relacionada con la edad. La composición no comprende un quelante de hierro, un agente antiapoptótico, un agente neuroprotector, un inhibidor de colinesterasa ni un inhibidor del receptor ácido N-metil-D-aspártico (NMDAR, por sus siglas en inglés).

La invención proporciona, además, un estuche que comprende una composición que comprende un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAO, por sus siglas en inglés) y, en la misma composición o en una composición diferente, un vasodilatador, en una cantidad efectiva para mejorar el crecimiento del cabello. El estuche comprende, además, instrucciones para aplicar la(s) composición(es) a la piel de un sujeto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica lineal que registra el crecimiento del cabello (como se estima mediante niveles visuales de melanogénesis (eje y)) inducido en un ensayo de conversión telógena (TCA) mediante Triac, selegilina, paragilina, rasagilina, fenelzina, moclobemida y lazabemide sobre un periodo de tratamiento de 19 días (eje x).

La Figura 2 es una gráfica lineal que registra el crecimiento del cabello (como se estima mediante niveles visuales de melanogénesis (eje y)) inducido por Triac (0.06 %) y selegilina (1 %) en ratones C3H y C57BL/6 sobre un periodo de tratamiento de 32 días (eje x). Con Triac, un impulsor fuerte del crecimiento del cabello, se indujo el crecimiento del cabello al mismo tiempo para ambas cepas de ratones. La selegilina indujo al recrecimiento del cabello significativamente antes en comparación con lo observado en sujetos que se les administró solo el vehículo, pero el tiempo de la inducción mediada por selegilina difirió entre las cepas de ratones de manera consistente con las diferencias naturales en el ritmo del crecimiento del cabello en cada cepa.

La Figura 3 es una gráfica lineal que registra el crecimiento del cabello (como se estima mediante niveles visuales de melanogénesis (eje y)) inducido por minoxidil (5 %), selegilina (1 %), y una combinación de minoxidil (5 %) y selegilina (1 %) en dos estudios independientes de ratones C57BI/6 sobre un periodo de tratamiento de 21 días (eje x).

La Figura 4 es una gráfica lineal que registra el crecimiento del cabello (como se estima mediante niveles visuales de melanogénesis (eje y)) inducido por Triac (0.06 %), minoxidil (5 %), lazabemide (1 %), rasagilina (1 %), selegilina (1 %), paragilina (1 %), clorgilina (1 %), minoxidil (5 %) + lazabemide (1 %), minoxidil (5 %) + rasagilina (1 %), minoxidil (5 %) + paragilina (1 %), y minoxidil (5 %) + clorgilina (1 %) en ratones C57BI/6 sobre un periodo de tratamiento de 9 días (eje x).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aunque la especificación concluye con reivindicaciones que señalan, particularmente, y reivindican, claramente, el objeto de la presente invención, se cree que la invención será mejor comprendida tomando en cuenta la siguiente descripción en conjunto con las figuras acompañantes.

Todos los porcentajes y proporciones utilizados en la presente están en peso de la composición total y todas las mediciones se realizaron a 25 °C, a menos que se indique de alguna otra manera.

La invención se refiere a composiciones, estuches y métodos para influir en la biología epitelial para, por ejemplo, mejorar la biología del cabello y/o la condición o apariencia de la piel, al modular la actividad de la monoamina oxidasa (MAO). MAO (E.C. 1 .4.3.4) cataliza la desanimación oxidativa de los neurotransmisores. Se han identificado dos isoformas MAO, MAOA y MAOB, las cuales metabolizan dopamina, noradrenalina, adrenalina, triptamina y tiramina. MAOA metaboliza, además, serotonina, mientras MAOB metaboliza, preferentemente, bencilamina y 2-feniletilamina como sustratos (Youdim & Bakhle, British J. Pharmacology, 147: S287-S296 (2006)). La presente invención se declara, al menos en parte, en el descubrimiento que los niveles de MAO se incrementan en pieles envejecidas y regiones de pérdida del cabello. La invención se basa, además, al menos en parte, en el descubrimiento que los inhibidores MAO administrados típicamente para tratar las enfermedades neurológicas, pueden mejorar el crecimiento del cabello. Mejora en la biología del cabello En un aspecto, la presente invención proporciona un método para mejorar la biología del cabello en un sujeto, el método comprende administrar un inhibidor MAO y un segundo agente activo que mejora la biología del cabello. Como se usa en la presente descripción, "mejorar la biología del cabello" abarca mejorar el crecimiento del cabello, reducir la pérdida del cabello, prevenir o reducir la caspa, aumentar el diámetro del cabello, mejorar la resistencia del cabello, mejorar el brillo del cabello y/o mejorar el rizo del cabello, pero no tiene el propósito de abarcar la modificación de la pigmentación del cabello. El método descrito en la presente descripción es, además, adecuado para mantener la biología del cabello, es decir, retardar la pérdida, el adelgazamiento, la fragilidad y la falta de brillo del cabello. En algunas modalidades, el cabello es cabello del cuero cabelludo, cejas, pelo facial y/o pestañas.

En una modalidad, la presente invención proporciona un método para mejorar el crecimiento del cabello en un sujeto. El método comprende administrar un inhibidor de monoamina oxidasa (MAO) y un vasodilatador a un sujeto en una cantidad efectiva para mejora el crecimiento del cabello. Como se usa en la presente descripción, "mejorar el crecimiento del cabello" se refiere a mejorar el recuento del cabello o la densidad del cabello en una región del cuerpo, mejorar el porcentaje de cabello terminal en una región del cuerpo, acelerar el inicio de crecimiento del cabello, y/o aumentar la velocidad en la cual se genera el cabello. En un aspecto, el método induce a la etapa anágena en los folículos en reposo. En este sentido, en algunos casos, el método acorta la fase telógena del ciclo de crecimiento del cabello para promover un nuevo crecimiento del cabello en un sujeto. Sorprendentemente, la administración de un inhibidor MAO y un vasodilatador, por ejemplo, minoxidil, mejora el crecimiento del cabello en sujetos en un mayor nivel que el tratamiento con solo el inhibidor MAO o solo el vasodilatador. En un aspecto, la mejora en el crecimiento del cabello es mayor que la anticipada por el efecto aditivo de solo el inhibidor MAO y solo el vasodilatador, es decir, la administración del inhibidor MAO y el vasodilatador alcanza un efecto sinérgico.

Los inhibidores MAO reversibles e irreversibles son adecuados para usar en el contexto de la presente invención. En un aspecto, el inhibidor inhibe la actividad de MAOB y es, opcionalmente, selectivo para MAOB. Alternativamente, el inhibidor inhibe la actividad de MAOA y es, opcionalmente, selectivo para MAOA, aunque se contempla, además, usar inhibidores no selectivos (es decir, inhibidores activos contra MAOA y MAOB) en la presente invención. De este modo, dependiendo de la modalidad en particular, el inhibidor MAO es un inhibidor MAOA irreversible, un inhibidor MAOB irreversible, un inhibidor MAOA reversible, un inhibidor MAOB reversible, un inhibidor MAO irreversible no selectivo, o un inhibidor MAO reversible no selectivo. Los inhibidores MAOB irreversibles ilustrativos comprenden, por ejemplo, un grupo propargliamina, un grupo indan, un grupo hidrazina, grupo feniletilamina o un grupo bencilo. Muchos inhibidores MAO se conocen en la materia y otros pueden identificarse mediante el uso, por ejemplo, de los métodos que se exponen en Tipton & Youdim, The assay of monoamine oxidase activity in Methods in Biogenic Amine Research, Elsevier, Amsterdam, Países Bajos, págs. 441-467 (1983). Los inhibidores MAO ilustrativos se exponen en la Tabla A.

Tabla A En un aspecto, el inhibidor MAO es selegilina, rasagilina, fenelzina, o pargilina. En otro aspecto, el inhibidor es lazabemide. En un aspecto alternativo, el inhibidor MAO es clorgilina. Si se desea, se usa un derivado o metabolito de cualquiera de los inhibidores MAO anteriormente mencionados en el contexto de la presente invención siempre que el derivado o metabolito mejore la biología del cabello. Además, se contempla la administración de combinaciones de dos o más inhibidores MAO para mejorar la biología del cabello, por ejemplo, mejorar el crecimiento del cabello, o la condición de la piel.

El método para mejorar el crecimiento del cabello comprende, además, administrar al sujeto un vasodilatador, tal como minoxidil, apigenina, hidralazina, prostaglandina y prostaciclina. En un aspecto, el método comprende administrar al sujeto un inhibidor MAO y minoxidil en cantidades efectivas para mejorar el crecimiento del cabello. Sorprendentemente, los sujetos que responden al minoxidil experimentaron una mejora en el crecimiento del cabello en respuesta al tratamiento combinado en comparación con el tratamiento de solo el vasodilatador o solo el inhibidor MAO. Además, sorprendentemente, los inhibidores MAO potenciaron la efectividad de minoxidil en respondedores bajos. Un porcentaje significativo de sujetos no responde o responden, mínimamente, al tratamiento con solo minoxidil. Un sujeto de "respuesta mínima" experimenta menos del 10 % (p. ej., 8 %, 5 % o 3 %) de aumento en el recuento de cabello en el área objetivo siguiendo el tratamiento con un vasodilatador, por ejemplo, minoxidil, por un periodo de aproximadamente dos meses a aproximadamente un año (p. ej., un periodo de tratamiento de aproximadamente tres meses, aproximadamente cuatro meses, aproximadamente seis meses, aproximadamente nueve meses o aproximadamente doce meses) en comparación con sujetos emparejados que no se les administró minoxidil. La presente invención proporciona un método para mejorar el crecimiento del cabello (y/o reducir la pérdida del cabello) en un sujeto que no responde o tiene una respuesta mínima al tratamiento con solo un vasodilatador, de ese modo, se expande la población de pacientes que responden a un vasodilatador (p. ej., minoxidil). El tratamiento de combinación de un inhibidor MAO y un vasodilatador expande, además, el tipo de pérdida del cabello que puede tratarse con minoxidil u otro vasodilatador.

En algunos casos, la administración de un vasodilatador con un inhibidor MAO muestran ser solo moderadamente activos para el crecimiento del cabello pero mejoran, significativamente, la respuesta de un sujeto al tratamiento. Por ejemplo, un inhibidor MAO particular (p. ej., un inhibidor MAO reversible, tal como lazabemide) puede exhibir menos actividad de crecimiento del cabello pero puede tener otras propiedades deseables tales como, por ejemplo, efectos colaterales reducidos. Administrar el inhibidor MAO con un vasodilatador potencia los efectos terapéuticos del inhibidor MAO.

En un aspecto, el método mejora el crecimiento del cabello a un mayor grado que administrar solo el inhibidor MAO o solo el vasodilatador. En otras palabras, el crecimiento del cabello que resulta del método de la presente invención es superior al crecimiento del cabello alcanzado mediante el uso de solo el inhibidor MAO o solo el vasodilatador. Por ejemplo, la administración de un inhibidor MAO con un vasodilatador induce el inicio de crecimiento de cabello nuevo más rápido (es decir, reduce el tiempo sin actividad entre el tratamiento inicial y la aparición de crecimiento de nuevo cabello). En este sentido, en algunas modalidades, el tratamiento en combinación acelera el inicio del crecimiento de cabello nuevo por aproximadamente 3 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, o más cuando se compara al tratamiento con solo el vasodilatador o solo el inhibidor MAO. En otras palabras, el crecimiento del cabello se observa antes en el periodo de tratamiento en comparación con el inicio del crecimiento del cabello observado en respuesta a solo el inhibidor MAO o solo el vasodilatador. Alternativamente o adicionalmente, el tratamiento con el inhibidor MAO y el vasodilatador resulta en una región (más densa) más gruesa de cabello o una región que comprende más cabello terminal que lo alcanzado con cualquiera de los compuestos por separado.

Minoxidil primero se presentó como un tratamiento sistémico para la hipertensión y se conoce, además, como un activador del canal de potasio (Stough y col., Mayo Clin. Proc, 80(10), 1316-1322 (2005)). Por lo tanto, los agentes que activan los canales de potasio y mejoran el crecimiento del cabello (o reducen la pérdida del cabello) se contemplan, además, para usarse en el contexto de la presente invención.

En algunos casos, el sujeto padece de, o tiene riesgo de padecer de, pérdida o adelgazamiento del cabello. La pérdida del cabello puede ser focalizada, es decir, limitada a una región en particular o patrón en la piel, o difusa. La pérdida del cabello focalizada se asocia, más comúnmente, con la alopecia androgenética, conocida además como pérdida del cabello de patrón masculino o patrón femenino, que afecta la región vértice del cráneo. Otros tipos de pérdida del cabello incluyen efluvio anágeno, efluvio telógeno, alopecia areata y alopecia cicatricial. Si bien el envejecimiento es una causa común de la pérdida del cabello, la pérdida del cabello o adelgazamiento se crea, además, por cualquiera de un número de condiciones médicas y ataques ambientales, tales como síndrome del cabello anágeno suelto, tiña capitis, eritrodermia ictiosiforme, lepra, progeria, síndrome de Siemens, hipertiroidismo, hipotiroidismo, menopausia, posparto, enfermedades autoinmunes, infección (p. ej., tiña, Demodex folliculorum), reacción alérgica, sobre procesamiento de cosméticos, estrés, deficiencias nutricionales (p. ej., como resultado de la anorexia), envenenamiento, quemaduras, radiación, retorcimiento y jalado compulsivo del cabello, alopecia por tracción, y ciertos medicamentos (p. ej., antimitóticos, retinoides, inhibidores ACE, litio, anticonvulsionantes, anticoagulantes, y quimioterapia). En algunas modalidades, el sujeto sufre de pérdida del cabello que no se asocia con pérdida del cabello hereditaria, tal como alopecia androgenética.

La invención proporciona, además, un método para mejorar la biología del cabello, el método comprende administrar a un sujeto (a) un inhibidor de monoamina oxidasa (MAO) y (b) uno o más segundos agentes activos que, cuando se administran en conjunto con un inhibidor MAO, mejoran la biología del cabello. En un aspecto, el segundo agente activo se selecciona del grupo que consiste en una sal de zinc de un ácido carboxílico, un compuesto de xantina, piritiona o una sal de esta, saponina, tritapeno, ácido crataególico, celastrol, ácido asiático, un inhibidor de 5-alfa-reductasa, 1 ,4-metil-4-azasteroide, un antagonista receptor de andrógenos, ácido azeláico o un derivado de este, ciclosporina, triyodotironina, diazóxido, ácido retinoico, un análogo de prostaglandina, aminexil, tartrato de carnitina, procapil y adenosina. Se contempla la administración de un segundo agente y la administración de múltiples segundos agentes. El inhibidor MAO y el segundo agente se administran en una cantidad efectiva para mejorar la biología del cabello.

Como se usa en la presente descripción, "compuesto de xantina" se refiere a una o más xantinas, derivadas de estas, y mezclas de estas. Los compuestos de xantina ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, cafeína, xantina, 1 -metil xantina, teofilina, teobromina, derivados de estos, y mezclas de estos. En una modalidad, la composición comprende de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10 % de un compuesto de xantina, en otra modalidad, de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 5 % de un compuesto de xantina, y en otra modalidad, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 2 % de un compuesto de xantina. Alternativa o adicionalmente, se administra piritiona o una sal de piritiona, tal como una sal de metal polivalente de piritiona (p. ej., piritiona de zinc) como un segundo agente. Puede utilizarse cualquier forma de sal metálica polivalente de piritiona, incluso estructuras de plaquetas y agujas. Las sales adecuadas para usar en la presente invención incluyen, por ejemplo, aquellas formadas a partir de magnesio, bario, bismuto, estroncio, cobre, zinc de metal polivalente (p. ej., la sal de zinc de 1 -hidroxilo-2-piridinationa (conocida como "zinc piritiona" o "ZPT")), cadmio, zirconio y mezclas de estos, con mayor preferencia, zinc. Por ejemplo, en una modalidad, el segundo agente es ZPT en forma de partícula de plaqueta, en donde las partículas tienen un tamaño promedio de hasta aproximadamente 20 micrones (p. ej., hasta aproximadamente 5 micrones o hasta aproximadamente 2.5 micrones). Los agentes de piridinationa se describen, además, por ejemplo, en la patente de los EE. UU. núms. 2,809,971 ; 3,236,733; 3,753,196; 3,761 ,418; 4,345,080; 4,323,683; 4,379,753; y 4,470,982, y la publicación de solicitud de patente núm. 2008/0206355.

En un aspecto, el sujeto es un mamífero, tal como un humano hombre o mujer. Alternativamente, el sujeto es un mamífero no humano que tiene pelaje o pelo. En este sentido, se contempla, además, aplicaciones para el cuidado veterinario o de mascotas en donde el sujeto es, por ejemplo, un canino (tal como, pero no se limitan a, un perro o un zorro), felino, mono, chimpancé, roedor (tal como, pero no se limitan a, un hámster, jerbo, rata, chinchilla, degú o ratón), hurón, conejillo de indias, mofeta, conejo, bovino o caballo.

Las mejoras en la biología del cabello se determinan mediante el uso de cualquier técnica adecuada, tal como técnicas conocidas en la materia para evaluar la eficacia de los productos para el cuidado del cabello. Por ejemplo, en una modalidad, el inicio de crecimiento de nuevo cabello se evalúa al observar cambios en el recuento o densidad del cabello (número de cabellos por área predeterminada (p. ej., cm2)) o peso del cabello. Los protocolos de recuento del cabello se conocen en la materia y se describen en, por ejemplo, Olsen y col., J. Am. Acad. Dermatol., 47: 377-385 (2002). Los métodos de evaluación de la mejora en el crecimiento y brillo del cabello incluyen, pero no se limitan a, evaluaciones fotográficas globales y autoevaluación por parte del sujeto. Similarmente, la inspección visual se usa para detectar el aumento en la cantidad de cabello terminal y/o una reducción del vello en una región particular del cuerpo, que indica, además, crecimiento del cabello mejorado. Se puede evaluar, además, la pérdida del cabello mediante inspección visual y autoevaluación. Un método ilustrativo adicional de evaluación de la pérdida del cabello comprende recolectar y contar cabellos caídos durante el primer peinado o lavado de la mañana en diversos puntos de tiempo (p. ej., en una semana, cuatro semanas, dos meses, tres meses, seis meses, nueve meses o un año) durante o siguiendo el tratamiento. Los protocolos de recuento del cabello se describen, además, en, por ejemplo, Wasko y col., Arch. Dermatol., 144(6): 759-762 (2008). Cualquier reducción en la cantidad de cabello perdido indica una mejora en la biología del cabello.

El examen de cabellos individuales es útil para identificar la fase de crecimiento del cabello de un folículo; los cabellos anágenos comprenden una vaina unida a la raíz del cabello, mientras que los cabellos telógenos no tienen una vaina. Se puede observar, microscópicamente, otros indicadores de la biología del cabello, tales como diámetro, rizo, rotura y brillo del cabello. La resistencia a la tracción, elasticidad y susceptibilidad a la rotura se pueden evaluar, además, mediante el uso de un dinamómetro, mientras que los medidores de brillo son adecuados para evaluar el brillo del cabello, como se describe en, por ejemplo, Velasco y col., Br. J. Pharm. Sci., 45(1 ): 153-(2009). Véase, además, Robbins, Chemical and Physical Behavior of Human Hair, 4° Ed., Springer-Verlag, Nueva York (2002). En algunos aspectos, el diámetro del cabello se evalúa mediante el uso de, por ejemplo, el sistema de análisis dimensional de fibra (Mitutoyo, Model LSM 5000), o el sistema de imágenes descrito en Berger y col., British Journal of Dermatology, 149: 354-362 (2003).

En algunos aspectos, el método previene o reduce la caspa en el sujeto, tal como caspa causada por interacciones de huésped microbio (p. ej., caspa causada por levadura de Malassezia). La reducción o prevención de la caspa se puede determinar mediante cualquier método adecuado, tal como autoevaluación por parte del sujeto, examen global u observación de los niveles de microbio en el área afectada (véase, p. ej., Gemmer y col., J. Clin. Microbio!., 40(9), 3350-3357 (2002)).

Un mantenimiento o recuperación completa de cualquiera de los parámetros de la biología del cabello descritos en la presente descripción no se requieren para alcanzar la respuesta deseada. Claramente, cualquier grado de mejoría en la biología del cabello (p. ej., crecimiento del cabello) concede un beneficio al sujeto. En algunos aspectos, uno o más parámetros de la biología del cabello se mejoran en al menos aproximadamente 3 %, al menos aproximadamente 5 %, o al menos aproximadamente 10 % (p. ej., al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 70 %, o al menos aproximadamente 90 %) en comparación con el parámetro antes del tratamiento, como se mide en una región no tratada del cuerpo o como se compara con un control negativo emparejado no sujeto al método de la presente invención.

Mejora v/o mantenimiento de la condición de la piel La presente invención proporciona, además, un método para reducir y/o retardar la aparición de una o más imperfecciones de la piel relacionadas con la edad en un sujeto. Sin desear estar limitados por la teoría, los beneficios antienvejecimiento de la piel proporcionados por la presente invención son consistentes con el descubrimiento de niveles aumentados de MAO en tejido envejecido, que incluyen piel fotoenvejecida e intrínsecamente envejecida, y el descubrimiento que la inhibición de MAO mejora la condición del cuero cabelludo. El método para reducir y/o retardar la aparición de una o más imperfecciones de la piel relacionadas con la edad comprende administrar al sujeto una composición que comprende un inhibidor MAO en una cantidad efectiva para reducir o retardar la aparición de una condición de la piel relacionada con la edad. Los inhibidores MAO se describieron anteriormente e incluyen, pero no se limitan a, clorgilina, pargilina, lazabemide, selegilina, fenelzina, o rasagilina. Con relación al método para reducir y/o retardar la aparición de una o más imperfecciones de la piel relacionadas con la edad, el inhibidor MAO no es un compuesto multifuncional descrito en la publicación de patente internacional núm. WO 2010/086860, y la composición que se administró al sujeto no comprende un quelante de hierro, un agente antiapoptótico diferente al inhibidor MAO, un agente neuroprotector diferente al inhibidor MAO, un inhibidor de colinesterasa ni un inhibidor receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDAR).

Una "imperfección de la piel relacionada con la edad" es una condición de la piel indeseada o cambio en la calidad de la piel que se manifiesta como parte del proceso de envejecimiento natural y/o envejecimiento prematuro que resulta de, por ejemplo, la exposición al sol, uso del alcohol, falta de sueño y uso de tabaco. Las imperfecciones de la piel relacionadas con la edad incluyen, pero no se limitan a, líneas finas, arrugas finas y arrugas profundas; falta de elasticidad o colgamiento; manchas de envejecimiento, pigmentación desigual y decoloración; manchas por la edad (áreas de diferente pigmentación); poros dilatados; sequedad; textura de superficie áspera; translucencia o adelgazamiento; fragilidad de la epidermis; reparación deficiente del tejido; y pérdida de volumen. El método de la presente invención reduce la aparición de imperfecciones de la piel, de ese modo, efectuando un cambio positivo y perceptible en la apariencia y sensación de la piel. Por ejemplo, en algunas modalidades, el método proporciona líneas y/o arrugas finas menos visibles, mejora la hidratación o flexibilidad de la piel, mejora la textura y suavidad de la piel (p. ej., reduce la descamación), disminuye la decoloración, reduce la aparición de círculos oscuros bajo los ojos, suaviza los labios, mejora el color de la piel, aumenta el volumen y firmeza de la piel, y/o mejora la elasticidad de la piel. Alternativa o adicionalmente, el método retarda la aparición o evolución de una imperfección de la piel, o previene la imperfección de la piel. Si bien la aparición de imperfecciones de la piel relacionadas con la edad es, frecuentemente, más visible en la cara o el cuello, la presente invención es adecuada para reducir o retardar la aparición de imperfecciones de la piel relacionadas con la edad en otras regiones del cuerpo, tales como manos, brazos, codos, piernas, rodillas, pies, pecho, torso, estomago y espalda.

Se apreciará que la imperfección de la piel no necesariamente será, completamente, prevenida o erradicada para alcanzar una respuesta deseable. Se contempla cualquier grado de mejora de una o más imperfecciones de la piel. Similarmente, cualquier retraso en la aparición de una o más imperfecciones de la piel relacionadas con la edad se contempla en la presente invención. Los métodos para medir la calidad mejorada de la piel se conocen en la materia e incluyen, por ejemplo, autoevaluación visual por parte del sujeto, evaluación visual por un panel de expertos a partir de fotografías, métodos para medir el contenido de humedad en la piel (mediante el uso, p. ej., de un higrómetro para piel), y biopsias.

Composiciones y regímenes de tratamiento El inhibidor MAO (y, en algunas instancias, un vasodilatador u otro segundo agente activo) se administra al sujeto en una cantidad efectiva para mejorar o mantener la biología epitelial (p. ej., reducir o retardar la aparición de una imperfección de la piel relacionada con la edad o mejorar la biología del cabello). En muchas modalidades, el inhibidor MAO se administra en forma tópica al sujeto. Por ejemplo, el inhibidor MAO y, opcionalmente, un segundo agente activo, se aplican en forma tópica a la región objetivo del cuerpo, por ejemplo, el cuero cabelludo. En casos donde la pérdida del cabello es localizada, como con alopecia androgenética, el inhibidor MAO y el vasodilatador se pueden administrar al parche de calvicie (p. ej., región vértice del cráneo). Similarmente, el inhibidor MAO se puede aplicar, directamente, a la cara, cuello y/o manos para reducir o retardar la aparición de imperfecciones de la piel relacionadas con la edad en aquellas áreas. En algunos casos, el inhibidor MAO (con o sin el vasodilatador o segundo agente activo) se aplica a los folículos pilosos en la fase telógena.

Una "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para alcanzar el efecto biológico deseado. Una cantidad efectiva del inhibidor MAO y, opcionalmente, agente(s) activo(s) adicional(es) variará con la condición particular que se trata, el(los) compuesto(s) particular(es) usado(s), la edad y condición física del sujeto, y la duración del periodo de tratamiento. Similarmente, el periodo de tiempo de administración del inhibidor MAO y, en algunas modalidades, el vasodilatador u otro segundo agente activo, dependerá del sujeto en particular y el efecto deseado. Puede ser ventajoso administrar múltiples dosis de un inhibidor MAO sobre un periodo de tiempo (es decir, un "periodo de tratamiento") para alcanzar un efecto deseado. Por ejemplo, se puede administrar múltiples dosis de inhibidor MAO sobre un periodo de tratamiento de, por ejemplo, aproximadamente 1 mes a aproximadamente 24 meses (p. ej., aproximadamente 3 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 18 meses, o aproximadamente 21 meses), aunque se contempla, además, periodos de tratamiento más largos. En algunos casos, el inhibidor MAO se administra múltiples veces por semana y/o múltiples veces en un día durante el periodo de tratamiento. Por ejemplo, en una modalidad, el inhibidor MAO se aplica una o dos veces al día por uno o más días por semana (p. ej., 2, 3, 4, 5, 6, o 7 días por semana) durante periodo de tiempo suficiente para alcanzar y/o mantener los resultados deseados. Cuando se evalúa la efectividad de un inhibidor MAO, vasodilatador, segundo agente, y/o régimen de tratamiento particulares, uno o más parámetros de la biología del cabello y/o biología de la piel se evalúan en uno o más puntos de tiempo durante el periodo de tratamiento.

La aplicación inicial del inhibidor MAO se administra, preferentemente, tan pronto como sea posible después que se ha determinado que un sujeto, tal como un mamífero (p. ej., un humano), padece de pérdida del cabello o tiene riego de padecer de pérdida del cabello. Por ejemplo, la aplicación inicial se administra ni bien se observa la pérdida del cabello o cuando emerge cabello velloso en el área de calvicie. En otro aspecto, el inhibidor MAO se administra, concurrentemente, con tratamientos médicos que implican un riesgo de pérdida del cabello (p. ej., quimioterapia o radioterapia). Aún en otro aspecto, el inhibidor MAO se administra cuando una imperfección de la piel relacionada con la edad es visible en un sujeto, o como una medida preventiva antes de la aparición de una imperfección.

Cuando se aplica en forma tópica, una composición como se describe en la presente descripción se deja, en algunos casos, en la piel por un periodo de al menos aproximadamente 15 minutos, con mayor preferencia, al menos aproximadamente 30 minutos, aún con mayor preferencia, al menos aproximadamente 1 hora, aún con mayor preferencia, por al menos varias horas, por ejemplo, hasta aproximadamente 12 horas. La composición puede aplicarse con los dedos o un implemento o dispositivo (por ejemplo, almohadillas, torundas o motas de algodón, un lápiz aplicador, un aplicador de aerosol y otros semejantes). Por ejemplo, la composición se puede aplicar con un parche, que es útil, por ejemplo, para áreas de la piel que necesitan un tratamiento intensivo. El parche puede ser oclusivo, semioclusivo o no oclusivo, y puede ser adhesivo o no adhesivo. La composición puede estar contenida en el parche o aplicarse a la piel antes de aplicar el parche.

En algunas modalidades de la presente invención, un inhibidor MAO se administra a un sujeto en conjunto con un segundo agente activo, tal como un vasodilatador o un agente activo que mejora la biología de la piel o el cabello (p. ej., una sal de zinc de un ácido carboxílico, saponina, tritapeno, ácido crataególico, celastrol, ácido asiático, un inhibidor de 5-alfa-reductasa, 1 ,4-metil-4-azasteroide, un antagonista del receptor andrógeno, ácido azeláico o un derivado de estos, ciclosporina, triyodotironina, diazóxido, ácido retinoico, un análogo de prostaglandina, aminexil, tartrato de carnitina, apigenina, procapil y adenosina). El segundo agente activo se administra antes, concurrentemente con, por ejemplo, en conjunto con el inhibidor MAO en la misma formulación o en formulaciones separadas aplicadas prácticamente al mismo tiempo, o después de la administración del inhibidor MAO como se describió anteriormente. En un aspecto, el método de la presente invención comprende administrar, simultáneamente, un inhibidor MAO y un vasodilatador (p. ej., minoxidil) a un sujeto, opcionalmente, en una sola composición. Alternativa o adicionalmente, el inhibidor MAO y el segundo agente activo se aplican por separado con un tiempo de retardo entre aplicaciones. Por ejemplo, se aplica el inhibidor MAO, por ejemplo, 10 minutos, 30 minutos, una hora, seis horas, o 12 horas después de la aplicación del segundo agente activo, o viceversa. Se contempla la aplicación simultánea o secuencial del inhibidor MAO y el segundo agente activo.

La presente invención proporciona, además, una composición que comprende un inhibidor MAO y, opcionalmente, uno o más agentes activos para mejorar la biología epitelial (p. ej., mejorar la biología del cabello y/o reducir o retardar uno o más agentes relacionados con las imperfecciones de la piel). En un aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un inhibidor MAO en una concentración de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de la composición. Por ejemplo, la composición comprende de aproximadamente 0.5 % en peso a aproximadamente 10 % en peso (p. ej., de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso) del inhibidor MAO, en peso de la composición. En una modalidad, la composición comprende aproximadamente 1.5 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 2.5 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 3.5 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, o aproximadamente 4.5 % en peso, inhibidor MAO, en peso de la composición. La presente invención proporciona, además, una composición de inhibidor AO descrita anteriormente que comprende, además, un segundo agente activo, tal como un vasodilatador (p. ej., minoxidil). Los segundos agentes activos alternativos incluyen, pero no se limitan a, una sal de zinc de un ácido carboxílico, saponina, tritapeno, ácido crataególico, celastrol, ácido asiático, un inhibidor of 5-alfa-reductasa, 1 ,4-metil-4-azasteroide, un antagonista receptor de andrógenos, ácido azeláico o un derivado de estos, ciclosporina, triyodotironina, diazóxido, ácido retinoico, un análogo de prostaglandina, aminexil, tartrato de carnitina, apigenina, procapil, y adenosina. La concentración de cada segundo agente activo en la composición es, por ejemplo, aproximadamente 0.01 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, en peso de la composición. Por ejemplo, cada agente activo está presente en la composición en una concentración de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso (p. ej., de aproximadamente 0.5 % en peso a aproximadamente 5 % en peso), en peso de la composición. En una modalidad, la composición comprende aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 3 % en peso, de cada agente activo, en peso de la composición. Simplemente como un ejemplo de la presente invención, una composición que comprende uno o más inhibidores MAO y minoxidil comprende aproximadamente 2 % en peso o aproximadamente 5 % en peso de minoxidil.

La composición comprende, además, opcionalmente, uno o más componentes conocidos para usar en productos para el cuidado del cabello o cuidado personal, siempre y cuando los componentes sean, físicamente y químicamente, compatibles con el inhibidor MAO y otros agentes activos descritos en la presente descripción, o que afecten, indebidamente, de cualquier otra forma la estabilidad, la estética o el desempeño del producto para formar un producto para el cuidado personal.

En un aspecto, las composiciones descritas en la presente descripción se formulan como, por ejemplo, champú, acondicionador, tónico, gel para ducha, limpiador líquido para manos, limpiador facial, hidratante, loción (p. ej., loción aclarante), crema o loción para la piel (tal como crema para ojos y/o crema para labios), cosméticos para la piel facial (tales como rubor y polvos resaltadores), cosméticos para los ojos (tales como sombras para ojos, colores para cejas y delineador de ojos), cosméticos para los labios (tales como lápiz labial), base de maquillaje, encubridor, suero suavizante de arrugas, máscara, máscara facial para la piel, protector solar, auxiliar de estilizado del cabello en el cuero cabelludo, auxiliar de estilizado del cabello facial, emulsión, esencia, espuma modeladora, ungüento, leche, pomada, solución, atomizador, aerosol, polvo, espuma, gel (tal como gel para piel, gel para ojos, y/o gel labial), suero, barra, pasta, u otros tratamientos o productos para el cabello o la piel. En una modalidad, la composición tiene el propósito de permanecer en la piel y/o cabello para algunos beneficios estéticos, profilácticos, terapéuticos u otros (es decir, una composición "para aplicar y no enjuagar").

Las concentraciones individuales de componentes adicionales conocidos para usar en el cuidado del cabello o cuidado de la piel pueden variar de aproximadamente 0.001 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, en base al peso del producto para el cuidado personal. Los ejemplos no limitantes de componentes que pueden incluirse en una composición para el cuidado personal incluyen: agentes acondicionadores, polímeros catiónicos naturales de depósito, polímeros catiónicos naturales de depósito, polímeros catiónicos sintéticos de depósito, agentes anticaspa, redes de gel (p. ej., redes de alcohol graso/surfactante), partículas, agentes de suspensión (tales como agentes de suspensión descritos en, p. ej., la patente de los EE. UU. núms. 4,741 ,855 y RE34.584), hidrocarburos parafínicos, propelentes, modificadores de la viscosidad, colorantes, solventes no volátiles, diluyentes solubles en agua, diluyentes insolubles en agua, agentes opacificadores, auxiliares nacarantes, intensificadores de la espuma, surfactantes adicionales o cosurfactantes no iónicos, pediculocidas, agentes ajustadores del pH, perfumes, conservantes, quelantes, proteínas, agentes dermoactivos, protectores solares, agentes de absorción UV, vitaminas, aminoácidos, sal mono o divalente, fragancia, agentes acondicionadores para la piel, exfoliantes y mezclas de estos. Los agentes acondicionadores ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, aceites acondicionadores orgánicos, aceites hidrocarburos, poliolefinas, ésteres grasos, compuestos acondicionadores fluorados, alcoholes grasos, alquilglucósidos y derivados de alquilglucósidos, compuestos amonio cuaternario, polietilenglicoles y agentes acondicionadores de silicona (p. ej., agentes acondicionadores de silicona descritos en la patente reconcedida de los EE. UU. núm. 34,584; y las patentes de los EE. UU. núms. 2,826,551 ; 3,964,500; 4,364,837; 5,104,646; y 5,106,609; y la patente británica núm. 849,433; y Silicon Compounds, Petrarch Systems, Inc. (1984)). Los ejemplos no limitantes de polímeros catiónicos sintéticos de deposición adecuados se describen en la publicación de solicitud de patente de los EE. UU. núm. 2003/0223951. Los aditivos anticaspa ilustrativos se describen en, por ejemplo, la patente de los EE. UU. núms. 2,694,668; 2,809,971 ; 3,152,046; 3,236,733; 3,753, 196; 3,761 ,418; 4,345,080; 4,323,683; 4,379,753; 4,470,982; y 4,885,107. La composición de la presente invención contiene, además, en ciertas modalidades, un sistema conservante para inhibir el crecimiento microbiano y mantener la integridad del producto. Los componentes ilustrativos de las composiciones para el cuidado personal se describen, además, en, por ejemplo, las patentes de los EE. UU. núms. 7,772,214, 7,727,516, 7,709,015, 7,704,932, 7,585,827 y 7,531 ,497.

La presente invención incluye, además, un estuche que comprende una composición que comprende (a) un inhibidor de monoamina oxidasa (MAO) y, en la misma composición o en una composición diferente, un vasodilatador, en una cantidad efectiva para mejorar el crecimiento del cabello, y (b) instrucciones para aplicar tal(es) composición(es) a la piel de un sujeto. En una modalidad, el vasodilatador es minoxidil.

La(s) composición(es) se presenta(n) en un envase, tal como un frasco de una sola dosis o de múltiples dosis, que contiene una dosis de inhibidor MAO y/o vasodilatador para administrar. Alternativamente, la composición se envase en envases divididos, tal como una botella dividida o un empaque de aluminio dividido, cada uno comprende una sola dosis de un agente activo. Cualquier forma de envase apropiada para suministrar una composición farmacéutica o química a un consumidor es adecuada para usar en el contexto de la presente invención. Los envases ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, una botella de plástico o vidrio, un frasco de plástico o vidrio, un empaque o una bolsa, un tubo plástico o de metal, o un blíster con dosis individual para una administración de conformidad con un cronograma de tratamiento. Alternativamente, la composición se impregna sobre un paño o esponja para aplicación a la piel. Generalmente, las instrucciones incluirán una expresión tangible que describa la concentración del agente activo, así como en ciertas modalidades, cantidades relativas de ingredientes excipientes o diluyentes (p. ej., agua, solución salina o PBS) que puedan ser necesarios para reconstruir o diluir la composición a una consistencia deseada.

La presente invención se describe, además, en los siguientes ejemplos. Los ejemplos sirven, solamente, para ilustrar la presente invención y no tienen el propósito de limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.

Ejemplos Ejemplo 1 Este ejemplo describe el análisis de expresión de MAO en el cuero cabelludo y piel fotoenvejecida.

La expresión MAO y la actividad de enzima se estudió en sujetos humanos con y sin calvicie. Se observó, además, niveles mayores de expresión génica MAO en individuos con calvicie en comparación con individuos sin calvicie. En las regiones del cuero cabelludo con calvicie, los niveles de MAOB fueron aproximadamente tres veces mayores que los niveles de MAOB observados en cuero cabelludo sin calvicie y fueron más pronunciados en la región vértice que en la región occipital. Se observó actividad enzimática de MAOB en piel humana que contiene pelo. Para confirmar que MAOB tiene relación con el crecimiento reducido del cabello, se estudió la producción de MAOB en ratones a los cuales se administró en forma tópica dihidrotestosterona (DHT, por sus siglas en inglés), conocida por inhibir el crecimiento del cabello y ácido triiodotiroacético (Triac), un inducidor de crecimiento del cabello. Los niveles de MAOB incrementaron, ampliamente, dos veces en ratones C57BI/6 a los cuales se administró DHT (12.5 mg/día mediante una bolilla subcutánea de liberación continua). Se observaron niveles reducidos de MAOB siguiendo la administración de Triac (0.06 %) en ratones C3H. De este modo, los niveles incrementados de MAOB tienen relación con la inhibición del crecimiento y pérdida del cabello, mientras los niveles disminuidos de MAOB tienen relación con el crecimiento del cabello.

La expresión MAO se estudió, además, en piel humana intrínsecamente envejecida y en piel humana expuesta a la luz y radiación ultravioleta (UV). Las biopsias se tomaron de las nalgas y los antebrazos de los voluntarios humanos agrupados por edad y fenotipo de piel (clasificados mediante el uso de la escala de Fitzpatrick). Se determinaron los perfiles de expresión génica de las muestras tomadas de individuos caucásicos jóvenes ("grupo joven") e individuos caucásicos mayores ("grupo anciano"). Los perfiles de expresión génica de las muestras procedentes de las nalgas de cada grupo se compararon con los cambios de expresión génica del estudio que son intrínsecos a la piel y a la edad. Las nalgas son una región apropiada para comparación porque, al menos para la mayoría de individuos, la región no está expuesta a la radiación UV y los sujetos en este estudio se seleccionaron por no tener un historial de baños de sol desnudos. Los perfiles de expresión de las muestras procedentes de los antebrazos de cada grupo se compararon con los cambios de expresión génica del estudio que ocurrieron a lo largo del tiempo en presencia de exposición regular a radiación UV y fotodaño. Se espera que los individuos más jóvenes hayan experimentado menos exposición UV en comparación con los individuos mayores quienes, a lo largo de la vida, han estado expuestos, crónicamente, a UV y otros estresantes extrínsecos. Los sujetos mayores se seleccionaron por tener fotodaño al menos moderado en sus antebrazos.

Los exámenes de los niveles de MAOB revelaron que MAOB aumenta en envejecimiento intrínseco y en fotodaño. La expresión MAOB es mayor, aproximadamente, 1.38 veces (con significación estadística alta) en las muestras procedentes de las nalgas tomadas del grupo anciano en comparación con las muestras tomadas del grupo joven. En la piel del antebrazo, los niveles MAOB fueron aproximadamente 1.83 veces mayor (con significación estadística alta) en las muestras tomadas del grupo anciano en comparación con las muestras tomadas del grupo joven. El incremento en los niveles de expresión es significativo en humanos. De este modo, los niveles MAOB aumentaron en la piel con edad intrínseca y el incremento es más pronunciado con exposición a estresantes externos tales como radiación UV. En al menos algunos casos, la expresión MAOB incrementada tiene relación con el estrés oxidativo interno incrementado que es el deterioro de la biología epitelial.

Ejemplo 2 Este ejemplos describe un método para usar inhibidores MAO para mejorar la biología del cabello, particularmente, el crecimiento del cabello, in vivo.

Se evaluaron diversos inhibidores MAO por la capacidad de mejorar el crecimiento del cabello mediante el uso del examen de conversión telógena (TCA, por sus siglas en inglés) descrito en, por ejemplo, la publicación de patente internacional núm. 2000/73265. La TCA usa ratones C57BI/6 (Harían Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN), que exhiben crecimiento sincronizado del cabello, acompañado de melanogénesis, de aproximadamente 40 días a 75 días siguientes al nacimiento, para medir la capacidad de un agente de convertir los folículos de telógeno a anágeno. El color de piel de los ratones sujetos al tratamiento se clasifica, visualmente, en una escala del cero al cuatro (0 = piel blanca; 1 = piel plomo claro; 2 = manchas azules/negras; 3 = región grande azul/negra; 4 = piel generalmente azul/negra). A medida que un sujeto pasa de telógeno a anágeno, se oscurece el color de la piel.

Se aplicaron en forma tópica siete inhibidores MAO y dos metabolitos inactivos de rasagilina a ratones C57BI/6 en la dosis que se exponen en la Tabla B sobre un periodo de 19 días. Se administró Triac (0.06 %) como un control positivo. Los animales se calificaron por el crecimiento del cabello en base a melanogénesis durante el periodo de tratamiento. Los compuestos que mejoraron el crecimiento del cabello al inducir la etapa anágena se indican en la Tabla B. Muchos de los compuestos se probaron, independientemente, hasta cuatro veces y generaron resultados similares.

Tabla B Los resultados del estudio se ilustran en la Figura 1. Se observó inducción de crecimiento de cabello robusto en respuesta a selegilina y el inhibidor relacionado estructuralmente, rasagilina. Fenelzino, paragilina y clorgilina también indujeron crecimiento significativo del cabello in vivo.

Se estudió, además, el potencial de la selegilina para inducir el crecimiento del cabello en diferentes cepas de ratones. Se administró en forma tópica la selegilina (1 %) a ratones C3H y ratones C57BL/6. Se usó Triac (0.06 %) como un control positivo. Como se ilustró en la Figura 2, Triac indujo, simultáneamente, el crecimiento del cabello en ratones C3H y C57BL/6. Ambas cepas respondieron, además, al inhibidor MAO; sin embargo, las cepas respondieron de manera consistente con las diferencias naturales entre cepas en la transición a la etapa anágena. La fase telógena en ratones C3H es más larga que la etapa telógena en ratones C57BL/6. La selegilina no superó el ritmo del ciclo natural de las cepas; la transición a la etapa anágena en ratones C3H después de la transición en ratones C57BL/6. Para ambas cepas, el inhibidor MAO inició el crecimiento del cabello significativamente antes que el tratamiento con vehículo, lo cual indica que el inhibidor MAO trabaja con el ciclo natural de crecimiento del cabello para acelerar la transición a la etapa anágena y mejorar el crecimiento del cabello.

Los resultados descritos más arriba revelan que los inhibidores MAO mejoran el crecimiento del cabello en un modelo de ratón clínicamente relevante. Los inhibidores MAO trabajan con el ciclo natural del cabello para inducir el crecimiento del cabello más rápido que los controles negativos, pero en el ritmo natural de un sujeto en particular.

Ejemplo 3 Este ejemplo describe un método para mejorar el crecimiento del cabello al administrar a un sujeto un inhibidor MAO y un vasodilatador.

Un vasodilatador (minoxidil, 5 %) se administra en forma tópica a ratones C57BI/6 en conjunto con selegilina, lazebemide, rasagilina, clorgilina, o paragilina (1 %), una vez al día por 19 días. La melanogénesis se evaluó como un indicador del crecimiento del cabello mediante el uso de una escala visual de cero a cuatro, como se describió en el Ejemplo 1 . Los resultados del estudio se ilustraron en las Figuras 3 y 4. La administración de selegilina con un vasodilatador mejoró, significativamente, el crecimiento del cabello más allá de lo observado siguiendo el tratamiento con cualquiera de los compuestos por separado (Figura 3). El tratamiento combinado aceleró el inició del crecimiento del cabello en comparación con lo observado con solo selegilina por hasta dos días. El tratamiento combinado incrementó, además, la velocidad de crecimiento del cabello en comparación con el crecimiento de cabello inducido por el tratamiento con solo minoxidil. Los resultados se traducen en una aceleración aproximada de 5 a 10 % del crecimiento del cabello inducido en un periodo de tratamiento de 20 días. Después de 18 días de tratamiento, todos los ratones que recibieron selegilina y minoxidil alcanzaron melanogénesis completa, mientras que solo aproximadamente la mitad de los ratones que recibieron solo minoxidil (sin un inhibidor MAO) alcanzaron melanogénesis completa. Dos estudios independientes mostraron los mismos resultados. Una tendencia similar se observó con otros inhibidores MAO, que también indujeron el crecimiento del cabello en conjunto con minoxidil en un periodo de tiempo más corto y/o a mayor grado que el tratamiento con solo inhibidor MAO o solo minoxidil (Figura 4). Sorprendentemente, al administrar minoxidil con lazabemide, un inhibidor MAOB reversible que no muestra solo la inducción del crecimiento del cabello, generó una inducción fuerte del crecimiento del cabello más allá de lo alcanzado con solo minoxidil.

Este ejemplo muestra que los inhibidores MAO mejoran la capacidad de minoxidil para inducir el crecimiento del cabello. Los sujetos que no responden al tratamiento con solo minoxidil respondieron al presente tratamiento con minoxidil y un inhibidor MAO, y la respuesta fue mayor que la alcanzada con el tratamiento con solo inhibidor MAO. Además, administrar, concurrentemente, un inhibidor MAO con un vasodilatador mejoró, significativamente, la cantidad de cabello generado más allá del nivel de crecimiento del cabello observado siguiendo el tratamiento con solo un vasodilatador o solo un inhibidor MAO. En algunos casos, se observó que el inhibidor MAO y el vasodilatador funcionan, sinérgicamente, para mejorar el crecimiento del cabello, es decir, el tratamiento combinado mejoró el crecimiento del cabello a un grado mayor que la suma de los efectos individuales de cada agente aplicado por separado.

Ejemplo 4 Se preparó un tónico de la presente invención mediante métodos convencionales a partir de los siguientes componentes ilustrativos: Ejemplo 5 Se preparó un champú de la presente invención mediante métodos convencionales a partir de los siguientes componentes ilustrativos como se describe en la publicación de patente internacional núm. WO 2008/027541 y la publicación de solicitud de patente de los EE. UU. núm. 20080059313: Ejemplo 6 Se preparó un acondicionador de la presente invención mediante métodos convencionales a partir de los siguientes componentes ilustrativos como se describe en la publicación de patente internacional núm. WO 2008/027541 y la publicación de solicitud de patente de los EE. UU. núm. 20080059313: Dimeticona/ciclometicona: Una mezcla de dimeticona con una viscosidad de 18,000,000 mPa.s y ciclopentasiloxano disponible de GE Toshiba Mezcla de dimeticona: Una mezcla de dimeticona con una viscosidad de 18,000,000 mPa.s y dimeticona con una viscosidad de 200 mPa.s disponible de GE Toshiba Disponible de GE con una viscosidad de 10,000 mPas, y con la siguiente Fórmula (I): (Ri)aG3a-Si- (-OSiG2)n-(-OSiGb(R1 )2-b)m-0-SiG3-a(RÍ)a (l) en donde G es metil; a es un entero de 1 ; b es 0, 1 o 2, preferentemente, 1 ; n es un número de aproximadamente 400 a aproximadamente 600; m es un entero de 0; Ri es un radical monovalente de acuerdo con la Fórmula general CqH2qL, en donde q es un entero de 3, y L es -N(CH3)2 Cloruro de behenil trimetilamonio/alcohol isopropílico: Genamin KDMP disponible de Clariant Estearamidopropildimetilamina: Lexamine S-13 disponible de Inolex Ácido glutámico: disponible de Ajinomoto Alcohol cetílico: serie Konol distribuido por Shin Nihon Rika.

Alcohol estearílico: serie Konol distribuido por Shin Nihon Rika.

Polisorbato-20: Glycosperse L-20K disponible de Lonza Inc.

PPG-34: New pol PP-2000 distribuido por Sanyo Kasei.

Polialfaolefina: PureSyn 100 disponible de ExxonMobil Chemical Company Metilcloroisotiazolinona/Metilisotiazolinona: Kathon CG disponible de Rohm & Haas Pantenol: distribuido por Roche. 6 Eter etil pantenil: distribuido por Roche.

Colágeno hidrolizado: Peptein 2000 distribuido por Hormel.

Vitamina E: Emix-d distribuido por Eisai.

Decil glucósido: Plantacare 2000UP disponible de Cognis Japan Ejemplo 7 Se preparó una espuma modeladora de la presente invención mediante métodos convencionales a partir de los siguientes componentes ilustrativos como se describe en la publicación de patente internacional núm. WO 2008/027541 y la publicación de solicitud de patente de los EE. UU. núm. 20080059313: Ejemplo 8 Se produce una máscara de aceite en agua que contiene partículas grandes de cera mediante el uso de los siguientes componentes ilustrativos: Se calienta la Fase A para derretir la cera y permitir que el pigmento se disperse con un mezclador de cuchillas Cowles. Se agita los materiales de la Fase B juntos en condiciones del ambiente, y se agita los materiales de la Fase C juntos en condiciones del ambiente y después se añaden a la Fase B (al gel de la Fase B), y se agita la mezcla y después se calienta a aproximadamente 85 °C. La Fase A y las Fases B/C se mezclan juntas para crear un aceite (cera) en emulsión acuosa. Se agita la mezcla por 15 minutos y después se enfría, gradualmente, hasta temperatura ambiente. Durante el enfriamiento, las Fases D y E se añaden a la mezcla y agitan por debajo de 60 °C. La Fase F es un 10 Decitex 2 mm nailon-6 polimerizado con una fibra de negro de carbón (D&C negro núm. 2) adicionado y mezclado hasta homogeneidad. La Fase G es partículas esféricas de cera de polietileno que se preparan por separado mediante el uso de procesos típicos conocidos en la materia tales como secado por aspersión. La Fase G se adiciona y se mezcla con la máscara cuando la máscara se ha enfriado a aproximadamente 25 °C.

Ejemplo 9 Una máscara anhidro que tiene fibras y partículas recubiertas huecas se prepara de la siguiente manera: Los ingredientes de la Fase A se funden y mezclan juntos con mezclado por bajo cizallamiento. La Fase B se adiciona, gradualmente, a la Fase A y después se dispersa con mezclado por alto cizallamiento. La Fase C después se adicional y se mezcla con mezclado por alto cizallamiento. La Fase D después se adiciona y se dispersa con mezclado por alto cizallamiento. El lote se enfría a condiciones del ambiente y la Fase E se adiciona y mezcla.

Ejemplo 10 Una composición para el cuidado de la piel de la presente invención se prepara de la siguiente manera: 1 Copolímero de ácido acrílico y alquilacrilato 1 : PEMULEN TR-1 disponible de B.F.Goodrich Copolímero de ácido acrílico y alquilacrilato 2: PEMULEN TR-2 disponible de B.F.Goodrich Pantenol: disponible de Roche Niacinamida: disponible de Roche Hialuronato de sodio: distribuido por Chisso Corp.

Isohexadecano: Permethyl 101 A distribuido por Presperse Isododecano: Permethyl 99A distribuido por Presperse Isononanoato de isononilo: Salacos 99 distribuido por Nisshin Oil Mills, o Lanol 99 distribuido por Seppic Dimeticona/Dimeticonol: DCQ2- 403 distribuido por Dow Corning 10 Ciclometicona/Dimeticonol: DCQ2-1401 distribuido por Dow Corning 1 1 Goma xantana: Keltrol T distribuida por Kelco 12 Carbómero: Carbopol 981 disponible de B. F. Goodrich 3 Éter etil pantenil: Etil pantenol distribuido por Roche Método de producción: Los materiales poliméricos, tales como el copolímero de ácido carboxílico/alquil carboxilato, se dispersan en una porción de agua a temperatura ambiente, se mezclan a una velocidad de rotación controlada no mayor que 5000 rpm con agitación vigorosa, y se calientan a aproximadamente 70 °C hasta la homogeneidad. En caso necesario puede utilizarse un mezclador triple para dispersar los materiales poliméricos. A esta mezcla se añade el componente de silicona y el aceite emoliente. El agente de neutralización, cuando está presente, se añade a la mezcla. Después de la neutralización, se añade a la mezcla una solución de agua de los componentes restantes, que incluyen los agentes adherentes para el tratamiento de la piel, humectantes solubles en agua, modificador de viscosidad adicional, si está presente, y otros componentes, si están presente, y después se enfría hasta por debajo de los 40 °C.

Las modalidades A-J son útiles, por ejemplo, para proporcionar lociones claras para usar en la piel de la cara. Cuando se usan en la piel de la cara, las composiciones de la modalidades A-J proporcionan el beneficio de hidratación a la piel sin dejar una sensación pegajosa y/o grasosa en la piel.

Las dimensiones y los valores descritos en la presente descripción no deben interpretarse como estrictamente limitados a los valores numéricos exactos mencionados. En lugar de eso, a menos que se especifique de cualquier otra forma, cada una de esas dimensiones significará tanto el valor mencionado como también un rango funcionalmente equivalente que comprenda ese valor. Por ejemplo, una dimensión descrita como "40 mm" se refiere a "aproximadamente 40 mm." Adicionalmente a lo anteriormente mencionado, la presente invención incluye, como un aspecto adicional, todas las modalidades de la presente invención sin limitar el alcance de manera alguna más que las variaciones mencionadas, específicamente, más arriba. Con relación a los aspectos de la presente invención descritos como un género, todas las especies individuales son aspectos separados individualmente considerados de la presente invención. Con relación a los aspectos de la presente invención descritos o reivindicados como "un" o "una", se deberá entender que estos términos significan "uno o más" al menos que el contexto requiera, claramente, un significado más restringido. Con relación a los elementos descritos como uno o más en un conjunto, deberá entenderse que se contempla todas las combinaciones en el conjunto. Si algunos aspectos de la presente invención se describen como "que comprende" una característica, las modalidades contemplan, además, "que consiste en" o "que consiste prácticamente en" la característica.

Todos los documentos citados en la descripción detallada de la invención se incorporan, en parte relevante, en la presente invención como referencia; la mención de cualquier documento no deberá interpretarse como una admisión de que el mismo constituye una industria anterior con respecto a la invención. Además, en la medida que cualquier significado o definición de un término en este documento contradiga cualquier significado o definición del término en un documento incorporado como referencia, deberá regir el significado o definición asignados al término en este documento.

Aunque se han ilustrado y descrito modalidades particulares de la invención, será evidente para las personas con experiencia en la industria que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, se ha pretendido abarcar en las reivindicaciones anexas todos los cambios y las modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 . Una composición caracterizada porque comprende un inhibidor de monoamina oxidasa (MAO) y un vasodilatador en una cantidad efectiva para mejorar el crecimiento del cabello en un sujeto.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el vasodilatador es minoxidil.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor MAO es un inhibidor MAOB.

4. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el inhibidor MAO es un inhibidor MAOB reversible.

5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizada además porque el inhibidor MAO es un inhibidor MAOB irreversible.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor MAO se selecciona del grupo que consiste en clorgilina, paragilina, lazabemide, selegilina, fenelzino, rasagilina y combinaciones de estos.

7. Una composición caracterizada porqque comprende (a) un inhibidor monoamina oxidasa (MAO) y (b) uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en una sal de zinc de un ácido carboxílico, un compuesto de xantina, piritiona o una sal de estos, saponina, tritapeno, ácido crataególico, celastrol, ácido asiático, un inhibidor de 5-alfa-reductasa, 1 ,4-met¡l-4-azasteroide, un antagonista receptor de andrógenos, ácido azeláico o un derivado de estos, ciclosporina, triyodotironina, diazóxido, ácido retinoico, un análogo de prostaglandina, aminexil, tartrato de carnitina, apigenin, procapil y adenosina.

8. Una composición caracterizada porque comprende un inhibidor MAO seleccionado del grupo que consiste en clorgilina, paragilina, lazabemide, selegilina, fenilzino, rasagilina y combinaciones de estos en una cantidad efectiva para reducir o retardar la aparición de una imperfección de la piel relacionada con la edad, en donde la composición no comprende un quelante de hierro, un agente antiapoptótico diferente al inhibidor MAO, un agente neuroprotector diferente al inhibidor MAO, inhibidor de la colinesterasa, o un inhibidor del receptor ácido N-metil-D-aspártico (NMDAR).

9. Un estuche que comprende una composición caracterizada porque comprende (a) un inhibidor de monoamina oxidasa (MAO) y, en la misma composición o en una composición diferente, un vasodilatador, en una cantidad efectiva para mejorar el crecimiento del cabello, y (b) instrucciones para aplicar la(s) composición(es) a la piel de un sujeto.

10. El estuche de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el inhibidor MAO es un inhibidor MAOB.