MX2013004030A - Composicion farmaceutica a base de denufosol para tratar fibrosis quistica. - Google Patents

Abstract

La presente invención está dirigida a un método para el tratamiento de la fibrosis quística. El método comprende los pasos de: identificar un paciente que padece fibrosis quística, aplicar aproximadamente 0.8 - 3 mL de una solución que comprende aproximadamente 18-65 mg/mL de denufosol dentro de un depósito de medicación de un nebulizador para lograr una dosis de carga objetivo de denufosol de aproximadamente 25-52 mg de denufosol por régimen de dosis, nebulizar la solución haciendo pasar a través de orificios de un dispositivo de malla vibratoria equipado con una membrana oscilante en el nebulizar, generar las partículas de aerosol a partir del nebulizador a una velocidad de salida de 0.25-0.5 mL/minuto, y entregar una dosis respiratoria inhalada de 20-3 3 mg de denufosol a los pulmones del paciente mediante la inhalación dentro de 3-9 minutos.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA A BASE DE DENUFOSOL PARA TRATAR FIBROSIS QUÍSTICA Campo de la Invención Esta invención se refiere a métodos para el tratamiento de fibrosis quística mediante la administración de una alta concentración y un bajo volumen de denufosol con un nebulizador mejorado a los pulmones de un paciente en un corto periodo de tiempo.

Antecedentes de la Invención La fibrosis quística (CF) es una enfermedad genética recesiva autosómica, caracterizada por enfermedad pulmonar y de los senos, y disfunción del tracto gastrointestinal y reproductivo. La enfermedad es causada por mutaciones en el gen regulador de la transmembrana de fibrosis quística (CFTR), el cual codifica para una proteína epitelial de la membrana apical que funciona como un canal de cloro modulado por c-AMP y un regulador de otros canales. El CFTR defectuoso resulta en transporte anormal de iones y volumen menguado de líquido de la superficie de las vías aéreas con reducido espacio mucociliar y una propensión a infección crónica del tracto respiratorio con la resultante inflamación, daño progresivo a las vías aéreas y broncoectasia. Los pacientes con CF padecen ciclos repetitivos crónicos de colonización bacteriana pulmonar, exacerbaciones pulmonares y disminución crónica de la función pulmonar, lo cual con frecuencia conduce a muerte prematura. Si bien el tratamiento mejorado de la enfermedad pulmonar ha incrementado la supervivencia, la edad pronosticada media de sobrevivencia es de solo 35 años, y los pacientes continúan teniendo morbidez importante, que incluye hospitalizaciones.

Agonistas del nucleótido P2Y2, tales como el uridina 5 -trifosfato (UTP) y el diquafosol tetrasódico [P1, P4-di(uridina 5'-) tetrafosfato, sal de tetrasodio], regulan ciertas actividades del epitelio de las vías aéreas del ser humano. El receptor P2Y2 es abundante en la superficie luminal de células epiteliales polarizadas, especialmente aquellas superficies de mucosas de recubrimiento expuestas al medio ambiente externo. Los agonistas de P2Y2 actúan mediante la estimulación del receptor de P2Y2, lo cual resulta en la secreción del ion cloruro (Cl") y líquido y la inhibición de la absorción de sodio (Na+) para hidratar la capa de líquido de la superficie de las vías aéreas y para crear medio de cultivo de fluido periciliar más normal. Los agonistas de P2Y2 también actúan mediante la estimulación de la secreción de mucina a partir de células caliciformes y aumentando la frecuencias del ritmo ciliar.

Los agonistas del receptor de P2Y2 representan un nuevo planteamiento para el tratamiento de la CF, los cuales evitan el canal defectuoso de cloruro CFTR, y activan un canal de cloruro alterno. Esta activación resulta en un aumento en la hidratación del epitelio de la superficie de las vías aéreas, y a través de estas acciones y efectos sobre la frecuencia del rito ciliar, se aumenta el espacio mucociliar. El denufosol tetrasódico [P1-(uridina 5'-)-P4-(2'-deoxicitidina 5'-) tetrafosfato, sal de tetrasodio], un agonista del receptor de P2Y2 selectivo y químicamente estable, ha sido investigado en estudios de pruebas clínicas como un tratamiento para pacientes con CF. ( ellerman, et al., Pulm Pharmacol Ther., 21 : 600-7, 2008; Deterding, et al., Pediatric Pulm 39: 339-348, 2005; Yerxa, et al., J. Pharmacol Exo Ther., 302: 871-880, 2002).

Existe la necesidad de un método mejorado para el tratamiento de la fibrosis quística, dicho método no es solo efectivo para tratar la fibrosis quística sino que también reduce el tiempo del tratamiento y mejora la satisfacción del paciente.

Compendio de la Invención La presente invención está dirigida a un método para el tratamiento de la fibrosis quística con denufosol inhalado. El método comprende los pasos de: identificar un paciente que padece fibrosis quística, aplicar aproximadamente 0.8 - 3 mL de una solución que comprende aproximadamente 18-65 mg/mL de denufosol dentro de un depósito de medicación de un nebulizador para lograr una dosis de carga objetivo de denufosol de aproximadamente 25-52 mg de denufosol por régimen de dosis, nebulizar la solución haciéndola pasar a través de orificios de un dispositivo de malla vibratoria equipado con una membrana oscilante en el nebulizar, generar las partículas de aerosol a partir del nebulizador a una velocidad de salida de 0.25-0.5 mL/minuto, y entregar una dosis respiratoria inhalada de 20-33 mg de denufosol a los pulmones del paciente mediante inhalación durante 3-9 minutos. El denufosol preferido es el denufosol tetrasódico.

Descripción Detallada de Modalidades Preferidas de la Invención Los inventores han descubierto un método efectivo para el tratamiento de la fibrosis quística (CF) mediante la administración de denufosol en una forma de aerosol a los pulmones de un paciente que padece CF. El presente método reduce de manera importante el tiempo de administración para el denufosol y reduce la pérdida innecesaria del fármaco, en tanto que al mismo tiempo mejora la eficiencia global del proceso de aerolización. La presente invención mejora la calidad de vida y la satisfacción del paciente. La presente invención también provee un importante beneficio económico debido a la pérdida reducida del fármaco en el reservorio del medicamento y proporciona una mejoría en el tiempo de tratamiento.

La presente invención está dirigida a un método para el tratamiento de la fibrosis quística. El método comprende los pasos de: identificar un paciente humano que padece fibrosis quística, aplicar aproximadamente 0.8-3 mL de una solución que comprende aproximadamente 18-65 mg/mL de denufosol dentro del depósito de medicamento de un nebulizador para lograr una dosis de carga objetivo de denufosol de aproximadamente 25-52 mg de denufosol por régimen de dosis, nebulizar la solución haciéndola pasar a través de orificios de un dispositivo de malla vibratoria equipado con una membrana oscilante en el nebulizar, generar las partículas de aerosol a partir del nebulizador a una velocidad de salida de 0.25-0.5 mL/minuto, y entregar una dosis respiratoria inhalada de 20-33 mg de denufosol a los pulmones del paciente mediante la inhalación durante 3-9 minutos. Las partículas del aerosol generado preferiblemente tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de entre aproximadamente 2.5-4.5 µ?? con una desviación estándar geométrica de 1.2-1.8, las cuales efectivamente alcanzan los pulmones de un paciente con CF.

El método anterior se aplica a un paciente una vez o dos veces al día o tres veces al día, de forma tal que una cantidad efectiva del denufosol es entregada al paciente diariamente. Como se utiliza aquí el término "una cantidad efectiva" significa una cantidad que tiene un efecto terapéutico, que mejora la función de los pulmones, según se mide por el FEV1 del paciente que está siendo tratado.

Como se utiliza en esta solicitud, el término "aproximadamente" se refiere a ±10% del valor recitado.

Denufosol El nombre químico del denufosol es tetrafosfato de P'-(uridina 5'-)-P -(2'-deoxicitidina 5'-); su número de registro químico es 21 1448-85-0. El denufosol es un agonista del receptor de P2Y2, el cual tiene la capacidad de restablecer o mantener el espacio mucociliar en pacientes en etapas relativamente tempranas en los procesos de enfermedad de los pulmones por CF, conservando de esta manera la función del pulmón y reduciendo los inevitables ciclos repetitivos de colonización bacteriana pulmonar, exacerbaciones pulmonares, y declinación crónica de la función pulmonar.

El denufosol de la presente invención abarca sus sales farmacéuticamente aceptables, pero no se limita a, una sal de metal alcalino tal como sodio o potasio; una sal de metal alcalinotérreo tal como manganeso, magnesio o calcio; o una sal de amonio o tetraalquil amonio. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que mantienen la actividad biológica deseada del compuesto madre y que no imparten efectos toxicológicos indeseables.

Las sales farmacéuticamente aceptables del denufosol incluyen sales de tetra(metal alcalino), en donde el metal alcalino es sodio, potasio, litio, o combinaciones de estos. Por ejemplo, las sales de tetra(metal alcalino) del denufosol incluyen sales tetrasódicas, sales tetrapotásicas, sales de tetralitio, sales de trisodio/monopotasio, sales de disodio/dipotasio, sales de monosodio/tripotasio, sales de trisodio/monolitio, sales de disodio/dilitio, sales de monosodio/trilitio, sales de disodio/monopotasio/monolitio, sales de dipotasio/monosodio/monolitio, sales de dilitio/monosodio/monopotasio. La sal tetrasódica es una sal preferida.

Otras sales farmacéuticamente aceptables del denufosol incluyen las sales de tetraamonio y las sales tetra(amonio cuaternario).

Rutas de administración La clave de la invención yace en la capacidad de entregar de manera eficiente denufosol en una alta concentración y en un pequeño volumen a los pulmones. Cualquier método de administración local para la entrega de denufosol al lumen del pulmón es adecuado para la presente invención.

La administración local incluye la inhalación, aplicación tópica, y entrega de fármaco por objetivo. Los métodos de inhalación incluyen la instilación de líquido, inhalación de solución aerolizada o preparación de fluido presurizado a través de un nebulizador (el más preferido), inhalación de polvo seco o una mezcla de ingredientes en una formulación de fluido mediante un inhalador (más preferido), y direccionando un material soluble o seco de fracciones solubles o insolubles de una distribución de tamaño de partícula discreta en la corriente de aire durante una ventilación mecánica (preferido).

Un ejemplo de una entrega de fármaco por objetivo es la confinación del denufosol dentro de un liposoma, en donde el liposoma está recubierto con un anticuerpo específico cuyo antígeno es expresado en el tejido objetivo del pulmón.

Otro ejemplo de un sistema de entrega incluye composiciones de nanopartículas o micropartículas de denufosol. En tal caso, el denufosol es formulado como una nanosuspensión con el portador cargado con los compuestos, tal preparación es entonces filtrada a través de una fina membrana porosa o un medio de filtración apropiado, o se expone a intercambios de disolvente para producir nanopartículas. Tales preparaciones en forma de nanopartículas son congeladas-secadas o mantenidas en suspensión en un medio acuoso o fisiológicamente compatible. Las preparaciones así obtenidas pueden ser inhaladas por medios adecuados.

Otro ejemplo de una preparación adecuada incluye una preparación para su reconstitución. En este caso, el denufosol es formulado en una preparación para contener los adyuvantes necesarios para hacerla fisiológicamente compatible. Tal preparación es reconstituida mediante la adición de agua o fluidos fisiológicamente adecuados, mezclada mediante simple agitación e inhalada usando técnicas apropiadas.

El denufosol puede ser preparado en un polvo seco o polvos de inhalación equivalentes utilizando la técnica muy conocida de la tecnología de fluido súper crítico. En tal caso, el denufosol es mezclado con excipientes apropiados y molido a una masa homogénea usando disolventes adecuados o adyuvantes. En seguida a esto, esta masa es sometida a mezclado usando tecnología de fluido súper crítico para lograr una distribución de tamaño de partícula adecuada. El tamaño de partícula deseado es el tamaño adecuado para la inhalación directa dentro de los pulmones usando una técnica de inhalación apropiada, o el tamaño adecuado para ser introducido dentro de los pulmones a través de un ventilador mecánico. Alternativamente, el tamaño es suficientemente grande para ser mezclado con un fluido, en donde la partícula se disuelve en su mayor parte o completamente antes de la nebulización dentro de los pulmones.

Para evitar que el tamaño de la partícula crezca y para reducir el crecimiento del cristal, la partícula puede ser secada por aspersión para tener mejores propiedades aerodinámicas que el material micronizado.

Otro ejemplo de una preparación adecuada incluye la elaboración de una preparación de denufosol liofilizada o congelada-secada. Dicha preparación se realiza para proteger la inestabilidad inherente de la molécula debida a cambios físicos o químicos inducidos en la presencia de ciertos disolventes o técnicas de procesamiento. Pueden utilizarse crioprotectores para mantener adicionalmente la estabilidad física y química del denufosol. Las preparaciones liofílizadas pueden utilizarse como en la forma de un inhalador de polvo seco. Las preparaciones liofílizadas también pueden ser mezcladas con otros adyuvantes adecuados y se pueden emplear como una preparación para inhalador de polvo seco o como una preparación nebulizada.

En una modalidad, el denufosol es administrado 1 , 2 o 3 veces por día. En general, el denufosol se administra en una cantidad de 20-100 mg por dosis, o 25-90 mg por dosis, o 30-60 mg por dosis, se prefiere 25-52 mg por dosis, cuando se administra de una a tres veces por día, preferiblemente se administra dos veces por día.

Formulación Farmacéutica La presente invención administra al paciente una formación farmacéutica que comprende denufosol o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y un portador farmacéuticamente aceptable. El denufosol que se prefiere es el denufosol tetrasódico.

La formulación farmacéutica de la presente invención está en una forma líquida o en una forma de un polvo seco inhalable. Se prefiere una forma líquida.

Cuando está en una forma líquida, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 18-65, o 18-50, 20-45, 0 22-35 mg/mL de denufosol tetrasódico. En una modalidad, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 20-60 mg/mL, preferiblemente 20-45 mg/mL de denufosol tetrasódico en aproximadamente 0.8-3 mL, que puede ser administrado a pacientes con CF como una sola unidad de dosis en la forma de aerosol para inhalación oral. Por ejemplo, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 20-45 mg/mL de denufosol tetrasódico en aproximadamente 1-3 mL, preferiblemente aproximadamente 1.5-2.8 mL.

Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen excipientes, diluyentes, sales, reguladores, estabilizadores, disolventes, agentes isotónicos y otros materiales que se conocen en la técnica. La formulación farmacéutica opcionalmente incluye potenciadores, agentes de señalización de objetivo, agentes de estabilización, co-disolventes, gases presurizados, o conjugados de solubilización.

Los excipientes aceptables incluyen azucares tales como la lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Los excipientes preferidos incluyen lactosa, gelatina, carboximetil celulosa de sodio, y productos de almidón de bajo peso molecular.

Son deseables agentes de suspensión aceptables que pueden servir como lubricantes válvula en sistemas de inhalación de empaque presurizado. Tales agentes incluyen ácido oleico, derivados de ácido carboxílico simple, y trioleato de sorbitan.

Los diluyentes aceptables incluyen agua, solución salina, citrato regulado con fosfato o solución salina, y preparaciones mucolíticas. Otros diluyentes que pueden ser considerados incluyen alcohol, propilen glicol, y etanol; estos disolventes o diluyentes son más comunes en formulaciones orales en aerosol. Son deseables diluyentes fisiológicamente aceptables que tienen una tonicidad y pH compatible con el aparato alveolar. Los diluyentes preferidos incluyen solución salina isotónica, soluciones isotónicas reguladas con fosfato cuya tonicidad ha sido ajustada con cloruro de sodio o sacarosa o dextrosa o manitol.

Los rellenadores aceptables incluyen glicerina, propilen glicol, y etanol en preparaciones líquidas o fluidas. Los rellenadores adecuados para sistemas de inhalación de polvo seco incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, aminoácidos adecuados, y derivados de la lactosa. Los rellenadores preferidos incluyen glicerina, propilen glicol, lactosa y ciertos aminoácidos.

Las sales aceptables incluyen aquellas que son fisiológicamente compatibles y que proveen el ajuste de tonicidad deseado. Son deseables las sales monovalentes y divalentes de ácidos fuertes o débiles. Las sales preferidas incluyen cloruro de sodio, citrato de sodio, ascorbatos y fosfatos de sodio.

Los reguladores aceptables incluyen reguladores de fosfato o citrato o sistemas reguladores mezclados de baja capacidad de regulación. Los reguladores preferidos incluyen reguladores de fosfato o citrato.

Los estabilizadores aceptables incluyen aquellos que proveen estabilidad física o química a las preparaciones finales. Tales estabilizadores incluyen antioxidantes tales como el metabisulfito de sodio, alcohol, polietilen glicoles, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, edetato de disodio. Los estabilizadores preferidos incluyen metabisulfito de sodio, edetato de disodio y polietilen glicoles. Dentro de esta clase de estabilizadores estarían incluidos los crioprotectores tales como polietilen glicoles, azucares y carragenanos.

Los solubilizadores aceptables incluyen propilen glicol, glicerina, aminoácidos adecuados, y agentes formadores de complejos tales como las ciclodextrinas, solución de sorbitol, o alcoholes. Los solubilizadores incluyen etanol, propilen glicol, glicerina, sorbitol, y las ciclodextrinas son deseables. Los solubilizadores preferidos incluyen propilen glicol, sorbitol, y ciclodextrinas.

Los ingredientes activos pueden formularse para inhalación con el uso de un propulsor adecuado tal como diclorodiflurometano, dicloroflurometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas. Los propulsores preferidos incluyen clases no relacionadas con CFC de propulsores o análogos relacionados.

Los ingredientes activos también pueden estar secos en un polvo seco inhalable. Esto puede lograrse mezclándolos con adyuvantes adecuados que sean compatibles con el denufosol y que ofrezcan compatibilidad biológica. Los métodos deseables de secado del material farmacéutico para inhalación incluyen secado por aspersión, secado de lecho convencional, o procesamiento de fluido súper crítico; siendo los preferidos el secado por aspersión y el procesamiento de fluido súper crítico.

Cuando está en la forma de un polvo seco inhalable, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 30-90 ó 40-80 ó 50-70 mg de denufosol tetrasódico en una forma de dosis unitaria. Por ejemplo, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 60 mg de denufosol tetrasódico en una forma de dosis unitaria.

Dispositivo para la Entrega de Solución de Denufosol Aerolizada Se selecciona un nebulizador principalmente sobre la base de si permite la formación de un aerosol de denufosol que tenga una mayoría de diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de entre 2.5 hasta 5 µ??, preferiblemente aproximadamente 2.5-4.5 µ??, preferiblemente aproximadamente 2.8-4 µ??, o preferiblemente aproximadamente 3-4 µ??. La cantidad de denufosol entregado al pulmón debe ser eficaz para tratar la CF. Sí un aerosol contiene una gran cantidad de partículas con un MMAD mayor de 5 µ??, las partículas se depositan en las vías aéreas superiores disminuyendo la cantidad de denufosol entregado al pulmón. Sí un aerosol contiene una gran cantidad de partículas con un MMAD menor de 1 µ??, las partículas no se depositan en el pulmón periférico sino que continuarán para ser entregadas en los alveolos y pueden no ser transferidas dentro de la circulación de la sangre sistémica.

El nebulizador adecuado para llevar a la práctica esta invención debe ser capaz de nebulizar un pequeño volumen (0.8-3 raL) de la formulación en forma eficiente en partículas de aerosol, en un intervalo de tamaños predominantemente desde 2.5 hasta 4.5 µp?, preferiblemente 2.8 a 4 µ??. Predominantemente en esta solicitud significa que al menos 70%, pero preferiblemente más de 90% de todas las partículas en aerosol generadas están dentro de 2.5 a 4.5 µ??, preferiblemente 2.8 a 4 µ??.

Los dispositivo de nebulización típicos que son adecuados para poner en práctica esta invención incluyen nebulizadores de atomización, o nebulizadores de chorro modificados, nebulizadores ultrasónicos, nebulizadores electrónicos, nebulizadores de placa poroso vibratoria, e inhaladores de polvo seco energizado y modificados para manejar pequeños volúmenes de fármaco altamente concentrado. Un nebulizador atomizado emplea un generador de aerosol para producir aerosol atomizado. Un nebulizador de chorro utiliza presión de aire para romper una solución líquida en gotitas de aerosol. Un nebulizador ultrasónico trabaja mediante un cristal piezoeléctrico que corta un líquido en pequeñas gotitas de aerosol. Un sistema de nebulización presurizado fuerza una solución bajo presión a través de pequeños poros para generar gotitas de aerosol. Un dispositivo de malla (placa poroso) vibratoria utiliza una vibración rápida para cortar una corriente de líquido en tamaños apropiados de gotitas. Un dispositivo preferido es un nebulizador de malla vibratoria que sea adecuado para manejar pequeños volúmenes de preparaciones de soluciones acuosas.

Típicamente, los nebulizadores que utilizan la tecnología de la malla vibratoria son capaces de entregar gotitas de aerosol que tienen una mucha más estrecha distribución de tamaño de gotitas en comparación con aquella de un nebulizador de chorro convencional. La estrecha distribución de tamaño de gotitas permite una entrega objetivo más eficiente a los pulmones de un paciente, mejorando de esta forma la eficiencia global de la entrega del fármaco a los pulmones y finalmente una mejoría en la calidad de vida del paciente.

Al utilizar nebulizadores que emplean tecnología de malla vibratoria, una dosis de carga que se pone en el recipiente de medicación puede reducirse en comparación con aquella dosis utilizada en un nebulizador de chorro y todavía entregar una cantidad comparable de fármaco a los pulmones. Esta mejora se debe a una mayor eficiencia de los nebulizadores de malla vibratoria para convertir la solución de fármaco en partículas de aerosol y entregarlas al paciente. La dosis de carga de denufosol en la presente invención es <85%, preferiblemente <80%, 70%, 60%, o 50% de aquella usada en un sistema de entrega de denufosol actual.

Los nebulizadores que utilizan tecnología de malla vibratoria incluyen los siguientes: un Aeroneb® Go modificado, fabricado por Aerogen, con cuerpo y membrana del dispositivo modificados; el eFlow® System, fabricado por PARI, con una membrana oscilatoria (ver patentes de los Estados Unidos de América números 7,458,372, 7,472,401 , 6,962,151 , y 7,252,085). Estos dispositivos aerolizan líquido mediante la extrusión del líquido a través de una membrana oscilante que contiene cientos de pequeños orificios. El tamaño de la gotita del aerosol emitido se controla por las dimensiones de los orificios que existen en la membrana. Con el fin de liberar el aerosol para empatar estrechamente la distribución de tamaño de gotita idealmente adecuada para la formulación de denufosol, la membrana en los dispositivos candidatos puede necesitar ser modificados. De esta manera, el dispositivo final seleccionado es un dispositivo que específicamente iguala los parámetros de entrega de denufosol como se describen en esta invención, esto es, las partículas de aerosol obtenidas teniendo un diámetro aerodinámico medio de masa entre aproximadamente 2.5 y 4.5 µ?? con una desviación estándar geométrica de 1.2-1.8, y las partículas de aerosol generadas a partir del nebulizador son a una velocidad de salida de 0.25-0.5 mL/minuto.

El nebulizador contiene un recipiente de almacenamiento de líquido (reservorio de medicación). Para la administración de la solución de denufosol, aproximadamente 0.8 a 3 mL, preferiblemente 0.9-2.8 mL, 1 -2.8 mL, o 1-2.5 mL de la formulación de denufosol se coloca en el recipiente de almacenamiento, y posteriormente se produce un aerosol de tamaños de partícula entre 3 y 4.5 µ??.

Una elevada concentración de la formulación de denufosol y un dispositivo de nebulización efectivo mejoran de manera importante la eficiencia y velocidad de la administración del fármaco. Actualmente, el tiempo promedio para la administración de denufosol aerolizado es de aproximadamente 15 minutos por régimen de dosis, y se administra tres veces por día. El presente método coloca una elevada concentración de denufosol en el reservorio de medicación, esto es, 18-65 mg/mL, o 20-45 mg/mL, o 22-35 mg/mL de denufosol. La presente invención entrega denufosol aerolizado en aproximadamente 2-9 minutos por régimen de dosis, preferiblemente aproximadamente 3-8 minutos por régimen de dosis, y más preferiblemente aproximadamente 4-7 minutos por régimen de dosis, lo cual reduce de manera importante el tiempo requerido para el tratamiento y aumenta la conformidad del paciente.

La presente invención utiliza un sistema nebulizador eficiente, el cual reduce la cantidad de solución de denufosol que queda en el nebulizador al final del tratamiento, reduciendo de esta manera el desperdicio del medicamento. Por ejemplo, la cantidad de la solución de denufosol que permanece en el nebulizador al final del tratamiento es <45%, o <30%, o <20%, o <10% de la cantidad de la solución de inicio. En otras palabras, la eficiencia de conversión del denufosol en partículas de aerosol a partir del reservorio de medicamento y entrega de éste al paciente es >55%, >70%, u >80%, o >90%. Por ejemplo, cuando se aplican 2.7 mL de la solución de denufosol al reservorio del medicamento, solo aproximadamente 0.3 mL de la solución permanece en el nebulizador al final del tratamiento.

El nebulizador efectivo, con una salida (partículas de aerosol generadas) de aproximadamente 0.25 a 0.6 mL/minuto, preferiblemente aproximadamente 0.25 a 0.5 mL/minuto, 0.3-0.5 mL/minuto, o 0.3-0.45 mL/minuto, es capaz de entregar rápidamente un material de fármaco. En una modalidad preferida, el nebulizador es capaz de aerolizar aproximadamente 90% del denufosol colocado en la cámara de nebulización, con 85% o más de las partículas de aerosol estando dentro del intervalo de tamaño requerido para su depósito en los pulmones. Como resultado, la administración de una alta concentración de solución de denufosol utilizando un nebulizador efectivo conduce a una mejoría sustancial en la entrega local a los pulmones, lo cual reduce el tiempo de tratamiento a tan poco como aproximadamente 4-7 minutos.

Los pacientes con CF tienen en general una baja velocidad de flujo inspiratorio de 15-20 L/minuto, en comparación con la gente normal que tiene aproximadamente 25-30 L/minuto. El presente método de entrega de la solución usando dicho(s) dispositivo(s) entrega denufosol de manera eficiente a los pulmones de un paciente y no es impactado de manera importante por la baja velocidad de flujo inspiratorio del paciente con CF.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no deben de interpretarse como limitativos del alcance de la invención a los procedimientos específicos que en ellos se describen.

Ejemplos Ejemplo 1 Diseño de la Prueba Se enrolaron pacientes y se asignaron de manera aleatoria para recibir denufosol tetrasódico o placebo de una a tres veces por día. Los pacientes fueron instruidos para inhalar el fármaco de estudio (denufosol tetrasódico) o el placebo utilizando un nebulizador de malla vibratoria (sistema PARI eFLOW® Nebulizer, o equivalente), cargado con aproximadamente 50 mg de solución de inhalación de denufosol tetrasódico (ver Tabla 1) o placebo. Al final de un periodo de tratamiento doble ciego, con control de placebo, y de 24 semanas, los pacientes con placebo recibieron aproximadamente 50 mg de denufosol tetrasódico como una dosis de carga por un periodo de extensión de seguridad de 24 semanas. Todos los pacientes del denufosol tetrasódico durante las primeras 24 semanas continuaron recibiendo denufosol tetrasódico durante la extensión de seguridad de 24 semanas. A la terminación de la participación o discontinuación de estudio del tratamiento de estudio, todos los participantes fueron programados para una visita de seguimiento de 1 semana.

Sujetos Los sujetos eran de >45 años de edad y tenían diagnóstico confirmado de CF (valor de cloro en sudor positivo > 60 mEq/L, y/o genotipo con dos mutaciones identificables consistente con CF, acompañados por una o más características clínicas consistentes con el fenotipo de CF).

Los sujetos tenían un volumen expiratorio forzado en un segundo (FEV1 ) > 75% del normal pronosticado para la edad, género, y altura.

En general, los pacientes con CF toman muchos medicamentos como su estándar normal de cuidado. Este estudio está diseñado para asignar de manera aleatoria a pacientes ya sea denufosol o placebo en la parte superior de su estándar usual de cuidado. Los pacientes fueron instruidos siempre que era posible para usar estos medicamentos de manera consistente a lo largo del todo el estudio.

Formulación de Denufosol En la Tabla 1 se enlistan algunos ejemplos proféticos de soluciones de inhalación de denufosol tetrasódico de varias intensidades que pueden prepararse. Estas formulaciones de denufosol son todas soluciones acuosas y estériles que pueden ser utilizadas en conjunto con el dispositivo de entrega de fármaco mencionado anteriormente.

Tabla 1. Composición de Soluciones de Inhalación de Denufosol Tetrasódico Protocolo de Prueba Todos los pacientes fueron instruidos en cuanto a la inhalación del fármaco de estudio utilizando una respiración normal a través del sistema de nebulizador de malla vibratoria (sistema PARI eFLOW® Nebulizer, o equivalente). Se consideró una dosis completa después de aproximadamente 6 minutos de inhalación. Se sugirió que el fármaco de estudio se tomara TID a la misma hora cada día.

Evaluación de la Eficacia El punto final de la eficacia primaria es el cambio en la función pulmonar, según se mide por FEV1 (L), a partir del punto de referencia hasta el final de la semana 24. Los puntos finales de eficacia secundaria incluyeron los siguientes: tiempo para primera exacerbación pulmonar durante el periodo de tratamiento de placebo de control de 24 semanas; incidencia de exacerbaciones pulmonares durante el periodo de tratamiento de placebo de control de 24 semanas; número de exacerbaciones pulmonares/tiempo en riesgo (densidad de incidencia) durante el periodo de tratamiento de placebo de control de 24 semanas; cambio en la función pulmonar, según se mide por FEV1 (L) desde el punto de referencia hasta las semanas 4 y 12, y FVC (L) y FEF 25%-75% (L(seg) desde el punto de referencia hasta las semanas 4, 12, 24 y el punto final. Otros puntos finales de eficacia secundaria incluían la incidencia de uso de antibiótico IV durante el periodo de tratamiento de placebo de control de 24 semanas; número de días de uso del antibiótico IV durante el periodo de tratamiento de placebo de control de 24 semanas; incidencia de nuevo uso de antibiótico anti-seudomonas durante el periodo de tratamiento de placebo de control de 24 semanas; incidencia de hospitalizaciones/visitas ER por una queja relacionada con la respiración durante el periodo de tratamiento de placebo de control de 24 semanas; número de días gastados en el hospital por quejas relacionadas con la respiración durante el periodo de tratamiento de placebo de control de 24 semanas; cambios desde el punto de referencia hasta las semanas 12 y 24 en la Calidad de Vida relacionada con la Salud, según se mide por Cystic Fibrosis Questionnaire and the Feeling Thermometer; y cambios en la evaluación de utilidad desde el punto de referencia hasta las semanas 12 y 24, según se mide por el Health Utilities Index; número de días relacionados con CF perdidos en el trabajo o escuela durante el periodo de tratamiento de placebo de control de 24 semanas; y respuestas en la semana 24 al Cuestionario del Paciente.

La invención, y la forma y proceso de elaboración y uso de ésta, se han descrito ahora en términos completos, claros, concisos y exactos a fin hacer posible que cualquier persona capacitada en la técnica a la cual ésta pertenece, pueda hacerla y usarla. Deberá entenderse que lo precedente describe modalidades preferidas de la presente invención y que se pueden hacer modificaciones a estas sin apartarse del alcance de la presente invención como se establece en las reivindicaciones. Para señalar de manera particular y reivindicar de forma distintiva la materia objeto considerada como la invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta descripción.

Claims (7)

Reivindicaciones

1. Un método para el tratamiento de fibrosis quística, el cual comprende los pasos de: identificar un paciente que padece fibrosis quística: aplicar aproximadamente 0.8-3 mL de una solución que comprende aproximadamente 18-65 mg/mL de denufosol dentro de un depósito de medicación de un nebulizador para lograr una dosis de carga objetivo de denufosol de aproximadamente 25-52 mg de denufosol por régimen de dosis; nebulizar la solución haciéndola pasar a través de orificios de un dispositivo de malla vibratoria equipado con una membrana oscilante en el nebulizar; generar las partículas de aerosol a partir del nebulizador a una velocidad de salida de 0.25-0.5 mL/minuto; y entregar una dosis respiratoria inhalada de 20-33 mg de denufosol a los pulmones del paciente mediante la inhalación durante 3-9 minutos.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho denufosol es denufosol tetrasódico.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicha solución comprende 20-45 mg/mL de denufosol tetrasódico.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde 0.9-2.8 mL de la solución se aplica en el depósito de medicación.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho denufosol es entregado a una dosis respiratoria inhalada de aproximadamente 20-30 mg a los pulmones del paciente en 4-7 minutos.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las partículas de aerosol generadas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de aproximadamente 2.5-4.5 µ?? con una desviación estándar geométrica de aproximadamente 1.2-1.8.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde las partículas de aerosol generadas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de aproximadamente 3-4 µp?.