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MX2013003078A - Metodos y composiciones para el tratamiento de diabetes y dislipidemia. - Google Patents

Metodos y composiciones para el tratamiento de diabetes y dislipidemia.

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MX2013003078A
MX2013003078A MX2013003078A MX2013003078A MX2013003078A MX 2013003078 A MX2013003078 A MX 2013003078A MX 2013003078 A MX2013003078 A MX 2013003078A MX 2013003078 A MX2013003078 A MX 2013003078A MX 2013003078 A MX2013003078 A MX 2013003078A
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MX
Mexico
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cycloalkyl
alkoxy
hydroxy
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MX2013003078A
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Inventor
Ish Khanna
Sivaram Pillarisetti
Original Assignee
Kareus Therapeutics Sa
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Publication date
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Abstract

Se proporcionan compuestos novedosos de la Fórmula I: sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la diabetes y dislipidemia asociada con la diabetes, en donde R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amina, alquilo, haloalquilo, NHSO2R o NHCOR en donde R se selecciona de alquilo o cicloalquilo, NHR´ en donde R´ es alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi; y n1 y n2 se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2. Por lo menos uno de R3 y R4 y/o R5 y R6 forman un anillo cíclico de 3-8 átomos de carbono que contiene opcionalmente grupos alquilo, heteroátomos o grupos funcionales tales como O, N, SO2. Adicionalmente, cuando R3 y R4 o R5 y R6 no forman un anillo cíclico, entonces se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado y cicloalquilo. L1 es una cadena alifática lineal que contiene opcionalmente de 4 a 16 átomos de carbono. La cadena puede ser sustituida opcionalmente una o más veces por alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo o arilo. R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcoxi, hidroxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano o COR7, en donde R7 se selecciona de hidroxi, alquilo, alcoxi o amina, NHR', NHSO2R o NHCOR. Y1 es oxígeno o hidrógeno. Y2 es opcional, en donde cuando Y2 está presente, Y1 e Y2 son hidrógeno. Cuando Y2 no está presente, Y1 es un grupo carbonilo.

Description

METODOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES Y DISLIPIDEMIA Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a métodos y composiciones para el tratamiento de resistencia a la insulina, diabetes y/o dislipidemia asociadas con diabetes y enfermedad cardiovascular. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones de ácidos carboxílicos , cicloalquil-alif ticos, selectos y derivados para el tratamiento de la resistencia a la insulina, diabetes y dislipidemia asociada con la diabetes.
Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención se dirige a compuestos novedosos de la Fórmula I: Fórmula I sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la diabetes y dislipidemia asociada con la diabetes, en donde: R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amina, alquilo, háloalquilo, NHS02R o NHCOR en donde R se selecciona de alquilo o cicloalquilo, NHR' en donde R' es Ref: 240012 alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi; y n1 y n2 se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2. Por lo menos uno de R3 y R4 y/o R5 y R6 forman un anillo cíclico de 3-8 átomos de carbono que contiene opcionalmente grupos alquilo, heteroátomos o grupos funcionales tales como O, N, S02. Adicionalmente, cuando R3 y R4 o R5 y R6 no forman un anillo cíclico, entonces se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado y cicloalquilo. Li es una cadena alif tica lineal que contiene opcionalmente de 4 a 16 átomos de carbono. La cadena puede ser sustituida opcionalmente una o más veces por alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo o arilo. R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcoxi, hidroxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano o COR7, en donde R7 se selecciona de hidroxi, alquilo, alcoxi o amina, NHR' , NHS02R o NHCOR. Y1 es oxígeno o hidrógeno. Y2 es opcional, en donde cuando Y2 está presente, Y1 e Y2 son hidrógeno. Cuando Y2 no está presente, Y1 es un grupo carbonilo.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la Fórmula II Fórmula II sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la diabetes y dislipidemia asociada con la diabetes, en donde R1 y R7 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, alquilo, amina, NHR' en donde R' es alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi, NHS02R o NHCOR, en donde R se selecciona de alquilo o cicloalquilo y n1 y n2 se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2. Por lo menos uno de R3 y R4 y/o R5 y R6 forman un anillo cíclico de 3-8 átomos de carbono que contiene opcionalmente grupos alquilo, heteroátomos o grupos funcionales tales como O, N, S02. Adicionalmente , cuando R3 y R4 o R5 y R6 no forman un anillo cíclico, entonces se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado y cicloalquilo. L1 es independientemente una cadena alifática lineal que contiene opcionalmente de 6 a 16 átomos de carbono y L1 puede ser sustituido opcionalmente una o más veces por alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo o arilo .
En todavía otro aspecto, la invención se dirige a compuestos novedosos de la Fórmula I, sus estereoisómeros, tautómeros y/o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos como activadores de AMPK.
En un aspecto diferente, la invención se dirige a compuestos novedosos de la Fórmula I, sus estereoisómeros, tautómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como inhibidores de la síntesis de lípidos.
En otro aspecto, la invención se dirige a un método para el tratamiento de la diabetes, resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad y enfermedad cardiovascular en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , sus estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción Detallada de la Invención Ahora se hará referencia detalladamente a las modalidades de la invención, uno o más ejemplos de las cuales se exponen posteriormente. Cada ejemplo se proporciona a manera de ejemplificación de la invención, no como una limitación de la invención. De hecho, será aparente para aquellas personas expertas en el campo que se pueden hacer varias modificaciones en la presente invención sin apartarse del alcance o espíritu de la invención. Por ejemplo, las características ilustradas o descritas como parte de una modalidad se pueden utilizar en otra modalidad para obtener una modalidad aún adicional. De esta manera, se pretende que la presente invención cubra estas modificaciones y variaciones según entren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Otros objetivos, características y aspectos de la presente invención se dan a conocer en, o son obvios a partir de, la siguiente descripción detallada.
En un aspecto, la presente invención se dirige a compuestos novedosos de la Fórmula I : Fórmula I sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la diabetes y dislipidemia asociada con la diabetes, en donde R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amina, alquilo, haloalquilo, NHS02R o NHCOR en donde R se selecciona de alquilo o cicloalquilo, NHR' en donde R' es alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi; y n1 y n2 se seleccionan independientemente de 0 , 1, y 2. Por lo menos uno de R3 y R4 y/o R5 y R6 forman un anillo cíclico de 3-8 átomos de carbono que contiene opcionalmente grupos alquilo, heteroátomos o grupos funcionales tales como 0, N, S02. Adicionalmente , si R3 y R4 o R5 y R6 no forman un anillo cíclico entonces se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado y cicloalquilo. L! es una cadena alifática lineal que contiene opcionalmente de 4 a 16 átomos de carbono. La cadena puede ser sustituida una o más veces por alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo o arilo. R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcoxi, hidroxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano o COR7, en donde R7 se selecciona de hidroxi, alquilo, alcoxi o amina, NHR' , NHS02R o NHCOR. Y1 es oxígeno o hidrógeno. Y2 es opcional, en donde cuando Y2 está presente, Y1 e Y2 son hidrógeno. Cuando Y2 no está presente, Y1 es un grupo carbonilo.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la Fórmula II Fórmula II sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la diabetes y dislipidemia asociada con la diabetes, en donde R1 y R7 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, alquilo, amina, NHR' en donde R' es alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi, NHS02R o NHCOR, en donde R se selecciona de alquilo o cicloalquilo y n1 y n2 se seleccionan independientemente de 0 , 1 y 2. Por lo menos uno de R3 y R4 y/o R5 y R6 forman un anillo cíclico de 3-8 átomos de carbono que contiene opcionalmente grupos alquilo, heteroátomos o grupos funcionales tales como 0, N, S02. Adicionalmente, cuando R3 y R4 o R5 y R6 no forman un anillo cíclico, entonces se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado y cicloalquilo . L1 es independientemente una cadena alifática lineal que contiene opcionalmente de 6 a 16 átomos de carbono y L1 puede ser sustituido opcionalmente una o más veces por alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo o arilo .
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la Fórmula III Fórmula III sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la diabetes y dislipidemia asociada con la diabetes, en donde R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amina, alquilo, haloalquilo, NHR' en donde R' es alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi, NHS02R o NHCOR, en donde R se selecciona de alquilo o cicloalquilo; y n1 y n2 se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2. Por lo menos uno de R3 y R4 y/o R5 y R6 forman un anillo cíclico de 3-8 átomos de carbono que contiene opcionalmente grupos alquilo, heteroátomos , o grupos funcionales tales como O, N, S02. Adicionalmente, cuando R3 y R4 o R5 y R6 no forman un anillo cíclico, entonces se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado y cicloalquilo. L1 es una cadena alifática lineal que contiene opcionalmente de 4 a 16 átomos de carbono y L1 puede ser sustituido opcionalmente una o más veces por alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo o arilo. R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcoxi, hidroxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano o COR7; en donde R7 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alquilo, alcoxi, amina, NHR' o NHS02R.
En otra modalidad de la presente invención, compuesto de la presente invención se selecciona de uno o más de: H o alquilo alcoxi, alquilamina NHS02R, NHR' p = 0-4 R(\ R7=OH, alcoxi, alquilamina, NHS02R. NHR' p = 0-4 25 heteroarilo p = 0-4 sus estereoisómeros , sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros y mezclas de los mismos.
En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la presente invención se selecciona de uno o más de: " = OH, alcoxi, amina, NHSO;R ?¦» OH, alcoxi, alquilo, NHSO.R. hetcrociclilo, haloalquilo sus estereoisómeros , sales farmacéuticamente aceptables , tautómeros y mezclas de los mismos.
En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la presente invención se selecciona de uno o más de: ?? sus estereoisómeros , sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros y mezclas de los mismos.
En una modalidad, la invención se dirige a compuestos novedosos de la Fórmula (I), sus estereoisómeros, tautómeros y/o sus sales farmacéuticamente aceptables como activadores de AMPK. ' En otra modalidad, la invención se dirige a compuestos novedosos de la Fórmula (I), sus estereoisómeros, tautómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables como inhibidores de la síntesis de lípidos.
En otra modalidad, la invención se dirige a un método para el tratamiento de la diabetes, resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad o enfermedad cardiovascular en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. otra modalidad de la presente invención, los compuestos de la Fórmula I, II o III se pueden combinar opcionalmente con uno o más fármacos anti-diabetes o dislipidemia tales como metformina, inhibidor de DDP-IV, sulfonilurea, estatinas inhibidoras de SGLT-2, inhibidores de alfa-glucosidasa e insulina. una modalidad de la presente invención, metformina se combina con un ácido graso mono-dicarboxílico de la Fórmula I, II o III para formar sales son adecuadas para el suministro oral - en donde R'C02H es un ácido graso de la presente invención de la Fórmula I, II o III y x es la relación molar de ácido graso en la combinación de metformina y puede variar de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3.
En otra modalidad, la presente invención describe una composición farmacéutica que contiene compuestos de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
En todavía otra modalidad, la presente invención describe un método para prevenir o tratar la resistencia a la insulina y la diabetes en un sujeto. El método implica administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un (uno) compuesto (s) de la presente invención o una composición del (los) mismo (s).
En otra modalidad, la cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención se suministra por la ruta oral, sublingual o intravenosa. Otros medios de administración conocidos en el campo también están contemplados como medios útiles de acuerdo con la presente invención.
Como se utiliza en este documento, los siguientes términos se definen como: "Halógeno o halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo .
Un grupo "alquilo" significa grupos alquilo lineales o ramificados. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo alquilo tiene típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono.
Un grupo "cicloalquilo" significa un grupo alquilo cíclico el cual puede ser mono- o bicíclico. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo cicloalquilo tiene típicamente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono.
"Alcoxi" significa un grupo -O (alquilo), donde alquilo es como se definiera anteriormente. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, iso-propoxi, iso-butoxi y similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo alcoxi tiene típicamente de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono.
"Amina" se refiere a un grupo amino primario, secundario o terciario. La amina secundaria y terciaria puede contener sustituciones de alquilo, cicloalquilo o arilo. Algunos ejemplos de aminas incluyen NH2, NHMe, NMe2 NH (ciclopropilo) . A menos que se especifique de otra manera, el grupo alquilo o cicloalquilo en una amina tiene típicamente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono.
"Arilo" significa un sistema de anillos aromáticos, monocíclicos o policíclicos sustituidos opcionalmente de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono . Los grupos arilo ejemplares incluye fenilo, naftilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo arilo tiene típicamente de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o policíclicos , aromáticos de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que tienen por lo menos un heteroátomo o grupo hetero seleccionado de -0-, -N-, -S-, -S02 o -C0. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen uno o más de pirazinilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo; tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridazinilo , tienopirimidilo, furanilo, indolilo, isoindolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, 1 , 3 -benzoxatiol , pirrolidin-2 , 4-diona, quinazolinilo, piridilo, tiofenilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo heteroarilo tiene típicamente de 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono .
"Heteroarilo de 5 a 6 miembros" es un sistema de anillos monocíclicos aromáticos de 5 o 6 átomos del anillo, que tiene por lo menos un heteroátomo o grupo hetero seleccionado de -0-, -N- , -S-, -S02 o -C0. Los grupos "heteroarilo de 5 a 6 miembros" ejemplares incluyen uno o más de pirazinilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, piridazinilo, piridilo, tienopirimidilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo y similares.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillos » monocíclicos o policíclicos, saturados, no aromáticos de 3 a aproximadamente 10 miembros que tienen por lo menos un heteroátomo o grupo hetero seleccionado de -0-, -N- , -S-, -S02 o -CO. Los grupos heterociclilo ejemplares incluyen uno o más de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxido de tiomorfolina, oxetano, tiazolidinilo, 1, 3-dioxolanilo, 1, -dioxanilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo heterociclilo tiene típicamente de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono.
"Sustituido opcionalmente" significa que la sustitución es opcional y, por lo tanto, es posible que el átomo o molécula designado no sea sustituido. En el caso donde se desea una sustitución, entonces esta sustitución significa que cualquier número de átomos de hidrógeno en el átomo designado es reemplazado por una selección del grupo indicado, a condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado y que la sustitución de por resultado un compuesto estable. Por ejemplo en la Fórmula I cuando un sustituyente es ceto (es decir, =0) , entonces 2 átomos de hidrógeno en el átomo son reemplazados .
"Sales" se refiere a cualquier sal ácida o básica, solvatos farmacéuticamente aceptables o cualquier complejo del compuesto que, cuando se administra a un receptor, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como se describe en este documento. Sin embargo, se debe apreciar que las sales que no son farmacéuticamente aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención. La preparación de sales se puede llevar a cabo utilizando métodos conocidos.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos que en este documento se contempla que son útiles se pueden sintetizar por medio de métodos químicos convencionales utilizando un compuesto precursor que contiene una funcionalidad básica o acida. Generalmente, estas sales se pueden preparar, por ejemplo, al hacer formas libres de ácidos o bases de los compuestos y hacer reaccionar con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se pueden utilizar medio no acuosos tales como uno o más solventes tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen una o más de las sales de adición de ácido minerales tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y las sales de adición de ácido orgánicas tales como uno o más de acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato . Los ejemplos de sales de adición de base incluyen una o más de sales inorgánicas tales como las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio y litio, y las sales de bases orgánicas tales como una o más de sales de etilendiamina, etanolamina, N, N-dialquil-etanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicos.
Los derivados contemplados son aquellos que pueden mejorar la disolución o pueden incrementar la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando estos compuestos se administran a un sujeto (por ejemplo, al hacer que ún compuesto administrado por la ruta oral se absorba más fácilmente. Los compuestos de la fórmula I pueden ser amorfos, semicristalinos o cristalinos y se pueden administrar ya sea como compuestos precursores, sus sales y/o en forma solvatada. El solvato puede ser parte de la estructura cristalina o puede estar asociado superficialmente. Se pretende que todas estas formas deben estar dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación son conocidos generalmente dentro del campo. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, el solvato es un hidrato.
Para mayor facilidad de consulta, la presente invención se describirá en términos de la administración a sujetos humanos. Sin embargo, se entenderá que estas descripciones no están limitadas a la administración a humanos, sino que también incluirán la administración a otros animales a menos que se establezca explícitamente de otra manera.
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula I son útiles para el tratamiento de la diabetes, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, enfermedad cardíaca coronaria, aterosclerosis , diabetes y obesidad. Los compuestos de la Fórmula I pueden influir en uno o más parámetros de lípidos tal como el incremento de los niveles de HDL, la disminución de los niveles en plasma de LDL, la disminución de glucosa en plasma o la disminución de triglicéridos .
Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos se pueden utilizar en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad o condición planteada anteriormente. Las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, son un aspecto adicional de la presente invención.
La cantidad terapéuticamente efectiva de compuestos de la fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos que se deben administrar y la dosificación para el tratamiento de un estado patológico con los compuestos dependerán de numerosos factores que incluyen la edad, el estado del paciente, la gravedad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, el compuesto modulador que se utiliza, etcétera.
Como se utiliza en este documento, una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la dosis o cantidad de un compuesto de la presente invención administrada a un sujeto y la frecuencia de administración para proporcionar alguna respuesta terapéutica. La dosis o cantidad efectiva que se administra a un sujeto y la frecuencia de administración al sujeto pueden ser determinadas fácilmente por una persona de experiencia ordinaria en el campo mediante el uso de técnicas conocidas y mediante la observación de los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad o dosis efectiva, una variedad de factores son considerados por el especialista en diagnosis que atiende el caso que incluyen, pero no están limitados a, la potencia y duración de acción de los compuestos utilizados; el carácter y gravedad de la enfermedad que es tratada asi como también el sexo, edad, peso, salud general y sensibilidad individual del sujeto que es tratado y otras circunstancias relevantes.
La frase "terapéuticamente efectivo" indica la capacidad de un agente o combinación para prevenir, o reducir la gravedad de, el trastorno, mientras que se evitan los efectos adversos. Las composiciones terapéuticamente efectivas de la presente invención pueden incluir compuestos de la presente invención en dosis de aproximadamente 50 a aproximadamente 3000 mg.
Los compuestos descritos en este documento se administran típicamente en una mezcla con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables en la forma de una composición farmacéutica. Una "composición" puede contener un compuesto o una mezcla de compuestos. Una "composición farmacéutica" es cualquier composición útil o potencialmente útil en la producción de una respuesta fisiológica en un sujeto al cual se administra esta composición farmacéutica.
El término "farmacéuticamente aceptable" con respecto a un excipiente, se utiliza para definir sustancias no tóxicas que son adecuadas generalmente para el uso en productos farmacéuticos para humanos o animales. La composición farmacéutica puede estar en las formas empleadas normalmente, tales como tabletas, cápsulas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares. La composición farmacéutica puede contener saborizantes , edulcorantes, etcétera, en portadores o diluyentes sólidos o líquidos adecuados o en medios estériles adecuados para formar soluciones o suspensiones inyectables. Estas composiciones contienen típicamente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50%, en algunas modalidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 20%, en peso de compuesto activo, el resto de la composición es portadores, diluyentes o solventes farmacéuticamente aceptables.
Los portadores farmacéuticamente aceptables, adecuados incluyen materiales de relleno o diluyentes sólidos y soluciones acuosas u orgánicas estériles. El ingrediente activo puede estar presente en estas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la dosificación deseada en el rango descrito anteriormente. De esta manera, para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con un portador o diluyente sólido o líquido adecuado para formar cápsulas, tabletas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares. Para la administración parenteral, el ingrediente activo se puede combinar con medios acuosos u orgánicos estériles para formar soluciones o suspensiones inyectables. Por ejemplo, se pueden utilizar soluciones en aceite de ajonjolí o cacahuate, propilenglicol acuoso y similares, así como también soluciones acuosas de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que son solubles en agua o sales con una base de los compuestos. Las soluciones acuosas con el ingrediente activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado también se pueden utilizar para soluciones inyectables. Las soluciones inyectables que se preparan de esta manera entonces se pueden administrar por la ruta intravenosa, intraperitoneal , subcutánea o intramuscular, en donde la administración intramuscular se prefiere en humanos.
Los siguientes ejemplos describen modalidades ejemplares de la invención. Otras modalidades dentro del alcance de las reivindicaciones en este documento serán aparentes para una persona experta en el campo a partir de la consideración de la descripción o la práctica de la invención como se da a conocer en este documento. Se pretende que la descripción, junto con los ejemplos, se considere que es con fines de ej emplificación únicamente, en donde el alcance y el espíritu de la invención son indicados por las reivindicaciones las cuales obedecen los ejemplos.
Lo siguiente describe la síntesis general de los compuestos de la invención. No se pretende que las metodologías sugeridas sean limitantes. Las variaciones de estas metodologías sintéticas o las metodologías reportadas en la bibliografía se pueden adoptar para sintetizar moléculas dentro del alcance de la invención.
Esquema de Reacción A - Síntesis general de los compuestos la Fórmula I 1 = OM. alcoxl, amina El Esquema de Reacción A resume una síntesis genérica de los compuestos de la Fórmula I . Los compuestos simétricos tal como las fórmulas A2 y A3 se sintetizan al enfriar rápidamente el carbanión generado a partir de ácido cicloalquil-carboxílico o su éster con dihaluro de alquilo. Utilizando condiciones conocidas en la bibliografía, las transformaciones selectivas de grupos funcionales de éster de ácido carboxílico proporcionan alcohol, amidas o ésteres que se pueden manipular adicionalmente para proporcionar éter, haloalquilo, aminas, cetonas, etcétera (A4).
Los compuestos asimétricos (B3, B4) se sintetizan utilizando la generación secuencial de aniones seguida por pasos de alquilación para proporcionar B2 y B3. Las manipulaciones de grupos funcionales de éster de ácido carboxílico planteadas anteriormente proporcionan alcohol, amidas, ésteres que se pueden manipular adicionalmente de manera selectiva para proporcionar éter, haloalquilo, aminas, cetonas, etcétera (B4) .
Similarmente , el nitrilo de cicloalquilo (o alquilo ramificado) se puede utilizar como puntos de partida para sintetizar C2 y C3. La manipulación selectiva de un grupo ciano puede proporcionar un fácil acceso a sistemas de heteroarilo o se puede hidrolizar a ácidos o amidas y se puede elaborar adicionalmente conforme a la necesidad para proporcionar C4.
El (los) grupo (s) funcional (es) ácido carboxilico en A3/A4/B3/B4/C3/C4 se puede (n) homologar utilizando la síntesis de Arndt-Eistert u otras metodologías conocidas en la bibliografía. Las transformaciones selectivas de grupos funcionales se utilizan para proporcionar adicionalmente compuestos objetivo de la Fórmula I.
EJEMPLOS Una modalidad de la presente invención proporciona la preparación de los compuestos novedosos de la fórmula (I) utilizando los procedimientos proporcionados en los siguientes ejemplos. Aquellas personas expertas en el campo entenderán que las variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos se pueden utilizar para preparar estos compuestos. Por otra parte, mediante el uso de los procedimientos descritos detalladamente, una persona de experiencia ordinaria en el campo puede preparar compuestos adicionales de la presente invención reclamados en este documento.
Las siguientes siglas, abreviaturas, términos y definiciones se utilizan por todos los esquemas de reacción y la sección experimental: • THF (tetrahidrof rano) • TBME (éter terc-butil-metílico) • MeOH (metanol) · Éter (éter dietílico) • EtOAc (acetato de etilo) • CDI (Carbonildiimidazol) • DCM (Diclorometano) • DMF (N,N-dimetilformamida) • DMSO (sulfóxido de dimetilo) • DIEA [ (N, N-diisopropiletilamina) (base de Hünig) ] • DMAP (4-Dimetilaminopiridina) • DBU (1, 8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) • DMPU [l,3-Dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona] • LiHMDS (hexametildisilazina de litio) • TMS (tetrametilsilano) • TFA (ácido trifluoroacético) • TLC (cromatografía de capa delgada) • LCMS (cromatografía liquida-espectroscopia de masas) • MS (espectroscopia de masas) proporcionando un ion molecular • RMN (resonancia magnética nuclear) o Los valores de desplazamientos químicos se expresan en ppm en relación con tetrametilsilano como estándar interno, o br (amplio) , o apt (aparente) , o s (singulete) , o d (doblete) , o t (triplete) , o q (cuarteto) , o dd (doblete de dobletes) , o m (multiplete) .
• HPLC (cromatografía líquida de alto desempeño) · Mp/mp (punto de fusión) • aq (acuoso) Todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) a menos que se observe de otra manera.
Las abreviaturas y siglas utilizadas en los exámenes biológicos incluyen: • DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) • FCS (suero bovino fetal) • PBS (solución salina amortiguada con fosfato) • BCA - ácido bicinconínico Ejemplo 1: Síntesis del ácido 2 , 15-diciclopropil-hexadecanodioico Paso 1 - A un tubo sellado, enfriado (-78°C) se agregó isobutileno (800 mL) , ácido ciclopropano-carboxílico (18.4 mL, 0.23 mol), t-butanol (2.0 mL) y una cantidad catalítica de ácido sulfúrico (1.0 mL) . El baño enfriado se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 72 horas. El tubo sellado se enfrió de nuevo (-78°C), se abrió a la atmósfera y el exceso de isobutileno se evaporó bajo una corriente de nitrógeno mientras que se permitía que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con éter (500 mL) , se lavó con una solución saturada de NaHC03 (300 mL x 3) , agua (300 mL) , salmuera (300 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un líquido de color amarillo pálido el cual se purificó por medio de la destilación fraccionada bajo presión reducida (120 °C, 30 mm Hg) para proporcionar un producto como 20.0 g de un líquido incoloro (60%).
RMN XH (CDC13, d (ppm) : 0.78-0.81 (m, 2H) , 0.89-0.94 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) 1.45-1.54 (m, 1H) .
Paso 2 - Una solución de n-butil- litio en hexano (1.4 M, 107 mL, 0.15 mol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina recientemente destilada (19.6 mL, 0.14 mol) en THF seco (160 mL) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20 °C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -60°C y el éster terc-butílico de ácido ciclopropanocarboxílico (20 g, 0.14 mol) se agregó gota a gota durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada de nuevo (-60°C) se agregó gota a gota una solución de 1, 12-dibromododecano (15.15 g, 0.04 mol) en THF seco (20 mL) y DMPU (2.8 mL, 0.02 mol). Luego, se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (150 mL) a 0°C y se extrajo con éter (200 mL X 3) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida para obtener un líquido de color amarillo pálido el cual se filtró a través de una columna de gel de sílice (230-400) (1.5% de acetato de etilo en éter de pet) para producir 15.0 g de un aceite incoloro (crudo) . El compuesto se tomó para el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso 3 - El ácido fórmico (75 mL, 5 vol) se agregó gota a gota con agitación vigorosa al compuesto 3 (15.0 g, 0.03 mol) a 0°C. Luego el baño helado se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con tolueno (50 mL) y se evaporó de manera azeotrópica para retirar el ácido fórmico. El proceso azeotrópico se repitió tres veces. El residuo que se obtuvo con la evaporación azeotrópica se lavó con éter diisopropílico (50 mL X 3) para proporcionar un producto como un sólido de color blanco (3.5 g) . El producto se purificó adicionalmente por medio del lavado con acetato de etilo caliente para proporcionar un sólido de color blanco (2.5 g) (20%) que tenía un punto de fusión de 135-140°C.
RMN 1H (DMSO-d6; d (ppm) : 0.67 (s amplio, 4H) , 0.99-1.02 (m, 4H) , 1.23 (s amplio, 16H) , 1.40-1.43 (ra, 8H) , 12.00 (s amplio, 2H) ; RMN 13C (DMSO-d6, d ppm): 15.11, 23.20, 27.75, 29.52, 29.74, 33.85 y 176.69.
Ejemplo 2: Preparación del éster di-terc-butílico del ácido 2 , 15-diciclopropil-hexadecanodioico El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3: Preparación del éster etílico del ácido {l-[10-(l-etoxicarbonilmetil-ciclopropil) -decil] -ciclopropil } -acético : Paso 1 - Una solución de n-butil- litio en hexano (1.4 M, 426 mL, 0.59 mol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina destilada recientemente (78.7 mL, 0.55 mol) en THF seco (560 mL) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -60 °C y el éster terc-butílico del ácido ciclopropanocarboxílico (80 g, 0.55 mol) se agregó gota a gota durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20 °C y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada de nuevo (-60°C) se agregó gota a gota 1, 10-dibromododecano (42.1 g, 0.18 mol) en THF seco (56 mL) y DMPU (11.2 mL, 0.09 mol). Luego, se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas . La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (1.0 L) a 0°C y se extrajo con éter (600 mL X 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y los productos volátiles se retiraron bajo presión reducida para producir un líquido de color amarillo pálido el cual se filtró a través de una columna de gel de sílice (230-400) (1.5% de acetato de etilo en éter de pet) para producir 60.0 g de un aceite incoloro, crudo (25%). El compuesto se tomó para el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso 2 - El ácido fórmico (300 mL, 5 vol) se agregó gota a gota con agitación vigorosa al compuesto 3 (60.0 g, 0.14 mol) a 0°C. Luego, el baño helado se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con tolueno (200 mL) y se evaporó de manera azeotrópica para retirar el ácido fórmico. El proceso azeotrópico se repitió tres veces. El residuo que se obtuvo después de la remoción azeotrópica del solvente se lavó con éter diisopropílico (200 mL X 3) para proporcionar el producto como 19 g de un sólido de color blanco (43%) .
RMN XH (DMSO-d6, d ppm) : 0.69 (s amplio, 4H) , 0.99-1.02 (m, 4H) , 1.23 (s amplio, 12H) , 1.40-1.43 (m, 8H) , 12.00 (s amplio, 2H) .
Paso 3 - A una suspensión del ácido 4 (3.0 g, 0.01 mol) en diclorometano (30 mL) se agregó cloruro de oxalilo (2.7 mL, 0.02 mol) y una cantidad catalítica de DMF (0.06 mL) a temperatura del hielo. Luego, el baño helado se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se diluyó con éter dietílico (20 mL) , se enfrió a 0°C y se agregó a una solución de diazometano (4.0 g, 0.09 mol) en éter (200 mL) a la misma temperatura. Luego, se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. El exceso de diazometano se retiró con una corriente de nitrógeno. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del éter se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con agua (200 mL) y salmuera (200 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación de acetato de etilo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea para proporcionar el producto como un sólido de color amarillo (2.3 g) (67%) .
RMN XH (DMSO-d6, d ppm) : 0.70 (s amplio, 4H) , 1.00-1.03 (m, 4H) 1.24-1.34 (m, 16H) , 1.46-1.51 (ra, 4H) , 6.17 (s, 2H) .
Paso 4 - A una solución del . compuesto de diazo 5 (7.0 g, 19.5 mmol) en etanol (50 mL) se agregó una solución recientemente preparada de benzoato de plata (3.5 g, 15.6 mmol) en trietilamina (10.0 mL) gota a gota a temperatura de reflujo. Luego, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante un periodo de 6 horas, se permitió que se enfriara a la temperatura ambiente y se filtró.
El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del éter se diluyó con acetato de etilo (500 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio al 10% (100 mL X 2) , agua (100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación de acetato de etilo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea para proporcionar el producto como un aceite de color amarillo pálido (1.51 g) (19%) .
RMN XH (DMS0-d6, d ppm) : 0.34-0.38 (m, 4H) , 0.42-0.45 (m, 4H) , 1.22-1.33 (m, 26H) , 2.34 (s, 4H) , 4.14 (q, J=7.2 Hz, 4H) .
Ejemplo 4: Síntesis del ácido { 1- [10- (1-carboximetil- ciclopropil) -decil] -ciclopropil } -acético A una solución de KOH (2.7 g, 49.3 mmol) en etanol al 90% (50 mL) se agregó el éster 6 (1.16 g, 2.90 mmol) a 80 °C y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 8.5 horas . El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con agua (10 mL) , se acidificó a pH=2 (HCl 1 N) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL X 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo que se obtuvo se lavó con n-hexano (50 mL X 2) y se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto como un sólido de color blanquecino (890 mg) (89%) .
RMN XH (DMS0-d6, d ppm) : 0.28 (s amplio, 4H) , 0.36 (s amplio, 4H) , 1.23-1.28 (m, 21H) , 2.15 (s, 4H) , 11.96 (s amplio, 2H) . RMN 13C (DMSO-d6, d ppm): 12.02, 17.50, 26.54, 29.51, 29.56, 29.72, 36.53 y 173.80 Ejemplo 5: Síntesis del ácido 2 , 2 , 15 , 15-diciclopent hexadecanodioico El ácido ciclopentanocarboxílico (2.6 mL, 24.3 mmol) se agregó a una solución agitada de LDA (5.33 equivalentes, generados al agregar n-butil-litio en hexano (1.6 M, 35.0 mL, 48.7 mmol) a una solución de diisopropilamina (7.0 mL, 48.7 mmol) en THF a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno) a -30°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -10°C, seguido por la adición rápida de 1 , 12 -dibromododecano (3.0 g, 9.14 mmol) en THF (3.0 mL) . La mezcla de reacción se calentó lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante un periodo de 16 horas.
La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución de HC1 al 12% a 0°C y se extrajo con benceno (2x25 mL) . La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera, luego se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante la titulación con hexano a -70 °C, se filtró y se secó bajo vacío para obtener el producto como un sólido de color blanquecino (1.7 g) (47.22%) que tenía un punto de fusión de 117-118 °C.
RMN 1H (DMSO-d6, d (ppm) : 1.22 (s amplio, 20H) , 1.32-1.40 (m 4H) , 1.49-1.53 (s amplio, 12H) , 1.95-2.03 (m, 4H) , 11.99 ( amplio, 2H) .
Ejemplo 6: Síntesis del ácido 2 , 11-diciclopropil dodecanodioico Paso 1 - Una solución de n-butil- litio en hexano (1.4 M, 16.9 mL, 0.09 mol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina recientemente destilada (3.1 mL, 0.02 mol) en THF seco (20 mL) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20 °C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -60°C y el éster terc-butílico del ácido ciclopropanocarboxílico (3.1 g, 0.02 mol) se agregó gota a gota durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción anterior enfriada de nuevo (-60°C) se agregó gota a gota 1 , 8 -dibromooctano (2.0 g, 7.0 mmol) en THF seco (5 mL) y DMPU (0.46 mL, 3.2 mmol). Luego, se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH4CI saturado (50 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se extrajo con éter (50 mL X 3) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida para producir un líquido de color amarillo pálido el cual se filtró a través de una columna de gel de sílice (230-400) (1.5% de acetato de etilo en éter de pet) para producir 1.96 g de un aceite incoloro crudo (70%) . El compuesto se tomó para el siguiente paso sin purificación o caracterización adicional.
Paso 2 - El ácido fórmico (6.0 mL, 10 vol) se agregó gota a gota con agitación vigorosa al compuesto 3 (600 mg, 0.14 mol) a 0°C. Luego, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con tolueno (20 mL) , seguido por la destilación azeotrópica para retirar el ácido fórmico. El proceso azeotrópico se repitió tres veces. El residuo que se obtuvo con la evaporación azeotrópica se lavó con éter diisopropílico (20 mL X 3) para proporcionar el producto como un sólido de color blanco (110 mg) (26%) .
MN ?? (DMSO-d6, d (ppm) : 0.63-0.67 (m, 4H) , 0.98-1.02 (m, 4H) , 1.22 (s amplio, 8H) , 1.40-1.43 (m, 8H) , 12.00 (s amplio, 2H) .
Ejemplo 7: Síntesis del éster dietílico del ácido l-[8-(l-carboximetil-ciclopropil) -octil] -ciclopropil } -acético Paso 1 - A una suspensión del producto 4 del Ejemplo 6 (1.0 g, 3.54 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó cloruro de oxalilo (1.0 mL, 10.6 mmol) y una gota de DMF a la temperatura del hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se diluyó con éter dietílico (20 mL) y se enfrió a 0°C. Al producto crudo se agregó una solución de diazometano en éter (40 mL) a la misma temperatura. Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 12 horas. El exceso de diazometano se retiró por medio de una corriente de nitrógeno. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del éter se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) , luego se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación de acetato de etilo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea para proporcionar un producto como un sólido de color amarillo (0.8 g) (68%) .
RMN XH (DMSO-d6, d ppm) : 0.69-0.73 (m, 4H) , 0.99-1.03 (m, 4H) , 1.17-1.13 (m, 12H) , 1.40-1.51 (m, 4H) , 6.17 (s, 2H) .
Paso 2 : A una solución del compuesto de diazo del Paso 1 (0.8 g, 2.4 mmol) en etanol (20 mL) se agregó una solución de triflato de plata (300 mg, 1.35 mmol) en trietil-amina (15 mL) en forma, de gotas a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del etanol se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio al 10% (50 mL) y agua (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación de acetato de etilo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea para proporcionar el producto como un aceite de color amarillo (0.2 g) (22%) .
RMN 1H (DMSO-d6, d ppm): 0.34-0.38 (m, 4H) , 0.41-1.45 (ra, 4H) , 1.15-1.14 (m, 22H) , 2.23 (s, 4H) , 4.11-4.18 (m, 2H) .
Ejemplo 8: Síntesis del ácido { 1- [8- (1-carboximetil-ciclopropil) -octil] -ciclopropil } -acético una solución de KOH (0.5 g, 9.16 mmol) en etanol al 90% (10 mL) se agregó el producto del Ejemplo 7 (0.2 g, 0.54 mmol) a 80°C y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 8.5 horas. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con agua (5 mL) , se acidificó a pH=2 (HC1 1 N) , se extrajo con acetato de etilo (500 mL X 2) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo obtenido se lavó con n-hexano (10 mL X 2) y se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto como un sólido de color blanquecino (115 mg) (68%) que tenía un punto de fusión de 100.6-101.3 °C .
R N 2H (DMSO-d6, d (ppm) : 0.26-0.29 (m, 4H) , . 0.34-0.37 (m, 4H) , 1.22-1.27 (ra, 16H) , 2.12 (m, 4H) , 11.95 (s amplio, 2H) . Ejemplo 9: Síntesis del éster monoetílico del ácido (2,15-diciclopropil-hexadecanodioico A una suspensión del producto del Ejemplo 1 (2.0 g, 5.9 mmol) en etanol (20 mL) se agregó cloruro de tionilo (1.65 mL, periodo 0.02 mol) en la forma de gotas a la temperatura del hielo. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción se filtró para retirar el material de partida sin reaccionar (0.6 gm) y el residuo que se obtuvo con la evaporación del producto filtrado se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 100 mg de un líquido de color amarillo pálido. El líquido de color amarillo pálido se convirtió en un sólido de color blanquecino con el almacenamiento; p.f. 36.9-38.2°C.
RMN H (300 MHz , DMS0-d6) d (ppm) ; 0.63-0.72 (m, 4H) , 0.99-1.04 (m, 4H) , 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.23 (s amplio, 16H) , 1.40-1.46 (m, 8H) , 4.02 (q, J = 7.2 Hz , 2H) , 11.99 (s amplio, 1H) ; MS 365.0 (M-H) .
Ejemplo 10: Síntesis del éster dietílico del ácido 2,15-diciclopropil-hexadecanodioico A una suspensión del producto del Ejemplo 1 (1.0 g, 2.9 mmol) en etanol (10 mL) se agregó gota a gota cloruro de tionilo (0.86 mL, 11.8 mmol) a la temperatura del hielo. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante un periodo de 16 horas. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con agua (50 mL X 3) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se purificó a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 4% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 0.25 g de un líquido de color amarillo pálido (21.5%) .
RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 0.66-0.71 (m, 4H) , 1.01-1.05 (m, 4H) , 1.15 (t, J = 7.2 Hz , 6H) , 1.23 (s amplio, 16H) , 1.36-1.49 (m, 8H) , 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H) . RMN 13C (75 MHz , DMSO-dg) d (ppm) : 14.50, 15.32, 23.62, 27.62, 29.39, 29.46, 29.57, 33.57, 60.32 y 174.69. MS - 395.0 (M+H) .
Ejemplo 11: Síntesis del éster etílico del ácido 1- [12- (1-carbamoil-ciclopropil) -dodecil] -ciclopropanocarboxílico A una solución del producto del Ejemplo 9 (1.5 g, 4.09 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.68 mL, 8.1 mmol) y una cantidad catalítica de DMF (0.015 mL) a la temperatura del hielo. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con DCM (10 mL) , se enfrió a la temperatura del baño de hielo y se agregó DCM amoniacal (100 mL) en la forma de gotas. Luego se permitió que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas . La masa de reacción resultante se diluyó con acetato de etilo (250 mL) , se lavó con agua (100 mL X 2) y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se purificó por medio de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 40% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 0.84 g de un aceite de color amarillo (56%) . El aceite de color amarillo pálido se convirtió en un sólido de color blanquecino con el almacenamiento, p.f. : 49.5-51.22°C.
RMN 1H (300 MHz , DMSO-d6) 6 (ppm) : 0.46 (s amplio, 2H) , 0.70- 0.71 (s amplio, 2H) , 0.87 (s amplio, 2H) , 1.02-1.03 (s amplio, 2H) , 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.23 (s amplio, 16H) , 1.30-1.44 (m, 8H) , 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 6.79 (s amplio, 1H, D20 intercambiable 1H) , 6.99 (s amplio, D20 intercambiable t?) . RMN 13C (75 MHz , DMSO-de) d (ppm) : 13.77, 24.70, 27.79, 29.52, 29.63, 34.36 y 175.92. MS : 366 (M+H) . Ejemplo 12: Síntesis del ácido (1- [12- (1-carbamoil- ciclopropil) -dodecil] -ciclopropanocarboxílico A una solución de KOH (0.9 g, 16.0 mmol) en etanol al 90% (25 mL) se agregó el producto del Ejemplo 11 (0.7 g, 1.9 mmol) a 80 °C y se agitó a la misma temperatura durante 8.5 horas. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con agua (2.0 mL) , se acidificó a pH=2 (HC1 1 N) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL X 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo obtenido se lavó con n-hexano (20.0 mL X 2) y se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto como 470 rag de un sólido de color blanco (73%); p.f.: 116.6-118.1°C. RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) d ( pm) : 0.45-0.48 (m, 2H) , 0.63-0.67 (m, 2H) , 0.86-0.89 (ra, 2H) , 0.99-1.02 (m, 2H) , 1.30 (s amplio, 18H) , 1.32-1.46 (m, 6H) , 6.78 (s amplio, 1H, -CONH2; D20 intercambiable), 6.98 (s amplio, 1H, -CONH2; D20 intercambiable), 11.99 (s, 1H, -COOH, intercambiable 1H) . RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 13.83, 15.11, 23.30, 24.66, 27.75, 27.84, 29.53, 29.66, 29.74, 33.85, 34.35, 175.93 y 176.69. MS-338.0 (M+H) .
Ejemplo 13: Síntesis del ácido 1- [12- (1-hidroximetil-ciclopropil) -dodecil] -ciclopropanocarboxílico : Paso 1: A una solución del producto del Ejemplo 9 (0.5 g, 1.3 mmol) en THF seco (10 mL, 20 vol) se agregó sulfuro de boranodimetilo (0.64 mL, 6.8 mmol) a la temperatura del baño de hielo. Después de 10 minutos, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado (20 mL) a la temperatura del baño de hielo y se extrajo con acetato de etilo (50 mL X 3) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mL X 3), salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se purificó por medio de una columna de gel de sílice (230-400)· (acetato de etilo al 15% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 0.3 g de un aceite de color amarillo (62%) .
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.14-0.18 (m, 2H) , 0.22-0.30 (m, 2H) , 0.68-0.82 (m, 2H) , 1.01-1.07 (m, 2H) , 1.10-1.48 (m, 27H) , 3.19 (d, J=5.7 Hz, 2H) , 3.96-4.05 (m, 2H) , 4.37 (t, J=5.7 Hz, 1H) Paso 2: A una solución de KOH (0.4 g, 4.5 mmol) en etanol al 90% (15 mL) se agregó el éster del paso 1 (0.3 g, 0.8 mmol). a 80°C y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 8.5 horas. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con agua (3.0 mL) , se acidificó a pH=2 (HCl 1 N) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL X 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo obtenido se lavó con n-hexano (10.0 mL X 2) y se secó bajo alto vacio para proporcionar el producto como 240 mg de un sólido de color blanco (88%) . p.f . - 73.6-75.3°C.
RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm): 0.15-0.18 (m, 2H) , 0.27-0.30 (m, 2H) , 0.63-0.67 (m, 2H) , 0.99-1.02 (m, 2H) , 1.15-1.28 (m, 20H) , 1.35-1.40 (m, 4H) , 3.19 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 4.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H, -OH; D20 intercambiable 1H) , 1.99 (s, 1H, -COOH; D20 intercambiable) .
RMN 13C (75 MHz , DMSO-d6,) d (ppm) : 9.88, 15.10, 22.19, 23.29, 26.61, 27.75, 29.54, 29.64, 29.76, 29.96, 33.86, 34.33, 66.05, 176.66. MS 323.0 (M-H) .
Ejemplo 14: Preparación del éster etílico del ácido 1- [12- (1-metoximetil-ciclopropil) -dodecil] -ciclopropanocarboxílico : A una solución del producto del Paso 1, Ejemplo 13 (0.4 g, 1.1 mmol) en DMF seco (2 mL) se agregó hidruro de sodio al 60% (45 mg, 1.1 mmol) a la temperatura del baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. El yoduro de metilo (0.14 mL, 2.2 mmol) se agregó gota a gota a la temperatura del baño de hielo. Después de 10 minutos el baño de hielo se retiró y se permitió la agitación a temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con agua helada y se diluyó con acetato de etilo (200 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con agua (50 mL X 2), salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se purificó mediante la cromatografía (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 400 mg de un aceite de color amarillo pálido (96%) .
RMN *? (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 0.20-0.32 (m, 4H) , 0.68-0.72 (m, 2H) , 1.01-1.04 (m, 2H) , 1.12-1.46 (m, 27H) , 3.11 (s, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 3.98-4.05 (m, 2H) .
Ejemplo 15: Preparación del ácido 1- [12- (1-metoximetil-ciclopropil ) -dodecil] -ciclopropanocarboxílico A una solución de KOH (0.5 g, 9.1 mmol) en etanol al 90% (20 mL) se agregó el producto del Ejemplo 14 (0.4 g, 1.0 mmol) a 80 °C y se agitó a la misma temperatura durante 8.5 horas . El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con agua (5.0 mL) , se acidificó a pH=2 (HCl 1 N) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL X 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo obtenido se lavó con n-hexano (10.0 mL X 2) y se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto como 350 mg de un sólido de color blanco (94%) . p.f. 36.4-37.6°C.
RMN XH (300 MHz, DMSO-de) d (ppm): 0.22-0.32 (m, 4H) , 0.63-0.66 (m, 2H) , 0.99-1.02 (m, 2H) , 1.23-1.27 (m, 20H) , 1.40 (s amplio, 4H) , 3.11 (s, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 11.99 (s amplio, 1H, -COOH; D20 intercambiable) . RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 10.23, 15.09, 19.89, 23.29, 26.57, 27.75, 29.52, 29.58, 29.76, 29.85, 33.87, 34.50, 58.29, 77.45, 176.65. MS 337.0 (M-H) .
Ejemplo 16: Síntesis del ácido 2 , 15-ciclobutil-hexadecanodioico Una solución de n-butil-litio en hexano (1.4 M, 46 mL, 0.06 mol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina destilada recientemente (10.0 mL, 0.06 mol) en THF seco (50 mL) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20 °C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -60°C y el ácido ciclobutano-carboxílico (3.2 g, 0.03 mol) se agregó gota a gota durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada de nuevo (-60°C) se agregó gota a gota el 1 , 12 -dibromododecano (4.0 g, 0.01 mol) en THF seco (4 mL) . Luego, se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (100 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 mL X 3) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida para producir un líquido de color amarillo pálido el cual se purificó a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 8% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 160 mg de un sólido de color blanco (36%) . p.f.: 99.8-100.3°C.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 1.11-1.14 (m, 4H) , 1.23 (m, 16H) , 1.64-1.66 (m, 4H) , 1.69-1.84 (m, 8H) , 2.22-2.30 (m, 4H) , 12.03 (s, 2H, -COOH; D20 intercambiable) . RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 15.49, 24.93, 29.44, 29.46, 29.49, 29.77, 29.98, 38.01, 47.41, 178.41. MS : 365.0 (M-H) .
Ejemplo 17: Síntesis del ácido 2 , 14-diciclopropil-pentadecanodioico Paso 1: Una solución de n-butil-litio en hexano (1.6 M, 114 mL, 0.18 mol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina recientemente destilada (26.4 mL, 0.17 mol) en THF seco (180 mL) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -60 °C y el éster terc-butílico del ácido ciclopropanocarboxílico (24.4 g, 0.17 mol) se agregó gota a gota durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20 °C y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada de nuevo (-60°C) se agregó gota a gota el 1, 11-dibromoundecano (18.0 g, 0.05 mol) en THF seco (18 mL) y DMPU (3.6 g, 0.02 mol) . Luego, se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 16 horas . La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (500 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (300 mL X 2) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida para producir un líquido de color amarillo pálido el cual se filtró a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 1.5% en éter de petróleo) para proporcionar 24 g (96%) del producto crudo como un aceite incoloro. El producto obtenido se tomó para el siguiente paso sin caracterización.
Paso 2: El ácido fórmico (240 mL, 10 vol) se agregó gota a gota con agitación vigorosa al compuesto del Paso 1 (24.0 g, 0.05 mol) a 0°C. Luego, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con tolueno (200 mL) y se evaporó de manera azeotrópica para retirar el ácido fórmico. La evaporación azeotrópica se repitió tres veces. El residuo que se obtuvo con la evaporación azeotrópica se lavó con éter diisopropílico (100 mL X 3) para proporcionar el producto como 5.0 g de un sólido de color blanco (28%). p.f.: 114.7- 117.7°C.
RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 0.63-0.67 (m, 4H) , 0.99- 1.23 (m, 4H) , 1.23 (s, 14H) , 1.40 (s amplio, 8H) , 12.00 (s amplio, 2H, -COOH; D20 intercambiable) .
RMN 13C (75 MHz, DMS0-d6) d (ppm): 15.10, 23.30, 27.75, 29.51, 29.74, 33.85, 176.68. MS : 323.0 (M-H) .
Ejemplo 18 - Síntesis del ácido 1- [10- (1-carboximetil- ciclobutil) -decil] -ciclopropanocarboxílico Paso 1: Una solución de n-butil- litio en hexano (1.4 M, 45.75 mL, 0.07 mol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina recientemente destilada (10.2 mL, 0.06 mol) en THF seco (200 mi) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -60°C y el éster terc-butílico del ácido ciclopropanocarboxílico (9.48 g, 0.06 mol) se agregó gota a gota durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada de nuevo (-60°C) se agregó gota a gota el 1, 10-dibromodecano (20.0 g, 0.06 mol) en THF seco (20 mL) y DMPU (1.79 g, 0.01 mol). Luego se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (500 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (300 mL X 3) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida para producir un liquido de color amarillo pálido el cual se purificó a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 0.5% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 8.0 g de un aceite incoloro (33%) .
RMN XH (300 Hz, DMSO-d6) & (ppm) : 0.62-0.64 (m, 2H) , 0.94-0.98 (m, 2H) , 1.25 (s amplio, 12H) , 1.37 (s, 9H) , 1.39-1.43 (m, 4H) , 1.73-1.80 (m, 2H) , 3.52 (t, J"=6.6 Hz , 2H) .
Paso 2: Una solución de n-butil-litio en hexano (1.4 M, 84.2 mL, 0.11 mol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina recientemente destilada (18.4 mL, 0.11 mol) en THF seco (100 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -30°C y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó gota a gota ácido ciclobutárico (5.88 g, 0.05 mol) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. A la mezcla de reacción enfriada de nuevo (-10°C) se agregó gota a gota el producto del Paso l (8.0 g, 0.02 mol) en THF seco (6.6 mL) . Luego, se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (200 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (500 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida para producir un líquido de color amarillo pálido el cual se purificó a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 1% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 2.0 g de un aceite de color amarillo pálido incoloro (23%) .
RMN XH (300 MHz, D S0-d6) d (ppm) : 0.62-0.68 (m, 2H) , 0.91-1.01 (m, 2H) , 1.10-1.25 (m, 2H) , 1.37-1.39 (s amplio, 13H) , 1.42-1.45 (s amplio, 12H) , 1.64-1.69 (m, 2H) , 1.73-1.84 (m, 4H) , 2.41-2.30 (m, 2?) , 12.03 (s amplio, 1H) .
Paso 3 : A una suspensión del producto del Paso 2 (2.0 g, 5.2 mmol) en THF seco (20 mL) se agregó trietil-amina (0.73 mL, 5.2 mmol) a la temperatura del hielo. Después de 15 minutos se agregó cloroformiato de etilo (0.5 mi, 5.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 0°C y se agregó una solución de diazometano (2.2 g, 0.05 mol) en éter (250 mL) . Luego, la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante un periodo de 16 horas. El exceso de diazometano se retiró con vapor de nitrógeno, el producto crudo que se obtuvo con la evaporación del éter se diluyó con acetato de etilo (500 mL) , se lavó con agua (100 mL X 2) , salmuera (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del acetato de etilo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (acetato de etilo al 4% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 0.51 g de un líquido de color amarillo (24%) . RMN H (300 MHz , DMSO-d6) d ( pm) : 0.55-0.63 (m, 2H) , 1.08-1.12 (m, 2H) , 1.26 (m, 15H) , 1.43-1.48 (m, 12H) , 1.64-1.69 (m, 2H) , 1.72-1.91 (m, 4H) , 2.34-2.38 (m, 2H) , 5.21 (s, 1H) .
Paso 4 : A una solución del compuesto de diazo del Paso 3 (0.51 g, 1.2 mmol) en etanol (20 mL) se agregó una solución recientemente preparada de benzoato de plata (0.22 g, 0.9 mmol) en trietil-amina (1.0 mL) en la forma de gotas a temperatura de reflujo. Luego, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante un periodo de 16 horas, se permitió que se enfriara a la temperatura ambiente y se filtró. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del etanol se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio al 10% (50 mL) , agua (50 mL) , salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación de acetato de etilo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (acetato de etilo al 2% en éter de petróleo) para proporcionar 0.128 g del producto (35%) como un aceite de color amarillo pálido.
RMN XH (300 MHz, DMS0-de) d (ppm) : 0.62-0.68 (m, 2H) , 0.97-0.99 (m, 2H) , 1.14-1.39 (m, 17H) , 1.43-1.46 (m, 15H) , 1.70-1.90 (m, 6H) , 2.37 (s, 2H) , 4.03 (q, J=l .2 Hz , 2H) .
Paso 5: A una solución de KOH (0.2 g, 3.5 mmol) en etanol al 90% (10 mL) se agregó el producto del Paso 4 (0.18 g, 0.4 mmol) a 80°C y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 8.5 horas . El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con agua (2.0 mL) , se acidificó a pH=2 (HC1 1 N) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL X 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. 150 mg (89%) del residuo obtenido se tomaron para el siguiente paso sin purificación y caracterización adicional.
Paso 6: El ácido fórmico (1.5 mL, 10 vol) se agregó gota a gota con agitación vigorosa al producto del Paso 5 (0.15 g, 0.3 mmol) a 0°C. Luego, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con tolueno (4 mL) y se evaporó de manera azeotrópica para retirar el ácido fórmico. La evaporación azeotrópica se repitió tres veces. El residuo que se obtuvo con la evaporación azeotrópica se lavó con éter diisopropílico (5 mL X 3) para proporcionar el producto como 120 mg de un sólido de color blanquecino (83%) . p.f.: 62.0°C-63.9°C.
RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.63-0.67 (m, 2H) , 1.00-1.09 (m, 2H) , 1.23 (s amplio, 14H) , 1.40-1.49 (m, 6H) , 1.71-1.89 (m, 6H) , 2.30 (s, 2H) , 11.93-12.09 (s amplio, 2H, COOH intercambiable U ) . RMN XH (300 MHz, DMSO-d6-D20) d (ppm) : 0.63-0.67 (m, 2H) , 0.99-1.01 (m, 2H) , 1.23 (s amplio, 14H) , 1.40-1.48 (m, 6H) , 1.70-1.88 (m, 6H) , 2.30 (s, 2H) .
Ejemplo 19: Preparación del ácido 1- [12- (l-ciano-ciclopropil) -dodecil] -ciclopropanocarboxílico Paso 1: Una solución de n-butil-litio en hexano (1.4 M, 95.7 mL, 0.13 mol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina recientemente destilada (18.75 mL, 0.12 mol) en THF seco (400 mL) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20 °C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -60°C y el éster terc-butílico del ácido ciclopropanocarboxílico (17.34 g, 0.12 mol) se agregó gota a gota durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción sé calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada de nuevo (-60°C) se agregó gota a gota el 1 , 12 -dibromododecano (40.0 g, 0.12 mol) en THF seco (40 mL) y DMPU (3.12 g, 0.02 mol). Luego, se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (500 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (400 mL X 3) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida para producir un líquido de color amarillo pálido el cual se purificó a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 0.5% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 14.0 g de un líquido de color amarillo pálido (29%) .
RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 1.55-1.61 (m, 2H) , 1.08-1.12 (m, 2H) , 1.35 (s amplio, 13H) , 1.49 (s amplio, 16H) , 1.64-1.89 (m, 2H) , 3.42 (t, .7=6.9 Hz , 2H) .
Paso 2: Una solución de n-butil-litio en hexano (1.4 M, 58.7 mL, 0.08 mol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina recientemente destilada (11.8 mL, 0.07 mol) en THF seco (100 mi) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20 °C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78 °C y el carbonitrilo de ciclopropano (5.17 g, 0.07 mol) se agregó gota a gota durante un periodo de 30 minutos y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó gota a gota el producto del Paso 1 (10.0 g, 0.02 mol) en THF seco (40 mL) y DMPU (1.6 g, 0.01 mol) . Después de la agitación durante 2 horas a -78°C, se permitió que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y la agitación continuó durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (250 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (300 mi X 2) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida para producir un líquido de color amarillo pálido el cual se purificó a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 0.5% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 2.0 g de un líquido de color amarillo pálido (20%) . El producto crudo obtenido de esta manera se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3: El ácido fórmico (20 mL, 10 vol) se agregó gota a gota con agitación vigorosa al producto del Paso 2 (2.0 g, 5.3 mmol) a 0°C. Luego el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con tolueno (20 mL) y se evaporó de manera azeotrópica para retirar el ácido fórmico. La evaporación azeotrópica se repitió tres veces. El residuo que se obtuvo con la evaporación azeotrópica se purificó a través de la cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 7% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 620 mg de un sólido de color blanquecino (36%). p.f.: 44.4°C-46.9°C.
RMN XH (300 MHz, D SO-d6) d (ppm) : 0.64-0.68 (m, 2H) , 0.84-1.86 (m, 2H) , 1.00-1.02 (m, 2H) , 1.12-1.16 (m, 2H) , 1.24 (s amplio, 16H) , 1.40-1.43 (m, 8H) , 11.99 (s amplio, 1H, COOH intercambiable ¾) . MS 318 (M-H) .
Ejemplo 20: Síntesis del ácido 1- { 12 - [1- ( 1H- tetrazol-5 - il) -ciclopropil] -dodecil } -ciclopropanocarboxílico A una solución del producto del Paso 3 del Ejemplo 19 (0.38 g, 1.8 mmol) en nitrobenceno (4 mL) se agregó azida de sodio (0.46 g, 7.1 mmol) y clorhidrato de trietilamina (0.98 g, 7.1 mmol) a temperatura ambiente. Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a 130°C durante un periodo de 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (50 mi) y se extrajo con una solución de NaOH al 2% (50 mL X 2) . La capa acuosa, combinada se acidificó a pH=5 (HC1 1 N) , se extrajo con acetato de etilo (50 mL X 2) , se secó sobre sulfato de sodio. El residuo que se obtuvo con la evaporación del solvente se purificó a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 50% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 120 mg de un sólido de color blanquecino (27%) . p.f . - 133.2°C-135.0°C.
RMN 1H (300 MHz , D SO-d6) d (ppm) : 0.63-0.67 (m, 2H) , 0.99-1.02 (m, 4H) , 1.08-1.15 (m, 2H) , 1.22 (s amplio, 18H) , 1.40 (s amplio, . H) , 1.70-1.75 (m, 2H) , 11.97-12.14 (s amplio, 1H, COOH intercambiable XH) . RMN H (300 MHz, DMSO-d6-D20) d (ppm): 0.64-0.68 (m, 2H) , 0.99-1.06 (m, 6H) , 1.16 (s amplio, 18), 1.30-1.36 (s amplio, 4H) , 1.66-1.71 (m, 2H) . RMN 13C (75 MHz, DMSO-dg) d (ppm): 15.12, 15.43, 16.41, 23.32, 27.26, 27.75, 29.40, 29.48, 29.72, 33.83, 35.38, 160.48 y 176.71. MS: 361.5 (M-H) .
Ejemplo 21: Preparación del ácido 2 , 13 -diciclopropil-tetradecanodioico Paso 1: Una solución de n-butil-litio en hexano (1.4 M, 22.8 mL, 0.32 mol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina recientemente destilada (46.0 mL, 0.30 mol) en THF seco (300 mL) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -60°C y el éster terc-butílico del ácido ciclopropanocarboxílico (42.6 g, 0.30 mol) se agregó gota a gota durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada de nuevo (-60°C) se agregó gota a gota el 1, 10-dibromodecano (30.0 g, 0.10 mol) en THF seco (30 mL) y DMPU (6.4 g, 0.05 mol) . Luego, se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (500 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (300 mL X 3) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S0 anhidro y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida para producir un líquido de color amarillo pálido el cual se filtró a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 1.5% en éter de petróleo) para proporcionar 28 g (66%) del producto crudo como un aceite incoloro. El producto obtenido se tomó para el siguiente paso sin caracterización .
Paso 2: El ácido fórmico (140 mL, 5 vol) se agregó gota a gota con agitación vigorosa al producto del Paso 1 (28.0 g, 0.06 mol) a 0°C. Luego el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con tolueno (100 mL) y se evaporó de manera azeotrópica para retirar el ácido fórmico. La evaporación azeotrópica se repitió tres veces. El residuo que se obtuvo con la evaporación azeotrópica se lavó con éter diisopropílico (100 mL X 3) para proporcionar el producto como 7.0 g de un sólido de color blanco (34%). p.f.: 142.5 °C-144.3°C.
RMN XH (300 MHz, DMS0-ds) d (ppm) : 0.63-0.67 (m, 4H) , 0.98-0.10 (m, 4H) , 0.14-0.17 (m, 12H) , 1.40 (s amplio, 8H) , 11.98 (s, 2H) . RMN 13C (75 MHz , DMSO-d6) d (ppm): 15.09, 23.29, 27.74, 29.51, 29.74, 33.85 y 176.68. MS : 309 (M-H) .
Ejemplo 22: Síntesis del éster monoetílico del ácido 2,13-diciclopropil - tetradecanodioico A una suspensión del producto del Ejemplo 21 (7.0 g, 0.02 mol) en etanol (70 mL) se agregó cloruro de tionilo (1.65 mL, 0.02 mol) gota a gota a la temperatura del hielo. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas . La mezcla de reacción se filtró para retirar el material de partida sin reaccionar (2.1 g) y el residuo que se obtuvo con la evaporación del producto filtrado se purificó por medio de la cromatografía en columna (acetato de etilo al 5% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 1.0 g de un líquido de color amarillo pálido (13.1%) .
RMN 2H (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.63-0.72 (m, 4H) , 0.98-1.04 (m, 4H) , 1.09 (t, J = 6.9 Hz , 3H) , 1.23 (s amplio, 12H) , 1.40-1.48 (m, 8H) , 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 11.99 (s amplio, 1H) . MS: 337 (M-H) .
Ejemplo 23: Síntesis del ácido 1- [10- (1-carboximetil-ciclopropil) -decil] -ciclopropanocarboxílico Paso 1: A una suspensión del producto ácido del Ejemplo 22 (1.0 g, 2.9 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.37 mL, 4.3 mmol) y una cantidad catalítica de DMF (0.01 mL) a la temperatura del hielo. Luego el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se diluyó con éter dietílico (5.0 mL) , se enfrió a 0°C y se agregó una solución de diazometano (1.24 g, 0.03 mol) en éter (100 mL) . Luego se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante un periodo de 16 horas. El exceso de diazometano se retiró con vapor de nitrógeno, el producto crudo que se obtuvo con la evaporación del éter se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación de acetato de etilo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea para proporcionar el producto como 0.7 g de un líquido de color amarillo (65%) .
RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) 5 (ppm) : 0.69-0.72 (m, 4H) , 1.00-1.05 (m, 4H) , 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.23 (s amplio, 12H) , 1.32-1.35 (m, 4H) , 1.44-1.51 (m, 4H) , 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.17 (s, 1H) . LC-MS: 363.5 (M+H) .
Paso 2: A una solución del compuesto de diazo del Paso 1 (0.7 g, 1.9 mmol) en etanol (20 mL) se agregó una solución recientemente preparada de benzoato de plata (0.35 g, 1.5 mmol) en trietil-amina (3.0 mL) en la forma de gotas a temperatura de reflujo. Luego, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante un periodo de 6 horas, se permitió que se enfriara a la temperatura ambiente y se filtró. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del éter se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio al 10% (50 mL) , agua (50 mL) , salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación de acetato de etilo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (acetato de etilo al 4% en éter de petróleo) para proporcionar 0.35 g del producto (47.9%) como un aceite de color amarillo pálido.
RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) d (ppm) : 0.27-0.30 (m, 2H) , 0.36-0.39 (m, 2H) , 0.69-0.72 (m, 2H) , 1.01-1.05 (m, 2H) , 1.12-1.20 (m, 6H) , 1.23-1.26 (m, 16H) , 1.36-1.47 (m, 4H) , 2.20 (s, 2H) , 3.98-4.08 (m, 4H) MS : 381.7 (M+H) .
Paso 3: A una solución de KOH (0.86 g, 15.4 mmol) en etanol al 90% (10 mL) se agregó el producto del Paso 2 (0.35 g, 0.91 mmol) a 80 °C y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 8.5 horas . El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con agua (2.0 mL) , se acidificó a pH=2 (HC1 1 N) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL X 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo obtenido se lavó con n-hexano (10.0 mL X 2) y se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto como 250 mg de un sólido de color blanco (83%). p.f.: 71.9°C-74.3 °C.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.26-0.29 (m, 2H) , 0.34-0.37 (m, 2H) , 0.63-0.66 (ra, 2H) , 0.99-1.02 (m, 2H) , 1.22 (s amplio, 12H) , 1.27 (s amplio, 4H) , 1.40 (s amplio, 4H) , 2.12 (s, 2H) , 11.97 (S amplio, 2H) . RMN 13C (75 MHz, DMS0-d6) d (ppm): 12.01, 15.10, 17.50, 23.30, 26.53, 27.74, 29.50, 29.55, 29.72, 29.74, 33.85, 36.52, 173.80 y 176.68. MS : 323.5 (M-H) .
Ejemplo 24: Síntesis del ácido 1- ( 13 -carboxi-13 -metil-tetradecil ) ciclopropano- carboxílico Paso 1: Una solución de n-butil- litio en hexano (1.4 M, 41.8 mL, 0.06 mol) se agregó gota a gota a una solución de. diisopropilamina recientemente destilada (9.3 mL, 0.06 mol) en THF seco (200 mL) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -60°C y el éster terc-butílico del ácido ciclopropanocarboxílico (8.67 g, 0.06 mol) se agregó gota a gota durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada de nuevo (-60°C) se agregó gota a gota el 1,12-dibromododecano (20.0 g, 0.06 mol) en THF seco (20 mL) y DMPU (1.56 g, 0.01 mol) . Luego, se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (500 mL) a 0°C y se extrajo con acetato de etilo (300 mL X 3) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida para producir un líquido de color amarillo pálido el cual se filtró a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 0.5% en éter de petróleo) para proporcionar 2.5 g (10.6%) de producto como un aceite viscoso de color amarillo.
RMN lU (300 MHz, D SO-d6) d (ppm) : 0.63-0.66 (m, 2H) , 0.94-0.98 (m, 2H) , 1.24 (s amplio, 17H) , 1.33-1.39 (m, 12H) , 1.73-1.83 (m, 2H) , 3.33-3.54 (m, 2H) .
Paso 2: Una solución de n-butil - litio en hexano (1.4 M, 19.42 mL, 0.02 mol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina recientemente destilada (4.19 mL, 0.02 mol) en THF seco (30 mL) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -60°C y el ácido isobutírico (0.05 mL, 0.01 mol) se agregó gota a gota durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada de nuevo (-60°C) se agregó gota a gota el producto intermedio de bromo del Paso 1 (2.0 g, 0.005 mol) en THF seco (5.0 mL) . Luego, se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (300 mL) a 0°C y se extrajo con acetato de etilo (100 mL X 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar un líquido de color amarillo pálido el cual se filtró a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 2.0% en éter de petróleo) para proporcionar 1.3 g de un aceite incoloro crudo (64%) . El compuesto se tomó para el siguiente paso sin purificación y caracterización adicional .
Paso 3: El ácido fórmico (6.5 mL, 5 vol) se agregó gota a gota con agitación vigorosa al compuesto 4 (1.3 g, 0.003 mol) a 0°C. Luego, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con tolueno (10 mL) y se evaporó de manera azeotrópica para retirar el ácido fórmico. La evaporación azeotrópica se repitió dos veces. El residuo que se obtuvo con la evaporación azeotrópica se lavó con diclorometano al 10% en hexano (20 mL X 3) pára proporcionar el producto como 350 mg de un sólido (31%) . p.f. : 85.6-86.7°C.
RMN XK (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.63-0.66 (m, 2H) , 0.99-1.02 (m, 2H) , 1.06 (s, 6H) , 1.23 (s amplio, 18H) , 1.40-1.44 (m, 6H) , 12.00 (s amplio, 2H) . RMN 13C (75 MHz , DMS0-d6) d (ppm) : 15.09, 23.31, 24.94, 25.47, 27.75, 29.50, 29.74, 30.04, 33.86, 41.66, 176.68 y 179.27. MS - 339.0 (M-H) .
Ejemplo 25: Síntesis del {l- [12- (1-hidroximetil-ciclopropil) -dodecil] -ciclopropil } -metanol A una solución del producto del Ejemplo 1 (2.0 g, 5.9 mmol) en THF seco (20 mL, 10 vol) se agregó sulfuro de boranodimetilo (5.61 mL, 59.1 mmol) a la temperatura del baño de hielo. Después de 10 minutos, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado (100 mL) a la temperatura del baño de hielo y se extrajo con acetato de etilo (100 mL X 3) . La capa orgánica, combinada se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se lavó con una relación de diclorometano : éter de petróleo (0.5:9.5) para proporcionar el producto como 1.5 g de un sólido de color blanquecino (81.9%) . p. f . : 63.2-64.6°C RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 0.15-0.18 (m, 4H) , 0.27- 0.30 (m, 4H) , 1.23 (s amplio, 16H) , 1.28 (s amplio, 8H) , 3.19 (d, J = 5.7 Hz, 4H) , 4.37 (t, J = 5.7 Hz , 2H, -OH, Protón intercambiable) . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6-D20) d (ppm): 0.13- 0.16 (m, 4H) , 0.24-0.28 (m, 4H) , 1.20 (s amplio, 16H) , 1.25 (s amplio, 8H) , 3.16 (s, 4H) . RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 9.86, 22.16, 26.63, 29.60, 29.68, 30.00, 34.37 y 66.04.
Ejemplo 26: Síntesis del 1, 16-dimetoxi-2 , 15-diciclopropil- hexadecano A una solución del producto del Ejemplo 25 (1.0 g, 3.2 mmol) en DMF seco se agregó hidruro de sodio al 60% (0.38 g, 9.6 mmol) a la temperatura del baño de hielo en tres porciones en intervalos de 5 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. El yoduro de metilo (1.19 mL, 19.3 mmol) se agregó gota a gota a la temperatura del baño de hielo. Después de 10 minutos, el baño de hielo se retiró y se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con agua helada y se diluyó con acetato de etilo (300 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con agua (100 mL X 2) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se purificó por medio de la cromatografía (acetato de etilo al 3% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 600 mg de un aceite de color amarillo pálido (55%) .
RM XH (300 Hz, CDC13) d (ppm) : 0.31-0.39 (m, 8H) , 1.27 (s amplio, 18H) , 1.35 (s amplio, 8H) , 3.19 (s, 4H) , 3.35 (s, 6H) . RMN 13C (75 MHz, CDC13) d (ppm): 10.05, 19.76, 26.59, 29.67, 29.72, 29.97, 34.39, 58.62 y 78.25.
Ejemplo 27: Síntesis del 1 , 1 ' -undecano-1 , 11- diildiciclopropanocarbonitrilo Una solución de n-butil-litio en hexano (1.8 M, 297 mi, 0.53 mol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina recientemente destilada (78.3 mL, 0.50 mol) en THF seco (400 mL) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78°C, el DMPU (8.16 g, 0.06 mol) se agregó gota a gota y se agitó durante 15 minutos. Luego, el carbonitrilo de ciclopropano (34.17 g, 0.50 mol) se agregó gota a gota durante un periodo de 30 minutos y se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó gota a gota el 1 , 11 -dibromoundecano (40.0 g, 0.12 mol) en THF seco (40 mL) y la agitación continuó a -78°C durante 2 horas. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y la agitación continuó durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH C1 saturado (1.0 L) a 0°C y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (600 mL X 2) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida para producir un líquido de color amarillo pálido el cual se purificó a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 5% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 25 g de un líquido de color amarillo pálido (68.5%).
RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) d (ppm) : 0.84-0.85 (m, 4H) , 1.07-1.14 (m, 4H) , 1.23-1.25 (s amplio, 14H) , 1.42 (s amplio, 8H) . MS: 287 (M+H) , 304 (M+NH4) Ejemplo 28: Síntesis del éster monoetílico del ácido 2,14-diciclopropil-pentadecanodioico Paso 1: A una solución del producto del Ejemplo 27 (15.0 g, 0.052 mol) en etanol (150 mL) se agregó agua (75 mL) , hidróxido de potasio (88 g, 1.57 mol) y la masa de reacción se agitó a 140 °C durante un periodo de 72 horas. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con agua (150.0 mL) , se acidificó a pH=2 (HC1 6 N) para obtener un producto precipitado de color amarillo pálido. El sólido que se obtuvo con la filtración se lavó con éter diisopropílico (50 mL X 2) y se secó para proporcionar el producto como 15 g de un sólido de color amarillo pálido (88.33%); idéntico al producto del Ejemplo 17.
RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.63-0.70 (m, 4H) , 0.92-0.98 (m, 4H) , 1.21 (s, 14H) , 1.38 (s amplio, 8H) , 11.96 (s amplio, 2H) , MS: 323 (M-H) .
Paso 2: A una suspensión del producto del Paso 1 (15.0 g, 0.04 mol) en etanol (150 mL) se agregó cloruro de tionilo (3.38 mL, 0.04 mol) gota a gota a la temperatura del hielo. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante un periodo de 16 horas. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se purificó a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 5% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 4.0 g de un líquido de color anaranjado (24.5%) y el material de partida se recuperó (6.0 g, 40%) .
RMN *? (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 0.63-0.73 (m, 4H) , 0.99- 1.02 (m, 4H) , 1.13 (t, J = 6.9 Hz , 3H) , 1.22 (s amplio, 14H) , 1.38-1.42 (m, 8H) , 4.01 (q, J" = 6.9 Hz , 2H) , 11.98 (s amplio, 1H, -COOH Intercambiable 1H) . MS: 351 (M-H) .
Ejemplo 29: Ester etílico del ácido 1- [11- (1-hidroximetil- ciclopropil) -undecil] -ciclopropanocarboxílico : A una solución del producto del Ejemplo 28 (4.0 g, 1.3 mol) en THF seco (40 mL) se agregó sulfuro de boranodimetilo (5.3 mL, 0.056 mol) a la temperatura del baño de hielo. Después de 10 minutos, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 5 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado (100 mL) a la temperatura del baño de hielo y se extrajo con acetato de etilo (200 mL X 3) . La capa orgánica, combinada se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se purificó mediante una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 2.7 g de un aceite de color anaranjado (70%) .
RMN lU (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 0.14-0.17 (m, 2H) , 0.26-0.29 (m, 2H) , 0.68-0.71 (m, 2H) , 1.00-1.04 (m, 2H) , 1.14 (t, J"=7.2 Hz, 3H) , 1.22-1.27 (m, 18H) , 1.34-1.38 (m, 4H) , 3.18 (d, J= 5.7 Hz, 2H) , 4.01 (q, J= 7.2 Hz , 2H) , 4.36 (t, J= 5.7 Hz, 1H) . MS: 321 (M-H20) .
Ejemplo 30: Síntesis del ácido 1- [11- ( 1-carboximetil-ciclopropil) -undecil] -ciclopropanocarboxílico Paso 1: Una solución de diclorometano (15 mL) y cloruro de oxalilo (1.5 mL, 0.017 mol) en un matraz de 50 mL se enfrió en un baño de hielo seco-acetona (-78°C) . Una solución de sulfóxido de dimetilo (2.5 mL, 0.035 mol) disuelto en diclorometano (7 mL) se agregó a la solución agitada de cloruro de oxalilo a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y una solución del producto del Ejemplo 29 (2.7 g, 7.9 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregó gota a gota durante un periodo de 5 minutos . La agitación continuó durante 45 minutos adicionales a -70 °C y se agregó trietilamina (7.3 mL, 0.08 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y luego se permitió que se calentara a la temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregó agua (200 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (500 mL) . La capa orgánica se combinó se lavó con salmuera (200 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se purificó por medio de la columna de gel de sílice (acetato de etilo al 2.0% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 2.2 g de un líquido de color amarillo (82%) .
RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 0.69-0.71 (m, 2H) , 0.92-0.94 (m, 2H) , 1.00-1.03 (m, 2H) , 1.10-1.12 (m, 2H) , 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H) , 1.22-1.48 (m, 22H) , 4.01 (q, J= 7.2 Hz , 2H) , 8.56 (s, 1H) . MS: 337 (M+H) .
Paso 2: A una mezcla de t-butóxido de potasio (3.0 g, 27.4 mmol) e isocianuro de toluenosulfonilmetilo (2.7 g, 13.7 mmol) en 1 , 2 -dimetoxietano (20 mL) se agregó una solución del producto del Paso 1 (2.2 g, 6.5 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 mL) a -60°C y la agitación continuó a la misma temperatura durante 10 minutos. Luego, se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó metanol (25 mL) y se calentó a reflujo durante 15 minutos. El residuo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se disolvió en ácido acético al 4% (50 mL) , se extrajo con diclorometano (100 mL X 3) . Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con NaHC03 al 10% (20 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar el producto crudo como un líquido de color anaranjado. El producto crudo se purificó por medio de una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5.0% en éter de petróleo) para proporcionar el producto crudo como 1.6 g de un líquido de color amarillo (70%) que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Paso 3: A una solución del producto del Paso 2 (1.3 g, 3.7 mmol) en etanol (12 mL) se agregó agua (6 mL) , hidróxido de potasio (6.2 g, 112.2 mmol) y la masa de reacción se agitó a 140 °C durante un periodo de 16 horas. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con agua (10 mL) , se acidificó a pH=2 (HC1 6 N) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL X 3) . El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se purificó por medio de una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 0.62 g de un sólido de color blanco (49.2%). p.f . : 75.3°C-78.9°C.
RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) d (ppra) : 0.26-0.34 (m, 4H) , 0.63- 0.64 (m, 2H) , 0.99-1.0 (m, 2H) , 1.21-1.26 (ra, 18H) , 1.39 (ra, 4H) , 2.11 (s, 2H) , 11.95 (s amplio, 2H intercambiable-COOH) . RMN 13C (75 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 12.00, 15.07, 17.48, 23.28, 26.51, 27.72, 29.50, 29.72, 33.83, 36.51, 173.77 y 176.65. MS: 337 (M-H) .
Ejemplo 31: Síntesis de la diamida del ácido 2,15- diciclopropil-hexadecanodioico A una solución del producto del Ejemplo 1 (2.0 g, 5.9 mmol) en diclorometano (DCM) (20 mL) se agregó cloruro de oxalilo (1.98 mL, 23.6 mmol) y una cantidad catalítica de DMF (0.02 mL) a la temperatura del hielo. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con DCM (10 mL) , se enfrió a la temperatura del baño de hielo y se agregó DCM amoniacal (100 mL) en la forma de gotas. Luego, se permitió que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas . La masa de reacción resultante se filtró, se lavó con agua (2 X 50 mL) , DCM (2 X 30 mL) y se secó bajo succión para proporcionar el producto como 1.5 g de un sólido de color blanquecino (75%) . p.f . : 157.0-157.9°C.
RMN ? (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.45-0.48 (m, 4H) , 0.86- 0.89 (m, 4H) , 1.22-1.31 (s amplío, 20H) , 1.43-1.46 (m, 4H) , 6.78 (s amplio, 2H, D20 intercambiable 1H) , 6.96 (s amplio, 2H, D20 intercambiable XH) . RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 13.77, 24.70, 27.79, 29.52, 29.63, 34.36 y 175.92. MS : 337 (M+H) .
Ejemplo 32: Síntesis del 1 , 1 ' -dodecano- 1 , 12 - diildiciclopropano-carbonitrilo Una solución de n-butil-litio en hexano (1.8 M, 1.06 L, 1.92 mol) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamina recientemente destilada (280.8 mL, 1.82 mol) en THF seco (1.5 L) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78°C, el DMPU (29.3 g, 0.22 mol) se agregó gota a gota y se agitó durante 15 minutos. Luego, el carbonitrilo de ciclopropano (122.7 g, 1.82 mol) se agregó gota a gota durante un periodo de 1 hora y se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó gota a gota el 1,12- dibromododecano (150.0 g, 0.45 mol) en THF seco (150 mL) y la agitación continuó a -78 °C durante 2 horas. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y la agitación continuó durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (3.0 L) a 0°C y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (1 L X 3) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida para producir un líquido de color amarillo pálido el cual se purificó a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 5% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como un sólido de color blanquecino. El sólido de color blanquecino se lavó con éter de petróleo para obtener el producto como 112 g de un sólido de color blanco (81.5%). p.f.: 45.00C-46.90 C .
RMN 1H (300 MHz , DMS0-d6) d (ppm) : 0.82-0.85 (m, 4H) , 1.11- 1.15 (m, 4H) , 1.24 (s amplio, 16H) , 1.38-1.42 (m, 8H) . RMN 13C (75 MHz, DMSO-de) d (ppm): 9.75, 13.62, 27.81, 28.84, 29.34, 29.41, 29.44, 34.49 y 124.00. MS : 301 (M+H) .
Ejemplo 33: Preparación del éster monometílico del ácido (2 , 15-diciclopropil-hexadecanodioico A una suspensión del producto del Ejemplo 1 (15.0 g, 44.3 mmol) en metanol (150 inL) se agregó cloruro de tionilo (3.2 mL, 44.3 mmol) gota a gota a la temperatura del hielo. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 48 horas.
La mezcla de reacción se filtró para retirar el material de partida sin reaccionar (9 g) y el residuo que se obtuvo con la evaporación del producto filtrado se purificó por medio de la cromatografía en columna (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 1.5 g de un sólido de color blanco (9.6%) . p.f.: 59.4 °C-60.5 °C.
RMN ?? (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 0.63-0.72 (m, 4H) , 1.00-1.04 (m, 4H) , 1.22 (s amplio, 16H) , 1.40-1.46 (m, 8H) , 3.55 (s, 3H) , 11.98 (s, 1H, -COOH, D20 intercambiable XH) . RMN 13C (75 MHz , DMSO-d6) d (ppm): 15.60, 16.45, 23.34, 23.52, 27.55, 27.66, 29.56, 29.62, 29.81, 33.58, 33.97, 51.65, 176.01 y 182.31. MS: 351 (M-H) .
Ejemplo 34: Preparación del éster metílico del ácido 1- [12- (1-ciclopropilcarbamoil-ciclopropil) -dodecil] -ciclopropano-carboxílico A una solución del producto del Ejemplo 33 (0.91 g, 2.58 mmol) en diclorometano (9.1 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.4 mL, 5.1 mmol) y una cantidad catalítica de DMF (0.015 mL) a la temperatura del hielo. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con DCM (10 mL) , se enfrió a la temperatura del baño de hielo, se agregó trietilamina (1.0 raL, 7.75 ramol) y la ciclopropil-amina (1.04 g, 2.5 mmol) se agregó en la forma de gotas. Luego, se permitió que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La masa de reacción resultante se diluyó con acetato de etilo (250 mL) , se lavó con agua (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se purificó por medio de la columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 25% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 0.79 g de un sólido de color blanquecino (79%). p.f.: 50.6°C-53.0°C.
RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.37-0.49 (m, 4H) , 0.55-0.58 (m, 2H) , 0.71-0.72 (m, 2H) , 0.84-0.85 (m, 2H) , 1.03-1.05 (m, 2H) , 1.22 (s amplio, 20H) , 1.36-1.46 (m, 4H) , 2.54-2.59 (m, 1H) , 3.56 (s, 3H) , 7.42 (s amplio, 1H, -CONH-, D20 intercambiable XH) . RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 6.61, 11.78, 14.00, 15.41, 22.82, 23.47, 24.53, 25.22, 27.26, 27.38, 27.57, 29.43, 29.48, 29.52, 29.73, 33.91, 34.55, 36.08, 51.49, 175.45 y 175.79. MS : 392 (M+H) .
Ejemplo 35: Preparación del ácido 1- [12- (1-ciclopropil-carbamoil-ciclopropil) -dodecil] -ciclopropano-carboxílico A una solución del producto del Ejemplo 34 (0.7 g, 1.9 mmol) en me anol (7 mL) se agregó KOH (0.36 g, 6.4 mmol) en agua (2.1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante un periodo de 16 horas. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con agua (5.0 mL) , se acidificó a pH=2 (HC1 1.5 N) , se extrajo con acetato de etilo (100 mL X 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se purificó por medio de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 50% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 0.51 g de un sólido de color blanco (76%). p.f . : 95.3°C-97.7°C.
RMN ? (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 0.37-0.45 (m, 4H) , 0.52-0.57 (m, 2H) , 0.63-0.66 (m, 2H) , 0.83-0.86 (m, 2H) , 0.98-1.01 (m, 2H) , 1.22 (s amplio, 18H) , 1.40-1.46 (m, 6H) , 2.51-2.59 (m, 1H) , 7.42 (s, 1H, -CONH-, D20 intercambiable XH) , 11.99 (s, 1H, -CO0H, D20 intercambiable ??) . RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 6.68, 14.10, 16.21, 22.92, 23.29, 24.54, 27.37, 27.49, 29.42, 29.48, 29.51, 29.70, 29.75, 33.60, 34.56, 175.76 y 181.51. MS : 376 (M-H) .
Ejemplo 36: Preparación del éster metílico del ácido 1- [12- ( 1-metanosulfonilaminocarbonil-ciclopropil) -dodecil] -ciclopropanocarboxílico A una solución del producto del Ejemplo 33 (1.6 g, 4.5 mmol) en THF (16 mL, 10 V) se agregó CDI (1.84 g, 8.1 mmol) y DMAP (0.06 g, 0.4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. A la mezcla de reacción resultante se agregó DBU (2.27 g, 14.9 mmol), sulfonamida de metano (1.08 g, 11.3 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo a 100 °C durante un periodo de 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado (20 mL) , se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se separó la capa orgánica, se lavó con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se purificó por medio de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 25% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 1.2 g de un sólido de color blanco (63%). p.f.: 53.5°C-54.5°C.
RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.63-0.73 (m, 4H) , 1.02-1.08 (m, 4H) , 1.23 (s amplio, 20H) , 1.31-1.52 (m, 4H) , 3.20 (s, 3H) , 3.57 (s, 3H) , 11.17 (s, 1H, -CONH-, D20 intercambiable XH) . RMN 13C (75 MHz, DMSO-de) d (ppm): 15.44, 15.62, 23.49, 25.78, 27.41, 27.56, 29.39, 29.52, 29.72, 33.52, 33.89, 41.45, 51.54, 173.74 y 175.88. MS : 428.0 (M-H) .
Ejemplo 37: Acido 1- [12- (1-metanosulfonilaminocarbonil-ciclopropil) -dodecil] -ciclopropanocarboxílico A una solución del producto del Ejemplo 36 (0.85 g, 1.97 mmol) en metanol (8.5 mL) se agregó KOH (0.39 g, 7.1 mmol) en agua (2.1 mL) y la mezcla de réacción se agitó a 60°C durante un periodo de 16 horas. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con agua (5.0 mL) , se acidificó a pH=2 (HC1 1.5 N) , se extrajo con acetato de etilo (100 mL X 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se purificó por medio de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 25% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 0.55 g de un sólido de color blanco (67%). p.f . : 97.5°C-99.4°C.
RMN aH (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 0.61-0.62 (m, 4H) , 0.95-0.96 (m, 4H) , 1.02 (s amplio, 18H) , 1.18-1.35 (m, 4H) , 1.48 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 11.12 (s, 1H, -CONH-, D20 intercambiable Hí) ', 11.95 (s, 1H, -COOH-, D20 intercambiable XH) . RMN 13C (75 MHz , DMSO-d6) 6 (ppm) : 15.75, 16.33, 23.28, 25.77, 27.44, 29.48, 29.73, 33.51, 41.53, 173.78 y 181.77. MS: 414 (M-H) .
Ejemplo 38: Preparación del éster etílico del ácido 1-[12-(1- dif luorometil-ciclopropil) -dodecil] -ciclopropanocarboxílico Paso 1: Una solución de diclorometano (3 mL) y cloruro de oxalilo (0.36 mL, 4.3 mmol) en un matraz de 50 mL se enfrió en un baño de hielo seco-acetona (-78°C) . Una solución de sulfóxido de dimetilo (0.62 mL, 8.9 mmol) disuelto en diclorometano (2 mL) se agregó a la solución agitada de cloruro de oxalilo a -70°C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y una solución del producto del Paso 1, Ejemplo 13 (0.7 g, 1.9 mmol) en diclorometano (2 mL) se agregó gota a gota durante un periodo de 5 minutos . La agitación continuó durante 45 minutos adicionales a -70° C y se agregó trietilamina (2.7 mL, 19.8 mol) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y luego se permitió que se calentara a la temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregó agua (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (200 mL) . La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera (200 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se purificó por medio de una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0.2% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 0.6 g de un líquido de color amarillo (87%) . El aldehido parece inestable en almacenamiento y se utilizó rápidamente en el siguiente paso .
RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 0.68-0.71 (m, 2H) , 0.94-0.99 (m, 2H) , 1.01-1.04 (m, 2H) , 1.11-1.13 (m, 2H) , 1.14-1.17 (m, 3H) , 1.23 (s amplio, 18H) , 1.31-1.46 (m, 6H) , 4.02 (q, J=l .2 Hz, 3H) , 8.56 (s, 1H) .
Paso 2: A una solución del producto del Paso 1 (0.6 g, 1.71 mmol) en THF seco (6.0 mL) se agregó trifluoruro de dietilamino-azufre (1.31 mL, 8.5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 16 horas. La masa de reacción resultante se enfrió a la temperatura del baño de hielo y se enfrió rápidamente con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio al 5% (100 mL) , salmuera (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se purificó por medio de una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 2.0% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 0.5 g de un aceite de color amarillo (79%) .
RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm): 0.48-0.49 (m, 2H) , 0.62- 0.64 (m, 2H) , 0.68-0.71 (m, 2H) , 1.01-1.04 (m, 2H) , 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.23 (s amplio, 16H) , 1-35-1.48 (s amplio, 8H) , 4.02 (q, J=7.2 Hz, 3H) , 5.66 (t, .7=56.7 Hz, 1H) .
Ejemplo 39: ' Síntesis del ácido 1- [12- (1-difluorometil-ciclopropil) -dodecil] -ciclopropanocarboxílico A una solución de hidróxido de potasio (0.63 g, 1 11.2 mol) en etanol al 90% (5 mL) se agregó el producto del Ejemplo 38 (0.5 g, 1.3 mmol) a 40°C y la masa de reacción se agitó a 40 °C durante un periodo dé 16 horas. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con agua (5 mL) , se acidificó a pH=2 (HC1 1 N) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL X 3 ) . El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se purificó por medio de una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5% en éter de petróleo) para proporcionar el producto como 0.32 g de un sólido de color blanco (69.5%) . p.f.: 54.0°C -54.8°C. RMN 1H (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 0.48-0.49 (m, 2H) , 0.64-0.65 (m, 4H) , 1.00-1.02 (m, 2H) , 1.23 (s amplio, 16H) , 1.40 (s amplio, 8H) , 5.67 (t, J=56.7 Hz , 1H) , 11.97 (s amplio, 2H intercambiable-COOH) . RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7.88, 7.94, 8.00, 15.01, 21.89, 22.20, 22.52, 23.29, 26.62, 27.69, 29.36, 29.45, 29.70, 29.82, 30.99, 33.83, 116.87, 116.90, 120.03, 120.06, 123.18, 123.21 y 176.58. MS : 343 .(M-H) .
Ejemplo 40: Preparación de 1,1' -dodecano-1, 12 -diiIbis [N- (2-hidroxieti1 ) ciclopropanocarboxamida] Al producto del Ejemplo 10 (2.0 g, 5.0 mmol) en un matraz de fondo redondo se agregó etanolamina (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante un periodo de 18 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con agua (2 X 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación de los productos volátiles se purificó a través de una columna de gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 50% en éter de petróleo) para obtener el compuesto A puro como un sólido de color blanco (0.5 g, 23%) y el compuesto B puro como un sólido de color amarillo pálido (0.75 g, 36%). Compuesto A: p.f.: 112.5°C-113.5°C. RMN 2H (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 0.46-0.48 (m, 4H) , 0.86-0.89 (m, 4H) , 1.22-1.28 (s amplio, 20H) , 1.45-1.48 (m, 4H) , 3.07-3.13 (m, 4H) , 3.32-3.38 (m, 4H) , 4.60 (t, J=5.7 Hz, 2H intercambiable-OH) , 7.37 (t, J=5.7 Hz, 2H) . RMN 13C (75 MHz, DMS0-ds) d (ppm): 13.51, 24.98, 27,62, 29.48, 29.60, 34.23, 42.35, 60.46 y 173.63, MS : 425 (M+H) .
Ejemplo 41: Preparación del éster etílico del ácido 1-{12-[1- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -ciclopropil] -dodecil } -ciclopropano- carboxílico El compuesto objetivo (B) se preparó como se describiera en el Ejemplo 40. p.f.: 42.2°C-44.3°C. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d (ppm) : 0.60- 0.63 (m, 2H) , 0.65-0.68 (m, 2H) , 1.19-1.94 (m, 4H) , 1.21-1.24 (m, 3H) , 1.27 (s amplio, 16H) , 1.43-1.57 (m, 8H) , 2.06 (s amplio, 1H, intercambiable-OH) , 3.43-3.48 (m, 2H) , 3.72-3.76 (m, 2H) , 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 6.21 (s amplio, 2H) . RMN 13C (75 MHz, CDC13) d (ppm): 14.15, 14.30, 15.36, 2.3.53, 24.61, 27.43, 27.57, 29.48, 29.54, 29.73, 29.78, 33.90, 34.47, 42.73, 60.21, 62.44, 175.44 y 173.63. MS : 410 (M+H).
Ejemplo 42: Síntesis del ácido 1- {12- [1- (2-hidroxi- etilcarbamoil) -ciclopropil] -dodecil } -ciclopropano-carboxílico A una solución de hidróxido de potasio (0.63 g, 11.2 mol) en etanol al 90% (5 mL) se agregó el producto B del Ejemplo 40 (0.5 g, 1.3 mmol) a 40 °C y la masa de reacción se agitó a 40 °C durante un periodo de 2 horas. El producto crudo que se obtuvo con la evaporación del solvente se diluyó con agua (10 mL) , se acidificó a pH=2 (HCl 1.5 N). El producto precipitado de color blanco que se obtuvo con la acidificación se filtró, se lavó con éter de petróleo para obtener el producto como un sólido de color blanco (300 mg, 65.2%) . p.f.: 81.1°C-83.8°C.
RMN ¾ (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) : 0.46 (s amplio, 2H) , 0.64-0.65 (m, 2H) , 0.86-0.87 (m, 2H) , 0.99-1.00 (m, 2H) , 1.22 (s amplio, 18H) , 1.40-1.48 (m, 8H) , 3.07-3.13 (m, 2H) , 3.33-3.36 (m, 2H) , 4.61 (t, .7=5.1 Hz , 1H intercambiable-OH) , 7.39 (s amplio, 1H, intercambiable-CONH) , 11.99 (s, 1H, intercambiable-COOH) . RMN 13C (75 MHz , DMSO-d6) d (ppm), 13.52, 15.02, 23.30, 24.97, 27.62, 27.69, 29.47, 29.60, 29.69, 33.82, 34.22, 42.34, 60.45, 173.62 y 176.58. MS : 382 (M+H) .
Ejemplo 43: Ensayo de activación de AMPK - El protocolo de ensayo utilizado para seleccionar compuestos se describe a continuación : Reactivos : • Par de Anticuerpos de ELISA de Tipo Emparedado PathScan Phospho-AMPK (Thrl72) (Número de Catálogo de Cell Signaling 7955) • AMPKl Total de Humano/Ratón/Rata DuoSet ICMR (R & D Systems, # de Catálogo DYC3197-5) • Amortiguador de Lisis (Cell Signaling Technology, Número de Catálogo 9803) diluido a IX en agua destilada que contiene PMSF 1 mM.
• Substrato de 3 , 3 ' , 5 , 5 ' -tetrametilbencidina (TMB) (Número de Catálogo de Sigma T8665) Día 1: Las células HepG2 se sembraron a una densidad de 50,000 células por pocilio en una placa de 24 pocilios en DMEM Bajo en glucosa (5 mM) (Sigma) que contiene FCS al 10% (Invitrogen) con insulina 1 nM y se incubaron durante 6 horas a 37 °C. Después de 6 horas de incubación, las células se enjuagaron con medios en condiciones de privación de nutrientes (DMEM Bajo en Glucosa sin FCS) y 0.5 mL de medios en condiciones de privación de nutrientes se agregaron y se incubaron durante toda la noche a 37 °C.
Día 2 : Las concentraciones de soluciones madre de los compuestos (junto con un estándar) se prepararon en DMSO al 100% y se diluyeron a las concentraciones deseadas en medios de DMEM Bajo en glucosa libre de suero. El medio se aspiró de los pocilios y 0.5 mL del medio que contenía los compuestos se agregaron a los pocilios apropiados y la placa se incubó durante 6 horas a 37°C. Los medios se aspiraron y las células se enjuagaron dos veces con PBS frío. 250 µL de amortiguador de lisis 1 X se agregaron a todos los pocilios y se incubaron durante 15 minutos sobre hielo. Las muestras se centrifugaron a 2000 g durante 5 minutos y el sobrenadante se recolectó. La concentración de proteínas en el lisado se cuantificó mediante el uso del ensayo de BCA (Pierce Biotech) . Protocolo para ELISA de fosfo-AMPK Procedimiento de recubrimiento: Día 1: El anticuerpo de captura se diluyó y se revistió sobre una placa de 96 pocilios (100 µL por pocilio) . La placa se selló y se incubó durante toda la noche a 4°C.
Día 2 : Cada pocilio se aspiró y se lavó 4 X con amortiguador de lavado. Las placas luego se bloquearon mediante la adición de 150 µL de amortiguador de Bloqueo a cada pocilio. La placa luego se incubó a 37 °C durante 2 horas. Cada placa se lavó 4 veces con amortiguador de lavado y 100 µL del lisado se transfirieron a una placa de ELISA, se cubrieron y se incubaron a 37 °C durante 2 horas. El contenido se desechó y la placa se lavó 4 veces con amortiguador de lavado. Después de cada lavado, la solución residual se retiró mediante el golpeteo de la placa sobre toallas nuevas. 100 µL del anticuerpo de detección entonces se agregaron a cada pocilio y la placa se incubó durante 1 hora a 37 °C. La placa luego se lavó con amortiguador de lavado como al principio y 100 µL de anticuerpo secundario vinculado con peroxidasa de rábano picante se agregaron a cada pocilio y la placa entonces se incubó durante 30 minutos a 37°C. El procedimiento de lavado se repitió y 100 µ?. de solución de substrato se agregaron a todos los pocilios y se incubaron durante 10 minutos adicionales a 37°C. 100 µ?. de solución de detención se agregaron y la absorbancia se leyó a 450 nm en un lector de microplacas .
Protocolo para ELISA de AMPK Total Procedimiento de recubrimiento: Día 1: El anticuerpo de captura se diluyó a una concentración de trabajo de 4 µg/mL en PBS. Una microplaca de 96 pocilios (Maxisorp) se revistió con 100 µ].. por pocilio del anticuerpo de captura diluido. La placa se selló y se incubó durante toda la noche a 4°C.
Día 2 : Cada pocilio se aspiró y se lavó 3 veces con amortiguador de lavado. Las placas entonces se bloquearon mediante la adición de 300 µL de amortiguador de Bloqueo a cada pocilio. La placa entonces se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas . Cada placa se lavó 3 veces con amortiguador de lavado y 100 µL del lisado se transfirieron a la placa de ELISA, se cubrieron y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas. El contenido se desechó y la placa se lavó 3 veces con amortiguador de lavado. Después de cada lavado, la solución residual se retiró mediante el golpeteo de la placa sobre toallas nuevas. 100 µL del anticuerpo de detección entonces se agregaron a cada pocilio y la placa se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. La placa entonces se lavó con amortiguador de lavado como al principio y 100 µ?-. de anticuerpo secundario vinculado con peroxidasa de rábano picante se agregaron a cada pocilio y la placa se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente. El procedimiento de lavado se repitió y 100 µ?. de solución de substrato se agregaron a todos los pocilios y se incubaron durante 20 minutos adicionales a temperatura ambiente. 50 µ?. de solución de detención se agregaron y la absorbancia se leyó a 450 nm en un lector de microplacas .
Análisis de Datos- -El análisis de datos se realizó y se expresó en absorbancia Relativa por mg de proteína y la relación de A PK fosforilada con respecto a los niveles totales de AMPK se calculó.
Los compuestos que mostraron un incremento de >40% a una concentración <60 µta en el ensayo de activación de AMPK y/o que mostraron una reducción en los triglicéridos como consecuencia de la inhibición de la síntesis de ácidos grasos se consideran activos.
Eficacia in vivo-. La eficacia in vivo de los compuestos de la Fórmula general I se pueden evaluar en la diabetes y la dislipidemia utilizando modelos de animales conocidos en la bibliografía. El modelo de ratón db/db es el modelo de dislipidemia diabética utilizado más comúnmente. Estos animales tienen un alto nivel de glucosa, insulina y triglicéridos en plasma y exhiben una severa resistencia a la insulina (ref. - Young AA, Gedulin BR, Bhavsar S, Bodkin N, Jodka C, Hansen B, Denaro M. Diabetes. Mayo de 1999; 48(5): 1026-34; Yasuda N, Inoue T, Nagakura T, Yamazaki K, Kira K, Saeki T, Tanaka I. J Pharmacol Exp Ther. Agosto de 2004; 310 (2) : 614-9.
Ejemplo 44 - Eficacia in vivo de compuestos representativos en ratones diabéticos El modelo descrito a continuación se puede utilizar para evaluar el potencial de compuestos representativos de la Fórmula genérica 1 para tratar diabetes y dislipidemia.
Los ratones db/db C57BL S diabéticos, obesos, machos (6 semanas de edad) se adquirieron del Laboratorio Jackson (Bar Harbor, ME) y se mantuvieron en LabDiet 5K52MR ad libitum con acceso al agua. Los animales se mantuvieron en una habitación con temperatura controlada en un ciclo de luz-oscuridad de 12:12-h. Los experimentos se realizaron en ratones de 6-9 semanas de edad.
Las muestras de sangre se recolectaron después de un ayuno de 6 horas en el día 0 (línea de referencia) y al final de la semana 1 y la semana 2 (día 7 y día 14) para el análisis de los niveles de glucosa, triglicéridos, colesterol total, insulina y ácidos grasos libres. El peso corporal y la ración alimenticia se midieron dos veces a la semana. Antes del inicio del tratamiento, los animales se aleatorizaron con base en los niveles de glucosa en plasma en grupos de tratamiento (n=8 por grupo) . A los animales se les administró los compuestos de prueba en carboximetilcelulosa al 0.5% en agua en las dosis mencionadas durante dos semanas mediante la alimentación forzada, oral. Los animales de control recibieron el vehículo (carboximetilcelulosa al 0.5% en agua) solo. La administración de los compuestos continuó hasta el día 16.
Medición de parámetros en Plasma La glucosa (PG) y triglicéridos (TG) en plasma se midieron de manera espectrofotométrica en un lector de microplacas utilizando kits de reactivos (Labkit, Merck) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La insulina en plasma se midió por medio de un ensayo ELISA utilizando un kit de Rata/Ratón de Millipore (Número de Catálogo EZRMI-13K) . Análisis de datos El porcentaje de reducción se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula 1- Valor tratado en el día final/valor tratado en el Día 0 100 Valor de control en el día final/valor de control en el Día 0 El análisis estadístico se llevó a cabo por medio de ANOVA unilateral seguido por la prueba de Dunnett utilizando el software GraphPad PrismMR.
Determinación de la evaluación de modelo Homeostático de resistencia a la insulina (HOMA) - El índice de HOMA para la resistencia a la insulina se calculó utilizando la fórmula - ip X G0 / 405 Donde 10 es la insulina en ayunas (µ?/ml) , G0 es la glucosa en ayunas en mg/dL. Un factor de 6.945 se utili2ó para la conversión de praol/L a µ??/L de insulina.
La tabla posterior resume el efecto sobre la glucosa en plasma, triglicéridos en plasma y resistencia a la insulina después de 1-2 semanas de tratamiento con los compuestos representativos de la Fórmula I. Los números ejemplares indican los productos de los ejemplos proporcionados anteriormente. Los datos presentados en la tabla son representativos y no se debe interpretar que limitan la invención a los ejemplos específicos listados en la Tabla.
Aunque se han descrito modalidades ejemplares de la invención utilizando términos, dispositivos y métodos específicos, esta descripción es con fines ilustrativos únicamente. Las palabras utilizadas son palabras de descripción más que de limitación. Se debe entender que se pueden hacer cambios y variaciones por parte de aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención, el cual se expone en las siguientes reivindicaciones. Además, se debe entender que los aspectos de las diversas modalidades se pueden intercambiar en su totalidad o en parte.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula Fórmula I sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables, en donde : R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amina, alquilo, haloalquilo, NHS02R o NHCOR en donde R se selecciona de alquilo o cicloalquilo, NHR' en donde R' es alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi; n1 y n2 se seleccionan independientemente de 0 , 1 y 2; por lo menos uno de R3 y R4 y/o R5 y R6 forman un anillo cíclico de 3-8 átomos de carbono que contiene opcionalmente grupos alquilo, heteroátomos o grupos funcionales tales como O, N, S02; R3 y R4 o Rs y R6, cuando no forman un anillo cíclico, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado y cicloalquilo; L es una cadena alifática lineal que contiene opcionalmente de 4 a 16 átomos de carbono, sustituida opcionalmente una o más veces por alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo o arilo; R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcoxi, hidroxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano o COR7, en donde R7 se selecciona de hidroxi, alquilo, alcoxi o amina, NHR' , NHS02R o NHCOR; Y1 es oxigeno o hidrógeno; Y2 es opcional, y en donde cuando Y2 está presente, Y1 e Y2 son hidrógeno y cuando Y2 no está presente, Y1 es un grupo carbonilo. 2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es de acuerdo con la fórmula II : Fórmula II sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables en donde : R1 y R7 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, alquilo, amina, NHR' en donde R' es alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi, NHS02R o NHCOR, en donde R se selecciona de alquilo o cicloalquilo; n1 y n2 se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; por lo menos uno de R3 y R4 y/o R5 y Re forman un anillo cíclico de 3-8 átomos de carbono que contiene opcionalmente grupos alquilo, heteroátomos o grupos funcionales tales como O, N, S02; R3 y R4 o R5 y R6, cuando no forman un anillo cíclico, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado y cicloalquilo; L1 es independientemente una cadena alifática lineal que contiene opcionalmente de 6 a 16 átomos de carbono y L1 puede ser sustituido opcionalmente una o más veces por alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo o arilo. 3.. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es de acuerdo con la fórmula III: Fórmula III sus estereoisóraeros y/o sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la diabetes y dislipidemia asociada con la diabetes, en donde: R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amina, alquilo, haloalquilo, NHR' en donde R' es alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi, NHS02R o NHCOR, en donde R se selecciona de alquilo o cicloalquilo; n1 y n2 se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; por lo menos uno de R3 y R4 y/o R5 y R6 forman un anillo cíclico de 3-8 átomos de carbono que contiene opcionalmente grupos alquilo, heteroátomos, o grupos funcionales tales como O, N, S02; R3 y R4 o R5 y Rs, cuando no forman un anillo cíclico, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado y cicloalquilo; y L1 es una cadena alifática lineal que contiene opcionalmente de 4 a 16 átomos de carbono y L1 puede ser sustituido opcionalmente una o más veces por alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo o arilo. R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcoxi, hidroxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano o COR7; en donde R7 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alquilo, alcoxi, amina, NHR' o NHS02R. ?? ?? sus estereoisómeros , sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros y mezclas de los mismos . 5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 2. 7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 3. 8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 4. 9. Un método para el tratamiento de resistencia a la insulina, diabetes y/o enfermedad cardiovascular en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I : Fórmula I sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables, en donde: R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amina, alquilo, haloalquilo, NHS02R o NHCOR en donde R se selecciona de alquilo o cicloalquilo, NHR' en donde R' es alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi; n1 y n2 se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2 ; por lo menos uno de R3 y R4 y/o R5 y R6 forman un anillo cíclico de 3-8 átomos de carbono que contiene opcionalmente grupos alquilo, heteroátomos o grupos funcionales tales como O, N, S02; R3 y R4 o R5 y R6 , cuando no forman un anillo cíclico, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado y cicloalquilo; Li es una cadena alifática lineal que contiene opcionalraente de 4 a 16 átomos de carbono, sustituida opcionalmente una o más veces por alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo o arilo; R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcoxi, hidroxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano o COR7, en donde R7 se selecciona de hidroxi, alquilo, alcoxi o amina, NHR' , NHS02R O NHCOR; Y1 es oxígeno o hidrógeno; Y2 es opcional, y en donde cuando Y2 está presente, Y1 e Y2 son hidrógeno y cuando Y2 no está presente, Y1 es un grupo carbonilo. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende administrar al sujeto un compuesto de conformidad con la fórmula II: Fórmula II sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables, en donde : R1 y R7 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, alquilo, amina, NHR' en donde R' es alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi, NHS02R o NHCOR, en donde R se selecciona de alquilo o cicloalquilo; n1 y n2 se seleccionan independientemente de 0 , 1 y 2 ; por lo menos uno de R3 y R4 y/o R5 y Rs forman un anillo cíclico de 3-8 átomos de carbono que contiene opcionalmente grupos alquilo, heteroátomos o grupos funcionales tales como O, N, S02; R3 y R4 o R5 y R6, cuando no forman un anillo cíclico, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado y cicloalquilo; L1 es independientemente una cadena alifática lineal que contiene opcionalmente de 6 a 16 átomos de carbono y L1 puede ser sustituido opcionalmente una o más veces por alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo o arilo. 11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende administrar al sujeto un compuesto de conformidad con la fórmula III: Fórmula III sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la diabetes y dislipidemia asociada con la diabetes, en donde: R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amina, alquilo, haloalquilo, NHR' en donde R' es alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi, NHS02R o NHCOR, en donde R se selecciona de alquilo o cicloalquilo; n1 y n2 se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2 : por lo menos uno de R3 y R4 y/o R5 y R6 forman un anillo cíclico de 3-8 átomos de carbono que contiene opcionalmente grupos alquilo, heteroátomos , o grupos funcionales tales como O, N, S02; R3 y R4. o R5 y R6, cuando no forman un anillo cíclico, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado y cicloalquilo; y L1 es una cadena alifática lineal que contiene opcionalmente de 4 a 16 átomos de carbono y L1 puede ser sustituido opcionalmente una o más veces por alquilo, alquilo ramificado, ' cicloalquilo o arilo. R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcoxi, hidroxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano o COR7; en donde R7 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alquilo, alcoxi, amina, NHR' o NHS02R. 12. El método de conformidad con la reivindicación ?? ?? sus estereoisómeros , sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros y mezclas de los mismos. RESUMEN DE LA INVENCION Se proporcionan compuestos novedosos de la Fórmula I: sus estereoisómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la diabetes y dislipidemia asociada con la diabetes, en donde R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amina, alquilo, haloalquilo, NHS02R o NHCOR en donde R se selecciona de alquilo o cicloalquilo, NHR' en donde R' es alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi; y n1 y n2 se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2. Por lo menos uno de R3 y R4 y/o R5 y R6 forman un anillo cíclico de 3-8 átomos de carbono que contiene opcionalmente grupos alquilo, heteroátomos o grupos funcionales tales como O, N, S02. Adicionalmente , cuando R3 y R4 o R5 y R6 no forman un anillo cíclico, entonces se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado y cicloalquilo. Li es una cadena alifática lineal que contiene opcionalmente de 4 a 16 átomos de carbono. La cadena puede ser sustituida opcionalmente una o más veces por alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo o arilo. R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcoxi, hidroxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano o COR7, en donde R7 se selecciona de hidroxi, alquilo, alcoxi o amina, NHR' , NHS02R o NHCOR. Y1 es oxígeno o hidrógeno. Y2 es opcional, en donde cuando Y2 está presente, Y1 e Y2 son hidrógeno. Cuando Y2 no está presente, Y1 es un grupo carbonilo.
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