MX2013001354A - Composicion farmaceutica oral que contiene una combinacion de un relajante del musculo liso visceral y un analgesico/anti-inflamato rio, y su uso en el tratamiento del sindrome de colon irritable de etiologia diversa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a la tecnología farmacéutica y la farmacología del tracto gastrointestinal, particularmente, detalla una combinación farmacéutica de un relajante del músculo liso visceral y un analgésico anti-inflamatorio no esteroideo que es útil para el tratamiento del síndrome de colon irritable de etiología diversa. El relajante del músculo liso visceral preferido es el bromuro de pinaverio y el analgésico anti-inflamatorio no esteroideo es de preferencia el clonixinato de usina. Se describen ejemplos, de forma no limitativa, de la formulación en forma farmacéutica oral sólida que contiene la combinación propuesta en esta invención.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ORAL QUE CONTIENE UNA COMBINACIÓN DE UN RELAJANTE DEL MÚSCULO LISO VISCERAL Y UN ANALGÉSICO/ANTI- INFLAMATORIO , Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE COLON IRRITABLE DE ETIOLOGÍA DIVERSA.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a la tecnología farmacéutica y la farmacología del tracto gastrointestinal, particularmente, detalla una combinación farmacéutica de un relajante del músculo liso visceral y un analgésico anti-inflamatorio no esteroideo que es útil para el tratamiento del síndrome de colon irritable de etiología diversa. El relajante del músculo liso visceral es el pinaverio y el analgésico anti-inflamatorio no esteroideo es el clonixinato. Preferiblemente, el relajante del músculo liso visceral es su sal de bromuro y el analgésico anti-inflamatorio no esteroideo es su sal de lisina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El síndrome de Intestino irritable es una condición que afecta a más del 15% de la población en los Estados Unidos de Norteamérica, es uno de las patologías no mortales más importantes a controlar ( ertz 2003) . . Los pacientes pueden presentar una variedad de síntomas, las más características es el dolor abdominal asociado con alteración en los movimientos intestinales. La patofisiología de esta condición no es clara, pues es el resultado de una combinación de disturbios en las funciones motoras y sensoriales de las visceras.

Los principales disturbios en el intestino, pueden ser tanto constipación como diarrea en diferentes tiempos, por lo que se clasifica a éste síndrome como un desorden en la motilidad intestinal; sin embargo no sólo los disturbios en la motilidad pueden explicar la patología. Recientemente, un mayor énfasis se ha dado a la patogénesis del dolor en estos pacientes, y hay evidencia suficiente que sugiere un incremento en la sensibilidad visceral. La etiología de esta hipersensibilidad visceral probablemente es multifactorial . Puede deberse a factores genéticos, alteraciones de la motilidad digestiva, hipersensibilidad visceral, alteraciones psicológicas e historia de abuso físico y/o sexual.

Una herramienta para el diagnóstico del Síndrome de Intestino Irritable, se ha definido como CRITERIOS DE ROMA II, los cuales han sido estructurados por un grupo de expertos, los cuales han estado revisando dichos criterios y actualizándolos periódicamente. El diagnóstico se logara a través de la evaluación de los siguientes síntomas: • Menos de 3 deposiciones por semana • Más de 3 deposiciones por día • Deposiciones duras o en bolas • Deposiciones blandas o liquidas • Esfuerzo excesivo durante la defecación • Urgencia defecatoria • Sensación de evacuación incompleta • Presencia de moco durante las deposiciones • Sensación de hinchazón o distensión abdominal. considera como Subtipo con predomino de diarrea cuando: • Existen uno o más de los síntomas enumerados como 2, 4 ó 6 ninguno de 1, 3 ó 5.

Están presentes dos o más de los síntomas enumerados como 2 4 ó 6 ó uno de los 1 ó 5. considera como subtipo con predominio de estreñimiento cuando Existen uno o más de los síntomas enumerados como 1, 3 ó 5 ninguno de 2, 4 ó 6.

Están presentes dos o más de los síntomas enumerados como 1 3 ó 5 y uno de 2, 4 ó 6.

Se considera como subtipo alternante cuando no reúne ninguna de las combinaciones anteriores.

De acuerdo a una revisión de los estudios realizados para comparar diferentes tratamientos empleados para el síndrome de intestino irritable de 1966 a 2009, se obtuvo que de 56 estudios analizados (3725 pacientes) se sabe que los agentes formadores de volumen, no registraron diferencia significativa en la disminución del dolor abdominal entre éstos y los pacientes tratados con placebo (186 pacientes), tampoco se registró una mejoría generalizada significativa comparándolos con el grupo placebo (565 pacientes).

Considerando a los antiespasmódicos , se observó mejoría del grupo tratado con estos fármacos en comparación con los tratados con placebo (1392 pacientes), se registró una mejoría generalizada en los pacientes tratados con antiespasmódicos vs los tratados con el placebo (1983 pacientes). Los antiespasmódicos que presentaron éstas mejorías fueron: cimetropio/diciclomina , pinaverio y trimebutina .

BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO Los bloqueadores de canales de calcio, reducen la motilidad y pueden promover absorción de electrolitos y agua. La constipación es un efecto colateral del uso de este tipo de fármacos.

BROMURO DE PINAVERIO El Bromuro de pinaverio, FR 2,097,032 y US 3,845,048 a nombre de Societe Berri-Balzac, responde a la nomenclatura IUPAC como bromuro de 4- [(2- bromo-4,5- dimetoxifenil ) metil] -4- [2- [2- (6, 6- dimetilbiciclo [3.1.1] hept-2-il) etoxi] etil] morfolino, de fórmula molecular C26H4iBr2N04 y peso molecular de 591.42. Fue propuesto por primera vez por R. Baronnet et al., Eur. J. Med. Chem. 1974, 9, 182.

El pinaverio es un antiespasmódico, anticolinérigo y relajante del músculo liso intestinal que actúa como un agente espasmolitico local en el tracto digestivo. Este mecanismo de acción es producto de la inhibición de los canales de calcio en el músculo liso, induciendo una relajación de los tractos digestivo y biliar. Facilita el vaciamiento gástrico y disminuye el tiempo del tránsito intestinal en pacientes con constipación. Es muy efectivo en mejorar los síntomas de intestino irritable (dolor abdominal, gases, diarrea o constipación) .

El bromuro de pinaverio presenta una baja absorción (8-10%), aunado con una marcada excreción hepática-biliar , por lo que la mayoría de la dosis administrada permanece en el tracto Gastrointestinal. Esto representa una ventaja, al reducir los efectos adversos de los fármacos bloqueadores de canales de calcio en el sistema cardiovascular, e incrementa su utilidad en el tratamiento de Síndrome de intestino irritable.

Se sugiere una dosis de bromuro de pinaverio de 50 mg cada 8h, o 100 mg dos veces al día.

Entre los efectos adversos reportados para pinaverio se encuentran: boca seca, diarrea, constipación, nausea, taquicardia, disminución de la presión arterial.

CLONIXINATO DE LISINA El Clonixinato de Lisina, US 3,973,027 y FR 74.07817 (Mar, 7, 1974) a nombre de Roemmers Sociedad Anónima Industrial, Comercial y Financiera, responde a la nomenclatura IUPAC como (2-(3-cloro -o-toluidin) nicotinato de lisina; tiene fórmula molecular de C HnCl^C^ . C6H14N202 y peso molecular de 408.88. El clonixinato de lisina es un polvo amorfo seco, de color blanco o blanco amarillento ligero, de olor característico e irritante, soluble en metanol, ligeramente soluble en medios acuosos y con alta tendencia a disolverse en solventes orgánicos.

El clonixinato de lisina, un derivado antranilico del ácido nicotinico, es un fármaco perteneciente a la familia de los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) , particularmente a la familia de los fenamatos. Al igual que el resto de los AINEs, posee efectos secundarios a nivel gastrointestinal. Se puede administrar por vía oral o parenteral. Sus características farmacológicas que lo distinguen por su potencia, eficacia y rapidez de acción, así como su buena tolerancia y adecuado margen de seguridad.

Su mecanismo de acción es mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa, responsable de la síntesis de prostaglandinas . Las prostaglandinas PGE2 y PGF2a/ son responsables directas de la estimulación de los neurorreceptores del dolor. El clonixinato de lisina al bloquear su producción, evita la hiperalgesia, independientemente de la causa, intensidad y localización.

También se ha demostrado que el clonixinato de lisina inhibe a la bradicinina y a la PGF2a ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor.

Se destaca del grupo de anti-inflamatorios ácidos por su elevada potencia analgésica demostrada en modelos experimentales y a través de su empleo clínico, destinado al tratamiento de procesos dolorosos de distinta intensidad y origen; no provoca depresión del Sistema Nervioso Central, ni dependencia.

Está indicado como analgésico y anti-inflamatorio en dolor somático y visceral.

El clonixinato de lisina administrado por vía oral en dosis única o múltiple, se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal alcanzando concentraciones séricas máximas 1 hora después de su administración. Se distribuye ampliamente en todos los tejidos y no interfiere con la coagulación a nivel plaquetario.

Se metaboliza a nivel hepático y se elimina por la orina. En la rata a dosis de 40 mg/kg vía oral, la concentración máxima es de 131.3 pg/mL a los 15 minutos.

Su vida media de eliminación es de aproximadamente 1.38 h, eliminándose por orina.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se propone el desarrollo de una forma farmacéutica oral sólida para el tratamiento de los síntomas asociados al síndrome de colon irritable, que contenga una combinación de pinaverio (antiespasmódico) y clonixinato (analgésico anti-inflamatorio no esteroideo) , preferiblemente una combinación de sus sales farmacéuticamente aceptables como el bromuro, y la lisina y el sodio, respectivamente; más preferiblemente, una combinación de bromuro de pinaverio y clonixinato de lisina, la cual genere una sinergia entre los activos y permita un mayor apego al tratamiento .

La invención consiste en una formulación que combina un antiinflamatorio no esteroideo y un relajante del músculo liso visceral junto con excipientes farmacéuticamente aceptables en concentración apropiada para la fabricación de un medicamento, útil en el tratamiento del síndrome de colon irritable de etiología diversa.

En otra modalidad de la invención, la formulación farmacéutica de interés contiene clonixinato de lisina y bromuro de pinaverio como sustancias activas para el tratamiento del síndrome de colon irritable, en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables y apropiados a la forma farmacéutica de conveniencia.

En otra modalidad de la invención, la formulación farmacéutica de interés es de administración oral y posee forma farmacéutica preferida de tableta o cápsula.

En otra modalidad de la invención, la presente invención detalla los métodos de fabricación de la forma farmacéutica de interés.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La combinación de productos de dos o más fármacos en una sola unidad de dosis es aceptable solo cuando la dosis de cada ingrediente cumple con los requerimientos necesarios para una población en particular y cuando la combinación ha demostrado una ventaja real en su efecto terapéutico, seguridad y conformidad sobre aquella obtenida a través de la administración independiente de los compuestos (Br. J. Clin. Pharmacol. 2008; 65 (5) : 795-796) .

La fabricación de dichas combinaciones debe obedecer preferentemente: • Los fármacos en la combinación deben actuar por mecanismos diferentes • La farmacocinética no debe ser muy diferente • La combinación no debe generar toxicidad aditiva de los ingredientes • Disminución de la dosis de los fármacos a combinar El uso del pinaverio en combinación con clonixinato, preferiblemente las sales farmacéuticamente aceptables bromuro de pinaverio en combinación con clonixinato de lisina proporcionan asi una composición farmacéutica especialmente efectiva de acción simultánea y localizada en el tratamiento del síndrome de colon irritable de etiología diversa, al reducir el primero los efectos adversos de los fármacos bloqueadores de canáles de calcio en el sistema cardiovascular e incrementar su utilidad en el tratamiento específico y localizado del Síndrome de intestino irritable, mientras que el segundo a su vez, con una distribución farmacocinética preferente sobre tejidos blandos, brinda analgesia y efecto anti-inflamatorio en el dolor somático y visceral presente.

De acuerdo a lo anterior, la asociación de bromuro de pinaverio y clonixinato de lisina junto con excipientes farmacéuticamente aceptables en un medicamento, permitirá un tratamiento altamente dirigido al músculo liso intestinal por la distribución y sitios de acción de los activos, originando un tratamiento de mayor eficacia debido a que los mecanismos de acción antiespasmódicos del pinaverio y analgésicos/anti-inflamatorios del clonixinato de lisina son complementarios. La presentación combinada en una sola unidad de dosificación junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, evita la ingesta y tomas repetidas de dos medicamentos diferentes, resultando en mejores índices de apego al tratamiento, ofreciendo una nueva alternativa de tratamiento para la población que sufre de estos síntomas y disminuyendo los efectos asociados de administrarse los fármacos por separado.

Las distintas formas de dosificación de acuerdo a la presente invención pueden comprender excipientes y/o vehículos apropiados para la formulación de los mismos. Así, la composición farmacéutica a la que se refiere la presente invención, puede administrarse en la forma de tabletas, pellets, gránulos y/o cápsulas .

El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza aquí incluye cualquier material fisiológicamente inerte y farmacológicamente inactivo conocido por cualquier persona con conocimientos medios en la técnica, y que es compatible con las características físicas y químicas del pinaverio y clonixinato seleccionados como ingredientes activos de la presente invención, preferiblemente, una sal farmacéuticamente aceptable del pinaverio y el clonixinato, más preferiblemente bromuro de pinaverio y clonixinato de lisina. Los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en la composición farmacéutica de la invención se encuentran en una concentración total que va del 5 al 50% en peso y comprenden, pero no se limita a, diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, surfactantes, lubricantes y deslizantes. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración de las formas farmacéuticas sólidas orales de acuerdo con la presente invención, se puede seleccionar de vehículos adecuados que comprenden, pero no se limitan a, azúcares tales como glucosa, sacarosa, lactosa y fructosa, almidones o derivados de almidón, croscarmelosa sódica, oligosacáridos , tales como dextrinas, ciclodextrinas y sus derivados, polivinilpirrolidona, polividona, ácido alginico, tilosa, ácido silícico, celulosa, derivados de celulosa (por ejemplo éter de celulosa), alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol, carbonato cálcico, fosfato cálcico, lactosa, lactitol, dextratos, dextrosa, maltodextrina, sacáridos incluyendo monosacáridos , disacáridos, polisacáridos , alcoholes de azúcar tales como arabinosa, ribosa, mañosa, sacarosa, trehalosa, maltosa y dextrano.

Al menos uno del excipiente es un diluyente seleccionado del grupo que consiste en almidón, tales como, pero no limitando al almidón de maíz, celulosa microcristalina, fosfato cálcico, lactosa, maltodextrinar manitol, sorbitol, polivinilpirrolidona reticulada y carboximetilcelulosa sódica, preferiblemente almidón y la celulosa microcristalina . Cuando el almidón es el diluyente, a continuación, su concentración se selecciona del grupo que consta de 150 mg a 450 mg por comprimido, preferiblemente de 150 a 300 mg, 160 a 290 mg, 170 a 280 mg, 170 a 270 mg, 180 a 260 mg, 170 a 250 mg, 190 mg a 240, 200 a 240 mg, 210 mg a 240, 220 a 240 mg y 230 a 240 mg por comprimido, más preferiblemente 235.0 mg por comprimido. Otra concentración preferida se selecciona del grupo que consiste de 200 a 450 mg, 210 a 440 mg, 220 a 430 mg, 230 a 420 mg, 240 a 410 mg, 250 a 400 mg, 260 a 390 mg, 270 a 380 mg, 280 a 370 mg, 290 a 360, 300 mg a 360, 310 a 360 mg, 320 mg a 360, 330 a 360 mg, 340 mg a 360 y 350 a 360 mg por comprimido.

El comprimido contiene también un regulador de flujo seleccionado del grupo consistente en talco, dióxido de silicio anhidro y un lubricante, preferiblemente dióxido de silicio anhidro. La concentración de un regulador de flujo está en el intervalo de 2 a 8 mg, las concentraciones preferidas del regulador de flujo se seleccionan del grupo que consta de 2 a 6 mg, 3 a 6 mg, 3 a 5 mg, 3 a 4 mg, 2 a 5 mg y 2 a 4 mg por comprimido, y aún más preferida 4 mg. Otra concentración preferida se selecciona del grupo que consta de 4 a 8 mg, 5 a 8 mg, 6 a 8 mg, 6 a 7 mg, 5 a 7 mg, 4 a 7 mg, 4 a 6 mg, 5 a 6 mg por tableta, y 6 mg por comprimido.

La tableta contiene además lubricantes seleccionados del grupo que consiste de polietilenglicoles, ácido esteárico, estearato de aluminio, araquidonato de calcio y estearato de magnesio, ácido esteárico preferiblemente, estearato de aluminio, araquidonato de calcio y estearato de magnesio, más preferido es el estearato de magnesio. La concentración del lubricante está en el intervalo de 5 a 15 mg por comprimido, las concentraciones preferidas de la lubricante se seleccionan del grupo que consta de 5 a 10 mg, 5 a 9 mg, 5 a 8 mg, 6 a 10 mg, 6 a 9, 6 a 8 mg, 7 a 10 mg, 7 a 9 mg, 7 a 8 mg por comprimido y 8 mg por comprimido. Otra concentración preferida del lubricante se selecciona del grupo que consta de 8 a 15 mg, 8 a 14, 8 mg a 13 mg de 8 a 12 mg 9 a 15, mg 9 a 14, mg 9 a 13, de 9 a 12 mg, 10 a 15 mg, 10 mg a 14, 10 a 13 mg, 10 mg a 12, 11 a 15 mg, 11 mg a 14, 11 a 13 mg, 1 1 a 12 mg por tableta y 12 mg por comprimido.

A continuación se describen ejemplos, de forma no limitativa, de la formulación en forma farmacéutica oral sólida que contiene la combinación propuesta en esta invención: Tabletas Dosis máxima de Clonixinato: 750 mg.

También se sugiere una dosis de 1 tableta c/8 horas -después de los alimentos-, por un periodo no mayor a 5 días, o antes si la sintomatologia del colon irritable se revierte.

Cápsulas Estas dosis de clonixinato y pinaveria son las que se han reportado como seguras y eficaces en los estudios clínicos correspondientes. Al ser la combinación terapéutica más efectiva, el tiempo de consumo de los activos es menor, con lo que se puede disminuir la incidencia de eventos adversos.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como prioridad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un relajante del músculo liso visceral en una cantidad de 10 a 100 mg, un analgésico anti-inflamatorio en una cantidad de 50 a 250 mg y excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el analgésico antiinflamatorio es clonixinato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable del clonixinato es clonixinato de lisina .

4.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable del clonixinato es clonixinato de sodio .

5.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el relajante del músculo liso visceral es pinaverio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable del pinaverio es bromuro de pinaverio.

7. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables se encuentran en una concentración del 5 al 50% en peso de dicha composición.

8. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad del relajante del músculo liso visceral es preferiblemente desde 50 hasta lOOmg.

9. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad del analgésico anti-inflamatorio es preferiblemente desde 125 hasta 250 mg .

10. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el relajante del músculo liso visceral y el analgésico anti-inflamatorio se encuentran en una única unidad de dosificación oral sólida en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el relajante del músculo liso visceral es bromuro de pinaverio.

12. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el analgésico antiinflamatorio es clonixinato de lisina.

13. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la unidad de dosificación oral sólida es una tableta.

14. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la unidad de dosificación oral sólida es una cápsula.

15. - El uso de una composición farmacéutica que contiene un relajante del músculo liso visceral en combinación con un analgésico anti-inflamatorio y excipientes farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento del síndrome de colon irritable de etiología diversa.