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MX2013000978A - Sales de adicion de acidos de 2-[2-[[(-metoxi-2,6-dimetilfenil)sul fonil]-(metil)amino]etoxi]n-metil-n-[3-(4-metilpiperacin-1-il)cic lohexilacetamida y el uso de estas como antagonistas del receptor de bradiquinina b1. - Google Patents

Sales de adicion de acidos de 2-[2-[[(-metoxi-2,6-dimetilfenil)sul fonil]-(metil)amino]etoxi]n-metil-n-[3-(4-metilpiperacin-1-il)cic lohexilacetamida y el uso de estas como antagonistas del receptor de bradiquinina b1.

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Publication number
MX2013000978A
MX2013000978A MX2013000978A MX2013000978A MX2013000978A MX 2013000978 A MX2013000978 A MX 2013000978A MX 2013000978 A MX2013000978 A MX 2013000978A MX 2013000978 A MX2013000978 A MX 2013000978A MX 2013000978 A MX2013000978 A MX 2013000978A
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MX
Mexico
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methyl
methoxy
compound
cyclohexyl
acetamide
Prior art date
Application number
MX2013000978A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Schnaubelt
Waldermar Pfrengle
Thorsten Pachur
Ulrike Werthmann
Manfred Birk
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

La presente invención se refiere a las nuevas sales por adición de ácido AB de la siguiente base libre de la fórmula A (Ver Formula) o bien su enantiómero con un ácido B fisiológicamente compatible, seleccionado de entre el grupo compuesto de ácido clorhídrico, ácido fumárico y ácido tartárico, así como los polimorfos, hidratos y solvatos de éstos.

Description

SALES DE ADICION DE ACIDOS DE 2-G2-GG?-??????-2.6- DIMETILFENIÜSULFONIU-ÍMETIÜAMIN01ETOXnN-METIL-N-r3-f4- METILPIPERACIN-1-IÜCICLOHEXILACETAMIDA Y EL USO DE ESTAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE BRADIQUININA B1 La presente invención se refiere a las nuevas sales por adición de ácido AB de la siguiente base libre de la fórmula A o a sus enantiómeros con ácido fisiológicamente compatible B, seleccionado de entre el grupo compuesto de ácido clorhídrico, ácido fumárico y ácido tartárico, así como a sus polimorfos, hidratos y solvatos.
De preferencia las sales por adición de ácido de la invención se dan en forma cristalina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a antagonistas B1 , que se dan en forma de derivados cristalinos estables y son apropiados para el tratamiento o la prevención de dolores agudos, dolores intestinales, dolores neuropáticos, dolores inflamatorios y dolores mediados por algioreceptores, dolores tumorales, así como cefalalgias.
Estado de la técnica El compuesto de la fórmula A, cuyos enantiómeros así como su preparación fueron descritos ya en la solicitud de patente europea EP 2 025 673.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las propiedades farmacológicamente valiosas de los compuestos de la invención constituyen el presupuesto fundamental para un uso eficaz del compuesto como medicamento. Por cierto que el principio activo debe aún cumplir con otros requisitos para poder ser aplicado como medicamento. Esos parámetros están vinculados en gran parte con la naturaleza físico-química del principio activo.
Son ejemplos de esos parámetros - sin que la enunciación se limite a ellos - la estabilidad de la acción del material de partida en condiciones ambientales diversas, la estabilidad en el curso de la preparación de la formulación farmacéutica, así como la estabilidad en las composiciones finales del medicamento. El principio activo usado para la preparación de las composiciones medicamentosas debería pues presentar un grado de estabilidad alto, que esté garantizado también en condiciones ambientales diversas y cambiantes. Esto es de rigor para evitar que se lleguen a usar composiciones medicamentosas que contengan, junto con el principio activo real, p. ej. productos de degradación de ese principio activo. En un caso tal, el contenido de principio activo que se halle en algunas formulaciones farmacéuticas podría ser menor que el especificado.
La absorción de humedad disminuye el contenido de principio activo medicamentoso porque la incorporación de agua hace aumentar el peso. Los medicamentos propensos a absorber humedad tienen que ser protegidos de la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo por adición de agentes desecantes apropiados o por almacenamiento de los medicamentos en un ambiente protegido contra la humedad. A más de esto, la incorporación de humedad puede reducir el contenido de principio activo durante la preparación si el medicamento queda en el ambiente, expuesto a la humedad sin protección alguna. Por ende, un principio activo medicamentoso debería ser de preferencia higroscópico sólo en pequeña medida.
Dado que para resguardar la calidad farmacéutica de una formulación medicamentosa es menester asegurarse de que la modificación cristalina del principio activo sea siempre la misma, hay que sentar, en vista de ello, mayores exigencias para la estabilidad y las propiedades del principio activo cristalino. Es particularmente deseable que el principio activo se prepare en forma tal que la modificación del cristal sea unitaria y claramente definida. De igual modo, es particularmente deseable que el principio activo sea proporcionado en una forma cristalina que se caracterice por un alto grado de estabilidad aun cuando el almacenamiento sea prolongado. Así por ejemplo, cuanto menos juegue en una modificación de un cristal la propensión a absorber humedad, tanto mayor será la estabilidad física de su estructura cristalina.
Dado que la modificación del cristal de un principio activo tiene importancia para el contenido reproducible del principio activo de una forma de administración, existe la necesidad de clarificar de la mejor manera posible un eventualmente existente polimorfismo de un principio activo que está en forma cristalina. En cuanto se presenten diversas modificaciones polimorfas de un principio activo, habría que asegurarse de que la modificación cristalina de la sustancia no se altere en la posterior preparación del medicamento. De no ser así, la alteración podría influir negativamente en la eficacia reproducible del medicamento. Dado esto, son preferibles principios activos caracterizados por un polimorfismo sólo escaso.
Otro criterio que, según la formulación o el procedimiento de preparación de la formulación que se elija, puede ser eventualmente de sobresaliente importancia, es la solubilidad del principio activo. Si, por ejemplo, se proporcionan soluciones de medicamentos (tal vez para infusiones), es imprescindible que la solubilidad del principio activo en disolventes fisiológicamente compatibles sea suficiente. También en los medicamentos de aplicación oral, la suficiencia de la solubilidad del principio activo es de gran importancia.
La presente invención tiene por objetivo proporcionar un principio activo medicamentoso caracterizado no sólo por un alto grado de eficacia farmacológica, sino también por satisfacer de la mejor manera posible los requisitos físico-químicos antedichos.
Sorprendentemente, se comprobó que el objetivo antedicho se lograba mediante compuestos de la invención enantioméricamente puros.
Las sales por adición de ácidos de la invención se distinguen sobre todo por su forma cristalina estable, mientras que la base libre está presente en forma de aceite.
Un primer objeto de la presente invención se refiere a las nuevas sales por adición de ácido AB de la siguiente base libre de la fórmula A o su enantiomero con un ácido B fisiológicamente compatible, seleccionado de entre el grupo compuesto de ácido clorhídrico, ácido fumárico y ácido tartárico, así como sus polimorfos, hidratos y solvatos.
Las sales por adición de ácidos de la presente invención son producidos en forma que haya pureza enantiomérica.
El término "enantioméricamente puro" describe, dentro del marco de la presente invención, compuestos de la fórmula A con un ácido B fisiológicamente compatible, cuya pureza enantiomérica es de por lo menos 85% ee, de preferencia de por lo menos 90% ee, de particular preferencia de= 95% ee. El término "ee" {enantiómeroic excess) es conocido en el estado de la técnica y describe el grado de pureza óptica de compuestos quirales.
Un segundo objeto de la presente invención se refiere a los compuestos siguientes: (1) diclorhidrato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]-(metil)amino]etoxi}-/V-metil-/V-[(1 R,3S)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclohexil]acetamida (1), (2) diclorhidrato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]-(metil)amino]etoxi}-/V-metil-/V-[(1 S,3R)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclohexil]acetamida (2), (3) (L)-tartrato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etoxi}-A/-metil-/V-[(1 S,3R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (3), (4) (D)-tartrato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etoxi}-/V-metil-A -[(1 ?,3S)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (4), (5) difumarato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil)-(metil) amino] etoxi}-/V-metil-A/-[(1 S,3R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (5) y (6) difumarato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etoxi}-/V-metil-/V-[(1 R,3S)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclohexil]acetamida (6), y los solvatos e hidratos de éstos.
Los compuestos de la invención se caracterizan por un alto grado de estabilidad y por ser muy bien solubles en solventes fisiológicamente compatibles.
Un tercer objeto de la presente invención se refiere a los compuestos antedichos en forma cristalina.
Las sales cristalinas (3), (4), (5) y (6) se distinguen cada una por un punto de fusión característico, determinado por calorimetría exploradora diferencial (differential scanning calorimetry (DSC: valoración por medio de temperatura inicial o pico máximo, tasa de calentamiento: 10°C/min). Los valores de los distintos compuestos que figuran en la Tabla 1 fueron determinados por medio de un DSC 822 de la firma Mettler Toledo o, en su caso, Q1000 de la firma TA Instruments.
Tabla 1 : Puntos de fusión de las sales cristalinas de la invención Un cuarto objeto de la presente invención se refiere a sales cristalinas de la invención, distinguidas cada una por su punto de fusión característico.
El punto de fusión depende del grado de pureza de un compuesto y aumenta a medida que la pureza es mayor. Esto significa que los compuestos de la presente invención pueden perfectamente tener un punto de fusión mayor o menor que el indicado en cada caso.
Un quinto objeto se refiere al compuesto cristalino (3), caracterizado por un punto de fusión de TSmp. = 167 ± 5°C.
Un sexto objeto se refiere al compuesto cristalino (4), caracterizado por un punto de fusión de TSmp. = 167 ± 5°C.
Un séptimo objeto se refiere al compuesto cristalino (5), caracterizado por un punto de fusión de TSmp. = 153 ± 5°C.
Un octavo objeto se refiere al compuesto cristalino (6), caracterizado por un punto de fusión de Tsmp. = 152 ± 5°C.
Las formas cristalinas de la invención de las distintas sales fueron estudiadas más detenidamente mediante difracción de polvos por rayos X. Los diagramas obtenidos están representados en las figuras 1 a 4.
Las Tablas 2, 3, 4 y 5 que se muestran a continuación resumen los datos obtenidos en los análisis realizados.
Tabla 2: Reflejos de los polvos analizados con rayos X e intensidades (normalizadas) del compuesto (1).
Tabla 3: Reflejos de los polvos analizados con rayos X e intensidades (normalizadas) del compuesto (2).
Tabla 4: Reflejos de los polvos analizados con rayos X e intensidades (normalizadas) del compuesto (3).
Tabla 5: Reflejos de los polvos analizados con rayos X e intensidades (normalizadas) del compuesto (4).
En las Tablas 2 a 5 que anteceden, el valor "2 T ± 0.05 [°]" representa el ángulo de inclinación en grados y el valor "d (hkl) [A]" representa las distancias determinadas en A entre los planos reticulares.
Los diagramas de análisis de polvos por rayos X de los compuestos (1), (2), (3) y (4) fueron incorporados, dentro del marco de la presente invención, por medio de un difractomero P STOE-STADI en modo de transmisión, equipado con un detector sensible a los sitios (OED) y un ánodo Cu como fuente de rayos X con radiación monocromática CuKai - (? = 1.54056 A, 40 kV, 40 mA).
De acuerdo con las comprobaciones que figuran en la Tabla 2, la presente invención se refiere a diclorhidrato cristalino de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-d¡metilfenil)sulfonil]-(metil)amino]etoxi}-/\/-metil-/\/-[(1R,3S)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (1), caracterizado porque en el diagrama de análisis de polvos por rayos X presenta, entre otros, los valores característicos d = 5.95 A, 5.62 A y 4.65 A.
De acuerdo con las comprobaciones que figuran en la Tabla 3, la presente invención se refiere a diclorhidrato cristalino de 2-{2-[[(4-metox¡-2,6- dimetilfenil)sulfonil]-(metil)am il)ciclohex¡l]acetamida (2), caracterizado porque en el diagrama de análisis de polvos por rayos X presenta, entre otros, los valores característicos d = 5.95 A, 5.62 A y 4.65 A.
De acuerdo con las comprobaciones que figuran en la Tabla 4, la presente invención se refiere a (L)-tartrato cristalino de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]-(metil)amino]etox¡}-/V-metil-A/-[(1 S,3f?)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (3), caracterizado porque en el diagrama de análisis de polvos por rayos X presenta, entre otros, los valores característicos d = 4.94 A, 5.15 A y 5.22 A.
De acuerdo con las comprobaciones que figuran en la Tabla 5, la presente invención se refiere a (D)-tartrato cristalino de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]-(metil)amino]etoxi}-/\/-metil-A/-[(1 R,3S)-3-(4-metilpiperaz¡n-1-il)ciclohexil]acetamida (4), caracterizado porque en el diagrama de análisis de polvos por rayos X presenta, entre otros, los valores característicos d = 4.94 A, 5.15 A y 5.22 A .
La forma cristalina del compuesto (3) continúa caracterizándose por los siguientes parámetros reticulares: (i) sistema ortorrómbico; (ii) grupo espacial P2i2i2i con los parámetros celulares a = 6.251 (2) A, b = 8.127(3) A, c = 66.52(2) A y un volumen celular de 3380(1) A3 Los valores fueron obtenidos por indicación de un diagrama de análisis de polvos por rayos X, tomado a temperatura ambiente y haciendo uso de radiación Cu^.
En la tabla 6 se enuncian los picos indicados (± 0.05° 2T con sus intensidades relativas.
Tabla 6: Picos XRPD indicados (hasta 40° 2T inclusive intensidades relativas del compuesto (3) (abreviaturas usadas: obs. = observado, cal. = calculado) Otro objeto de la presente invención se refiere a (L)-tartrato cristalino de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etoxi}-A/-metil-A/-[( S,3f?)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (3), caracterizado porque los cristales están presentes en un sistema ortorrómbico.
Otro objeto de la presente invención son composiciones farmacéuticas caracterizadas por contener el compuesto AB de la invención en forma cristalina y enantioméricamente puro. De preferencia, esas composiciones se usan para tratar dolores agudos, dolores intestinales, dolores neuropáticos, dolores inflamatorios y dolores mediados por algiorreceptores, dolores tumorales así como cefalalgias. La presente invención se refiere además al uso del compuesto cristalino y enantioméricamente puro AB para preparar un medicamento destinado a tratar dolores agudos, dolores intestinales, dolores neuropáticos, dolores inflamatorios y dolores mediados por algiorreceptores, -dolores tumorales así como cefalalgias.
La presente invención se refiere de preferencia al uso de los antedichos compuestos cristalinos y enantioméricamente puros de la fórmula AB con el fin de preparar un medicamento para tratar dolores agudos, dolores intestinales, dolores neuropáticos, dolores inflamatorios y dolores mediados por algiorreceptores, dolores tumorales, así como cefalalgias.
PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Las sales del compuesto de la fórmula general I se preparan según métodos que son en principio conocidos. Han dado particular prueba de eficacia los métodos enunciados en el "Handbook of Phamnaceutical Salís" (directores: P. HEINRICH STAHL, CAMILLE G. WER UT, Wiley-VHC 2002).
Otro objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar las sales por adición de ácidos de la invención, que comprende los pasos siguientes: (a) Transformar 3,5-dimetilanisol de la fórmula II con ácido clorosulfónico; (b) transformar el cloruro de 4-metoxi-2,6-dimetilsulfonilo de la fórmula III obtenido en el paso (a) con el compuesto de la fórmula transformar el compuesto de la fórmula V obtenido en el paso (b) con un compuesto de la fórmula general VI en la que X representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, por ejemplo litio, sodio o potasio, o un grupo alquilo-Ci- , pero de preferencia sodio, e Y significa un átomo de halógeno, por ejemplo cloro o bromo, de preferencia cloro, (d) dado el caso, recristalizar un compuesto, obtenido en el paso (c), de la fórmula general VII en la que X representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, por ejemplo litio, sodio o potasio, o un grupo alquilo-C^, pero de preferencia sodio, a partir de un solvente, (e) acoplar un compuesto, obtenido en el paso (c), de la fórmula general VIII o (d) en la que X representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, por ejemplo litio, sodio o potasio, o un grupo alquilo-Ci- , pero de preferencia sodio, con un compuesto de la fórmula IX o del enantiómero de ésta, en la que n representa un guarismo 0, 1 , 2 ó 3, (f) dado el caso, aislar un compuesto obtenido en el paso (d) de la fórmula A del enantiómero de ésta; (g) disolver el compuesto obtenido en el paso (e) o (f) de la fórmula A o su enantiómero en un solvente polar; (h) añadir un ácido B fisiológicamente compatible, seleccionado de entre el grupo compuesto de ácido clorhídrico, ácido fumárico y ácido tartárico, eventualmente disuelto en un solvente polar; y (i) extraer por cristalización una sal por adición de ácidos AB, eventualmente por añadido de un antisolvente, mediante enfriamiento, destilación o inoculación.
Al cumplirse la transformación en el paso (a), se transforman de preferencia 1.0 de equivalente de 3,5-dimetilanisol de la fórmula II con equivalentes 1.5 a 2.5, de preferencia equivalentes 1.8 a 2.2 con ácido clorosulfónico.
La transformación puede llevarse a cabo en un solvente seleccionado de entre el grupo compuesto de diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano. El solvente puede usarse en una cantidad de 0.25 a 1.25 l/mol, de preferencia 0.60 a 0.90 l/mol de 3,5-dimetilanisol aplicado.
De preferencia, la reacción se lleva a cabo a temperatura baja, por ejemplo entre -45°C y 0°C, de preferencia entre -40°C y 0°C, asimismo de preferencia entre -35°C y -10°C.
En la transformación en el paso (b), se transforman de preferencia 1.0 de equivalente de cloruro de 2,6-dimetil-4-metox¡-sulfonilo de la fórmula III con 1.5 a 2.5 equivalentes, de preferencia 1.8 a 2.2 equivalentes, de un compuesto de la fórmula general IV.
La transformación puede realizarse en un solvente seleccionado de entre el grupo compuesto de diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano. El solvente puede usarse en una cantidad de 0.25 a 1.25 l/mol, de preferencia 0.5 a 1.0 l/mol de cloruro de 2,6-dimetil-4-metoxi-sulfonilo aplicado.
De preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura que está por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo entre -0°C y 20°C, de preferencia entre 5°C y 15°C.
En la transformación en el paso (c) se transforman de preferencia 1.0 equivalentes de un compuesto de la fórmula general V con 1.1 a 2.5 equivalentes, de preferencia 1.4 a 1.7 equivalentes, de un compuesto de la fórmula general VI.
La transformación puede realizarse en un solvente seleccionado de entre el grupo compuesto de acetonitrilo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, acetona, tolueno, xileno, diclorometano y cloroformo. El solvente puede usarse en una cantidad de 0.5 a 3 l/mol, de preferencia 1.2 a 1.7 l/mol de un compuesto aplicado de la fórmula general V.
A la mezcla de reacción puede seguir añadiéndosele una base. La base puede estar seleccionada de entre el grupo compuesto de ter-butilato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de litio, hidruro de sodio, metanolato de sodio y etanolato de sodio, de preferencia ter-butilato de potasio. Esa base puede ser añadida en una cantidad de 1.2 a 2.0 equivalentes, de preferencia 1.3 a 1.6 equivalentes, tomando como referencia la cantidad de compuesto de la fórmula general V que se aplica.
El compuesto obtenido en el paso (c) de la fórmula general VII puede ser purificado antes de la transformación descrita en el paso (e) por recristalización efectuada a partir de un solvente seleccionado de entre el grupo compuesto de agua, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, acetona o de mezclas de éstos.
En el acoplamiento del paso (e), se transforman de preferencia 1.0 equivalente de un compuesto de la fórmula general VIII con 1.0 a 1.5 equivalentes, de preferencia 1.0 a 1.2 equivalentes, de un compuesto de la fórmula general IX, o del enantiómero de éste.
La transformación puede realizarse en un solvente seleccionado de entre el grupo compuesto de tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo y dioxano. El solvente puede usarse en una cantidad de 1.2 a 2 l/mol, de preferencia 1.4 a 1.8 l/mol de un compuesto de la fórmula general VIII que se aplica.
A la mezcla de reacción puede añadírsele asimismo una base. Esa base puede haber sido seleccionada de entre el grupo compuesto de ter-butilato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina y diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), de preferencia ter-butilato de potasio. La base puede ser añadida en una cantidad de 3 a 4 equivalentes, de preferencia 3.3 a 3.8 equivalentes, tomando como referencia la cantidad de compuesto de la fórmula general VIII que se aplica.
Asimismo se le puede añadir a la mezcla de reacción un reactivo de acoplamiento. El reactivo de acoplamiento puede estar seleccionado de entre el grupo compuesto de anhídrido propanofosfónico, cloruro de cionilo, tetrafluoroborato de N,N,N\N'-tetrametil-0-(benzotriazol-1-il)uron¡o, carbodiimida y 1 ,1'-carbonildiimidazol; de acuerdo con la invención, se usa preferentemente anhídrido propanofosfónico.
De preferencia, la reacción se lleva a cabo a temperatura elevada, por ejemplo entre 40°C y 60°C.
El compuesto de la fórmula general IX o su enantiómero pueden prepararse según un procedimiento como el descrito en la WO 2010/017850.
El aislamiento descrito sub (f) de un compuesto de la fórmula A o de su enantiómero, se realiza de preferencia por evaporación a sequedad o cristalización a partir de agua o diclorometano, metanol, etanol, propanol, butanol, acetato de isopropilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, metilisobutilcetona, tolueno, xileno o mezclas de esos solventes, dándose preferencia al agua, al etanol, al tetrahidrofurano, al acetato de etilo, a la metilisobutilcetona y al tolueno, o a mezclas de éstos.
La disolución de un compuesto, obtenido en el paso (e) o (f), de la fórmula A, o de su enantiómero, se realiza en un solvente polar o no polar, de preferencia en agua o metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, metilisobutilcetona, tolueno, o mezclas de esos solventes.
El añadido descrito en el paso (h) de un ácido B fisiológicamente compatible, seleccionado de entre el grupo compuesto de cloruro de hidrógeno, ácido fumárico y ácido D- o L-tartárico, puede efectuarse en sustancia o también disuelto en un solvente. El ácido B puede ser añadido en una cantidad de 1.0 a 2.4 equivalentes, de preferencia 2.0 a 2.2 equivalentes en la formación de sal con cloruro de hidrógeno o ácido fumárico y de preferencia 1.0 a 1.2 equivalentes en la formación de sal con ácido D- o L-tartárico, tomando como referencia la cantidad de compuesto aplicado de la fórmula A o de su enantiómero. El solvente puede estar seleccionado de entre el grupo compuesto de agua, metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, metilisobutilcetona o tolueno, así como de mezclas de éstos. Se lo puede aplicar en una cantidad de 0.01 a 10.0 l/mol, de preferencia 0.02 a 5.0 l/mol compuesto aplicado de la fórmula A o del enantiómero de éste.
La extracción descrita en el paso (i), efectuada por cristalización, se realiza, de acuerdo con la invención, bajando la temperatura en forma controlada y escalonada, y se la puede llevar a cabo con o sin inoculación.
El procedimiento de preparación descrito es aplicable igualmente en el orden industrial para la preparación de de sustancia en grandes cantidades.
TÉRMINOS Y DEFINICIONES UTILIZADAS Por "C^-alquiWse entienden grupos alquílicos con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono (aun cuando sean componentes de otros radicales). Así por ejemplo, se mencionan como tales: el metilo, el etilo, el n-propilo, el /so-propilo, el n-butilo, el /'so-butilo, el sec-butilo y el ter-butilo. En cuanto no se las describa de otro modo, las definiciones propilo y butilo comprenden todas las formas isómeras imaginables de los correspondientes radicales. Así por ejemplo, el propilo comprende el n-propilo y el /so-propilo, el butilo comprende el /so-butilo, el sec-butilo y el íer-butilo.
Otro objeto de la presente invención es, debido a la eficacia farmacéutica de las nuevas sales, el uso de éstas como medicamento.
Descripción de métodos en cuanto al enlace receptor cvnoBKI Las células CHO, que expresan el receptor Cynomolgus B1 , se cultivan en el„medio HAM'S F-12". El medio es retirado de cultivos confluyentes, las células son lavadas con tampón PBS, raspadas o separadas con Versene y aisladas por centrifugación. Seguidamente, las células son homogeneizadas en suspensión, se centrifuga y se vuelve a suspender el homogenato. Una vez determinado el contenido de proteínas, se incuban 200 µ? del homogenato (50 a 250 pg de proteína/Assay) durante 60-180 minutos a temperatura ambiente con 0.5 a 5.0 nM de calidina (DesArg10,Leu9), [3,4-prolil-3,43H(N)] y crecientes concentraciones de la sustancia de ensayo con un volumen total de 50 µ?. La incubación es terminada mediante una rápida filtración por filtros de fibra de vidrio GF/B, tratados previamente con polietileneimina (0.3%). La radioactividad que va unida a la proteína es medida con un TopCount NXT. La radioactividad enlazada se define como enlace no específico en presencia de 1.0 µ? (DesArgIO) de calidina. El análisis de la curva de enlace de la concentración puede efectuarse con el auxilio de una adaptación no lineal de la curva con apoyo de computadora, a fin de determinar los correspondientes valores K¡- para la sustancia de ensayo.
INDICACIONES A causa de sus propiedades farmacológicas, las sales por adición de ácidos de la invención son apropiadas para el tratamiento de enfermedades y síntomas de enfermedades que fueron provocados al menos en parte por la estimulación de los receptores de bradiquinina-B1 , o en los que una antagonización del receptor de bradiquinina-1 puede lograr una mejoría de los síntomas.
Otro objeto de la presente invención comprende las sales por adición de ácidos AB conforme a la invención para su uso como medicamentos. A causa de su efecto farmacológico, las sustancias son aptas para el tratamiento • de dolores agudos, como por ejemplo odontalgias, dolores peri- y postoperatorios, dolores traumáticos, dolores musculares, dolores causados por quemaduras, dolores causados por eritema solar, la neuralgia del trigémino, dolores causados por cólicos, así como en el caso de espasmos del tracto gastrointestinal o del útero, • de dolores intestinales, como por ejemplo de dolores crónicos de la pelvis, dolores ginecológicos, dolores premenstruales y durante la menstruación, dolores en caso de pancreatitis, en caso de úlcera péptica, en caso de cistitis intersticial, en caso de cólicos renales, de colecistitis, de prostatitis, en caso de angina de pecho, dolores en caso de colon irritable, en caso de dispepsia no ulcerosa y en caso de gastritis, de prostatitis, de dolores torácicos no cardíacos y dolores en caso de isquemia miocárdica e infarto cardíaco, • de dolores neuropáticos, como por ejemplo polineuropatías dolorosas, dolores en caso de neuropatía diabética, dolores neuropáticos vinculados al SIDA, en caso de neuralgia no vinculada al herpes, en caso de neuralgia post-zoster, en caso de lesiones de nervios, en casos de traumatismos craneanos y cerebrales, dolores en caso de sufrir los nervios daños causados por toxinas o quimioterapia, dolores fantasma, dolores en caso de esclerosis múltiple, en caso de ruptura de la raíz de un nervio y en el caso de lesiones individuales dolorosas sufridas en los nervios por causas traumáticas, así como dolor central como p. ej. a consecuencia de apoplejías, lesiones de la médula espinal o de tumores, • de dolores inflamatorios / dolores mediados por algiorreceptores asociados con enfermedades como por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide, fiebre reumática, tendo-sinovitis, bursitis, tendinitis, gota y artritis gotosa, artritis traumáticas, vulvodinia, daños y enfermedades de los músculos y de las fascias, artritis juvenil, espondilitis, artritis psoriásica, miositis, enfermedades dentales, influenza y otras infecciones virales como resfríos, Lupus erythematodes sistémico o dolores en quemaduras, • de dolores tumorales en conexión con enfermedades cancerosas como por ejemplo leucemia linfática o mieloica, enfermedad de Hodgkin, linfomas no de Hodgkin, linfogranulomatosis, linfosarcomas, tumores malignos sólidos y metástasis extendidas, • de enfermedades cefalálgicas de diversas causas, como por ejemplo cefalalgia en racimos, migraña (con o sin aura) y cefalalgia de tensión, • de estados de dolor de causas concurrentes, como por ejemplo dolores de espalda crónicos, incluyendo lumbago, o fibromialgia.
Además, los compuestos son apropiados para el tratamiento • de enfermedades inflamatorias o fenómenos inflamatorios en eritema solar y quemaduras, de inflamaciones de las encías, edemas después de traumatismos por quemaduras, edemas cerebrales y angioedemas, enfermedades intestinales incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, nefritis, cistitis (cistitis intersticial), uveitis; enfermedades inflamatorias de la piel (como por ejemplo psoriasis y eczemas), enfermedades vasculares del tejido conjuntivo, esguinces y fracturas, así como enfermedades de músculos esqueléticos con fenómenos inflamatorios como fiebre reumática aguda, polimialgia reumática, artritis reactivas, artritis reumatoide, espondiloartritis, pero también osteoartritis, así como enfermedades inflamatorias de tejido conjuntivo de otros orígenes, y colagenosis de cualquier origen, como el Lupus erythematodes sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjógren, enfermedad de Still o síndrome de Felty, • de alteraciones inflamatorias vinculadas a enfermedades de las vías respiratorias como asma bronquial, incluyendo asma alérgico (atópico y no atópico), así como broncoespasmo por esfuerzo, asma condicionado de forma laboral, exacerbación viral o bacteriana de una enfermedad asmática ya existente y otras enfermedades asmáticas no alérgicas, • de bronquitis crónica, así como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), incluyendo enfisema pulmonar, exacerbación viral o bacteriana de bronquitis crónica o de bronquitis obstructiva crónica, síndrome agudo de apnea del adulto (ARDS), bronquitis, pulmonía, rinitis alérgica (por temporada y de año completo), rinitis vasomotora y enfermedades del pulmón por polvillos, como aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis, alveolitis alérgicas de forma exógena, fibrosis pulmonar, bronquiectasias, enfermedades pulmonares por deficiencia de alfal -antritripsina y tos, • de Diabetes mellitus y sus consecuencias (como por ejemplo vasculopatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética) y de síntomas diabéticos en insulitis (por ejemplo hiperglicemia, diuresis, proteinuria y excreción renal aumentada de nitrito y calicreína), · de sepsia y choque séptico después de infecciones bacterianas o después de traumatismos, • de síndromes causantes de prurito (Pruritus) y reacciones dérmicas alérgicas, • de lesiones del sistema nervioso central, · de heridas y daños tisulares, • de hiperplasia benigna de próstata y vejiga hiperactiva, • de enfermedades vasculares como Panarteriitis nodosa, Poliartritis nodosa, Periarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, granulomatosis de Wegner, artriitis macrocelular, arteriesclerosis, Erytema nodosum, · de trastornos de la motilidad o espasmos de estructuras y órganos respiratorios, genito-urinarios, gastro-intestinales, inclusive biliares, o vasculares, • de fiebre post-operatoria, • para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares, como por ejemplo hipertensión arterial y enfermedades afines, · para el tratamiento y la prevención de cáncer y enfermedades afines, • para el tratamiento y la prevención de enfermedades psiquiátricas, como por ejemplo depresiones, • para el tratamiento y la prevención de incontinencia urinaria y enfermedades afines, • para el tratamiento y la prevención de sobrepeso patológico y enfermedades afines, • para el tratamiento y la prevención de arteriosclerosis y enfermedades afines.
Las sustancias son apropiadas para el tratamiento causal en el sentido de una desaceleración o de una interrupción del avance de enfermedades de progreso crónico, en particular de osteoartritis, artritis reumatoide y espondiloartritis.
Otro objeto de la presente invención comprende el uso de las sales por adición de ácido conformes a la invención para la preparación de un medicamento para un uso terapéutico en las indicaciones nombradas precedentemente.
De preferencia, las sales por adición de ácido conformes a la invención se usan para el tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide o COPD.
Por el término de "tratamiento" o "terapia" debe entenderse un tratamiento terapéutico de pacientes con indicación manifiesta, aguda o crónica, estando incluidos por un lado el tratamiento sintomático (paliativo) para mitigar los síntomas de la enfermedad y por el otro lado, el tratamiento causal o curativo de la indicación con la meta de ponerle fin al estado patológico, disminuir el grado de gravedad del estado patológico o demorar la progresión del estado patológico, dependiendo del tipo o de la gravedad de la indicación.
Otro objeto de la presente invención es el uso de las sales por adición de ácido conformes a la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores agudos, dolores intestinales, dolores neuropáticos, dolores inflamatorios / dolores mediados por algiorreceptor, dolores tumorales, enfermedades cefalálgicas y estados de dolor de causas concurrentes, así como otras de las enfermedades nombradas anteriormente. Aquí el uso está caracterizado porque incluye la administración de una cantidad efectiva de una sal por adición de ácido conforme a la invención a un paciente que necesita tal tratamiento.
Por el término "paciente" de preferencia se entiende un ser humano.
Además de ser apropiados como agentes terapéuticos de medicina humana, estas sustancias también son útiles en la terapia veterinaria de animales domésticos, animales exóticos y animales útiles.
COMBINACIONES Para el tratamiento de dolores puede ser ventajoso combinar las sales por adición de ácido conforme a la invención con sustancias estimulantes como cafeína o con otros principios activos mitigantes del dolor. Si hay a disposición principios activos apropiados para el tratamiento de la causa de los dolores, éstos pueden combinarse con los compuestos conformes a la invención.
Para una terapia combinada, entran en consideración, por ejemplo, los siguientes compuestos: • Antirreumáticos no esferoides (NSAR), como por ejemplo derivados de ácido propiónico, que pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de alminoprofeno, ácido bucloxínico, carprofeno, fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno y ácido tiaprofénico; derivados de ácido acético, que pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de indometacina, acemetacina, alcofenac, isoxepac, sulindac y tolmetin; derivados de ácido fenámico, que pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de ácido meclofenámico, ácido mefenámico y ácidp tolfenámico; derivados de ácido bifenilcarboxílico; oxicames, que pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de meloxicam, piroxicam y tenoxicam; derivados de ácido salicílico, que pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de ácido acetilsalicílico y sulfasalazin; pirazolonas, que pueden estar seleccionadas de entre el grupo compuesto de apazon y feprazon); coxibes, que pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de celecoxib y etoricoxib.
• Agonistas del receptor de opiáceos, que por ejemplo pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de morfina, darvon, tramadol y buprenorfina.
• Agonistas cannabinoides, como por ejemplo GW-1000.
• Bloqueadores del canal de sodio, que por ejemplo pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de carbamazepin, mexiletin, pregabalin, tectin y ralfinamide.
• Bloqueadores del canal de calcio del tipo N, como por ejemplo ziconotid.
• Moduladores serotoninérgicos y noradrenérgicos, que por ejemplo pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de duloxetin y amitriptilina.
• Corticosteroides, que por ejemplo pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de betametasona, budesonide, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona.
• Antagonistas del receptor H1 de histamina, que por ejemplo pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastin, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, loratadina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina y levocetirizina.
• Antagonistas del leucotrieno e inhibidores de la 5-lipoxigenasa, que por ejemplo pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de zafirlukast, montelukast, pranlukast y zileuton.
• Anestésicos locales, que por ejemplo pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de ambroxol y lidocaína.
• Antagonistas de TRPV1 , que por ejemplo pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de AZD-1386, JTS-653 y PHE-377.
• Agonistas del receptor nicotínico, como por ejemplo A-366833.
• Antagonistas del receptor de P2X3, como por ejemplo A-317491.
· Anticuerpos anti-NGF y antagonistas de NGF, que por ejemplo pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de JNJ-42160443 y PPH 207.
• Antagonistas de NK1 y NK2, como por ejemplo CP-728663.
• Antagonistas de N DA, que por ejemplo pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de CNS-5161 , AZ-756 y V-3381.
· Moduladores del canal de potasio, como por ejemplo CL-888.
• Moduladores del GABA, como por ejemplo baclofeno.
• Agentes terapéuticos anti-migraña, que por ejemplo pueden estar seleccionados de entre el grupo compuesto de sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan y eletriptan.
La dosificación necesaria para lograr un efecto calmante del dolor por vía endovenosa asciende convenientemente a entre 0.01 y 3 mg/kg de peso corporal, de preferencia a entre 0.1 y 1 mg/kg, y por vía oral a entre 0.1 y 8 mg/kg de peso corporal, de preferencia a entre 0.5 y 3 mg/kg, respectivamente de 1 a 3 veces por día. Los compuestos preparados conforme a la invención pueden administrarse por vía endovenosa, subcutánea, intramuscular, rectal, intranasal, por inhalación, transdérmica u oral, siendo apropiadas para la inhalación en particular formulaciones de aerosol. Pueden transferirse a preparaciones galénicas usuales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles dosificadores o supositorios, dado el caso, junto con uno o varios portadores y/o diluyentes inertes usuales, por ejemplo, con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboxi-metilcelulosa o sustancias que contienen grasa como grasa dura o sus mezclas apropiadas.
PARTE EXPERIMENTAL Ejemplo 1: /S/-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-2,6.N-trimetil-bencenosulfonamida (C) 10.00 kg (73.42 mol) de 3,5-dimetilanisol (A) fueron disueltos en 50.0 I de diclorometano. Tras enfriárselos hasta alcanzar -35°C, se les añadió una solución de 17.46 kg (149.85 mol) de ácido clorosulfónico en 15.0 I de diclorometano y se continuó agitándolos por unos 30 minutos a -35°C ±5°C.
Completada la transformación, se añadieron 40.0 I de agua a una temperatura de -35°C a 5°C y seguidamente se separó la fase orgánica. La fase orgánica fue diluida con 10.0 I de diclorometano, antes de añadírsele una solución de 1.23 kg (14.69 mol) de bicarbonato de sodio en 29.0 I de agua. Tras haberse separado nuevamente la fase orgánica y habérsela diluido con 10 I de diclorometano, se le añadió lentamente, a 10+5°C, una solución compuesta de 11.58 kg (154.20 mol) de /V-metilaminoetanol (B) en 20,0 I de diclorometano. Completada la transformación, se añadió una mezcla de 42.0 I de agua y 4.10 kg (42.59 mol) de ácido clorhídrico concentrado, comenzando a una temperatura de 10°C. La fase orgánica fue separada, diluida con 10,0 I de diclorometano, y el producto (C) fue liberado del solvente, totalmente y al vacío.
Rendimiento: 14.34 kg (71 % del teórico) Ejemplo 2: sál sódica de ácido (2-f(4-metoxi-2,6-d¡metil-bencenosulfon¡l)-metil-aminol-etoxij-acético (E) (D) (C) (E) Como primer paso, se colocaron 10.00 kg (36.58 mol) de N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-2,6,N-trimetil-bencenosulfonamida (C) y 6.52 kg (55.97 mol) ácido cloroacético-sal de sodio (D) en 55.0 I de acetonaitrilo y se les adicionaron, en el curso de aproximadamente 1 hora, a 20±5°C, 27.99 kg (54.87 mol) de una solución de ter-butilato de potasio. Después de esto, la mezcla de reacción fue agitada durante aproximadamente 1 hora a 20±5°C. Luego de haberse separado por destilación 52.0 I de solvente, se añadieron 60.0 I de tolueno y se separaron nuevamente, por destilación, 52.0 I de solvente. Seguidamente se adicionaron 45.0 I de agua y 6.20 kg (62.92 mol) de ácido clorhídrico concentrado y la fase orgánica fue separada a 50°C. Luego de haberse enfriado la mezcla hasta alcanzar los 30+5°C, se le añadieron e inocularon 20.0 I de acetona y 2.93 kg (36,58 mol) de solución de hidróxido de sodio (al 50%), antes de que se la enfriara en el curso de alrededor de 1 hora hasta alcanzar 20±5°C. Tras habérsela agitado durante 30 minutos a 20±5°C, la suspensión fue separada por filtración y el producto (E) fue lavado dos veces con acetona y secado.
Rendimiento: 10.91 kg (84% del teórico) Ejemplo 3a: 2-{2-r(4-metoxi-2,6-dimetil-bencenosulfonil)-metil-amino1-etoxi)-/\/-metil-N-[(1 S,3f?)-3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexil1-acetamida (G') 10.00 kg (31.18 mol) de triclorhidrato de metil-[(1 S,3R)-3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexil]-amina (F") y 12.12 kg (34.30 mol) de sal sódica de ácido {2-[(4-metoxi-2,6-dimetil-bencenosulfonil)-metil-amino]-etoxi}-acético (E) fueron suspendidos en 70.0 I de tolueno y calentados hasta alcanzar los 30°C. Seguidamente se añadieron, uno tras otro, 61.23 kg (109.13 mol) de solución de ter-butilato potásico en tetrahidrofurano, 10.0 I de tolueno, 39.68 kg (62.36 mol) anhídrido propanofosfónico (en tetrahidrofurano al 50%) y 10,0 I de tolueno y se siguió agitando durante unos 30 minutos a 50°C. Completada la reacción, se añadieron 75.0 I de agua y se ajustó el valor pH con ácido clorhídrico a menos de 2.0. La fase acuosa fue separada, diluida con 15 I de agua y se le añadieron, a 50°C, 80.0 I de metilisobutilcetona y una mezcla de 21.40 kg (267.51 mol) de solución de hidróxido sódico (50%, técnico) y 10.0 I de agua. La fase acuosa fue nuevamente separada antes de que se separaran, por destilación y al vacio, 80.0 I de solvente. Al residuo turbio se le adicionaron 40.0 I de etanol y se lo filtró antes de que el producto (G*) fuese aislado por eliminación total del solvente, efectuada al vacío.
Rendimiento: 13.42 kg (82% del teórico) Rf = 0.45 (CH2CI2/EtOH/NH3aq. = 8/2/0.2) Ejemplo 3b: 2-(2-f(4-metoxi-2,6-dimetil-bencenosulfonil)-metil-amino1-etoxiV A/-metil-N-r(1 /?,3S)-3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexill-acetamida (G") (G") 5.00 g (15.6 mmol) de triclorhidrato de metil-[(1 ,3S)-3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexil]-amina (F") y 5.25 g (15.8 mmol) de ácido {2-[(4-metoxi-2,6-dimetil-bencenosulfonil)-metil-amino]-etoxi}-acético (?') fueron suspendidos en 27.0 mi de tolueno. Seguidamente, se les añadieron 35.0 g (78.0 mmol, en tolueno al 25%) de solución de ter-amilato sódico, y luego 19.9 g (31.25 mmol) de anhídrido propanofosfónico en acetato de etilo al 50% y la mezcla de reacción fue agitada alrededor de 4 horas a 35±5°C. Una vez completada la reacción, se le añadieron 50ml de agua. La fase acuosa fue separada y cubierta con una capa de metilisobutilcetona. Por el añadido de 4N de NaOH se ajustó el valor pH a 12.5, antes de que fuese separada la fase orgánica. Tras habérselo lavado con solución saturada de NaCI y secado sobre Na2S04, el solvente fue eliminado al vacío en su totalidad y el producto (G") aislado en forma de aceite de color pardo claro.
Rendimiento: 7.5 g (92% del teórico) Rf = 0.75 (CH2CI2/MeOH/NH3aq. = 4/1/0.1) Ejemplo 4: éster ter-butílico de ácido r3-(4-metil-piperazin-1-¡l)-ciclohexill-carbámico (J) 2.6 mi (23.4 mmol) de 1-metilpiperazina (H), 1.0 g (4.69 mmol) de 3-amino-A/-ter-butiloxicarbonil-ciclohexanona (I) (AB Chem) y 2.7 mi (49 mmol) de ácido acético glacial fueron disueltos en 10 mi de metanol y agitados durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de esto, se fueron añadiendo por porciones 1.99 g (9.38 mmol) de triacetoxiborhidruro sódico y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Seguidamente, a la solución de reacción se le añadió una solución de bicarbonato y se la extrajo con diclorometano. La fase orgánica fue liberada del solvente, al vacío, y el residuo fue cromatografiado en fase RP (Vanan C18 XRS) (agua + 5 % NH3 / acetonitrilo = 90:10 -> 0:100).
C16H3iN302 (297.44) [ +H]+ = 298 Ejemplo 5: metil-f 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-ciclohexil1-amina (K) 8.57 mi (8.57 mmol) de solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tolueno fueron disueltos en 8 mi de TF y se les adicionaron, lentamente y a temperatura ambiente, 850 mg (2.86 mmol) del producto tomado del ejemplo 4 (J) disuelto en 2 mi de TF. La solución de reacción fue agitada durante 2 horas a 75°C. Seguidamente, se añadieron soda cáustica de 1 N y agua. La precipitación fue aspirada y la solución de reacción evaporada a sequedad.
C12H25N3 (211.35) [M+H]+ = 212 HPLC: Tiempo de retención = 0,29 min Método : Columna: Merck Cromolit Speed ROD RP18e, 4.6 x 50 mm Detección: 190 - 400 nm Fluidificante A agua / acido fórmico al 0.1 % Fluidificante B acetonitrilo / ácido fórmico al 0.1 % Gradiente: Ejemplo 6: diclorhidrato de 2-(2-íí (4-metoxi-2.6-d imeti If en i Dsu Ifon ill- (metil)amino1etoxi)-/V-metil-A/-[(1 3S)-3-(4-metilpiperazin-1 -¡Dciclohexillacetamida (1) 100 mg (0.19 mmol) de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonilj-(metil) amino] etoxi}-/V-metil-A/-[(1 ft,3S)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (G*) fueron disueltos en 1.00 mi de acetato de etilo y calentados hasta alcanzar los 50°C. Seguidamente se añadieron 0.13 mi de 2.9M HCI en acetato de etilo (0.38 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo. Tras haberse añadido 0.10 mi de isopropanol, se quitó el baño caliente y la mezcla fue enfriada hasta alcanzar temperatura ambiente. El producto obtenido fue aspirado, lavado con acetato de etilo y secado.
Rendimiento: 40.0 mg (35% del teórico) Ejemplo 7: diclorhidrato de 2-f2-ír(4-Metoxi-2.6-dimetilfeniDsulfonill- (metiDamino1etoxi)-/V-metil-/V-f(1 S.3ff)-3-(4-metilpiperazin-1 -¡Dciclohexillacetamida (2) 1.00 g (190 mmol) de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]-(metil)amino]etoxi}-A/-metil-/\/-[(1 S,3R)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclohex¡l]acetam¡da (G") fueron disueltos en 7.00 mi de isopropanol y calentados hasta alcanzar los 50° C. Seguidamente se adicionaron 1.12 mi de HCI 3.4M en isopropanol (381 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo. Tras habérsela enfriado hasta temperatura ambiente, el precipitado fue separado por filtración y secado.
Rendimiento: 0.85 g (75% del teórico) Ejemplo 8: (ü-tartrato de 2-(2-r[(4-metoxi-2.6-dimetilfenil)sulfonill- (metil)am¡no1etoxil-/V-metil-/V-f(1 S,3 )-3-(4-metilpiperazin-1 - ¡Dciclohexillacetamida (3) 6.00 kg (18.71 mol) de triclorhldrato de metil-[(1S,3R)-3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexil]-amina (F') y 7.27 kg (20.58 mol) de sal sódica de ácido{2-[(4-metoxi-2,6-dimetil-bencenosulfon¡l)-metil-amino]-etoxi}-acét¡co (E) fueron suspendidos a 50°C en 33.0 I de tetrahidrofurano y se les añadieron 36.74 kg (65.48 mol) de solución de ter-butilato potásico en tetrahidrofurano. Seguidamente se añadieron 23.81 kg (37.41 mol, en tetrahidrofurano al 50%) de anhídrido propanfosfónico y se continuó agitando la mezcla de reacción a 50°C. Completada la transformación, se añadieron 30.0 I de tolueno y 33.4 I de agua y el valor pH de la fase acuosa ajustada con ácido clorhídrico concentrado a pH 2.0. La fase acuosa fue separada, y se adicionaron 48.0 I de metilisobutilcetona y una mezcla de 7.20 kg (89.98 mol, al 50%, técnico) de una solución de hidróxido de sodio y 6.0 I de agua. Tras habérsela agitado durante 5 minutos a 50°C, la fase acuosa fue separada y se separaron por filtración 48.0 I de solvente.
Al residuo turbio se le adicionaron 36.0 I de etanol y se lo filtró. Seguidamente, el filtrado fue calentado hasta los 70°C y se le añadió una solución de 2.81 kg (18.91 mol) L-(+)-de ácido tartárico en 24.0 I de etanol. Luego de la inoculación y de haberse iniciado la cristalización, se siguió enfriando la suspensión durante 1 hora a 70°C hasta bajar la temperatura a 20°C. Seguidamente, el producto (3) fue separado, lavado y secado.
Rendimiento: 11.3 kg (90% del teórico) Punto de fusión: 167°C ± 5°C Variante B: 64.0 mg (0.12 mmol) 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]-(metil)amino]etoxi}-/S/-metil-/V [(1 S,3f?)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (G") fueron disueltos en 0.11 mi de EtOH y 0.38 mi de isobutil-metil-cetona y calentados hasta alcanzar los 50°C. Seguidamente, se añadieron 18.3 mg (0.12 mmol) de ácido L-(+)-tartár¡co, disueltos en 0.27 mi de etanol, y la mezcla fue calentada hasta 65-82°C. Luego de un lento enfriamiento hasta alcanzar temperatura ambiente, el producto fue separado por filtración, lavado con isobutilmetilcetona y secado.
Rendimiento: 78.2 mg (95% del teórico) Punto de fusión: 167°C ± 5°C Pureza de enantiómeros: 99.6% Ejemplo 9: (D)-tartrato de 2-{2-rf(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonill- (metil)aminotetoxi)-/V-metil-/V-í(1 3S)-3-(4-metilpiperazin-1 -¡Dciclohexillacetamida (4) 100 mg (0.19 mmol) de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etoxi}-/V-metil-A/-[(1 ?,3S)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (G') fueron disueltos en 1.00 mi de acetona y calentados hasta alcanzar 50°C. Seguidamente, se les añadieron 28.6 mg (0.19 mmol) de D-(-)-ácido tartárico y 1.00 mi de etanol y la mezcla fue calentada. Luego de habérselo ido enfriando lentamente hasta alcanzar temperatura ambiente, el producto fue separado por filtración, lavado con acetona y secado.
Rendimiento: 70.0 mg (54% del teórico) Punto de fusión: 167 ± 5°C Ejemplo 10: Difumarato (te 2-f2-rr(4-metoxi-2.6-dimetilfenil)sulfon¡ll- (metil)aminotetoxi}-/V-metil-/V-r(1 S,3ff)-3-(4-metilpiperaztn-1 -¡Dciclohexillacetamida (5) 5.00 g (9.53 mmol) de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etoxi}-/V-metil-/V [(1 S,3R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetam¡da fueron disueltos en 10 mi de metanol y calentados hasta alcanzar 50°C. Seguidamente, se añadió la solución de 2.21 g (19.06 mmol) de ácido fumárico en 10 mi de metanol caliente y la mezcla de reacción fue enfriada hasta alcanzar temperatura ambiente. El precipitado fue separado por filtración, secado y suspendido de nuevo en acetonitrilo caliente. Efectuados la filtración y el secado, se obtuvo el producto.
Rendimiento: 2.16 g (30% del teórico) Punto de fusión: 153 ± 5°C Ejemplo 11: Difumarato de 2-f2-rí(4-metox¡-2.6-dimet¡lfenil)sulfonin- (metil)amino1etoxi)-/V-metil-/N/-f(1 3S)-3-(4-metilpiperazin-1-¡Dciclohexillacetamida (6) 165 mg (0.32 mmol) de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]-(metil)amino]etoxi}-/V-metil-/V [(1 f?,3S)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclohexil]acetamida fueron disueltos en 0.10 mi de metanol y calentados hasta alcanzar 50°C. Seguidamente, se suspendieron 73.0 mg (0.64 mmol) ácido fumárico en 0.75 mi de metanol, se los adicionó y la mezcla fue calentada hasta alcanzar 50-64°C. Tras habérsela enfriado hasta alcanzar temperatura ambiente, se eliminó el solvente y el residuo fue disuelto en 0.4 mi de 1-butanol caliente. Tras habérselo enfriado hasta alcanzar temperatura ambiente, el producto fue separado por filtración, lavado con 1-butanol y secado.
Rendimiento: 175 mg (74% del teórico) Punto de fusión: 152 ± 5°C BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS LA FIGURAS La figura 1 muestra el difractograma del análisis de polvos por rayos X del compuesto cristalino de diclorhidrato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etoxi}-/V-metil-A/-[(1 R,3S)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (1).
La figura 2 muestra el difractograma del análisis de polvos por rayos X del compuesto cristalino de diclorhidrato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etoxi}-/V-met¡l-/V-[(1 S,3 )-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (2).
La figura 3 muestra el difractograma del análisis de polvos por rayos X del compuesto cristalino de (L)-tartrato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etoxi}-/V-metil-/V-[(1 S,3R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (3).
La figura 4 muestra el difractograma del análisis de polvos por rayos X del compuesto cristalino de (D)-tartrato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etoxi}-/V-metil-/V-[(1f?,3S)-3-(4-metilpiperazin-1-il)c¡clohex¡l]acetam¡da (4).

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1.- Sales por adición de ácido AB de la siguiente base libre de la fórmula A o su enantiómero con un ácido fisiológicamente compatible B, que está seleccionado de entre el grupo compuesto de ácido clorhídrico, ácido fumárico y ácido tartárico.
2. - Sales por adición de ácido según la reivindicación 1 , caracterizados porque se dan en forma cristalina.
3. - Las siguientes sales cristalinas por adición de ácido AB según la reivindicación 1 : (1) diclorhidrato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]-(metil)amino]etoxi}-/V-metil-/N/-[(1 f?,3S)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (1), (2) diclorhidrato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetílfenil)sulfonil]-(metil)amino]etoxi}- V-metil-/S/-[(1 S,3/?)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (2), (3) L-tartrato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]-(metil)amino]etoxi}-/V-metil-/V-[(1 S,3R)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclohexil]acetamida (3), (4) D-tartrato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]- (metil)amino]etoxi}-/V-metil-/V-[(1 R,3S)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclohexil]acetamida (4), (5) difumarato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]-(metil)amino]etoxi}-/V-metil-/V-[(1 S,3R)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclohexil]acetamida (5) y (6) difumarato de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]-(metil)amino]etoxi}-/\/-metil-/\/-[(1 3S)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (6).
4. - El compuesto cristalino (3) según la reivindicación 3, caracterizado por un punto de fusión de PF = 167 ± 5°C.
5. - El compuesto cristalino (4) según la reivindicación 3, caracterizado por un punto de fusión de PF = 167 ± 5°C.
6. - El compuesto cristalino (5) según la reivindicación 3, caracterizado por un punto de fusión de PF = 153 ± 5°C.
7.- El compuesto cristalino (6) según la reivindicación 3, caracterizado por un punto de fusión de PF = 152 ± 5°C.
8. - Diclorhidrato cristalino de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etoxi}-N-metil-/S/-[(1 R,3S)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (1), caracterizado por presentar, en el diagrama de análisis de polvos mediante rayos X, entre otros, los valores característicos d = 5.95 A, 5.62 A y 4.65 A.
9. - Diclorhidrato cristalino de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etoxi}-/V-metil-/V-[(1 S,3R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (2), caracterizado por presentar, en el diagrama de análisis de polvos mediante rayos X, entre otros, los valores característicos d = 5.95 A, 5.62 A y 4.65 A.
10. - (L)-tartrato cristalino de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etox¡}- v"-met¡l-/V-[(1 S,3R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (3), caracterizado por presentar, en el diagrama de análisis de polvos mediante rayos X, entre otros, los valores característicos d = 4.94 A, 5.15 A y 5.22 A..
11. - (D)-tartrato cristalino de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfeni sulfonill-ímetilJaminoletoxi^/V-metil-W-tílfí.SSJ-S^-metilpiperazin-l-il)ciclohexil]acetamida (4), caracterizado por presentar, en el diagrama de análisis de polvos mediante rayos X, entre otros, los valores característicos d = 4.94 A, 5.15 A y 5.22 A.
12. - (L)-tartrato cristalino de 2-{2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]-(metil) amino] etoxi}-/v"-met¡l-/V-[(1 S,3R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida (3), caracterizado porque los cristales están presentes en un sistema ortorrómbico.
13. - Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 12, además de eventualmente uno o más portadores inertes y/o diluyentes inertes.
14. - Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 12 como medicamento para tratar dolores agudos, dolores intestinales, dolores neuropáticos, dolores inflamatorios y dolores mediados por algiorreceptor, dolores tumorales, enfermedades cefalálgicas y estados de dolor de causas concurrentes.
15. - Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 12 como medicamento para prevenir dolores agudos, dolores intestinales, dolores neuropáticos, dolores inflamatorios y dolores mediados por algiorreceptor, dolores tumorales, enfermedades cefalálgicas y estados de dolor de causas concurrentes.
16. - Procedimiento para preparar un medicamento según la reivindicación 13, caracterizado porque se introduce por vía no química un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 12 en uno o más portadores inertes y/o diluyentes inertes.
17. - Procedimiento para preparar una sal por adición de ácidos AB según una de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende los pasos de: (a) transformar 3,5-dimetilanisol de la fórmula II con ácido clorosulfónico; (b) transformar el cloruro de 4-metoxi-2,6-dimetilsulfonilo, obtenido en el paso (a), de la fórmula III con el compuesto de la fórmula (c) transformar el compuesto de la fórmula V, obtenido en el paso (b), con un compuesto de la fórmula general VI en la que X representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, por ejemplo litio, sodio o potasio, o un grupo alquilo-Ci-4, pero de preferencia sodio, e Y significa un átomo de halógeno, por ejemplo cloro o bromo, de preferencia cloro; (d) recristalizar eventualmente un compuesto, obtenido en el paso c), de la fórmula general VII en la que X representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, por ejemplo litio, sodio o potasio, o un grupo alquilo-Ci.4, pero de preferencia sodio, en un solvente; (e) acoplar un compuesto, obtenido en el paso (c) o (d), de la fórmula general VIII en la que X representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, por ejemplo litio, sodio o potasio, o un grupo alquilo-Ci-4, pero de preferencia sodio, con un compuesto de la fórmula IX o su enantiómero, en donde n representa un guarismo 0, 1 , 2 ó 3; (f) aislar eventualmente un compuesto, obtenido en el paso (d), de la fórmula A o su enantiómero, (g) disolver el compuesto, obtenido en el paso (e) o (f), de la fórmula A, o su enantiómero, en un solvente polar, (h) añadir un ácido B, fisiológicamente compatible, seleccionado de entre el grupo compuesto de ácido clorhídrico, ácido fumárico y ácido tartárico, eventualmente disuelto en un solvente polar, (i) extraer por cristalización una sal por adición de ácidos AB, eventualmente por adición de un antisolvente, por enfriamiento, destilación o inoculación.
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