MX2012015088A - Derivados de tetrahidro-pirido-pirimidina. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a derivados de tetrahidro-pirido-pirimidin a sustituidos de la fórmula (I): (ver Fórmula) en donde Y, R1, R2 y m son como se definen en la descripción. Estos compuestos son adecuados para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad que sea mediada por la actividad de las enzimas de PI3K.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDRO-PIRIDO-PIRI IDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a la preparación y al uso de huevos derivados de tetrahidro-pirido-pirimidina como fármacos candidatos en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, con valiosas propiedades de tipo fármaco, tales como, por ejemplo, estabilidad metabólica y farmacocinética adecuada, y una forma para la modulación, notoriamente la inhibición de la actividad o función de la familia de 3'-OH-cinasa de fosfoinositida (posteriormente en la presente PI3K).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al tratamiento, ya sea solos o bien en combinación con uno o más compuestos farmacológicamente activos diferentes, de las enfermedades relacionadas con PI3K, incluyendo, pero no limitándose a, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rechazo de trasplante, cánceres, por ejemplo, de origen hematopoiético o tumores sólidos.

La invención también se refiere al tratamiento, ya sea solos o bien en combinación con uno o más compuestos farmacológicamente activos diferentes, incluyendo los métodos para el tratamiento de las condiciones, enfermedades o trastornos en donde sean anormales o sean indeseables una o más de las funciones de las células-B, tales como producción de anticuerpos, presentación de antígenos, producción de citoquina u organogénesis linfoide, incluyendo artritis reumatoide, pénfigo vulgar, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia · grave, síndrome de Sjógren, anemia hemolítica autoinmune, vasculitidas asociadas con ANCA, crioglobulinemia, púrpura trombocitopénica; trombótica, urticaria autoinmune crónica, alergia (dermatitis átópica,! dermatitis por contacto, rinitis alérgica), síndrome de Goodpasture, AMR (rechazo de trasplante mediado por anticuerpos), rechazo de. trasplante híper-agudo, agudo y crónico mediado por célul;as-B, y cánceres de origen hematopoiético, incluyendo, pero no limitándosé a, mieloma múltiple; leucemia mielógena aguda; leucemia mi,elógená crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; linfoma no dé Hodgkin; linfomas; policitemia vera; trombocitemia esencial; mielofibrosis con metaplasia mieloide; y enfermedad de Waldei Stroem.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la invención se refiere a los corhpuestos de tetrahidro-pirido-pirimidina de la fórmula (I) y/o a las sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos: ! 1 en donde: Y se selecciona a partir de O o NR3; R1 se selecciona a partir de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, o ; -C(0)-R4 i en donde: ! ! R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo dé 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono1 alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos dé carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclilo;, heterocicliloxilo, heterociclil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de;1 a 8 átomos de carbono-amino, o N, N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, en donde 'alquilo de 1 a 8 átomos de carbono' en N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y N , N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, puede estar insustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; ' en donde cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono' en cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, puede estar I insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de , 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, l idroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de; carbono-amino, ,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono^amino,! alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo d'e 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de i carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; i en donde 'heterociclilo' se selecciona a partir de o'xiraníloi, i aziridinilo, oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo, 2,3-dihidro-furanilo, 2,5-dihidro-furanilo', i 2,3-dihidro-tiofenilo, 1 -pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidro-tiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, tiepanilo u oxepanilo; cada uniO de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de i carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1' a 8 átomos de carbono-amino, N ,N-d¡-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heterociclilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionaimente hasta diferentes estados de oxidación; en donde 'heteroarilo' se selecciona a partir de: furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, ti a z o I i I o , isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3-tiad iazol i I o , 1 , 3 ,4-tiad iazolilo , 1,2, 3-triazol i I o , 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pírazinilo, piridazinilo, 1 , 2 , 3-triaz in i lo , 1 ,2,4-triazinilo o 1 ,3,5-triazinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ámino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, , N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbonó-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heteroarilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación; R2 se selecciona a partir de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo', alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N , -di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; R3 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y m se selecciona a partir de 0 ó 1.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 da a conocer el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de citrato del Ejemplo 1.

La Figura 2 da a conocer el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de fumarato del Ejemplo 1.

La Figura 3 da a conocer el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de napadisilato del Ejemplo 1.

La Figura 4 da a conocer el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de fosfato del Ejemplo 67.

La Figura 5 da a conocer el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de HCI del Ejemplo 67.

La Figura 6 da a conocer el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de hipurato del Ejemplo 67.

La Figura 7 da a conocer el patrón de difracción en polvo dé rayos-X de la forma anhidra del Ejemplo 1. ! La Figura 8 da a conocer el patrón de difracción en polvo de rayos-X del trihidrato del Ejemplo 1.

La Figura 9 da a conocer el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma anhidra del Ejemplo 67.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cualquier fórmula dada en la presente pretende representar hidratos, solvatos, y polimorfos de estos compuestos, y mezclas de los mismos.

A menos que se especifique de otra manera, el término "compuestos de la invención" se refiere a los compuestos de la fórmula (I), y de las sub-fórmulas de la misma, a las sales de los compuestos, a los hidratos o solvatos de los compuestos, a las sales de los compuestos así como a los estereoisómeros (incluyendo diaestereoisómeros y enantiómeros), a los tautómeros y a los compuestos isotópicamente marcados (incluyendo las sustituciones . de deuterio). 1 Como se utiliza en la presente, el término "un", "uno",, "el", y, Í los términos similares utilizados en el contexto de la presente1 invención, en especial en el contexto de las reivindicaciones, se! deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a; menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto.

Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a i cabo en cualquier orden adecuado a menos que se indique¡de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o del lenguaje de ejemplo, por ejemplo, "tales como", proporcionados en presente, pretende meramente iluminar mejor la invención y presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera. , i La invención se puede apreciar más completamente haciendo referencia a la siguiente descripción, incluyendo el siguiente' glosario de términos y los ejemplos concluyentes. Como se utilizan en la presente, los términos "incluyendo", "conteniendo" y "comprendiendo" se utilizan en la presente en su sentido abierto, rio limitante. Cuando se mencionan los compuestos de la fórmula I, esto pretende incluir también a los tautómeros y N-óxidos de los compuestos de la fórmula I. ( Los tautómeros, tales como los tautómeros entre la forma ceto y enol, entre la forma de lactama y lactima, entre la forma de amida y í la forma de ácido imídico, o entre la forma de enamina y la forma de ¡mina, pueden estar presentes, por ejemplo, en la porción R o R de los compuestos de la fórmula I. Los átomos de nitrógeno del: núcleo de tetrahidro-pirido-pirimidina de los compuestos de la fórmula I, así. como los residuos de heterociclilo y de heteroarilo que contienen nitrógeno, pueden formar N-óxidos. 1 i Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y i similares, esto también significa un solo compuesto, sal, o similar.

Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro dejl contexto de esta divulgación, los siguientes significados, á menos que se indique de otra manera: Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo ramificado, incluyendo una sola ó múltiples ramificaciones, o no ramificado, completamente saturado, que tiene hasta 20 átomos de carbono. A menos que se disponga de otra manera, alquilo se refiere a fracciones de hidrocarburo que tienen 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de;1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los 'ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, ¡sopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentil.o, hexilo normal, 3-metil-hexilo, 2,2- dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentiro, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, decilo normal, : y similares. Típicamente, los grupos alquilo tienen de 1 a j 7, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. ' · Como se utiliza en la presente, el término "halo-alquilo" sé refiere a un alquilo como se define en la presente, que esta sustituido por uno o más grupos halógeno como se definen en la presente. El halo-alquilo puede ser mono-halo-alquilo, di-halp-alquilp o poli-halo-alquilo incluyendo per-halo-alquilo. Un mono-halo-alquilp puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupp alquilo. Los grupos di-halo-alquilo y poli-halo-alquilo pueden tener I í dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de i diferentes grupos halógeno dentro del alquilo. Típicamente, el poli- I halo-alquilo contiene hasta 12, o 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos I halógeno. Los ejemplos no limitantes de halo-alquilo incluyen fluoro-metilo, di-fluoro-metllo, tri-fluoro-metilo, cloro-metilo, di-clor,o-metil0, tri-cloro-metilo, penta-fluoro-etilo, hepta-fluoro-propilo, <d i-f I u o r ¿ -cloro-metilo, di-cloro-fluoro-metllo, di-fluoro-etilo, di-fluoro-propiló, di-cloro-etilo y dicloro-propilo. Un per-halo-alquilo se refiere a un ¡ alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con i i átomos de halógeno. \ Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un anillo o sistema de anillos monocíclico de 3 a 7 miembros o de 7 a 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene cuando menos un heteroátomo seléccionado 1 i a partir de N, O, y S, en donde los átomos de N y S también se í pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación.

I 'Heterociclilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. 'Heterociclilo' puede incluir anillos fusionados o puenteados, así como anillos espirocíclicos. Los ejemplos de los heterociclos incluyen oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo, 2,3-dihidro-furanilo, 2,5-dihidro-furanilo, 2,3-dihidro-tiofenilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidro-tiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pipéraziniló, azepanilo, tiepanilo y oxepanilo.

Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo o sistema de anillos insaturado monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros, bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 miembros, o tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14, ó 15 miembros - que lleva el número más alto posible de dobles enlaces conjugados en el(los) anillo(s), que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los átomos de N y S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación. 'Heteroarilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. 'Heteroarilo' pueden incluir anillos fusionados o puenteados, así como anillos espirocíclicos. Los ejemplos de heteroarilo incluyen furanilo, tiofenilo, pirrolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, , tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, ,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, , 2 , 5-ti adiazo I ilo , 1 ,2,4-ttadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, piridilo, piri m id i nil o , pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo y 1 ,3,5-triazinilo.

Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" sé refiere a los grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, saturados o parcialmente insaturados de 3 a 12 átomos de carbono. A menos que se disponga de otra manera, cicloalquilo se refiere a los grupos hidrocarburo cíclicos que tienen entre 3 y 10 átomos de carbono del anillo, o entre 3 y 7 átomos de carbono dél anillo. Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen octahidro-indilo, decahidro-naftilo. Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen biciclo-[2.1.1 ]-hexilo, b icic I o- [2.2.1 ]-heptilo, biciclo-[2.2.1]-hepten¡lo, 6,6-dimetil-b¡c¡clo-[3.1.1]-heptilo, 2,6,6-trimetil-biciclo-[3.1.1 ]-heptilo, biciclo-[2.2.2]-octilo. Los grupos hidrocarburo tetracíclicos de ejemplo incluyen adamantilo.

Como se utiliza en la presente, el término "oxilo" se refiere a un grupo de enlace -O-.

Como se utiliza en la presente, el término "carboxilo" o "carboxi" es -COOH.

Como se utiliza en la presente, todos los sustituyentes se escriben de una manera para mostrar el orden de los grupos funcionales (grupos) de los que se componen. Los grupos funcionales se definen anteriormente en la presente.

"Tratamiento" incluye el tratamiento profiláctico (preventivo), y terapéutico, así como la demora del progreso de una enfermedad o trastorno.

"Combinación" se refiere a ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o bien a un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la fórmula (I), y un componente de combinación (por ejemplo, otro fármaco como se explica más adelante, también referido como "agente terapéutico" o "co-agente") se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, en especial en donde estos intervalos de tiempo permitan que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración del componente de combinació.n seleccionado a un solo sujeto que lo necesite, por ejemplo, un paciente, y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), y un componente de combinación, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), y un componente de combinación, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione 1 niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, po¡r ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos!. ¡ En la presente se describen diferentes modalidades de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en i , I cada modalidad se pueden combinar con otras características i especificadas para proporcionar modalidades adicionales.

La invención se refiere además a los pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (I). E'n particular, la presente invención también se refiere a pro-fármaco|s de un compuesto de la fórmula I como se define en la presente, qu^e se convierten in vivo hasta el compuesto de la fórmula I como tal.

Por consiguiente, se debe entender que cualquier referencia a un ¡ I compuesto de la fórmula I también hace referencia a los pro-fármacos correspondientes del compuesto de la fórmula I, como sea apropiado y conveniente. j ¡ La invención se refiere además a los métabolitqs farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (I). ; En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvafo ; j del mismo, seleccionado a partir de un compuesto de la fórmula (la)!: en donde R , R2 e Y son como se definen anteriormente.

En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de I la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, seleccionado a partir de un compuesto de la fórmula (la'): en donde R1, R2 e Y son como se definen anteriormente.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, seleccionado a partir de un compuesto de la fórmula (Ib): en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente.1 I En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o uri solvato del mismo, seleccionado a partir de un compuesto de la fórmula (lb')!: i en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente. i En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato i del mismo, seleccionado a partir de un compuesto de la fórmula (le): en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o uin solvato del mismo, seleccionado a partir de un compuesto de la fórmula (le'): i ! en donde R y R2 son como se definen anteriormente. ¡ j En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, seleccionado a partir de un compuesto de la fórmula (Id):' i en donde R4 y R2 son como se definen anteriormente. 1 ! En otra modalidad, la invención proporciona un comp!uesto de i : la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato j i del mismo, seleccionado a partir de un compuesto de la fórmula (Id'): en donde R4 y R2 son como se definen anteriormente.

I ¡ En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, seleccionado a partir de un compuesto de la fórmula (le): en donde R4 y R2 son como se definen anteriormente.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, seleccionado a partir de un compuesto de la fórmula (le'): en donde R4 y R2 son como se definen anteriormente.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib') (le), (le'), (Id), (Id'), (le) o (le') y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R2 se selecciona a partir de naftilo, piridilo o pirimidinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, ,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-car onilo.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib') (le), (le'), (Id), (Id'), (le) o (le') y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R2 se selecciona a partir de 3 - i r i d i I o o 5-pirimidinilo; cada uno de los cuales está sustituido por 1 a 2 sustituyentés seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1,a 8 átomos de carbono-amino, N , N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carboriilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono- 1 i alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, en donde ufi sustituyente se localiza en la posición para en relación con .el punto de conexión de R2 con el núcleo del compuesto. ¡ ( En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de 1 i las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib') (le), (le'), (Id), (Id'), (le) o (le') ! í y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R2 se selecciona a partir de 3 - p i r i d i I o o 5-pirimidinilo; cada uno de los cuales está sustituido por 1 a 2 sustituyentes I I seleccionados independientemente a partir de halógeno, cianó, ! í alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o amino, en d io¦nde u in sustituyente se localiza en la posición para en relación con1 el puntjo 7 de conexión de R con el núcleo del compuesto. ' 1 i En otra modalidad, la invención proporciona un comp'uesto de las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib') (le), (le'), (Id), (Id'), (Te) o (le1') y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R2 se selecciona a partir de 3-piridilo o 5-pirimidinilo; cada uno de los cuales está sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de flúor, clorp, ciano, metilo, trifluoro-metilo, metoxilo o amino, en donde un sustituyente se localiza en la posición para en relación con el punto de conexión de R2 con el núcleo del compuesto. ¡ En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de las fórmulas (I), (la) o (la') y/o una sal farmacéuticamente aceptable i I y/o un solvato del mismo, en donde R3 es H. ! I I i En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto dé las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib'), (IC) o (le') y/o ¡una sa'l farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R,1 se selecciona a partir de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,, i | piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo o 1 , 3, 5-tri azi ni I o . ; I ¦ ¡ En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto dé ! i las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib'), (IC) o (le') y/o una sal i L farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde R se selecciona a partir de piridilo o pirimidinilo. 1 1 En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib'), (IC) o (le') y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde: R1 es -C(0)-R4, en donde R4 es como se define anteriormente.

I | En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib'), (IC) o (le') y/o I una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde: > R1 es -C(0)-R4, en donde R4 es como se define anteriormente.; En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib"), (IC) o (le'), en donde R es -C(0)-R4; o un compuesto de las fórmulas (Id), (Id'), (le) o (le') y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde: j R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, heteroclclil-alquilo de 1 a 8 átomos ; j 22 ! i de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo', atcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o N ,?-di-alquilp de 1 a 8 átomos de carbono-amino, en donde 'alquilo de 1 a 8 átomos de carbono' en N , N-d i-a Iq u iló i ! de 1 a 8 átomos de carbono-amino puede estar insustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; I en donde 'cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono' en cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, puede estar insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de 'carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a |8 átomos de carbono-carbonilo; j en donde 'heterociclilo' se selecciona a partir de pirrolidiniló, j tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidro-tiopiranilo, morfolinilo \o piperazinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo i de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbonó-carbonilo; ' en donde 'heterociclilo' se puede unir en un heteroátómo o en i un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o jS también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación; ' en donde 'heteroarilo' se selecciona a partir de: ! fu ra n i lo , ¡midazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo; cada uno de los cuales está ¡nsustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heteroarilo' se puede unir en un heteroatomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib'), (IC) o (le'), en donde R 1 es -C(0)-R4; o un compuesto de las fórmulas (Id), (Id'), (le) o (le') y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde: R4 se selecciona a partir de heterociclilo, cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono o heteroarilo; en donde 'cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono' puede estar ¡nsustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde 'heterociclilo' se selecciona a partir de pirrolidinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidro-tiopiranilo, morfolinilo o piperazinilo; cada uno de los cuales está ¡nsustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heterociclilo' se puede unir en un heteroátomo o eh un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación; en donde 'heteroarilo' se selecciona a partir de: furanilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridilo , pirazinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo; en donde 'heteroarilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib'), (IC) o (le'), en donde R 1 és -C(0)-R4; o un compuesto de las fórmulas (Id), (Id'), (le) o (le1) y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde: R4 se selecciona a partir de heterociclilo; en donde 'heterociclilo' se selecciona a partir de pirrolidinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidro-tiopiranilo, morfolinilo o piperazinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heterociclilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib'), (IC) o (le'), en donde R1 es -C(0)-R4; o un compuesto de las fórmulas (Id), (Id'), (le) o (le') y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un soivato del mismo, en donde: R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o N,N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, en donde 'alquilo de 1 a 8 átomos de carbono' en N,N-di-alqui|o de 1 a 8 átomos de carbono-amino puede estar insustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib'), (IC) o (le'), en donde R1 es -C(0)-R4; o un compuesto de las fórmulas (Id), (Id'), (le) o (le') y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un soivato del mismo, en donde: R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos dé carbono.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto dé las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib'), (IC) o (le'), en donde R e;s -C(0)-R4; o un compuesto de las fórmulas (Id), (Id'), (le) o¡(le') y/p una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en I donde: R2 se selecciona a partir de 3 - p i r i d i I o o 5-pirimid inilo; cada unjo de los cuales está sustituido por 1 a 2 sustituyentes selecqionados ! i independientemente a partir de flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorp-metilo, metoxilo o amino, en donde un sustituyente se localiza en la , i posición para en relación con el punto de conexión de R con el núcleo del compuesto, y i ! R4 se selecciona a partir de heterociclilo; en donde 'heterociclilo' se selecciona a partir de pirrolidinilp, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidro-tiopiranilo, morfolinilo ¡o piperazinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por I 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo; ¡ en donde 'heterociclilo' se puede unir en un heteroátómo o en i ! un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación. i En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de I 27 las fórmulas (I), (la), (la'), (Ib), (Ib'), (IC) o (le'), en donde R1 es -C(0)-R4; o un compuesto de las fórmulas (Id), (Id'), (le) o (le') y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, en donde: R2 se selecciona a partir de 3-piridilo o 5-pirimidinilo; cada uno de los cuales está sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionado^ independientemente a partir de flúor, cloro, ciano, metilo, trifluoro- ? ! metilo, metoxilo o amino, en donde un sustituyente se localiza en la posición para en relación con el punto de conexión de R2 con el núcleo del compuesto, y I R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de i carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o N,N-d¡-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, ¡ en donde 'alquilo de 1 a 8 átomos de carbono' en N,N-d¡-alquiío de 1 a 8 átomos de carbono-amino puede estar insustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.

En otra modalidad, los compuestos individuales de acüérdo con í 1 1 la invención son aquéllos enlistados en la sección de Ejemplos más adelante. ¡ i En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), seleccionado a partir de: ? I {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahid'ro-pirid0-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(tetrahidro-piran-4-il)- metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]- irrolidin-1 -il}-(tetrahidro-piran-4-il)- , metanona; {(S)-3-[6-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim idin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona; {3-[6-(2,4-d¡metox¡-p¡r¡m¡din-5-il)-5,6 J.S-tetrahidro-pirido-^.S-dl-pirimidin^-iloxil-pirrolidin-l-ilJ-ítetrahidro-piran^-i^-metah^ 2-m etoxi-5-{4-[( S)-1-( tetra hidro-pi ra n-4-carbonil)-pir rol i'd in-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; i 2-metoxi-5-{4-[1 - (tetra hidro-piran-4-carbonil)-pirrolid in-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; 1 -{(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1- {3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-i!oxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona; 1 {(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona; {3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d] pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metano,na; 2- amino-5-{4-[(S)-1 - (tetrahidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; 2-amino-5-{4-[1-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]- 7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; (S)-(3-(6-(5-fluoro-6-metoxi-p¡ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 - il)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-metanona; (3-(6-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim idin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -il)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-metanona; (S)-2-metoxi-5-(4-(1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6(5H)-il)-nicotinonitrilo; 2-metoxi-5-(4-(1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidro-( pirido-[4,3-d]-pirimidin-6(5H)-il)-nicotinonitrilo; (S)-5-(4-(1-(ciclopentan-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6(5H)-il)-2-metoxi-nicotinonitrilo; 5-(4-(1-(ciclopentan-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6(5H)-il)-2-metoxi-nicotinonitrilo; (2,4-dimetil-oxazol-5-il)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-metanona; (2,4-dimetil-oxazol-5-il)-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidiri-1-i|}-metanona; Furan-3-il-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metan.ona; Furan-3-il-{3-[6-(6- meto xi-5-metil-piridin-3-il)-5, 6,7,8 -tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; Furan-3-il-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-M)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; Furan-3-¡l-{3-[6-(6-metox¡-5-metil-p¡ridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-p¡r¡mid¡n-4-ilox¡]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim idin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-3H-imida2o!-4-il)-metanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-oxazol-4-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim idin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(2-metil-oxazol-4-il)-metanona; (3-metoxi-ciclobutil)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-metanona; (3-metoxi-ciclobutil)-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; ({(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-oxazol-4-il-metanona; ; ({3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim idin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-oxazol-4-il-metanona; 1-(4-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-carbonil}-piperidin-1-il)- etanona; 1-(4-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-carbonil}-piperidin-:l-il)-etanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(4-metil-oxazol-5-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim idin-4-iloxi]-pirrolidin - 1 - il}-(4-metil-oxazol-5-il)-metanona; 5-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡rim¡d¡n-4-¡lox¡]-p¡rrolid¡n-1-carbonil}-1H-p¡ridihr2-ona| 5-{3-[6-(6-metox¡-5-met¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-carbonil}-1H-piridin-2-ona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metanona; {(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona; {3-[6-(5,6-d¡metoxi-pir¡d¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pir¡dó-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-m etanona; {(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-metanona; {3-[6-(5,6-dimetox¡-pirid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pir¡dó-[4,3-d]- pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-met anona; {(S)-3-[6-(5,6-dimetox¡-p¡r¡din-3-¡l)-5,6,7,8-tetra idro-pirido- ! í [4,3-d]-pir¡m¡d¡n-4-¡loxi]-pirrol¡d¡n-1 -¡l}-(2-metil-oxazol-4-¡l)-m tanona ; {3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido![4,3-d]-; pirim id¡n-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-(2-metil-oxazol-4-¡l)-metanoná; j {(S)-3-[6-(5,6-dimetox¡-pirid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡rido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -¡l}-(2,2-d¡met¡l-tetrah¡dro-p¡ran-4!-il)-metanona¡ j {3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[ 13-d]f pir¡m¡d¡n-4-¡lox¡]-p¡rrolidin-1 -M}-(2,2-d¡metil-tetrah¡dro-piran-4-¡l)- i metanona; {(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pi,rido- ¡ [4,3-d]-pir¡mid¡n-4-iloxi]-p¡rrol¡d¡n-1-il}-(2,4-dimet¡l-oxazol-5-¡l)- i | metanona; {3-[6-(5,6-dimetoxi-p¡rid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡ridol-[4,3-d]'-pir¡mid¡n-4-iloxi]-p¡rrolid¡n-1-¡l}-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-metahona; ; (4,4-d¡fluoro-c¡clohex¡l)-{(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-pir¡din-3-il)- í i 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-p¡rim¡din-4-iloxi]-pirrolid¡n-1-il}-metanona; ¦ (4,4-difluoro-ciclohexil)-{3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)†5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-meta'nona; i 2-metoxi-5-{4-[(S)-1 - (2-tetra ¡dro-piran-4-il-acet¡l)-pirról¡din-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; I 2-metoxi-5-{4-[1 - (2-tetrahidro-piran-4-il-acetil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-n¡cot¡non¡trilo; 5-{4-[(S)-1-(2,4-dimet¡l-oxazol-5-carbon¡l)-p¡rrol¡d¡n-3-ilóx¡]-7,8{ di idro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-2-metoxi-nicotinonitrilo; 5-{4-[1-(2,4-dimetil-oxazol-5-carbonil)-pirroMdin-3-iloxi]-'7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-2-metoxi-nicotinonitrilG); 5-{4-[(S)-1 - (2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-2-metoxi- | ¡ nicotinonitrilo; 5-{4-[1 -(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-carbonil)-pirrolidih-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-2-metoxi- ! ! nicotinonitrilo; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piriclin-3-il)-5,6,7,8-tetrahiclro-pirido;-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-p¡rrolidin-1-il}-(5-metil-oxazol-4-il)-metanoná; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- [4,3-d]-pirim idin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(5-metil-oxazol-4-il)-metanona; | I {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-piridO;-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-, metanona; ! < {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-| metanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)-| | metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro- irido- i [4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(3-metil-isoxazol-4-il)- ' metanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [4,3-d]-pirim idin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-(3-metil-isoxazol-4-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(3-metil-isoxazol-4-il)-metanona; lsoxazol-3-il-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- i tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; lsoxazol-3-il-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; lsoxazol-5-il-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; lsoxazol-5-il-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8!-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lox¡]-p¡rrol¡d¡n-1-¡l}-metahona; 2-metox¡-5-{4-[(S)-1 -(t¡azol-4-carbonil)-pirrolidin-3-ilox¡]-7,8- ¡ dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; ¡ 2-metoxi-5-{4-[1-(tiazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8- I dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; ¡ 2-metoxi-5-{4-[(S)-1 - (1 - met¡l-1 H-pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3 iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; j 2-metoxi-5-{4-[1 - (1 - metil-1 H-pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3- , iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitri|o; 2-metoxi-5-{4-[(S)-1 - (1 - metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-pirrolidin-3 iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; 2-metoxi-5-{4-[1 -(1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-pirrol¡di¡n-3-ilox¡]-7,8-dih¡dro-5H-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-6-il}-nicotinonitrilo; (2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-metanona; (2, 2-dimet¡ l-tetra hidro-pira n-4-il)-{3-[6-(6-m etox¡-5-m etil-pirid ¡n:- 3- ¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-¡lox¡]-p¡rrol¡d¡n-1-¡l}-metanona; (1 ,1-d¡oxo-hexahidro-1 lam bda*6*-tiopiran-4-il)-{(S)-3-[6-(6-m etoxi-5-triflu o ro-m etil-pirid in-3-¡ l)-5,6,7,8-tetra h¡dro-pir¡do-[4, 3-d]-p¡rim¡din-4-¡loxi]-p¡rrol¡din-1 -¡l}-metanona; (1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-il)-{3-[6-(6-metox¡-: 5-trifluoro-metil-piridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin- 4- iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; (S)-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-(3-(6-(6-metox¡-5-(trifluoro-metil)-pir¡din-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-; pirrolidin-1-il)-metanona; (2,4-dimetil-oxazol-5-il)-(3-(6-(6-metox¡-5-(trifluoro-metil)-p¡ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pirimid in-4-iloxi)-pirrolidin-1 -il)-meta nona ; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(tiazol-5-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-metil)-piridin-3-iI)-5,6,7,8-tetrahidró-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(tiazol-5-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metox¡-5-(tr¡fluoro-metil)-p¡r¡d¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 - il)-(1 - metil-1 H-pirazol-5-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-metanona; 4- ((S)-3-(6-(6-metoxi-5-(trif!uoro-met¡l)-p¡r¡din-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-carbonil)-pirrolidin-2-ona; 4-(3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra ¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡rimid¡n-4-¡loxi)-pirrolidin-1-carbonil)-pirrol¡din-2-ona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-met¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetra idro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(piridin-3-il)-metanona; (3-(6-(6-metox¡-5-(trifluoro-metil)-pirid¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(piridin-3-il)-metanona; (S)-(1 H-imidazol-4-il)-(3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-metil)-p¡r¡d¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirim¡d¡n-4-iloxi)-pirrolid¡n-1-¡l)-metanona; (1H-im¡dazol-4-¡l)-(3-(6-(6-metox¡-5-(trifluoro-metil)-pir¡d¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimid¡n-4-¡lox¡)-pirrol¡din-1-¡l)-metanona; 5- (( S)-3-(6-(6-meto xi-5-(tr¡flu oro-metí l)-p¡rid i n-3- i I) -5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡loxi)-pirrolidin-1-carbonil)- 1 pirrolidin-2-ona; 5-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra hid ro-p¡rido-[4,3-d]-p¡r¡m id ¡n-4-ilox¡)-pirrol¡d ¡n-1 -carbón ¡I)-p¡rrolid¡n-2-ona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pir¡m¡d¡n-4-iloxi)-p¡rrol¡din-1 - i I ) - ( p i r i d i n -4 - i I ) -metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-met¡l)-pirid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pir¡m¡d¡n-4-iloxi)-p¡rrol¡d¡n-1-il)-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-metanona; (S)-(1 , 3-d i metil- 1 H-pirazol-4-il)-(3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluóro- ! metil)-pir¡d¡n-3-il)-5,6,7,8-tetra idro-pirido-[4,3-d]-pirim¡d¡n-4-¡lox¡)-p¡rrolidin-1-il)-metanona; (1 , 3-d i metí 1-1 H-pirazol-4-¡l)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-met¡l)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)- i p¡rrolidin-1-¡l)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-pir¡din-3-il)-5 ,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iIoxi)-pirrolidin-1-il)-(1H-pirazol-4-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-pir¡din-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirimidin-4-ilox¡)-pirrol¡d¡n-1-¡l)-(1H-p¡razol-4-¡l)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-metil)-pir¡din-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-¡lox¡)-pirrolid¡n-1 - i I) - ( 5- m et i I-1 ,3,4-oxadiazol-2-ü)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- i ¡ 2-¡l)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-pindin-3-il)-5,6,7,8- ' i tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 - il)-(p¡razin-2-il)- ! ! metanona; 1 (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro- ! í pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(pirazin-2-il)-metanona; i I (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8- ¦ tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -il)-(1-metil-1H- i imidazol-4-il)-metanona; I (3-(6-(6-metoxi-5-(tnfluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro- i pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- ¡ tetrahidro-pirido- [4, 3-d]-pirimid¡n-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetr;ahidro - : pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metanona; i {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- i . ! tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-tiazol-4-il- ; Í metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-i pirido- [4, 3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-tiazol-4-il-me tapona; j {(S)-3-[6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- [4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona; {3-[6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}- (tetra hidro-pi ra ?-4-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-amino-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -il)-(tetra'hid ro-2H-piran-4-il)-metanona; (3-(6-(6-amino-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra:!hidroi I pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-metanona; ¡ | (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)azetidin-1-il)-(tetrahidro-2H-pirian-4-il)÷ metanona; {(S)-3-[6-(2-metoxi-p¡r¡mid¡n-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3T d]-pir¡mid¡n-4-¡loxi]-pirrol¡din-1-il}-(tetrah¡dro-piran-4-il)-metanona; {3-[6-(2-metox¡-pirim¡din-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pirimidin-4-¡lox¡]-pirrol¡d¡n-1-¡l}-(tetrahidro-p¡ran-4-il)-metanona; [(S)-3-(6-quinolin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-p¡rimid¡n 4-¡loxi)-pirrolid¡n-1 -il]-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona; ! [3-(6-quinolin-3-il-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-pir¡mid¡n-4-iloxi)-pirrolid¡n-1-il]-(tetrah¡dro-piran-4-il)-metanona; | (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-met¡l)-pir¡d¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetra hid ro-p¡rido-[4 , 3-d]-pi rim ¡d¡n-4-ilox¡)-p irrolidin- 1 - i l)-( tetra hid ro-2H-piran-4-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 - il)-(tetrahidro-2H-p,iran-4- i I il)-metanona; ! ¡ (S)-1-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡loxi)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3,3-d¡metil- j I butan-1-ona; ¡ 1-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-butan-1-ona; ¡ I : Í 1- {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona; I 1 -{3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-te|trahidro- ¡ I pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona; 2- metoxi-5-[4-((S)-1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il]-nicotinonitrilo; j i ¡ 2-metoxi-5-[4-(1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidro-5H- : pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il]-nicotinonitrilo; (S)-6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-4-(1 - (piridin-2-il)÷ I pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina; 6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-4-(1 - (piridin-2-il)-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina; ¡ (S)-6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-4-(1-(pirirriidin-2-| j > ¡l)-pirrol¡din-3-¡loxi)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidiná; 6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-4-(1 - (pirimidin-2-il)- i pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina; I (S)-1-(3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-met¡l)-p¡r¡din-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 - il)-p ropa n-1 -ona; 1-(3-(6-(6-metox¡-5-(trifluoro-metil)-pir¡din-3-¡l)-5 ,6,7,8-tetrah¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l-amino)-p¡rrolidin-1-il)-propan-1-ona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-metil)-p¡rid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetra ¡dro-pir¡do-[4,3-d]-pir¡m¡d¡n-4-il-amino)-p¡rrolidin-1 - il)-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-metil)-pir¡d¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirimid¡n-4-¡l-amino)-pirrolidin-1-¡l)-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)-metanona; (S)-2-metoxi-5-(4-(1 - (tetrahid ro -2H-p¡ran-4-carbon¡l)-pirrolid¡n-3-íl-amino)-7,8-dih¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidín-6(5H)-il)-nicotinonitrílo; 2-metoxi-5-(4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-il-am¡no)-7,8-d¡hidro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirimidin-6(5H)-il)-nicotinon¡trilo; (S)-1-(4-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-met¡l)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-4-il-amino)-p¡rrolidin-1 -carbonil)-p¡per¡d¡n-1-¡l)-etanona; 1-(4-(3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-met¡l)-p¡ridin-3-il)-5,6,7,8-tetra hidro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirim id ¡n-4-¡l-amino)-pirro lid i n-1 -carbón ¡I)-piperidin-1-il)-etanona; (2,2-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-((S)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-met¡l)-p¡r¡d¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pirimid¡n-i 4-il-am¡no)-pirrolidin-1-¡l)-metanona; (2,2-d¡metil-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-(3-(6-(6-metox¡-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-metanona; (S )-(3-(6-(6-metoxi-5-(tnfluoro-metil)-piridin-3-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-(qxazol-5: ¡l)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro! pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-(oxazol-5-il)- I metanona; ((S)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8- ¡ tetra idro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-((1s,4R)-; Í . I I 4-metoxi-ciclohexil)- meta nona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-teitrahidro! pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-((1s,4R)-4-metoxi- 1 ciclohexil)-metanona; ' ((S)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-((1r,4S)- l 4-metoxi-ciclohexil)-metanona; | (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro j pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-((1r,4S)-4-metoxi-ciclohexil)-metanona; ! ! ((1 s,4R)-4-hidroxi-ciclohexil)-((S)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro- ? I metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4!-il-amino)-pirrolidin-1 -il)-metanona; j ((1 s,4R)-4-hidroxi-ciclohexil)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirirriidin-4-il-anriiho)-p i rro I id i n- 1 -il)-metanona ; ((1 r,4S)-4-hidroxi-ciclohexil)-((S)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 -il)-metanona; ((1 r,4S)-4-hidroxi-ciclohexil)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra idro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 -il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim idin-4-il-amino)-pirrolidin-1 - il)-(1 - metil-1 H-imidaz'ol-4-il)-metanona; ? ! (3-(6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim idin-4-il-amino)-pirrolidin-1 - il)-(1 - metil-1 H-imidazol-4-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-piridó-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-(oxazol-5-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-(oxazol-5-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 - il)-(oxazol-4-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 - il)-(oxazol-4-il)-metanona; (2,2-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-((S)-3-(6-(6-meto i-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 -il)-metanona; (2,2-d¡met¡l-tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-(3-(6-(6-metox¡-5-met¡l-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 -il)-metanona; (S)-1-(3-(6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-propan-1-ona; 1 -(3-(6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-p¡rrol¡din-1-¡l)-propan-1-ona; (S)-(3-(6-(5-cloro-6-metoxi-pir¡d¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dr|ó-p¡r¡do [4,3-d]-p¡rimidin-4-il-am¡no)-p¡rrol¡din-1 -il)-(tetrahidro-2H-pirajn-4-¡l)-metanona; (3-(6-(5-cloro-6-metoxi-pir¡d¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pir¡m ¡d¡n-4-¡l-amino)-p¡rrolidin-1 - il)-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-metanona; (S)-(3-(6-(6-meto i-5-metil-p¡r¡din-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡rido [4,3-d]-pirim¡d¡n-4-¡l-am¡no)-p¡rrol¡d¡n-1 - il)-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-met¡l-p¡ridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-metanona; (tetrahidro- iran-4-il)-{(S)-3-{6-(5-(trifluoro-met¡l)-p¡rid¡ó-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pirimid¡n-4-¡l-amino)-p¡rrol¡d¡H-1-¡l}-metanona; (tetra h id ro-p ¡ran-4-il)-{3-{6-(5-(trif luoro-metil)-pi r i d i n - 3 - i I)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pir¡m¡d¡n-4-il-amino)-pirrol¡d¡n-1 - il}-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)- irrolidin-1 - il)-(4-mejt¡l- j piperazin-1 -il)-metanona; ¡ ! (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroL pirido-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡loxi)-pirrol¡d¡n-1-¡l)-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8- pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -il)-(morfolino)-metanona; (S)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-p¡rid¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pir¡do-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lox¡)-pirrolidin-1 -il)-metanona ; 4-hidroxi-piperidin-1-il)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-meti|)- j piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-| ! pirrolidin- -il)-metanona; (S)-N-(2-hidroxi-etil)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-: il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-N-metil-pirrolidin-1 -carboxamida; N-(2-hidroxi-etil)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)- ! 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-N-metil-pirr lidin-1-j carboxamida; 1 (S)-1-(4-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5;6,7,8-tetra h ¡d ro-pi rido-[4, 3-d ]-p i rim¡d¡n-4-iloxi)- pirro lid i n-1 -carbón il)- ¡ piperazin-1 -il)-etanona; 1- (4-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)- iridin-3-il)-5, 6,7,8- ? tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-carbonil)-piperaz¡n-1 -il)-etanona; ¡ (S)-2-metoxi-5-(4-(1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi)-7,8 dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6(5H)-il)-nicotinonitrilo; 2- metoxi-5-(4-(1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi)47,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6(5H)-il)-nicotinonitrilo; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)- irrolidin-1 - ¡ I ) - ( o x a z o I - 4 - i I ) -' metanona; I | (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-met¡l)-pir¡d¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro i i pir¡do-[4,3-d]-pirimid¡n-4-iloxi)-p¡rrolidin-1-il)-(oxazol-4-¡l)-metanona; 1-(4-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-i l)-5,6,7,8- ! tetrah¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡r¡m¡din-4-¡lox¡]-p¡rrol¡din-1 -carbonil}- I piperidin-1 -il)-etanona; 1-(4-{3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-met¡l-pirid¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-carbonilj}- , piperidin-1 - il)-etanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-pir¡din-3-¡l)-5,6,7,8÷ tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim idin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-(3-metil-3H- j imidazol-4-il)-metanona; i I {3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-p¡rid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-¡loxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-3H-¡midazol-4-1 il)-metanona; . i {(S)-3-[6-(6-metox¡-5-trifluoro-met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-metanona; {3-[6-(6-metox¡-5-trifluoro-met¡l-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-metanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra idro-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-4-¡lox¡)-p¡rrol¡din-1-¡l}-(tetrah¡dro-piran-4-¡l)-metano a; o {3-[6-(6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-p¡rimidin-4-ilox¡)-pirrolid¡n-1-¡l}-(tetra ¡dro-p¡ran-4-¡l)-metanona.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener diferentés formas isoméricas. Como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye a los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que són imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la otra. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no són imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S.

Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce, se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrogira o levógira) en que roten la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea de sodio D. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por consiguiente, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras, y las mezclas dé intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, ? se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene a dicicloalquiló sustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración c/'s o trans. También se pretende incluir a todas las formas tautoméricas.

Como se utilizan en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que típicamente no sean biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido; y/o de base en virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxilo, o grupos similares-a los mismos.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables sé í I pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicjos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/brom hidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato /sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato', etanl- 1 i disulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, y od h id rato/y od u ro , ¡setionato, lactato, lactobio nato , lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilj-sulfato!, ¡ ' I naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato1, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / fosfato ácido / fosfato diácido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato¡, i ; tartrato, tosilato, y trifluoro-acetato. ' Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. i ! Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico,, i ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónicb, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares.

Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables \ pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. i i Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivaj las sales incluyen, por ejemplo, las sales de amonio y de los jmetales a partir de las columnas 1 a 12 de la Tabla Periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, ¡amonio', calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de amonio, ¡potasiol, sodio, calcio, y magnesio. I I Las bases orgánicas a partir de las cuales se puederí derivar I las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y i ! terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas que i ¡ se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de j ' ; intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen ! isopropil-amina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietjl-amina, i lisina, arginina, meglumina, piperazina, y trometamina.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos G' ' convencionales. En términos generales, estas sales se: puede preparar mediante la reacción de las formas del ácido libre de esto¡s compuestos con una cantidad estequiométrica de la base aípropiadja (tales como hidróxído, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, ta similares), o mediante la reacción de las formas de base! libre d'e estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácid'o apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, es deseable el uso de un medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, en donde sea practicable. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharm aceutical Sciences"; 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres.

En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos de la fórmula (I) en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos o a un compuesto de la fórmula (I) anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se debe entender para referirse al compuesto en forma libre y/o también a una o más sales del mismo, como sea apropiado y conveniente, así como a uno o más solvatos, por ejemplo, hidratos.

Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 125l, respectivamente. La invención incluye diferentes compuestos1 isotópicamente marcados como se definen en la presente, por ejemplo, aquéllos en donde están presentes los isótopos radioactivos, tales como 3H y C, o aquéllos en donde están; presentes los isótopos no radioactivos, tales como 2H y 13C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con 4C), en los estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H ó 3H), en las técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en: el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, puede ser particularmente deseable un compuesto de 18F o marcado para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los pro-fármacos de los mismos se pueden preparar en términos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los Ejemplos y preparaciones que se describen más adelante, mediante la utilización de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotópicamente marcado.

Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), de cuando menos 4000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 4500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5000 (75 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6000 (90 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6600 (99 por ciento de incorporación de deuterio), o de cuando menos 6633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio).

Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con lá invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, ds-DMSO.

Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I), que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (I) mediante los procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la fórmula (I) con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cr¡stales adecuados incluyen aquéllos í : descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163: Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la fórmula (I). > i Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono, o similares) í | de los compuestos de la presente invención pueden estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente enriquecida! por ejemplo en la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas ' i modalidades, cada átomo asimétrico tiene un exceso enantioméricó i i de cuando menos el 50 por ciento, un exceso enantioméricó de cuando menos el 60 por ciento, un exceso enantioméricó de, cuando ! menos el 70 por ciento, un exceso enantioméricó de cuando menos el 80 por ciento, un exceso enantioméricó de cuando menos él 90 por ciento, un exceso enantioméricó de cuando menos el 95 por ciento, p un exceso enantioméricó de cuando menos el 99 por ciento en la i i configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (?') o trans (E). ¡ De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros', o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos i I (cis o trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), ó racematos sustancialmente puros, o mezclas de los mismos. : ¡ Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdó con la invención se pueden separar, de una manera conocida para los expertos en este campo, en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante división entre las mezclas de solventes polifásicos, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna en fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, formadores de de diaestereoi ejemplo, por medio de cristalización fraccionaria, o mediante; cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos. : Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante los métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, se puede emplear una fracción básica para resolver los compuestos de la: presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante i la cristalización fraccionaria de una sal formada con u ri ácido i ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O, O'-p-toluoil-tartárico,! ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfónico. Los' productos racémicos también se pueden resolver mediante1 cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.

Los compuestos de la presente invención se pueden obtener ya sea en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de pro-fármaco de los mismos.

Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwíteriónícas.

La presente invención también proporciona pro-fármacos de los compuestos de la presente invención, los cuales se convierten ih vivo hasta los compuestos de la presente invención. Un pro-fármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente á través de la acción fisiológica in vivo, tal como la hidrólisis, el metabolismo, y similares, hasta un compuesto de esta invención en seguida de la administración del pro-fármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas involucradas en la elaboración y utilización de los pro-fármacos son bien conocidas por los expertos en la materia. Los pro-fármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas: pro-fármacos bioprecursores y profármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31-32 (Editor: Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). En términos generales, los pro-fármacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o que tienen una baja actividad comparándose con el compuesto de fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores y se convierten hasta una forma activa mediante el metabolismo o la solvólisis. Tanto la forma del fármaco activo como cualesquiera productos metabólicos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente baja.

Los pro-fármacos portadores son compuestos de fármaco que contienen una fracción de transporte, por ejemplo, que mejoran la absorción y/o el suministro localizado hacia un sitio de acción! Deseablemente para este pro-fármaco portador, el enlace entre la fracción de fármaco y la fracción de transporte es un enlacé covalente, el pro-fármaco es inactivo o menos activo que \ compuesto de fármaco, y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para los pro-fármacos en donde se pretenda que la fracción de transporte mejore la absorción, típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Los pro-fármacos portadores, por ejemplo, se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad , mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad del sitio, toxicidad y reacciones adversas reducidas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión dé una propiedad organoléptica o físico-química indeseable). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación de: (a) los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tenga cuando menos una fracción lipofílica), o (b) los grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipofílicos (por ejemplo, un alcohol que tenga cuando menos una fracción lipofílica, por ejemplo, los alcoholes alifáticos).

Los pro-fármacos de ejemplo son, por ejemplo, los esteres de los ácidos carboxílicos libres, los derivados S-acílicos de los tioles y los derivados O-acílicos de los alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene un significado como se define en la presente. Los pro-fármacos adecuados son con frecuencia los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se puedan convertir medianté solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- o di-sustituidos, tales como los ésteres dé omega-(am¡no, mono- o di-alquilo ¡nferior-amino, carboxi, alcoxilp inferior-carbonil)-alquilo inferior, los ésteres de alfa-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil, o di-alquilo inferior-am ino-carbonil)-alquilo inferior, tales como el éster de pivaloiloxi-metilo y similares, convencionalmente utilizados en este campo. En adición, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por aril-carboniloxi-metílo que son disociados por las esterasas ¡n vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Más aún, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol, y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloxi-metilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarado como ésteres y éteres. La Patente Europea Número EP 039,051 (Sloan y Littie) da a conocer pro-fármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y uso.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización.

Los compuestos de la presente invención pueden formar, inherentemente o por diseño, solvatos, con los solventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por consiguiente, se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de solvente. Estas moléculas de solvente son aquéllas comúnmente utilizadas en la técnica farmacéutica que sean conocidas como inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la molécula de solvente es agua.

Los compuestos de la presente invención, incluyendo las sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar, inherentemente o por diseño, polimorfos.

La invención se refiere, en un segundo aspecto, a la elaboración de un compuesto de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I, o las sales de los mismos, se preparan de acuerdo con los' procesos conocidos por sí mismos, aunque no se hayan descrito previamente para la elaboración de los compuestos de la fórmula I. ¡ Procesos Generales de Reacción: Esquema A ¡ En una modalidad, la invención se refiere a un proceso para la^ elaboración de un compuesto de la fórmula I (Método A), el cual comprende los pasos a, d, e, b, y c.

El compuesto de la fórmula I se obtiene por medio del paso b[ de desproteger el PG2 a partir del compuesto de la fórmulai(E), ert donde PG2 representa un grupo protector adecuado, de preferencia un grupo bencilo, y los otros sustituyentes son como se ! definen i; anteriormente: ! ! seguido por el paso de reacción c con: : R2-Hal, ! en donde Rz se define anteriormente, y Hal representa halógeno, en particular yodo o bromo; bajo las condiciones dé Buchwald-Hartwig acostumbradas, utilizando un ligando, tal como X Phos, diterbutil-(2'-met¡l-bifenil-2-il)-fosfina o 2-diterbutil-fosfino-2'r (N,N-dimetil-amino)-bifenilo, con un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3 o Pd2(dba)3 CHCI3 o Pd(OAc)2, de preferencia p'd2(dba)3 con X-Phos, en la presencia de una base, tal como de preferencia' Cs2C03 o ter-BuONa, en un solvente orgánico, tal como un éter, dé preferencia, dioxano o tetrahidrofurano. La reacción de preferencia se agita a una temperatura de aproximadamente 80°C a 120°C, de preferencia de 120°C. La reacción de preferencia se lleva a cabo bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón.

El compuesto de la fórmula (E) se prepara por medio del pasó d de desproteger el PG1 a partir del compuesto de la fórmula (C), eri donde PG1 representa un grupo protector adecuado, por ejemplo, BOC, y los otros sustituyentes son como se definen anteriormente, (C) seguido por el paso de reacción de acoplamiento e con: R1-Act, Paso e1: en donde R1 es -C(0)-R4, en donde R4 se define anteriormente, y Act representa un grupo activador o un grupo hidroxilo: La reacción de acoplamiento es la formación de amida1, urea, o éster carbámico. Existen muchas maneras conocidas para la preparación de amidas, urea o éster carbámico. El paso de reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo con Act representando un grupo activador, de preferencia en un procedimiento de un paso, o con Act representando un grupo hidroxilo involucrando un procedimiento ya sea de uno o dos pasos. Para los ejemplos de las formaciones de enlaces de amida, véase M antalbetti, C.A.G.N y Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), páginas 10827-10852, y las referencias citadas en el mismo. Para los ejemplos de la síntesis de urea, véase Sartori, G.; aggi, R. Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18, 665-758; Gallou, Isabelle. U nsym metrical ureas Synthetic methodologies and application ¡n drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383. Para los ejemplos de la síntesis de carbamato, véase Adams, Philip; Barón,: Frank A. Esters of carbamic acid, Chemical Reviews (1965), 65(5), 567-602. Los Ejemplos proporcionados en la presente, por¡ consiguiente, no pretenden ser exhaustivos, sino meramente ilustrativos; Paso e2: en donde R1 se selecciona a partir de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, ,2,3-triazlnilo, 1,2,4-' triazinilo o 1 ,3,5-triazinilo, y Act representa halógeno, en particular yodo o bromo: La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en la presencia de una base de amina, tal como N , N-di-isopropil-etil-amina. La reacción se lleva a cabo en la presencia de un solvente orgánico, o de preferencia sin un solvente, bajo calentamiento con microondas, por ejemplo, a 160°C durante 20 minutos. De una manera alternativa, la reacción se puede llevar a cabo bajo las' condiciones de Buchwald-Hartwig acostumbradas, utilizando un ligando, tal como X-Phos o 2-diterbutil-fosfino-2'-(N,N-dimetil-;amino)-: bifenilo, con un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3 o Pd2(dba)3 CHCI3 o Pd(OAc)2, de preferencia Pd2(dba)3 con X-Phos¡ en la presencia de una base, tal como de preferencia, Cs2C03 o ter- BuONa, en un solvente orgánico, tal como un éter, de preferencia dioxano o tetrahidrofurano. La reacción de preferencia se agita a una temperatura de aproximadamente 80°C a 120°C, de preferencia dé 120°C. La reacción de preferencia se lleva a cabo bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón.

El compuesto de la fórmula (C) se prepara por medio del pasó a de acoplar un compuesto de la fórmula (A), en donde PG2 representa un grupo protector adecuado, por ejemplo, un grupo bencilo, y X representa halógeno, en particular cloro, o hidroxilo; con un compuesto de la fórmula (B), en donde PG1 representa un grupp protector adecuado, por ejemplo, BOC, y los otros sustituyentes son como se definen anteriormente: (B) Paso al): en donde YH es OH y X representa halógeno: La reacción tiene lugar en la presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio (NaH) o terbutóxido de potasio (tBuOK), y un solvente orgánico polar, tal como tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano o dioxano, bajo condiciones de gas inerte, a temperatura ambiente.

Paso a2): en donde YH es NR3H, y X representa halógeno: La reacción tiene lugar en la presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, o una base de amina adecuada, tal como trietil-amina o N,N-di-isopropil-etil-amina, a una temperatura elevada (por ejemplo, a 120°C) durante 20 a 48 horas. Las condiciones típicas comprenden el uso de 1.0 equivalente de un compuesto de la fórmula (A), 1.0 equivalente de un compuesto de la fórmula (B), y 1.5 equivalentes de la base a 120°C durante 48 horas.

Paso a3: en donde YH es NR3H, y X representa hidróxilo: Se emplea una reacción de acoplamiento de fosfonio promovida por una base, en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (A) en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, con una sal dé fosfonio, tal como hexafluoro-fosfato de benzotriazol- 1 -iloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (BOP), en la presencia de una base, tal como 1 ,8-diaza-7-biciclo-[5.4.0]-undeceno (DBU), seguida por la adición de un compuesto de la fórmula (B). La mezcla de reacción dé preferencia se agita a una temperatura de 20°C a 90°C durante 18 a 72 horas. La reacción de preferencia se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno o argón. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente de un compuesto de la fórmula (A), de 1.0 a 1.5 equivalentes de BOP, de 2.0 a 4.0 equivalentes de 1,8-diaza-7-biciclo-[5.4.0]-undeceno (DBU), y de 2.0 a 3.0 equivalentes de un compuesto de la fórmula (B) en acetonitrilo a 65°C durante 72 horas bajo argón. i ¡ ! En otra modalidad, la invención se refiere a un proceso para la i I elaboración de un compuesto de la fórmula I, el cual comprende los pasos a, d y e, como se definen anteriormente, empezando¡ a partir I de un compuesto de la fórmula (A), en donde PG2 representa R2 (Método A-a). ! ! Esquema B El proceso para la elaboración de un compuesto de la ¡fórmula (A), en donde PG2 representa R2, comprende los pasos f, g, h, i, y ; i opcionalmente k.

Paso f): La cuaternización del compuesto de la fórmlula (F)j (R8 = alquilo por ejemplo, bencilo) con el compuesto de la fórmula general R9-Hal, en donde R9 representa alquilo, en particular metilo; y Hal representa halógeno, en particular yodo o bromo, bajo las condiciones acostumbradas, utilizando en particular acetona como el solvente orgánico, conduce a la formación del compuesto de la fórmula general (G).

Paso g): el compuesto de la fórmula (H) se prepara mediante la reacción de R2-NH2 con el compuesto de la fórmula general (G), La reacción se lleva a cabo utilizando una base tal como en particular K2C03, en un solvente orgánico, tal como en particular una mezcla de 2/1 de etanol y agua, y calentando la mezcla de reacción a 80-100°C, en particular a 80°C.

Paso h): el compuesto de la fórmula (J) se prepara mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (H) con una base, tal como en particular NaH, y el compuesto de la fórmula general (R10O)2CO (en donde R10 representa alquilo, en particular metilo). La' mezcla de reacción se agita bajo una alta temperatura (90°C).

Paso i): el compuesto de la fórmula (A) (X = OH) se prepara mediante la formación del anillo de pirimidina, haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (J) con acetato de formamidina en la presencia de una base, tal como metóxido de sodio, y en un solvente orgánico, tal como metanol, a una temperatura elevada, tal como a 90°C durante 2 a 18 horas.

Paso k): el compuesto de la fórmula (A) (X = Cl) se prepara mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (A) (X = OH) con cloruro de fosforilo en la presencia de una base, tal como trietil-¡ amina, en un solvente orgánico, tal como tolueno, a una temperatura elevada, tal como a 100°C durante 12 a 18 horas.

En otra modalidad, la invención se refiere a un proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula I (Método B), el cual comprende los pasos a, b, c, d, y e. i El compuesto de la fórmula I se obtiene por medio del paso d de desproteger el PG1 a partir del compuesto de la fórmula (D), en donde PG1 representa un grupo protector adecuado, de preferencia un grupo BOC, y los otros sustituyentes son como se definen anteriormente: (D) seguido por el paso de reacción e con: R1-Act, Paso e1): en donde R1 es -C(0)-R4, en donde R4 se define anteriormente, y Act representa un grupo activador o un grupo hidroxilo: La reacción de acoplamiento es la formación de amida, urea, o éster carbámico. Existen muchas maneras conocidas para la preparación de amidas, urea o éster carbámico. El paso de reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo con Act representando uh grupo activador, de preferencia en un procedimiento de un paso, o con Act representando un grupo hidroxilo involucrando un procedimiento ya sea de uno o dos pasos. Para los ejemplos de las formaciones de enlaces de amida, véase Mantalbetti, C.A.G.N y Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), páginas 10827-10852 y las referencias citadas en el mismo. Para los ejemplos de la síntesis de urea, véase Sartori, G.; Maggi, R. Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18, 665-758; Gallou, Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383. Para los ejemplos de la síntesis de carbamato, véase Adams, Philip; Barón, Frank A. Esters of carbamic acid, Chemical Reviews (1965), 65(5); 567-602. Los Ejemplos proporcionados en la presente, por consiguiente, no pretenden ser exhaustivos, sino meramente ilustrativos; Paso e2): en donde R se selecciona a partir de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo o 1 ,3,5-triazinilo, y Act representa halógeno, en particular yodo o bromo: La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en la presencia de una base de amina, tal como N,N-di-¡soprop¡l-etil-amina. La reacción se lleva a cabo en la presencia de un solventé orgánico o, de preferencia, sin un solvente, bajo calentamiento con microondas, por ejemplo, a 160°C durante 20 minutos. De una manera alternativa, la reacción se puede llevar a cabo bajo las condiciones de Buchwald-Hartwig acostumbradas, utilizando un ligando, tal como X-Phos o 2-diterbutil-fosfino-2'-(N,N-dimetil-am¡no)-bifenilo, con un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3 ó Pd2(dba)3'CHCI3 o Pd(OAc)2, de preferencia Pd2(dba)3 con X-Phos, en la presencia de una base, tal como de preferencia, Cs2CÓ3 o ter-BuONa, en un solvente orgánico, tal como un éter, de preferencia dioxano o tetrahidrofurano. La reacción de preferencia se agita a una temperatura de aproximadamente 80°C a 120°C, de preferencia a 120°C. La reacción de preferencia se lleva a cabo bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón.

El compuesto de la fórmula (D) se prepara por medio del paso b de desproteger el PG2 a partir del compuesto de la fórmula (C), en donde PG2 representa un grupo protector adecuado, por ejemplo, un grupo bencilo, y los otros sustituyentes son como se definen anteriormente: (C) seguido por el paso de reacción c con: R2-Hal, ; en donde R2 se define anteriormente, y Hal representa halógeno, en particular yodo o bromo; bajo las condiciones de Buchwald-Hartwig acostumbradas, utilizando un ligando, tal como X- Phos o 2-diterbutil-fosfino-2'-(N ,N-dimetil-amino)-bifenilo, con un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3 o Pd2(dba)3-CHCI3 o Pd(OAc)2, de preferencia Pd2(dba)3 con X-Phos, en la presencia dé una base, tal como de preferencia, Cs2C03 o ter-BuONa, en un solvente orgánico, tal como un éter, de preferencia dioxano o tetrahidrofurano. La reacción de preferencia se agita a una temperatura de aproximadamente 80°C a 120°C, de preferencia a 120°C. La reacción de preferencia se lleva a cabo bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón.

El compuesto de la fórmula (C) se prepara como se describe anteriormente para el método A.

En otra modalidad, la invención se refiere a un proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula I, el cual comprende los pasos a, b y c, como se definen anteriormente, empezando a partir de un compuesto de la fórmula (B), en donde PG1 representa R1 (Método B-a).

El término "grupo activador", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo que puede activar un derivado de ácido carboxílico, de ácido carbónico, o de ácido carbámico, para su acoplamiento con una fracción de amina para formar una fracción de amida, urea o éster carbámico, respectivamente. Estos grupos son cloruros, o los grupos resultantes de la reacción del derivado de ácido con un agente activador. Los agentes activadores adecuados son conocidos por la persona experta; los ejemplos de estos reactivos activadores son los derivados de carbodi-imida, los derivados de pentafluoro-fenil-éster, los derivados de triazol, o los derivados de imidazol.

"Grupo protector": En los métodos descritos anteriormente, los grupos funcionales que estén presentes en los materiales de partida y no se pretenda que tomen parte en la reacción, están presentes en una forma protegida si es necesario, y los grupos protectores que estén presentes se disocian, en donde esos compuestos de partida también i puedan existir en la forma de sales, en el entendido de q>ue esté presente un grupo formador de sal, y de que sea posible una reacción en la forma de sal. En los pasos adicionales del proceso,' llevados a cabo como se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deban tomar parte en la reacción pueden estar presentes en una forma desprotegida, o se ¡pueden ¡ i proteger, por ejemplo, mediante uno o más grupos protectorés. Los grupos protectores entonces se remueven total o parcialmente de i i acuerdo con uno de los métodos conocidos. Los grupos protectores,; y la manera en la que se introducen y se remueven, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry", ¡Plenum! Press, Londres, Nueva York 1973, y en "Methoden der organischeni Chemie", Houben-Weyl, 4a. Edición, Volumen 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, y en Theodora W. Greene, "Protective ¡Groupsj in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York 1981. Una: característica de los grupos protectores es que se pueden emover j fácilmente, es decir, sin la presentación de reacciones secundarias! ¡ndeseadas, por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas.

La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los mismos como material de partida y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde los componentes de la reacción se utilizan en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.

Los compuestos de la invención e intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos conocidos generalmente por los expertos en este campo.

Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares.

Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente.

Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo en condiciones de reacción que son conocidas por los expertos en este campo, incluyendo aquéllas mencionadas de una manera específica, en ausencia, o, por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma de H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, ó elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, en donde sea apropiado bajo presión, y/?; en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno.

En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo en los diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo racematos, o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo de una manera análoga a los métodos descritos anteriormente en la presente.

Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular, incluyen aquéllos mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres i alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ¡ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1'-ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tal como cloruro de metileno o cloroformo, amidas dé I ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases;, i ! tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina ó ¡ /V-metil-pirrol¡d¡n-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales comb anhídridos del ácido alcanoico inferior, por ejemplo a'nhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o ¡sopentano, metil-ciclohexano, o las mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que sé indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar : en él procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división. ¡ Los compuestos, incluyendo sus sales, también se : puedeiíi obtener en la forma de hidratos, o sus cristales, por ejemplo; pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización. Puedé haber diferentes formas cristalinas presentes. ; ; La invención se refiere también a las formas del proceso en donde se utiliza un compuesto que se pueda ob intermediario en cualquier etapa del proceso co partida y se llevan a cabo los pasos restantes del donde se forma un material de partida bajo las reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una I forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto ? que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo; con la invención bajo las condiciones del proceso y se proces^ adicionalmente in situ. ! Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la i presente invención son cualquiera de los que están comercialmente 1 disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de'síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben'- Weyl 4a Edición, 1952, Methods of Organic Synthesis, ¡Thieme', Volumen 21 ). ; Los miembros de la familia de cinasa de fosfoinositida-3 (??3?;) están involucrados en crecimiento celular, diferenciación', sobrevivencia, remodelación citoesquelética, y en el tráfico de los organelos intracelulares en muchos tipos diferentes de células i (Okkenhaug y Wymann, Nature Rev. Immunol. 3:317 (2003). \ Hasta la fecha, se han identificado ocho PI3Ks de mamífero, divididas en tres clases principales (I, II y III) con una base en su secuencia genética, estructura, moléculas adaptadoras, expresión!, modo de activación, y sustrato preferido. ' ??3?d es una cinasa de lípido que pertenece a la familia dé PI3K clase I (PI3K a, ß, y, y d) que genera señales de segundo mensajero corriente abajo de los receptores enlazados a la cinasa dé tirosina. ? PI3K5 es un heterodímero compuesto de una proteína adaptadora y una subunidad catalítica p 110d que convierte el 4,5-bis-fosfato de fosfatidil-inositol (PtdlnsP2) hasta el 3,4,5-tri-fosfato de fosfatidil-inositol (PtdlnsP3). Las proteínas efectoras interactúah con PtdlnsP3 y desencadenan sendas de señalización específicas involucradas en la activación, diferenciación, migración, y sobrevivencia celular.

La expresión de las subunidades catalíticas p 110 d y p 110 ? es preferencial para los leucocitos. La expresión también se observa eh las células de músculo liso, en los miocitos, y en las células endoteliales. En contraste, p110a y ?110ß son expresadas por todos los tipos de células (Marone y colaboradores, Biochimica et Biophysica Acta 1784: 159 (2008)).

PI3K5 está asociada con el desarrollo y la función de las células-B (Okkenhaug y colaboradores, Science 297: 1031 (2002)).

Las células-B también tienen una función crítica en la patogénesis de un número de enfermedades autoinmunes y alérgicas, así como en el proceso de rechazo de trasplante (Martin y Chan, Annu. Rev. Immunol. 24: 467 (2006)).

La quimiotaxis está involucrada en muchas enfermedades autoinmunes o inflamatorias, en la angiogénesis, invasión/ metástasis, neurodegeneración , o en el sanado de heridas (Gerard y colaboradores, Nat. Immunol. 2: 108 (2001)). Los sucesos temporalmente distintos en la migración de los leucocitos en respuesta a las quimiocinas dependen completamente de PI3K5 y ??3?? (Liu y colaboradores, Blood 110: 1191 (2007)).

PI3Ka y ??3?ß tienen una función esencial en el mantenimiento de la homeostasia, y la inhibición farmacológica de estos objetivos ! i moleculares se ha asociado con la terapia de cáncer (Maira y colaboradores, Expert Opin. Ther. Targets 12: 223 (2008)). | PI3Ka está involucrada en las sendas de señalización dé ! i insulina y de crecimiento celular (Foukas y colaboradores; Nature 441: 366 (2006)). Se espera que la inhibición selectiva de la isoforma PI3K5 evite los efectos secundarios potenciales, tales como I hiperglicem ¡a, y mala regulación metabólica o del crecimiento.

La invención se refiere, en un tercer aspecto, al usó de los compuestos de la presente invención como productos farmacéuticos.

| ¡ En particular, los compuestos de la fórmula I tienen valiosas propiedades farmacológicas, como se describe anteriormente en la presente y posteriormente en la presente. La invención, por ¦ i consiguiente, proporciona: un compuesto de la fórmula (I), como se definie en la presente, como un producto farmacéutico / para utilizarse como un producto farmacéutico; ¦ un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, como un medicamento / para utilizarse medicamento; « un compuesto de la fórmula (I), como se defin en la presente, para utilizarse en terapia; i - un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, para la prevención y/o el tratamiento de las condiciones, enfermedades o trastornos que sean mediados por la actividad de las enzimas de PI3K, de preferencia por la actividad de la isoforma ??3?d; - el uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de las condiciones, enfermedades o trastornos que sean mediados por la actividad de las enzimas de PI3K, de preferencia por la actividad de la isoforma ??3?d; " el uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, para la prevención y/o el tratamiento de las condiciones, enfermedades o trastornos que sean mediados por la actividad de las enzimas de PI3 , de preferencia por la actividad de la isoforma PI3KÓ; ¦ el uso de un compuesto de la fórmula I como se define en la presente, para la inhibición de las enzimas de PI3K, de preferencia de la isoforma PI3K5; ¦ el uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define i en la presente, para el tratamiento de un trastorno o : de una enfermedad seleccionada a partir de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rechazo de trasplante, cánceres, por ejemplo, de origen hematopoiético o tumores sólidos. ¦ el uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada a partir de producción de anticuerpos, presentación de antígenos, producción de citoquina u organogénesis linfoide, sean anormales o sean indeseables, incluyendo artritis reumatoide, pénfigo vulgar, púrpura trom bocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia grave, síndrome de Sjógren, anemia hemolítica autoinmune, vasculitidas asociadas con ANCA, crioglobulinemia, púrpura trombocitopénicá trombótica, urticaria autoinmune crónica, alergia (dermatitis ; atópica, dermatitis por contacto, rinitis alérgica), síndrome de Goodpasture, AMR (rechazo de trasplante mediado por anticuerpos), rechazo de trasplante híper-agudo, agudo y crónico mediado por células-B, y cánceres de origen hematopoiético, incluyendo, pero no limitándose a, mieloma múltiple; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; linfoma no de Hodgkin; linfomas; policitemia vera; trombocitemia esencial; mielofibrosis con metaplasia mieloide; y enfermedad de Walden Stroem . ¦ el uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada a partir de artritis reumatoide (RA), pénfigo vulgar (PV), púrpura trombocitopénicá idiopática (ITP), púrpura trombocitopénicá trombótica (TTP), anemia hemolítica autoinmune (AIHA), hemofilia adquirida tipo A (AHA), lupus eritematoso sistémicó (SLE), esclerosis múltiple (MS), miastenia grave (MG), síndrome de Sjógren (SS), vasculitidas asociadas con ANCA, crioglobulinemia, urticaria autoinmune crónica (CAU), alergia (dermatitis ¡ ajtópicá, i dermatitis por contacto, rinitis alérgica), síndrome de Goodpasturé, rechazo de trasplante y cánceres de origen hematopoiético. « un método para modular la actividad de las enzimas de PI3K, de preferencia de la ¡soforma PI3K6, en un sujeto, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I como se define en la presente; ¦ un método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por las enzimas de PI3K, de preferencia por la isoforma ??3?d, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente; ¦ un método para la inhibición de las enzimas de PI3K, de preferencia de la isoforma ??3?d, en una célula, el cual comprende poner en contacto esta célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I como se define en la presente.

Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. Típicamente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas;, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujetó es un primate. En todavía otras modalidades, el sujeto es un ser humano.

Como se utiliza en la presente, el término "inhibir", "inhibición" o "inhibiendo" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno dado, o de una enfermedad, o una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad biológica o proceso.

Como se utiliza en la presente, el término "tratar", "tratando" ó "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a mitigar la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, ó cuando menos de uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos qué no puedan ser discernibles por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma d iscern ible) , fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambas. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el establecimiento o el desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.

Como se utiliza en la presente, un sujeto está "en necesidad de" tratamiento si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente, o en su calidad de vida, con dicho tratamiento.

El término "administración" o "administrar" al sujeto el compuesto, significa proporcionar un compuesto de la invención y los pro-fármacos del mismo a un sujeto que necesite tratamiento. La administración "en combinación con" uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la administración simultánea (concurrente) y consecutiva en cualquier orden, y por cualquier vía dé administración.

La invención se refiere al uso de los nuevos derivados tetrahidro-pirido-pirimidina para la prevención y/o el tratamiento dé las condiciones, enfermedades o trastornos que sean mediados po:r la actividad de las enzimas de PI3K. <¦ De una manera adecuada, la invención se refiere al tratamiento, ya sea solo o bien en combinación con uno o más compuestos farmacológicamente activos diferentes, de las enfermedades relacionadas con PI3K, incluyend limitándose a, trastornos autoinmunes, enfermedades enfermedades alérgicas, enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rechazo de trasplante, cánceres, por ejemplo, dé origen hematopoiético, o tumores sólidos. ; La invención también se refiere al tratamiento, ya sea solo ? ¡ bien en combinación con uno o más compuestos farmacológicamente activos diferentes, incluyendo los métodos para el tratamiento de las condiciones, enfermedades o trastornos en donde sean anormales o sean indeseables una o más de las funciones de las célulastB, tales como producción de anticuerpos, presentación de antígenos!, producción de citoquina u organogénesis linfoide, incluyendo artritiá reumatoide, pénfigo vulgar, púrpura trombocitopénica ¡diiopática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia gravé, síndrome de Sjógren, anemia hemolítica autoinmune, vasculitida's asociadas con ANCA, crioglobulinemia, púrpura trombocitopénica i trombótica, urticaria autoinmune crónica, alergia (dermatitis atópica, i ¡ dermatitis por contacto, rinitis alérgica), síndrome de Goodpasturé, AMR (rechazo de trasplante mediado por anticuerpos), rechazo de trasplante híper-agudo, agudo y crónico mediado por células-B, y cánceres de origen hematopoiético, incluyendo, pero no limitándose a, mieloma múltiple; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; linfoma no dé i Hodgkin; linfomas; policitemia vera; trombocitemia ésencialj; mielofibrosis con metaplasia mieloide; y enfermedad de i Walderji Stroem. I La invención incluye los métodos para el tratamiento de las ; j condiciones, enfermedades o trastornos en donde sean anormales ó sean indeseables una o más de las funciones de los neutrofilos, talel como liberación de superóxido, exocitosis estimulada, o migración quimioatráctica, incluyendo artritis reumatoide, sepsis, trastornos í pulmonares o respiratorios, tales como asma, dermatosis ! inflamatorias, tales como soriasis, y otras.

La invención incluye los métodos para el tratamiento de condiciones, enfermedades o trastornos en donde sean anormales o' sean indeseables una o más de las funciones de los basófilos y I o s mastocitos, tales como migración quimioatráctica o desgranulac¡ón¡ mediada por alergeno-lgE, incluyendo enfermedades alérgicas (dermatitis atópica, dermatitis por contacto, rinitis alérgica), así como otros trastornos, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, o enfisema.

La invención incluye los métodos para el tratamiento de las condiciones, enfermedades o trastornos en donde sean anormales o sean indeseables una o más de las funciones de las células-T, tales como producción de citoquina o citotoxicidad mediada por células, incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, rechazo agudo o crónico de injertos de células, tejidos u órganos, o cánceres de origen hematopoiético.

Además, la invención incluye los métodos para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, y acumulación de plaquetas.

Además, la invención incluye los métodos para el tratamiento de enfermedades de la piel, tales como porfiria cutánea tardía, erupción ligera polimorfa, dermatomiositis, urticaria solar, liquen plano oral, paniculitis, esclerodermia, vasculitis con urticaria.

Además, la invención incluye los métodos para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas, tales como sarqoidosis¡ granuloma anular.

En otras modalidades, la condición o el trastorno (por ejemplo, mediado por PI3K) se selecciona a partir del grupo que consiste en: policitemia vera, trombocítemia esencial, mielofibrosis con metaplasia mieloide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de C hu rg-Strauss) , granuloma eosinofílico, trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos, soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetíforme, escleroderm ia , vitíligo, angitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bullosa adquirida, trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderm ia , granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miasteni grave, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriática, glomerulonefritis, enfermedades cardiovasculares, ateroesClerosis, hipertensión, trombosis venosa profunda, embolia, infarto de miocardio, angina inestable, tromboembolismo, embolia pulmonar, enfermedades trombolíticas, isquemia arterial aguda, oclusiones trombóticas periféricas, y enfermedad de arterias coronarias, lesiones por reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y condiciones caracterizadas por una presión infraocular elevada o por secreción del humor acuoso ocular, tales como glaucoma.

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento, prevención, o mitigación de enfermedades autoinmunes y de condiciones inflamatorias, en particular condiciones inflamatorias con una etiología que incluye un componente autoinmune, tal como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis crónica progrediente, y artritis deformante), y enfermedades reumáticas, incluyendo condiciones inflamatorias !y enfermedades reumáticas que involucran pérdida ósea, dolor inflamatorio, espondiloartropatías, incluyendo espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artritis reactiva, artritis soriática, y artritis enterofática , hipersensibilidad (incluyendo tanto hipersensibilidad de las vías respiratorias como hipersensibilidad dérmica), y alergias. Las enfermedades autoinmunes específicas para las cuales se pueden emplear los anticuerpos de la invención incluyen trastornos hematológicos autoinmunes (incluyendo, pór ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), hemofilia adquirida A, enfermedad de aglutinina fría, crioglobulinemia, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome de Sjógren, lupus eritematoso sistémico, trastornos inflamatorios musculares, policondritis, esclerodoma, vasculitis asociada con anticuerpos citoplásmicos anti-neutrófilos, neuropatía mediada por IgM, síndrome de opsoclonüs mioclonus, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, soriasis, síndrome de Steven-Johnson, pénfigo vulgar, pénfigo foliacius, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (incluyendo, por ejemplo, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y Síndrome de intestino irritable), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveítis (anterior, intermedia y posterior, así como panuveítis), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatia de cambios mínimos), tumores, enfermedad inflamatoria de la piel y de la córnea, miositis, aflojamiento de implantes óseos, trastornos metabólicos, tales como ateroesclerosis, diabetes, y dislipidemia.

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de las condiciones o los trastornos seleccionados a partir del grupo que consiste en: linfoma cutáneo primario de células-B, enfermedad inmunobullosa, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo paraneoplásico, penfigoide bulloso, penfigoide de membrana mucosa, epidermólisis bullosa adquirida, enfermedad crónica del injerto contra el huésped, dermatomiositis, lupus eritematoso sistémico, vasculítis, vasculitis de los vasos pequeños, vasculitis con urticaria hipocomplementémica, vasculitis por anticuerpos citoplásmicos anti-neutrófilos, crioglobülinemia, síndrome de Schnitzler, macroglobulinemia de Waldenstrom , angioedema, vitíligo, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple, enfermedad de aglutinina fría, anemia hemolítica autoinmune, vasculitis asociada con anticuerpos citoplásmicos anti-neutrófilos, enfermedad del injerto contra el huésped, crioglobülinemia, y trombocitopenia trombótica.

En una modalidad adicional, la invención se refiere a un proceso o a un método para el tratamiento de uno de los trastornos o enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, en especial de una enfermedad que responda a la inhibición de las enzimas de PI3K. Los compuestos de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden administrar como tales o en la forma de com osiciones farmacéuticas, de una manera profiláctica o terapéutica, de preferencia en una cantidad efectiva contra estas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo, a un ser humano, que requiera de dicho tratamiento, utilizándose los compuestos en especial en la forma de composiciones farmacéuticas.

En una modalidad adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en la forma de una composición farmacéutica, con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el manejo terapéutico y también profiláctico de una ó j más de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presenté, mediadas por las enzimas de PI3K. ! En una modalidad adicional, la invención se refiere al uso d'e i un compuesto de la fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial de un compuesto de la fórmula ;l que se menciona como preferido, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición ¡ i farmacéutica para el manejo terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, en especial de un trastorno o de una enfermed seleccionada a partir de trastornos autoinmunes, enfermedad inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades de (as vías respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rechazo de trasplante, cánceres, por eje origen hematopoiético o tumores sólidos. , La invención se refiere, en un cuarto aspecto,' a las i composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la i ! presente invención. La invención, por consiguiente, proporciona: ¦ Una composición farmacéutica, la cual comprende (es1 decir, la cual contiene o consiste en) un compuesto como se define en la presente, y uno o más vehículos / excipientes; ¡ Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula l' i como se define en la presente, y uno o más vehículos / excipientes farmacéuticamente aceptables.

Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, y similares, y combinaciones de los mismos, como serían conocidos por los expertos en este campo (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mac Printing Company , 1990, páginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral, y administración rectal, etc. En adición, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden configurar en una forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos, polvos, o supositorios), o en una forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter la las operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener diluyentes inertes, , agentes lubricantes, o agentes reguladores convencionales, así comjo adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y reguladores, etc. i Típicamente, las composiciones farmacéuticas son tabletas ¡o i cápsulas de gelatina, las cuales comprenden el ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; j b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas I i también, ¡ c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosá, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea,' d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o j e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.

Las tabletas se pueden recubrir con película o se; puede^n i recubrir entéricamente de acuerdo con los métodos conocidos en Ija técnica. ¡ Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosos, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes iy sabrosas. Las tabletas pueden contener al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas son no recubiertas o son recubiertas mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejempjo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafiná líquida, o aceite de oliva.

Ciertas composiciones inyectables son soluciones ;o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con lojs métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, o contienen de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo.

Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo adecuado. Los vehículos adecuados para suministro transdérmico incluyen solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.

Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones en rociables, por ejemplo para el suministro mediante aerosol o similar. Estos sistemas de suministro tópico serán en particular apropiados para aplicación dérmica, por ejemplo para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo para uso profiláctico en cremas solares, lociones, aerosoles, y similares. Por consiguiente, son particularmente adecuados para utilizarse en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en este campo. Pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores.

Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación intranasal. De una manera conveniente se pueden suministrar en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o bien como una partícula componente mezclada, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco, o como una presentación de aspersión en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.

La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras, las cuales comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar |a degradación de ciertos compuestos. [ De conformidad con lo anterior, las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales que se sepa qúe impiden la exposición al agua, de tal modo que se puedan incluir en kits de formulación adecuados. Los ejemplos del empaque adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes de burbujas, y paquetes de tiras.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas del pH, o reguladores de sales, etc.

Los ejemplos de los vehículos fisiológicamente aceptables incluyen reguladores, tales como fosfato, citrato, y otros ácidos orgánicos; antioxidantes, incluyendo ácido ascórbico; polipéptidos de bajo peso molecular (menores de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina, o inm unoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tales como polivinil-pirrolidona; aminoácidos, tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos, incluyendo glucosa, mañosa, o dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA; alcoholes de azúcar, tales como manitol o sorbitol; contra-iones formadores de sales, tales como sodio; y/o tensoactivos no iónicos, tales como TWEEN®, polietilenglicol (PEG), y PLURONICS®.

Los excipientes / vehículos adecuados pueden ser sólidos, líquidos, semi-sólidos o, en el caso de una composición en aerosol, un excipiente gaseoso que está en general disponible para un experto en la materia.

Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada deshidratada, y similares.

Los excipientes líquidos y semi-sólidos se pueden seleccionar a partir de glicerol, prop ileng I i col , agua, etanol, y diferentes aceites, incluyendo aquéllos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, etc. Los vehículos líquidos preferidos, en particular para las soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles.

Se pueden utilizar gases comprimidos para dispersar un compuesto de la fórmula (I) en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a Edición, 1990).

La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad que se vaya a tratar y de la especie, su edad, peso, ¡y condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, y del modo de administración. La cantidad del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo completo empleado por los expertos en la materia. Típicamente, la formulación contendrá, sobre una base de porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente el 0.01 al 99.99 por ciento en peso de un compuesto de la fórmula (I), basándose en la formulación total, con siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos adecuados.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, en asociación con cuando menos un vehículo (tal como un excipiente y/o un diluyente) farmacéuticamente aceptable, se pueden elaborar de una manera convencional, por ejemplo, por medio de los procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización.

En una modalidad adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica para su administración a un animal de sangre caliente, en especial a seres humanos, o a mamíferos comercialmente útiles que padezcan de una enfermedad que responda a una inhibición de las enzimas de PI3K, la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I para la inhibición de las enzimas de PI3K, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el manejo profiláctico o en especial terapéutico de un trastorno o de una enfermedad seleccionada a partir de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rechazo de trasplante, cánceres, por ejemplo, de origen hematopoiético o tumores sólidos; de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano o de un mamífero comercialmente útil que requiera de dicho tratamiento.

La invención se refiere, en un quinto aspecto, a las combinaciones que comprenden un compuesto de la fórmula I, y uno o más ingredientes activos adicionales. La invención, por consiguiente, proporciona: ¦ una combinación, en particular una combinación farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, y uno o más agentes terapéuticamente activos, por ejemplo, un agente inmunosupreso'r, inmunomoduiador, anti-inflamatorio o quimioterapéutico, por ejemplo, como se indica más adelante; ¦ una composición farmacéutica combinada, adaptada para su administración simultánea o en secuencia, la cual comprende una i cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente; una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más componentes de combinación, por ejemplo, un agente inmunosupresor, inmunomoduiador, anti-inflamatorio o quimioterapéutico, por ejemplo, como se indica más adelante; y un,o o más excipientes farmacéuticamente aceptables; ¦ una composición farmacéutica combinada como se define en la presente (i) como un producto farmacéutico, (ii) para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por las enzimas de PI3K, (iii) en un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por las enzimas de PI3K.

"Combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la fórmula (I), y un componente de combinación, se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que los componentes de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.

El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de un enzima o de una proteína, o qué mitigará los síntomas, aliviará las condiciones, hará mási lento o retardará el progreso de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) cuando menos aliviar parcialmente, inhibir, prevenir y/o mitigar una condición, o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por la mala regulación de PI3K delta, o (ii) asociada con la mala regulación de PI3K delta, o (ii¡) caracterizada por la mala regulación de la PI3K delta; o (2) reducir o inhibir la actividad del PI3K delta. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la PI3K delta.

Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar como el único ingrediente activo, o en conjunto con, por ejemplo, como un [metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el mono-citrato (también denominado como CP-690,550), o un compuesto como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 04/052359 o WO 05/066156; anticuerpos monoclonales ¡nmunosupresores, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos ¡nmunomoduladores, por ejemplo, una molécula de enlace recombinante que tenga cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, por ejemplo, cuando menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma unida a una secuencia de proteína que no es CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo, designada como ATCC 68629) o un mutante de la misma, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ó -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o antihistaminas; o antitusivos, o un agente broncodilatador; o un bloqueador de los receptores de angiotensinas; o un agente anti-infeccioso.

Cuando los compuestos de la fórmula I se administran en conjunto con otra terapia inm unosupresora / inmunomoduladora, antiinflamatoria, quimioterapéutica o anti-infecciosa, las dosificaciones del compuesto inm unosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, quimioterapéutico o anti-infeccioso co-adminístrado, desde luego, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo, si es un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc.

Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar con ventaja uno en combinación con otro, o en combinación con otros agentes terapéuticos, en especial otros agentes anti-proliferativos. Estos agentes anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, los inhibidores de aromatasa; anti-estrógenos; inhibidores dé topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; agentes activos en microtúbulos; agentes alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MP; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos; compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido, y otros compuestos anti-angiogénicos; i compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadoreliha; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90; temozolomida (TEMODAL®); y leucovorina.

El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, I exemestano y formestano; y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozoi. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. El letrozoi se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. La amino-glutetimida sé puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un agenté quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, 1 es eri particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama. j El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no!se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifeno. Él tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma ¡como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marc-a comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516, o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invenciójn que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno es en particular útil para el tratamiento de los,tumore,s positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores dje mama.

El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por 'ejempld, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505.

El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina, y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,100,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, i bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,843,901.

El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina, y el conjugado de camptotecina m a ero m o I ecu I a r PNU-166148 (el compuesto A1 de la Publicación Internacional Número WO 99/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CAM PTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN.

El término "inhibidor de topoisomerasa M", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYX; daunorrubicina; epirrubicina; idarrubicina; nemorrubicina; las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona; y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN ¡o ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN. La idarrubicina se puede administrar, i i por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplos bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puedje ! i administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por!ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOVANTRON.

El término "agente activo en m icrotúbulos" se refiere a los agentes estabilizantes de microtubulos, agentes desestabilizantes de microtubulos, y a los inhibidores de la polimerización de i | microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel; alcaloides vinca, por lejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina; vincris;tina , ejn especial sulfato de vincristina, y vinorelbina; discodermolidas; colquicina; y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo, epotiiona B o D o derivados de las mismas. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, porejempló, TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en¡la formja como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registradla TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R.P. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/10121, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,194,181, en la Publicación Internacional Número WO 98/25929, en la Publicación Internacional Número WO 98/08849, en la Publicación Internacional Número WO 99/43653, en la Publicación Internacional Número WO 98/22461, y en la Publicación Internacional Número WO 00/31247. Se prefieren en especial epotilona A y/o B.

El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CICLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HOLOXAN.

El término "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de HDAC", se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona, y que poseen una actividad anti-proliferativa. Esto incluye a los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H -i ndol-3-¡ I )-eti I]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial el ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA).

El término "antimetabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo o 5-FU; capecitabina; gemcitabina; agentes desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina; metotrexato y edatrexato; y antagonistas de ácido fólico, tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada GEMZAR. También se incluye el anticuerpo monoclonal trastuzumab, el cual se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HERCEPTIN.

El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, c s-platina, cisplatino, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se. puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ELOXATIN.

El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido; o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido; u otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o los inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo: a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR, en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111; ! b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de IGF-IR, en especial los compuestos que inhiben el receptor IGF-IR, tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina receptora Trk; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met; g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Kit/SCFR; h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras C-kit - (parte de la familia PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina receptora c-Kit, e,n i especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; i) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo, cinasa BCR-Abl, tales como los compuestos que dirigen la disminución o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, PD180970, AG957, NSC 680410, ó PD173955 de ParkeDavis; j) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC), y la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia de MEK, SRC, JAK, FAK, PDK, y los miembros de la familia de Ras/MAPK, o de la familia de la cinasa Pl(3), o de la familia de cinasa relacionada con cinasa P I (3) , y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,093,330, por ejemplo, midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, pór ejemplo, UCN-01; safingol; BAY 43-9006; Briostatina 1; Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; los compuestos de isoquinolina, tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495; FTIs; PD184352; o QAN697 (un inhibidor de P13K); k) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina, que incluyen mesilato de Imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo o la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o de quinolina del bisustrato, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810, AG 99, Tirfostina AG 213, Tirfostina AG 1748, Tirfostina AG 490, Tirfostina B44, enantiómero de Tirfostina B44 ( + ), Tirfostina AG 555, AG 494, Tirfostina AG 556, AG957, y adafostina (adam antil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxi-fenil)-metil]-amino}-benzoico, NSC 680410, adafostina; y I) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros), tales como los compuestos que dirigen, reducen, to i inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, y son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, poriejemplp, el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con i el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemíplo 39, lo en las Patentes Números EP 0 564 409; WO 99/03854; EP 0520722; EP 0 566 226; EP 0 787 722; EP 0 837 063; US 5,747,498; WO 98/10767; WO 97/30034; WO 97/49688; WO 97/38983 y, en especial, la Publicación Internacional Número WO 96/30347, por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774; la Publicación Internacional Número WO 96/33980, por ejemplo, el compuesto ZD 1839; y ja j ' | Publicación Internacional Número WO 95/03283, por ejemplo, jel compuesto ZM105180, por ejemplo, trastuzumab (HERCEPTIN), cetuximab, Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3; y los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, los cuales se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541.

Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen los compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionado con la inhibición de la cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo, talidomida (THALOMID), y TNP-470.

Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo.

Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, a-, ?-, ó d-tocoferol, o a-, Y-, ó d-tocotrienol.

El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, los inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amíno-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib, o un ácido 5-alquil-2-aril-am¡no-fenil-acético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-an¡lino)-fenil-acét¡co, o lumiracoxib.

El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONEFOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El "ácido alendrónicp" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido i ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOMETA.

El término "inhibidores de mTOR" se refiere a compuestos que inhiben el objetivo de mamífero de rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa , tal como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanMR), CCI-779 y ABT578. , El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88.

El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o ¡nterferones, por ejemplo, ¡nterferón ?.

El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo, H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo, un "inhibidor de farnesil-transferasa" por ejemplo, L-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra).

El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de telomerasa, son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina.

El término "inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma.

El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, PS-341 y MLN 341.

El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o ("inhibidor de MMP"), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastato y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato , metastato (NSC 683551) BM S-279251 , BAY 12-9566, TAA21 , MMI270B o AAJ996.

El término "agentes utilizados en el tratamiento de I malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, i pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la [actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); ipterferón, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c) y bisulfano; e inhibidores de ALK, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico.

: Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R) son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de la cinasa receptora F It- 3 R , por ejemplo, PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.

El término "inhibidores de HSP90", como se utili presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de la ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas clientes de i HSP90 por medio de la senda de proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de la ATPasa de HSP90 son en especial los compuestos, proteínasjo I anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino, 17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol, e inhibidores de desacetilasa de histona.

El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinMR), trastuzumab-DM1 , erlotinib (TarcevaMR), bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) y Anticuerpo 2C4. Anticuerpos significan, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada.

Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con las terapias convencionales de leucemia, en especial en combinación con las terapias empleadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en combinación con, por ejemplo, los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412.

La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la 121 edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patents International, por ejemplo, IMS World Publications.

Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula (I), se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente.

Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar con ventaja en combinación con los procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas, o en especial radiación.

Un compuesto de la fórmula (I) se puede utilizar en particular como un radiosensibilizante, en especial para el tratamiento de tumores que exhiban una pobre sensibilidad a la radioterapia.

"Combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o bien un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la fórmula (I), y un componente de combinación, se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan en especial que los componentes de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico, o cualquier combinación de los mismos. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración del componente de combinación seleccionado a un solo sujeto que lo necesite (por ejemplo, un paciente), y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. Él término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por I ejemplo, un compuesto de la fórmula I, y un componente de combinación, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), y un componente de combinación, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.

Detalles Experimentales: Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica o como se describe posteriormente en la presente.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención sin limitación alguna.

Abreviaturas: AcOH ácido acético aq acuoso Ar arilo BOC carbonato de terbutilo BOP hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris- (dimetil-amino)-fosfonio br.s. singulete amplio CDCI3 cloroformo-d CDI 1,1'-carbonil-di-imidazol C H 2 C 12 dicloro-metano CH3CN acetonitrilo CS2C03 carbonato de cesio d doblete dd doblete de dobletes DI PEA /V-etil-di-isopropi l-a mina DME 1 ,4-dimetoxi-etano D F W, /V-d i meti l-forma mida DBU 1,8-diaza-7-biciclo-[5.4.0]-undeceno DMSO sulfóxido de dimetilo dt doblete de tripletes EDC clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propii)- carbodi-imida eq. equivalentes EtOAc acetato de etilo FCC cromatografía en columna por evaporación instantánea h horas HBTU hexafluorofosfato de (2-(1 H-benzotriazol-1 -il)- 1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio HCI ácido clorhídrico HOBT benzotriazol-1 -ol HPLC cromatografía de líquidos a alta presión HT alta producción H20 agua Hyflo Medio Hyflo Super Cel Isolute® SCX-2 poliestireno macroporoso de ácido sulfónico soportado por polímero K Kelvin K2CO3 carbonato de potasio LC cromatografía de líquidos M molar MeCN acetonitrilo MeOD metanol-d4 MeOH metanol 2-Me-THF 2-metil-tetrahidrofurano MgS04 sulfato de magnesio MHz megahertz MS Espectroscopia de Masas m multiplete m Bar m ¡libar ml_ mililitros mm milímetros m M milimolar min. minutos mw microondas NaOH hidróxido de sodio Na2S04 sulfato de sodio NaHCOj carbonato ácido de sodio NaO'Bu terbutóxido de sodio NEt3 trietil-amina NH3 amoníaco ' j NH4OH solución concentrada de amoníaco en agu.a que posee una gravedad específica de 0.88 ! NMP N-metil-pirrolidinona ¦ RMN resonancia magnética nuclear OBD densidad óptima del lecho | Pd(OAc)2 acetato de paladio Pd(OH)2/C hidróxido de paladio sobre carbón ¡ Pd2(dba)3 tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio j Pd2(dba)3.CHCI3 complejo de tris-(dibenciliden-acetona)- dipaladio / cloroformo j PL-HCO, MP poliestireno macroporoso de carbonato de hidrógeno soportado por polímero ¦ ! PL-S03H MP poliestireno macroporoso de ácido sulfónico soportado por polímero rt temperatura ambiente Rt tiempo de retención s singulete SCX-2 poliestireno macroporoso de ácido sulfónico soportado por polímero t triplete TBME terbutil-metil-éter ' tBuOK terbutóxido de potasio íer-BuONa terbutóxido de sodio TFA ácido trifluoro-acético THF tetrahidrofurano UPLC cromatografía de líquidos de ultra-alto rendimiento X-Phos diciclohexil-(2',4',6'-tri-isopropil-bifenil-2-il)- fosfina El equipo de microondas utilizado es un Biotage Initiator® Todos los compuestos se nombran utilizando AutoNom, Métodos de LCMS empleados: Método de LC 1 (Rt Los tiempos de retención (Rt) se obtuvieron en un sistema Agilent HPLC con una columna Ascentis®Express C18 de 30 x 2.1 milímetros, de 2.7 mieras (Supelco) aplicando un gradiente (H20 + ácido fórmico al 0.05 por ciento + acetato de amonio 3.75 mM) / (CH3CN + ácido fórmico al 0.04 por ciento) 90/10 a 5/95 durante 3.7 minutos y a 1.¡2 mililitros/minuto como el flujo de solvente, y entonces 5/95 durante 0.7 minutos con 1.4 mililitros/minuto como el flujo de solvente, |y 40°C para la temperatura del horno. Método de detección UV de 220 a 400 nanómetros - MS. ! Método de LC 2 (Rt (2)): Los tiempos de retención (Rt) se i | obtuvieron en un sistema Agilent HPLC con una columna AscentisOExpress C18 de 30 x 2.1 milímetros, de 2.7 mieras (Supelco) aplicando un gradiente (H20 + ácido fórmico al 0.05 por ciento + acetato de amonio 3.75 mM) / (CH3CN + ácido fórmico ¡al 0.04 por ciento) 95/5 a 5/95 durante 3.7 minutos y a 1.2 mililitros/minuto como el flujo de solvente, y entonces 5/9¿ durante 0.7 minutos con 1.4 mililitros/minuto como el flujo de solvente, y j 40°C para la temperatura del horno. Método de detección UV de 220 a 400 nanómetros - MS.

Método de LC 3 (Rt (3)): Los tiempos de retención (Rt) obtuvieron en un sistema Agilent HPLC con una ; columna i i Ascentis®Express C18 de 30 x 2.1 milímetros, de 2.7 mieras (Supelco) aplicando un gradiente (H20 + ácido fórmico al 0.05 por ciento + acetato de amonio 3.75 mM) / (CH3CN + ácido fórmico al 0.04 por ciento) 99/1 durante 0.5 minutos y a 1.2 mililitros/minuto como el flujo de solvente, entonces 99/1 a 5/95 durante 1.7 minutos y a 1.2 mililitros/minuto como el flujo de solvente, y entonces 5/95 durante 0.7 minutos con 1.4 mililitros/minuto como el ; flujo de ! I solvente, y 40°C para la temperatura del horno. Método de detección i UV de 220 a 400 nanómetros - MS.

Método de LC 4 (Rt ( )): Los tiempos de retención (Rt) se obtuvieron en un sistema Agilent HPLC con una columna Ascentis®Express C18 de 30 x 2.1 milímetros, de 2.7 mieras (Supelco) aplicando un gradiente (H20 + ácido fórmico al 0.05 por ciento + acetato de amonio 3.75 mM) / (CH3CN + ácido fórmico al 0.04 por ciento) 90/10 a 5/95 durante 1.7 minutos y a 1.2 mililitros/minuto como el flujo de solvente, y entonces 5/95 durante 0.7 minutos con 1.4 mililitros/minuto como el flujo de solvente, !y 40°C para la temperatura del horno. Método de detección UV de 220 a 400 nanómetros— MS.

Método de LC 5 (Rt (5)): Los tiempos de retención (Rt) se obtuvieron en un sistema Agilent HPLC con una columna Ascentis®Express C18 de 30 x 2.1 milímetros, de 2.7 mieras (Supelco) aplicando un gradiente (H20 + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento) / (CH3CN + ácido trifluoroacétíco (TFA) al 0.04 por ciento) 95/5 a 5/95 durante 3.7 minutos y a 1.2 mililitros/minuto como el flujo de solvente, y entonces 5/95 durante 0.7 minutos con 1.4 mililitros/minuto como el flujo de solvente, y 40°C para la temperatura del horno. Método de detección UV de 220 a 400 nanómetros - MS.

Método de LC 6 (Rt (S)): Los tiempos de retención (Rt) se obtuvieron en un sistema Agilent HPLC con una columna Ascentis®Express C18 de 30 x 2.1 milímetros, de 2.7 mieras (Supelco) aplicando un gradiente (H20 + TFA) / (CH3CN + ácido trifluoroacético (TFA) al 0.04 por ciento) 99/1 durante 0.5 minutos y 1.2 mililitros/minuto como el flujo de solvente, entonces 99/1 a 5/95 durante 1.7 minutos y a 1.2 mililitros/minuto como el flujo de solvente, y entonces 5/95 durante 0.7 minutos con 1.4 mililitros/minuto como el flujo de solvente, y 40°C para la temperatura del horno. Método de detección UV de 220 a 400 nanómetros - MS.

Método de LC 7 (Rt (7)): Los tiempos de retención (Rt) se obtuvieron en un sistema de HPLC Waters Agilent con una columna I Ascentis®Express C18 de 30 x 2.1 milímetros, de 2.7 mieras (Supelco) aplicando un gradiente (H20 + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento) / (CH3CN + ácido trifluoroacético (TFA) al 0.04 por ciento) 90/10 a 5/95 durante 1.7 minutos y a 1.2 mililitros/minuto como el flujo de solvente, y entonces 5/95 durante 0.7 minutos coh 1.4 mililitros/minuto como el flujo de solvente, y 40°C para la temperatura del horno. Método de detección UV de 220 a 400 nanómetros - MS.

Método de LC 8 (Rt (8)): Los tiempos de retención (Rt) se obtuvieron en un sistema Waters HPLC Alliance-HT con una columna de MS XTerra C18, de 50 x 4.6 milímetros, de 5 mieras, fase inversa, aplicando un gradiente (H20 + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) / (CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) 95/5 a 0/100 durante 8.0 minutos y a 2.0 mililitros/minuto como el flujo de solvente, y 45°C para la temperatura del horno. Método de detección UV de 220 a 400 nanómetros - MS.

Método de purificación: HPLC Gilson de preparación en fase inversa ¡ • Método A: Columna SunFire de preparación C18 OB mieras, 30 x 100 milímetros de Waters, con H20 + ácido trifl u ¡ ' acético al 0.1 por ciento y acetonitrilo + ácido trifluoro-acético al por ciento como la fase móvil. Método de detección UV de 220 a nanómetros • Método B: Columna Atlantis de preparación T3 OBD 5 ! i mieras, 30 x 150 milímetros de Waters, con H20 + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento y acetonitrilo + ácido trifluoro-acético por ciento como la fase móvil. Método de detección UV de 220 nanómetros j • Método C: Columna XTerra RP18 OBD 5 mieras,' 19 x 50 milímetros de Waters, con H20 + ácido trifluoro-acético al 0.1 po'r i ciento y acetonitrilo + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento como la fase móvil. Método de detección UV de 220 a 400 nanómetros Difracción en Polvo de Rayos-X i Instrumentación: : Método X1 ¡ Instrumento Bruker AXS, D8 Advance ! Irradiación CuKa (30 kV, 40 mA) ; Detector Detector PSD (Vantec) Rango de exploración 2°- 40° (valor 2-Theta) Método X2 Instrumento Bruker D8 GADDS Discover Irradiación CuKa (40 kV, 40 mA) Detector Detector de área HI-STAR Rango de exploración 6o- 40° (valor 2-Theta) Preparación de los compuestos intermediarios Intermediario 1 : 5-bromo-2-metoxi-3-trifluoro-metil-piridina ' i i A la 2-metoxi-3-(trifluoro-metil)-piridina (20.0 gramos, 113; 0 milimoles), y 1 ,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (436 I gramos, 152.0 milimoles), se les agregó ácido trifluoro-acético (TFA) I i (80 mililitros), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. El ácido trifluoro-acético se removió al vacío (50 mbar, 45°C), y el residuo se suspendió en éter (200 mililitros). El sólido incoloro resultante mediante filtración y se lavó con terbutil-metil-éter (50 mililitros). El filtrado se concentró al vacío y se suspendió en EtOAc (50 El sólido incoloro insoluble se removió mediante filtración con EtOAc (50 mililitros). El filtrado se concentró al vacío, se diluyó con heptano/ terbutil-metil-éter (5/1, 20 mililitros), y el sólido incoloro í insoluble se removió mediante filtración. El filtrado sé purificó i mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con heptano / EtOAc, 100/0 a 90/10. El producto crudo se filtró a través de un tapón de NaHC03 (20 gramos), y el filtrado se evaporó al vacío, para dar un aceite dorado (27.9 gramos). El aceite se disolvió en heptanos (20 mililitros), y se purificó mediante filtrado a través de un tapón de gel de sílice (80 gramos), eluyendo con heptano, para dar la 5-bromo-2-metoxi-3-(trifluoro-metil)-piridina como un aceite incoloro (22.5 gramos, 74 por ciento de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): d ppm 4.03 (s, 3H) 7.95 (d, 1H) 8.4 (d, 1H). I Intermediario 2: 1 -((S)-3-hidroxi-pírrolidin-1 -il)-propan-1 -ona El (S)-pirrolidin-3-ol (10.0 gramos, 81.0 milimoles), trietil-amina (23.6 mililitros, 170.0 milimoles), y CH2CI2 (150 mililitros) se combinaron en un matraz en forma de pera, para dar una suspensión color beige. La mezcla se enfrió a -10°C y se agregó por goteo cloruro de propionilo (7.06 mililitros, 81.0 milimoles), durante 15 minutos, manteniendo la temperatura entre -10°C y 0°C. La suspensión color beige resultante se agitó durante 2 horas a 0°C. Se agregó metanol (9.8 mililitros), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y entonces se agitó durante 1 hora, para dar una solución color café. La mezcla se evaporó al vacío, para dar un residuo color beige, el cual se agitó en dietil-éter (200 mililitros), y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío, para dar la 1 -((S)-3 !-¦hidrox I¡-pirrolidin-1 -il)-propan-1 -ona como un aceite amarillo (11.23 ' gramos, 95 por ciento de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dé, 298 K): d ppm 0.92-1.02 m, 3H) 1.67-1.97 (m, 2H) 2.13-2.28 (m, 2H) 3.18-3.52 (m, 4H) 4.17-4.32 (m, 1H) 4.85-4.97 (m, 1H). LCMS: ¡[M + H] + = 144.0 I Intermediario 3: ((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(tetrah¡dro-piran-| 4-il)-metanona El clorhidrato de (S)-pirrolidin-3-ol (3.69 gramos, 29.9 I milimoles), y trietil-amina (6.65 gramos, 9.16 mililitros, 65.7 milimoles), se pusieron en CH2CI2 (15 mililitros). La suspensión se enfrió a aproximadamente 3°C. A esta mezcla, se le agregó lentamente una solución de cloruro de tetrahidro-piran-4-carbonilo (4.67 gramos, 29.9 milimoles) en CH2CI2 (15 mililitros). Entonces la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1.5 horas a 3-10°C.

¡ La mezcla de reacción se concentró entonces para dar un polvo. A este polvo se le agregó EtOAc (100 mililitros). El sólido se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado recuperado se concentró entonces para dar la ((S)-3-hidroxi-p¡rrolidin-1 - ¡ I )-(tetrah id ro- pira ?-4-il) -meta nona como un polvo color beige. (6.77 gramos, 98 por ciento de rendimiento). 1 H-RMN (400 MHz, Metanol-d4, 298 K): d ppm 1.59-2.15 (m, 6H) 2.69-2.86 (m, 1H) 3.43-3.75 (m, 6H) 3.94-4.00 (m, 2H) 4.37-4.48 (m, 1 H). LCMS: [M + H] + = 199.9, Rt(6)= 0.86 minutos Intermediario 4: Terbutil-éster del ácido [(S)-1 -(tetrahidro-piran-4-carbon¡l)-p¡rrolidin-3-¡l]-carbám¡co A una solución agitándose vigorosamente de cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (0.455 gramos, 3.06 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), se le agregaron simultáneamente en porciones NaHC03 (acuoso) saturado (10 mililitros), y una solución del terbutil-éster del ácido (S)-pirrol¡din-3-il]-carbámico (570 miligramos, 3.06 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 horas. La capa orgánica se separó mediante filtración a través de un tubo de separación de fases, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice con CH2CI2 / metanol, para dar el terbutil-éster del ácido [(S)-1¡-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-carbámico como una goma incolora (0.623 gramos, 68 por ciento de rendimiento) LCMS: [M + H]+= 299.6, Rt (7>= 0.73 minutos.

Intermediario 5: (S)-3-amino-pirrolid¡n-1 -il-(tetrahidro-piran-4- ¡l)-metanona Al terbutil-éster del ácido (S)-1 -(tetrahidro-piran-4-carbonil)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]-carbámico (intermediario 4) (0.623 gramos, 2.09 milimoles) en CH2CI2 (2.0 mililitros), se le agregó ácido trifluoró- ' ? acético (TFA) (2.0 mililitros), y la mezcla resultante se dejó reposaría temperatura ambiente durante 8 horas. Se evaporó al vacío y se eluyó a través de un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol, y luego con amoníaco 2M en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío, para dar la [(S)-3-amino-pirrolidin-1 -il-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona como un sólido incoloro (0.34 gramos, 82 por ciento de rendimiento) LCMS: [M + H]+= 199.0, Rt (3>= 0.1 minutos.

Intermediario 6: Yoduro de 3-(4-acetil-piperazin-1 -carbonil)-1 -metil-3H-imidazol-3-io La 1 -(piperazin- 1 -il)-etanona (143 miligramos, 1.12 milimoles), y CDI (199 miligramos, 1.23 milimoles) se pusieron a reflujo en tetrahidrofurano (10 mililitros) bajo argón durante la noche. Se enfriaron a temperatura ambiente, se diluyeron con CH2CI2 (20 mililitros) y agua (5 mililitros), y la capa orgánica se filtró a través de un tubo de separación de fases y se concentró al vacío. Se disolvió en acetonitrilo (5 mililitros) en un frasco de vidrio, y se agregó yoduro de metilo (0.279 mililitros, 4.46 milimoles). El frasco se tapó y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evaporó al vacío, y el residuo se trituró con heptano / EtOAc, 10/1 (10 mililitros), para dar el yoduro de 3-(4-acetil-piperazin-1 -carbon¡l)-1 -metil-3H-imidazol-3-¡o como una goma incolora (400 miligramos), la cual se utilizó sin purificación adicional.

Intermediario 7: Terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pir¡midin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -carboxílico El Pd(OH)2/C (1.2 gramos, 1.71 milimoles) se inundó con argón, se agregó el terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetra hidro-p i rido-[4,3-d]-pirim id in-4-iloxi)-pi rrol id i n- -carboxílico (10.95 gramos, 26.7 milimoles) disuelto en metanol (25 mililitros), seguido por la adición de formato de amonio (1.68 gramos, 26.7 milimoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de Celite, y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílicje (CH2CI2, luego TBME, luego TB E/ eOH, 100/0 a 90/10, luego TBME/MeOH/NH4OH, 85/15/5) dio el terbutíl-éster del ácido (S)-3- 1 (5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-4-ilox¡)-pirrolidin-1-carboxílico (7.39 gramos, 87 por ciento de rendimiento) como ujn aceite amarillo pegajoso. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, 298K) ppm 1.46-1.46 (m, 9 H) 2.10 - 2.30 (m, 2 H) 2.78-2.83 (m, 2 H) 3.11; 3.14 (m, 2 H) 3.41 - 3.60 (m, 3 H) 3.65-3.72 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 5.68 (m, 1 H) 8.52 (s, 1 H). LCMS: [M + H]+=321.2, Rt <2)= 0.8¡7 minutos. ¡ ; I Síntesis alternativa para el intermediario 7: El Pd(OH)2/C (1.54 gramos, 2.2 milimoles) se inundó con i I nitrógeno, se agregó el terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 - , ' carboxílico (8.5 gramos, 20.67 milimoles) disuelto en metanol (50 mililitros), seguido por la adición de formato de trietil-amqnio (7.9 gramos, 53.7 milimoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró ja través de un cojín de Celite, y el filtrado se dividió entre 2-Me-THF (50 mililitros), y agua (20 mililitros). La fase orgánica superior se recolectó y la fase acuosa inferior se volvió a extraer con 2-Me-THF (10 mililitros). Todas las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío, para proporcionar el terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-carboxílico (6.2 gramos, 94 por ciento de rendimiento) como una goma amarilla.

Terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxílico (0.94 gramos, 5.01 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se le agregó, bajo argón, NaH (0.23 gramos, 5.78 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos, entonces se agregó 6-bencil-4-cloro-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina (1 gramo, 3.85 milimoles), y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se apagó con H20, y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (heptanos / acetato de etilo, 1/1) dio el terbutil-éster del ácido (S)-3- (6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidi ! 1 -carboxilico (1.35 gramos, 85 por ciento de rendimiento) como una goma amarilla. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.39 (s,|9 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 2.35-2.81 (m, 4 H) 3.36-3.63 (m, 6 H) 3.70 (br.s, 2 H) 5.50-5.59 (m, 1 H) 7.25-7.37 (m, 5H) 8.56 (s, 1 H). LCMS: [M + H] + = 411.6, Rt (7)= 1.00 minutos. j Síntesis alternativa para el terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-r4,3-dl-pirimidin-4-iloxi)-p¡rrolidin-1 - i carboxílico ! I A una solución del terbutil-éster del ácido (S)-3-hidroxi-pirrolidin- -carboxílico (6.21 gramos, 33.16 milimoles), y 6-rbencil-jl-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina (9 gramos, 34.65 milimoles) en 2-Me-THF (100 mililitros) se le agregó, bajo ni tBuOK (8.17 gramos, 72.95 milimoles). La mezcla se; temperatura ambiente durante 25 minutos. La mezcla se apagó con H20. La capa orgánica se lavó con salmuera. La solución orgánica resultante se concentró al vacío, para proporcionar el terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -carboxílico (12.6 gramos, 89 por ciento de rendimiento) como una goma amarilla. i Intermediario 8: 6-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-((S)-pirrolidin-3-¡lox¡)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-p¡rimidina La 5-bromo-2,4-dimetoxi-p¡r¡midina (89 miligramos, 0.41 milimoles), X-Phos (46 miligramos, 0.09 milimoles), bis-(dibenciliden- I I i acetona)-paladio(O) (29 miligramos, 0.03 milimoles), y carbonato de cesio (203 miligramos, 0.62 milimoles), se combinaron y se inundaron durante 10 minutos con Argón. A esta mezcla se le agregó el terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -carboxílico (intermediario 7) (100 miligramos, 0.31 milimoles) en dioxano (4 mililitros), el frasco se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 4.5 horas. La i mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc (20 mililitros), y se lavó con NaHC03 (acuoso) saturado (10 mililitros), salmuera (10 mililitros), se secó (Na2S04), y se concentró al vacío. Se disolvió en dioxano (4 mililitros), y se agregó a un frasco de vidrio, que contenía 5-bromo-2,4-dimetoxi-pirimidina (89 miligramos, 0.41 milimoles), X-Phos (46 miligramos, 0.09 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (29 miligramos, 0.03 milimoles), y carbonato de cesio (203 miligramos, 0.62 milimoles). El frasco se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 4.5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc (20 mililitros), y se lavó con NaHC03 (acuoso) saturado (10 mililitros), luego con salmuera (10 mililitros), se secó (Na2S04), y se concentró al vacío, para dar el terbutil-éster del ácido (S)- 3-(6-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -carboxílico, el cual se utilizó sin mayor purificación.

El terbutil-éster del ácido (S)- 3-(6-(2,4-dimetox¡-pir¡midin-5-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 - , carboxílico se disolvió en CH2CI2 (2.0 mililitros), y se agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (1 mililitro). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC Gilson de preparación en fase inversa y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas mediante un cartucho PL-HC03 y la liofilización, dieron la 6-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-((S)-pirrolidin- 3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina como un polvo i amarillo (11 miligramos, 10 por ciento de rendimiento en 2 pasos). LCMS: [ + H] + = 359.1, Rt (2>= 0.79 minutos.

Intermediario 9: 2-amino-5-[4-((S)-pirrolidin-3-¡lox¡)-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-p¡rimidin-6-il]-nicotinonitrilo El terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrol¡din-1 -carboxílico (intermediario 7) (84 i miligramos, 0.263 milimoles), 1 ,3-bis-(1 , 1 -dimetil-etil)-éster del ácido 2-[5-bromo-3-(ciano)-2-piridinil]-imido-dicarbón¡co (115 miligramos, 0.289 milimoles), X-Phos (376 miligramos, 0.079 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (24 miligramos, 0.026 milimoles), y carbonato de cesio (171 miligramos, 0.526 milimoles), se combinaron en un frasco de vidrio, y se inundaron durante 10 minutos con Argón. A esta mezcla se le agregó dioxano (4.0 mililitros), el frasco se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 1.5 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc (20 mililitros), y se lavó con NaHC03 (acuoso) saturado (10 mililitros), y salmuera (10 mililitros), se secó (Na2S04), y se concentró al vacío, para dar el (S)-3-(6-(6-(bis-(terbutoxi-carbonil)-amino)-5-(ciano)-p¡ridin-3-¡l)-5,6,7 ,8-tetrahidro-pirido-[4, 3-d]-pir¡midin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo, el cual se utilizó sin mayor purificación. El fS)-3-(6-(6-(bis-(terbutoxi-carbonil)-amino)-5-(ciano)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo se disolvió en CH2CI2 (2.0 mililitros), y se agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (1 mililitro). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC Gilson de preparación en fase inversa y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas mediante un cartucho PL-HC03 y la liofilización, dieron el 2-amino-5-[4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-piriitiidin-6-il]-nicotinonitrilo como un polvo amarillo (17 miligramos, 19 p|or ciento de rendimiento en 2 pasos). LCMS: [M + H] + = 338.3, Rt(3)= 1.' minutos. 1 , 3-bis-(1 , 1 -dimetil-etil)-éster del ácido 2-[5-bromo-3-(ciano)-2-piridinil]-imido-dicarbónico Al 2-amino-5-bromo-nicotinonitrilo (0.785 gramos, 3.96 milimoles), trietil-amina (0.553 mililitros, 3.96 milimoles), y 4-dimet!l- I amino-piridina (20 miligramos, 0.164 milimoles) en CH2CI2 (25 i mililitros), se les agregó dicarbonato de diterbutilo (2.16; gramos, 9.91 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó a sequedad al vacío, y se trituró en heptano (25 mililitros) durante 72 horas. El precipitado resultante se filtró y se lavó con heptano (10 mililitros), para dar el 1 ,3-bis-(1 , 1 -dimetil-etil)-éster del ácido 2-[5-bromo-3-(ciano)-2-piridinil]-imido-dicarbónico como un sólido color beige (1.1! gramos, ! 70 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 Mhz, CDCI3, 298K) 1.51 (s, 18H) 8.16 (d, 1H) 8.77 (d, 1H). LCMS: [M + H] + = 398/400.1 , Rt (I = 1.43 minutos.

Intermediario 10: Terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim¡din-4-¡loxi]-pirrolidin-1 -carboxílico A un frasco de vidrio se le agregaron terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-carboxílico (intermediario 7) (1.00 gramos, 3.12 milimoles), 5-bromo-2,3-dimetoxi-piridina (0.82 gramos, 3.75 milimoles), terbutóxido de sodio (0.46 gramos, 4.68 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona>)-dipaladio(O) (0.11 gramos, 0.13 milimoles), 2-diterbutil-fosfino-2'-(N,N-dimetil-amino)-bifenilo (0.06 gramos, 0.18 milimoles), y tolueno anhidro (10 mililitros). El frasco se inundó con una corriente de argón durante 15 segundos y se tapó. La mezcla se calentó con agitación durante 18 horas a 80°C. Se dejó enfriar y se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc (50 mililitros), y se lavó con salmuera (20 mililitros). La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), y se concentró al vacío. Se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con EtOAc / MeOH, 98/2 a 92/18, para dar el terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pifido-[4,3- i d]-p¡rim¡d¡n-4-ilox¡]-pirrolid¡n-1-carboxíl¡co como una espuma color amarillo pálido (1.05 gramos, 74 por ciento de rendimiento). LCMS: [M + H] + = 458.1 , Rt (4)= 1.02 minutos. ! Intermediario 11 : Terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(5÷ciano-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi] - 1 pirrolidin- 1 -carboxílico | A un frasco de vidrio se le agregaron terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pirimid¡n-4-iloxi)-pirrolidin-1 - > carboxílico (intermediario 7) (630 miligramos, 1.97 milimoles), 5¡-bromo-2-metoxi-nicotinonitrilo (419 miligramos, 1.97 milimoles)!, carbonato de cesio (1281.0 miligramos, 3.93 milimoles), tri s -(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (180 miligramos, 0.20 milimoles)!, X-Phos (319 miligramos, 0.67 milimoles), y dioxano anhidro (10.0 mililitros). El frasco se inundó con una corriente de argón durante 15 segundos y se tapó. La mezcla se calentó con agitación durante j hora a 110°C, y entonces se agitó a temperatura ambiente : durante 18 horas. Se diluyó con CH2CI2 (100 mililitros) y agua (30 mililitros):, y se filtró a través de un cojín de Celite. La fase orgánica sé separó mediante filtración a través de un tubo de separación de fases y se concentró al vacío. Se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice con heptanos / EtOAc, 80/20 a 0/100, para dar el terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(5-ciano-6-meto i-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra idro-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡rim¡d¡n-4-iloxi]-pirrolidin-1 -carboxíiico como una goma color café (350 miligramos, rendimiento del 39 por ciento) LCMS: [M + H] + = 453.6, Rt (7)= 1.29 minutos.

Intermediario 12: Terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-4-iloxi] - . pirrolidin-1 -carboxíiico A un frasco de vidrio se le agregaron terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-carboxílico (intermediario 7) (150 miligramos, 0.47 milimoles), 5-bromo-3-fluoro-2-metoxi-piridina (96 miligramos, 0.47 milimoles), carbonato de cesio (305 miligramos, 0.94 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (43 miligramos, 0.05 milimoles), X-Phos (76 miligramos, 0.16 milimoles), y dioxano anhidro (2.0 mililitros). El frasco se inundó con una corriente de argón durante 15 segundos y se tapó. La mezcla se calentó con agitación durante 1.5 horas a 110°C, y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó con CH2CI2 (25 mililitros), se filtró a través de un cojín de Celite, y se concentró al vacío. Se purificó mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), para dar el trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(5-fluoro-6-metoxi-pir¡dín-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-¡loxi]-pirrolid¡n-1-carboxílico como una goma color café (45 miligramos, 17 por ciento de rendimiento) LCMS: [M + H] + = 446.4, Rt ( )= 1.41 minutos. : I ntermediario 13: Terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(6-metox¡-5-tr¡fluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - carboxílico A un frasco de vidrio se le agregaron terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimid¡n-4-ilox¡)-pirrolidin-1 - ' carboxílico (intermediario 7) (150 miligramos, 0.47 milimoles) 5-bromo-2-metoxi-3-(trifluoro-metil)-piridina (intermediario 1) (120 miligramos, 0.47 milimoles), carbonato de cesio (305 miligramos, 0.94 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (43 miligramos, 0.05 milimoles), X-Phos (76 miligramos, 0.16 milimoles), y dioxano anhidro (2.0 mililitros). El frasco se inundó con una corriente de argón durante 15 segundos y se tapó. La mezcla se calentó con agitación durante 1 hora a 110°C, y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó con CH2CI2 (10 mililitros) y agua (2 mililitros), se filtró a través de un cojín de Celité. La fase orgánica se separó mediante filtración a través de un tubo de separación de fases y se concentró al vacio. Se purificó mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), para dar el trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(6-metoxi-5-tr¡fluoro-met¡l-piridiii-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -carboxílico como una goma color café (90 miligramos, 32 por ciento de rendimiento) LCMS: [M + H]+- = 496.5, Rt (7)= 1.43 minutos.

Intermediario 14: 4-metoxi-6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimid¡na A un frasco de vidrio se le agregaron 4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina (Publicación Internacional Número WO 2008/130481, página 47) (0.570 gramos, 3.45 milimoles), 5-bromo-2-metoxi-3-metil-piridina (0.697 gramos, 3.45 milimoles), carbonato de cesio (2.25 gramos, 6.90 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (0.316 gramos, 0.345 milimoles), X-Phos (0.493 gramos, 1.04 milimoles), y dioxano anhidro (5 mililitros). El frasco se inundó con una corriente de argón durante 15 segundos y se tapó. La mezcla se calentó con agitación durante 1 hora 45 minutos a 110°C, entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, y se concentró al vacío. Se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice con heptano / EtOAc, 100/0 a 0/100, luego EtOAc / MeOH, 90/10, para dar la 4-metoxi-6-(6-metox¡-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina ; comjo una goma color café (0.36 gramos, 36 por ciento de rendimiento) LC S: [M + H] + = 287.0, Rt <7)= 0.80 minutos. - i Intermediario 15: 6-(5-cloro-6-metox¡-p¡ridin-3-¡l)-4-metóxi- 5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pirimidina A un frasco de vidrio se le agregaron 4-metoxi-5,6,7,8j-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina (Publicación Internacional Número WO 2008/130481, página 47) (0.273 gramos, 1.65 milimoles), 5-bromo-3-cloro-2-metoxi-piridina (0.368 gramos, 1.65 milimoles)!, terbutóxido de sodio (318 miligramos, 3.31 milimoles), diacetoxi-paladio (0.037 gramos, 0.17 milimoles), X-Phos (0.079 gramos, 0.17 milimoles), y tolueno anhidro / terbutanol, 5 /1 (6 mililitros). El frasco se inundó con una corriente de argón durante 15 segundos y se tapój. i La mezcla se calentó con agitación durante 2 horas a 110°C, entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se diluyó con CH¿CI2 (10 mililitros) y agua (2 mililitros), y se filtró a través de un cojín de Celite. La fase orgánica se separó mediante filtración a través de ujn tubo de separación de fases y se concentró al vacío. Se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobré gel de i sílice con heptano / EtOAc, 100 / 0 a 0 / 100, para dar la 6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina como un sólido amarillo (95 miligramos, 19 por ciento de i rendimiento) LCMS: [M + H] + = 307.0 / 308.9, Rt (3)= 1.62 minutos. ¡ i Intermediario 16: 4-metoxi-6-(5-trifluoro-met¡l-piridin-3-il)- ¡ 5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pirimidina A un frasco de vidrio se le agregaron 4-metox¡:-5,6,7,8- I tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina (0.273 gramos, 1.65 miiimoles), 3-bromo-5-(trifluoro-metil)-pir¡d¡na (0.373 gramos, 1.65 miiimoles), carbonato de cesio (1.08 gramos, 3.31 miiimoles), tris-(dibencilidenj-acetona)-dipaladio(O) (0.076 gramos, 0.083 miiimoles), X-Phos (0.079 gramos, 0.165 miiimoles), y dioxano anhidro (5 mililitros). El I frasco se inundó con una corriente de argón durante 15 segundos y se tapó. La mezcla se calentó con agitación durante 1.5 horas á 110°C. Se filtró a través de un cojín de Celite, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice con heptanos / EtOAc, 100/0 a 0/100, para dar l 4-metoxi-6-(5-trifluoro-metil-pirid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-piri!do-[4,3T d]-pirimidina como una goma color naranja (195 miligramos, 34 por ciento de rendimiento) 1H 2H) 4.02 (s, 3H) 4.37 ( 8.63 (s, 1H) 8.67-8.71 ( minutos.

Intermediario 17: 6-(6-metoxi-5-metil-pirid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pir¡midin-4-ol A la 4-metoxi-6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina (intermediario 14)-(360 miligramos, 1.2,6 milimoles) en metanol (2.0 mililitros) en un frasco de vidrio, se le agregó NaOH 2M (acuoso) (2.0 mililitros). El frasco se tapó y sje calentó a 90°C durante 24 horas. Se acidificó con AcOH g lacial a un pH de 6, se evaporó al vacío, y el residuo se extrajo con dH2CI2 (30 mililitros, 2 veces). Con cada extracción, la capa de CH2CI2 se i decantó a partir del residuo sólido. Las capas de CH2CI2 sje combinaron y se eluyeron a través de un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol, y luego con amoníaco 2M en metanol. Las i fracciones básicas se concentraron al vacío, para dar el 6-(6-metox|¡-5-trifluoro-met¡l-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-ol como una goma color café (260 miligramos, 76 por ciento de rendimiento) LCMS: [M + H] + = 273. , Rt (3)= 1.33 minutos. : Intermediario 18: 6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pir¡m¡din-4-ol A la 6-(5-cloro-6-metoxi-pir¡din-3-¡l)-4-metox¡-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pir¡m¡dina (intermediario 15) (95 miligramos, 0.31 milimoles) en metanol (5.0 mililitros) en un frasco de vidrio, se le agregó NaOH 2M (acuoso) (3.0 mililitros). El frasco se tapó y se calentó a 90°C durante 24 horas. Se acidificó con AcOH glacial a un pH de 6, se evaporó al vacío, y el residuo se extrajo con CH2CI2 (50 mililitros, 1 vez con agitación). Con cada extracción, la capa de CH2CI2 se decantó a partir del residuo sólido. Las capas de CH2CI2 se combinaron. El residuo sólido se lavó entonces con agua (1;0 mililitros), y se filtró. Este sólido filtrado se combinó con las capas de CH2CI2 y se evaporó al vacío, para dar el 6-(5-cloro-6-metox¡-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-ol como un sólido amarillo (90 miligramos, 107 por ciento de rendimiento) LCMS: [M + H] + = 293.0/294.8, Rt (3)= 1.38 minutos.

Intermediario 19: 6-(5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5, 6,7,8-tetra h id ro-pirido-[4, 3-d]-pirimidin-4-ol A la 4-metoxi-6-(5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirimidina (intermediario 16) (190 miligramos, 0.612 milimoles) en metanol (2.0 mililitros) en un frasco de vidrio, se le agregó NaOH 2M (acuoso) (2.0 mililitros). El frasco se tapó y se calentó a 90°C durante 24 horas. Se acidificó con AcOH glacial a un pH de 6, se evaporó al vacío, y el residuo se extrajo con CH2CI2 (30 mililitros, 2 veces con sonicación). Con cada extracción, la capa de CH2CI2 se decantó a partir del residuo sólido. Las capas de CH2CI2 se combinaron y se eluyeron a través de un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol, y luego con amoníaco 2M en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío, para dar el 6-(5-(tr¡fluoro-met¡l-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-ol como un sólido amarillo (167 miligramos) LCMS: [M + H] + = 297.2, Rt <4)= 0.69 minutos. i Intermediario 20: Terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(6-metoxi-5-met¡l-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-¡l-amino)-p¡rrolidin-1-carboxílico Al 6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-pirid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-ol (intermediario 17) (178 miligramos, 0.654 milimoles) en acetonitrilo (2.0 mililitros), se le agregaron BOP (376 miligramos, 0.854 milimoles), y DBU (0.197 mililitros, 1.31 milimoles). La solución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 minutos, entonces se agregó (S)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo (365 miligramos, 1.96 milimoles) en acetonitrilo (2.0 mililitros), y se calentó la mezcla a 75°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, y se purificó mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), para dar el trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(6-metoxi-5-metij-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 -carboxílico (60 miligramos, 17 por ciento de rendimiento) como una goma color café. LCMS: [M + H] + = 441.2, Rt (3,= 1.50 minutos.

Intermediario 21 : Terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-a mi no]-pirrol id i n-1 -carboxílico Al 6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-íl)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-ol (intermediario 18) (90 miligramos, 0.31 milimoles) en acetonitrilo (3.0 mililitros), se le agregaron BOP (177 miligramos, 0.40 milimoles), y DBU (0.15 mililitros, 0.99 milimoles). La solución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 minutos, entonces se agregó (S)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxilato dé terbutilo (0.17 gramos, 0.93 milimoles), y se calentó la mezcla a 70°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, y se purificó mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), para dar trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(5-cloro-6-metoxi-pirid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il- : amino]-p¡rrolidin-1 -carboxílico (50 miligramos, 35 por cijento dje rendimiento) como una goma color café. LCMS: [M + H] + = 461.1/ 463.0, Rt ( >= 0.93 minutos.

Intermediario 22: Terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 - j i carboxílico La (5.0 gramo terbutilo (4.11 gramos, 20.96 milimoles), y trietil-a mina (3.9.8 mililitros, 28.6 milimoles), se calentaron en un frasco sellado durante 42 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con! metil-éter (TBME) (100 mililitros), y la suspensión resultante se agitó durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con agua (50 mililitros), y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera (2,0 mililitros), se secó (Na2S04), y se evaporó al vacío, para dar una goma color café. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc / MeOH, 98/2 a 82/18, para dar el terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[ 4 , 3 - d ] - p i r i m i d i n - 4 - i l - a m i n o ) - p i r r o I i d i n - 1 -carboxílico como una espuma color amarillo pálido (7.36 gramos, 93 por ciento de rendimiento). 1H- RMN (400 MHz, CDCI3, 298 K): d ppm 1.48 (s, 9H) 2.10-2.31 (m, 2.80-2.96 (m, 4H) 3.15-3.87 (m, 8H) 4.44-4.77 (m, 1H) 5.62-5.73 (m, 1H) 7.29-7.45 (m, 5H) 8.50 (s, 1H). LCMS: [M + H] + = 410.O, Rt <6> = .39 minutos.

Síntesis alternativa para el intermediario 22: El (S)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo (50 gramos, 192.5 milimoles) se agregó a una solución de 6-bencil-4-cloro- ¡ 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina (39.440 gramos, 211.8 milimoles) en NMP (200 mililitros), seguido por la adición de K2C03 (39.9 gramos, 288.8 milimoles). La mezcla se calentó a 120°C durante 20 horas. La mezcla se dejó enfriar, y se dividió entre agua (300 mililitros), y acetato de etilo (500 mililitros). La fase acuosa inferior se desechó y la fase orgánica superior se lavó con salmuera (150 mililitros), y se concentró al vacío, para proporcionar el terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 -carboxílico crudo como una espuma color amarillo pálido (76.44 gramos, 97 por ciento de rendimiento).

Intermediario 23: Terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-i tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil|-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-p¡rimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 - j carboxílico (intermediario 22) (30.1 gramos, 73.5 milimqles) erji metanol (100 mililitros), se le agregó hidróxido de paladio al 20 por ciento sobre carbón (3.3 gramos), entonces formato de amonio (4.63 gramos, 73.5 milimoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante hora. Se agregó formato de amonio (0.38 gramos, 6.02 milimoles), y se continuó el calentamiento a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se filtró a través de un cojín de Ceiite; lavando con metanol (50 mililitros), y entonces CH2CI2 (50 mililitros)! El filtrado se evaporó al vacío, para dar un aceite color café. Se disolvió en CH2CI2 (100 mililitros), se agregó NaHC03 sólido (1?' gramos), y se filtró a través de un cojín de Ceiite. El filtrado se^ evaporó al vacío, para dar un aceite color café. Se disolvió eñ'EtOAc (50 mililitros), y se precipitó un sólido, el cual se filtró, para dar elj terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido^4,3-d]-| pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 -carboxílico como un sólido color beige (15.55 gramos, 66 por ciento de rendimiento). ?-RMN (400 MHz, DMSO-de. 298 K): d ppm 1.40 (s, 9H) 1.81-1.98 (m, 1H) 2.05-2.17 (m, 1H) 2.92 (t, 2H) 3.10-3.46 (m, 5H) 3.49-3.63 (m, 3H) 4.47-4.63 (m, 1H) 6.46 (d, 1H, N-H) 8.25 (s, 1H). LCMS: [M + H] + = 320.0, Rt (6)= .29 minutos.

Síntesis alternativa para el intermediario 23: El Pd(OH)2/C (6.60 gramos, 5.3 milimoles) se inundó con nitrógeno, se agregó el terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-¡l-amino)-pirrolidin-1 - ! carboxílico (intermediario 22) disuelto en metanol (164 mililitros), seguido por la adición de formato de trietil-amonio (28.4 gramos, 188.0 milimoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante ¡1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se recristalizó con metil-terbutil-éter (MTBE) (200 mililitros), y heptanos (50 mililitros), para proporcionar el terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 -carboxílico como un sólido color beige (25.7 gramos, 85 por ciento de rendimiento). i Intermediario 24: Terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]- irimidin-4¡-¡l-amino]-pirrolidin-1 -carboxílico A un frasco de vidrio se le agregaron terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 -carboxílico (intermediario 23) (3.5 gramos, 10.96 milimoles), 5-bromo-2-metoxi-3-(trifluoro-metil)-piridina (intermediario 1) (3.09 gramos, 12.05 milimoles), terbutóxido de sodio (1.58 gramos, 16.44 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (0.502 gramos, 0.548 milimoles), 2-diterbut¡l-fosfino-2'-(N,N-dimetil-amino)-bifenilo (0.225 gramos, 0.657 milimoles), y terbutanol anhidro (6 mililitros). El frasco se inundó con una corriente de argón durante 15 segundos y se tapó. La mezcla se calentó con agitación durante 5 horas a 100°G. Se dejó enfriar y se dividió entre EtOAc (100 mililitros) y agua (20 mililitros), y se filtró la mezcla bifásica a través de un cojín de Celite. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), y se concentró al vacío. Se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea a través de Biotage® con amino-gel de sílice eluyendo con heptano / EtOAc, 100/0 a 0/100, luego EtOAc/MeOH (90/10), para dar el terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-met¡l-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-4-il-amino]-pirrol¡d¡n-1 -carboxílico como una espuma amarilla (4.00 gramos, 74 por ciento de rendimiento). LCMS: [M + H] +=495.2, Rt (3),= 1.59 minutos.

I Síntesis alternativa para el intermediario 24: ' A un matraz de vidrio se le agregó el terbutil-éster del ácido I (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin| 1 -carboxílico (intermediario 23) (6.331 gramos, 15.86 milimples), 5- i bromo-2-metoxi-3-(trifluoro-metil)-piridina (intermediario 1) ( 4.46 '5 gramos, 17.442 milimoles), terbutóxido de sodio (2.29 gramos, 23.78 milimoles), tris-(dibenc¡liden-acetona)-dipaladio(0) (0.726 gramos, I 0.793 milimoles), diterbutil-(2'-metil-bifenil-2-il)-fosfina (0.29¡7 i gramos, 0.951 milimoles), y terbutanol anhidro (30 mililitros). Él i matraz se inundó con una corriente de nitrógeno durante 15 segundos y se tapó. La mezcla se calentó con agitación durante ;4 horas bajo reflujo. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambienté, i y se dividió entre EtOAc (100 mililitros) y agua (20 mililitros). L'a mezcla bifásica se filtró a través de un cojín de Celite. La capá orgánica se separó y se concentró al vacío, para dar el terbutil-éster i del ácido (S)-3-[6-(6-metox¡-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tet ra hidro-pirido- [4, 3-d]-pirimidin-4-il-amino]-pirrolidin-1 -carboxílico | crudo como una rendimiento).

I Intermediario 25: Terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(5-ciano-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il- ¡ amino]-pirrolidin-1 -carboxílico I A un frasco de vidrio se le agregaron terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-! 1 -carboxílico (intermediario 23) (566 miligramos, 1.77 milimóles), 5-bromo-2-metoxi-nicotinonitrilo (453 miligramos, 2.13 miiimoles)', carbonato de cesio (1155 miligramos, 3.54 milimoleá), tris- i (dibenciliden-acetona)-dipaladío(O) (162 miligramos, 0.18 milimóles),, X-Phos (287 miligramos, 0.60 milimóles), y terbutanol anhidro (5 mililitros). El frasco se inundó con una corriente de argón durante 15 segundos y se tapó. La mezcla se calentó con agitación durante 18 horas a 110°C. Se dejó enfriar y se dividió entre CH2CI2 (20 mililitros) y agua (10 mililitros), y se filtró la mezcla bifásica a través de un cojín de Celite. La capa orgánica se separó mediante filtración a través de un tubo de separación de fases y se concentró al vacío! Se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con heptano / EtOAc, 100/0 a 0/100,' ! luego EtOAc/MeOH (90/10), para dar el terbutil-éster del ácido (S)-3- I [6-(5-ciano-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino]-pirrolidin-1 -carboxílico como una goma color, café (234 miligramos, 29 por ciento de rendimiento). ; LCMS:¡ [M + H]+=452.1 , Rt ( )= 0.90 minutos. ¡ i i Preparación de Ejemplos Esquema 1 a) Primeramente se prepara el terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin- 1 -carboxílico III mediante la reacción de la 6-bencil-4-cloro-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina con terbutil-éster del ácido (S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxílico en la presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio (NaH), y un solvente orgánico polar, tal como tetrahidrofurano o dioxano, bajo condiciones de gas inerte, a temperatura ambiente. b) La N-desbencilación se lleva a cabo bajo las condiciones de hidrogenación de transferencia acostumbradas, utilizando entre los posibles catalizadores de paladio, de preferencia hidróxido de paladio sobre carbón Pd(OH)2/C, y entre las posibles sales de formato, de preferencia, formato de amonio, y un solvente orgánico, tal como, de preferencia, metanol. La reacción de preferencia s(e lleva a cabo bajo condiciones de reflujo. c) El acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig entre el terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-dj-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -carboxílico IV y el bromuro de arilo de la fórmula general: R2-X, en donde X = Bromo o yodo, se lleva a cabo bajo las condiciones de Buchwald-Hartwig acostumbradas, utilizando un ligando, tal como X-Phos o 2-diterbut¡l-fosfino-2'-(N,N-dimetil-amino)-bifenilo, con un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3 o Pd2(dba)3.CHCI3 o Pd(OAc)2, de preferencia Pd2(dba)3 con X-Phos, una base, tal como, de preferencia, Cs2C03 o de preferencia, ter-BuONa, y un solvente orgánico, tal como, de preferencia, dioxano o de preferencia, tetrahidrofurano. La reacción de preferencia se agita a una temperatura de aproximadamente 80°C a 120°C, de preferencia a 120°C. La reacción de preferencia se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón. d) La desprotección de N-BOC se lleva a cabo bajo las condiciones de desprotección de BOC acostumbradas utilizando, entre los posibles ácidos, de preferencia, ácido trifluoro-acético o HCI, y un solvente orgánico adecuado, tal como CH2CI2 o dietil-éter. La reacción de preferencia se lleva a cabo a temperatura ambiente. e) La reacción de los compuestos de la fórmula general VI I con un cloruro de ácido de la fórmula R C(0)CI, o con el ácido carboxílico de la fórmula R C(0)OH. Los expertos en este campo apreciarán que existen muchas maneras conocidas para la preparación de amidas. Por ejemplo, véase Mantalbetti, C.A.G.N y Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), páginas 10827-10852 y las referencias citadas en el mismo. Los Ejemplos proporcionados en la presente, por consiguiente, no pretenden ser exhaustivos, sino meramente ilustrativos. ¡ Se han empleado los siguientes métodos generales i - v. i. A una solución agitándose vigorosamente de cloruro de ácido (1.3 equivalentes) en CH2CI2 se le agregaron simultáneamente en porciones, un exceso de NaHC03 (acuoso) saturado, y unia solución de la amina de la fórmula general VI (1.0 equivalentes) en CH2CI2 a temperatura ambiente. La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se concentró al vacío, ¡y se purificó mediante cualquiera de cromatografía en fase inversa, cromatografía en fase normal o cristalización. ii. A la amina de la fórmula general VI (1.0 equivalentes) en CH2CI2 se le agregaron el cloruro de ácido (1.1 equivalentes), y trietil-amina (3.0 equivalentes) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y subsiguientemente se dividió entre agua y un solvente orgánico adecuado, y se purificó I mediante cualquiera de cromatografía en fase inversa, cromatografía i en fase normal o cristalización. iii. Al ácido carboxílico (1.0 equivalentes), y HBTU (1.2 equivalentes) en N ,?-dimetil-formamida, se les agregó trietil-am ina (4.0 equivalentes). La mezcla se agitó durante 20 minutos, y entonces se agregó la amina de la fórmula general VI (1.0 I equivalentes) en ?,?-dimetil-formamida. La mezcla sé dejo agitándose durante la noche a temperatura ambiente, y i subsiguientemente se dividió entre agua y un solvente orgánico adecuado. La fase orgánica se separó, se secó (MgS0 ), concentró al vacío, y se purificó mediante cualquiera cromatografía en fase inversa, cromatografía en fase normal o cristalización. j iv. Al ácido carboxílico (1.0 equivalentes), y la amina fórmula general VI (1.0 equivalentes) en ?,?-dimetil-formamida, sé les agregó DCC (1.2 equivalentes) en ?,?-dimetil-formamida. Lá mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y se concentró al vacío, y se purificó mediante cualquiera de cromatografía en fase inversa, cromatografía en fase normal cristalización. j v. Al ácido carboxílico (1.1 equivalentes), y la amina fórmula general VI (1.0 equivalentes) en CH2CI2 se les agregaron benzotriazol-1 -ol (1.1 equivalentes), y EDC (1.6 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y subsiguientemente se dividió entre agua y un solventé orgánico adecuado. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), concentró al vacío, y se purificó mediante cualquiera cromatografía en fase inversa, cromatografía en fase normal cristalización.

Esquema a) La desprotección de N-BOC se lleva a cabo bajo las j condiciones de desprotección de BOC acostumbradas utilizando, entre los posibles ácidos, de preferencia, ácido trifluoro-acético y un solvente orgánico, de preferencia, CH2CI2. La reacción de preferencia se lleva a cabo a temperatura ambiente. j b) La reacción del compuesto de la fórmula general IX con I I un cloruro de ácido de la fórmula R4C(0)CI o con el ácido carboxílico de la fórmula R C(0)OH empleando los métodos generales i - v como se describe en el esquema 1, paso e. Los expertos en este campo apreciarán que existen muchas maneras conocidas para la i preparación de amidas. Por ejemplo, véase Mantalbetti, C.A.G.N y Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, I i 2005, 61(46), páginas 10827-10852 y las referencias citadas en él mismo. Los Ejemplos proporcionados en la presente, por consiguiente, no pretenden ser exhaustivos, sino meramente ilustrativos. c) La remoción del grupo protector de bencilo se lleva a cabo empleando la metodología convencional, como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene y P. Wutz, I 3a Edición, 1999, John Wiley and Sons. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto de la fórmula general tX (8.0 equivalentes de formato de amonio y 20 por ciento (peso/peso) de hidróxido de paladio Pd(OH)2/C (catalizador) calentado bajo reflujo en metanol. d) El acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig entre el compuesto de la fórmula general XI y los compuestos de la fórmula general R2-X, en donde X = Bromo o yodo, se lleva a cabó bajo las condiciones de Buchwald-Hartwig acostumbradas, utilizando un í ligando, tal como X-Phos o 2-diterbutil-fosfino-2'-(N,N-dimetil-amino)-bifenilo, con un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3 , o Pd2(dba)3.CHCI3 o Pd(OAc)2, de preferencia Pd2(dba)3 con X-Phos, una base, tal como, de preferencia, Cs2C03 o de preferencia, ter- BuONa, y un solvente orgánico, tal como, de preferencia, dioxano o ; I de preferencia, tetrahidrofurano. La reacción de preferencia se agita a una temperatura de aproximadamente 80-150°C, de preferencia de 120°C. La reacción de preferencia se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón.

Esquema Los compuestos de la fórmula general XVII se pueden preparar de una manera similar a como se describe para los pasos a -e en él esquema 1, empezando a partir de 6-bencil-4-cloro-5, 6,7,8- i tetrahidro-pirido-[4,3-d]-p¡r¡midina (I), y 3-hidroxi-azetidin-^ - carboxilato de terbuti!o (XII). i Esquema a) Primeramente se prepara el terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-ilox¡)-pirrolidin-1 -carboxílico XIX mediante la reacción de la 6-bencil-4-cloro-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina con terbutil-éster del ácido (S)-3-amino-pirrolidin-1-carboxílico en la presencia de una base adecuada, tal como trietil-amina o ?,?-di-isopropil-etil-amina, a una temperatura elevada (por ejemplo, a 120°C) durante 24 a 48 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente de 6-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina, 1.0 equivalente de terbutil-éster del ácido (S)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico y 1.5 equivalentes de trietil-amina a 120°C durante 48 horas. b) La remoción del grupo protector de bencilo se lleva a cabo empleando la metodología convencional, como se describe en i "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene y P. Wutz, 3a Edición, 1999, John Wiley and Sons. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalentes del terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-p¡rimidin-4-iloxi)-pirrol¡din-1- [ carboxíiico XIX, de 1.1 a 8.0 equivalentes de formato de amonio, y él 20 por ciento (peso/peso) de hidróxido de paladio Pjd(OH)2/(C (catalizador) calentado bajo reflujo en metanol. c) El terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-piridp-[4, 3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrol¡din-1 -carboxíiico XX se¡ hatíe reaccionar ccn e, haiuro R'-x (en .onde R3 se define an.eriormeni, ! I y X es halógeno, y de preferencia, bromo o yodo), en la presencia de una base adecuada, tal como terbutóxido de sodio o carbonato cesio, y un sistema catalizador adecuado, tal como Pd2(dba)3 con < ' diterbutil-fosfino-2'-(N, N-dimetil-amino)-bifenilo o Pd2(dba)3: con Phos, en un solvente adecuado, tal como terbutanol anhidro o dioxano anhidro, calentado a una temperatura elevada (por ejemplo, a 100°C). La reacción de preferencia se puede llevar a cabo bajo u,n gas inerte, tal como nitrógeno o argón. Las condiciones t comprenden 1 equivalente del terbutil-éster del ácido (S)-3-(5, tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-ilox¡)-pirrolidin-1 -carboxíiico XX, de 1 a 1.5 equivalentes de R2-X, de 1.5 a 2.0 equivalentes de terbutóxido de sodio, del 5 5 al 10 por ciento molar de bifenilo en terbutanol anhid atmósfera de argón. d) La desprotección de N-BOC se lleva a cabo ¡bajo las condiciones de desprotección de BOC acostumbradas con iun ácido adecuado, tal como ácido trifluoro-acético, en un solvente adecuado, tal como CH2CI2 a temperatura ambiente. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto de la fórmula general XII en un exceso de ácido trifluoro-acético en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 1 a 3 horas. e) Reacción de los compuestos de la fórmula genjeral XXII con un cloruro de ácido de la fórmula R C(0)CI o con i el ácido carboxílico de la fórmula R4C(0)OH, empleando los ¡ métodos Esquema 5 i a) La 4-metox¡-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pirimid¡nja (Publicación Internacional Número WO 2008/130481, página 47) se í i hace reaccionar con el haluro R2-X (en donde R2 sé define anteriormente, y X es halógeno, y de preferencia, bromo o yodo), en la presencia de una base adecuada, tal como carbonato dé cesio Jo terbutóxido de sodio y un sistema catalizador adecuado, tal como Pd2(dba)3 con X-Phos, o Pd(OAc)2 con X-Phos, en un solventje adecuado, tal como dioxano o tetrahidrofurano, calentado a una t temperatura elevada (por ejemplo, a 110°C). La reacción de I preferencia se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente de 4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-p¡rimidina, de 1 a 1.5 i i t equivalentes de R2-X, de 1.5 a 2.0 equivalentes de carbonato de cesio, del 5 al 10 por ciento molar de Pd2(dba)3 y del 5 al 10 por ciento molar de X-Phos en dioxano a 110°C durante 5 a 24 horas bajo una atmósfera de argón. b) Los compuestos de la fórmula general XXV se hacen reaccionar con hidróxido de sodio acuoso en un solvente adecuado, tal como metanol o dioxano, a una temperatura elevada (por ejemplo, a 100°C) durante 18 a 24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente de los compuestos de la fórmula general XXV en un exceso de hidróxido de sodio 2N (acuoso) en metanol a 100°C durante 18 horas. c) Los compuestos de la fórmula general XXI se pueden preparar utilizando una reacción de acoplamiento de fosfonio promovida por una base, en donde se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula general XXVI en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, con una sal de fosfonio, tal como hexafluoro-fosfato de benzotríazol-1 -iloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (BOP), en la presencia de una base, tal como 1 ,8-diaza-7-biciclo-[5.4.0]-undeceno (DBU), seguida por la adición de (S)-3-amino-pirrolidin-1-carboxilato de terbutilo. La mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura de 20°C a 90°C durante 18 a 72 horas. La reacción de preferencia se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno o argón. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente de los compuestos de la fórmula general XXVI, de 1.0 a 1.5 equivalentes de BOP, de 2.0 a 4.0 equivalentes de 1 ,8-diaza-7÷ b¡ciclo-[5.4.0]-undeceno (DBU), y de 2.0 a 3.0 equivalentes de (S)-3- i amino-pirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo en acetonitrilo a 65°C durante 72 horas bajo argón.

Los pasos d) y e) se pueden llevar a cabo de una manera similar a la descrita para los pasos d) y e) en el esquema 1.

El paso f) se puede llevar a cabo utilizando una reacción d,e acoplamiento de fosfonio promovida por una base, de una manera similar al paso c) en el esquema 5. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente de los compuestos de la fórmula general XXVI, de 1.0 a 1.5 equivalentes de BOP, de 2.0 a 4.0 equivalentes de 1 ,8-diaza-7-b¡c¡clo-[5.4.0]-undeceno (DBU), y de 2.0 a 3.0 equivalentes de amina de la fórmula general XVII en acetonitrilo a 90°C durante 24 horas bajo argón. .

Esquema I a) El alcohol de la fórmula general XXVIII se hace ¡ reaccionar con la 6-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina bajo las condiciones acostumbradas, medíante l'a desprotonación del alcohol secundario utilizando hidruro de sodi'o (NaH), y un solvente orgánico de tetrahidrofurano, bajo condicione's de gas inerte, a temperatura ambiente. I b) La N-desbencilación se lleva a cabo bajo las condicione's de hidrogenación de transferencia acostumbradas, utilizando entre los posibles catalizadores de paladio, de preferencia hidróxido de paladio Pd(OH)2, y entre las posibles sales de formato, de preferencia formato de amonio, y un solvente orgánico, tal como, dé preferencia, metanol. La reacción de preferencia se lleva a cabo bajo condiciones de reflujo. I c) El acoplamiento cruzado de compuesto de la fórmula general XI y lo general R2-X se lleva a cabo bajo las Hartwig acostumbradas, utilizando un ligando, tal como X-Phos o 2-diterbutil-fosfino-2'-(N,N-dimetil-amino)-bifenilo, con un catalizador i de paladio, tal como Pd2(dba)3 o Pd2(dba)3.CHCI3 o Pd(OAc)2, de preferencia Pd2(dba)3 con X-Phos, una base, tal como, de preferencia, Cs2C03, o de preferencia, ter-BuONa, y un solvente orgánico, tal como, de preferencia, dioxano, o de preferencia' tetrahidrofurano. La reacción de preferencia se agita a una temperatura de aproximadamente 80°C a 150°C, de preferencia de 120°C. La reacción de preferencia se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón.

Esquema 7 a) Los compuestos de la fórmula general VI se hacen i ! reaccionar con fosgeno en un solvente adecuado, tal como C H 2 C 12 J i en la presencia de una base adecuada, tal como trietil-amina o N,N-di-isopropil-etil-amina, a una temperatura de 0°C a 25°C durante 1 a¡ 2 horas. La reacción de preferencia se puede llevar a cabo bajo uní í gas inerte, tal como nitrógeno o argón. Las condiciones típicas, >¦ , i comprenden 1.0 equivalente del compuesto de la fórmula general VI, de 1.0 a 5.0 equivalentes de fosgeno, de 3.0 a 4.0 equivalentes de' trietil-amina en CH2CI2 bajo argón durante 1 hora. i b) El compuesto de la fórmula general XXIX se hace! I reaccionar con la amina R R NH en la presencia de una base adecuada, tal como trietil-amina o -d i-iso propil-eti l-a m i na , e n un^ solvente adecuado, tal como CH2CI2 o ?,?-dimetil-formamida, a unaj temperatura de 10°C a 30°C durante 1 a 18 horas. La reacción de¡ preferencia se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, tal comoj nitrógeno o argón. Las condiciones típicas comprendén 1.?! equivalente del compuesto de la fórmula general XXIX, de 1.0 a 1.2 i equivalentes de R5R6NH, de 3.0 a 4.0 equivalentes de trietil-amina | en CH2CI2 bajo argón durante 2 horas. ! c) Los compuestos de la fórmula general VI se hacen j reaccionar con cloruro de carbamoílo R5R6NCOCI, en la presencia de j una base adecuada, tal como trietil-amina o N,N-di-isopropil-etil- ' amina, en un solvente adecuado, tal como CH2CI2 o N , N-dimetil- j formamida, a una temperatura de 0°C a 25°C durante 1 a 18 horas. ¡ La reacción de preferencia se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón. Las condiciones típicas comprenden 1.0 ! equivalente del compuesto de la fórmula general VI, de 1.0 a 1.2 equivalentes de R5R6NCOCI, de 3.0 a 4.0 equivalentes de trietil-' amina en CH2CI2 bajo argón durante 18 horas. d) Los compuestos de la fórmula general VI se hacen: reaccionar con los compuestos de la fórmula general XXXI en la1 presencia de una base adecuada, tal como trietil-amina o N,N-di-isopropil-etil-amina, en un solvente adecuado, tal como CH2CI2 o ?,?-dimetil-formamida, a una temperatura de 0°C a 25°C durante 1 a' 18 horas. La reacción de preferencia se puede llevar a cabo bajo un ¡ gas inerte, tal como nitrógeno o argón. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto de la fórmula general VI,' de 1.0 a 1.2 equivalentes del compuesto de la fórmula general XXXI, de 1.0 a 2.0 equivalentes de trietil-amina en CH2CI2 bajo argón durante 18 horas. e) Los compuestos de la fórmula general VI se hacen reaccionar con los compuestos de la fórmula R7OCOCI, en la presencia de una base adecuada, tal como trietil-amina o N,N-d¡-isopropil-etil-amina, en un solvente adecuado, tal como CH2CI2 o 1 N , N-dimetil-formamida, a una temperatura de 0°C a 25°C durante 1 a 18 horas. La reacción de preferencia se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón. Las condiciones típicas ¦ comprenden 1.0 equivalente del compuesto de la fórmula general VI, de 1.0 a 1.2 equivalentes de los compuestos de la fórmula general R7OCOCI, de 3.0 a 4.0 equivalentes de trietil-amina en CH2CI2 bajo argón durante 18 horas.

Esquema 8 a) La cuaternización de la amina terciaria de la fórmula general XXXIII (en donde R8 = alquilo, por ejemplo, bencilo) con el¡ compuesto de la fórmula general R9-X (en donde R9 = alquilo, por' ejemplo, metilo, y X = Bromo o yodo) bajo las condiciones acostumbradas, utilizando en particular acetona como el solvente orgánico. b) La alquilación de la amina de la fórmula general R2-NH2 con la amina cuaternaria XXXIV se llevó a cabo utilizando una base, tal como, en particular, K2C03, y un solvente orgánico, tal como en : particular una mezcla de 2/1 de etanol y agua, y calentando la mezcla de reacción a 80-100°C, en particular a 80°C. c) El compuesto de la fórmula general XXXV se hizo reaccionar con una base, tal como en particular NaH, y el compuesto I de la fórmula general (R 0O)2CO (en donde R10 = alquilo, por ejemplo, dimetil-éster de ácido carbónico). La mezcla de reacción se agitó bajo una alta temperatura (90°C). d) La formación del anillo de pirimidina se obtuvo mediante la reacción del compuesto de la fórmula general XXXVI con acetato de formamidina con una base, tal como metóxido de sodio, y un' solvente orgánico, tal como metanol, a una temperatura elevada, tal como a 90°C durante 2 a 18 horas. e) El compuesto de la fórmula general XXVI se hizo reaccionar con cloruro de fosforilo en la presencia de una base, tal como trietil-amina, en un solvente orgánico, tal como tolueno, a una temperatura elevada, tal como a 100°C durante 12 a 18 horas. f) El alcohol de la fórmula general XXVIII se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula general XXXVII bajo las condiciones acostumbradas, mediante la desprotonación del alcohol secundario utilizando hidruro de sodio (NaH), y un solvente orgánico de tetrahidrofurano, bajo condiciones de gas inerte, a temperatura ambiente.

Cuando se menciona que los compuestos se prepararon de la manera descrita para un ejemplo anterior, la persona experta apreciará que los tiempos de reacción, el número de equivalentes de los reactivos, y las temperaturas de reacción, se pueden modificar para cada reacción específica, y que, no obstante, puede ser necesario o recomendable emplear diferentes condiciones de procesamiento o de purificación.

Ejemplo 1: {(S)-3-[6-(6-rnetoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-ilox¡]- irrolid¡n-1 - il}-(tetrahidro-p¡ran-4-il)-metanona Síntesis del Ejemplo 1 - Método 1a (de acuerdo con el Esquema 8) Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite, 17.88 miligramos, 0.447 milimoles), bajo argón, a una solución del Intermediario 3 (75 miligramos, 0.378 milimoles) en 2 mililitros de tetrahidrofurano seco. La suspensión se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se ! agregó la 4-cloro-6-(6-metoxi-5-metil-pirid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidina (100 miligramos, 0.344 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. La mezcla de ' reacción se apagó con HzO, y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó a sequedad. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 95/5) dio la {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- · [4,3-d]-pir¡m¡din-4-¡loxi]-pirrolídin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona como una goma color amarillo claro (115 miligramos, 74 por ciento de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4, 298K) d ppm 1.59-1.87 (m, 4H) 2.20 (s, 3H) 2.27-2.43 (m, 2H) 2.74-2.91 (m, 1H) 2.97-3.03 (m, 2H) 3.42-4.14 (m, 15H) 5.75-5.86 (m, 1H) 7.39-7.43 (m, 1H) 7.63-7.68 (m, 1H) 8.57-8.61 (m, 1H). LCMS: [M + H] +=454.2, Rt (3)= 1.46 minutos. 4-cloro-6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5, 6, 7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pir¡midina Una mezcla del 6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- . tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-ol (650 miligramos, 2.387 mili-moles), cloruro de fosforoxilo (0.334 mililitros, 3.58 milimoles), trietil-' amina (0.665 mililitros, 4.77 milimoles), y tolueno (12 mililitros), se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se neutralizó con la adición de bicarbonato de sodio sólido, se filtró, y la solución se concentró al vacío. El residuo negro restante se absorbió en CH2CI2 ! y agua, las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con < salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró, para dar un sólido color café oscuro. El sólido se trituró en acetato de etilo, se filtró, y se secó bajo un alto vacío, para proporcionar la 4-cloro-6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimid¡na (630 miligramos, 91 por ciento de rendimiento) como un sólido bronceado. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 2.15 ? (s, 3H) 3.03 (t, 2H) 3.53 (t, 2H) 3.82 (s, 3H) 4.26 (s, 2H) 7.49 (dd ,' 1H) 7.74 (d, 1H) 8.85 (s, 1H). LCMS: [M + H] + = 291.1 , Rt ( )= 0.97min. 6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]- , pirimidin-4-ol Una mezcla del metil-éster del ácido 6'-metoxi-5'-metil-4-oxo-¡ i 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']-bipiridinil-3-carboxílico (900 miligramos, ( 3.23 milimoles), acetato de formamidina (521 miligramos, 4.85^ I milimoles), metóxido de sodio (5.4 Molar) en metanol (2.395I mililitros, 12.94 milimoles), y metanol (4 mililitros), se calentó a 90°C| durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, j se diluyó en CH2CI2, se neutralizó con ácido acético (0.741. mililitros, | l 12.94 milimoles), y se apagó con H20. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó dos veces con CH2CI2, los orgánicos se ' combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de l sodio, se filtraron, y se evaporaron, para dar un sólido amarillo. El sólido se trituró en acetato de etilo, para proporcionar el 6-(6-metoxi- ' 5-metil-pirid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim¡din-4-ol (669 | miligramos, rendimiento del 76 por ciento) como un polvo blanco. 1H- . R N (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 2.14 (s, 3H) 2.72 (t, 2H) ! 3.39 (t, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.90 (s, 2H) 7.42 (d, 1H) 7.67 (d, 1H) 8.07 ¡ (s, 1 H) 12.46 (br.s., 1 H). LCMS: [M + H] + = 273.1 , Rt (3)= 1.30 minutos. ! Metil-éster del ácido 6'-metoxi-5'-metil-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']-b ip iridin il-3-ca rboxílico A una suspensión agitada de hidruro de sodio (al 60 por ciento,, 153 miligramos, 6.36 milimoles) en carbonato de dimetilo (3.82 mililitros, 45.4 milimoles) a temperatura ambiente, se le agregó lentamente la 6'-metoxi-5'-metil-2,3,5,6-tetrahidro-[1 ,3']-bipiridinil-4-ona (1 gramo, 4.54 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo (90°C) durante 1 hora, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre CH2CI2 y agua, y se agregó con, precaución una solución de HCI 1N. La capa acuosa se separó y se lavó con una porción adicional de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron, para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (heptano / acetato de etilo, 3/1), para proporcionar el metil-éster del ácido 6'-metoxi-5'-metil-4-oxo-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']-bipiridinil-3-carboxíl¡co (975 miligramos, rendimiento del 77 por ciento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo, 298K) (mezcla de los tautómeros de ceto y enol observados) d ppm 2.12 (s, 6H) 2.36-2.69 (m, 4H) 3.26-3.96 (m, 20H) 7.34-7.77 (m, 4H) 11.84 (s, 1H). LCMS: [M + H] + = 279.1 , Rt = 1.51 minutos (tautómero 1), y 1.70 minutos (tautómero 2). i 6'-metoxi-5'-metil-2,3,5,6-tetrahidro-[1 ,3']-bipiridinil-4-ona j i Una pasta acuosa de sal de yoduro de 1 -bencil-1 -metil-4-oxo-| piperidinio (Ref: Tortolani, R.; Org. Lett., Volumen 1, Número 8,l 1999) (3.61 gramos, 10.86 milimoles) en agua (10 mililitros), se' I agregó lentamente a una solución en reflujo de 2-metox¡-5-amino-3-| picolina (1 gramo, 7.24 milimoles), y carbonato de potasio ; (0.140 j gramos, 1.013 milimoles) en etanol (20 mililitros). La mezcla del i reacción se calentó a reflujo durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entrej CH2CI2 y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con una porción! adicional de CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con¦ I salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se , concentraron, para dar el producto crudo, el cual se purificó ¡ mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de l sílice (heptano/acetato de etilo, 1/1), para proporcionar la 6'-metox¡- ( 5'-metil-2,3,5,6-tetrahidro-[1 ,3']-bipiridin¡l-4-ona (1.15 gramos, ¡ rendimiento del 72 por ciento) como una goma color amarillo claro. ! I 1H-RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo, 298K) d ppm 2.12 (s, 3H) : i 2.42 (t, 4H) 3.46 (t, 4H) 3.80 (s, 3H) 7.40 (d, 1 H) 7.71 (d, 1H). LC S: ¡ [M + H] + = 221.1, Rt (3)= 1.41 minutos. I ! I i i I Síntesis del Ejemplo 1 - Método 1b (d.e acuerdo con el Esquema 1) Paso 3 A una mezcla de la 6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina (639 m i I i -gramos, 1.87 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros), se le agregaron el cloruro de ácido de cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (306 miligramos, 2.06 milimoles), y trietil-amina (0.522 mililitros, 3.74 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC Gilson de, preparación en fase inversa, y la subsiguiente neutralización de las: fracciones combinadas mediante la extracción con CH2CI2/NaOH 1N, la separación de la fase orgánica a través de un tubo de separación de fases, y la evaporación, dieron la {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(tetrah¡dro-piran-4-il)-metanona (432 miligramos, 51 por ciento de rendimiento) como un polvo blanco. ?-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.50-1.65 (m, 4H) 2.10-2.32 (m, 5H) 2.62-2.78 (m, 1H) 2.85-2.95 (m, 2H) 3.30-3.95 (m, 13H) 4.0-4.20 (m, 2H) 5.61-5.72 (m, 1H) 7.42 (br, 1H) 7.68 (m, 1H) 8.60-8.61 (m, 1H) . LCMS: [M + H] + = 454.2, Rt (1)= 1.42 minutos. 6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido-[4, 3-d]-pirimidina Paso 2 El terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(6-metoxi-5-met¡l-piridin-3-' il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -carboxílico (2.05 gramos, 4.63 milimoles) se disolvió en ácido trifluoro-acético (TFA) / CH2CI2 (1/2), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se diluyó con CH2CI2, la capa orgánica se lavó com NaOH 1N, entonces con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó, para dar la 6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pirimidina. 1 H RMN' (400 MHz, CDCI3.298K) d ppm 2.20-2.30 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H),3.00-3.06 (t, 2 H), 3.09-3.18 (m, 1 H), 3.22-3.37 (m, 3 H), 3.45-3.50 (t, 2, H), 3.95 (s 3 H), 4.10 (s, 2 H), 4.20-4.65 (br.s 1 H), 5.63-5.69 (m, 1 H), 721-7.252 (m, 1 H), 7.70-7.74 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H). LCMS: [M + H]+ = 341.9, Rt (7> = 0.61 minutos.

Terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5, 6, 7,8-tetrahidro-pirido-[4, 3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -carboxílico Paso 1 Se combinaron X-Phos (0.96 gramos, 2.01 milimoles, 0.3 equivalentes), Pd2(dba)3 (0.615 gramos, 0.672 milimoles, 0.1, equivalentes), y Cs2C03 (4.38 gramos, 13.44 milimoles, 2 equivalentes), y se inundaron durante 10 minutos con Argón. A esta mezcla, se le agregó una solución del terbutil-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolid¡n-1 -carboxílico (intermediario 7) (2.15 gramos, 6.72 milimoles) en dioxano (6 mililitros), y 5-bromo-2-metoxi-3-metil-p¡ridina (1.76: gramos, 8.73 milimoles) a temperatura ambiente, y la mezcla de1 reacción se agitó a 120°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró sobre Hyflo, se. agregó AcOEt, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó¡ sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo set disolvió en dioxano (6 mililitros), y se agregó a un frasco de vidrio, ' que contenía 5-bromo-2-metox¡-3-metil-pir¡dina (1.76 gramos, 8.73 milimoles), X-Phos (0.96 gramos, 2.01 milimoles), Pd2(dba)3 (0.615 gramos, 0.672 milimoles), y Cs2C03 (4.38 gramos, 13.44 milimoles). El frasco se tapó, y la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró sobre Hyflo, se agregó AcOEt, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2, luego TBME, luego TBME/MeOH, 99/1 a 90/10) dio el terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(6- metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin- ! i 4-¡loxi]-pirrol¡din-1 -carboxílico como una espuma amarilla (2.05 ¡ gramos, 69 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6,j 298K) d ppm 1.35-1.44 (br.s., 9H) 2.07-2.23 (m, 2 H), 2.14 (s, 31 i H), 2.87-2.93 (m, 2 H), 3.39-3.68 (m, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 4.03-4.0d (m, 2 H), 5.56-5.63 (m, 1 H), 7.41-7.46 (m, 1 H), 7.67-7.73 (m, 1 H),l 8.60 (s, 1 H). LCMS: [M + H]+=342.2, Rt (2)= 0.94 minutos. 1 Cristalización del Ejemplo 1 mediante calentamiento y , enfriamiento en acetonitrilo ¡ 1 parte del Ejemplo 1 (por ejemplo, 100 miligramos) se mezcló' con 5 partes de acetonitrilo (0.5 mililitros para cada 100 miligramoS| del compuesto) con agitación. Se obtuvo una solución mediantei calentamiento hasta 40-60°C. La mezcla entonces se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. Después de un enfriamiento adicional durante la noche (5°C), se observó la precipitación. En el caso de que no se observe ninguna precipitación, se puede reducir el volumen de etanol, utilizando una corriente de nitrógeno y repitiendo el paso de enfriamiento durante la noche. La mezcla se centrifugó para remover el etanol. El sólido se secó al vacío a 25°C y a 70 mbar. Se obtuvo una forma anhidra cristalina del Ejemplo 1 con un p.f. de 131°C. Esta forma cristalina también se observó bajó otros métodos y/o solventes, tales como calentamiento y enfriamiento en etanol, acetona, acetato de etilo, isopropanol, mediante una pasta acuosa en heptano, o mediante la adición de un anti-solvente en tetrahidrofurano, ó 3-metil- -butanol utilizando heptano como el anti- solvente. Estos resultados muestran la reproducibilidad y la escalabilidad de la forma cristalina, así como sugieren que se puede preparar la misma forma bajo diferentes condiciones experimentalesi que las descritas anteriormente.

Lista de los picos más significativos a partir del patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma anhidra del Ejemplo 1: (Método X2): Cristalización de la forma de trihidrato del Ejemplo 1 mediante la i formación de una pasta en agua La pasta del Ejemplo 1 en agua, por ejemplo, 1 parte del Ejemplo 1 en 10 partes de agua, a temperatura ambiente, produjo una forma de trihidrato del Ejemplo 1. Los cristales se separaron mediante centrifugación y se secaron al ambiente.

Lista de los picos más significativos a partir del patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma de trihidrato del Ejemplo 1 (Método X2): 1 Preparación de la sal de citrato del Ejemplo 1 0.5 gramos del Ejemplo 1 (ensayo: 91.8 por ciento) se disolvieron en 5 mililitros de metil-etil-cetona y 0.25 mililitros de agua, y se calentaron a 60°C. Se agregaron 213 miligramos de ácido cítrico a 50°C, y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente dentro de 30 minutos. La cristalización se presenta a 45°C. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los cristales se recolectaron mediante filtración. La torta del filtro se lavó 3 veces con 1 mililitro de metil-etil-cetona y después se secó durante 16 horas a 50°C y con un vacío de aproximadamente 10 mbar. El análisis elemental de la sal de citrato mostró una forma de 1:1 (monohidrato).

Lista de los picos más significativos a partir del patrón de, difracción en polvo de rayos-X de la sal de citrato del Ejemplo 1 (Método X1): Preparación de la sal de fumarato del Ejemplo 1 0.5 gramos del Ejemplo 1 (ensayo: 91.8 por ciento) se disolvieron en 15 mililitros de acetonitrilo y 0.2 mililitros de agua, y se calentaron a 76°C. Se agregaron 129 miligramos de ácido fumárico a 60°C. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente dentro de 30 minutos. La sal se precipitó y la suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los cristales se recolectaron mediante filtración. La torta del filtro se lavó 3 veces con 1 mililitro de acetonitrilo, y después se secó durante 16 horas a 50°C y con un vacío de aproximadamente 10 mbar. El análisis1 elemental de la sal de fumarato mostró una forma de 1:1 (monohidrato).

Lista de los picos más significativos a partir del patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de fumarato del Ejemplo 1, (Método X1): Preparación de la sal de napadisilato del Ejemplo 1 0.5 gramos del Ejemplo 1 (ensayo: 91.8 por ciento) se disolvieron en 5 mililitros de etanol absoluto y 0.25 mililitros de agua a 60°C. Se agregaron 250 miligramos de ácido naftalendisulfónico a 50°C, y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente dentro de 30 minutos. La cristalización se presenta a 40°C. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los cristales se recolectaron mediante filtración. La torta del filtro se lavó 3 veces con 1 mililitro de etanol, y después se secó durante 16 horas a 50°C y con un vacío de aproximadamente 10 mbar. El análisis elemental de la sal de napadisilato mostró una forma de 2:1 (monohidrato) Lista de los picos más significativos a partir del patrón de difracción en polvo de rayos-X la sal de napadisilato del Ejemplo 1 (Método X1): Los Ejemplos 2 a 9 se prepararon empleando procedimientos i análogos a aquéllos empleados en el Ejemplo 1 (método 1b) utilizando los materiales de partida apropiados.

Se preparó empleando el paso del proceso 3 del método 1b a partir del intermediario 8 y cloruro de tetrahidro-piran-4-carbonilo 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, 298K) d ppm 1.50-1.86 (m, 4H) 2.20-2.45 (m, 2H) 2.70-2.87 (m, 1H) 2.96-2.99 (m, 2H) 3.35-4.14 (m, 18H) 5.69-5.85 (m, 1H) 7.96 (m, 1H) 8.58 (m, 1H) Rt(1) MS: Ejemplo 4 (min.) [M + H] + 1.27 414.2 Nombre: 1 -{(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro- pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-¡loxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó empleando los pasos del proceso 2 y 3 del método 1b a partir del intermediario 10 y cloruro de propionilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d, 298K) d ppm 1.10-1.20 (m, 3H) 2.19- 2.49 (m, 4H) 3.02-3.08 (m, 2H) 3.45-3.52 (m, 2H) 3.56-3.68 (m, 2H) 3.72-3.90 (m, 2H) 3.91 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 4.07-4.12 (m, 2H) 5.75-5.78 (m, 1H) 6.89-7.01 (m, 1H) 7.44-7.46 (m, 1H) 8.60-8.62 (m, 1H) pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)- metanona Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó empleando los pasos del proceso 2 y 3 del método 1b a partir del intermediario 10 y cloruro de tetrahidro-piran-4-carbonilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d, 298K) d ppm 1.56-1.68 (m, 2H) 1.88- 2.00 (m, 2H) 2.20-2.38 (m, 2H) 2.53-2.70 (m, 1H) 3.05-3.10 (m, 2H) 3.39-3.54 (m, 4H) 3.59-3.82 (m, 4H) 3.91 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 4.01-4.10 (m, 4H) 5.62-5.78 (m, 1H) 6.89-6.90 (m, 1H) 7.40-7.43 (m, 1H) 8.60-8.65 (m, 1 H) CH2CI2 / MeOH como solvente 2- Método en fase inversa A 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d, 298K) d ppm 1.45-1.75 (m, 2H) 1.86- 2.02 (m, 2H) 2.20-2.40 (m, 2H) 2.50-2.75 (m, 1H) 3.02-3.09 (m, 2H) 3.38-4.20 (m, 12H) 4.96 (s, 1H) 5.70-5.78 (m, 1H) 7.39 (m, 1H) 8.13-8.14 (m, 1H) 8.62-8.64 (m, 1H) 1H RMN (400 MHz, CDCI3, 298K) d ppm 1.56-1.74 (m, 2H) 1.87- 2.02 (m, 2H) 2.19-2.42 (m, 2H) 2.51-2.74 (m, 1H) 3.01-3.09 (m, 2H) 3.39-4.20 (m, 15H) 5.70-5.79 (m, 1H) 7.13-7.20 (m, 1H) 7.63- 7.69 (m, 1H) 8.59-8.66 (m, 1H) Ejemplo 10: (2,4-dimetil-oxazol-5-il)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-ilox¡]-pirrolidin-1 -il}-metanona Paso 1 : Una mezcla del ácido 2,4-dimetil-oxazol-5-carboxílico (36.4 miligramos, 0.258 milimoles), HTBU (98 miligramos, 0.258 milimoles), di-isopropil-etil-amina (86 microlitros, 0.49 milimoles) én ?,?-dimetil-formamida (5 mililitros) se agitó a temperatura ambienjte durante 20 minutos. Entonces se agregó una solución de 6-(6-metox¡-5-metil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrah¡dr -pirido-[4,3-d]-pir¡midina (preparada en el Ejemplo 1, método 1b, pa 2) (80 miligramos, 0.23 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (86 microlitros, 0.49 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (0.4 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante HPLC Gilson de preparación en fase inversa y la subsiguiente i neutralización de las fracciones combinadas sobre PL-HC03 MP dio la (2,4-dimet¡l-oxazol-5-il)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-met¡l-p¡ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim¡din-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-metanona (91 miligramos, 84 por ciento de rendimiento) como ún í polvo blanco liofilizado. 1 H-RMN (400 MHz, metanol-d4, 298K) d p^m 2.17 (s, 3H) 2.27-2.52 (m, 8H) 2.95-3.03 (m, 2H) 3.44-3.55 (m, 2H) 3.70-4.26 (m, 9H) 5.76-5.92 (m, 1H) 7.40 (br. s., 1H) 7.64 (br. s., 1¡H) 8.55-8.62 (m, 1 H), LCMS: [M + H] +=465.2, Rt (1)= 1.51 minutos.

Los Ejemplos 11 a 49 y 51 a 53 se prepararon empleando procedimientos análogos a aquéllos empleados en el Ejemplo 1¡0, paso 1, utilizando los materiales de partida apropiados. i ¡ Nombre: Furan-3-il-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-p¡rimid¡n-4-¡lox¡]-p¡rrol¡din-1 - il}- metanona Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó utilizando el ácido furan-3-carboxílico H RMN (400 MHz, metanol-d4, 298K) d ppm 2.17 (s, 3H) 2.30-2.45 (m, 2H) 2.93-3.05 (m, 2H) 3.45-3.54 (m, 2H) 3.72-4.21 (m, 9H|) 5.79-5.86 (m, 1H) 6.78-6.82 (m, 1H) 7.37-7.44 (m, 1H) 7.56-7. ß| (m, 1H) 7.61-7.69 (m, 1H) 8.01-8.12 (m, 1H) 8.54-8.62 (m, 1H) ¡ j 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, 298K) d ppm 2.17 (s, 3H) 2.30-2.3? i (m, 1H) 2.41-2.50 (m, 1H) 2.95-3.03 (m, 2H) 3.45-3.52 (m, 2Hi) 3.76-4.32 (m, 9H) 5.79-5.94 (m, 1H) 7.40 (br. s., 1H) 7.62-7.66 (m, 1H) 7.75-7.82 (m, 1H) 8.34-8.40 (m, 1H) 8.56-8.61 (m, 1H) ¡ ¡l}-metanona Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó utilizando el ácido 3-metoxi-ciclobutan-carboxílico 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, 298K) d ppm 1.99-2.55 (m, 9H) 2.78-2.95 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 2H) 3.20-3.23 (m, 3H) 3.47-3.52 (m, 2H) 3.52-4.10 (m, 10H) 5.73-5.81 (m, 1H) 7.38-7.42 (m, 1) 7.63-7.67 (m, 1H) 8.57 (s, 1H) Rt(1) MS: Ejemplo 17 (min.) [M + H] + 1.35 495.2 Nombre: 1 -(4-{(S)-3-[6-(6-rnetoxi-5-met¡l-pir¡din-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-p¡rrolidin-1 -carbonil}-piperidin-1-il)-etanona Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó utilizando el ácido 1 -acetil-piperidin-4-carboxílico 1H RMN ((400 MHz, metanol-d4, 298K) d ppm 1.49-1.89 (m, 4H) 2.06-2.13 (m, 3H) 2.18 (s, 3H) 2.23-2.43 (m, 2H) 2.61-2.93 (m, 2H) 2.95-3.04 (m, 2H) 3.15-3.25 (m, 1H) 3.42-3.53 (m, 2H) 3!.55-4.12 (m, 10H) 4.46-4.59 (m, 1H) 5.74-5.86 (m, 1H) 7.38-7.45 : (m, 1 Hi) i 7.62-7.67 (m, 1H) 8.56-8.61 (m, 1H) I Rt(1) MS: ¡ Ejem pío 18 (min.), ;[M + H]+| 1.47 451.2 I Nombre: {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-p¡rim¡d¡n-4-iloxi]-pirrol¡d¡n-1 -il}-(4-metil-oxazol-5-il) -metan ona Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó utilizando el ácido 4-metil-oxazol-5-carboxílico ! 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, 298K) d ppm 2.17 (s, 3H) 2.29-2.47 (m, 5H) 2.95-3.3.03 (m, 2H) 3.45-3.52 (m, 2H) 3.73-4.30 (m, 9H) 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, 298K) d ppm 2.19 (s, 3H) 2.30-2.40 (m, 2H) 2.95-3.05 (m, 2H) 3.45-3.55 (m, 2H) 3.74-4.22 (m, 9H) 5.73-5.85 (m, 1H) 6.50-6.56 (m, 1H) 7.39-7.45 (m, 1H) 7.60-7.70 (m, 1H) 7.78-7.90 (m, 2H) 8.50-8.60 (m, 1H) ombre: {(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-N)-5,6,7,8-tetrahidro-pindo-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-oxazol-5-¡l-metanona Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó utilizando el intermediario 10 y el paso del proceso 2, método 1b del Ejemplo 1, seguido por el paso del proceso 1 del Ejemplo 10 utilizando el ácido oxazol-5-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 373K) d ppm 2.22 - 2.42 (m, 2 H) 2.80-3.00 (m, 2 H) 3.50 - 4.30 (m, 14 H) 5.63 - 5.83 (m, 1 H) 7.06 - 7.09 (m, 1 H) 7.38 - 7.40 (m, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.57 (S, 1 H) Ejemplo 10 utilizando el ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 2.11 - 2.36 (m, 2 H) 2.40 - 2.44 (m, 3 H) 2.81 - 2.97 (m, 2 H) 3.40 - 4.28 (m, 14 H) 5.62 - 5.78 (m, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 1 H) 8.42 -8.52 (m, 1 H) 8.59 - 8.67 (m, 1 H) 4.12 (m, 16 H) 5.55 - 5.76 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.31- 7.37 (m, 1 H) 8.59 - 8.64 (m, 1 H) Nom bre: 2-metox¡-5-{4-[(S)-1 -(2-tetrahidro-piran-4-il-acetil)- pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}- nicotinonitrilo Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó utilizando el intermediario 11 y el paso del proceso 2, método 1b del Ejemplo 1, seguido por el paso del proceso 1 del Ejemplo 10 utilizando el ácido (tetrahidro-piran-4-il)-acético 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.11-1.28 (m, 2H) 1.49- i 1.64 (m, 2H) 1.87-1.99 (m, 1H) 2.07-2.29 (m, 4H) 2.86-2.95 (m, 2H) 3.19-3.30 (m, 2H) 3.42-3.88 (m, 8H) 3.90-3.96 (m, 3H) 4.09-4.19 (m, 2H) 5.57-5.70 (m, 1H) 8.07-8.11 (m, 1H) 8.22-8.28 (m, 1H) 8.58-8.65 (m, 1H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.00-1.24 (m, 6H) 1.28,-1.73 (m, 4H) 2.10-2.34 (m, 2H) 2.62-2.97 (m, 3H) 3.43-3.84 (rri, 8H) 3.94 (s, 3H) 4.09-4.20 (m, 2H) 5.58-5.75 (m, 1 H) 8.05-8.11 (m, 1H) 8.20-8.29 (m, 1H) 8.59-8.65 (m, 1H) isoxazo!-4-il)-metanona Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó utilizando el ácido 3-metil-isoxazol-4-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 2.08-2.37 (m, 8H) 2.82-2.95 (m, 2H) 3.40-3.53 (m, 2H) 3.55-4.16 (m, 9H) 5.65-5.75 (m, 1H) Nombre: 2-metox¡-5-{4-[(S)-1-(t¡azol-4-carbonil)-pirrolidin-3- ! i ilox¡]-7,8-d¡h¡dro-5H-pir¡do-[4,3-d]-pir¡mid¡n-6-¡l}-n¡cotinon¡tr¡lo ' Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó utilizando el intermediario 11 y el paso del proces método 1b del Ejemplo 1, seguido por el paso del proceso 1 Ejemplo 10 utilizando el ácido tiazol-4-carboxílico 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d, 298K) d ppm 2.30-2.37 (m, 2H) 3. 3.12 (m, 2H) 3.46-3.53 (m, 2H) 3.81-4.43 (m, 9H) 5.80-5.85 1H) 7.55-7.59 (m, 1H) 8.09-8.13 (m, 1H) 8.18-8.23 (m, 1H) 8.63-8.69 (m, 1H) 8.75-8.85 (m, 1H) ! Nombre: (1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-il)-{(S)-3- [6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- [4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó utilizando el intermediario 13 y el paso del proceso 2, método 1b del Ejemplo 1, seguido por el paso del proceso 1 del Ejemplo 10 utilizando el ácido 1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*- tiopiran-4-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.90 - 2.37 (m, 6 H) 2.72 - 3.27 (m, 7 H) 3.43 - 3.81 (m, 6 H) 3.89 - 3.97 (m, 3 H) 4.13 - 4.20 (m, 2 H) 5.61 -5.75 (m,1 H) 7.80 - 7.86 (m, 1 H) 8.15 - 8.22 (m, 1 H) 8.60 - 8.65 (m, 1 H) Se preparó utilizando el intermediario 13 y el paso del proceso 2, método 1b del Ejemplo 1, seguido por el paso del proceso 1 del Ejemplo 10 utilizando el ácido 2,4-dimetil-oxazol-5-carboxilico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 2.13-2.45 (m, 8H) 2.89-2.96 (m, 2H) 3.54-4.21 (m, 11H) 5.64-5.79 (m, 1H) 7.81-7.85 (m, 1H) 8.218-8.22 (m.,1H) 8.61-8.65 (m, 1 H) Nombre: {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pinmidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-piridin-3-il- metanona j Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó utilizando el intermediario 13 y el paso del proceso 2, método 1b del Ejemplo 1, seguido por el paso del proceso 1 del Ejemplo 10 utilizando el ácido nicotínico j 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 2.11-2.37 (m, 2H) 2.87- método 1b del Ejemplo 1, seguido por el paso del proceso 1 del Ejemplo 10 utilizando el ácido 1 H-imidazol-4-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 2.12-2.35 (m, 2H) 2.87-2.95 (m, 2H) 3.60-4.31 (m, 11H) 5.63-5.76 (m, 1H) 7.57-7.65 (m, 1H) 7.70-7.78 (m, 1H) 7.80-7.85 (m, 1H) 8.16-8.21 (m, 1H) 8.6 -8.65 (m, 1H) ¡ Nombre: {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8 tetra idro-pirido-[4,3-d]-pirim¡din-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-(1 H- pirazol-4-¡l)-metanona Método de purificación: Método en fase inversa A ! i Se preparó utilizando el intermediario 13 y el paso del proceso 2, método 1b del Ejemplo 1, seguido por el paso del proceso 1 Ejemplo 10 utilizando el ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 2.12-2.39 (m, 2H) 2.8^- 2.97 (m, 2H) 3.43-4.11 (m, 9H) 4.12-4.22 (m, 2H) 5.63-5.79 (rri, 1H) 7.78-7.94 (m, 2H) 8.10-8.25 (m, 3H) 8.59-8.68 (m, 1H) I i i I i Ejemplo 54: {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-tr¡fluoro-metil-piridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pir¡do-[4,3-d]-pir¡m¡d¡n-4-¡lox¡]-p¡rrolid¡n-1-il}-(1 - I metil-1 H-p¡razol-4-¡l)-metanona A una mezcla de la 6-(6-metox¡-5-trifluoro-metil-piridin-3-il) |4-((S)-pirrolid¡n-3-¡loxi)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-p¡r¡mid¡na (preparada utilizando el paso 1, Ejemplo 91 a partir del intermediario 13) (44 miligramos, 0.11 milimoles), ácido 1 -metil-1 H-pirazol 4-carboxílico (15 miligramos, 0.12 milimoles), benzotriazol-1 -ol (¡19 miligramos, 0.12 milimoles) en CH2CI2 (1.0 mililitros), se le agregó EDC (34 miligramos, 0.18 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se dividió entre CH2CI2 (10 mililitros), y NaHC03 (acuoso) saturado (2.0 mililitros), y la capa ¡ i orgánica se separó mediante filtración a través de un tubo de separación de fases. Se concentró al vacio, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea a través de Biotage® con amino-gel de sílice, eluyendo con ciclohexano / EtOAc, 100/0¡ a i 0/100, para dar la {(SJ-S-fe-íe-metoxi-S-trifluoro-metil-piridin-S-i )-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metanona como un polvo blanco liofilizado (44 miligramos, 75 por ciento de rendimiento). 1H RMN d, 298K) d ppm 2.26-2.45 (m, 2H) 3.04-3.10 (m, 2H) 3.89-4.00 (m, 7H) 4.01 (s, 3H) 4.10-4.18 (m, 1H) 7.60-7.62 (m, 1H) 7.76-789 (m, 2H) 8.04-8.07 (m, 1H) 8.61-8.66 (m, 1H) MS: [M + H] + = 504.2, Rt (3)= 1.59 minutos.

El Ejemplo 55 se preparó empleando procedimientos análogjos a aquéllos empleados en el Ejemplo 54, utilizando los materiales ¡de partida apropiados. · ¡ I Ejemplo 56: {(S)-3-[6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6, 7,8-tetra ¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirim¡din-4-¡lox¡]-p¡rrol¡d¡n-1 - il}-(tetrahidro- : piran-4-il)-metanona ; A la 6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-p¡rimidina (97 miligramos, 0.1¡96 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros), se le agregó el cloruro de ácido de cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (36.7 miligramos, 0.2¡35 milimoles), y trietil-amina (0.035 mililitros, 0.254 milimoles), a una temperatura de entre 0°C y 10°C. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 3°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC Gilson de preparación en fase inversa y la subsiguiente neutralización de l'as fracciones combinadas sobre PL-HCO3 MP dio la {(SJ-S-fe-ÍS-cloro-e-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]r pirrolidin-1 -il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona (38 miligramos, 41 por ciento de rendimiento) como un polvo blanco liofilizado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d, 298 K) d ppm 1.56-1.68 (m, 2H) 1.86-2.04 (m, 2H) 8.66 (m, 1H). LCMS: [M + H]+=474.2, Rt <2)= 1.52 minutos. 6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-¡loxi)-5, 6, 7, 8-tetrah¡dro-pirido-[4, 3-d]-pirimidina El terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(5-cloro-6-metoxi-pir¡d¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-p¡rimidin-4-¡loxi]-pirrolid¡n-1 -carboxílico (766.2 miligramos, 1.66 milimoles) se disolvió en una solución de ácido trifluoro-acético (TFA) / CH2CI2 (1/2), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se diluyó con CH2CI2, la capa orgánica se lavó con NaOH 1N, luego con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó, para dar la 6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-((S)-p¡rrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina.

LCMS: [M + H] + = 362. , Rt (3)= 1.28 minutos.

Terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido-[4, 3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -carboxílico Se combinaron X-Phos (0.073 gramos, 0.154 milimoles), Pd2(dba)3 (0.100 gramos, 0.110 milimoles), NaOtBu (0.395 gramos, 4.11 milimoles), y 5-bromo-3-cloro-2-metoxi-pir¡dina (0.732 gramos, 3.29 milimoles), y se inundaron bajo una corriente de argón durante 10 minutos. A esta mezcla se le agregó una solución del terbu il-éster del ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim¡din÷4-iloxi)-pirrolidin-1 -carboxílico (Intermediario 7) (2.15 gramos, 6.72 i milimoles) en tetrahidrofurano (6 mililitros), a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 3 horas. La reaccijón se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de Celite, purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2 /MeOH, 99/1 a 95/5) dio el terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - carboxílico como una espuma amarilla (0.766 gramos, 60 por ciento de rendimiento). LCMS: [ + H] + = 462.1, Rt (3>= 1.84 minutos.

Ejemplo 57: {(S)-3-[6-(6-amino-5-trifluoro-metil-piridin-37¡l)- ¡ 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrol¡din-1 -M}- j i (tetrahidro-piran-4-il)-metanona ¡ t A una solución de (S)-3-(6-(6-(bis-(terbutox¡-carbonil)-aminó)- 5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pir¡m¡din-4-ilox¡)-pirrol¡d¡n-1 -carboxilato de terbutilo (120 miligramós, 0.18 milimoles) en CH2CI2 (2.0 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (2.0 mililitros), y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró al vacío y se eluyó a través de un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol, I y luego con amoniaco 2M en metanol. Las fracciones básicas 'se pirroiidin-3-iloxi)-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirirnidin-6-il]-3- | (trifluoro-met¡l)-p¡ridin-2-il)-amina (30 miligramos, 0.079 milimolés) se disolvió en CH2CI2 (2.0 mililitros), y se agregó simultáneamente en porciones con NaHC03 (acuoso) saturado (2.0 mililitros) a una solución agitándose vigorosamente de cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (15 miligramos, 0.10 milimoles) en CH2CI2 (2.0 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla bifásica resultante se agitó! a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó con CH2CI2 (10 mililitros), y la capa orgánica se separó mediante filtración a través de un tubo de separación de fases y se concentró al vacío. Se hizo la purificación mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A),í y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas mediante elución a través de un cartucho Isolute® SCX-2, eluyencio i con metanol, y luego con amoníaco 2M en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío, para dar la {(S)-3-[6-(6-amino-;5- trifluoro-metil-piridin-3-M)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-¡loxi]-pirrol¡din-1 -il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona como un polvo amarillo pálido (19 miligramos, 50 por ciento de rendimiento) 1H RP!/IN (400 MHz, CDCI3, 298K) d ppm 1.56-1.72 (m, 2H) 1.87-2.03 (m, JH) 2.23-2.74 (m, 3H) 3.04-3.14 (m, 2H) 3.48-4.13 (m, 12H) 5.15'-5.43 ( m, 2H, Ar-NH2) 5.73-5.79 (m, 1H) 7.55-7.64 (m, 1H) 7.93-8.02 (m, ij H) 8.61-8.67 (m, 1H) LCMS: [M + H] + = 397.1 , Rt (3)= 1.32 minutos.

(S)-3-(6-(6-( bis- (terbutoxi-carbonil)-a mino) -5-(trifluoro-metil -piridin- 3-il)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido-[4, 3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 - j I carboxilato de terbutilo I A un frasco de vidrio se le agregaron terbutil-éster del áci Ido (S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pir¡m¡d¡n-4-iloxi)-p¡rrólidin-1 -j carboxílico (Intermediario 7) (100 miligramos, 0.312 milimoles), 1j3-b i s- ( 1 , 1 -dimetil-etil)-éster del ácido 2-[5-bromo-3-(trifluoro-metil)!2- mililitros). El frasco se inundó con una corriente de argón 5 segundos y se tapó. La mezcla se calentó con agitación 1 I hora a 110°C, y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se dejó enfriar y se dividió entre CH2CI2 (10 mililitros) y agua (2 mililitros), y se filtró la mezcla bifásica a través de un cojín de Celite. La capa orgánica se separó mediante filtración a través un tubo de separación de fases, y se concentró al vacío. purificación mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), dio el trifluoro-acetato de (S)-3-(6-(6-(bis-(terbutoxi-carbonil)-amino) 5-(trifluoro-metil)-pir¡din-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidiiji-4-¡loxi)-pirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo (como una goma amarijlla (120 miligramos, 48 por ciento de rendimiento). LCMS: [M+H] + = 681.5, Rt <4>= 1.49 minutos. 1 ,3-bis-(1 ,1-dimetil-etil)-éster del ácido 2-[5-bromo-3-(trifluoro-met¡l)- 2-piridinil]-imido-dicarbónico ¦ " i A la 5-bromo-3-(trifluoro-metil)-p¡ridin-2-amina (1.72 gramos, 7.14 milimoles), trietil-amina (0.995 mililitros, 7.14 milimoles), y 4-dimetil-amino-piridina (20 miligramos, 0.164 milimoles) mililitros), se les agregó dicarbonato de diterbutilo 17.84 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó a sequedad al vacío, y se trituró en heptano (25 mililitros) durante 72 horas. El precipitado I resultante se filtró y se lavó con heptano (10 mililitros), para dar el 1 ,3-bis-(1 ,1-dimetil-etil)-éster del ácido 2-[5-bromo-3-(trifluoro-metil)-2-piridinil]-imido-dicarbónico como un sólido color beige (2.23 gramos, 71 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 Mhz, CDCI3, 298K) 1.35 (s, 18H) 8.15 (d, 1H) 8.76 (d, 1H) LCMS: [M + H] + = 441 / 443.1, Rt <4)= 1.46 minutos.

Ejemplo 58: {3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-azetidin-1 - il}-(tetrahidro- . piran -4-il)-me ta nona Al terbutil-éster del ácido 3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pirimidin-4-¡loxi]-azetidin-1 -carboxílico (186 miligramos, 0.312 milimoles) en CH2CI2 (2.0 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (1.0 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó al vacío, para dar el di-trifluoro-acetato de 4-(azetidin-3-¡loxi)-(6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4, 3-d]-pirimidina como una goma color café (110 miligramos). A una solución agitándose vigorosamente de cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (19 miligramos, 0.128 milimoles) en CH2CI2 se le agregaron simultáneamente en porciones, NaHC03 (acuoso) saturado (2.0 mililitros), y una solución del di-trifluoro-acetato de 4-(azetidin-3-iloxi)-(6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidina (60 miligramos, 0.099 milimoles) en CH2CI2 (2.0 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó con CH2Ci2 (10 mililitros), la capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se concentró al vacío, y se purificó mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas eluyendo a través de un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol, y luego con amoníaco 2M en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío, para dar la {3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-azetidin-1-¡l}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona como un sólido amarillo (3.0 miligramos, 5 por ciento de rendimiento 2° paso). H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.42-1.67 (m, 4H) 2.90-2.98 (m, 2H) 3.55-3.62 (m, 2H) 3.78-4.32 (m, 13H) 4.61-4.69 (m, 1H) 5.42-5.49 (m, 1H) 7.86-7.90 (m, 1H) 8.22-8.26 (m, 1H) 8.58-8.62 (s, 1H) LCMS: [M+H] +=494.6, Rt (7>= 0.98 minutos.

Terbutil-éster del ácido 3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)- 5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-4-iloxi]-azetidin-1 - ¡ carboxílico A un frasco de vidrio se le agregaron el terbutil-éster del ácido 3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-azetidin-1 - | i carboxílico (110 miligramos, 0.359 milimoles), 5-bromo-2-metox¡ |3-(trifluoro-metil)-piridina (92 miligramos, 0.359 milimoles), carbonato de cesio (234 miligramos, 0.718 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (33 miligramos, 0.036 milimoles), X-Phos (58 miligramos, 0.122 milimoles), y dioxano anhidro (2.0 mililitros). ; El ! frasco se inundó con una corriente de argón durante 15 segundos y se tapó. La mezcla se calentó con agitación durante 1.5 horas a 110°C, y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó con CH2CI2 (50 mililitros), se filtró a través de un cojín de Celite, y se concentró al vacío. Se purificó mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), para dar el trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido 3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-azetidin-1 -carboxílico como una goma color café (186 miligramos, 87 por ciento de rendimiento) LC S: [M + H] + = 482.3, Rt (7)= 1.56 minutos. \ Terbutil-éster del ácido 3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin- 4-i lox i) -azetidin-1 -carboxíiico A una solución del terbutil-éster del ácido 3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi) -azetidin-1 - carboxíiico (425 miligramos, 1.07 milimoles) en metanol (20 mililitros), se le agregó hidróxido de paladio al 20 por ciento sobre carbón (90 miligramos), entonces formato de amonio (473 miligramos, 7.51 milimoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción dejó enfriar y se filtró a través de un cojín de Celite, lavando con metanol (20 mililitros), y entonces con CH2CI2 (20 mililitros). ¡El filtrado se evaporó al vacío, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice con CH2CI2 / metanojl / s 0.88 NH4OH, 100/0/0 a 90/10/1, para dar el terbutil-éster del ácido¡3- I (5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-azetidin-1 - ! carboxíiico como una goma amarilla (220 miligramos, 67 por ciento de rendimiento) LCMS: [M + H] + = 307.3, Rt (4)= 0.81 minutos.

Terbutil-éster del ácido 3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-ci]-p i rim id i ?-4-i lox i) -azetidin-1 -carboxíiico j ! El terbutil-éster del ácido 3-hidroxi-azetidin-1 -carboxíiico (2?7 ¡ miligramos, 1.25 milimoles) se disolvió bajo argón en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregó NaH (58 miligramos, 1.44 milimoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente I bajo argón durante 15 minutos, seguido por la adición de una solución de la 6-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3cf]- pirimidina (250 miligramos, 0.963 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se apagó con agua (20 mililitros), y se diluyó con CH2CI2. La capa orgánica se filtró a través de un tubo de separación de fases y se concentró al vacío. pirido-[4,3-d]-p¡r¡midin-4-iloxi)-azetidin- -carboxílico como una goma amarilla (425 miligramos, 111 por ciento de rendimiento) LCMS: [M + H] + = 397.4, Rt (4)= 0.98 minutos.

El Ejemplo 59 se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el esquema 2. i Ejemplo 59: {(S)-3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidró- i pirido-[4,3-d]-p¡rim¡d¡n-4-¡loxi]-pirrolidin-1 - i I }-( tetra h i d ro-p i ra;n-4- i I )- j metanona ¡ Paso 4 Una mezcla de la 5-bromo-2-metox¡-pirimidina (0.218 milimoles), X-Phos (28.4 miligramos, 0.060 milimoles), Pd2(dba)3 (18.2 miligramos, 0.020 milimoles), y Cs2C03 (129 miligramos, 0.3Í97 milimoles) se inundó con argón antes de la adición de una solución de la (tetrahidro-piran-4-il)-[(S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -il]-metanona en dioxano (2 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora en un sellado, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró sobre Hyflo, La fase orgánica recuperada se lavó con NaHC03 y salmuera, se seicó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. La purificación media HPLC Gilson de preparación en fase inversa y la neutralización las fracciones combinadas pasándolas a través de un cartucho SCX-2 (el cartucho se lavó con acetonitrilo, CH2CI2 y MeOH, y entoncjes se utilizó una solución de NH3 en metanol 3.5 N para liberar el producto esperado) dieron la {(S)-3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 ni}- ; (tetrahidro-piran-4-il)-metanona (18.7 miligramos, 21 por ciento de rendimiento) H RMN (400 MHz, CDCI3-d, 298K) d ppm 1.62-1.70 (m, 2H) 1.87-2.01 (m, 2H) 2.20-2.41 (m, 2H) 2.49-2.71 (m, (m, 2H) 3.37-4.19 (m, 16H) 5.76 (m, 1 H) 8.32 (s, 2H) 1H). LCMS: [M + H] + = 441.2, Rt(1)= 1.12 minutos.

(Tetrah¡dro-piran-4-il)-[(S)-3-(5,6, 7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]- ¦ pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -il]-metanona Paso 3 ¡ Una solución de la [(S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrol¡din-1-il]-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona (10.9 gramos, 25.8 milimoles) se disolvió en metanol (3'00 mililitros), y se agregaron Pd(OH)2 sobre carbón (2 gramos, 14.24 milimoles), y formato de amonio (3.35 gramos, 51.6 milimoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas. La reacción ¡se i enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó bajo un alto vacío durante 2 horas, para proporcionar Ja i (tetrahidro-piran-4-il)-[(S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-dj- ! pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -ilj-metanona (8.45 gramos, 95 por ciento de rendimiento) como una espuma color amarillo claro. 1H RMN (4P0 Hz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.44-1.67 (m, 4H) 2.08-2.32 (m, 2?) 2.55-2.83 (m, 3H) 2.96 (t, 2H) 3.22-3.96 (m, 11H) 5.53-5.68 (m, tH) 8.49-8.59 (m, 1H). LCMS: [M + H] + = 333.5, Rt(6)= 1.24 minutos. i [(S)-3-(6-benc¡l-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido-[4, 3-d]-pirimidin-4-¡loxi)-pirrolidin-1 -il]-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona Paso 2 A una solución de la 6-bencil-4-((S)-pirrolidin-3-¡lox¡)-5, 6,7,8-tetra idro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirim¡dina (420 miligramos, 1.35 milimoles) en 4 mililitros de CH2CI2 se le agregaron cloruro de tetrahidro-piran-4-carbonilo (0.210 mililitros, 1.637 milimoles), y Et3N (0.380 mililitros, 2.73 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces se apagó cpn H20, se extrajo con CH2CI2, se filtró, y se evaporó al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación ¡nstantánjea sobre gel de sílice (CH2CI2 / MeOH, 95/5) dio la [(S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il]-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona (420 miligramos, 73 por ciento de rendimiento) como una espuma amarilla. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.37-1.64 (m, 4H) 1.95-2.29 (m, 2H) 2.56-2.83 (m, 4H) 3.28-3.91 (m,13H) 5.54-5.68 (m, 1H) 7.24-7.36 (m, 5H) 8.54-8.59 (m, 1H). LCMS: [M + H] + = 423.6, Rt(7)= 0.68. 6-bencil-4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pirimidina ' Paso 1 A una solución del terbutil-éster del ácido (S)-3-(6-bencil- 5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡rim¡d¡n-4-¡lox¡)-pirrol¡din-1- , i carboxílico (560 miligramos, 1.364 milimoles) en 2 mililitros 'de CH2CI2 se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (1.576 mililitros, 20.46 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró, y entonces se eluyó a través de un cartucho Isolute SCX-2 (10g) para remover el exceso de ácido trifluoro-acético con: (i) metanol, (ii) NH3/MeOH, y la fracción básica se evaporó al vacío, para dar la 6-bencil-4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pirimidina (420 miligramos, rendimiento cuantitativo) como una goma amarilla. LCMS: [M + H] + = 311.2, Rt(3) = 0.11.

Los Ejemplos 60 a 62 se prepararon empleando procedimientos análogos a aquéllos empleados en el Ejemplo 59, utilizando los materiales de partida apropiados.

Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó utilizando 3-bromo-quinolina 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d, 298K) d ppm 1.60-1.72 (m, 3H) 1.89-2.04 (m, 2H) 2.24-2.46 (m, 2H) 2.53-2.73 (m, 1H) 3.08-3.21 (m, 2H) 3.39-3.52 (m, 2H) 3.67-4.11 (m, 8H) 4.20-4.40 (m, 2H) 5.73-5.83 (m, 1H) 7.47-7.62 (m, 3H) 7.73-7.80 (m, 1H) 8.02-8.14 (m, 1H) 8.62-8.68 (m, 1H) 8.86-8.91 (m, 1H). 1H RMN (400 MHz, D SO-d6, 298K) d ppm 1.50-1.66 (m, 4H) 2.07-2.46 (m, 2H) 2.60-2.80 (m, 1H) 2.88-2.97 (m, 2H) 3.30-3.95 (m, 13H) 4.08-4.23 (m, 2H) 5.59-5.74 (m, 1H) 7.79-7.85 (m, 1H) 8.16-8.23 (m, 1H) 8.60-8.65 (m, 1H) El Ejemplo 63 se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el esquema 2.

Ejemplo 63: 1 -{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona i Paso 3 La 1 - [(S)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -il]-propan-1 -ona (47.8 miligramos, 0.173 milimoles), X-Phos (28 miligramos, 0.059 milimoles), y Pd2(dba)3.CHCI3 (17.90 miligramos, 0.017 milimoles) se combinaron y se inundaron con argón durante varios minutos antes de la adición de dioxano desgasificado. Entonces se agregaron a la mezcla de reacción la 5-bromo-2-metoxi-3-trifluoro-metil-piridina (intermediario 1) (54.5 miligramos, 0.213 milimoles), y Cs2C03 (113 miligramos, 0.346 milimoles), y la mezcla resultante se inundó con argón y se calentó a 150°C durante 30 minutos en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre Hyflo y se evaporó. La purificación mediante HPLC Gilson de preparación en fase inversa y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas sobre PL-HC03 MP dieron la 1 -{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra ¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-propan-1-ona (26 miligramos, 33 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 0.94-1.00 (m, 3H) 2.05-2.17 (m, 4H) 2.95-3.0 (m, 2H) 3.45-3.97 (m, 9H) 4.07-4.11(m, 2H) 5.58-5.72 (m,1H) 7.81-7.86 (m, 1H) 8.18-8.23 (m, 1H) 8.62 (s, 1H). MS: [M + H] + = 452.2, Rt(1> = 1.74 minutos. 1 -[(S)-3-(5, 6, 7, 8-tetrah¡dro-p¡rido-[4, 3-d]-pirimidin-4-iloxi)-p¡rrolidin-1 -il]-propan-1 -ona Paso 2 Se puso Pd(OH)2 (150 miligramos, 1.070 milimoles) en Un matraz redondo, y se inundó bajo argón durante 5 minútos. Se agregó una solución de la 1 -[(S)-3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -il]-propan-1 - ona (560 miligramos, 1.528 milimoles) en 22 mililitros de metanol, seguida por formato de amonio (482 miligramos, 7.64 milimoles). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo (70°C) durante 2 horas. La mezcla se filtró sobre Un cojín de Celite, y se secó bajo un alto vacío, para dar la 1 -[( S) 3-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il]- propan-1 -ona. No se hizo mayor purificación (m = 420 milligramqs, rendimiento cuantitativo). S: [M + H] + = 277.5 Rt (6)= 0.71 minutos. 1-[(S)-3-(6-bencil-5, 6, 7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -il]-propan-1 -ona Paso 1 con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se seóó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó a sequedad. Él residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando un sistema Isco Companion (12 gramos de Si02) con CH2CI2 / MeOH (95/5). Las fracciones recolectadas se combinarojn, se evaporaron, y se secaron al alto vacío, para dar la 1 -[(S)-3-(|6- bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-¡l]-propan-1-ona. (m = 560 miligramos, rendimiento del 78 por ciento) MS: [M + H] + = 367.6, Rt<7) = 0.64 minutos.

El Ejemplo 64 se preparó empleando procedimientos análogos a aquéllos empleados en el Ejemplo 63 utilizando los materiales de partida apropiados.

Ejemplos 65: 6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-4-((S)- -piridin-2-il-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina ! A un frasco de vidrio se le agregaron diclorhidrato de metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7 tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidina (preparado utilizando el paso 1 del Ejemplo 91 a partir del intermediario 13) (75 miligramos, 0.j16 milimoles), 2-bromo-piridina (1 mililitro, 10.25 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (0.14 mililitros, 0.80 milimoles). El fras tapó, y la mezcla se calentó en el reactor de microondas a durante 20 minutos. La purificación mediante HPLC Gilson en fase i inversa (Método A), y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas sobre PL-HCO3 MP, dieron la 6-(6-metoxi-5-trifluoro- I metil-piridin-3-il)-4-((S)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8- ' tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina como un sólido color café claro i (19 miligramos, 25 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c6, 298K) d ppm 2.24 - 2.44 (m, 2 H) 2.92 (t, 2 H) 3.47 - 3.69 (m, 5 H) 3.77-3.85 (m, 1H) 3.88 - 3.93 (m, 3 H) 4.12 - 17 (m, 2 H) 5.73 - 5.81 (m, 1 H) 6.40 - 6.52 (d, 1 H) 6.56 - 6.58 (m, 1 H) 7.43 -7.54 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H) 8.13 - 820 (m, 1 H) 8.61 - 8.66 (m, 1 H) LCMS: [M + H] + = 473.0, Rt (4>= 0.85 I i m ¡ñutos.

Ejemplos 66: 6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-4-((S)-1 - irimidin-2-il-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina A un frasco de vidrio se le agregaron diclorhidrato de 6-(6-metox¡-5-trifluoro-metil-pirid¡n-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim¡dina (preparado utilizando el paso 1 del Ejemplo 91 a partir del intermediario 13) (75 miligramos, 0.16 milimoles), 2-bromo-pirimidina (55 miligramos, 0.342 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (0.15 mililitros, 0.85 milimoles). El frasco se tapó, y la mezcla se calentó en el reactor de microondas a 160 C durante 20 minutos. La purificación mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas sobre PL-HCO3 MP, dieron la 6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piri din- 3-¡l)-4-((S)-1 - pirimidi n-2-¡ l-pirro lid ¡n-3-¡lox¡)-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina como un sólido color café (17 miligramos, 21 por ciento de rendimiento) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 2.23 - 2.43 (m, 2 H) 2.85 - 2.99 (t, 2 H) 3.22 - 3.94 (m, 9 H) 4.08 - 4.27 (m, 2 H) 5.70 - 5.80 (m, 1 H) 6.56 - 6.66 (t, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 1 H) 8.12 - 8.27 (m, 1 H) 8.28 - 8.42 (m, 2 H) 8.59 -8.68 (m, 1 H) LCMS: [M + H] +=474.2, Rt (1)= 1.91 minutos.

El Ejemplo 67 se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el esquema 4.

Ejemplo 67: 1 -{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino]-pirrolidin-1 - il}-propan-1-ona A una solución del terbuti l-éster del ácido (S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirímidin-4-il-amino]-pirrolidin-1-carboxílico (intermediario 24) (13.4 gramos, 27.1 milimoles) en CH2CI2 (100 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (41.8 mililitros), y la mezcla se agitó temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró al vacío, y se dividió entre NaOH 2M (acuoso) (300 mililitros), y CH2CI2 (200 mililitros). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (200 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), y se evaporaron al vacío, para dar una espuma color café. La espuma se disolvió en CH2CI2 (50 mililitros), y se agregó simultáneamente en porciones con NaHC03 (acuoso) saturado (50 mililitros) a una solución agitándose vigorosamente de cloruro de propionilo (2.63 gramos, 28.5 milimoles) en CH2CI2 (50 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó cloruro de propionilo adicional (0.566 gramos, 6.12 milimoles), y se continuó agitando vigorosamente durante 20 minutos. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mililitros). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), y se concentraron al vacío, para dar una goma color café. La goma se agitó en EtOAc (100 mililitros), y el sólido resultante se filtró (9.4 gramos). Los licores madre se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía en columna1 a través de un Biotage® con amino-gel de sílice, eluyendo con EtOAc / MeOH, 100/0 a 90/10, para dar una espuma amarilla, la cual se luego en EtOAc (20 mililitros), y el sólido resultante se filtró miligramos). Ambos lotes de sólidos se combinaron y se agitaron en EtOAc a reflujo (50 mililitros) durante 1 hora. Se filtraron para darla 1-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-pir¡din-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona como un sólido incoloro (9.42 gramos, 76 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6, 298K) d ppm 0.95-1.05 (m, 3H) 1.87-2.32 (m, 4H) 2.77-2.86 (m, 2H) 3.25-3.88 (m, 6H) 3.93 (s, 3H) 3.98 (s, 2H) 4.55-4.80 (m, 1H) 6.70-6.80 (m, 1H, N-H) 7.86-7.92 (m, 1H) 8.27-8.33 (m, 1H) 8.33-8.37 (m, 1H) LCMS: [M + H]+ = 451.0, Rt (6) = 1.49 minutos.

Síntesis alternativa para el Ejemplo 67 Una solución del terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(6-metox¡-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-4- I il-amino]-pirrolidin-1-carboxilico (intermediario 24) (29.04 gramos, 58.73 milimoles) en 2-Me-THF (100 mililitros) se agregó por goteo a una solución acuosa de HCI (150 mililitros, 31 por ciento) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de isopropilo (100 mililitros), y la fase orgán desechó. La fase acuosa se dividió entre NaOH (acuoso) al 25 por ciento (200 gramos), y 2-Me-THF (200 mililitros), y la fase orgánica se recolectó y se secó. Se agregó trietil-amina (16.32 mililitros, 117.48 milimoles) a la fase orgánica, seguida por la adición pjor goteo de cloruro de propionilo (6.0 gramos, 64.6 milimoles) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua (110 mililitros), y la fase orgánica resultante se concentró al vacío, para dar una goma color café. ¡El residuo se recristalizó con isopropanol y metil-terbutil-éter para dar la 1-{(S)-3-[6-(6-metox¡-5-trifluoro-metil-pirid¡n-3-il)-5,6,7,8-te trahidro-pirido- [4, 3-d]-pirimidin-4-il-amino]-pirrolid¡n-1-il}-pro pan-lona como un sólido incoloro (17.2 gramos, 65 por ciento ele rendimiento). ! Cristalización del Ejemplo 67 mediante calentamiento en acetonitrilo/agua 2.0 gramos del Ejemplo 67 (4.440 moles) se disolvieron en 10 mililitros de acetonitrilo y 0.5 mililitros de agua a 75°C. La solución i se dejó enfriar a temperatura ambiente dentro de 30 minutos, dando como resultado una suspensión. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los cristales se recolectaron mediante filtración. La torta del filtro se lavó 2 veces con 1 mililitro de acetonitrilo, y después se secó durante 16 horas a 24°C y con ün vacío de aproximadamente 10 mbar. El análisis elemental del material mostró una forma sin agua.

Lista de los picos más significativos a partir del patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma anhidra del Ejemplo 67 (Método X1): Preparación de la sal de fosfato del Ejemplo 67 2.0 gramos del Ejemplo 67 (4.440 moles) se disolvieron en ¡10 mililitros de acetonitrilo y 0.5 mililitros de agua a 75°C. Se agregaron 512 miligramos de ácido orto-fosfórico al 85 por ciento (4.440 molés) a 70°C. La cristalización se presenta rápidamente a 70°C. La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente dentro de :30 minutos. La suspensión se diluyó con 10 mililitros de acetonitrilo', y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los cristales se recolectaron mediante filtración. La torta del filtro se lavó 3 veces con 1 mililitro de acetonitrilo, y después se secó durante 16 horas a 24°C y con un vacío de aproximadamente 10 mbar. El análisis elemental de la sal de fosfato mostró una forma de 1:1 (sin agua) 1 Lista de los picos más significativos a partir del patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de fosfato del Ejemplo 67 (Método X1): Preparación de la sal de clorhidrato del Ejemplo 67 2.0 gramos del Ejemplo 67 (4.440 moles) se disolvieron en 20 mililitros de acetonitrilo y 1.0 mililitros de agua a 70°C. Se agregaron 459 miligramos de ácido clorhídrico al 37 por ciento (4.440 moles) a 70°C. La cristalización se presenta rápidamente a 70°C. La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente dentro de 30 minutos y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los cristales se recolectaron mediante filtración. La torta del filtro se lavó 3 veces con 1 mililitro de acetonitrilo, y después se secó durante 16 horas a 24°C y con un vacío de aproximadamente 10 mbar. El análisis elemental de la sal de HCI mostró una forma de 1:1 (sin agua) Lista de los picos más significativos a partir del patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de clorhidrato del Ejemplo 67 (Método X1): I Preparación de la sal de hipurato del Ejemplo 67 0.4 gramos del Ejemplo 67 (0.888 milimoles) se disolvieron 8 mililitros de acetonitrilo y 0.2 mililitros de agua a 70°C. Se i i agregaron 167 miligramos de ácido hipúrico (0.888 milimoles) !a I 70°C. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente dentro de 30 minutos. La cristalización se presenta a 40°C. La suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los cristales se recolectaron mediante filtración. La torta del filtro se lavó 3 veces I con 1 mililitro de acetonitrilo, y después se secó durante 16 horasja 50°C y con un vacío de aproximadamente 10 mbar. j Lista de los picos más significativos a partir del patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de hipurato del Ejemplo 67 (Método X1): Los Ejemplos 68 y 69 se prepararon empleando procedimientos análogos a aquéllos empleados en el Ejemplo 67, utilizando los materiales de partida apropiados.

Método de purificación: Método de HPLC en fase inversa A Se preparó utilizando cloruro de tetra idro-piran-4-carbonilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298 ) d ppm 1.48-1.67 (m, 4H) 1.88- 2.35 (m, 2H) 2.59-2.87 (m, 3H) 3.26-4.03 (m, 15H) 4.56-4.83 (m, 1H) 6.82-6.92 (m, 1H, N-H) 7.86-7.90 (m, 1H) 8.26-8.32 (m, 1H) 8.37-8.42 (m, 1H) ; Ejemplo 70: 1 -(4-{(S)-3-[6-(6-metox¡-5-trifluoro-metil-pirídin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino]-pirrolidin-1 -carbon¡l}-piperidin-1 - il)-etanona El terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra idro-pir¡do-[4,3-d]-pirim¡din-4-¡l-am¡no]-pirrolidin-1 -carboxílico (intermediario 24) (160 miligramos, 0.32 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (2.0 mililitros), y se agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (1.0 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se evaporó al vacío, para dar el di-trifluoro-acetato de [6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il]-(S)-pirrolidin-3-il-amina como una goma color café (160 miligramos), el cual se utilizó sin mayor purificación. Al di-trifluoro-acetato de [6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-pir¡din-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il]-(S)-pirrolidin-3-il-amina (40 miligramos, 0.06 mili-moles), se le agregaron ácido 1 -acetil-piperidin-4-carboxílico (12 miligramos, 0.07 milimoles)), , N-di-isopropil-etil-amina (0.05 mililitros, 0.26 milimoles), CH2CI2 (3.0 mililitros), y entonces HBTU (29 miligramos, 0.08 milimoles). La mezcla se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 18 horas, y entonces se dividió entre i i CH2CI2 (10 mililitros) y agua (5 mililitros). La fase orgánica se filtró' a través de un tubo de separación de fases y se evaporó al vacío. La purificación se llevó a cabo mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas mediante elución a través de un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol, y luego con amoníaco 2M en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío, para dar la 1-(4-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- ; [4,3-d]-pirimidin-4-il-amino]-pirrolidin-1-carbonil}-piperidin-1-il)- ! etanona como un sólido amarillo pálido (19 miligramos, 50 por cierito de rendimiento en el 2° paso) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.20-1.70 (m, 4H) 1.79-2.35 (m, 5H) 2.53-2.85 (m, 4H) 3.04-3. ,14 I (m, 1H) 3.35-4.79 (m, 14H) 6.80-6.87 (m, 1H, N-H) 7.87-7.91 (m, 1 H) ¡ 8.26-8.31 (m, 1H) 8.35-8.41 (m, 1H) LCMS: [M + H] + = 548.2, Rt (1) = 1.22 minutos.

Los Ejemplos 71 a 80 se prepararon empleando procedimientos análogos a aquéllos empleados en el Ejemplo 70, utilizando Ips j materiales de partida apropiados ; j j 277 ! Nombre: (2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5- ' trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin- 4-¡l-amino]-pirrol¡din-1 - il}-metanona Método de purificación: Método de HPLC en fase inversa A Se preparó utilizando el ácido 2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4- carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.05-1.20 (m, 6H) 1.30- 1.58 (m, 4H) 1.86-2.35 (m, 2H) 2.70-2.90 (m, 3H) 3.34-4.03 (rrj, 13H) 4.55-4.80 (m, 1H) 6.67-6.76 (m, 1H, N-H) 7.86-7.89 (m, 1H) i 8.26-8.31 (m, 1H) 8.32-8.37 (m, 1H) ¡ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298?)*d ppm 1.89-2.39 (m, 2H) 2.78-2.86 (m, 2H) 3.50-4.20 (m, 11 H) 4.65-4.84 (m, 1H) 6.75-6.83 (m, 1H, N-H) 7.75-7.83 (m, 1H) 7.86-7.92 (m, 1H) 8.26-8.32 (m, 1 ?;) 8.35-8.38 (m, 1H) 8.55-8.60 (m, 1H) 1H RMN (Isómero 1, cis/trans no asignados) (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.04-1.47 (m, 4H) 1.64-2.45 (m, 7H) 2.77-2.86 (m, 2H) 3.00- 3.77 (m, 10H) 3.87-4.03 (m, 5H) 4.53-4.80 (m, 1H) 6.67-6.78 (m, 1H, N-H) 7.85-7.91 (m, 1H) 8.26-8.32 (m, 1H) 8.33-8.38 (m, 1 H). 1H RMN (Isómero 2, cis/trans no asignados) (400 MHz, DMSO-d6, 298K) 5'ppm 1.32-1.48 (m, 4H) 1.55-2.50 (m, 7H) 2.78-2.84 (m, 2H) 3.01- 3.77 (m, 10H) 3.87-4.03 (m, 5H) 4.53-4.80 (m, 1H) 6.67-6.78 (m, 1H, N-H) 7.85-7.91 (m, 1H) 8.26-8.32 (m, 1H) 8.33-8.38 (m, 1 H). ((1 f?,4S)-4-hidroxi-ciclohexil)-((S)-3-(6-(6-metox¡-5- I (tr¡fluoro-metil)-p¡ridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]- ; p¡rimid¡n-4-il-amino)-pirrolidin-1 -i I) -meta non a Método de purificación: Método de HPLC en fase inversa A ! Se preparó utilizando el ácido 4-hidroxi-ciclohexan-carboxílico I (mezcla de cis/trans) : 1H RMN (Isómero 1, cis/trans no asignados) (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.06-1.44 (m, 4H) 1.57-2.86 (m, 9H) 3.01-3.76 (m, í 7H) 3.88-4.03 (m, 5H) 4.50-4.78 (m, 2H) 6.68-6.78 (m, 1H, N-H) 7.86-7.91 (m, 1H) 8.26-8.32 (m, 1H) 8.33-8.39 (m, 1H). 1H RMN (Isómero 2, cis/trans no asignados) (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.28-1.52 (m, 4H) 1.59-2.85 (m, 9H) 3.03-3.83 (rrj, 8H) 3.88-4.03 (m, 5H) 4.55-4.79 (m, 1H) 6.68-6.77 (m, 1H, N-H) 7.85-7.91 (m, 1H) 8.26-8.32 (m, 1H) 8.33-8.39 (m, 1H). j I I Nombre: {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- ; tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino]-pirrolidin-1-il}-(1 -metil- 1 H-imidazol-4-il)-metanona Método de purificación: Método de HPLC en fase inversa A Se preparó utilizando el intermediario 20 y el ácido 1 - metí I- 1 Hj-imidazol-4-carboxílico 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4, 298K) d ppm 2.07-2.44 (m, 5H) 2.86r 2.95 (m, 2H) 3.44-4.43 (m, 14H) 4.77-4.87 (m, 1H) 7.44-7,.48 (rri, 1H) 7.60-7.70 (m, 2H) 7.72-7.79 m, 1H) 8.32-8.41 (m, 1H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.95-2.35 (m, 5H) 2.74-2.83 (m, 2H) 3.35-4.20 (m, 11H) 4.62-4.83 (m, 1H) 6.73-6.81 (rrv, 1H) 7.44-7.49 (m, 1H) 7.75-7.85 (m, 2H) 8.33-8.38 (m, 1H) 8.54^ 8.59 (m, 1H) i Ejemplo 81 1-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l-am¡no]-p¡rrolidin-1 - il}-propan-1 -ona A una solución del trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-pir¡midin-4-il-amino]-pirrolidin-1-carboxílico (intermediario 20) (60 miligramos, 0.11 milimoles) en CH2CI2 (2.0 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (2.0 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró al vacío, para dar el di-trifluoro-acetato de [6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il]-(S)-pirrolidin-3-il)-am¡na (60 miligramos). El di-trifluoro-acetato de [6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il]-(S)-pirrol¡din-3-il)-amina (30 miligramos, 0.053 milimoles) se disolvió en CH2CI2 (2.0 mililitros), y se agregó simultáneamente en porciones con NaHC03 (acuoso) saturado (2.0 mililitros) a una solución agitándose vigorosamente de cloruro de propionilo (7 miligramos, 0.07 milimoles) en CH2CI2 (2.0 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se diluyó con CH2CI2 (10 mililitros), y NaHC03 (acuoso) saturado (2.0 mililitros). La capa orgánica se separó mediante filtración a través de un tubo de separación de fases y se concentró al vacío. La purificación se llevó a cabo mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas mediante elución a través de un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol, y luego con amoníaco 2M én metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío, para dar ja 1-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino]-pirrolidin-1 -il}-propan-1 -o na como ún polvo incoloro (7 miligramos, 21 por ciento de rendimiento) 1H RMN (400 Hz, eOH-d4, 298K) d ppm 1.20-1.28 (m, 3H) 2.04-2.44 (m, 7H) 2.88-2.94 (m, 2H) 3.48-4.04 (m, 11 H) 4.73-4.88 (m, 1H) 7.44- ; i 7.48 (m, 1H) 7.73-7.77 (m, 1H) 8.34-8.38 (m, 1H) LCMS. [M + H] + = 397.1 , Rt (3>= 1.32 minutos. ¡ Los Ejemplos 82 y 83 se prepararon empleando procedimientos análogos a aquéllos empleados en el Ejemplo 81, utilizando los materiales de partida apropiados. piran-4-carbonilo 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4, 298K) d ppm 1.58-1.87 (m, 4H) 2.04Í 2.45 (m, 2H) 2.73-2.96 (m, 3H) 3.39-4.14 (m, 15H) 4.71-4.90 (m, 1H) 7.67-7.74 (m, 1H) 7.88-7.93 (m, 1H) 8.34-8.39 (m, 1H) ! Ejemplo 84: (Tetrahidro-piran-4-il)-{(S)-3-{6-(5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 - il}-metanona Al 6-(5-(trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-ol (intermediario 19) (59 miligramos) en acetonitrilo (1.0 mililitros), se le agregaron BOP (114 miligramos, 0.258 milimoles), y DBU (0.060 mililitros, 0.398 milimoles). La solución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 minuto, y entonces se agregó la [(S)-3-amino-pirrolidin-1 -il-(tetrahidro-piran-4-¡l)-metanona (intermediario 5) (79 miligramos, 0.398 milimoles) en acetonitrilo (1.0 mililitros), y se calentó la mezcla a 85°C durante 25 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, y se purificó mediante HPLC Gilson en fase inversa y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas eluyendo a través de un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol, y luego con amoníaco 2M en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío, para dar el compuesto del título crudo, el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice con EtOAc / MeOH, 100 / 0 a 80 / 20, para dar la (tetra hid ro-p i ran-4-il)-{(S)-3-{6-(5-(trifluoro-metil)-piridin-3- i l)-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1 - il}-metanona (19 miligramos, 6 por ciento de rendimiento) como un sólido incoloro. H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.47-1.69 (m, 4H) 1.83-2.37 (m, 2H) 2.58-2.89 (m, 3H) 3.23-4.20 (m, 12H) 4.56-4.82 (m, 1H) 6.75-6.89 (m, 1H, N-H) 7.68-7.79 (m, 1H) 8.28--8.42 (m, 2H) 8.74-8.83 (m, 1H). LCMS: [M + H] +=477.6, Rt (7)= 0.84 minutos.

Ejemplo 85: {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il,}-(4- ! metil-piperazin-1 - il)-metanona A una solución de la 6-(6-metoxi-5-tr¡fluoro-metil-piridin-3-il)-^- ((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidiha (preparada utilizando el paso 1, Ejemplo 91, a partir del intermediario 13) (23.0 miligramos, 0.058 milimoles), y trieti l-a m i ña (0.016 mililitros, 0.116 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros), se le agregó clorhidrato de cloruro de 4-metil-piperazin-1 -carbonilo (11,6 miligramos, 0.058 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó con CH2CI2 (10 mililitros), y se lavó con NaHC03 (acuoso) saturado (2 mililitros). La capa orgánica se filtró a través de un tubo de separación de fases y se evaporó 'al vacío. La purificación se llevó a cabo mediante HPLC Gilson en fase i inversa (Método A), y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas mediante elución a través de un cartucho Isolute® SC^-2, eluyendo con metanol, y luego con amoníaco 2 en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío, para dar la {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metíl-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]- ( pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (25 miligramos, 58 por ciento de rendimiento) como un polvo RMN (400 MHz, CDCI3, 298K) d ppm 2.17-2.27 (m, 2H) 2.65-2.78 (m, 4H) 3.07 (t, 2H) 3.45-3.73 (m, 9H) 3.86-3.95 (m, 1lfl) 4.02 (s, 3H) 4.13 (s, 2H) 5.66-5.73 (m, 1H) 7.62 (d, 1H) 8.06 (d, l ) 8.64 (s, 1H) LCMS: [ + H] + = 522.3, Rt )= 1.21 minutos. ¡ ! El Ejemplo 86 se preparó empleando procedimientos análogos a aquéllos empleados en el Ejemplo 85, utilizando los materiales de i partida apropiados.

I Ejemplo 87: (4-hidroxi-piperidin-1 -il)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5- j trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4- iloxi]-pirrolid¡n-1 - il}-metanona Al CH2CI2 (5 mililitros) en un matraz de fondo redondo se le agregó fosgeno (solución al 20 por ciento en tolueno, 0.20 mililitros, 0.379 milimoles), y la solución resultante se enfrió hasta 5°C bajo argón. Se agregó una solución de la 6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil- piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]- j i pirimidina (preparada utilizando el paso 1, Ejemplo 91, a partir del intermediario 13) (50.0 miligramos, 0.126 milimoles), y trietil-amma (0.053 mililitros, 0.380 milimoles) en CH2CI2 (1.0 mililitros), y ía I j mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación bajo argón durante 1 hora. Se evaporó a sequedad mediante burbujeo de una corriente de argón a la mezcla, para dar una goma color café. Se disolvió en CH2CI2 (3 mililitros), para dar el cloruro de (S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro- irido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -carbonilo como una solución en CH2CI2. LCMS: 458.4 [? + 1]+· Rt (7)= 1.38 minutos. Esta solución se utilizó sin mayor purificación. Se agregaron 1.5 mililitros de esta solución a una solución de piperidin-4-ol (6.4 miligramos, 0.063 milimoles), y trietil-amina (0.053 mililitros, 0.380 milimoles) en CH2CI2, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 1 hora. Se agregó N , N-dimetil-formamida (0.5 mililitros), y se continuó la agitación durante 2 horas. Se diluyó con CH2CI2 (2 mililitros), y se lavó con NaHC03 (acuoso) saturado (2 mililitros). La capa orgánica se f i I tró ¡ a través de un tubo de separación de fases y se evaporó al vacío. La purificación se llevó a cabo mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas mediante elución a través de un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol, y luego con amoníaco 2M en metanol. Las fracciones básicas se concentraron al vacío, para dar la (4-hidroxi-piperidin-1-ii)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -i I}- me ta no na como un polvo amarillo pálido (22 miligramos, 64 por ciento de rendimiento). H RMN (400 MHz, MeOH-d4, 298K) d ppm 1.35-1.57 (m, 2H) 1.80-.1.94 (m, 2H) 2.20-2.31 (m, 2H) 2.94-3.09 (m, 4H) 3.45- 3.87 (m, 10H) 3.98 (s, 3H) 4.17 (s, 2H) 5.70-5.76 (m, ??) 7.78 (d, ¡ 1H) 8.13 (d, 1H) 8.58 (s, 1H) LCMS: [M + H] + = 523.2, Rt (;1)= 1.58 i minutos. i El Ejemplo 88 se preparó empleando procedimientos análogos a aquéllos empleados en el Ejemplo 87, utilizando los materiales de partida apropiados.

Ejemplo 89: 1 -(4-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -carbon¡l}-p¡perazin-1-¡l)-etanona A una solución de la 6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrol¡din-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pir¡midina (preparada utilizando el paso 1, Ejemplo 91, a partir del intermediario 13) (25 miligramos, 0.063 milimoles), y trietil-amina (0.013 mililitros, 0.095 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros), se e agregó yoduro de 3-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-1-metil-3H-imidazol-3-io (intermediario 6) (15 miligramos, 0.063 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 18 horas. Se dividió entre CH2CI2 (10 mililitros) y NaHC03 (acuoso) saturado (2 mililitros), y la capa orgánica se filtró a través de un tubo de separación de fases y se evaporó al vacío. La purificación se llevó a cabo mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas mediante elución a través de un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metanol, y luego con amoníaco 2M en metanol. Las fracciones ¡ básicas se concentraron al vacío, para dar la 1 -(4-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-pirid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]- j pirimid¡n-4-iloxi]-p¡rrolidin-1 -carbonil}-piperazin-1 - il)-etanona como un polvo amarillo pálido (9 miligramos, 25 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4, 298K) d ppm 2.14 (s, 3H) 2.24-2.33 (m, i 2H) 3.04 (t, 2H) 3.25-3.91 (m, 13H) 3.99 (s, 3H) 4.18 (s, 2H) 5.74-5.78 (m, 1H) 7.79 (d, 1H) 8.14 (d, 1H) 8.60 (s, 1H) LCMS: [M + H] + = 550.2, Rt 1.58 minutos.

Ejemplo 90: Metil-éster del ácido (S)-3-[6-(5-ciano-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -carboxílico i A una solución del 2-metoxi-5-[4-((S)-pirrolidin-3-íloxi)-7,8-dihidro-5H-pírido-[4,3-d]-pirimidin-6-¡l]-nicotinon¡trilo (preparado utilizando el intermediario 11 y el método 1b, paso del proceso 2, Ejemplo 1) (25.0 miligramos, 0.071 milimoles), y trietil-amina (0.04 mililitros, 0.29 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros), se le agregó carbonocloridato de metilo (0.006 mililitros, 0.078 milimoles), y la i I mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó con CH2CI2 (2 mililitros), y se lavó con NaHC03 (acuoso) saturado (1 mililitro). La capa orgánica se filtró a través de un tubo de separación de fases y se evaporó al vacío. La purificación se llevó cabo mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), y subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas mediante elución a través de un cartucho Isolute® SCX-2, eluyendo con metano!, y luego con amoníaco 2M en metanol. Las fracciones i básicas se concentraron al vacío, para dar el metil-éster del ácido i (S)-3-[6-(5-ciano-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-' d]-p¡rimid¡n-4-ilox¡]-pirrolidin-1 -carboxílico (10 miligramos, 35 por ciento de rendimiento) como un polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 2.09-2.31 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 3.45-3.75 (m, I 9H) 3.93 (s, 3H) 4.17 (s, 2H) 5.58-5.65 (m, 1H) 8.09 (d, 1H) 8.27 (d, 1H) 8.61 (s, 1H) LCMS: [M + H] + = 411.1 , Rt <1) = 1.58 minutos.

Ejemplo 91 : {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolid¡n-1 - il}-oxazol-4-il-metanona i Paso 2 Al ácido oxazol-4-carboxílico (27 miligramos, 0.24 milimoles), y HBTU (89 miligramos, 0.24 milimoles) en ,N-d¡metil-formam¡da (1 mililitro), se les agregó N,N-di-isopropil-etil-amina (0.08 mililitros, 0.45 milimoles). La mezcla se agitó durante 20 minutos, y entonces se agregaron el diclorhidrato de 6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-¡l)-4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina (100 miligramos, 0.214 milimoles), y ?,?-di-isopropil-etil- I amina adicional (0.08 mililitros, 0.45 milimoles). La mezcla se dejó Í agitándose a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se purificó mediante HPLC Gilson en fase inversa (Método A), y la subsiguiente neutralización de las fracciones combinadas sobre PL-HCO3 MP, para dar la {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5, 6,7,8- 1 i tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-oxazol-4-il- [ metanona como un sólido amarillo (38 miligramos, 36 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 2.11 - 2.39 (m, 2 H) 2.80 - 3.01 (m, 2 H) 3.22 - 4.29 (m, 11 H) 5.59 - 5.80 (m,|l H) 7.72 - 7.94 (m, 1 H) 8.10 - 8.29 (m, 1 H) 8.41 - 8.55 (m, ,1; H) 8.57 - 8.77 (m, 2 H) LCMS: [M + H] + = 491.1 , Rt ( )= 1.69 minutos.

Diclorhidrato de 6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-¡loxi)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido-[4, 3-d]-pirimidina Paso 1 Al terbutil-éster del ácido (S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-meti;l-piridin-3-il)-5,6,7 ,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]- , pirrolidin-1 -carboxílico (1.0 gramos, 1.69 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros), se le agregó HCI anhidro 2M en dietil-éter (25.3 mililitros, 50.5 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado resultante se filtró y se lavó con dietil-éter, para dar el diclorhidrato de 6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina como un sólido amarillo (1.01 gramos, 128 por ciento de rendimiento). [M + H]+ = 396.0, Rt (4) = 0.71 minutos. La base libre se puede generar mediante la división de la sal de diclorhidrato entre dicloro-metano y una solución (acuosa) de hidróxido de sodio 1N, la separación de la fase orgánica, y la evaporación al vacío. [M + H]+ = 396.0, Rt ( ) = 0.71 minutos.

El Ejemplo 92 se preparó empleando procedimientos análogos a aquéllos empleados en el Ejemplo 91, utilizando los materiales de partida apropiados.

Nombre: 1 -(4-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-rnetil-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - j carbonil}-piperidin-1-il)-etanona Método de purificación: Método en fase inversa A Se preparó utilizando el ácido 1 -acetil-piperidin-4-carboxílicp j 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 1.21 - 1.77 (m, 4 H) i H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) d ppm 2.14 - 2.38 (m, 2 H) 2.78 - 3.08 (m, 2 H) 3.44 - 4.04 (m, 12 H) 4.08 - 4.27 (m, 2 H) 5.66 - 5.73 (m, 1 H) 7.32 - 7.57 (m, 1 H) 7.70 - 7.97 (m, 2 H) 8.13 - 8.28 (m, 1 H) 8.56 - 8.69 (m, 1 H) El Ejemplo 95 se preparó empleando procedimientos análogos a aquéllos empleados en el Ejemplo 1, método 1a, utilizando los materiales de partida apropiados de acuerdo con el esquema 8.

La composición o combinación farmacéutica de la presente I I invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 2,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, o de aproximadamente 1 a 500 miligramos, o de aproximadamente 1 a 250 miligramos, o de aproximadamente 1 a 150 miligramos, o de aproximadamente 0.5 a 100 miligramos, o de aproximadamente 1 a I 50 miligramos de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, de la composición ¡ farmacéutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condición individual, del trastorno o enfermedad que se esté tratando, o de la gravedad de la misma. Un médico, clínico, o veterinario de uña experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la i enfermedad.

Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perroís, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo i ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo ¿le concentraciones de entre aproximadamente 10"3 molar y 10"9 molar.

I Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la i I vía de administración, puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo, o de entre aproximadamente 1 y 100 miligramos/kilogramo. i Evaluación Biológica La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante los siguientes métodos in vi tro e in vivo.

Ensayos Biológicos 1 Determinación de la inhibición enzimática de las is formas i PI3 alfa y PI3K delta 1.1 Prueba de la actividad de la cinasa de lípido La eficacia de los compuestos de los Ejemplos 1 a 117 como inhibidores de cinasa PI3 se puede demostrar como sigue: La reacción de cinasa se lleva a cabo en un volumen final de 50 microlitros por pozo de una placa COSTAR de 96 pozos de media área. Las concentraciones finales de ATP y fosfatidil-inositol en 'el ensayo son de 5 µ? y 6 microgramos/mililitro, respectivamente. La reacción se inicia mediante la adición de cinasa PI3, por ejemplo, la cinasa PI3 d. ?110d Los componentes del ensayo se agregan por pozo como sigue: • 10 microlitros del compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento por pozo en las columnas 2-1. ¡ • La actividad total se determina mediante la adición de 10 microlitros de sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento por volumen/ volumen en los primeros 4 pozos de la columna 1 y en los últimos 4 pozos de la columna 12.

• El fondo se determina mediante la adición del compuesto de control 10 µ a los últimos 4 pozos de la columna 1 y a los primeros 4 pozos de la columna 12.

• Se preparan 2 mililitros de 'mezcla de ensayo' por placa: 1.912 mililitros de regulador de ensayo HEPES, 8.33 microlitros de un suministro 3 mM de ATP para dar una concentración final de 5 µ? por pozo, 1 microlitro de [33P]ATP en la fecha de actividad, dando 0.05 pCi por pozo, 30 microlitros de 1 miligramo/mililitro de suministro de Pl, dando una concentración final de 6 microgramos/mililitro por pozo, 5 microlitros de un suministro de MgCI2 1 M, dando una concentración final de 1 mM por pozo, • Se agregan 20 microlitros de la mezcla de ensayo por pozo.

• Se preparan 2 mililitros de 'mezcla enzimática' por placa (x' microlitros de cinasa PI3 ?110ß en 2 mililitros de regulador de cinasa). La 'mezcla enzimática' se mantiene sobre hielo durante la adición a las placas de ensayo.

• Se agregan 20 microlitros de 'mezcla enzimática' por pozo para iniciar la reacción.

• La placa se incuba entonces a temperatura ambiente durante 90 minutos.

• La reacción se termina mediante la adición de 50 microlitros de suspensión de perlas WGA-SPA (perlas de Ensayo de Proximidad de Centelleo recubiertas con aglutinina de germen de trigo) por pozo.

• La placa de ensayo se sella, utilizando un sello de calór TopSeal-S para microplacas de poliestireno (PerkinElmer LAS [Deutschland] GmbH, Rodgau, Alemania), y se incuba a temperatura ambiente durante cuando menos 60 minutos.

• La placa de ensayo entonces se centrifuga a 1 revoluciones por minuto durante 2 minutos, utilizando el centrífugo de banco Jouan (Jouan Inc., Nantes, Francia). < í • La placa de ensayo se cuenta, utilizando un Packard TopCount, contándose cada pozo durante 20 segundos.

• El volumen de enzima depende de la actividad enzimática del lote en uso.

En un ensayo más preferido, la reacción de cinasa se lleva >a i I cabo en un volumen final de 10 microlitros por pozo de una placa negra de bajo volumen sin enlace CORNING de 384 pozos (Cat. No. #3676). Las concentraciones finales de ATP y fosfatidil-inositol (??) en el ensayo son de 1 µ? y 10 microgramos/mililitrb, respectivamente. La reacción se inicia mediante la adición de ATP. ! Los componentes del ensayo se agregan por pozo como sigue; 50 nanolitros de los compuestos de prueba en sulfóxido de dimetilo al 90 por ciento por pozo, en las columnas 1-20, 8 concentraciones (1/3 y 1/3.33 paso de dilución en serié) individualmente.

Control bajo: 50 nanolitros de sulfóxido de dimetilo al 90 por ciento en la mitad de los pozos de las columnas 23-24 (0.45 por ciento final).

Control alto: 50 nanolitros del compuesto de referencia (por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 7 de la Publicación Internacional Número WO 2006/122806) en la otra mitad de las columnas 23-24 (2.5 mieras final). ' Estándar: 50 nanolitros del compuesto de referencia como justamente se mencionó, diluido como los compuestos prueba en las columnas 21-22.

Se preparan 20 mililitros de 'regulador' por ensayo: 200 microlitros de TRIS'HCI 1 M , pH de 7.5 (10 mM final). 60 microlitros de MgCI2 1 (3 mM final). 500 microlitros de NaCI 2M (50 mM final). 100 microlitros de CHAPS al 10 por ciento (0.05 por ciento final). ' 200 microlitros de DTT 100mM (1mM final). 18.94 mililitros de agua nanopura.

Se preparan 10 mililitros de '?G por ensayo: 200 microlitros de 1 miligramo/mililitro de L-alfa-fosfatidil-inositol i (Hígado Bovino, Avanti Polar Lipids, Cat. No. 840042C MW=909.1;2) preparado en octil-glucósido al 3 por ciento (10 microgramos/mililitro final). 9.8 mililitros de 'regulador'. ; i Se preparan 10 mililitros 'ATP' por ensayo: 6.7 microlitros de un suministro 3 mM de ATP, dando una concentración final de 1 µ? por pozo. 10 mililitros de 'regulador'.

· Se preparan 2.5 mililitros de cada construcción de PI3K por ensayo en '?G con la siguiente concentración final: PI3K alfa-EMV B1075 10 nM. ! Beta-EMV BV949 25 nM.

Delta-EMV BV1060 10 nM. I Gamma-EMV BV950 150 nM.

Se agregan 5 microlitros de 'PI/PI3K' por pozo. ¡ Se agregan 5 microlitros de 'ATP' por pozo para iniciar la reacción. ', Las placas se incuban entonces a temperatura ambiente durante 60 minutos (alfa, beta, delta) o 120 minutos (gamma). ¡ La reacción se termina mediante la adición de 10 microlitros de Kinase-Glo (Promega Cat. No. #6714).

Las placas de ensayo se leen después de 10 minutos un lector Synergy 2 (BioTek, Vermont, EUA) con un tiempo de integración de 100 milisegundos y la sensibilidad establecida en 191.

Resultado: El control alto es de alrededor de 60,000 conteos, y el control bajo es de 30,000 ó más bajo.

Este ensayo de luminiscencia da una proporción Z' útil de entre 0.4 y 0.7. ; El valor Z' es una medición universal de la seguridad de Un ensayo. Un Z' de entre 0.5 y 1.0 se considera como un ensayo excelente.

Para este ensayo, se preparan las construcciones de PI3K mencionadas como sigue: 1.2 Generación de construcciones genéticas Se utilizan dos construcciones diferentes, BV 1052 y BV 1075, i para generar las proteínas de cinasa PI3 a para el rastreo de los compuestos.

PI3Ka BV-1052 p85(iSH2) - enlazador Glv -p110a(D20aa) - C-term marca His ¡ Se generan los productos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el dominio ¡nter-SH2 (¡SH2) de la subunidád p85 y para la subunidád p110-a (con una supresión de los primeros ? 20 aminoácidos), y se fusionan mediante reacción en cadena de ¡la polimerasa (PCR) traslapada.

El producto ¡SH2 de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se genera a partir del ADNc de la primera cadena, utilizando inicialmente los cebadores: ! gwG130-p01 (5'-CG AG AATATGATAG ATTATATG AAG AAT-3') (SEQ ID NO: 1), y gwG130-p02 (5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACG TTTGTCAAT-3') (SEQ ID NO: 2). j Subsiguientemente, en una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) secundaria, Gateway (Invitrogen AG, Basilea, Suiza), se agregan los sitios de recombinación AttB1 y las secuencias enlazadoras en los extremos 5' y 3' del fragmento ¡SM2 I de p85, respectivamente! utilizando los cebadores: gwG130-p03 (5' - GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTAC GAAGGAGATATACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT -3') (SEQ ID NO: 3) y gwG152-p04 (5' - TACCATAATTCCACCACCACCACCGG AAATTCCCCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT - 3') (SEQ ID NO: 4).

El fragmento p110-a también se genera a partir del ADNc de la primera cadena, utilizando inicialmente los cebadores: gwG152-p01 (5' - CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG - 3') (SEQ ID NO: 5), y gwG152-p02 (5' - GTTCAATG-C ATG CTGTTTAATTGTGT - 3') (SEQ ID NO: 6).

En una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) subsiguiente, se agregan la secuencia enlazadora y una marca de Histidina en el extremo 5' y en el extremo 3' del fragmento p110-a, respectivamente, utilizando los cebadores: gw152-p03 (5' - GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAAT TATGGTACTAGTGG AATGTTTACTACCAAATG G A - 3') (SEQ ID NÓ: 7), y gwG152-p06 (5' - AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC GTTCAATGCATGCTGTTTAATTGTGT - 3') (SEQ ID NO: 8).

La proteína de fusión p85-iSH2/p110-a se ensambla en una tercera reacción en cadena de la polimerasa (PCR) mediante los enlazadores traslapados en el extremo 3' del fragmento ¡SH2 y el ? extremo 5' del fragmento ?110-a, utilizando el cebador gwG130-p0'3 anteriormente mencionado, y un cebador que contenía una marca de Histidina traslapada y las secuencias de recombinación de AttB2: (5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTG ATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3') (SEQ ID NO: 9).

El producto final se recombina en una reacción OR (Invitrogen) en el vector donador pDONR201 para generar el clon de entrada ORF318. Este clon se verifica mediante secuenciación, y se utiliza en una reacción LR Gateway para transferir el inserto al vector pBlueBac4.5 adaptado con Gateway (Invitrogen) para la generación del vector de expresión de baculovirus LR410.

PI3Ka BV-1075 p85(iSH2) - enlazador 12XGIv - p110a(D20aá) - C -term marca His La construcción para el Baculovirus BV-1075 se genera mediante un ligamiento de tres partes comprendidas de un fragmento p85 y un fragmento p110-a clonado en el vector pBlueBac4.5. El fragmento p85 se deriva a partir del piásmido p1661-2 digerido con Nhe/Spe. El fragmento p110-a derivado a partir de LR410 (véase anteriormente) como un fragmento Spel/H ind 111. El vector de clonación pBlueBac4.5 (Invitrogen) se digiere con Nhe/Hindlll. Esto da como resultado la construcción PED 153.8.

El componente (iSH2) de p85 se genera mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), utilizando el ORF 318 (descrito anteriormente) como una plantilla, y un cebador hacia adelante: KAC1028 (5' - GCTAGCATGCGAGAATATGATAGAT ATATGAA GAATATACC) (SEQ ID NO: 10), y dos cebadores en reversa: KAC1029 (5' - GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGT TCA CACCTCCGCC) (SEQ ID NO: 12).

Los dos cebadores en reversa se traslapan e incorporan el enlazador 12x Gly y la secuencia N-terminal del gen p110a para el sitio Spel. El enlazador 12x Gly reemplaza al enlazador de la construcción BV1052. El fragmento de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se clona en pCR2.1 TOPO (Invitrogen). De los clones resultantes, se determina que el p1661-2 es el correcto. Este plásmido se digiere con Nhe y Spel, y el fragmento resultante se i aisla en gel y se purifica para la sub-clonación.

El fragmento de clonación p110-a se genera mediante la digestión enzimática del clon LR410 (véase anteriormente) con Spe I y Hindlll. El sitio Spel está en la región codificante del gen p110a. El fragmento resultante se aisla en gel y se purifica para la sub-clonación.

El vector de clonación, pBlueBac4.5 (Invitrogen), se prepara mediante digestión enzimática con Nhe y Hindlll. El vector de corte i se purifica con una columna Qiagen (Qiagen N.V, Venlo, Holanda), jy entonces se desfosforila con fosfatasa alcalina de intestino de becerro (CIP) (New England BioLabs, Ipswich, MA). Después de i completarse la reacción de CIP, nuevamente se purifica en columna el vector de corte, para generar el vector final. Se lleva a cabo un i ligamiento de tres partes, utilizando ligasa Roche Rapid y las especificaciones del vendedor. ??3?ß BV-949 p85(iSH2) - enlazador Glv - p110ß (longitud i completa) - C-term marca His Se generan los productos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el dominio inter-SH2 (iSH2) de la subunidad I p85 y para la subunidad ?110-ß de longitud completa, y se fusionan mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) traslapada.

El producto ¡SH2 de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se genera a partir del ADNc de la primera cadena inicialmente, utilizando los cebadores: gwG130-p0t (5'-CGAG AATATG ATAG ATTATATGAAG AAT-3') (SEQ ID NO: 1), y gwG130-p02 (5'-TGGTTTA ATGCTGTTC ATAC G TTTGTC AAT-3') (SEQ ID NO: 2). i Subsiguientemente, en una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) secundaria, se agregan los sitios AttB1 de recombinación Gateway (Invitrogen) y las secuencias enlazadoras en el extremo 5' y en el extremo 3' del fragmento ÍSH2 de p85, respectivamente, utilizando los cebadores: gwG130-p03 (5' - GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCT ACG AAGGAG AT ATAC ATATGCGAG AATATG ATAG ATTATATGAAG AA T - 3') (SEQ ID NO: 3), y gwG130-p05 (5' - ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCT GGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC - 3') (SEQ ID NO: 13), El fragmento ?110-ß también se genera a partir del ADNc de la primera cadena inicialmente, utilizando los cebadores: i gwG130-p04 (5' - ATTAAACCAGGAGGAGGAGGA'GGAGG ATGCTTCAGTTTCATAATGCC-TCCTGCT - 3') (SEQ ID NO: 4) que contiene las secuencias enlazadoras y el extremo 5' de p 11 O-ß, y : gwG130-p06 (5' - AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGC TCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG - 3') (SEQ ID NO: 14) que contiene las secuencias del extremo 3' de p 110-j ß fusionado con una marca de Histidina.

La proteína de fusión p85-iSH2/p110-ß se ensambla mediante una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) traslapada,1 para ja reacción de los enlazadores en el extremo 3' del fragmento ¡SH2 y n el extremo 5' del fragmento ?110-ß, utilizando el cebador gwG130-p03 anteriormente mencionado y un cebador que contiene una marca de Histidina traslapada y la secuencia de recombinación de AttB2: ; (5' - GG G ACC ACTTTGTAC AAG AAAG CTG G GTTTAAG CTCC G TGATGGTGATGGTGATGTGCTCC - 3') (SEQ ID NO: 15).

Este producto final se recombina en una reacción Gateway (Invitrogen) en el vector donador pDONR201 para generar el clon de entrada ORF253. Este clon se verifica mediante secuenciación, y se utiliza en una reacción LR Gateway para transferir el inserto ¡al vector pBlueBac4.5 adaptado con Gateway (Invitrogen) para la generación del vector de expresión de baculovirus LR280. ??3?d BV-1060 p85(iSH2) - enlazador Glv - p 110d (longitud completa) - C-term marca His j Se generan los productos de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el dominio ¡nter-SH2 (¡SH2) de la subunidad i p85 y para la subunidad p 110-d de longitud completa, y se fusionan mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) traslapada.

El producto ¡SH2 de la reacción en cadena de la polimeraáa (PCR) se genera a partir del ADNc de la primera cadena, utilizando inicialmente los cebadores: gwG130-p01 (5' - CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT - ¿') (SEQ ID NO: 1), y gwG130-p02 (5' - TGGTTTAATGCTGTTCÁ-TACGTTTGTCAAT - 3') (SEQ ID NO: 2).

Subsiguientemente, en una reacción en cadena de |a polimerasa (PCR) secundaria, se agregan los sitios AttB1 de recombinación Gateway (Invitrogen) y las secuencias enlazadoras en los extremos 5' y 3' del fragmento iSH2 de p85, respectivamente, utilizando los cebadores: gwG130-p03 (5' - GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGG;C TACGAAGGAGATATACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGA AT - 3') (SEQ ID NO: 3), y gwG154-p04 (5' - TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATÍG CTGTTCATACGTTTGTC - 3') (SEQ ID NO: 16).

El fragmento p110-a también se genera a partir del ADNc de la primera cadena, utilizando inicialmente los cebadores: - i gwG154-p02 (5' - CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT :- 1 i 3") (SEQ ID NO: 18). · En una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) subsiguiente, se agregan las secuencias enlazadoras y una marca de Histidina en el extremo 5' y en el extremo 3' del fragmento p 110-d , respectivamente, utilizando los cebadores: gw154-p03 (5' - ATTAAACCAGG AGG AG G AGGAGG AGG ACCCCCTGGGGTGGACTGCCCCATGGA - 3') (SEQ ID NO: 19), y ¡ gwG154-p06 (5' - AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGC TCCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT - 3') (SEQ ID NO: 20).

La proteína de fusión p85-iSH2/p1 0-d se ensambla en una tercera reacción en cadena de la polimerasa (PCR), mediante los i enlazadores traslapados en el extremo 3' del fragmento ¡SH2 y en él extremo 5' del fragmento p110-d, utilizando el cebador gwG130-p03 anteriormente mencionado y un cebador que contenía una marca de Histidina traslapada, y la secuencia de recombinación de AttB2 Gateway (Invitrogen): (5' - GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCG|T i GATGGTGATGGTGATGTGCTCC - 3') (SEQ ID NO: 21). ! Este producto final se recombina en una reacción Gateway (Invitrogen) en el vector donador pDONR201 para generar el clon de entrada ORF319. Este clon se verifica mediante secuenciación, y se utiliza en una reacción LR Gateway para transferir el inserto vector pBlueBac4.5 adaptado con Gateway (Invitrogen) para generación del vector de expresión de baculovirus LR415.

PI3Kv BV-950 p 110q (D 144aa)- C-term marca His Esta construcción se obtiene en Roger Williams Lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, Reino Unido (Noviembre, 2003). Descripción de la construcción en: Pacold M. E. y colaboradores (2000) Cell 103, 931-943. 1.3 Expresión y purificación de proteínas Métodos para generar el baculovirus recombinante y la proteína para las isoformas de PI3K: Los plásmidos pBlue-Bac4.5 (para las isoformas a, b, y d) ¡o pVL1393 (para g) que contienen los diferentes genes de cinasa P 13 , se co-transfectan con el ADN genómico BaculoGold WT (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, EUA), empleando los métodos recomendados por el vendedor. Subsiguientemente, el baculovirus recombinante obtenido a partir de la transfección se purifica en placa sobre células de insecto Sf9, para proporcionar varios aislados que expresan la proteína recombinante. Los clones positivos se seleccionan mediante Western del anticuerpo anti-HIS o anti-isoforma. Para las isoformas de PI3K alfa y delta, se lleva a cab|o una purificación de placa secundaria sobre los primeros suministros del virus clonal de PI3K. La amplificación de todos los aislados de baculovirus se lleva a cabo a una baja multiplicidad de infección i (moi) para generar un suministro de alta titulación de pasaje bajo para la producción de la proteína. Los baculovirus se designan como BV1052 (a), y BV1075 (a), BV949 (ß), BV1060 (d), y BV950 (y).

La producción de la proteína involucra la infección (pasaje 3 ¡o más bajo) de las células suspendidas Tn5 {Trichoplusia ni) o TiniPro (Expression Systems, LLC, Woodland, CA, EUA) en un medio sin proteínas en una multiplicidad de infección de 2 a 10 durante 39 a 4;8 ¡ horas en matraces Erlenmeyer de vidrio de 2 litros (110 revoluciones por minuto) o bio-reactores de ondas (22 a 25 revoluciones por minuto). Inicialmente, se siembran los bio-reactores con un volumen de procesamiento de 10 litros a una densidad de 35 células/mililitro ja la mitad de la capacidad (5 litros). El reactor se balancea a 15 revoluciones por minuto en la fase de crecimiento celular durante 72 horas, complementado con oxígeno al 5 por ciento mezclado con airje (0.2 litros por minuto). Inmediatamente antes de la infección, se analizan los cultivos del reactor de ondas para determinar la densidad y la viabilidad, y se diluyen hasta aproximadamente 1.56 células/mililitro. Se agregan de 100 a 500 mililitros de virus de alta titulación de pasaje bajo, siguiendo de 2 a 4 horas de cultivo adicional. Se aumenta el oxígeno hasta el 35 por ciento para el período de infección de 39 a 48 horas, y se aumentan las i i revoluciones por minuto de la plataforma de balanceo a 25. Durante la infección, las células se monitorean mediante el bioproceso del analizador de viabilidad Vicell (Beckman Coulter, Inc, Fullerton, CÁ, EUA) para determinar la viabilidad, el diámetro, y la densidad. S'e toman lecturas en el Nova Bioanalyzer (NOVA Biomedical Corp., Waltham, MA, EUA) de diferentes parámetros y metabolitos (p\i, saturación de 02, glucosa, etc.) cada 12 a 18 horas, hasta la cosecha. Las células del bio-reactor de ondas se recolectan dentro I de 40 horas después de la infección. Las células se recolectan mediante centrifugación (4°C a 1,500 revoluciones por minuto), y subsiguientemente se mantienen sobre hielo durante la agrupación de los granulos para la lisis y la purificación. Los grupos de gránulqs se hacen con pequeñas cantidades de medio de Grace no complementado frío (sin inhibidores de proteasa).

Protocolo de purificación de PI3K alfa para HTS (BV1052) La PI3K alfa se purifica en tres pasos cromatográficos: cromatografía de afinidad de metal inmovilizado sobre una resina aje Ni-Sepharose (GE Healthcare, que pertenece a General Electric Company, Fairfield, CT, EUA), filtración de gel, utilizando una columna Superdex 200 26/60 (GE Healthcare), y finalmente un paso de intercambio de cationes sobre una columna SP-XL (GE ¡ Healthcare). Todos los reguladores se enfrían hasta 4"C, y la lisis se lleva a cabo enfriados sobre hielo. El fraccionamiento de la columna se lleva a cabo rápidamente a temperatura ambiente.

Típicamente, las células de insecto congeladas se lisan en un i regulador de lisis hipertónico, y se aplican a una columna IMA'C preparada. La resina se lava con 3 a 5 volúmenes de columna de regulador de lisis, seguidos por 3 a 5 volúmenes de columna de regulador de lavado que contiene imidazol 45 mM, y entonces se eluye la proteína objetivo con un regulador que contiene imidazol 250 mM. Las fracciones se analizan mediante geles de SDS-PAGE teñidos con Coomassie, y las fracciones que contienen la proteína objetivo se reservan y se aplican a una columna de GFC preparada.

: ,? Las fracciones a partir de la columna de GFC se analizan mediante geles de SDS-PAGE teñidos con Coomassie, y se reservan las fracciones que contienen la proteína objetivo. La reserva a partir de la columna de GFC se diluye en un regulador bajo en sal, y se aplica a una columna SP-XL preparada. La columna se lava con regulador bajo en sal hasta que se alcanza una absorbencia de la línea base de A280 estable, y se eluye utilizando un gradiente en 20 volúmenes de columna desde NaCI 0 mM hasta NaCI 500 mM. Nuevamente, las fracciones a partir de la columna SP-XL se analizan mediante geles de SDS-PAGE teñidos con Coomassie, y se reservan las fracciones que contienen la proteína objetivo. La reserva final se díaliza en un regulador de almacenamiento que contiene glicerol al 50 por ciento, y se almacena a -20°C. La reserva final se ensaya para determinar la actividad en un ensayo de cinasa de fosfoinositol.

Protocolo de purificación de PI3K beta para HTS (BV949) La PI3K beta se purifica en dos pasos cromatográficos: cromatografía de afinidad de metal inmovilizado (IMAC) sobre una resina de Ni-Sepharose (GE Healthcare), y filtración de gel (GFC), utilizando una columna Superdex 200 26/60 (GE Healthcare). Todos los reguladores se enfrían hasta 4°C, y la lisis se lleva a cabo enfriados sobre hielo. El fraccionamiento de la columna se lleva a cabo rápidamente a temperatura ambiente.

Típicamente, las células de insecto congeladas se lisan en un regulador de lisis hipertónico, y se aplican a una columna IMAC preparada. La resina se lava con 3 a 5 volúmenes de columna de regulador de lisis, seguidos por 3 a 5 volúmenes de columna de regulador de lavado que contiene imidazol 45 mM, y entonces se eluye la proteína objetivo con un regulador que contiene imidazol 250 mM. Las fracciones se analizan mediante geles de SDS-PAGE teñidos con Coomassie, y las fracciones que contienen la proteína objetivo se reservan y se aplican a una columna de GFC preparada. Las fracciones a partir de la columna de GFC se analizan mediante geles de SDS-PAGE teñidos con Coomassie, y se reservan las fracciones que contienen la proteína objetivo. La reserva final se dializa en un regulador de almacenamiento que contiene glicerol al 50 por ciento, y se almacena a -20°C. La reserva final se ensaya I para determinar la actividad de cinasa de fosfoinositol.

Protocolo de purificación de PI3K gamma para HTS (BV950) La PI3K gamma se purifica en dos pasos cromatográficos: cromatografía de afinidad de metal inmovilizado (IMAC) sobre una resina de Ni-Sepharose (GE Healthcare), y filtración de gel (GFC), utilizando una columna Superdex 200 26/60 (GE Healthcare). Todos los reguladores se enfrían hasta 4°C, y la lisis se lleva a cabo enfriados sobre hielo. El fraccionamiento de la columna se lleva cabo rápidamente a temperatura ambiente. Típicamente, las células de insecto congeladas se lisan en un regulador de lisis hipertónico, y se aplican a una columna IMAC preparada. La resina se lava con 3Í 5 volúmenes de columna de regulador de lisis, seguidos por 3 a 5 volúmenes de columna de regulador de lavado que contiene imidazol 45 mM, y entonces se eluye la proteína objetivo con un regulador que contiene imidazol 250 mM. Las fracciones se analizan mediante geles de SDS-PAGE teñidos con Coomassie, y las fracciones qu¡e contienen la proteína objetivo se reservan y se aplican a una j columna de GFC preparada. Las fracciones a partir de la columna d¡e GFC se analizan mediante Coomassie, y se reservan las objetivo. La reserva final almacenamiento que contiene glicerol al 50 por ciento, 'y se j almacena a -20°C. La reserva final se ensaya para determinar \'a actividad de cinasa de fosfoinositol. ! i i Protocolo de purificación de PI3K delta para HTS (BV1060) ¡ La PI3K delta se purifica en tres pasos cromatográficos: j cromatografía de afinidad de metal inmovilizado sobre una resina dé i i Ni-Sepharose (GE Healthcare), filtración de gel, utilizando una ! columna Superdex 200 26/60 (GE Healthcare), y finalmente un paso de intercambio de aniones sobre una columna Q-HP (GE Healthcare). Todos los reguladores se enfrían hasta 4°C, y la lisis se lleva a cabo enfriados sobre hielo. El fraccionamiento de la columna se lleva a I cabo rápidamente a temperatura ambiente. Típicamente, las células de insecto congeladas se lisan en un regulador de lisis hipertónico, y se aplican a una columna IMAC preparada. La resina se lava con 3 a i 5 volúmenes de columna de regulador de lisis, seguidos por 3 a 5 volúmenes de columna de regulador de lavado que contiene imidazol 45 mM, y entonces se eluye la proteína objetivo con un regulador que contiene imidazol 250 mM. Las fracciones se analizan mediante ! geles de SDS-PAGE teñidos con Coomassie, y las fracciones que contienen la proteína objetivo se reservan y se aplican a una columna de GFC preparada. Las fracciones a partir de la columna dé GFC se analizan mediante geles de SDS-PAGE teñidos con Coomassie, y se reservan las fracciones que contienen la proteíná í objetivo. La reserva a partir de la columna de GFC se diluye en u'n regulador bajo en sal, y se aplica a una columna Q-HP preparada. La columna se lava con regulador bajo en sal hasta que se alcanza una absorbencia de la línea base de A280 estable, y se eluye utilizando un gradiente en 20 volúmenes de columna desde NaCI 0 mM hasta NaCI 500 mM. Nuevamente, las fracciones a partir de la columna Q-HP se analizan mediante geles de SDS-PAGE teñidos coín ! Coomassie, y se reservan las fracciones que contienen la proteína objetivo. La reserva final se dializa en un regulador de almacenamiento que contiene glicerol al 50 por ciento, y se almacena a -20°C. La reserva final se ensaya para determinar la actividad de cinasa de fosfoinositol.

La IC50 se determina mediante una rutina de ajuste de curva de i cuatro parámetros que viene junto con "excel fit". Se emplea unja ecuación logística de cuatro parámetros para calcular los valores IC5o (IDBS XLfit) del porcentaje de inhibición de cada compuesto en 8 concentraciones (usualmente 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1 , 0.030,0.010 !y 0.003 µ?). De una manera alternativa, Los valores IC50 se calcula:n utilizando idbsXLfit modelo 204, el cual es un modelo logístico de 4 parámetros. I Todavía de una manera alternativa, para un ensayo de agotamiento de ATP, los compuestos de la fórmula (I) que se van a probar se disuelven en sulfóxido de dimetilo y se distribuyen directamente en una placa blanca de 384 pozos a 0.5 microlitros por pozo. Para iniciar la reacción, se agregan 10 microlitros de cinasa PI3 10 nM y 5 microgramos/mililitro de 1 -alfa-fosfatidil-inositol (Pl) a cada pozo, seguidos por 10 microlitros de ATP 2 µ . La reacción se lleva a cabo hasta que se agota aproximadamente el 50 por ciento del ATP, y entonces se detiene mediante la adición de 20 microlitro¡s de solución Kinase-Glo (Promega Corp., Madison, Wl, EUA). La reacción detenida se incuba durante 5 minutos, y luego se detecta el ATP restante por medio de luminiscencia. Entonces se determinan los valores IC50. ; Algunos de los compuestos de los Ejemplos 1 a 49 y 51 a 9.5 muestran cierto nivel de selectividad contra los diferentes parálogos PI3K a, ß, y, y d.

De una manera adecuada, los compuestos de los Ejemplos 1 49 y 51 a 95 muestran cierto nivel de selectividad para la isoforma PI3K5, por ejemplo, como se indica en las pruebas ¡n vitro e in viv.o i contra los diferentes parálogos de PI3K a y ß.

El intervalo de actividad, expresado como la IC50, en estos ensayos, es de preferencia de entre 1 nM y 5,000 nM, mas preferiblemente de entre 1 nM y aproximadamente 1,000 nM. 2. Ensayos Celulares 2.1 Fosforilación de Akt 1/2 (S473) mediada por cinasa de fosfoinositida-3 (PI3K) en células de Rata-1 ! I i Las células de Rata-1 que sobre-expresan establemente una , i forma miristoilada de la subunidad catalítica de la cinasa d fosfoinositida-3 (PI3K) alfa, beta o delta humana, se aplicaron en ! placas de 384 pozos en una densidad de 7,500 (PI3K alfa), 6,200 (PI3K beta), ó 4,000 (PI3K delta) células en 30 microlitros de medió de crecimiento Complete (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM alto en glucosa) complementado con suero bovino fetal al 10 i por ciento (volumen/volumen), aminoácidos no esenciales MEM al 11 por ciento (volumen/volumen), HEPES 10 mM, L-glutamina 2 mM, 1 ¡D i microgramos/mililitro de puromicina, y Penicilina/Estreptomicina al ¡1 por ciento (volumen/volumen)), y se incubaron a 37°C / C02 al 5 pó ciento / 95 por ciento de humedad, durante 24 horas. Los compuestos se diluyeron en placas con compuesto de 384 pozos, para obtener diluciones en serie de 8 puntos para 40 compuestos de prueba en sulfóxido de dimetilo al 90 por ciento, así como para 4 j compuestos de referencia más 16 controles altos y 16 controles bajos (inhibidos). Las placas de pre-dilución se prepararon mediante la dosificación por pipeta de 250 nanolitros de las soluciones de compuestos en placas de polipropileno de 384 pozos, utilizando un dosificador en nanolitros Hummingwell. Los compuestos se diluyeron previamente mediante la adición de 49.75 microlitros de medio de crecimiento Complete. Se transfirieron 10 microlitros de la solución de compuesto previamente diluida a la placa de células utilizando uh portador de pipetas de 384 pozos, lo cual dio como resultado una concentración final en sulfóxido de dimetilo del 0.11 por ciento. Las células se incubaron durante 1 hora a 37°C / C02 al 5 por ciento / 95 por ciento de humedad. El sobrenadante se removió, las células se lisaron en 20 microlitros de regulador de lisis para la detección AlfaScreen® SureFire®.

Para la detección de p-AKT(Ser473), se utilizó el Kit de Ensayo SureFire® p-Akt 1/2 (Ser473) (PerkinElmer, EUA). Se transfirieron 5 microlitros de lisado celular a las placas Proxiplate de 384 pozos de bajo volumen para la detección utilizando un portador de pipetas de 384 pozos. La adición de los reactivos AlfaScreen® SureFire® se hizo de acuerdo con el protocolo del fabricante. Primero, se agregaron 5 microlitros de regulador de reacción más la mezcla reguladora de activación que contenía los granos aceptores AlfaScreen®, la placa se selló, y se incubó en un agitador de placas durante 2 horas a temperatura ambiente. Segundo, se agregaron 2 microlitros de regulador de dilución que contenía granos donantes AlfaScreen®, y la placa se incubó en un agitador de placas como anteriormente, durante 2 horas adicionales. La placa se leyó en un lector de placas compatible con AlfaScreen®, los ajustes estándares AlfaScreen®. 2.2 Determinación de la activación de células-B de murino Se ha reconocido que la PI3K5 modula la función de las células-B cuando se estimulan las células a través del receptor de células-B (BCR) (Okkenhaug y colaboradores, Science 297: 1031 (2002)). Para evaluar la propiedad inhibidora de los compuestos sobre la activación de las células-B, se mide la sobre-regulación dé los marcadores de activación CD86 y CD69 en las células-B de murino derivadas a partir de anticuerpos de bazo de ratón despué's de la estimulación con anti-lgM. CD69 es un marcador de activación bien conocido para las células B y T (Sancho y colaboradores, Trends Immunol. 26: 136 (2005). CD86 (también conocido como B - i 2) se expresa primordialmente en las células presentadoras de antígeno, incluyendo las células-B. Las células-B en reposo expresan i CD86 en bajos niveles, pero lo sobre-regulan en seguida de la estimulación, por ejemplo, del receptor de células-B (BCR) o del receptor de IL-4. El CD86 sobre una célula-B interactúa con el CD28 sobre las células-T. Esta interacción es requerida para una activación óptima de las células-T y para la generación de una respuesta óptima de I g G 1 (Carreno y colaboradores, Annu Re'v Immunol. 20: 29 (2002)).

Se recolectaron los bazos a partir de los ratones Balb/c, se aislaron los esplenocitos, y se lavaron dos veces con RPIVII conteniendo suero bovino fetal (FBS) al 10 por ciento, HEPES 10 mM, y 100 Unidades/mililitro de penicilina/estreptomicina. El RPIVII complementado de esta manera es subsiguientemente referido como el medio. Las células se ajustaron a 2.5 X 106 células/mililitro en él medio, y se agregaron 200 microlitros de la suspensión celular (5 x 106 células) a los pozos apropiados de las placas de 96 pozos.

Entonces las células se estimularon mediante la adición de 50 microlitros de mAb anti-lgM en el medio (concentración final: 30 microgramos/mililitro). Después de la incubación durante 24 horas a 37°C, las células se tiñeron con los siguientes cócteles de anticuerpos: CD86-FITC anti-ratón, C D69-PerC P-Cy5.5 anti-ratón, CD19-PerCP anti-ratón, para la evaluación de las células-B, y CD3-FITC anti-ratón, CD69-PE anti-ratón, para la evaluación de las células-T (2 microlitros de cada anticuerpo/pozo). Después de una hora a temperatura ambiente (RT) en la oscuridad, las células se transfirieron a las placas Deepwell de 96 pozos. Las células sé lavaron una vez con 1 mililitro de suero regulado con fosfat¡o conteniendo suero bovino fetal (FBS) al 2 por ciento, y después de volver a suspender en 200 microlitros, las muestras se analizaron en un citómetro de flujo FACS Calibur. Los linfocitos se pasaron a \µ' transferencia de puntos FSC/SSC de acuerdo con el tamaño y la granularidad, y se analizaron adicionalmente para la expresión de CD19, CD3, y los marcadores de activación (CD86, CD69). Los datos se calcularon a partir de las transferencias de puntos como él porcentaje de las células que se tiñeron positivamente para los marcadores de activación dentro de la población de CD19+ o CD3 + utilizando el Software BD CellQest. ' Para evaluar la propiedad inhibidora de los compuestos, primero se disolvieron los compuestos y se diluyeron en sulfóxido de dimetilo, seguido por una dilución a 1:50 en el medio. Lojs esplenocitos a partir de los ratones Balb/c se aislaron, se volvieron a suspender, y se transfirieron a las placas de 96 pozos, como se describe anteriormente (200 m icrolitros/pozo) . Se agregaron los compuestos diluidos o el solvente a las placas (25 microlitros), y se incubaron a 37°C durante 1 hora. Entonces los cultivos se estimularon con 25 microlitros de mAb anti-IgM/pozo (concentración i final de 30 microgramos/mililitro) durante 24 horas a 37°C, y sé tiñeron con CD86-FITC anti-ratón y CD19-Per.CP anti-ratón (2 microlitros de cada anticuerpo/pozo). La expresión del CD86 en las células-B positivas para CD19 se cuantificó mediante citometría de flujo, como se describe anteriormente. 3 Determinación de la producción de anticuerpos en glóbulos rojos sanguíneos de ovejas (SRBC).

En breve, las ratas OFA se inyectaron intravenosamente (i.v.) con eritrocitos de ovejas en el día 0 (dO), y se trataron oralmente en cuatro días consecutivos (dO a d3) con los compuestos e!n investigación. Se prepararon suspensiones de células de bazo el día 4 (d4), y los linfocitos se aplicaron a agar blando en la presencia d'e las células indicadoras (SRBC), y el complemento. La lisis de las células indicadoras debida a la secreción de los anticuerpos i específicos de SRBC (predominantemente de la subclase IgM), y a l'a presencia del complemento, proporcionó las placas. El número d.e placas por placa se contó y se expresó como el número de placas por bazo. j Inmunización : Los grupos de cinco ratas OFA hembras se inmunizaron en el día 0 con 2 x 108/m i I i I ¡tro de SRBC (obtenidas en Laboratory Animal Services LAS, Novartis Pharma AG), en un volumen de 0.5 mililitros por rata por inyección intravenosa (i.v.).

Tratamiento con el Compuesto: Los animales se trataron con el compuesto suspendido en CMC al 0.5 por ciento, Tween 80 al 0.5 por ciento, durante 4 días consecutivos (días 0, 1, 2 y 3) empezando en el día de la inmunización. El compuesto se administró oralmente dos veces al día con intervalos de 12 horas entre dosis, en un volumen de aplicación de 5 mililitros/kilogramo de peso corporal.

Preparación de suspensiones de células de bazo: ! En el día 4, los animales se sacrificaron con C02 Los bazos se removieron, se pesaron, y se depositaron en tubos de plástico que contenían 10 mililitros de solución de sal balanceada de Hank fría (4°C) (HBSS; Gibco, pH de 7.3, conteniendo 1 miligramo de Rojo de Fenol / 100 mililitros) para cada bazo de rata. Los bazos se homogeneizaron con un pistilo de vidrio, se dejaron sobre hielp durante 5 minutos, y se transfirió 1 mililitro del sobrenadante a un nuevo tubo. Las células se lavaron una vez en 4 mililitros de HBSS, y entonces los sobrenadantes se desecharon, y los granulos sje volvieron a suspender en 1 mililitro de HBSS. Los números de linfocitos por bazo se determinaron mediante el contador de células automatizado, y las suspensiones de células de bazo se ajustaron a una concentración de células de 30 x 106/m¡lilitro.

Ensayo de formación de placas: Se prepararon cajas de Petri de agar blando con agarosa al 0.7 por ciento (SERVA) en HBSS.

En adición, se preparó un mililitro de agarosa al 0.7 por ciento en tubos de plástico, y se mantuvo a 48°C en un baño de agua. Se agregaron unos 50 microlitros de una suspensión de células de bazo a 30 x 106/mil¡litro, y 50 microlitros de SRBC a 40 x 108/m i I i I ¡tro , se mezclaron rápidamente (Vórtex), y se vertieron sobre los platos dé agarosa preparados. Las cajas de Petri se inclinaron ligeramente para lograr una distribución uniforme de la mezcla celular sobre l capa de agarosa. Los platos se dejaron a temperatura durante 15 minutos, y entonces se incubaron a 37°C d minutos. Entonces, se agregaron 1.4 mililitros de compl cobayo (Harían; 10 por ciento), y se continuó la incubaci otros 60 minutos a 37°C. Los anticuerpos específicos de SRBC fueron liberados por las células-B fuera de la placa enlazadas al antígeno (SRBC) en su vecindad. anticuerpo activaron el complemento SRBC, dejando una mancha brillante de eritrocitos. Las placas se contaron con un microscopio. ¡ Se utilizó la siguiente fórmula para la determinación de lá inhibición de la formación de placa: % Inhibición = C*100/V-100 i I con: V = número promedio de placas/bazo pOara el grupo dé i vehículo; C = número promedio de placas/bazo para el grupo tratado con el compuesto. i Referencias: i N.K. Jerne y A. A. Nordin (1963) Plaque formation in agar by single antibody-producing cells. Science 140: 405. ; N.K. Jerne, A. A. Nordin y C. Henry (1963) The agar plaque i technique for recognizing antibody-producing cells. En: "Cell Bouná Antibodies", B. Amos y H. Koprowski, Editores, Wistar Inst. Press, Filadelfia, páginas 109-125.

Datos Biológicos Ensayo Enzimático Ensayos Celulares Ensayo en SRBC Las siguientes son modalidades adicionales de la invención: Modalidad 1: Un derivado de tetrahidro-pirido-pirimidina la fórmula (I), y/o los tautómeros y/o los N-óxidos y/o las sa farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde: Y se selecciona a partir de O o NR3; R1 se selecciona a partir de fenilo, piridilo, pirimidiniio, pirazinilo, piridazinilo, 1 , 2 , 3-tri azi n i lo , 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilio, o -C(0)-R4 en donde: : R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, heterocicliloxilo, heterociclil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o N,N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, j en donde 'alquilo de 1 a 8 átomos de carbono' en N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y N,N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino puede estar insustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde 'cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono' en cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y cicloalquilo de: 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, puéde estar insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a ;8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de i 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N , N-d i-alq uil o de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a;8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heterociclilo' se selecciona a partir de oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetra h i d rp-furanilo, tetrahidro-tiofenilo, 2,3-dihidro-furanilo, 2,5-dihidro-furanilo, 2,3-dihidro-tiofenilo, 1 -pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, tetrahidro-piranilo, piperid ¡nilo , tetrahidro-tiopiranilo, morfolinil'o, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, tiepanilo u oxepanilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo i de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxiío, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1· a 8 átomos de carbono-amino, N ,N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de i carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 si 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heterociclilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o: S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación; en donde 'heteroarilo' se selecciona a partir de: furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 , 3 ,4-tiad iazolilo , 1 ,2 ,3-triazolilo, i 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilp, piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo o 1 ,3,5-triazinilo; cada uno de los cuales está ¡nsustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, I hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N ,N-di-alquilo de 1 a¡8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a ,8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; én donde 'heteroarilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación!; R2 se selecciona a partir de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales está ¡nsustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilp, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 8 átomos de carbono-amino, ,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a!8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; R3 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y m se selecciona a partir de 0 ó 1.

Modalidad 2: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, de la fórmula (Ib), y/o los tautomeros y/o los N-óxidos y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde: selecciona a partir de fenilo, piridilo, p i r i m i d i n i I ó , pirazinilo, piridazinilo, ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, ,3,5-triazinilo o -C(0)-R4 ! en donde: ; R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclilp, heterocicliloxilo, heterociclil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroariló, heteroariloxilo, heteroaril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o N,N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, en donde 'alquilo de 1 a 8 átomos de carbono' en N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y N,N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino puede estar insustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde 'cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono' en cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, puede estar insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a! 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N , N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, h id roxi-alq u i lo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heterociclilo' se selecciona a partir de oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidró-furanilo, tetrahidro-tiofenilo, 2,3-dihidro-furanilo, 2,5-dihidro-furanilo, 2,3-dihidro-tiofenilo, 1 -pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-p¡rrolinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidro-tiopiranilo, morfolinilb, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, tiepanilo u oxepanilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N , N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heterociclilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación ; en donde 'heteroarilo' se selecciona a partir de: furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazoliló, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazoliló, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 , 3 ,4-tiad iazolilo , 1 ,2, 3-tri azo I i lo , 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo o 1 , 3,5-triazinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a ' 5 I sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a, 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ¡ hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N ,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbonb-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbónilo; en donde 'heteroarilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación; R2 se selecciona a partir de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo o ¡soquinolinilo, cada uno de lós cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentés seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquiló de 1¡a 8 átomos de carbono-amino, N , -di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a' 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo.

Modalidad 3: Un compuesto de acuerdo con las modalidades 1 ó 2, de la fórmula (Ib'): y/o los tautómeros y/o los N-óxidos y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Modalidad 4: Un compuesto de acuerdo con la modalidad ;1 , de la fórmula (le), y/o los tautómeros y/o los N-óxidos y/o las sales farmacéuticamente aceptables del en donde: R1 se selecciona a partir de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,3-triazi nílo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, o -C(0)-R4 en donde: R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, heterocicliloxilo, heterociclil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroariló, heteroariloxilo, heteroaril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de:1 a 8 átomos de carbono-amino, o N, N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, en donde 'alquilo de 1 a 8 átomos de carbono' en N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y , N-d i-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino puede estar insustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde 'cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono' en cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, puede estar insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a ¡8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N , N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heterociclilo' se selecciona a partir de oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo, 2,3-dihidro-furanilo, 2,5-dihidro-furanilo, 2,3-dihidro-tiofenilo, 1 -pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidro-tiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, tiepanilo u oxepanilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, h id roxi-a Iq u i I o de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N,N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heterociclilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación ; en donde 'heteroarilo' se selecciona a partir de: furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2 ,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, ,2,5-triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo o 1 ,3,5-triazinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N ,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heteroarilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación; R2 se selecciona a partir de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N , N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo.

Modalidad 5: Un compuesto de acuerdo con las modalidades 1 ó 4, de la fórmula (le'): y/o los tautomeros y/o los N-óxidos y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. i Modalidad 6: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, de la fórmula (Id), y/o los tautomeros y/o los N-óxidos y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde i R se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono I -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, i heterocicliloxilo, heterociclil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, i cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o ?,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, en donde 'alquilo de 1 a 8 átomos de carbono' en N-aíquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y N ,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino puede estar insustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; ' en donde 'cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono' en cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, puede estar insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N ,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a: 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de' 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; ¡ en donde 'heterociclilo' se selecciona a partir de oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo, 2,3-di idro-furanilo, 2,5-dihidro-furanilo, 2,3-dihidro-tiofenilo, 1 -pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidro-tiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, tiepanilo u oxepanilo; cada uno de los cuales está ¡nsustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentés seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquijo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, h'idroxiló, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 , a 8 átomos de carbono-amino, N , N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heterociclilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación; en donde 'heteroarilo' se selecciona a partir de: ' . i furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, t i a z o I i 16 , isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 , 3 ,4-tiad iazolilo, 1 ,2 ,3-triazolilp, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo o 1 ,3,5-triazinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustítuyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N , -d i-a Iq u i I o de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a .8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heteroarilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación; y R2 se selecciona a partir de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno de lós cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustítuyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N ,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbonó-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo.

Modalidad 7: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, de la fórmula (le), y/o los tautómeros y/o los N-óxidos y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde: ! R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-aíquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de ! carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, heterocicliloxilo, heterociclil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o N,N-d¡-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, en donde 'alquilo de 1 a 8 átomos de carbono' en N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y N,N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino puede estar ¡nsustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde 'cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono' en cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, puede estar ¡nsustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N , -d i-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heteroclclilo' se selecciona a partir de oxiranilo, azlridinilo, oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo, 2,3-dihidro-furanilo, 2,5-dihidro-furanilo, 2,3-dihidro-tiofenilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidro-tiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, tiepanilo u oxepanilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1.a 8 átomos de carbono-amino, N ,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heterociclilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación; en donde 'heteroarilo' se selecciona a partir de: furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo., 1,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazoliló, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 , 3 ,4-tiad iazol No , 1 ,2,3-tr.iazolil©, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, piridilo, pirimidinilo, piraziniló, piridazinilo, 1 , 2 , 3-triaz in i lo , 1 ,2,4-triazinilo o 1 ,3,5-triazinilo; cadia uno de los cuales está insustituido o sustituido pór 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a ¡ 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, ?,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a, 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heteroarilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidació=n; y R2 se selecciona a partir de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentés seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciáno, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquiío de X a 8 átomos de carbono-amino, N,N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo.

Modalidad 8: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, de la fórmula (Id'): ¡ y/o los tautomeros y/o N-óxidos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Modalidad 9: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, de la fórmula (le'): y/o los tautomeros y/o N-óxidos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Modalidad 10: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 9, en donde: j R2 se selecciona a partir de naftilo, piridilo o pirimidinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N , N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo.

Modalidad 11: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 10, en donde: R1, si está presente, es -C(0)-R4, en donde: R4 se selecciona a partir de heterociclilo, cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono o heteroarilo; en donde 'cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono' puede estar insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde 'heterociclilo' se selecciona a partir de p i rrol id i n i I o , tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidro-tiopiranilo, morfolinilo o piperazinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heterociclilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación ; en donde 'heteroarilo' se selecciona a partir de: furanilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoliló, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo; ; en donde 'heteroarilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también i se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación.

Modalidad 12: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 10, en donde: R , si está presente, es -C(0)-R4, y R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a ;8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o N,N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, ! en donde 'alquilo de 1 a 8 átomos de carbono' en N,N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino puede estar insustituido ;o sustituido por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.

Modalidad 13: Un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de las modalidades 1 a 12, en la forma de una sal seleccionada a partir de: a) citrato, fumarato o napadisilato; o b) fosfato, clorhidrato o hipurato.

Modalidad 14: Un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de las modalidades 1 a 13, para utilizarse corrió un producto farmacéutico.

Modalidad 15: Una combinación que comprende una i cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las modalidades 1 a 13, y uno o más agentes terapéuticamente activos.

Modalidad 16: El uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de las modalidades 1 a 10, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos que sean mediados por la actividad de las enzimas de PI3K, de preferencia por la actividad de la isoforma PI3K5. ' Modalidad 17: Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de las modalidades ¡1 a 13, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

Modalidad 18: Un método para modular la actividad de las enzimas de PI3K, de preferencia de la isoforma PI3K5, en un sujetó, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de las modalidades 1 a 13.

Modalidad 19: Un método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por las enzimas de PI3K, de preferencia por la isoforma PI3K5, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de las modalidades 1 a 13.

Modalidad 20: Un método de acuerdo con la modalidad 19, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedadés alérgicas, enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rechazo de trasplante; producción de anticuerpos, presentación de antígenos, producción de citoquina u organogénesis linfoide, sean anormales o sean indeseables, incluyendo artritis reumatoide, pénfigo vulgar, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia grave, síndrome de Sjógren, anemia hemolítica autoinmune, vasculitidas asociadas con ANCA, crioglobulinemia, púrpura trombocitopénica trombótica, urticaria autoinmune crónica, alergia (dermatitis atópica, dermatitis por contacto, rinitis alérgica), síndrome de Goodpasture, AMR (rechazo de trasplante mediado por anticuerpos), rechazo de trasplante híper-agudo, agudo y crónico mediado por células-B, y cánceres de origen hematopoiético, incluyendo, pero no limitándose a, mieloma múltiple; una leucemia; leucemia,1 mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia I infocitica ; leucemia mieloide; linfoma no de Hodgkin; linfomas; policitemia vera; trombocitemia esencial; mielofibrosis con metaplasia mieloide; y enfermedad de Walden Stroem .

Modalidad 21 : Un método de acuerdo con la modalidad 19, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de artritis reumatoide (RA), pénfigo vulgar (PV), púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), anemia hemolítica autoinmune (AIHA), hemofilia adquirida tipo A (AHA), lupus eritematoso sistémico (SLE), esclerosis múltiple (MS), miastenia grave (MG), síndrome de Sjógren (SS), vasculitidas asociadas con ANCA, crioglobulinemia, urticaria autoinmune crónica (CAU), alergia (dermatitis atópica, dermatitis por contacto, rinitis alérgica), síndrome de Goodpasture, rechazo de trasplante, y cánceres de origen hematopoiético. i Modalidad 22: El uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de las modalidades 1 a 13, para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujetó, mediada por la actividad de las enzimas de PI3K, de preferencia por la actividad de la isoforma PI3K6.

Modalidad 23: El uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de las modalidades 1 a 13, para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada a partir de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rechazo de trasplante; producción de anticuerpos, presentación de antígenos, producción de citoquina u organogénesis linfoide, sean anormales o sean indeseables, incluyendo artritis reumatoide, pénfigo vulgar, púrpura trombocitopénica ¡díopática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia grave, síndrome de Sjógren, anemia hemolítica autoinmune, vasculitidás asociadas con ANCA, crioglobulinem ¡a, púrpura trombocitopénica trombótica, urticaria autoinmune crónica, alergia (dermatitis atópicá, dermatitis por contacto, rinitis alérgica), síndrome de Goodpasture, AMR (rechazo de trasplante mediado por anticuerpos), rechazo de I trasplante híper-agudo, agudo y crónico mediado por células-B, y cánceres de origen hematopoiético, incluyendo, pero no limitándose a, mieloma múltiple; una leucemia; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia rinieloide; linfoma no de Hodgkin; linfomas; policitemia vera; trombocitemia esencial; mielofibrosis con metaplasia mieloide; y enfermedad de Walden Stroem.

Modalidad 24: El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las modalidades 1 a 13, para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada; a partir de artritis reumatoide (RA), pénfigo vulgar (PV), púrpura trombocitopénica ¡díopática (ITP), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), anemia hemolítica autoinmune (AIHA), hemofilia adquirida tipo A (AHA), lupus eritematoso sistémico (SLE), esclerosis múltiple (MS), miastenia grave (MG), síndrome de Sjógren (SS), vasculitidas asociadas con ANCA, crioglobulinemia, urticaria autoinmune crónica (CAU), alergia (dermatitis atópica, dermatitis pór contacto, rinitis alérgica), síndrome de Goodpasture, rechazo de trasplante, y cánceres de origen hematopoiético.

Modalidad 25: Un proceso o un método para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la modalidad 1, el cual comprende los pasos del método A: b) desproteger el compuesto de la fórmula (E): (E) en donde PG2 representa un grupo protector adecuado, y R1, Y, y m son como se definen para un compuesto de la fórmula (I); c) seguido por la reacción con: R2-Hal, en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula (I), y Hal representa halógeno, bajo las condiciones de Buchwald-Hartwig acostumbradas, utilizando un ligando con un catalizador de paladio, en la presencia de una base, en un solvente orgánico; en donde se prepara el compuesto de la fórmula (E), el cual comprende el paso de: desproteger PG1 del compuesto de la fórmula (C): (C) en donde PG1 representa un grupo protector adecuado, y los otros sustituyentes son como se definen anteriormente; í e) seguido por la reacción de acoplamiento con: R1-Act, en donde, cuando R1 es -C(0)-R4, en donde R4 es como se define para un compuesto de la fórmula (I), y Act representa un grupo activador o un grupo hidroxilo, la reacción de acoplamiento es una formación de amida, de urea, o de éster carbámico, o ; en donde, cuando R se selecciona a partir dé fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, o 1 ,3,5-triazinilo, y Act representa halógeno, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en la presencia de una base de amina, o, de una manera alternativa, la reacción se lleva a cabo bajo las condiciones de Buchwald-Hartwig acostumbradas, utilizando un ligando con un catalizador de paladio en la presencia de una base, ¡ en donde se prepara el compuesto de la fórmula (C), el cual comprende el paso de: ' a) acoplar un compuesto de la fórmula (A): i (A) en donde X representa halógeno, y PG2 es como se define anteriormente; con un compuesto de la fórmula (B): (B) en donde los s ustituye ntes son como se definen anteriormente, en donde, cuando YH es OH, y X representa halógeno, la reacción tiene lugar en la presencia de una base adecuada, o en donde, cuando YH es NR3H, y X representa halógeno, la reacción tiene lugar en la presencia de una base adecuada, o en donde, cuando YH es NR3H, y X representa hidroxilo, se emplea una reacción de acoplamiento de fosfonio promovida por una base; o, de una manera alternativa, el cual comprende los pasos a), d), y e) del método A, como se definen anteriormente, empezando a partir de un compuesto de la fórmula (A), en donde i PG2 representa R2; o, el cual comprende, de una manera alternativa, los pasos del método B: ; desproteger el compuesto de la fórmula (D) (D) en donde PG1 representa un grupo protector adecuado, y los otros sustituyentes son como se definen anteriormente; e) seguido por la reacción de acoplamiento con: R -Act, en donde, cuando R es -C(0)-R4, en donde R4 es como se define para un compuesto de la fórmula (I), y Act representa un grupo activador o un grupo hidroxilo, la reacción de acoplamiento es la formación de una amida, de una urea, o de un éster carbámico; o en donde, cuando R1 se selecciona a partir de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, o 1 ,3,5-triazinilo, y Act representa halógeno, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en la presencia de una base de amina, o, de una manera alternativa, la reacción se lleva a cabo bajo las condiciones de Buchwald-Hartwig acostumbradas, utilizando un ligando con un catalizador de paladio en la presencia de una base; en donde se prepara el compuesto de la fórmula (D), el cual comprende el paso de: b) desproteger PG1 del compuesto de la fórmula (C): en donde PG1 representa un grupo protector adecuado,: y los otros sustituyentes son como se definen anteriormente, ¡ c) seguido por la reacción de acoplamiento con: ' R2-Hal, ' í en donde R2 es como se define para un compuesto de ,1a fórmula (I), y Hal representa halógeno, j bajo las condiciones de Buchwald-Hartw!ig acostumbradas, utilizando un ligando con un catalizador de paladio en la presencia de una base, en un solvente orgánico; en donde se prepara el compuesto de la fórmula (C) como se describe anteriormente; o, el cual comprende, de una manera alternativa, los ! pasos a), b), y c) del método B, como se definen anteriormente, empezando a partir de un compuesto de la fórmula (B), en donde PG1 representa R1; ; y, si se desea, transformar un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto diferente de la fórmula (I), transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula (I) en el compuesto libre o en una sal diferente, transformar un compuesto i libre que se pueda obtener de la fórmula (I) en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (I) en los isómeros individuales.

Claims (18)

REIVINDICACIONES I

1. Un derivado de tetrahidro-pirido-pirimidina de la fórmula (I), y/o los tautómeros y/o los N-óxidos y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde: Y se selecciona a partir de O o NR3; R1 se selecciona a partir de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2 ,4-triazi ni lo, 1 ,3,5-triazinilp, o -C(0)-R4 en donde: R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclilo, heterocicliloxilo, heterociclil-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 ! 372 ; átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroaril-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o ?,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, en donde 'alquilo de 1 a 8 átomos de carbono' en N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y ?,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino puede estar insustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde 'cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono' en cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, puede estar insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N ,?-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carboniio, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carboniio, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carboniio o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carboniio; en donde 'heterociclilo' se selecciona a partir de oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, pirrolidinilb, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo, 2,3-dihidro-furanilo, dihidro-furanilo, 2 ,3-dihidro-tiofenilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinil pirrolinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidro-tiopir morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, tiepanil oxepanilo; cada uno de los cuales está ¡nsustituido o sustituido a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de ox¡o, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a>8 i átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbonü, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a|8 t átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N- i alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N , -d i-a Iq u i lo de 1 a¡8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbonó- i carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a ¡8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; i en donde 'heterociclilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/oÍS también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación; ; en donde 'heteroarilo' se selecciona a partir de: ! i furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilp, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,5-oxadiazoliló, 1,2,i-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, ,2,5-tiadiazolilb, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilb, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilp, piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo o 1 ,3,5-triazinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, Ñ-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N,N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a , 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heteroarilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo I de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación; R2 se selecciona a partir de fenilo, naftilo, : ; piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a !5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbonp, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N,N-di-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; R3 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y m se selecciona a partir de 0 ó 1.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula (Id'): y/o los tautómeros y/o los N-óxidos y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula (le1): y/o los tautómeros y/o los N-óxidos y/o las sales i farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R2 se selecciona a partir de naftilo, piridilo o pirimidiniló; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a '3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, N,N-di-alquiío de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde: R1, si está presente, es -C(0)-R4, en donde: : R4 se selecciona a partir de heterociclilo, cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono o heteroariio; en donde 'cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono' puede estar insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde 'heterociclilo' se selecciona a partir de p i rro I id i n i I o , tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidro-tiopiranilo, morfolinilo o piperazinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de oxo, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo; en donde 'heterociclilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación ; en donde 'heteroarilo' se selecciona a partir de: furanilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo; en donde 'heteroarilo' se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono, y en donde los heteroátomos de N y/o S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación .

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde: R 1 , si está presente, es -C(0)-R4, y R4 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo dé 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o N,N-d¡-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, en donde 'alquilo de 1 a 8 átomos de carbono' en N,N-di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino puede estar insustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona a partir del grupo que consiste en: {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimid¡n-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrol¡din-1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona; {(S)-3-[6-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(tetra idro-piran-4-il)-metanona; {3-[6-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡dó-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-( tetra hidro-pi ra ?-4-il)-metanona; 2-metoxi-5-{4-[(S)-1 - (tetrahidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}- nicotinonitrilo; 2-metoxi-5-{4-[1 - (tetrahidro-piran-4-carbonil)- irro'lidin-3-i!oxi]-7,8-dihidro-5H-p'ir'ido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; 1-{(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona; 1- {3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona; {(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-if)-metanona; {3-[6-(5, 6-dimetoxi-piridin-3-M)-5, 6,7,8- te trahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona; 2- amino-5-{4-[(S)-1 -(tetrahidro- pira n-4- car bonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; 2-am ¡no-5-{4-[1 -(tetra hid ro-piran-4-carbonil)-pir ro lidin-3-ilox¡]-7,8-d¡h¡dro-5H-pir ¡do- [4, 3-d]-pirimidin-6-il}- nicotinonitrilo; (S)-(3-(6-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim idin-4-iloxi)-pirrolidin-1 - il)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-metanona; (3-(6-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-metanona; (S)-2-metoxi-5-(4-(1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidin-3-iloxi)- 7,8-d¡h¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-6(5H)-il)-nicot¡non¡tr¡lo; 2-metoxi-5-(4-(1 -(2-metox¡-acet¡l)-p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pir¡m¡din-6(5H)-il)-n¡cotinonitr¡lo; (S)-5-(4-(1-(ciclopentan-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi)-7,8-d¡hidro-pirido-[4,3-d]-pirimid¡n-6(5H)-¡l)-2-metoxi-nicotinonitrilo; 5-(4-(1-(ciclopentan-carbonil)-p¡rrol¡d¡n-3-iloxi)-7,8-d¡hidro-p¡rido-[4,3-d]-p¡r¡m¡din-6(5H)-¡l)-2-metoxi-n¡cot¡non¡trilo; (2,4-dimetil-oxazol-5-il)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-pir¡d¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-metanona; (2,4-d¡metil-oxazol-5-il)-{3-[6-(6-metoxi-5-met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pir¡do-[4,3-d]-pirimid¡n-4-iloxi]-p¡rrol¡d¡n-1 -il}-metanona; Furan-3-¡l-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-met¡l-piridin-3-il)-5,6,7,8 tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim¡din-4-ilox¡]-p¡rrolid¡n-1 - il}-metanona; Furan-3-il-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-p¡ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; F u ra n-3-il-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-met¡l-pir¡d¡n-3- i l)-5,6,7,8 tetrahidro-pirido-[4,3-d]-p¡rimidin-4-¡loxi]-pirrol¡din-1-¡0-rnetanona; Furan-3-il-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-pir¡din-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimid¡n-4-iloxi]-p¡rrol¡din-1-i -metanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro p¡rido-[4,3-d]-p¡r¡m¡din-4-¡loxi]-p¡rrol¡din-1-il}-(3-rnet¡l-3H-imidazol-4-iO-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-i0-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirro!idin-1-il}-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(2-metil-oxazol-4-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-oxazol-4-il)-metanona; (3-metoxi-ciclobutil)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-metanona; (3-metoxi-ciclobutil)-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-metanona; ({(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona; ({3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona; 1-(4-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5 ,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-carbonil}-piperidin-1-il)-etanona; 1-(4-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- [4, 3-d]-pirim¡din-4-¡loxi]-pirrolidin-1 -carbón ¡I}- pipe ridin-1-il)-etanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(4-metil-oxazol-5.-il)-metanona; {3-[6-(6-metox¡-5-metil-p¡ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(4-metil-oxazol-5-il)-metanona; 5-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-p¡rim idin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -carbon¡l}-1 H-piridin-2-ona; 5-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra idro- ; pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-carbonil}-1H-piridin-2-ona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-imidazol-4-: il)-metanona; ¦ {(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona; {3-[6-(5,6-dimeto i-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona; {(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - il}-oxazol-5-il-metanona; : {3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- ; [4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-metanona; {(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra idro- pirido-[4,3-d]-pirim¡din-4-¡loxi]-pirrol¡d¡n-1-il}-(2-metil-oxazol-4-¡l)-metanona; {3-[6-(5,6-dimetoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra ¡dro-pirido-[4,3-d]-p¡rim¡din-4-¡lox¡]-p¡rrol¡din-1-¡l}-(2-metil-oxazol-4-¡l)-metanona; {(S)-3-[6-(5,6-dimetox¡-p¡ridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pir¡m id¡n-4-iloxi]-p¡rrolid¡n-1 -il}-(2,2-d i meti l-tetra hidro-piran-4-il)-metanona; {3-[6-(5,6-d¡metox¡-p¡ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-p¡rim idin-4-ilox¡]-p¡rrolidin-1 -¡ l}-(2, 2-d ¡meti l-te trah¡dro-p¡ ra n-4-¡l)-metanona; {(S)-3-[6-(5,6-dimetoxi-pirid¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-metanona; {3-[6-(5,6-d¡metox¡-pirid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡rido-[4,3-d]-p¡rimidin-4-¡lox¡]-p¡rrolid¡n-1-¡l}-(2,4-dimet¡l-oxazol-5-¡l)-metanona; (4,4-d¡fluoro-ciclohexil)-{(S)-3-[6-(5,6-d¡metoxi-p¡r¡din-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡rimidin-4-ilox¡]-pirrol¡d¡n-1-¡l}-metanona; (4,4-difluoro-ciclo exil)-{3-[6-(5,6-dimetox¡-p¡rid¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡rimid¡n-4-iloxi]-p¡rrolid¡n-1-¡l}-metanona; 2-metox¡-5-{4-[(S)-1 - (2-tetrahidro-piran-4-¡l-acet¡l)-p¡rrol¡d¡n-3-iloxi]-7,8-dih¡dro-5H-p¡rido-[4,3-d]-pirimid¡n-6-il}-nicotinonitrilo; 2-metoxi-5-{4-[1 -(2-tetrah idro- pi ra p-4-il-a ceti l)-p irrolid in- : 3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilO; 5-{4-[(S)-1-(2,4-dimetil-oxazol-5-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-2-metoxi-nicotinonitrilo; 5-{4-[1-(2,4-dimetM-oxazol-5-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-di idro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-2-metoxi-nicotinonitrilo; 5-{4-[(S)-1 -(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-carbonil)-p¡rrolid¡n-3-¡loxi]-7,8-d¡hidro-5H-p¡rido-[4,3-d]-pirimidin-6-¡l}-2-metoxí-nicotinonitrilo; 5-{4-[1 -(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-2-metoxi-nicotinonitrilo; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroi pirido-[4,3-d]-pirim idin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(5-metil-oxazol-4:-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-oxazol-4-M)-metanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-i pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-isox.azolr4-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)- metanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)-metanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidiri-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)-metanona; lsoxazol-3-il-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-metanona; lsoxazol-3-il-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; lsoxazol-5-il-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; lsoxazol-5-il-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; 2-metoxi-5-{4-[(S)-1-(tiazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; 2-metoxi-5-{4-[1-(tiazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pir¡do-[4,3-d]-p¡rim¡din-6-il}-nicotinonitr¡lo; 2-metoxi-5-{4-[(S)-1-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pir¡do-[4,3-d]-pir¡m¡d¡n-6-¡l}-nicotinonitrilo; 2-metox¡-5-{4-[1 - (1 -metil-1 H-pirazol-4-carbonil)-p¡rrolidin-3-ilox¡]-7,8-dih¡dro-5H-p¡rido-[4,3-d]-pir¡midin-6-¡l}-nicotinonitr¡lo; 2-metox¡-5-{4-[(S)-1-(1 -metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-7,8-di idro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; 2-metoxi-5-{4 -[1-(1 - metil-1 H-p¡razol-3-carbonil)-pirrol¡din-3-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-il}-nicotinonitrilo; (2,2-d i meti l-tetra h¡dro-piran-4-il)-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; (2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-{3-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; (1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-il)-{(S)-3-[6- (6-metoxi-5-trifluoro-metil- ir¡din-3-il)-5,6,7 ,8-tetra idro-pirido-[4,3- . d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; (1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-il)-{3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; (S)-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-metanona; (2,4-dimetil-oxazol-5-il)-(3-(6-(6-meto i-5-(trifluoro-metil)-p¡ridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lox¡)-pirrolidin-1 -il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(tiazol-5-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(tiazol-5-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-metanona; 4-((S)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-carbonil)-pirrolidin-2-ona; 4-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-carbonil)-pirrolidin-2-ona ; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5i6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pir¡m¡din-4-iloxi)-pirrol¡din-1-¡l)-(pir¡d¡n-3-il)-metanona; (3-(6-(6-metox¡-5-(tr¡fluoro-met¡l)-pirid¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-pir¡mid¡n-4-iloxi)-pirrol¡din-1-¡l)-(piridin'-3-il)-metanona; (S)-(1 H-imidazol-4-il)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-met¡l)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pir¡m¡din-4-¡lox¡)-pirrolidin-1 -il)-metanona; ( 1 H-¡midazol-4-il)-(3-(6-(6-metox¡-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-metanona; 5-((S)-3-(6-(6-metox¡-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)^ 5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡rido-[4,3-d]-pirim¡d¡n-4-iloxi)-pirrol¡din-1 -carbon¡l)-pirroí¡din-2-ona; 5-(3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-metil)-p¡r¡din-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-p¡rrol¡din-1-carbonil)-pirrolidin-2-ona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-metil)-p¡rid¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-p¡rim idin-4-iloxi)-pirrol¡d¡n-1 - il)-(p¡rid¡n-4-il)-metanona; (3-(6-(6-metox¡-5-(trifluoro-met¡l)-pir¡d¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-p¡r¡midin-4-iloxi)-pirrolidin-1-¡l)-(pirid¡n-4-¡l)-metanona; (S)-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra idro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 -il)-metanona; (1 ,3-dimetiM H-pirazol-4-il)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(1H-pirazol-4f il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metM)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(1H-pirazol-4r il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6.7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(pirazin-2-il)-, metanona; \ (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(pirazin-2-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-met¡l)-pir¡d¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7j8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(1-metil-1H-¡midazol-4-il)- meta nona; {(S)-3-[6-(6-metox¡-5-tr¡fluoro-metil- irid¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetra hid ro-pirido-[4,3-d]-p¡ rim ¡din-4-¡lox¡]-p¡rrolid i n- 1 - il}-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra hid ro-p¡rido-[4,3-d]-pi rim id in-4-iloxi]-pirrolid i n- 1 - il}-(1 - metil-1 H- ! pirazol-4-il)-metanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrol¡din-1-il}-tiazol-4-il-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metii-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-ilox¡]-pirrolidin-1-¡l}-tiazol-4-il-metanona; {(S)-3-[6-(5-cloro-6-metoxi-p¡ridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim idin-4-iloxi]- irrolidin-1 -il}- (tetra h ¡d ro-pi ra n-,4-i I)- i metanona; {3-[6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro- i pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirroIidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-amino-5-(trifluoro-metil)-pindin-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-pir¡m ¡din-4-ilox¡)-pirrol¡d¡n-1 -i l)-(tetra hid ro-2H-piran-4-il)-metanona; (3-(6-(6-amino-5-(trifluoro-metil)-pir¡din-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-pir¡midin-4-¡lox¡)-p¡rrolidin-1 -il)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)azetidin-1 - ¡ I)- (tetra hid ro-2H-piran-4-il)-metanona; {(S)-3-[6-(2-metox¡-pir¡midin-5-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡r¡mid¡n-4-¡loxi]-pirrolidin-1 -il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona; {3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-p¡r¡mid¡n-4-iloxi]-p¡rrol¡d¡n-1 - il}-(tetra hid ro- piran -4-¡l)-metanona; [(S)-3-(6-quinolin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1 - il]-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona ; [3-(6-quinolin-3-¡l-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimid¡n-4-iloxi)-pirrolid¡n-1-il]-(tetrahidro-p¡ran-4-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-met¡l)-p¡ridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(tetrahidro- : 2H-p¡ran-4-il)-metanona; (S)-1-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-pir¡m¡d¡n-4-¡lox¡)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3,3-dimetil-butan-1-ona; 1-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-met¡l)-p¡rid¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡rido-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lox¡)-pirrol¡din-1-¡l)-3,3-dimet¡l-butan-1-ona; 1- {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-pir¡din-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pir¡do-[4,3-d]-p¡rim¡din-4-¡lox¡]-pirrolid¡n-1-il}-propan-1-ona; 1 -{3-[6-(6-metox¡-5-tr¡fluoro-metil-p¡r¡din-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirimidin-4-¡lox¡]-p¡rrolidin-1-¡l}-propan-1-ona; 2- metoxi-5-[4-((S)-1-propion¡l-pirrolidin-3-¡loxi)-7,8-d¡h¡dro-5H-p¡r¡do-[4,3-d]-pir¡m¡d¡n-6-il]-n¡cot¡non¡tr¡lo; 2-metoxi-5-[4-(1-prop¡onil-pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirim¡d¡n-6-¡l]-n¡cot¡non¡trilo; (S)-6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-4-(1 -(pir¡d¡n-2-¡l)-p¡rrolid¡n-3-ilox¡)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirimidina; 6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-4-(1-(piridin-2-il)-pirrolidin-3-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidina; (S)-6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(1-(pirim¡din-2-il)-p¡rrolidin-3-¡loxi)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirimidina; 6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-¡l)-4-(1-(p¡r¡m¡din-2-il)-pirrol¡d¡n-3-¡loxi)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡rido-[4,3-d]-pir¡m¡dina; (S)-1-(3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-metil)- iridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-propan-1 -ona; 1- (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tet ra hidro-pirido- [4, 3-d]-p¡r¡mid¡n-4-il-am¡no)-pirrol¡d¡n-1-il)-pro pan-lona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-met¡l)-piridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-4-il-amino)-p¡rrolidin-1-il)-(tetra ¡dro-2H-piran-4-¡l)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-p¡r¡d¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡rido-[4,3-d]-pirim¡din-4-il-amino)-pirrol¡d¡n-1-¡l)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-metanona; (S)-2-metoxi-5-(4-(1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-carbon¡l)-pirrolidin-3-il-amino)-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6(5H)-il)-nicotinonitrilo; 2- metoxi-5-(4-(1 - (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-p¡ rrolid¡n-3-il-amino) -7, 8-d ¡hidro-pirido- [4, 3-d]-pir¡midin -6 ( 5 H ) - j I ) -nicotinonitrilo; (S)-1-(4-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5, 6,7, 8-tet ra hidro-pirido- [4, 3-d]-piri midin-4-il-amino)-pi rro lidin-1-carbonil)-piperidin-1-il)-etanona; 1-(4-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8 tetra hidro-pirido- [4, 3-d]-pirimidin -4-¡l-amino)-pirrolidin-1-carbonil)-piperidin-1-il)-etanona; (2,2-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-((S)-3-(6-(6-metoxi- 5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-piriim ¡din -4-¡l-amino)-pirro lid in-1 - il)-met anona; (2,2-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-¡l-amino)-pirrolidin-1 - il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pirimid¡n-4-il-amino)-pirrolidin-1-¡l)-(oxazol-5-¡l)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7i8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-(oxazol-5-i I ) - m e t a n o n a ; ((S)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-¡l-amino)-pirrolidin-1-il)-((1s,4R)-: 4-metoxi-ciclohexil)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-metil)-pir¡din-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-p¡rrolidin-1-¡l)-((1s,4R)-; 4-metoxi-ciclohexil)-metanona ; ((S)-3-(6-(6-metoxi-5-(tr¡fluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-' tetra idro-pir¡do-[4,3-d]-pirimid¡n-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-((1r,4S)- ' 4-metoxi-ciclohexil)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8- : tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-(( r,4S)-4-metoxi-ciclohexil)-metanona; ((1s,4R)-4-hidrox¡-ciclohexil)-((S)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡rido-[4,3-d]-pirim idin- 4-il-am¡no)-pirrolidin-1 - il)-metanona; ((1s,4R)-4-hidroxi-c¡clohex¡l)-(3-(6-(6-metox¡-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7 ,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrol¡d¡n-1-¡l)-metanona; ((1 r, 4 S)-4-h id rox i-ciclo hexil)-((S )-3-(6-(6-m etoxi-5- (trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-i!-amino)-pirrolidin-1 - il)-metanona; ((1 r,4S)-4-hidroxi-c¡clohexil)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimid¡n-4-il-am¡no)-pirrolidin-1-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metox¡-5-met¡l-pirid¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetra idro-pirido-[4,3-d]-pirim¡din-4-¡l-amino)-pirrol¡d¡n-1-¡l)-(1-met¡l-1H-im¡dazol-4-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-met¡l-pind¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pirimid¡n-4-¡l-amino)-p¡rrolid¡n-1 - il)-(1 - metí 1-1 H-imidazol-4-¡l)-met anona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pirimid¡n-4-il-amino)-p¡rrolidin-1 - il)-(oxazol-5-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-metil-p¡r¡din-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-4-¡l-amino)-p¡rrolid¡n-1-il)-(oxazol-5-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metox¡-5-metil-pir¡din-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirimidin-4-il-am¡no)-pirrol¡d¡n-1-il)-(oxazol-4-il)-metanona; ( 3-(6-(6-metoxi-5-met¡l-p¡rid i n-3-¡ l)-5,6,7, 8-tetrah id ro-p¡r¡do-[4,3-d]-pir¡midin-4-¡l-am¡no)-p¡rrol¡din-1-¡l)-(oxazol-4-¡l)-metanona; (2,2-dimetil-tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)-((S)-3-(6-(6-metoxi-5-met¡l-pir¡d¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pir¡do-[4,3-d]-p¡rim¡d¡n-4-il-am¡no)-pirrolid¡n-1 - il)-metanona; (2,2-d¡met¡l-tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)-(3-(6-(6-metox¡-5-metil- ir¡d¡n-3-¡l)-5, 6,7, 8-tetrah id ro-pirido-[4,3-d]-pirim id i ?-4-il- ! amino)-pirrolidin-1-il)-metanona; (S)-1 -(3-(6-(6-metoxi-5-metil-p¡ridin-3-il)-5,6,7,8- : t et ra hidro-pirido- [4, 3-d]-pirimidin-4-il-am¡no)-pirrolidin-1-¡l)-pro pan-lona ; 1-(3-(6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-propan-1-ona; (S)-(3-(6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro- : pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-pirrolidin-1-il)-(tetrahidro-2H-piran-: 4-il)-metanona; (3-(6-(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirim idin-4-il-amino)-pirrolidin-1 -il)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrah.idro- : pir¡do-[4,3-d]-pirimidin-4-il-am ino)-pirrolidin-1 - il)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro- pir¡do-[4,3-d]-pirimidin-4-il-amino)-p¡rrol¡din-1-il)-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-metanona; (Tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-{(S)-3-{6-(5-(tr¡fluoro-met¡l)-pirid¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l-am¡no)-p¡rrolid¡n-1 -¡l}-metanona; (Tetra id ro-p¡ran-4-¡l)-{3-{6-(5-(trif luoro-met¡t)-pi rid in-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pir¡do-[4,3-d]-p¡rim¡d¡n-4-¡l-am¡no)-pirrol¡d¡n-1-il}-metanona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-p¡r¡d¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[4,3-d]-pirim¡d¡n-4-ilox¡)-pirrol¡d¡n-1 - il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (3-(6-(6-metox¡-5-(tr¡fluoro-metil)-pir¡din-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pir¡do-[4,3-d]-pir¡m¡din-4-¡lox¡)-pirrolidin-1-il)-(4-metil-p¡ pe raz¡n-1-¡l)-met anona; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-p¡ridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-pir¡m¡din-4-ilox¡)-pirrolid¡n-1-il)-(morfol¡no)-metanona; (3-(6-(6-metox¡-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-pirim¡din-4-¡loxi)-pirrol¡din-1-il)-(morfolino)-metanona; (S)-(4-h¡drox¡-p¡peridin-1-il)-(3-(6-(6-metox¡-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-¡l)-metanona¡ 4-hidrox¡-piper¡din-1-¡l)-(3-(6-(6-metox¡-5-(tr¡fluoro-met¡l)-p¡r¡din-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[4,3-d]-pirim¡din-4-¡loxi)- pirrolidin-1 - il)-metanona; (S)-N-(2-hidroxi-etil)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-N-metil-pirrolidin-1-carboxamida; N-(2-hidroxi-etil)-3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3- i I)- 5,6, 7,8 -tetrahidro-piri do-[4, 3-d]- pirimidin-4-il oxi)-N-me til-pirro lidin-1-carboxamida; (S)-1 -(4-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3÷N)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-carbonil)-piperazin-1-il)-etanona; 1 - (4-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-carbonil)-piperazin-1-il)-etanona; (S)-2-metoxi-5-(4-(1 - (morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6(5H)-il)-nicotinonitrilo; 2-metoxi-5-(4-(1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi)-7,8-dihidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6(5H)-il)-nicotinonitrilo; (S)-(3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(oxazol-4-il)-metanona; (3-(6-(6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-pirrolidin-1-il)-(oxazol-4-il)-metanona; 1-(4-{(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra idro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 - carbon¡l}-piperidin-1-il)-et anona; 1-(4-{3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[4,3-d]-pir¡midin-4-ilox¡]-p¡rrol¡d¡n-1 -carbonil}-piperidin-1 - il)-etanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-p¡r¡m ¡din-4-¡lox¡]-pirrol¡d¡n-1 -il}-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona; {(S)-3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-pir¡d¡n-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-metanona; {3-[6-(6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-5, 6,7,8-tetrah¡dro-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡rim¡d¡n-4-¡lox¡]-p¡rrol¡d¡n-1-¡l}-oxazol-5-¡l-metanona; {(S)-3-[6-(6-metox¡-p¡rid¡n-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[4,3-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-iloxi)-p¡rrolid¡n-1 -il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona; y {3-[6-(6-metoxi-p¡r¡din-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pir¡m ¡din-4-¡loxi)-p¡rrolidin-1 - ¡l}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona.

8. Un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de reivindicaciones 1 a 7, en la forma de una sal seleccionada a partir de: a) citrato, fumarato o napadisilato; o b) fosfato, clorhidrato o hipurato.

9. Un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, para utilizarse como un producto farmacéutico.

10. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, y uno o más agentes terapéuticamente activos.

11. El uso de un compuesto de la fórmula (I), como se definé en cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos que sean mediados por la actividad de las enzimas de PI3K, de preferencia por la actividad de la isoforma ??3?d.

12. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, y uno ? más vehículos farmacéuticamente aceptables.

13. Un método para modular la actividad de las enzimas de PI3K, de preferencia de la isoforma PI3KÓ, en un sujeto, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de reivindicaciones 1 a 8. ;

14. Un método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por las enzimas de PI3K, de preferencia por la! isoforma PI3KÓ, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de reivindicaciones 1 a 8.

15. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de artritis reumatoide (RA), pénfigo vulgar (PV), púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), anemia hemolítica autoinmune (AIHA), hemofilia adquirida tipo A (AHA), lupus eritematoso sistémico (SLE), esclerosis múltiple (MS), miastenia grave (MG), síndrome de Sjógren (SS), vasculitidas asociadas con ANCA, crioglobulinemia, urticaria autoinmune crónica (CAU), alergia (dermatitis atópica, dermatitis por contacto, rinitis alérgica), síndrome de Goodpasture, rechazo de trasplante y cánceres de origen hematopoíétíco.

16. El uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la actividad de las enzimas de PI3K, de preferencia por la actividad de la isoforma PI3K5.

17. El uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada a partir de artritis reumatoide (RA), pénfigo vulgar (PV), púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), anemia hemolítica autoinmune (AIHA), hemofilia adquirida tipo A (AHA), lupus eritematoso sistémico (SLE), esclerosis múltiple (MS), miastenia grave (MG), síndrome de Sjógren (SS), vasculitidas asociadas con ANCA, crioglobulinemia, urticaria autoinmune crónica (CAU), alergia (dermatitis atópica, dermatitis por contacto, rinitis alérgica), síndrome de Goodpasture, rechazo de trasplante y cánceres de origen hematopoiético.

18. Un proceso o método para la elaboración de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, el cual comprende los pasos del método A: b) desproteger el compuesto de la fórmula (E): en donde PG2 representa un grupo protector adecuado, y R1 y m son como se definen para un compuesto de la fórmula (I), ; c) seguido por la reacción con: R2-Hal, en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula (I), y Hal representa halógeno, bajo las condiciones de Buchwald-Hartwig acostumbradas, utilizando un ligando con uh catalizador de paladio, en la presencia de una base, en un solvente orgánico; en donde el compuesto de la fórmula (E) se prepara por medio del paso de: d) desproteger PG1 a partir del compuesto de la fórmula (C): (C) en donde PG1 representa un grupo protector adecuado, y los otros sustituyentes son como se definen anteriormente, e) seguido por la reacción de acoplamiento con: R1-Act, en donde, cuando R es -C(0)-R4, en donde RA es como se define para un compuesto de la fórmula (I), y Act representa un grupo activador o un grupo hidroxilo, la reacción de acoplamiento es la formación de amida, urea, o éster carbámico, o en donde, cuando R1 se selecciona a partir de fenilo, piridilo, pirimidinilo, p i r azi n i lo , piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo o 1 ,3,5-triazinilo, y Act representa halógeno, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en la presencia de una! base de amina, o de una manera alternativa, la reacción se lleva a cabo bajo las condiciones de Buchwald-Hartwig acostumbradas, utilizando un ligando con un catalizador de paladio en la presencia de una base; en donde el compuesto de la fórmula (C) se prepara por medio del paso de: a) acoplar un compuesto de la fórmula (A): (A) en donde X representa halógeno, y PG2 es como se define anteriormente; con un compuesto de la fórmula (B): (B) en donde los sustituyentes son como se definen anteriormente, en donde, cuando YH es OH y X representa halógeno, la reacción tiene lugar en la presencia de una base adecuada, o en donde, cuando YH es NR3H, y X representa halógeno, la reacción tiene lugar en la presencia de una base adecuada, o en donde, cuando YH es NR3H, y representa hidroxilo, se emplea una reacción de acoplamiento de fosfonio promovida por una base; o, de una manera alternativa, el cual comprende los pasos de a), d), y e) del método A como se definen anteriormente, empezando a partir de un compuesto de la fórmula (A), en donde PG2 representa R2; o, de una manera alternativa, el cual comprende los pasos del método B: d) desproteger el compuesto de la fórmula (D): (D) en donde PG1 representa un grupo protector adecuado, y los otros sustituyentes son como se definen anteriormente e) seguido por la reacción de acoplamiento con: R1-Act, en donde, cuando R1 es -C(0)-R4, en donde R4 es como se define para un compuesto de la fórmula (I), y Act representa un grupo activador o un grupo hidroxilo, la reacción de acoplamiento es la formación de amida, urea, o éster carbámico, o; en donde, cuando R1 se selecciona a partir de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo o 1 ,3,5-triazinilo, y Act representa halógeno, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en la presencia de una base de amina, o de una manera alternativa, la reacción se lleva a cabo bajo las condiciones de Buchwald-Hartwig acostumbradas, utilizando un ligando con un catalizador de paladio en la presencia de una base; en donde el compuesto de la fórmula (D) se prepara por medio del paso de: b) desproteger PG a partir del compuesto de la fórmula (C): (C) en donde PG1 representa un grupo protector adecuado, y los otros sustituyentes son como se definen anteriormente, c) seguido por la reacción de acoplamiento con R2-Hal, en donde R2 es como se define para uri compuesto de la fórmula (I), y Hal representa halógeno, bajo las condiciones de Buchwald-Hartwig acostumbradas, utilizando un ligando con un catalizador de paladio, en la presencia de una base, en un solvente orgánico; en donde el compuesto de la fórmula (C) se prepara como se describe anteriormente; o, de una manera alternativa, el cual comprende los pasos de a), b), y c) del método B como se definen anteriormente, empezando a partir de un compuesto de la fórmula (B), en donde PG1 representa R1, y, si se desea, transformar un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto diferente de la fórmula (I), transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula (I) en el compuesto libre o en una sal diferente, transformar un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula (I) en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales.