MX2012014757A - Composicion farmaceutica de una meglitinida y una tiazolidinediona o sus sales farmaceuticamente aceptables y su uso. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende la combinación de una sal tiazolidinediona y una meglitinida y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente, vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables; donde se mejora la liberación de los hipoglucemiantes, el uso de dicha composición con actividad terapéutica sinérgica, indicada para el tratamiento de hiperglucemia, control de los niveles glucémicos y sus comorbilidades.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE UNA MEGLITINIDA Y UNA TIAZOLIDINEDIONA Y SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende la combinación de una sal de tiazolidinediona y una meglitinida y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente, vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables; el proceso de fabricación de la composición y el uso de dicha composición con actividad terapéutica sinérgica, indicada para el tratamiento de hiperglucemia, control de los niveles glucémicos y sus comorbilidades .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes mellitus es un padecimiento de salud pública mundial, caracterizado por la falla en el control de los niveles de glucosa, que se complican con la presencia de padecimientos crónico-degenerativos .

Existen diferentes definiciones de la diabetes, una de las más recientes, es la emitida por la Asociación Americana de Diabetes en Estados Unidos en 2012, la cual define a la diabetes como "una condición que se considera como un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por la presencia de hiperglucemia crónica, debido a la alteración de la secreción de insulina, su acción o ambas, que tiene como consecuencia el daño a largo plazo, la disfunción y falla orgánica, especialmente de ojos, ríñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos".

La población con diabetes en México y el mundo, sigue aumentando y por consiguiente los servicios de salud, en poco tiempo, serán insuficientes para proporcionarles la atención requerida y el gasto que se utilizará, consumirá una gran parte del presupuesto destinado al control de la salud.

Para el tratamiento de la diabetes, existen diversos tipos de medicamentos que atienden este padecimiento, cada clase terapéutica disminuye el nivel de glucosa de un modo diferente, los principales son: Sensibilizadores de la insulina, los cuales disminuyen la producción hepática de glucosa o incrementan la captación de glucosa en el músculo estriado, ejemplo de ellos son las biguanidinas y las tiazolidinedionas .

Secretagogos de insulina, los cuales incrementan la secreción pancreática de insulina, ejemplo de ellos son la sulfonilureas y las meglitinidas .

Las tiazolidinedionas, hacen a las células más sensibles a la insulina. La insulina puede mover la glucosa de la sangre a las células para ser utilizada como fuente de energía. Ejemplos tiazolidinedionas son la pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona o citaglitazona.

La pioglitazona es un fármaco derivado de tiazolidinediona, que actúa uniéndose a la molécula PPARy, (un grupo de receptores intracelulares dentro del núcleo) , con esto, se disminuye la resistencia a la insulina. Es rápidamente absorbida, presenta un pico de concentración en plasma de al menos 80% en dos horas, se une a proteínas plasmáticas en más de 99%, tiene una vida media de 3. a 7 horas, su metabolismo es hepático, es poco soluble en agua, se disuelve en solventes orgánicos, se excreta por orina y heces fecales.

La dosis habitual de Pioglitazona es de 15 o 30 mg una vez al día. Esta se puede ser incrementada hasta un máximo de 45 mg una vez al día si es necesario. Pioglitazona se puede tomar con o sin alimentos.

La rosiglitazona se une al receptor PPARy, con lo que se disminuye la resistencia a la insulina. Es rápidamente absorbida, presenta una biodisponibilidad de 99% y se une a proteínas plasmáticas en un 99.8%, tiene una vida media de 3 a 4 horas, su metabolismo es hepático mediado por CYP2C8, es poco soluble en agua, se excreta por orina y heces fecales.

La dosis habitual de rosiglitazona es de lmg a 8mg una vez al día o dos veces al día, sin exceder de 8mg por día y se puede tomar con o sin alimentos.

Las meglitihidas (en escasas publicaciones también se referencia como metiglinida) al incrementar la secreción de insulina, ayudan al páncreas a producir más insulina y al ser administradas antes o durante los alimentos, disminuyen la glucosa en sangre que se presenta durante la ingesta de alimentos. Ejemplos de meglitinidas son repaglinida y nateglinida.

La repaglinida es un fármaco del tipo de meglitinida que cierra los canales potásicos ATP-dependientes de membrana de células ß-pancreáticas, presenta polimorfismo, sus formas polimórficas son R(-) -Repaglinida y S (-) -Repaglinida, la forma S es la forma activa terapéuticamente, presenta pKa a 3.6 y 6.0, es insoluble en agua. Es rápidamente absorbida en el tracto gastrointestinal y presenta una vida media de 1 hora, una unión a proteínas plasmáticas de más del 98%, está fuera del torrente sanguíneo en tres o cuatro horas, esta acción rápida significa que se pueden cambiar los tiempos y números de comidas con más facilidad utilizando la repaglinida sólo con los alimentos, treinta minutos antes de comer .

La repaglinida actualmente se administra 30 minutos antes de cada alimento, en una dosis inicial desde aproximadamente 500 microgramos o 1 mg o 2 mg según la indicación médica, la dosis puede ajustarse hasta un máximo de 4 mg antes de cada alimento y hasta un total de 16 mg por día .

A pesar de que actualmente existen tratamientos en monoterapia o combinados, se ha observado que no son suficientes para un óptimo control de los niveles de glucosa. Es así como la presente invención, ofrece una composición segura y eficaz que compre;nde una combinación sinérgica de dos hipoglucemiantes de mecanismo de acción diferente, con menos efectos adversos .

En la presente invención, se exhibe una combinación sinérgica de una combinación de hipoglucemiantes, donde un fármaco mantiene los picos postprandiales estables, es decir, que no causa un descenso o ascenso muy pronunciado de la glucosa en sangre, dicho fármaco pertenece al grupo de las tiazolidinedionas , y otro fármaco de la combinación es de acción rápida en el control glicémico y ayuda a producir la insulina necesaria justo cuando existe un incremento de glucosa; este segundo fármaco pertenece al grupo de las meglitinidas .

El fármaco del grupo tiazolidinedionas es seleccionado de rosiglitazona, troglitazona, citaglitazona o pioglitazona o combinaciones de las mismas .

El fármaco del grupo meglitinida es seleccionado de nateglinida, repaglinida, mitiglinida o combinaciones de las mismas .

Una forma eficaz de medir el estado clínico de un paciente, es mediante la evaluación de la hemoglobina glicosilada o glucosilada, la cual es una heteroproteína de la sangre que resulta de la unión de la hemoglobina (Hb) con carbohidratos libres unidos a cadenas carbonadas con funciones ácidas en el carbono 3 y el . Con ese ensayo se puede saber si el control realizado por un paciente ha sido bueno durante los últimos dos a cuatro meses. Esta prueba es más sensible que otras, dada su alta sensibilidad. La hemoglobina glicosilada HbAlc es estable y por tanto, no influye en lo cambios bruscos de glucosa. En la siguiente tabla se presentan los promedios de reducción de hemoglobina según la clase de hipoglucemiante.

HbAic*= Hemoglobina glucosilada En el estado de la técnica existen documentos de patente o artículos que refieren a combinaciones de sustancias antidiabéticas .

La solicitud X/a/2005/010977 G977) de World-Trade Import-Export describe una composición que comprende sustancias antidiabéticas combinadas para uso en diabetes mellitus, dicha combinación consiste en dos o tres antidiabéticos seleccionados de sulfonilureas , meglitinida, biguanidina o inhibidores de alfa-glucosidasa con tiazolidinediona . En este documento no se especifica la composición repaglinida con pioglitazona. Una composición preferida en dicha invención, es glimepirida 2 mg a 4 mg y pioglitazona 15 mg a 30 mg. La composición puede presentarse en forma sólida o líquida. A diferencia de lo anterior, la presente invención de manera demostrativa y clara, ilustra la combinación de pioglitazona y repaglinida, en una composición oral sólida, en una misma unidad de dosis de efecto sinérgico en el tratamiento de hiperglucemia y control de los niveles glucémicos. La composición de la presente invención está diseñada para administración de 2 a 3 veces por día. Además, '977 no menciona ni sugiere los diseños de composición de cápsulas con micropartículas y tabletas que divulga la presente invención.

La solicitud CN101204394A (x394) de HANGZHOU HUADONG describe una composición de pioglitazona clorhidrato de 5 mg y 60 mg y repaglinida de 0.1 a 4 mg, más excipientes, dicha composición puede ser oral y preparada en trocisco cápsula, cápsulas con líquido, cápsulas de gelatina suave o dura, tabletas, tabletas dispersables , masticables o desintegrables . A diferencia de lo anterior, la presente invención es una composición oral sinérgica para administración de 2 a 3 veces al día en microesferas , que contiene pioglitazona de 5mg a 30mg y repaglinida de lmg a 6mg, preferentemente pioglitazona 5mg y repaglinida 2mg, pioglitazona lOmg y repaglinida 2mg o lmg, pioglitazona 30mg y repaglinida 3mg, para ser administrado en cápsulas, tabletas o gránulos para reconstituir.

La solicitud WO9903476 ( 476) de Smith Kline Beechmam se refiere a un método de tratamiento de diabetes mellitus, empleando un sensibilizador de insulina y una cantidad submáxima de secretagogo de insulina. El sensibilizador puede ser troglitazona, citaglitazona, pioglitazona o englitazona y la sulfonilurea puede ser glibenclamida, glimepirida, repaglinida, entre otros. Este documento no reclama específicamente pioglitazona-repaglinida, sino a otro sensibilizador de insulina con repaglinida. A diferencia de lo anterior, la presente invención se refiere a una composición oral que comprende repaglinida y pioglitazona, en una misma unidad de dosis, con una actividad terapéutica sinérgica en el tratamiento de hiperglucemia y control de los niveles glucémicos. Además, 76 no menciona ni sugiere los diseños de composición de cápsulas con micropartículas y tabletas que divulga la presente invención.

En el estado de la técnica también se describen trabajos relativos a repaglinida y pioglitazona, tal y como se muestra en los siguientes documentos: Lois Jovanovic, et.al., Treatment of type 2 diabetes with a combination régimen of repaglinide plus pioglitazone, Diabetes Research and Clinical Practice, 2004, 64(2), 127-134, describe un estudio de comparación de terapias, solas y combinadas, que comprenden la administración de repaglinida y pioglitazona. Se administró repaglinida en monoterapia y terapia combinada a dosis de 0.5 mg y 1 mg con cada alimento (se estiman 3 alimentos al día, máximo 4 mg/día en algunos casos) . Pioglitazona se administró 30 mg en una sola toma al día, a dosis fija en monoterapia y terapia combinada. La terapia combinada mostró ser segura y ligeramente más eficaz que las monoterapias . Este estudio exhibe la administración de una terapia combinada donde los principios activos se administran de forma separada y en diferentes tiempos (pioglitazona una vez al día, repaglinida, por lo menos dos veces al día) . En contraste, la presente invención se refiere a una composición oral que contiene pioglitazona y repaglinida en una misma unidad de dosificación. La composición oral comprende en una misma unidad preferentemente repaglinida 1 mg, 2 mg o 3 mg y pioglitazona 5 mg, 10 mg o 15 mg.

Lauril Kajosaari, et al., Pioglitazone, an in vitro inhibitor of CYP2C8 and CYP3A4, does not increase the plastma concentrations of the CYP2C8 and CYP3A4 substrate repaglinide, European Journal of Clinical Pharmacology , 2006, 62 (3 ): 217-223 , describe un estudio que evalúa la competencia metabólica de pioglitazona y repaglinida en el efecto sinérgico para el control glicémico, in vivo, que demostró que pioglitazona no incrementa la concentración plasmática de repaglinida. En este estudio los principios activos se administran de forma separada y en diferentes tiempos (pioglitazona cápsula 30 mg una vez al día, y al quinto día de estudio se adiciona una sola dosis de repaglinida tableta 0.25 mg una hora después de administrarse pioglitazona) . A diferencia del estudio de Kajosaari, la presente invención se refiere a una composición oral de repaglinida y pioglitazona en una misma unidad de dosificación. La composición oral comprende preferentemente repaglinida 1 mg, 2 mg o 3 mg y pioglitazona 5 mg, 10 mg o 15 mg y está diseñada para administrarse de 2 a 3 veces por día.

La composición de la presente invención favorece la liberación de repaglinida, lo que se refleja en la obtención de un Tmax menor en comparación con lo que se conoce actualmente y con menos efectos adversos .

Moses, Repaglinide in Combination Therapy, Diab. Nutr. Metab. Vol 15, Suppl . No. 6, pág 33-38, 2002, revela un estudio de comparación de terapias combinadas de repaglinida con metformina 1-3 g/día, troglitazona 200-600 mg/día, rosiglitazona 2 mg/2 veces día o pioglitazona 30 mg/día. El estudio de Moses menciona en forma general que la terapia combinada de repaglinida con tiazolidinedionas es bien tolerada, pero no exhibe una composición donde estén contenidos en una unidad repaglinida-pioglitazona o repaglinida-rosiglitazona. A diferencia del estudio de Moses, la presente invención se refiere a una composición oral que contiene repaglinida y pioglitazona en una misma unidad de dosificación. La composición oral de la presente solicitud comprende preferentemente repaglinida 1 mg, 2 mg o 3 mg y pioglitazona 5 mg, 10 mg o 15 mg y se puede administrar de 2 a 3 veces al día.

De ese modo, existe evidencia en los documentos Jovanoic, Kajosaari y Moses sobre la ventaja de administrar terapias combinadas de pioglitazona y repaglinida, pero en unidades separadas e incluso en diferentes tiempos. Estos documentos describen la administración de 30 mg de pioglitazona por toma, una vez al día, mientras que repaglinida se administra en cantidades de 0.25 a 1 mg, dos tres veces al día. En contraste, la composición de la presente solicitud está diseñada para administrar pioglitazona y repaglinida de manera concomitante, tres veces al día y con cantidades menores de ambos principios activos por toma, en comparación con las dosis habituales. Por otra parte, el documento CN101204394A describe composiciones de pioglitazona y repaglinida en la misma unidad de dosis, pero dichas composiciones están enfocadas a simplificar la forma de administración, al reducir la frecuencia de administración a una vez al día. Luego entonces, ninguno de los documentos mencionados considera uncí composición farmacéutica con pioglitazona y repaglinida en la misma unidad de dosis, con menores cantidades de pioglitazona por unidad de dosis, lo que permite fraccionar la dosis de pioglitazona hasta tres veces al día. Esta modificación de la posología de pioglitazona no está prevista ni sugerida en ninguno de los documentos mencionados. La composición de la presente solicitud está diseñada para elaborar un medicamento para uso de dos a tres veces por día.

Evidentemente, el efecto de proporcionar pioglitazona y repaglinida simultáneamente, pero en forma fraccionada, conlleva numerosas ventajas. Por ejemplo, se aprovecha el efecto sinérgico de la combinación pioglitazona-repaglinida, con menores dosis en comparación a las habituales, obteniendo excelente efectividad terapéutica con menos efectos secundarios, por ejemplo, menos problemas cardiovasculares. Al tener menor cantidad de principios activos por toma, se permite al profesional de la salud individualizar y ajustar la dosis para el paciente. Además, la formulación de la presente invención permite lograr un perfil de liberación de repaglinida mejorado, obteniendo una composición con mejor biodisponibilidad. Todo lo anterior se traduce en un mejor control glicémico que se refleja en valores bajos de hemoglobina glicosilada.

SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención consiste en una composición para administración oral ya sea en forma de pellets, microesferas o gránulos, que contiene pioglitazona de 5 mg a 30 mg y repaglinida de 0.5 mg a 16 mg al día, adicionalmente, vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde las micropartículas pueden usar para formar cápsulas o tabletas, o incluso adaptarse para formar una solución o suspensión reconstituida.

La composición de repaglinida con pioglitazona también puede presentarse como tabletas con capas, en donde el diseño de la formulación presenta pioglitazona y repaglinida en capas separadas.

La composición de la presente solicitud también puede presentarse como gránulos de repaglinida y gránulos de la tiazolidinediona, y colocarse en una cápsula, o comprimirse para formar una tableta, o adaptarse para formar una solución o suspensión reconstituida.

OBJETIVOS : Proporcionar una composición de administración oral que permita usar dosis menores por toma de pioglitazona y repaglinida en comparación con las dosis habituales, por ejemplo, de 5 mg a 15 mg de pioglitazona y 1 mg a 9 mg de repaglinida, preferentemente pioglitazona 15 mg con repaglinida 9 mg o pioglitazona 15 mg con repaglinida 6 mg o pioglitazona 15 mg con repaglinida 3 mg; más preferentemente con pioglitazona 10 mg repaglinida 2 mg o pioglitazona 10 mg con repaglinida 1 mg; pioglitazona 5 mg con repaglinida 2 mg o pioglitazona 5 mg con repaglinida 1 mg en una misma unidad de dosificación.

Proporcionar una composición que permita liberación inmediata de principio activo y mantenimiento constante de los valores de glucosa en sangre, ofreciendo un control glicémico que se refleja en valores bajos de hemoglobina glicosilada.

Proporcionar una composición de administración oral de repaglinida y pioglitazona, que se presenta como sólido en comprimido o como micropartículas (pellets o microesferas o gránulos) para usarse en cápsulas o para formar soluciones o suspensiones reconstituidas.

Proporcionar una composición con la combinación pioglitazona-repaglinida, cuya dosis no sea más alta que las dosis de las monoterapias por separado de pioglitazona 30 mg/día y repaglinida 6 a 12 mg/día.

Proporcionar una composición con la combinación pioglitazona-repaglinida, que al tener menos cantidad de principios activos por toma, permita al profesional de la salud individualizar y ajustar la dosis para el paciente.

Proporcionar una composición con la combinación pioglitazona-repaglinida, que disminuya la posibilidad de desapego, abandono o confusión de la terapia ya que evita tener dos formas de administración diferentes, una de una vez al día (pioglitazona) y otra de administración con alimentos (repaglinida) .

Proporcionar una composición con la combinación pioglitazona-repaglinida, que permita un efecto sinérgico con menores dosis y modificeición de la posología (ajuste de dosis y número de tomas por día) , obteniendo excelente efectividad terapéutica con menos efectos secundarios, por ejemplo, menos problemas cardiovasculares.

Proporcionar una composición con la combinación pioglitazona-repaglinida que permita, con el uso continuo y constante, disminuir progresivamente los niveles de glucosa en ayunas .

Proporcionar una composición farmacéutica sólida que contiene pioglitazona y repaglinida, donde la presencia de pioglitazona mejora el perfil de liberación de la repaglinida, teniendo una composición con mejor biodisponibilidad.

Proporcionar una composición con la combinación de un fármaco efectivo en el tratamiento de la diabetes que pueda mantener los picos postprandial.es evitando los descensos pronunciados de glucosa en sangre y otro fármaco de acción rápida en el control glicémico y que ayude a producir la insulina necesaria justo cuando existe incremento de glucosa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. Cuantificación de hemoglobina glicosilada en ratones en monoterapias y terapia combinada.

Figura 2a. Diseño de composición de microesferas con núcleo inerte (NI) , repaglinida (R) y pioglitazona (P) en una misma capa.

Figura 2b. Diseño de composición de microesferas con repaglinida (R) y un placebo (Plac) .

Figura 2c. Diseño de composición de microesferas con núcleo inerte (NI), y repaglinida (R) sola.

Figura 3a. Diseño de la formulación en microesfera con pioglitazona (P) y repaglinida (R) .

Figura 3b. Diseño de la formulación en microesfera con repaglinida (R) y pioglitazona (P) .

Figura 4. Perfil de disolución a pH 5 para repaglinida sola y repaglinida en la composición con la combinación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Con el desarrollo de la presente invención se exhibe una novedosa composición donde la liberación de repaglinida se mejora significativamente en comparación con formulaciones individuales de la misma y se logra un efecto sinérgico en el tratamiento de hiperglucemia (control de los niveles glucémicos) y sus comorbilidades al combinarla con pioglitazona .

Mediante un estudio preclínico de 28 días se evaluó la viabilidad de la composición y su eficacia en el tratamiento de hiperglucemia. En este estudio se administró a un grupo de 40 ratones dividido en 4 grupos de 10, las composiciones de repaglinida y pioglitazona sola y en combinación. Se evaluó la hemoglobina glicosilada en sangre. Los resultados obtenidos, ver figura 1, muestran un efecto sinérgico de la combinación en comparación con las monoterapias y no se observaron efectos teratogénicos .

La Figura 1 exhibe la cuantificación de hemoglobina glicosilada en ratones en monoterapias y terapia combinada, al tiempo cero y a los 28 días. Las columnas del grupo uno representan el vehículo sin fármaco, las columnas del grupo dos corresponden a pioglitazona sola, las columnas del grupo tres escorresponden a repaglinida sola y las columnas del grupo cuatro representan la combinación pioglitazona repaglinida.

La combinación pioglitazona-repaglinida muestra una disminución significativa en porcentaje respecto a las monoterapias de repaglinida y pioglitazona. Esta combinación es capaz de producir un efecto mayor en el control glicémico y en los parámetros bioquímicos involucrados en la diabetes tipo 2 que la administración de los fármacos por separado.

COMPOSICIONES La composición comprende repaglinida de 0.5 mg a 16 mg con pioglitazona de 5 mg e? 30 mg al día, adicionalmente, vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables . La composición se presenta en forma oral y puede presentarse como comprimido o como cápsula con micropartículas (pellets o microesferas o gránulos) . Las micropartículas pueden o no tener núcleo inerte.

Las presentes formulaciones son ejemplos ilustrativos de la invención y pueden ser modificados para adecuarse a las concentraciones farmacéuticamente aceptables.

Todas las formulaciones fueron sometidas a pruebas de estabilidad física y químicas, resultando ser estables fisicoquímicamente .

El diseño de la presente formulación es un diseño novedoso en donde la pioglitazona y la repaglinida se encuentran en capas separadas, sorprendentemente presenta una interacción química donde la pioglitazona le confiere cierto acomplejamiento a la repaglinida y por lo tanto repaglinida aumenta su afinidad por el agua y su solubilidad mejorando su perfil de liberación y mejorando su biodisponibilidad.

Componentes de la composición de la presente invención Principios activos: Pioglitazona o pioglitazona clorhidrato, o sus sales farmacéuticamente aceptables, de 5 mg a 30 mg, preferentemente 5 mg, 10 mg o 15 mg por unidad de dosis y Repaglinida de 0.2 mg a 16 mg, preferentemente de 1 mg, 2 mg, 3 mg o 4 mg por unidad de dosis.

Excipientes y/o vehículos: Núcleos inertes que le den soporte a la composición, pueden ser de celulosa o azucares, entre otros, agente aglutinante enlazante como polímeros de celulosa, polímeros de polivinil pirrolidona, polímeros de ácido metacrílico, entre otros; agente diluente como manitol, sacarosa, sorbitol, como celulosa microcristalina, agua, entre otros; agente desintegrante como croscarmelosa sódica o cálcica; lubricante como estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, entre otros, agente tensoactivo o surfactante como lauril sulfato de sodio, talco, entre otros; agente humectante como polaxameros, polímeros acrílieos, glicerina, sorbitol, polietilenglicol , entre otros; agente estabilizador como EDTA, ácido ascórbico, entre otros; agente regulador buffer como fosfatos, acido clorhídrico en solución, vehículos como agua purificada, alcohol etílico o isopropilico entre otros.

La composición puede contener opcionalmente colorantes y/o saborizantes .

Se desarrollaron diferentes diseños de composiciones que contengan pioglitazona y repaglinida y se evaluó el perfil de liberación de pioglitazona y repaglinida además de someter las composiciones a pruebas de estabilidad.

Las Figuras 2a a 3b exhiben algunos de los diseños probados durante el desarrollo de las micropartículas de la presente invención.

Figura 2a. En el diseño de formulación se presenta repaglinida (R) y pioglitazona (P) en una misma capa sobre el núcleo inerte. Como resultado el perfil de disolución de pioglitazona es bueno, sin embargo, la repaglinida no alcanza, por un pequeño margen, a disolverse.

Figura 2b. Se diseñó una formulación con repaglinida y placebo sin pioglitazona (placebo significa que incluye todos los excipientes usados en la formulación sin incluir pioglitazona) con el objetivo de. comprobar el efecto de los excipientes en que se presenta pioglitazona sobre la repaglinida. En el ensayo de disolución, no cumple con las especificaciones.

Figura 2c. Se prueba la disolución de una formulación de repaglinida sola, la cual muestra un bajo perfil de disolución y no cumple con las especificaciones requeridas.

Figura 3a. Se presenta la pioglitazona en una capa, seguida de repaglinida en otra capa. En el ensayo de disolución, cumple con las especificaciones requeridas.

Figura 3b. Se presenta a repaglinida en una capa, seguida de en otra capa con pioglitazona. En el ensayo de disolución, cumple satisfactoriamente con las especificaciones requeridas.

Una vez concluidos los ensayos y con los resultados obtenidos, se demuestra que los excipientes no influyen en los perfiles de disolución de repaglinida, y que la presencia de pioglitazona influye en el perfil de liberación de repaglinida.

El orden de presentación de repaglinida y pioglitazona en la composición tampoco afecta el perfil de disolución de la composición.

En el diseño de las Figuras 3a y 3b donde se observa que la presencia de pioglitazona en la formulación influye positivamente en la velocidad de disolución de repaglinida, al parecer se forma un complejo pioglitazona-repaglinida-agua en el que pioglitazona le confiere a repaglinida afinidad por el agua y de esta manera se disuelve más rápido.

En la modalidad preferida, la disposición de principios activos de las Figuras 3a y 3b se puede aplicar a partículas con núcleo inerte, por ejemplo, microesferas o pellets. Dichas partículas a su vez pueden utilizarse para formar, por ejemplo, cápsulas o tabletas, o bien gránulos para reconstituir en forma de solución o suspensión.

En otra modalidad, se puede aplicar el diseño de las Figuras 3a y 3b a tabletas con capas, con al menos una capa de pioglitazona y al menos una capa de repaglinida, en donde pioglitazona se incluye preferentemente en la parte más interna de la tableta.

En otra modalidad, se pueden formar gránulos de pioglitazona y gránulos de repaglinida, los cuales se pueden colocar dentro de una cápsula o comprimirse en forma de tableta, o bien utilizarse para reconstituir en forma de solución o suspensión.

A continuación se presentan ejemplos de formulaciones en tabletas y cápsulas con micropartículas sin limitar el proceso de composición a estos métodos de obtención.

Ejemplo 1. Formulación General para Tabletas Ejemplo 2. Composición en Tableta Ejemplo 3. Formulación General para Microesferas Ejemplo 4. Composición en Microesferas Nótese en este ejemplo que el aglutinante, el tensoactivo y el humectante están presentes en no más del 30% de la composición.

En la formulación de microesferas del ejemplo 4, los principios activos se incluyen por aspersión sobre núcleos inertes. Pioglitazona se solubiliza en agua con hidroxipropilmetilcelulosa, laurilsulfato de sodio y lutrol para posteriormente, por medio de aspersión en lecho fluidizado se adhiere sobre los núcleos inertes. Por otra parte, repaglinida se solubiliza en agua con hidroxipropilmetilcelulosa, laurilsulfato de sodio y lutrol; esta solución, por medio de aspersión se adhiere sobre los núcleos que contienen pioglitazona.

El proceso anterior puede realizarse en diferente orden de adición de los principios activos, ya que se puede asperjar primero repaglinida sobre los núcleos inertes y posteriormente formar la capa pioglitazona sobre la capa de repaglinida .

Las microesferas descritas anteriormente cuentan con al menos una capa de la tiazolidinediona y una capa de repaglinida, sin embargo, se pueden colocar una o más capas adicionales, por ejemplo: a) capa(s) inerte(s); b) otra capa de la tiazolidinediona; c) otra capa de la repaglinida; y d) capa(s) de otros principios activos.

Tanto en la tableta como en las cápsulas con micropartículas (gránulos, pellets o microesferas ) , se puede preservar a pioglitazona y repaglinida de manera que no exista una interferencia antagónica entre principios activos.

En otra modalidad, el diseño mostrado en las Figuras 3a y 3b también se puede aplicar a partículas sin núcleo inerte, por ejemplo, gránulos. Estos últimos pueden a su vez emplearse para formar tabletas mediante compresión, o para formar cápsulas, o para reconstituir en forma de suspensión o solución.

La siguiente tabla exhibe los resultados de un estudio de estabilidad acelerada para la composición del Ejemplo 4, es decir, la composición fue sometida a condiciones de humedad y temperatura que simulan condiciones ambientales extremas aproximadamente 40°C con 75% de Humedad Relativa (HR) .

Los resultados de valoración muestran que se encuentran dentro de especificaciones y no exhiben degradación o pérdida de potencia, con lo que se concluye que la composición es estable fisicoquímicamente y se puede administrar a un paciente . combinación de repaglinida y pioglitazona. El estudio se realizó en pacientes de diagnóstico de diabetes mellitus tipo II. Se administró repaglinida sola a dosis de 1 mg o 2 mg o 3 mg por toma, pioglitazona en dosis de 5 mg o 10 mg por toma y por último, la dosis combinada en una misma unidad de dosificación de repaglinida 1 mg o 2 mg o 3 mg con pioglitazona 5 mg o 10 mg de las combinaciones posibles.

En este estudio se cuantificó el porcentaje de hemoglobina glicosilada ( (HbAlc) .

Resultados : Los pacientes que recibieron la combinación de repaglinida-pioglitazona tuvieron una disminución significativa de los niveles básales (P-<0.05) en la hemoglobina glucosilada comparada con las monoterapias de grupos de repaglinida sola y pioglitazona sola, además se observó que tenían un descenso de la glucosa antes que con la monoterapia por lo que se considera que se tiene un efecto sinérgico .

Conclusiones : La dosis de la composición con la combinación repaglinida-pioglitazona, no es más alta que las dosis de las monoterapias por separado de pioglitazona 30mg/día y repaglinida 6 a 12mg/día.

La composición de la presente solicitud, al tener menos cantidad de principios activos por toma, permite al profesional de la salud individualizar y ajustar la dosis para el paciente.

La composición tiene un efecto sinérgico con menores dosis y modificación de la posologia (ajuste de dosis y número de tomas por día) , obteniendo excelente efectividad terapéutica con menos efectos secundarios, por ejemplo, menos problemas cardiovasculares .

Con el uso continuo y constante de la composición de la presente invención se disminuyen progresivamente los niveles de glucosa en ayunas .

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica sólida de administración oral que comprende una tiazolidinediona y repaglinida y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente, vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque está en forma de micropartículas con al menos una capa de la tiazolidinediona y al menos una capa de repaglinida, en donde no hay una interferencia antagónica entre los principios activos.

2. La composición fairmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la tiazolidinediona se selecciona de rosiglitazona y pioglitazona .

3. Una composición farmacéutica oral que comprende la combinación de pioglitazona y repaglinida y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente, vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque está en forma de micropartículas con al menos una capa, de pioglitazona y al menos una capa de repaglinida, en donde no hay una interferencia antagónica entre los principios activos .

4. La composición farmacéutica sólida de administración oral de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, en donde las micropartículas son pellets o microesferas.

5. La composición farmacéutica sólida de administración oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 , en donde las micropartículas se encuentran dentro de una cápsula o están comprimidas para formar una tableta o están adaptados para reconstituir en forma de suspensión o solución.

6. Una composición farmacéutica oral que comprende la combinación de pioglitazona y repaglinida y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente, vehículos y/o excipientes farmacéuticameínte aceptables, caracterizada porque está en forma de micropartículas de pioglitazona y micropartículas de repaglinida y se encuentran dentro de una cápsula o están comprimidos para formar una tableta, o adaptados para reconstituir en forma de suspensión o solución .

7. Una composición farmacéutica oral en forma de microparticulas o pellets que comprende la combinación de una pioglitazona y repaglinida y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente, vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque la composición tiene al menos una capa de pioglitazona y una capa de repaglinida, en donde la velocidad de disolución de repaglinida en dicha composición es mayor que en una composición sólida que sólo contiene repaglinida.

8. Una composición farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 1, 3, 6 ó 7, caracterizada porque comprende 0.2 mg a 16 mg de repaglinida y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, por unidad de dosificación.

9. Una composición farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 1, 3, 6 ó 7, caracterizada porque comprende de 5 mg a 45 mg de la tiazolidinediona y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente, 5 mg, 10 mg o 15 mg.

10. La composición farmacéutica sólida de administración oral de conformidad con la reivindicación 1, 3, 6 ó 7, caracterizada porque la composición es de liberación inmediata.

11. La composición farmacéutica sólida de administración oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 6 ó 7, caracterizada porque comprende aglutinante, un tensoactivo y un humectante en no más del 30% de la composición.

12. La composición farmacéutica sólida de administración oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 6, caracterizada porque la velocidad de disolución de repaglinida en dicha composición es mayor que en una composición sólida que sólo contiene repaglinida.

13. El uso de una composición farmacéutica oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 6 ó 7, para preparar un medicamento útil para el tratamiento de hiperglucemia, control de los niveles glucémicos y sus comorbilidades .

14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 6 ó 7, en donde el medicamento está adaptado para administrarse de 2 a 3 veces por día a un paciente en necesidad del mismo.

15. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 6 ó 7, en donde el medicamento está adaptado para administrarse con los alimentos.

16. Un proceso para la fabricación de una composición en forma de microesferas o pellets que contienen un primer principio activo seleccionado de pioglitazona o rosiglitazona, y un segundo principio activo que consiste en repaglinida, caracterizado porque consta principalmente de una etapa de formación por aspersión una capa de uno de los principios activos sobre un núcleo inerte y posteriormente la formación por aspersión una segunda capa con el otro principio activo.

17. El proceso de la reivindicación 16, en donde la primera capa formada sobre el núcleo inerte contiene pioglitazona y la segunda capa contiene repaglinida.

18. El proceso de la reivindicación 16, en donde la primera capa formada sobre el núcleo inerte contiene repaglinida y la segunda capa contiene pioglitazona.