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MX2012014410A - Proceso para preparar derivados de dihidropirrol. - Google Patents

Proceso para preparar derivados de dihidropirrol.

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MX2012014410A
MX2012014410A MX2012014410A MX2012014410A MX2012014410A MX 2012014410 A MX2012014410 A MX 2012014410A MX 2012014410 A MX2012014410 A MX 2012014410A MX 2012014410 A MX2012014410 A MX 2012014410A MX 2012014410 A MX2012014410 A MX 2012014410A
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MX
Mexico
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alkyl
formula
substituted
compound
carbonyl
Prior art date
Application number
MX2012014410A
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English (en)
Inventor
Thomas Pitterna
Peter Renold
Jerome Yves Cassayre
Myriem El Qacemi
Nicholas Phillip Mulholland
Edouard Godineau
Helmars Smits
Original Assignee
Syngenta Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Syngenta Ltd filed Critical Syngenta Ltd
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Abstract

La presente invención proporciona procesos estereoselectivos para preparar compuestos de fórmula (I) (ver fórmula (I)) donde P es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, o un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, y donde los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; R1 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 o 1; incluido el proceso que comprende (a-i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II (ver fórmula (II)) donde P, R1 y R2 son corno se han definido para el compuesto de fórmula I; con nitrometano en presencia de un catalizador quiral para obtener un compuesto de fórmula III (ver fórmula (III) donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I; y (a-ii) ciclar reductivamente el compuesto de fórmula III para obtener el compuesto de fórmula I. La invención también proporciona intermedios útiles para procesos para la síntesis de compuestos de fórmula (I).

Description

PROCESO PARA PREPARAR DERIVADOS DE DIHIDROPIRROL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la síntesis de derivados de dihidropirrol sustituidos y en particular a la síntesis estereoselectiva de derivados de dihidropirrol sustituidos. La presente invención se refiere más particularmente a la síntesis estereoselectiva de djerivados de dihidropirrol sustituidos que tienen actividad pesticida.
Ciertos derivados de dihidropirrol con propiedades insecticidas se han descrito, por ejemplo, en JP 2007/091708, JP 2008/133273, JP 2010/254S29, WO09097992, WO09072621 y WO2010/020522. Tales derivados de dihidropirrol incluyen al menos un centro quiral en uno de los miembros anulares del resto dihidropirrol. La presente invención proporciona un proceso para sintetizar de forma selectiva enantiómeros de tales compuestos así como también intermedios que se pueden emplear en la síntesis de los compuestos.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula I donde p es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo de 6 miembros que Ref.: 237352 contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, o un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, y donde los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; R1 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 o 1; que comprende (a-i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II (II) donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I ; con nitrometano en presencia de un catalizador quiral para obtener un compuesto de fórmula III donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I; y (a-ii) ciclar reductivamente el compuesto de fórmula III para obtener el compuesto de fórmula I; o (b-i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II donde P, R1 y 2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador quiral para obtener un compuesto de fórmula IV donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I ; y (b-ii) ciclar reductivamente el compuesto de fórmula IV para obtener el compuesto de fórmula I, donde n es 0 ; o (c-i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I ; con un compuesto de fórmula XXII donde W es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido, Y es arilo opcionalmente sustituido y Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido; en presencia de un catalizador quiral para obtener un compuesto de fórmula XXIII P (XXIII) donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I, e Y, W y Z son como se han definido para el compuesto de fórmula XXII; (c-ii) tratar el compuesto de fórmula XXIII con un ácido adecuado o una base adecuada para liberar Y-C(=0)-W y obtener el compuesto de fórmula XXIV donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I y Z es como se ha definido para el compuesto de fórmula XXII; y (c-iii) descarboxilar el compuesto XXIV para obtener el compuesto de fórmula I, donde n es 0; o (d-i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXV donde R1 y R2 son como se han definido para el compuesto fórmula I; con un compuesto de fórmula XXVI donde P es como se ha definido para el compuesto de fórmula I; en presencia de un catalizador quiral para obtener un compuesto de fórmula III donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I; y (d-ii) ciclar reductivamente el compuesto de fórmula III para obtener el compuesto de fórmula I.
En una modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula I que comprende llevar a cabo los pasos (a-i) y (a-ii) . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula I, donde n es 0, que comprende llevar a cabo los pasos (b-i) y (b-ii) . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula I, donde n es 0, que comprende llevar a cabo los pasos (c-i) , (c-ii) y (c-iii) . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula I que comprende llevar a cabo los pasos (d-i) y (d-ii) . Se prefieren los procesos (a) y (b) .
En general, las moléculas con una estereoquímica contraria a los compuestos de fórmula (I) en el centro quiral indicado son menos activas biológicamente.
En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar una mezcla que comprende los compuestos de fórmula I y IA donde R1 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; P es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, o un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, y donde los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; n es 0 o 1; donde la mezcla está enriquecida en el compuesto de fórmula I; que comprende llevar a cabo los pasos (a-i) y (a-ii), o los pasos (b-i) y (b-ii) , o los pasos (c-i) , (c-ii) y (c-iii) , o los pasos (d-i) y (d-ii) anteriores.
Las definiciones preferidas de R1, R2, P y n como se han definido para el compuesto de fórmula I también se aplican al compuesto de fórmula IA.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I (I) donde R1 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; P es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, o un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, y donde los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; n es 0 o 1.
En otro aspecto, la invención proporciona una mezcla que comprende un compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula IA donde R1 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; P es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, o un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, y donde los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; n es 0 o 1; donde la mezcla está enriquecida en el compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula III donde R1, R2 y P son como se han definido para el compuesto de fórmula I. Las definiciones preferidas de R1, R2 y P como se han definido para el compuesto de fórmula I también se aplican al compuesto de fórmula III.
En otro aspecto, la invención proporciona una mezcla que comprende un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IIIA donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I; donde la mezcla está enriquecida en el compuesto de fórmula III. Las definiciones preferidas de R1, R2 y P como se han definido para el compuesto de fórmula I también se aplican al compuesto de fórmula III y IIIA.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula IV donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I. Las definiciones preferidas de R1, R2 y P como se han definido para el compuesto de fórmula I también se aplican al compuesto de fórmula IV.
En otro aspecto, la invención proporciona una mezcla que comprende un compuesto de fórmula IV y un compuesto de fórmula IVA donde R1, R2 y P son como se han definido para el compuesto de fórmula I; donde la mezcla está enriquecida en el compuesto de fórmula IV. Las definiciones preferidas de R1, R2 y P como se han definido para el compuesto de fórmula I también se aplican al compuesto de fórmula IV y IVA.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula XXIII donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I, donde Y es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido, W es arilo opcionalmente sustituido y Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido. Las definiciones preferidas de R1, R2 y P como se han definido para el compuesto de fórmula I también se aplican al compuesto de fórmula XXIII. Preferentemente Y y W son independientemente hidrógeno o fenilo, más preferentemente al menos uno de los grupos Y y es fenilo, incluso más preferentemente tanto Y como W son fenilo. Z es preferentemente alquilo Ci-C8 o fenil- (alquileno Ci-C6), más preferentemente alquilo Ci-C8 o bencilo.
En otro aspecto, la invención proporciona una mezcla que comprende un compuesto de fórmula XXIII y un compuesto de fórmula XXIIIA donde R1, R2 y P son como se han definido para el compuesto de fórmula I, donde Y es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido, es arilo opcionalmente sustituido y Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido, donde la mezcla está enriquecida en el compuesto de fórmula XXIII. Las definiciones preferidas de R1, R2 y P como se han definido para el compuesto de fórmula I también se aplican a los compuestos de fórmula I. Preferentemente Y y W son independientemente hidrógeno o fenilo, más preferentemente al menos uno de los grupos Y y es fenilo, incluso más preferentemente tanto Y como W son fenilo. Z es preferentemente alquilo Ci-C8 o fenil- (alquileno Ci-C3), más preferentemente alquilo Ci-C8 o bencilo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula XXIV donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I, y Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido. Las definiciones preferidas de R1, R2 y P como se han definido para el compuesto de fórmula I también se aplican al compuesto de fórmula XXIII. Z es preferentemente alquilo Ci-C8 o fenil- (alquileno Ci-C6), más preferentemente alquilo Ci-C8 o bencilo.
En otro aspecto, la invención proporciona una mezcla que comprende un compuesto de fórmula XXIV y un compuesto de fórmula XXIVA donde R1, R2 y P son como se han definido para el compuesto de fórmula I, donde Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido, donde la mezcla está enriquecida en el compuesto de fórmula XXIV. Las definiciones preferidas de R1, R2 y P como se han definido para el compuesto de fórmula I también se aplican a los compuestos de fórmula I. Z es preferentemente alquilo Ci-C8 o fenil-(alquileno Ci-C6), más preferentemente alquilo Ci-C8 o bencilo.
En las mezclas enriquecidas enantioméricamente de la invención, la proporción molar del compuesto enriquecido en la mezcla en comparación con la cantidad total de ambos enantiómeros es, por ejemplo, superior a un 50%, p. ej . , de al menos un 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 o al menos un 99%.
Los grupos alquilo (ya sea solos o como parte de un grupo más grande, tal como alcoxi-, alquiltio-, alquilsulfinil- , alquilsulfonil- , alquilcarbonil- o alcoxicarbonil- ) pueden estar en forma de una cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, prop-2-ilo, butilo, but-2-ilo, 2-metilprop-l-ilo o 2-metilprop-2-ilo. Los grupos alquilo son, a menos que se indique lo contrario, preferentemente grupos alquilo Ci-C6, más preferentemente Ci-C aún más preferentemente Cj.-C3.
Los grupos alquileno pueden estar en forma de una cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH (CH3) -CH2- o - CH (CH2CH3 ) - . Los grupos alquileno son, a menos que se indique lo contrario, preferentemente grupos alquileno Ci-C3/ más preferentemente Ci-C2, aún más preferentemente Ci.
Los grupos alquenilo pueden estar en forma de cadenas lineales o ramificadas y pueden tener, cuando proceda, la configuración E o Z. Algunos ejemplos son vinilo y alilo. Los grupos alquenilo son, a menos que se indique lo contrario, preferentemente grupos alquenilo C2-C3, más preferentemente C2-C4, aún más preferentemente C2-C3.
Los grupos alquinilo pueden estar en forma de cadenas lineales o ramificadas. Algunos ejemplos son etinilo y propargilo. Los grupos alquinilo son, a menos que se indique lo contrario, preferentemente grupos alquinilo C2-CS; más preferentemente C2-Cí aún más preferentemente C2-C3.
Halógeno equivale a flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos haloalquilo (ya sea solos o como parte de un grupo más grande, tal como haloalcoxi-, haloalquiltio- , haloalquilsulfinil- , haloalquilsulfonil- , haloalquilcarbonil-o haloalcoxicarbonil- ) son grupos alquilo que están sustituidos con uno o más átomos halógenos idénticos o diferentes y son, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo o 2 , 2 , 2 - rifluoroetilo .
Los grupos haloalquenilo son grupos alquenilo que están sustituidos con uno o más átomos halógenos idénticos o diferentes y son, por ejemplo, 2 , 2-difluorovinilo o 1,2-dicloro-2-fluorovinilo.
Los grupos haloalquinilo son grupos alquinilo que están sustituidos con uno o más átomos halógenos idénticos o diferentes y son, por ejemplo, l-cloroprop-2-inilo.
Los grupos cicloalquilo pueden estar en forma mono- o bicíclica y son, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y biciclo [2.2.1] heptan- 2 - ilo . Los grupos cicloalquilo son, a menos que se indique lo contrario, preferentemente grupos cicloalquilo C3-C8, más preferentemente C3-C6.
Los grupos arilo son sistemas anulares aromáticos que pueden estar en forma mono-, bi- o tricíclica. Los ejemplos de estos anillos incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, indenilo o fenantrenilo. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, siendo el fenilo el más preferido. Cuando se indique que un resto arilo está sustituido, el resto arilo estará sustituido, a menos que indique lo contrario, preferentemente con de uno a cuatro sustituyentes , aún más preferentemente con de uno a tres sustituyentes.
Los grupos heteroarilo son sistemas anulares aromáticos que contienen al menos un heteroátomo y que están constituidos por un único anillo, o por dos o más anillos condensados . Preferentemente, los anillos únicos contendrán hasta tres heteroátomos y los sistemas bicíclicos hasta cuatro heteroátomos que se seleccionarán preferentemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos monocíclicos incluyen piridilo, piridazinilo , pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo . Los ejemplos de grupos bicíclicos incluyen quinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo y benzotiazolilo . Se prefieren los grupos heteroarilo monocíclicos, siendo el piridilo el más preferido. Cuando se indique que un resto heteroarilo está sustituido, el resto heteroarilo estará sustituido, a menos que indique lo contrario, preferentemente con de uno a cuatro sustituyentes , aún más preferentemente con de uno a tres sustituyentes .
Los grupos heterociclilo se definen de forma que incluyan grupos heteroarilo y además sus análogos insaturados o parcialmente insaturados. Los ejemplos de grupos monocíclicos incluyen tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, [1 , 3] dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, [1, 4] dioxanilo y morfolinilo o sus versiones oxidadas tales como 1-oxotietanilo y 1, 1-dioxotietanilo. Los ejemplos de grupos bicíclicos incluyen 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo [1, 3] dioxolanilo y 2,3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxinilo . Cuando se indique que un resto heterociclilo está sustituido, el resto heterociclilo estará sustituido, a menos que se indique lo contrario, preferentemente con de uno a cuatro sustituyentes, aún más preferentemente con de uno a tres sustituyentes.
Teniendo en cuenta el centro estereogénico, que es el objeto de la invención, la invención incluye aparte todos los isómeros de los compuestos de fórmula I, y sus sales y N-óxidos, incluidos los enantiómeros , diastereómeros y tautómeros . Los tautómeros de los compuestos de fórmula I incluyen la forma enamínica, por ejemplo. Todos estos quedan cubiertos por la invención.
Los valores de los sustituyentes preferidos en los compuestos de fórmula I son los que se indican a continuación, los cuales se pueden combinar en cualquier orden. Estos valores de los sustituyentes preferidos también se aplican a otros compuestos de la invención en los que estén presentes los mismos sustituyentes .
R1 es preferentemente trifluorometilo .
R2 es arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R3, o heteroarilo o heteroarilo sustituido con de uno a cinco R3. Preferentemente, R2 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a tres R3.
Cada R3 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, hidroxi, (alquil Cx-C8)amino, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8, mercapto, alquiltio C-^-CQ, haloalquiltio Ci-C8, (alquil Cj.-C8) sulfinilo, (haloalquil Ci-Cg) sulfinilo, (alquil Cx-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, (alquil Cx-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-Ca) carbonilo, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R4, o heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R4. Preferentemente, cada R3 es independientemente halógeno, ciano, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 o haloalcoxi Ci-C8, más preferentemente bromo, cloro, fluoro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi , preferentemente bromo, cloro o trifluorometilo, aún más preferentemente bromo o cloro.
Preferentemente, P es Pl Más preferentemente, P es P3 A1, A2, A3 y A4 son independientemente unos de otros C-H, C-Rs o nitrógeno, siempre que no más de dos de los grupos A1, A2, A3 y A4 sean nitrógeno. Preferentemente, A1 es C-R5. Preferentemente, A2 es C-H. Preferentemente, A3 y A4 son C-H, o uno de los grupos A3 y A4 es C-H, y el otro es nitrógeno. Más preferentemente, A3 y A4 son C-H.
A1', A2', A3', A4', A5' y A6' son independientemente unos de otros C-H, C-R5 o nitrógeno, siempre que no más de dos de los grupos A1', A2', A3', A4', A5' y A6' sean nitrógeno. Preferentemente, A1', A2', A3', A4', A5' y A6' son C-H .
El anillo formado por A1, A2, A3 y A4, o A1', A2', A3', A4', A5' y A6' puede ser, por ejemplo, fenilo, piridilo, pirimidina, pirazina, piridazina, naftilo o quinolina.
Cada R5 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10, alcoxi Cx-Ca, haloalcoxi Ci-C8, alquiltio CÍ-CB, haloalquiltio Cu-Ce, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil C!-C8) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo o (haloalquil Ci-C8) sulfonilo . Preferentemente, cada R5 es independientemente halógeno, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8 o alquenilo C2-C8. Más preferentemente, cada R5 es independientemente bromo, cloro, fluoro, metilo, trifluorometilo o vinilo, aún más preferentemente cada R5 es metilo .
R5a es hidrógeno y R5 es metilo, o R5a y R5b forman juntos un puente -CH=CH-CH=CH- .
Q es hidrógeno, halógeno, nitro, NH2, ciano, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8/ haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C3, haloalquinilo C3-C8, cicloalquilo C3-C10, alquiltio Ci-C8, haloalquiltio Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil Ci-C8) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, arilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-C4 y nitro, -N(R6)R7b, -C(=W5)N(R6)R7, -C(R15) (R16)N(R17)R18, -C(=W5)OR7a, -C(= 5)R13, -OR14, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco Z1, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco z1. Preferentemente, Q es ciano, halógeno, nitro, NH2, arilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-C4 y nitro, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco Z1, -0R14, -C(=0)N(R6)R\ -C(=0)OR7a, -C(=0)R13 o -C(R15) (R16)N(R17)R18. Más preferentemente, Q es ciano, halógeno, nitro, NH2, fenilsulfonilo o fenilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-C4 y nitro, -OR14, C(=0)N(R6)R7, -C(=0)OR7a , -C(=0)R13, -C (R15) (R16) N (R17) R18, o un heterociclo seleccionado entre H1-H9 H5 H6 H7 H8 H9 Incluso más preferentemente, Q es ciano, halógeno, nitro, NH2, alcoxi Ci-C8, fenilsulfonilo o fenilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-C4 y nitro, -C (=0) N (R6) R7, -C(=0)0R7a, C(=0)R13, -C(R15) (Rie)N(R17)R18 o un heterociclo seleccionado entre H1-H9 k es 0, 1 o 2, preferentemente 0.
R6 es hidrógeno, alquilo Cx-Ca, alcoxi Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-Ci0, (cicloalquil C3-C10) - (alquileno C1-C4) , (alquil C^-Ca) carbonilo o (alcoxi Ci-C8) carbonilo. Preferentemente, R6 es hidrógeno, alquilo Cx-Cs, alcoxi CÍ-CB, (alquil Ci-C8) carbonilo o (alcoxi Ci-C8) carbonilo. Más preferentemente, R6 es hidrógeno, metilo, etilo, metilcarbonilo o metoxicarbonilo, más preferentemente hidrógeno, metilo o etilo, aún más preferentemente hidrógeno.
R7 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con de uno a cinco R8, alquenilo o alquenilo sustituido con de uno a cinco RB, alquinilo o alquinilo sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo C3-C10 o cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R9, (cicloalquil C3-C10) - (alquileno C1-C4) o (cicloalquil C3-C10) - (alquileno C!-C4) donde el resto cicloalquilo está sustituido con de uno a cinco R9, (alquil d-C8) -N(R6) -C(=0) - (alquileno Cx-Cj , (haloalquil ( C) -N (R6) -C (=0) -alquileno Cx-C4, (cicloalquil C3-C8) -aminocarbonil- (alquileno C1-C4) , (alquil Cx-C6) -0-N=CH- , (haloalquil Ci-C6) -0-N=CH- , aril- (alquileno Ca-Cg) o aril- (alquileno Ci-C6) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, heterociclil - (alquileno C!-C6) o heterociclil- (alquileno Ci-Cg) donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R10 y donde cada resto heterociclilo contiene uno o más miembros anulares seleccionados independientemente entre O, N, C=0, C=N-0R12, N-R12, S, SO, S02 , S=N-R12 y SO=N-R12, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R10 y donde cada resto heterociclilo contiene uno o más miembros anulares seleccionados independientemente entre O, N, C=0, C=N-OR12, N-R12 , S, SO, S02, S=N-R12 y SO=N-R12. Preferentemente, R7 es hidrógeno, alquilo Ci-C8 o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo C3-Ci0 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con de uno a cinco R9, aril- (alquileno Ci-C6) o aril- (alquileno Ci-C6) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, heterociclil- (alquileno Ci-C6) o heterociclil- (alquileno Cx~C6) donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R10 y donde cada resto heterociclilo contiene uno o más miembros anulares seleccionados independientemente entre O, N, C=0, C=N-0R12, N-R12, S, SO, S02, S=N-R12 y SO=N-R12, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R10 y donde cada resto heterociclilo contiene uno o más miembros anulares seleccionados independientemente entre O, N, C=0, C=N-OR12, N-R12, S, SO, S02, S=N-R12 y SO=N-R12, (alquil Ci-C8) -N(R6) -C(=0) -(alquileno C!-C4 ), (haloalquil Ci-C8) -N (R6) -C (=0) - (alquileno C1-C4) , (cicloalquil C3-C8) aminocarbonil- (alquileno C1-C4) , (alquil Ci-Cs) -0-N=CH- o (haloalquil ¾-?6) -0-N=CH- . Más preferentemente, R7 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, haloalquilo C!-C8, fenil- (alquileno Ci-C6) o fenil- (alquileno Ci-C6) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a cinco R10, piridil- (alquileno Ci-C6) o piridil- (alquileno Ci-C6) donde el resto piridilo está sustituido con de uno a cuatro R10, tiazolil- (alquileno Ci-C6) o tiazolil- (alquileno Cx-C6) donde el resto tiazolilo está sustituido con de uno a cinco R10, fenilo o fenilo sustituido con de uno a cinco R10, piridilo o piridilo sustituido con de uno a cuatro R10, tiazolilo o tiazolilo sustituido con uno o dos R10, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C3-C6 donde un átomo anular ha sido reemplazado con 0 o S, (alquil Ci-C4) -0-N=CH- , (haloalquil Ci-C4) -0-N=CH- , (alquil Ci-C ) -N(RS) -C(=0) -CH2-, (haloalquil C1-C4) -N (R6) -C(=0)-CH2- o un grupo de fórmula (A) L es un enlace sencillo o alquileno Ci-C6; Y1, Y2 e Y3 son independientemente unos de otros O, CR21R22, C=0, C=N-OR12, N-R12, S, SO, S02 , S=N-R12 O SO=N-R12, siempre que al menos uno de los grupos Y1, Y2 o Y3 no sea CR21R22, C=0 ni C=N-OR12. En el grupo de fórmula (A), preferentemente dos de los grupos Y1, Y2 e Y3 son CR21R22, y el otro es O, N-R12, s, SO, S02, S=N-R12 o SO=N-R12, más preferentemente dos de los grupos Y1, Y2 e Y3 son CH2 y el otro es S, SO o S02. Cuando L es un enlace, Y1 e Y3 son preferentemente CH2 e Y2 es S, SO, S02, S=N-R12 o SO=N-R12. Cuando L es alquileno, Y1 es preferentemente S, SO, S02, S=N-R12 o SO=N-R12, e Y2 e Y3 son CH2.
R es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con de uno a cinco R8, alquenilo o alquenilo sustituido con de uno a cinco R8, alquinilo o alquinilo sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido con de uno a cinco R9, aril-alquileno o aril-alquileno donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, heteroaril-alquileno o heteroaril-alquileno donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a cinco R10, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, o heteroarilo o heteroarilo sustituido con de uno a cinco R10. Preferentemente, R7a es hidrógeno, alquilo C1-C15 o alquilo C1-C15 sustituido con de uno a cinco R8, alquenilo C2-Ci5 o alquenilo C2-Ci5 sustituido con de uno a cinco R8, alquinilo C2-C15 o alquinilo C2-Ci5 sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo C3-Ci0 o cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R9, aril- (alquileno Ci-C6) o aril- (alquileno Ci-C6) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, heteroaril- (alquileno Ci-C6) o heteroaril- (alquileno Ci-C6) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a cinco R10 , o heteroarilo o heteroarilo sustituido con de uno a cinco R10. Más preferentemente, R7a es hidrógeno, alquilo C1-C15, haloalquilo C1-C15, alquenilo C2-Ci5, haloalquenilo C2-C15, alquinilo C2-Ci5, haloalquinilo C2-Ci5, fenil- (alquileno C!-C4) o fenil-(alquileno Ci-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a cinco halógenos, piridil- (alquilo C!-C4) o piridil- (alquilo C!-C4) donde el resto piridilo está sustituido con de uno a cuatro halógenos, piridilo o piridilo sustituido con de uno a cuatro R10, aún más preferentemente R7a es alquilo Ci-Cis, haloalquilo Ci-Ci5í alquenilo C2-Ci5í haloalquenilo C2-Ci5, piridilo o bencilo.
R7b es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o bencilo, más preferentemente R7b es hidrógeno, alquilo C1-C15, haloalquilo C1-C15, alquenilo C2-C15, haloalquenilo C2-Ci5, alquinilo C2-CiS, haloalquinilo C2-Ci5, cicloalquilo C3-Ci0, (alquil C\-Ci5) carbonilo o (alcoxi C1-C15) carbonilo; aún más preferentemente R7b es alquilo C1-C15, haloalquilo Ci-C15, alquenilo C2-Ci5 o haloalquenilo C2-Ci5.
Cada R8 es independientemente halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NH2, mercapto, alquilo Cx-Cg, haloalquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C3, alquiltio Ci-C8, haloalquiltio Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil Ci-C8) sulfinilo, (alquil Cx-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, (alquil Ci-C8)amino, (dialquil C2-C8)amino, (cicloalquil C3-C8)amino, (alquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, (alquil Ci-C8) aminocarbonilo, (dialquil Cx-Cs) aminocarbonilo, (haloalquil Ci-C8) carbonilo, (haloalcoxi Ci-C8) carbonilo, (haloalquil Cj.-C8) aminocarbonilo, (halodialquil Ci-C8) aminocarbonilo .
Preferentemente, cada R es independientemente halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi Cx-C8, haloalcoxi Ci-C8, (alquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, mercapto, alquiltio Ci-C8, haloalquiltio Ci-C3, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil Ci-C8) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo . Más preferentemente, cada R8 es independientemente halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8, mercapto, alquiltio Ci-C8, haloalquiltio Ci-C8, más preferentemente bromo, cloro, fluoro, metoxi o metiltio, aún más preferentemente cloro, fluoro o metoxi.
Cada R9 es independientemente halógeno o alquilo Ci-C8. Preferentemente, cada R9 es independientemente cloro, fluoro o metilo, aún más preferentemente cada R9 es metilo.
Cada R10 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Cx-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, hidroxi, alcoxi Ci-C8/ haloalcoxi Ci-C8, mercapto, alquiltio Ci-C8, haloalquiltio Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil Ci-C8) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, (alquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R11, o heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R11. Preferentemente, cada R10 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo CÍ-CB, haloalquilo 'Ci-C8, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8, más preferentemente bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, aún más preferentemente bromo, cloro, fluoro, ciano o metilo.
Cada R4 y R11 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci - Ce o alcoxicarbonilo Ci-C8; más preferentemente cada R4 y R11 es independientemente bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, más preferentemente bromo, cloro, fluoro, nitro o metilo, aún más preferentemente cada R4 y R11 es independientemente cloro, fluoro o metilo.
Cada R12 es independientemente hidrógeno, ciano, ciano-(alquilo Cx-C8) , (alquilo Ci-C8) , haloalquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 donde un átomo de carbono ha sido reemplazado con O, S, S (O) o S02 , o (cicloalquil C3-C8) - (alquileno Ci-C8) , (cicloalquil C3-C8) -(alquileno Ci-C8) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo ha sido reemplazado con O, S, S (O) o S02, o (cicloalquil C3-CB) - (haloalquileno Cx-C8) , hidroxialquilo C±-C8, (alcoxi Ci-C8) - (alquileno Ci-C8) , alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, arilo o arilo sustituido con de uno a tres R11, (alquil Ci -C8) carbonilo, (haloalquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci -C8) carbonilo, (haloalcoxi Ci-C8) carbonilo, (alquil Cx-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, aril- (alquileno Ci -C4) o aril- (alquileno Ci-C4) donde el resto arilo está sustituido con de uno a tres R11, o heteroaril- (alquileno i-C4) o heteroaril- (alquileno Ci-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R11, o (alquil C1-C4) -((alquil Ci-C4) -0-N=) C-CH2- . Preferentemente, cada R12 es independientemente hidrógeno, ciano, alquilo x-Cñ, haloalquilo Ci-C8, (alquil Ci-C8) carbonilo, (haloalquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, (haloalcoxi Ci-C8) carbonilo, (alquil Cu-Ce) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, aril- (alquileno Ci-C4) o aril- (alquileno Ci-C4) donde el resto arilo está sustituido con de uno a tres R11, o heteroaril- (alquileno Cx-C4) o heteroaril- (alquileno Ci-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R11. Más preferentemente, cada R12 es independientemente hidrógeno, ciano, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, (alquil Ci-C8) carbonilo, (haloalquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Cx-C8) carbonilo, (haloalcoxi Cx-C8) carbonilo, (alquil Cx-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, fenil- (alquileno Cx-C4) o fenil- (alquileno Ci-C ) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R11, o piridil- (alquileno Ci-C4) o piridil- (alquileno Ci-C4) donde el resto piridilo está sustituido con de uno a tres R11.
R13 es halógeno o imidazol, preferentemente cloro, fluoro o bromo .
Cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-Ci0, (alquil Ci-C6) - (cicloalquilo C3-C8) , (cicloalquil C3 -C8) - (alquileno Cx-C6) , (alquil C1-C10) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, o arilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-C4 y nitro; más preferentemente cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8/ fenilsulfonilo o fenilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-C4 y nitro.
R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Cx-G^ o alquilo Ci-C12 sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a cinco R9, alquenilo C2-Ci2 o alquenilo C2-C12 sustituido con de uno a cinco R8, alquinilo C2-Ci2 o alquinilo C2-Ci2 sustituido con de uno a cinco R8, ciano, (alcoxi Ci-C12) carbonilo o (alcoxi Ci-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi Cx-Ci^) tiocarbonilo o (alcoxi Ci-C12) tiocarbonilo sustituido con de uno a cinco R8, o R15 y R16, junto con el átomo de carbono al cual están enlazados, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros. Preferentemente, R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C;L-CI2, haloalquilo Ci-Ci2, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-CX2 o haloalquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, haloalquinilo C2-Ci2, ciano, (alcoxi C1-C12) carbonilo, (haloalcoxi Ci.Ci2) carbonilo, (alcoxi Ci-C12) tiocarbonilo, (haloalcoxi C1-C12) tiocarbonilo, o R15 y R16, junto con el átomo de carbono al cual están enlazados, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros. Preferentemente, R1E y R16 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4.
R17 es hidrógeno, NH2, hidroxilo, alcoxi Ci-Ci2 o alcoxi Ci-C12 sustituido con de uno a cinco R8, (alquil C].-C12) carbonilamino o (alquil Ca-C^) carbonilamino donde el alquilo está sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ciclamino o (alquil Ci-Ci2)amino donde el alquilo está sustituido con de uno a cinco R8, alquilo Ci-Ci2 o alquilo Ci-C12 sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a cinco R9, ciano, alquenilo C2-C12 o alquenilo C2-C12 sustituido con de uno a cinco R8, alquinilo C2-Ci2 o alquinilo C2-Ci2 sustituido con de uno o cinco R8, (alquil C1-C12) carbonilo o (alquil Ci-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi Ci-Ci2) carbonilo o (alcoxi C1-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8 o se selecciona entre CH2-R25, C(=0)R19 y C(=S)R19. Preferentemente, R17 es hidrógeno, NH2, hidroxilo, alcoxi Ci-C12, haloalcoxi C1-C12, (alquil C1-C12) carbonilamino, (haloalquil C1-C12) carbonilamino, (alquil C1- C12 ) ammo , (haloalquil C1-C12) amino, alquilo Ci-Ci2, haloalquilo Ci-Ci2/ cicloalquilo C3-C3, halocicloalquilo C3-C8, ciano, alquenilo Ci-Ci2, haloalquenilo C1-C12, alquinilo C2 - C12 , haloalquinilo C2-C12, (alquil Ci-C12) carbonilo, (haloalquil C!-C12) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo o (haloalcoxi Ci-C8) carbonilo . Más preferentemente, R17 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alcoxi d-Cs, (alquil Ci-C8) carbonilo o (alcoxi Ci-C8) carbonilo .
R18 es hidrógeno, ciano, carbonilo, tiocarbonilo, (alquil C1-C12) carbonilo o (alquil C1-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil d-Ci2) tiocarbonilo o (alquil d-C12) tiocarbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil d-C12) aminocarbonilo o (alquil d-C12) aminocarbonilo donde el alquilo está sustituido con de uno a cinco R8, (alquil d-C12) aminotiocarbonilo o (alquil C1-C12) aminotiocarbonilo donde el alquilo está sustituido con de uno a cinco R8, dialquilaminocarbonilo C2-C24 (número total de carbonos) o dialquilaminocarbonilo C2-C24 (número total de carbonos) donde uno o ambos alquilos están sustituidos con de uno a cinco R8, dialquilaminotiocarbonilo C2-C24 (número total de carbonos) o dialquilaminotiocarbonilo C2-C24 (número total de carbonos) donde uno o ambos alquilos están sustituidos con de uno a cinco R8, (alcoxi _Ci2) aminocarbonilo o (alcoxi d- C12) aminocarbonilo donde el alcoxi está sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi Ci-C12) aminotiocarbonilo o (alcoxi d-C12) aminotiocarbonilo donde el alcoxi está sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi C1-C12) carbonilo o (alcoxi d~ C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi d- Ci2) tiocarbonilo o (alcoxi Cx-C^) tiocarbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (tioalcoxi Cx-C12) carbonilo o (tioalcoxi Ci-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (tioalcoxi Ci-C12) tiocarbonilo o (tioalcoxi C1-C12) tiocarbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil C1-C12) sulfonilo o (alquil Ci-C12) sulfonilo sustituido con de uno a cinco R8, (cicloalquil C3-C12) carbonilo o (cicloalquil C3-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R9, (alquenil C2-C12) carbonilo o (alquenil C2-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquinil C2-C12) carbonilo o (alquinil C2-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (cicloalquil C3-Ci2) - (alquil Ci-Ci2 ) carbonilo o (cicloalquil C3-C12) - (alquil Ci-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R9, (alquil Ci-C12) sulfenil- (alquil Cx-C12) carbonilo o (alquil Ci-Ci2) sulfenil- (alquil Ci-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-Ci2) sulfinil-(alquil Ci-C12) carbonilo o (alquil Ci-Ci2) sulfinil- (alquil Cx-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil C1-C12 ) sulfonil- (alquil Cn-C^) carbonilo o (alquil C1-C12) sulfonil-(alquil Ci-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-C12 ) carbonil- (alquil x-C12) carbonilo o (alquil Ci-Ci2) carbonil- (alquil Ci-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (cicloalquil C3-C12) aminocarbonilo o (cicloalquil C3-Ci2) aminocarbonilo donde el cicloalquilo está sustituido con de uno a cinco R9, (alquenil C2-Ci2) aminocarbonilo o (alquenil C2-Ci2) aminocarbonilo donde el alquenilo está sustituido con de uno a cinco R , (alquinil C2-Ci2) aminocarbonilo o (alquinil C2-C12) aminocarbonilo donde el alquinilo está sustituido con de uno a cinco R8, o se selecciona entre C(=0)R19 y C(=S)R19. Preferentemente, R18 es hidrógeno, ciano, carbonilo, tiocarbonilo, (alquil C!-Ci2) carbonilo, (haloalquil Ci-Ci2) carbonilo, (alquil Ci-Ci2) tiocarbonilo, (haloalquil Ci-C12) tiocarbonilo, (alquil Ci-C12) aminocarbonilo, (alquil Ci-C12) aminotiocarbonilo, dialquilaminocarbonilo C2-C24 (número total de carbonos) , dialquilaminotiocarbonilo C2-C24 (número total de carbonos) , (alcoxi Ci-C12) aminocarbonilo, (alcoxi C1-C12) aminotiocarbonilo, (alcoxi C1-C12) carbonilo, (haloalcoxi Ci-Ci2) carbonilo, (alcoxi Ci-C12) tiocarbonilo, (haloalcoxi Ci-C12) tiocarbonilo, (tioalcoxi C1-C12) carbonilo, (tioalcoxi Ci-C12) tiocarbonilo, (alquil C1-C12) sulfonilo, (haloalquil Cx-C12) sulfonilo, (cicloalquil C3-Ci2) carbonilo, (halocicloalquil C3 -C12) carbonilo, (alquenil C2-Ci2) carbonilo, (haloalquenil C2-C12) carbonilo, (alquinil C2-Ci2) carbonilo, (haloalquinil C2-Ci2) carbonilo, (cicloalquil C3-Ci2) - (alquil Ci-Ci2) carbonilo, (halocicloalquil C3-Ci2)- (alquil Cx-C^) carbonilo, (alquil C2-C12) sulfenil- (alquil Ci-C12) carbonilo, (haloalquil C2-Ci2) sulfenil- (alquil Cx-Ci2) carbonilo, (alquil Ci-Cl2) sulfinil-(alquil Cx-Ci2) carbonilo, (haloalquil Ci-Cl2) sulfinil- (alquil C1-C12) carbonilo, (alquil C1-C12) sulfonil- (alquil Ci- CX2) carbonilo, (haloalquil Ci-Ci2) sulfonil- (alquil Ci-C12) carbonilo, (alquil C1-C12) carbonil- (alquil C1-C12) carbonilo, (haloalquil C1-C12) carbonil- (alquil C1-C12) carbonilo, (cicloalquil C3-Ci2) aminocarbonilo, (alquenil C2- C12) aminocarbonilo, (alquinil C2-Ci2) aminocarbonilo . Más preferentemente, R18 es (alquil C1-C4) carbonilo o (alquil Ci-C4) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (cicloalquil C3-C6 ) carbonilo o (cicloalquil C3-C6) carbonilo donde el cicloalquilo está sustituido con de uno a cinco R9; incluso más preferentemente, R18 es (alquil C1-C4) carbonilo, (haloalquil C1-C4) carbonilo, (cicloalquil C3-C3)carbonilo o (halocicloalquil C3-C6) carbonilo .
R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido con de uno a cinco R11, o puede estar sustituido con un grupo cetónico, tiocetónico o nitroimínico .
R19 es arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R11, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R11. El arilo es preferentemente fenilo y el heterociclilo es preferentemente piridilo.
R20 es hidrógeno o alquilo C!-C8.
Cada R21 y R22 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C8 o haloalquilo Ci-C8.
Cada Z1 es independientemente halógeno, alquilo Cx-C^ o alquilo Ci-C12 sustituido con de uno a cinco R8, nitro, alcoxi C1-C12 o alcoxi C1-C12 sustituido con de uno a cinco R8, ciano, (alquil C1-C12) sulfinilo, (alquil C1-C12) sulfonilo, (haloalquil Ci-C12) sulfinilo, (haloalquil Ci-C^) sulfonilo, hidroxilo o tiol. Preferentemente, cada Z1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4, más preferentemente cada Z1 es independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo, metoxi o halometoxi .
Cada W5 es independientemente O o S. Preferentemente, cada W5 es O.
Preferentemente Y y W son independientemente hidrógeno o fenilo, más preferentemente al menos uno de los grupos Y y W es fenilo, incluso más preferentemente tanto Y como W son fenilo .
Z es preferentemente alquilo Ci-C8 o fenil- (alquileno Ci-C6), más preferentemente alquilo Ci-C8 o bencilo.
En un grupo preferido de compuestos, R2 es arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R3, o heteroarilo o heteroarilo sustituido con de uno a cinco R3; cada R3 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, hidroxi, (alquil Ciclamino, alcoxi C:J.-C8, haloalcoxi Ci-C8, mercapto, alquiltio Ci-C8, haloalquiltio Ci-C8, (alquil Cx-Ca) sulfinilo, (haloalquil Ci-C8) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil C!-C8) sulfonilo, (alquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-Ce) carbonilo, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R4, o heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R4; P es Pl o P2 (P1 ) (P2) A1, A2, A3 y A4 son independientemente unos de otros C-H, C-R5 o nitrógeno, siempre que no más de dos de los grupos A1, A2, A3 y A4 sean nitrógeno; A1', A2', A3', A4', A5' y A6' son independientemente unos de otros C-H, C-R5 o nitrógeno, siempre que no más de dos de los grupos A1', A2', A3', A4', A5' y A6' sean nitrógeno; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8/ haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-Ci0, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8, alquiltio Ci-C8/ haloalquiltio Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil Ci-C8) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo o (haloalquil C;L-C8) sulfonilo; Q es hidrógeno, halógeno, nitro, NH2, ciano, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C3 -C8 , cicloalquilo C3-C10, alquiltio Ci-C8, haloalquiltio Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil Ci-C8) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-Ca) sulfonilo, arilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-C4 y nitro, -N(R6)R7B, -C(= 5)N(R6)R7, -C(R15) (R16)N(R17)R18, -C(= 5)OR7A, -C(=W5)R13, -0R14, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco Z1, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco z1; R6 es hidrógeno, alquilo Ci-C8/ alcoxi Cx-Cs, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-Ci0, (cicloalquil C3-C10) - (alquileno C1-C4) , (alquil d-Ca) carbonilo o (alcoxi Ci-C8) carbonilo; R7 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con de uno a cinco R8, alquenilo o alquenilo sustituido con de uno a cinco R8, alquinilo o alquinilo sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo C3-C10 o cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R9, (cicloalquil C3-C10) - (alquileno C1-C4) o (cicloalquil C3-C10) - (alquileno C1-C4) donde el resto cicloalquilo está sustituido con de uno a cinco R9, (alquil Ci-C8) -N(R6) -C(=0) - (alquileno C1-C4) , (haloalquil Ci-C8) -N (R6) -C (=0) -alquileno Ci-C4í (cicloalquil C3-C8) -aminocarbonil-(alquileno Ci-C4) , (alquil Cx-C3) -0-N=CH- , (haloalquil Ci-C6) -0-N=CH-, aril- (alquileno Ci-C6) o aril- (alquileno Cx-C6) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, heterociclil- (alquileno Cx-C6) o heterociclil- (alquileno Ci- C6) donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R10 y donde el resto heterociclilo contiene uno o más miembros anulares seleccionados independientemente entre 0, N, C=0, C=N-0R12, N-R12 , S, SO, S02, S=N-R12 y S0=N-R12; arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R10 y donde el resto heterociclilo contiene uno o más miembros anulares seleccionados independientemente entre 0, N, C=0, C=N-0R12, N-R12, S, SO, S02, S=N-R12 y S0=N-R12; R7a es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con de uno a cinco R8 , alquenilo o alquenilo sustituido con de uno a cinco R8, alquinilo o alquinilo sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido con de uno a cinco R9, aril-alquileno o aril-alquileno donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, heteroaril-alquileno o heteroaril-alquileno donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a cinco R10, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, o heteroarilo o heteroarilo sustituido con de uno a cinco R10; Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o bencilo; cada R8 es independientemente halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NH2, mercapto, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alcoxi Cx-C8, haloalcoxi Ci-C8, alquiltio Ci-C8< haloalquiltio Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil Ci-C8) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil Cx-C8) sulfonilo, (alquil Ci-CsJamino, (dialquil C2-C8)amino, (cicloalquil C3 - C8 ) amino , (alquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, (alquil Ci-C8) aminocarbonilo, (dialquil Ci-C8) aminocarbonilo, (haloalquil Ci-C8) carbonilo, (haloalcoxi Ci-C8) carbonilo, (haloalquil Ci-C8) aminocarbonilo, (halodialquil Ci-C8) aminocarbonilo; cada R9 es independientemente halógeno o alquilo Ci-C8; cada R10 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Cx-Cg, haloalquilo Ci-C8í alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-Ca, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, hidroxi, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8, mercapto, alquiltio Ci-C8, haloalquiltio d-Ca, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil Cx-Ca) sulfinilo, (alquil C^-Cs) sulfonilo , (haloalquil Cx-C8) sulfonilo, (alquil Ci-Ca) carbonilo, (alcoxi Cx-Ce) carbonilo, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R11, o heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R11; cada R4 y R11 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8/ alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8 o alcoxicarbonilo Ci- Cacada R12 es independientemente hidrógeno, ciano, ciano-(alquilo Ci-C8) , alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 donde un átomo de carbono ha sido reemplazado con O, S, S (O) o S02, o (cicloalquil C3-C8) - (alquileno Ci-C8) , (cicloalquil C3-C8) - (alquileno Ci-C8) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo ha sido reemplazado con 0, S, S (0) o S02, o (cicloalquil C3-C8) -(haloalquileno Ci-C8) , hidroxialquilo Ci-C8, (alcoxi Ci-C8) -(alquiléno Ci-Cs) , alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, arilo o arilo sustituido con de uno a tres R11, (alquil Ci-C8) carbonilo, (haloalquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, (haloalcoxi Ci-C8) carbonilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil C-¡_-C8) sulfonilo, aril- (alquileno Ci-C ) o aril- (alquileno <-½-04) donde el resto arilo está sustituido con de uno a tres R11, o heteroaril- (alquileno Ci-C4) o heteroaril- (alquileno Ci-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R11, o (alquil d-C4) -( (alquil C1-C4) -0-N=) C-CH2- ; R13 es halógeno o imidazol; cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-Ci0, (alquil Ci-C6) - (cicloalquilo C3-C8) , (cicloalquil C3-C8) - (alquileno Ci-C6) , (alquil C1-C10) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil Cx-Cs) sulfonilo o arilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-C4 y nitro; cada R15 y R16 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12 o alquilo C1-C12 sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a cinco R9, alquenilo C2 - Ci2 o alquenilo C2 - Ci2 sustituido con de uno a cinco R8, alquinilo C2-C12 o alquinilo C2-C12 sustituido con de uno a cinco R8, ciano, (alcoxi Ci-C12) carbonilo o (alcoxi C1-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi Ci- Ci2 ) tiocarbonilo o (alcoxi Ci-Ci2) tiocarbonilo sustituido con de uno a cinco R8, o R15 y R16, junto con el átomo de carbono al cual están enlazados, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; R17 es hidrógeno, NH2, hidroxilo, alcoxi Ci- CX2 o alcoxi Ci- C12 sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-Ci2) carbonilamino o (alquil CI.-C;L2) carbonilamino donde el alquilo está sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-Ci2)amino o (alquil Ci- Ci2)amino donde el alquilo está sustituido con de uno a cinco R8, alquilo Ci - C12 o alquilo Ci- C12 sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a cinco R9, ciano, alquenilo C2-C12 o alquenilo C2 - Ci2 sustituido con de uno a cinco R8, alquinilo C2 -Ci2 o alquinilo C2 - C12 sustituido con de uno o cinco R8, (alquil Ci- Ci2 ) carbonilo o (alquil Ci - Ci2 ) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi Ci - Ci2 ) carbonilo o (alcoxi Cx-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8 o se selecciona entre CH2-R19, C(=0)R19 y C(=S)R19; R18 es hidrógeno, ciano, carbonilo, tiocarbonilo, (alquil Ci-Ci2) carbonilo o (alquil C1-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil C1-C12) tiocarbonilo o (alquil Ci- Ci2) tiocarbonilo sustituido con de uno a cinco R , (alquil Ci-C12) aminocarbonilo o (alquil C1-C12) aminocarbonilo donde el alquilo está sustituido con de uno a cinco R8, (alquil 0?-Ci2) aminotiocarbonilo o (alquil C1-C12) aminotiocarbonilo donde el alquilo está sustituido con de uno a cinco R8, dialquilaminocarbonilo C2-C24 (número total de carbonos) o dialquilaminocarbonilo C2-C24 (número total de carbonos) donde uno o ambos alquilos están sustituidos con de uno a cinco R8, dialquilaminotiocarbonilo C2-C24 (número total de carbonos) o dialquilaminotiocarbonilo C2-C2 (número total de carbonos) donde uno o ambos alquilos están sustituidos con de uno a cinco R8, (alcoxi Ci-Ci2) aminocarbonilo o (alcoxi Ci-Cx2) aminocarbonilo donde el alcoxi está sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi Cx-C12) aminotiocarbonilo o (alcoxi C -C12) aminotiocarbonilo donde el alcoxi está sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi Ci-C12) carbonilo o (alcoxi Cx-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi Ci-Ci2) tiocarbonilo o (alcoxi Cx-C^) tiocarbonilo sustituido con de uno a cinco R8 , (tioalcoxi Ci-C12) carbonilo o (tioalcoxi Cx-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (tioalcoxi <??-Ci2) tiocarbonilo o (tioalcoxi Ci-Ci2) tiocarbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-Ci2) sulfonilo o (alquil Ci-Ci2) sulfonilo sustituido con de uno a cinco R8, (cicloalquil C3-C12) carbonilo o (cicloalquil C3 -C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R9, (alquenil C2-Ci2) carbonilo o (alquenil C2-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquinil C2-Ci2) carbonilo o (alquinil C2-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (cicloalquil C3-Ci2) - (alquil C1-C12) carbonilo o (cicloalquil C3-C12) - (alquil Ci-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R9, (alquil C1-C12) sulfenil- (alquil Cx-C12) carbonilo o (alquil Ci-C12) sulfenil- (alquil C1-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Cx-C12 ) sulfinil-(alquil C1-C12) carbonilo o (alquil C1-C12 ) sulfinil- (alquil Cx-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-C12 ) sulfonil- (alquil d-C12) carbonilo o (alquil Ci-C12) sulfonil-(alquil Ci-Ci2 ) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8 , (alquil Cx-Ci2) carbonil- (alquil Ci-Ci2) carbonilo o (alquil Ci-C12) carbonil- (alquil Ci-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (cicloalquil C3-Ci2) aminocarbonilo o (cicloalquil C3-Ci2) aminocarbonilo donde el cicloalquilo está sustituido con de uno a cinco R9, (alquenil C2-Ci2) aminocarbonilo o (alquenil C2-C12) aminocarbonilo donde el alquenilo está sustituido con de uno a 'cinco R8 , (alquinil C2-Ci2) aminocarbonilo o (alquinil C2-CX2) aminocarbonilo donde el alquinilo está sustituido con de uno a cinco R8, o se selecciona entre C(=0)R19 y C(=S)R19; o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclico de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido con de uno a cinco R11, o puede estar sustituido con un grupo cetónico, tiocetónico o nitroimínico; R19 es arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R11, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco cada Z1 es independientemente halógeno, alquilo Ci-C12 o alquilo Ci-C12 sustituido con de uno a cinco R8, nitro, alcoxi C1-C12 o alcoxi C1-C12 sustituido con de uno a cinco R8, ciano, (alquil C1-C12) sulfinilo, (alquil C1-C12) sulfonilo, (haloalquil C1-C12) sulfinilo, (haloalquil C1-C12) sulfonilo, hidroilo o tiol .
En otro grupo preferido de compuestos R2 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a cinco R3 ; Q es ciano, halógeno, nitro, NH2, arilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y nitro, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco Z1, -0R14, -C(=0)N(R6)R7, -C(=0)0R7 , -C(=0)R13 o C(R15) (R16)N(R1 )R18.
En otro grupo preferido de compuestos P es P3 A3 y A4 son C-H, o uno de los grupos A3 y A4 es C-H, y el otro es nitrógeno; R5a es hidrógeno; R5b es metilo; o R5ay R5b juntos forman un puente -CH=CH-CH=CH- ; Q es ciano, halógeno, nitro, NH2, fenilsulfonilo o fenilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-C4 y nitro, -0R14, -C(=0)N(R6)R7, -C(=0)OR7a , -C(=0)R13, C(R15) (R16)N(R17)R18 o un heterociclo seleccionado entre H1-H9 H5 H6 H7 H8 H9 k es 0, 1 O 2.
R6 es hidrógeno, alquilo C^-CQ, alcoxi Ci-C8, (alquil Ci-C8) carbonilo o (alcoxi Ci-C8) carbonilo; R7 es hidrógeno, alquilo Ci-Cs o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo C3-Ci0 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con de uno a cinco R9, aril (alquileno Ci-C6) o aril (alquileno Ci-C6) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, heterociclil (alquileno Ci-C6) o heterociclil (alquileno Ci-C5) donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R10 y donde cada resto heterociclilo contiene uno o más miembros anulares seleccionados independientemente entre 0, N, C=0, C=N-0R12, N-R12, S, SO, S02, S=N-R12 y S0=N-R12, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R10, donde cada resto heterociclilo contiene uno o más miembros anulares seleccionados independientemente entre 0, N, C=0, C=N-0R12, N-R12 , S, SO, S02, S=N-R12 y S0=N-R12, (alquil Ci-C8) -N (R6) -C ( =0) -(alquileno Ci-C4 ) , (haloalquil 0?-08) -N(RS) -C(=0) - (alquileno C1-C4) , (cicloalquil C3-C8) -aminocarbonil- (alquileno Cx-Cj) , (alquil d-C6) -0-N=CH- , (haloalquil d-C6) -0-N=CH- ; R7a es alquilo Ci-Ci5/ haloalquilo Ci-Ci5, alquenilo C2-Ci5/ haloalquenilo C2-Ci5, piridilo o bencilo.
En otro grupo de compuestos preferidos Q es ciano, halógeno, nitro, NH2, alcoxi Ci-C8, fenilsulfonilo o fenilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y nitro, -C(=0)N(R6)R7, -C(=0)0R7a, -C(=0)R13, -C(R15) (R16) N (R17) R18, o un heterociclo seleccionado entre H1-H9; R6 es hidrógeno, alquilo Cx-Ce, alcoxi Ci-C8, (alquil Ci-C8) carbonilo o (aleoxi Ci - C8 ) carbonilo ; R7 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, fenil (alquileno Ci-C6) o fenil (alquileno Ci-Ce) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a cinco R10, piridil (alquileno Cj-Cg) o piridil (alquileno Ci-C6) donde el resto piridilo está sustituido con de uno a cuatro R10, tiazolil (alquileno Ci-Ce) o tiazolil (alquileno Ci-C6) donde el resto tiazolilo está sustituido con uno o dos R10, fenilo o fenilo sustituido con de uno a cinco R10, piridilo o piridilo sustituido con de uno a cuatro R10, tiazolilo o tiazolilo sustituido con uno o dos R10, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C3-C6 donde un átomo anular ha sido reemplazado con O o S, (alquil C1-C4) -0-N=CH- , (haloalquil C1-C4) -0-N=CH- , (alquil C1-C4) -N(R6) -C(=0) -CH2-, (haloalquil C1-C4) - (R6) -C(=0)-CH2- o un grupo de fórmula (A) L es un enlace sencillo o alquileno Ci-C6; Y1, Y2 e Y3 son independientemente unos de otros CR21R22, C=0( C=N-OR12, N-R12, S, SO, S02, S=N-R12 o SO=N-R12, siempre que al menos uno de los grupos Y1, Y2 o Y3 no sea CR21R22, C=0 ni C=N-OR12; cada R8 es independientemente halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi Ci-C3, haloalcoxi Ci-C8, (alquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, mercapto, alquiltio Cj.-C8, haloalquiltio Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil Ci-C8) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonil- ; cada R12 es independientemente hidrógeno, ciano, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, (alquil Ci-C8) carbonilo, (haloalquil Ci-c8) carbonilo, (alcoxi Cx-Ce) carbonilo, (haloalcoxi Cx-C8) carbonilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, aril- (alquileno Ci-C ) o aril- (alquileno C1-C4) donde el resto arilo está sustituido con de uno a tres R11, o heteroaril- (alquileno Ci-C4) o heteroaril- (alquileno Ci-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R11; R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo Cx-C4; R17 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alcoxi 0t-0ß? (alquil Ci-C8) carbonilo o (alcoxi Ci-C8) carbonilo; R18 es (alquil Ci-C4) carbonilo o (alquil Cx-C4) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (cicloalquil C3-C6 ) carbonilo o (cicloalquil C3-C6) carbonilo donde el cicloalquilo está sustituido con de uno a cinco R9; R20 es hidrógeno o alquilo C!-C8; cada R21 y R22 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C8 o haloalquilo Ci-C8; cada Z1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo Cx-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4 o haloalcoxi Ci-C4.
En un grupo de compuestos, Q es -C (=0) N(R6) R7, -C(R15) (R16)N(R17)R18 o un heterociclo seleccionado entre H1-H9. Estos compuestos se describen en WO2010/020522 (y GB 0910768.1 de la cual O2010/020522 reclama prioridad), PCT/EP2010/058207, WO2009/097992 y EP2172448 como biológicamente activos, a saber, como insecticidas, acaricidas y/o nematicidas. Por consiguiente, en otro grupo de compuestos Q es -C ( =0) N (Rs) R7. En otro grupo de compuestos, Q es -C (=0) N (R6) R7 y R7 es un grupo de fórmula A. En otro grupo de compuestos, Q es -C(R15) (R16) N (R17) R18. En otro grupo de compuestos, Q es un heterociclo seleccionado entre H1-H9. En otro grupo de compuestos, Q es halógeno, alCOXÍ Ci-Cg, (alquil Ci-C8) sulfoniloxi, (haloalquil Ci-C8) sulfoniloxi , C(=0)0R7a o -C(=0)R13. Los compuestos de este último grupo pueden ser útiles como intermedios para sintetizar compuestos que son biológicamente activos. En un grupo menos preferido de compuestos, R7 no es un grupo de fórmula A.
Los compuestos de fórmula I incluyen intermedios que son útiles para preparar compuestos biológicamente activos. Tales intermedios incluyen compuestos de fórmula V donde R1, R2, A3, A4, R5a, R5b y n son como se han definido para el compuesto de fórmula I, y R es halógeno, OH o alcoxi Cx-Ci5. Las definiciones preferidas de R1, R2, A3, A4, R5a, R5b y n son como se han definido para el compuesto de fórmula I, y también se aplican al compuesto de fórmula V.
Tales intermedios también incluyen compuestos de fórmul donde R1, R2, A3, A4, R5a, R5b y n son como se han definido para el compuesto de fórmula I, y Xs es un grupo saliente tal como halógeno, alcoxi Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfoniloxi , (haloalquil Cx-Ce) sulfoniloxi , (aril Cx-Ca) sulfoniloxi , (aril Cx-Ce) sulfoniloxi opcionalmente sustituido (el arilo es preferentemente fenilo) , sales de diazonio (p. ej . , XB es -N2+ Cl", -N2+ BF4", -N2+ Br", -N2+ PF6_) , esteres fosfonato (p. ej . , -OP(0) (OR)2, donde R es metilo o etilo) , preferentemente bromo, yodo, cloro, trifluorometilsulfoxi , p- toluenosulfoxi , cloruro de diazonio. Las definiciones preferidas de R1, R2, A3, A4, R5a, R5b y n son como se han definido para el compuesto de fórmula I, y también se aplican al compuesto de fórmula VI.
Los ejemplos de catalizadores quirales incluyen derivados de alcaloides de la cinchona quirales, derivados tioureicos quirales, derivados ureicos quirales, derivados de éter aza-corona quirales, complejos metálicos quirales, derivados amidínicos y guanidínicos quirales, derivados pirrolidínicos e imidazolidínicos quirales, complejos de escandio ??? quirales, catalizadores de transferencia de fase naftílieos quirales, catalizadores de gadolinio o estroncio quirales, derivados de éter corona quirales y ligandos quirales para metales alcalinotérreos .
Se prefieren los derivados de alcaloides de la cinchona quirales e incluyen derivados de alcaloides que son sales de amonio cuaternario, derivados de tipo amina terciaria, derivados ureicos, derivados tioureicos y derivados escuaramídicos .
La expresión "derivados de alcaloides de la cinchona quirales" puede superponerse con las expresiones "derivados tioureicos quirales" y "derivados ureicos quirales". Por consiguiente, la expresión "derivados de alcaloides de la cinchona quirales" en algunas modalidades puede excluir derivados tioureicos quirales y derivados ureicos quirales. Sin embargo, a menos que se indique de forma explícita, la expresión "derivados de alcaloides de la cinchona quirales" incluirá los derivados tioureicos quirales y derivados ureicos quirales relevantes.
En una modalidad, los catalizadores quirales son derivados tioureicos y derivados ureicos quirales, en particular, aquellos que contienen en la molécula un átomo de nitrógeno básico además de los dos átomos de nitrógeno del resto urea o tiourea, p. ej . , una amina primaria, secundaria o terciaria. Los ejemplos incluyen derivados tioureicos de alcaloides de la cinchona quirales, derivados ureicos de alcaloides de la cinchona quirales, derivados tioureicos de ciclohexanodiamina y derivados ureicos de ciclohexanodiamina. Se prefieren los derivados tioureicos de alcaloides de la cinchona quirales y los derivados tioureicos de ciclohexanodiamin .
Para la adición de nitrometano (proceso (a) ) , los catalizadores quirales preferidos son derivados de alcaloides de la cinchona, derivados tioureicos quirales y complejos metálicos quirales. Estos catalizadores incluyen los de los grupos 1, 2, 3, 4, 5, 7 y ll que se indican a continuación. Los catalizadores particularmente preferidos para el proceso (a) son los derivados de alcaloides de la cinchona quirales, particularmente los derivados de alcaloides de la cinchona que son sales de amonio cuaternario, derivados ureicos de alcaloides de la cinchona, derivados tioureicos de alcaloides de la cinchona y derivados escuaramídicos de alcaloides de la cinchona. Se prefieren aún más los derivados ureicos de alcaloides de la cinchona, derivados tioureicos de alcaloides de la cinchona, siendo los derivados tioureicos de alcaloides de la cinchona los más preferidos .
Para la adición de cianuro (proceso (b) ) , los catalizadores preferidos son los derivados de alcaloides de la cinchona, catalizadores de rutenio quirales así como también catalizadores de gadolinio y estroncio. Estos catalizadores incluyen los de los grupos 1, 2, 3, 4, 7 y 13. Los catalizadores más preferidos son los derivados de alcaloides de la cinchona que son sales de amonio cuaternario .
Para el proceso (c) , los catalizadores preferidos son los derivados de alcaloides de la cinchona quirales, particularmente los derivados que son sales de amonio cuaternario, guanidinas y sales guanidínicas quirales, agentes de transferencia de fase quirales así como también catalizadores que contienen metales alcalinotérreos . Estos catalizadores incluyen los de los grupos 1, 8, 12 y 15. Se prefieren los catalizadores de los grupos 1 y 15, siendo las sales de amonio cuaternario de alcaloides de la cinchona los más preferidos.
Para el proceso (d) , se prefieren los derivados de alcaloides de la cinchona quirales, particularmente los derivados ureicos de alcaloides de la cinchona, derivados tioureicos de alcaloides de la cinchona, derivados escuaramídicos de alcaloides de la cinchona, tioureas de ciclohexanodiaminas o de diaminas, y derivados pirrolidínicos . Estos catalizadores incluyen los de los grupos 3 , , 5 y 9.
Los ejemplos de derivados de alcaloides de la cinchona que son sales de amonio cuaternario incluyen compuestos de fórmula VII (grupo 1) donde W1 es etilo o vinilo; R30 es hidrógeno o alcoxi Ci-C4; R31 es hidroxilo, alcoxi Ci-C4/ alqueniloxi C2-C4 o benciloxi opcionalmente sustituido; R32 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es un anión.
Preferentemente, 1 es vinilo.
Preferentemente, R30 es metoxi.
Preferentemente, R31 es hidroxilo, alcoxi Ci-C4, alqueniloxi C2-C4 o benciloxi, más preferentemente hidroxilo o benciloxi, aún más preferentemente hidroxilo. En el proceso (c) , preferentemente R31 es alqueniloxi C2-C4 o benciloxi y R30 es hidrógeno o alcoxi Ci-C4.
Preferentemente, X es un halógeno, más preferentemente cloro o bromo. Preferentemente, R32 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a cinco R33, naftilo o naftilo sustituido con de uno a cinco R33, antracenilo o antracenilo sustituido con de uno a cinco R33, o heteroarilo o heteroarilo sustituido con de uno a cuatro R33; más preferentemente, R32 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a cinco R33, naftilo o naftilo sustituido con de uno a cinco R33, antracenilo o antracenilo sustituido con de uno a cinco R33, piriraidinilo o pirimidinilo sustituido con de uno a tres R33, o piridilo o piridilo sustituido con de uno a cuatro R33; más preferentemente, fenilo o fenilo sustituido con de uno a cinco R33, naftilo o naftilo sustituido con de uno a cinco R33, antracenilo o antracenilo sustituido con de uno a cinco R33, o piridilo o piridilo sustituido con de uno a cuatro R33; más preferentemente, R32 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a cinco R33, antracenilo o antracenilo sustituido con de uno a cinco R33, o piridilo o piridilo sustituido con de uno a cuatro R33; incluso más preferentemente, R32 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, metilo y metoxi, antracenilo o antracenilo sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, metilo y metoxi, piridilo o piridilo sustituido con de uno a cuatro átomos halógenos , o grupo B o grupo B sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, metilo y metoxi, incluso más preferentemente fenilo sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, metilo y metoxi, antracenilo o antracenilo sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, metilo y metoxi, o piridilo o piridilo sustituido con de uno a cuatro átomos halógenos, incluso más preferentemente fenilo sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, metilo y metoxi, o antracenilo. Cada R33 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Cx-Cs, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, fenilo o fenilo sustituido con de uno a cinco halógenos, y donde dos sustituyentes R33 en átomos de carbono adyacentes pueden formar juntos un anillo parcialmente saturado de 5-7 miembros que contenga uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N(R34) y S; y cada R34 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C4. Preferentemente, cada R33 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxi C1.-C4 o haloalcoxi C1-C4, y donde dos sustituyentes R33 cualesquiera en átomos de carbono adyacentes pueden formar juntos un anillo parcialmente saturado de 5 miembros que contenga uno o dos átomos de O, más preferentemente cada R33 es independientemente halógeno, metilo, halometilo, metoxi o halometoxi, y donde dos sustituyentes R33 cualesquiera en átomos de carbono adyacentes pueden formar juntos un anillo parcialmente saturado de 5 miembros que contenga uno o dos átomos de 0, más preferentemente cada R es independientemente halógeno, metilo o metoxi, aún más preferentemente R33 es independientemente flúor, metilo o metoxi .
Los ejemplos incluyen ?? donde X es un anión, preferentemente halógeno, más preferentemente cloro o bromo.
Algunos ejemplos de derivados de alcaloides de la cinchona que son sales de amonio cuaternario se describen, por ejemplo, en Arai et al., Te . Lett. 1999, 4215; S.
Colonna, H. Hiemstra, H. ynberg, J". Chem. Soc. Chem. Commun. 1978, 238; E. J. Corey, F. Y. Zhang, Org. Lett. 2000, 2, 4257; D. Y. Kim, S. C. Huh, Tetrahedron 2001, 57, 8933; M. Hua, H.
Cui, L. Wang, J. Nie, J. Ma, Angew. Chem. 2010, 122, 2832; Angew. Chem. Int. Ed. 2010; y T. Ooi, K. aruoka, Acc. Chem.
Res. 2004, 37, 526.
Los ejemplos de derivados de alcaloides de la cinchona de tipo aminas terciarias incluyen compuestos de fórmula VIII (grupo 2) 2 es etilo o vinilo; R35 es hidrógeno o alcoxi Ci-C4; R36 es hidroxilo, alcoxi Ci-C4, alqueniloxi C2-C o benciloxi opcionalmente sustituido.
Preferentemente, W2 es vinilo.
Preferentemente, R35 es metoxi .
Preferentemente, R3S es hidroxilo, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4 o benciloxi, aún más preferentemente hidroxilo .
Los ejemplos incluyen: como se describe en A. Latvala, S. Stanchev, A. Linden, M. Hesse, Tet. Asyw. 1993, 2, 173.
Los ejemplos de derivados tioureicos y ureicos de alcaloides de la cxnchona incluyen compuestos de fórmula IX (grupo 3) Y es S o 0, W3 es etilo o vinilo; R37 es hidrógeno o alcoxi Ci-C4 R38 es arilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido.
Preferentemente, Y es S .
Preferentemente, W3 es vinilo o etilo.
Preferentemente, R37 es metoxi .
Preferentemente, R3S es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R39 o cicloalquilo C5-C6 opcionalmente sustituido con R40, más preferentemente fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R39.
R39 es halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4, alcoxi C -C4, haloalcoxi C1-C4, preferentemente haloalquilo Ci-C4, más preferentemente haloalquilo C1-C4.
R40 es NH2, halógeno, ciano, alquilo CÍ-CJ, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi Ci-C4/ preferentemente NH2.
Los ejemplos incluyen como se describe en B. Vakulya, S. Varga, A. Csámpai, T: Soós, Org. Lett . 2005, 7, 1967; B. Vakulya, S. Varga, T. Soós, J. Org. Chem. 2008, 73, 3475; P. Li, Y. Wang, X. Liang, J. Ye, Chem. Com un. 2008, 3302; and C. Oliva, A. Silva, F. Paz, J. Calvaleiro, Synlett, 2010, 7, 1123-1127.
Los ejemplos de catalizadores escuaramídicos incluyen compuestos de fórmula X (grupo 4) donde W4 es etilo o vinilo; R54 es hidrógeno o alcoxi Ci-C4; R35 es arilo opcionalmente sustituido.
Preferentemente, W4 es vinilo.
Preferentemente, R54 es metoxi.
Preferentemente, R55 es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R56 o cicloalquilo C5-C6 opcionalmente sustituido con R40.
R56 es halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, preferentemente haloalquilo Ci- C4.
Los ejemplos incluyen aquellos en los que en el compuesto de fórmula X, R54 es H o OMe, y R55 es 4-CF3-C6H4 o 3 , 5- (CF3) 2-C6H3 como se describe en Yang, . ; Du, D. Org. Lett., 2010, 12 (23), 5450-5453.
Los ejemplos de derivados tioureicos de ciclohexanodiamina o diaminas (grupo 5) incluyen los siguientes Algunos ejemplos de derivados tioureicos de ciclohexanodiamina se describen en K. Mei, M. Jin, S. Zhang, P. Li, W. Liu, X. Chen, F. Xue, W. Duan, W. ang, Org. Lett. 2009, 11, 2864 y B. Vakulya, S. Varga, T. Soós , J. Org. Chem. 2008, 73, 3475. Algunos ejemplos de derivados tioureicos de diaminas se describen en He, Tianxiong; Qian, Jing-Ying; Song, Hong-Liang; Wu, Xin-Yan Synlett 2009, 19, 3195-319 y Kokotos, C. G. ; Kokotos, G. , Advanced Synthesis & Catalysis 2009, 351(9), 1355-1362.
Los ejemplos de éteres aza-corona (grupo 6) incluyen compuestos de fórmula XI R41 es hidrógeno, alquilo Ci-Cio, hidroxialquilo Ci-Cio, (alcoxi Ci-C8) - (alquilo Ci-C8) , (alcoxi Ci-C8) carbonilo, alquilo Ci-C8 arilo opcionalmente sustituido, aril- (alquilo Ci-C4) donde el arilo está opcionalmente sustituido, (aril) 2 (O) - (alquilo Ci- C4) donde cada arilo está opcionalmente sustituido.
Preferentemente, R41 es hidrógeno, alquilo Cx-Cio, hidroxialquilo Ci-Ci0, (alcoxi Ci-C8) - (alquilo Ci-C8) , (alcoxi Ci-C8) carbonil- (alquilo Ci-C8) , fenilo, fenil- (alquilo Ci-C4) , ( fenil) 2P (O) - (alquilo d-C4) .
Los ejemplos de éteres aza-corona incluyen aquellos en los que R41 es C6H5, CH2C6H5, CH3- (CH2)3, CH3- (CH2)9, CH2CH2OH, C6Hn, CH2C02CH3, hidrógeno, CH2CH2OCH3, (CH2) P (O) Ph2.
Algunos ejemplos de éteres aza-corona se describen en P. Bakó, A. Szollósy, P. Bombicz, L. Tóke, Synlett 1997, 291 y T. Bakó, P. Bakó, A. Szollósy, M. Czugler, G. Keglevich, L. Tóke, Tet. Asym. 2002, 203.
Los ejemplos de complejos metálicos quirales (grupo 7) incluyen los siguientes Polímero como se describe en G. Sundararaj an, N. Prabagaran, Org Lett. 2001, 3, 389; Ar = Ph, p-Tol como se describe en Kurono, N. ; Nii, N. ; Sakaguchi, Y. Uemura, M . ; Ohkuma, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, DOI 10.1002/anie.201100939 como se describe en . Keller, N. Veldman, A. L. Spek, B. L. Feringa, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3403; LaK3tris ( (R) -binaftóxido) como se describe en K. Funabashi, Y. Saida, M. Kanai, T. Arai, H. Sasai, M. Shibasaki, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7557; y (S,S) - (salen)Al las variaciones de este incluyen [ (S , S) - (salen) Al] 20, (S,S)-(salen)AlMe, (S , S) -( salen) A1C1 , y se describen en M. S. Taylor, D. N. Zalatan, A. M. Lerchner, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. SOC. 2005, 127, 1313; en combinación con a una amina aquiral, p. ej . , 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, como se describe en K. Itoh, S. Kanemasa, J". Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13394.
Los ejemplos de amidinas y guanidinas quirales (grupo 8) incluyen compuestos de fórmula XII donde cada R42 es C(H)Ph2, o CH2OR43 , donde R43 es t-BuPh2Si, H o bencilo, p. ej . , como se describe en A. P. Davis, K. J. Dempsey, Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2829; como se describe en Zhang, G. Kumamoto, T.; Heima, T.; Ishikawa, T. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3927.
Donde X es un halógeno o BF4 de PF6, aún más preferentemente cloruro como se describe en Ma, T.; Fu, X.; Kee, C.W.; Zong, L . ; Pan, Y.; Huang, K. ; Tan, C. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 2828 y donde R44 y R45 son independientemente alquilo C1.-C4, (alcoxi Ci-C4) - (alquilo C1-C4 ), TBDMS- (alquilo C1-C4) o TBDPS- (alquilo C1-C4) , preferentemente tanto R44 como R45 son hidroximetilo, TMDMS-metilo o TBDPS-metilo, y donde X es un anión, preferentemente halógeno o BF4", más preferentemente cloruro o BF4", p. ej . , como se describe en M. T. Allingham, A. Howard-Jones, P. J. Murphy, D. A. Thomas, P. W. R. Caulkett, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8677.
Los ejemplos de derivados pirrolidínicos como catalizadores quirales (grupo 9) incluyen prolina, p. ej . , en combinación con trans-2 , 5-dimetilpiperazina como se describe en S. Hanessian, V. Pham, Org. Lett. 2000, 2, 2975; como se describe en C. E. T. Mitchell, S. E. Brenner y S. V.
Ley, Chem. Commun. , 2005, 5346 y C. E. T. Mitchell, S. E. Brenner, J. García-Fortanet y S. V. Ley, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 2039; como se describe en N. Halland, R. G. Hazell, K. A. Jorgensen, J. Org. Chem. 2002, 67, 8331; como se describe en C. Oliva, A. Silva, F. Paz, J. Calvaleiro, Synlett, 2010, 7, 1123-1127; y como se describe en Xu, D.; Shi, S.; Wang, Y. European Journal of Organic Chemistry 2009, (28), 4848-4853.
Los ejemplos de catalizadores imidazolínicos quirales (grupo 10) incluyen como se describe en N. Halland, R. G. Hazell, K. A. Jorgensen, J. Org. Chem. 2002, 67, 8331; y como se describe en A. Prieto, N. Halland, K. A. Jargensen, org. Lett. 2005, 7, 3897.
Los ejemplos de complejos de N, N' -dióxido de escandio III (grupo 11) incluyen complejos de ligando-Sc (OTf ) 3 donde el ligando es un compuesto de fórmula XIII o XIV donde Re y R47 son fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4/ haloalcoxi Ci-C4 y donde n es 1 o 2; Los ejemplos incluyen aquellos en los que n es 1 y R46 es 2,6-iPr2C6H3; n es 1 y R46 es C6H5; n es 1 y R46 es 2-MeC6H4; n es 2 y R46 es 2 , 6-iPr2CeH3 ; R47 es 2 , 6-iPr2-C6H3; como se describe en L. Wang, Q. Zhang, X. Zhou, X. Liu, L. Lin, B. Qin, X. Feng, Chemistry-A European Journal, 2010, 16, (26), 7696-7699, Los catalizadores de transferencia de fase binaftílicos quirales (grupo 12) incluyen compuestos de fórmula XV, XVI, XVII y XVIII (XVII) (XVIII) donde R48, R29, R50 y R52 son cada uno independientemente fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, haloalcoxi Ci-C4; cada R51 es alquilo Ci-C8 o haloalquilo Ci-C8, R53 es un enlace o alquileno Ci-C8 y X es un anión, p. ej . , un halógeno, preferentemente cloro o bromo. Los ejemplos incluyen aquellos en los que cada R48 es 3 , 5- (CF3) 2 (C6H3) ; cada R48 es 3,4,5-F3C6H2; cada R49 es 3 , 5- (CF3) 2 (C6H3) ; cada R49 es 3,4,5-F3C6H2; cada R50 es 3 , 5- (CF3) 2 (C6H3) ; cada R50 es 3,4,5-F3C6H2; cada R51 es n-butilo; cada R52 es H y R53 es un enlace; cada R52 es H y R53 es etileno; cada R52 es H y R53 es propileno; cada R52 es fenilo y R53 es un enlace; cada R52 es fenilo y R53 es etileno; cada R52 es fenilo y R53 es propileno; cada R52 es 3,4,5-F3C6H2 y R53 es un enlace; cada R52 es 3,4,5-F3C6H2 y R53 es etileno; cada R52 es 3,4,5-F3CsH2 y R53 es propileno; cada R52 es , 5- (CF3) 2C6H2 y R53 es un enlace; cada R52 es , 5- (CF3) 2C6H2 y R53 es etileno; cada R52 es 3 , 5- (CF3) 2C6H2 y R53 es propileno; cada R48 es 2-naftilo como se describe en M . Hua, H. Cui, L. Wang, J. Nie, J. Ma, Angew. Chem. 2010, 122, 2832 and T. Ooi, K. Maruoka, Acc . Chem. Res. 2004, 37, 526.
Los ejemplos de ligandos para la catálisis con gadolinio o estroncio (grupo 13) incluyen compuestos de fórmula XIX y XX donde R57 es CN o F, R58 es H o F; cada R59 es fenilo o p-tolilo; R60 es OH, OMe o Oi-Bu como se describe en Tanaka, Y.; Kanai, M. ; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6072; Tanaka, Y.; Kanai, M. ; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8862.
Los ejemplos de catálisis de transferencia de fase con éter corona (grupo 14) incluyen compuestos de fórmula XXI donde cada R es H o bencilo como se describe en Dehmlow, D.E.; Sauerbier, C. Liebigs Ann. Chem. 1989, 181-185.
Los ejemplos de ligandos para la catálisis con metales alcalinotérreos (grupo 15) incluyen como se describe en Saito, S . ; Tsubogo, T.; Kobayashi, S. J Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5364; Tsubogo, T. ; Saibó, S.; Seki K. ; Yamashita, Y.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130 13321; Kobayashi, S . ; Tsubogo, T . ,· Saito, S . ; Yamashita, Y Org. Lett. 2008, 10, 807.
Será evidente para un experto en la técnica que para preparar los compuestos de la invención con la estereoquímica indicada, la estereoquímica del compuesto de fórmula II debe coincidir con la estereoquímica correspondiente del catalizador. Se sobreentiende que la estereoquímica de los catalizadores representados anteriormente es adecuada para un compuesto de fórmula IIA: Los procesos (c) y (d) también se pueden emplear para producir mezclas racémicas de compuestos de fórmula I, p. ej . , mediante la omisión del catalizador quiral . Estos procesos novedosos son otros aspectos de la invención.
En un aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula Ir donde P es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, o un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, y donde los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; R1 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 o 1; que comprende (cr-i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I ; con un compuesto de fórmula XXII donde es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido, Y e arilo opcionalmente sustituido y Z es alquilo opcionalment sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido; para obtener un compuesto de fórmula XXIIIr (XXIIIr) donde P( R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I, e Y, W y Z son como se han definido para el compuesto de fórmula XXII; (cr-ii) tratar el compuesto de fórmula XXIIIr con un ácido adecuado o una base adecuada para liberar Y-C(=0)-W y obtener el compuesto de fórmula XXIVr donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I y Z es como se ha definido para el compuesto de fórmula XXII; y (cr-iii) descarboxilar el compuesto XXIVr para obtener el compuesto I, donde n es 0; En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula Ir donde P es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, o un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, y donde los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; R1 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 o 1; que comprende (dr-i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXV donde R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I ; con un compuesto de fórmula XXVI donde P es como se ha definido para el compuesto de fórmula I; para obtener un compuesto de fórmula Illr P (IIIr> donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I ; y (dr-ii) ciclar reductivamente el compuesto de fórmula Illr para obtener el compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula XXIIIr donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I, donde W es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido, Y es arilo opcionalmente sustituido y Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido. Las definiciones preferidas de R1, R2 y P como se han definido para el compuesto de fórmula I también se aplican al compuesto de fórmula XXIIIr. Preferentemente Y y W son independientemente hidrógeno o fenilo, más preferentemente al menos uno de los grupos Y y W es fenilo, incluso más preferentemente tanto Y como son fenilo. Z es preferentemente alquilo Ci-C8 o fenil- (alquileno Ci-C6), más preferentemente alquilo Ci-C8 o bencilo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula XXIVr (XXIVr) donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I, y Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido. Las definiciones preferidas de R1, R2 y P como se han definido para el compuesto de fórmula I también se aplican al compuesto de fórmula XXIV. Z es preferentemente alquilo Ci-C8 o fenil-(alquileno Ci-Ce), más preferentemente alquilo Ci-C8 o bencilo.
Preferentemente, el compuesto de fórmula II es un compuesto de Fórmula IIA.
Las Tablas 1-55 proporcionan compuestos preferidos de la invención.
La Tabla X representa la Tabla 1 cuando X es 1, la Tabla 2 cuando X es 2 , la Tabla 3 cuando X es 3, la Tabla 4 cuando X es 4, la Tabla 5 cuando X es 5, la Tabla 6 cuando X es 6, la Tabla 7 cuando X es 7, la Tabla 8 cuando X es 8 , la Tabla 9 cuando X es 9, la Tabla 10 cuando X es 10, la Tabla 11 cuando X es 11, la Tabla 12 cuando X es 12, la Tabla 13 cuando X es 13, la Tabla 14 cuando X es 14, la Tabla 15 cuando X es 15, la Tabla 16 cuando X es 16, la Tabla 17 cuando X es 17, la Tabla 18 cuando X es 18, la Tabla 19 cuando X es 19, la Tabla 20 cuando X es 20, la Tabla 21 cuando X es 21, la Tabla 22 cuando X es 22, la Tabla 23 cuando X es 23, la Tabla 24 cuando X es 24, la Tabla 25 cuando X es 25, la Tabla 26 cuando X es 26, la Tabla 27 cuando X es 27, la Tabla 28 cuando X es 28, la Tabla 29 cuando X es 29, la Tabla 30 cuando X es 30, la Tabla 31 cuando X es 31, la Tabla 32 cuando X es 32, la Tabla 33 cuando X es 33, la Tabla 34 cuando X es 34, la Tabla 35 cuando X es 35, la Tabla 36 cuando X es 36, la Tabla 37 cuando X es 37, la Tabla 38 cuando X es 38, la Tabla 39 cuando X es 39, la Tabla 40 cuando X es 40, la Tabla 41 cuando X es 41, la Tabla 42 cuando X es 42, la Tabla 43 cuando X es 43, la Tabla 44 cuando X es 44, la Tabla 45 cuando X es 45, la Tabla 46 cuando X es 46, la Tabla 47 cuando X es 47, la Tabla 48 cuando X es 48, la Tabla 49 cuando X es 49, la Tabla 50 cuando X es 50, la Tabla 51 cuando X es 51, la Tabla 52 cuando X es 52, la Tabla 53 cuando X es 53, la Tabla 54 cuando X es 54 y la Tabla 55 cuando X es 55.
Tabla 1: La Tabla 1 describe los compuestos 1.1-1.138 de fórmula donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 2 : La Tabla 2 describe los compuestos 2.1-2.138 de fórmula donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 3 : La Tabla 3 describe los compuestos 3.1-3.138 de fórmula donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 4 : La Tabla 4 describe los compuestos 4.1-4.138 de fórmula donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 5 : Tabla 5 describe los compuestos 5.1-5.138 de fórmula donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 6: La Tabla 6 describe los compuestos 6.1-6.138 de fórmula donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 7: La Tabla 7 describe los compuestos 7.1-7.138 de fórmula Ill-b donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 8: Tabla 8 describe los compuestos 8.1-8.138 de fórmula donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 9: La Tabla 9 describe los compuestos 9.1-9.138 de fórmula donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 10: La Tabla 10 describe los compuestos 10.1-10.138 fórmula Ill-e donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 11: La Tabla 11 describe los compuestos 11.1-11.138 de fórmula IV-a donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 12: La Tabla 12 describe los compuestos 12.1-12.138 de fórmula IV-b donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 13: La Tabla 13 describe los compuestos 13.1-13.138 de fórmula IV-c donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 14: La Tabla 14 describe los compuestos 14.1-14.138 de fórmula IV-d donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 15: La Tabla 15 describe los compuestos 15.1-15.138 de fórmula IV-e donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 16: La Tabla 16 describe los compuestos 16.1-16.138 de fórmula Il-al donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabl R1 es CF3 Tabla 17: La Tabla 17 describe los compuestos 17.1-17.138 de fórmula II-a2 valores indicados en la Tabla, R1 es CF3 Tabla 18: La Tabla 18 describe los compuestos 18.1-18.138 fórmula Il-bl donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla, y R es CF3 Tabla 19 La Tabla 19 describe los compuestos 19.1-19.138 de donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla, s CF3 Tabla 20: La Tabla 20 describe compuestos 20.1-20.138 de fórmul II-Cl donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla, y R1 es CF3 Tabla 21: La Tabla 21 describe los compuestos 21.1-21.138 de fórmula II-c2 Tabla 22: La Tabla 22 describe los compuestos 22.1-22.138 de fórmula Il-dl donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla, R1 es CF3 Tabla 23: La Tabla 23 describe los compuestos 23.1-23.138 fórmula II-d2 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla R1 es CF3 Tabla 24 : La Tabla 24 describe los compuestos 24.1-24.138 fórmula II- el donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla, y R1 es CF3 Tabla 25: La Tabla 25 describe los compuestos 25.1-25.138 de fórmula II-e2 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla, y R1 es CF3.
Tabla 26: La Tabla 26 describe los compuestos 26.1-26.138 de fórmula XXIII-al donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 27: La Tabla 27 describe los compuestos 27.1-27.138 fórmula XXIII -bl donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 28: La Tabla 28 describe los compuestos 28.1-28.138 fórmula XXIII -el donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 29: La Tabla 29 describe los compuestos 29.1-29.138 fórmula XXIII -di donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 30: La Tabla 30 describe los compuestos 30.1-30.138 fórmula XXIII -el (XXIII-e1) donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 31: La Tabla 31 describe los compuestos 31.1-31.138 de fórmula XXIII -a2 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 32: La Tabla 32 describe los compuestos 32.1-32.138 fórmula XXIII -b2 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 33: La Tabla 33 describe los compuestos 33.1-33.138 fórmula XXIII -c2 (XXIII-C2) donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 34: La Tabla 34 describe los compuestos 34.1-34.138 fórmula XXIII -d2 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 35: La Tabla 35 describe los compuestos 35.1-35.138 fórmula XXIII -e2 (XXIII-e2) donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 36: La Tabla 36 describe los compuestos 36.1-36.138 fórmula XXIII -a3 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 37: La Tabla 37 describe los compuestos 37.1-37.138 fórmula XXIII -b3 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 38: La Tabla 38 describe los compuestos 38.1-38.138 fórmula XXIII -c3 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 39: La Tabla 39 describe los compuestos 39.1-39.138 fórmula XXIII -d3 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 40: La Tabla 40 describe los compuestos 40.1-40.138 de fórmula XXIII -e3 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 41: La Tabla 41 describe los compuestos 41.1-41.138 de fórmula XXIV-al donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 42: La Tabla 42 describe los compuestos 42.1-42.138 de fórmula XXIV -bl (XXlV-bl ) donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 43: La Tabla 43 describe los compuestos 43.1-43.138 fórmula XXIV -el donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 44 : La Tabla 44 describe los compuestos 44.1-44.138 fórmula XXIV -di donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 45: La Tabla 45 describe los compuestos 45.1-45.138 fórmula XXIV -el donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 46: La Tabla 46 describe los compuestos 46.1-46.138 de fórmula XXIV -a2 donde R y R tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 47: La Tabla 47 describe los compuestos 47.1-47.138 fórmula XXIV -b2 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 48 : La Tabla 48 describe los compuestos 48.1-48.138 de fórmula XXIV -c2 (XXIV-C2) donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 49: La Tabla 49 describe los compuestos 49.1-49.138 de fórmula XXIV -d2 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 50: La Tabla 50 describe los compuestos 50.1-50.138 fórmula XXIV -e2 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 51: La Tabla 51 describe los compuestos 51.1-51.138 fórmula XXIV -a3 (XXIV-a3) donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 52: La Tabla 52 describe los compuestos 52.1-52.138 fórmula XXIV -b3 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 53: La Tabla 53 describe los compuestos 53.1-53.138 fórmula XXIV -c3 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 54 : La Tabla 54 describe los compuestos 54.1-54.138 fórmula XXIV -d3 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 55: La Tabla 55 describe los compuestos 55.1-55.138 fórmula XXIV -e3 donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Las Tablas 56-66 proporcionan otros compuestos preferidos de la invención.
La Tabla Y representa la Tabla 56 cuando Y es 56, la Tabla 57 cuando Y es 57, la Tabla 58 cuando Y es 58, la Tabla 59 cuando Y es 59, la Tabla 60 cuando Y es 60, la Tabla 61 cuando Y es 61, la Tabla 62 cuando Y es 62, la Tabla 63 cuando Y es 63, la Tabla 64 cuando Y es 64, la Tabla 65 cuando Y es 65 y la Tabla 66 cuando Y es 66.
Tabla 56: La Tabla 26 describe los compuestos 56.1-56.180 de fórmula I-f donde R2, R5 y R tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 57: La Tabla 57 describe los compuestos 57.1-57.180 de fórmula III- f donde R2, R5 y R tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 58: La Tabla 58 describe los compuestos 58.1-58.180 de fórmula IV-f donde R2, Rs y R tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 59: La Tabla 59 describe los compuestos 59.1-59.180 de fórmula II-fl donde R2, R5 y R tienen los valores indicados Tabla, y R1 es CF3 Tabla 60: La Tabla 60 describe los compuestos 60.1-60.180 de fórmula II-f2 donde R , R y R tienen los valores indicados en la Tabla, y R1 es CF3 Tabla 61; La Tabla 61 describe los compuestos 61.1-61.180 de fórmula XXIII-fl (XXIII-Í1 ) donde R2, R5 y R tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 62: La Tabla 62 describe los compuestos 62.1-62.180 de fórmula XXIII -f2 (XXIII-f2) donde R2, R5 y R tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 63 : La Tabla 63 describe los compuestos 63.1-63.180 de fórmula XXIII -f3 (XXIII-f3) donde R2, R5 y R tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 64: La Tabla 64 describe los compuestos 64.1-64.180 de fórmula XXIV- fl (XXIV-f 1 ) donde R2, R5 y R tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 65: La Tabla 65 describe los compuestos 65.1-65.180 de fórmula XXIV -f2 valores indicados en la Tabla Tabla 66: La Tabla 66 describe los compuestos 66.1-66.180 de fórmula XXIV -f3 donde R , R y R tienen los valores indicados en la Tabla Las Tablas 67-121 proporcionan otros compuestos preferidos de la invención. La Tabla Z representa la Tabla 67 cuando Z es 67, la Tabla 68 cuando Z es 68, la Tabla 69 cuando Z es 69, la Tabla 70 cuando Z es 70, la Tabla 71 cuando Z es 71, la Tabla 72 cuando Z es 72, la Tabla 73 cuando Z es 73, la Tabla 74 cuando Z es 74, la Tabla 75 cuando Z es 75, la Tabla 76 cuando Z es 76, la Tabla 77 cuando Z es 77 la Tabla 78 cuando Z es 78 la Tabla 79 cuando Z es 79 la Tabla 80 cuando Z es 80 la Tabla 81 cuando Z es 81 la Tabla 82 cuando Z es 82 la Tabla 83 cuando Z es 83 la Tabla 84 cuando Z es 84 la Tabla 85 cuando Z es 85 la Tabla 86 cuando Z es 86 la Tabla 87 cuando Z es 87 la Tabla 88 cuando Z es 88 la Tabla 89 cuando Z es 89 la Tabla 90 cuando Z es 90 la Tabla 91 cuando Z es 91 la Tabla 92 cuando Z es 92 la Tabla 93 cuando z es 93 la Tabla 94 cuando Z es 94 la Tabla 95 cuando Z es 95 la Tabla 96 cuando Z es 96 la Tabla 97 cuando Z es 97 la Tabla 98 cuando Z es 98 la Tabla 99 cuando Z es 99, la Tabla 100 cuando Z es 100 la Tabla 101 cuando Z es 101 la Tabla 102 cuando Z es 102 la Tabla 103 cuando Z es 103 la Tabla 104 cuando Z es 104 la Tabla 105 cuando Z es 105 la Tabla 106 cuando Z es 106 la Tabla 107 cuando Z es 107 la Tabla 108 cuando Z es 108 la Tabla 109 cuando Z es 109 la Tabla 110 cuando Z es 110 la Tabla 111 cuando Z es 111 la Tabla 112 cuando Z es 112 la Tabla 113 cuando Z es 113 la Tabla 114 cuando Z es 114 la Tabla 115 cuando Z es 115 la Tabla 116 cuando Z es 116 la Tabla 117 cuando Z es 117 la Tabla 118 cuando Z es 118 la Tabla 119 cuando Z es 119 la Tabla 120 cuando Z es 120 y la Tabla 121 cuando Z es 121.
Tabla 67: La Tabla 67 describe los compuestos 671.1-67.149 de fórmula I-aa donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 68: La Tabla 68 describe los compuestos 68.1-68.149 de fórmula I-bb donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 69: La Tabla 69 describe los compuestos 69.1-69.149 de fórmula I-cc donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 70: La Tabla 70 describe los compuestos 70.1-70.149 fórmula I-dd donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 71: La Tabla 71 describe los compuestos 71.1-71.149 fórmula I-ee donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 72: La Tabla 72 describe los compuestos 72.1-72.149 fórmula III-aa donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 73: La Tabla 73 describe los compuestos 73.1-73.149 de fórmula Ill-bb donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 74: La Tabla 74 describe los compuestos 74.1-74.149 fórmula III-cc donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 75: La Tabla 75 describe los compuestos 75.1-75.149 fórmula III-dd donde R y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 76: La Tabla 76 describe los compuestos 76.1-76.149 fórmula III-ee donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 77: La Tabla 77 describe los compuestos 77.1-77.149 fórmula IV-aa donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 78: La Tabla 78 describe los compuestos 78.1-78.149 fórmula IV-bb donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 79: La Tabla 79 describe los compuestos 79.1-79.149 fórmula IV-ce donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 80: La Tabla 80 describe los compuestos 80.1-80.149 fórmula IV-dd donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 81; La Tabla 81 describe los compuestos 81.1-81.149 fórmula IV-ee (IV-ee) donde R y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 82: La Tabla 82 describe los compuestos 82.1-82.149 fórmula II-aal donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla, y R1 es CF3 Tabla 83 : La Tabla 83 describe los compuestos 83.1-83.149 de fórmula II-aa2 donde R y Q tienen los valores indicados en la Tabla, y R1 es CF3 Tabla 84: La Tabla 84 describe los compuestos 84.1-84.149 de fórmula II-bbl donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla, y R1 es CF3 Tabla 85 La Tabla 85 describe los compuestos 85.1-85.149 de fórmula II-bb2 donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla, y R1 es CF3 Tabla 86: La Tabla 50 describe los compuestos 86.1-86.149 de fórmula II-ccl donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla, R1 es CF3 Tabla 87: La Tabla 87 describe los compuestos 87.1-87.149 fórmula II-cc2 donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla, R1 es CF3 Tabla 88: La Tabla 88 describe los compuestos 88.1-88.149 de fórmula II-ddl donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla, y R1 es CF3 Tabla 89: La Tabla 89 describe los compuestos 89.1-89.149 de fórmula II-dd2 donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla, y R1 es CF3 Tabla 90: La Tabla 90 describe los compuestos 90.1-90.149 de fórmula II-eel donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla, y R1 es CF3 Tabla 91: La Tabla 91 describe los compuestos 91.1-91.149 de fórmula II-ee2 donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla, y R1 es CF3 Tabla 92 : La Tabla .92 describe los compuestos 92.1-92.138 de fórmula XXIII-aal (XXIII-aa1 ) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 93 : La Tabla 93 describe los compuestos 93.1-93.138 de fórmula XXIII -bbl (XXIII-bb1) donde R y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 94: La Tabla 94 describe los compuestos 94.1-94.138 fórmula XXIII -ccl . donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 95: La Tabla 95 describe los compuestos 95.1-95.138 fórmula XXIII -ddl (XXIII-dd1) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 96: La Tabla 96 describe los compuestos 96.1-96.138 fórmula XXIII -eel (XXIII-ee1) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 97: La Tabla 97 describe los compuestos 97.1-97.138 fórmula XXIII -aa2 (XXIII-aa2) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 98: La Tabla 98 describe los compuestos 98.1-98.138 fórmula XXIII -bb2 (XXIII-bb2) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 99: La Tabla 99 describe los compuestos 99.1-99.138 fórmula XXIII -cc2 (XXIII-CC2) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 100: La Tabla 100 describe los compuestos 100.1-100.138 de fórmula XXIII -dd2 (XXIII-dd2) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 101: La Tabla 101 describe los compuestos 101.1-101.138 de fórmula XXIII -ee2 (XXIII-ee2) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 102: La Tabla 102 describe los compuestos 102.1-102.138 de fórmula XXIII -aa3 donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 103 : La Tabla 103 describe los compuestos 103.1-103.138 de fórmula XXIII -bb3 (XXIII-bb3) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 10 : La Tabla 104 describe los compuestos 104.1- 104.138 fórmula XXIII -cc3 (XXIII-CC3) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 105: La Tabla 105 describe los compuestos 105.1-105.138 fórmula XXIII -dd3 (XXIII-dd3) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 106: La Tabla 106 describe los compuestos 106.1-106.138 fórmula XXIII -ee3 (XXIII-ee3) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 107: La Tabla 107 describe los compuestos 107.1-107.138 de fórmula XXIV-aal donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 108: La Tabla 108 describe los compuestos 108.1-108.138 fórmula XXIV -bbl (XXIV-bb1 ) donde R y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 109: La Tabla 109 describe los compuestos 109.1-109.138 de fórmula XXIV -ccl donde R y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 110: La Tabla 110 describe los compuestos 110.1-110.138 de fórmula XXIV -ddl donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 111: La Tabla lll describe los compuestos 111.1-111.138 de fórmula XXIV -eel (XXIV-ee1 ) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 112: La Tabla 112 describe los compuestos 112.1-112.138 fórmula XXIV -aa2 donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 113: La Tabla 113 describe los compuestos 113 . 1 - 113 . 138 fórmula XXIV -bb2 donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 114: La Tabla 114 describe los compuestos 114.1-114.138 de fórmula XXIV -cc2 donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 115: La Tabla 115 describe los compuestos 115.1-115.138 de fórmula XXIV -dd2 donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 116: La Tabla 116 describe los compuestos 116.1-116.138 fórmula XXIV -ee2 donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 117: La Tabla 117 describe los compuestos 117.1-117.138 fórmula XXIV -aa3 (XXIV-áa3) donde R2 y R7 tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 118: La Tabla 118 describe los compuestos 118.1-118.138 fórmula XXIV -bb3 donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 119: La Tabla 119 describe los compuestos 119.1-119.138 fórmula XXIV -cc3 donde R y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 120: La Tabla 120 describe los compuestos 120.1-120.138 fórmula XXIV -dd3 (XXIV-dd3) donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Tabla 121: La Tabla 121 describe los compuestos 121.1-121.138 fórmula XXIV -ee3 donde R2 y Q tienen los valores indicados en la Tabla Los procedimientos para llevar a cabo los procesos de la invención y las condiciones adecuadas de reacción se describen más detalladamente a continuación.
El esquema reacción 1 ilustra el proceso (a) .
Esquema reacción 1 1) Se pueden preparar compuestos enriquecidos enantioméricamente de fórmula (III) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con nitrometano en presencia de un catalizador quiral. En la mayoría de los casos, es conveniente llevar a cabo la reacción utilizando nitrometano como disolvente con una dilución de entre 0.1 M y 1 M, preferentemente entre 0.3 M y 0.5 M. Como alternativa, se pueden emplear disolventes orgánicos adecuados, por ejemplo, tolueno, 1 , 2-dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, metanol o acetato de etilo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 100 °C, preferentemente entre 40 y 100 °C, y con una dilución comprendida, p. ej . , entre 0.1 M y 1 M. El tiempo de reacción suele estar comprendido entre 12 y 96 horas, preferentemente entre 24 y 72 horas. La cantidad de catalizador normalmente está comprendida entre 0.02 y 0.2 equivalentes molares, preferentemente entre 0.05 y 0.1 equivalentes molares. Si se emplea otro disolvente que no sea nitrometano, la cantidad de nitrometano añadida está comprendida entre 1.5 y 20 equivalentes molares, preferentemente entre 1.5 y 5 equivalentes molares. La reacción con algunos catalizadores quirales, especialmente los catalizadores tioureicos o ureicos bifuncionales , no requiere ningún aditivo. Sin embargo, en la mayoría de los casos es necesario o útil añadir una base a los medios de reacción. Las bases adecuadas incluyen aminas, tales como trietilamina, 2 , 5-dimetilpiperazina, tetrametilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina, alcóxidos de metales tales como t-butóxido de sodio, carbonatos de metales tales como carbonato de potasio, o fluoruros de metales tales como fluoruro de cesio, o cloruro de cesio. En algunos casos, una fuente de protones adicional, tal como 4-nitrofenol o t-butanol, es necesaria o útil. Si se emplean catalizadores de transferencia de fase del grupo I, la adición de pequeñas cantidades de agua (1-4 equivalentes molares) suele ser beneficiosa . 2) Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por reducción y ciclación de los compuestos de fórmula (III) . Los agentes reductores adecuados incluyen hierro y zinc en presencia de un ácido fuerte, níquel Raney en atmósfera de hidrógeno o una mezcla de cloruro de titanio (IV) con zinc o cloruro de titanio (III) . Una reducción con níquel Raney se lleva a cabo en disolventes alcohólicos adecuados, tales como metanol o etanol, a temperaturas comprendidas entre 20 °C y 60 °C. La presión de hidrógeno utilizada está comprendida entre 1 bar y 20 bares, y la cantidad de catalizador utilizada está comprendida entre un 5 y un 20% en peso. El tiempo de reacción suele estar comprendido entre 10 min y 6 horas, preferentemente entre 30 min y 2 horas. El grado de reducción se podría controlar potencialmente variando la temperatura y la presión de hidrógeno. Una reducción con zinc y ácido se lleva a cabo en disolventes polares adecuados, tales como dimetilformamida, que son hidromiscibles . El pH de la solución se mantiene a 1-2 y la cantidad de zinc en polvo utilizado está comprendida entre 2 y 10 equivalentes molares, preferentemente entre 2 y 4 equivalentes molares . El tiempo de reacción suele estar comprendido entre 30 min y 4 horas, preferentemente entre 30 min y 2 horas. 3) Los compuestos de fórmula (Ib) se podrían formar por reducción parcial seguida de ciclación de los compuestos de fórmula (III) . Un método adecuado es una reducción con borohidruro de níquel preparado in situ a partir de borohidruro de sodio y cloruro de níquel (II) , o una reducción con zinc en polvo en presencia de un ácido suave. Una reducción con borohidruro de níquel se lleva a cabo añadiendo borohidruro de sodio a una solución de un compuesto de fórmula (III) y cloruro de níquel (II) en un disolvente prótico adecuado tal como metanol . La cantidad de cloruro de níquel utilizada está comprendida entre 1 y 2 equivalentes molares, preferentemente 1 equivalente molar. La cantidad de borohidruro de sodio utilizada está comprendida entre 3 y 15 equivalentes molares, preferentemente entre 3 y 8 equivalentes molares. La temperatura de reacción se mantiene entre -20 °C y +20 °C, preferentemente 0 °C. El tiempo de reacción está comprendido entre 10 min y 1 hora, preferentemente entre 10 min y 20 min. La reducción con zinc y ácido se lleva a cabo en disolventes polares adecuados, tales como dimetilformamida, que son hidromiscibles . El pH de la solución se mantiene a 4-7 y la cantidad de zinc en polvo utilizado está comprendida entre 2 y 10 equivalentes molares, preferentemente entre 2 y 4 equivalentes molares. El tiempo de reacción suele estar comprendido entre 30 min y 4 horas, preferentemente entre 30 min y 2 horas. 4) Los compuestos de fórmula (la) se podrían formar por reducción de los compuestos de fórmula (Ib) . Los reactivos adecuados para esta transformación incluyen trialquilfosfinas , por ejemplo, tributilfosfina; o tetratiomolibdato de benciltrietilamonio . Otros agentes reductores adecuados incluyen hierro y zinc en presencia de un ácido fuerte, níquel Raney en atmósfera de hidrógeno o una mezcla de cloruro de titanio (IV) o titanio (III) con zinc. La reducción con trialquilfosfinas se lleva a cabo añadiendo una trialquilfosfina, tal como tributilfosfina, a una solución del compuesto de fórmula (Ib) en un disolvente polar adecuado tal como THF o éter dietílico. Los tiempos de reacción suelen estar comprendidos entre 6 horas y 72 horas, y la temperatura de reacción está comprendida entre 20 °C y 70 °C. La cantidad de trialquilfosfina utilizada está comprendida entre 1 y 3 equivalentes molares, preferentemente 1 equivalente molar. Una reducción con zinc y ácido se lleva a cabo en disolventes polares adecuados, tales como dimetilformamida, que son hidromiscibles . El pH de la solución se mantiene a 1-2 y la cantidad de zinc en polvo utilizado está comprendida entre 2 y 5 equivalentes molares, preferentemente entre 2 y 3 equivalentes molares . El tiempo de reacción suele estar comprendido entre 30 min y 4 horas, preferentemente entre 30 min y 2 horas. Una reducción con tetratiomolibdato de benciltrietilamonio se lleva a cabo añadiendo el agente reductor al compuesto de fórmula (Ib) en un disolvente orgánico polar adecuado tal como acetonitrilo . La cantidad de tetratiomolibdato de benciltrietilamonio utilizada está comprendida entre 1 y 2 equivalentes molares, preferentemente 1 equivalente molar. La reacción normalmente se lleva a cabo a temperatura ambiente, y el tiempo de reacción suele estar comprendido entre 12 y 90 horas.
El esquema reacción 2 ilustra el proceso (b) .
Esquema reacción 2 (le) 5) Los compuestos enriquecidos enantioméricamente de fórmula (XXXI) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXX) con una fuente de cianuro adecuada en presencia de un catalizador quiral. Las fuentes de cianuro adecuadas incluyen, sin carácter limitante, cianuros de metales alcalinos, cianuros de trimetilsililo y tert-butildimetilsililo , cianuro de hidrógeno, CNC02Et y cianhidrina de acetona. Dependiendo del catalizador utilizado, los disolventes adecuados incluyen dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, éter t-butil metílico, 1,2-dicloroetano, dimetoxietano, xilenos y tolueno. En ciertos casos, se suelen necesitar aditivos tales como fluoruro de cesio, cloruro de cesio, fenolato de litio o 2,6-dimetilfenol . En la mayoría de los casos, suele ser conveniente llevar a cabo la reacción en un disolvente adecuado con una dilución comprendida entre 0.1 M y 1 M, preferentemente entre 0.3 M y 0.5 M. La temperatura de reacción podría estar comprendida entre -40 °C y 100 °C, preferentemente entre -20 °C y 50 °C. El tiempo de reacción suele estar comprendido entre 1 hora y 96 horas, preferentemente entre 6 horas y 24 horas . La cantidad de catalizador normalmente está comprendida entre 0.02 y 0.2 equivalentes molares, preferentemente entre 0.05 y 0.1 equivalentes molares. Ciertos catalizadores requieren la presencia de un ácido de Lewis, tal como trifluorometanosulfonato de gadolinio o trifluorometanosulfonato de estroncio.
Si se emplean catalizadores de transferencia de fase quirales del grupo I, la adición de pequeñas cantidades de agua (comprendidas entre 1 y 4 equivalentes molares) suele ser beneficiosa. Sin embargo, llevar a cabo la reacción en un sistema bifásico (agua/disolvente orgánico adecuado) suele ser perjudicial para la reactividad química. 6) Los compuestos enriquecidos enantioméricamente de fórmula (Ic) se pueden preparar por reacción de los compuestos de fórmula (XXXI) con un reactivo reductor adecuado. El método más adecuado, pero no exclusivo, es la hidrogenación en presencia de níquel Raney. Los disolventes más útiles son alcoholes, tales como metanol o etanol, y en la mayoría de los casos resulta conveniente llevar a cabo la reacción con una dilución comprendida entre 0.1 M y 1 M, preferentemente entre 0.3 M y 0.5 M. La cantidad de catalizador añadida está comprendida normalmente entre 1 equivalente molar y 50 equivalentes molares, y el tiempo de reacción está comprendido en la mayoría de los casos entre 1 hora y 6 horas .
Aunque el esquema reacción 2 represente la síntesis de los compuestos de fórmula (Ic) , un experto comprenderá que las condiciones descritas en los párrafos 5 y 6 también se pueden aplicar a la síntesis de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con el proceso (b) descrito en las reivindicaciones.
El esquema reacción 3 ilustra el proceso (c) .
Esquema reacción 3 (XXV) 7) Los compuestos enriquecidos enantioméricamente de fórmula (XXIII) , donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I, e Y y W son como se han definido anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con una base glicínica de Schiff de fórmula (XXII) en presencia de un catalizador quiral . En la mayoría de los casos, resulta conveniente llevar a cabo la reacción empleando un disolvente con una dilución comprendida entre 0.1 M y 1 M, preferentemente entre 0.3 M y 0.5 M. Se pueden emplear disolventes orgánicos adecuados, por ejemplo, tolueno, 1,2- dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, metanol o acetato de etilo. La temperatura de reacción está comprendida normalmente entre 0 °C y 100 °C, preferentemente entre 40 y 100 °C. Cuando se emplea un disolvente, los reactivos presentan normalmente una dilución comprendida, p. ej . , entre 0.1 M y 1 M. El tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 12 y 96 horas, preferentemente entre 24 y 72 horas. La cantidad de catalizador normalmente está comprendida entre 0.02 y 0.2 equivalentes molares, preferentemente entre 0.05 y 0.1 equivalentes molares. La reacción con algunos catalizadores quirales, especialmente los catalizadores tioureicos o ureicos bifuncionales , no requiere ningún aditivo. Sin embargo, en la mayoría de los casos es necesario o útil añadir una base al medio de reacción. Las bases adecuadas incluyen aminas tales como trietilamina, 2 , 5 -dimetilpiperazina, tetrametilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina; carbonato de potasio; alcóxidos de metales tales como t-butóxido de sodio; o fluoruros de metales tales como fluoruro de cesio. En algunos casos, una fuente de protones adicional, tal como 4-nitrofenol o t-butanol, es necesaria o útil. Cuando se emplea el proceso (c) para producir mezclas racémicas de compuestos de fórmula (I) , no es necesario emplear catalizadores quirales . 8) Los compuestos de fórmula (XXIV) se pueden preparar por desprotección y ciclación de los compuestos de fórmula (XXIII) . Las condiciones adecuadas para esta transformación incluyen condiciones ácidas, por ejemplo, la presencia de ácidos fuertes tales como ácido trifluoroacético, ácido sulfónico o ácido clorhídrico. Se pueden emplear disolventes adecuados, por ejemplo, acetona, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tolueno, xilenos, 1, 2-dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, metanol, etanol, tert-butanol, agua o acetato de etilo, a una temperatura comprendida entre 0 °C y 140 °C, preferentemente entre 0 °C y 80 °C, y con una dilución, p. ej . , comprendida entre 0.1 M y 1 M. El tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 1 y 24 horas, preferentemente entre 1 y 6 horas. 9) Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por descarboxilación de los compuestos de fórmula (XXIV) . Las condiciones adecuadas para esta transformación implican el calentamiento de los compuestos en un medio adecuado, el cual, dependiendo del grupo Z, puede incluir algunos aditivos estándar con los que estará familiarizado un experto en la técnica. Se pueden emplear disolventes adecuados, por ejemplo, acetona, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tolueno, xilenos, 1,2-dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, metanol, etanol, tert-butanol, agua o acetato de etilo. La temperatura está comprendida normalmente entre 0 °C y 200 °c, preferentemente entre 50 y 180 °C. Cuando se emplea un disolvente, los reactivos presentan normalmente, una dilución comprendida, p. ej . , entre 0.1 M y 1 M. El tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 12 y 96 horas, preferentemente entre 24 y 72 horas. La reacción también se puede llevar a cabo en condiciones de microondas, preferentemente entre 40 y 100 °C. Sin embargo, en algunos casos es necesario o útil añadir un aditivo tal como un haluro de un metal, por ejemplo, cloruro de sodio o yoduro de potasio, o un cianuro de un metal tal como cianuro de sodio, al medio de reacción, o una base (p. ej . , cuando el grupo Z es alquilo) . En el caso en que Z sea arilmetileno (p. ej . , bencilo) , las condiciones de desprotección adecuadas incluirán condiciones de hidrogenación . Los disolventes más útiles son alcoholes, tales como metanol o etanol, y en la mayoría de los casos resulta conveniente llevar a cabo la reacción con una dilución comprendida entre 0.1 M y 1 M, preferentemente entre 0.3 M y 0.5 M. La cantidad de catalizador, tal como paladio sobre carbón, añadida está comprendida normalmente entre 1 equivalentes molares y 50 equivalente molar, y el tiempo de reacción está comprendido en la mayoría de los casos entre 1 hora y 6 horas . 10) Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por desprotección, descarboxilación y ciclación de los compuestos de fórmula (XXIII) de acuerdo con un procedimiento por pasos en un único recipiente sin aislar los intermedios. Las condiciones adecuadas para esta transformación incluyen condiciones acidas, por ejemplo, la presencia de ácidos fuertes, tales como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o condiciones básicas, dependiendo del grupo Z. Se pueden emplear disolventes adecuados, por ejemplo, acetona, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tolueno, xilenos, 1,2-dicloroetano, diclorómetaño, tetrahidrofurano, metanol, etanol, tert-butanol, agua o acetato de etilo. La temperatura está comprendida normalmente entre 0 °C y 200 °C, preferentemente entre 50 y 180 °C. Cuando se emplea un disolvente, los reactivos presentan normalmente una dilución comprendida, p. ej . , entre 0.1 M y 1 M. El tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 1 y 96 horas, preferentemente entre 1 y 12 horas. La reacción también se puede llevar a cabo en condiciones de microondas, preferentemente entre 40 y 100 °C. Sin embargo, en algunos casos es necesario o útil añadir un aditivo tal como un haluro de un metal, por ejemplo, cloruro de sodio o yoduro de potasio, o un cianuro de un metal tal como cianuro de sodio, al medio de reacción.
El esquema reacción 4 ilustra el proceso (d) .
Esquema reacción 4 11) Los compuestos enriquecidos enantioméricamente de fórmula (III) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXV) con una acetofenona de fórmula (XXVI) en presencia de un catalizador quiral. Los compuestos de fórmula (XXV) están descritos en la bibliografía o se pueden preparar utilizando métodos con los que estará familiarizado un experto en la técnica (remítase, por ejemplo, a Journal of the American Chemical Society (2008), 130(42), 13862-13863) y los compuestos de fórmula (XXVI) están descritos en la bibliografía o se pueden preparar utilizando métodos con los que estará familiarizado un experto en la técnica (remítase, por ejemplo, a O2009/080250) . En la mayoría de los casos, resulta conveniente llevar a cabo la reacción utilizando disolventes orgánicos adecuados, por ejemplo, tolueno, 1, 2-dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, metanol o acetato de etilo. La temperatura está comprendida normalmente entre 0 °C y 100 °C, preferentemente entre 40 y 100 °C. Cuando se emplea un disolvente, los reactivos presentan normalmente una dilución comprendida, p. ej . , entre 0.1 M y 1 M. El tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 1 y 96 horas, preferentemente entre 1 y 24 horas. La cantidad de catalizador normalmente está comprendida entre 0.02 y 0.2 equivalentes molares, preferentemente entre 0.05 y 0.1 equivalentes molares. La reacción con algunos catalizadores quirales, especialmente los catalizadores tioureicos o ureicos bifuncionales, no requiere ningún aditivo. Sin embargo, en algunos casos es necesario o útil añadir un ácido al medio de reacción. Los ácidos adecuados son ácidos benzoicos. En algunos casos, una fuente de protones adicional, tal como 4-nitrofenol, fenoles, naftalenol o t-butanol, es necesaria o útil. Cuando se emplea el proceso (d) para producir mezclas racémicas de compuestos de fórmula (I) , no es necesario emplear catalizadores quirales . 12) Los compuestos de fórmula III se pueden convertir en compuestos de fórmula I utilizando la metodología que se describe en el esquema reacción 1.
El esquema reacción 5 indica la utilidad de los compuestos de fórmula V y VI en la preparación de compuestos biológicamente activos.
Esquema reacción 5 por reacción de un compuesto de fórmula (V) , donde R es OH, alcoxi Ci-C6 o Cl, F o Br, con una amina de fórmula (XXXII) tal como se muestra en el esquema reacción 5. Cuando R es OH, este tipo de reacciones se suelen realizar en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como ?,?'-diciclohexilcarbodiimida ("DCC"), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida ("EDC") o cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfónico ("B0P-C1")/ en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador nucleófilo tal como hidroxibenzotriazol ("HOBT"). Cuando R es Cl, este tipo de reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador nucleófilo. Como alternativa, es posible llevar a cabo la reacción en un sistema bifásico que comprende un disolvente orgánico, preferentemente acetato de etilo, y un disolvente acuoso, preferentemente una solución de bicarbonato sódico. Cuando R es alcoxi Ci-C6/ a veces es posible convertir el éster directamente en la amida calentando el éster y la amina juntos en un proceso térmico. Las bases adecuadas incluyen piridina, trietilamina, 4 - (dimetilamino) piridina ("DMAP") o diisopropiletilamina (base de Hunig) . Los disolventes preferidos son N, N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, acetato de etilo y tolueno. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 100 °C, preferentemente entre 15 °C y 30 °C, en particular a temperatura ambiente . Las aminas de fórmula (XXXII) están descritas en la bibliografía o se pueden preparar utilizando métodos con los que estará familiarizado un experto en la técnica (remítase, por ejemplo, a WO2010/020522) . 14) Los haluros de ácido de fórmula (V) , donde R es Cl, F o Br, se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos de fórmula (V), donde R es OH, en condiciones estándar tales como un tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Un disolvente preferido es diclorometano . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 100 °C, preferentemente entre 15 °C y 30 °C, en particular a temperatura ambiente. 15) Los ácidos carboxílicos de fórmula (V) , donde R es OH, se pueden formar a partir de ésteres de fórmula (V) y R es alcoxi Ci-C3. Un experto en la técnica sabrá que existen muchos métodos para llevar a cabo la hidrólisis de este tipo de ésteres, dependiendo de la naturaleza del grupo alcoxi. Un método muy utilizado para conseguir una transformación de este tipo consiste en el tratamiento del éster con un hidróxido de un metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un disolvente tal como etanol o tetrahidrofurano, en presencia de agua. Otro método consiste en el tratamiento del éster con un ácido tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como diclorometano, seguido de la adición de agua. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 150 °C, preferentemente entre 15 °C y 100 °C, en particular a 50 °C. 16) Los compuestos de fórmula (V) , donde R es alcoxi Ci-C6, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VI) , donde XB es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, con monóxido de carbono y un alcohol de fórmula R-OH tal como etanol, en presencia de un catalizador tal como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) y una base tal como piridina, trietilamina, 4- (dimetílamino) piridina ("DMAP") o diisopropiletilamina (base de Hunig) . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 50 °C y 200 °C, preferentemente entre 100 °C y 150 °C, en particular a 115 °C. La reacción se lleva a cabo a una presión comprendida entre 50 y 200 bares, preferentemente entre 100 y 150 bares, en particular a 120 bares . 17) Como alternativa, los compuestos de fórmula (Id) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VI) , donde XB es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, con monóxido de carbono y una amina de fórmula (XXXII) , en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio (II) o dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), opcionalmente en presencia de un ligando tal como trifenilfosfina, y una base tal como carbonato de sodio, piridina, trietilamina, 4 - (dimetilamino) iridina ( "DMAP" ) o diisopropiletilamina (base de Hunig) , en un disolvente tal como agua, N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 50 °C y 200 °C, preferentemente entre 100 °C y 150 °C. La reacción se lleva a cabo a una presión comprendida entre 50 y 200 bares, preferentemente entre 100 y 150 bares.
En los esquemas reacción 1-5 que acompañan a la descripción, cuando una condición de reacción, p. ej . , la temperatura, el tiempo, la concentración, se indique como un intervalo, p. e . , comprendido entre un valor X y un valor Y, un experto comprenderá que estos valores son orientativos y que, en algunos casos, puede que sea posible llevar a cabo las reacciones con valores no comprendidos entre los indicados .
Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos biológicamente activos (p. ej . , cuando Q es -C (=0) (R6) R7, -C(R15) (R16)N(R17) R18 o un heterociclo seleccionado entre Hl-H9) . Estos compuestos se pueden utilizar para controlar infestaciones de plagas de insectos tales como lepidópteros, dípteros, hemípteros, tisanópteros, ortópteros, dictiópteros, coleópteros, sifonápteros , himenópteros e isópteros, y también otras plagas de invertebrados, por ejemplo, plagas de acáridos, nematodos y moluscos. En lo sucesivo en la presente, se hace referencia de forma colectiva a insectos, acáridos, nematodos y moluscos como plagas. Las plagas que se pueden controlar empleando los compuestos de la invención incluyen aquellas plagas asociadas con la agricultura (incluyendo el término la producción de cultivos para productos alimentarios y de fibra) , la horticultura y la cría de ganado, animales de compañía, la silvicultura y el almacenamiento de productos de origen vegetal (tales como fruta, grano y madera) ; aquellas plagas asociadas con el deterioro de estructuras fabricadas por el hombre y la transmisión de enfermedades del ser humano y animales; y también plagas molestas (tales como las moscas) .
Los compuestos biológicamente activos de la invención se pueden emplear, por ejemplo, en pasto, plantas ornamentales tales como flores, arbustos, árboles latifolios o perennifolios , por ejemplo, coniferas, así como también para la inyección de árboles, control de plagas y similares.
Los ejemplos de especies de plagas que se pueden controlar con los compuestos biológicamente activos de fórmula (I) incluyen: Myzus persicae (áfido) , Aphis gossypii (áfido) , Aphis fabae (áfido), Lygus spp. (míridos) , ysdercus spp. (míridos) , Nilaparvata lugens (fulgoromorfo) , Nephotettixc incticeps (cicadélido) , Nezara spp. (pentatómidos) , Euschistus spp. (pentatómidos) , Leptocorisa spp. (pentatómidos) , Frankliniella occidentalis (tisanóptero) , Thrips spp. (tisanópteros) , Leptinotarsa decemlineata (escarabajo de la papa de Colorado) , Anthonomus granáis (gorgojo del algodón), Aonidiella spp. (cocoideos) , Trialeurodes spp. (moscas blancas), Bemisia tabaci (mosca blanca) , Ostrinia nubilalis (gusano barrenador del maíz europeo) , Spodoptera littoralis (oruga de la hoja del algodón) , Heliothis virescens (gusano cogollero del tabaco) , Helicoverpa armígera (isoca bolillera) , Helicoverpa zea (isoca bolillera) , Sylepta derogata (gusano enrulador de la hoja del algodón) , Pieris brassicae (mariposa blanca) , Plutella xylostella (polilla de las coles) , Agrotis spp. (gusanos cortadores), Chilo suppressalis (barrenador del tallo del arroz) , Locusta_migratoria (acrídido) , Chortiocetes ter inifera (acrídido), Diabrotica spp. (gusanos de la raíz del maíz) , Panonychus ulmi (arañuela roja europea) , Panonychus citri (arañuela roja de los cítricos) , Tetranychus urticae (arañuela de las dos manchas) , Tetranychus cinnabarinus (arañuela roja común) , Phyllocoptruta oleivora (ácaro del tostado de los cítricos) , Polyphagotarsonemus latus (ácaro blanco) , Brevipalpus spp. (falsas arañuelas rojas) , Boophilus microplus (garrapata del ganado bovino) , Dermacentor variabilis (garrapata canina americana) , Ctenocephalides felis (pulga felina) , Liriomyza spp. (minador) , Musca domestica (mosca común) , Aedes aegypti (mosquito) , Anopheles spp. (mosquitos) , Culex spp. (mosquitos) , Lucillia spp. (moscas azules) , Blattella germánica (cucaracha) , Periplaneta americana (cucaracha) , Blatta orientalis (cucaracha) , termitas de la familia Mastotermitidae (por ejemplo, Mastotermes spp.), Kalotermitidae (por ejemplo, Neoter es spp.), Rhinoter itidae (por ejemplo, . Coptotermes formosanus , Re ti culi termes flavipes , R. speratu, R. virginicus, R. hesperus y R. santonensis) y Termitidae (por ejemplo, Globitermes sulfureus) , Solenopsis geminata (hormiga roja) , Monomorium pharaonis (hormiga faraón) , Damalinia spp. y Linognathus spp. (piojos malófagos y hematófagos) , Meloidogyne spp. (nematodos inductores de anguilulosis) , Globodera spp. y Heterodera spp. (nematodos inductores de quistes) , Pratylenchus spp. (nematodos inductores de lesiones) , Rhodopholus spp. (nematodos barrenadores del bananero) , Tylenchulus spp . (nematodos de los cítricos) , Haemonchus contortus (gusano alambre) , Caenorhabditis elegans (anguílula del vinagre) , Trichostrongylus spp. (nematodos gastrointestinales) y Deroceras reticulatum (babosa) .
Por lo tanto, la invención proporciona un método para controlar insectos, acáridos,, nematodos o moluscos que comprende aplicar una cantidad eficaz como insecitida, acaricida, nematicida o molusquicida de un compuesto de fórmula (I) (donde Q es -C (=0) N (Rs) R7 , -C(R15) (R16) N (R17) R18 o un heterociclo seleccionado entre H1-H9) o una composición que contiene el compuesto de fórmula (I) , incluidas mezclas que comprenden un compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula IA que está enriquecida en el compuesto de fórmula I, a una plaga, al emplazamiento de una plaga, preferentemente una planta o a una planta susceptible de ser atacada por una plaga. Los compuestos de fórmula (I) se utilizan preferentemente contra insectos o acáridos. Los compuestos de la invención también se pueden emplear para controlar insectos que son resistentes a insecticidas conocidos .
El término "planta", tal como se utiliza en la presente, incluye plántulas, arbustos y árboles.
Se debe sobreentender que el término "cultivos" también incluye aquellos cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas (p. ej . , inhibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO y HPPD) mediante métodos convencionales de cultivo selectivo o mediante ingeniería genética. Un ejemplo de un cultivo que ha sido modificado para que sea tolerante a imidazolinonas , p. ej . , imazamox, mediante métodos convencionales de cultivo selectivo es la colza de verano Clearfield® (cañóla) . Los ejemplos de cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas mediante métodos de ingeniería genética incluyen, p. ej . , las variedades de maíz resistentes a glifosato y glufosinato, comercializadas con los nombres comerciales RoundupReady05 y LibertyLink*.
También se debe sobreentender que el término "cultivos" también incluye aquellos cultivos que han sido modificados para que sean resistentes a insectos perjudiciales mediante métodos de ingeniería genética, por ejemplo, maíz Bt (resistente al gusano barrenador del maíz europeo) , algodón Bt (resistente al gorgojo del algodón) y también papas Bt (resistentes al escarabajo de Colorado) . Algunos ejemplos de maíz Bt son los híbridos de maíz Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds) . Algunos ejemplos de plantas transgénicas que comprenden uno o más genes que codifican una resistencia insecticida y expresan una o más toxinas son KnockOut® (maíz) , Yield Gard® (maíz) , NUCOTIN33B® (algodón) , Bollgard® (algodón) , NewLeaf® (papas) , NatureGard® y Protexcta®.
Tanto los cultivos de plantas como el material seminal de estas pueden ser resistentes a herbicidas y, al mismo tiempo, a insectos que se alimentan de ellos (eventos transgénicos "combinados") . Por ejemplo, la semilla puede ser capaz de expresar una proteína Cry3 insecticida y a la vez ser tolerante al glifosato.
Se debe sobreentender que el término "cultivos" también incluye aquellos cultivos que se obtienen mediante métodos convencionales de cultivo selectivo o ingeniería genética y que contienen los denominados rasgos externos (p. ej . , una estabilidad de almacenamiento mejorada, mayor valor nutritivo y mejor sabor) .
Para aplicar un compuesto de fórmula (I) como un insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida a una plaga, al emplazamiento de una plaga o a una planta susceptible de ser atacada por una plaga, normalmente el compuesto de fórmula (I) se formula en una composición que incluye, además del compuesto de fórmula (I) , un portador o diluyente inerte adecuado y, opcionalmente, un agente tensioactivo (AT) . Los AT son agentes químicos capaces de modificar las propiedades de una interfase (por ejemplo, una interfase líquido/sólido, líquido/aire o liquido/líquido) mediante la reducción de la tensión interfacial y, de este modo, provocan cambios en otras propiedades (por ejemplo, dispersión, emulsificación y humectación) . Es preferible que todas las composiciones (tanto las formulaciones sólidas como líquidas) comprendan entre un 0.0001 y un 95%, más preferentemente entre un 1 y un 85%, por ejemplo, entre un 5 y un 60% en peso de un compuesto de fórmula (I) . La composición se emplea generalmente para controlar plagas de manera que un compuesto de fórmula (I) se aplique con una tasa de 0.1 g a 10 kg por hectárea, preferentemente de 1 g a 6 kg por hectárea, más preferentemente de 1 g a 1 kg por hectárea.
Cuando se emplea un compuesto de fórmula (I) para el revestimiento de semillas, el compuesto se emplea con una tasa de 0.0001 g a 10 g (por ejemplo, 0.001 g o 0.05 g) , preferentemente de 0.005 g a 10 g, más preferentemente de 0.005 g a 4 g, por kilogramo de semilla.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida que comprende una cantidad eficaz como insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida de un compuesto de fórmula (I) y, por ejemplo, un portador o diluyente adecuado para este. La composición es preferentemente una composición insecticida o acaricida.
Las composiciones se pueden seleccionar entre varios tipos de formulaciones, que incluyen polvos espolvoreables (PE) , polvos solubles (PS) , gránulos solubles en agua (GS) , granulos dispersables en agua (GD) , polvos humectables (PH) , gránulos (GR) (de liberación lenta o rápida) , concentrados solubles (SL) , líquidos miscibles en aceite (LAc) , líquidos de volumen ultrabajo (LU) , concentrados emulsionables (CE) , concentrados dispersables (CD) , emulsiones (tanto de aceite en agua (EAg) como de agua en aceite (EAc) ) , microemulsiones (ME) , concentrados en suspensión (CS) , aerosoles, formulaciones en forma de humo/niebla, suspensiones de cápsulas (SC) y formulaciones de tratamiento de semillas. El tipo de formulación seleccionada en cada caso dependerá del fin particular deseado, y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de fórmula (I) .
Los polvos espolvoreables (PE) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonita, alúmina, montmorillonita, kieselguhr, creta, tierras de diatomeas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros portadores sólidos orgánicos e inorgánicos) y moliendo la mezcla mecánicamente hasta obtener un polvo fino.
Los polvos solubles (PS) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con una o más sales inorgánicas hidrosolubles (tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o más sólidos orgánicos hidrosolubles (tales como un polisacárido) y, opcionalmente, uno o más agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de los agentes, para mejorar su dispersabilidad/solubilidad en agua. A continuación, la mezcla se muele para obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos solubles en agua (GS) .
Los polvos humectables (PH) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más portadores o diluyentes sólidos, uno o más agentes humectantes y, preferentemente, uno o más agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o más agentes de suspensión, para facilitar la dispersión en líquidos. A continuación, la mezcla se muele para obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar granulos dispersables en agua (GD) .
Los gránulos (GR) se pueden formar granulando una mezcla de un compuesto de fórmula (I) y uno o más portadores o diluyentes sólidos en polvo o bien a partir de gránulos preformados que no contengan el compuesto de fórmula (I) absorbiendo el compuesto de fórmula (I) (o una solución de este en un agente adecuado) en un material granular poroso (tal como piedra pómez, arcillas de atapulgita, tierra de fuller, kieselguhr, tierras de diatomeas o marlos de maíz molidos) o adsorbiendo un compuesto de fórmula (I) (o una solución de este en un agente adecuado) en un material de núcleo duro (tal como arenas, silicatos, carbonatos minerales, sulfatos o fosfatos) y secando cuando sea necesario. Los agentes que se emplean habitualmente para facilitar la absorción o adsorción incluyen disolventes (tales como disolventes de petróleo aromáticos y alif ticos, alcoholes, éteres, cetonas y ésteres) y agentes aglutinantes (tales como acetatos de polivinilo, alcoholes polivinílicos , dextrinas, azúcares y aceites vegetales) . También se pueden incluir uno o más aditivos diferentes en los gránulos (por ejemplo, un agente emulsionante, agente humectante o agente dispersante) .
Los concentrados dispersables (CD) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en agua o un disolvente orgánico tal como una cetona, alcohol o éter glicólico. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilución en agua o prevenir la cristalización en un tanque de pulverización) .
Los concentrados emulsionables (CE) o las emulsiones de aceite en agua (EAg) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en un disolvente orgánico (que contenga opcionalmente uno o más agentes humectantes, uno. o más agentes emulsionantes o una mezcla de los agentes) . Los disolventes orgánicos adecuados para emplear en CE incluyen hidrocarburos aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftálenos, por ejemplo, SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO es una marca comercial registrada), cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona) y alcoholes (tales como alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol) , N-alquilpirrolidonas (tales como iV-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona) , amidas dimetílicas de ácidos grasos (tales como una dimetilamida de un ácido graso C8-C10) e hidrocarburos clorados. Un producto CE se puede emulsionar espontáneamente al añadir agua, para producir una emulsión con suficiente estabilidad que permita la aplicación por pulverización con un kit adecuado. La preparación de una EAg implica obtener un compuesto de fórmula (I) , ya sea como un líquido (si no es un líquido a temperatura ambiente, se puede fundir a una temperatura razonable, normalmente inferior a 70 °C) o en solución (disolviéndolo en un disolvente adecuado) , y a continuación emulsionar el líquido o la solución resultante en agua que contenga uno o más AT, con un cizallamiento elevado, para producir una emulsión. Los disolventes adecuados para emplear en EAg incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos) , disolventes aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftálenos) y otros disolventes orgánicos adecuados que presentan una solubilidad baja en agua.
Las microemulsiones (ME) se pueden preparar mezclando agua con una mezcla de uno o más disolventes con uno o más AT, para producir espontáneamente una formulación líquida isotrópica termodinámicamente estable. Hay un compuesto de fórmula (I) presente inicialmente en el agua o en la mezcla de disolventes/AT . Los disolventes adecuados para emplear en ME incluyen los descritos previamente en la presente para emplear en CE o en EAg. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o de agua en aceite (se puede determinar qué sistema está presente mediante medidas de conductividad) y puede ser adecuada para mezclar pesticidas solubles en agua y solubles en aceites en la misma formulación. Una ME se puede diluir en agua, en cuyo caso se puede mantener como una microemulsión o puede formar una emulsión de aceite en agua convencional.
Los concentrados en suspensión (CS) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas insolubles finamente divididas de un compuesto de fórmula (I) . Los CS se pueden preparar moliendo el compuesto de fórmula (I) sólido con un molino de bolas o de microesferas en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. Se pueden incluir uno o más agentes humectantes en la composición y se puede incluir un agente de suspensión para reducir la velocidad a la cual se sedimentan las partículas. Como alternativa, se puede moler un compuesto de fórmula (I) en seco y añadirlo a agua, la cual contiene los agentes descritos previamente en la presente, para producir el producto final deseado.
Las formulaciones de aerosoles comprenden un compuesto de fórmula (I) y un propelente adecuado (por ejemplo, n-butano) . También se puede disolver o dispersar un compuesto de fórmula (I) en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un líquido miscible en agua tal como n-propanol) con el fin de proporcionar composiciones para emplear en bombas de pulverización no presurizadas y activadas manualmente.
Se puede mezclar un compuesto de fórmula (I) en estado seco con una mezcla pirotécnica con el fin de formar una composición adecuada para generar, en un espacio cerrado, humo que contenga el compuesto.
Las suspensiones de cápsulas (SC) se pueden preparar de manera similar a la preparación de las formulaciones de tipo EAg, pero con una etapa adicional de polimerización, de manera que se obtiene una dispersión acuosa de microgotas de aceite, en la cual cada microgota de aceite está encapsulada en una cubierta polimérica y contiene un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, un portador o diluyente para este. La cubierta polimérica se puede producir tanto mediante una reacción de policondensación interfacial como mediante un procedimiento de coacervación. Las composiciones pueden proporcionar una liberación controlada del compuesto de fórmula (I) y se pueden emplear para el tratamiento de semillas . También se puede formular un compuesto de fórmula (I) en una matriz polimérica biodegradable para proporcionar una liberación lenta y controlada del compuesto.
Una composición puede incluir uno o más aditivos para mejorar el rendimiento biológico de la composición (por ejemplo, mejorando la humectación, retención o distribución en superficies; la. resistencia a la lluvia en superficies tratadas; o la recaptación o movilidad de un compuesto de fórmula (I)). Estos aditivos incluyen agentes tensioactivos , aditivos de pulverización basados en aceites, por ejemplo, ciertos aceites minerales o aceites vegetales naturales (tales como el aceite de soya y de colza) y mezclas de estos con otros adyuvantes biopotenciadores (ingredientes que pueden promover o modificar la acción de un compuesto de fórmula (I) ) .
También se puede formular un compuesto de fórmula (I) para emplearlo como un tratamiento de semillas, por ejemplo, como una composición en polvo, que incluye un polvo para el tratamiento de semillas en seco (SS) , un polvo hidrosoluble (HS) o un polvo dispersable en agua para un tratamiento en suspensión (DS) , o como una composición líquida, que incluye un concentrado líquido (CL) , una solución (LS) o una suspensión de cápsulas (SC) . Las preparaciones de las composiciones de tipo SS, HS, DS, CL y LS son muy similares a las de las composiciones de tipo PE, PS, PH, . CS y CD, respectivamente, descritas previamente. Las composiciones para tratar semillas pueden incluir un agente para fomentar la adhesión de la composición a la semilla (por ejemplo, un aceite mineral o una barrera peliculígena) .
Los agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser AT de superficie de tipo catiónico, aniónico, anfotero o no iónico.
Los AT de tipo catiónico adecuados incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, bromuro de cetiltrimetilamonio) , imidazolinas y sales de aminas.
Los AT aniónicos adecuados incluyen sales de metales alcalinos y ácidos grasos, sales de monoésteres alif ticos y ácido sulfúrico (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), sales de compuestos aromáticos sulfonados (por ejemplo, dodecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de calcio, sulfonato de butilnaftaleno y mezclas de diisopropil-y triisopropilnaftalenosulfonato de sodio) , sulfatos de éteres, sulfatos de éteres de alcoholes (por ejemplo, lauret-3 -sulfato de sodio) , carboxilatos de éteres (por ejemplo, lauret-3-carboxilato de sodio) , ésteres de tipo fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (principalmente monoésteres) o pentóxido de fósforo (principalmente diésteres) , por ejemplo, la reacción entre alcohol laurílico y ácido tetrafosfórico; además, estos productos se pueden etoxilar) , sulfosuccinamatos , parafina o sulfonatos, tauratos y lignosulfonatos de definas.
Los AT de tipo anfotero adecuados incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.
Los AT de tipo no iónico adecuados incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno, tales como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos, con alcoholes grasos (tales como alcohol oleílico o alcohol cetílico) o con alquilfenoles (tales como octilfenol, nonilfenol u octilcresol) ; ésteres parciales obtenidos a partir de ácidos grasos de cadena larga o anhídridos de hexitol; productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno; polímeros en bloque (que comprenden óxido de etileno y óxido de propileno) ; alcanolamidas ; ésteres simples (por ejemplo, ésteres polietilenglicólicos de ácidos grasos); óxidos de aminas (por ejemplo, óxido de laurildimetilamina) ; y lecitinas .
Los agentes de suspensión adecuados incluyen coloides hidrófilos (tales como polisacáridos, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa sódica) y arcillas esponjosas (tales como bentonita o atapulgita) .
Se puede aplicar un compuesto de fórmula (I) mediante cualquier método de aplicación de compuestos pesticidas conocido. Por ejemplo, se puede aplicar, formulado o sin formular, a las plagas o al emplazamiento de las plagas (tal como el habitat de las plagas o una planta en desarrollo expuesta a la infestación por parte de las plagas) o a cualquier parte de la planta, incluidos el follaje, los tallos, las ramas o raíces, a la semilla antes de plantarla o a otro medio en el cual las plantas se estén desarrollando o en el cual se vayan a plantar (tal como la tierra que rodea las raices, la tierra en general, el agua de arrozales o sistemas de cultivo hidropónico) , se puede aplicar directamente o se puede pulverizar, espolvorear, aplicar por inmersión, aplicar como una formulación de crema o pasta, aplicar como un vapor o aplicar mediante la distribución o incorporación de una composición (tal como una composición granular o una composición empaquetada en una bolsa hidrosoluble) en la tierra o un entorno acuoso.
Un compuesto de fórmula (I) también se puede inyectar en plantas o pulverizar sobre vegetación empleando técnicas de pulverización electrodinámicas u otros métodos de volumen reducido, o se puede aplicar mediante sistemas de irrigación terrestres o aéreos.
Las composiciones para emplear como preparados acuosos (soluciones o dispersiones acuosas) se suministran generalmente en forma de un concentrado que contiene una proporción elevada del principio activo, y el concentrado se añade al agua antes de su uso. A menudo se requiere que estos concentrados, los cuales pueden incluir CD, CS, CE, EAg, ME, GS, PS, PH, GD y SC, puedan soportar periodos prolongados de almacenamiento y que , después de el almacenamiento, se puedan añadir al agua para formar preparados acuosos que permanezcan homogéneos durante un tiempo suficiente para que sea posible aplicarlos con kits de pulverización convencionales. Estos preparados acuosos pueden contener diferentes cantidades de un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, de un 0.0001 a un 10% en peso) , dependiendo del fin para el cual se vayan a emplear.
Un compuesto de fórmula (I) se puede emplear en mezclas con fertilizantes (por ejemplo, fertilizantes que contengan nitrógeno, potasio o fósforo) . Los tipos de formulación adecuados incluyen granulos de fertilizante. Las mezclas contienen preferentemente hasta un 25% en peso del compuesto de fórmula (I) · Por consiguiente, la invención también proporciona una composición fertilizante que comprende un fertilizante y un compuesto de fórmula (I) .
Las composiciones de esta invención pueden contener otros compuestos con actividad biológica, por ejemplo, micronutrientes o compuestos con actividad fungicida o que posean actividad reguladora del crecimiento vegetal, actividad herbicida, insecticida, nematicida o acaricida.
Los compuestos biológicamente activos de fórmula (I) pueden ser el único principio activo de la composición o pueden estar mezclados con uno o más principios activos adicionales tales como un pesticida, fungicida, sinergista, herbicida o regulador del crecimiento vegetal, cuando proceda. Un principio activo adicional puede proporcionar una composición con un espectro de acción más amplio o una mayor persistencia en un emplazamiento; proporcionar efectos sinérgicos sobre la actividad o complementar la actividad (por ejemplo, incrementando la velocidad de actuación o superando la repelencia) del compuesto de fórmula (I) ; o contribuir a superar o prevenir el desarrollo de resistencia a componentes individuales . El principio activo adicional particular dependerá de la utilidad deseada de la composición. La relación ponderal del compuesto biológicamente activo de fórmula I respecto a un principio activo adicional puede estar comprendida, por ejemplo, entre 1000: 1 y 1: 1000. Los ejemplos de pesticidas adecuados incluyen los siguientes: a) Piretroides tales como permetrina, cipermetrina, fenvalerato, esfenvalerato, deltametrina, cihalotrina (en particular lambda-cihalotrina y gamma cihalotrina) , bifentrina, fenpropatrina, ciflutrina, teflutrina, piretroides inofensivos para los peces (por ejemplo, etofenprox) , piretrina natural, tetrametrina, S-bioaletrina, fenflutrina, praletrina o carboxilato de 5-bencil-3-furilmetil- (E) - (IR, 35) -2 , 2-dimetil- 3- (2-oxotiolan-3-ilidenmetil) ciclopropano; b) Organofosfatos tales como profenofós, sulprofós, acefato, paratión metílico, azinfós metílico, s-demetón metílico, heptenofós, tiometón, fenamifós, monocrotofós, profenofós, triazofós, metamidofós, dimetoato, fosfamidón, malatión, clorpirifós, fosalona, terbufós, fensulfotión, fonofós, forato, foxim, pirimifós metílico, pirimifós etílico, fenitrotión, fostiazato o diazinón; c) Carbamatos (incluidos los arilcarbamatos) tales como pirimicarb, triazamato, cloetocarb, carbofurano, furatiocarb, etiofencarb, aldicarb, tiofurox, carbosulfán, bendiocarb, fenobucarb, propoxur, metomil u oxamil; d) Ureas benzoílicas tales como diflubenzurón, triflumurón, hexaflumurón, flufenoxurón, lufenerón o clorfluazurón; e) Compuestos orgánicos de estaño tales como cihexatina, óxido de fenbutatina o azociclotina; f) Pirazoles tales como tebufenpirad y fenpiroximato; g) Macrólidos tales como avermectinas o milbemicinas , por ejemplo, abamectina, benzoato de emamectina, ivermectina, milbemicina, espinosad, azadiractina o espinetoram; h) Hormonas o feromonas; i) Compuestos organoclorados tales como endosulfán (en particular alfa-endosulf n) , hexacloruro de benceno, DDT, clordano o dieldrina; j) Amidinas tales como clordimeform o amitraz; k) Agentes fumigantes tales como cloropicrina, dicloropropano, bromuro de metilo o metam; 1) Compuestos neonicotinoides tales como imidacloprid, tiacloprid, acetamiprid, nitenpiram, dinotefurano, tiametoxam, clotianidina, nitiazina o flonicamid; m) Diacilhidrazinas tales como tebufenocida, cromafenocida o metoxifenocida; n) Éteres difenílicos tales como diofenolán o piriproxifeno ; o) Indoxacarb; p) Clorfenapir; q) Pimetrocina,-r) Espirotetramat , espirodiclofeno o espiromesifeno; s) Diamidas tales como flubendiamida, clorantraniliprol (Rynaxypyr®) o ciantraniliprol ; t) Sulfoxaflor; o u) Metaflumizona; v) Fipronil y Etiprol; w) Pirifluquinazona; x) Buprofecina o y) 4- [ (6-Cloropiridin-3-ilmetil) - (2, 2-difluoroetil) amino] -5H-furan-2-ona (DE 102006015467) .
Además de las principales clases químicas de pesticidas enumeradas anteriormente, se pueden emplear en la composición otros pesticidas con dianas particulares, si resulta adecuado para la utilidad deseada de la composición. Por ejemplo, se pueden emplear insecticidas selectivos para cultivos particulares, por ejemplo, insecticidas específicos para gusanos barrenadores del tallo (tales como cartap) o insecticidas específicos para langostas (tales como buprofecina) para emplear en el arroz. Como alternativa, también se pueden incluir en las composiciones insecticidas o acaricidas específicos para estadios/especies de insectos particulares (por ejemplo, ovolarvicidas acaricidas tales como clofentecina, flubencimina, hexitiazox o tetradifón; motilicidas acaricidas tales como dicofol o propargita; acaricidas tales como bromopropilato o clorobencilato; o reguladores del crecimiento tales como hidrametilnona, ciromacina, metopreno, clorfluazurón o diflubenzurón) .
Los ejemplos de compuestos fungicidas que se pueden incluir en la composición de la invención son (E) -iv-metil-2- [2- (2, 5-dimetilfenoximetil) fenil] - 2-metoxiiminoacetamida (SSF-129) , 4-bromo-2-ciano-iV, iV-dimetil-6-trifluorometilbenzimidazol-l-sulfonamida, a- [N- (3-cloro-2 , 6-xilil) -2-metoxiacetamido] -?-butirolactona, 4-cloro-2-ciano-N, N-dimetil-5-p-tolilimidazol-l-sulfonamida (IKF-916, ciamidazosulfamid) , 3 -5-dicloro-N- (3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil) -4 -metilbenzamida (RH-7281, zoxamida) , N-alil-4,5,-dimetil-2-trimetilsililtiofeno-3~carboxamida (MON65500) , N- (1-ciano-l, 2-dimetilpropil) -2- (2 , 4-diclorofenoxi) propionamida (AC382042) , N- ( 2 -metoxi- 5 -piridil ) ciclopropanocarboxamida, acibenzolar (CGA245704) (p. ej . , acibenzolar-S-metil) , alanicarb, aldimorf, anilacina, azaconazol, azoxistrobina, benalaxilo, benomilo, bentiavalicarb, biloxazol, bitertanol, bixafeno, blasticidina S, boscalid, bromuconazol , bupirimato, captafol, captán, carbendazim, clorhidrato de carbendazim, carboxina, carpropamida, carvona, CGA41396, CGA41397, cinometionato, clorotalonilo, clorozolinato, clozilacón, compuestos que contienen cobre tales como oxicloruro de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre y mezcla Bordeaux, ciflufenamida, cimoxanilo, ciproconazol , ciprodinilo, debacarb, 1,1' -dióxido de disulfuro de di-2-piridilo, diclofluanid, diclomezina, diclorán, dietofencarb, difenoconazol , difenzoquat, diflumetorim, tiofosfato de O, O-d -iso-propil-S-bencilo, dimefluazol, dimetconazol, dimetomorf, dimetirimol, diniconazol, dinocap, ditianona, cloruro de dodecildimetilamonio, dodemorf, dodina, doguadina, edifenfós, epoxiconazol , etirimol, etil- (Z) -N-bencil-iV- ( [metil (raetiltioetilidenoarainooxicarbonil) amino] tio) -ß-alaninato, etridiazol, famoxadona, fenamidona (RPA407213) , fenarimol, fenbuconazol , fenfuram, fenhexamida (KBR2738), fenpiclonilo, fenpropidina, fenpropimorf, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonilo, flumetover, fluopiram, fluoxastrobina, fluoroimida, fluquinconazol , flusilazol, flutolanilo, flutriafol, fluxapiroxad, folpet, fuberidazol, furalaxilo, furametpir, guazatina, hexaconazol, hidroxiisoxazol , himexazol, imazalilo, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, ipconazol, iprobenfós, iprodiona, iprovalicarb (SZX0722) , butilcarbamato de isopropanilo, isoprotiolano, isopirazam, kasugamicina, kresoxim metílico, LY186054, LY211795, LY248908, mancozeb, mandipropamid, maneb, mefenoxam, metalaxilo, mepanipirim, mepronilo, metalaxilo, metconazol, metiram, metiram-zinc, metominostrobina, miclobutanilo, neoasozina, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrotal-isopropilo, nuarimol, ofurace, compuestos organomercúricos , oxadixilo, oxasulfurón, ácido oxolínico, oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicurón, penflufeno, pentiopirad, óxido de fenacina, fosetil-Al, ácidos del fósforo, ftálida, picoxistrobina (ZA1963) , polioxina D, poliram, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, propiconazol , propineb, ácido propiónico, protioconazol , pirazofós, pirifenox, pirimetanilo, piraclostrobina, piroquilona, piroxifur, pirrolnitrina, compuestos de amonio cuaternario, quinometionato, quinoxifeno, quintoceno, sedaxano, sipconazol (F-155) , pentaclorofenato de sodio, espiroxamina, estreptomicina, azufre, tebuconazol, tecloftalam, tecnaceno, tetraconazol , tiabendazol, tifluzamid, 2- (tiocianometiltio) benzotiazol, tiofanato metílico, tiram, timibenconazol, tolclofós metílico, tolilfluanid, triadimefón, triadimenol, triazbutilo, triazóxido, triciclazol, tridemorf , trifloxistrobina (CGA279202) , triforina, triflumizol, triticonazol , validamicina A, vapam, vinclozolina, zineb y ziram, (4 ' -metilsulfanilbifenil-2-il) amida del ácido 1 , 3 -difluorometil-lfí-pirazol-4-carboxílico, (2-diclorometilen-3-etil-l-metilindan-4-il) amida del ácido 1, 3-difluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico y [2- (2 , 4-diclorofenil) -2-metoxi-l-metiletil] -amida del ácido 1,3-difluorometil-4H-pirazol-4 -carboxílico .
Los compuestos biológicamente activos de fórmula (I) se pueden mezclar con tierra, turba u otros medios de arraigo para proteger las plantas contra enfermedades fúngicas foliares, transmitidas por las semillas o por la tierra.
Los ejemplos de sinergistas adecuados para emplear en las composiciones incluyen butóxido de piperonilo, sesamex, safroxano y dodecilimidazol .
Los herbicidas y reguladores del crecimiento vegetal adecuados para ser incluidos en las composiciones dependerán de la diana deseada y del efecto requerido.
Un ejemplo de un herbicida selectivo para el arroz que se puede incluir es el propanilo. Un ejemplo de un regulador del crecimiento vegetal para emplear en el algodón es el PIX™.
Algunas mezclas pueden comprender principios activos con propiedades físicas, químicas o biológicas significativamente diferentes, por lo que no se amoldan fácilmente al mismo tipo de formulación convencional. En estos casos se pueden preparar otros tipos de formulaciones. Por ejemplo, cuando un principio activo es un sólido insoluble en agua y el otro un líquido insoluble en agua, puede ser posible a pesar de ello dispersar cada principio activo en la misma fase acuosa continua, dispersando el principio activo sólido como una suspensión (empleando una preparación análoga a la de un CS) pero dispersando el principio activo líquido como una emulsión (empleando una preparación análoga a la de una EAg) . La composición resultante es una formulación de tipo suspoemulsión (SE) .
Ejemplos Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan la invención.
En esta sección se utilizaron las siguientes abreviaturas: DCE = 1, 2-dicloroetano; s = singlete; sa = singlete ancho; d = doblete; dd = doble doblete; dt = doble triplete; t = triplete, tt = triple triplete, c = cuartete, sept = septete; m = multiplete; Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; Bu = butilo; p.f. = punto de fusión; tR = tiempo de retención, [M+H] + = masa molecular del catión molecular, [M-H] " = masa molecular del anión molecular, ee = exceso enantiomérico .
Se utilizaron los siguientes métodos LC-MS para caracterizar los compue Método F Ejemplo Pl: Preparación del áster tert-butílico del ácido 4- [ {R) -3- (3, 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4 -trifluoro-3 - nitrometilbutiril] -2-metilbenzoico El éster tert-butílico del ácido 4- [ (E) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4 -trifluorobut-2 -enoil] - 2-metilbenzoico (0.0928 g, 0.198 mmoles) y 1- [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil) -3- { (S) [ {2S, 4S, 5R) -5-etil-l-azabiciclo [2.2.2] oct-2-il] - (6-metoxi-4 -quinolinil) metil} tiourea (0.0121 g, 0.020 mmoles) se disolvieron en nitrometano (0.6 mL) y la solución resultante se agitó a 50 °C durante 2.5 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 5% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el éster tert-butílico del ácido 4- [ {R) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4,4 , 4 -trifluoro-3 -nitrometilbutiril] -2-metilbenzoico (0.080 g, 77%) como un sólido beis. El análisis por HPLC quiral (Chiralpack AS-RH, MeCN : MeOH : H20 = 75:5:20, 1 mL/min, tiempo de retención: 3.26 minutos (enantiómero raayoritario) , 2.86 minutos (enantiómero minoritario) ) indicó que la reacción había tenido lugar con un 97.4% de enantioselectividad .
XH R N (400 MHz , CDC13) d 7.91 (d, 1H) , 7.82-7.78 (m, 2H) , 7.42 (t, 1H) , 7.20 (s, 2H) , 5.61 (d, 1H) , 5.47 (d, 1H) , 4.16 (d, 1H) , 3.99 (d, 1H) , 2.64 (s, 3H) , 1.63 (s, 9H) .
La configuración absoluta del enantiómero mayoritario se asignó de forma inequívoca como {R) mediante difracción de rayos X de los cristales del compuesto (recristalización en EtOH) .
Como alternativa, a una solución de 3- [3,5-bis (trifluorometil) anilino] -4- [ [ (S) - (6-metoxi-4-quinolil) - [ (1S, 2S, SS) -5-vinilquinuclidin-2-il] metil] amino] ciclobut-3-eno-l, 2-diona (13 mg, preparada de acuerdo con la bibliografía: Org. Lett., 2010, 12 (23), 5450-5453) y nitrometano (0.6 mL) en atmósfera de argón se añadió éster tert-butílico del ácido 4 - [ {E) -3 - (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , -trifluorobut-2-enoil] -2-metilbenzoico (100 mg) . La solución se calentó durante 5 días a 50 °C y a continuación se añadió más catalizador (15 mg) . La reacción se calentó de nuevo durante 3 días a 50 °C y a continuación se dejó reposar a temperatura ambiente durante 15 días. A continuación se añadió agua, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 5% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el éster tert-butílico del ácido 4- [ (i?) -3- (3, 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4-trifluoro-3-nitrometilbutiril] -2-metilbenzoico (26 mg) . El análisis por HPLC quiral (Chiralpack IA, heptano: 2 -propanol = 90:10, 1 mL/min, tiempo de retención: 6.13 minutos (enantiómero mayoritario) , 7.29 minutos (enantiómero minoritario)) indicó que la reacción había tenido lugar con un 61% de enantioselectividad a favor del enantiómero R.
Como alternativa, a una solución de l-[3,5-bis ( trifluorometil) fenil] -3- [ (3) - (6-metoxi-4-quinolil) -[(23) -quinuclidin-2-il] metil] urea; prop-l-eno (09 mg, preparado de acuerdo con la bibliografía: Organic Letters, 2007, 9 (14) , 2621-2624) y nitrometano (0.6 mL) en atmósfera de argón se añadió éster tert-butílico del ácido 4- [(E) -3- (3,5-diclorofenil) -4,4, 4 -trifluorobut-2 -enoil] -2-metilbenzoico (100 mg) . La solución se calentó durante 3 días a 50 °C y a continuación se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días. A continuación se añadió agua, la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 5% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el éster tert-butílico del ácido 4- [ (R) -3 - (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4-trifluoro-3-nitrometilbutiril] -2-metilbenzoico (100 mg) . El análisis por HPLC quiral (Chiralpack IA, heptano : 2 -propanol = 90:10, 1 mL/min, tiempo de retención: 6.43 minutos (enantiómero mayoritario) , 7.78 minutos (enantiómero minoritario) ) indicó que la reacción había tenido lugar con un 95% de enantioselectividad a favor del enantiómero R.
Como alternativa, a una solución de l-ciclohexil-3- [ (S) -(6-metoxi- -quinolil) - [ (1S, 2S, 5S) -5-vinilquinuclidin-2-il] metil] tiourea (10 mg, preparada de acuerdo con la bibliografía: Journal of Organic Chemistry 2008, 3475) y nitrometano (0.6 mL) en atmósfera de argón se añadió éster tert-butílico del ácido 4- [(E) - 3- (3 , 5-diclorofenil ) -4,4,4-trifluorobut-2-enoil] -2-metilbenzoico (100 mg) . La solución se calentó durante 8 días a 50 °C y a continuación se dejó reposar a temperatura ambiente durante 14 días . A continuación se añadió agua, la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 5% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el éster tert-butílico del ácido 4- [ (i?) -3- (3, 5-diclorofenil) -4 , 4 , -trifluoro-3-nitrometilbutiril] -2-metilbenzoico (28 mg) . El análisis por HPLC quiral (Chiralpack IA, heptano: 2 -propanol = 90:10, 1 mL/min, tiempo de retención: 6.06 minutos (enantiómero mayoritario), 7.19 minutos (enantiómero minoritario)) indicó que la reacción había tenido lugar con un 89% de enantioselectividad a favor del enantiomero R .
Como alternativa, se disolvieron éster tert-butílico del ácido 4- [ { E) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4,4, 4- trifluorobut-2-enoil] -2 -metilbenzoico (0.075g, 0.163mmol) y bromuro de antracen-9-ilmetilquininio (0.020 g, 0.034 mmoles) en tolueno (2.0 mL) . Se añadieron nitrometano (10 equivalentes molares) y carbonato de potasio (0.025 g, 0.181 mmoles), y la suspensión resultante se agitó a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 5% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el éster tert-butílico del ácido 4- [ ( R) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4-trifluoro-3-nitrometilbutiril] -2-metilbenzoico (0.051g, 60%) como una espuma blanca. El análisis por HPLC quiral (Chiralpack AS-RH, heptano/2 -propanol = 90:10, 1 mL/min, tiempo de retención: 6.13 minutos (enantiomero mayoritario) , 7.35- minutos (enantiomero minoritario) ) indicó que la reacción había tenido lugar con un 62% de enantioselectividad.
Como alternativa, la reacción se podría llevar a cabo en condiciones idénticas, pero utilizando nitrometano como disolvente en vez de tolueno. Se obtuvo el éster tert-butílico del ácido 4 -[ (i?) -3 - (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4- trifluoro-3-nitrometilbutiril] -2 -metilbenzoico con un rendimiento del 71% y el análisis quiral por HPLC (método como el descrito anteriormente) indicó que la reacción había tenido lugar con un 25% de enantioselectividad.
Como alternativa, la reacción se podría llevar a cabo en condiciones idénticas, pero utilizando bromuro de 2,3,4,5,6-pentafluorofenilmetilquininio (0.2 equivalentes molares) como catalizador (tolueno como disolvente) . Se obtuvo el éster tert-butílico del ácido 4- [ (R) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4-trifluoro-3 -nitrometilbutiril] -2-metilbenzoico con un rendimiento del 49% y el análisis quiral por HPLC (Chiralpak IA, heptano/2 -propanol = 95:5, 1 mL/min, tiempo de retención: 8.56 minutos (enantiómero mayoritario) , 11.35 minutos (enantiómero minoritario) ) indicó que la reacción había tenido lugar con un 54% de enantioselectividad.
Se probaron los siguientes catalizadores para la adición asimétrica de nitrometano al éster tert-butílico del ácido 4- [ (E) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4 - trifluorobut-2 -enoil] -2-metilbenzoico pero no se obtuvo reactividad apreciable: 1- ( (1S, 2S) -2-aminociclohexil) -3 -feniltiourea y 1- ( (15, 2S) -2-aminociclohexil) -3- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) tiourea (como se describe en Mei, K. ; Jin, M. ; Zhang, S.; Li, P. ; Liu, W. ; Chen, X.; Xue, F.; Duan, W. ; ang, W. Org. Lett . 2009, 11, 2864) L-prolina con 2 , 5-dimetilpiperazina como base (como se describe en Hanessian, S.; Pham, V. Org. Lett. 2000, 2, 2975) (S) -5-Pirrolidin-2-il-lH-tetrazol (como se describe en Mitchell, C.E.T.; Brenner, S . E . ; Ley, S.V Chem. Commun. 2005, 5346 catalizador de Jacobsen (S, S) - (salen) Al (como se describe en Taylor, S.M; Zalatan, D.N.; Lercher, A.M.; Jacobsen, E.N. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1313) Ejemplo PIA (ejemplo de comparación) : Preparación del éster tert-butílico del ácido 4 - [ (S) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4- trifluoro-3 -nitrometilbutiril] -2 -metilbenzoico A una solución de 3- (3 , 5-bis-trifluorometilfenilamino) -4- { [ (S) - (6-metoxiquinolin-4-il) - ( (R) -5-vinil-l- azabiciclo [2.2.2] oct-2-il)metil] amino}ciclobut-3-eno-l, 2-diona (20 mg, preparada de acuerdo con la bibliografía: Org. Lett., 2010, 12 (23), 5450-5453) en 1, 2-dicloroetano (1.5 mL) en atmósfera de argón se añadió éster tert-butílico del ácido 4- [ (£) -3- (3, 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4-trifluorobut-2-enoil] -2- metilbenzoico (300 mg) y nitrometano (0.35 mL) . La solución se calentó a reflujo durante 24 horas y a continuación se añadió más 3- (3 , 5-bis-trifluorometilfenilamino) -4-{ [(S) - (6-metoxiquinolin-4- il) - ( (R) -5-vinil-l-azabiciclo [2.2.2] oct-2- il)metil] amino}ciclobut-3-eno-l, 2-diona (20 mg) . La solución se calentó a reflujo durante 48 horas, y a continuación se añadieron más nitrometano (0.35 mL) y 3- (3 , 5-bis-trifluorometilfenilamino) -4- { [ (S) - (6-metoxiquinolin-4-il) - ( (R) -5-vinil-l-azabiciclo [2.2.2] oct-2-il) metil] amino}ciclobut-3-eno-l, 2-diona (25 mg) . La solución se calentó a reflujo durante 16 horas más y a continuación se dejó de calentar. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 5% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el éster terfc-butílico del ácido 4- [ (S) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4-trifluoro-3-nitrometilbutiril] -2-metilbenzoico (127 mg) . El análisis por HPLC quiral (Chiralpack IA, heptano: 2-propanol :dietilamina 90:10:0.1, 1 mL/min, tiempo de retención: 7.52 minutos (enantiómero mayoritario) , 6.30 minutos (enantiómero minoritario) ) indicó que la reacción había tenido lugar con un 93% de enantioselectividad a favor del enantiómero S.
Ejemplo P2 : Preparación del éster tert-butílico del ácido 4- [ (R) -4- (3 , 5-diclorofenil) -4-trifluorometil- , 5-dihidro-3fí- pirrol-2-il] -2-metilbenzoico A una suspensión agitada vigorosamente de zinc (0.060 g, 0.913 mmoles) en dimetilformamida (2.0 mL) , se añadió una solución del éster tert-butílico del ácido 4- [ (i?) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4,4, 4 -trifluoro-3 -nitrometilbutiril] -2-metilbenzoico (0.190 g, 0.365 mmoles) en dimetilformamida (2.0 mL) . La mezcla resultante se calentó hasta 80 °C y se añadió ácido clorhídrico acuoso al 37% (3.0 mL) muy lentamente para minimizar la efervescencia. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se desactivó añadiendo una solución tampón de pH 7. La mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua (3x) y salmuera. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (6% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el éster tert-butílico del ácido 4- [ (R) -4- (3 , 5-diclorofenil) -4 - trifluorometil-4 , 5-dihidro-3H-pirrol-2-il] -2 -metilbenzoico como un aceite amarillo pálido (0.050 g, 29%) . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7.87 (d, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.38 (t, 1H) , 7.27 (s, 2H) , 4.90 (dd, 1H) , 4.45 (d, 1H) , 3.81 (dd, 1H) , 3.46 (d, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 1.61 (s, 9H) .
Como alternativa, el compuesto del título se puede obtener llevando a cabo el siguiente experimento: A una solución agitada vigorosamente de éster tert-butílico del ácido 4- [ {R) -3- (3, 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4 -trifluoro-3 -nitrometilbutiril] -2-metilbenzoico (100 mg) en etanol (6 mL) se añadió níquel Raney (1.44 g, suspensión al 50% en agua, lavada previamente con etanol anhidro) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante una hora. A continuación, la solución se filtró a través de celite y el filtrado resultante se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (78 mg) como un sólido amarillo pálido. Análisis por HPLC quiral (Chiralpack IA, heptano : 2 -propanol :dietilamina = 90:10:0.1, 1 mL/min, tiempo de retención: 5.77 minutos (91.43%), 8.71 minutos (3.79%) .
Como alternativa, el compuesto del título se puede obtener llevando a cabo el siguiente experimento: A una solución agitada vigorosamente de éster tert-butílico del ácido 4- [ (R) -3 -ciano-3 - (3 , 5-diclorofenil) -4,4,4-trifluorobutiril] -2 -metilbenzoico (150 mg) en etanol (9 mL) se añadió níquel Raney (1.44 g, suspensión al 50% en agua, lavada previamente con etanol anhidro) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante dos horas y a continuación en argón durante toda la noche. A continuación, la solución se filtró a través de celite y el filtrado resultante se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (138 mg) como un aceite amarillo pálido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (15% de diclorometano en acetato de etilo) para obtener el éster tert-butílico del ácido 4- [(2?)- 4- (3 , 5-diclorofenil) -4-trifluorometil-4 , 5-dihidro-3H-pirrol-2-il] -2 -metilbenzoico como un aceite amarillo pálido (0.070 g) . Análisis por HPLC quiral (Chiralpack IA, heptano:2-propanol : dietilamina = 90:10:0.1, 1 mL/min, tiempo de retención: 5.93 minutos (enantiómero mayoritario) , 8.57 minutos (enantiómero minoritario) .
Ejemplo P3 : Preparación del áster tert-butilico del ácido 4- [ (R) -4- (3 , 5-diclorofenil) -l-oxi-4-trifluorometil-4, 5-dihidro- 3H-pirrol-2-il] -2-metilbenzoico Se añadió borohidruro sódico (0.023 g, 0.615 mmoles) a una solución de éster tert-butílico del ácido 4- [ (i¾) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4,4, 4-trifluoro-3 -nitrometilbutiril] -2-metilbenzoico (0.040 g, 0.077 mmoles) y cloruro de níquel (II) (0.010 g, 0.077 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (8 mL) a 0 °C. Tras agitar a esta temperatura durante 4 horas, la reacción se detuvo añadiendo una pequeña cantidad de agua. Se evaporaron los disolventes a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (6% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el éster tert-butílico del ácido 4- [ (i?) -4- (3 , 5-diclorofenil) -l-oxi-4-trifluorometil-4 , 5-dihidro-3fí-pirrol-2-il] -2-metilbenzoico como un sólido blanco (0.038 g, cuant . ) .
*H RMN (400MHZ, CDC13) d 8.71 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.26 (s, 2H) , 4.78 (c ap, 2H) , 3.93 (d, 2H) , 3.68 (d, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 1.61 (s, 9H) .
Ejemplo P4 : Preparación del éster tert-butílico del ácido 4- [ (R) -4- (3, 5-diclorofenil) -4-trifluorometil-4 , 5-dihidro-3fí- pirrol-2-il] -2-metilbenzoico se añadió acetato de sodio (0.058 g, 0.707 mmoles) a una solución de éster tert-butílico del ácido 4- [ (J¾) -4- (3, 5-diclorofenil) -l-oxi-4 -trifluorometil-4 , 5-dihidro-3fí-pirrol-2-il] -2-metilbenzoico (0.036g, 0.074 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (2 mL) y agua (1 mL) . A la suspensión resultante se añadió cloruro de titanio (III) (al 15% en HC1 al 10%, 0.38 mL, 0.441 mmoles) . Tras agitar vigorosamente durante 18 horas, la mezcla de reacción de color violeta intenso se diluyó con diclorometano y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía flash (0%-15% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el éster tert-butílico del ácido 4- [ (i?) -4- (3 , 5-diclorofenil) -4-trifluorometil-4 , 5-dihidro-3H-pirrol-2-il] -2-metil-benzoico (0.0056 g, 16%) como un aceite incoloro así como también el éster tert-butílico del ácido 4- [ (R) -4- (3 , 5-diclorofenil) -l-oxi-4-trifluorometil-4 , 5-dihidro-3H-pirrol-2-il] -2 -metilbenzoico recuperado (0.0177 g) .
Ejemplo P5 : Preparación del ácido 4- [ (R) -4- (3 , 5-diclorofenil) -4-trifluorometil-4 , 5-dihidro-3H-pirrol-2-il] -2- metilbenzoico A una solución del éster tert-butílico del ácido 4-[{R)-4- (3 , 5-diclorofenil) -4-trifluorometil-4 , 5-dihidro-3fí-pirrol-2-il] -2-metilbenzoico (0.68 g) en diclorometano (0.7 mL) , se añadió ácido acético trifluorometílico ("TFA") (0.07 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Se evaporó el diclorometano a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La - fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se evaporó a presión reducida para obtener el ácido 4- [ (R) -4- (3 , 5-diclorofenil) -4-trifluorometil-4 , 5-dihidro-3H-pirrol-2-il] -2-metilbenzoico, el cual se empleó como tal en la siguiente reacción . LCMS (Método F) TR= 2.07 min, [M-H] " = 414/416.
Ejemplo P6 : Preparación de éster tert-butílico del ácido 4- [ (R) -3 -ciano-3- (3 , 5 -diclorofenil) -4,4, 4- trifluorobutiril] -2- metilbenzoico Se añadieron cianuro de potasio (0.0090 g, 0.138 mmoles) y cianohidrina de acetona (0.040 mL, 0.435 mmoles) a una solución de éster tert-butílico del ácido 4- [ (£) -3- (3,5-diclorofenil) -4 , 4 , 4 -trifluorobut-2-enoil] -2-metilbenzoico (0.0645 g, 0.140 mmoles) en tolueno (1.0 mL) . A esta suspensión vigorosamente agitada se añadió cloruro de 2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentafluorofenilmetilquininio (0.015 g, 0.028 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 18 horas. En este, momento, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3x) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 5% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el éster tert-butílico del ácido 4- [ (R) -3-ciano-3- (3 , 5-diclorofenil) -4 , , 4-trifluorobutiril] -2-metilbenzoico (0.048g, 66%) como una espuma blanca. El análisis por HPLC quiral (Chiralpack IA, heptano : 2 -propanol : dietilamina = 95:5:0.1, 1 mL/min, tiempo de retención: 6.52 minutos (enantiómero mayoritario) , 6.02 minutos (enantiómero minoritario) ) indicó que la reacción había tenido lugar con un 88% de enantioselectividad.1H R N (400MHz, CDC13) d 7.89 (d, 1H) , 7.78-7.72 (m, 2H) , 7.48 (s, 2H) , 7.46-7.42 (m, 1H) , 4.17 (d, 1H) , 4.02 (d, 2H) , 2.62 (s, 3H) , 1.62 (s, 9H) .
Como alternativa, la reacción se podría llevar a cabo en condiciones idénticas, pero utilizando bromuro de 2,3,4,5,6-pentafluorofenilmetilquininio (0.2 equivalentes molares) como catalizador. Se obtuvo el éster tert-butílico del ácido 4- [ (R) -3-ciano-3- (3 , 5-diclorofenil) -4, 4 , 4 - trifluorobutiril] -2-metilbenzoico con un rendimiento del 79% y el análisis quiral por HPLC (método como el descrito anteriormente) indicó que la reacción había tenido lugar con un 95% de enantioselectividad.
Como alternativa, la reacción se podría llevar a cabo en condiciones idénticas, pero utilizando cloruro de 3,4,5-trimetoxifenilmetilquininio (0.2 equivalentes molares) como catalizador. Se obtuvo el éster tert-butílico del ácido 4- [ (R) -3-ciano-3- (3 , 5-diclorofenil) -4, 4 , 4 -trifluorobutiril] -2-metilbenzoico con un rendimiento del 42% y el análisis quiral por HPLC (método como el descrito anteriormente) indicó que la reacción había tenido lugar con un 91% de enantioselectividad .
Al llevar a cabo la reacción en condiciones idénticas pero incrementando la temperatura desde 60 °C hasta 110 °C, el rendimiento de éster tert-butílico del ácido 4 - [ ( R) -3 -ciano-3- (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4 - trifluorobutiril] -2-metilbenzoico aumentó hasta el 70%. El análisis por HPLC quiral (método como el descrito anteriormente) indicó que la reacción había tenido lugar con un 75% de enantioselectividad.
Como alternativa, la reacción se podría llevar a cabo en condiciones idénticas, pero utilizando únicamente cianuro de potasio como fuente de cianuro. Se obtuvo el éster fcert-butílico del ácido 4- [ { R) -3-ciano-3- (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4-trifluorobutiril] -2-metilbenzoico con un rendimiento del 28% y el análisis quiral por HPLC (método como el descrito anteriormente) indicó que la reacción había tenido lugar con un 96% de enantioselectividad.
Se añadieron cianuro de potasio (0.0377 g, 0.578 mmoles) , cloruro de cesio (0.0086 g, 0.051 mmoles) y cianohidrina de acetona (0.142 mL, 1.55 mmoles) a una solución de éster fcerfc-butílico del ácido 4- [ { E) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4,4, 4-trifluorobut-2-enoil] -2-metilbenzoico (0.250g, 0.512 mmoles) en tolueno (5.0 mL) . A esta suspensión vigorosamente agitada se añadió cloruro de antracen-9-ilmetilquininio (0.071 g, 0.129 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 18 horas. En este momento, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3x) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 5% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el éster tert-butílico del ácido 4- [ (R) -3-ciano-3- (3 , 5-diclorofenil) -4,4,4-trifluorobutiril] -2-metilbenzoico (0.197g, 79%) como una espuma blanca. El análisis por HPLC quiral (Chiralpack IB, heptano : 2 -propanol = 90:10, 1 mL/min, tiempo de retención: 8.18 minutos (enantiómero mayoritario, enantiómero minoritario no observado) indicó que la reacción había tenido lugar con >99% de enantioselectividad.
Como alternativa, la reacción se podría llevar a cabo en condiciones idénticas pero utilizando carbonato de potasio (1.1 equivalentes molares) en vez de cianuro de potasio y cloruro de cesio. Se obtuvo el éster tert-butílico del ácido 4- [ (R) -3-ciano-3- (3 , 5-diclorofenil) -4,4,4-trifluorobutiril] -2-metilbenzoico con un rendimiento del 68% y el análisis quiral por HPLC (método como el descrito anteriormente) indicó que la reacción había tenido lugar con un 84% de enantioselectividad.
Al llevar a cabo la reacción en un sistema bifásico (1:1 de agua : 1 , 2 -dicloroetano) utilizando bromuro de 2,3,4,5,6-pentafluorofenilmetilquininio (0.2 equivalentes molares) como catalizador y cianuro de potasio (5 equivalentes molares) como fuente de grupos cianuro condujo solamente a la recuperación de material de partida así como también a la formación de una pequeña cantidad de un subproducto no identificado.
Ejemplo P7 : Preparación de 5- [ { 3 R) -3- (3 , 5-diclorofenil) - 4,4, 4 -brifluoro-3 - (nitrometil) butanoil] -2- (1,2, 4 - triazol-l- il) benzonitrilo Una solución de cloruro de antracenilmetilquininio (19 mg) , nitrometano (0.025 mL) y 5 - [ (B) -3 - ( 3 , 5-diclorofenil ) -4 , 4 , 4-trifluorobut-2-enoil] -2- (1, 2 , 4-triazol-l-il) benzonitrilo (100 mg) en tolueno (2 mL) en atmósfera de argón se calentó durante 2 horas a 50 °C, y a continuación se añadió carbonato de potasio (64 mg) . La reacción se calentó durante 24 horas a 50 °C y a continuación se añadió nitrometano (0.02 mL) . La reacción se calentó de nuevo a 50 °C durante 3 horas y a continuación se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación se añadió agua, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 50% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener 5- [ ( 3 R) -3 - (3 , 5-diclorofenil) -4,4,4-trifluoro-3- (nitrometil) butanoil] -2- (1, 2 , 4-triazol-l-il) benzonitrilo (69 mg) . El análisis por HPLC quiral (CHIRALPAK AS- H, acetonitrilo :metanol : agua = 40:5:55, 1 mL/min, tiempo de retención: 11.88 minutos (enantiómero minoritario) , 13.88 minutos (enantiómero mayoritario) ) indicó que la reacción había tenido lugar con un 50% de enantioselectividad a favor del enantiómero R.
Ejemplo P8 : Preparación de 2- [ [2-bromo-4- [ (3R) -3- (3 , 5- diclorofenil) -4,4, 4 - trifluoro-3 - (nitrometil) butanoil] fenil] metil] isoindolin-l , 3 -diona Una solución de bromuro de antracenilmetilquininio (200 mg) , nitrometano (0.04 mL) , carbonato de potasio (94 mg) y 2- [ [2-bromo-4- [ (E) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4-trifluorobut-2- enoil] fenil] metil] isoindolin-l, 3-diona (200 mg) en tolueno (2 mL) en atmósfera de argón se calentó durante 2 horas a 50 °C, y a continuación se añadió carbonato de potasio (64 mg) . La reacción se calentó durante 24 horas a 50 °C y a continuación se añadió nitrometano (0.02 mL) . La reacción se calentó de nuevo a 50 °C durante 1.5 horas y a continuación se dejó reposar a temperatura ambiente · durante 18 horas. A continuación se añadió agua, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El producto crudo se purifico mediante cromatografía flash (de un 0% a un 25% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener 2- [ [2-bromo-4- [ (3R) -3- (3, 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4 -trifluoro-3 -nitrometil) butanoil] fenil] metil] isoindolin-1, 3-diona (174 mg) . El análisis por HPLC quiral (Chiralpack IB, heptano/isopropanol = 70/30, flujo: 1 mL, tiempo de retención: 12.10 minutos (enantiómero mayoritario) , 14.34 minutos (enantiómero minoritario) ) indicó que la reacción había tenido lugar con un 49% de enantioselectividad a favor del enantiómero R.
Ejemplo P9 : Preparación de 4- [ (R) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4- trifluoro-3-nitrometilbutiril] -2-metil--V- (3-metiltietan-3- il) benzamida 4- [ (£) -3- (3 , 5-Diclorofenil) -4,4, 4 -trifluorobut-2-enoil] -2-metil-N- (3 -metiltietan-3 -il) enzamida (0.100 g, 0.205 mmoles) y 1- [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil) -3- { (5) [ (2S, 4S, 5R) -5-etil-l-azabiciclo [2.2.2]oct-2-il] - (6-metoxi-4-quinolinil) metil } tiourea (0.0305 g, 0.020 mmoles) se disolvieron en nitrometano (2.0 mL) , y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 25% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener 4- [ (J?) -3- (3 , 5- diclorofenil) -4,4, 4-trifluoro-3 -nitrometilbutiril] -2-metil-iV- (3-metiltietan-3-il) benzamida (0.021 g, 19%) como un sólido amarillo claro. El análisis por HPLC quiral (Chiralpack IA, heptano : 2 -propanol = 70:30, 1 mL/min, tiempo de retención: 5.71 minutos (enantiómero mayoritario) , 8.13 minutos (enantiómero minoritario) ) indicó que la reacción había tenido lugar con un 79% de enantioselectividad. 1H RMN (400MHz, CDC13) d 7.82-7.78 (m, 2H) , 7.47 (d, 1H) , 7.43-7.41 (m, 1H) , 7.19 (s, 2H) , 5.90 (s, 1H) , 5.60 (d, 1H) , 5.45 (d, 1H) , 4.13 (d, 1H) , 3.97 (d, 1H) , 3.88 (d, 2H) , 3.09 (d, 2H) , 2.53 (S, 3H) , 1.87 (s, 3H) .
Ejemplo PIO: 4 - [ {R) -3 -Ciano-3 - (3 , 5 -diclorofenil) -4 , 4 , 4 - trifluorobutiril] -2-metil-iV- ( 3 -metiltietan-3 - il) benzamida Se añadieron cianuro de potasio (0.0090 g, 0.139 mmoles) y cianohidrina de acetona (0.034 mL, 0.372 mmoles) a una solución de 4- [ (E) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4,4, 4-trifluorobut-2 -enoil] -2-metil-N- (3 -metiltietan-3 -il) benzamida (0.0600 g, 0.123 mmoles) en tolueno (3.0 mL) . A esta suspensión vigorosamente agitada se añadió cloruro de 2,3,4,5,6-pentafluorofenilmetilquininio (0.0180 g, 0.031 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 6 días. Una vez transcurrido el periodo, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3x) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 25% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener 4-[(J?)-3-ciano-3- (3, 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4-trifluorobutiril] -2-metil-iV-(3-metiltietan-3-il)benzamida (0.015 g, 24%) como un sólido amarillo claro. El análisis por HPLC quiral (Chiralpack IB, heptano: 2 -propanol = 70:30, 1 mL/min, tiempo de retención: 5.91 minutos (enantiómero mayoritario) , 5.31 minutos (enantiómero minoritario) ) indicó que la reacción había tenido lugar con un 69% de enantioselectividad.
¾ R N (400MHz, CDC13) d 7.71-7.36 (m, 5H) , 7.33 (d, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 4.22 (d, 1H) , 3.99 (d, 1H) , 3.84 (dd, 2H) , 3.06 (d, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.85 (s, 3H) .
Como alternativa, la reacción se podría llevar a cabo en condiciones idénticas, pero utilizando cloruro de antracen-9-il-metilquininio (0.25 equivalentes molares) como catalizador. Se obtuvo 4- [ (R) -3-ciano-3- (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , -trifluorobutiril] -2-metil-iV- (3-metiltietan-3-il) enzamida con un rendimiento del 38% y el análisis quiral por HPLC (método como el descrito anteriormente) indicó que la reacción había tenido lugar con un 64% de enantioselectividad .
Como alternativa, la reacción se podría llevar a cabo en condiciones idénticas, pero utilizando cloruro de antracen-9-il-metilquininio (0.25 equivalentes molares) como catalizador y carbonato de potasio en vez de cianuro de potasio. Se obtuvo 4- [ (J¾) -3-ciano-3- (3, 5-diclorofenil ) -4, 4, -trif luorobut iril ] - 2 -metil -N- ( 3 -metiltietan-3 - il ) benzamida con un rendimiento del 62% y el análisis quiral por HPLC (método como el descrito anteriormente) indicó que la reacción había tenido lugar con un 70% de enantioselectividad.
Como alternativa, la reacción se podría llevar a cabo en condiciones idénticas, pero utilizando cloruro de antracen- 9 - il-met ilquininio (0.25 equivalentes molares) como catalizador y añadiendo cloruro de cesio (0.1 equivalente molar) como aditivo. Se obtuvo 4 - [ (R) -3 -ciano-3- (3 , 5-diclorofenil) -4,4, 4 -trifluorobutiril] -2- metil-N- (3-metiltietan-3 - il ) benzamida con un rendimiento del 38% y el análisis quiral por HPLC (método como el descrito anteriormente) indicó que la reacción había tenido lugar con un 77% de enantioselectividad.
Ejemplo Pll: 4 - [ (R) -3 -Ciano-3 - (3 , 5-diclorofenil) -4 , 4 , 4 - trifluorobutiril] -2-metil-iV- [(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil) metil] enzamida Se añadieron cianuro de potasio (0.0082 g, 0.125 mmoles) y cianohidrina de acetona (0.031 raL, 0.336 mmoles) a una solución de 4- [ (E) -3- (3 , 5-diclorofenil) -4,4, 4-trifluorobut-2- enoil] -2-metil-lV- [(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil) metil] benzamida (0.0600 g, 0.111 mmoles) en tolueno (3.0 mL) . A esta suspensión vigorosamente agitada se añadió cloruro de antracen- 9- ilmetilquininio (0.0153 g, 0.028 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 4 días. Una vez transcurrido el periodo, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3x) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 25% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener 4- [ (R) -3-ciano-3- (3, 5-diclorofenil) -4,4,4- trifluorobutiril] -2-metil-N- [(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil) metil] benzamida (0.020 g, 32%) como un sólido amarillo claro. El análisis por HPLC quiral (Chiralpack AS-RH, acetonitrilo : agua:metanol = 45:5:50, 1 mL/min, tiempo de retención: 8.70 minutos (enantiómero mayoritario) , 11.30 minutos (enantiomero minoritario)) indicó que la reacción había tenido lugar con un 94% de enantioselectividad .
¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 7.68-7.64 (m, 2H) , 7.49-7.45 (m, 1H) , 7.37-7.36 (ra, 1H) , 7.35-7.33 (m, 1H) , 7.17-7.09 (m, 3H) , 6.85-6.80 (m, 1H) , 4.25-4.20 (m, 2H) , 3.99-3.90 (m, 2H) , 2.46 (S, 3H) .
Ejemplo P12 : Ester tert-butílico del ácido 4- [3- [ (benzhidrilidenamino) - fcerfc-butoxicarbonilmetil] -3- (3,5- diclorofenil) -4 , 4 , 4 -trifluorobutiril] -2-metilbenzoico Se disolvieron éster tert-butílico del ácido 4- [(E)-3 - (3 , 5 -diclorofenil) -4,4, 4 -trifluorobut - 2 - enoil] -2-metilbenzoico (0.100 g, 0.218 mmoles) y éster tert-butílico del ácido (benzhidrilidenamino) acético (0.079 g, 0.261 mmoles) en acetonitrilo (5.0 mL) . Se añadieron hidróxido de potasio (0.013 g, 0.239 mmoles) y cloruro de antracen-9-ilmetilquininio (0.030 g, 0.054 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 6 días. En este momento, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3x) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 15% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener éster tert-butílico del ácido 4 - [3 -[ (benzhidrilidenamino) - tert-butoxicarbonilmetil] -3 - (3 , 5 -diclorofenil) -4,4,4-trifluorobutiril] -2 -metilbenzoico (0.035 g, 21%) como un sólido blanco. El análisis por HPLC quiral (Chiralpack IA, heptanos : t-butanol = 98:2, 1 mL/min, tiempo de retención: 8.50 minutos y 9.23 minutos ( enantiómeros del diastereómero minoritario); 13.37 minutos y 14.81 ( enantiómeros del diastereómero mayoritario) indicó que los productos de reacción se hablan formado en una proporción diastereomérica de 2:1.
De forma análoga, se disolvieron éster tert-butílico del ácido 4 - [ ( E) -3 - ( 3 , 5 -diclorofenil ) -4 , 4 , 4 - trifluorobut-2-enoil] -2-metilbenzoico (1 gl) y éster tert-butílico del ácido (benzhidrilidenamino) acético (322 mg) en diclorometano (13 mL) . Se añadieron hidróxido de cesio hidratado (1.82 g) y bromuro de O-alil-N- (9-antracenilmetil ) cinchonidinio ' (66 mg) , y la mezcla resultante se agitó a -75 °C durante 18 horas. En este momento, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío para obtener un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 05% de diclorometano en heptano) para obtener éster tert-butílico del ácido 4 - [3 - [ (benzhidrilidenamino) - tert-butoxicarbonilmetil] -3 - (3 , 5 -diclorofenil ) -4,4,4-trifluorobutiril] - 2 -metilbenzoico (426 mg) como una espuma amarilla y un único diastereoisómero . 19F RMN (376MHz, CDC13) d -61 ppm (1 diastereoisómero) .
La misma reacción se llevó a cabo además en condiciones no quirales : A una solución de éster tert-butílico del ácido 4- [(E) -3-(3 , 5 -diclorofenil) -4,4, -trifluorobut-2-enoil] -2-metilbenzoico (1 g) y éster tert-butílico del ácido (benzhidrilidenamino) acético (643 mg) en acetonitrilo (5 mL) se añadió una solución de hidróxido de sodio (0.6 mL, 32%) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, a continuación se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 05% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el éster tert-butílico del ácido 4 - [3 -[ (benzhidrilidenamino) - tert-butoxicarbonilmetil] -3 - (3 , 5 -diclorofenil ) -4,4,4-trifluorobutiril] - 2 -metilbenzoico (1.12 g) como una espuma amarilla. 19F RMN (376MHz, CDC13) d -60.99 y -61.88 ppm (mezcla de 2 diastereoisómeros ) .
Ejemplo P13: 5- (4 - tert-Butoxicarbonil-3-metilfenil) -3- (3 , 5- diclorofenil) -3- (trifluorometil) -2 , 4-dihidropirrol-2- carboxilato de tert-butilo A una solución de éster tert-butílico del ácido 4- [3- [ (benzhidrilidenamino) - tert-butoxicarbonilmetil] -3- (3,5-diclorofenil) -4,4, 4 - trifluorobutiril] -2 -metilbenzoico (430 mg) en acetona (3 mL) se añadió ácido clorhídrico (3 mL, 10%) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación se añadió agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El producto crudo se empleó como tal en el siguiente paso.
De forma análoga, la reacción se llevó a cabo en condiciones similares: A una solución de éster tert-butílico ¿el ácido 4- [3- [ (benzhidrilidenamino) - terü-butoxicarbonilmetil] -3- (3, 5-diclorofenil) -4,4,4-trifluorobutiril] -2 -metilbenzoico (426 mg, un diastereoisómero, obtenido en el ejemplo P12) en acetona (12 mL) se añadió ácido clorhídrico (6 mL, 10%) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación se añadió agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 05% de diclorometano en heptano) para obtener 5- (4- tert-butoxicarbonil-3 -metilfenil) -3- (3 , 5-diclorofenil) -3- (trifluorometil) -2 , 4 -dihidropirrol-2-carboxilato de tert-butilo (248 mg) como un sólido blanco. 19F RMN (376MHz, CDC13) d -75.20 ppm (1 diastereoisómero) . El análisis por HPLC quiral (Chiralpack AS-RH, acetonitrilo:agua:metanol = 55:5:40, 1 mL/min, tiempo de retención: 22.87 minutos (enantiómero minoritario) y 25.52 minutos (isómero mayoritario) ) indicó que la reacción había tenido lugar con una enantioselectividad baja.
Ejemplo P14 : Ácido 4 - [3 - ( 3 , 5 -diclorofenil) -3 - (trifluorometil) -2 , 4-dihidropirrol-5-il] -2-metilbenzoico El producto crudo (100 mg) de la reacción anterior (P13) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (4 mL) y agua (0.031 mL) . La solución se calentó en condiciones de microondas : dos veces a 160 °C durante 15 minutos y a continuación a 160 °C durante 10 minutos. ' La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron dos veces más con una solución de ácido clorhídrico (para alcanzar un pH = 3) y a continuación se secaron con sulfato de magnesio. La suspensión se filtró y la solución se evaporó para obtener un residuo crudo. Este residuo se disolvió de nuevo en sulfóxido t de dimetilo (4 mL) y agua (0.031 mL) . La solución se calentó en condiciones de microondas: cuatro veces a 160 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron dos veces más con una solución de ácido clorhídrico (para alcanzar un pH = 3) y a continuación se secaron con sulfato de magnesio. La suspensión se filtró y la solución se evaporó para obtener un residuo crudo. Este residuo se purificó mediante cromatografía flash (de un 0% a un 50% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el ácido 4- [3- (3 , 5-diclorofenil) -3-(trifluorometil) -2 , 4-dihidropirrol-5-il] -2-metilbenzoico (41 mg) como una espuma amarilla. 19F RMN (376MHz, CDC13) d = -75.93 ppm.
En otro experimento, se disolvió 5-(4-terfc-butoxicarbonil-3 -metilfenil) -3- (3 , 5-diclorofenil) -3-(trifluorometil) -2 , 4-dihidropirrol-2-carboxilato de fcerfc-butilo (200 mg) en sulfóxido de dimetilo (9 mL) y agua (0.063 mL) . La solución se calentó en condiciones de microondas: 190 °c durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron dos veces más con una solución de ácido clorhídrico (para alcanzar un pH = 3) y a continuación se secaron con sulfato de magnesio. La suspensión se filtró y la solución se evaporó para obtener un residuo crudo. El residuo se purificó mediante lavado en pentano y filtración para obtener el ácido 4- [3- (3 , 5-diclorofenil) -3- (trifluorometil) -2 , 4-dihidropirrol - 5- il] -2-metilbenzoico (107 mg) como un sólido beis. 19F RMN (376MHz, CDC13) d = -75.93 ppm.
Ejemplo P15 : Método para preparar los compuestos de la invención a partir de un ácido carboxílico A una solución de ácido 4- [ ( 3R) -3- (3 , 5-diclorofenil) -3-( trifluorometil) -2,4-dihidropirrol-5-il] -2-metilbenzoico (22 µp )1) en dimetilacetamida (0.4 mi) se añadieron sucesivamente una solución de una amina de fórmula H R6R7 (26 µp???) , por ejemplo, tietan-3-ilamina (cuya preparación se describe en WO 2007/080131) en el caso de un compuesto con N.° Al de la Tabla A, en dimetilacetamida (0.11 mi), diisopropiletilamina (base de Hunig) (0.030 mi) y una solución de cloruro de bis(2-oxo-3- oxazolidinil) fosfónico ("B0P-C1") (11.2 rag) en dimetilacetamida (0.02 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (0.6 mL) y se tomó una muestra para el análisis por LC-MS. La mezcla remanente se diluyó adicionalmente con acetonitrilo / dimetilformamida (4:1) (0.8 mL) y se purificó mediante HPLC. Este método se empleó para preparar una serie de compuestos (los compuestos con N.os A1-A22 de la Tabla A) en paralelo .
Tabla A: La Tabla A proporciona compuestos de fórmula (Ix) donde R1 es trifluorometilo, R2 es 3 , 5-diclorofenil- , R5b es metilo, y R6 y R7 tienen los valores indicados a continuación en la tabla .
Método de LC/MS correspondiente MS Espectrómetro de masas ACQUITY SQD de Waters (espectrómetro de masas de cuadrupolo único) Método de ionización: electronebulización Polaridad: iones positivos Capilaridad (kV) : 3.00, cono (V): 20.00, extractor (V): 3.00, temperatura de la fuente (°C) : 150, temperatura de desolvatación (°C): 400, flujo de gas del cono (L/h) : 60, flujo del gas de desolvatación (L/h) : 700, Intervalo de masas: 100-800 Da Intervalo de longitud de onda del DAD (nm) : 210-400 LC Método Waters ACQUITY UPLC con las siguientes condiciones de gradiente de HPLC (Disolvente A: 9:1 de agua/metanol , 0.1% de ácido fórmico y Disolvente B: acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico) Tiempo (minutos)A (%) B (%) Velocidad de flujo (mL/min) 0 100 0 0. .75 2, ,5 0 100 0 , .75 2. .8 0 100 0. .75 3. .0 100 0 0 , .75 Tipo de columna: ACQUITY UPLC HSS T3 de Waters; longitud de la columna: 30 mm; diámetro interno de la columna: 2.1 mm; tamaño de partícula: 1.8 mieras; temperatura: 60 °C.
Ejemplo P14 (compuesto A23) 4- [ (3R) -3- (3 , 5-diclorofenil) -3- ( trifluorometil) -2 , 4-dihidropirrol-5-il] -N- (1, 1-dioxotietan-3-il) -2-metilbenzamida A una solución agitada del ácido 4 - [ (3J?) -3- (3 , 5-diclorofenil) -3- (trifluorometil) -2,4-dihidropirrol-5-il] -2-metilbenzoico (68 mg) en diclorometano (2.5 mL) se añadió trietilamina (0.05 mL) a temperatura ambiente. A continuación la solución se agitó durante 5 min en atmósfera de argón y se añadió la sal trifluoroacética de 1 , l-dioxo-llambda*6*-tietan-3 -ilamina (46 mg) . A esta solución se añadieron 1-hidroxiazabenzotriazol (25 mg) seguido de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (35 mg) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, la suspensión de filtró y la solución se evaporó para obtener un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, desde 1:0 hasta 6:4) para obtener 4 - [ (3i?) -3- (3, 5-diclorofenil) -3- (trifluorometil) -2,4-dihidropirrol-5-il] -N- (1, l-dioxotietan-3-il) -2-metilbenzamida (30 mg) como un sólido blanco. 19F RMN (376MHz, CDC13) d = -76.00 ppm.
El análisis por HPLC (Chiralpack IB, heptano : 2-propanol = 70:30 + 0.1 dietilamina, 1 mL/rain, tiempo de retención: 18.59 minutos (enantiómero minoritario), 22.85 minutos (enantiómero mayoritario) ) indicó que el compuesto estaba enriquecido enantioméricamente en un 97%.
De forma análoga, utilizando el ácido 4- [ (3S) -3- (3 , 5-diclorofenil) -3- (trifluorometil) -2 , 4-dihidropirrol-5-il] -2-metilbenzoico, se podría conseguir preparar 4- [ (3S) -3- (3, 5-diclorofenil) -3- (trifluorometil) -2, 4-dihidropirrol-5-il] -N- (1,1-dioxotietan-3-il) -2-metilbenzamida (compuesto A24) . El análisis por HPLC (Chiralpack IA, heptano : 2-propanol = 70:30, 1 mL/min, tiempo de retención: 9.86 minutos (enantiómero minoritario), 24.97 minutos (enantiómero mayoritario)) indicó que el compuesto estaba enriquecido enantioméricamente en un 82%.
Ejemplos biológicos Estos ejemplos ilustran las propiedades insecticidas y acaricidas comparativas de los compuestos A23 y A24. Los ensayos se llevaron a cabo como se indica a continuación: Heliothis virescens (gusano cogollero del tabaco) : Se colocaron huevos (edades comprendidas entre 0 y 24 h) en una placa de microvaloración de 24 pocilios con dieta artificial y se trataron con las soluciones de ensayo con una tasa de aplicación de 12.5 ppm (concentración de 18 ppm en el pocilio) pipeteando. Tras un periodo de incubación de 4 días, se inspeccionaron las muestras para comprobar el índice de mortalidad de los huevos y de las larvas, y la regulación del crecimiento .
Diabrotica balteata (gusano de la raíz del maíz) : Una placa de microvaloración (PMV) de 24 pocilios con dieta artificial se trató con las soluciones de ensayo con una tasa de aplicación de 12.5 ppm (concentración de 18 ppm en el pocilio) pipeteando. Tras secar, las PMV se infestaron con larvas L2 (6-10 por pocilio) . Tras un periodo de incubación de 5 días, se inspeccionaron las muestras para determinar el índice de mortalidad de las larvas y la regulación del crecimiento.
Thrips tabaci (arañuelas de la cebolla) : Se colocaron discos foliares de girasol en agar en una placa de microvaloración de 24 pocilios y se rociaron con las soluciones de ensayo con una tasa de aplicación de 50 ppm. Tras secar, los discos foliares se infestaron con una población de arañuelas de edades variadas. Tras un periodo de incubación de 7 días, se inspeccionaron las muestras para comprobar el índice de mortalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un proceso para preparar el compuesto de fórmula I caracterizado porque P es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, o un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, y donde los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; R1 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 o 1; que comprende (a-i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II donde P, R1 y R2 son como se han definido para compuesto de fórmula I; con nitrometano en presencia de un catalizador qui para obtener un compuesto de fórmula III donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I; y (a-ii) ciclar reductivamente el compuesto de fórmula III para obtener el compuesto de fórmula I; o (b-i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I ; con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador quiral para obtener un compuesto de fórmula IV donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I; y (b-ii) ciclar reductivamente el compuesto de fórmula IV para obtener el compuesto de fórmula I, donde n es 0 ; o (c-i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II ^ donde P, R1 y R2 son como se han definido para compuesto de fórmula I; con un compuesto de fórmula XXII donde W es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido, Y es arilo opcionalmente sustituido y Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido; en presencia de un catalizador quiral para obtener un compuesto de fórmula XXIII donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I, e Y, W y Z son como se han definido para el compuesto de fórmula XXII; (c-ii) tratar el compuesto de fórmula XXIII con un ácido adecuado o una base adecuada para liberar Y-C(=0)- y obtener el compuesto de fórmula XXIV donde P, R1 y R2 son como se han definido para compuesto de fórmula I y Z es como se ha definido para compuesto de fórmula XXII; y (c-iii) descarboxilar el compuesto XXIV para obtener compuesto I, donde n es 0; o un compuesto de fórmula XXV donde R1 y R2 son como se han definido para el compuesto fórmula I ; con un compuesto de fórmula XXVI donde P es como se ha definido para el compuesto de fórmula I ; en presencia de un catalizador quiral para obtener un compuesto de fórmula III donde P, 1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I; y (d-ii) ciclar reductivamente el compuesto de fórmula III para obtener el compuesto de fórmula I.
2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula I se prepara de acuerdo con el proceso (a) o el proceso (b) .
3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador quiral es un derivado de alcaloide de la cinchona quiral, un derivados tioureico quiral, un derivado ureico quiral, un derivado de éter aza-corona quiral, un complejo metálico quiral, un derivado amidínico o guanidínico quiral, un derivado pirrolidínico e imidazolidínico quiral, un complejo de escandio III quiral, un catalizador de transferencia de fase naftilico quiral, un catalizador de gadolinio o estroncio quiral, un derivado de éter corona quiral o un ligando quiral para un metal alcalinotérreo .
4. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el catalizador quiral es un derivado de alcaloide de la cinchona quiral.
5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto de fórmula I se prepara de acuerdo con un proceso (a) y el derivado de alcaloide de la cinchona quiral es un compuesto de fórmula VII W1 es etilo o vinilo; R30 es hidrógeno o alcoxi Ci-C4(- R31 es hidroxilo, alcoxi Ci-C4, alqueniloxi C2-C4 o benciloxi opcionalmente sustituido; R32 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es un anión; o un compuesto de fórmula IX donde Y es S u 0, W3 es etilo o vinilo; R37 es hidrógeno o alcoxi Ci-C4; R38 es arilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-Ci0 opcionalmente sustituido; o un compuesto de fórmula X donde 4 es etilo o vinilo; R54 es hidrógeno o alcoxi Ci-C4f- R55 es arilo opcionalmente sustituido.
6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el derivado de alcaloide de la cinchona quiral es un compuesto de fórmula IX.
7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto de fórmula I se prepara de acuerdo con un proceso (b) y el derivado de alcaloide de la cinchona quiral es un compuesto de fórmula VII donde W1 es etilo o vinilo; R30 es hidrógeno o alcoxi Ci-C4; R31 es hidroxilo, alcoxi Cx-Ga, alqueniloxi C2-C4 o benciloxi opcionalmente sustituido; R32 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es un anión.
8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, donde el compuesto de fórmula I se prepara de acuerdo con un proceso (c) y el derivado de alcaloide de la cinchona quiral es un compuesto de fórmula VII donde W1 es etilo o vinilo; R30 es hidrógeno o alcoxi Ci-C4; R31 es alqueniloxi C2-C4 o benciloxi opcionalmente sustituido; R32 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es un anión.
9. Un proceso para preparar el compuesto de fórmula Ir caracterizado porque P es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, o un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, y donde los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; R1 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; n es 0 o l; que comprende (cr-i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I; con un compuesto de fórmula XXII donde W es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido, Y es arilo opcionalmente sustituido y Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido ; para obtener un compuesto de fórmula XXIIIr (XXIIIr) donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I, e Y, W y Z son como se han definido para el compuesto de fórmula XXII; (cr-ii) tratar el compuesto de fórmula XXIIIr con un ácido adecuado o una base adecuada para liberar Y-C(=0)-W y obtener el compuesto de fórmula XXIVr (XXIVr) donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I y Z es como se ha definido para el compuesto de fórmula XXII; y (cr-iii) descarboxilar el compuesto XXIVr para obtener el compuesto I, donde n es 0.
10. Un proceso para preparar el compuesto de fórmula Ir caracterizado porque 255 11; cada Z1 es independientemente halógeno, alquilo C1 - C12 o alquilo C1 - C12 sustituido con de uno a cinco R8, nitro, alcoxi C1 - C12 o alcoxi C1 - C12 sustituido con de uno a cinco R8, ciano, (alquil C1 - C12 ) sulfinilo, (alquil C1- C12 ) sulfonilo, (haloalquil Ci-C12) sulfinilo, (haloalquil C1 - C12 ) sulfonilo, hidroxilo o tiol; cada W5 es independientemente 0 o S. 12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a cinco R3 ; Q es ciano, halógeno, nitro, NH2, arilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y nitro, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco Z1, -QR14, -C(=0)N(R6)R7, -C(=0)OR7a, -C(=0)R13 o C(R15) (R16)N(R17)R18. 13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, caracterizado porque P es P3 A3 y A4 son C-H, o uno de los grupos A3 y A4 es C-H, y el donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I; y (dr-ii) ciclar reductivamente el compuesto de fórmula Illr para obtener el compuesto de fórmula I.
11. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R2 es arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R3, o heteroarilo o heteroarilo sustituido con de uno a cinco R3; cada R3 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, hidroxi, (alquil Ci-CsJamino, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8, mercapto, alquiltio Ci-C8, haloalquiltio Cx-C8, (alquil Ca.-C8) sulfinilo, (haloalquil Ci-C8) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, (alquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R4, o heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R4; P es Pl o P2 (P1 ) (P2) A1, A2, A3 y A4 son independientemente unos de otros C-H, C-R5 o nitrógeno, siempre que no más de dos de los grupos A1, A2, A3 y A4 sean nitrógeno; A1', A2', A3', A4', A5' y A6' son independientemente unos de otros C-H, C-R5 o nitrógeno, siempre que no más de dos de los grupos A1', A2', A3', A4', A5' y A6' sean nitrógeno; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo ¾-08, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-Ci0, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8, alquiltio Ci-C8, haloalquiltio C!-C8, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil d-Cs) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo o (haloalquil Ci-C8) sulfonilo; Q es hidrógeno, halógeno, nitro, NH2, ciano, alquilo Ci-c8, haloalquilo Cx-Ca, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C3-C8, cicloalquilo C3-Ci0, alquiltio ^- a, haloalquiltio Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil C!-C8) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, arilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y nitro, -N(Rs)R7b, -C(=W5)N(R6)R7, -C(R15) (R16)N(R17)R18, -C(=W5)OR7a, -C(= 5)R13, -OR14, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco Z1, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco Z1; R6 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-Ci0, (cicloalquil C3-Cio) - (alquileno Ci-C4) , (alquil Ci-C8) carbonilo o (alcoxi Cx-C8) carbonilo; R7 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con de uno a cinco R8, alquenilo o alquenilo sustituido con de uno a cinco R8, alquinilo o alquinilo sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo C3-Ci0 o cicloalquilo C3-Ci0 sustituido con de uno a cinco R9, (cicloalquil C3-C10) - (alquileno C1-C4) o (cicloalquil C3-Ci0) - (alquileno C1-C4) donde el resto cicloalquilo está sustituido con de uno a cinco R9, (alquil Ci-C8) -N(R6) -C(=0) - (alquileno C1-C4) , (haloalquil Ci-C8) -N (R6) -C (=0) -alquileno C1-C4, (cicloalquil C3-C8) -aminocarbonil- (alquileno C1-C4) , (alquil d-C6) -0-N=CH- , (haloalquil d-C6) -0-N=CH-, aril- (alquileno Ci-C6) o aril- (alquileno Ci-C6) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, heterociclil- (alquileno C!-C6) o heterociclil- (alquileno CQ.-C6) donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R10 y donde el resto heterociclilo contiene uno o más miembros anulares seleccionados independientemente entre 0, N, C=0, C=N-OR , N-R , S, SO, S02, S=N-R1Z y SO=N-R ; arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R10 y donde el resto heterociclilo contiene uno o más miembros anulares seleccionados independientemente entre O, N, C=0, C=N-OR12, N-R1 , S, SO, S02 S=N-R12 y SO=N-R12; R7a es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con de uno a cinco R8, alquenilo o alquenilo sustituido con de uno a cinco R8, alquinilo o alquinilo sustituido con de uno a cinco R8 , cicloalquilo o cicloalquilo sustituido con de uno a cinco R9, aril-alquileno o aril-alquileno donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, heteroaril-alquileno o heteroaril-alquileno donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a cinco R10, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, o heteroarilo o heteroarilo sustituido con de uno a cinco R10; R7b es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o bencilo; cada R8 es independientemente halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NH2, mercapto, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8, alquiltio Ci-C8, haloalquiltio Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil C!-C8) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil d-Ce) sulfonilo, (alquil Ci-C8)amino, (dialquil C2-C8)amino, (cicloalquil C3-C8)amino, (alquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, (alquil Cx-C8) aminocarbonilo, (dialquil ??.-03) aminocarbonilo, (haloalquil Ci-C8) carbonilo, (haloalcoxi Cx-Ca) carbonilo, (haloalquil Ci-C8) aminocarbonilo, (halodialquil Cx-Ca) aminocarbonilo ; cada R9 es independientemente halógeno o alquilo Ci-C8; cada R10 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Cx-Ce, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, hidroxi, alcoxi Ci.-C8, haloalcoxi Ci-C8, mercapto, alquiltio Ci-C8, haloalquiltio Ci-Ca, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil Ci-C8) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, (alquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R11, o heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R11; cada R4 y R11 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8 o (alcoxi Ci-C8) carbonilo,· cada R12 es independientemente hidrógeno, ciano, ciano- (alquilo Ci-C8) , alquilo Cx-Ca, haloalquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 donde un átomo de carbono ha sido reemplazado con O, S, S (O) o S02, o (cicloalquil C3-C8) -(alquileno Ci-C8) , (cicloalquil C3-C8) - (alquileno Ci-C8) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo ha sido reemplazado con 0, S, S (0) o S02, o (cicloalquil C3-C8) -(haloalquileno Ci-C8) , hidroxialquilo Ci-C8, (alcoxi Ci-C8) -(alquileno Ci-C8) , alquenilo C2-C8( haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8/ haloalquinilo C2-C8, arilo o arilo sustituido con de uno a tres R11, (alquil Ci-C8) carbonilo, (haloalquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, (haloalcoxi Ci-C8) carbonilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, aril- (alquileno C1-C4) o aril- (alquileno Ci-C4) donde el resto arilo está sustituido con de uno a tres R11, o heteroaril- (alquileno Ci-C4) o heteroaril- (alquileno Ci-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R11, O (alquil Ci-C4) -( (alquil C1-C4) -0-N=) C-CH2- ; R13 es halógeno o imidazol; cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-Ci0, (alquil Ci-Ce) - (cicloalquilo C3-C8) , (cicloalquil C3-C8) - (alquileno Ci-C6) , (alquil Cx-Cio) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo o arilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y nitro; cada R15 y R16 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C12 o alquilo Ci-Ci2 sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a cinco R9, alquenilo C2-Ci2 o alquenilo C2-C12 sustituido con de uno a cinco R8, alquinilo C2-Ci2 o alquinilo C2-C12 sustituido con de uno a cinco R , ciano, (alcoxi Ci-Ci2) carbonilo o (alcoxi CX.C12 ) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi C1-C12) tiocarbonilo o (alcoxi Cx-C12) tiocarbonilo sustituido con de uno a cinco R8, o R15 y R16, junto con el átomo de carbono al cual están enlazados, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; R17 es hidrógeno, NH2, hidroxilo, alcoxi C1-C12 o alcoxi C1-C12 sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-C12) carbonilamino o (alquil C1-C12) carbonilamino donde el alquilo está sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-Ci2)amino o (alquil Ci-C^) amino donde el alquilo está sustituido con de uno a cinco R8, alquilo C1-C12 o alquilo Ci-C12 sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a cinco R9, ciano, alquenilo C2-Ci2 o alquenilo C2-Ci2 sustituido con de uno a cinco R8, alquinilo C2-C12 o alquinilo C2-Ci2 sustituido con de uno o cinco R8, (alquil C1-C12) carbonilo o (alquil Cx-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi Ci-C12) carbonilo o (alcoxi C1-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8 o se selecciona entre CH2-R19, C(=0)R19 y C(=S)R19; R18 es hidrógeno, ciano, carbonilo, tiocarbonilo, (alquil C1-C12) carbonilo o (alquil Cx - C12 ) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil C1-C12) tiocarbonilo o (alquil Ci-C12) tiocarbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-C12) aminocarbonilo o (alquil C1-C12) aminocarbonilo donde el alquilo está sustituido con de uno a cinco R , (alquil Ci-Ci2) aminotiocarbonilo o (alquil Ci-C12) aminotiocarbonilo donde el alquilo está sustituido con de uno a cinco R8, dialquilaminotiocarbonilo C2-C24 (número total de carbonos) o dialquilaminotiocarbonilo C2-C2i (número total de carbonos) donde uno o ambos alquilos están sustituidos con de uno a cinco R8, dialquilaminocarbonilo C2-C24 (número total de carbonos) o dialquilaminocarbonilo C2-C24 (número total de carbonos) donde uno o ambos alquilos están sustituidos con de uno a cinco R8, (alcoxi Ci-Ci2) aminocarbonilo o (alcoxi Ci-C12) aminocarbonilo donde el alcoxi está sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi Ci-Ci2) aminotiocarbonilo o (alcoxi Ci-C12) aminotiocarbonilo donde el alcoxi está sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi Ci-Ci2) carbonilo o (alcoxi Ci-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alcoxi Ci-C12) tiocarbonilo o (alcoxi Ci-C12) tiocarbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (tioalcoxi C1-C12) carbonilo o (tioalcoxi Cx-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (tioalcoxi Cx-C12) tiocarbonilo o (tioalcoxi C1-C12) tiocarbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil C3.-C12) sulfonilo o (alquil Ci-C12) sulfonilo sustituido con de uno a cinco R8, (cicloalquil C3-C12) carbonilo o (cicloalquil C3-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R9, (alquenil C2-Ci2) carbonilo o (alquenil C2-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquinil C2-C12) carbonilo o (alquinil C2-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R , (cicloalquil C3-Ci2) - (alquil C^-C^) carbonilo o (cicloalquil C3-Ci2) - (alquil C1-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R9 , (alquil C1-C12) sulfenil- (alquil Ci-C12) carbonilo o (alquil C1-C12) sulfenil- (alquil C1-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil C1-C12) sulfinil- (alquil C!-Ci2) carbonilo o (alquil C1-C12) sulfinil- (alquil Ci-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil C1-C12 ) sulfonil- (alquil C1-C12) carbonilo o (alquil Cx-Ci2 sulfonil- (alquil C!-Ci2) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (alquil Ci-C12) carbonil- (alquil C1-C12) carbonilo o (alquil Ci-C12) carbonil- (alquil C1-C12) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (cicloalquil C3-C12) aminocarbonilo o (cicloalquil C3-C12) aminocarbonilo donde el cicloalquilo está sustituido con de uno a cinco R9, (alquenil C2-C12) aminocarbonilo o (alquenil C2-C12) aminocarbonilo donde el alquenilo está sustituido con de uno a cinco R8, (alquinil C2-Ci2) aminocarbonilo o (alquinil C2-C12) aminocarbonilo donde el alquinilo está sustituido con de uno a cinco R8, o se selecciona entre C(=0)R19 y C(=S)R19; o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido con de uno a cinco R11, o puede estar sustituido con un grupo cetónico, tiocetónico o nitroimínico; R19 es arilo o arilo sustituido con de uno a cinco' R11, o heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco cada Z1 es independientemente halógeno, alquilo C1 - C12 o alquilo C1- C12 sustituido con de uno a cinco R8, nitro, alcoxi C1 - C12 alcoxi C1 - C12 sustituido con de uno a cinco R8, ciano, (alquil C1 - C12 ) sulfinilo, (alquil Cx-C12) sulfonilo, (haloalquil C1 - C12 ) sulfinilo, (haloalquil C1 - C12 ) sulfonilo, hidroxilo o tiol ; cada W5 es independientemente 0 o S .
12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, donde R2 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a cinco R3 ; Q es ciano, halógeno, nitro, NH2, arilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y nitro, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco Z1, -0R14, -C(=0)N(R6)R7, -C(=0)OR7a, -C(=0)R13 O C(R15) (R16)N(R17)R18.
13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, caracterizado porque P es P3 A3 y A4 son C-H, o uno de los grupos A3 y A4 es C-H, y el otro es nitrógeno; R5a es hidrógeno; R5b es metilo; o R5ay R5b juntos forman un puente -CH=CH-CH=CH- ; Q es ciano, halógeno, nitro, NH2, fenilsulfonilo o fenilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-C4 y nitro, -0R 14 -C(=0)N(R6)R7, -C(=0) OR 7a -C(=0)R 13 C(R15) (R16)N(R17)R18o un heterociclo seleccionado entre H1-H9 H5 H6 H7 H8 H9 k es 0 , 1 o 2. R6 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alcoxi Cx-Ce, (alquil Cx-C8)carbonilo o (alcoxi Ci-C8) carbonilo; R7 es hidrógeno, alquilo Ci-C8 o alquilo Ci-C8 sustituido con de uno a cinco R8, cicloalquilo C3-C10 o cicloalquilo C3-Cio sustituido con de uno a cinco R9, aril (alquileno Ci-C6) o aril (alquileno Ci-C6) donde el resto arilo está sustituido con de uno a cinco R10, heterociclil (alquileno Ci-C6) o heterociclil (alquileno Ci-C6) donde el resto heterociclilo está sustituido con de uno a cinco R10, donde cada resto heterociclilo contiene uno o más miembros anulares seleccionados independientemente entre O, N, C=0, C=N-0R12, N-R12 , S, SO, S02, S=N-R12 y SO=N-R12, arilo o arilo sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo o heterociclilo sustituido con de uno a cinco R10 y donde cada resto heterociclilo contiene uno o más miembros anulares seleccionados entre 0, N, C=0, C=N-0R12, N-R12 , S, SO, S02, S=N-R12 y S0=N-R12, (alquil QL-CB) -N (R6) -C (=0) - (alquileno Ci-C4) , (haloalquil Ci-C8) -N (R6) -C (=0) - (alquileno 0?-04) , (cicloalquil C3-C8) -aminocarbonil- (alquileno Ci-C4) , (alquil Ci-Cs) -0-N=CH-, (haloalquil d-Cg) -0-N=CH- ; R7a es alquilo Ci-C15, haloalquilo Cx-Ci5/ alquenilo C2-Ci5, haloalquenilo C2-Ci5, piridilo o bencilo.
1 . Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, caracterizado porque Q es ciano, halógeno, nitro, NH2, alcoxi Ci-C8, fenilsulfonilo o fenilsulfonilo sustituido con de uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 y nitro, -C(=0)N(R6)R7, -C(=0)0R7a, -C(=0)R13, C(R15) (R16)N(R17)R18, o un heterociclo seleccionado entre H1-H9; R6 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, (alquil d-C8)carbonilo o (alcoxi Ci-C8) carbonilo; R7 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, fenil (alquileno Ci~Cs) o fenil (alquileno Ci-Ce) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a cinco R10, piridil (alquileno Ci-C6) o piridil (alquileno Cx-C3) donde el resto piridilo está sustituido con de uno a cuatro R10, tiazolil (alquileno C!-C6) o tiazolil (alquileno C!-C6) donde el resto tiazolilo está sustituido con uno o dos R10, fenilo o fenilo sustituido con de uno a cinco R10, piridilo o piridilo sustituido con de uno a cuatro R10( tiazolilo tiazolilo sustituido con uno o dos R10, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C3-C6 donde un átomo anular ha sido reemplazado con 0 o S, (alquil Ci-C4) -0-N=CH- , (haloalquil Ci-C4) -0-N=CH- , (alquil Ci-C4) -N (Re) -C (=0) -CH2- , (haloalquil Ci-C4) -N (R6) -C(=0)-CH2- o un grupo de fórmula (A) L es un enlace sencillo o alquileno Ci-C6; Y1, Y2 e Y3 son independientemente unos de otros CR21R22, C=0, C=N-OR12, N-R12, S, SO, S02 , S=N-R12 o SO=N-R12, siempre que al menos uno de los grupos Y1, Y2 o Y3 no sea CR21R22, C=0 ni C=N-0R12; cada R8 es independientemente halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8f (alquil d-C8) carbonilo, (alcoxi C;L-C8) carbonilo, mercapto, alquiltio Ci-C8 haloalquiltio Ci-C8, (alquil Ci-C8) sulfinilo, (haloalquil Ci-Ca) sulfinilo, (alquil Ci-C8) sulfonil- ; cada R12 es independientemente hidrógeno, ciano, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8/ (alquil Ci-C8) carbonilo, (haloalquil d-Cs) carbonilo, (alcoxi 0?-08) carbonilo, (haloalcoxi Ci-C8) carbonilo, (alquil Ci-C8) sulfonilo, (haloalquil Ci-C8) sulfonilo, aril- (alquileno C^-C^) o aril- (alquileno C!-C ) donde el resto arilo está sustituido con de uno a tres R11, o heteroaril- (alquileno Ci-C4) o heteroaril- (alquileno C1-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R15 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4; R17 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, (alquil Cx-C8) carbonilo o (alcoxi Ci-C8) carbonilo ; R18 es (alquil Cx-C4) carbonilo o (alquil Cx-d) carbonilo sustituido con de uno a cinco R8, (cicloalquil C3-C6 ) carbonilo o (cicloalquil C3-C6) carbonilo donde el cicloalquilo está sustituido con de uno a cinco R9,- R20 es hidrógeno o alquilo Ci-C8; cada R21 y R22 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C^-Ce o haloalquilo Ci-C8; cada Z1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo CÍ-GJ, haloalquilo CX-C4, alcoxi CX-C4 o haloalcoxi Ci-C4.
15. Un proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Q es -C (=0) N (Re) R7 , -C(R15) (R16) N (R17) R18 o un heterociclo seleccionado entre H1-H9.
16. Un proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Q es -C (=0) (R6) R7 y R7 es un grupo fórmula (A) .
17. Un compuesto de fórmula I caracterizado porque P, R1, R2 y n son como se han definido para el compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal de N-óxido del mismo; o un compuesto de fórmula III donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16; o una sal de iV-óxido del mismo; o un compuesto de fórmula IV donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1-16; o una sal de N-óxido del mismo; o un compuesto de fórmula XXIII (XXIII) donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, donde W es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido, Y es arilo opcionalmente sustituido y Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido; o una sal o W-óxido del mismo; o un compuesto de fórmula XXIV donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I en cualquiera de conformidad con las reivindicaciones 1-16, y Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido; o una sal de N-óxido del mismo.
18. Una mezcla caracterizada porque comprende compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula IA donde R1 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; P es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, o un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, y donde los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; n es 0 o 1; donde la mezcla está enriquecida en el compuesto de fórmula I ; o una mezcla que comprende un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IIIA donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I; donde la mezcla está enriquecida en el compuesto de fórmula III; o una mezcla que comprende un compuesto de fórmula IV y un compuesto de fórmula IVA donde R1, R2 y P son como se han definido para el compuesto de fórmula I; donde la mezcla está enriquecida en el compuesto de fórmula IV. una mezcla que comprende un compuesto de fórmula XXIII y un compuesto de fórmula XXIIIA donde R1, R2 y P son como se han definido para el compuesto de fórmula I, y Y es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido, W es arilo opcionalmente sustituido y Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido, donde la mezcla está enriquecida en el compuesto de fórmula XXIII; o una mezcla que comprende un compuesto de fórmula XXIV y un compuesto de fórmula XXIVA donde R1, R2 y P son como se han definido para el compuesto de fórmula I, donde Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquileno opcionalmente sustituido, donde la mezcla está enriquecida en el compuesto de fórmula XXIV.
19. Un compuesto de fórmula V caracterizado porqúe R1, R2 , A3, A4, R5a, R5b y n son como se han definido para el compuesto de fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, y R es halógeno, OH o alcoxi Ci-C15; o una sal de W-óxido del mismo; o un compuesto de fórmula VI donde R1, R2, A3, A4, R5a, R5b y n son como se han definido para el compuesto de fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, y XB es un grupo saliente; o una sal de i7-óxido del mismo.
20. Un compuesto de fórmula XXIIIr caracterizado porque P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, donde es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido, Y es arilo opcionalmente sustituido y Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilálquileno opcionalmente sustituido; o una sal o N-óxido del mismo; o un compuesto de fórmula XXIVr (XXIVr) donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, y Z es alquilo opcionalmente sustituido o arilálquileno opcionalmente sustituido; o una sal de N-óxido del mismo.
21. Un proceso para preparar un compuesto pesticida de fórmula I de conformidad con la reivindicación 15 o de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el proceso comprende llevar a cabo el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
22. Un método para controlar insectos, acáridos, nematodos o moluscos, caracterizado porque comprende aplicar a una plaga, al emplazamiento de una plaga o a una planta susceptible de ser atacada por una plaga una mezcla enriquecida enantioméricamente de un compuesto de fórmula I • de conformidad con la reivindicación 18. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona procesos estereoselectivos para preparar compuestos de fórmula donde P es fenilo, naftilo, un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, o un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como miembros anulares, y donde los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; R1 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R2 es arilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido; n es 0 o 1 ; incluido el proceso que comprende (a- i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I ; con nitrometano en presencia de un catalizador quiral obtener un compuesto de fórmula III donde P, R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula I; y (a-ii) ciclar reductivamente el compuesto de fórmula III para obtener el compuesto de fórmula I . La invención también proporciona intermedios útiles para procesos para la síntesis de compuestos de fórmula (I) .
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103534237B (zh) 2011-05-18 2016-06-15 先正达参股股份有限公司 基于芳硫基乙酰胺衍生物的杀虫化合物
WO2013026929A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds
BR112014004235A2 (pt) * 2011-08-25 2017-03-21 Syngenta Participations Ag derivados de isoxazolina como compostos inseticidas
CN103764643B (zh) * 2011-08-25 2016-05-25 先正达参股股份有限公司 用于制备硫杂环丁烷衍生物的方法
EP3896058A3 (en) * 2011-10-03 2022-01-12 Syngenta Participations Ag Enantionselective processes to insecticidal 3-aryl-3-trifluoromethyl-substituted pyrrolidines
WO2013050301A1 (en) * 2011-10-03 2013-04-11 Syngenta Participations Ag Enantionselective processes to insecticidal 3-aryl-3-trifluoromethyl-substituted pyrrolidines
AU2013259847B2 (en) 2012-05-09 2015-09-03 Zoetis Services Llc Azetidine derivatives as antiparasitic agents
BR112015002375A2 (pt) 2012-08-03 2017-07-04 Syngenta Participations Ag métodos de controle de insetos
CN103772233B (zh) * 2014-01-06 2015-06-10 华东师范大学 一种含多氟烷基五元环状硝酮衍生物及其制备方法
JP7325328B2 (ja) * 2016-12-21 2023-08-14 エフ エム シー コーポレーション ニトロン除草剤
GB201800894D0 (en) * 2018-01-19 2018-03-07 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
CN118076600A (zh) * 2022-09-21 2024-05-24 青岛康乔药业集团有限公司 含五元杂环的化合物及其制备方法和应用
CN120774881A (zh) * 2024-04-01 2025-10-14 山东康乔生物科技有限公司 一种含砜五元杂环基的异噁唑啉类化合物的制备方法
CN119504491B (zh) * 2024-11-25 2025-11-18 哈尔滨理工大学 一种光学纯β-氰基酮的高效制备方法及应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US62009A (en) * 1867-02-12 Charles t
US102011A (en) * 1870-04-19 Improvement in dovetailing-machine
JP5007788B2 (ja) 2005-05-16 2012-08-22 日産化学工業株式会社 ジヒドロアゾール置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
UY30090A1 (es) 2006-01-16 2007-08-31 Syngenta Participations Ag Insecticidas novedosos
DE102006015467A1 (de) 2006-03-31 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
JP5164525B2 (ja) * 2006-11-01 2013-03-21 日本曹達株式会社 含窒素へテロ環化合物および有害生物防除剤
US8053452B2 (en) 2007-06-29 2011-11-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline or enone oxime compound, and pest control agent
TWI556741B (zh) * 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
US8268754B2 (en) * 2007-12-07 2012-09-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted dihydroazole compound and pest control agent
TWI411395B (zh) 2007-12-24 2013-10-11 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
AU2009211909A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Bayer Cropscience Ag Insecticidal arylpyrrolines
BRPI0917369A2 (pt) * 2008-08-22 2015-08-04 Syngenta Participations Ag Compostos inseticidas
CN101519335A (zh) * 2009-04-10 2009-09-02 北京化工大学 一种提高多相不对称催化反应对映体选择性的方法
JP2010254629A (ja) 2009-04-27 2010-11-11 Bayer Cropscience Ag 光学活性アゾリン誘導体
CN102803257B (zh) * 2009-06-22 2015-10-14 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
JP2011219431A (ja) * 2010-04-13 2011-11-04 Bayer Cropscience Ag 新規アリールニトロアルカン誘導体

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