MX2012014161A - Preparacion de gadobutrol en un proceso en un recipiente por medio de dmf acetal y n-metilimidazol. - Google Patents
Preparacion de gadobutrol en un proceso en un recipiente por medio de dmf acetal y n-metilimidazol.Info
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Abstract
Se describe un proceso para la preparación del complejo de gadolinio de N-(1-hidroximetil-2, 3-dihidroxipropil)-1, 4, 7-triscarboximetil-1, 4, 7, 1 O-tetraazaciclododecano "gadobutrol = Gadovist(r)" en un proceso en un recipiente por medio de DMF acetal y N-metilimidazol. El Gadovist es un agente de contraste que contiene gadolinio para tomografía de resonancia magnética nuclear y fue aprobado desde el año 2000 en Alemania en la indicación de "amplificación por contraste en tomografía de resonancia magnética craneal y espinal".
Description
PREPARACIÓN DE GADOBUTROL EN UN PROCESO EN UN RECIPIENTE
POR MEDIO DE D F ACETAL Y N-METILIMIDAZOL
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un proceso para la preparación del complejo de gadolinio de N-(1-hidroximetil— 2,3— dihidroxipropil)— 1 ,4,7-triscarbox¡metil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecano "gadobutrol = Gadovist®" en un proceso en un recipiente por medio de DMF acetal y N-metilimidazol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El Gadovist es un agente de contraste que contiene gadolinio para tomografía de resonancia magnética nuclear y fue aprobado desde el año 2000 en Alemania en la indicación de "amplificación por contraste en tomografía de resonancia magnética craneal y espinal".
El agente de contraste para MRT Gadovist® 1.0 es uno de los más recientes desarrollos en el campo de los agentes de contraste de MR que contienen gadolinio (documento EP 0448191 B1 ). Se usa para investigaciones que requieren una alta concentración de agente de contraste -por ejemplo, para la diagnosis de un ACV o para la investigación de vasos sanguíneos, por ejemplo, en tumores.
El efecto que imparte el contraste se basa en gadobutrol, un complejo no iónico que consiste en gadolinio (III) y el ligando macrocíciico ácido dihidroxi(hidrox¡metil)propiltetráazac¡clododecan-triacético (butrol).
El Gadobutrol, en las dosis clínicamente recomendadas, lleva a una reducción en los tiempos de relajación de protones en el agua de los tejidos.
(+,-) HO HO Gadobutrol
Debido a su significancia como agentes de imágenes de diagnóstico, en particular en diagnósticos MRI, existen diversos métodos para la preparación de complejos metálicos, en particular el complejo de gadolinio, de N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-1 ,4,7-triscarboximetil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecano "gadobutrol" (documento DE 4009119). A pesar de los avances logrados en comparación con los métodos originales, aún existe la necesidad de opciones dé síntesis mejores para el medio ambiente y de menores costos que sean viables en particular en una escala industrial.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se describe un proceso para la preparación del complejo de gadolinio de N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-1 ,4,7-triscarboximetil-1 ,4,7,10-tetraazac¡clododecano "gadobutrol = Gadovist®" en un proceso en un recipiente por medio de DMF acetal y N-metilimidazol. El Gadovist es un agente de contraste que contiene gadolinio para tomografia de resonancia magnética nuclear y fue aprobado desde el año 2000 en Alemania en la indicación de "amplificación por contraste en tomografia de resonancia magnética craneal y espinal".
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se halló, sorprendentemente, que a partir de cicleno (1 ,4,7,10-tetraazaciclododecano) de la fórmula 1 (documento DE 19608307), que en el ínterin se puede comprar en condiciones muy favorables, se puede preparar el gadobutrol conforme a las especificaciones en alto rendimiento sin aislamiento de intermediarios, y, así, son claramente superiores a los métodos
Gadobutrol
que incluyen el aislamiento intermedio en purificación intermedia, en especial con respecto al rendimiento y al tiempo de producción. El método de la invención es claramente superior al arte previo más cercano (Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093 y DE 19724186.7) y al método descrito en el documento EP 1343770 B1 , en el que el ligando de butrol se aisla como un complejo de litio.
A partir de cicleno, tal como se describe en el documento EP 0596586 B1 , se hace reaccionar con 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5.1 ,0]octano, luego se saponifica por adición de agua e hidróxido de litio el intermediario de formilo y se hace reaccionar con ácido cloro- o bromoacético, en donde como captadores de bases sirven hidróxido de litio o N-metilimidazol, se acidifican en el mismo recipiente con ácido clorhídrico o ácido bromhídrico y se complejiza con gadolinio. El complejo de gadolinio precipita al eliminar el solvente por destilación y adición de etanol o isopropanol y se filtra y, después de una breve limpieza intermedia del agitador de reacción, se disuelve en agua directamente desde el filtro (aún húmedo) y se vuelve a enjuagar para llevar a cabo una cristalización final en etanol. El método no usa un intercambiador iónico y también evita el aislamiento intermedio del ligando de butrol en forma libre o incluso como el complejo de litio, tal como se describe en el documento EP 1343770 B1.
Las ventajas de este método son un alto rendimiento sin aislamiento y purificación intermedia de intermediarios usando bases suaves tales como hidróxido de litio o N-metilimidazol. En el método, las sales de litio se pueden recuperar ventajosamente y posteriormente se pueden realimentar otra vez en el ciclo de producción. La generación de desechos es más ventajosa en comparación con los
métodos del arte previo dado que todo se realiza en un solo recipiente, no teniendo lugar así la elaboración con licores madre, limpieza de aparatos filtrantes, etc. Mediante una determinación precisa del contenido de ligando antes de la complejización del gadolinio, se puede evitar exitosamente el gadolinio en el agua residual, dado que la cantidad de gadolinio se puede regular de modo tal que todo el metal se complejice por el jigando de butrol. El método se puede controlar con un agitador y un aparato de filtración. La limpieza intermedia se lleva a cabo sólo con agua; no es necesario un secado y la siguiente preparación se puede llevar a cabo de forma directa. Esto asegura un uso óptimo del aparato y permite una operación semicontinua. Con este nuevo método de la invención se logró una significativa reducción de los costos de preparación de gadobutrol una vez más.
El nuevo método de la invención se implementa de la siguiente manera:
Se prepara Gadobutrol haciendo reaccionar cicleno, tal como se describe en el documento EP 0596586, con 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5.1.OJoetano a temperaturas de 80 a 200 °C, con preferencia a 100-140 °C, durante 8-40 horas, con preferencia durante 12-30 horas, luego extrayendo con agua e hidrolizando el intermediario de formilo por adición de 1 a 5 equivalentes de hidróxido de litio a 50-100 °C, con preferencia a 100 °C, durante 2-24 horas, con preferencia 8-16 horas, luego añadiendo ácido cloro- o bromoacético, con preferencia ácido cloroacético y haciendo reaccionar, a temperaturas de 40-150 °C, hidróxido de litio, con preferencia 40-90 °C, a un pH de 8-14, con preferencia a pH 9-13, durante 0,5 a 24 horas, con preferencia durante 1 a 6 horas. Posteriormente, se ajusta a un pH de 1-4,5 con ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, con preferencia 2,0-4,0, se agita a 20-100 °C durante 0,5-24 horas, con preferencia durante 0,5-5 horas, con preferencia a 30-70 °C, luego se determinó el contenido de ligando de butrol y luego se añadió la cantidad estequiométrica de una sal de gadolinio, como óxido de gadolinio, carbonato de gadolinio o cloruro de gadolinio, pero preferentemente óxido de gadolinio y posteriormente, agitación a 50-100 °C, con preferencia 70-100 °C durante 1 a 12 horas, con preferencia durante 1-5 horas. Después de completar la complejizaciónse ajusta el pH a 4-8, pero preferentemente 6-7,5, por adición de
hidróxido de litio (como un sólido o una solución acuosa). Posteriormente, extensa concentración a presión reducida y opcionalmente destilación de agua azeotropicamente después de la adición de etanol o isopropanol, con preferencia etanol, a una temperatura elevada de 70-80 CC. Se continúa la destilación, de ser apropiado, hasta alcanzar un contenido de agua del 1-20%, con preferencia del 5-10%. En estas condiciones, se precipita el producto de gadobutrol, incluso estando aún caliente. Luego se enfría hasta 0-^30 °C, con preferencia 5-20 °C y se filtra el producto. El producto aún húmedo para filtrar se disuelve del filtro con un poco de agua a 20-60 °C, con preferencia 20-40 °C y se recristaliza, finalmente, de etanol. Eventualmente, el agua se elimina ampliamente de forma azeotrópica para este fin, en cuyo caso el producto se precipita a la temperatura de ebullición. La mezcla se enfria hasta 0-20 °C, el producto se filtra, se lava con un poco de etanol frío (con preferencia, 0-20 °C) y luego se seca.
Un producto así obtenido se caracteriza por alta calidad y pureza y corresponde a los requerimientos deseados de la especificación.
Ejemplo
Bajo nitrógeno, se añaden 20 I de dimetilformamida dimetilacetal (DMF acetal) a 24,0 kg (139,34 mol) de cicleno (= 1 ,4,7,10-tetraazaciclododecano) en 200 I de tolueno. La temperatura se eleva lentamente y se destila el azeótropo de metanol/dimetilamina/tolueno. Posteriormente, el solvente se deslila por completo a presión reducida. El aceite que queda se deja enfriar hasta 50 °C y luego se añaden 22,44 kg (147,86 mol) de 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5.1.Ojoctáno (contenido de aproximadamente 95%) (también bajo nitrógeno), seguido de agitación a una temperatura de camisa de 130 °C durante 12 horas. La mezcla se enfría luego hasta 40 °C y se añaden 200 I de agua y 17,53 kg (418,0 mol) de hidróxido de litio monohidratado. La mezcla se calienta a reflujo durante 8 horas, luego aproximadamente se destilan 140 I de agua a presión reducida, luego se enfría hasta temperatura ambiente y posteriormente se procesa.
46,66 kg (493,83 mol) de ácido cloroacético se disuelven en 50 kg de agua y se enfrían hasta 5 °C. A esta solución, se añaden 20,73 kg (494,1 mol) de hidróxido de litio monohidrato. La solución así preparada se añade luego a la solución descrita con anterioridad. La mezcla se calienta hasta una temperatura interna de aproximadamente 65 °C y, a esta temperatura, se añade un total de 12,0 kg (286,1 mol) de hidróxido de litio monohidrato (aproximadamente 5-6 porciones) o la cantidad equivalente de N-metilimidazol, durante 2 horas. La mezcla se agita luego durante 1 hora a 65 °C. El pH se ajusta a 1 con ácido clorhídrico concentrado y la agitación se continúa durante 30 minutos a 65 °C. Después de enfriar hasta 20 °C, el pH se ajusta hasta 3,5 con hidróxido de litio monohidrato y luego se determinar el contenido de ligando de butrol (= N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-1 ,4,7-triscarboximetil-1 ,4J,10-tetraazaciclododecano) por HPLC contra un estándar externo. Esto produce un contenido corregido del 94.7%. A continuación, se añaden 23,92 kg (65,97 mol) de óxido de gadolinio y la mezcla se agita durante 1 hora a 90 °C. Después de completar la complejización (la suspensión original se vuelve una solución clara), el pH se ajusta a 7,0 por adición de hidróxido de litio monohidrato. El agua se destila a presión reducida hasta que quede una solución viscosa en el agitador, que aún se puede agitar. A esta solución se añaden, a temperatura elevada (aproximadamente 80 °C), 1350 I de etanol que se hierve a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfría hasta 10 °C y la suspensión cristalina precipitada se filtra y luego se lava dos veces con 100 I de etanol. La torta filtrante, aún húmeda con etanol, se disuelve en el filtro en 75 I de agua y la solución se filtra a través de un cartucho filtrante. Luego se añaden 750 I de etanol y la solución se calienta a reflujo durante 5 horas. Tras enfriar hasta 10 °C y filtrar la suspensión cristalina precipitada, la última se lava dos veces con 75 kg de etanol y se seca a presión reducida a 60 °C.
Rendimiento: 78,89 kg = 130,46 mol, correspondiente al 84,6% del teórico, en base al polvo cristalino incoloro de 1 ,4,7,10-tetraazaciclododecano usado (corregido para agua y solvente residual). Contenido de agua (Karl-Fischer): 4,12%
Pérdida por secado: 1 ,15%
Análisis elemental (corregido para agua):
HPLC (método al 100%): >99%
Claims (3)
1. Un proceso para la preparación del complejo de gadolinio de N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-1 ,4,7-tr¡scarboximetil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecano, haciendo reaccionar cicleno con 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5.1.0]octano y dimetilformamida dimetilacetal, saponificando el intermediario de formilo por adición de hidróxido de litio, añadiendo ácido cloro- o bromoacético y haciendo reaccionar hidróxido de litio o N-metilimidazol, ajusfando a un pH ácido con ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, posteriormente determinando el contenido de ligando de butrol y añadiendo la cantidad estequiométrica de una sal de gadolinio.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende la reacción de cicleno con 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5.1.0]octano y dimetilformamida dimetilacetal a temperaturas de 80 a 200 °C y saponificación del intermediario de formilo por adición de 1 a 5 equivalentes de hidróxido de litio a 50-100 °C durante 2-24 horas, adición de ácido cloro- o bromoacético y reacción a temperaturas de 40-150 °C de hidróxido de litio o N-metilimidazol y posteriormente ajuste a un pH de 1-4,5 con ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, luego determinación del contenido del ligando de butrol y adición de la cantidad estequiométrica de óxido de gadolinio, carbonato de gadolinio o cloruro de gadolinio y agitación a 50-100 °C durante 1 a 12 horas.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que comprende la reacción con 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5.1.0]octano a temperaturas de 80 a 200 °C, durante 8-40 horas, con preferencia, durante 12-30 horas, disolución en agua y reacción del intermediario de formilo por adición de 1 a 5 equivalentes de hidróxido de litio a 50-100 °C, con preferencia, a 100 °C, durante 2-24 horas, luego adición de ácido cloro- o bromoacético y reacción, a temperaturas de 40-150 °C, de hidróxido de litio o N-metilimidazol, con preferencia, 40-90 °C, a un pH de 8-14, con preferencia, a pH 9-13, durante 0,5 a 24 horas, con preferencia, durante 1 a 6 horas, ajuste a un pH de 1-4,5 con ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, con preferencia, 2,0-4,0, agitación a 20-100 °C durante 0,5-24 horas, con preferencia, durante 0,5-5 horas, luego determinación del contenido del ligando de butrol y adición de la cantidad estequiométrica de una sal de gadolinio y agitación a 50-100 °C, con preferencia, 70-100 °C durante 1a 12 horas, después de completar la complejización, ajuste del pH a 4-8, pero, con preferencia, 6-7,5, por adición de hidróxido de litio y posteriormente concentración a presión reducida y opcionalmente destilación de agua de forma azeotrópica después de la adición de etanol o isopropanol, a una temperatura elevada de 70-80 °C, a un contenido de agua del 1-20%, con preferencia, 5-10%, enfriamiento hasta 0-30 °C, con preferencia, 5-20 °C, filtración del producto y recristalización de etanol.
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|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |