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MX2012013818A - Procesos para la resolucion de derivados de (s)-5-alcoxi-2-amino-t etralina sustituida con nitrogeno. - Google Patents

Procesos para la resolucion de derivados de (s)-5-alcoxi-2-amino-t etralina sustituida con nitrogeno.

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MX2012013818A
MX2012013818A MX2012013818A MX2012013818A MX2012013818A MX 2012013818 A MX2012013818 A MX 2012013818A MX 2012013818 A MX2012013818 A MX 2012013818A MX 2012013818 A MX2012013818 A MX 2012013818A MX 2012013818 A MX2012013818 A MX 2012013818A
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MX
Mexico
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methoxy
compound
propyl
salt
Prior art date
Application number
MX2012013818A
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English (en)
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Magali Palacio
Celal Ates
Veronique Pinilla
Arnaud Schule
Paul Deutsch
David Vasselin
Nicolas Carly
Jean-Pierre Delatinne
Ganesh Phadtare
Maria Luisa Escudero Hernandez
Swapnil Yenande
Original Assignee
Ucb Pharma Gmbh
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Filing date
Publication date
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Abstract

La presente invención proporciona una síntesis alternativa de aminotetralinas N-sustituidas que comprenden la resolución de aminotetralinas N-sustituidas de la fórmula (II), en donde R1, R2 y R3 son como se definió para el compuesto de la fórmula (I).

Description

PROCESOS PARA LA RESOLUCION DE DERIVADOS DE (S) - 5 -ALCOXI - 2 - AMINO-TETRALINA SUSTITUIDA CON NITROGENO Campo de la invención La presente solicitud de la patente se refiere a un proceso nuevo para la preparación de aminotetralinas sustituidas con nitrógeno.
En particular, la presente solicitud de patente se refiere a un proceso nuevo para la preparación de aminotetralinas sustancial y ópticamente puras sustituidas con nitrógeno.
En una modalidad particular, la presente solicitud se refiere a un proceso mejorado para la fabricación de rotigotina .
Antecedentes de la Invención Rotigotina es la Denominación Común Internacional (INN) del compuesto ( - ) - 5 , 6 , 7 , 8 - etrahidro- 6- [propil- [2- (2- tienil) etil] -amino] -1-naftalenol que tiene la estructura que se muestra a continuación rotigotina La rotigotina es un agonista de dopamina no ergolínica Ref . : 236826 D1/D2/D3 que se parece estructuralraente a la dopamina y tiene un perfil de receptor similar pero una alta afinidad al recepto .
En contraste con otros agonistas de dopamina no ergolínico, la rotigotina tiene actividad Di significativa, lo que puede contribuir a una acción más fisiológica.
En contraste con los compuestos ergolínicos, la rotigotina tiene una muy baja afinidad por los receptores 5 HT2B y por lo tanto un riesgo bajo de inducir fibrosis.
Las acciones sobre los receptores no dopaminérgicos (tales como el agonismo 5-HT1A y antagonismo A2B) pueden contribuir a otros efectos benéficos, tales como la actividad antidiscinética, la actividad neuroprotectora y los efectos antidepresivos .
La rotigotina se describe como un agente activo para tratar pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson (descrito en WO 2002/089777) , el síndrome de Parkinson plus (descrito en WO 2005/092331) , depresión (descrito en la patente WO 2005/009424) y el síndrome de piernas inquietas (descrito en WO 2003/092677) , así como para el tratamiento o la prevención de la pérdida neuronal dopaminérgica (descrito en patente WO 2005/063237) y el tratamiento de dolor (PCT/EP2007/005381) .
La solicitud de patente internacional WO01/38321 describe un procedimiento de fabricación de aminotetralinas sustituidas con nitrógeno y, en particular, rotigotina .
La solicitud de patente internacional WO2010/043571 describe un procedimiento para la fabricación de rotigotina que involucra la resolución de sal diastereoisomérica de aminotetralinas .
La patente US 4,968,837 describe la resolución diastereoisomérica de 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- 5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amina con ácido L-dibenzoil-tartárico .
La solicitud de patente US n°2007/l85346 se refiere a un método y una placa o un kit útil para la selección de agentes de resolución, combinaciones y condiciones para . separar isómeros ópticos.
Cusack N. J. et al. en Drugs of the Future (Prous Science, ES, Vol . 18, n°ll, 1 Enero 1993, páginas 1005-10008) describe un proceso de fabricación de rotigotina involucrado en la resolución diastereoisomérica de 2- (N-propilamino) -5-metoxitetralina .
La solicitud de patente europea EP 1 975 161 Al se refiere al uso de compuestos tetrahidro-naftalén-amina sustituido con heterociclilo para el tratamiento de enfermedades mediadas por la afinidad al receptor 5-HT7.
Wikstoem H. et al . en el Journal of Medicinal Chemistry (American Chemical Society, Washington, US, vol. 28, n°2, 1 Enero 1985, páginas 215-225) describe la resolución diastereoisomérica de 2- (N-propilamino) -5-metoxitetralina con ácido (R) - ( - ) -O-metilmandélico .
Brown et al. en Bioorganic and Medicinal Chemistry (Pergamon, GB, vol.17, n°ll, 1 June 2009, páginas 3923-3933), Balaram Ghosh et al. en Journal of Medicinal Chemistry (American Chemical Society, Washington, US, vol.53, 1 Enero 2010, páginas 1023-1037), Hove Ten W. et al. en Journal of Organic Chemistry (American Chemical Society, Easton; . US, vol 50, 1 Enero 1985, páginas 4508-4514), Sonesson C. et al. en European Journal of Medicinal Chemistry (Editions Scientifiques Elsevier, París, FR, vol.38, 1 Enero 1995, páginas 1319 a 1329) y la solicitud de patente china n°CN 1017717392A se refieren al uso de ácidos fosfónicos quirales y en particular clocifos como agentes para la resolución diastereoisomérica .
La solicitud de patente internacional . WO2010/043571 describe un proceso para la preparación de (S) - (-) -2- (N-propilamino) -5-metoxitetralina y (S) - ( - ) -2 - (N-propilamino) -5 -hidroxitetralina por resolución óptica de las mezclas racémicas correspondientes con ácidos orgánicos ópticamente activos tales como (+) -N- (3 , 5-dinitrobenzoilo) -a-fenilglicina.
Selditz U. et al. en Die Pharmazie (Govi Verlag Pharmazeutischer Verlag Gmbh, Eschborn, DE, vol. 54, n°3, 1 Enero 1999, páginas 183-191) describe la separación quiral de 2-amido tetralinas utilizando C02 supercrítico .
Chumpradit S. et al. en Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (John Wiley, Chichester, GB, vol . 36, n°ll, 1 Enero 1995, páginas 1051-1062) describe la separación quiral de 2-acetamidotetralinas.
Jansen J. M. et al. en Chirality (Wiley-Liss, New York, US, vol. 6, 1 Enero 1994, páginas 596-604), describe la separación quiral de 2-amido tetralinas utilizando una fase estacionaria con base de celulosa.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona un proceso alternativo y mejor para la fabricación de rotigotina .
En particular, la presente invención se refiere a un proceso de fabricación de intermediarios sintéticos que son útiles para la preparación de aminotetralinas sustituidas con nitrógeno y en particular útiles para la síntesis de rotigotina, y sales de los mismos.
Descripción Detallada de la Invención En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un proceso de fabricación de aminotetralinas sustituidas con (S) -N ópticamente enriquecidas de la fórmula (I) , en donde R1 es alquilo; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilcarbonilo o alquilcarbonilo . que comprende la resolución de aminotetralinas sustituidas con N de la fórmula (II) , en donde R1, R2 y R3 son como se han definido para el compuesto de la fórmula (I) , como se muestra en el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 El término "ópticamente enriquecido" , como se utiliza aquí cuando se hace referencia a un compuesto particular significa que más de 50%, preferiblemente más de 75%, más preferiblemente más de 85%, más preferiblemente más de 94% del compuesto tiene el centro estereogénico indicado por (*) en una configuración dada (R) o (S) .
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un proceso de fabricación de aminotetralinas sustituidas con (S) -N sustancial y ópticamente puras de la fórmula (I) , en donde R1 es alquilo; y y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilcarbonilo o alquilcarbonilo . que comprenden la resolución de aminotetralinas sustituidas con N de la fórmula (II) .
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) de acuerdo con la presente invención pueden estar presentes en forma de base libre o de sal.
La sal generalmente resulta de la reacción de la base libre de los compuestos con un ácido mineral de la fórmula HX.
El término "sustancial y ópticamente puro" como se usa aquí cuando se hace referencia a un compuesto particular significa que por lo menos 95%, preferiblemente por lo menos 96%, más preferiblemente por lo menos 97%, lo más preferiblemente por lo menos 98%, incluso más preferiblemente por lo menos 99% del compuesto tiene el centro estereogénico indicado por (*) en una configuración dada (R) o (S) .
El término "alquilo", como se usa aquí, es un grupo que representa radicales hidrocarburo monovalentes, saturados que tienen fracciones lineales (sin ramificar) o ramificadas, o combinaciones de las mismas, y que contienen, 1-20 átomos de carbono, preferiblemente 1-8 átomos de carbono, lo más preferiblemente 1-6 átomos de carbono; lo más preferiblemente los grupos alquilo tienen de 1-4 átomos de carbono.
Los grupos "alquilo" de acuerdo con la presente invención pueden estar sin sustituir o sustituidos. Los grupos alquilo preferidos son alquilo Ci-4. Ejemplos de tales alquilos Ci-4 son metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, ter-butilo .
El término "alcoxicarbonilo" , como se usa aquí, se refiere al grupo-C (0) 0Ra en donde Ra es un grupo alquilo como se definió anteriormente.
El término "ariloxicarbonilo" , como se usa aquí se refiere al grupo-C (0) 0Rb en donde Rb es un grupo arilo como se define aquí.
El término "arilo" , como se usa aquí se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un solo anillo (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo naftilo) .
El término "arilcarbonilo" , como se usa aquí se refiere a un grupo -C(0)Rb en donde Rb es un grupo arilo como se definió anteriormente.
El término "alquilcarbonilo" , como se usa aquí se refiere a un grupo -C(0)Ra en donde Ra es un grupo alquilo como se definió anteriormente.
El término "resolución" como se utiliza aquí se refiere a la separación de una mezcla de enantiómeros en sus enantiómeros individuales correspondientes.
Los enantiómeros pueden estar presentes en la mezcla en diferentes proporciones de enantiómero en comparación con el otro .
Particularmente, la mezcla es una mezcla racémica. Una mezcla racémica como se define aquí es una mezcla que comprende 50% de un enantiómero y 50% del otro enantiómero.
La resolución se puede lograr por varios métodos incluyendo conversión a diastereoisómeros , absorción diferencial, reconocimiento quiral, procesos bioquímicos, separación mecánica, resolución cinética y desracemización como se detalla en Jerry arch en "Advanced Organic Chemistry" , cuarta edición, Capítulo 4, páginas 120 -125.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un compuesto sustancial y ópticamente puro de la fórmula (I) mediante la resolución de sal diastereoisómerica del compuesto de la fórmula (II) como se muestra en el siguiente esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2 En una modalidad particular de acuerdo con la presente invención, la resolución de la sal diastereoisómerica del compuesto de la fórmula (II) es llevado a cabo por: (i) hacer reaccionar la base libre del compuesto de la fórmula (II) con un ácido sustancial y ópticamente puro (IV) en un solvente para producir sales diastereoisoméricas (V) y (V ) ; (ii) cristalizar la sal diastereoisomérica resultante (V) en un solvente; (iii) hacer reaccionar la sal diastereoisomérica (V) con una base para producir el compuesto de la fórmula (I) ; y (iv) opcionalmente hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (I) obtenido en el paso (iii) con un mineral ácido en un solvente para producir una sal del compuesto de la fórmula (I) .
En otra modalidad particular de acuerdo con la presente invención, la resolución de la sal diastereoisomérica del compuesto de la fórmula (II) se realiza típicamente por: (i) hacer reaccionar la base libre del compuesto de la fórmula (II) con un ácido sustancial y ópticamente puro (IV) en un solvente para producir las sales diasteroisoméricas (V) y (V) ; (ii) filtrar la sal diastereoisomérica (V) fuera del medio de reacción; (iii) hacer reaccionar la sal diastereoisomérica (V) presente en los licores madre con una base para producir el compuesto de la fórmula (I) ; y (iv) opcionalmente hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (I) obtenido en el paso (iii) con un mineral ácido en un solvente para producir una sal del compuesto de la fórmula (I) .
Alternativamente, los pasos (iii) y (iv) en las modalidades anteriores pueden ser sustituidos mediante la reacción de la sal diastereoisomérica (V) con un mineral ácido para proporcionar directamente la sal del compuesto de la fórmula (I) .
Si el compuesto de la fórmula (II) está en forma de sal, por ejemplo sal de hidrocloruro o hidrobromuro , después tal sal va a ser tratada con una base antes de los pasos (i) de los procesos mencionados anteriormente.
Los compuestos sustancial y ópticamente puros de la fórmula (I), (V) y (V) pueden ser opcionalmente recristalizados o resuspendidos en un solvente con el fin de incrementar la pureza óptica de los compuestos como se considere necesario por la persona experimentada en la técnica.
En una modalidad particular adicional de acuerdo con la presente invención y como se muestra en el esquema de reacción 3, la sal diastereoisomérica no deseada (V) puede ser reciclada en la sal HX del compuesto de la fórmula (II) , que entonces puede experimentar nuevamente los procesos descritos en el esquema de reacción 2 para producir el compuesto de la fórmula Esquema de reacción 3 Tal transformación se produce típicamente por: (v) tratar la sal diastereoisomérica (V ) con una base para dar el enantiómero no deseado (III) ; (vi) racemizar el enantiómero (III) en la base libre del compuesto de la fórmula (II) por tratamiento con un agente de racemización; (vii) tratar el compuesto de la fórmula (II) con HX para producir la sal HX del compuesto (II) .
Estos pasos adicionales proporcionan la ventaja particular de reciclaje de la sal no deseada (V) en el compuesto racémico inicial de la fórmula (II) que finalmente puede transformarse en el enantiómero deseado (I) a través de un proceso iterativo, aumentando así el rendimiento global del proceso y la reducción de la formación de material de desecho .
En una modalidad particular de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula (II) es una mezcla racémica tal como se define aquí.
Los compuestos de la fórmula (II) que son particularmente adecuados para someterse a la resolución de la sal diastereoisomérica de acuerdo con la presente invención son compuestos de la fórmula (II) en donde R1 y R2 son alquilo y R3 es hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula (II) puede estar en forma de una base libre o en forma de sal.
Ejemplos de sales de los compuestos de la fórmula (II) son las sales de hidrocloruro e hidrobromuro .
Los compuestos de la fórmula (II) en donde R1 y R2 son alquilo y R3 es hidrógeno pueden ser obtenidos a través de la alquilación reductiva de la tetralona correspondiente (VI) por reacción con una amina de la fórmula (VII) , en donde R2 y R3 son como se definieron para el compuesto de la fórmula (II) , en un solvente y en la presencia de hidrógeno o un hidruro, tal como se muestra en el esquema de reacción 4, o de acuerdo con cualquier otro método conocido por la persona experimentada en la técnica.
Esquema de reacción 4 Los compuestos de la fórmula (II) obtenidos de acuerdo al esquema de reacción 4 se pueden aislar como tales o generarse in sítu en el medio de reacción y transformase directamente en sales diastereoisómericas (V) mediante la reacción con un ácido sustancial y ópticamente puro (IV) en un solvente.
Alternativamente los compuestos de la fórmula (II) , en donde R3 es hidrógeno, pueden obtenerse por la reacción de una sal mineral de tetralina de la fórmula (X) con un aldehido de la fórmula (XI) , como se muestra en el siguiente esquema de reacción 5, de acuerdo con métodos conocidos por las personas experimentadas en la técnica.
Esquema de reacción 5 En una modalidad particular adicional, la presente invención se refiere a un proceso de fabricación de hidrocloruro de (S-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (la) sustancial y ópticamente puro por resolución de la sal diastereoisomérica de una mezcla racémica de hidrocloruro de (1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (lia) en la presencia de un ácido sustancial y ópticamente puro (IV) y en un solvente, tal como se muestra en el siguiente esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6 Un compuesto de la fórmula (lia) es inicialmente transformado en la correspondiente base libre (II 'a) por reacción con una base de acuerdo con métodos conocidos por la persona experimentada en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (lia) de acuerdo con la presente invención pueden obtenerse por reacción de 5-metoxi-2-tetralona (Vía) con n-propil-araina (Vlla) como se describe en Journal of Medicinal Chemistry 1991 34, 3235-3241 o de acuerdo con cualquier otro método conocido por la persona experimentada en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (lia) de acuerdo con la presente invención pueden obtenerse por reacción de hidrocloruro de 5-metoxi-tetralina (Xa) con propionaldehído (Xla) de acuerdo con métodos conocidos por la persona experimentada en la técnica.
El compuesto de la fórmula (lia1) se hace reaccionar con un ácido sustancial y ópticamente puro de la fórmula (IV) como se describe en el paso (i) del Esquema de reacción 6.
Ejemplos de solventes que pueden utilizarse en el paso (i) del proceso de acuerdo con la presente invención son agua, alcoholes tales como metanol, etanol, propan-l-ol, propan-2-ol; éteres tales como MTBE (metil ter-butil éter) , THF ( tetrahidrofurano) , Me-THF (2-metil THF) ; esteres, tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo; una mezcla de dos o más de estos solventes.
En una modalidad particular de acuerdo con la invención, el solvente es una mezcla de agua y un solvente orgánico seleccionado de metanol, etanol, propan-l-ol, propan-2-ol, metil ter-butil éter (MTBE) , THF (tetrahidrofurano) , Me-THF (2-metil THF) , acetato de metilo, acetato de etilo o acetato de isopropilo; una mezcla de dos o más de estos solventes.
Ejemplos de bases que pueden utilizarse en el paso (i) del proceso de acuerdo con la presente invención son bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno fosfato de potasio, hidrógeno fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de sodio , o bases orgánicas tales como por ejemplo diisopropilamina, trietilamina, piperidina, pirrolidina .
La base preferida es seleccionada del grupo que consiste de carbonato de sodio, carbonato de potasio, diisopropil amina y trietilamina.
La proporción de ácido sustancial y ópticamente puro con respecto al compuesto de la fórmula (lia1) es generalmente de por lo menos 0.5 de equivalentes molares.
Ejemplos de ácidos sustancial y ópticamente puros (IV) de acuerdo con la presente invención son ácido (R) -2-metoxi-2-fenil acético (IVa) , ácido (R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroxiacético (IVb) , ácido (S) -2-hidroxi-3-fenilpropiónico (IVc) , ácido (S) - (+) -2- (6-metoxi-2-naftil) -propiónico (IVd) o ácido (R) -(-) -2- (6-metoxi-2-naftil) -propiónico (IVd), y ácido (R) -2- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidroindol-l-il) -propiónico (IVh) .
Los ácidos sustancial y ópticamente puros de la fórmula (IV) de acuerdo con la presente invención son ácido (R) -2-metoxi-2-fenil acético (IVa), ácido (R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroxiacético (IVb) y ácido (S) -2-hidroxi-3-fenilpropiónico (IVc) . Es de notar que estos ácidos dan muy buenos resultados aunque su uso como agentes de resolución ha sido escasamente descrito en la literatura.
La reacción de la base libre (lia1) con un ácido sustancial y ópticamente puro (IV) proporciona una mezcla de sales diastereoisoméricas (Va) y (Va) .
La sal diastereoisomérica deseada (Va) puede ser cristalizada o suspenderse directamente en el medio de reacción y después filtrarse fuera del medio de reacción.
Los solventes usados para la cristalización descrita en el paso (ii) son generalmente los mismos que los utilizados en el paso (i) . Cuando una mezcla de agua y un solvente orgánico se utilizan en el paso (i) , la fase acuosa se desecha antes de la cristalización y la fase orgánica restante se enfría para permitir que proceda la cristalización. La temperatura de aislamiento está comprendida preferiblemente entre -10°C y 0°C.
Opcionalmente, la fase orgánica se puede secar por técnicas de secado conocidas por la persona experimentada en la técnica.
En una modalidad particular, la fase orgánica es sembrada con un compuesto ópticamente puro de la fórmula (la) para activar la cristalización.
La sal diastereoisomérica aislada deseada (Va) se hace reaccionar después con una base para dar la base libre del compuesto de la fórmula (la) , de acuerdo con métodos conocidos por la persona experimentada en la técnica, tal como se muestra en el paso (iii) del esquema de reacción 6. El compuesto de la fórmula (la) se hace reaccionar con un ácido mineral HX para dar las sales correspondientes del compuesto de la fórmula (la) paso (iv) del Esquema de reacción 6.
Los solventes que se utilizan en el paso (iii) son alcoholes tales como metanol, etanol, propan-l-ol, propan-2-ol; éteres tales como MTBE (metil ter-butil éter) , THF ( tetrahidrofurano) , Me-THF (2 -metil THF) ; ésteres, tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo; o una mezcla de dos o más de estos solventes.
La base que puede ser utilizada en el paso (iii) es seleccionada de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, fosfato de sodio y trietilamina.
El compuesto de fórmula (la) puede ser aislado en forma de una base libre o en forma de una sal mineral, tal como hidrocloruro o hidrobromuro .
En una modalidad particular de acuerdo con la presente invención, las sales de los compuestos de la fórmula (la) son obtenidos haciendo reaccionar directamente las sales diastereoisoméricas (Va) aisladas en el paso (ii) con un ácido mineral HX en un solvente, sin aislar la forma de base libre del compuesto de la fórmula (la) .
Ejemplos de tal ácido mineral son ácido clorhídrico (HCl) , ácido bromhídrico (HBr) , ácido yodhídrico (HI) , ácido sulfúrico (H2S04) y ácido fosfórico (H3P04) . Los ácidos minerales preferidos son ácido clorhídrico y ácido bromhídrico .
Ejemplos de solventes que se pueden utilizar en el paso (iv) del proceso de acuerdo con la presente invención son agua, éteres tales como dietil éter, MTBE (metil ter-butil éter) , THF ( tetrahidrof rano) , Me-THF (2 -metil THF) ; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno, alcoholes, tales como por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona; mezclas de dos o más de estos solventes.
Los solventes preferidos son agua, éteres tales como dietil éter, MTBE (metil ter-butil éter) , THF (tetrahidrofurano) , Me-THF (2-metil THF) ; y alcoholes, tales como por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol o mezclas de dos o más de estos solventes.
En una modalidad particular, la presente invención también se refiere a sales diastereoisoméricas (Va) que resultan de una combinación de 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- 5 -metoxi-N-propil-naftaleno-2-amina (la) y cualquiera de los ácidos antes mencionados (IV) .
Ejemplos de tales sales (V) son (R) -2 -metoxi-2 -fenilacetato de (S) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-5 -metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vaa) , (R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroxiacetato de (S) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vab) , (S) -2-hidroxi-3-fenilpropionato de (S) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio (Vac) , (R) 2- (6-metoxi-2-naftil) -propionato de (S) -1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vad) , y (S) -2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3 -dihidroindol-l-il) -propionato de (S) -l,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio (Van) .
Las sales preferidas de la fórmula (Va) de acuerdo con la presente invención son (R) -2-metoxi-2-fenilacetato de (S) -1,2,3, 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vaa), (R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroxiacetato de (S) -1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vab) y (S) -2 -hidroxi- 3 - fenilpropionato de (S) -1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-5 -metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio (Vac) .
En otra modalidad de acuerdo con la presente invención, la sal diastereoisomérica (Va) puede ser cristalizada y ser filtrada fuera del medio de reacción. La sal diastereoisomérica (Va) presente en los licores madres por lo tanto puede reaccionar con una base o un ácido mineral tal como se mencionó aquí anteriormente para dar respectivamente la base libre correspondiente o la sal correspondiente del compuesto de la fórmula (la) , que puede aislarse a partir del medio de reacción de acuerdo con los métodos conocidos por la persona experimentada en la técnica.
En una modalidad particular de acuerdo con la presente invención, el ácido quiral (IV) es agregado a una solución del compuesto (lia1) en un solvente usado en el paso (i) aquí mencionado anteriormente. La mezcla resultante es calentada, después es enfriada y filtrada.
El solvente se elimina y se agrega una solución de ácido mineral, preferiblemente ácido clorhídrico. La solución es calentada, luego enfriada y la sal mineral del compuesto de la fórmula (la) es aislada por filtración .
En la modalidad particular, ácido (S) -2-metoxi-2 -fenilacético (IVa1) se utiliza preferiblemente como ácido quiral (IV) y (S) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio- (S) -2-metoxi-2-fenilacetato (Vaa1) es la sal diastereoisomérica de este modo obtenida.
En otra modalidad particular de acuerdo con la presente invención, la sal diastereoisomérica no deseada (Va) puede ser reciclada en el compuesto de la fórmula (lia) , como se muestra en el esquema de reacción 7, cuyo compuesto de la fórmula (lia) se puede hacer reaccionar de acuerdo con las condiciones descritas en el esquema de reacción 6 para dar el compuesto de la fórmula (la) .
Esquema de reacción 7 El paso (v) se lleva a cabo típicamente por tratamiento de la sal diastereoisomérica (Va), presente en los licores madres después de que la sal diastereoisomérica (Va) se ha filtrado, con una base, por ejemplo trietilamina, para dar el enantiómero no deseado (Illa) .
Alternativamente, el paso (v) puede llevarse a cabo en la sal diastereoisomérica aislada (Va) si el diastereoisómero se ha filtrado del medio de reacción, como se mencionó aquí anteriormente .
El enantiómero (Illa) puede ser racemizado en el compuesto de la fórmula (lia) por métodos conocidos por la persona experimentada en la técnica.
En una modalidad particular de acuerdo con la presente invención, el enantiómero (Illa) es transformado en el compuesto de la fórmula (lia) por racemización mediada por radicales .
Por ejemplo, el enantiómero (Illa) se hace reaccionar con un alquiltiol, tal como dodecanotiol u octanotiol, en la presencia de azobisisobutironitrilo, en un solvente (paso (vi) ) . El compuesto de base libre resultante de la fórmula (lia1) es tratado posteriormente con un ácido mineral de la fórmula HX, tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, para producir el compuesto de la fórmula (lia) .
Estos pasos adicionales proporcionan la ventaja particular de reciclar la sal no deseada (Va) en el compuesto racémico inicial de la fórmula (Ha) que en última instancia puede transformarse en el enantiómero deseado (la) a través de un proceso iterativo, lo que aumenta el rendimiento global del proceso y reduce la formación de material de desecho.
Los pasos del proceso (v) y (vi) tal como se describieron aquí anteriormente pueden ser individualmente o colectivamente llevados a cabo en modo de lote o de acuerdo con un proceso continuo, utilizando, por ejemplo micro-reactores.
La resolución de sal de los compuestos de la fórmula (lia) con ácidos quirales de la fórmula (IV) de acuerdo con la presente invención es particularmente ventajosa ya que permite obtención del compuesto de la fórmula (la) con un exceso enantiomérico alto y un alto rendimiento.
El término "Exceso Enantiomérico" como se usa aquí, es generalmente expresado como porcentaje de exceso enantiomérico y se refiere a la cantidad de un enantiómero con respecto a otro y se calcula como sigue %ee= [ ( [A] - [B] ) : ( [A] + [B] ) ] x 100, en donde [A] es la concentración de uno de los enantiómeros y [B] es la concentración del otro enantiómero .
El %ee típico de los compuestos de la sal mineral del compuesto de la fórmula (la) de acuerdo con la presente invención está comprendidos entre 90 y 100%.
El exceso enantiomérico de compuestos de acuerdo con la presente invención son preferiblemente por lo menos 98%.
El término "exceso diastereoisomérico" como se usa aquí, es generalmente expresado como porcentaje de exceso diastereoisomérico y se refiere a la cantidad de un diastereoisómero con respecto a otro y se calcula como sigue: %de= [ ( [A] - [B] ) : ( [A] + [B] ) ] x 100, en donde [A] es la concentración de uno de los diastereoisómeros , y [B] es la concentración del otro diastereoisómero.
El %de típico de los compuestos de la fórmula (Va) de acuerdo con la presente invención está comprendido entre 80 y 100%.
El exceso diastereoisomérico de los compuestos de acuerdo con la presente invención es preferiblemente por lo menos 90%.
La resolución de la sal de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo generalmente con una mejor Resolución que la Resolución que puede obtenerse con los ácidos quirales comúnmente empleados, que están disponibles a escala industrial.
El término "Resolución" como se usa aquí mide la eficiencia de un proceso de resolución y es definido por Fogassy et al en J. Chem. Res. (S) 11, 346 (1981) como sigue.
El término Resolución está representado por S y se define como el producto del rendimiento de la reacción de resolución y el exceso diastereoisomérico de la sal aislada: S = y X de Los valores de Resolución de acuerdo con la presente invención están comprendidos entre aproximadamente 0.45 y aproximadamente 0.90.
Además, el proceso de resolución de sal de acuerdo con la presente invención requiere menos etapas de cristalización del compuesto de la fórmula (la) para obtener la pureza óptica deseada.
Por lo tanto, los rendimientos y la eficiencia del proceso son incrementados sobre los descritos en el arte previo .
En una modalidad adicional, la presente invención se refiere al uso de sales diastereoisoméricas (Va) seleccionadas del grupo que consiste de (R) -2-metoxi-2-fenilacetato de (S) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vaa) , (R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroxiacetato de (S) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- 5 -metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vab) , (S) -2-hidroxi-3 -fenilpropionato de (S) -1, 2, 3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio (Vac) , (R) 2- (6-metoxi-2-naftil) -propionato de (S) -1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vad) , y (S) -2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3 -dihidroindol- 1- il) -propionato de (S) -1,2,3, 4-tetrahidro- 5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vah) como intermediarios sintéticos para la síntesis de rotigotina .
El uso de las sales diastereoisoméricas para la síntesis de rotigotina es particularmente ventajoso ya que tales sales se pueden fabricar en gran escala. Más aún, su uso permite obtención de los enantiómeros deseados de intermediarios sintéticos (I) con una alta pureza quiral mientras que el enantiómero no deseado es o fácilmente eliminado de la reacción o pueden ser fácilmente reciclado en el enantiómero deseado .
Además, el proceso de acuerdo con la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (la) que tiene una mejor pureza/calidad entonces cuando es fabricado de acuerdo con otros procesos .
Por lo tanto, el proceso de fabricación global utilizando sales diastereoisoméricas de la fórmula (Va) es una vía sintética alternativa rentable y eficiente a la rotigrofcina.
La base libre o sales de los compuestos de la fórmula (la) obtenidos de acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención pueden además transformarse en rotigotina como se muestra en el siguiente esquema de reacción.
Esquema de reacción 8 Desalquilaciones tales como los pasos y a' del esquema de reacción 8 son generalmente bien descritas en la literatura y llevadas a cabo por la reacción con un ácido mineral fuerte o derivado que contiene un contraión nucleofílico tal como HBr o HI, o mediante la reacción con un ácido de Lewis, tal como BBr3 o A1C13 y por reacción con un tiolato nucleofílico. Preferiblemente, estos pasos se llevan a cabo mediante la reacción con HBr con o sin la presencia de ácido acético.
Los pasos b y b' del esquema de reacción 10 son generalmente llevados a cabo mediante la reacción del compuesto de fórmula (la) o el compuesto de la fórmula (VIII) con 2- (2-tienil) etanolbencenosulfonato o 2-(2-tienil) etanol toluenosulfonato en la presencia de un carbonato metálico alcalino o un bicarbonato metálico alcalino.
La sal resultante del compuesto de la fórmula (IX) es entonces transformado en la base libre correspondiente (IX) mediante la reacción con una base de acuerdo con métodos conocidos por la persona experimentada en la técnica.
En otra modalidad de acuerdo con la presente invención, la resolución se lleva a cabo mediante el método de separación diferencial, más preferiblemente por separación cromatográfica quiral utilizando columnas empacadas con una fase estacionaria quiral (CSP, por sus siglas en inglés) y una fase móvil. La separación cromatográfica quiral puede llevarse a cabo por lotes o por Cromatografía en Columna Múltiple (MCC, por sus siglas en inglés) .
El término lote como se usa aquí se refiere a una tecnología de separación cromatográfica discontinua con base en inyecciones controladas de una mezcla en una columna empacada con una fase estacionaria. Los componentes separados de la mezcla se retiran entonces a la salida, alternando la recolección de los dos enantiómeros del sistema. Este enfoque incluiría, pero no está limitado a, cromatografía líquida utilizando solvente o mezcla de solventes o Cromatografía de Fluidos Supercríticos (SFC, por sus siglas en inglés) usando una sustancia en estado supercrítico con un co-solvente o una mezcla de co-solventes .
"Estado supercrítico" como se usa aquí para referirse a una sustancia significa que la sustancia está a una temperatura y presión por encima de su punto crítico.
Por lo tanto, la Cromatografía de Fluidos Supercríticos es una técnica utilizada para la resolución enantiomérica de mezclas racémicas como se describió en el artículo "TRIAL SEPARATIONS" y se recomienda para separaciones de enantiómeros a escala preparativa. (Ann Thayer, C&EN Houston, Septiembre 5, 2005, Volumen 83, Número 36, pp 49-53) .
El término "Cromatografía en Columna múltiple" (MCC) como se utiliza aquí se refiere a una tecnología de separación cromatográfica continua con base en la inyección continua controlada de mezclas en una serie de columnas enlazadas empacadas con una fase estacionaria. Los componentes separados de la mezcla son entonces extraídos continuamente del sistema.
Este enfoque incluiría, pero no se limita a, cromatografía del modo Lecho Móvil Simulado (modo SMB, por sus siglas en inglés) , o el modo en que los puertos de entrada y salida se desplazan de forma asincrónica (tal como el modo Varicol) o el modo en el que las velocidades de entrada y salida de flujo y/o concentraciones están cambiando en el tiempo durante el periodo de alternación.
La aplicación de la técnica de SMB para la resolución enantiomérica de mezclas racémicas ha sido descrita, por ejemplo, en el artículo "Lit mobile simulé. Application á la séparation d'isoméres optiques [Lecho móvil simulado. Aplicación para la separación de isómeros ópticos]" por R.M. Nicoud, Information Chimie N° 368 (Mayo 1995), pp 113-115.
El sistema Varicol se describe en la solicitud de patente internacional WO 00/25885 y el modo en el que las velocidades de flujo de fluido están cambiando en el tiempo durante el periodo de alternación se describe en la patente U.S. No. 5,102,553.
Por lo tanto, en otra modalidad de acuerdo con la presente invención, la resolución del compuesto de la fórmula (II) es llevado a cabo por separación cromatográfica quiral . En una modalidad adicional de acuerdo con la presente invención, la resolución del compuesto de la fórmula (II) se llevado a cabo por el MCC o SFC.
Los compuestos de la fórmula (II) que son particularmente adecuados para someterse a la separación cromatográfica quiral de acuerdo con la presente invención son compuestos de la fórmula (II) en donde R1 y R2 son alquilo y R3 es un alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o ariloxicarbonilo .
Por lo tanto, es también un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos de la fórmula (II) en donde R1 y R2 son alquilo y R3 es un alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o ariloxicarbonilo.
En una modalidad particular de acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula (II) que son particularmente apropiados para someterse a separación cromatográfica quiral de acuerdo con la presente invención son compuestos de la fórmula (II) en donde R1 y R2 son alquilo y R3 es un alcoxicarbonilo .
Ejemplos de tales compuestos de la fórmula (II) son N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5- etoxi-2-aminotetralina, N- (etoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina y N- (ter-butoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina, de aquí en adelante referidos colectivamente como compuestos de la fórmula (Ilb) .
Los compuestos de la fórmula (Ilb) son particularmente ventajosos puesto que son sorprendentemente altamente solubles en la fase móvil que hace que sean más fáciles de manejar cuando se lleva a cabo la separación Quiral Cromatográfica en escala industrial o preparativa. Además, el grupo alcoxicarbonilo puede ser eliminado fácilmente, por lo que los compuestos de la fórmula (Ib) que resultan de la separación cromatográfica quiral de los compuestos de la fórmula (Ilb) pueden experimentar una transformación adicional, por ejemplo, en la rotigotina.
Los compuestos de la fórmula (II) en donde R1 y R2 son alquilo y R3 es un alcoxicarbonilo pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (II) en donde R1 y R2 son alquilo y R3 es un hidrógeno con un cloroformiato de alquilo en un solvente en la presencia de una base .
En una modalidad particular, la presente invención se refiere a un proceso de fabricación de (S) -N- (alcoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina sustancial y ópticamente puro (Ib) que comprende la separación cromatográfica quiral de N- (alcoxicarbamoil) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina (Ilb) , como se muestra en el siguiente esquema de reacción 9, en donde R es un alquilo.
Esquema de reacción 9 En una modalidad particular de acuerdo a la presente invención, Ra es alquilo Ci-4. Ejemplos de alquilo Ci-4 son metilo, etilo, isobutilo y ter-butilo.
En una modalidad particular adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de (S) -N- (alcoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina (Ib) sustancial y ópticamente pura que comprende la separación MCC de N- (alcoxicarbamoilo) -N-propilo-5-Metoxi-2-aminotetralina (Ilb) .
En otra modalidad particular adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de (S) -N- (alcoxicarbamoilo) -N-propil- 5 -Metoxi-2 -aminotetralina sustancial y ópticamente pura (Ib) que comprende la separación cromatográfica de fluido supercrítico de N- (alcoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina (Ilb) .
N- (alcoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina (Ilb) , en donde Ra es un metilo, en este caso, N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina, es particularmente apropiado para MCC o la separación cromatográfica quiral SFC.
N- (alcoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina (Ilb) es más estable a la oxidación con aire que la base libre del compuesto de la fórmula (lia) , lo que lo hace un sustrato más robusto para la Separación Cromatográfica Quiral.
Las columnas utilizadas de acuerdo con la presente invención son generalmente empacadas con un CSP que comprende una estructura de sílice sobre el que un selector polimérico quiral se recubre de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte previo.
El selector polimérico quiral además puede ser inmovilizado en la estructura de sílice que proporciona a la columna, junto con otras ventajas, una mejor resistencia a los solventes .
El selector polimérico quiral de acuerdo con la presente invención generalmente incluye un polisacárido, por ejemplo amilosa o celulosa.
Ejemplos de selector polimérico quiral que se pueden usar de acuerdo con la presente invención son tris (4-metilbenzoato) de celulosa (CHIRALCEL® OJ) , tribenzoato de celulosa (CHIRALCEL OB) , tris (3 , 5-dimetilfenilcarbamato) de amilosa (CHIRALPAK® AD o CHIRALPAK® IA) , tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) de celulosa (CHIRALCEL OD o CHIRALPAKIB ®) , tris (4 -metilfenilcarbamato) de celulosa (CHIRALCEL® OG) , tris (3 , 5 -diclorofenilcarbamato) de celulosa (CHIRALPAK® IC) , tris (3 -cloro- -metilfenilcarbamato) de amilosa (CHIRALPAK® AZ) , tris (3-cloro-4-metilfenilcarbamato) de celulosa (CHIRALCEL® OZ o Lux™ Celulosa-2) , tris (5-cloro-2 -metilfenilcarbamato) de amilosa (CHIRALPAK® AY o Lux™ Amilosa-2) y tris (5-cloro-2-metilfenilcarbamato) de amilosa (CHIRALPAK® AZ) .
El selector quiral de acuerdo con la presente invención también puede ser una fase de donante-aceptor, por ejemplo concepto Pirkle .
Ejemplos de tal fase donante-aceptor que pueden ser utilizados de acuerdo con la presente invención son l-(3,5-dinitrobenzamido) -1, 2, 3, 4-tetrahidrofenantreno ( HELK-01) .
En una modalidad particular, la presente invención se refiere con un procedimiento de fabricación de (S) -N-(alcoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina (Ib) que comprende la separación cromatográfica quiral de N- (alcoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina (Ilb) utilizando tris (3 , 5-dimetilfenilcarbamato) de celulosa recubierto sobre una estructura de sílice como fase estacionaria quiral.
Ejemplos de fase móvil que puede ser utilizada para la separación MCC de acuerdo con la presente invención son alcanos, tales como heptano, hexano, alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, acetonitrilo y acetato de etilo. Estos solventes se pueden utilizar solos o en combinación uno con otro.
Cuando se utilizan mezclas de solventes, la proporción dependerá del tipo de solventes que constituyen la mezcla, del tipo de columna que es utilizada y de la solubilidad en las mezclas del compuesto que será separado.
Ejemplos de mezclas de solventes de acuerdo con la presente invención son mezclas de alcoholes o mezclas de alcohol con alcanos o mezclas de alcohol con acetonitrilo o la mezcla de alcohol con acetato de etilo.
Ejemplos de fase móvil que puede ser utilizada para la separación Cromatográfica de Fluidos Supercríticos de acuerdo con la presente invención son C02 en un estado supercrítico en combinación con alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol , n-propanol .
Estado supercrítico cuando se refiere a C02 significa un estado fluido de dióxido de carbono, en donde se mantiene en o por encima de su temperatura crítica y presión crítica.
En general, de acuerdo con la presente invención el C02 se mantendrá en un estado fluido por encima de su temperatura crítica y presión crítica.
De acuerdo con la presente invención, una productividad de la separación cromatográfica quiral mayor que 1 Kg de la mezcla racémica separada por Kg de Fase Estacionaria Quiral por día se puede llevar a cabo ya sea por cromatografía líquida o de fluidos supercríticos .
(S) -N- (alcoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina (Ib) obtenida de acuerdo con este aspecto de la invención es generalmente sustancial y ópticamente pura. Esto es particularmente ventajoso ya que evita el uso de pasos de purificación iterativos tales como cristalización que podrían tener impacto sobre la productividad del proceso global .
(R) -N- (alcoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina (Illb) obtenida de acuerdo con este aspecto de la invención es generalmente sustancial y ópticamente pura.
N- (alcoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina (Ilb) , se sintetizan por reacción de la base libre (lia1) generada de antemano o in situ por reacción del compuesto de la fórmula (lia) , bajo condiciones básicas con el correspondiente cloroformiato o anhídrido, de acuerdo con métodos conocidos por las personas experimentadas en la técnica, y como se muestra en el esquema de reacción a continuación.
Esquema de reacción 10 Los compuestos de la fórmula (Ib) obtenidos de acuerdo con la presente invención después pueden transformarse en rotigotina como se muestra en el siguiente esquema de reacción.
El uso de tales compuestos es especialmente ventajoso, debido a que las Fases Estacionarias Quirales disponibles comercialmente no permiten la separación quiral de 5,6,7,8-tetrahidro-6- [propil- [2- (2-tienil) etil] -amino] -1-naftalenol por MCC.
Esquema de reacción 11 El paso C del Esquema de reacción 11 generalmente se lleva a cabo por la reacción del compuesto de la fórmula (Ib) con agentes de desmetilación ácidos tales como HBr concentrado .
Alternativamente los compuestos de la fórmula (Ib) pueden reaccionar con un ácido mineral como se definió aquí anteriormente para dar los compuestos de la fórmula (la) que después son transformados en rotigotina como se muestra en el esquema de reacción 8.
Los pasos a, bf c también pueden llevarse a cabo de acuerdo con cualquier método conocido por las personas experimentadas en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (IX) se pueden obtener en forma libre o de sal .
Las sales de los compuestos de la fórmula (IX) son preferiblemente sal de hidrocloruro o hidrobromuro .
Por lo tanto, la presente invención también se refiere al uso de intermediarios sintéticos (la) y (Ib) obtenidos de acuerdo con los esquemas de reacción 6 o 9 para la síntesis de aminotetralinas N-sustituidas . En particular, los intermediarios sintéticos (la) y (Ib) obtenidos de acuerdo con los esquemas de reacción 6 o 9, son útiles para la síntesis de rotigotina y sales de la misma.
Es o será entendido que las variaciones y modificaciones, incluyendo la extensión de ciertas etapas del proceso (en este caso, un intermediario que no es aislado sino es procesado directamente en otro intermediario químico u otra forma o fase física) , de acuerdo con la presente invención, puede ser afectado sin apartarse del alcance o espíritu de la invención.
Ejemplos Los espectros 1H RMN fueron medidos en un Varían 400 MHz y 300 MHz y un espectrómetro Varían de 400 MHz en deuterosolventes con TMS como estándar interno a temperatura ambiente .
Los datos de lH RMN fueron reportados en el orden de desplazamiento químico, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; ra, multiplete; app, aparente y/o múltiple resonancia) , constante de acoplamiento (J) en hertz (Hz) y número de protones.
Los espectros de Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) son registrados en una Alliance aters 2695 equipado con los espectros de HPLC que se registraron en un Alliance Waters 2695 equipado con una columna Atlantis T3 de 3 mieras (4.6 x 100 mm) , detección a 200 nm - a partir de la composición del solvente = agua: 90% vol/agua + 1% H3P04: 10% vol; composición final de solvente = agua + 1% H3P04 : 10% vol/acetonitrilo : 90% vol en 6 minutos seguido de un período de re-equilibrio de 1 min a la composición inicial del solvente.
La HPLC quiral se registró en un Alliance Waters 2695 equipado con una columna Chiralpak AD-H ® 5pm (250 x 4.6 mm) con detección a 229nm Los espectros de masas se registraron en espectrómetro de cuadrapolo triple Waters 3100. Los espectros IR fueron registrados con un Nicolet 380 FT-IR (exclusivo para líquidos y KBr pellets para sólidos) .
La HPLC fue analizada en diferentes sistemas Waters 2695 PDA, Agilent 1100 UV-Shimadzu SCL-10AVP.
Los datos de HPLC se registraron en % del área.
El punto de fusión se registró en Polmon modelo No.
MP96.
El MCC utilizado está basado en el modelo 8*48 con 2 bombas y circuito de reciclado interno, capaz de ser operado con desplazamiento síncrono o asincrono y equipado con un HPLC en línea (Agilent 1100) a bordo.
Los datos SFC se registraron en un sistema analítico de PIC-SFC equipado con DAD y separación preparativa realizada en un sistema SFC-PICIab600 , utilizado con columna SFC 50 mm de solución PIC.
Ejemplo 1- Preparación de hidrocloruro de (S)-l, 2,3,4-tetrahidro- 5-Metoxi-N-propil-naftaleno-2-amina (lia) Un reactor de 2L con control de temperatura de doble chaqueta se cargó con hidrocloruro de 5-metoxi-2-aminotetralina (Xa) (161 g) , acetato de sodio (62 g) , y tetrahidrofurano (750 mi) . La suspensión se agitó a 0°C. A esa suspensión se agregaron ácido acético glacial (22 mi) , triacetoxiborohidruro de sodio (200 g) y propionaldehído (Xla) (48 g) diluida con 50 mL de tetrahidrofurano a través de un embudo de adición manteniendo la temperatura de la masa por debajo de 10°C. La suspensión resultante se agitó toda la noche a 0°C. A esta suspensión se le agregó lentamente una solución de hidróxido de sodio al 25% (250 mi) a 0°C y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. La fase acuosa fue desechada y la fase orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio al 6.25% (200 mi) . La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se calentó a 50°C. A esta solución se agregó ácido clorhídrico concentrado (77 mi) durante 20 minutos y la suspensión espesa resultante se diluyó con 150 mi de tetrahidrofurano . La suspensión se mantuvo a 50°C durante 30 minutos y después se enfrió rápidamente a 10°C y se agitó a 10 °C durante 30 minutos. El producto se aisló por filtración, se lavó 2 veces con THF frío (2 x 200 mi) y se secó bajo vacío a 40°C hasta un peso constante para dar la sal de HC1 N-propil MAT. como un sólido blanco con 78% de rendimiento .
MR 1H (dmso d6) d (ppm) : 0.94 (3H, d) , 1.76 (3H, m) , 2.04 (1H, m) , 2.32 (1H, m) , 2.47 (1H, ra), 2.99 (2H, m) , 3.17 (1H, m) , 3.30 (1H, dd) , 3.76 (3H, s) , 3.86 (1H, m) , 5.65 (2H, t), 6.71 (1H, d) , 6.79 (1H, d) , 7.12 (1H, t) , 9.15 (2H, amplio d)LC-MS ES+ 220.2, 161.1 Ejemplo 2 -Preparación de N (alcoxicarbamoilo) -N-propilo-5 -Metoxi-2-aminotetralina (Ilb) Ejemplo 2a- Preparación de (metoxicarbamoilo) -N-propilo- 5-Metoxi-2-aminotetralina (compuesto (Ilb) en donde Ra es metilo) Hidrocloruro de N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina (lia) se suspendió en diclorometano (10 vol) . Se agregaron trietilamina (1.64 vol, 3 eq) y cloroformiato de metilo (0.36 vol, 1.2 eq) . Se agregó cloroformiato de metilo adicional (0.13 vol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto se aisló por extracción y fue purificado mediante lavados acuosos ácidos y neutros. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó para dar un aceite claro. El producto obtenido dio 85% de rendimiento y 100% de conversión por HPLC .
H NMR (DMSO) d 7.05-7.11 (1H, t, ArH) , 6.72-6.77 (1H, d, ArH) , 6.65-6.69 (1H, d, ArH) , 3.92-4.05 (1H, br s, CH) , 3.75 (3H, s, OMe) , 3.59 (3H, s, OMe) , 3.44 (1H, s( CH) , 3.05-3.15 (2H, m, CH2) , 2.84-2.99 (2H, m, CH2) , 2.65-2.75 (2H, m, CH2) , 2.83-2.91 (2H, m, CH2) , 1.45-1 .58 (2H, m, CH2) y 0.80-0.87 (3H, m, CH3) . TOF MS ES+ 278.1998 [M+l] IR (cm-1) 3485.13, 2957.72, 1693.42, 1586.48, 1468.64, 1437.92 Ejemplo 2b-Preparación de N- (etoxicarbamoilo) -N-propilo-5-Metoxi-2-aminotetralina (compuesto (Ilb) en donde Ra es etilo) Hidrocloruro de N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina (lia) (1 peso) se suspendió en diclorometano (10 vol) . Se agregó trietilamina (1.64 vol, 3 eq. ) y cloroformiato de etilo (0.44 vol, 1.2 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó cloroformiato de etilo (0.07 vol, 0.2 eq) adicional. El producto se aisló por extracción y se purificó mediante lavados acuosos ácidos y neutros. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente. El producto obtenido dio 88% de rendimiento y 100% de pureza como un aceite rojizo.
XH RMN d 07.05-07.09 (1H, t, ArH), 6.74-6.76 (1H, d, ArH), 6.65-6.67 (1H, d, ArH), 3.90-4.10 (3H, m) , 3.73 (3H, s, OMe), 3.05-3.13 (2H, m, CH2), 2.83-2.98 (2H, m, CH2), 2.65-2.73 (2H, m, CH2), 1.76-1.92 (1H, m, CH2), 1.57-1.67 (2H, m, CH2), 1.14-1.18 (3H, m, CH3 ) y 0.80-0.84 (3H, m, CH3) .
Ejemplo 2c-Preparación de N- (ter-butoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2-aminotetralina (compuesto (Ilb) en donde Ra es terbutilo) Hidrocloruro de N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina (lia) (lpeso) fue suspendido en una mezcla de THF:H20 (1:1) (lOvol) . Se agregaron NaHC03 (0.98 peso) y Boc20 (1.02 peso). La mezcla se agitó de 0°C a temperatura ambiente durante 20h. El producto se aisló por extracción y se purificó mediante lavados acuosos. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. Se obtuvo un producto de 78% de rendimiento y 96.3% de pureza.
XH RMN d 7.6-7.14 (1H, m, ArH) , 6.63-6.76 (2H, m, ArH) , 3.83 (3H, s, OMe), 2.78-3.25 (5H, m, CH, CH2) , 2.54-2.67 (1H, m, CH2) , 1.97-2.07 (1H, m, CH2) , 1.76-1.92 (1H, m, CH2) , 1.57-1.67 (2H, m, CH2) , 1.49 (9H , S, OfcBu) , 1.24-1.34 (1H, m, CH2) y 0.86-0.83 (3H, m, CH3) .
Ejemplo 3 -Preparación de 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-S-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amina (lia') a partir de hidrocloruro de 1,2,3, 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftalen-2 -amina (lia) Método A 22 g de sal (lia) fueron suspendidos en una mezcla de MTBE (110 mi) e hidróxido de sodio acuoso (4 g en 110 mi de agua desionizada) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvieron 2 fases homogéneas . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 100 mi de MTBE. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 100 mi de agua desionizada, después se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración del sólido, se evaporó MTBE para dar 18 g de 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amina (lia1) como un aceite incoloro (rendimiento: 95%) .
NMR ?? (CDC13) d (ppm) : 0.96 (3H, d) , 1 .54 (3H, q) , 2.07 (1H, m) , 2.59 (2H, q) , 2.69 (2H, t) , 2.90 (2 H, m) , 3.01 (2H, dd) , 3.80 (3H, s) , 6.65 (1H, d) , 6.71 (1H, d) , 7.09 (1H, t) .
Método B 15 g de sal (lia) y 32 g de carbonato de potasio se suspendieron en 75 g de MeTHF. La suspensión resultante se agitó a la temperatura de reflujo de MeTHF durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el sólido se desechó. El filtrado se evaporó para dar 13 g de 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno- 2 -amina (lia') como un aceite incoloro (rendimiento : 98%) .
Ejemplo 4 -Preparación de sales diastereoisomericas de la fórmula (Va) Ejemplo 4a-Preparación de (S) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio- (R) -2-metoxi-2-fenilacetato (Vaa) en Metano! Una porción de 1.1 g de (R) -2-metoxi-2-fenilacético (IVa) se agregó a una solución de 2 g de (lia' ) en solución en 35 ral de metanol a 25°C. La suspensión obtenida se mantuvo bajo agitación a 25 °C durante toda la noche. El sólido colectado por filtración se lavó con 1 mi de metanol para dar 1 g de (S) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio- (R) -2-metoxi-2-fenilacetato (Vaa) (rendimiento: 29%; HPLC quiral: 95% de (Vaa); 5% (R) -1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio- (R) -2-metoxi-2-fenilacetato (Vaa).
NMR 1H (DMSO-d6) d (ppm) : 0.89 (3H, d) , 1.50 (3H, m) , 2.18 (1H, m) , 2.47 (1H, m) , 2.84 (4H, m) , 3.22 (1H, m) , 3.27 (1H, S) , 3.76 (3H, S) , 4.55 (1H, s) , 6.66 (1H, d) , 6.77 (1H, d) , 7.08 (1H, t) , 7.30 (2H, m) , 7.36 (2H, m) .
Ejemplo 4b -Preparación de (S) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- 5 -metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio- (R) -2-metoxi-2-fenilacetato (Vaa) en Metanol-agua (1:1) Una porción de 1.1 g de (R) -2-metoxi-2-ácido fenilacético (IVa) se agregó a una solución de 2 g de (lia1) en solución en 20 mi de metanol-agua (1:1) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se convirtió en una suspensión espesa. La suspensión obtenida se calentó a 60 °C y después se enfrió a 25 °C y se mantuvo bajo agitación a esta temperatura toda la noche. El sólido colectado por filtración fue lavado con 1 mi de metanol-agua (1:1), se suspendió en 20 mi de metanol-agua (1:1) a 60°C, y se enfrió a 25°C. La suspensión se filtró, y el sólido colectado se lavó con 1 mi de metanol-agua (1:1), después se secó a vacío para dar 1.5 g de (S) -1,2,3 , 4- tetrahidro-5-metoxi -N-propil-naftaleno-2-amonio- (R) -2-metoxi-2-fenilacetato (Vaa) (rendimiento: 42%; HPLC quiral : 96.5% de (Vaa); 3.5% (R) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-5 -metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio- (R) -2-metoxi-2-fenilacetato (Vaa) .
NMR XK (dmso d6) d (ppm) : 0.89 (3H, d) , 1.50 (3H, m) , 2.18 (1H, m) , 2.47 (1H, m) , 2.84 (4H, m) , 3.22 (1H, m) , 3.27 (1H, s) , 3.76 (3H, s) , 4.55 (1H, s) , 6.66 (1H, d) , 6.77 (1H, d) , 7.08 (1H, t) , 7.30 (2H, m) , 7.36 (2H, m) .
Ejemplo 4C -Preparación de (R) -2- (2-clorofenil) -2-hvdroxiacetato de (S) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno- 2 -amonio (Vab) en Etanol Una porción de 0.85 g de ácido (R) - 2 - ( 2 - clorofenil ) -2 -hidroxiacét ico (IVb) se agregó a una solución de 1 g de (lia') en una solución en 5 mi de etanol absoluto. La mezcla resultante se calentó a reflujo y después se enfrió a 35°C. El sólido resultante se filtró, se lavó con 2 mi de etanol y se secó en un horno de vacío para dar 0.31 g de (R) -2 - ( 2 -clorofenil ) - 2 -hidroxiacetato de (S) -1,2,3,4 -tetrahidro- 5 -metoxi -N-propil -naftaleno- 2 -amonio (Vab) (rendimiento: 17%; HPLC quiral 96.8% de (Vb) ; 3.2% de (R) - 2 -( 2 -clorofenil )- 2 -hidroxiacetato de (R) -1,2,3,4 - tetrahidro- 5 -metoxi -N-propil -naftaleno- 2 -amonio (V ab) .
NMR H (dmso d6) d ( pm) : 0.88 (3H, d) , 1.54 (3H, m) , 2.18 (1H, m) , 2.47 (1H, m) , 2.84 (4H, m) , 3.22 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.96 (1H, s) , 6.66 (1H, d) , 6.77 (1H, d) , 7.11 (1H, t) , 7.19 (1H, m) , 7.33 (2H, m) .
Ejemplo 4d- Preparación de (R) -2- ( 2 - clorofenil ) -2-hidroxiacetato de; (S) -1, 2, 3, 4 - tetrahidro- 5 -metoxi -N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vab) en acetato de Etilo Una porción de 0.85 g de ácido (R) -2- (2-clorofenil) -2 -hidroxiacético (IVb) se agregó a una solución de 1.0 g de (lia') en una solución de 5 mi de acetato de etilo. La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución clara, entonces se dejó enfriar a 50°C. El sólido resultante se filtró, se lavó dos veces con 2 mi de acetato de etilo y se secó en un horno de vacío para dar 0.45 g de (R) -2- ( 2 - clorofenil ) -2-hidroxiacetato de ( S )- 1 , 2 , 3, 4 - tetrahidro- 5 -metoxi -N-propil-naftaleno-2-amonio en acetato de Etilo (Vab) (rendimiento: 30.6%; HPLC quiral: 96.1% de (Vab); 3.9% de (R) -2- (2-clorofenil) - 2 -hidroxiacetato de (R) -1,2, 3,4-tetrahidro- 5 -metoxi -N-propil -naftaleno- 2 -amonio (Vab)) NMR XH (DMSO d6 ) d (ppm): 0.88 (3H, d) , 1.54 (3H, m) , 2.18 (1H, m) , 2.47 (1H, m) , 2.84 (4H, m) , 3.22 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.96 (1H, s) , 6.66 (1H, d) , 6.77 (1H, d) , 7.11 (1H, t) , 7.19 (1H, m) , 7.33 (2H, m) .
Punto de fusión - DSC: 134.0°C (inicio) Ejemplo 4e -Preparación de (R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroxiacetato de (S) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vab) en Me-te ra idrofurano Una porción de 2.1 g de ácido (R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroxiacético (IVb) se agregó a una solución de 2.5 g de (lia') en solución en 10 mi de metilo-THF. La mezcla resultante se calentó a 75 °C hasta que se obtuvo una solución clara, después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó dos veces con 5 mi de metilo-THF y se secó en un horno de vacío para dar 1.1 g de (R) -2-(2-clorofenil) -2-hidroxiacetato de (S) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio (Vab) (rendimiento: 24.7%,-HPLC quiral: 97.9% de (Vab); 2.1% de (R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroxiacetato de (R) -1,2,3,4 -tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio (V b)).
NMR XH (dmso d6) d (ppm) : 0.88 (3H, d) , 1.54 (3H, m) , 2.18 (1H, m) , 2.47 (1H, m) , 2.84 (4H, m) , 3.22 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.96 (1H, s) , 6.66 (1H, d) , 6.77 (1H, d) , 7.11 (1H, t) , 7.19 (1H, m) , 7.33 (2H, m) .
Punto de fusión - DSC : 136.3°C (inicio) Ejemplo 4F -Preparación de (R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroxiacetato de (S) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vab) en Acetato de Etilo (AcOEt) 136 g de trietilamiña se agregaron a 250 g de sal (lia) suspendidos en una mezcla de agua (750 mi) y AcOEt (1000 mi) .
La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos. Después de enfriar a 10°C, las fases se separaron y la fase acuosa se desechó. La fase orgánica se lavó dos veces con 500 mi de agua, después se secó azeotrópicamente a volumen constante. La solución resultante de (lia') se enfrió a 55-60°C y se agregó una porción de 183 g de ácido (R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroxiacético (IVb). La cristalización se inició mediante la siembra con 2.5 g de (Vab) sustancial y ópticamente puro. La suspensión resultante se agitó a 50°C durante 4 horas, después se enfrió a 0°C en 50°C. El sólido se aisló por filtración, se lavó dos veces con 250 mi de AcOEt . El sólido se suspendió en 720 mi de AcOEt; la suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas, después se enfrió a 0°C en 4 horas para ser filtrada. El sólido aislado se lavó con 300 mi de AcOEt y se secó a vacío para dar 136 g de (R) - 2 - ( 2 - clorofenil ) - 2 -hidroxiacetato de (S) - 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro- 5 -metoxi-N-propil-naftaleno- 2 -amonio (Vab) (rendimiento: 34%; HPLC quiral : 99.4% de (Vab); 0.6% de (R) - 2 -( 2 - clorofenil )- 2 -hidroxiacetato de (R) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- 5 -metoxi -N-propil -naftaleno- 2 -amonio (V ab) ) .
NMR XH (dmso d6) d (ppm) : 0.88 (3H, d) , 1.54 (3H, m) , 2.18 (1H, m) , 2.47 (1H, m) , 2.84 (4H, m) , 3.22 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.96 (1H, s) , 6.66 (1H, d) , 6.77 (1H, d) , 7.11 (1H, t) , 7.19 (1H, m) , 7.33 (2H, m) .
Ejemplo 4g -Preparación de (S) -2-hidroxi-3-fenilpropionato de (S) -1, 2, 3 , 4 -tetrahidro-5 -metoxi-N-propil-naftalen-2 -amonio (Vac) en isopropanol Una porción de 0.38 g de ácido (S) -2-hidroxi-3 -fenilpropiónico (IVc) se agregó a una solución de 1 g de (lia') en solución en 5 mi de isopropanol. La mezcla resultante se calentó a reflujo y se enfrió a 25°C. La suspensión se diluyó con 1 mi de isopropanol antes de su filtración; el sólido resultante se lavó tres veces con 2 mi de isopropanol y se secó en un horno de vacio para dar 0.59 g de (S) -2-hidroxi-3-fenilpropionato de (S) -1 , 2 , 3 , -tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vac) (rendimiento: 34%; HPLC quiral: 95.2% de (Vac); 4.8% de (S) -2-hidroxi-3-fenilpropionato de 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- 5 -metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vac)).
NMR XH (DMSO d6 ) d (ppm) : 0.93 (3H, d) , 1.65 (3H, m) , 2.22 (1H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.66 (1H, m) , 2.84 (4H, m) , 3.00 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.23 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.86 (1H, m) , 6.69 (1H, d) , 6.77 (1H, d) , 7.11 (1H, t) , 7.21 (5H, m) Punto de fusión - DSC 118.5°C (inicio) Ejemplo 4h - Preparación de (S) -2-hidroxi-3 -fenilpropionato de (S) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vac) en THF Una porción de 0.38 g de ácido (S) -2-hidroxi-3- fenilpropiónico (IVc) se agregó a una solución de 1 g de (lia') en solución en 5 mi de THF. La mezcla resultante se calentó a reflujo y se enfrió a 25 °C. El sólido obtenido se filtró, se lavó tres veces con 2 mi de THF y se secó en un horno de vacío para dar 0.72 g de (S) -2-hidroxi-3-fenilpropionato de (S) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Ve) (rendimiento: 41%; HPLC quiral ; 91.4% de (Vac) ; 8.6% de (S) -2-hidroxi-3 -fenilpropionato de (R) -1,2,3, 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio (Vac) .
NMR XH (DMSO d6) d (ppm) : 0.93 (3H, d) , 1.65 (3H, m) , 2.22 (1H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.66 (1H, m) , 2.84 (4H, m) , 3.00 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.23 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.86 (1H, m) , 6.69 (1H, d) , 6.77 (1H, d) , 7.11 (1H, t) , 7.21 (5H, m) Punto de fusión - DSC 1 11.9°C (inicio) Ej emplo 4i- Preparación de (S) -2-hidroxi-3 -fenilpropionato de (S) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vac) en THF Una porción de 2.3 g de ácido (S) -2-hidroxi-3-fenilpropiónico (IVc) se agregó a una solución de 6 g de (lia') en solución en 60 mi de THF. La mezcla resultante se calentó a reflujo y se enfrió a 20°C en 10 horas. El sólido formado se filtró, se lavó dos veces con 6 mi de THF y se secó en estufa para dar 4.8 g de (S) -2-hidroxi-3- fenilpropionato de (S) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno- 2 -amonio (Vac) (HPLC quiral : 80.2% de (Vc) ; 19.8% de (S) -2 -hidroxi -3 -fenilpropionato de (R) -1,2,3, 4 -tetrahidro-5 -metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vac) ) 4.7 g de (Vac) se suspendieron en 75 mi de tetrahidrofurano . La suspensión resultante se calentó a reflujo hasta que una solución ligeramente turbia pudo ser observada y después se enfrió a 5°C. El sólido obtenido tras el enfriamiento se filtró, se lavó dos veces con 5 mi de THF fresco y se secó en un horno de vacío para dar 4 g de (S) -2-hidroxi-3-fenilpropionato de (S) -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio (Vac) (rendimiento global: 38%; HPLC quiral : 98.7% de (Vac); 1.3% de (S) -2-hidroxi-3-fenilpropionato de (R) -1,2,3, 4 -tetrahidro- 5 -metoxi -N-propil -naftaleno-2 -amonio (Vac)) .
NMR 1H (dmso d6) d (ppm) : 0.93 (3H, d) , 1.65 (3H, m) , 2.22 (1H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.66 (1H, m) , 2.84 (4H, ra) , 3.00 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.23 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.86 (1H, m) , 6.69 (1H, d) , 6.77 (1H, d) , 7.1 1 (1H, t) , 7.21 (5H, ra) Punto de fusión - DSC 121.2°C (inicio) Ejemplo 4j - Preparación de (S) -2-hidroxi-3-fenilpropionato de ( S) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-5 -metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vac) en 2-metil THF Una solución de 60 g de ácido (S) -2-hidroxi-3- fenilpropiónico (IVc) en 365 mi de se agregó a una solución de 143 g de (lia') en solución en 360 mi de Me-THF. La suspensión resultante se agitó a 70°C durante 1 hora, después se enfrió a 25°C en 7.5 horas y se dejó madurar a 25 °C durante 8 h. El sólido se colectó por filtración, se lavó dos veces con 70 mi de Me-THF y se secó en un horno para dar 113 g de (S) -2-hidroxi-3-fenilpropionato de (S) -1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio (Vac) (rendimiento: 45%; HPLC quiral : 98.7% de (Vac); 1.3% de (S) -2-hidroxi-3 -fenilpropionato de (R) -1,2, 3, 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio (Vac) ) .
NMR H (dmso d6) d (ppm) : 0.93 (3H, d) , 1.65 (3H, m) , 2.22 (1H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.66 (1H, m) , 2.84 (4H, m) , 3.00 :(1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.23 (1H, m) , 3.76 (3H, s), 3.86 (1H, m) , 6.69 (1H, d) , 6.77 (1H, d) , 7.11 (1H, t) , 7.21 (5H, m) Ejemplo 5. Preparación de hidrocloruro de ((S) -1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio sustancial y ópticamente puro (la) a partir de las sales (Va) descritas en los ejemplos anteriores Ejemplo 5a. Preparación de hidrocloruro de ((S)-l, 2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftalen-2 -amonio sustancial y ópticamente puro (la) de la sal (Vac) La sal diastereoisomérica aislada (S) -2-hidroxi-3-fenilpropionato de (S) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-5 -metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vac) se suspendió en una mezcla de Me-THF (5 vol) y agua (2 vol) . El hidróxido de sodio (1.1 eq) se agregó como un sólido. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente hasta la solubilización completa. Las fases se dejaron sedimentar y la fase acuosa se desechó. La fase orgánica se lavó dos veces con agua desionizada (2 vol) , después se calentó a 60 °C. (la) se formó por adición de una solución de ácido clorhídrico al 37% (1.1 eq.). Después se enfrió a 0-10°C, el sólido resultante se filtró, se lavó dos veces con Me-THF y se secó bajo vacío para producir hidrocloruro de (S) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amina (la) (rendimiento: 84%; HPLC quiral : 100% de (la) ) .
NMR XH (dmso d6) d (ppm) : 0.94 (3H, d) , 1.76 (3H,m), 2.04 (1H, m) , 2.32 (1H, m) , 2.47 (1H, m) , 2.99 (2H, m) , 3.17 (1H, m) , 3.30 (1H, dd) , 3.76 (3H, s) , 3.86 (1H, m) , 5.65 (2H, t) , 6.71 (1H, d) , 6.79 (1H, d) , 7.12 (1H( t) , 9.15 (2H, amplio d) Punto de fusión - DSC 282°C (inicio) Ejemplo 5b. Preparación de hidrocloruro de ( (S) -1,2, 3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naf aleno-2-amonio (la) de la sal (Vab) La sal diastereoisomérica aislada (Vab) se suspendió en una mezcla de THF (5 vol) y agua (1 vol) . La suspensión resultante se calentó a 65°C de forma que fue obtenida una solución clara. Una solución de ácido clorhídrico al 37% (1.1 eq) se agregó durante 15 minutos, la cristalización de la de inicio después de la adición de aproximadamente un tercio del ácido. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, después se enfrió a 60 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora, y finalmente después se enfrió a 0°C en 6 horas. El sólido resultante se filtró, se lavó dos veces con THF (1 vol) y se secó bajo vacío para obtener (S) -1, 2,3, 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amina (la) (rendimiento: 94%; HPLC quiral: 100% de (la)).
NMR XH (dmso d6) d (ppm) : 0.94 (3H, d) , 1.76 (3H,m), 2.04 (1 H, m) , 2.32 (1 H, m) , 2.47 (1 H, m) , 2.99 (2H, m) , 3.17 (1 H, m) , 3.30 (1 H, dd) , 3.76 (3H, s) , 3.86 (1 H, m) , 5.65 (2H, t) , 6.71 (1 H, d) , 6.79 (1 H, d) , 7.12 (1 H, t) , 9.15 (2H, amplio d) Ejemplo 6 - Preparación de (s) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amina ( la) a través del aislamiento de (S) -2-metoxi-2-fenilacetato de (S) - (1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftalen-2 -amonio en los licores madres de la resolución de (Ha) con (S) -2 -metoxi-2 -fenilacetato Una porción de 3.4 g de (S) -2-metoxi-2-ácido fenilacético (IVa' ) se agregó a una solución de 4 g de (lia') en solución en 25 mi de metanol y 25 mi de agua. La suspensión resultante se calentó a reflujo, se enfrió a 25°C y después se filtró para dar una solución de licores madres que contienen (S) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio- (S) -2-metoxi-2-fenilacetato (HPLC quiral: 98.04% de (Vaa' ) ; 1.96% de (S) -2-metoxi-2-fenilacetato de (R) -1,2,3, 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vaa' ) .
La solución obtenida a partir de los licores madres se evaporó a sequedad por destilación. El residuo obtenido se diluyó con 10 mi de THF y se calentó a 70°C. Se agregó una solución de ácido clorhídrico (2 equivalentes) y se precipitó un sólido. El sólido formado se aisló por filtración, se lavó con THF (2 x 1 mi) y se secó bajo vacío para dar 1.8 g de (S) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amina (la) (rendimiento global a partir lia': 38.5%; HPLC quiral: 99.7% de (la) ) .
MR XH (dmso d6) d (ppm) : 0.94 (3H, d) , 1.76 (3H,m) , 2.04 (1H, m) , 2.32 (1H, m), 2.47 (1H, m) , 2.99 (2H, m) , 3.17 (1H, m) , 3.30 (1H, dd) , 3.76 (3H, s) , 3.86 (1H, m) , 5.65 (2H, t) , 6.71 (1H, d) , 6.79 (1H, d) , 7.12 (1H, t) , 9.15 (2H, amplio d) .
Ejemplo 7 - Preparación de hidrocloruro de (RS) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amina (lia) de la sal diastereoisomérica (Va) 7.1. Preparación de (R) -1,2,3, 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amina (III) A una solución agitada de 1 equivalente de cualquiera de la sal diastereoisomérica no deseada (Va) descrita en el ejemplo 5, se agrega agua (3 vol vs . 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro- 5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amina) y trietilamina (1 eq vs . 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amina) . El sistema bifásico se agitó y se decantó a temperatura ambiente. La fase acuosa inferior se asentó y se separó. La fase orgánica se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó por destilación azeotrópica. 1.2. Preparación de hidrocloruro de (RS) -1,2,3,4-tetrahidro- 5 -metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amina (lia) (R) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- 5 -metoxi -N-propil -naftaleno-2 -amina (III) (1 eq) , obtenido en el ejemplo 7.1., es ajustado a una dilución de -9,5 vol. en EtOAc . Se agregó 1-dodecanotiol (1.2 eq) y la solución se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno. Una solución de AIB (0.1 eq) en 0.5 vol. de EtOAc se agregó gota a gota durante 5 min. La solución se agitó después a reflujo durante 30 min.
Se agregó HCl acuoso al 37% peso:peso (1.1 eq) gota a gota bajo reflujo durante ~5min en la mezcla obtenida para precipitar el N-propilo MAT.HC1. La suspensión se enfrió a 20°C (TRA P = -20°C/h) . La suspensión se agitó posteriormente a 20 °C por un mínimo de 30 min y se filtró. La torta se lavó dos veces con EtOAc (2 x 1 vol.) . El sólido húmedo se secó bajo vacío a 40 °C dando un sólido blanquecino. Rendimiento: 95.0% a partir de (III).
Ejemplo 8 -Preparación de (S) - (alcoxicarbamoilo) -N-propil- 5 -Metoxi-2 -aminotetralina ( Ib) por separación cromatográfica quiral de N- (alcoxicarbamoilo) -N-propil-5-Metoxi-2 -aminotetralina (Ilb) Método A: Resolución de N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5 - Metoxi-2 -aminotetralina (compuesto (Ilb) en donde Ra es metilo) en (S) -N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5 -Metoxi-2 -aminotetralina (Ib) y (R) -N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2 -aminotetralina ( llb) Una solución de alimentación de 10.5 kg de N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2 -aminotetralina (compuesto (Ilb) en donde Ra es metilo) en etanol es preparada y agitada en atmósfera de nitrógeno hasta que se logra la disolución completa. La solución se inyecta continuamente en un sistema MCC que está equipado con seis columnas idénticas de 11.1 cm de longitud y 4.8 cm de diámetro interno, en una configuración de 1-2-2-1. Cada columna contiene 125 g de una fase estacionaria quiral que incluye tris (3 , 5-dimetilfenilcarbamato) de celulosa recubierta sobre la estructura de sílice y los enantiómeros se separan usando Etanol como la fase móvil .
(S) -N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina sustancial y ópticamente pura (Ib) y (R) -N-(metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2aminotetralina (Ilb) son extraídas de la corriente y obtenidas con un exceso enantiomérico mayor de 99%.
La productividad de la separación quiral del compuesto de la fórmula (Ilb) de acuerdo con el Método A es 3.4 kg de (Ilb) por Kg de la Fase Estacionaria Quiral por día.
Método B: Resolución de N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina (compuesto (Ilb) en donde Ra es metilo) en (S) -N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina (Ib) y (R) -N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina (Illb) Una solución de alimentación de 10.5 kg de N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina (compuesto (Ilb) en donde Ra es metilo) en etanol es preparada y agitada en atmósfera de nitrógeno hasta lograr la disolución completa. La solución se inyecta continuamente en un sistema MCC que está equipado con cinco columnas idénticas de 11.1 cm de longitud y 4.8 cm de diámetro interno, en una configuración 1-1.5-1.75-075. Cada columna contiene 125 g de una fase estacionaria quiral que incluye tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) de celulosa recubierta sobre la estructura de sílice y los enantiómeros son separados usando etanol como fase móvil.
(S) -N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina substancialmente ópticamente purs (Ib) y (R) -N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina (Illb) son extraídas de la corriente y obtenidas con un exceso enantiomérico mayor de 99%.
La productividad de la separación quiral del compuesto de la fórmula (Ilb) de acuerdo con el Método B es de 4.15 kg de (Ilb) por kg de la Fase Estacionaria Quiral por día.
Método C: Resolución de N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5 -metoxi-2-aminotetralina (compuesto (Ilb) en donde Ra es metilo) en (S) -N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina (Ilb) y (R) -N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina (Illb) Una solución de alimentación de 3.6 g de N-(metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina (compuesto (Ilb) en donde Ra es metilo) en IPA es preparada y agitada bajo atmósfera de nitrógeno hasta lograr la disolución completa. La solución se inyecta en un modo discontinuo por lotes en un sistema SFC que está equipado con una columna de 26 cm de longitud y 5 cm de diámetro interno. Esta columna contiene 300 g de una fase estacionaria quiral que incluye tris (3 , 5-dimetilfenilcarbamato) de celulosa recubierta sobre la estructura de sílice y los enantiómeros se separan usando IPA al 15% y C02 al 85% como fase móvil.
(S) -N- (metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina sustancial y ópticamente pura y (R) -N-(metoxicarbamoilo) -N-propil-5-metoxi-2-aminotetralina son extraídas de la corriente y obtenidas con un exceso enantiomérico mayor del 99%.
La productividad de la separación quiral del compuesto de la fórmula (Ilb) de acuerdo con el Método C es de 1.5 kg de (Ilb) por Kg de la Fase Estacionaria Quiral por día.
Ejemplo 9-Preparación del compuesto de la fórmula (VIII) a partir del compuesto de la fórmula (Ilb) 15 g del compuesto de la fórmula (Ib) se solubilizó en 30 mi (2vol) de AcOH. 48% de HBr acuoso (52.6ml, 8.6eq) se calentó a 60-70°C y la solución de (Ib) se agregó lentamente durante 25 minutos. La mezcla de reacción es entonces calentada (temperatura de la chaqueta 90°C) y se agitó durante 30 minutos. La temperatura de la chaqueta se aumentó después a 125°C y se agitó durante 6 horas. Durante la finalización de la reacción, la mezcla se enfrió a 20°C y se agregaron 30 mi de agua (2 vol) . La sal precipitada se filtró, se lavó con 15ml (1 vol) y se secó bajo vacío a 40°C hasta un peso constante. Rendimiento: 88.6% XH MR (DMSO) d 9.40 (1H, s, OH), 8.58 (2H, br s, NH.HBr), 6.93 - 6.96 (1 H, m, ArH) , 6.63 - 6.65 (1H, m, ArH) , 6.55 - 6.57 (1H, m, ArH), 3.40 (1H, m, CH) , 3.10 - 3.14 (1H, m, CH) , 2.98 (2H, ra, CH2), 2.81 (2H, m, CH2), 2.45 (1H, ra, CH) , 2.23 (1H, ra, CH) , 1.67 (3?, m) , 0.93-0.96 (3?, m, CH3) Ejemplo 10-Preparación de rotigotina a partir del compuesto de la fórmula (la) Ejemplo 10.1. La conversión de hidrocloruro de (S) - 1,2,3, 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (la) en hidrobromuro de (S) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-5 -hidroxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (VIII) Hidrocloruro de (S) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftalen-2 -amonio (la) (60.9 g) , bisulfito de sodio (0.61 g) , HBr acuoso (48%, 345.6 g) y ácido acético glacial (103.3 g) se combinaron. El lote se calentó gradualmente a reflujo y se maduró durante un mínimo de 2 horas a esta temperatura. Al terminar la reacción el lote se enfrió a 20±5°C y se maduró a esta temperatura durante un mínimo de 1 hora. El lote se filtró y se lavó con agua (120 mi) y se secó para dar 60.5g (88.8% de rendimiento).
Los análisis por HPLC confirmaron la pureza > 99% y el 99% del ensayo en comparación con un estándar de referencia.
Ejemplo 10.2. Conversión de hidrobromuro de (S)-l, 2,3,4-tetrahidro-5-hidroxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (VIII) en la sal de hidrocloruro de rotigotina 10.2.1. Preparación de sulfonato de 2- (2-tienil) etil-4-tolueno Son combinados cloruro de 4-toluenosulfonilo (162 g) , tolueno (363.3 g) y 2- (2-Tienil) etanol (104 g) . Se agregó trietilaraina (93 g) manteniendo la temperatura inferior a 45°C. Después de 4 horas, la mezcla es lavada con ácido fosfórico acuoso, hidróxido de sodio acuoso y después con agua. La fase orgánica se separa por destilación bajo vacio. Se agregan isopropanol (314 g) y heptanos (365.9 g) . El lote se cristaliza por enfriamiento y es aislado' a -15°C. Los cristales son filtrados y lavados con heptanos (175 mi) . Los cristales se secaron después bajo vacío a temperatura ambiente hasta que es obtenido un punto de fusión de = 30 °C. Rendimiento (214 g) : 93.6% Los análisis por HPLC confirmaron la pureza > 99% y 100% de ensayo en comparación con un estándar de referencia . 10.2.2. Conversión de hidrobromuro de (S) -1,2,3,4-tetrahidro- 5 -hidroxi -N-pro il -naftaleño- 2 -amonio (VIII ) en la sal hidrocloruro de rotigotina Hidrobromuro de (S) -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-5-hidroxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (VIII) (44.5 g) , carbonato de sodio (24.0 g) , o-xileno (390 g) y agua purificada (320 g) son calentados a 70-80°C y agitados hasta que todos los sólidos se han disuelto. El pH de la fase acuosa se ajustó a 9.5-10.5 con ácido fosfórico (25%) . Las fases son separadas y la fase orgánica se lavó con agua (105 g) . La fase orgánica se destiló parcialmente y se agregó a carbonato de sodio (20 g) . A la fase orgánica se agregó sulfonato de 2 - ( 2 -Tienil ) etil -4 - tolueno (64 g) obtenido en 10.2.1, carbonato de sodio (0.2 g) y o-xileno (130 g) y se calentó a reflujo. Cuando la reacción se completó por HPLC, el lote se enfrió y se agregó agua (290 mi) a 75-85°C, el pH de la fase acuosa se ajustó a 9.5-10.5 con ácido fosfórico (25%) .
La capa orgánica se lavó con agua (290 mi) . La capa orgánica se extrajo con una solución premezclada de agua (220 mi) y ácido fosfórico (25%, 91 g) y después dos veces con agua (54 mi) y ácido fosfórico (25%, 18 g) a 70-90°C. La fase acuosa se pasó a través de carbón y de celita y después se agregó tolueno (270 g) y NaOH (50%, 30 g) . A 75-85°C, el pH de la fase acuosa se ajustó a 5.5-6.5 y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua y después se destiló parcialmente. A 45-55 °C se agregaron semillas de 2-propanol (72 g) e hidrocloruro de rotigotina. Se agregó lentamente ácido clorhídrico (37%, 14 g) . Después de la cristalización, el lote se enfrió a 15-25°C, se filtró y se lavó con una solución premezclada de tolueno (60 g) y 2-propanol (20 g) . El producto se secó bajo vacío hasta un peso constante de 44.8 g.
El rendimiento es de 82%.
Los análisis de HPLC confirmaron pureza superior al 100.8% y ensayo en comparación con un estándar de referencia. 10.3 Conversión de hidrocloruro de rotigotina a robigotina Agua (295 g) e hidrocloruro de rotigotina (120 g) seguido de amoniaco acuoso (25%, 111 g) y ciclohexano (295 g) se calentaron a reflujo y se agitaron durante 30-50 minutos. El lote se enfrió a 55-65°C y se separaron las fases. Se cargó agua (250 mi) y el lote se calentó a reflujo durante 30-50 minutos. El lote se enfrió a 55-65°C y se separaron las fases. El lote se calentó a reflujo y ciclohexano/agua es destilado hasta que no se colectó más agua. El lote se enfrió a 70-78°C. Si el volumen de ciclohexano destilado excede 15 mi entonces una cantidad igual a la del ciclohexano que ha sido destilado se carga al lote. La fase orgánica se filtra a través de carbón activado y celita lavado con ciclohexano (110 g) . El filtrado se ajustó a 60-70°C. El lote es agitado a esta temperatura durante 30-50 minutos. El lote se enfrió a 54-60°C y se agregaron semillas de rotigotina. Después de 15 minutos. La temperatura del lote se redujo a 37 °C en intervalos de 5°C cada 60 minutos. Después de 1 h de agitación a 37°C, el lote se enfrió a 25°C y se mantuvo 1 hora a esta temperatura. El lote se enfrió entonces y se agitó a 6 a 12 °C durante por lo menos dos horas. La suspensión se filtró y se lavó con ciclohexano (48 g) . Se obtuvieron 101.5 g de rotigotina.
El rendimiento es 94.4% Los análisis de HPLC confirmaron la pureza > 99% y 100.2% de ensayo en comparación con un estándar de referencia .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un proceso de fabricación de 2-aminotetralinas sustancial y ópticamente puras de la fórmula (I) por resolución de la sal diastereoisomérica del compuesto de la fórmula (II) , caracterizado porque la resolución de la sal del compuesto de la fórmula (II) es llevado a cabo de acuerdo a los siguientes pasos: (i) hacer reaccionar la base libre del compuesto de la fórmula (II) con un ácido sustancial y ópticamente puro (IV) seleccionado del grupo que consiste de ácido (R) -2-metoxi-2-fenilo acético (IVa) , ácido (R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroxiacético (IVb) , ácido (S) -2-2hidroxi-3-fenilpropiónico, ácido (S) - (+) -2- (6-metoxi-2-naftilo) - propiónico (IVd) o ácido (R) - ( - ) -2- (6-metoxi-2-naftilo) -propiónico (IVd) , y ácido (R) -2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidroindol-l-ilo) -propiónico (IVh) , en un solvente para dar sales diastereoisoméricas (V) y (V ) ; (ii) cristalizar la sal diastereoisomérica resultante (V) con un solvente; y (iii) reaccionar la sal diastereoisomérica (V) con una base para dar un compuesto de la fórmula (I) , y en donde R1 y R2 son alquilo y R3 es hidrógeno.
2. Un proceso de fabricación de 2-aminotetralinas sustancial y ópticamente puras de la fórmula (I) por la resolución de una sal diastereoisomérica del compuesto de la fórmula (II) , caracterizado porque la resolución de la sal del compuesto de la fórmula (II) es llevado a cabo de acuerdo a los siguientes pasos : (i) reaccionar una base libre del compuesto de la fórmula (II) con ácido (S) -2-metoxi-2-fenilacético en un solvente para dar las sales diastereoisoméricas (V) y (V ) ; (ii) filtrar la sal diastereoisomérica (V ) fuera del medio de reacción; y (iii) reaccionar una sal diastereoisomérica (V) presente en los licores madres con una base para dar un compuesto de la fórmula (I) , y en donde R1 y R2 son alquilo y R3 es hidrógeno.
3. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (I) obtenido como un resultado del paso (iii) es reaccionado con un ácido mineral en un solvente para producir una sal del compuesto de la fórmula (I) .
4. Un proceso de fabricación de 2 -aminotetralinas sustancial y ópticamente puras de la fórmula (I) mediante la resolución de la sal diastereoisomérica del compuesto de la fórmula (II) , caracterizado porque la resolución de la sal del compuesto de la fórmula (II) es llevado a cabo de acuerdo a los siguientes pasos: (i) reaccionar una base libre del compuesto de la fórmula (II) con un ácido sustancial y ópticamente puro (IV) seleccionado de un grupo que consiste de ácido (R) -2-metoxi-2-fenil-acético (IVa) , ácido (R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroacético (IVb) , ácido (S) -2-hidroxi-3-fenilpropiónico (IVc) , ácido (S) - (+) -2- (6-metoxi-2-naftilo) -propiónico (IVd) o ácido (R) -(-) -2- (6-metoxi-2-naftilo) -propiónico (IVd), y ácido (R) -2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidroindol-l-ilo) -propiónico (IVh) , en un solvente para dar las sales diastereoisoméricas (V) y (V ) ; (ii) cristalizar la sal diastereoisomérica resultante (V) en un solvente; y (iii) reaccionar una sal diastereoisomérica (V) obtenida como un resultado del paso (ii) con un ácido mineral para producir la sal del compuesto de la fórmula (I) .
5. Un proceso de fabricación de 2 -aminotetralinas sustancial y ópticamente puras de la fórmula (I) mediante la resolución de la sal diastereoisomérica del compuesto de la fórmula (II) , caracterizado porque la resolución de la sal del compuesto de la fórmula (II) es llevado a cabo de acuerdo a los siguientes pasos: (i) reaccionar ácido (S) -2-metoxi-2-fenilacético con la base libre del compuesto de la fórmula (II) en un solvente, para producir las sales diastereoisoméricas correspondientes (V) y (V ) ; (ii) calentar la mezcla resultante y después enfriar y iltrar la sal diastereoisomérica (V ) fuera del medio de reacción; (iii) eliminar el solvente del medio de reacción y agregar una solución de ácido mineral a la sal diastereoisomérica restante (V); y (iv) calentar la solución resultante, enfriar y filtrar para producir la sal mineral del compuesto de la fórmula (I) .
6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la base libre del compuesto de la fórmula (III) es obtenido mediante el tratamiento de la forma de sal del compuesto de la fórmula (II) con una base.
7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, caracterizado porque la sal diastereoisomérica (V ) es reciclada en la sal HX del compuesto de la fórmula (II) , al llevar a cabo los siguientes pasos : Esquema de reacción 3 (v) tratar la sal diastereoisomérica (V ) con una base para producir el enantiómero no deseado (III) ; (vi) racemizar el enantiómero (III) en la base libre del compuesto de la fórmula (II) mediante el tratamiento con un agente de racemización; (vii) tratar el compuesto de la fórmula (II) con HX para producir la sal HX del compuesto (II) .
8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) es hidrocloruro de 1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio (lia) .
9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sal del compuesto de la fórmula (I) es hidrocloruro de (S) -1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio sustancial y ópticamente puro (la) .
10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado porque la sal diastereoisomérica de la fórmula (V) es seleccionada del grupo que consiste de (R) -2-metoxi-2-fenilacetato de (S) -1,2,3, 4 -tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vaa) , (R) -2- (2-clorofenil) -2 -hidroxiacetato de (S) -1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vab) , (S) -2-hidroxi-3-fenilpropionato de (S) -1, 2 , 3 , -tetrahidro-5 -metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vac) , (R) -2- (6-metoxi-2-naftilo) -propionato de (S) -1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vad) , y (S) -2- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidroindol-l-ilo) -propionato de (S) -1 , 2 , , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio (Vah) .
11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 5, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) es hidrocloruro de 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (lia) , la forma de sal del compuesto de la fórmula (I) es hidrocloruro de (S) -1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio sustancial y ópticamente puro (la) , y la sal sustancialmente diastereoisoméricamente pura (V) es (S) -2-metoxi-2-fenilacetato de (S) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio (Vaa' ) .
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la base es seleccionada del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de hidrógeno de potasio, fosfato de hidrógeno de sodio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, diisopropilamina, trietilamina, piperidina y pirrolidina.
13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el solvente utilizado en el paso (i) es seleccionado del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, propano-l-ol , propano-2-ol, metil ter-butil éter, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y una mezcla de dos o más de esos solventes .
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque una mezcla es utilizada de agua y un solvente orgánico.
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la fase acuosa es desechada antes de la cristalización de la sal diastereoisomérica (V) y la fase orgánica restante es enfriada a una temperatura que comprende entre -10°C y 0°C.
16. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la base utilizada en el paso (iii) es seleccionado de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, fosfato de sodio y trietilamin .
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el paso (vi) es racemización mediada por el radical.
18. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el ácido mineral es seleccionado del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
19. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene una resolución que comprende entre aproximadamente 0.45 y aproximadamente 0.90 y en donde la resolución es representada por S y es definida como el producto del rendimiento de la sal diastereoisomérica y el exceso diastereoisomérico de la sal diastereoisomérica aislada.
20. Una sal (V) caracterizada porque es seleccionada del grupo que consiste de (R) -2-metoxi-2-fenilacetato de (S) -1,2,3, 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio, (R) -2- (2-clorofenil) -2-hidroxiacetato de (S) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio, (S) -2 -hidroxi-3 -fenilpropionato de (S) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio, (R) -2- (6-metoxi-2-naftilo) -propionato de (S) -1,2,3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2 -amonio, (S) -2- (5-cloro-2-oxo-2, 3 -dihidroindol-l-ilo) -propionato de (S) -1,2,3 , 4-tetrahidro-5-metoxo-N-propil-naftaleno-2-amonio y - (S) -2-metoxi-2-fenilacetato de (S) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-N-propil-naftaleno-2-amonio (Vaa' ) .
21. Un proceso de fabricación de rotigotina, y sales de la misma, caracterizado porque utiliza una sal (V) de conformidad con la reivindicación 20, como un intermediario sintético .
22. Un proceso de fabricación de rotigotina, o sales de la misma, caracterizado porque utiliza un compuesto de la fórmula (la) obtenido de conformidad con el proceso de la reivindicación 9, que incluye los siguientes pasos: (a) reaccionar un compuesto de la fórmula (la) con HBr acuoso en la presencia de ácido acético; (b) reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) obtenido como un resultado del paso (a) con 2- (2-tienil) etanobencenosulfonato o 2- (2-tienil) etanol toluenosulfonato en la presencia de un carbonato metálico alcalino o un bicarbonato metálico alcalino.
23. Un proceso de fabricación de (S) -N- (alcoxicarbamoilo) -N-propilo-5-metoxi-2-aminotetralina sustancialmente pura (Ib) caracterizado porque comprende una separación cromatográfica quiral de N- (alcoxicarbamoilo) -N-propilo-5-Metoxi-2-aminotetralina (Ilb) , en donde a es un alquilo Ci-4, cuya separación es llevada a cabo en una Fase Quiral Estacionaria (CSP) que comprende una estructura de sílice en la que un selector polimérico seleccionado de tris (4-metilbenzoato) de celulosa, tribenzoato de celulosa, tris (3 , 5-dimetilfenicarbamato) de amilosa, tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) celulosa, tris (4 -metilfenilcarbamato) de celulosa, tris (3 , 5-diclorofenilcarbamato) de celulosa, tris (3-cloro-4-metilfenilcarbamato) de amilosa, tris (3-cloro-4 -metilfenilcarbamato) de celulosa, tris (5-cloro-2-metilfenilcarbamato) de amilosa y tris (5-cloro-2-metilfenilcarbamato) de amilosa es recubierto; y una fase móvil .
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la separación quiral es llevada a cabo por Cromatografía de Columna Múltiple.
25. El proceso de conformidad eon la reivindicación 24, caracterizado porque la fase móvil es seleccionada de heptano, hexano, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, acetonitrilo y mezclas de los mismos .
26. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la separación quiral es llevada a cabo por separación de Fluido Supercrítico .
27. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la fase móvil es C02 en un estado supercrítico en combinación con un alcohol.
28. Un compuesto de la fórmula (Ilb) y enantiómeros del mismo caracterizado porque Ra es un alquil C1-4.
29. Un proceso de fabricación de rotigotina, y sales de la misma, caracterizado porque utiliza un compuesto de la fórmula (Ilb) de conformidad con la reivindicación 28.
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