MX2012013509A - Procedimiento para la preparacion de tetrahidropiranoles 2-sustituidos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-sustituidos haciendo reaccionar de 3-metilbut-3-en-1-ol (isoprenol) con los alquenoaldehídos correspondientes en presencia de un intercambiador de iones fuertemente ácido con hidrogenación subsiguiente. De manera específica, la presente invención se refiere a un procedimiento correspondiente para la preparación de 2-isobutil-4-hidroxi-4-metiltetrahidro-pirano haciendo reaccionar isoprenol con prenal, con hidrogenación subsiguiente.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE TETRAHIDROPIRANOLES 2-SUSTITUIDOS La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-sustituidos haciendo reaccionar 3-metilbut-3-en-l-ol (isoprenol) con los alquenoaldehidos correspondientes en presencia de un intercambiador de iones fuertemente ácido con hidrogenación subsiguiente. De manera específica, la presente invención se refiere a un procedimiento correspondiente para la preparación de 2-isobutil-4-hidroxi-4-metiltetrahidro-pirano haciendo reaccionar isoprenol con prenal, con hidrogenación subsiguiente.

El documento Tetrahedron Letters No. 51, páginas 4507-4508, 1970 describe la reacción de 3-alquen-l-oles con aldehidos y su uso para producir los compuestos químicos de aroma óxido de rosa y óxido de dihidro-rosa . También se menciona aquí la reacción de 3-metilbutanal con isoprenol bajo condiciones ácidas.

El documento SU 825 528 describe un procedimiento para la preparación de di- y tetrahidropiranos y tetrahidropiranoles haciendo reaccionar 2-metilbuten-l-ol-4 (isoprenol) con aldehidos o cetonas en presencia de un catalizador ácido, en donde el catalizador ácido se usa en una cantidad de 0.0001 a 0.01% en peso, con base en la cantidad de isoprenol, y la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 25°C en un solvente orgánico. Los catalizadores especificados son la resina de intercambio de iones KU-2 (resina de poliestireno sulfonado) , ácido para-toluensulfónico, ácido sulfúrico o ácido perclórico. A manera de ejemplo, la reacción de isoprenol con isobutiraldehido en presencia de KU-2, entre otros, se describe.

El documento EP 1 493 737 Al describe un procedimiento para la preparación de mezclas de 4-metil- y 4-metilenopiranos etilénicamente insaturados y los hidroxipiranos correspondientes haciendo reaccionar los aldehidos correspondientes con isoprenol, en donde la reacción es iniciada en un sistema de reacción en el cual la relación molar de aldehido a isoprenol es mayor que 1, es decir, el aldehido se usa en exceso. Más aún, el documento describe la deshidrogenación subsiguiente de dichas mezclas para dar los piranos etilénicamente insaturados deseados. Los catalizadores adecuados especificados para el primer paso de reacción son ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, pero preferiblemente ácido metansulfónico o ácido para-toluensulfónico .

El documento JP 2007-154069 se refiere a 4-hidroxitetrahidropiranos 2-sustituidos con un contenido de cis-diastereómero de 70 a 95% en peso. Más aún, el documento describe un procedimiento para la preparación del mismo, haciendo reaccionar isoprenol con un aldehido correspondiente en presencia de una solución acuosa de un catalizador ácido. Aqui, la reacción tiene que ser llevada a cabo a una concentración de la solución de catalizador acuosa ya sea en el intervalo de 1:10% en peso a una temperatura de 0 a 100°C, o en la región de 10% en pesó o por arriba a una temperatura de 0 a 30°C. Los posibles catalizadores ácidos mencionados generalmente también son resinas de intercambio de iones.

Empezando a partir de esta técnica anterior, el objeto de la presente invención fue proveer un procedimiento para la preparación de 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-sustituidos, en particular 2-isobutil-4-hidroxi-4-metiltetrahidropropano (=piranol), que se puede llevar a cabo de una manera que es fácil de manejar en términos de procesamiento y con un alto rendimiento global para la quimioselectividad más alta posible a escala industrial. En el procedimiento, .debe ser posible usar compuestos de partida de bajo costo, fáciles de recuperar y fácilmente reutilizables y reactivos y/o catalizadores.

De manera sorprendente, el objeto se logró de conformidad con la invención al proveer un procedimiento para la preparación de 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-sustituidos de la fórmula (I) en donde el radical Ri es un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, R2 es hidrógeno o un radical alquilo de cadena recta o ramificada, que tiene 1 a 3 átomos de carbono, que comprende la reacción de 3-metilbut-3-en-l-ol de la fórmula (II) con un aldehido de la fórmula (III) en donde los radicales Ri y R2, independientemente uno del otro, tienen los mismos significados que se dan en la fórmula (I), en presencia de agua y en presencia de un intercambiador de cationes fuertemente ácido para formar el compuesto de la fórmula (IV) e hidrogenación del compuesto de la fórmula (IV) en presencia de un catalizador para dar un compuesto de la fórmula (I).

Los materiales de partida adecuados para llevar a cabo el procedimiento de conformidad con la invención son 3-metilbut-3-en-l-ol (isoprenol) de la fórmula (II) , que es fácilmente accesible por procedimientos conocidos a partir de isobuteno y formaldehido en cualquier escala y está comercialmente disponible fácilmente. No hay requerimientos particulares sobre la pureza, calidad o procedimiento de preparación del isoprenol que se ha de usar de conformidad con la invención. Se puede usar como material de partida en el curso del procedimiento de conformidad con la invención en calidad y pureza comerciales estándares con bueno éxito. Se da preferencia al uso de isoprenol que tiene una pureza de 90% en peso o superior, en particular preferiblemente uno con una pureza de 95 a 100% en peso y muy en particular preferiblemente uno con una pureza de 97 a 99.9% en peso o muy preferiblemente aún 98 a 99.8% en peso.

Un material de partida adecuado adicional llevar a cabo el procedimiento de conformidad con invención es un alquenoaldehxdo de la fórmula (III) en donde el radical Ri puede ser un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 5 átomos de carbono y R2 puede ser hidrógeno o un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono.

Un sustituyente alquilo Ri se ha de entender como uno que tiene 1 a 5 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo o n-pentilo, preferiblemente metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, y muy particularmente preferiblemente, metilo .

Un sustituyente alquilo R2 se ha de entender como uno que tiene 1 a 3 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, preferiblemente metilo o etilo, y muy particularmente preferiblemente metilo.

En el procedimiento de conformidad con la invención, las palabras "intercambiador de cationes fuertemente ácido" significa que el intercambiador de iones está presente en forma de H+.

De conformidad con la invención, los alquenoaldehidos muy particularmente preferidos de la fórmula (III) son aquellos en los cuales el radical Ri es un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono y el radical R2 es un radical alquilo que tiene 1 a 2 átomos de carbono. De conformidad con la invención, los significados preferidos para el radical Ri por lo tanto son por ejemplo metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, muy en particular preferiblemente metilo . y los significados preferidos para los radicales R2 son por lo tanto metilo o etilo y muy en particular preferiblemente metilo. Como alquenoaldehidos de la fórmula (III) por consiguiente para ser usados preferiblemente de conformidad con la invención, se pueden mencionar los siguientes: prenal (3-metil-2-butenal) , 2-butenal, 3-metil-2-pentenal, 2-pentenal, 2-hexenal, 3-metil-2-hexenal . Un alquenoaldehido de la fórmula (III) que se ha de usar muy en particular preferiblemente de conformidad con la invención es prenal.

Los materiales de partida isoprenol y el aldehido de la fórmula (III), seleccionado en cada caso para ser usado en el curso del procedimiento de conformidad con la invención se pueden hacer reaccionar juntos en varias relaciones cuantitativas. Por lo tanto, es posible usar uno de los dos materiales de partida en exceso, en cuyo caso el nivel del exceso seleccionado debe variar dentro de limites opcionalmente y económicamente ventajosos, pero de otra manera en principio pueden escogerse libremente. Siguiendo la estequiometria de la reacción de conformidad con la invención de isoprenol con el aldehido seleccionado de la fórmula (III), isoprenol y el aldehido de la fórmula (III), preferiblemente prenal, se usan en una relación molar en el intervalo de 1:2 a 2:1, correspondientes a un exceso molar doble de uno de los materiales de partida. Dentro del contexto de una modalidad preferida, el procedimiento de conformidad con la invención se lleva a cabo de tal manera que el isoprenol y el aldehido de la fórmula (III) se usan en una relación molar de 0.7:1 a 2:1. El procedimiento de conformidad con la invención es en particular preferiblemente llevado a cabo de tal manera que el isoprenol y el aldehido de la fórmula (III) se usan en una relación molar de 1:1 a 2:1. El procedimiento de conformidad con la invención es muy en particular preferiblemente llevado a cabo de tal manera que el isoprenol y el aldehido de la fórmula (III) se usan en una relación molar de 1:1 a 1·.5:1.

La reacción de isoprenol con el aldehido seleccionado de la fórmula (III), preferiblemente con prenal, que se ha de llevar a cabo en el curso del procedimiento de conformidad con la invención para la preparación de 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-sustituidos de la fórmula (I), preferiblemente para la preparación de 2-isobutil-4-hidroxi-4-metiltetrahidropirano, se lleva a cabo en presencia de agua. Esto significa que además del isoprenol, el aldehido de la fórmula (III) y el intercambiador de cationes fuertemente ácido seleccionado, también se añade agua a la mezcla de reacción. Además, la mezcla de reacción también puede comprender pequeñas cantidades de agua que pueden ser liberadas por la deshidratación del producto del procedimiento deseado de la fórmula (I) que posiblemente tiene lugar como una reacción secundaria no deseada.

La reacción del isoprenol con el aldehido seleccionado de la fórmula (III) usualmente se lleva a cabo en presencia de aproximadamente por lo menos 10% molar de agua, en donde la cantidad de agua se refiere a la cantidad del material de partida isoprenol, opcionalmente usado en déficit, o al aldehido de la fórmula (III), o en el caso de la reacción equimolar de los dos materiales de partida, a la cantidad cuantitativa de uno de los dos.

Por arriba del valor establecido, la cantidad de agua se puede escoger libremente y está limitada sólo por aspectos de procesamiento o costo, si acaso, y se puede usar perfectamente bien en un gran exceso, por ejemplo en un exceso de 10 a 100 veces o incluso más. Preferiblemente, una mezcla de isoprenol y el aldehido seleccionado de la fórmula (III), preferiblemente prenal, se prepara con la cantidad seleccionada de agua de tal manera que el agua, añadida permanece disuelta en la mezcla de isoprenol y el aldehido seleccionado, es decir, no está presente un sistema de dos fases .

Usualmente, en el curso del procedimiento de conformidad con la invención, los materiales de partida isoprenol y el aldehido seleccionado de la fórmula (III) se hacen reaccionar en presencia de por lo menos 25% molar, preferiblemente por lo menos 50% molar, muy preferiblemente aún por lo menos 75 y muy preferiblemente todavía por lo menos 90% a aproximadamente 1000% molar de agua, en donde la cantidad de agua se refiere a la cantidad de material de partida isoprenol, opcionalmente usado en déficit o al aldehido de la fórmula (III), o en el caso de la reacción equimolar de dos materiales de partida, a la cantidad cuantitativa de uno de los dos.

Dentro del contexto de una modalidad preferida, la reacción que se ha de llevar a cabo de conformidad con la invención se lleva a cabo de tal manera que se realiza en presencia de por lo menos una cantidad equimolar de agua, en donde la cantidad de agua se refiere a la cantidad del material de partida isoprenol, opcionalmente usada en déficit o al aldehido de la fórmula (III), o en el caso de la reacción equimolar de los dos materiales de partida, a la cantidad cuantitativa de uno de los dos. Consecuentemente, la reacción de conformidad con la invención de isoprenol con el aldehido seleccionado de la fórmula (III) preferiblemente se lleva a cabo en presencia de 100 a 250% molar, en particular preferiblemente 100 a 230% molar, muy preferiblemente 100 a 200% molar y muy preferiblemente aún en presencia de 100 a 180% molar, de agua, en donde la cantidad de agua se refiere a la cantidad del . material de partida isoprenol, opcionalmente usado en déficit, o al aldehido de la fórmula (III), o en el caso de la reacción equimolar de los dos materiales de partida, a la cantidad cuantitativa de uno de los dos.

Los materiales de partida especificados, es decir, isoprenol y el aldehido seleccionado en cada caso y el agua que se ha de usar en la cantidad anterior se pueden llevar a contacto unos con otros o mezclarse en cualquier orden deseado, üsualmente, una mezcla de isoprenol y el aldehido seleccionado de la fórmula (III) se prepara con la cantidad seleccionada de agua y esta mezcla se usa en el curso de la reacción que ha de ser llevada a cabo de conformidad con la invención .

La reacción de isoprenol con el aldehido seleccionado de la fórmula (III) que se ha de llevar a cabo en el curso del procedimiento de conformidad con la invención para preparar los 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-sustituidos deseados de la fórmula (I), se lleva a cabo en presencia de un intercambiador de cationes fuertemente ácido. Dentro del contexto de la presente invención, el término intercambiador de cationes .fuertemente ácido, se ha de entender como que significa aquellos intercambiadores de cationes que tienen grupos fuertemente ácidos, usualmente grupos ácido sulfónico, cuya matriz puede ser de tipo gel o macroporo .

Una modalidad preferida del procedimiento de conformidad con la invención es por consiguiente una en la cual se usa un intercambiador de cationes fuertemente ácido que comprende o que tiene grupos ácido sulfónico.

Los intercambiadores de cationes fuertemente ácidos son en particular resinas de intercambio de iones en la forma de H+. Como tales, los siguientes son ejemplos adecuados: intercambiadores de iones fuertemente ácidos (tales como, v.gr., Amberlyst, Amberlite, Dowex, Lewatit, Purolite, Serdolit) que se basan en poliestireno, y que comprenden copolimeros de estireno y divinilbenceno como matriz portadora con grupos ácido sulfónico en forma de H+, - grupos de intercambiador de iones funcionalizados con grupos ácido sulfónico (-S03H) .

Los intercambiadores de iones difieren en la estructura de sus esqueletos de polímero, y una distinción se hace entre las resinas de tipo gel y de macroporo. Las resinas de intercambio de iones fuertemente ácidas son generalmente regeneradas con ácido clorhídrico y/o ácido sulfúrico.

Nafion® aquí es materiales de intercambio de iones perfluorados que consisten de cadenas de base de fluorocarbono y cadenas laterales perfluoradas que comprenden grupos ácido sulfónico. Las resinas se preparan por una copolimerización de etoxilatos funcionalizados con fluoruro de sulfonilo y terminalmente insaturados, perfluorados, con perfluoroeteno . Nafion® pertenece a las resinas de intercambio de iones de tipo gel . Un ejemplo de dicha resina de intercambio de iones polimérica perfluorada que se puede mencionar es Nafion® NR-50.

Una modalidad particularmente preferida del procedimiento de conformidad con la invención es una en la cual por lo menos un intercambiador de cationes fuertemente ácido se usa en forma de H+, en donde el intercambiador de iones comprende un esqueleto de polímero que tiene grupos ácido sulfónico y es resinas de tipo gel o que comprenden macroporo .

Una modalidad muy particularmente preferida del procedimiento de conformidad con la invención es una en la cual el intercambiador de iones se basa en un esqueleto de poliestireno con grupos ácido sulfónico en una resina de intercambio de iones perfluorada con grupos ácido sulfónico.

Los intercambiadores de cationes fuertemente ácidos comercialmente disponibles son conocidos bajo los nombres comerciales Lewatit® (Lanxess) , Purolite® (The Purolite Company) , Do ex® (Dow Chemical Company) , Amberlite® (Rohm and Haas Company) , Amberlyst™ (Rohm and Haas Company) .

Los intercambiadores de cationes fuertemente ácidos preferidos de conformidad con la invención que se pueden mencionar son, por ejemplo: Lewatit® K 1221, Lewatit® K 1461, Lewatit® K 2431, Lewatit® K 2620, Lewatit® K 2621, Lewatit® K 2629, Lewatit® K 2649, Amberlite® IR 120, Amberlyst™ 131, Amberlyst™ 15, Amberlyst™ 31, Amberlyst™ 35, Amberlyst™ 36, Amberlyst™ 39, Amberlyst™ 46, Amberlyst™ 70, Purolite® SGC650, Purolite® C100H, Purolite® C150H, Dowex® 50X8, rojo Serdolit® y Nafion® NR-50.

Dentro del alcance de una modalidad preferida, la reacción de isoprenol con el aldehido seleccionado de la fórmula (III) que se ha de llevar a cabo de conformidad con la invención se lleva a cabo en presencia de por lo menos un intercambiador de cationes fuertemente ácido que es seleccionado del grupo de los intercambiadores de cationes que comprenden Lewatit® K 1221, Lewatit® K 2629, Amberlyst™ 131, Purolite® SGC650, Purolite® C100H, Purolite® C150H, Amberlite® IR 120 y Dowex® 50X8.

Los intercambiadores de cationes fuertemente ácidos que son particularmente preferidos de conformidad con la invención son los intercambiadores de cationes Amberlyst™ 13Í y/o Lewatit® K 1221.

Un intercambiador de cationes fuertemente ácido que es muy particularmente preferido de conformidad con la invención es Amberlyst™ 131, que igual que los otros intercambiadores de cationes especificados, está comercialmente disponible.

Para llevar a cabo la reacción de conformidad con la invención de isoprenol con el aldehido de la fórmula (III), los materiales de partida especificados y la cantidad de agua seleccionada, preferiblemente en forma de una mezcla, se llevan a contacto con el intercambiador de cationes fuertemente ácido seleccionado. La cantidad de intercambiador de cationes que se ha de usar no es critica y puede ser escogida libremente dentro de amplios limites tomando en consideración el aspecto de costo y procesamiento. La' reacción por consiguiente se puede llevar a cabo ya sea en presencia de cantidades catalíticas o en presencia de un gran exceso del intercambiador de cationes fuertemente ácido seleccionado. Usualmente, el intercambiador de cationes seleccionado se usa en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% en peso, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 40% en peso y en particular preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 30% en peso, en cada caso basado en la suma de isoprenol usado y aldehido de la fórmula (III) . Aquí, los datos se refieren al intercambiador de cationes listo para usarse, que es usualmente pre-tratado con agua y por consiguiente puede comprender cantidades de hasta aproximadamente 70% en peso, preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 65% en peso y en particular preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 65% en peso, de agua. Particularmente en el caso de un procedimiento discontinuo, una adición de agua más allá de ésta por lo tanto puede ser innecesaria cuando se lleva a cabo el procedimiento de conformidad con la invención .

Los intercambiadores de cationes fuertemente ácidos especificados se pueden usar ya sea individualmente o en forma de mezclas unas con otras en el curso del procedimiento de conformidad con la invención.

La reacción que se ha de llevar a cabo de conformidad con la invención, si se desea, también se puede llevar a cabo en presencia de un solvente que es inerte bajo las condiciones de reacción, tales como, por ejemplo, éter ter-butil metílico, ciclohexano, tolueno, hexano o xileno. Los solventes especificados se pueden usar como tales o en forma de mezclas unos con otros. Dentro del contexto de una modalidad preferida del procedimiento de conformidad con la invención, la reacción de isoprenol con el aldehido seleccionado de la fórmula (III) se lleva a cabo sin adición de un solvente orgánico.

La reacción de isoprenol con el aldehido seleccionado de la fórmula (III) que se ha de llevar a cabo de conformidad con la invención eri presencia de agua y en presencia de un intercambiador de cationes fuertemente ácido usualmente se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 a 100°C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 20 a 90°C y particularmente preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 20 a 80 °C, en donde la temperatura se refiere a la de la mezcla de reacción.

La reacción que se ha de llevar a cabo de conformidad con la invención, si se desea, se puede llevar a cabo en forma discontinua o continua. Aquí, por ejemplo, en el caso discontinuo, la reacción puede realizarse de tal manera que una mezcla de isoprenol, el aldehido seleccionado de la fórmula (III) y agua sea introducida inicialmente en un recipiente de reacción adecuado y el intercambiador de cationes fuertemente ácido se añada. Después de concluir la reacción, el intercambiador de cationes entonces se puede separar de l mezcla de reacción resultante por métodos de separación adecuados, preferiblemente por filtración o por centrifugación. El orden en el cual los componentes de reacción individuales se llevan a contacto no es critico y se puede variar de conformidad con la modalidad del procesamiento particular.

Dentro del contexto de una modalidad preferida, la reacción de isoprenol con el aldehido seleccionado de la fórmula (III) que se ha de llevar a cabo de conformidad con la invención se lleva a cabo continuamente. Para esto, por ejemplo una mezcla de los materiales de partida isoprenol y aldehido de la fórmula (III) que han de hacerse reaccionar se pueden preparar con agua y esta mezcla puede llevarse a contacto continuamente con un intercambiador de cationes fuertemente ácido. Para esto, el intercambiador de cationes seleccionado se puede introducir, por ejemplo, en un reactor de flujo adecuado, por ejemplo un reactor agitado con entrada y salida o un reactor tubular, y los materiales de partida y el agua se pueden descargar continuamente en este y la mezcla de reacción se puede descargar continuamente. En conexión a esto, los materiales de partida y el agua, si se desea, se pueden introducir en el reactor de flujo como componentes individuales o bien en forma de una mezcla como se describió anteriormente .

El paso de hidrogenación del procedimiento de conformidad con la invención preferiblemente se lleva a cabo en presencia de hidrógeno y en presencia de un catalizador heterogéneo, en donde el catalizador heterogéneo que se ha de usar comprende 30 a 70% en peso, preferiblemente 40 a 60% en peso, de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, 15 a 45% en peso, preferiblemente 20 a 40% en peso, de compuestos de zirconio que contienen oxígeno, calculado como Zr02, 5 a 30% en peso, preferiblemente 10 a 25% en peso, de compuestos de cobre que contienen oxigeno, calculado como CuO, y 0.1 a 10% en peso, preferiblemente 0.5 a 5% en peso, de compuestos de molibdeno que contienen oxigeno, calculados como M0O3, opcionalmente junto con componentes adicionales en una cantidad de 0 a 10% en peso, preferiblemente 0 a 5% en peso, tal como, por ejemplo, grafito. Aquí, los datos en % en peso se refieren al catalizador seco, no reducido.

Dentro del contexto de una modalidad preferida del procedimiento de conformidad con la invención, para el procedimiento, se usan aquellos catalizadores que comprenden 45 a 55% en peso de compuestos de níquel que contienen oxigeno, calculado como NiO, 25 a 35% en peso de compuestos de zirconio que contienen oxígeno, calculado como ZrC>2, 5 a 20% en peso de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, - 0.1 a 3% en peso, en particular 1 a 3% en peso de compuestos de molibdeno que contienen oxígeno, calculado como 0O3, 0 a 5% en peso de componentes adicionales, en donde los datos en % en peso se añaden a 100% en peso y se refieren al catalizador seco, no reducido. De conformidad con la invención, se da' particular preferencia a aquellos catalizadores que consisten de los componentes antes mencionados en las fracciones de peso también antes mencionadas .

Un catalizador que es particularmente preferido para usarse dentro del contexto del procedimiento de conformidad con la invención consiste de 49 a 53% en peso de NiO, a 15 a 19% en peso de CuO, a 28 a 32% en peso de Zr02 y a 1 a 2% en peso de M0O3, y opcionalmente a 0 a 3% en peso de componentes adicionales, tales como, por ejemplo, grafito, en donde las fracciones de peso seleccionadas en cada caso de los componentes individuales se basan en el catalizador seco, no reducido y se añaden a 100% en peso. Los catalizadores de este tipo son conocidos y se pueden preparar por ejemplo como se describe en el documento EP 0 696 572.

Los catalizadores que se pueden usar de conformidad con la invención se pueden preparar, v.gr., usando métodos de precipitación. Por lo tanto, por ejemplo, se pueden obtener a través de una precipitación de unión de los componentes de níquel y cobre de una solución de sal acuosa que comprende estos elementos por medio de bases minerales en presencia de suspensión de compuesto de zirconio que contiene oxígeno, escasamente soluble, y lavado subsecuente, secado y calcinación del precipitado resultante. Compuestos de zirconio que contienen oxígeno, escasamente solubles, que se pueden usar son, por ejemplo, dióxido de zirconio, óxido de zirconio hidratado, fosfatos, boratos y silicatos dé zirconio. Las suspensiones de los compuestos de zirconio escasamente solubles se pueden preparar suspendiendo polvos en partículas finas de estos compuestos en agua con agitación vigorosa. Estas suspensiones se obtienen ventajosamente precipitando los compuestos de zirconio escasamente solubles de soluciones de sal de zirconio acuosas por medio de bases minerales .

Preferiblemente, los catalizadores que se pueden usar de conformidad con la invención se preparan mediante una precipitación conjunta (coprecipitación) de todos sus componentes. Para esto, una solución de sal acuosa que comprende los componentes de catalizador se mezcla oportunamente, a temperatura elevada y con agitación, con una base mineral acuosa, en particular una base de metal alcalino - por ejemplo, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio o hidróxido de potasio - hasta que la precipitación se complete. El tipo de sales usadas generalmente no es critico - ya que lo que es principalmente importante en este procedimiento es la solubilidad en agua de las sales, un criterio es su buena solubilidad en agua requerida para la preparación de estas soluciones de sal relativamente altamente concentradas. Se considera obvio que cuando se seleccionan las sales de los componentes individuales, sólo las sales con aquellos aniones que no conducen a alteraciones, ya sea causando precipitaciones no deseadas o impidiendo o evitando la precipitación como resultado de formación de complejo, se escogen naturalmente.

Los catalizadores con propiedades particularmente ventajosas que se pueden usar de conformidad con la invención son obtenibles precipitando algunos de los componentes de zirconio del catalizador, oportunamente de una solución de sal de zirconio acuosa, en forma separada en un aparato de precipitación añadiendo bases minerales acuosas. El resto del componente de zirconio del catalizador puede ser precipitado en el óxido de zirconio hidratado preferiblemente recién precipitado obtenido de esta manera junto con los otros componentes catalíticamente activos en co-precipitación, como se ha descrito anteriormente. En conexión a esto, se ha probado generalmente que es particularmente oportuno precipitar 10 a 80% en peso, preferiblemente 30 a 70% en peso y en particular 40 a 60% en peso de la cantidad total de zirconio en la masa catalíticamente activa.

Los catalizadores preparados de esta manera se pueden almacenar y usar como tales. Antes de su uso como catalizadores en el curso del procedimiento de conformidad con la invención, son usualmente pre-reducidos . Sin embargo, también se puede usar sin pre-reducción, en cuyo caso son después reducidos por el hidrógeno presente en el reactor bajo las condiciones de la hidrogenación de conformidad con la invención. Para la pre-reducción, los catalizadores generalmente son expuestos primero a una atmósfera de nitrógeno/hidrógeno a 150 a 200°C durante un período de 12 a 20 horas y después tratados adicionalmente en una atmósfera de hidrógeno hasta por aproximadamente 24 horas a 200 a 300°C. Durante esta pre-reducción, algunos de los compuestos de metal que contienen oxigeno presentes en los catalizadores son usualmente reducidos a los metales correspondientes, lo que significa que estos están presentes junto con varios compuestos de oxigeno en la forma activa del catalizador.

En general, los catalizadores de conformidad con la invención se usan preferiblemente en forma de catalizadores no soportados. El término "catalizador no soportado" se usa para referirse a un catalizador que, a diferencia de un catalizador soportado, consiste sólo de masa catalíticamente activa .

Los catalizadores no soportados se pueden usar introduciendo la masa catalíticamente activa molida a polvo en el recipiente de reacción o disponiendo la masa catalíticamente activa después de molerse, mezclando con auxiliares de moldeo, moldeando y tratando con calor como móldeos de catalizador - por ejemplo, como esferas, cilindros, tabletas, anillos, espirales, hebras y similares en el reactor.

Dentro del contexto de una modalidad adicional del procedimiento de hidrogenación de conformidad con la invención, el catalizador heterogéneo seleccionado se usa en forma de un catalizador de lecho fijo.

Para llevar a cabo el procedimiento de conformidad con la invención, el compuesto de la fórmula (IV) descrito anteriormente se lleva a contacto con hidrógeno y el catalizador seleccionado. El hidrógeno aquí se puede usar en forma no diluida, usualmente en una pureza de aproximadamente 99.9% en volumen, o en forma diluida, es decir, en forma de mezclas con gases inertes, tales como por ejemplo, nitrógeno o argón. Preferiblemente, se usa hidrógeno en forma no diluida .

La reacción puede tener lugar con buen éxito con o sin la adición de un solvente. Si la reacción tiene lugar en presencia de un solvente, los solventes orgánicos que son inertes bajo las condiciones de reacción son adecuados, tales como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, hexano, heptano, ciclohexano y similares. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en metanol como solvente.

La hidrogenacion de conformidad con la invención se puede llevar a cabo a una presión de hidrógeno (absoluta) en el intervalo de 1 a 200 bar, preferiblemente de 2 o mejor de 3 a 200 bar, en particular preferiblemente de 4 ó 5 a 150 bar, en particular preferiblemente de 5 a 100 bar y muy en particular preferiblemente en el intervalo de 5 a 50 bar. La temperatura de reacción escogida aquí para llevar a cabo la hidrogenacion de conformidad con la invención es ventajosamente una temperatura en el intervalo de 20 a 150°C, preferiblemente 40 a 130°C, en particular preferiblemente de 60 a 110°C y muy en particular preferiblemente de 70 a 100°C.

En la práctica, el procedimiento durante la implementación generalmente implica alimentar el producto de la fórmula (IV) que ha de reaccionar con el catalizador, que está usualmente ubicado en un reactor de lecho fijo preferiblemente calentado externamente, tal como, por ejemplo, un reactor tubular, autoclave o reactor de paquete de tubos, a la temperatura de reacción deseada y a la presión deseada. Aquí, la velocidad de espacio del catalizador es generalmente 0.1 a 1.0, preferiblemente 0.1 a 0.6 y en particular preferiblemente 0.2 a 0.4 kg de compuesto de la fórmula (IV) por kg de catalizador y por hora. En conexión a esto, puede ser oportuno calentar el producto de la fórmula (IV) que se ha de usar antes de introducirse en el recipiente de reacción o el reactor, preferiblemente a la temperatura de reacción .

El procedimiento de hidrogenación de conformidad con la invención se puede llevar a cabo ya sea en forma discontinua o continua. En ambos casos, el material de partida sin reaccionar puede ser circulado junto con el hidrógeno .

Una modalidad preferida del procedimiento de conformidad con la invención por consiguiente se refiere a un procedimiento continuo para la preparación de 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-sustituidos de la fórmula (I) que comprende los pasos a. proveer el reactor de flujo que comprende el intercambiador de cationes fuertemente ácido seleccionado; b. introducir continuamente isoprenol, el aldehido de la fórmula (III) y agua en el reactor de flujo; c. unir continuamente isoprenol, el aldehido de la fórmula (III) y agua en contacto con el intercambiador de cationes fuertemente ácido en el reactor de flujo para dar una mezcla de reacción que comprende el compuesto deseado de la fórmula (IV) d. hidrogenar continuamente la mezcla de reacción que comprende el compuesto de la fórmula (IV), y e. descargar continuamente la mezcla de reacción del reactor de flujo.

El intercambiador de catión fuertemente ácido seleccionado puede estar presente ya sea en forma de un lecho suelto o en forma de un lecho fijo en el reactor de flujo antes mencionado.

También es posible llevar a cabo la reacción de isoprenol con el aldehido de la fórmula (III) que se ha de llevar a cabo de conformidad con la invención en una cascada de una pluralidad de, por ejemplo 2 ó 3, reactores de flujo sucesivamente conectados, en donde los reactores de flujo individuales también se pueden llenar con varios intercambiadores de cationes fuertemente ácidos y si se usan reactores tubulares, estos pueden operar ya sea en modo de fase liquida o en modo de goteo. Más aún, la mezcla de reacción descargada del reactor de flujo seleccionado, si se desea, también se puede regresar en parte nuevamente a la reacción continuamente operada.

El procedimiento de conformidad con la invención permite la preparación de 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-sustituidos de la fórmula (I), específicamente la preparación de 2-isobutil-4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos de la fórmula (I). Éstos son usualmente producidos en forma de mezclas de reacción que, además de los compuestos objetivo deseados, también pueden comprender radicales de los materiales de partida usados, el agua usada y también posiblemente a un grado ligero, los subproductos deshidratados de las fórmulas (Va) y (Vb) en donde Ri y R2 pueden tener los significados dados bajo la fórmula (I) . El procedimiento de conformidad con la invención permite la preparación de los hidroxipiranos deseados de la fórmula (I) o preferiblemente 2-isobutil-4-hidroxi-4-metiltetrahidropirano en un alto rendimiento y alta pureza, en donde los productos de deshidratación no deseados de las fórmulas (Va) a (Vb) sólo son producidos a un menor grado, si acaso .

Igual que con los compuestos de partida sin reaccionar y/o los compuestos de partida usados en exceso, estos subproductos ventajosamente pueden ser regresados nuevamente a la reacción.

Las mezclas de reacción obtenidas de conformidad con la invención típicamente consisten hasta un grado de aproximadamente 50 a aproximadamente 90% en peso, a menudo de aproximadamente 60 a aproximadamente 80% en peso, de los 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-sustituidos deseados de la fórmula (I) y sólo hasta aproximadamente 20% en peso, preferiblemente sólo hasta aproximadamente 15% en peso y en particular preferiblemente sólo hasta 10% en peso, de los productos de deshidratación de las fórmulas (IVa) a (IVc), en cada caso basadas en el peso total del producto crudo obtenido y además de los materiales de partida sin reaccionar y/o materiales de partida usados en exceso, y los otros subproductos especificados.

Las mezclas de sustancias obtenidas como producto crudo pueden ser además purificadas fácilmente por métodos conocidos por un experto en la técnica, en particular por destilación y/o rectificación. De esta manera, 4-hidroxi-4-metiltetrahidropirano 2-sustituido de la fórmula (I) deseado en cada caso, en particular cuando se usa isoprenol y prenal con hidrogenación subsiguiente, el 2-isobutil-4-hidroxi-4-metiltetrahidropirano deseado se obtiene en una pureza de más del 95% en peso o preferiblemente de 97 a 99.9% en peso o en particular preferiblemente de 98 a 99.8% en peso, es decir, en una calidad que es requerida, por ejemplo, para usarse como compuesto químico de aroma.

Una modalidad preferida del procedimiento de conformidad con la invención se refiere a la preparación 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-sustituidos en forma mezclas de cis-diastereómeros de la fórmula (Ib) y de los trans-diastereómeros de la fórmula (Ic) (le) en donde la relación de diaestereomérica del cis-diastereómero de la fórmula (Ib) al trans-diastereómero de la fórmula (Ic) es 65:35 a 95:5, preferiblemente 70:30 a 85:15.

En particular para la reacción de isoprenol con prenal con hidrogenación subsiguiente preferida de conformidad con la invención, en el curso del procedimiento de conformidad con la invención, 2-isobutil-4-hidroxi-4-metiltetrahidropirano se obtiene en forma de mezclas de los cis-diaestereómeros de la fórmula (Ib) y del trans-diaestereómero (Ic) en donde la relación de diaestereómero del cis-diastereómero de la fórmula (Ib) al trans-diastereómero de la fórmula (Ic) es 65:35 a 95:5, preferiblemente 70:30 a 85:15. Para explicar sus propiedades de olor particulares, mezclas de este tipo son adecuadas a un grado particular para usarse como compuestos químicos de aroma, por ejemplo como componente con esencia de lirio del valle para producir composiciones de fragancia .

Dentro del contexto de una modalidad preferida, la presente invención por lo tanto provee un procedimiento para la preparación de 2-isobutil-4-hidroxi-4-metiltetrahidro-pirano de la fórmula (la) que comprende la reacción de 3-metilbut-3-en-l-ol de la fórmula (II) con prenal de la fórmula (Illa) en presencia de agua y en presencia de un intercambiador de cationes fuertemente ácido para formar el producto de la fórmula (IVa) e hidrogenación catalítica subsiguiente en presencia hidrógeno y catalizador que contiene níquel para formar compuesto de la fórmula (la) .

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitarla de ninguna manera: Se realizaron análisis cromatográficos de gases de conformidad con el siguiente método: 30 m DB-WAX, ID.: 0.32 mm, FD. : 1.2 µp\; 50°C, 3°C/min - 170°C, 20°C/min a 240°C, tR = min; gas portador: He; muestra: 0.2 µ?; tR (prenal) : 9.1; tR (isoprenol): 10.6; tR (óxido de deshidro-rosa de la fórmula (Va)): 15.6; tR (óxido de nerol de la fórmula Vb) ) : 18.5; tR (trans-piranol de la fórmula (Ic)): 28.5; tR (cis-piranol de la fórmula (Ib)): 29.8; tR (óxido de trans-hidroxi-rosa de la fórmula IVa) : 34.2; tR (óxido de cis-hidroxi-rosa de la fórmula Iva): 35.4; tR (2- (2-hidroximetilpropil) -4-metiltetrahidropiranol ) : 41.5 y 42.2.

Ejemplo 1: Preparación de óxido de trans- y cis-hidroxi-rosa Antes de su uso, el intercambiador de iones se lavó primero varias veces con agua, después una vez con metanol y finalmente se lavó libre de metanol con agua. 1.7 g de Amberlyst™ 131 (58% en peso de H20) y 4.2 g (0.05 mol) de isoprenol se introdujo como carga inicial en un matraz a temperatura ambiente y después 4.3 g (0.05 mol) de prenal se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción completamente reaccionada se mezcló con 30 mi de TBE y el intercambiador de iones se filtró después. El intercambiador de iones se lavó dos veces en cada caso con 5 mi de MTBE. La solución de reacción resultante se analizó por cromatografía de gases (en % de área de GC) . El filtrado amarillo se concentró en un evaporador giratorio, dando 7.1 g de producto crudo. prenal ¦ 1.8% de área de GC isoprenol 3.8% de área de GC óxido de deshidro-rosa 1.6% de área de GC óxido de nerol 4.5% de área de GC óxido de trans-hidroxi-rosa 17.7% de área de GC óxido de cis-hidroxi-rosa 67.5% de área de GC Ejemplo 2: Preparación de óxido de trans- y cis-hidroxi-rosa 1.7 g (20% en peso) de Amberlyst™ 131 (58% en peso de H2O) y 4.2 g (0.05 mol) de isoprenol se introdujeron como carga inicial en un matraz a temperatura ambiente y después 4.3 g (0.05 mol) de prenal se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 60 °C. Después de enfriarse la mezcla de reacción completamente reaccionada se añadió MTBE (30 mi) y el intercambiador de iones después se filtró. El intercambiador de iones se lavó dos veces en cada caso con 5 mi de MTBE. La solución de reacción resultante se analizó por cromatografía de gases (en % de área de GC) . El filtrado amarillo se concentró en un evaporador giratorio, dando 7.6 g de producto crudo, prenal 0.9% de área de GC isoprenol 1.2% de área de GC óxido de deshidro-rosa 1.8% de área de GC óxido de nerol 4.5% de área de GC óxido de trans-hidroxi-rosa 31.1% de área de GC óxido de cis-hidroxi-rosa 55.5% de área de GC 2- (2-hidroximetilpropil) -4-metiltetrahidropiranol 2.7% de área de GC Ejemplo 3: Preparación de óxido de trans- y cis-hidroxi-rosa 1.7 g (20% en peso) de Amberlyst™ 131 (58% en peso de H20) y 4.2 g (0.05 mol) de isoprenol se introdujeron como carga inicial en un matraz a temperatura ambiente y después 4.3 g (0.05 mol) de prenal se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 80 °C. Después de enfriarse la mezcla de reacción completamente reaccionada se añadió MTBE (30 mi) y el intercambiador de iones después se filtró. El intercambiador de iones se lavó dos veces en cada caso con 5 mi de MTBE. La solución de reacción resultante se analizó por cromatografía de gases (en % de área de GC) . El filtrado amarillo se concentró en un evaporador giratorio, dando 7.6 g de producto crudo. prenal 0.4% de área de GC isoprenol 0.3% de área de GC óxido de deshidro-rosa 1.7% de área de GC óxido de nerol 4.9% de área de GC óxido de trans-hidroxi-ro 46.1% de área de GC óxido de cis-hidroxi-rosa 27.3% de área de GC 2- (2-hidroximetilpropil) - 4-metiltetrahidropiranol 13.5% de área de GC Ejemplo 4: Preparación de trans- y cis-piranol En una autoclave de laboratorio de 300 mi, 20 g de óxido de hidroxi-rosa disuelto en 80 mi de metanol se hidrogenó en presencia de 20 g de un catalizador que consistía de 50% en peso de NiO, 17% en peso de CuO, 30.5% en peso de Zr02 y 1.5% en peso de M0O3 en forma de tabletas con un diámetro y una altura en cada caso de 3 mm a una presión de hidrógeno de 30 bar y a una temperatura de 95°C con agitación vigorosa. Después de un tiempo de reacción de 4 hr, el catalizador se filtró. La mezcla de reacción resultante se analizó por cromatografía de gases en los tiempos dados en la Tabla 1. Esto dio los resultados dados en la Tabla 1 (en cada caso en % de área de GC, conversión: 99% y selectividad: 95%) .

Tabla 1:

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparación de 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-sustituidos de la fórmula (I) en donde el radical Ri es un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y R2 es hidrógeno o un radical alquilo de cadena recta o ramificada, que tiene 1 a 3 átomos de carbono, que comprende la reacción de 3-metilbut-3-en-l-ol de la fórmula (II) con un aldehido de la fórmula (III) en donde los radicales Ri y R2 tienen los mismos significados que se dan en la fórmula (I), en presencia de agua y en presencia de un intercambiador de cationes fuertemente ácido para formar el compuesto de la fórmula (IV) e hidrogenación en presencia de un catalizador para dar un compuesto de la fórmula (I) .

2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde el radical Ri es un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono, en particular metilo.

3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde el radical R2 es metilo o etilo, en particular metilo.

4. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el isoprenol y el aldehido de la fórmula (III) se usan en una relación molar de 0.7: 1 a 2: 1, en particular de 1: 1 a 1.5: 1.

5. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 4, en donde la reacción de isoprenol con un aldehido de la fórmula (III) se lleva a cabo en presencia de una cantidad por lo menos equimolar de agua, en donde la cantidad de agua se refiere a la cantidad del material de partida isoprenol, opcionalmente usado en déficit o en el aldehido de la fórmula (III) o, en el caso de la reacción equimolar de los dos materiales de partida, a la cantidad cuantitativa de uno de los dos.

6. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se usa un intercambiador de cationes fuertemente ácido que comprende grupos ácido sulfónico.

7. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 á 6, en donde por lo menos un intercambiador de cationes fuertemente ácido se usa en forma de H+, en donde el intercambiador de iones comprende un esqueleto de polímero que tiene grupos ácido sulfónico y es resinas en forma de gel o comprende resinas macroporosas .

8. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el intercambiador de iones se basa en un esqueleto de poliestireno con grupos ácido sulfónico o en una resina de intercambio de iones perfluorada con grupos ácido sulfónico.

9. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la reacción de isoprenol con un aldehido de la fórmula (III) se lleva a cabo sin adición de un solvente orgánico.

10. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la reacción de isoprenol con un aldehido de la fórmula (III) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 20 a 80 °C.

11. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la reacción de isoprenol con un aldehido de la fórmula (III) se lleva a cabo de forma continua.

12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, en donde la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de hidrógeno y un catalizador, que comprende - 30 a 70% en peso, preferiblemente 40 a 60% en peso, de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, - 15 a 45% en peso, preferiblemente 20 a 40% en peso, de compuestos de zirconio que contienen oxigeno, calculado como ZrC>2, - 5 a 30% en peso, preferiblemente 10 a 25% en peso, de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO y - 0.1· a 10% en peso, preferiblemente de 0.5 a 5% en peso, de compuestos de molibdeno que contienen oxígeno, calculado como 0O3, opcionalmente - 0 a 10% en peso, preferiblemente de 0 a 5% en peso, de otros componentes, en donde los datos en % en peso se refieren al catalizador seco, no reducido.

13. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el catalizador se utiliza en la forma de un catalizador no soportado.

14. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 13, en donde el catalizador se usa en forma de un catalizador de lecho fijo.

15. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 14, en donde la hidrogenacion se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 50 a 130°C.

16. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 15, en donde Ta hidrogenacion se lleva a cabo a una presión de hidrógeno en el intervalo de 5 a 200 bar absoluto.

17. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 16, en donde la hidrogenacion se lleva a cabo en forma continua.

18. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 17, en donde la reacción de isoprenol con el aldehido de la fórmula (III) se lleva a cabo en presencia de un solvente orgánico, preferiblemente metanol .

19. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende los pasos a. proveer un reactor de flujo que comprende el intercambiador de cationes fuertemente ácido seleccionado; b. introducir continuamente isoprenol, el aldehido de la fórmula (III) y agua en el reactor de flujo; c. llevar a contacto continuamente el isoprenol, aldehido de la fórmula (III) y agua con el intercambiador de cationes fuertemente ácido en el reactor de flujo para dar una mezcla de reacción que comprende los 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-sustituidos deseados, d. hidrogenar continuamente la mezcla de reacción que comprende el compuesto de la fórmula (IV), y e. descargar continuamente la mezcla de reacción del reactor de flujo.

20. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-sustituidos en forma de mezclas del cis-diastereómero de la fórmula (Ib) y del diastereómero trans-de la fórmula (Ic) en donde la relación del diaestereómero de la cis-diastereómero de la fórmula (Ib) al trans-diastereómero de la fórmula' (Ic) es de 65:35 a 95:5.