MX2012013380A - Atomizador nasal liquido que contiene naltresona de dosis baja. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones líquidas para administración de naltrexona a bajas concentraciones por la ruta nasal.

Description

ATOMIZADOR NASAL LIQUIDO QUE CONTIENE NALTREXONA DE DOSIS BAJA Descripción de la Invención La presente invención se refiere al campo de composiciones para administración nasal de fármacos de la categoría antagonista de opioide.

Los opioides son fármacos que producen una respuesta antinociceptiva y analgésica con diferentes grados de potencia dependiendo de la sustancia farmacéutica usada. Existen numerosas sustancias farmacéuticas de la categoría opiato y/u opioide, tales como morfina, fentanilo, hidromorfona, tramadol, codeína, buprenorfina, oxicodona, metadona. Todos los fármacos en esta categoría son caracterizados, en uso clínico, por la capacidad para inducir un efecto analgésico y generar, en varias formas, otros efectos que no están correlacionados con la expectación terapéutica, los cuales son agrupados bajo el término general de "efectos adversos" . La presencia de estos efectos adversos, pobremente tolerados por el paciente, a menudo tiende, dependiendo de su intensidad y severidad, a descontinuación del tratamiento con el opioide, aún a pesar de que es necesario para controlar el dolor.

Se sabe que todos los efectos f rmacológicos de formulaciones con opioides son debido al efecto REF.: 237041 farraacodinámico de interacción de los opioides con receptores específicos, llamados "receptores opioides". La unión a receptores induce activación de una acción tanto de una naturaleza inhibidora como excitadora, debido a la conformación dual del receptor; estos efectos están fuertemente correlacionados con la expresión clínica, en general con una mezcla de analgesia (expresión antinociceptiva, útil) y efectos adversos (expresión excitadora, nociva) . La presencia de los efectos adversos está ahora extensivamente documentada en la literatura, donde se describen las variables tanto de los síntomas como de su frecuencia; la presencia de efectos adversos es estadísticamente significante siempre que un paciente use un fármaco de la categoría opioide, solo ya que el nivel de descontinuación de terapia es también estadísticamente significante, con relación a la presencia de efectos adversos, especialmente si existen síntomas tales como vómito, mareo, y desorientación sensorial. La presencia de efectos adversos se puede predecir, pero exhibe un rango individual tanto con respecto al tipo de síntoma inducido como con respecto a la intensidad en la cual se manifiesta. El tratamiento indicado en la literatura en la presencia de efectos adversos está conectado con solo tres opciones: administración suspendida del fármaco, suplemento del régimen de tratamiento con un fármaco que puede controlar el síntoma, cambio de la molécula opioide a dosis equianalgésicas (cambio o rotación de opioides) .

Los siguientes son los efectos adversos más comunes: - Somnolencia: este es un efecto que es en general manifestado en la fase inicial de tomar opiatos, contra los cuales se desarrolla tolerancia en los primeros 3-4 días. Este efecto puede ser acompañado por confusión sensorial y mareo. Si la somnolencia dura por un tiempo prolongado y es excesiva, esta puede ser un signo de indicación incorrecta para el uso de opioides puesto que si el dolor no es sensible al opioide los efectos farmacológicos no analgésicos son acentuados .

Retención urinaria: la cateterización urinaria o el uso de microdosis de naloxona puede algunas veces ser necesario. Existe desarrollo de tolerancia.

Estreñimiento: no se desarrolla tolerancia y el efecto secundario más común es a menudo uno de los más desagradables. Es necesario verificar que no exista oclusión intestinal. Se trata con hidratación, catárticos y emolientes fecales. Algunos trabajos han reportado mejoramientos con el uso de naloxona oral (Kreek M. J.) .

Náuseas y vómito: Estos efectos son potenciados por el estímulo vestibular. Ocurre en 5-15% de casos con rápido desarrollo de tolerancia. Los opiatos producen estos efectos por un mecanismo triple de acción. Actúan directamente en la zona de los quimiceptores bulbo-mesencef licos activando los centros de vómito: este componente es controlable con haloperidol (0.5-1 mg/1-2 veces/día) o proclorperazina (5.10 mg/2-3 días) o corticosteroides . La acción en los centros vestibulares causa vómito al caminar: por este componente - fármacos contra enfermedad por movimiento y mareo tales como escopolamina transdermal tienen algún grado de eficacia - existe movilidad gástrica reducida que responde a metoclopramida (10 mg por 3 días) . Si existe intolerancia obvia a morfina puede ser reemplazada con metadona, la cual produce este efecto en un grado menor. - prurito: El mecanismo de acción que produce este síntoma es desconocido. Parece ser mediado por los receptores y/o es antagonizado por dosis pequeñas de naloxona. Un fármaco efectivo para reducir prurito es hidroxizina; anestésicos tópicos, corticosteroides y antihistaminas son menos útiles.

Sin embargo, si se han tomado dosis excesivas, puede desarrollarse una condición de sobre dosis "complicación", produciendo tanto un efecto de sedación, con alteración del estado sensorial que puede alcanzar el coma, como un efecto en la respiración con una reducción severa da la respiración y frecuencia secundaria, dradipnea y/o apnea prolongada.

Estas complicaciones, las cuales representan una emergencia médica, son tratadas usando fármacos de la categoría antagonista opioide, estas incluyen las moléculas naloxona y naltrexona; estos fármacos son normalmente administrados intravenosamente, con todos los riesgos y complicaciones asociadas con esta ruta de administración; la administración excesiva o incorrecta de estos productos pueden causar el desarrollo de un síndrome de abstinencia, el cual puede ser severo (algo que puede ocurrir por ejemplo en personas quienes han usado opioides por un tiempo prolongado o los usan a dosis altas, por ejemplo en adicción de fármacos o en usuarios con dolor oncológico) y pueden causar daño serio (por ejemplo, taquiarritmias cardiacas, edema pulmonar, agitación psicomotora severa) .

La solicitud de patente WO 00/62757 describe composiciones para administración oral o nasal de antagonistas opioides y, en particular, soluciones líquidas de naloxona son descritas en las cuales los principios activos están presentes a una concentración de 0.5 -5% p/v.

La solicitud de patente Italiana MI2001A000907 reporta el uso de dosis muy bajas de naltrexona en pacientes que son tratados con opioides para atenuar sus efectos secundarios indeseables; el opioide y los antagonistas opioides son administrados simultáneamente en formulaciones para la ruta oral .

Es claro, sin embargo, que podría ser extremadamente benéfico tener formulaciones para administración de antagonistas opioides a bajas concentraciones por la ruta nasal .

Las formulaciones farmacéuticas se describen para administración de soluciones líquidas de naltrexona de dosis baja por la ruta nasal.

Se encontró, de manera sorprendente, que es posible administrar naltrexona en la forma de solución líquida a dosis bajas por la ruta nasal con excelentes resultados tanto para la atenuación de los efectos secundarios indeseables debido a la administración de opioides y en el caso de ingestión excesiva de los mismos.

La dosis baja de conformidad con la invención significa una dosis por debajo de 1 % (p/v) .

Las formulaciones líquidas para administración nasal de conformidad con la invención contienen cantidades de naltrexona (normalmente en la forma de sal de clorhidrato) entre 0.001-1.0% (p/v), preferiblemente 0.005-0.5% (p/v), más preferiblemente 0.005-0.02% (p/v).

Las soluciones líquidas de conformidad con la invención son normalmente soluciones acuosas o soluciones alcohólicas acuosas en las cuales el alcohol es preferiblemente etanol en una cantidad de aproximadamente 5% (p/v) . Además, las soluciones pueden contener un amortiguador, el propósito del cual es mantener el pH al valor en el cual el antagonista opioide está en la forma de una sal, por ejemplo como clorhidrato. Los amortiguadores pueden ser seleccionados de los siguientes: ácido cítrico/citrato de sodio, ácido cítrico/hidróxido de sodio, fosfato de sodio dibásico/ácido cítrico, fosfato de sodio dibásico/fosfato potásico monobásico, ácido acético/acetato de sodio. Los excipientes usados para las composiciones de este tipo comprenden: conservadores antimicrobianos, agentes que incrementan la tonicidad y agentes que incrementan la viscosidad de la solución (mejoradores de la viscosidad) .

Entre los conservadores antimicrobianos, se pueden mencionar: cloruro de benzalconio, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio, ácido benzoico, alcohol feniletílico o mezclas de los mismos,- preferiblemente en cantidades entre 0.005-0.50% (p/v) , preferiblemente 0.005-0.30% (p/v), más preferiblemente 0.01-0.1 % (p/v).

Agentes que incrementan la tonicidad son por ejemplo: cloruro de sodio, dextrosa, lactosa o mezclas de los mismos; preferiblemente en cantidades entre 0.1-5.0% (p/v), preferiblemente 0.1-2.0% 0 (p/v) , más preferiblemente 0.1-0.9% (p/v) .

Los mejoradores de viscosidad pueden ser seleccionados de: hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa) , hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, goma de xantano o mezclas de los mismos; preferiblemente en cantidades entre: 0.01-2.0% (p/v) , preferiblemente 0.02-1.0% (p/v) , más preferiblemente 0.05-0.5% (p/v).

Las formulaciones de conformidad con la invención son preparadas siguiendo las técnicas estándares empleadas para preparar soluciones para aplicación nasal.

Los siguientes son disueltos en una cantidad dada de agua: el conservador, las sales para el amortiguador, el agente para incrementar la osmolalidad, y después el mejorador de viscosidad. Cuando la solución obtenida es clara, se disuelve el principio activo y hace la solución hasta el volumen requerido con agua.

Algunos ejemplos de ormulaciones posibles de conformidad con la invención se proporcionan abajo.

Ejemplo 1 Para preparar 100 mi de solución, se procede como sigue : Se agregan 1 mi de 2% en p/v de solución de cloruro de benzalconio, 0.14 g de ácido cítrico anhidro, 0.37 g de dihidrato de citrato de sodio y 0.72 g de cloruro de sodio a 50 mi de agua, con agitación. Cuando los componentes se han disuelto completamente, se agregan 0.1 g de hipromelosa y continúa agitando hasta que se obtiene una solución clara. Finalmente se agregan 0.1 g de clorhidrato de naltrexona hasta que se disuelve completamente. Se hace el volumen de la solución obtenida a 100 mi con agua, y se filtra si es necesario.

Composición cualitativa-cuantitativa Hidroxipropil metilcelulosa 0.2% en p/v Cloruro de benzalconio 0.02% en p/v Ácido cítrico anhidro 0.14% en p/v Dihidrato de citrato de sodio 0.37% en p/v Cloruro de sodio 0.72% en p/v Clorhidrato de naltrexona 0.010% en p/v La solución obtenida tiene las siguientes características físicas: pH = 4.8 Densidad = 1.007 g/ml Osmolalidad = 283 mOsmol/kg; Viscosidad = 4.52 mPa*s .

Siguiendo el mismo procedimiento como en el ejemplo 1, se prepararon las siguientes formulaciones: Ejemplo 2 Composición cualitativa-cuantitativa Hidroxipropil metilcelulosa 0.2% en p/v Propilparahidroxibenzoato de sodio 0.02% en p/v Ácido cítrico anhidro 0.14% en p/v Dihidrato de citrato de sodio 0.37% en p/v Cloruro de sodio 0.72% en p/v Clorhidrato de naltrexona 0.010% en p/v La solución obtenida tiene las siguientes características : H = 4.9 Densidad = 1.007 g/ml; Osraolalidad = 278 mOsmol/kg; Viscosidad = 4.15 mPa*s.

Ejemplo 3 Composición cualit tiva-cuantitativa Metilcelulosa 0.5% en p/v Cloruro de benzalconio 0.02% en p/v Ácido cítrico anhidro 0.14% en p/v Dihidrato de citrato de sodio 0.37% en p/v Cloruro de sodio 0.72% en p/v Clorhidrato de naltrexona 0.010% en p/v La solución obtenida tiene las siguientes características : pH = 4.8 Densidad = 1.008 g/ml Osmolalidad = 292 mOsmol/kg; Viscosidad = 2.27 mPa*s .

Las formulaciones de conformidad con la invención pueden ser administradas, por ejemplo, en la forma de un atomizador usando aplicaciones adecuadas capaces de nebulizar una cantidad definida de solución en las cavidades nasales. La cantidad es normalmente entre 50 y 100 µ? y puede ser opcionalmente repetida si se requiere.

Diseño Experimental Un protocolo experimental y los resultados obtenidos en un estudio clínico, en los cuales se administró la naltrexona a pacientes que son tratados con morfina, se presentan abajo.

Pacientes de Columna vertebral que se someten a terapia morfina por la ruta espinal (dosis promedio 4.8 mg +/- 0 mg) tratados con Naltrexona - Dosis cada 12 horas: usadas 1/2 hora antes de la carga epidural Pacientes totales: 26 Leyenda : 1 : Porcentaje de reducción de efectos adversos. 2 : Eficacia analgésica después de la administración de naltrexona .

**Reducción de eficacia después de naltrexona.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Formulaciones farmacéuticas en la forma de solución líquida para administración atomizada por la ruta nasal caracterizadas porque contiene naltrexona en cantidades por debajo de 1%.

2. Formulaciones de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque la cantidad de naltrexona es entre 0.005-0.5% en p/v o entre 0.005-0.02% en p/v.

3. Formulaciones de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas porque las soluciones liquidas son soluciones acuosas o alcohólicas acuosas, en las cuales el alcohol es etanol en una cantidad de aproximadamente 5% en p/v.

4. Formulaciones de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizadas porque las formulaciones también comprenden un amortiguador seleccionado de: ácido cítrico/citrato de sodio, ácido cítrico/hidróxido de sodio, fosfato de sodio dibásico/ácido cítrico, fosfato de sodio dibásico/fosfato de potasio monobásico, ácido acético/amortiguador de acetato de sodio.

5. Formulaciones de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadas porque adicionalmente contienen: conservadores antimicrobianos, agentes que incrementan la tonicidad y agentes que incrementan la viscosidad de la solución.

6. Formulaciones de conformidad con la reivindicación 5, caracterizadas porque los conservadores antimicrobianos son: cloruro de benzalconio, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio, ácido benzoico, alcohol feniletllico alcohol o mezclas de los mismos y están contenidos en cantidades entre 0.005-0.50% (p/v), preferiblemente 0.005-0.30% (p/v), más preferiblemente 0.01-0.1 % (p/v).

7. Formulaciones de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizadas porque tienen las siguientes composiciones: a) Hidroxipropil metilcelulosa 0.2% en p/v Cloruro de benzalconio 0.02% en p/v Ácido cítrico anhidro 0.14% en p/v Dihidrato de citrato de sodio 0.37% en p/v Cloruro de sodio 0.72% p/v Clorhidrato de naltrexona 0.010% en p/v b) Hidroxipropil metilcelulosa 0.2% en p/v Propilparahidroxibenzoato de sodio 0.02% en p/v Ácido cítrico anhidro 0.14% en p/v Dihidrato de citrato de sodio 0.37% en p/v Cloruro de sodio 0.72% p/v Clorhidrato de naltrexona 0.010% en p/v c) Metilcelulosa 0.5% en p/v Cloruro de benzalconio 0.02% en p/v Ácido cítrico anhidro 0.14% en p/v Dihidrato de citrato de sodio 0.37% en p/v Cloruro de sodio 0.72% p/v Clorhidrato de naltrexona 0.010% en p/v

8. Método para la administración de una formulación de conformidad con las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque las formulaciones son administradas en la forma de atomización.