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MX2012013065A - Hidroxido de carbonato de lantano, oxicarbonato de lantano y metodos para su fabricacion y uso. - Google Patents

Hidroxido de carbonato de lantano, oxicarbonato de lantano y metodos para su fabricacion y uso.

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MX2012013065A
MX2012013065A MX2012013065A MX2012013065A MX2012013065A MX 2012013065 A MX2012013065 A MX 2012013065A MX 2012013065 A MX2012013065 A MX 2012013065A MX 2012013065 A MX2012013065 A MX 2012013065A MX 2012013065 A MX2012013065 A MX 2012013065A
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MX
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lanthanum
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phosphate
sodium
dioxycarbonate
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MX2012013065A
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Rajendra Tandale
Milind Dixit
Ashok Yeshwant Gore
Ravichandran Mahalingam
Edward A Schauer
Matthew Stewart
Ramsharan Sing
Original Assignee
Spectrum Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Spectrum Pharmaceuticals Inc filed Critical Spectrum Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2012013065A publication Critical patent/MX2012013065A/es
Publication of MX350075B publication Critical patent/MX350075B/es

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Abstract

La presente invención es un método para la producción de un hidróxido de carbonato de lantano u oxicarbonato de lantano que tiene propiedades mejoradas. El método involucra el uso de un lantano soluble en agua y un carbonato o bicarbonato de metal no alcalino soluble en agua. El material resultante se puede usar como un aglutinante de fosfato individualmente o para tratar pacientes con hiperfosfatemia.

Description

HIDROXIDO DE CARBONATO DE LANTANO, OXICARBONATO DE LANTANO Y MÉTODOS PARA SU FABRICACIÓN Y USO REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la fecha de presentación de la Solicitud Provisional de Patente Estadounidense No. 61/333,887 presentada el 12 de Mayo de 2010, cuya divulgación se incorpora en este documento mediante referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los productos farmacéuticos para su uso en el tratamiento de hiperfosfatemia se conocen en la materia. Estos incluyen los divulgados en la Patente Estadounidense No. 7,588,782, la cual describe ciertos compuestos que contienen lantanida, incluyendo dioxicarbonato de lantano (también referido en este documento como LDOC) , así como las Patentes Estadounidenses Nos. 5,968,976; 7,381,428; y 7,465,465, que describen varios hidratos de carbonatos de lantano incluyendo los de la fórmula La2 (C03) 3. xH20 (también referidos como tricarbonato de lantano) . Estos compuestos trabajan enlazando el fosfato que un sujeto consume. Uno de dichos compuestos se comercializa bajo la marca FOSRENOL. Otros productos para el tratamiento de la hiperfosfatemia incluyen RENAGEL, que es un aglutinante de fosfato polimérico también conocido como HCl de sevelamer.
En particular, la Patente Estadounidense No. 7,588,782 describe la producción de, ínter alia, dioxicarbonato de lantano a partir de una reacción de cloruro de lantano con carbonato de sodio para producir lo que se refiere como un oxicarbonato de lantano (La20 (C03 ) 2 - XH2O) . Este es después calentado en un horno a altas temperaturas para producir cioxicarbonato de lantano. Ver generalmente la patente ^82, ejemplo 5. Se ha aprendido de manera subsecuente que un compuesto caracterizado en la patente ?782 como oxicarbonato de lantano es, de hecho, un hidróxido de carbonato de lantano (LaCOaOH o LCH) con o sin mayor agua asociada. Este es el compuesto que se caliente para producir oxicarbonato de lantano. El material de LDOC finalmente producido, se dice que es cristalino por naturaleza, hecho de partículas aproximadamente redondas de alrededor de 100 nanómetros de tamaño, y se nota como que es anhídrido. La figura 20 de la patente ? 82 muestra la cinética mejorada del enlace de fosfato para el LDOC hecha de acuerdo con el ejemplo 5 cuando se compara con varios hidratos de tricarbonato de lantano. Específicamente, a los 10 minutos, el dioxicarbonato de lantano se había enlazado en algún lugar alrededor del 70 y 80 por ciento del fosfato disponible mientras que el tetrahidrato de tricarbonato de lantano se habla enlazado sólo alrededor del 40 por ciento. Esta prueba se hizo a pH 3.
Se descubrió, sin embargo, que la cinética del enlace de fosfato del dioxicarbonato de lantano tal como se describió en la patente x782 no era consistente en todos los pHs. A medida que el pH tendía a incrementarse, como pasaría en el tracto digestivo de un mamífero, la cinética de enlace se hacía más lento. La patente '782 describe un material de gran valor farmacológicamente y gran utilidad. Pero, como con la mayoría de las cosas, queda espacio para más desarrollo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención se relaciona con un método para la producción de un compuesto de lantano que comprende: reaccionar una sal doble de un lantano (frecuentemente con haluro de lantano) con un carbonato de metal no alcalino en un solvente para producir un hidróxido de carbonato de lantano (LCH por sus siglas en inglés) que después es precipitado.
En una modalidad, la proporción relativa de haluro de lantano al carbonato en la reacción es de alrededor de 1:1. En otra modalidad, las proporciones relativas de haluro de lantano a carbonato es de alrededor de 1:2 o más. En otra modalidad, la proporción es de 1:3 o más. Aún en otra modalidad, la cantidad de haluro de lantano relativa a la cantidad de carbonato en los rangos de reacción, está en un rango de desde alrededor de 1:0.8 a alrededor de 1:4. Generalmente, el material de LCH de la presente invención tiene un área de superficie mayor (2-3 veces el área de superficie del LCH de la patente ?782), mayor densidad de volumen y de compactación, diferente morfología (partículas primarias esféricas contra agujas y placas) , y una estructura de polimorfo diferente mediante difracción de rayos-x de polvo (PXRD o PXD) . El patrón del material de la invención tiene un patrón igual al archivo 26-815 de ICDD, mientras que el correspondiente al material de la patente *782 tiene un patrón igual al archivo 49-981 de ICDD. La técnica previa contiene algo de sodio residual (hasta un 1%) como resultado de los precursores con contenido de sodio usados en la síntesis de los compuestos, mientras que el material de la invención contiene poco (trazos incidentales) o nada de sodio ya que los métodos de la presente invención no usan reactivos que contengan sodio u otros álcalis.
En una modalidad, la temperatura de reacción varía desde entre alrededor de 65 y alrededor de 110 grados C y el pH de la reacción es de al menos alrededor de 4.5.
El carbonato de metal no alcalino usado puede incluir, sin limitación, cualquier agua soluble, carbonato con contenido de metal no del grupo 1A, o bicarbonato tal como bicarbonato de amonio y carbonato de amonio.
En otra modalidad más, la temperatura de reacción varia desde entre alrededor de 75 y alrededor de 90 grados C y el pH es de 6.0 o más.
En un aspecto de cualquiera de lo anterior, el precipitado de LCH existe en el solvente a una concentración de precipitado que varia desde entre alrededor de 20 y alrededor de 55 g/L.
En una modalidad en particular, la invención se relaciona con un método para la producción de un compuesto de carbonato de lantano que comprende reaccionar una sal soluble de un haluro de lantano con un carbonato de metal no alcalino en un solvente a una temperatura de reacción desde alrededor de 65 grados C a alrededor de 110 grados C a un pH de al menos alrededor de 4.5 y precipitar el producto de la reacción, en donde el producto de la reacción es hidróxido de carbonato de lantano que incluye alrededor de 0.5% por peso o menos de un compuesto alcalino .
En otras modalidades, la presente invención se relaciona con un método para la producción de un compuesto de carbonato de lantano que comprende la reacción de una sal soluble de cloruro de lantano con carbonato de amonio en un solvente a una temperatura de reacción de desde alrededor de 75 grados C a alrededor de 90 grados C, a un pH de desde alrededor de 6.0 a 7.5 y la precipitación del producto de reacción, en donde el producto de reacción es hidróxido de carbonato de lantano que incluye alrededor de 0.5% por peso o menos de sodio. En varias modalidades, la cantidad de cloruro de lantano relativa a la cantidad de carbonato de amonio en la reacción varia desde alrededor de 1:0.8 y alrededor de 1:4. En otra modalidad, el hidróxido de carbonato de lantano producido tiene un patrón igual al archivo 26-815 de ICDD.
Cualquiera de estos métodos puede comprender, además, el paso de calcinar el LCH para que la temperatura del polvo alcance entre alrededor de 400 y alrededor de 700 grados C durante al menos dos horas para producir un oxicarbonato de lantano. En otra modalidad, la temperatura de calcinación del polvo varia desde alrededor de 440 a alrededor de 640 grados C, aún en otra modalidad, la temperatura de calcinación del polvo varia desde alrededor de 500 y alrededor de 600 grados C. Frecuentemente, la temperatura usada es de alrededor de 550 grados C. El oxicarbonato de lantano resultante puede ser un dioxicarbonato de lantano y, en particular, La2Ü2C03 que puede ser cristalino o amorfo y puede ser solvatado o no.
En algunas modalidades, el dioxicarbonato de lantano resultante incluye no más de alrededor de 10% por peso de otra forma polimórfica de dioxicarbonato de lantano referida en este documento como La2C05. Aún en otra modalidad, el dioxicarbonato de lantano resultante incluye no más de alrededor de 5% por peso de La2C05 y, en particular, no más de alrededor 1% por peso de La2C05.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos anteriores, el LCH incluye menos de alrededor de 0.5% por peso (base de metal alcalino) de un compuesto alcalino y, en particular, sodio. En otra modalidad, la cantidad total de cualquier compuesto alcalino presente es de 0.3% por peso o menos (en peso de base de metal alcalino del compuesto alcalino de la base de porcentaje de peso calculada con base en el metal por si solo como se determinó por el plasma acoplado inductivamente (ICP por sus siglas en inglés)), y en aún otra modalidad, 0.1% o menos .
En otras modalidades de cualquiera de los métodos que anteceden, el oxicarbonato de lantano resultante incluye menos de alrededor de 0.75% por peso (base de metal alcalino) de un compuesto alcalino y, en particular, sodio y en otras modalidades, 0.4% por peso o menos. En aún otra modalidad, el oxicarbonato de lantano de la invención incluye 0.2% por peso o menos.
Por lo tanto, en una modalidad en particular, la presente invención también se relaciona con el método provisto anteriormente para la producción de un compuesto de carbonato de lantano comprendiendo, además, la calcificación del producto de reacción a una temperatura entre alrededor de 400 y alrededor de 700 grados C durante al menos dos horas para producir dioxicarbonato de lantano que comprende uno o más polimorfos de las fórmulas La202CC>3 y La2C05 y que incluye alrededor de 0.75% por peso o menos de sodio. En una modalidad, la temperatura de calcinación es de alrededor de 550 grados C. En modalidades adicionales, el dioxicarbonato de lantano resultante comprende no más de alrededor de 5% por peso del polimorfo de la fórmula La2C05. En otra modalidad, el dioxicarbonato de lantano resultante comprende no más de alrededor de 1% por peso del polimorfo de la fórmula La2C05.
Los productos producidos mediante cualquiera de estos procesos como se describen anteriormente también se contemplan. Por lo tanto, en un aspecto en particular, la presente invención se relaciona con un compuesto de carbonato de lantano seleccionado del grupo que consiste de un hidróxido de carbonato de lantano que incluye alrededor de 0.5% por peso o menos de sodio, y un dioxicarbonato de lantano que comprende uno o más polimorfos de las fórmulas La202C03 y La2C05f y que incluye alrededor de 0.75% por peso o menos de sodio. En una modalidad en particular, el hidróxido de carbonato de lantano tiene un patrón que es igual al archivo ICDD 26-815. En otra modalidad, el dioxicarbonato de lantano comprende no más de alrededor de 5% por peso del polimorfo .de la fórmula La2C05. En otra modalidad, el dioxicarbonato de lantano comprende no más de alrededor de 1% por peso del polimorfo de la fórmula La2CC>5. En una modalidad en particular, el dioxicarbonato de lantano tiene ya sea un volumen poroso de al menos 0.015 cm3/g o incluye alrededor de 0.75% por peso o menos de sodio. En otra modalidad más, el dioxicarbonato de lantano tiene ya sea un volumen poroso de al menos 0.020 cm3/g o incluye alrededor de 0.75% por peso o menos de sodio.
Otra modalidad es una suspensión acuosa que comprende: hidróxido de carbonato de lantano y un haluro de amonio en un solvente de agua.
Aspectos de la invención también incluyen hidróxido de carbonato de lantano (LCH) que tiene al menos uno de: un tamaño de agregado promedio (D50 por volumen de agregados medidos por técnicas de base láser) de entre alrededor de 4 y alrededor de 80 micrones; una porosidad relativamente alta (mayor que la lograda mediante el uso del mismo proceso usando un reactivo de carbonato de sodio) ; un área de superficie de BET de al menos alrededor de 1 m2/g y frecuentemente entre alrededor de 1 y alrededor de 100m2/g; una densidad aparente de alrededor de 0.1 a alrededor de 1.1 y en otra modalidad, entre alrededor de 0.5 y alrededor de 0.8 g/cc; un contenido de metal alcalino de alrededor de 0.5% por peso (base de metal alcalino) o menos .
En otra modalidad, la invención incluye oxicarbonato de lantano que tiene al menos uno de: un tamaño de agregado promedio (D50 por volumen de agregados medido por técnicas basadas en luz láser) de entre alrededor de 4 y alrededor de 80 micrones; una porosidad relativamente más alta; un volumen poroso de al menos 0.015 cm3/g, o al menos 0.020 cm3/g (mayor del logrado mediante el uso del mismo proceso usando un reactivo de carbonato de sodio) ; un área de superficie de BET de al menos alrededor de 20 m2/g y f ecuentemente entre alrededor de 30 y alrededor de 40m2/g; una densidad aparente de alrededor de 0.1 a alrededor de 1.1 y en otra modalidad, entre alrededor de 0.5 y alrededor de 0.8 g/cc; un contenido de metal alcalino de alrededor de 0.75% por peso (base de metal alcalino) o menos. El LCH y oxicarbonato de lantano de la invención, frecuentemente tienen una gravedad específica de 5.15 g/cc + 0.1 g/cc.
En algunas modalidades, el oxicarbonato de lantano es un polimorfo específico de dioxicarbonato de lantano aquí representado mediante la fórmula La202C03. En algunas modalidades, este polimorfo es esencialmente puro, sustancialmente puro, o puro con respecto a otros polimorfos .
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del hidróxido de carbonato de lantano y/o dioxicarbonato de lantano, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable también se contempla.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un ingrediente farmacéuticamente activo que es un hidróxido de carbonato de lantano u oxicarbonatos de lantano que tiene al menos una de las propiedades físicas anteriormente mencionadas, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, también se contemplan. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos de carbonato de lantano seleccionados del grupo que consiste de hidróxido de carbonato de lantano que incluye alrededor de 0.5% por peso o menos de dioxicarbonato de sodio y lantano que incluye alrededor de 0.75% por peso o menos de sodio, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición farmacéutica es una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste de tabletas para tragar, cápsulas para tragar, formas de dosis comprimidas, cápsulas de gelatina dura para tragar, cápsulas de gelatina suave para tragar, tabletas oralmente solubles, cápsulas oralmente solubles, cápsulas de gelatina dura oralmente solubles, cápsulas de gelatina suave oralmente solubles, tabletas masticables, cápsulas masticables, polvos, salpicaduras, películas oralmente desintegrables, alimentos, confecciones, gomas, jarabes, suspensiones, emulsiones o dispersiones. En una modalidad en particular, la composición farmacéutica comprende dioxicarbonato de lantano que tiene ya sea un volumen poroso de al menos 0.015 cm3/g o incluye alrededor de 0.75% por peso o menos de sodio. Aún en otra modalidad, la composición farmacéutica comprende dioxicarbonato de lantano que tiene ya sea un volumen poroso de al menos 0.020 cm3/g o incluye alrededor de 0.75% por peso o menos de sodio.
Como se contempla aquí, en una modalidad en particular, la cantidad efectiva de uno o más compuestos de carbonato de lantano (ingrediente farmacéutico activo) varía de entre alrededor de 125 a alrededor de 20, 000 mg por dosis. En otra modalidad en particular, la invención se relaciona con una composición farmacéutica como se indica anteriormente, en donde la cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de carbonato de lantano en la forma de dosis varía de entre alrededor de 125 mg a alrededor de 20,000 mg y hasta 95% por peso de cada forma de dosis. Aún en otra modalidad en particular, la invención se relaciona con una composición farmacéutica como se proporciona anteriormente, en donde la cantidad efectiva de uno o más compuestos de carbonato de lantano varia desde entre alrededor de 125 mg a alrededor de 20, 000 mg y hasta alrededor de 95% por peso de cada forma de dosis y en donde dicho compuesto de carbonato de lantano comprende dioxicarbonato de lantano de la fórmula La202CC> 3. En otra modalidad más, la invención se relaciona con una composición farmacéutica en donde la cantidad efectiva de uno o más compuestos de carbonato de lantano varia desde entre alrededor de 125 mg a alrededor de 20,000 mg, y en donde dicho compuesto de carbonato de lantano comprende dioxicarbonato de lantano de la fórmula La202C03. En otras modalidades, la invención se relaciona con la composición farmacéutica arriba proporcionada, en donde la cantidad efectiva de uno o más compuestos de carbonato de lantano se selecciona del grupo que consiste de desde alrededor de 100, 125, 150, 250, 500, 750 ó 1000 mg.
En otras modalidades, cualquiera de las composiciones farmacéuticas aqui descritas, comprende, además, un aglutinante de fosfato secundario en una cantidad de hasta 150% de la cantidad del ingrediente farmacéutica activo. Por lo tanto, la composición resultante podría incluir, como activos, alrededor de 33% del API (LCH y/o oxicarbonato de lantano de la invención) y alrededor de 67% de algún otro activo aglutinante de fosfato .
Se contempla que el LCH y los oxicarbonatos de lantano de la presente invención, y las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, se puedan usar para enlazar el fosfato in vivo, ej . , para el tratamiento de una condición caracterizada por un nivel anormalmente elevado de fosfato en la sangre, ej . , seleccionado del grupo que consiste de hiperfosfatemia, enfermedad renal crónica, falla renal general, enfermedad renal de etapa terminal, e insuficiencia renal crónica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con un método para el tratamiento de una condición caracterizada por un nivel anormalmente elevado de fosfato en la sangre, que comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica aquí descrita. En varias modalidades, la condición a ser tratada se selecciona del grupo que consiste de hiperfosfatemia, enfermedad renal crónica, falla renal general, enfermedad renal de etapa terminal, e insuficiencia renal crónica.
En modalidades adicionales, la cantidad efectiva de composición farmacéutica administrada al sujeto varía desde entre alrededor de 200 a alrededor de 12, 000 mg por día, o desde entre alrededor de 500 a alrededor de 8000 mg/día. La cantidad efectiva de composición farmacéutica administrada al sujeto, también puede variar desde entre alrededor de 300 a alrededor de 4000 mg/día.
En una modalidad adicional en particular, la invención se relaciona con un método para tratar la hiperfosfatemia en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de LCH u oxicarbonato de sodio producida por los procesos de la presente invención, o que tiene un contenido de sodio total de alrededor de 0.5% o menos (base de metal alcalino) o una cinética aglutinante de fosfato incrementada o mayor porosidad, en relación con la obtenida de otro LCH u oxicarbonato de lantano, a un pH de 6.5.
En modalidades adicionales, la invención se relaciona con métodos para el tratamiento de condiciones asociadas con un nivel anormalmente elevado de fosfato en la sangre, e . , hiperfosfatemia, en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un ingrediente farmacéutico activo que es un hidróxido de carbonato de lantano y/o dioxicarbonato de lantano que tiene al menos una de las propiedades físicas arriba notadas. Por lo tanto, como se contempla aquí, la presente invención incluye métodos de tratamiento que comprenden la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende un dioxicarbonato de lantano hecho de acuerdo con los métodos de la presente invención, y que muestra área de superficie BET relativamente mayor, volumen poroso y/o cinética aglutinante de fosfato, que un dioxicarbonato de lantano hecho de acuerdo con el proceso provisto en US 7,588,782 que usa un reactivo de carbonato de sodio, ej . , un LDOC que comprenden más de 0.75% por peso de sodio. En este punto, en modalidades adicionales, la invención que nos ocupa se relaciona con composiciones farmacéuticas en donde el dioxicarbonato de lantano tiene área de superficie de BET relativamente mayor que un dioxicarbonato de lantano que comprende más del 0.75% por peso de sodio. En una modalidad en particular, el área de superficie de BET es mayor a 20 m2/g. En otra modalidad, el área de superficie de BET es mayor a 30 m2/g. la invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas en donde el dioxicarbonato de lantano tiene volumen poroso relativamente mayor que un dioxicarbonato de lantano que comprende más de 0.75% por peso de sodio. En una modalidad en particular, el volumen poroso es de al menos 0.015 cm3/g. En otra modalidad, el volumen poroso es de al menos 0.020 cm3/g.
En varias modalidades de estas formulaciones y métodos, otros ingredientes tales como un segundo API, uno o más excipientes, pueden incluir metales alcalinos incluyendo sodio, de forma tal que el contenido total de metales alcalinos en la forma de dosis pueden ser mayores a 0.75% por peso. Pero los metales alcalinos añadidos después de calcificar el LCH a una forma de un oxicarbonato de lantano de la invención, no se cuentan en la determinación del contenido de metal alcalino como se describe aquí.
Estos métodos puede comprender, además, la administración simultánea (al mismo tiempo) , secuencialmente (una después de la otra separadas por menos de alrededor de media hora) o concomitantemente (más de media hora de separación) de un aglutinante de fosfato secundario en una cantidad de hasta 150% de la cantidad del ingrediente farmacéutico activo (el LCH y/o LDOC) .
En algunas modalidades de estos métodos, la cantidad efectiva de un ingrediente farmacéutico activo administrado al sujeto, varia de entre alrededor de 200 y alrededor de 12000 mg por día.
Los métodos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender, además, la administración al sujeto de un aglutinante de fosfato secundario que está biodisponible en el intestino pero no en el estómago. Un método para aglutinar el fosfato también se contempla, el cual comprende reaccionar una fuente de fosfato con un hidróxido de carbonato de lantano y/u oxicarbonato de lantano producido mediante uno de los procesos de la invención aquí descritos y/o una de las propiedades físicas aquí descritas, también se contempla. Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con un método para aglutinar el fosfato que comprende la reacción de una fuente de fosfato con un dioxicarbonato de lantano, y opcionalmente un hidróxido de carbonato de lantano, como se proporciona aquí.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra la morfología y patrones de difracción de rayos X de polvo para dos polimorfos de LCH: tarjeta de archivo de área superficie alta de ICDD No. 26-814 a la izquierda, y tarjeta de archivo de área de superficie baja de ICDD No. 49-981 a la derecha.
La Figura 2 ilustra la interdependencia del área de superficie de BET en LDOC y el área de superficie de BET de LCH producida de acuerdo con la invención.
La Figura 3 ilustra la interdependencia de la densidad aparente de LDCO y la densidad aparente de LCH producida de acuerdo con la invención.
La Figura 4 ilustra la relación entre el pH de reacción de LCH y el tamaño (partículas) del agregado de LDOC a una temperatura dada.
La Figura 5 ilustra imágenes de microscopía de barrido de electrones de LCH y LDOC producidos de acuerdo con la invención (RZB013 y RZB014, respectivamente) en comparación con los materiales producidos antes y después de calcificar de acuerdo con la patente '782 (RZB011 y RZB012, respectivamente). Notar la diferencia entre RZB-012 y RZB-014, que tienen morfologías muy diferentes.
La Figura 6 es el patrón de PXRD para el RZB-011 producido de acuerdo con la patente ?782.
La Figura 7 es el patrón de PXRD para el RZB-012 producido de acuerdo con la patente T82.
La Figura 8 es el patrón de PXRD para el RZB-013 producido de acuerdo con la patente '782.
La Figura 9 es el patrón de PXRD para el RZB-014 producido de acuerdo con la patente '782.
La Figura 10 proporciona una representación gráfica de la cinética de enlace del LCH y un oxicarbonato de lantano de acuerdo con la patente ?782 (RZB-011, RZB-012), y LCH/La202C03 producida de acuerdo con la presente invención (RZB-013 y RZB-014) a 10, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos a un pH constante de 6.5 a 20 grados C medidas tal como se proporciona aquí.
Las Figuras 11-20 ilustran imágenes de microscopía por barrido de electrones (ampliación de 200,000) de LCH (Figuras 11-13) y LDOC (Figuras 14-15) producido de acuerdo con los métodos de US 7,588,782, y LDOC producido de acuerdo con los métodos de la presente invención (Figuras 16-20) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA Mientras que la descripción concluye con las reivindicaciones que apuntan en particular y que reclaman de manera diferente la invención, se cree que la presente invención será mejor entendida en la siguiente descripción. Todos los porcentajes y todas las mediciones se hacen a 25°C y presión normal, a menos que se designe de otra manera. Todas las temperaturas están en Grados Celsius a menos que se especifique lo contrario. La presente invención puede comprender (a modo abierto) o consistir esencialmente de los componentes de la presente invención así como otros ingredientes o elementos aquí descritos. Como se usa aquí, "que comprende" o "comprendiendo" significa los elementos recitados, o sus equivalentes en estructura o función, más cualquier otro elemento o elementos que no se reciten. Los términos "que tiene" o "teniendo" e "que incluye" o "incluyendo, también deben considerarse como de modo abierto a menos que el contexto sugiera lo contrario. Como se usa aqui, "que consiste esencialmente de" significa que la invención puede incluir ingredientes además de aquellos recitados en la reivindicación, pero sólo si los ingredientes adicionales no alteran materialmente las características básicas y novedosas de la invención reclamada. Preferentemente, dichos aditivos no estarán presentes en todas las cantidades o solamente en trazas. Sin embargo, puede ser posible incluir hasta un 10% por peso de materiales que podrían alterar materialmente las características básicas y novedosas de la invención, siempre que la utilidad de los compuestos (opuesto al grado de utilidad) se mantenga. Todos los rangos aquí citados incluyen los puntos finales, incluyendo aquellos que citan un rango "entre" dos valores. Términos tales como "alrededor de", "generalmente", "sustancialmente" y similares, deben considerarse como modificadores de un término o valor de forma tal que no es un absoluto, pero no se lee en la técnica previa, a menos que se defina lo contrario en este documento. Dichos términos serán definidos por las circunstancias y los términos que modifican tal como dichos términos se entienden por los expertos en la materia. Esto incluye, al menos, el grado de error experimental esperado, el error de técnica y el error de instrumento para una técnica dada usada para medir un valor. Todas las enseñanzas de cualquier patente, solicitud de patente, u otras publicaciones aquí referidas se incorporan en este documento mediante referencia como si se establecieran por completo en este documento.
Nótese que mientras que la descripción y reivindicaciones se pueden referir a un producto final, tal como, por ejemplo, una tableta u otra forma de dosis de la invención tal como, por ejemplo, que contiene partículas que tienen un cierto tamaño o distribución de partículas, o un cierto tipo de, por ejemplo, una forma específica de un rellenador, puede ser difícil decir de la forma de dosis final que la citación está satisfecha. Sin embargo, dicha citación puede ser satisfecha si los materiales usados antes de la producción final (en el caso de una tableta, por ejemplo, la mezcla y la formulación de la tableta) , por ejemplo, cumplen con la citación. De hecho, como con cualquier propiedad o característica de un producto final que no se puede asegurar de la forma de dosis directamente, es suficiente si dicha propiedad reside en los componentes citados justo antes de los pasos finales de producción.
En donde este documento se refiere a un material, tal como en este ejemplo, LCH y LDOC, mediante referencia a patrones, espectros u otros datos gráficos, puede hacerse al calificar que son "sustancialmente" como se muestran o ilustran en una figura, o mediante uno o más puntos de datos. Al usar "sustancialmente" en dicho contexto, se apreciará que los patrones, espectros y otros datos gráficos pueden ser cambiados de posiciones, intensidades relativas, u otros valores debido a un número de factores conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, en las materias cristalográfica y difracción de rayos-X de polvo, los cambios en las posiciones de pico o las intensidades relativas de uno o más picos de un patrón pueden suceder debido a, sin limitación: el equipo usado, el protocolo de preparación de muestra, empaques y orientaciones preferidos, la fuente de radiación, error del operador, método y longitud de la recolección de datos, y similares. Sin embargo, los que tengan conocimientos ordinarios en la materia, deberán ser capaces de comparar las figuras de este documento con un patrón generado de un desconocido y confirmar su identidad como una de las formas aquí divulgadas y reclamadas. Lo mismo aplica para otras técnicas que pueden ser reportadas en este documento.
Además, en donde se hace una referencia a una figura, es permitido, y este documento incluye y contempla, la selección de cualquier número de puntos de datos ilustrados en la figura que definen de manera única esa forma cristalina, sal, solvato y/o isómero óptico, dentro de cualquier margen de error asociado y citado, para fines de identificación.
Una referencia a una molécula tal como, en este caso, LCH y LDOC, a menos que se especifique lo contrario o inconsistente con la divulgación en general, se refiere a cualquier sal, forma cristalina o amorfa, isómero óptico y/o forma de solvato de la misma.
Cuando una molécula u otro material se identifica aquí como "puro", generalmente significa, a menos que se especifique de otra manera, que el material es de alrededor de 99% puro o más. En general, esto se refiere a la pureza con respecto a los solventes residuales no deseados, subproductos de la reacción, impurezas y materiales de inicio no reaccionados. En el caso de los polimorfos, "puro" significa 99% de un polímero en relación con otros, según sea apropiado. "Sustancialmente" puro significa lo mismo que "puro", a excepción de que el límite inferior es de alrededor de 95% puro o más, e igualmente, "esencialmente" puro significa lo mismo que "puro", a excepción de que el límite inferior es de alrededor de 90% puro .
En un aspecto, la presente invención proporciona un método para la producción de un compuesto de lantano y en particular un hidróxido de carbonato de lantano con o sin agua asociada (agua enlazada de cristalización) . El hidróxido de carbonato de lantano y sus propiedades han resultado tener un impacto en la fase de pureza, estado polimórfico, morfología y desempeño de un oxicarbonato de lactano resultante hecho del mismo. En este proceso, un haluro de lantano (bromuro, yoduro, fluoruro, cloruro, etc.) en un solvente acuosos es reaccionado con un exceso estoiquiométrico de un carbonato de metal no alcalino, también generalmente en el agua. En una modalidad en particular, la reacción se lleva a cabo con al menos tres veces la cantidad estoiquiométrica de un carbonato de metal no alcalino. Un exceso estoiquiométrico ayuda en el mantenimiento de un pH deseado durante la reacción, y también asegura que todo el reactivo del lantano ha sido convertido a hidróxido de carbonato de lantano. Otros solventes que se pueden usar incluyen alcoholes de bajo peso molecular y otros solventes acuosos.
Sin regirnos por ninguna teoría en particular de aplicación, la reacción resultante se puede ilustrar mediante la siguiente ecuación: 2LaCl3(aq) + 3 (NH4 ) 2C03 (aq) + H20 -> 2LaC03OH(s) + 6HN4CL(aq) + C02 (g) , en donde (aq)=acuoso, (s)=sólido y (g)=gas. Otros carbonatos de metal no alcalino pueden usarse también en lugar del carbonato de amonio. El Bicarbonato de Amonio (NH4HCO3) se puede usar con resultados similares. Las cantidades de reactivos pueden necesitar se ajustadas de conformidad. También es más difícil mantener el pH alto usando bicarbonato durante la reacción. Otras fuentes de carbonato y bicarbonato se pueden usar, siempre que sean solubles.
En particular, se ha encontrado que el sodio que contiene materiales de carbonato y bicarbonato es menos ventajoso. Sin regirnos por ninguna teoría en particular de operación, hasta cuando el sodio es lavado del hidróxido de carbonato de lantano resultante, se cree que influencia las propiedades del oxicarbonato de lantano resultante. Mientras que ambos procesos de la presente invención y aquellos de la patente ^82 pueden resultar en áreas de superficie relativamente altas y pequeños tamaños de partículas, se cree que el área de superficie efectiva global de los hidróxidos de carbonato de lantano y los oxicarbonatos de acuerdo con la presente invención, son relativamente mayores.
Por "relativamente mayores" se entiende que si los procesos de la patente ?782 y aquellos de la presente invención se ejecutaran bajo condiciones generalmente idénticas pero con, por ejemplo, carbonato o bicarbonato de amonio usado en lugar de carbonato de sodio, el área de superficie, tal como se mide por BET o de otra manera, del LCH u oxicarbonatos de lantano de la presente invención, serían aún mayores que los resultantes de la práctica de la patente ?782. El proceso de carbonato de amonio de la presente invención deberá arrojar áreas de superficie (SA por sus siglas en inglés) de BET en el rango de 1 a 100 m2/g para el LCH. El SA del LDOC de acuerdo con la invención, se espera que sea en el rango de alrededor de 20 a alrededor de 40 m2/g, mientras que el LDOC del proceso de la patente ?782 seria frecuentemente significativamente menor. En este punto, como se usa aqui "área de superficie de BET relativamente mayor" se refiere al área de superficie de BET mayor del compuesto de LDOC de la presente invención al compararse con el compuesto respectivo en US 7,588,782 cuando se hace usando ingredientes similares, y bajo condiciones similares pero usando el proceso descrito en esa patente. Como se hace notar anteriormente, ambos procesos son capaces de producir partículas muy finas/área de superficie alta. Nuevamente sin regirnos por cualquier teoría de operación en particular, puede ser que la mayor porosidad de los materiales que resultan de la presente invención puedan incrementar efectivamente el área de superficie global (una o más superficies reactivas) permitiendo, ínter alia, cinética de enlace mejorada. Esto se predica en la porosidad de partículas individuales o primarias, no agregados. Por lo tanto, se cree que las partículas primarias de la invención proporcionan porosidad relativamente mayor que la que se mediría para las partículas hechas de acuerdo con la Patente ?782. Como se usa aquí, "porosidad relativamente mayor" se refiere a la observación de que la porosidad global de un material hecho de acuerdo con los métodos de la presente invención es mayor que la de un producto comparable hecho de acuerdo con US 7,588,782 siendo todos los demás factores iguales. Más aún, "porosidad", como se usa aquí, significa volumen poroso de adsorción acumulativa determinado usando un analizador de área de superficie de presión estática con nitrógeno como el adsorbato y calculando el tamaño del poro mediante el método de Barret, Joyner y Halenda (BJH) (Barret E. P., Loyner L.G. y Halenda P.P., The determination of pore volume and área distributions in porous substances . I. Computatíons from nitrogen isotherms, J. Am. Chem. Soc. , 73 (195) pp. 373-380).
Similarmente, como se usa aquí, "volumen poroso relativamente mayor" se refiere a la observación de que el volumen poroso global de un material hecho de acuerdo con los métodos de la presente invención, es mayor al de un producto comparable hecho de acuerdo con US 7,588,782 y todos los otros factores siendo iguales. "Volumen poroso" como se usa aquí, se refiere al volumen poroso de adsorción acumulativa. En una modalidad, el volumen poroso de adsorción acumulativa del LDOC de la presente invención es al menos de 0.015 cm3/g. En otra modalidad, es al menos de 0.020 cm3/g.
No es importante en dónde pueda estar eventualmente basada la explicación, sin embargo, se ha observado que los materiales producidos de acuerdo con la presente invención, tienen diferentes propiedades a las de los producidos de acuerdo con la patente ?782.
Por ejemplo, además de las diferencias tales como en el volumen poroso relativa, los compuestos de LCH y LDOC de la presente invención demuestran generalmente cinética de enlace de fosfato mejorada en comparación con sus compuestos respectivos hechos de acuerdo con US 7,588,782.
Como se proporciona anteriormente, "cinética de enlace de fosfato mejorada" significa que si la cinética de enlace de fosfato de los compuestos de LDOC de la patente '782 y aquellos de la presente invención se ejecutara bajo condiciones generalmente similares, (ej . , medida usando ICP o ensayos de cromatografía iónica) , las capacidades de enlace de fosfato de los oxicarbonatos de lantano de la presente invención, serían aún mayores que la característica de capacidades de enlace de fosfato de los compuestos de la patente ?782 cuando son medidos a 30 minutos o menos y a un pH de 4.5 o más .
Existen un número de parámetros que influencian la producción de hidróxido de carbonato de lantano, incluyendo la temperatura de reacción, el pH de reacción, la concentración de precipitado, mezclado, tasas de alimentación, la pureza de los materiales de inicio, y similares. Y las variaciones en estos parámetros de reacción pueden tener un impacto relevante en la procesabilidad y/o en la naturaleza y características de un oxicarbonato de lantano finalmente producido del LCH.
En un proceso, el hidróxido de carbonato de lantano (LCH) se produce al reaccionar cloruro de lantano y carbonato de amonio en una reacción alimentada por goteo continuo. La cantidad de cloruro de lantano se proporciona a una tasa fija y la cantidad de carbonato de amonio es alimentada variablemente. Estas soluciones se alimentan en un volumen de agua con temperatura controlada y mezclado controlado. El pH se puede mantener cerca de constante durante la reacción, y la concentración del precipitado resultante es controlada ajustando la proporción de peso del cloruro de lantano proporcionada al volumen de agua del reactor. Una vez que se ha formado un precipitado, se lava y filtra para remover la sal de reacción que, en este caso en particular, deberá ser cloruro de amonio. Esto se puede lograr usando cualquier proceso tradicional, incluyendo el uso de un aparato de filtración de laboratorio estándar de Buchner (al vacío) . El LCH se puede filtrar y volver a suspender en agua, y refiltrar tantas veces como sea deseable hasta que una conductividad de suspensión deseada (indicando el contenido de sal) se alcance. El LCH después se filtra en un momento final para incrementar los sólidos que se cargan para el secado. El secado, en el que la torta de filtro de LCH (típicamente de 40 a 60 por ciento de sólidos por peso) se puede cargar en charolas refractarias y calentarse en un horno de secado por convección natural, ej . , un horno de secado por convección forrado con acero inoxidable, durante 16 horas o más a 110 grados C, se puede usar. Otras técnicas tradicionales de secado se pueden usar. Después, el material puede ser secado en molido y proyectado a través de, por ejemplo, una pantalla de malla de 0.6 milímetros.
El pH de esta reacción puede variar, pero debe ser mayor a alrededor de pH 4.5. Sin embargo, dependiendo de, en particular, las temperaturas usadas y la concentración del precipitado resultante, un pH menor a 5 y hasta menor a 6, puede reducir el área de superficie global . Los materiales resultantes también pueden sufrir en términos de densidad aparente. La tendencia en las pruebas hechas hasta ahora parece indicar que a un pH de 6.0 o más (hasta alrededor de pH 8.0), el área de superficie de BET promedio (BET-SA) es generalmente mayor. El área de superficie y densidad aparente, se cree que son mejoradas a medida que el pH se incrementa.
Tabla 1. Efectos del pH dentro de la restricción de temperatura de reacción de 85 Grados C y 36-45 g/1 de concentración . malfuncionamiento de instrumentación acompañada por una caída en el pH a ~4.5 momentáneamente, lo que puede haber provocado la baja BET-SA. El otro lote observó una caída inusual en BAT-SA de 41m"2/g como LCH a 16m~2/g como LDOC.
Las muestras identificadas en la Tabla 1 fueron sintetizadas a una temperatura de reacción de 85 Grados C, y concentración de 36-45g/L de LCH.
Los datos en la Tabla 1 sugieren que un pH bajo de 5.5 precipita un LCH de baja SA que en cambio produce la baja BET-SA (área de superficie de BET) de LDOC observada. Una densidad aparente baja en este pH también es observada, lo que se ha observado que se correlaciona levemente con BET-SA y por lo tanto, no es de sorprender. A un pH de 6.0 o más, el BET-SA promedio es mayor. El BET-SA aparenta se ligeramente mejor aún a un pH de 7.0.
Como se muestra en la Figura 4, el pH al que el LCH fue producido, también puede jugar un papel en la determinación del tamaño del agregado del LDOC producido del mismo. A medida que el pH incrementa, también lo hace el tamaño del agregado. Pero los datos iniciales para BET-SA no eran iguales a esta tendencia. Por lo tanto, el pH puede impactar la fuerza de aglomeración relativa de los agregados y no el tamaño y área de superficie reales.
La temperatura de reacción también juega un papel. Se ha encontrado que a temperaturas de 75 Grados C o menos o 90 Grados C o más, el área de superficie global del LCH resultante puede, de hecho, ser sub-óptima. Mientras que puede ser posible, dependiendo de otras condiciones, la obtención de un producto adecuado con un área de superficie deseable a temperaturas menores a 75 y mayores a 90 Grados C, los procesos que se ejecutan entre estas dos temperaturas pueden ser óptimos. De conformidad, en una modalidad, la temperatura de reacción puede ser de entre alrededor de 65 y alrededor de 110 Grados C, en otra modalidad, la temperatura de reacción variará desde entre alrededor de 70 y 100 Grados C, y aún en otra modalidad, entre 75 y 90 Grados C. En una modalidad en particular, la temperatura de reacción variará desde entre alrededor de 80 a alrededor de 85 Grados C. La Tabla 2 más adelante ilustra el efecto de la temperatura en el BET-SA, y algunos efectos en la procesabilidad .
Tabla 2. Efectos de la Temperatura en BET-SA y procesabilidad.
* Todas las muestras en este grupo también fueron producidas a una concentración alta de LCH, lo que confunde el efecto de la temperatura sola con cuajar, ej . , el cuajado se debe más probablemente a la alta concentración y no a la temperatura de proceso de 80 Grados C.
Los datos indican que tanto a 75°C como a 90°C, el BET-SA se reduce. El promedio de BET-SA es máximo a 80 °C y 85°C. Adicionalmente, a 75°C, la mayoría de los lotes cuajados durante la reacción, indica un problema consistente con la procesabilidad. Además, a esta temperatura, los filtros de la torta retuvieron un contenido de humedad muy alto, haciendo la remoción de la sal de la reacción mediante lavado, algo difícil. Deberá notarse que aunque el 100% de los materiales cuajaron a una temperatura de reacción de 80°C, las tres muestras de este grupo también fueron procesadas a una concentración de 55-60 g/L, que, como se hará notar más adelante, también presenta problemas de cuajado y filtración. Las temperaturas más altas pueden ser más útiles en concentraciones menores.
La concentración del precipitado también puede jugar un papel particularmente en términos de procesabilidad . Si la concentración es muy alta, la viscosidad se vuelve muy grande y el material parece "cuajar" como se hizo notar brevemente anteriormente. Esto dificulta un mayor procesamiento. La filtración se vuelve complicada, los tiempos de secado pueden incrementar, y puede haber un impacto en el desempeño global del material resultante. Por supuesto, dependiendo de las otras condiciones usadas, tales como, por ejemplo, el pH y la temperatura, un rango más amplio de concentraciones de precipitado son posibles. Sin embargo, la concentración del precipitado generalmente deber variar entre alrededor de 20 a alrededor de 90 gramos/litro y en otra modalidad, desde alrededor de 30 a alrededor de 60 gramos/litro. Aún en otra modalidad, la concentración del precipitado deberá ser entre alrededor de 35 y alrededor de 55 gramos/litro. La Tabla 3 resume los efectos de la concentración de LCH en la capacidad de procesar el LCH durante la reacción y filtración y lavado.
Tabla 3. Efectos de la concentración de LCH en la procesabilidad de los materiales .
Esto sugiere que una elevación en la concentración, reduce la capacidad de procesar el LCH durante la reacción. 100% de las ejecuciones usando una concentración de más de 55g/L, bajo estas condiciones, cuajaron, y muchas resultaron en humedades de torta altas alrededor de 70%. Parece ser que la concentración debería, bajo estas condiciones, ser mantenida por debajo de 55g/L para permitir el control en el procesamiento bajo estas condiciones .
Dependiendo de los procesos variables usados, varias fases polimórficas de LCH se pueden producir. En una modalidad deseada, el proceso se practica tal que el material resultante tenga una morfología altamente esférica y un patrón de difracción de rayos X de polvo similar al de la tarjeta conocida de ICDD 26-815 (International Centre for Diffraction Data, 12 Campus Blvd., Newton Square, PA 19073-3273) . Ver Figuras 1A y 1C. Cuando se practica sub-ópticamente, el proceso puede resultar en un material de área de superficie generalmente más bajo que también puede incluir un porcentaje relativamente alto de un polimorfo diferente cuyo patrón de PXRD se igualó más cercanamente al archivo de tarjeta de ICDD No. 49-981. La morfología también toma generalmente una estructura de aguja y tipo placa. Ver Figuras IB y ID. Usando los procesos aquí descritos para producir un porcentaje más alto de un polimorfo que tenga un patrón de difracción de rayos X de polvo de 26-815, es deseable. Por lo tanto, en un aspecto de la presente invención, el LCH producido y usado en otros pasos de procesamiento será más de un 50% polimorfo 26-815, y en una modalidad, al menos alrededor de 90% 26-815 de este polimorfo en relación con otros polimorfos. Aún en otra modalidad, el porcentaje de polimorfos 26-815 es de 95% o más, y aún en otra modalidad, 99% o más.
En otro aspecto de la invención, el LCH producido usando un carbonato de metal no alcalino es aún más procesado al ser calentado o calcinado a temperaturas generalmente altas para producir un oxicarbonato de lantano y, en particular, LDOC. La temperatura y tiempos usados para calcinar pueden tener un impacto en las propiedades resultantes del LDOC, tal como, por ejemplo, cristalinidad, forma polimórfica, porosidad, área de superficie y densidad aparente. Sin embargo, las influencias de las condiciones de calcificación se cree que juegan un papel menos importante que las condiciones usadas para producir el material de inicio de LCH y la naturaleza de dicho material de inicio en términos de esas mismas propiedades.
La temperatura de calcinación (que quiere decir la temperatura del polvo de LCH durante la calcinación) puede variar generalmente desde entre alrededor de 400 a alrededor de 700, y más frecuentemente alrededor de 440 y alrededor de 640 grados C. Pero más frecuentemente aún, la calcinación se logra a una temperatura de entre alrededor de 500 y 600 Grados C (tal como 550 grados C) . La cantidad mínima de tiempo que estas temperaturas son aplicadas depende de un número de factores incluyendo, por ejemplo, la cantidad de material y la temperatura que se usa. Sin embargo, generalmente, estas temperaturas serán aplicadas durante un mínimo de alrededor de dos horas y en otra modalidad, tres horas o más. Mientras que no existe límite superior en la cantidad de tiempo que se pueda usar, los tiempos de exposición que estas temperaturas ciertamente alcanzan un punto de devolución disminuida. De conformidad, generalmente, el material no estará sujeto a estas temperaturas durante más de alrededor de un día.
Varias técnicas de enfriamiento se pueden usar de acuerdo con la presente invención, pero preferentemente, el material calcinado es gradualmente enfriado durante un periodo de un número de horas, tal como, por ejemplo, durante un periodo de alrededor de ocho horas.
Cuando el proceso de la presente invención se lleva a cabo, se ha encontrado que los materiales resultantes pueden tener un rango de propiedades. Generalmente, el LCH de acuerdo con el proceso de la presente invención, tendrá un tamaño de agregado promedio (D50 por volumen de agregados medido por técnicas basadas en luz láser) de entre alrededor de 4 y alrededor de 80 micrones (frecuentemente, 4-30 micrones) , una porosidad relativamente más alta, un área de superficie de BET de al menos alrededor de 1 metro cuadrado por gramo, frecuentemente entre alrededor de 1 y alrededor de 100 m2/g, una densidad aparente de alrededor de 0.1 a alrededor de 1.1 y en otra modalidad entre alrededor de 0.5 y alrededor de 0.8 g/cc y/o contenido de metal alcalino de alrededor de 5% o menos por peso (base de metal alcalino por ICP) . El contenido de metal alcalino también puede ser también de 0.3% o menos, o 0.1% por peso o menos (base de metal alcalino por ICP) .
Similarmente, el oxicarbonato de lantano y en particular el LDOC de la presente invención, tendrán un tamaño de partículas promedio (D50 por volumen de agregados medido por técnicas basadas en luz láser) de entre alrededor de 4 y alrededor de 80 micrones, una porosidad relativamente más alta, un área de superficie de BET de al menos alrededor de 20 metros cuadrados por gramo, y frecuentemente entre alrededor de 30 y alrededor de 40 m2/g, una densidad aparente de alrededor de 0.1 a alrededor de 1.1 y en otra modalidad entre alrededor de 0.5 y alrededor de 0.8 g/cc y/o contenido de metal alcalino de alrededor de 0.75% o menos por peso. En algunas modalidades, la cantidad de metal alcalino presente es de 0.4% por peso o menos, y aún en otras modalidades, 0.2% por peso o menos (todos calculados con base en el metal alcalino determinado por ICP) . En algunas modalidades, el volumen poroso es de al menos 0.015 cm3/g, y en otras modalidades el volumen poroso es de al menos 0.020 cm3/g.
Nótese que las mediciones de tamaño de partículas promedio aquí reportadas son D5o por volumen de agregados. Estos agregados se hacen de partículas individuales que tienen un tamaño de partículas (frecuentemente llamado un tamaño de partículas primarias) que es mucho más bajo. El tamaño de partículas primarias se puede juzgar de alguna manera empíricamente de imágenes SEM o se puede calcular con base en los datos de PXRD usando la Ecuación de Scherer. El tamaño de partículas puede ser también calculado al resolver la siguiente ecuación: Tamaño de Partículas Promedio Estimado=6000/BET/gravedad específica. Para un material de La202C03 con un área de superficie de BET de 25m2/g y una gravedad específica de 5.15, esto significa que el tamaño de partículas estimado promedio (para las partículas primarias) es de alrededor de 47 nanómetros, en comparación con un tamaño de aglomerado promedio estimado medido por una técnica de luz láser de alrededor de 7 micrones. El tamaño de partículas primarias promedio puede variar desde alrededor de 50 a alrededor de 300 nm.
Se ha observado un fenómeno interesante de la práctica de la presente invención, que no fue observado por la práctica de los procesos descritos en la patente ?782. En ambos procesos, alguna forma de LCH se produce y calcina para formar LDOC. Polimórficamente, el LDOC resultante de ambos procesos puede ser el mismo. En algunas modalidades, el LDOC muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo encontrado en el archivo de tarjetas de ICDD 037-0804 ó 023-0322, aunque se prefiere el 037-0804. (En la patente ?782, el patrón XRD del archivo de tarjeta de ICDD 023-0322 fue designado como La2COs, mientras que el patrón del archivo de tarjeta de ICDD 037-0804 fue identificado como La202C03 y dicha nomenclatura se mantiene en este documento) . Los picos característicos para el LCH producido de acuerdo con la patente ?782 se encuentran en 15.88, 20.44, 23.76, 29.94, 38.18 y 43.46 grados dos teta ± 0.1 grado dos teta. Los picos característicos para el LCH producido de acuerdo con la presente invención, se encuentran en 17.76, 24.44, 30.39, 42.96, y 43.94 grados dos teta ± 0.1 grado dos teta. El material de La202CO3 producido de acuerdo con la presente invención, tiene picos característicos en 11.10, 25.86, 30.40, 33.84, y 44.39 grados dos teta ± 0.1 grado dos teta. El material de La2Ü2C03 producido de acuerdo con la presente invención, tiene picos característicos en 11.10, 25.86, 30.40, 33.84, y 44.39 grados dos teta ± 0.1 grado dos teta. Interesantemente, sin embargo, la morfología del LDOC producido de estos procesos diferentes - del LCH producido de manera diferente - son diferentes entre sí. Algunas de sus propiedades respectivas tales como la densidad aparente y el área de superficie, tienen a mantenerse razonablemente consistentes entre LCH y LDOC cuando dichos materiales se producen de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, lo mismo no se puede decir para la práctica del área de superficie y morfología de la patente ?782, que se notó que cambiaban significativamente. Nótese en la Tabla 1 de la patente 182, por ejemplo, que el LCH (ahí identificado como La2Ü (CO3 ) 2 . xH20) tuvo un área de superficie de BET consistentemente más alta que cualquier oxicarbonato de lantano .
Como se muestra en la Figura 2, una relación justamente consistente se ha observado entre el LCH y el LDOC producido usando el proceso de la invención. El hecho del que el área de superficie de BET no cambiara dramáticamente a la calcinación, también ayuda a demostrar la importancia del proceso usado para hacer LCH y la importancia del LCH hecho de acuerdo con la invención. La Figura 3 hace un punto similar ilustrando el hecho de que la densidad aparente tiene a quedarse de manera similar.
Se prefiere que la cantidad de polimorfo 037-0804 exceda la de cualquier otro polimorfo por peso. En una modalidad, la cantidad de polimorfo 037-0804 es de más del 50% de todos los polimorfos presentes y, en otra modalidad, al menos 90% de los polimorfos presentes del LDOC es La202C03. En otra modalidad, el polimorfo 037-0804 (La202C03) está presente en una cantidad de al menos 95% por peso en relación con otros polimorfos y aún en otra modalidad, al menos en 99% por peso. También se ha determinado que la cinética de enlace de fosfato del LDOC que resulta de la presente invención, contra el LDOC que resulta del proceso de la patente ?782 son diferentes también. A un pH de 3 o menos, el enlace de fosfato para ambos materiales era casi el mismo. Sin embargo, como se muestra en la Figura 10, a un pH de alrededor de 6.5 (un pH encontrado generalmente en los intestinos) , la cantidad de fosfato enlazado en 60 minutos por el LDOC de la presente invención fue de aproximadamente 240 mg de PO4 enlazado por gramo de compuesto, mientras que ese enlace por LDOC producido de acuerdo con la patente ?782 fue de apenas alrededor de 118 mg de P04 enlazado por gramo del compuesto. En una modalidad, por lo tanto, el oxicarbonato de lantano y, en otra modalidad, el LDOC de las invenciones tienen una cinética de enlace a un pH 6.5 a 60 minutos, de al menos 150 mg de P04 por gramo de oxicarbonato de lantano/LDOC . En otra modalidad, el oxicarbonato de lantano y LDOC de la invención tienen una cinética de enlace de al menos alrededor de 180 mg de P04 por gramo de compuesto, y aún en otra modalidad, al menos alrededor de 200 mg de P04 por gramo de compuesto. El área de superficie de BET del material probado fue de 6-7 m2/g para RZB012 (oxicarbonato de lantano de acuerdo con la Patente x782) y fue de alrededor de 33.9 para La202C03 de acuerdo con la invención. Más aún, se cree que la porosidad, densidad aparente y características de flujo del LDOC que se hace de acuerdo con la presente invención sobrepasó los de los que se hicieron de acuerdo con las enseñanzas de la patente x782.
El tamaño del agregado como se describe aquí es determinado ya sea por microscopía de barrido de electrones (SEM por sus siglas en inglés) o difracción láser en un Coulter LS230. Como puede verse en la Figura 1A, el lote 100808 parece tener una apariencia esférica francamente pareja de 100-200 nm (0.1-0.2 µ?) mientras que la varilla y las placas del lote 100908 en la Figura IB parecen ser de un orden de magnitud mayor. Pero esto aparenta más agregado .
Sin embargo, el Dio, D50 y D90 por volumen de los agregados del lote 100808 cada uno fue de 6.8, 47.0 y 114.0 µ?, respectivamente. Esto está en probabilidades con las imágenes visuales del SEM y sugiere nuevamente la agregación .
El LCH y LDOC de acuerdo con la presente invención se administran mediante administración oral. Cualquier dispositivo de administración oral o forma de dosis que se conozca, se puede usar siempre que sea consistente con los lineamientos apropiados para farmacéuticos. Esto incluye tragar tabletas (tabletas que no están hechas para disolverse en la boca sino para tragarse) , tragar cápsulas, formas generalmente de cápsulas, formas de dosis comprimidas, tragar cápsulas de gelatina dura, tragar cápsulas de gelatina blanda, tabletas oralmente solubles, cápsulas oralmente solubles, cápsulas de gelatina dura oralmente solubles, cápsulas de gelatina blanda oralmente solubles, tabletas masticables, cápsulas masticables, comprimidos masticables, polvos, salpicaduras, películas oralmente desintegrables , alimentos, confecciones, gomas, jarabes, suspensiones, emulsiones o dispersiones. Frecuentemente, debido a sus problemas renales, los sujetos con hiperfosfatemia necesitan limitar su ingesta de líquidos. Por lo tanto, las formulaciones que se pueden tomar sin líquido o con cantidades limitadas de líquido, son deseables. En este punto, por ejemplo, una formulación en la forma de, ej . , perlas, tabletas masticadas o molidas, polvos, o gránulos tamizados, que se puedan salpicar en los alimentos, se contemplan en este documento .
Los métodos para la formulación de las varias formas de dosis aquí descritos son familiares para un experto en la materia, y se pueden producir usando métodos convencionales .
Además del ingrediente farmacéutico activo o "API" (por sus siglas en inglés) (LCH o LDOC) , las formas de dosis de acuerdo con la presente invención, pueden incluir otros APIs o APIs secundarios también. Estos pueden incluir otros tipos de aglutinante de fosfato tales como hidrocloruro de sevelamer vendido bajo la marca RENAGEL y carbonato de lantano vendido bajo la marca FOSRENOL. Estos se pueden mezclar con el LCH y/o LDOC o se pueden separar en capas o de otra manera. En otra modalidad, una o más formas de dosis de la presente invención se pueden tomar con una o más formas de dosis de RENAGEL, FOSRENOL u otro API adicional (diferente al LCD o LDOC) . Estas formas de dosis se pueden tomar juntas, tal como con o después de las comidas, o se pueden tomar con horas de diferencia.
Otros APIs que se pueden administrar además de LCH y/o LDOC incluyen, sin limitación, ingredientes farmacéuticos sistemáticamente distribuibles, vitaminas, minerales, suplementos dietéticos, asi como fármacos no sistémicamente distribuibles. Una combinación o mezcla de cualquiera de los anteriores también se contempla por la presente invención. Los ingredientes farmacéuticos pueden incluir, sin limitación, antiácidos, analgésicos, estimulantes, pastillas para dormir, hipnóticos, antipiréticos, antimicrobianos, ansioliticos, laxantes, antidepresivos, antidiuréticos, antiflatulencias, antiespasmódicos, antiinflamatorios, antibióticos, diuréticos, anoréxicos, antihistaminicos, antiasmáticos, antidiuréticos, antiflatulencias, agentes antimigraña, antiespasmódicos, sedantes, antihiperactivos, antihipertensivos, tranquilizantes, descongestionantes, inmunosupresores, anticancerigenos, antivirales, antiparasíticos, antifúngicos, antieméticos, antidepresivos, antiepilépticos, anestésicos locales, agentes vasoactivos, antiasmáticos, relajantes musculoesqueléticos, fármacos para el parkinsonismo, antisicóticos, factores de crecimiento hematopoiéticos, antihiperlipidemicos, anticoagulantes, fibrinolíticos, antitrombóticos, hormonas, proteínas y péptidos terapéuticos, antiarritmia, antiangina, beta bloqueadores y sus combinaciones. También incluidos como APIs de acuerdo con la presente invención están los fármacos e ingredientes farmacéuticamente activos descritos en Mantelle, Patente Estadounidense No. 5,234,957, en las columnas 18 a 21. Ese texto de Mantelle se incorpora en este documento mediante referencia. En una modalidad, de acuerdo con la presente invención, los APIs son preferiblemente agentes farmacéuticos que tienen una alta similitud de abuso por parte de la gente. En otra modalidad preferida de la presente invención, el API es un medicamento para el dolor tal como un analgésico narcótico o no narcótico como se lista en las páginas THER-2 y THER-3 del índice de Merck, Edición No. 13, Publicado por Merck & Co., Inc., de Whitehouse Station, N.J., derechos reservados 2001, el cual se incorpora en este documento mediante referencia. Los analgésicos narcóticos incluyen, pero no están limitados a, analgésicos, analgésicos para el dolor, opioides tales como oxicodona, codeina, hidrocodona, morfina, hidromorfona, oximorfona, metadona, propoxifeno, meperidina, fentanilo, buprenorfina, butorfanol, dezocina, acetato de levometadilo, levorfanol, nalbufina, pentazocina, remifentanilo, sufentanilo, tramadol; estimulantes tales como anfetamina, metanfetamina, dexanfetamina, metilfenidato, dexmetilfenidato, pemolina; sedantes e hipnóticos incluyendo barbituratos como amobarbital, aprobarbital, butabarbital, mefobarbital, fenobarbital, secobarbital benzidiazepinas tales como alprazolam, clonazepam, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, quazepam, temazepam, triazolam, prazepam, oxazepam, otras clases de fármacos incluyendo modafinil y armodafinil. Esto se dará todo en las cantidades administradas habitualmente .
Como se usa en esta divulgación, el término "vitamina" se refiere a sustancias de trazo orgánico que se requieren en la dieta. Para los fines de la presente invención, la(s) vitamina (s) incluye (n), sin limitación, tiamina, riboflavina, ácido nicotinico, ácido pantoténico, piridoximina, biotina, ácido fólico, vitamina B12, ácido lipoico, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E y vitamina K. También se incluyen dentro del término vitamina, las coenzimas de las mismas. Las coenzimas que son formas químicas específicas de las vitaminas. Las coenzimas que pueden ser útiles en la presente invención incluyen pirofosfatos de tiamina (TPP) , mononucleótido de flavina (FM ) , dinucleótido de adenanina de flavina (FAD) , dinucleótido de adenina de nicotinamida (AND) , fosfato de dinucleótido de adenina de nicotinamida (NADP) , coenzima A (CoA) , fosfato de piridoxal, biocitina, ácido tetrahidrofólico, coenzima Bi2, lipoilisina, 11-cis-retinal y 1 , 25-dihidroxicolecalciferol . El término vitamina (s) también incluye colina, carnitina y alfa, beta y gama carotenos. Como se usa con referencia a una vitamina o mineral, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de al menos alrededor del 10% de la United States Recommended Daily Allowance (Ingesta Diara Recomendada de los Estados Unidos) ("RDA") de dicho ingrediente en particular para un paciente. Por ejemplo, si un ingrediente pretendido es la vitamina C, entonces una cantidad efectiva de vitamina C incluiría una cantidad de vitamina C suficiente para proporcionar el 10% o más de la RDA.
Se contempla que las formas de dosis de acuerdo con la presente invención también pueden incluir al menos un ingrediente diferente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Este excipiente puede incluir, pero no está limitado a, agentes enmascarante de sabor, recubrimiento, agentes de dilución de masa, aglutinantes, rellenadores, azúcares, edulcorantes, incluyendo edulcorantes artificiales, polímeros, agentes saborizantes, agentes colorantes, lubricantes, glidantes, bio o muco-adhesivos, modificadores de viscosidad, surfactantes, tampones, desintegrantes, ayudantes de compresión/encapsulación, plastificantes, agentes de deslizamiento/anti-electroestáticos , etc. La cantidad de cualquiera o más de estos excipientes variará según, ínter alia, la cantidad y tipo de API, tamaño de partícula de API, y figura de la forma de dosis, forma de la forma de dosis, velocidad deseada de la liberación del activo (ej . , en segundos o minutos después de su ingesta) , ubicación deseada de la liberación del activo en el cuerpo, cuántos ingredientes se usan, qué ingredientes se usan, el número de formas de dosis que harán una dosis, la cantidad de API (s) por dosis, y similares.
El (los) agente (s) enmascarante (es) de sabor de acuerdo con la presente invención incluyen cualquier conocida por su uso como agente enmascarante de sabor en esta materia. Los agentes enmascarantes de sabor preferidos de acuerdo con la presente invención pueden incluir Eudragit E-100, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, laca, zeina, carbomeros, y grasas. Los agentes enmascarantes del sabor se pueden usar en cantidades convencionales y preferentemente en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 5% por peso de la forma de dosis total, y más preferentemente, en una cantidad de alrededor de 2% a alrededor de 5% por peso de la forma de dosis total, y más preferentemente en una cantidad de alrededor de 2% a alrededor de 3% por peso de la forma de dosis total.
Los aglutinantes pueden ser cualquier cosa que se conozca por su uso como aglutinante. Estos materiales se usan para añadir cohesión a los polvos y para proporcionar la unión necesaria para formar gránulos que se puedan comprimir en tabletas duras que tengan tensión mecánica aceptable para soportar el subsecuente procesamiento o embalaje y manejo. Algunos aglutinantes que pueden ser útiles en la presente invención incluyen acacia, tragacanto, gelatina, almidón (modificado y no modificado) , materiales de celulosa tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y metilcelulosa carboxi sódica, ácidos alginicos y sus sales, ej . , alginato de sodio, silicato de aluminio de magnesio, polietilenglicol, goma guar, goma de xantano, ácidos polisacáridos, bentonitas, azúcares, azúcares invertidas, y similares, grasas, ceras, carbopol, povidona, polivinilpirrolidona, polimetacrilato y otros polímeros de base acrilico y vinilo. Los aglutinantes se pueden usar en cantidades convencionales y preferentemente en una cantidad de alrededor de 0 por peso a alrededor de 50 y más preferentemente alrededor de 2 a alrededor de 10 por ciento por peso de la forma de dosis total.
Los agentes de recubrimiento, en donde se incluyen, típicamente están presentes en una cantidad de trazo por peso. Los ejemplos no limitativos de agentes de recubrimiento incluyen ftalato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, etilcelulosa, goma gelan, maltodextrina, metacrilatos, metilcelulosa, celulosa microcristalina y carragenina, laca, derivados de sacarosa y polivinilo. En donde se usa un recubrimiento, se puede añadir, por ejemplo, para ralentizar la desintegración de la tableta después de su administración (ej . , recubrimiento de polímero) o para extender la vida útil al proteger la tableta de la humedad que pueda recoger.
Los rellenadores pueden ser cualquier cosa conocida por su uso como rellenador. Algunos rellenadores que pueden ser útiles en la presente invención incluyen manitol, dextrosa, sorbitol, lactosa, sacarosa y carbonato de calcio. Los rellenadores se pueden usar en cantidades convencionales y preferentemente en una cantidad de alrededor de 0 a 90, y más preferentemente alrededor de 10 a alrededor de 50.
Un tipo particularmente preferido de rellenador que se puede usar es el azúcar. Los azúcares que se pueden usar en la presente invención incluyen azúcar, alcoholes de azúcar, quetosas, sacáridos, polisacáridos , oligosacáridos y similares, así como celulosas y celulosas modificadas.
Los azúcares también pueden incluir azúcares de compresión directa y/o de compresión no directa. Los azúcares de compresión no directa particularmente preferidos incluyen, sin limitación, dextrosa, manitol, sorbitol, trehalosa, lactosa y sacarosa. Por supuesto, estos azúcares existen generalmente como un azúcar de compresión directa, ej . , un azúcar que se ha modificado para incrementar su compresibilidad y/o flujo, o un azúcar de compresión no directa que no tiene suficiente fluidez y/o compresibilidad para que se pueda usar en procesamiento de alta velocidad y prensas multi-tabletas sin alguna clase de aumento tal como, sin limitación, un glidante para incrementar el flujo, granulación para incrementar el flujo y/o compresibilidad y similares. Por supuestos, las técnicas como la granulación también se pueden usar para convertir algo que tiene inicialmente el flujo y compresibilidad suficientes para ser considerado como un azúcar de compresión directa antes de procesarlo en un azúcar de compresión no directa también. Esto se puede medir al comprimir directamente las tabletas hechas únicamente de un azúcar y comparando el flujo y compresibilidad tanto antes como después de procesarla. Si el flujo y/o compresibilidad se reducen después de procesar el material, es probable que se haya vuelto un azúcar de compresión no directa. Se apreciará, sin embargo, que ya sea o no que la reducción de las propiedades sea suficiente para requerir el aumento o mayor procesamiento antes de que el azúcar sea usado en un proceso comercial, dependerá de un número de factores incluyendo la cantidad usada, el tipo de equipo de procesamiento usado, y la formulación global. Generalmente, sin embargo, se requiere algún otro procesamiento o aumento. Mientras que no es definitivo, algunas veces un azúcar de compresión no directa tendrá al menos alrededor del 90% de sus partículas más pequeñas que alrededor de 200 micrones, y más preferentemente 80% menor que alrededor de 150 micrones.
La cantidad de azúcar total puede variar desde alrededor de 0 a alrededor de 90%. Más preferentemente, la cantidad de azúcar variará desde alrededor de 5% a alrededor de 75%, y aún más preferentemente entre alrededor de 10% y 50%. Otros diluyentes de no carbohidrato y rellenadores que se pueden usar de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio dihidratado o anhídrido, sulfato de calcio anhídrido o hidratado, y trihidrato de lactato de calcio. Cuando se usan estos están presentes en una cantidad que varía desde 0 a alrededor de 90%, más preferentemente desde alrededor de 5% a alrededor de 75% y más preferentemente desde alrededor de 10% a alrededor de 50% por peso de la forma de dosis .
Los edulcorantes para su uso con las formulaciones de la presente invención incluyen, ej . , fructosa DC; miel DC; maltodextrina; maltosa DC; manitol DC; molasa DC; sorbitol, cristalino; sorbitol, solución especial; y sacarosa DC . Estos se pueden usar en cantidades convencionales .
Los edulcorantes artificiales también se pueden usar y pueden ser cualquier cosa que se conozca por su uso como edulcorante artificial. Algunos edulcorantes artificiales que pueden ser útiles en la presente invención sin limitación incluyen sacarina, aspartame, aspartame y lactosa, aspartame dextrosa, sucralosa, netoame, y potasio de acesulfame. Los edulcorantes artificiales se pueden usar en cantidades convencionales, y preferentemente en una cantidad que varia entre alrededor de 0.1% a alrededor de 2%.
Los agentes saborizantes pueden ser cualquier cosa conocida por su uso como agentes saborizantes. Los agentes saborizantes que pueden ser útiles en la presente invención pueden incluir aceites de sabor sintético y aromáticos saborizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutos y asi en adelante y sus combinaciones. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. También son útiles como agentes saborizantes la vainilla, aceite de cítricos incluyendo limón, naranja, plátano, uva, lima y toronja, y esencias frutales, incluyendo manzana, pera, durazno, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque y así en adelante.
Los agentes saborizantes se pueden usar en cantidades convencionales y preferentemente en una cantidad que varía desde alrededor de 0.01% a alrededor de 3% por peso de la forma de dosis, y más preferentemente desde alrededor de 0.1% a alrededor de 2.5% por peso de la forma de dosis, y más preferentemente desde alrededor de 0.25% a alrededor de 2% por peso de la forma de dosis.
Los agentes colorantes pueden ser cualquier cosa conocida por su uso como agentes colorantes. Los agentes colorantes útiles en la presente invención pueden incluir dióxido de titanio, y tintes adecuados para los alimentos tales como los conocidos como tintes F.D.&C. y agentes colorantes naturales tales como extracto de piel de uva, polvo de remolacha roja, beta-caroteno, anato, carmina, turmérico, paprika, etc. Los agentes colorantes se pueden usar en cantidades convencionales, y preferentemente en una cantidad que varía desde alrededor de 0.001% a alrededor de 1% por peso de la forma de dosis.
Los lubricantes pueden ser cualquier cosa conocida por su uso como lubricantes e incluyen, por ejemplo, palmitoestearato de glicerol, estearato de magnesio; ácido esteárico; estearato de calcio; estearato alcalino; talco; y fumarato de estearilo sódico. Los lubricantes que pueden ser útiles en la presente invención pueden incluir lubricantes intrínsecos o extrínsecos . Los lubricantes intrínsecos pueden incluir magnesio, calcio, sales de zinc del ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y parcialmente hidrogenados, grasas animales, polietilenglicol, monoestearato de polioxietileno, talco, aceites minerales ligeros, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, óxido de magnesio y similares. Los ejemplos lubricantes en polvo no limitativos incluyen behenato de glicerilo. Los lubricantes se pueden usar en cantidades convencionales, y preferentemente en una cantidad desde alrededor de 0.1% a alrededor de 5% por peso de la forma de dosis, desde alrededor de 0.1% a alrededor de 3.0% por peso, más preferentemente desde alrededor de 0.25% a alrededor de 2.5% y más preferentemente desde 0.5% a 2% .
Los modificadores de viscosidad pueden ser cualquier cosa conocida para usarse como un modificador de viscosidad. Algunos modificadores de viscosidad que pueden ser útiles en la presente invención, sin limitación, alginato de sodio, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) , hidroxietilcelulosa (HEC) , carboximetilcelulosa sódica (CMC sódico) , polivnilpirrolidona (PVP) , harina de Konjac, carragenina, goma xantano, otros polímeros hidrofílicos o sus mezclas. Los modificadores de viscosidad se pueden usar en cantidades convencionales y preferentemente en una cantidad de alrededor de 1% a alrededor de 40%, y más preferentemente en una cantidad de alrededor de 2% a alrededor de 20% por peso de la forma de dosis.
Los surfactantes pueden ser cualquier cosa conocida por ser surfactante. Algunos surfactantes que pueden ser útiles en la presente invención incluyen, sin limitación, varios grados de los siguientes productos comerciales: Arlacel®, Tween®, Capmul®, Centrophase®, Cremophor®, Labrafac®, Labrafil®, Labrasol®, Myverol®, Tagat®, y cualquier alcohol de cadena media y corto no tóxico. Los surfactantes se pueden usar en cantidades convencionales y preferentemente en una cantidad de alrededor de 0.01% a alrededor de 5%, y más preferentemente en una cantidad de alrededor de 0.1% a alrededor de 2% por peso de la forma de dosis.
Los tampones pueden ser cualquier cosa que se conozca por su uso como tampón . Algunos tampones que pueden ser útiles en la presente invención incluyen cualquier ácido débil o base débil o, preferentemente, cualquier sistema de tampón que no sea dañino a la mucosa gastrointestinal. Estos incluyen, pero no están limitados a, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de dihidrógeno sódico, y las sales de potasio equivalentes. Los tampones se pueden usar en cantidades convencionales y preferentemente en una cantidad de alrededor de 0.1% a alrededor de 10%, y más preferentemente en una cantidad de alrededor de 1% a alrededor de 5% por peso de la forma de dosis.
Los desintegrantes que se pueden usar incluyen almidón, celulosa, almidón modificado, celulosa microcristalina, ácido algínico, arcillas, veegum y súper desintegrantes incluyendo, sin limitación, PVP reticulada, sales de croscarmelosa tales croscarmelosa sódica, derivados de almidón tales como glicolato de almidón sódico. En donde dichos súper desintegrantes son usados, se encuentran tradicionalmente en una cantidad de entre alrededor de 1% y alrededor de 20%, más preferentemente entre alrededor de 2% y alrededor de 10%, y más preferentemente entre alrededor de 2% y alrededor de 5% por peso de la forma de dosis terminada. Además de, en lugar de cualquier porción de, o en lugar de cualquier desintegrante, las formas de dosis de acuerdo con la presente invención pueden incluir al menos una pareja de efervescentes o desintegrantes. Estos desintegrantes pueden comprender hasta alrededor de 20 por ciento por peso y preferentemente entre alrededor de 2% y alrededor de 10% del peso total de la forma de dosis.
Los desintegrantes específicos que se pueden usar incluyen, ej . , vinilpirrolidonas (ej . , PLICLAR AT®) , carboximetilcelulosas reticuladas, croscarmelosas reticuladas (ej., ADDISOL®) , carboximetilamidonas (ej . , AMIGEL®) ; crospovidona; goma gelan; L-HPC; glicolato de almidón sódico; y almidón DC. Estos desintegrantes, en donde se incluyen, están típicamente presentes en una cantidad entre alrededor de 0.5 y alrededor de 15 por ciento por peso.
Si se desea, la forma de dosis también puede contener cantidades menores de sustancias no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes tamponadores de pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaureato de sorbitán, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina, lauril sulfato de sodio, sulfosuccinato de sodio dioctilo, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno .
Los agentes de compresión/ayudantes de encapsulación, cuando se incluyen, están presentes típicamente en una cantidad entre 2 y 20% por peso. Ejemplos no limitativos de agentes de compresión/ayudantes de encapsulación incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (ej . , AVICEL®) ; PVP de peso molecular de 10,000 a 30,000; carbonato de calcio; dextrosa; fructosa; fructosa DC; miel DC; anhidrato de lactosa; monohidrato de lactosa; lactosa y aspartame; lactosa y celulosa; lactosa y celulosa microcristalina; maltodextrina; maltosa DC; manitol; celulosa microcristalina y goma guar; celulosa microcristalina y lactosa; molasas DC; sorbitol, cristalino; almidón DC; y sacarosa.
Ejemplos no limitativos de plastificantes incluyen: sebacato de dibutilo; y ftalato de polivinilacetato .
Agentes deslizantes/anti-electroestáticos , en donde se incluyen, están típicamente presentes en una cantidad entre 0.1 y 2.0 por ciento por peso. Ejemplos no limitativos de agentes deslizantes/anti-electroestáticos incluyen, por ejemplo, sílices coloidales (ej . , AEROSIL® 100/200) .
Además de los métodos de tratamiento de un sujeto que comprenden el uso de formulaciones f rmacéuticas de compuestos de lantano aquí divulgados, en otras modalidades, también se contempla que el LCH y/o LDOC de acuerdo con la presente invención, pueda ser provisto terapéuticamente a un sujeto como parte de un complemento alimenticio o dietético. Esto puede ser un alimento, confección o bebida a ser consumida por un humano o animal, y se puede formular en una barra nutricional o en una bebida, ej . , como hay muchos productos de fuente de fibra, para ayudar con la ingestión. En dicha instancia, el alimento puede ser considerado un excipiente.
Por ejemplo, el LCH y/o LDOC se pueden formular en un alimento seco para gatos (o el de otro mamífero domesticado) en una proporción definida. Los productos alimenticios de animales incluyendo LCH y/o LDOC se pueden producir como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2009/0317352, cuyo texto total se incorpora en este documento mediante referencia.
Los alimentos para perros típicos contienen una fuente de proteínas, tal como pollo, carne, cordero, comida de pollo o comida de cordero. Los conservadores, ej . , tocoferoles, BHT y BHA, también son ingredientes usuales. Otros ingredientes pueden incluir maíz, arroz y harina de huesos. Los alimentos para gatos típicos pueden incluir, por ejemplo, comida de pescado, pescado, productos de huevo, carne, pollo, arroz, comida de gluten de maíz, comida de sub-producto de aves de corral, harina de trigo, sebo de res, y maíz. La comida de caballo frecuentemente contiene ingredientes tales como jarabe de maple, miel, manzana, linaza, comida de linaza, salvado y germen de arroz, avenas, cebada, maíz y salvado de trigo.
Por lo tanto, las composiciones de la presente invención incluyen composiciones que pueden incluir típicamente un aglutinante de fosfato en combinación con comida de animales casera. La combinación puede tener cualquier forma adecuada. Por ejemplo, puede estar en la forma de partículas, granos, comprimidos, etc., que contengan el aglutinante de fosfato y la comida de animales casera. Alternativamente, puede estar en la forma de una mezcla física simple de los componentes, ej . , la mezcla del aglutinante de fosfato con el alimento de animales doméstico. Otra forma involucraría espolvorear una composición que incluya el aglutinante de fosfato en la comida de animales casera. Uno lo podría mezclar antes de servirlo al animal.
En vista de lo anterior, los siguientes se contemplan entre las composiciones ejemplares de la presente invención que incluye una partícula, grano o comprimido incluyendo un oxicarbonato de lantano o un hidróxido de carbonato de lantano y comida de animales casera incluyendo al menos uno de los siguientes ingredientes: pollo, carne, cordero, comida de pollo o comida de cordero, tocoferoles, BHT y BHA, maíz, arroz, harina de hueso, comida de pescado, pescado, productos de huevos, carne, comida de res, harina de gluten de maíz, comida de sub-producto de aves de corral, harina de trigo, sebo de res, jarabe de maple, miel, manzana, linaza, comida de linaza, salvado y germen de arroz, avenas, cebada y salvado de trigo.
En una modalidad, cuando el oxicarbonato de lantano o el hidróxido de carbonato de lantano se administra como un aglutinante de fosfato, la cantidad administrada al animal doméstico durante una sola administración, varia típicamente desde alrededor de 1.0 a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal. Frecuentemente, la cantidad varía desde alrededor de 30.0 a alrededor de 80 mg/kg de peso corporal. En ciertos casos, la cantidad de oxicarbonato de lantano administrado varía desde alrededor de 40.0 a alrededor de 75.0 mg/kg de peso corporal. Los rangos adecuados pueden variar dependiendo del sujeto y la naturaleza de la condición a ser tratada, y son fácilmente diferenciados por un experto en la materia.
Por lo tanto, en vista de lo anterior, los métodos de la presente invención también incluyen un método que comprende al menos el paso de proporcionar a un animal doméstico con una composición de la presente invención en una forma para ingerir. La invención también se relaciona con un método que comprende al menos los siguientes pasos: 1) mezclar un compuesto aglutinante de lantano con comida de animales doméstica; y, 2) proporcionar la mezcla a un animal doméstico en una forma para ingerir.
Las formas de dosis que contienen LCH y LDOC para uso humano o animal pueden ser producidas mediante tecnología convencional usando el API y los varios excipientes aquí descritos. Ejemplos de formas de dosis orales que contienen lantano, por ejemplo, pueden encontrarse en Murrer et al., Patente Estadounidense No. 5, 968, 976, que se emitió el 19 de Octubre de 1999, y específicamente la columna 5, línea 8, hasta la columna 6, línea 6 de la misma, que se incorpora en este documento mediante referencia: la patente Estadounidense No. 7,381,428 de Ferdinando et al., titulada Stabilized Lanthanum Carbonate Compositions (Composiciones de Carbonato de Lantano Estabilizadas) , que se emitió el 3 de Junio de 2008, y específicamente los ejemplos en la columna 11, línea 54, hasta la columna 13, línea 59, que se incorpora en este documento mediante referencia; y Haslam et al., Patente Estadounidense No. 7,465,465, titulada Pharmaceutical Formulation Comprising Lanthanum Compounds (Formulación Farmacéutica que Comprende Compuestos de Lantano), emitida el 16 de Diciembre de 2008, y específicamente la columna 1, línea 35 hasta la columna 3, línea 35; y la columna 5, línea 5 hasta la columna 7, línea 2; y la columna 3, línea 53, hasta la columna 9, línea 44, cuyo texto también se incorpora en este documento mediante referencia. Todas las anteriores describen varias formas de dosis y métodos para la producción de los mismos y son específicos para los compuestos de lantano, aunque no para los compuestos de lantano de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, serían vehículos adecuados.
Debido al descubrimiento de que el LDOC de la presente invención proporciona desempeño superior, aún cuando el LDOC producido mediante otra metodología, en términos de cinética aglutinante de fosfato en un pH relativamente más alto, puede ser deseable para asegurar la liberación del LDOC de acuerdo con la presente invención una vez que una forma de dosis (o lo que quede después de que ha sido tragado y procesado en el estómago) libra el estómago y entra en el tracto intestinal. En el tracto intestinal, el pH generalmente empieza a incrementarse y puede variar desde alrededor de 4 a alrededor de 8 en pacientes saludables. Al controlar la liberación de al menos algo de LDOC de acuerdo con la presente invención, de forma tal que suceda en el tracto intestinal, existe una mayor oportunidad de que los fosfatos liberados mientras la comida está siendo digerida en el intestino, sean eficientemente enlazados. Por lo tanto, se contempla que la presente invención incluya formas de dosis de liberación controlada de las composiciones de lantano aquí divulgadas.
Las formas de dosis de liberación controlada, incluyendo, pero no limitándose a, formas de dosis de liberación demorada, extendida o sostenida, son bien conocidas para los expertos en la materia y pueden hacerse de acuerdo con métodos convencionales usando, ej . , composiciones de recubrimiento de tableta, plastificantes, membranas semipermeables, pH independiente y/o capas de recubrimiento de pH independiente, polímeros de formación de película, etc. Típicamente, la modificación de liberación puede lograrse exitosamente mediante el uso de recubrimientos entéricos. Un número de tipos diferentes de compuestos adecuados para su uso como recubrimientos entéricos como se conocen en la materia e incluyen, por ejemplo, polímeros EUDRAGIT (Evonik Rohm GmbH, Darmstadt, Alemania) . Ver de manera general Remxngton' s Pharmaceutical Sciences, Décima Octava Edición, 1990; US 7,883,722; US 7,790,755; US 7,879,362 y las referencias ahí citadas, cuyo contenido se incorpora en este documento totalmente mediante referencia. En una modalidad, la liberación de al menos una porción de los compuestos de la presente invención se retrasa hasta que alcanza una ubicación en el tracto digestivo en donde el pH es de 4.5 o más.
Los compuestos con base de lantano de la invención pueden ser formulados para proporcionar una carga de pildora reducida en relación con otros aglutinantes de fosfato. La formulación está caracterizada típicamente en que puede ser tragada sin masticar o al ser masticada. Las formulaciones de la presente invención pueden incluir los siguientes; agentes de dilución; aglutinantes; recubrimientos; ayudantes de compresión/encapsulación; desintegrantes; lubricantes; plastificantes; agentes deslizantes/anti-electroestáticos; lubricantes en polvo; y, edulcorantes tales como los descritos anteriormente.
En donde la formulación tiene la forma de una tableta, tiene típicamente un volumen de entre alrededor de 0.3 cm3 y alrededor de 1.2 cm3, preferentemente entre alrededor de 0.35 cm3 y alrededor de 0.50 cm3. Cada tableta incluye típicamente suficiente aglutinante de fosfato de forma tal que sólo 3 o menos tabletas necesitan ser ingeridas cada día para un paciente que sufre de una condición asociada con un nivel anormalmente elevado de fosfato en la sangre, ej . , enfermedad renal crónica (CKD por sus siglas en inglés) y sus varias etapas; más particularmente, insuficiencia renal crónica (CRI por sus siglas en inglés), o Enfermedad Renal de Etapa Terminal (ESRD por sus siglas en inglés) o falla renal general.
Como se contempla aquí, la tableta para su uso de acuerdo con los métodos de la presente invención puede proporcionar típicamente una desintegración rápida en el estómago después de su ingestión. Por ejemplo, el tiempo de desintegración deseado en el estómago puede ser de menos de 30 segundos. En ciertos casos, el tiempo de desintegración puede ser de 20 segundos o menos. Sin embargo, el tránsito de las formas de dosis de la presente invención a través del estómago para su llegada al intestino delgado también está contemplado. Como un experto en la materia lo entenderá, la administración de esta manera se puede lograr formulando una forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con métodos convencionales como se describe aquí.
Idealmente, una forma de dosis de la presente invención (ej . , una tableta) muestra una vida útil sustancialmente más larga que otras formulaciones aglutinantes de fosfato. Por ejemplo, aún después de un periodo de 2 años, la tableta típicamente no debería incrementar su volumen en más de un 5 por ciento, preferentemente 2.5 por ciento, más preferentemente, 1 por ciento .
Como se describe aquí, una de las indicaciones conocidas para los compuestos de lantano es la de tratar sujetos que tengan un nivel anormalmente elevado de fosfato en la sangre. Como se usa aquí, un "nivel anormalmente elevado de fosfato en la sangre" se refiere a más de 4.5 mg de fosfato/dL; un nivel normal puede variar desde alrededor de 2.4-4.5 mg de fosfato/dL. Por lo tanto, una de las indicaciones conocidas para los compuestos de lantano es la hiperfosfatemia, que, como se usa aquí, se refiere a una condición de un paciente que tiene niveles de fosfato en la sangre superiores a alrededor de 4.5 mg/dL.
Los sujetos susceptibles a o que sufren de hiperfosfatemia, que sufren de o tienen riesgo de enfermedad renal crónica (CKD) , susceptibles a o que sufren de calcificación de tejido blando asociado con la enfermedad renal crónica, susceptibles a o que sufren de hipoparatiroidismo secundario, o susceptibles a o que sufren de otras condiciones aún no descubiertas que requieran del control de la absorción de fosfato o de otra manera asociadas con o que resulten de un nivel anormalmente elevado de fosfato en la sangre, puede ser tratado mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del LCH o LDOC de acuerdo con la presente invención.
La hiperfosfatemia en dichos sujetos tiene diversos efectos secundarios. Cuando un sujeto sufre de hiperfosfatemia, el exceso de fosfato sérico precipita el calcio sérico provocando calcificación extraesqueletal ectópica expandida. Los depósitos de calcio no deseados pueden suceder en tejido cardiovascular, resultando en un riesgo incrementado de complicaciones cardiovasculares que frecuentemente llevan a la muerte. Adicionalmente, el fosfato sérico incrementado reduce la absorción del calcio intestinal. Estos dos mecanismos trabajan concurrentemente para reducir los niveles de calcio sérico.
Una reducción en los niveles de calcio sérico puede contribuir a un incremento en la producción de hormona paratiroidea (PTH por sus siglas en inglés) y al desarrollo de hipoparatiroidismo secundario. Más aún, estudios recientes muestran que altos niveles de fosfato pueden estimular la producción de PTH directamente y llevar a hipoparatiroidismo secundario. La estimulación continua de la secreción de PTH induce la hiperplasia de la glándula paratiroides y puede llevar a que sea necesaria una paratiroidectomia .
Se cree que el método de la presente invención que involucra la administración de formulaciones estabilizadas de LCH y/o LDOC no sólo reduce los niveles del fosfato en el plasma, sino que aminora los efectos del CKD en sujetos susceptibles a o que tienen esta condición, incluyendo, ej . , hiperfosfatemia, calcificación extraesqueletal ectópica, hipocalcemia sérica, e hipoparatiroidismo secundario. Deberá entenderse, sin embargo, que esta invención no está limitada a ningún mecanismo bioquímico o fisiológico en particular.
Los sujetos susceptibles a o que sufren de hiperfosfatemia, pueden ser tratados mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación estabilizada de carbonato de lantano de la invención .
Como se indica anteriormente, el sujeto tratado de acuerdo con los métodos de la presente invención, puede estar en riesgo de CKD, o tener cualquiera de las etapas uno a cinco de CKD, las características clínicas de dichas etapas siendo conocidas para el experto en la materia. En este punto, condiciones patológicas similares se conocen también en la materia como insuficiencia renal crónica, enfermedad renal de etapa terminal y falla renal general y el tratamiento de dichas condiciones se contempla en esta invención .
Los sujetos en riesgo de CKD o que tienen cualquiera de las etapas uno a cinco de CKD que pueden ser tratados, pueden tener uno o más de los siguientes síntomas: un nivel de fosfato en la sangre por arriba de alrededor de 4.5 mg/dL, una concentración plasmática de creatinina de más de alrededor de 1.6 mg/dL, un BUN de más de alrededor de 20 mg/dL, cualquier cantidad detectable de sangre en la orina, una concentración proteínica en la orina de más de alrededor de 100 mg/dL, una concentración de albúmina en la orina de más de alrededor de 100 mg/dL, una concentración de hormona paratiroidea intacta en la sangre de más de alrededor de 150 pg/mL, una GFR anormal, o sus combinaciones.
Además, los métodos presentes y los compuestos de lantano se pueden usar para evitar la progresión de patología renal, ej . , tratando un sujeto que muestra uno o más síntomas de la etapa uno de CKD para evitar el desarrollo de CKD en el sujeto, o tratando un sujeto que tiene CKD de etapa uno para evitar la progresión de la enfermedad a CKD etapa dos, y así progresivamente.
Un sujeto que tiene un síntoma o síntomas de CKD puede también ser tratado para calcificación de tejido blando asociada con CKD mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de LCH y/o LDOC de la presente invención. La calcificación puede suceder en cualquier tejido blando. El tejido blando puede incluir tejido arterial, músculo cardiaco, válvulas cardiacas, articulaciones, tejido de piel y mama.
Un sujeto que sufre de o que tiene uno o más síntomas de hipoparatiroidismo secundario puede ser tratado mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un LCH y/o LDOC de la presente solicitud.
El hipoparatiroidismo se define como una enfermedad en un sujeto que tiene un nivel de PTH intacto de alrededor de 150 pg/ml o más. Los síntomas del hipoparatiroidismo incluyen hipocalcemia (ej . , un nivel de calcio en la sangre menor a alrededor de 8.5 mg/dL) , hiperfosfatemia (ej., un nivel de fosfato en la sangre mayor a alrededor de 4.5 mg/dL), y trastornos óseos (ej . , fracturas de hueso o dolor de hueso) .
Como se usa aquí, una cantidad efectiva de los compuestos de carbonato de lantano de la presente invención se refiere a una cantidad que pueda reducir el nivel de fosfato en un sujeto a un grado clínicamente relevante según lo determine un profesional médico. Como se entiende aquí, el nivel de fosfato en la sangre objetivo deseado para un sujeto en particular al que se le administra una composición farmacéutica de la presente invención, puede ser determinado y monitoreado con el tiempo por una persona con conocimientos en la materia médica, de forma tal que la hiperfosfatemia así como la hipofosfatemia (ej . , niveles en la sangre de alrededor de 2.4 mg/dL o menos) u otros efectos secundarios indeseables se eviten.
Las formulaciones de LCH y/o LDOC de la invención pueden ser administradas oralmente a sujetos de acuerdo con esta invención en formas de dosis que varían desde alrededor de 125 a alrededor de 20,000 mg de API calculados con base en el peso del lantano elemental. Estos se pueden administrar con cada comida (o inmediatamente antes o después de una comida), ej . , hasta cuatro veces al día, dependiendo de las necesidades del sujeto y del tipo de forma de dosis. Si se usan estrategias de liberación demorada u otras estrategias de liberación controlada, puede que se requiera únicamente una sola dosis una vez al día o dos dosis con 12 horas de diferencia entre sí. Una cantidad de dosis efectiva típica para un adulto puede ser, ej . , desde entre alrededor de 200 a alrededor de 12,000 mg por día, o desde alrededor de 500 mg a alrededor de 8000 mg por día. La dosis también puede ser desde entre alrededor de 300 a alrededor de 4000 mg/día.
La dosis puede entonces ser dividida y administrada con cada comida, por ejemplo, en la forma de una composición farmacéutica en donde la cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de carbonato de lantano se selecciona del grupo que consiste de desde alrededor de 100, 125, 150, 250, 500, 750 ó 1000 mg, ej . , administrado tres veces al día. Los niveles de plasma sérico se pueden monitorear semanalmente y las dosis se pueden modificar hasta que se alcance un nivel de fosfato sérico óptimo, ej . , según lo determine el médico del sujeto. La administración puede ser llevada a cabo en un régimen ininterrumpido; dicho régimen puede ser un régimen a largo plazo, ej., un régimen permanente, para el tratamiento de las condiciones crónicas.
En vista de la probabilidad de que una formulación farmacéutica de la presente invención pueda ser necesario que sea administrada durante una cantidad de tiempo extendida, ej . , para tratar una condición renal crónica, los juegos que comprenden los compuestos de lantano de la presente invención diseñados para facilitar y/o mejorar el cumplimiento del paciente, están contemplados aquí. Por ejemplo, dichos juegos pueden comprender una o más formas de dosis farmacéuticas convenientemente pre-empacadas y/o pre-dispensadas que comprenden los compuestos de lantano aquí divulgados, convenientemente anexados en el juego o identificados de alguna otra manera en el mismo en la cantidad apropiada para su administración en una hora en particular del día, ej . , la hora de las comidas, para proporcionar un nivel incrementado de conveniencia para el paciente y, por lo tanto, mejorar el cumplimiento del paciente. La prescripción de la información u otras instrucciones para su uso, también se pueden proporcionar en los mismos.
Como se contempla aquí, el área de superficie de BET de los compuestos de lantano aquí divulgados, se puede determinar cómo se proporciona en US 7,588,782.
Los datos de tamaño de partículas láser se pueden producir usando, por ejemplo un LS230 Láser Particle Size Analyzer (Analizador de Tamaño de Partículas Láser LS230) fabricado por Coulter.
Promediar las ejecuciones usando el software de LS230 y que el software calcule los resultados del volumen deseado D (ej . , para DI, DIO, D50, D90 y D99) .
El índice Refractario (RI por sus siglas en inglés) de un sólido se requiere para llevar a cabo un análisis de PSD láser exacto para las partículas menores a 1 µ?. El RI de los materiales de prueba no estaba listado en la literatura al momento que se desarrolló este método. La prueba demostró que el ajuste del RI de 1.9 a 2.3 no afectó visiblemente el PSD. Por lo tanto, se eliqió un RI de 2.1.
La cinética de enlace de fosfato y la capacidad de aglutinamiento como se ilustra en la Figura 10 como se describe aquí (particularmente con respecto a RZB-012) se puede medir de la siguiente manera: Aparatos : Balance analítico de cuatro plazas.
Medidor de pH con compensación de temperatura y sondas adecuadas.
Agitador con impulsor.
Placa caliente con control de temperatura.
Termómetro (capaz de leer 37 °C) .
Placa de agitación magnética.
Barras de agitación magnética (38 mm a 76 mm de largo) .
Horneadores refractarios (250 a 1500 mi) .
Frasco de vidrio volumétrico (100 a 1000 mi) .
Cilindros graduados (100 a 1000 mi) .
Temporizador digital.
Tacómetro .
Estante de tubos de muestra de 10 mi.
Tubos de muestra de plástico de 10 mi con tapas. Diluidor automático.
Jeringas de plástico de 10 mi con émbolo.
Filtro de jeringa de 2.0 m (de 20 a 25 mm de diámetro) .
Pipetas (0.1 a 1 mi auto) .
ICP-OES.
Reactivos : Agua desionizada (al menos 16 ?O) .
Tampones de pH (1, 3, 7) - Seguir las instrucciones de calibración del fabricante. Nivelar el rango de pH anticipado usando los tampones apropiados. Hacer esto diariamente antes de hacer cualguier parte del procedimiento siguiente. Ácido clorhídrico concentrado.
Concentrado ~ 0.15M de NaOH. 1. Añadir 12.5 mi de ácido clorhídrico concnetrado a 987.5 mi de D.I. Almacenar durante hasta 1 año en un contenedor de plástico sellado.
Hidróxido de Sodio Concentrado ~ 0.15M de NaOH 1. Añadir 6 g de hidróxido de sodio a un frasco volumétrico de vidrio de 1.0 L. 2. Añadir 500 mi de D.I. y agitar para disolver las sales . 3. Llenar con D.I. a la marca de 1.0L y mezclar vigorosamente . 4. Almacenar durante hasta 1 año en un contenedor de plástico sellado.
Cloruro de sodio (NaCl) .
Fosfato de sodio anhidrico dibásico (Na2HP04) . Solución concentrada de fosfato (0.00527 mol P043 - por litro - 500 mg P043 - por litro) . 1. Colocar una barra de agitación magnética de 16 mm en el fondo de un horneador refractario de 4.5 L y añadir 3.8 L de D.I. 2. Colocar en una placa de agitación magnética. 3. En un recipiente de pesado limpio pesar 2.99 g de Fosfato de sodio anhidrico dibásico. 4. En un recipiente de pesado limpio diferente pesar 0.462 g de Cloruro de Sodio. 5. Transferir cuantitativamente el a2HP04 y NaCL al horneador refractario de 4.5 L agitado. 6. Usar un medidor de pH calibrado adecuadamente para monitorear el pH de la solución. 7. Añadir gota a gota el concentrado de 0,15 M de HC1 o el concentrado de 0.15M de NaOH y ajustar al pH requerido para la prueba. Está bien rebasar el pH pero hay que añadir más del concentrado de 0.15 M HC1 o concentrado de 0.15 M NaOH para reajustar. 8. El pH es estable si no hay más de 0.01 de deriva de unidad de pH en 5 minutos. 9. Diluir a 4.0L usando D.I. y mezcle vigorosamente . 10. Almacenar durante hasta 1 mes en un contenedor de vidrio sellado.
Estándar de calibración de fosfato (10,000 mg/L) . Revisión estándar de multi-elementos con contenido de fósforo O calibración estándar independiente de fosfato (1, 000mg/L) .
Compuesto de lantano.
Procedimiento : 1. Determinar el número de muestras de agarre para la prueba y etiquetar el número apropiado de tubos de muestras de plástico. 2. Colocar los tubos de muestras de plástico en un estante y colocar a un lado. 3. Usando un cilindro graduado, medir 1.0L de la solución concentrada de fosfato. 4. Añadir la solución de fosfato a un horneador refractario de 1.5L. El horneador deberá ser lo suficientemente grande para contener la solución de fosfato y permitir un incremento del 30% de volumen. 5. Ejecutar en un ambiente de -20°C ó 37°C como se indica en la solicitud analítica. Si se solicita 37°C, colocar el horneador de 1.5L que contiene el 1.0L de solución de prueba en una placa caliente de temperatura controlada. Establecer la temperatura a 37 °C. No iniciar la prueba hasta que la temperatura se haya logrado. 6. Agitar la solución constantemente usando un agitador eléctrico equipado con un impulsor. La tasa de agitación deberá ser de ~180 rpm (verificar con el tacómetro) . 7. Usando una jeringa de 10 mL, remover 5 mLs de la solución y dispensarlos en un tubo de muestra etiquetado. Esta es la muestra T=0. 8. Añadir simultáneamente la mezcla en el horneador de agitación e iniciar el temporizador digital. 9. Empezar a tomar las muestras de agarre en los intervalos de tiempo pre-descritos usando el siguiente protocolo : a. Enjuagar una jeringa de 10 mi con una mezcla del horneador de agitación y añadir los lavados de vuelta al horneador. b. Succionar 5 mi de mezcla usando esta misma jeringa de 10 mi. c. Colocar un filtro de jeringa de 0.2 m firmemente en la punta y dispensar 2ml de vuelta en el horneador de agitación. d. Dispensar los 3 mi remanentes en un tubo de muestras etiquetado. e. Tapar el tubo y prepararse para la siguiente muestra . 10. Si se requiere un pH constante: a. Entre las muestras de agarre, ajustar el pH usando una auto pipeta de 0.5 mi. b. Ajustar usando el titulador adecuado, 0.15M de NaOH o 0.15M de HC1, para mantener el pH. c. Añadir tantas alícuotas de 0.5ml como sea necesario para mantener un pH constante. Tomar nota del número de alícuotas. d. Registrar el volumen total añadido para cada periodo de tiempo entre las muestras de agarre. 11. Continuar tomando muestras y manteniendo el pH durante la duración de la prueba. 12. Cuando se complete la prueba, limpiar todos los utensilios de vidrio vigorosamente y enjuagar con D.I.
Preparación de la Muestra y Curvas Estándar y Muestra QC: 13. Diluir las muestras 1:10 en una matriz de 10% de HC1. a. Diluir hasta la marca con D.I. y mezclar vigorosamente. Almacenar durante hasta 2 meses en un contenedor de plástico sellado. 1 . Diluir una revisión estándar independiente para que la concentración de fósforo sea nivelada por los valores de curva estándar. 15. Incluir un blanco de matriz con la presentación .
Análisis de muestra usando un ICP-OES: 16. Permita que los instrumentos se calienten según las instrucciones del fabricante. 17. Preparar una Curva Estándar de 0, 5, 10, 20mg/L: a. Omg/L - es el blanco de matriz para 10% de HC1. b. 5mg/L - Alícuota de 0.5 mL de un estándar acuoso certificado de l,000mg/L en un frasco volumétrico de vidrio de 100ml que contiene 10 mis de HC1 concentrado y 50 mi de D.I. Diluir hasta la marca con D.I. y mezclar vigorosamente. Almacenar durante hasta 2 meses en un contenedor de plástico sellado. c. 10mg/L - Alícuota de 1.0 mL de un estándar acuoso certificado de l,000mg/L en un frasco volumétrico de vidrio de 100ml que contiene 10 mis de HC1 concentrado y 50 mi de D.I. Diluir hasta la marca con D.I. y mezclar vigorosamente. Almacenar durante hasta 2 meses en un contenedor de plástico sellado. d. 20mg/L - Alícuota de 2.0 mL de un estándar acuoso certificado de l,000mg/L en un frasco volumétrico de vidrio de 100ml que contiene 10 mis de HC1 concentrado y 50 mi de D . I . 18. Analizar las muestras, los controles QC, y blanco para fósforo usando la longitud de onda de 214 nm. La curva estándar de 0, 5, 10, 20mg/L es lineal para ICP en la longitud de onda de 214 nm. El RSD deberá ser mayor a 0.9995.
Cálculos: R (mg(L) =[A-B]xC/D, en donde R=Resultado (mg/L) .
A = Lectura de ICP (mg/L) B = Lectura de ICP (mg/L) para blanco de matriz .
C = Dilución (mi) D = Alícuota (mi) Gráfica R (mg/L) contra Tiempo (min) . Esta gráfica se puede comparar con otras gráficas preparadas usando el mismo protocolo. La superficie de ciertos compuestos de lantano, así como los iones de lantano, enlaza el fosfato en la solución. Para la mejor comparación de eficiencias de enlace relativas para diferentes compuestos de lantano, la cantidad de lantano añadida a la prueba deberá ser la misma. La curva de calibración deberá prepararse usando un estándar AAS acuoso certificado del National Institute of Standards and Technology (Instituto Nacional de Estándares y Tecnología) (NIST) . La revisión de control de calidad puede ser ya sea un estándar AAS independiente o un estándar aniónico mezclado certificado de NIST que contenga fósforo. Los espectros de ICP para el estándar aniónico mezclado deberán ser revisados para verificar que ninguno de los aniones adicionales presentes interfiera con la línea de fósforo de 214 nm.
Entorno: Todas las soluciones ácidas deberán ser desechadas de una manera ambientalmente responsable. Neutralizar y verificar que las concentraciones de metales estén por debajo de los límites de descarga.
Notas: El carbonato de lantano es soluble en ácido. Limpiar los residuos de los utensilios de vidrio usando ácido.
Referencias: Esta prueba es una variación de la prueba citada en la Patente Estadounidense de Anormed. Patente # 5,968,976 - "Pharmaceutical Composition Containing Selected Lanthanum Carbonate Hydrates" (Composición Farmacéutica que Contiene Hidratos de Carbonato de Lantano Seleccionados) , incorporada en este documento mediante referencia por sus enseñanzas de estos métodos analíticos.
La densidad aparente de acuerdo con la invención puede ser determinada por métodos estándares.
Ejemplo Hipotético: El peso de la tara del cilindro graduado fue determinado como 225 g. 75 gramos de muestra se tamizaron en el cilindro graduado. El Peso Bruto fue determinado como 299.4 g. El volumen de esta muestra fue medido como 141 mL. Por lo tanto, la densidad aparente del polvo es: Densidad Aparente (g/cc) = (299.4 - 225) / 141 = 74.4 / 141 = 0.5277 g/cc.
Redondeando este valor a dos plazas decimales arroja un valor final reportado de 0.53 g/cc. 9.2 RSD= (Rl - R2) x 100 / Rl en donde: RSD = Desviación Relativa Estándar (%) Rl y R2 = Resultado de la repetición individual (g/cc) 9.3 SR = R x 100 / V en donde: SR = Recuperación Estándar (%) R = Resultado para Estándar de Referencia (g/cc) V = Promedio histórico para el estándar (g/cc) EJEMPLOS EJEMPLO 1: Un número de lotes de LCH y LDOC se produjeron como se describe aquí de manera general. Específicamente, hidróxido de carbonato de lantano (LCH por sus siglas en inglés) fue producido al reaccionar cloruro de lantano y carbonato de amonio en una reacción alimentada continuamente gota a gota. La cantidad de cloruro de lantano fue proporcionada a una tasa fija y la cantidad de carbonato de amonio fue alimentada variablemente. Estas soluciones se alimentaron en un volumen de agua con temperatura controlada y mezclado controlado. El pH fue mantenido cerca de constante durante la reacción y la concentración del precipitado resultante fue controlada ajustando la proporción del peso del cloruro de lantano proporcionado al volumen de agua del reactor. Los volúmenes totales del reactivo se alimentaron durante un periodo de cuatro horas y la temperatura fue controlada manualmente. El volumen de trabajo fue de alrededor de 15 litros. El pH controla automáticamente el flujo de carbonato de amonio y se mantiene cerca de constante durante la reacción. Una vez que se forma un precipitado, se lava y se filtra para remover la sal de la reacción que, en este caso, debería ser cloruro de amonio. Esto se logró usando un aparato de filtración de laboratorio de Buchner (al vacío) . El LCH fue filtrado y resuspendido en agua y refiltrado hasta que se alcanzó una conductividad de suspensión deseada (indicando el contenido de sal) . El LCH fue después filtrado un momento final para incrementar la carga del sólido para el secado. El secado se logró de acuerdo con un método en el que la torta del filtro de LCH (típicamente de 40 a 60 por ciento de los sólidos por peso) se cargó en charolas refractarias y se calentó en un horno de secado de convección natural durante un mínimo de 16 horas a 110 Grados C. Después, el material fue secado y molido y pulverizado en un molino de cono (Fritz Mili) a través de una pantalla de malla de 0.6 milímetros. El polvo del curso fue designado como Renazorb 013 (RZB-013) .
El tratamiento térmico sucedió al colocar el Renazorb-013 en charolas de tapa abierta de alúmina (Al203, 99.8%, alta densidad) y al tratarse en un horno de mufla recubierto de alúmina bajo una rampa de 3 horas a 550 grados C, un jabón de 2.5 horas a esa temperatura y un enfriamiento mínimo de 8 horas de vuelta a temperatura ambiente. La descarga del horno es LDOC y se designa más adelante como Renazorb-014 (RZB-014) .
Dos bloques de experimentos se ejecutaron probando diferentes condiciones de reacción. El primer bloque de experimentos usó pH similar, temperatura y condiciones de concentración que resultaron favorables para la producción de Renazorb-011. Específicamente, estas condiciones se enfocaron a un pH de 6.0, una temperatura de 85 Grados C, y una concentración final de precipitados de 43.5g/L. Estas condiciones se mantuvieron constantes y diversos lotes se produjeron para determinar la repetibilidad de los compuestos de RZB-013 y RZB-014 resultantes. El segundo bloque de experimentos examinó los efectos de variar el pH de reacción, la temperatura, y la concentración del precipitado en los compuestos de RZB-013 y RZB-014 de acuerdo con el diseño mostrado en la Tabla 4.
Tabla 4. Diseño Experimental Para cada ejecución, tanto el Renazorb-013 (LCH) como el Renazorb-014 (LDOC) fueron caracterizados. El Renazorb-013 es importante para caracterizar debido a que sus características (particularmente características físicas tales como Área-de-Superficie-BET, Distribución de Tamaño de Partículas, fase cristalina por XRD, densidad aparente) que impacta fuertemente las misas características críticas de í?enazorjb-014. La caracterización típica de Renazorb-013 y Renazorb-014 incluye Área-de-Superficie-BET (BET-SA) , Distribución de Tamaño de Partículas (PSD), fase cristalina por XRD, densidad aparente, contenido de cloruro, contenido de lantano, contenido de carbono. Encima de este Renazorb-014 se prueba para rendimiento de enlace de fosfato (4.5 pH a 30 min) . Los ensayos como La, C, Cl son típicamente justamente consistentes y no bajo escrutinio. Los resultados del primer bloque de experimentos, en términos de ciertas propiedades físicas de LCH y LDOC, se presentan en la Tabla 5 más adelante.
Tabla 5: Resultados del Primer Bloque Parámetros de Producción/Observaciones de Experimentos Datos analíticos de Renazorb 013 Condensado Parámetros de Producción/Observaciones Datos analíticos de Renazorb 014 Condensado La mayoría de los lotes producidos arrojaron Renazorb-013 de alta SA y correspondientemente Renazorb-014 de alta SA. Tres de los lotes de este grupo arrojaron un SA más baja. Nótense dos lotes, 042208A y 042208B, se sintetizaron usando base de bicarbonato de amonio en lugar de carbonato de amonio, y contribuyen uno de los materiales de baja SA. Dos de los materiales de baja SA tienen un pH de reacción relativamente bajo, pero uno tiene un pH muy bien dentro del esparcimiento de los materiales de alta SA. Inicialmente se pensó que debido a esta observación, el pH puede tener un impacto en el SA resultante y por lo tanto un control mejorado de pH debería ser implementado, como se hace en el trabajo presente. Los resultados del segundo bloque de experimentos se presentan en la Tabla 6 siguiente .
Tabla 6. Resultados del Segundo Bloque Experimentos, Datos de Procesamiento y Observaciones Datos Analíticos de Renazorb-013 Datos Analíticos de Renazorb-014 El mismo equipo se usó para todos los lotes. Como se indicó, algunos parámetros fueron deliberadamente ajustados (temperatura de reacción, pH, conc.) pero los procesos remanentes y equipos se mantuvieron tan consistentemente posible como con el nivel de instrumentación/control contenido en el proceso.
La Tabla 7 siguiente demuestra la variabilidad que fue observada en estas pruebas. Por lo tanto, mientras ciertas conclusiones pueden ser justamente obtenidas, las inconsistencias en estos datos aún indican que variables adicionales pueden jugar un papel en el control de las propiedades deseadas del LCH y LDOC.
Tabla 7. Variabilidad de Características Datos de Procesamiento y Observaciones Datos Analíticos de Renazorb-013 Datos Analíticos de JRenazorb-014 Ejemplo 2.
Una forma de dosis oral en la forma de una tableta para tragar se produjo usando el LDOC ("RZB-014") de la presente invención como se proporciona en la Tabla 8 siguiente .
Tabla 8. Forma de Dosis Oral para Tragar de RZB- 014 Ocho lotes de forma de dosis se prepararon. La povidona fue disuelta en la misma cantidad de agua purificada en cada operación. Brevemente, el activo (RZB-014) fue añadido a un granulador de Glatt Fluid Bed ("Midi-Glatt") , y la solución fue rociada a una tasa de alrededor de 7 g/min. La granulación fue secada durante alrededor de una hora (hasta que se logró un LOD por debajo de 2%) . Los gránulos fueron molidos en un Cornil con una pantalla de malla # 16. Los gránulos fueron después añadidos a un mezclador de PK junto con el Proxolf y Ac-Di-Sol y mezclados durante 5 minutos. El estearato de magnesio fue añadido al mezclador y se mezcló durante 2 minutos adicionales. Los gránulos fueron comprimidos en una prensa de mini-tabletas usando únicamente 2 estaciones de las 8 estaciones disponibles. Ocho lotes de tabletas se comprimieron usando una herramienta cóncava de 11 mm de diámetro cóncava/estándar. Los gránulos y composiciones de cada composición de prueba fueron evaluados para pérdida de sequedad (LOD por sus siglas en inglés) , distribución de tamaño, densidades, compresibilidad, espesor, friabilidad, dureza, peso promedio, tiempo de desintegración, y enlace de fosfato in vitro. La siguiente es una tabla de los resultados obtenidos: Tabla 9: Resultados de la Forma de Dosis para Tragar de RZB-014 Ejemplo 3 Formulaciones adicionales en la forma de tabletas masticables, polvos para espolvorear/gránulos y suspensiones que comprenden RZB-014 se prepararon.
Específicamente, tres formulaciones de tabletas masticables (FS-22, FS-30 y FS-31) que contienen 500 mg de RZB-014 (referidas como "SPI-014") ; dos formulaciones para espolvorear (cápsula) (SP-11 y SP-12) que contienen 500 mg de SPI-014 se formularon, y dos formulaciones de suspensión oral (S-2 y S-7) que contienen 100 mg/mL o 500 mg/5 mL de SPI-014 se formularon. Los materiales usados en las formulaciones se enlistan más adelante.
Tabla 10. Materiales Material SPI-014 (dioxicarbonato de lantano) Monohidrato de Lactosa y Povidona, NF (Ludipress LCE) Celulosa icrocristalina, NF Celulosa Microcristalina y goma guar, NF (Avicel CE-15) Celulosa Microcristalina y Celulosa de Carboxiraetilo Sódico (Avicel RC-591) Croscarmelosa Sódica, USP/NF Hidroxipropil Celulosa NF Polisorbato 80, NF Estearato de Magnesio, NF Dioxido de Silicona Coloidal, NF Agua Purificada, USP Alginato de Sodio, NF Cera Carnauba, Behenato de glicerilo, NF Povidona, USP Estearato de Magnesio, NF Celulosa Microcristalina Silicificada NF, Aspárteme, NF Aceite de Menta, NF Poloxamer 188, NF Opadry, Blanco YS-1-18027-A Carbopol 914 P NF Hipromelosa, USP Carboximetilcelulosa sódica, 7H4 F Metilcelulosa , NF Propilparabeno, NF Metilparabeno, NF Disacarina sódica, USP Ácido sórbico, NF I . Tabletas Masticables : Tabletas masticables usando varias combinaciones de diluyentes y API SPI-014 se formularon usando compresión directa y compactación de rodillo. El objetivo era el de identificar composiciones que mostraran tiempo de desintegración de 5-30 minutos.
Proceso de Compresión Directa: Varias cantidades del API SPI-014, diluyentes, aglutinantes, desintegrantes y lubricantes se mezclaron manualmente. Las mezclas que mostraron propiedades de flujo bueno o moderado se comprimieron usando punzones de borde biselado redondos con 14 mm de diámetro. Las tabletas fueron evaluadas para su peso promedio, grosor, dureza, friabilidad y tiempo de desintegración en agua purificada (37°C) . La Tabla 11 proporcionada enseguida incluye composiciones de formulación y observaciones.
Compactación de Rodillo: Varias cantidades del API SPI-014 y excipientes fueron compactadas con rodillo usando un Compactador de Rodillo TFC-LAB MICRO bajo 2 toneladas de presión de rodillo, 2 rpm de velocidad de rodillo, y 14 rpm de velocidad de tornillo. Las hojas se granularon y se pasaron a través de malla US # 16. Los gránulos fueron mezclados externamente/internamente con diluyentes, aglutinantes y lubricantes, y probados para propiedades de flujo. Los gránulos se comprimieron usando punzones de borde biselado redondos con diámetro de 14 mm ó 16 mm. Las tabletas se evaluaron para peso promedio, grosor, dureza, friabilidad y tiempo de desintegración en agua purificada (37°C). La Tabla 12 proporcionada enseguida muestra las composiciones de formulación y observaciones. Las composiciones seleccionadas se prepararon con agente saborizante y edulcorante. Las Tablas 13A y 13B listan las composiciones de la formulación.
Tabla 11: Tabletas Masticables de SPI-014, 500 mg - Composiciones de Formulación Preparadas Mediante Proceso de Compresión Directa Tabla 12A: Composiciones de Formulación de Tabletas Masticables de SPI-014 Preparadas mediante Compactación de Rodillo, 500 mg - Tabla 12B: Composiciones de Formulación de Tabletas Masticables SPI-014, 500 mg - Preparadas por el Proceso de Compactacion de Rodillo Observaciones Tres composiciones prototipo (FS-22, FS-30 y FS-31) mostraron características de buen flujo y el tiempo de desintegración esperado (5-30 minutos) . Otras composiciones mostraron una desintegración aún más rápida (<5 minutos) o más lenta (>45 minutos) . El contenido de SPI-014 (Lantano) de estas composiciones fue el siguiente: Composición de Tabletas Masticables FS-22: 474.4 mg/tableta .
Composición de Tabletas Masticables FS-30: 501.4 mg/tableta .
Composición de Tabletas Masticables FS-31: 487.0 mg/tableta .
II. Polvo Oral para Espolvorear o Gránulos: El espolvoreado es forma de dosis en cápsula o bolsita, en donde todo el contenido (polvos/gránulos) se espolvorea en los alimentos antes de ser ingeridos. Las dosis para espolvorear proporcionan un beneficio a los pacientes que tienen dificultad para tragar formas de dosis sólidas. Dichas formas de dosis son conocidas para un experto en la materia.
Granulación Seca/Proceso de Compactación de Rodillo: Varias cantidades del SPI-014 y aglutinantes secos seleccionados fueron compactados por rodillo usando Compactador de Rodillo TFC-LAB MICRO bajo presión de rodillo de 2 toneladas, velocidad de rodillo de 2 rpm y velocidad de tornillo de 15 rpm. Las hojas se pasaron a través de pantalla US # 16, y se evaluaron para la uniformidad del tamaño de partículas. La Tabla 13 proporcionada más adelante muestra las composiciones de la formulación .
Proceso de Granulación por Rocío: SPI-014 se cargó en un procesador de cama de fluido MidiGlatt, y se roció con líquidos granuladores seleccionados, de acuerdo con las condiciones de operación normales. La Tabla 13 muestra las composiciones de la formulación.
Proceso de Granulación Húmeda: Como se proporciona en las composiciones de la formulación divulgadas en la Tabla 13, varias cantidades de SPI-014 se granularon con la solución aglutinante (tal como 10% p/v de Opadry o Klucel - LF) en una mezcladora planetaria. La masa húmeda fue puesta en charolas para secarse a 60°C hasta que el LOD alcance menos del 3% de p/p. Después se pasó a través de un tamiz # 14, se evaluó para uniformidad de tamaño mediante observaciones visuales, y se llenó en cápsulas de gelatina (tamaño "00") .
Tabla 13: Polvo para Espolvorear SPI-014, 500 mg Composiciones de la Formulación Resultados : Dos composiciones prototipo (SP-10 y SP-11) arrojaron gránulos uniformes, y mostraron buenas características de flujo. El contenido de SPI-014 (Lantano) de estas composiciones fue el siguiente; Composición para Espolvorear (Cápsula) SP-10: 537.5 mg/cápsula; Composición para Espolvorear (Cápsula) SP-11: 510.2 mg/cápsula.
III. Suspensiones: Las suspensiones son mezclas homogéneas que contienen un sólido insoluble dispersado en un líquido con la ayuda de un agente de suspensión y son conocidas por un experto en la materia. Aunque las suspensiones son sistemas termodinámicamente inestables y se someten a fase de separación/sedimentación con el tiempo, una suspensión ideal será dispersada uniformemente cuando se mezcle.
Las suspensiones que comprenden API SPI-014, y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y conservadores seleccionados se formularon según se muestra en la Tabla 14. El agente de suspensión fue disuelto en alrededor de 50% de agua usando un agitador de sobre carga. Se añadió SPI-014 en alrededor de 30% de agua y se homogeneizó. La suspensión de fármaco fue añadida en la solución del agente de suspensión, y se mezcló durante 30 minutos. Los constituyentes remanentes se añadieron, y el volumen se hizo hasta un 100% con agua.
Las composiciones que formaron suspensiones uniformes se evaluaron para la examinación microscópica, densidad y sedimentación durante 7 días.
Tabla 14 : Composiciones de Formulación Suspensiones de SPI-014, 500 mg/5 mL - Resultados : Las composiciones S2, S4 y S7 formaron suspensiones uniformes, y por lo tanto fueron evaluadas para estabilidad física durante 7 días. Las densidades de estas dos formulaciones fueron de 1.09, y 1.07 g/ml, respectivamente. El contenido de SPI-014 (Lantano) de estas composiciones fue el siguiente: Composición de Suspensión S2: 91.9 mg/ml Composición de Suspensión S7: 98.2 mg/ml.
EJEMPLO 4 Un método de prueba analítica para la determinación de la capacidad de enlace del fármaco de la sustancia (DS por sus siglas en inglés) y productos de fármaco (DP por sus siglas en inglés) de carbonato de lantano en tampón de pH de 4.5 usando un sistema de cromatografía iónica se proporciona a mayor detalle más adelante.
Específicamente, el alcance del estudio que se proporciona aquí es para determinar la cinética/capacidad de enlace de fosfato de la sustancia de fármaco (DS) y el producto de fármaco (DP) del carbonato de lantano disueltos en soluciones de tampón de fosfato a un pH=4.5 usando el Aparato de Disolución de USP y determinado mediante Sistema de Cromatografía Iónica.
Brevemente, el contenido de fosfato se determina usando el Sistema de Cromatografía Iónica (IC) equipado con detector de conductividad, y la cuantificación se logra al comparar la respuesta de la muestra desconocida contra la curva de calibración externa. Las muestras se filtraron e inyectaron directamente a través del sistema.
Materiales Requeridos : Reactivos : Estándar de Fósforo de IC, rastreable por NIST, 1000 ppm; Agua desionizada ultrapura (DI), 18.2 ?O; Tampones de pH 4, 7 y 10 (para estandarizar el medidor de pH) ; Ácido Acético Glaciar, grado ACS; Hidróxido de Sodio, grado ACS; Ácido Fosfórico, grado ACS.
Sistema IC .
Sistema Dionex ICS-3000 Detector de Conductividad; Automuestreador : capaz de inyectar 10 µ??; Bomba: capaz de un flujo de 1.2 mL/min; Sistema de Datos: Chromeleon 7; Columna Analítica: Dionex Ion®Pac AS11, 4 mm x 250 mm, P/N: 044076; Pre-columna: Dionex Ion®Pac AG11, 4 mm x 50 mm, P/N 044078; Generador de Eluyente: Cartucho KOH de EG; Ampolletas y tapas de automuestreador de cromatografía iónica.
Preparación de Soluciones de Linealidad Estándar: Preparar las siguientes soluciones usando Estándar Rastreable de Fósforo NIST 1000 mg/L como se proporciona en la Tabla 15 siguiente: Tabla 15: Estándares de Linealidad de Fósforo *Calcular la base de concentración en la pureza citada en el Certificado de Análisis (CofA por sus siglas en inglés) Solución de Reacción de Fosfato (0.5 de Tampón de Acetato, pH 4.5): Añadir la siguiente cantidad de los componentes en el orden listado en la Tabla 16 siguiente: Tabla 16: Solución de Reacción de Fosfato (0.5 M de Tampón de Acetato, pH 4.5) Muestras de Prueba Peso de la Sustancia de Fármaco (DS por sus siglas en inglés) necesario para la prueba: Calcular el peso del API (Dioxicarbonato de Lantano Anhídrido, La202C03) equivalente a 1.0 g de lantano con base en el % de contenido de La del DS proporcionado en el Certificado de Análisis (CofA por sus siglas en inglés) .
Peso del Producto de Fármaco (DP por sus siglas en inglés) necesario para la prueba; Pesar el producto de fármaco individual (tableta o cápsula) y registrar el peso en el cuaderno. Calcular la cantidad (g) de Lantano elemental en el Producto de Fármaco con base en el CofA.
Las condiciones de disolución se proporcionan como sigue: Aparato: Aparato USP II (Paddle) : Temperatura: 37°C + 0.5°C; Velocidad de Agitación: 180 RPM; Medio: 1000 mL de solución de Reacción de Fosfato; (0.5M de Tampón de Acetato, pH 4.5); Muestreo de medio: 5 mL a 0, 30, 60 y 90 minutos para la Sustancia de Fármaco; 5 mL a 0, 30, 60 y 90 minutos para el Producto de Fármaco.
Soluciones de Muestra: Filtrar las muestras a través de filtro membrana de 0.45 pm Acrodics PVDF antes de su inyección.
Análisis de IC Condiciones Cromatográficas La metodología de las condiciones cromatográfi se proporciona más adelante en la Tabla 17: Tabla 17. Métodos para las Condiciones Cromatográfleas Cálculos : Los cálculos para determinar el contenido de fósforo se proporcionan más adelante: Paso 1: Contenido de fósforo (mg/L) R=[A-B]x c ÷ D; en donde la lectura de A = IC (mg/L) ; lectura de B = IC (mg/L) para el tiempo cero (blanco) ; C = dilución (mL) ; y D = Alícuota (mL) .
Paso 2 : Complementación de la Reacción Porcentual (RxN) a T = 30 min = { (R0-R3o) ÷ (1000 x 30.974)} x 100 ÷ M; en donde R30 = resultados de la muestra "T=30" (mg/L); 1000 = Volumen de Reacción (mL) ; 30.974 = Peso molecular de fósforo; M = moles de La inicialmente presentes en la reacción; cantidad de La tomada en (g)/138.91 peso molecular para La.
Ejemplo (con números teoréticos) : { (248.0-29.3)÷(1000 x 30.974)} x 100 ÷ 0.0072=98% Paso 3: Complementación de la Reacción Porcentual (RxN) a T=60, 90 y 120 min. Sustituir la lectura de T=30 con T=60, T=90 y T=120, y usar la misma ecuación que para T=30.
Paso 4 : Fosfato enlazado por gramo de Lantano a T=30 min = {(R0-R3o) x V x (94.974 ÷ 30.974)} ÷ L; en donde R0 = resultados de la muestra "T=0" (mg/L) ; R30 = resultados de la muestra "T=30" (mg/L) ;V = Volumen (L) de la solución de la reacción; 94.974 = Peso Molecular del Fosfato (P04) ; 30.974 = Peso Molecular del Fósforo; y L = gramos de La inicialmente presentes en la reacción.
Paso 5: Fosfato enlazado por gramo de Lantano a T=60, 90 y 120 min. Sustituir la lectura de T=30 con T=60, ?^90 y T=120, y usar la misma ecuación que para T=30.
Ejemplo 5 Los datos de enlace de fosfato para las formulaciones de lantano de la presente invención, se determinaron de acuerdo con el método de cromatografía iónica descrito en el Ejemplo 4. Los resultados de dichos experimentos se proporcionan en este documento como las Tablas 18 y 19.
Tabla 18. Datos de Enlace de Fosfato (método de IC) 'atle a Hasriraijlí FC5?ZN~L, CAta Ia para Es -rea Form lada, Lote! SPI 5uep -n F rm lada, 5usr.enai_:n Formulada, Tabla 19. Estudio de enlace de fosfato con tabletas para tragar de Renazorb-014 Lote # FSPE-20110331-1 Tí ¡np<.' (mi li ) d< - J. >.? .? '.;>..: iói i mg IJ L( L,:< 0 0 . 0 0 . U •10 >í [> . 4 . ·¦· f 0 (>0 y; . y «¦6 ^: .7 EJEMPLO 6.
La porosidad del compuesto de LDOC referida en este documento como RZB-014 fue analizada y comparada a la de los compuestos de LDH y LDOC de la patente ? 782 comentada anteriormente en un analizador de área de superficie de presión estática Micromeritics TriStar 3000 usando nitrógeno como el adsorbato. Se usó el método de Barret, Joyner y Halenda (BJH) para calcular el tamaño del poro. Este método usa el modelo de Kevin de relleno de poros y se aplica sólo al rango de tamaño de mesoporo (ancho interno entre aproximadamente 2 y 50 nra) y el pequeño macroporo (ancho interno entre 50 nm y imadamente 300 nm) .
Resultados : Los datos se proporcionan enseguida como la Tabla Tabla 20. Datos de Porosidad Los resultados indican que: a) las áreas de superficie de los dos lotes de RZB-14 son mayores al área de superficie de los compuestos de LCH y LDOC preparados de acuerdo con los métodos divulgados en US 7,588,782 (RZB-11 y 12, respectivamente). b) el compuesto de LDOC producido de acuerdo con los métodos de la presente invención (ambos lotes de RZB-14) tienen volúmenes de poro mucho más altos que el RZB-12 y un volumen de poro ligeramente más grande que el RZB-11; c) no hay mucha diferencia en los valores del diámetro del poro entre los compuestos de LCH y LDOC estudiados en este experimento (RZB-11, RZB-12 y ambos lotes de RZB-14) . Por lo tanto, el número de poros debe ser mucho mayor en RZB-14 en comparación con RZB-12 y RZB-11.
Con respecto a la cinética de enlace de fosfato, estos datos sugieren que el mayor volumen de RZB-14 puede explicar mayor enlace de fosfato de RZB-14 a 5.6 pH, ya que el enlace de fosfato en un pH mayor está más probablemente limitado por la difusión de fosfato en los poros.
EJEMPLO 7.
La morfología de los compuestos de LCH y LDOC referida como RZB-011, RZB-012 y RZB-014 fue analizada usando microscopía de barrido de electrones (SEM) de acuerdo con métodos convencionales. Ver Figuras 11-20.
Los resultados aquí proporcionados confirman datos previstos que indicaron que las morfologías de RZB-012 y RZB-014 son significativamente diferentes, y particularmente la morfología esférica de distinción de RZB-014 de la presente invención.
EJEMPLO 8.
El siguiente procedimiento se puede usar para determinar la cinética/capacidad de enlace de fosfato en soluciones en un pH tamponado de 4.5 para dioxicarbonato de lantano .
Brevemente, una solución tamponada ácida, calentada, de acetato, ajustada a un pH conocido y que contiene una cantidad conocida de fosfato, se agita constantemente a lo largo de la prueba en una unidad de disolución. A esta solución agitada se añade una cantidad conocida de compuesto de lantano en el tiempo=0. En los intervalos pre-especificados (T=30, 60 minutos) , muestras de la mezcla agitada se toman y se filtran inmediatamente. Todas las muestras se diluyen en la matriz apropiada y se analizan para fósforo usando un instrumento de plasma inductivamente acoplado equipado con un detector de espectrofotómetro de admisión óptica (ICP-OES por sus siglas en inglés) .
Aparatos / Equipo Aparato de Disolución Calibrado aprobado por la USP.
Balance analítico calibrado de cuatro plazas.
Temporizador calibrado.
Termómetro calibrado/rastreable (capaz de leer 37°C) .
Medidor de pH con compensación de temperatura y sondas adecuadas .
Placa de agitación magnética.
Barras de agitación magnética (38 mm a 76 mm de largo) .
Frasco volumétrico de vidrio de Clase A (10, 50, 100, 500, 1000, 2000 mi) .
Cilindros graduados de Clase A (100 a 1000 mi) . Pipetas volumétricas de vidrio de Clase A (1 a 20 mi) .
Horneadores Refractarios (100, 250, 1500 mi, y >10L) .
Estante de tubos de muestra de 10 mi y 50 mL.
Tubos de muestra de plástico de 10 mi y 50 mL con tapas .
Jeringas de plástico de 20 mi con émbolo.
Filtro de jeringa de 2.0 ym (de 20 a 25 mm de diámetro) .
ICP-OES calificado.
Reactivos : 1.1 Agua desionizada a USP <1231> (D.I.) Estándar de calibración de fosfato certificado (1, 000 mg/L) .
Estándar de Sólido Secundario - Para ser tomado a lo largo de toda la prueba de desintegración.
Estándar de Referencia - Mismo químico que el probado con datos históricos.
Estándar de Control de Calidad (QC) - para ser ya sea estándar AAS certificado independiente de 1,000 ó 10,000 mg/L, un estándar multi-elemento certificado que contenga fósforo.
Tampones de pH (4, 4.62 o un tampón cercano a 4.5, 7) - Seguir las instrucciones de estandarización del fabricante. Estandarizar diariamente usando tampones de pH de 4 y 7 y revisar la estandarización antes de empezar una nueva serie de pruebas usando tampón de pH 4.62. Re-estandarizar cuando la revisión de estandarización sea mayor a ± 0.05 unidades de pH de valor del tampón. Reportar la estandarización y revisar la información en el libro de registros del pH. Ácido clorhídrico (10% v/v) - en un recipiente de 2L añadir 200 mi de HC1 concentrado a 1500 mL de D.I. Diluir hasta la marca con D.I., tapar y agitar. Almacenar por hasta 6 meses en un contenedor sellado. 1.8 Ácido acético glaciar (5.0M de HOAc) . 1.8.1 En un horneador de 1500mL añadir una barra de agitación magnética de 76 mm y 1L de D.I. 1.8.2 Usando un cilindro graduado clase A, añadir 572. OmL de Ácido Acético Glaciar y agitar. 1.8.3 Transferir cuantitativamente el contenido a un frasco volumétrico de 2L y añadir D.I. hasta la marca de 2.0 L. 1.8.4 Tapar y agitar bien para mezclar. 1.8.5 Transferir a un recipiente de vidrio de 2L sellable, limpio, etiquetado.
Almacenar hasta por 1 año. 1.9 Hidróxido de sodio (50% de NaOH o 12.5N de NaOH). 1.9.1 En un horneador refractario de 500mL añadir una barra de agitación magnética de 38 mm y 250 mL de D.I. Empezar a agitar. 1.9.2 Pesar 250g de comprimidos de NaOH y transferir al horneador de agitación. PRECAUCIÓN: ¡No salpicar! i La solución se calentará! Agitar hasta que los comprimidos se hayan disuelto y la solución haya vuelto a temperatura ambiente. 1.9.3 Transferir cuantitativamente a un frasco volumétrico de 500 mi y añadir suficiente D.I. para que el menisco esté aproximadamente a 38 mm por debajo de la marca de 500 mL .
Tape y agite generosamente para mezclar. PRECAUCIÓN: ¡La solución se calentará! Deje reposar hasta que la solución haya vuelto a temperatura ambiente.
Llene hasta la marca de 500 mL con D.I.
Tape y agite bien para mezclar.
Transfiera a un contenedor de plástico limpio, etiquetado, sellable de 500 mL. Almacene hasta por 6 meses . Ácido Fosfórico (1.62M de H3HP04 ó 50.1g/L de P) Coloque una barra de agitación magnética de 38 mm en el fondo de un horneador refractario de 1.0L y añada ~600mL de D.I. Coloque en una placa de agitación magnética y empiece a agitar.
Determine el peso del ácido fosfórico requerido mediante la obtención del porcentaje de H3PO4 del CoA y siguiendo este cálculo: H3PO4 a ser pesado (g) = 50.1 x 3.164 x 100 ÷ % de H3PO4 de acuerdo con CoA Ejemplo: El CoA para el H3P04 se lee 85.5%. Por 50.1 x 3.164 x 100 ÷ 85.5 = 185.4 gramos de H3PQ Pese la cantidad requerida de ácido fosfórico concentrado en un horneador refractario limpio. Transfiera lentamente y cuantitativamente el ácido fosfórico al horneador refractario agitado de 1.0L que contiene los 600mL de D.I. Enjuague el horneador de H3PO4 con D.I. y añada el lavado al horneador de 1.0L. PRECAUCIÓN: No salpicar. Agite y permita que la solución se enfrie a temperatura ambiente.
Transfiera cuantitativamente la solución a un frasco volumétrico de 1.0 L.
Llene hasta la marca de 1L con D.I.
Tape y agite bien para mezclar.
Analice esta solución concentrada para verificar la concentración de fósforo: Diluya el concentrado 1:100 seguido por una dilución de 5:100 en una matriz de 10% de HC1. La dilución total será de 1:2000 y la concentración esperada es de 25 mg/L de P.
Prepare una curva estándar de matriz de 10% de HC1 de 0 y 30mg/L de P, (blanco de matriz) , y un estándar de revisión de QC de 20mg/L de P usando la solución de fósforo certificada del tercero. 1.10.9.3 Analice la muestra diluida, Estándar de QC, y el Blanco de Matriz para fósforo usando la longitud de onda de 213.617nm. La curva estándar de 0, 30 mg/L es lineal para ICP en la longitud de onda de 213.617nm. 1.10.9.4 Criterios de Aceptación: 1.10.9.4.1 Solución concentrada de fosfato = 50.1±1.3g/L de P. 1.10.9.4.2 Revisión QC de fósforo = 100±2% de recuperación. 1.10.10 Transfiera la solución concentrada de fosfato aprobada a un contenedor de vidrio de 1L sellable, etiquetado, limpio. Almacene hasta por 1 año. 2.0 Procedimiento: UNIDAD DE DISOLUCIÓN Y PREPARACIÓN DE SOLUCIÓN FOSFATO FUNCIONAL 2.1 El muestreo sucederá en T=0, 30 y 60 minutos.
Determine el número de tubos de muestra de plástico requeridos. 3 tubos por prueba. 2.2 Etiquete previamente los tubos de muestra de plástico y colóquelos en un estante. Cubra para mantener limpio y mantenga a un lado.
Llene el baño adiabático en el aparato de disolución para marcar el uso de agua de grifo. Aliste esta unidad de prueba.
Establezca la temperatura del baño adiabático a 37°C.
Solución de Fosfato Funcional (9 litros) .
Coloque una barra de agitación de 38 mra en el fondo de un horneador refractario de 10L.
Usando cilindros graduados clase A añada exactamente 7000 mi de D.I., 900 mL de 5.0M de HOAc y 45 mL de 1.62M de H3P0 al horneador refractario de 10L. Coloque en un agitador magnético y empiece a agitar.
Añada cuidadosamente 155mL de 50% de NaOH. Agite durante 10 minutos antes de continuar al siguiente paso.
Mientras agita, con un medidor estandarizado de pH monitorear el pH de la solución en el horneador refractario de 10L. Ajuste la solución a pH=4.5 ± 0.05 usando el 50% de NaOH. Continúe agitando durante 10 minutos. Si el pH=4.5±0.05 continúe al siguiente paso. Si no, continúe ajustando el pH. 2.5.4.1 Registre el volumen total de las adiciones de 50% adicionales de NaOH. 2.5.5 Añada el volumen adecuado de D.I. usando un cilindro graduado de clase A para que el volumen total sea igual a 9 litros. Continúe agitando durante al menos 10 minutos.
Ejemplo: DI = 7000mL I Volúmenes 5.0Mde HOAc = 900mlJ sin cambio 1.62 de H3P04 = 45mL 50% de NaOH = 155mL 50% de NaOH = +5mL ? Volumen variable TOTAL = 8105mL Por lo tanto añada: (9000mL - 8105mL) = 895mL Registre el pH de esta "solución de fosfato funcional" .
Usando un cilindro graduado de clase A, transfiera 1.0L de la solución de 9L a cada uno de los recipientes de disolución de reacción. Nótese que un máximo de ocho pruebas se pueden llevar a cabo simultáneamente.
Reemplace la cubierta en el recipiente de reacción y empiece a agitar los recipientes de reacción a una tasa de 180 rpm. Permita que el baño de agua y las soluciones de los recipientes de reacción se enjuaguen en la temperatura y logren 37±1°C estáticos. Verifique la temperatura usando termómetro trazable calibrable . Registre observaciones .
MUESTRA. DE T=0 Usando una jeringa de 20mL remueva alícuotas de ~20 mL de cada uno de los recipientes de disolución y dispénselas en tubos de muestra de 50mL debidamente etiquetados - un tubo para cada recipiente. Tape el tubo.
Disponga de la jeringa de 20 mL.
Añada 1.33±0.003 gramos del compuesto de LDOC a T=0. Inicie el temporizador . Añada LDOC en intervalos de ~3 minutos para asegurarse de que las muestras de cada recipiente puedan ser jaladas en los momentos requeridos.
MUESTRA DE T=30 En los minutos T=30±0.25 tome una muestra de agarre de cada recipiente usando el siguiente protocolo .
Usando una jeringa de 20ml remueva ~20 mi de la mezcla .
Coloque un filtro de jeringa de 20pm firmemente en la punta y disponga de los 2ml iniciales .
Con el filtro de jeringa de 20 pm aún en su lugar, dispense la solución restante en el tubo de muestra de 50 mL debidamente etiquetado. Tape el tubo.
Disponga de la jeringa y del filtro de 0.2µ??.
MUESTRA DE T=60 En los minutos T=60+0.25 tome muestras de agarre usando el mismo protocolo para la muestra de T=30.
Determine el pH de la mezcla en cada uno de los recipientes de disolución. Nótese el pH.
Cuando se haya completado la prueba, limpie todos los utensilios de vidrio vigorosamente y enjuague con D.I. Los compuestos de carbonato de lantano son solubles en ácido. Limpie el residuo de los utensilios de vidrio usando ácido diluido.
Enjuague tres veces con DI.
PREPARACION DE LA MUESTRA: Diluya las muestras de T=0, 30 y 60 1:10 y añada suficiente HC1 concentrado para obtener una concentración final de 10% de HC1 (v/v) . {ejemplo: 5 mi de muestra + 5 mi de HC1 concentrado diluido con D.I. a 50 mi en un frasco volumétrico} .
Tape, agite y presente para su análisis.
ANALISIS DE MUESTRA: Permita el calentamiento de los instrumentos según las instrucciones del fabricante.
Prepare una Curva Estándar de "Igualamiento de Matriz" de 0, 30mg/L, Blanco de Matriz, y QC Estándar (use utensilios de vidrio volumétricos de Clase A) . ~0.5M de HOAc - Usando un cilindro graduado, añada 57.2 mi de ácido acético glaciar a un frasco volumétrico de 2L. Diluya hasta el volumen con D.I., tape y agite. Almacene cualquier solución no usada en un contenedor Nalgene™ firmemente sellado.
Omg/L - En un frasco volumétrico de 100ml, añada 10 mL de -0.5M de HOAc y 10 mL de HCl concentrado y diluya hasta la marca con D.I. Tape y agite. 30mg/L - En un frasco volumétrico de lOOmL, añada lOmL de -0.5M de HOAc y lOmL de HCl concentrado y 3mL de 1000mg/L de estándar de fósforo certificado y diluya hasta la marca con D.I. Agite y tape.
Blanco de Matriz - En un frasco volumétrico de lOOmL, añada lOmL de -0.5M de HOAc y lOmL de HCl concentrado y diluya hasta la marca con D.I. Agite y tape. 20mg/L Estándar de QC - En un frasco volumétrico de lOOmL, añada lOmL de -0.5M de HOAc y lOmL de HCl concentrado y 2mL de 1000mg/L de estándar de fósforo certificado INDEPENDIENTE y diluya hasta la marca con D.I.
Analice las muestras diluidas, los estándares de QC, y el Blanco de Matriz para fósforo usando la longitud de onda de 213.617 nm. La curva estándar de 0, 30 mg/L es lineal para ICP en la longitud de onda de 213.617 nm.
Reporte el % de la Complementacion de la Reacción para T=30 y T=60. 3.0 Cálculos 3.1 R=[A-B] x C ÷ D, en donde: R= Resultado (rag/L) A = lectura de ICP (mg/L) B = lectura de ICP (mg/L) para blanco de matriz.
C = dilución (mL) D = alícuota (mL) . , , {(RO - Rt) ÷ (1000 x 30.974)} x 100 3.2 Complementacion de RxN = — (w x factor ÷ 138.906) en donde: R0= Resultado de "T=0" (mg/L) Rt = Resultados de "T=30" ó "T=60" (mg/L) 1000 = Volumen de reacción (mL) 30.974 = Peso atómico del fósforo W = Peso de la muestra (g) Factor = (% de La en la muestra) ÷ 100 (el % de La debe estar disponible en el Certificado de Análisis para el LDOC. Si no lo está, un valor aceptable para su uso es: factor = 0.7512) 138.906 = Peso atómico del lantano Ejemplo - % De Complementacion de Reacción para una muestra de LDOC f {(248.0 - 29.3) ÷ (1000 x 30.974)} x 100 0.7061 t (1.3314 x 0.7512 ÷ 138.906) 0.0072 =98% 3.3 Media (m) - Describe la técnica para tomar un promedio. La adición de los valores numéricos juntos (x, y, z, etc.) de un análisis, y dividir esta suma entre el número n de medición, arroja la media. Expresado en términos de las unidades de datos originales. x = m = ( x t y + z ) ÷ n en donde : ~ x = m = Media o promedio ?,?,? = Mediciones individuales n = Número Total de mediciones m = promedio (a : z) (Cálculo de Excel) en donde: m = Media o promedio a:z = Representa el rango de datos en la hoja de cálculo de Excel 3.4 s = ds = stdev(a:z) (Cálculo de Excel) en donde: s = d3 = desviación estándar a:z = Representa el rango de datos en la hoja de cálculo de Excel 3.5 % RSD = s ÷ m x 100 en donde: RSD Desviación relativa estándar s =ds = Desviación estándar m = media 3.6 SR=R x 100 / V en donde: SR = Recuperación Estándar (%) R = Resultado calculado (% de complementación de RxN) V = Valor Aceptado (% de complementación de RxN) 4.0 Control de Calidad 4.1 Réplicas: 4.1.1 Incluir una repetición en la unidad de disolución con cada conjunto de muestras (para análisis de pruebas de no-liberación) . 4.1.2 Ejecute triplicados para una Prueba de Liberación (ej., Certificado de Análisis). 4.2 Blancos: 4.2.1 Incluya un blanco de reactivo en la unidad de disolución con cada conjunto de muestras. 4.2.2 Incluya un blanco de matriz para análisis de ICP- OES. Use el resultado de ICP obtenido para este blanco de matriz cuando calcule los resultados de la muestra (ver Sección de Cálculo) . 4.3 Estándares: 4.3.1 Incluya un estándar interno en la unidad de disolución con cada conjunto de muestras. 4.3.2 Incluya un estándar de QC de un tercero certificado en los análisis de ICP-OES. Use esto para verificar las curvas estándares y la operación de los instrumentos . 4.4. Criterios de Aceptación: 4.4.1 Las réplicas deberán ser=6% de RSD (Ver sección de Cálculo) . 4.4.2 Estándar interno: el % de recuperación deberá ser de un 90 a un 110% del valor certificado (Ver Sección de Cálculo) . 4.4.3 Estándar de QC: el % de recuperación deberá ser de un 98 a un 102% del valor certificado (Ver Sección de Cálculo) . 4.4.4 Solución concentrada de fosfato debe ser 50.111.3 g/L como el fósforo. Esto asegurará que la muestra de T=0 sea de 250±6.3mg/L como el fósforo. 4.5 Fuera de Especificación (OOS por sus siglas en inglés) - Sigua el OOS SOP interno. 5.0 Referencias 5.1 Vea también la patente estadounidense de Anormed Patent, #5, 968, 976: "Pharmaceutical composition containing selected lanthanum carbonate hydrates" ("Composición Farmacéutica que contiene hidratos de carbonato seleccionados") .
Cualquiera y todas las referencias de literatura, patentes, solicitudes de patente u otras publicaciones aquí divulgadas se incorporan en este documento mediante referencia .
Aunque esta invención se ha descrito con referencia a modalidades particulares, debe entenderse que estas modalidades son meramente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención. Por lo tanto, debe entenderse que se pueden hacer numerosas modificaciones a las modalidades ilustrativas, y que otras configuraciones pueden divisarse sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención, según se define por las reivindicaciones que se adjuntan.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un método para la producción de un compuesto de carbonato de lantano que comprende la reacción de una sal soluble de cloruro de lantano con carbonato de amonio en un solvente a una temperatura de reacción desde alrededor de 75 grados C a alrededor de 90 grados C a un pH desde alrededor de 6.0 a 7.5, y precipitar el producto de reacción, caracterizado porque el producto de reacción es hidróxido de carbonato de lantano que incluye alrededor de 0.5% por peso o menos de sodio.
2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de cloruro de lantano relativa a la cantidad de carbonato de amonio en la reacción varia desde alrededor de 1:0.8 y alrededor de 1:4.
3. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el hidróxido de carbonato de lantano producido tiene un patrón igual al archivo de ICDD 26-815.
4. El método de la reivindicación 1, comprendiendo, además, la calcinación del producto de reacción a una temperatura entre alrededor de 400 y alrededor de 700 grados C durante al menos dos horas, para producir dioxicarbonato de lantano que comprende uno o más polimorfos de las fórmulas La2C>2C03 y La2C05, y que incluye alrededor del 0.75% por peso o menos de sodio.
5. El método de la reivindicación 4, caracterizado porque la temperatura de calcinación es de alrededor de 550 grados C.
6. El método de la reivindicación 4, caracterizado porque el dioxicarbonato de lantano resultante comprende no más de alrededor de 5% por peso del polimorfo de la fórmula La2C05.
7. El método de la reivindicación 4, caracterizado porque el dioxicarbonato de lantano resultante comprende no más de alrededor de 1% por peso del polimorfo de la fórmula La2C05.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos de carbonato de lantano seleccionados del grupo que consiste de hidróxido de carbonato de lantano que incluye alrededor de 0.5% por peso o menos de dioxicarbonato de sodio y lantano que tiene un volumen poroso de al menos 0.015 cm3/g o incluye alrededor de 0.75% por peso o menos de sodio, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición farmacéutica es una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste de tabletas para tragar, cápsulas para tragar, formas de dosis comprimidas, cápsulas de gelatina dura para tragar, cápsulas de gelatina suave para tragar, tabletas oralmente solubles, cápsulas oralmente solubles, cápsulas de gelatina dura oralmente solubles, cápsulas de gelatina suave oralmente solubles, tabletas masticables, cápsulas masticables, comprimidos masticables, polvos, salpicaduras, películas oralmente desintegrables, alimentos, confecciones, gomas, jarabes, suspensiones, emulsiones o dispersiones.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, caracterizada porque la cantidad efectiva de uno o más compuestos de carbonato de lantano varía desde alrededor de 125 mg a alrededor de 20, 000 mg, y en donde dicho compuesto de carbonato de lantano comprende dioxicarbonato de lantano de la fórmula La2Ü2C03.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, caracterizada porque la cantidad efectiva de uno o más compuestos de carbonato de lantano se selecciona del grupo que consiste de desde alrededor de 100, 125, 150, 250, 500, 750 ó 1000 mg.
11. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 8-10 para el tratamiento de una condición caracterizada por un nivel anormalmente elevado de fosfato en la sangre.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, caracterizada porque la condición se selecciona del grupo que consiste de hiperfosfatemia, enfermedad renal crónica, falla renal general, enfermedad renal de etapa terminal, e insuficiencia renal crónica.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, caracterizada porque el dioxicarbonato de lantano tiene área de superficie de BET relativamente mayor a un dioxicarbonato de lantano, que comprende más de 0.75% por peso de sodio.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, caracterizada porque el dioxicarbonato de lantano tiene volumen poroso relativamente mayor que el dioxicarbonato de lantano que comprende más de un 0.75% por peso de sodio.
15. Un método para el enlace de fosfato que comprende la reacción de una fuente de fosfato con un dioxicarbonato de lantano, y opcionalmente un hidróxido de carbonato de lantano, de cualquiera de las reivindicaciones que anteceden.
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