MX2012012084A - Composicion farmaceutica. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende efavirenz en la que el efavirenz se encuentra en la forma de nanopartículas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un fármaco antirretroviral, a un procedimiento para la preparación de tal composición, a usos terapéuticos y procedimiento de tratamiento usando la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Efavirenz es el nombre no registrado internacional para el inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (S)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona que pertenece a la clase de benzoxazinonas. El efavirenz presenta la siguiente fórmula estructural: El efavirenz es efectivo en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que es el retrovirus que provoca la destrucción progresiva del sistema inmunologico humano que da lugar al comienzo del SIDA. El efavirenz es un inhibidor de transcriptasa inversa muy potente y es efectivo contra la resistencia de la transcriptasa inversa de VIH. Es un sólido lipófilo cristalino con un coeficiente de reparto en agua con octanol logarítmico de 5,4 y una solubilidad acuosa de 9,0 pg/ml.

El efavirenz está clasificado en los fármacos de clase II (baja solubilidad, alta permeabilidad) del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. Los fármacos de clase II como efavirenz demuestran poca absorción gastrointestinal (Gl) debido la inadecuada solubilidad del fármaco en fluidos del tracto Gl. Adicionalmente el efavirenz es un sólido lipófilo cristalino con una solubilidad acuosa de 9,0 g/ml y con una baja velocidad de disolución intrínseca 1 (IDR) de 0,037 mg/cm2/min. Los fármacos con menos de 0,1 mg/cm2/min de IDR tienen disolución como una etapa limitante de la velocidad en absorción, que se ve afectada adicionalmente por el estado de alimentación/ayunas del paciente. Esto en cambio puede afectar la concentración pico en plasma. Esto puede afectar en cambio a la concentración pico en plasma, haciendo más complejo el cálculo de dosificación y dosificar regímenes.

Esto sugiere la importancia de mejorar la disolución de efavirenz. Además, la mayor parte de estas entidades químicas nuevas a pesar de su alta permeabilidad, se absorben solo en el intestino delgado superior. En consecuencia, si estos fármacos no se liberan completamente en la zona del tracto gastrointestinal, tienen baja biodisponibilidad. Por tanto, hay una necesidad de aumentar la dosis terapéutica del fármaco con el fin de obviar esta desventaja; sin embargo aumentar la dosis puede conducir a aumentar los efectos secundarios del fármaco.

Se han descrito que diversas formulaciones de la técnica anterior mejoran la solubilidad del efavirenz en el tracto Gl. Por ejemplo, uno de los enfoques usados es el encapsuiamiento del fármaco en ciclodextrinas usando la relación molar 1 :1 como se describe por parte de Indrajit y col en Macromolecular symposia en 2010, 287, 51-59. Sin embargo considerando la alta dosis de efavirenz, es difícil en la práctica desarrollar la forma de dosificación para vía oral usando ciclodextrinas.

Se han propuesto también técnicas de dispersión en sólidos y PEGilación por parte de Madhavi y col. en "Dissolution enhancement of efavirenz by soli dispersión y PEGilation techniques"; International Journal of Pharmaceutical Investigation, 2011 (1 ), 29-34, en las que el fármaco y el vehículo se añaden a un disolvente común seguido de la homogenización y la evaporación del disolvente para formar la dispersión sólida de efavirenz. Sin embargo la recristalización de dispersiones sólidas amorfas debido a la temperatura, la humedad y a la cantidad de polímero puede conducir a una reducción en la velocidad de disolución, y en consecuencia reducen la biodisponibilidad. Adicionalmente el articulo también establece que los conjugados fármaco-PEG en relaciones de 1 :1 y 1 :2 en p/p se prepararon disolviendo la efavirenz y PEG 6000 por separado en disolvente orgánico y luego vertiendo la solución del fármaco en la solución de PEG mientras se agita, incubando la mezcla durante la noche y luego evaporando el disolvente para dar el compuesto PEGilado. Sin embargo la PEGilación es un procedimiento complejo que requiere muchas etapas de procesamiento.

El documento WO99/61026 describe una forma de dosificación en comprimido de efavirenz en la que se añade lactosa extragranularmente para obtener una formulación de comprimido estable que es bioequivalente con la formulación en cápsula de efavirenz. Sin embargo la patente no proporciona datos de bioequivalencia alguna.

El documento US6555133 B2 proporciona mejores fórmulas de dosificación para vía oral de efavirenz que contienen uno o más super-disgregantes que mejoran la velocidad de disolución del fármaco en el tracto gastrointestinal con lo que se mejora la velocidad y la extensión de la absorción de fármaco en el cuerpo. Sin embargo el uso de mayor cantidad de un super-disgregante como almidón glicolato de sodio puede conducir a un efecto negativo en la disgregación de los comprimidos debido a la formación de una capa de gel viscosa formada por almidón glicolato de sodio que puede formar una barrera gruesa para la penetración adicional del medio de disgregación y ocultar la disgregación de los comprimidos [Development of Fast Dispersible Aceclofenac Tablets: Effect of Functionality of Superdisintegrant, C. Mallikarjuna Setty y col.; Received 7 de Febrero, 2007; revisado el 16 de Enero de 2008; aceptado 12 de Marzo de 2008].

Por tanto la mejora de la solubilidad de efavirenz y con ello su biodisponibilidad por vía oral a la vez que se reduce la dosis de fármaco constituye uno de los aspectos más prometedores especialmetne para el sistema de liberación de fármaco por vía oral. Es deseable proporcionar composiciones de efavirenz que muestren mejor biobisponibiliad en comparación con las formulaciones de la técnica anterior. Por tanto aún hay una necesidad no cubierta de desarrollar una formulación de efavirenz con mejor solubilidad y propiedades de disolución del fármaco.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de efavirenz que presente una solubilidad y una disolución mejoradas.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica que comprenda efavirenz.

De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona una composición que comprende efavirenz en la forma de partículas, en la que sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de partícula inferior o igual a 1 micrómetro.

En una realización preferida la composición comprende adicionalmente al menos un estabilizante de superficie, al menos un agente reforzante de la viscosidad y al menos un polímero, en la que sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de partícula inferior o igual a 1 micrómetro.

En una realización preferida todas las partículas tienen un tamaño de partícula superior a 1 nanómetro.

La composición descrita anteriormente puede comprender una composición farmacéutica, o se puede usar para formar una composición farmacéutica.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende efavirenz o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, derivado, hidrato, polimorfo, o mezclas de los mismos en la que el tamaño de partícula de efavirenz se encuentra en un intervalo nanométrico.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende efavirenz o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, derivado, hidrato, polimorfo, o mezclas de los mismos en la que el tamaño de partícula de efavirenz se encuentra en un intervalo nanométrico.

De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención se proporciona un procedimiento de tratamiento que usa una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el perfil de disolución de la la composición de efavirenz triturada a tamaño nanométrico preparada de acuerdo con la presente invención frente a la composición de la técnica anterior.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El efavirenz es un fármaco de clase II que presenta baja solubilidad y baja disolución.

La biodisponibilidad es el grado en el que un fármaco comienza a estar disponible para el tejido diana tras administración. Muchos factores pueden afectar a la biodisponibilidad incluyendo la forma de dosificación, el tamaño de partícula, diversas propiedades, por ejemplo, la velocidad de disolución del fármaco. La poca biodisponibilidad es un problema importante que se encuentra en el desarrollo de composiciones farmacéuticas, de forma particular para aquellos que contienen un principio activo que es poco soluble en agua. Fármacos poco solubles en agua, es decir, aquellos que tienen una solubilidad menor de aproximadamente 10 mg/ml, tienden a ser eliminados del tracto gastrointestinal antes de ser absorbidos en la circulación. Por tanto el desarrollo de formulaciones de efavirenz constituye un reto para un inventor. Los inventores de la presente invención han encontrado de forma sorprendente que la propiedad de disolución de efavirenz ha mejorado en gran medida reduciendo el tamaño de partícula de efavirenz hasta tamaño nanométrico conduciendo así a mejor absorción y biodisponibilidad del fármaco desde el tracto Gl.

La presente invención proporciona de este modo una composición farmacéutica que comprende efavirenz en forma nanométrica y un procedimiento para la preparación de la misma.

El término "efavirenz" tal como se usa en esta invención en toda la memoria descriptiva y reivindicaciones se usa en sentido amplio para incluir no solo efavirenz sino sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, derivados, profármacos, mezclas racémicas y polimorfos de los mismos.

La nanonización de fármacos hidrófobos implica por lo general la producción de cristales de tamaño nanométrico de fármaco mediante precipitación química [tecnología bottom-up] o disgregación [tecnología top-down]. Se pueden usar diferentes procedimientos para reducir el tamaño de partícula de los fármacos hidrófobos por ejemplo: Huabing Chen y col, describen los diversos procedimientos para desarrollar nanoformulaciones en "Nanonization strategies forpoorly water-soluble drugs", Drug Discovery Today, Volumen 00, número 00, Marzo 2010.

Las nanopartículas de la presente invención se pueden obtener mediante cualquiera de los procedimientos tales como, pero sin limitarse a estos, trituración, precipitación y homogenización.

De acuerdo con una realización de la presente invención, el procedimiento de trituración comprende la dispersión de partículas de efavirenz en un medio de dispersión líquido en el que efavirenz es poco soluble, seguido de aplicación de medios mecánicos en presencia de medios de trituración como bolas de trituración para reducir el tamaño de partícula de efavirenz hasta el tamaño de partícula medio deseado.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, el procedimiento de precipitación implica la formación de partículas de tamaño nanométrico de efavirenz cristalino o semi-cristalino mediante nucleación y el crecimiento de cristales de fármaco. En un procedimiento típico, las moléculas de fármaco se disuelven primero en un disolvente orgánico apropiado tal como acetona, tetrahidrofurano o N-metil-2-pirrolidona a una concentración de supersaturacion para permitir la nucleación de las semillas de fármaco. Los nanocristales de fármaco se forman luego mediante adición de la mezcla orgánica a un antidisolvente como agua en presencia de estabilizantes tales como Tween 80, poloxámero 188 o lecitina. La elección de disolventes y estabilizantes y el procedimiento de mezcla son factores clave para controlar el tamaño y estabilidad de los nanocristales de fármaco.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, el procedimiento de homogenización implica pasar una suspensión de efavirenz cristalino y estabilizantes a través de la estrecha ranura de un homogenizador a alta presión 50000-200000 kPa (500-2000 bar). La presión genera fuerzas disruptivas poderosas tales como cavitación, colisión y cizallamiento, que disgregan las partículas gruesas en nanopartículas.

De acuerdo con una realización más de la presente invención, el procedimiento de secado por liofilización implica la atomización de una solución de efavirenz acuosa en una cámara de pulverización rellena con un líquido criogénico (nitrógeno líquido) o refrigerante de halocarbono tal como clorofluorocarbono o fluorocarbono. El agua se elimina por sublimación una vez que solidifican las gotas de líquido.

De acuerdo con otra realización más de la presente invención, el procedimiento de la tecnología de fluidos supercríticos implica la cristalización controlada de efavirenz de la dispersión en fluidos supercríticos, dióxido de carbono.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, el procedimiento de técnica de evaporación en emulsión/disolvente doble implica la preparación de emulsiones de aceite/agua (o/w) con eliminación subsiguiente de la fase de aceite mediante evaporación. Las emulsiones son preparadas emulsionando la fase orgánica que contiene efavirenz, polímero y disolvente orgánico en una solución acuosa que contiene emulsionante. El disolvente orgánico difunde fuera de la fase polimérica a la fase acuosa y luego se evapora, formando nanopartículas poliméricas cargadas de efavirenz.

De acuerdo con una realización adicional de la presente invención, el procedimiento de PRINT (Particle replication in non-wetting templates) implica el uso de un molde fiuoropoiimérico de baja energía superficial que permite la litografía de impresión de alta resolución, para fabricar una variedad de partículas orgánicas. PRINT puede manipular de forma precisa el tamaño de partícula de efavirenz variando de 20 nm a más de 100 nm.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, el procedimiento de condensación térmica implica el uso de generador de aerosol capilar (CAG) para producir aerosoles de tamaño submicrómico a nanométrico por condensación a alta concentración a partir de soluciones de efavirenz.

De acuerdo con otra realización más de la presente invención, el procedimiento de ultrasonidos implica la aplicación de ultrasonidos durante la síntesis de partícula o la precipitación, lo que conduce a menores partículas de efavirenz y mayor uniformidad de tamaño.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, el procedimiento de secado por pulverización implica suministrar la solución de alimentación a temperatura ambiente y bombearla a través de la boquilla donde se atomiza con el gas de la boquilla. La solución atomizada se seca luego mediante precalentamiento del gas de secado en una cámara especial para eliminar la humedad del agua del sistema, formando así partículas secas de efavirenz.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la nanonízación de efavirenz implica la trituración hasta tamaño nanométrico de efavirenz con al menos un estabilizante de superficie, al menos un agente reforzante de la viscosidad y al menos un polímero.

El efavirenz triturado hasta tamaño nanométrico de acuerdo con la presente invención muestra un tamaño de partícula inferior o igual a 5 pm, preferiblemente inferior o igual a 3 pm, más preferiblemente inferior o igual a 1 pm.

La presente invención proporciona de este modo una composición farmacéutica que comprende gránulos de efavirenz triturados hasta tamaño nanométrico en la que los gránulos comprenden al menos un estabilizante de superficie, al menos un agente reforzante de la viscosidad y al menos un polímero junto con efavirenz y de forma opcional otros vehículos farmacéuticamente aceptables.

La expresión estabilizador de superficie de acuerdo con las presentes invenciones significa un tensioactivo que es capaz de estabilizar la mayor carga de superficie del fármaco molido a tamaño nanométrico. Es adecuado cualquier tensioactivo, pudiendo ser anfótero, no iónico, catiónico o aniónico. Tensioactivos adecuados pueden estar incluidos en la forma de dosificación sólida según se proporciona en la presente invención. Ejemplos no limitantes de grupos aniónicos, catiónicos, no iónicos y anfóteros incluyen, polisorbatos; dodecilsulfato de sodio (laurilsulfato de sodio); óxido de laurildimetilamina; docusato de sodio; bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB); alcoholes polietoxilados; polioxietilensorbitán; octoxinol; N-óxido de ?,?-dimetildodecilamina; bromuro de hexadeciltrimetilamonio, polioxil 10 lauriléter, Brij, sales biliares, (deoxicolato de sodio, colato de sodio), aceite polioxílico de ricino; etoxilato de nonilfenol; ciclodextrinas; lecitina; cloruro de metilbencetonio; carboxilatos; sulfonatos; sulfonato de petróleo; alquilbencenosulfonatos; naftalensulfonatos; sulfonatos de olefina; sulfatos de alquilo, sulfatos, aceites y grasas naturales sulfatados, ésteres sulfatados; alcanolamidas sulfatadas; alquilfenoles, alcohol alifático etoxilado, tensioactivos de polioxietileno, ésteres de ácido carboxílico; ésteres de polietilenglicol; éster de anhidrosorbitol y sus derivados etoxilados, ésteres de glicol de ácidos grasos; amidas de ácido carboxílico; condensados de monoalcanolamina; amidas de polioxietileno y ácido graso; sales de amonio cuaternario; aminas con enlaces amida, polioxietilenalquilaminas y alicíclicas, ?,?,?,? tetraquisetilendiaminas, 2-alquil-1-hidrox¡etil-2-imidazolinas¡ ácido N-coco-3-aminopropiónico / sal sódica del mismo, sal disódica de N-sebo-3-iminodipropionato disódico; hidróxido de N-carboximetil-n-dimetil-n-9-octadecenilamonio; sal sódica de n-cocoamidetil-n-hidroxietilglicina etc.

El término reforzante de la viscosidad significa excipientes que son capaces de estabilizar las partículas de tamaño nanométrico mediante aumento de la viscosidad de la formulación y evitando de este modo la interacción física de nanopartículas en las condiciones de operación empleadas. Ejemplos de tales excipientes son derivados de azúcares, tales como lactosa, sucrosa, sacarosa, almidón hidrolizado (maltodextrina) y similares. Son también adecuadas mezclas.

Ejemplos adecuados de polímeros incluyen, pero sin limitarse a estos, derivados de celulosa como hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros de metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetileno y carboximetilhidroxietilcelulosa; acrílicos como ácido acrílico, acrilamida, y polímeros y copolímeros de anhídrido maleico. Son también adecuadas combinaciones de polímeros.

La presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica, comprendiendo el procedimiento las etapas de: homogenízar un fármaco, al menos un agente tensioactivo, al menos un agente reforzante de la viscosidad, al menos un polímero, para producir una dispersión homogenizada del fármaco en el agente tensioactivo, el agente reforzante de la viscosidad y el polímero; triturar hasta tamaño nanométrico la dispersión homogenizada de la etapa uno para producir una suspensión triturada a tamaño nanométrico; adsorbiendo la suspensión triturada a tamaño nanométrico en un vehículo para formar gránulos.

En una realización el peso en porcentaje del principio activo en la suspensión varía del 5 % al 60 % en p/p.

Los granulos pueden ser encapsulados en cápsulas o bien ser prensados para formar comprimidos o pueden proporcionarse como bolsas o ser proporcionados como polvos para reconstitución.

La forma de dosificación sólida de acuerdo con la presente invención puede estar opcionalmente recubierta. Más preferiblemente la formulación puede recubrirse con sellado y recubrirse adicionalmente con película.

De forma alternativa la suspensión triturada a tamaño nanométrico se puede usar para formular formas de dosificación líquidas como suspensión.

El término vehículo usado en esta invención incluye uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables, pero sin limitarse a estos, vehículos, diluyentes o cargas, aglutinantes, lubricantes, agentes de deslizamiento y disgregantes.

Ejemplos no limitantes de vehículos, diluyentes o cargas farmacéuticamente aceptables adecuados para uso en la forma de dosificación sólida según se proporciona por la presente invención incluyen lactosa (por ejemplo, lactosa liofilizada, a-lactosa, ß-lactosa), lactosa disponible con el nombre comercial Tablettose, diversas calidades de lactosa con el nombre comercial Pharmatose u otras formas comercialmente disponibles de lactosa, lactitol, sacarosa, sorbitol, manitol, dextratos, dextrinas, dextrosa, maltodextrina, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa microcristalina disponible con el nombre comercial Avicel), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (poco sustituida), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetileno, carboxímetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz y almidón de arroz) y similares.

Pueden estar incluidos también en la forma de dosificación sólida agentes de deslizamiento y lubricantes típicos, según se proporciona por la presente invención. Ejemplos no limitantes incluyen ácido esteárico y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio u otros estearatos metálicos), talco, ceras (por ejemplo, ceras microcristalinas) y glicéridos, aceite mineral ligero, PEG, ácido silícico o un derivado o sal del mismo (por ejemplo, silicatos, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal y polímeros de los mismos, crospovidona, aluminosilicato de magnesio y/o aluminometasilicato de magnesio), éster de sucrosa de ácidos grasos, aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado) , o mezclas de los mismos o cualquier otro lubricante adecuado.

De forma adecuada se encuentran también presentes uno o más aglutinantes en la forma de dosificación sólida según se proporciona por la presente invención y son ejemplos no limitantes de aglutinantes adecuados, por ejemplo, polívinilpirrolidona (también conocida como povidona), polietilenglicol(es), acacia, ácido algínico, agar, carragenano cálcico, derivados de celulosa tales como etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, dextrina, gelatina, goma arábiga, goma guaré, tragacanto, alginato sódico, o mezclas de los mismos o cualquier otro aglutinante adecuado.

Pueden estar también presentes en la formulación de acuerdo con la presente invención disgregantes adecuados, que incluyen, pero sin limitarse a estos hidroxilpropilcelulosa (HPC), HPC de baja densidad, carboximetilcelulosa (CMC), CMC sódica, CMC cálcica, croscarmelosa sódica; almidones ejemplificados con los ejemplos de cargas y también carboximetilalmidón, hidroxilpropilalmidón, almidón modificado; celulosa cristalina, almidón glicolato sódico; ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio o sus equivalentes y cualquier combinación de los mismos.

En una realización de la presente invención se proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, comprendiendo tal procedimiento la etapa de 1o homogenizar la dispersión de efavirenz, docusato de sodio, sucrosa, HPMC. 2° Triturar a tamaño nanométrico la dispersión homogenizada de la etapa uno. 3o Adsorber la suspensión triturada a tamaño nanométrico de la etapa 2 en una mezcla de lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y crospovidona para formar gránulos.

En otra realización preferida más de la presente invención- se proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica, comprendiendo el procedimiento: (1) preparación de una dispersión de efavirenz con docusato de sodio, HPMC, laurilsulfato de sodio y sucrosa en agua purificada en condiciones de agitación (2). Homogenización de la etapa (1) dispersión y luego trituración hasta tamaño nanométrico de la dispersión homogenizada (3) Adsorción del fármaco triturado a tamaño nanométrico mediante pulverización de la suspensión triturada a tamaño nanométrico en mezcla de lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y crospovidona en granulador de lecho fluidizado. (4) Secado y combinación de los gránulos obtenidos. (5) Lubricación de los gránulos y finalmente prensado en comprimidos (6) Los comprimidos obtenidos se recubrieron con sellado y luego se recubrieron con película.

La composición de efavirenz triturada a tamaño nanométrico preparada de acuerdo con la presente invención mostró un perfil de disolución que demuestra una mejora frente a la composición de la técnica anterior como se evidencia en la figura 1. Esto podría conducir adicionalmente a una biocompatibilidad considerablemente mejor del principio activo en comparación con la obtenida con las composiciones de la técnica anterior. Adicionalmente como se puede observar de los datos de disolución una dosis adecuada de efavirenz que se puede administrar de acuerdo con la presente invención puede estar en el intervalo de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg, lo que puede conducir a efectos secundarios reducidos del principio activo.

Se proporciona adicionalmente con la presente invención una forma de dosificación sólida sustancialmente como se describe a continuación, para uso en el tratamiento de trastornos o afecciones que responden a, o son evitados, mejorados o eliminados con la administración de efavirenz. Más preferiblemente se proporciona adicionalmente con la presente invención una forma de dosificación sólida sustancialmente como se describe a continuación, para uso en el tratamiento de virus de inmunodeficiencia humana [VIH]. El efavirenz se usa también en combinación con otros agentes antiretrovirales como parte de un régimen de profilaxis post-exposición extendido para reducir el riesgo de infección con VIH en personas expuestas a un riesgo significativo.

Se puede apreciar a partir del procedimiento anteriormente citado de descripción de tratamiento de acuerdo con la presente invención que puede ser beneficioso proporcionar, recomendar o etiquetar una forma de dosificación sólida de acuerdo con la presente invención para administración con uno o más compuestos terapéuticamente activos distintos usados para el tratamiento de infección con VIH.

La presente invención se explica adicionalmente con los siguientes ejemplos no limitativos y con la ayuda del perfil de disolución de comprimidos de efavirenz preparados de acuerdo con la presente invención con comprimidos innovadores.

El siguiente ejemplo es únicamente a título ilustrativo de la invención y no pretende limitar el alcance de la presente invención en modo alguno.

Ejemplo 1 Fórmula: Procedimiento: 1. Se preparó una dispersión de efavirenz con docusato de sodio, HPMC, lauriisulfato de sodio y sucrosa en agua purificada en condiciones de agitación. 2. Se homogenizó la anterior dispersión y luego se trituró hasta tamaño nanométrico. 3. Se adsorbió la suspensión de fármaco triturado a tamaño nanométrico mediante pulverización en mezcla de lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y crospovidona en un granulador de lecho fluidizado . Se tamizaron y lubricaron los gránulos obtenidos 5. Se prensaron finalmente los gránulos lubricados en comprimidos 6. Los comprimidos obtenidos se recubrieron con sellado y luego se recubrieron con película.

Ejemplo 2 Fórmula: Procedimiento: 1. Se preparó una dispersión de efavirenz con docusato de sodio, HPMC, lauriisulfato de sodio y sucrosa en agua purificada en condiciones de agitación. 2. Se homogenizó la anterior dispersión y luego se trituró hasta tamaño nanométrico. 3. Se adsorbió la suspensión de fármaco triturado a tamaño nanométrico mediante pulverización en mezcla de lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y crospovidona en un granulador de lecho fluidizado 4. Se tamizaron y lubricaron los gránulos obtenidos 5. Se prensaron finalmente los gránulos lubricados en comprimidos 6. Los comprimidos obtenidos se recubrieron con sellado y luego se recubrieron con película.

Ejemplo 3. Disolución de una composición de acuerdo con la invención y una composición de acuerdo con la técnica anterior.

De acuerdo con la presente invención se llevó a cabo un estudio de disolución en un medio acuoso que contiene un tensioactivo, 2 % de SLS. Se usó el procedimiento de las paletas (Farmacopea de EEUU) en las siguientes condiciones: volumen de medio 1000 mi; temperatura del medio: 37 °C; velocidad de rotación de las palas 50 rpm; muestras tomadas: cada 10 minutos.

Tabla 1 : La composición de acuerdo con la presente invención consistía en comprimidos de 300 mg de efavirenz preparados de acuerdo con el ejemplo 2. La composición de la técnica anterior contenía efavirenz [600mg], croscarmelosa sódica, hidroxipropiicelulosa, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, y laurilsulfato de sodio.

Los resultados obtenidos se muestran gráficamente en la figura 1 en la que se muestra el porcentaje de disolución. Como se muestra en la tabla 1 y en la figura 1 , aproximadamente el 75 % del principio activo de la composición de tamaño nanométrico disuelto en 10 minutos y casi el 100 % del principio activo disuelto dentro de una hora mientras que la formulación de la técnica anterior se disolvió sólo el 88 % en una hora. Estos resultados muestran claramente que las composiciones de la presente invención tienen un perfil de disolución que es manifiestamente mejor que la composición de la técnica anterior.

Será fácilmente evidente para un especialista en la técnica que se pueden realizar sustituciones y modificaciones variables para la invención descrita en este documento sin apartarse del espíritu de la invención. Por tanto, se debería entender que aunque la presente invención se ha descrito de forma específica con las realizaciones preferidas y los especialistas en la técnica pueden recurrir a características opcionales, modificación y variación de los conceptos descritos en esta invención, tales modificaciones y variaciones se considera que se encuentran dentro del alcance de la invención.

Se tiene que entender que la fraseología y terminología se usa en esta invención a título descriptivo y no debería entenderse como limitante. El uso de "incluir", "comprender" o "tener" y variaciones de los mismos en esta invención se entiende que comprende los elementos enumerados anteriormente y equivalentes de los mismos así como también elementos adicionales.

Se debería observar que tal como se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "una", "un" y "el" incluye referencias plurales a menos que el contexto indique claramente otra cosa.

Claims (35)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende efavirenz en la forma de partículas, caracterizada porque sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de partícula inferior o igual a 1 micrómetro.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además al menos un estabilizante de superficie, al menos un agente reforzante de la viscosidad y al menos un polímero, en la que sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de partícula inferior o igual a 1 micrómetro.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el estabilizante de superficie es un tensioactivo.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el tensioactivo es un tensioactivo anfótero, no iónico, catiónico o aniónico.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizada porque el tensioactivo es un polisorbato; dodecilsulfato de sodio (lauriisulfato de sodio); óxido de laurildimetilamina; docusato de sodio; bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB); un alcohol polietoxilado; un polioxietilensorbitán; octoxinol; N-óxido de N,N-dimetildodecilamina; bromuro de hexadeciltrimetilamonio, polioxil 10 lauriléter, Brij, una sal biliar, tal como deoxicolato de sodio o colato de sodio; un aceite polioxílíco de ricino; etoxilato de nonilfenol; una ciclodextrina; lecitina; cloruro de metilbencetonio; un carboxilato; un sulfonato; un sulfonato de petróleo; un alquilbencenosulfonato; un naftalensulfonato; y sulfonato de olefina; un tensioactivo de sulfato; un sulfato de alquilo; un aceite o grasa naturales sulfatados; un éster sulfatado; una alcanolamida sulfatada; un alquilfenol, opcionalmente etoxilado y sulfatado; un alcohol alifático etoxilado; polioxietileno; un éster carboxílico; un éster de polietilenglicol; un éster de anhidrosorbitol o un derivado etoxilado del mismo; un éster de glicol de un ácido graso; una amida de ácido carboxílico; un condensado de monoalcanolamina; una amida de polioxietileno y ácido graso; una sal de amonio cuaternario; una amina con enlaces amida; una polioxietilenalquilamina; una polioxietilenamina alicíclica; una ?,?,?,? tetraquisetilendiamina sustituida; una 2-alquil-1-hidroxietil-2-imidazolina; ácido N-coco-3-aminopropiónico o una sal sódica del mismo; sal disódica de N-sebo-3-iminodipropionato disódico; hidróxido de N-carboximetil-n-dimetil-n-9-octadecenilamonio; sal sódica de n-cocoamidetil-n-hidroxietilglicina; o mezclas de los mismos.

6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el tensioactivo es docusato de sodio y/o lauriisulfato de sodio.

7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el agente reforzante de la viscosidad es lactosa; sucrosa; sacarosa; un almidón hidrolizado, tal como maltodextrina; o mezclas de los mismos.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el agente reforzante de la viscosidad es sucrosa.

9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el polímero es hidroxipropilcelulosa; hidroximetilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; un polímero de metilcelulosa; hidroxietilcelulosa; carboximetilcelulosa sódica; carboximetilenhidroxietilcelulosa y/o carboximetilhidroxietilcelulosa; un polímero acrílico, tal como ácido acrílico, acrilamida, y polímeros y copolimeros de anhídrido maleico; o una combinación de los mismos; o mezclas de los mismos.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa.

11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque todas las partículas tienen sustancialmente un tamaño de partícula superior a 1 nanómetro.

12. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dichas partículas se han adsorbido sobre la superficie del vehículo.

13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la composición como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el vehículo comprende: uno o más diluyentes o cargas; uno o más aglutinantes; uno o más lubricantes; uno o más agentes de deslizamiento; uno o más disgregantes; o una mezcla de los mismos.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizada porque el vehículo comprende lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y crospovidona o mezclas de los mismos.

16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, 14 ó 15, caracterizada porque se encuentra en la forma de una forma de dosificación en comprimido, una forma de dosificación en polvo, una forma de dosificación en cápsula una forma de dosificación en líquido.

17. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende las etapas de: homogenizar el efavirenz, al menos un estabilizante de superficie, al menos un agente reforzante de la viscosidad y al menos un polímero para producir una dispersión homogenizada del efavirenz en el agente tensioactivo, el agente reforzante de la viscosidad y el polímero; triturar dicha dispersión homogenizada para producir una suspensión de partículas que presenta un tamaño de partícula inferior o igual a 1 micrómetro; y adsorber la suspensión triturada en un vehículo para formar gránulos.

18. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque los gránulos son prensados para formar comprimidos, o son encapsulados en cápsulas, o se proporcionan como una forma de dosificación en polvo.

19. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque los gránulos se usan para formar una formulación de dosificación líquida.

20. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque el estabilizante de superficie es un tensioactivo.

21. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el tensioactivo es un tensioactivo anfótero, no iónico, catiónico o aniónico.

22. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20 ó 21 , caracterizado porque el tensioactivo es un polisorbato; dodecilsulfato de sodio (laurilsulfato de sodio); óxido de laurildimetilamina; docusato de sodio; bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB); un alcohol polietoxilado; un polioxietilensorbitán; octoxinol; N-óxido de N.N-dimetildodecilamina; bromuro de hexadeciltrimetilamonio, polioxil 10 lauriléter, Brij, una sal biliar, tal como deoxicolato de sodio o colato de sodio; un aceite polioxílico de ricino; etoxilato de nonilfenol; una ciclodextrina; lecitina; cloruro de metilbencetonio; un carboxilato; un sulfonato; un sulfonato de petróleo; un alquilbencenosulfonato; un naftalensulfonato; y sulfonato de olefina; un tensioactivo de sulfato; un sulfato de alquilo; un aceite o grasa naturales sulfatados; un éster sulfatado; una alcanolamida sulfatada; un alquilfenol, opcionalmente etoxilado y sulfatado; un alcohol alifático etoxilado; polioxietileno; un éster carboxílico; un éster de polietilenglicol; un éster de anhidrosorbitol o un derivado etoxilado del mismo; un éster de glicol de un ácido graso; una amida de ácido carboxílico; un condensado de monoalcanolamina; una amida de polioxietileno y ácido graso; una sal de amonio cuaternario; una amina con enlaces amida; una polioxietilenalquilamina; una polioxietilenamina alicíclica; una ?,?,?,? tetraquisetilendiamina sustituida; una 2-alquil-1-hidroxietil-2-imidazolina; ácido N-coco-3-aminopropiónico o una sal sódica del mismo; sal disódica de N-sebo-3-iminodipropionato disódico; hidróxido de N-carboximetil-n-dimetil-n-9-octadecenilamonio; sal sódica de n-cocoamidetil-n-hidroxietilglicina; o mezclas de los mismos.

23. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, 21 ó 22, caracterizado porque el tensioactivo es docusil sódico y/o laurilsulfato de sodio.

24. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado porque el agente reforzante de la viscosidad es lactosa; sucrosa; sacarosa; un almidón hidrolizado, tal como maltodextrina; o una mezcla de los mismos.

25. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el agente reforzante de la viscosidad es sucrosa.

26. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, caracterizado porque el polímero es hidroxipropilcelulosa; hidroximetilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; un polímero de metilcelulosa; hidroxietilcelulosa; carboximetilcelulosa sódica; carboximetilenhidroxietilcelulosa y/o cárboximetilhidroxietilcelulosa; un polímero acrílico, tal como ácido acrílico, acrilamida, y polímeros y copolímeros de anhídrido maleico; o una combinación de los mismos; o una mezcla de los mismos.

27. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa.

28. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque todas las partículas tienen sustancialmente un tamaño de partícula superior a 1 nanómetro.

29. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 28, caracterizado porque el vehículo comprende: uno o más diluyentes o cargas; uno o más aglutinantes; uno o más lubricantes; uno o más agentes de deslizamiento; uno o más disgregantes; o una mezcla de los mismos.

30. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 29, caracterizado porque el vehículo comprende lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y crospovidona o mezclas de los mismos.

31. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 30, caracterizado porque la suspensión triturada se adsorbe sobre las partículas mediante pulverización de la suspensión sobre los gránulos en un granulador de lecho fluidizado.

32. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 31 , caracterizado porque comprende además los pasos de secar y combinar los gránulos tras la etapa de adsorción de la suspensión triturada.

33. Una composición caracterizada porque comprende efavirenz en la forma de partículas, en la que sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de partícula inferior o igual a 1 micrómetro, para uso en el tratamiento de VIH.

34. El uso de una composición que comprende efavirenz en la forma de partículas, en el que sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de partícula inferior o igual a 1 micrómetro, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de VIH.

35. Un procedimiento de tratamiento de VIH, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende efavirenz en la forma de partículas, en la que sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de partícula inferior o igual a 1 micrómetro. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Una composición farmacéutica que comprende efavirenz en la que el efavirenz encuentra en la forma de nanopartículas.