MX2012011912A

MX2012011912A - Combinacion que comprende un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa dependiente de ciclia (cdk4/6) y un inhibidor de mtor para tratar cancer.

Info

Publication number: MX2012011912A
Application number: MX2012011912A
Authority: MX
Inventors: Sunkyu Kim; Christopher Thomas Brain; Hong Zhang; Maria Borland; Shivang Doshi; Jianguo Ma; Josh Murtie
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2010-04-13
Filing date: 2011-04-12
Publication date: 2012-11-16
Also published as: ES2689177T3; AU2011240735B2; CN102869358B; RU2589696C2; US20130035336A1; RU2012148133A; CN102869358A; MX346379B; WO2011130232A1; US20160008367A1; US20180207163A1; JP5918214B2; EP2558092A1; EP2558092B1; KR20130098151A; AU2011240735A1; KR101830455B1; CA2800327A1; JP2013523885A

Abstract

Una combinación de un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de mTOR para el tratamiento de cáncer.

Description

COMBINACION QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE CINASA 4 DEPENDIENTE DE CICLINA O CINASA DEPENDIENTE DE CICLINA (CDK4/6) Y UN INHIBIDOR DE mTOR PARA TRATAR CANCER CAMPO DE LA INVENCION Una combinación de un inhibidor del objetivo mamífero de rapamicina y un inhibidor de cinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4/6) para el tratamiento de tumores sólidos y malignidades hematológicas. Esta invención también se refiere al uso de la combinación de los mismos, en el manejo de enfermedades hiperproliferativas como el cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El desarrollo de tumor está cercanamente asociado con la alteración genética y des-regulación de las CDKs y sus reguladores, lo que sugiere que los inhibidores de las CDKs podrían ser agentes terapéuticos anti-cáncer útiles. En efecto, los resultados iniciales sugieren que las células transformadas y las células normales difieren en sus requerimientos para, por ejemplo, ciclina D/CDK4/6 y que podría ser posible desarrollar agentes anti-neoplásicos novedosos carentes de la toxicidad general al hospedero observada con los fármacos citotóxicos y citostáticos convencionales.

La función de las CDKs es fosforilar y por lo tanto activar o desactivar ciertas proteínas, incluyendo por ejemplo proteínas de retinoblastoma, laminas, histona H1, y componentes del husillo mitótico. El paso catalítico mediado por las CDKs implica una reacción de fosfo-transferencia desde el ATP hacia el substrato de la enzima macromolecular. Se ha encontrado que varios grupos de compuestos (revisados, por ejemplo, en Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634) poseen propiedades anti-proliferativas en virtud del antagonismo de ATP específico de CDK.

A un nivel molecular la mediación de la actividad del complejo CDK/ciclina requiere una serie de eventos de fosforilación estimuladora o inhibidora, o desfosforilación. La fosforilación de CDK es efectuada por un grupo de cinasas activadoras de CDK (CAKs) y/o cinasas tales como weel, Myt1 y Mik1. La desfosforilación es efectuada por fosfatasas tales como cdc25(a y c), pp2a, o KAP.

La actividad del complejo CDK/ciclina también puede ser regulada por dos familias de inhibidores proteináceos celulares endógenos: la familia Kip/Cip, o la familia INK. Las proteínas INK se unen específicamente a CDK4 y CDK6. p16'nk4 (también conocida como MTS1) es un gen supresor de tumor potencial que está mutado, o suprimido, en un gran número de cánceres primarios. La familia Kip/Cip contiene proteínas tales como p2ic|P -Waf1 , P27Kip1 y p57kip2, en las cuales p21 es inducida por p53 y es capaz de inactivar al complejo CDK2/ciclina(E/A). Se han observado niveles atípicamente bajos de expresión de p27 en cánceres de mama, colon y próstata. Por el contrario, se ha demostrado que la sobre-expresión de ciclina E en tumores sólidos se correlaciona con prognosis pobre del paciente. La sobre-expresión de ciclina D1 ha sido asociada con carcinomas de esófago, de mama, de pulmón de célula escamosa, y de pulmón de célula no pequeña.

Los papeles fundamentales de las CDKs, y sus proteínas asociadas, en la coordinación y control del ciclo celular en células proliferantes han sido señalados anteriormente. Algunas de las rutas bioquímicas en las cuales las CDKs juegan un papel clave también han sido descritas. Por lo tanto, el desarrollo de monoterapias para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cánceres, utilizando agentes terapéuticos genéricamente dirigidos a las CDKs, o a CDKs específicas, es potencialmente altamente deseable. Por lo tanto, existe una necesidad continua de encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. mTOR es una proteína cinasa encontrada predominantemente en el citoplasma de la célula. Esta actúa como un regulador central de muchos procesos biológicos relacionados con la proliferación celular, angiogénesis, y metabolismo celular. mTOR ejerce sus efectos principalmente encendiendo y apagando la maquinaria de traducción de la célula, la cual incluye los ribosomas, y es responsable de la síntesis de proteínas. mTOR es un punto intracelular clave de convergencia para un número de rutas de señalización celular. mTOR lleva a cabo su función reguladora en respuesta a señales activadoras o inhibidoras transmitidas a través de estas rutas, las cuales están localizadas corriente arriba de mTOR en la célula. Estas diversas rutas de señalización son activadas por una variedad de factores de crecimiento (incluyendo los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGFs), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento 1 tipo insulina (IGF-1 )), hormonas (estrógeno, progesterona), y la presencia o ausencia de nutrientes (glucosa, aminoácidos) u oxígeno. Una o más de estas rutas de señalización podrían estar anormalmente activadas en pacientes con muchos tipos diferentes de cáncer, lo que resulta en proliferación celular des-regulada, angiogénesis de tumor, y metabolismo celular anormal.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención provee una combinación que comprende un primer agente que inhibe la ruta de CDK4/6 y un segundo agente que inhibe mTO , es decir la actividad de cinasa de mTOR y sus efectores corriente abajo. En otro aspecto, la invención provee combinaciones que incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer agente que inhibe CDK4/6, un segundo agente que inhibe la actividad de cinasa de mTOR y los efectores corriente abajo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Asimismo, la presente invención provee el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende un primer agente que inhibe la ruta de CDK4/6 y un segundo agente que inhibe la actividad de cinasa de mTOR y los efectores corriente abajo, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica de los mismos, en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer.

La presente invención tiene un uso terapéutico en el tratamiento de cáncer, particularmente cánceres positivos para proteína de retinoblastoma (proteína supresora de tumor retinoblastoma o pRb). Los tipos de dichos cánceres incluyen linfoma de célula del manto, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de pulmón de célula no pequeña, melanoma, cáncer de colon, cáncer del esófago y liposarcoma.

Las combinaciones y composiciones anteriores se pueden administrar a un sistema que comprende células o tejidos, así como a un paciente humano o un individuo animal.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra inhibiciones de crecimiento incrementadas por combinaciones de CDK4/6 e inhibidor de mTOR. Se utilizan células de linfoma de célula de manto Jeko-1 para evaluar los efectos sobre el crecimiento celular. Se muestra el % de crecimiento en comparación con el control (100%). El compuesto A1 es un inhibidor de CDK4/6 y el Compuesto B1 es un inhibidor de mTOR. Las combinaciones de A1 + B1 son inhibiciones de crecimiento observadas cuando las células Jeko-1 se tratan conjuntamente con los compuestos A1 y B1 al mismo tiempo. Las concentraciones reales utilizadas se muestran en las gráficas.

La Figura 2 es un análisis de isobolograma de una combinación de inhibidor de CDK4/6 y de mTOR en una línea de célula de linfoma de célula de manto Jeko-1. Los compuestos A1 y B1 son inhibidores de CDK4/6 y mTOR, respectivamente. La gráfica mostrada se construye utilizando las concentraciones que producen 50% de inhibiciones de crecimiento. La línea punteada 1 representa las inhibiciones de crecimiento predichas para una aditividad sencilla cuando se combinan los efectos de A1 y B1. La línea 2 es las inhibiciones de crecimiento observadas, que indica que la combinación de A1/B1 da como resultado inhibición de crecimiento sinergista fuerte.

La Figura 3 es un análisis de isobolograma de una combinación de inhibidor de CDK4/6 y de mTOR en una línea de células de cáncer de mama MDA-MB453. Los compuestos A1 y B1 son inhibidores de CDK4/6 y de mTOR, respectivamente. Similar a la Figura 2 anterior, la gráfica mostrada se construye utilizando las concentraciones que producen 50% de inhibiciones de crecimiento, en la que la línea punteada 1 representa las inhibiciones de crecimiento predichas para una aditividad sencilla. La línea 2 es las inhibiciones de crecimiento observadas, que indica que la combinación de A1/B1 da como resultado inhibición de crecimiento sinergista fuerte.

La Figura 4 muestra que una combinación del compuesto A1 con el compuesto B1 incrementa el retraso del crecimiento del tumor en el modelo de xenoinjerto de linfoma de célula de manto Jeko-1. La dosificación se detiene 35 días después del inicio del tratamiento (56 días después de la implantación) y se deja que los tumores vuelvan a crecer. El grupo de dosis de combinación tiene retraso de crecimiento de tumor incrementado significativamente (20 días).

Las Figuras 5A-5B son una combinación de compuesto A1 con el compuesto B1 que incrementa el retraso del crecimiento del tumor e inhibición del crecimiento del tumor en el modelo de xenoinjerto de carcinoma pancreático PANC-1, para volumen de tumor (Figura 5A) y porcentaje vivo (Figura 5B). La dosificación se detiene 22 días después del inicio del tratamiento y se deja que los tumores vuelvan a crecer. El grupo de dosis de combinación tiene retraso crecimiento del tumor significativamente incrementado (18 días).

La Figura 6 ilustra, cuando la combinación de Compuesto A1 inhibidor de CDK4/6 y compuesto B1 inhibidor de mTOR, se utiliza para tratar células Jeko-1, los valores de inhibición resultantes son utilizados por el software CHALICE para generar las matrices de Inhibición y de Inhibición en Exceso por Aditividad, así como los isobologramas.

La Figura 7 ilustra, cuando la combinación de compuesto A1 inhibidor de CDK4/6 y compuesto B2 inhibidor de mTOR, se utiliza para tratar células Jeko-1, los valores de inhibición resultantes son utilizados por el software CHALICE para generar las matrices de Inhibición y de Inhibición en Exceso por Aditividad, así como los isobologramas.

La Figura 8 ilustra, cuando la combinación del compuesto A4 inhibidor de CDK4/6 y compuesto B1 inhibidor de mTOR, se utiliza para tratar células Jeko-1, los valores de inhibición resultantes son utilizados por el software CHALICE para generar las matrices de Inhibición y de Inhibición en Exceso por Aditividad, así como los isobologramas.

La Figura 9 ilustra, cuando la combinación de compuesto A2 inhibidor de CDK4/6 y compuesto B1 inhibidor de mTOR, se utiliza para tratar células Jeko-1, los valores de inhibición resultantes son utilizados por el software CHALICE para generar las matrices de Inhibición y de Inhibición en Exceso por Aditividad, así como los isobologramas.

La Figura 10 ilustra, cuando la combinación de compuesto A3 inhibidor de CDK4/6 y compuesto B1 inhibidor de mTOR, se utiliza para tratar células Jeko-1, los valores de inhibición resultantes son utilizados por el software CHALICE para generar las matrices de Inhibición y de Inhibición en Exceso por Aditividad, así como los isobologramas.

La Figura 11 ilustra, cuando la combinación de compuesto A6 inhibidor de CDK4/6 y compuesto B1 inhibidor de mTOR, se utiliza para tratar células Jeko-1, los valores de inhibición resultantes son utilizados por el software CHALICE para generar las matrices de Inhibición y de Inhibición en Exceso por Aditividad, así como los isobologramas.

La Figura 12 ilustra, cuando la combinación de compuesto A5 inhibidor de CDK4/6 y compuesto B1 inhibidor de mTOR, se utiliza para tratar células Jeko-1, los valores de inhibición resultantes son utilizados por el software CHALICE para generar las matrices de Inhibición y de Inhibición en Exceso por Aditividad, así como los isobologramas.

La Figura 13 ilustra, cuando la combinación del compuesto A4 inhibidor de CDK4/6 y compuesto B2 inhibidor de mTOR, se utiliza para tratar células Jeko-1, los valores de inhibición resultantes son utilizados por el software CHALICE para generar las matrices de Inhibición y de Inhibición en Exceso por Aditividad, así como los isobologramas.

La Figura 14 ilustra, cuando la combinación de compuesto A2 inhibidor de CDK4/6 y compuesto B2 inhibidor de mTOR, se utiliza para tratar células Jeko-1, los valores de inhibición resultantes son utilizados por el software CHALICE para generar las matrices de Inhibición y de Inhibición en Exceso por Aditividad, así como los isobologramas.

La Figura 15 ilustra, cuando la combinación de compuesto A3 inhibidor de CDK4/6 y compuesto B2 inhibidor de mTOR, se utiliza para tratar células Jeko-1, los valores de inhibición resultantes son utilizados por el software CHALICE para generar las matrices de Inhibición y de Inhibición en Exceso por Aditividad, así como los isobologramas.

La Figura 16 ilustra, cuando la combinación de compuesto A6 inhibidor de CDK4/6 y compuesto B2 inhibidor de mTOR, se utiliza para tratar células Jeko- , los valores de inhibición resultantes son utilizados por el software CHALICE para generar las matrices de Inhibición y de Inhibición en Exceso por Aditividad, así como los isobologramas.

La Figura 17 ilustra, cuando la combinación de compuesto A5 inhibidor de CDK4/6 y compuesto B2 inhibidor de mTOR, se utiliza para tratar células Jeko-1, los valores de inhibición resultantes son utilizados por el software CHALICE para generar las matrices de Inhibición y de Inhibición en Exceso por Aditividad, así como los isobologramas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El progreso del ciclo celular de mamífero es un proceso estrictamente controlado en el cual las transiciones a través de las diferentes fases se conducen en una manera altamente ordenada y guardada por múltiples puntos de inspección. La proteína de retinoblastoma (pRb) es la proteína de punto de inspección para la transición de fase de G1 a S, la cual se asocia con una familia de factores de transcripción E2F para evitar su actividad en ausencia de estímulos de crecimiento apropiados. Después de estimulación con mitógeno, las células inactivas comienzan su entrada a la fase S sintetizando nuevamente D-ciclinas, las cuales son los activadores de las cinasas dependientes de ciclina 4 y 6 (CDK4/6). Una vez ligada por las ciclinas, CDK4/6 desactiva la proteína pRb a través de fosforilación y esto libera E2F para dirigir la transcripción de los genes requeridos para la fase S. La desactivación total de pRb requiere fosforilaciones por parte tanto de ciclina D-CDK4/6 como de ciclina E-CDK2, en las cuales se ha demostrado que las fosforilaciones por CDK4/6 en sitios específicos de pRb (Ser780, Ser795) son un pre-requisito para la fosforilación de ciclina E-CDK2. Además de las D-ciclinas, la actividad de CDK4/6 es regulada por p16, codificada por el gen INK4a, la cual inhibe la actividad de cinasa. Las proteínas CIP/KIP, las cuales son los inhibidores de ciclina E-CDK2, también se unen al complejo ciclina D-CDK4/6, y esto da como resultado activación adicional de CDK2 mediante secuestro de CIP/KIP lejos de su objetivo. Por lo tanto, el complejo ciclina D-CDK4/6 es un complejo de enzima clave que regula la transición de fase de G1 a S.

La ruta D-ciclina-CDK4/6-INK4a-pRb está universalmente alterada para favorecer la proliferación celular en cáncer. En la mayoría de los casos (~80%), los cánceres mantienen una pRb funcional y utilizan diferentes mecanismos para incrementar la actividad de cinasa CDK4/6. Uno de los eventos más comunes es la inactivación de p16 a través de mutaciones, deleciones y silenciamiento epigenético. En efecto, la ausencia funcional de p16 se observa frecuentemente en porciones grandes de cáncer de pulmón de célula no pequeña, melanoma, cáncer pancreático y mesotelioma. Aunado con la observación de que se ha demostrado que una mutación específica del gen de CDK4 (CDKR24C), que confiere resistencia a la unión a p16, juega un papel causal en un melanoma familiar, la ventaja de crecimiento provista por la actividad de CDK 4/6 no inspeccionada parece ser uno de los elementos clave asociados con el desarrollo de un tumor.

Otro mecanismo para incrementar la actividad de cinasa es incrementar la abundancia de D-ciclinas y esto se logra mediante translocación, amplificación y sobre-expresión del gen. El gen de ciclina D1 está translocalizado hacia la cadena pesada de inmunoglobulina en una mayoría de linfoma de células de manto y esta aberración conduce a la expresión constitutiva del gen lo que da como resultado una proliferación celular no inspeccionada. La translocación también se observa en muchos casos de mieloma múltiple. El ejemplo de la amplificación del gen se observa en cáncer del esófago de célula escamosa, en el cual se ha reportado que aproximadamente 50% de los casos alojan amplificaciones de ciclina D1. Esto sugiere que una porción grande del cáncer esofágico podría ser altamente dependiente de las cinasas activadas para su crecimiento. La amplificación de ciclina D1 con frecuencia también se detecta en cánceres de mama. Además de los defectos genéticos dirigidos relacionados con el gen de ciclina D1, su transcripción también puede ser elevada profundamente mediante oncogenes activados que son reguladores corriente arriba del gen. Los oncogenes Ras o Neu activados han demostrado promover el cáncer de mama en ratones principalmente regulando en forma positiva a ciclina D1. La supresión de los niveles de ciclina D1 o la inhibición de la actividad de cinasa fueron capaces de evitar el crecimiento de tumor tanto en las fases de iniciación como de mantenimiento, demostrando que una CDK 4/6 no inspeccionada es el elemento clave en el desarrollo de los cánceres. Otras aberraciones activadoras de rutas de mitógeno tales como V600E B-Raf en MAPK y supresiones de PTEN en PI3K también incrementan las D-ciclinas para lograr proliferaciones aceleradas, lo que sugiere que CDK4/6 también puede ser crucial para los cánceres que portan la. Por último, los genes que codifican para CDK4 y 6 también están amplificados en subconjunto de neoplasmas de humano. El gen de CDK4 está amplificado en el 100% de liposarcomas junto con el gen de MDM2, mientras que CDK6 frecuentemente está amplificada en T-LBL/ALL. Tomado junto, CDK4/6 parece ser una proteína crucial necesaria para la proliferación de numerosos cánceres humanos con una pRb funcional, incluyendo linfoma de célula de manto, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de pulmón de célula no pequeña, melanoma, cáncer de colon, cáncer esofágico y liposarcoma.

Primera modalidad general de la invención Una combinación que comprende un primer agente que es un inhibidor de cinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4/6) y un segundo agente que es un inhibidor de mTOR, en la cual el primer agente es un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual X es CR9, o N; R1 es alquilo de d.8, CN, C(0)OR4 o CONR5R6, un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, o un grupo cicloheteroalquilo de 3-14 miembros; R2 es alquilo de Ci.8, cicloalquilo de C3. 4, o un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, y en el cual R2 puede estar sustituido con uno o más alquilo de C1-8, u OH; L es un enlace, alquileno de C a, C(O), o C(0)NR10, y en el cual L puede estar sustituido o no sustituido; Y es H, R11, NR 2R13, OH, o Y es parte del siguiente grupo en el cual pueden estar presentes 0-3 R , y R es alquilo de C1-8, oxo, halógeno, o dos o más R8 pueden formar un grupo alquilo con estructura en puente; W es CR9, o N; R3 es H, alquilo de Ci-8, alqui Ci.eíR , cicloalquilo de C3-14, C(0)-alquilo de C1-8, halogenoalquilo de Ci-8, alquil(C1-8)OH, C(0)NR14R15, cianoalquilo de Ci-8, C(0)R14, alqu¡l(C0-8)-C(O)-alquil(C0.8)-NR14R15, alquil(C0.8)-C(O)OR14, NR1 R15, S02-alquilo de C^e, alquil^.8)-cicloalquilo de C3-14, CíOJ-alquiKd.f -cicloalquilo de C3.14, alcoxi de C1-8, u OH los cuales pueden estar sustituidos o no sustituidos cuando R3 no es H.

R9 es H o halógeno; R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R 3, R14, y R15 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de H, alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3.i4, un grupo cicioheteroalquilo de 3-14 miembros, un grupo arilo de C6-i4, un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, alcoxi, C(0)H, C(N)OH, C(N)OCH3, C(0)-alquilo de C1-3, alquil(C1-8)-NH2, alquil(C1-6)-OH, y en los cuales R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, y R13, R 4, y R15 cuando no son H pueden estar sustituidos o no sustituidos; m y n son de manera independiente 0-2; y en los cuales L, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, y R13, R14, y R15 pueden estar sustituidos con uno o más de alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, cicloalquilo de C3_i4, grupo heteroarilo de 5-14 miembros, grupo arilo de C 6-14, un grupo cicioheteroalquilo de 3-14 miembros, OH, (O), CN, alcoxi, halógeno, o NH2.

En una modalidad de la primera modalidad general, la combinación incluye un inhibidor de CDK4/6 de la fórmula I, en la cual R3 es H, alquilo de C1-8, cicloalquilo de C3.14, C(0)-alquilo de d-e, alquil(Ci.8)OH, cianoalquilo de C1-8, alquil(C0-8)-C(0)-alquil(Co-8)-NR 4R15, alquil(C0.8)-C(O)OR14, NR14R15, alqu¡l(Ci.e)-cicloalquilo de C3-14, C(0)-alquil(Ci.8)-cicloalquilo de C3.i4, alcoxi de C0.8, alquil(Ci. 8)R14, halogenoalquilo de Ci-8> o C(0)R14, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más de OH, CN, F, o NH2, y en los cuales R14 y R15 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de H, alquilo de 0·,_8, cicloalquilo de C3.4, alcoxi, C(0)-alquilo de C1.3, alquil(C1-8)-NH2, o alquil(Ci.6)-OH.

En otra modalidad de la primera modalidad general, la combinación incluye un inhibidor de CDK4/6 de la fórmula I, en la cual R3 es H, alquilo de C1-8, o alquil(Ci.8)OH . Incluso en otra modalidad, la combinación de la invención incluye un inhibidor de CDK4/6 de la fórmula I, en la cual Y es H, OH, o Y es parte del siguiente grupo , en el cual Y es N y W es CR9, o N; y en el cual pueden estar presentes 0-2 R8, y R8 es alquilo de C -8, oxo, o dos o más R8 pueden formar un grupo alquilo con estructura en puente.

Incluso en otra modalidad de la primera modalidad general, la presente invención incluye un inhibidor de CDK4/6 de la fórmula I en la cual L es un enlace, alquileno de Ci.8> o C(0)NH, o C(O). En otra modalidad preferida, la combinación incluye un inhibidor de CDK4/6 de la fórmula I, en la cual R2 es cicloalquilo de C3.i4- En otra modalidad, R2 es ciclopentano.

Incluso en otra modalidad de la primera modalidad general, la presente invención incluye un inhibidor de CDK4/6 de la fórmula I en la cual R es CN, C(0)OR4, CONR5R6, o un grupo heteroarilo de 5-14 miembros. Incluso en otra modalidad, R1 es CONR5R6, y R5 y R6 son alquilo de C1-8.

Incluso en otra modalidad, la presente invención incluye un inhibidor de CDK4/6 de la fórmula I en la cual X es CR9. En otra modalidad, un X es N y el otro X es CR9. En otra modalidad, la combinación incluye un inhibidor de CDK4/6 de la Fórmula I, en la cual X es CR9 y Y es en el cual m y n son 1 , y Y y W son N.

En otra modalidad de la primera modalidad general, la presente invención incluye inhibidores de CDK4/6 de la Fórmula I en la cual un X es N y el otro X es CR9. En una modalidad, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (I), tales como: En otra modalidad de la primera modalidad general, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula I en la cual X es CR9 y Y es en el cual m y n son 1 , y Y y W son N.

En otra modalidad de la Fórmula I, R3 es H, alquilo de Ci.8, cicloalquilo de C3.14, C(0)-alquilo de Ci-8, alquil^!.8)OH, cianoalquilo de C1-8, alquil(C0-8)-C(0)-alquil(Co.8)-NR1 R15, alquil(C0- 8)-C(0)OR14, NR1 R15, alquil(C1.8)-cicloalquilo de C3-14, C(0)-alquil(d. 8)-cicloalquilo de C3-14, alcoxi de C0-8, alquile!.8)R14, halogenoalquilo de C1-8, o C(0)R14, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más de OH, CN, F, o NH2, y en la cual R 4 y R 5 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de H, alquilo de C1-8, cicloalquilo de C3.14, alcoxi, C(0)-alquilo de C -3, alquil^.8)-NH2, o alquil(C1-6)-OH.

En otra modalidad de la Fórmula I, Y es H, OH, o Y es parte del siguiente grupo , en el cual Y es N y W es CR9, o N; en el cual pueden estar presentes 0-2 R8, y R8 es alquilo de Ci.8l oxo, o dos o más R8 pueden formar un grupo alquilo con estructura en puente.

En otra modalidad de la Fórmula I, L es un enlace, alquileno de C-|.8, o C(0)NH, o C(0).

R2 es cualquiera de un cicloalquilo de C3-7.

R1 es CN, C(0)OR4, CONR5R6, o un grupo heteroarilo de 5-14 miembros.

En otra modalidad de la Fórmula I, X es CR9 o X es N y el otro X es CR9 o X es CR9 y Y es en el cual m y n son 1, y Y y Wson N.

Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen: 7-ciclopentil-2-[5-(3-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]- 7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-carbonitrilo; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-fluoro-etil)- piperazin-1 - il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6- carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(4-dimetilamino- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-carboxilico; Dimetilamida del ácido 2-[5-(4-carbamo¡lmetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 2-{5-[4-(2-amino-acetil)-piperazin- 1-il]-piridin-2-ilamino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 2-[5-(3-amino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[4-(2-hidroxietil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipirazinil-5'-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-metilpiperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(3- hidroxipropil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(pirrolidin-1 -carbón i l)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((S)-2,3-dihidroxipropil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-{4-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-piperazin-1 -il}-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentii-2-{5-[4-(2-hidroxi-1 -metiletil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{6-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1 - il]-piridazin-3-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2,3-dihidroxipropil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((R)-2,3-dihidroxipropil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(4-dimetilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1 ,2']bipirazinil-5'-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(piperazin-1 -carbonil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-dimetilaminopiperidin-1 -carbonil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(1 '^'^'^',d',ß*-hexahidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metilpiperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((S)-2-hidroxipropil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡mídin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((R)-2-hidroxipropil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Metilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentíl-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -carbonil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(4-metil-pentil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-ciclopentil-piperazin-1 -il)-pirid¡n-2-ilam¡no]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(1 '-isopropil-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[(R)-4-(2-hidroxietil)-3-metil-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[(S)-4-(2-hidroxietil)-3-metil-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1 - ilmetil]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-dimetilaminoacetil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-etil-butil)piperazin-1 - il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 2-{5-[4-(2-ciclohexil-acetil)piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(3-ciclopentil- propionil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isobutilpiperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-carboxilico; Ester metílico del ácido {4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetilcarbamoil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-acético; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-isopropoxietil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Ester etílico del ácido {4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetilcarbamoil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-¡lamino)piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-acético; Ester ter-butílico del ácido 4-(6-{7-ciclopentil-6-[(2-hidroxi-etil)metil-carbamoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-piridin-3-il)piperazin-1 -carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metil-butil)piperazin-1-il]-piridin-2-rlamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[ '-(2-hidroxi-etil)-1',2,,3',4',5',6,-hexahidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino]-7H-pirrolo[2l3-d]pirimidin-6-carboxílico; Acido {4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetilcarbamoil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]piperazin-1 - il}-acético; y Acido 2-{4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetilcarbamoil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-propiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la Fórmula (I) son descritos en forma general y específica en la solicitud de patente del PCT WO2010/020675 publicada, la cual se incorpora en la presente para referencia.

Segunda modalidad general de la invención Una combinación que comprende un primer agente que es un inhibidor de cinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4/6) y un segundo agente que es un inhibidor de mTOR, en la cual el primer agente es un compuesto de la Fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la cual: la línea punteada indica un enlace sencillo o doble; A es N o CR5, en el cual R5 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; R2 y R3 se seleccionan cada uno, de manera independiente, a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo de d-C3 sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido y heteroarilo sustituido; R" se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquilo de C^-Cs sustituido, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; cuando el enlace entre X y Y es un enlace sencillo, X es CR6R7, NR8 o C = 0, y Y es CR9R10 o C = 0; cuando el enlace entre X y Y es un enlace doble, X es N o CR11, y Y es CR12; en los cuales R6 y R7 se seleccionan cada uno, de manera independiente, a partir del grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidrógeno, alquilo de d-C3, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, y heterociclilo sustituido; R8 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, y cicloalquilo de C3-C8; R9 y R 0 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de C-\-C2, o cicloalquilo de C3-C8; R11 y R12 se seleccionan cada uno, de manera independiente, a partir del grupo que consiste de halógeno, hidrógeno, alquilo de C:-C3, alcoxi de C,-C3, CN, C = NOH, C = NOCH3, C(0)H, C(0)-alquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo de C^-C3 sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -BNR13R14, -BOR13, -BC(0)R13, -BC(0)OR13, -BC(0)NR 3R14; en los cuales B es un enlace, alquilo de C1-C3 o alquilo de C1-C3 ramificado; en los cuales R13 y R14 se seleccionan cada uno, de manera independiente, a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido.

En una modalidad de la segunda modalidad general, el compuesto de la Fórmula II se selecciona a partir del grupo que consiste de Los compuestos de la Fórmula II son descritos en forma general y específica en la solicitud de patente publicada del PCT WO2007/140222, la cual se incorpora en la presente para referencia.

Tercera modalidad general de la invención Una combinación que comprende un primer agente que es un inhibidor de cinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4/6) y un segundo agente que es un inhibidor de mTOR, en la cual el primer agente es un compuesto de la Fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual R1 es alquilo de C1.6, cicloalquilo de C3.4, un grupo cicloheteroalquilo de 3-14 miembros, arilo de C6.i4, alcoxi de Ci.6) alquil(C1-6)-arilo de C6-i , alquil(C1-6)-cicloalquilo de C3.14, alquiKC^e)-grupo cicloheteroalquilo de 3-14 miembros, alquil(C1-6)-grupo heteroarilo de 5-14 miembros, alquil^.6)-OR7, alquil(C.,.e)-NRBRe, alcoxi(C1-6)-arilo de C6-i4, alquil(Ci.6)-CN, o alquil(C1-6)-C(0)OR7, los cuales pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con uno o más de alquilo de Ci-6, arilo de C6-i , hidroxilo, alquil(Ci-6)-halógeno, alcoxi(Ci-6)-halógeno, halógeno, alcoxi de C1-6, alquil(C -6)-arilo de C6.14, C(0)OR8, CN, oxo, o NR9R10; R2 es H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6. alquinilo de C2-6, hidroxilo, o halógeno; R3 y R4 son de manera independiente H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-i4, o halógeno, los cuales pueden no estar sustituidos o estar sustituidos; R5, R6, R7, R8, R9, y R10 de manera independiente son hidrógeno, alquilo de 01-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3.i4, un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, arilo de C6-14, C(0)OR11, o C(0)R11, los cuales pueden no estar sustituidos o estar sustituidos; X es N o CR 2 en los cuales R 1 y R12 son de manera independiente H, halógeno, o alquilo de C1-6.

En una modalidad de la tercera modalidad general, el compuesto de la Fórmula III en el cual R1 es alquilo de C -6, cicloalquilo de C3-14, arilo de C6-14, un grupo cicloheteroalquilo de 3-14 miembros, alquit(Ci.6)-arilo de C6-i4, alquil(C1-6)-cicloalquilo de C3-14, alquil(C .6)-grupo cicloheteroalquilo de 3-14 miembros, o alquil(Ci.6)-grupo heteroarilo de 5-14 miembros, los cuales pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con uno o más de alquilo de Ci.6, arilo de C6-14, hidroxilo, alquil(d.6)-halógeno, halógeno, alcoxi de Ci.6, alquil(C1-6)-arilo de C6-14- Los ejemplos de compuestos de la Fórmula III incluyen ([4-(5-isopropil-1 H-pi razol-4-il)-pirim id i n-2-il]-(5-piperazin-1 -il-piridin- 2-il)-amina) (N*6'*-[4-(5-isopropil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]- N *,N*4*-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4,6'-diamina).

Los compuestos de la Fórmula III son descritos en forma general y específica en la solicitud de patente publicada del PCT WO2009/071701 , la cual se incorpora en la presente para referencia.

Cuarta modalidad general de la invención Una combinación que comprende un primer agente que es un inhibidor de cinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4/6) y un segundo agente que es un inhibidor de mTOR, en la cual el primer agente es un compuesto de la Fórmula IV: en la cual: R1 es alquilo de C3.7; cicloalquilo de C4-7 opcionalmente sustituido con un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C1-6 y OH; fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci.6, C(CH3)2CN, y OH; piperidinilo opcionalmente sustituido con un ciclopropilo o alquilo de Ci.6; tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con un ciclopropilo o alquilo de C -6; o biciclo[2.2.1]heptanilo; A es CH o N; R11 es hidrógeno o alquilo de C1-4; L es un enlace, C(O), o S(0)2; V es NH o CH2; X es O ó CH2; W es O ó NH; m y n son cada uno de manera independiente 1, 2, ó 3 ición que m y n no sean ambos 3; cada R2Y está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de: alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidroxi, NH2, y -S-alquilo de C1-3; CD3; halógeno; oxo; halogenoalquilo de Ci-3; hidroxi; NH2; dimetilamino; bencilo; -C(0)-alquilo de Ci.3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de NH2, -SCH3 y NHC(0)CH3; -S(0)2-alquilo de C1-4; pirrolidinil-C(O)-; y -C(0)2-alquilo de Ci3; R4 es hidrógeno, deuterio, o C(R5)(R6)(R7); y R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno de manera independiente H o deuterio; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una modalidad de la cuarta modalidad general, el inhibidor de cínasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4/6) es un compuesto descrito por la Fórmula IV-B: IV-B L es un enlace o C(O); V es NH o CH2; X es O ó CH2; W es O ó NH; m y n son cada uno de manera independiente 1, 2, ó 3 con la condición que m y n no sean ambos 3; y cada R5 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de: alquilo de d-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidroxi, NH2, y -S-alquilo de C1.3; CD3; halogenoalquilo de Ci.3; hidroxi; NH2; dimetilamino; bencilo; -C(0)-alquilo de C -3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de NH2, -SCH3 y NHC(0)CH3; -S(0)2-alquilo de C1. ; pirrolidinil-C(O)-; y -C(0)2-alquilo de C 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de la Fórmula IV son descritos en forma general y específica en la solicitud en trámite del PCT PCT/EP2011/052353, la cual se incorpora en la presente para referencia.

Quinta modalidad general de la invención Una combinación que comprende un primer agente que es un inhibidor de cinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4/6) y un segundo agente que es un inhibidor de mTOR, en la cual el primer agente es un compuesto de la Fórmula V: V en la cual: la línea punteada representa un enlace opcional, X1, X2, y X3 se seleccionan en cada caso de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de C^Ce, alcoxi de (- Ca, alcoxialquilo de Ci-Cs, CN, N02, OR5, NR5R6, C02R5, COR5, S(0)NR5, CONR5R6, NR5COR6, NR5S02R6, S02NR5R6, y P(0)(OR5)(OR6); con la condición que por lo menos uno de X1, X2, y X3 debe ser hidrógeno; n=0-2; R1 es, en cada caso, de manera independiente, heteroátomo que se selecciona de manera independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno, y en el cual el grupo carbocíclico no está sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitrilo, alquilo inferior de C-i-C8, alcoxi inferior de C-i-C8, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, trifluorometilo, N-hidroxiacetamida, trifluorometilalquilo, amino, y monoalquilamino o dialquilamino, (CH2)mC(0)NR5Re, y 0(CH2)mC(0)OR5, con la condición que, sin embargo, haya por lo menos un átomo de carbono en el anillo carbocíclico y que si hay dos o más átomos de oxígeno de anillo, los átomos de oxígeno de anillo no están adyacentes uno con respecto al otro; T es O, S, NR7, N(0)R7, NR7R8W, o CR7R8; Q es O, S, NR7, N(0)R7, NR7R8W, C02, 0(CH2)m-heteroarilo, 0(CH2)mS(0)nR8, (CH2)-heteroarilo, o un grupo carbocíclico que contiene de 3 a 7 miembros de anillo, de los cuales hasta cuatro miembros de anillo son opcionalmente heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno, con la condición que, sin embargo, haya por lo menos un átomo de carbono en el anillo carbocíclico y que si hay dos o más átomos de oxígeno de anillo, los átomos de oxígeno de anillo no están adyacentes uno con respecto al otro, en el cual el grupo carbocíclico no está sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, trifluorometilo, N-hidroxiacetamida, trifluorometilalquilo, amino, y monoalquilamino o dialquilamino; W es un anión que se selecciona a partir del grupo que consiste de cloro, bromo, trifluoroacetato, y trietilamonio; m = 0-6; R4 y uno de X1, X2 y X3 pueden formar un anillo aromático que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno, y opcionalmente sustituido hasta con 4 grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroarilo, carboxialquilo, nitrilo, NR7S02R8, C(0)NR7R8, NR7C(0)R8, C(0)nR7, C(0)NR7S02R8, (CH2)mS(0)-nR7, (CH2)m-heteroarilo, 0(CH2)m-heteroarilo, (CH2)mC(0)NR7R8, 0(CH2)mC(0)OR7, (CH2)mS02NR7R8, y C(0)R7; R3 es hidrógeno, arilo, alquilo de Ci-C8, alcoxi de d-Ca, cicloalquilo de C3-C7, o heterociclilo de C3-C7; R5 y R6 de manera independiente son hidrógeno, alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilalqu ilo , cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterarilalquilo; o R5 y R6, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico que contiene de 3 a 8 miembros de anillo, de los cuales hasta cuatro miembros pueden ser reemplazados opcionalmente con heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxígeno, azufre, S(O), S(0)2, y nitrógeno, con la condición que, sin embargo, haya por lo menos un átomo de carbono en el anillo heterocíclico y que si hay dos o más átomos de oxígeno de anillo, los átomos de oxígeno de anillo no están adyacentes uno con respecto al otro, en el cual el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoaiquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, nitrilo, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroarilo, carboxialquilo, NR7S02R8, C(0)NR7R8, NR7C(0)R8, C(0)OR7, C(0)NR7S02R8, (CH2)mS(0)nR7, (CH2)m-heteroarilo, 0(CH2)m-heteroarilo, (CH2)mC(0)NR7R8, 0(CH2)mC(0)OR7, y (CH2)S02NR7R8; R7 y R8 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterarilalquilo; o R7 y R8, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos, pueden formar un anillo heterociclico que contiene de 3 a 8 miembros de anillo, de los cuales hasta cuatro miembros son opcionalmente heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxígeno, azufre, S(O), S(0)2, y nitrógeno, con la condición que, sin embargo, haya por lo menos un átomo de carbono en el anillo heterociclico y que si hay dos o más átomos de oxígeno de anillo, los átomos de oxígeno de anillo no están adyacentes uno con respecto al otro, en el cual el grupo heterociclico no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, nitrilo, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroarilo, carboxialquilo; y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, y profármacos del mismo.

Los compuestos de la Fórmula V son descritos en forma general y específica en la solicitud de patente publicada del PCT WO 2003/062236, la cual se incorpora en la presente para referencia.

Además de la primera hasta la quinta modalidades generales, la presente invención también se refiere a una combinación que comprende un primer agente que es un inhibidor de cinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4/6) y un segundo agente que es un inhibidor de mTOR, en la cual el primer agente es un compuesto descrito en forma general y específica en la solicitud de patente publicada del PCT WO2010/125402, la cual se incorpora en la presente para referencia o un compuesto descrito en forma general y específica en la solicitud de patente publicada del PCT WO2008/007123, las cuales se incorporan en la presente para referencia.

Los ejemplos de inhibidores de cinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4/6) específicos incluyen, pero no se limitan a: Compuesto A1: Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, el cual tiene la siguiente estructura química Compuesto A2: Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]octan-3-carbonil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-carboxílico, el cual tiene la siguiente estructura química: Compuesto A3: Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((1 R,6S)-9-metil-4-oxo-3,9-diaza-biciclo[4.2.1]non-3-il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, el cual tiene la siguiente estructura química: Compuesto A4: 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, el cual tiene la siguiente estructura química: Compuesto A5: N*6'*-[4-(5-isopropil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-N*4*,N *-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-4,6'-diamina, el cual tiene la siguiente estructura química: Compuesto A6: [4-(5-¡sopropil-1 H-pirazol-4-il)-pir¡midin-2-¡l]-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il)-am¡na, el cual tiene la siguiente estructura química: Los ejemplos de inhibidores de mTOR que se pueden utilizar para practicar la invención, incluyen Sirolimus (rapamicina, AY-22989, Wyeth), Everolimus (RAD001, Novartis), Temsirolimus (CCI-779, Wyeth) y Deferolimus (AP-23573/MK-8669, Ariad/Merck & Co), AP23841 (Ariad) AZD-8055 (AstraZeneca) , Ku-0063794 (AstraZeneca, Kudos), OSI-027 (OSI Pharmaceuticals), WYE-125132 (Wyeth), Zotarolimus (ABT-578), SAR543, Ascomicina, INK-128 (Intellikine) XL765 (Exelisis), NV-128 (Novogen), WYE-125132 (Wyeth), EM101/LY303511 (Emiliem), {5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoxi-fenil}-metanol), el compuesto OSI-027 (OSI) HTS-1 (Universidad de Leicester) y PP242 (Intelliki Cada uno de los inhibidores de mTOR descritos anteriormente se puede utilizar en combinación con cualquiera de las modalidades generales y/o específicas del inhibidor de cinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4/6) descritas anteriormente.

Everolimus, el cual es el Compuesto B1, tiene el nombre químico ((1 R,9S, 2S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihidroxi-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil}-19,30-dimetoxi-15,17,21 ,23,29,35-hexametil-11 ,36-dioxa-4-aza-triciclo[30.3.1.04,9] hexatriaconta-16,24, 26,28-tetraen-2,3,10,14,20-pentaona). Everolimus y sus análogos se describen en la Patente E.U.A. No. 5,665,772, en la columna 1, renglón 39 hasta columna 3, renglón 11. Everolimus se describe mediante la siguiente estructura: Rapamicina, la cual es el Compuesto B2, tiene el nombre químico (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S, 26R, 27R,34aS)-9,10,12, 13, 14, 21,22, 23,24, 25, 26,27,32,33, 34,34a-hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1 R)-2-[(1 S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-pirido[2,1 -c][1 ,4]-oxa-azaciclohentriacontin-1 ,5,11 ,28,29(4H,6H,31 H)-pentona. Esta se describe mediante la siguiente estructura: Otros inhibidores de mTOR útiles con la presente invención incluyen aquellos descritos en las publicaciones de solicitud de patente E.U.A Nos. 2008/0194546 y 2008/0081809, los compuestos descritos en los ejemplos de los documentos WO 06/090167; WO 06/090169; WO 07/080382, WO 07/060404, WO07/061737 y WO07/087395 y WO08/02316, y los compuestos descritos en J. Med. Chem.. 2009, 52, 5013-5016.

En otra modalidad, la presente invención incluye una combinación en la cual dicho segundo agente se selecciona a partir del grupo que consiste de rapamicina (AY-22989), everolimus, CCI-779, AP-23573, MK-8669, AZD-8055, Ku-0063794, OSI-027, WYE-125132. En una modalidad preferida el segundo agente es everolimus.

En otra modalidad de la presente invención, el inhibidor de mTOR se selecciona a partir de derivados de rapamicina tales como: a. rapamicina sustituida por ejemplo una rapamicina 40-O-sustituida por ejemplo los compuestos descritos en la patente E.U.A.

No. 5,258,389, WO 94/09010, WO 92/05179, patente E.U.A. No. 5,118,677, patente E.U.A. No. 5,118,678, patente E.U.A. No. 5,100,883, patente E.U.A. No. 5,151,413, patente E.U.A. No. 5,120,842, WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 y WO 95/14023; b. una rapamicina 16-O-sustituida por ejemplo los ejemplos descritos en los documentos WO 94/02136, WO 95/16691 y WO96/41807; c. una rapamicina 32-hidrogenada por ejemplo los ejemplos descritos en los documentos WO 96/41807 y patente E.U.A. No.5256790; d. los derivados descritos en los documentos WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, de manera más adecuada 32-desoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxorapamicina, 16- pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina y, de manera más preferida, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, descrita como Ejemplo 8 en el documento WO 94/09010, de preferencia 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (también llamada CCI-779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también llamada ABT578), 32-desoxorapamicina, 16-pent-2-in¡lox¡-32(S)-dihidro rapamicina, o TAFA-93; y e. los derivados descritos en los documentos WO 98/02441 y WO 01/14387, por ejemplo AP23573, AP23464, o AP23841.

Incluso en otra modalidad, la presente invención incluye una combinación en la cual dicho segundo agente se selecciona a partir del grupo que consiste de AY-22989, everolimus, CCI-779, AP-23573, MK-8669, AZD-8055, Ku-0063794, OSI-027, WYE-125132. En una modalidad preferida el segundo agente es everolimus.

En otra modalidad, la presente invención incluye un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa, de preferencia cáncer, dependiente de CDK4/6 o mTOR, el método comprende administrar a un paciente en necesidad de lo mismo una combinación de la presente invención. Los cánceres dependientes de CDK4/6 generalmente también están marcados por una proteína Rb hiperfosforilada (retinoblastoma). Un cáncer es dependiente de una ruta si la inhibición o bloqueo de esa ruta desacelera o altera el crecimiento de dicho cáncer. Los ejemplos de cánceres dependientes de la ruta de CDK4 o CDK6 incluyen cáncer de mama cáncer de mama, cáncer de pulmón de célula no pequeña, melanoma, cáncer de colon, cáncer esofágico, liposarcoma, linfoma de célula del manto, mieloma múltiple, leucemia de célula T, carcinoma de célula renal, cáncer gástrico y cáncer pancreático. Los ejemplos de cánceres dependientes de la ruta de mTOR incluyen cáncer de mama, cáncer pancreático, carcinoma de célula renal, linfoma de célula del manto, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de pulmón y cáncer de colon. La correlación de los cánceres con la ruta de CDK4/6 con la ruta de mTOR ha sido establecida en la técnica. Por ejemplo, véase Shapiro, Journal of Clinical Oncology, Vol. 24, No. 11 (2006) pp. 1770-1783 o Fasolo, Expert Opin. Investig. Drugs Vol. 17, No. 11 (2008) pp. 1717- 1734.

Por lo tanto, en una modalidad de la invención es una combinación de un inhibidor de CDK4/6 y una inhibición de mTOR para uso en el tratamiento de cáncer, mediante fabricación en un medicamento, el cual se puede comercializar como cualquiera de una forma de dosificación combinada o separada, o un método para tratar el cáncer administrando la combinación a un paciente en necesidad de lo mismo. El cáncer puede ser un cáncer de tumor sólido o un linfoma. Los cánceres preferidos incluyen cáncer pancreático, cáncer de mama, linfoma de célula del manto, cáncer de pulmón de célula no pequeña, melanoma, cáncer de colon, cáncer esofágico, liposarcoma, mieloma múltiple, leucemia de célula T, carcinoma de célula renal, cáncer gástrico, carcinoma de célula renal, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de pulmón o cáncer de colon.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiológicamente tolerables y que típicamente no producen una reacción alérgica o reacción adversa similar, tal como irritación gástrica, mareo y similares, cuando se administran a un humano. De preferencia, tal como se utiliza en la presente solicitud, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia regulatoria del gobierno Federal o estatal o que está listado en la farmacopea norteamericana u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y de manera más particular en humanos.

El término "vehículo" se refiere a un diluyente, coadyuvante, excipiente, o vehículo con el cual se administra el compuesto. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos provenientes del petróleo, de animales, de vegetales o de origen sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. El agua o soluciones salinas en solución acuosa y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol de preferencia se utilizan como vehículos, particularmente para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos apropiados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin.

La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se utiliza en la presente solicitud para decir una cantidad suficiente para reducir en por lo menos aproximadamente 1 5 por ciento , de preferencia en por lo menos 50 por ciento, de manera más preferida en por lo menos 90 por ciento, y de manera incluso más preferida evitar, una deficiencia clínicamente significativa en la actividad , fu nción y respuesta del hospedero. De manera alternativa , una cantidad terapéuticamente efectiva es suficiente para provocar una mejora en una condición/síntoma clínicamente sig nificativo en el hospedero.

"Agente" se refiere a todo los materiales que se pueden utilizar para preparar composiciones farmacéuticas y de diag nóstico, o que pueden ser compuestos , ácidos nucleicos, polipéptidos, fragmentos , isoformas, variantes, u otros materiales q ue se pueden utilizar de manera independiente para dichos propósitos , todos de conformidad con la presente invención .

"Análogo" tal como se utiliza en la presente solicitud, se refiere a un compuesto orgánico pequeño, un n ucleótido, u n a proteína , o un polipéptido que posee actividad o función o fu nciones similares o idénticas a las del compuesto, n ucleótido, proteína o polipéptido o compuesto que tiene la actividad deseada y efecto terapéutico de la presente invención , (por ejemplo, in h ibición del crecimiento del tumor) , pero q ue no necesita comprender necesariamente una secuencia o estructura que sea similar o idéntica a la secuencia o estructu ra de la moda lidad preferida.

"Derivado" se refiere a cualquiera de un compuesto, una proteína o polipéptido q ue comprende u na secuencia de aminoácido de u na proteína o polipéptido progen itor q ue ha sido alterada mediante la introducción de sustituciones, deleciones o adiciones de residuo de aminoácido, o un ácido nucleico o nucleótido que ha sido modificado ya sea mediante introducción de sustituciones de nucleótido o deleciones, adiciones o mutaciones. El ácido nucleico, nucleótido, proteína o polipéptido derivado posee una función similar 0 idéntica a la del polipéptido progenitor.

Tal como se utiliza en la presente solicitud, "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo.

Tal como se utiliza en la presente solicitud, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada. En algunas modalidades, un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo), grupos pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), hexilo (por ejemplo, n-hexilo y sus isómeros), y similares. Un grupo alquilo inferior típicamente tiene hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen grupos metilo, etilo, propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), y butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo). En una modalidad un grupo alquilo, o dos o más grupos alquilo pueden formar un grupo alquilo con estructura en puente. Es decir en casos en los que un grupo alquilo se enlaza a través de otro grupo (particularmente mostrado en los grupos cíclicos), formando un anillo puenteado por una cadena alquilo, es decir, formando un anillo fusionado con estructura en puente. Esto se muestra, pero no se limita a los casos en los que dos o más grupos R8 para un grupo alquilo con estructura en puente a través del grupo del anillo Y formando un anillo puenteado por una cadena alquilo.

Tal como se utiliza en la presente solicitud, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. En algunas modalidades, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen grupos etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, y similares. Dichos uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-buteno) o terminales (tal como en 1-buteno).

Tal como se utiliza en la presente solicitud, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. En algunas modalidades, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y similares. Dichos uno o más triples enlaces carbono-carbono puden ser internos (tal como en 2-butino) o terminales (tal como en 1-butino).

Tal como se utiliza en la presente solicitud, "alcoxi" se refiere un grupo -O-alquilo. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi, y similares.

Tal como se utiliza en la presente solicitud, "alquiltio" se refiere a un grupo -S-alquilo. Los ejemplos de grupos alquiltio incluyen grupos metiltio, etiltio, propiltio (por ejemplo, n-propiltio e isopropiltio), t-butiltio, y similares.

El término "carbalcoxi" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, en el cual la unión a la cadena principal es a través del grupo carbonilo (C(O)). Los ejemplos incluyen pero no se limitan a metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares.

Tal como se utiliza en la presente solicitud, "oxo" se refiere a un oxígeno con doble enlace (es decir, =0). También se debe entender que la terminología C(O) se refiere a un grupo -C=0, ya sea éste cetona, aldehido o ácido o derivado de ácido. De manera similar, S(O) se refiere a un grupo -S = 0.

Tal como se utiliza en la presente solicitud, "halogenoalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes halógeno. En algunas modalidades, un grupo halogenoalquilo puede tener 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos halogenoalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCI3, CHCI2> CH2CI, C2CI5, y similares. Los grupo perhalogenoalquilo, es decir, grupos alquilo en los cuales todos los átomos de hidrógeno están reemplazados con átomos de halógeno (por ejemplo, CF3 y C2F5), están incluidos dentro de la definición de "halogenoalquilo". Por ejemplo, un grupo halogenoalquilo de C1-10 puede tener la fórmula -C¡H2¡+i-jXj, en la cual X es F, Cl, Br, o I, "I" es un número entero en el intervalo de 1 a 10, y "j" es un número entero en el intervalo de 0 a 21, con la condición que "j" sea menor que o igual a 2i+1.

Tal como se utiliza en la presente solicitud, "cicloalquilo" se refiere a un grupo carbocíclico no aromático incluyendo grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo ciclizados. Un grupo cicloalquilo puede ser monocíclico (por ejemplo, ciclohexilo) o policíclico (por ejemplo, que contiene sistemas de anillo fusionado, en puente, y/o espiro), en los cuales los átomos de carbono están localizados dentro o fuera del sistema de anillo. Un grupo cicloalquilo, como un todo, puede tener de 3 a 14 átomos de anillo (por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono para un grupo cicloalquilo monocíclico y de 7 A 14 átomos de carbono para un grupo cicloalquilo policíclico). Cualquier posición de anillo apropiada del grupo cicloalquilo puede estar ligada en forma covalente a la estructura química definida. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarilo, adamantilo, y espiro[4.5]decanilo, así como sus homólogos, isómeros, y similares.

Tal como se utiliza en la presente solicitud, "heteroátomo" se refiere a un átomo de cualquier elemento diferente al carbono o hidrógeno e incluye, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo, y selenio.

Tal como se utiliza en la presente solicitud, "cicloheteroalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo no aromático que contiene por lo menos un (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, o cinco) heteroátomos de anillo que se seleccionan a partir de O, N, y S, y contiene opcionalmente uno o más (por ejemplo, uno, dos, o tres) enlaces dobles o triples. Un grupo cicloheteroalquilo, como un todo, puede tener de 3 a 14 átomos de anillo y contiene de 1 a 5 heteroátomos de anillo (por ejemplo, de 3 a 6 átomos de anillo para un grupo cicloheteroalquilo monocíclico y de 7 a 14 átomos de anillo para un grupo cicloheteroalquilo policíclico). El grupo cicloheteroalquilo puede estar unido covalentemente a la estructura química definida en cualquier heteroátomo(s) o átomo(s) de carbono que dé como resultado una estructura estable. Uno o más átomos de N o S en un anillo cicloheteroalquilo puede estar oxidado (por ejemplo, N-óxido de morfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina). Los grupos cicloheteroalquilo también pueden contener uno o más grupos oxo, tal como ftalimidilo, piperidonilo, oxazolidinonilo, 2,4(1 H,3H)-dioxo-pirimidinilo, piridin-2(1 H)-onilo, y similares. Los ejemplos de grupos cicloheteroalquilo incluyen, entre otros, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidina, y similares.

Tal como se utiliza en la presente solicitud, "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico aromático o un sistema de anillo policíclico en el cual por lo menos uno de los anillos en el sistema de anillos es un anillo de hidrocarburo aromático y cualesquiera otros anillos aromáticos en el sistema de anillo incluyen solamente hidrocarburos. En algunas modalidades, un grupo arilo monocíclico puede tener de 6 a 14 átomos de carbono y un grupo arilo policíclico puede tener de 8 a 14 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar unido covalentemente a la estructura química definida en cualquier átomo o átomos de carbono que den como resultado una estructura estable. En algunas modalidades, un grupo arilo puede tener solamente anillos carbocíclicos aromáticos, por ejemplo, grupos fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antracenilo, fenantrenilo, y similares. En otras modalidades, un grupo arilo puede ser un sistema de anillo policíclico en el cual por lo menos un anillo carbocíclico aromático está fusionado (es decir, tiene un enlace en común con) a uno o más anillos cicloalquilo o cicloheteroalquilo. Los ejemplos de dichos grupos arilo incluyen, entre otros, derivados benzo de ciclopentano (es decir, un grupo indanilo, el cual es un sistema cicloalquilo/anillo aromático 5,6-bicíclico), ciclohexano (es decir, un grupo tetrahidronaftilo, el cual es un sistema cicloalquilo/anillo aromático 6,6-bicíclico), imidazolina (es decir, un grupo bencimidazolinilo, el cual es un sistema cicloheteroalquilo/anillo aromático 5,6-bicíclico), y pirano (es decir, un grupo cromenilo, el cual es un sistema cicloheteroalquilo/anillo aromático 6,6-bicíclico). Otros ejemplos de grupos arilo incluyen grupos benzodioxanilo, benzodioxolilo, cromanilo, indolinilo, y similares.

Tal como se utiliza en la presente solicitud, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico aromático que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo que se selecciona a partir de O, N, y S o un sistema de anillo policíclico en el cual por lo menos uno de los anillos en el sistema de anillo es aromático y contiene por lo menos un heteroátomo de anillo. Un grupo heteroarilo, como un todo, puede tener de 5 a 14 átomos de anillo y contiene 1-5 heteroátomos de anillo. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo pueden incluir anillos heteroarilo monocíclicos fusionados a uno o más anillos carbocíclicos aromáticos, anillos carbocíclicos no aromáticos, o anillos cicloheteroalquilo no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido covalentemente a la estructura química definida en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. En términos generales, los anillos heteroarilo no contienen enlaces O-O, S-S, o S-O. Sin embargo, uno o más átomos de N o S en un grupo heteroarilo puede estar oxidado (por ejemplo, N-óxido de piridina, S-óxido de tiofeno, S,S-dióxido de tiofeno). Los ejemplos de dichos anillos heteroarilo incluyen grupos pirrolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, quinolilo, 2-metilquinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, quinazolilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, cinolinilo, 1 H-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, isobenzofuilo, naftiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, piridopirimidinilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, tienotiazolilo, tienoxazolilo, tienoimidazolilo, y similares. Ejemplos adicionales de grupos heteroarilo incluyen grupos 4,5,6,7-tetrahidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, benzotienopiridinilo, benzofuropiridinilo, y similares.

La presente invención incluye todos los compuestos de la invención marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables, es decir compuestos de la fórmula (I), en los cuales uno o más átomos están reemplazados con átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza.

Los ejemplos de isótopos apropiados para inclusión en los compuestos de la invención comprende isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 23l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150, 170 y 180, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.

Algunos compuestos de la fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución tisular del fármaco y/o substrato. Los isótopos radioactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede permitir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, tiempo de vida media in vivo incrementado o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto podrían ser preferidos en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos emisores de positrón, tales como 11C, 18F, 50 y 3N, puede ser útil en estudios de Topografía por Emisión de Positrón (PET) para examinar la ocupación del receptor del substrato.

Los compuestos de la fórmula (I) marcados isotópicamente se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes utilizando reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar de los reactivos no marcados previamente utilizados.

EJEMPLOS Los ejemplos 1-3 ilustran el procedimiento general que se puede utilizar para elaborar la dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 - il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (Compuesto A1). Los métodos adicionales para elaborar los inhibidores de CDK4/6 descritos en la presente solicitud se pueden encontrar en la solicitud WO No. PCT/EP09/060793, publicada como WO 2010/020675.

EJEMPLO 1 Los análogos de nitrilo se pueden elaborar mediante lo siguiente. A una solución agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (4.93 g, 24.3 mmoles) y éster ter-butílico del ácido piperazin-1 -carboxílico (4.97 g, 26.7 mmoles) en CH3CN (60 mi) se agrega DIPEA (4.65 mi, 26.7 mmoles). La mezcla se calienta a reflujo durante 72 horas después se enfría hasta temperatura ambiente y el producto precipitado se recolecta mediante filtración. El filtrado se concentre y purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna eluyendo con 30% de EtOAc/petróleo. Los productos combinados se re-cristalizan con EtOAc/petróleo para obtener éster ter-butílico del ácido 4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxílico, (4.50 g, 80% de rendimiento). MS(ESI) m/z 308 (M + H)+.

EJEMPLO 2 mezcla de 5-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]- piridin-2-ilamina (158 mg, 0.607 mmoles), dimetilamida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (118 mg, 0.405 mmoles), Pd2(dba)3 (18.5 mg, 0.020 mmoles), BINAP (25 mg, 0.040 mmoles) y ter-butóxido de sodio (70 mg, 0.728 mmoles) en dioxano (3.5 mi) se desgasifica y calienta a 100°C durante 1 hora en un microondas CEM Discover. La mezcla de reacción se particiona entre diclorometano y solución saturada de NaHC03. Se separa la capa orgánica y la capa acuosa se extrae con diclorometano adicional. Los orgánicos combinados se ished con salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (0 a 10% de metanol/diclorometano) para obtener la dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, la cual se purifica adicionalmente mediante trituración con acetonitrilo (115 mg, 55%).

MS(ESI) m/z 517.2 (M + H)+ (método A). 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.72 (1H, s), 8.24 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 4.81-4.72 (1H, m), 3.27-3.09 (12H, m), 2.89 (4H, t), 2.61-2.49 (2H, m), 2.16-2.01 (4H, m), 1.81-1.69 (2H, m).

EJEMPLO 3 Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2- ilamino)-7H-pirrolor2.3-dl irimidin-6-carboxílico Siguiendo el método Buchwald del Ejemplo 2, después el Procedimiento General del Ejemplo 1, dimetilamida del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (300 mg, 1.02 mmoles) y 5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamina (314 mg, 1.13 mmoles) producen dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (142 mg, 36%).

MS(ESI) m/z 435.3 (M + H) + .

EJEMPLO 4 La prueba de viabilidad celular Cell Titer-Glo Luminscent (Promega# G7572) genera una señal luminiscente que es proporcional al número de células metabólicamente activas presentes en una reacción, tomando como base la cuantificación del ATP. El reactivo Cell Titer-Glo se prepara descongelando un frasco de solución amortiguadora Cell Titer-Glo en un baño de agua a 37°C. Después se agrega la botella completa de solución amortiguadora a la botella de substrato Cell Titer-Glo liofilizado provisto en el estuche. Se deja que el substrato liofilizado se disuelva; la solución se mezcla después mediante inversión y está lista para ser utilizada. Las células Jeko-1 se diluyen hasta una densidad de 200,000 células/ml y se cultivan en matraces T250. Antes del tratamiento (tiempo 0), se retiran 3 alícuotas de 100 microlitros y se colocan en una placa de 96 cavidades de color negro con fondo transparente (Costar#3904). Se agregan 50 uL de reactivo CTG a cada cavidad. La placa se coloca en un agitador Orbital, se protege de la luz y se incuba utilizando el ajuste 4 durante 30 minutos a temperatura ambiente. La placa después se lee utilizando el luminómetro Envision, y se exportan los resultados. Las células que permanecen en los matraces T250 se dejan ya sea sin tratar o se tratan con agentes individuales o en combinaciones. La concentración utilizada de inhibidor de CDK4/6 es de 100 nM y las del inhibidor de mTOR utilizadas son 1, 2.5 y 5 nM. Las placas se dejan incubar durante 72 horas a 37°C y 5% de C02. Después de 72 horas, se retiran 3 alícuotas de 100 uL y se someten a CTG como se describió anteriormente. Los resultados se exportan y se analizan utilizando Microsoft Excel. El porcentaje de células viables en comparación con el crecimiento de control se calcula utilizando la siguiente ecuación: Si A>B, entonces 100 x ((A-B)/(C-B)), si no entonces 100 x (A-B/B) en la cual: la lectura de CTG bajo la condición de tratamiento B es la lectura de CTG para células al tiempo 0 C es la lectura de CTG para las células no tratadas a las 72 horas EJEMPLO 5 Para evaluar si la combinación de inhibidor de CDK4/6 y de mTOR conduce a inhibición de crecimiento más pronunciada en comparación con las inhibiciones de crecimiento observadas con los agentes individuales, células de linfoma de células de manto Jeko-1 se tratan con 100 n de inhibidor de CDK4/6, 1, 2.5 y 5 nM de inhibidor de mTOR y las combinaciones de los dos inhibidores, como se muestra en la Figura 1. Las inhibiciones de crecimiento se miden utilizando el estuche CelITiter-Glo del Ejemplo 4. Se obtiene el % de crecimiento de las células tratadas, en comparación con el control de vehículo. Como se muestra en la figura 1, el tratamiento con 100 nM del inhibidor de CDK4/6 conduce a 70% de crecimiento celular en comparación con el control de vehículo, mientras que los tratamientos con inhibidor de mTOR por sí solo conducen a 30% de crecimiento aproximadamente en todas las tres concentraciones analizadas. De manera notable, las combinaciones de inhibidor de CDK4/6 y de mTOR conducen a inhibiciones de crecimiento mucho más pronunciadas en todas las combinaciones analizadas. Por ejemplo, se observa menos de 10% de crecimiento celular para la combinación 100 nM/5 nM de inhibidor de CDK4/6 y de mTOR. Esto demuestra que la combinación de inhibidor de CDK4/6 y de mTOR induce cantidades más altas de inhibiciones de crecimiento celular, cuando se evalúa contra las actividades de agente individual del compuesto individual.

EJEMPLO 6 Para determinar si las combinaciones de inhibidor de CDK4/6 y de mTOR dan como resultado inhibiciones de crecimiento sinergistas, se generan isobologramas, en los cuales se comparan los valores de inhibición de crecimiento reales en las combinaciones, con las inhibiciones de 25, 50 y 75% de crecimiento predichas para aditividad (Tallarida RJ (2006) An overview of drug combination analysis with isobolograms. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics; 319 (1):1-7). Brevemente, se determinan 9 puntos de concentración de titulación incluyendo 0 nM que producen valores de inhibición del crecimiento que varían de 0 a 100% como agentes individuales para inhibidor tanto de CDK4/6 como de mTOR. En una placa de 96 cavidades, se mezclan los 9 puntos de concentración para cada agente en un formato de matriz, generando 81 combinaciones. Esta placa se utiliza para tratar células Jeko-1, y los valores de inhibición de crecimiento resultantes se utilizan para generar los valores de Cl50 para los agentes individuales y las combinaciones. La gráfica se genera con las concentraciones de inhibidor de CDK4/6 mostradas en el eje de las "y" y las concentraciones de inhibidor de mTOR mostradas en el eje de las "x". Una línea recta que conecta los valores de Cl50 del inhibidor de CDK4/6 y del inhibidor de mTOR representa las inhibiciones de crecimiento que fueron estrictamenteaditivas para las combinaciones. Los trazos colocados debajo de la línea de aditividad (más inhibición de crecimiento) representan inhibiciones de crecimiento sinergistas, mientras que los trazos encima de la línea de aditividad (menos inhibición de crecimiento) representan inhibiciones de crecimiento antagonistas.

EJEMPLO 7 Para evaluar si la inhibición de crecimiento celular por parte de la combinación de inhibidor de CDK4/6 y de mTOR es sinergista, se miden las actividades de agente individual y combinación en células Jeko-1 y se analizan utilizando el análisis de isolobolograma preparado de conformidad con el Ejemplo 6. Brevemente, se miden las actividades de agente individual de los inhibidores de CDK4/6 y de mTOR para determinar 9 puntos de concentración de titulación que podrían producir 0 a 100% de inhibiciones de crecimiento para cada agente. En un formato de matriz, se co-administran todas las posibles combinaciones para los 9 puntos de concentración de cada inhibidor a las células Jeko-1 y se registran las inhibiciones de crecimiento observadas. Después se calculan las concentraciones que producen 50% de inhibiciones de crecimiento para cada compuesto y las combinaciones, y se utilizan para generar la gráfica mostrada en la figura 2. El eje de las X y de las Y representan las concentraciones de inhibidor de mTOR y de CDK4/6, respectivamente. La línea 1 representan las inhibiciones de crecimiento predichas para aditividad, cuando se consideran inhibiciones de crecimiento de 50%. La línea 2 es el trazo generado para las concentraciones de combinaciones observadas que producen 50% de inhibiciones de crecimiento, y está profundamente colocada debajo de la línea de aditividad, lo que sugiere una sinergia fuerte para la inhibición de crecimiento. En resumen, la combinación de inhibidor de CDK4/6 y de mTOR inhibe el crecimiento celular en una manera sinergista en células de linfoma de células de manto Jeko-1.

EJEMPLO 8 También se analiza el efecto sinergista en una línea de células de cáncer de mama MDA-MB453 mediante la combinación de inhibidor de CDK4/6 y de mTOR utilizando un análisis de ¡soloblograma como se describió en el Ejemplo 7 anterior. También de conformidad con el ejemplo 7, la combinación de inhibidor de CDK4/6 y de mTOR inhibe el crecimiento celular en una manera sinergista en células de cáncer de mama MDA-MB453.

EJEMPLO 9 Se utiliza un modelo de xenoinjerto Jeko-1 para medir la actividad anti-tumor en un periodo de tratamiento de 35 días de Compuesto A1, Compuesto B1, y la combinación de los Compuestos A1 y B1. Se observa actividad anti-tumor significativa. Cuando se detiene la dosificación y se deja que los tumores vuelvan a crecer, la combinación de los Compuestos A1 y B1 retrasa significativamente el crecimiento de tumor en 20 días. En este modelo, tanto el Compuesto A1 com el Compuesto B1 tienen actividad anti-tumor. Sin embargo, la combinación de los Compuestos A1 y B1 extiende significativamente el retraso del crecimiento del tumor cuando se detiene el tratamiento. Véase Figura 4.

EJEMPLO 10 Los carcinomas pancreáticos PANC-1 utilizados para la implantación se mantienen mediante injertos en serie en ratones desnudos. Para iniciar el crecimiento del tumor, se implanta por vía subcutánea un fragmento de 1 mm3 en el flanco derecho de cada animal de prueba. Los tumores se monitorean dos veces por semana y después diariamente a medida que su volumen promedio se aproxima a 100-150 mm3. Veintidós días después de la implantación de la célula de tumor, en el D1 del estudio, los animales se sortean en cuatro grupos de 10 ratones, con tamaños de tumor individual de 108-221 mm3 y tamaños de tumor promedio por grupo de 150-153 mm3. El tamaño de tumor, en mm3, se calcula a partir de: Volumen de tumor = (w2 * 1)12 en la cual w = anchura y I = longitud, en mm, del tumor. El peso del tumor se puede estimar con la suposición de que 1 mg es equivalente a 1 mm3 del volumen del tumor.

Los ratones del grupo 1 reciben vehículos del Compuesto A1 y del Compuesto B1, y sirven como controles para todos los análisis. Los grupos 2 y 3 reciben monoterapias con 250 mg/kg qd, po x 21 días de Compuesto A1 o 10 mg/kg qd, po x 21 días de Compuesto B1. El grupo 4 recibe la terapia de combinación de Compuesto A1 y Compuesto B1.

Cada animal se somete a eutanasia cuando el volumen de tumor llega a 1,200 mm3, o en el último día del estudio (D55). Para cada animal cuyo tumor alcanza el volumen de punto final, el tiempo para punto final (TTE) se calcula mediante la siguiente ecuación: TTE = (Iog10 (volumen de punto final)-b)/m en la cual TTE se expresa en días, el volumen de punto final está en mm3, b es la ordenada al origen, y m es la pendiente de la línea obtenida mediante regresión lineal de un conjunto de datos de crecimiento de tumor en escala logarítmica. El conjunto de datos está constituido por la primera observación que excede el volumen de punto final del estudio y las tres observaciones consecutivas que preceden inmediatamente la obtención del volumen de punto final. El TTE calculado por lo general es menor que el día en el cual el animal se somete a eutanasia por tamaño del tumor. Un animal con un tumor que no alcanza el punto final se le asigna un valor de TTE igual al último día. Un animal clasificado como fallecido por causas de TR o metástasis no relacionada con el tratamiento (NTRm) se le asigna un valor de TTE igual al día del deceso. Un animal clasificado como fallecido por causas NTR se excluye de los cálculos de TTE.

La eficacia del tratamiento se determina a partir del retraso de crecimiento del tumor (TGD), del cual se define como el incremento en la mediana de TTE para un grupo de tratamiento comparado con el grupo de control: TGD = T - C, expresado en días, o como un porcentaje de la mediana de TTE del grupo de control: %TGD = [(T - C)/C] x 100, en la cual: T = mediana de TTE para un grupo de tratamiento, C = mediana de TTE para el grupo de control designado.

Estos estudios demuestran que ni el Compuesto A1 ni el Compuesto B1 tienen actividad anti-tumor significativa en el modelo de xenoinjerto PANC-1. Sin embargo, la combinación de los Compuestos A1 y B1 da como resultado estasis del tumor (Figura 5A) y recrecimiento del tumor con un reraso significativo de 18 días (Figura 5B) EJEMPLO 11 Se evalúan las interacciones sinergistas potenciales entre las combinaciones de inhibidor de CDK4/6 y de mTOR con relación al modelo de aditividad de Loewe utilizando el software CHALICE, a través de una calificación de sinergia calculada a partir de las diferencias entre los valores observados y los valores del modelo de Loewe a través de la matriz de respuesta. Brevemente, se utilizan 9 concentraciones de titulación que varían de 10 uM diluido en serie 3 veces para los inhibidores de CDK4/6 y 0.1 uM diluido en serie 3 veces para los inhibidores mTOR, incluyendo 0 uM. En una placa de 96 cavidades, los 9 puntos de concentración para cada agente se mezclan en un formato de matriz, generando 81 combinaciones. Esta placa se utiliza para tratar células Jeko-1, y los valores de inhibición resultantes son utilizados por el software CHALICE para generar las matrices de Inhibición y de Inhibición en Exceso por Aditividad, así como los isobologramas. Una explicación más detallada de la técnica y los cálculos se puede encontrar en Lehar et al. "Synergistic drug combinatíons improve therapeutic selectivity", Nat. Biotechnol. 2009, Julio; 27(7), 659-666, la cual se incorpora en la presente para referencia.

La matriz de inhibición muestra la inhibición real observada mediante la prueba CTG a las concentraciones respectivas de los compuestos. La inhibición de exceso agregado muestra la inhibición en exceso observada con respecto a la inhibición de dicha por el modelo de aditividad de Loewe. Además de las matrices, se pueden utilizar isobologramas para observar la sinergia. El nivel de inhibición para cada isobolograma se elige manualmente para observar mejores efectos sinergistas. El isobolograma se genera con Isa concentraciones de inhibidor de CDK4/6 mostradas en el eje de las "y" y las concentraciones de inhibidor de mTOR mostradas en el eje de las "x". Una línea recta que conecta las concentraciones de inhibidor de CDK 4/6 y del inhibidor de mTOR que producen el nivel elegido de inhibición representa inhibiciones de crecimiento que fueron estrictamente aditivas para las combinaciones. Los trazos colocados debajo de la línea de aditividad (más inhibición del crecimiento) representan inhibiciones de crecimiento sinergistas, mientras que los trazos encima de la línea de aditividad (menos inhibición del crecimiento) representan inhibiciones de crecimiento antagonistas.

Se estudia la interacción sinergista entre los siguientes pares de combinación de inhibidor de CDK4/6 y del inhibidor de mTOR, las calificadiones de sinergia, y las ilustaciones de figuras correspondientes se listan a continuación:

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Una combinación que comprende un primer agente que es un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa 6 dependiente de ciclina (CDK4/6) y un segundo agente que es un inhibidor de mTOR.

2 - Una combinación que comprende un primer agente que es un inhibidor cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa 6 dependiente de ciclina (CDK4/6) y un segundo agente que es un inhibidor de mTOR, en donde el primer agente es un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual X es CR9, o N; R1 es alquilo de d.e, CN, C(0)OR4 o CONR5R6, un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, o un grupo cicloheteroalquilo de 3-14 miembros; R2 es alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3-i4, o un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, y en el cual R2 puede estar sustituido con uno o más alquilo de Ci.8, u OH; L es un enlace, alquileno de C1-8, C(O), o C(0)NR1°, y en el cual L puede estar sustituido o no sustituido; OH, o Y es parte del siguiente grupo en el cual pueden estar presentes 0-3 R , y R es alquilo de C -8, oxo, halógeno, o dos o más R8 pueden formar un grupo alquilo con estructura en puente; W es CR9, o N; R3 es H, alquilo de Ci_8, alqu¡l(d.8)R14, cicloalquilo de C3.14, C(0)-alquilo de Ci-8, halogenoalquilo de C -8, alquil(C1-8)OH, C(0)NR14R15, cianoalquilo de C1-8, C(0)R14, alquil(C0.8)-C(O)-alquil(C0-8)-NR14R15, alquil(C0-8)-C(O)OR14, NR14R15, S02-alquilo de Ci-8, alquil(C1-8)-cicloalquilo de C3.14, C(0)-alquil(C1-8)-cicloalquilo de C3-1-1, alcoxi de Ci-8, u OH los cuales pueden estar sustituidos o no sustituidos cuando R3 no es H. R es H o halógeno; R4, R5, R6, R7, R10, R 1, R12, R 3, R14, y R15 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de H, alquilo de C1-8, cicloalquilo de C3.4, un grupo cicloheteroalquilo de 3-14 miembros, un grupo arilo de C8.i4, un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, alcoxi, C(0)H, C(N)OH, C(N)OCH3, C(0)-alquilo de C1.3, alqu il(C 1 -s)-NH2, alquil(C1-6)-OH, y en los cuales R4, R5, R6, R7, R10, R 1 , R12, y R13, R14, y R15 cuando no son H pueden estar sustituidos o no sustituidos; m y n son de manera independiente 0-2; y en los cuales L, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R 1, R 2, y R 3, R14, y R15 pueden estar sustituidos con uno o más de alquilo de Ci.8, alquenilo de C2.e, alquinilo de C2-8, cicloalquilo de C3-14, grupo heteroarilo de 5-14 miembros, grupo arilo de C6-14, un grupo cicloheteroalquilo de 3-14 miembros, OH, (O), CN, alcoxi, halógeno, o NH2.

3.- La combinación de conformidad con la reivindicación 2, en donde el primer agente se selecciona a partir del grupo que consiste de. 7-ciclopentil-2-[5-(3-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-carbonitrilo; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(4-dimetilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 2-[5-(4-carbamoilmetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 2-{5-[4-(2-amino-acetil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6- carboxílico; Dimetilamida del ácido 2-[5-(3-amino-pirrol¡din- -il)-piridin-2-ilamino]-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2 ,3-d]p¡ r¡m¡din-6-carboxílico ; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metox¡-etil)-piperazin-1 -il]-pirid in-2-ilamino}-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[4-(2-hidroxietil)-3,4, 5,6-tetrahid ro-2H-[1 ,2,]bipirazinil-5'-ilamino]-7H-pirrolo[2 ,3-d]pi rimid in-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metilpiperazin-1 -il)-pirid in-2-ilamino]-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3-metilpiperazin-1 -il)-pirid in-2-ilamino]-7H-pirrolo[2 , 3-d]pir¡mid in-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1 -il]-pi rid in-2-ilamino}-7H-pirrolo[2 ,3-d]pi rimid in-6-ca rboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(pirrolid in- 1 -carbón il)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi- etil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-6-carboxilico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((S)-2,3-dihidroxipropil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-{4-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-piperazin-1 -il}-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-1 -metiletil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{6-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2,3-dihidroxipropil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((R)-2,3-dihidroxipropil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(4-dimetilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipirazinil-5'-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(piperazin-1 -carbonil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-carboxilico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-dimetilaminopiperidin-1 -carbonil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(1 ',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-((S)-3-metilpiperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((S)-2-hidroxipropil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-((R)-2-hidroxipropil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Metilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1 - il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -carbonil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(4-metil pent¡l)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[6-(4-isopropil piperazin-1 -il)-piridazin-3-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxi-2 metilpropil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,3-dimetil piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(3,8-diaza biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimrdin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxíl¡co; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-etil-piperazin 1-il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-ciclopentil piperazin-1 - i l)-piridin-2-i lamí no]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim id i n-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(1 '-isopropil 1,,2'l3,,4,,5',6,-hexahidro-[3,4,]bipirid¡nil-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[(R)-4-(2-hidroxiet¡l)-3-metil-piperazin-1 -il]-piridin-2-Mamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-carboxíl¡co; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[(S)-4-(2-h id roxietil)-3-meti l-pipe razin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-hidroxiet¡l)-piperazin-1 -ilmetil]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-dimetilaminoacetil)-piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-etil-butil)piperazin-1 -il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 2-{5-[4-(2-ciclohexil-acetil) pipe razin-1 - il]-piridin-2-ilamino}-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(3-ciclopentil-propionil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino}7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[5-(4-isobutilpiperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-carboxílico; Ester metílico del ácido {4-[6-(7-ciclopentil-6- d ¡metí lea rbamoil-7H -pirrolo[2,3-d]pirim id in-2-i lamino) pirid i ?-3-il]-piperazin-1 - il}-acético; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-isopropoxietil)-piperazin-1 - il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Ester etílico del ácido {4-[6-(7-ciclopentil-6-dimetilcarbamoil-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-acético; Ester ter-butílico del ácido 4-(6-{7-ciclopentil-6-[(2-hidroxi-etil)metil-carbamoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-piridin-3-il)piperazin-1-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-{5-[4-(2-metil-butil)piperazin-1-il]-piridin-2-ilamino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-[1 '-(2-hidroxi-etil)- 1,,2,,3,,4',5',6,-hexahidro-[3,4,]bipiridinil-6-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico; Acido {4-[6-(7-ciclopent¡l-6-dimetilcarbamoil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]piperazin-1 -il}-acético; y Acido 2-{4-[6-(7-ciclopent¡l-6-dimetilcarbamoM-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-1 -il}-propiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4 - La combinación de conformidad con la reivindicación 3, en donde el primer agente es dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 - il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6- carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde el segundo agente se selecciona a partir del grupo que consiste de rapamicina (AY-22989), everoiimus, CCI-779, AP-23573, MK-8669, AZD-8055, Ku-0063794, OSI-027, WYE-125132.

6. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde el segundo agente es everoiimus.

7. - El uso de la combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-6 para la fabricación de un medicamento, en donde el medicamento es para tratar cáncer.

8. - El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el cáncer depende de la ruta de CDK4, CDK6 o mTOR.

9. - El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el cáncer es un cáncer de tumor sólido.

10. - El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de mama, linfoma de célula del manto, cáncer de pulmón de célula no pequeña, melanoma, cáncer de colon, cáncer esofágico, liposarcoma, mieloma múltiple, leucemia de célula T, carcinoma de célula renal, cáncer gástrico, carcinoma de célula renal, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de pulmón o cáncer de colon.

11. - El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de mama, o linfoma de célula del manto.

12. - El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el cáncer es un linfoma.

13. - Una combinación que comprende un primer agente que es un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa 6 dependiente de ciclina (CDK4/6) y un segundo agente que es un inhibidor de mTOR, en donde el primer agente es un compuesto de la Fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la cual: la línea punteada indica un enlace sencillo o doble; A es N o CR5, en el cual R5 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; R2 y R3 se seleccionan cada uno, de manera independiente, a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de CrC3, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo de C1-C3 sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido y heteroarilo sustituido; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C^Ca, alquilo de C^-Cs sustituido, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; cuando el enlace entre X y Y es un enlace sencillo, X es CR6R7, NR8 o C = 0, y Y es CR9R10 o C = 0; cuando el enlace entre X y Y es un enlace doble, X es N o CR11, y Y es CR12; en los cuales R6 y R7 se seleccionan cada uno, de manera independiente, a partir del grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidrógeno, alquilo de Ci-C3, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, y heterociclilo sustituido; R8 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, y cicloalquilo de C3-C8; R9 y R10 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de Ci-C3, o cicloalquilo de C3-C8; R11 y R12 se seleccionan cada uno, de manera independiente, a partir del grupo que consiste de halógeno, hidrógeno, alquilo de Ci-C3, alcoxi de C -C3, CN, C=NOH, C = NOCH3, C(0)H, C(0)-alquilo de Ci-C3, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo de Ci-C3 sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -BNR 3R14, -BOR13, -BC(0)R13, -BC(0)OR13, -BC(0)NR13R14; en los cuales B es un enlace, alquilo de CRC3 o alquilo de CT-CS ramificado; en los cuales R13 y R14 se seleccionan cada uno, de manera independiente, a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-^-C^, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicliío sustituido, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido.

14.- La combinación de conformidad con la reivindicación 13, en donde el primer agente se selecciona a partir del grupo que consiste de ?? ?? ?? 101

15. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-14, en donde el segundo agente se selecciona a partir del grupo que consiste de rapamicina (AY-22989), everolimus, CCI-779, AP-23573, MK-8669, AZD-8055, Ku-0063794, OSI-027, WYE-125132.

16. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en donde el segundo agente es everolimus.

17. - El uso de la combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-16 para la fabricación de un medicamento, en donde el medicamento es para tratar cáncer.

18. - El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el cáncer depende de la ruta de CDK4, CDK6 o mTOR.

19. - El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el cáncer es un cáncer de tumor sólido.

20. - El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de mama, linfoma de célula del manto, cáncer de pulmón de célula no pequeña, melanoma, cáncer de colon, cáncer esofágico, liposarcoma, mieloma múltiple, leucemia de célula T, carcinoma de célula renal, cáncer gástrico, carcinoma de célula renal, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de pulmón o cáncer de colon.

21.- El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de mama, o linfoma de célula del manto.

22.- El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el cáncer es un linfoma.

23.- Una combinación que comprende un primer agente que es un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa 6 dependiente de ciclina (CDK4/6) y un segundo agente que es un inhibidor de mTOR, en donde el primer agente es un compuesto de la Fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual R1 es alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3- 4, un grupo cicloheteroalquilo de 3-14 miembros, arilo de C6-i4, alcoxi de Ci-6, alquil(Ci.6)-arilo de C6.14, alquil(C1-6)-cicloalquilo de C3-14, alquil(Ci.e)-grupo cicloheteroalquilo de 3-14 miembros, alquil(C1-6)-grupo heteroarilo de 5-14 miembros, alquil(C1.6)-OR7, alquil(C1.e)-NR5R6, alcoxi(Ci.6)-arilo de C6.14, alquil(Ci-6)-CN, o alquil(C1 -6)-C(0)OR7, los cuales pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con uno o más de alquilo de d.e, arilo de C6.14, hidroxilo, alquil(d-e)-halógeno, alcoxi(C1-6)-halógeno, halógeno, alcoxi de C1 -6, alquil(Ci.6)-arilo de C6-14> C(0)OR8, CN, oxo, o NR9R10; R2 es H, alquilo de Ci.6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-6, hidroxilo, o halógeno; R3 y R4 son de manera independiente H, alquilo de Ci.6, cicloalquilo de C3.14, o halógeno, los cuales pueden no estar sustituidos o estar sustituidos; R5, R6, R7, R8, R9, y R 0 de manera independiente son hidrógeno, alquilo de C -6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-e, cicloalquilo de C3.i4, un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, arilo de C6- 4, C(0)OR11, o C(0)R11, los cuales pueden no estar sustituidos o estar sustituidos; X es N o CR12 en los cuales R1 y R 2 son de manera independiente H, halógeno, o alquilo de d-e-

24.- La combinación de conformidad con la reivindicación 23, donde R1 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3.14, arilo de C6-i , un grupo cicloheteroalquilo de 3-14 miembros, alquil(Ci-6)-arilo de C6-14, alquil(C1.6)-cicloalquilo de C3-i4, alquil(Ci.6)-grupo cicloheteroalquilo de 3-14 miembros, o alquil(d-6)-grupo heteroarilo de 5-14 miembros, los cuales pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con uno o más de alquilo de d.6, arilo de C6-14, hidroxilo, alquil(d-e)-halógeno, halógeno, alcoxi de d-ß. alquil(C -6)-arilo de C6-i4.

25.- La combinación de conformidad con la reivindicación 23, en donde el primer agente se selecciona a partir del grupo que consiste de ([4-(5-isopropil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-(5-piperazin-1 -il-piridin- 2-il)-amina) y (N*6'*-[4-(5-isopropil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]- N*4*,N*4*-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-4,6'-diamina).

26.- La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-25, en donde el segundo agente se selecciona a partir del grupo que consiste de rapamicina (AY-22989), everolimus, CCI-779, AP-23573, MK-8669, AZD-8055, Ku-0063794, OSI-027, WYE-125132.

27. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-26, en donde el segundo agente es everolimus.

28. - El uso de la combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-27 para la fabricación de un medicamento, en donde el medicamento es para tratar cáncer.

29. - El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el cáncer depende de la ruta de CDK4, CDK6 o mTOR.

30. - El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el cáncer es un cáncer de tumor sólido.

31. - El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de mama, linfoma de célula del manto, cáncer de pulmón de célula no pequeña, melanoma, cáncer de colon, cáncer esofágico, liposarcoma, mieloma múltiple, leucemia de célula T, carcinoma de célula renal, cáncer gástrico, carcinoma de célula renal, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de pulmón o cáncer de colon.

32.- El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de mama, o linfoma de célula del manto.

33.- El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el cáncer es un linfoma.

34 - Una combinación que comprende un primer agente que es un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa 6 dependiente de ciclina (CDK4/6) y un segundo agente que es un inhibidor de mTOR, en donde el primer agente es un compuesto de la Fórmula IV: IV en la cual: R1 es alquilo de C3.7; cicloalquilo de C4-7 opcionalmente sustituido con un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C -6 y OH; fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente que se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci.e, C(CH3)2CN, y OH; piperidinilo opcionalmente sustituido con un ciclopropilo o alquilo de C1-6; tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con un ciclopropilo o alquilo de d-6; o biciclo[2.2.1 Jheptanilo; A es CH o N; R11 es hidrógeno o alquilo de Ci.4; L es un enlace, C(O), o S(0)2; V es NH o CH2; X es O ó CH2; W es O ó NH; m y n son cada uno de manera independiente 1, 2, ó 3 con ia condición que m y n no sean ambos 3; cada R2Y está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de: alquilo de Ci-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidroxi, NH2, y -S-alquilo de Ci-3; CD3; halógeno; oxo; halogenoalquilo de C -3; hidroxi; NH2; dimetilamino; bencilo; -C(0)-alquilo de Ci-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de NH2, -SCH3 y NHC(0)CH3; -S(0)2-alquilo de C1-4; pirrolidinil-C(O)-; y -C(0)2-alquilo de Ci3; R4 es hidrógeno, deuterio, o C(R5)(R6)(R7); y R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno de manera independiente H o deuterio; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

35.- La combinación de conformidad con la reivindicación 34, en donde el primer agente es descrito por la Fórmula IV-B: I V- B en la cual L es un enlace o C(O) ; V es NH o CH2; X es O ó CH2; W es O ó NH; m y n son cada uno de manera independiente 1, 2, ó 3 ición que m y n no sean ambos 3; y cada R5 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de: alquilo de C1.3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidroxi, NH2, y -S-alquilo de C1-3; CD3; halogenoalquilo de C1-3; hidroxi; NH2; dimetilamino; bencilo; -C(0)-alquilo de Ci-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de NH2, -SCH3 y NHC(0)CH3; -S(0)2-alquilo de C1-4; pirrolidinil-C(O)-; y -C(0)2-alquilo de C13; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

36.- La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-35, en donde el segundo agente se selecciona a partir del grupo que consiste de rapamicina (AY-22989), everolimus, CCI-779, AP-23573, MK-8669, AZD-8055, Ku-0063794, OSI-027, WYE-125132.

37 - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-36, en donde el segundo agente es everolimus.

38. - El uso de la combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-37 para la fabricación de un medicamento, en donde el medicamento es para tratar cáncer.

39. - El uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde el cáncer depende de la ruta de CDK4, CDK6 o mTOR.

40. - El uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde el cáncer es un cáncer de tumor sólido.

41.- El uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de mama, linfoma de célula del manto, cáncer de pulmón de célula no pequeña, melanoma, cáncer de colon, cáncer esofágico, liposarcoma, mieloma múltiple, leucemia de célula T, carcinoma de célula renal, cáncer gástrico, carcinoma de célula renal, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de pulmón o cáncer de colon.

42. - El uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de mama, o linfoma de célula del manto.

43. - El uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde el cáncer es un linfoma.

44. - Una combinación que comprende un primer agente que es un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa 6 dependiente de ciclina (CDK4/6) y un segundo agente que es un inhibidor de mTOR, en donde el primer agente es un compuesto de la Fórmula V: en la cual: la línea punteada representa un enlace opcional, X1, X2, y X3 se seleccionan en cada caso de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de C -Ce, halogenoalquilo de C|-C6, alcoxi de Ci-C8, alcoxialquilo de Ci-C8, CN, N02, OR5, NR5R6, C02R5, COR5, S(0)NR5, CONR5R6, NR5COR6, NR5S02R6, S02NR5R6, y P(0)(OR5)(OR6); con la condición que por lo menos uno de X1, X2, y X3 debe ser hidrógeno; n = 0-2; R1 es, en cada caso, de manera independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo de C^-C6, halogenoalquilo de C^Ce, hidroxialquilo de Ci-C6, o cicloalquilo de C3-C7; R2 y R4 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de C^Ce, cicloalquilo de C3-C7, alcoxi de C-i-Ce, alcoxialquilo de Ci-C8, halogenoalquilo de C-|-C8, hidroxialquilo de C^-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, nitrilo, nitro, OR5, SR5, NR5R6, N(0)R5R6, P(0)(OR5)(OR6), (CR5R6)mNR7R8, COR5, (CR4R5)mC(0)R7, C02R, CONR5R6, C(0)NR5S02R6, NR5S02R6, C(0)NR5OR6, S(0)nR5, S02NR5R6, P(0)(OR5)(OR6), (CR5R6)mP(0)(OR7)(OR8)-, (CR5R6)m-arilo, (CR5R6)m-heteroarilo, T(CH2)mQR5, -C(0)T(CH2)mQR5, NR C(0)T(CH2)mQR5, y -CR5=CR6C(0)R7; o R1 y R2 pueden formar un grupo carbocíclico que contiene 3-7 miembros de anillo, de preferencia 5-6 miembros de anillo, de los cuales hasta cuatro pueden ser reemplazados opcionalmente con un heteroátomo que se selecciona de manera independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno, y en el cual el grupo carbocíclico no está sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitrilo, alquilo inferior de C^-C^, alcoxi inferior de Ci-C8, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, trifluorometilo, N-hidroxiacetamida, trifluorometilalquilo, amino, y monoalquilamino o dialquilamino, (CH2)mC(0)NR5R6, y 0(CH2)mC(0)OR5, con la condición que, sin embargo, haya por lo menos un átomo de carbono en el anillo carbociclico y que si hay dos o más átomos de oxígeno de anillo, los átomos de oxígeno de anillo no están adyacentes uno con respecto al otro; T es O, S, NR7, N(0)R7, NR7R8W, o CR7R8; Q es O, S, NR7, N(0)R7, NR7R8W, C02, 0(CH2)m-heteroarilo, 0(CH2)mS(0)nR8, (CH2)-heteroarilo, o un grupo carbociclico que contiene de 3 a 7 miembros de anillo, de los cuales hasta cuatro miembros de anillo son opcionalmente heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno, con la condición que, sin embargo, haya por lo menos un átomo de carbono en el anillo carbociclico y que si hay dos o más átomos de oxígeno de anillo, los átomos de oxígeno de anillo no están adyacentes uno con respecto al otro, en el cual el grupo carbociclico no está sustituido o está sustituido con uno, dos, o tres grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, trifluorometilo, N-hidroxiacetamida, trifluorometilalquilo, amino, y monoalquilamino o dialquilamino; W es un anión que se selecciona a partir del grupo que consiste de cloro, bromo, trifluoroacetato, y trietilamonio; m=0-6; R4 y uno de X1, X2 y X3 pueden formar un anillo aromático que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno, y opcionalmente sustituido hasta con 4 grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometil alquil o, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroarilo, carboxialquilo, nitrilo, NR7S02R8, C(0)NR7R8, NR7C(0)R8, C(0)nR7, C(0)NR7S02R8, (CH2)mS(0)-nR7, (CH2)m-heteroarilo, 0(CH2)m-heteroarilo, (CH2)mC(0)NR7R8, 0(CH2)mC(0)OR7, (CH2)mS02NR7R8, y C(0)R7; R3 es hidrógeno, arilo, alquilo de Ci-C8, alcoxi de C^-Ce, cicloalquilo de C3-C7, o heterociclilo de C3-C7; R5 y R6 de manera independiente son hidrógeno, alquilo de C -Ca, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterarilalquilo; o R5 y R6, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico que contiene de 3 a 8 miembros de anillo, de los cuales hasta cuatro miembros pueden ser reemplazados opcionalmente con heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxígeno, azufre, S(O), S(0)2, y nitrógeno, con la condición que, sin embargo, haya por lo menos un átomo de carbono en el anillo heterocíclico y que si hay dos o más átomos de oxígeno de anillo, los átomos de oxígeno de anillo no están adyacentes uno con respecto al otro, en el cual el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, nitrilo, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroarilo, carboxialquilo, NR7S02R8, C(0)NR7R8, NR7C(0)R8, C(0)OR7, C(0)NR7S02R8, (CH2)mS(0)nR7, (CH2)m-heteroarilo, 0(CH2)m-heteroarilo, (CH2)mC(0)NR7R8, 0(CH2)mC(0)OR7, y (CH2)S02NR7R8; R7 y R8 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterarilalquilo; o R7 y R8, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene de 3 a 8 miembros de anillo, de los cuales hasta cuatro miembros son opcionalmente heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxígeno, azufre, S(O), S(0)2, y nitrógeno, con la condición que, sin embargo, haya por lo menos un átomo de carbono en el anillo heterocíclico y que si hay dos o más átomos de oxígeno de anillo, los átomos de oxígeno de anillo no están adyacentes uno con respecto al otro, en el cual el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, trifluorometilo, trifluorometilalquilo, trifluorometilalquilaminoalquilo, amino, nitrilo, mono- o dialquilamino, N-hidroxiacetamido, arilo, heteroarilo, carboxialquilo; y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, y profármacos del mismo.

45 - La combinación de conformidad con la reivindicación 44, en donde el segundo agente se selecciona a partir del grupo que consiste de rapamicina (AY-22989), everolimus, CCI-779, AP-23573, MK-8669, AZD-8055, Ku-0063794, OSI-027, WYE-125132.

46 - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-45, en donde el segundo agente es everolimus.

47.- El uso de la combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-46 para la fabricación de un medicamento, en donde el medicamento es para tratar cáncer.

48.- El uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el cáncer depende de la ruta de CDK4, CDK6 o mTOR.

49.- El uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el cáncer es un cáncer de tumor sólido.

50. - El uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de mama, linfoma de célula del manto, cáncer de pulmón de célula no pequeña, melanoma, cáncer de colon, cáncer esofágico, liposarcoma, mieloma múltiple, leucemia de célula T, carcinoma de célula renal, cáncer gástrico, carcinoma de célula renal, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de pulmón o cáncer de colon.

51. - El uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de mama, o linfoma de célula del manto.

52. - El uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el cáncer es un linfoma.