MX2012011844A - Ingenol mebutato cristalino. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de ingenol mebutato, método de preparación del mismo, y su uso. Más específicamente, la invención se refiere a la conversión de ingenol mebutato amorfo (ingenol-3-angelato, PEPOO5) a una forma cristalina, la cual fue caracterizada por cristalografía de Rayos X (XRC) de cristal único, espectroscopia infrarroja de transformada de Fourier de reflectancia total atenuada (FTIR-ATR) y Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC).

Description

INGENOL MEBUTATO CRISTALINO Descripción de la Invención La invención se refiere a la nueva forma cristalina de ingenol mebutato, métodos de preparación del mismo, y a su uso .

El ingenol mebutato tiene la estructura conocida en la Fórmula 1 y los siguientes nombres químicos: 1) (2Z) -éster 2-metil (laR, 2S, 5R, 5aS, 6S, 8aS, 9R, lOaR) -la, 2, 5, 5a, 6, 9, 10, lOa-octahidro-5 , 5a, dihidroxi-4-(hidroximetil) -1,1,7, 9-tetrametil-ll-oxo-lH-2 , 8a-metanociclopenta [a] ciclopropa [e] ciclodecen-6 - ílico del ácido 2-butenoico . 2) (2Z) -2-metilbut-2-enoato) de (laR, 2S, 5R, 5aS, 6?, 8aS, 9R, lOaR) -5, 5a-dihidroxi-4 - (hidroximetil) -1,1,7,9-tetrametil-ll-oxo-la, 2, 5, 5a, 6, 9, 10, 10a-octahidro-lH2 ,8a-metano-ciclopenta [a] ciclopropa [e] ciclodecen-6-ilo Fórmula 1 - Ingenol mebutato El ingenol mebutato (sinónimos: PEP005, ingenol-3-angelato, CASO no. 75567-37-2) se puede aislar de varias Ref.235955 especies de Euphorbia, y particularmente de Euphorbia peplus y Euphorbia druw ondii . El ingenol mebutato tiene la estructura mostrada en la Fórmula 1.

La preparación de ingenol mebutato por extracción con 95% etanol de la savia de Euphorbia peplus, Euphorbia hirta y/o Euphorbia drum ondi ; seguido por purificación cromatográfica se ha descrito en EP1015413 Bl, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. El aislamiento de Euphorbia peplus también se ha descrito por Hohmann et. Al. Planta Med. 66, 3, (2000), la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Otras solicitudes de patente dirigidas a ingenol mebutato y otros derivados de ingenol farmacéuticamente activos incluidas O 2008/131491, WO 2007/068963, WO 2007/059584 y WO 2007/053912, cada una de las cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

El ingenol mebutato se ha encontrado que es altamente tóxico para células de cáncer de piel vía disrupcion mitocondrial rápida y muerte celular por necrosis primaria, en donde las células normales son menos sensibles a ingenol mebutato.

El ingenol mebutato se ha mostrado que es un fármaco anticancerígeno potente y terapéuticamente efectivo en cantidades de microgramos . Recientes hallazgos de un estudio de Fase III que evalúa ingenol mebutato en el tratamiento de queratosis actínica (AK, por sus siglas en inglés), un precursor común para cáncer de piel, se presentaron en el 68° Reunión Anual de la Academia Americana de Dermatología (ADD, por sus siglas en inglés) (Discusión de carteles de Sesión Científica: P105) . Los resultados de REGION- I del estudio demostraron que el tratamiento con Gel de ingenol mebutato una vez diariamente por 2 días consecutivos (n=117) en ubicaciones excepto la cabeza resultan en aclaramiento significativo de lesiones de AK cuando se compara con el vehículo o placebo (n=118) . El estudio muestra una reducción mediana de aproximadamente 66.7% en el número de lesiones por AK, (p<0.0001), un índice de aclaramiento completo de aproximadamente 27.4% (p<0.0001) que se incluyen en las ubicaciones traseras de manos y brazos extremadamente difíciles de tratar, y un índice de aclaramiento parcial de aproximadamente 44.4% (p<o . oooi) .

El ingenol mebutato está comercialmente disponible en la forma amorfa, es decir, de Sigma Aldrich. Sin embargo, no se ha reportado la forma cristalina de ingenol mebutato.

Esta invención se dirige a una nueva forma cristalina de ingenol mebutato, a composiciones farmacéuticas que comprende esta forma cristalina, y a métodos de su preparación y uso.

Por consiguiente, una primera modalidad de la invención incluye una forma cristalina de un compuesto de la Fórmula 1.

En una modalidad, la forma cristalina del compuesto de la Fórmula 1 tiene un espectro infrarrojo de transformada de fourier de reflectancia total (FTIR-ATR, por sus siglas en inglés) esencialmente similar como se muestra en la Figura 1: La Figura 1 es un espectro de FTIR-ATR característica de ingenol mebutato cristalino adquirido usando el Accesorio Universal de Reflectancia Total Atenuada en un espectrómetro Spectrum One FTIR de Perkin Elmer.

En otra modalidad, una forma cristalina del compuesto de la Fórmula 1 se caracteriza por un espectro infrarrojo de transformada de fourier de reflectancia total atenuada (FTIR-ATR) que exhibe uno o más picos de eflectancia otal más atenuada en aproximadamente 3535, 2951, 1712, 1456, 1378, 1246, 1133, 1028 y/o 956 cm"1 (± 3 cm"1) , respectivamente .

En todavía otra modalidad, una forma cristalina del compuesto de la Fórmula 1 tiene una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) que comprende un evento con un comienzo en aproximadamente 153 °C (± 5°C) . La curva de DSC característica se caracterizó usando un DSC 8500 de Perkin Elmer, con una velocidad de calentamiento de 20°C/min.

En todavía otra modalidad, una forma cristalina del compuesto de la Fórmula 1 tiene uno o más parámetros de cristal único que se listan en la Tabla 1.

En todavía otra modalidad, una forma cristalina del compuesto de la Fórmula 1 comprende átomos en posiciones atómicas relacionadas con el origen de la célula unitaria como se describe posteriormente en la Tabla 2, o longitudes de enlace o ángulos de enlace como se describe posteriormente en la Tabla 3.

En todavía otra modalidad, una forma cristalina del compuesto de la Fórmula 1 tiene una estructura obtenida por cristalografía de Rayos X (XRC, por sus siglas en inglés) de cristal único como se muestra en la fórmula de la Figura 2.

Fórmula 2 - Configuración de ingenol mebutato cristalino obtenido por cristalografía de Rayos X de cristal único (XRC) . Elipsoides térmicas diseñadas en el nivel de probabilidad de 35%.

En ciertas modalidades, la invención proporciona ingenol mebutato cristalino. En ciertas modalidades, la forma cristalina no es un solvato. En ciertas modalidades, una forma cristalina es ortorrómbica . En ciertas modalidades, una forma cristalina se caracteriza además por un espectro FTIR-ATR que exhibe picos de reflectancia totales atenuados a aproximadamente 3535, 2951, 1712, 1456, 1378, 1246, 1133, 1028 y/o 956 cm"1 (± 3 cm"1) . En ciertas modalidades, una forma cristalina tiene una curva de calorimetría de barrido diferencial que comprende un evento con un comienzo de aproximadamente 153 ± aproximadamente 5°C. En ciertas modalidades, una forma cristalina es obtenible por cristalización del compuesto de la fórmula 1 a partir de acetona, acetonitrilo, etanol , 2 -propanol, heptano, metil terc-butil éter, monoglima, tolueno, una mezcla de acetona y heptano, una mezcla de acetona y c-hexano, una mezcla de acetona e i-octano, una mezcla de acetona y xileno, una mezcla de acetonitrilo y agua, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de 2-propanol y agua, una mezcla de 2-propanol y heptano, una mezcla de 1,4-dioxano y heptano, una mezcla de 1,4-dioxano, sulfóxido de dimetilo y heptano o una mezcla de tolueno y heptano. En modalidades de la invención el ingenol mebutato cristalino se obtiene de acetonitrilo o de una mezcla de etanol y agua. En ciertas modalidades, una forma cristalina tiene parámetros de cristal único de XRC que son sustancialmente idénticos a aquellos provistos en la Tabla 1. En ciertas modalidades, una forma cristalina comprende átomos a posiciones atómicas con relación al origen de la célula unitaria como se describe en la Tabla 2, o longitudes de enlace o ángulos de enlace como se describen en la Tabla 3.

Preferiblemente, un ingenol mebutato cristalino de la presente invención tiene una pureza cristalina de al menos 99.5% (por ejemplo, como es medido por HPLC como se describe en el Ejemplo 1) . En ciertas modalidades, la pureza cristalina es al menos aproximadamente 99.7% o de manera más preferible a aproximadamente 99.72%. En ciertas modalidades, la pureza cristalina es al menos aproximadamente 99.9%.

La invención también proporciona ingenol mebutato cristalino o ingenol mebutato cristalino altamente puro para uso como un medicamento. La presente invención también contempla el uso de ingenol mebutato cristalino o ingenol mebutato cristalino altamente puro para el tratamiento tópico de trastornos de la piel, principalmente, cánceres u otras condiciones de la piel que involucran células neoplásicas, tales como queratosis solar o queratosis actínica. Los cánceres de la piel contemplados por la presente invención incluyen, entre otros, cáncer de piel, melanoma, melanoma maligna, carcinoma de células Merkel, carcinoma de células escamosas, y carcinoma de células básales (BCC, por sus siglas en inglés) , incluyendo carcinoma de células básales superficiales (sBCC, por sus siglas en inglés) .

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende ingenol mebutato cristalino o ingenol mebutato altamente puro, y uno o más portadores o vehículos f rmacéuticamente aceptables . En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es adecuada para administración tópica de una composición farmacéutica para suministrar una cantidad efectiva de ingenol mebutato cristalino a un área de tratamiento de la piel para tratar un trastorno de la piel. De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica se puede formular como un líquido o semisólido, tal como un gel, crema, ungüento, pomada, bálsamo, líquido, suspensión o loción. La invención también proporciona un método para producir una composición farmacéutica que comprende ingenol mebutato cristalino, el método que comprende combinar ingenol mebutato cristalino con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona un método para tratar trastornos de la piel, tales como cáncer u otra afección que involucra células neoplásicas, el método comprende aplicar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la invención a un área de tratamiento en un sujeto con necesidad del mismo.

DEFINICIONES El término "alcoholes de alquilo lineales o ramificados de Ci-C6" incluye metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, terc-butanol , y 2-butanol.

El término "alquil nitrilos lineales o ramificados de C2-C6" incluye acetonitrilo y propionitrilo .

La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de ingenol mebutato. Esta forma cristalina específica sorprendentemente posee propiedades físicas que se cree que facilitan la manipulación y manufactura del API y de las formas de dosificación final.

Es bien conocido que la facilidad y seguridad con que estas formas de dosificación se preparan, así como también las propiedades del fármaco, pueden depender de factores tales como, pero sin estar limitado a, la pureza, solubilidad, homogeneidad, higroscopicidad, y características de flujo del ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) . Estas propiedades se pueden alterar o mejorar si se puede producir una forma cristalina específica, más que amorfa, del API. De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto de manera sorprendente que las propiedades de procesabilidad y fisicoquímicas de un ingenol mebutato cristalino son ventajosas. Para formulaciones farmacéuticas de la presente invención, la disponibilidad de ingenol mebutato cristalino únicamente proporciona un intervalo de formulaciones tópicas usando por ejemplo suspensiones o técnicas de micronización o nano-procesamiento. El proceso para obtener la forma cristalina del compuesto de la fórmula I adicionalmente mejora la pureza del compuesto y elimina subproductos de las etapas de aislamiento previo.

La Figura 1 muestra un espectro de FTIR-ATR característico de la forma cristalina.

La Tabla 1 anterior muestra los Parámetros de Cristal Único para la forma cristalina. Los parámetros térmicos isotrópicos y coordinados atómicos seleccionados determinados de los datos se proporcionan en la Tabla 2. Las longitudes de enlace y ángulos de enlace se describen en la Tabla 3. Otros detalles del refinamiento de la estructura y datos del cristal se proporcionan en la Tabla 4.

La Fórmula 2 anterior muestra la Configuración de Cristal Único de ingenol mebutato cristalino Una composición cristalina del tema descrito en la presente se puede preparar a partir de ingenol mebutato amorfo (es decir, no cristalino) o impuro. La preparación de ingenol mebutato se describe por EP1015413 Bl, o por Hohmann et. al., Plant Med. 66, 3, (2000), ambos de los cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Un método de formación de ingenol mebutato cristalino actualmente preferido, comprende disolver el compuesto amorfo en un solvente o mezcla de solventes. Los solventes actualmente preferidos incluyen alcoholes de alquilo lineales o ramificados de Ci-C6 tales como etanol y alquilo nitrilos lineales o ramificados de C2-C6 tales como acetonitrilo . En un aspecto de la invención, el solvente es acetona, etanol, 2-propanol, heptano, metil terc-butil éter, monoglima, tolueno, una mezcla de acetona y heptano, una mezcla de acetona y c-hexano, una mezcla de acetona e i-octano, una mezcla de acetona y xileno, una mezcla de acetonitrilo y agua, una mezcla de 2-propanol y agua, una mezcla de 2-propanol y heptano, una mezcla de 1,4 dioxano y heptano, una mezcla de 1, 4 dioxano, sulfóxido de dimetilo y heptano o una mezcla de tolueno y heptano.

Preferiblemente, el solvente se calienta, el compuesto amorfo se disuelve en este a un punto aproximadamente igual a la saturación, se agrega agua opcionalmente, y la solución resultante se deja enfriar a una temperatura a la cual la cantidad total del compuesto disuelta ya no es soluble en el solvente o mezcla de solventes. Los cristales son aislados por filtración y secados, opcionalmente in vacuo, opcionalmente a una temperatura elevada.

En todavía otro aspecto, esta invención se refiere a ingenol mebutato cristalino aislado de la presente invención como se definió anteriormente que tiene una pureza polimórfica de al menos aproximadamente 80%, tal como aproximadamente 81%, aproximadamente 82%, aproximadamente 83%, aproximadamente 84%, aproximadamente 85%, aproximadamente 86%, aproximadamente 87%, aproximadamente 88%, aproximadamente 89%, aproximadamente 90%, aproximadamente 91%, aproximadamente 92%, aproximadamente 93%, aproximadamente 94%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, o aproximadamente 100%.

En todavía otro aspecto, esta invención se refiere a ingenol mebutato aislado de la presente invención como se definió anteriormente el cual tiene un grado de cristalinidad de al menos aproximadamente 80%, tal como aproximadamente 81%, aproximadamente 82%, aproximadamente 83%, aproximadamente 84%, aproximadamente 85%, aproximadamente 86%, aproximadamente 87%, aproximadamente 88%, aproximadamente 89%, aproximadamente 90%, aproximadamente 91%, aproximadamente 92%, aproximadamente 93%, aproximadamente 94%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, o aproximadamente 100%.

En todavía otro aspecto, esta invención se refiere a ingenol mebutato cristalino aislado de la presente invención como se definió anteriormente el cual contiene al menos aproximadamente 90% de la isoforma ? b' , es decir, ingenol-3-mebutato, tal como aproximadamente 90%, aproximadamente 91%, aproximadamente 92%, aproximadamente 93%, aproximadamente 94%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, o aproximadamente 100%.

Formulaciones Farmacéuticas y Métodos de Tratamiento Una modalidad adicional de la invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina de un compuesto de Fórmula 1 y uno o más portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Las formulaciones farmacéuticas pueden incluir la administración tópica, oral, rectal, parental (intravenosa, intramuscular) , transdérmica, bucal, nasal, sublingual, o subcutánea.

En una modalidad específica, las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para administración tópica.

La forma cristalina de un compuesto de fórmula I es útil en formulaciones farmacéuticas en donde el compuesto permanece como cristal tal como en una suspensión.

Las suspensiones se pueden hacer de ingenol mebutato cristalino procesado tal como ingenol mebutano cristalino nano procesado o micronizado. La suspensión se puede usar como está en, por ejemplo, aerosoles o procesar en otras formulaciones farmacéuticas tales como cremas, geles, ungüentos u otras formulaciones útiles para aplicación tópica .

En general, el ingenol mebutato cristalino se dispersa en un vehículo. El vehículo puede ser agua u otro vehículo adecuado, en donde el ingenol mebutato cristalino se mantiene como una suspensión y la cual tiene una viscosidad adecuada para suministro y para prevenir que la sustancia activa se asiente durante el almacenamiento. El vehículo también puede ser mezclas de solventes .

Los aditivos adicionales pueden ser estabilizantes, emulsionantes, mejoradores de la penetración, agentes de gelificación y otros componentes comúnmente usados en formulaciones dérmicas, por ejemplo, antioxidantes, conservadores, pigmentos, agentes suavizantes de la piel, agentes de curación de la piel y agentes acondicionadores de la piel cotéjese CTFA Cosmetic Ingrediente Handbook, 2a Ed. , 1992. En una modalidad de la invención, el conservador es alcohol bencílico.

La presente invención proporciona una suspensión de ingenol mebutato cristalino para propósitos farmacéuticos como se describió anteriormente. La concentración del compuesto en la formulación farmacéutica se determina sobre la base de la enfermedad a ser tratada. Para la administración tópica, un ingenol mebutato cristalino se puede presentar típicamente en una cantidad desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 20% en peso de la composición, tal como aproximadamente 0.01% a aproximadamente 10%. En otras modalidades de la presente invención, un ingenol mebutato cristalino está presente en una cantidad de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 1% en peso. En otra modalidad de la presente invención, un ingenol mebutato cristalino está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 0.5%. En todavía otra modalidad de la presente invención, un ingenol mebutato cristalino está presente en una concentración de alrededor de 0.1%.

Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen geles farmacéuticos tópicos formulados con, por ejemplo, 0.015% o 0.05% de ingenol mebutato (amorfo o cristalizado) en peso del gel, alcohol isopropílico, hidroxietilcelulosa, monohidrato de ácido cítrico, dihidrato de citrato de sodio, alcohol bencílico y agua purificada.

En el tratamiento de, por ejemplo, queratosis actínica en la cara y/o cuero cabelludo de un sujeto, un gel tópico de 0.015% de ingenol mebutato de la presente invención se puede aplicar en la cara y cuero cabelludo al área de la piel afectada (área de tratamiento) una vez al día por 3 días consecutivos.

En el tratamiento de, por ejemplo, queratosis actínica en el tronco y/o extremidades de un sujeto, un gel tópico de 0.05% ingenol mebutato de la presente invención se puede aplicar en el tronco y extremidades al área de la piel afectada (área de tratamiento) una vez al día por 2 días consecutivos .

Un área de tratamiento se puede definir, por ejemplo, como un área contigua de aproximadamente 25 cm2 (por ejemplo, 5 cm x 5 cm) . El gel de, por ejemplo, un envase o tubo de dosis unitaria que contiene aproximadamente 0.47 g del gel, se puede apretar sobre la punta del dedo y untar uniformemente sobre el área de tratamiento completa, permitiendo que el gel se seque durante aproximadamente 15 minutos. Preferiblemente, un tubo de dosis unitaria (tubo con tapa rosca o envases individuales) se puede usar para un área de tratamiento. Inmediatamente después de la aplicación de un gel al área de tratamiento, los sujetos deben lavar sus manos .

Bajo condiciones de uso máximo, por ejemplo, cuando un área de tratamiento contigua de aproximadamente 100 cm2 se trata tópicamente con 4 dosis unitarias de gel de 0.05% de ingenol mebutato una vez al día por 2 días consecutivos, se considera que aún hay poca o ninguna absorción sistémica del ingenol mebutato. Por consiguiente, se contempla por la presente invención que hasta al menos aproximadamente 2 tubos de dosis unitaria, cada uno llenado con gel de 0.05% ingenol mebutato en una cantidad de aproximadamente 0.47 g, o aproximadamente 6 tubos de dosis unitaria, cada uno llenado con gel de 0.015% de ingenol mebutato en una cantidad de aproximadamente 0.47 g, se pueden aplicar a un área de tratamiento una vez al día por 2 días consecutivos, que totaliza un área de tratamiento máxima afectada con queratosis actínica de aproximadamente 100 m2, sin causar absorción sistémica limitante de tratamiento de ingenol mebutato.

Una modalidad adicional de la invención abarca el uso de una forma cristalina de un compuesto de Fórmula 1 como un medicamento.

En otra modalidad de la presente invención, abarca el uso de una forma cristalina de un compuesto de fórmula 1 para el tratamiento de queratosis actínica o queratosis solar, o queratosis seborreica.

Otra modalidad de la invención abarca una forma cristalina de un compuesto de Fórmula 1 para el tratamiento de cáncer u otras afecciones que involucran células neoplásicas, infecciones virales, infecciones bacterianas, curación de heridas, piel fotodañada y arrugas de la piel.

En una modalidad de la invención, una forma cristalina de un compuesto de Fórmula 1 se contempla para uso en el tratamiento de carcinoma de células básales (BCC) , BCC nodular, carcinoma de células básales superficiales (sBCC) , carcinoma de células escamosas o carcinoma de células escamosas in situ (SCCIS, por sus siglas en inglés) .

En una modalidad de la invención, una forma cristalina de un compuesto de Fórmula 1 se contempla para uso en el tratamiento de queratosis actínica.

En una modalidad de la invención, una forma cristalina de un compuesto de Fórmula 1 se contempla para uso en el tratamiento de queratosis seborreica.

En una modalidad de la invención, una forma cristalina de un compuesto de Fórmula 1 se contempla para uso en el tratamiento de piel fotodañada y arrugas finas.

En una modalidad de la invención, una forma cristalina de un compuesto de Fórmula 1 se contempla para uso en el tratamiento de una lesión o trastorno causado por infección por HPV.

En una modalidad de la invención, una lesión es una verruga común o una verruga genital o peri-anal.

En una modalidad de la invención, se contempla el uso de una forma cristalina de un compuesto de la Fórmula 1 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de queratosis actínica o queratosis solar.

En una modalidad de la invención, se contempla el uso de una forma cristalina de un compuesto de la Fórmula 1 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de queratosis seborreica.

En una modalidad de la invención, se contempla el uso de una forma cristalina de un compuesto de la Fórmula 1 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cáncer u otras afecciones que involucran células neoplásicas.

En una modalidad de la invención, se contempla el uso de una forma cristalina de un compuesto de la Fórmula 1 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de infecciones virales, infecciones bacterianas, curación de heridas, piel fotodañada y arrugas de la piel.

En una modalidad de la invención, se contempla el uso de una forma cristalina de un compuesto de la Fórmula 1 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de carcinoma de células básales (BCC) , BCC nodulares, carcinoma de células básales superficiales (sBCC) , carcinoma de células escamosas o carcinoma de células escamosas in situ (SCCIS) .

En una modalidad de la invención, se contempla el uso de una forma cristalina de un compuesto de la Fórmula 1 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la piel fotodañada y arrugas finas.

En una modalidad de la invención, se contempla el uso de una forma cristalina de un compuesto de la Fórmula 1 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de lesión o trastorno causado por la infección por HPV.

En una modalidad de la invención, se contempla el uso de una forma cristalina de un compuesto de la Fórmula 1 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de verruga común o una verruga genital o peri-anal .

El término "cáncer" en el contexto de la presente invención se propone que cubra cánceres de piel, tales como cáncer de piel no de melanoma, melanoma, melanoma maligno, carcinoma de células Merkel, carcinoma de células escamosas, y carcinoma de células básales. Los carcinomas de células básales cubren los carcinomas de células básales superficiales así como también carcinomas de células básales nodulares. Otros tipos de cáncer incluyen cánceres hematológicos , tales como cánceres mieloides en particular, tal como leucemia mieloide aguda y leucemia mieloide crónica; cáncer de la próstata y vejiga incluyendo hiperplasia prostática benigna, carcinoma intraepitelial prostático, carcinoma de la vejiga, adenocarcinoma de la próstata y carcinoma de células renales. Otros cánceres incluyen cáncer relacionado con el SIDA, neoma acústico, carcinoma adenoquistico , cáncer adrenocórtico , metaplasia mieloide agnogénica, alopecia, sarcoma de partes blandas alveolar, cáncer anal, angiosarcoma, anemia aplásica, astrocitoma, ataxia-telangiectasia, carcinoma de células básales (bcc) , cáncer de vejiga, cánceres de hueso, cáncer del intestino, glioma del tronco cerebral, cánceres de cerebro y SNC, cáncer de mama, cánceres del SNC, cánceres carcinoides, cáncer cervival, cánceres de cerebro en la niñez, cáncer en la niñez, sarcoma de tejido blando en la niñez, condrosarcoma, coriocarcinoma, cánceres colorrectales , linfoma de células T cutáneo, dermatof [iota] brosarcoma-protuberans, cáncer de células redondas pequeñas desmoplásicas , carcinoma ductal, cánceres endocrinos, cáncer endometrial, ependimoma, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer del conducto biliar extra hepático, cáncer de los ojos, melanoma de ojos, retinoblastoma, cáncer de las trompas de falopio, anemia de fanconi, fibrosarcoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cánceres gastrointestinales, cáncer carcinoide gastrointestinal, cánceres genitourinarios, cánceres de células germinales, enfermedad trofoblástica gestacional, glioma, cánceres ginecológicos, malignidades hematológicas , cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular, cáncer de mama hereditaroio , histiocitosis , enfermedad de Hodgkin, virus del papiloma humano, mola hidatídica, hipercalcemia, cáncer de hipofaringe, melanoma intra-ocular, cáncer de células T de islote, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, histiocitosis de células de Langerhan, cáncer de laringe, leiomiosarcoma, síndrome de li-fraumeni , cáncer de labios, liposarcoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmó, linfedema, linfoma, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, cáncer de mama masculino, cáncer rabdoide maligno de riñon, meduloblastoma, mesotelioma, cáncer metastásico, cáncer de boca, neoplasia endocrina múltiple, microsis fungoides, síndromes mielodisplásicos , mieloma, trastornos mieloproliferativos , cáncer nasal, cáncer nasofaríngeo, nefroblastoma, neuroblastoma, neurofibromatosis , síndrome de rotura de Nijmegen, cáncer de pulmón de células no pequeñas (nscic) , cánceres oculares, cáncer esofágico, cáncer de la cavidad oral, cáncer de orofaringe, osteosarcoma, cáncer de ovarios con ostomía, cáncer de páncreas, cáncer paranasal, cáncer paratiroide, cáncer de la glándula paratiroides , cáncer de pene, cánceres neuroectodérmicos periféricos, cáncer de la pituitaria, policitemia vera, cáncer de próstata, cánceres raros y trastornos asociados, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, síndrom de rothmund Thomson, cáncer de glándula salivar, sarcoma, schwanoma, síndrome de Sézary, cáncer de pulmón de células pequeñas (sclc) , cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejido blando, cánceres de la médula espinal, cáncer de estómago, sarcoma sinovial, cáncer testicular, cáncer del timo, cáncer de tiroides, cáncer de células transicionales (vejiga), cáncer de células transicionales (renal-pelvis-/-uretra), cáncer trofoblástico, cáncer de uretra, cáncer del sistema urinario, uroplaquinas , sarcoma uterino, cáncer de útero, cáncer vaginal, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom y cáncer de de Wilms. El cáncer sólido el cual se trata usando los métodos de la presente invención puede ser una lesión primaria o puede ser el resultado de la metástasis de un cáncer primario. Además, si el cáncer sólido es una metástasis de un cáncer primario, el cáncer primario puede ser ya sea un cáncer sólido primario como se describió anteriormente o puede ser un cáncer primario dispersado.

En una modalidad de la invención, "cáncer" es cáncer de piel. En modalidades de la invención, cáncer de piel es cáncer de piel no de melanoma, melanoma maligno, carcinoma de células de Merkel, carcinoma de células escamosas, o carcinoma de células básales tales como carcinomas de células básales superficiales o carcinoma de células básales nodulares.

El término "piel fotodañada" en el contexto de la presente invención se propone que cubra las líneas finas, arrugas y envejecimiento por UV. El envejecimiento por UV frecuentemente se manifiesta por un incremento en el espesor epidérmico o atrofia epidérmica y muy notablemente por elastosis solar, la acumulación de elastina que contiene material apenas por debajo de la unión dérmica-epidérmica. El colágeno y fibras elásticas llegan a ser fragmentadas y desorganizadas. A un nivel cosmético se puede observar como un enrojecimiento y/o engrosamiento de la piel dando como resultado una apariencia correosa, fragilidad de la piel y pigmentación irregular, pérdida de tono y elasticidad, así como también arrugas, resequedad, manchas solares y formación de surcos profundos.

El término "infecciones virales" en el contexto de la presente invención se propone que cubra las infecciones de HPV que conducen a la formación de verrugas en el cuerpo, tal como la piel, genitales y boca. El HPV se refiere al virus de papiloma humano. Otros virus se seleccionan de adenovirus, papovavirus , virus del herpes (tal como simple) , virus de varicela zóster, virus de Epstein-Barr, CMV, virus Pox (tal como pox pequeño) , virus de la vacuna, virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus Rhino, virus de la poliomielitis, virus de la rubéola, arbovirus, virus de la rabia, virus de la influenza A y B, virus del sarampión, virus de la paperas, y VIH, HTLV I y II. En una modalidad de la invención la infección de HPV de la invención se refiere a verrugas comunes o verrugas genitales .

El término "infecciones bacterianas" en el contexto de la presente invención se propone que cubra las infecciones bacterianas procariotas y eucariotas y bacterias Gram positiva y Gram negativa y Gram variable y bacterias intracelulares . Los ejemplos de bacterias incluyen Treponema, Borrelia, Neisseria, Legionella, Bordetella, Escherichia, Salmonela, Shigella, Klebsiella, Yersinia, Vibrio, Hemophilus, Rickettsia, Clamidia, Micoplasma, Estafilococos, Estreptococos, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Propionibacterium, Mycobacterium, Ureaplasma y Listeria. En particular las especies: Treponema pallidum, Borrelia Burgdorferi, Neisseria gonorrhoea, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Escherichia coli, Salmonella typhi, salmonella typhimurium, Shigella dysenteriae, Klebsiella pneumoniae, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Hemophilus influenza, Rickettsia rickettsii, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumonía, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Bacillus anthracis, Clostridium botulinum, Clostridium tetani, clostridium perfringens, Corynebacterium diphteriae, Proprionibacterium acné, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae y Listeriare monocytogenes . El organismo eucariota inferior incluye levadura y hongo tales como Pneumocystis nerinii, Candida albicans, Aspergillus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Trichophyton y Microsporum . El organismo eucariota complejo incluye gusanos, insectos, arácnidos, nemátodos, amibas, Entamiba histolítica, Giardia lamblia, Trichonomonas vaginalis, Trypanosoma brucei gembiense, Trypanosoma cruzi, Blantidium coli, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium o Leishmania .

En el contexto de la presente invención, el término "curación de herida" significa: reducir o minimizar el tejido cicatricial o mejorar la cosmesis o resultado funcional en una herida y reducción de cicatrices, en donde la herida es cutánea, crónica o por ejemplo diabetes asociada, e incluye cortes y laceraciones, incisiones quirúrgicas, punciones, Agraces', arañazos, heridas por compresión, abrasiones, heridas por fricción, heridas crónicas, úlceras, heridas por efecto térmico, heridas por productos químicos, heridas que resultan de infecciones patogénicas, injerto de piel/donador de transplante y lugares de recepción, afecciones de respuesta inmunológica, heridas orales, heridas de estómago o intestinales, cartílago hueso o dañado, lesiones de la cornea y lesiones secundarias por amputación.

Una modalidad adicional de la invención abarca una forma cristalina de un compuesto de la Fórmula 1 para el tratamiento de cáncer, en donde el cáncer es cáncer de piel tal como melanoma maligno, carcinoma de células de merkel, carcinoma de células escamosas, o carcinoma de células básales.

La presente invención se ejemplificará por los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de Ingenol mebutato cristalino Crudo Recristalizado Cuatro lotes de Ingenol mebutato crudo (aproximadamente 22 g, 51.1 mmol) se combinaron en un recipiente de aproximadamente 500 mi. Etanol (aproximadamente 154 mi) se cargó al recipiente y la mezcla se agitó de aproximadamente 15 a 25°C (la mayoría del ingenol mebutato crudo estuvo en solución después de 5 minutos de agitación) . Un baño de aceite se pre-calentó a aproximadamente 40°C y el recipiente se dejó en este (esto afecto la disolución completa) . Agua purificada (aproximadamente 176 mi) se cargó por goteo al recipiente hasta que la mezcla llegó a ser permanentemente opaca. La mezcla se agitó por aproximadamente 5 a 6 minutos de aproximadamente 30 a 35°C (temperatura interna), en este punto la mezcla es ligeramente opaca y se hizo una carga de agua adicional (22 mi) . La mezcla se agitó por aproximadamente 10 a 12 minutos adicionales de aproximadamente 35 a 40°C (temperatura interna) luego la fuente de calor se removió y la mezcla opaca se enfrió de aproximadamente 20 a 25°C y se agitó a esta temperatura por aproximadamente 45 a 50 minutos. La reacción se enfrió adicionalmente de aproximadamente 0 a 5°C y se agitó a esta temperatura por aproximadamente 130 a 135 minutos. La suspensión se filtró bajo vacío y los sólidos recolectados se lavaron con la mitad de los licores de recristalización filtrados (usados para enjuagar el recipiente de reacción) . Los sólidos recolectados se lavaron adicionalmente con agua purificada (2 x 110 mi) seguido por heptano (2 x 110 mi) y la torta del filtro se secó in vacuo por aproximadamente 140 minutos. Los sólidos recolectados se secaron adicionalmente en un horno de vacío de aproximadamente 40 a 45°C para proporcionar Ingenol mebutato como un sólido (aproximadamente 19.85 g, aproximadamente 90 % th, aproximadamente 90 % p/p) . Pureza por análisis de HPLC: aproximadamente 99.72% de área .

Ejemplo 2: Preparación de Ingenol mebutato cristalino Cinco lotes de ingenol mebutato crudo se combinaron en un grupo de aproximadamente 43.6 g (que contiene aproximadamente 28.07 g de ingenol mebutato) por resuspensión en acetona (aproximadamente 233 mi) y se transfirieron a un matraz de fondo redondo que es seguido por evaporación a sequedad en un evaporador giratorio. El grupo de ingenol mebutato crudo seco se agregó a aproximadamente 38 mi de acetonitrilo y luego se giró lentamente por aproximadamente 10 minutos en el evaporador giratorio mientras se calentó usando un baño de agua (aproximadamente 40°C) . Esto resulta en la disolución completa después de lo cual la temperatura en el baño de agua se disminuyó por aproximadamente 5°C a aproximadamente cada 25-30 minutos hasta que la temperatura se dejó a aproximadamente 25 °C por aproximadamente otros 25 minutos. El matraz se removió del evaporador giratorio y se cerró antes de colocarlo en un congelador a aproximadamente -20°C por aproximadamente 11 días. Los cristales comenzaron a crecer después de aproximadamente 5 días. El sobrenadante (aproximadamente 15.5 mi) se removió mediante el uso de una pipeta de Pasteur antes que los cristales de ingenol mebutato se recolectaran en una membrana de filtro PTFE usando filtración bajo vacío. El matraz de cristalización se enjuagó usando acetonitrilo pre-enfriado (24 mi) y los cristales se esparcieron para cubrir el filtro uniformemente antes de que se condujera el lavado por goteo adicional usando acetonitrilo pre-enfriado (2 x 24 mi) . En la terminación, los cristales se secaron parcialmente por vacío durante aproximadamente 15 minutos seguido por un flujo de nitrógeno por aproximadamente 1½ hora. Esto resulta en aproximadamente 10.9 g de cristales de ingenol mebutato (aproximadamente 39% de rendimiento con base en el ingenol mebutato) .

Ejemplo 3: Estructura de Cristal Únido de Ingenol mebutato Cristalino Un cristal en forma de barra representativo (aproximadamente 0.3 mm x aproximadamente 0.05 mm x aproximadamente 0.05 mm) obtenido usando el método del Ejemplo 1 se inspeccionó y un conjunto de datos se recolectó en un difractómetro de detector de área NoniusKappaCCD .

Otros detalles experimentales: Difractómetro : detector de área Nonius KappaCCD (barridos f y barridos ? para llenar la unidad asimétrica) . Determinación de celda: DirAx (Duisenberg, A.J.M (1992) . J Appl . Cryst. 25, 92-96) . Recolección de datos: Recolección (Recolección: Software de recolección de datos, R Hooft, Nonius B.V., 1998). Reducción de datos y refinación de celda: Denzo (Z. Otwinowski & W. Minor, Methods in Enzymology (1997) vol . 276: Macromolecular Crystallography part A, pp . 307-326; C. W. Cárter, Jr. & R. M. Sweet, Eds . , Academic Press) . Corrección de absorción: Sheldrick, G. M. SADABS - Bruker Nonius área detector scaling and absorption correction -V2.10. Solución de Estructura: SHELXS97 (G.M. Shledrick, Acta Cryst. (1990) A46 467-473) . Refinación de Estructura: 5HELXS97 (G.M. Shledrick (1997) , University of Góttingen, Alemania) . Gráficas: Cameron - A Molecular Graphics Package. (D. M. Watkin, L. Pearce and C.K Prout, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, 1993) .

Detalles especiales : Todos los átomos de hidrógeno se colocan en posiciones idealizadas y se realinean usando un modelo de recorrido. Hay trastorno conformacional en el anillo macrocíclico.

Los detalles del cristal se proporcionan por la Tabla 1 anterior. Las coordenadas atómicas seleccionadas y parámetros térmicos isotrópicos determinados de los datos se proporcionan en la Tabla 2. Otros datos de cristal y detalles de refinación de estructura se proporcionan en la Tabla 4.

Tabla 2 . Coordenadas atómicas [xl O4 ] , parámetros de desplazamiento i sotrópico equivalentes [Á2 x 103 ] y f actores de ocupac ión de s it io . Ueq es def inido como un terc io de la traza de l tensor ¡7lj ortogonal i zado .

Atomo X y 2 S.o.f.

Cl 3825(5) 3707(5) 428(1) 38(1) ! C2 5900(5) 3903(5) 425(1) 37(1) 1 C3 7212(5) 2727(5) 453(1) 33(1) 1 C4 9278(5) 3151(6) 417(1) 50(1) 1 C5 6793(5) 850(5) 497(1) 35(1) 1 C6 4864(6) -1236(4) 772(1) 33(1) 1 C7 2887(6) -1430(5) 656(1) 46(1) 1 C8 2444(8) -1555(5) 302(1) 62(1) 1 C9 1694(6) -1429(5) 902(1) 49(1) 1 CIO 2614(5) -1194(4) 1225(1) 32(1) 1 CU 4774(5) -1556(4) 1144(1) 27(1) 1 C12A 213(9) 1 11 1(9) 1274(1) 35(1) 0.539(2) C13A 2274(10) 698(9) 1325(1) 35(1) 0.539(2) C14A 2828(9) 1265(8) 1668(1) 35(1) 0.539(2) C15A 1838(10) 382(9) 1957(1) 35(1) 0.539(2) CJ6A 291 (10) -191(9) 2256(2) 35(1) 0.539(2) C17A 2113(10) -1546(9) 2025(2) 35(1) 0.539(2) C20A 1909(10) -75(9) 2578(1) 35(1) 0.539(2) C21A 4992(9) 65(9) 2283(1) 35(1) 0.539(2) C18A 3229(5) -2388(5) 1771(1) 35(1) 0.539(2) C12B 1705(11) 2107(10) 1216(2) 35(1) 0.461(2) C13B 2166(12) 586(9) 1441(2) 35(1) 0.461(2) C14B 549(11) 552(11) 1702(2) 35(1) 0.461(2) C15B 606(12) -493(10) 2018(2) 35(1) 0.461(2) C16B 2124(12) -533(1 1) 2279(2) 35(1) 0.461(2) C17B 1868(12) -2096(1 1) 2067(2) 35(1) 0.461(2) C20B 1363(12) -759(11) 2623(2) 35(1) 0.461(2) C21B 3804(H) 657(10) 2260(2) 35(1) 0.461(2) C18B 3229(5) -2388(5) 1771(1) 35(1) 0.461(2) C19 1975(5) -2445(4) 1474(1) 30(1) 1 C22 4360(5) -3988(4) 1775(1) 30(1) 1 C23 5375(5) -4415(4) 1518(1) 26(1) 1 C24 5371(5) -3501(4) 1188(1) 28(1) 1 C25 6607(5) -5983(4) 1526(1) 33(1) 1 OI 7605(5) -262(4) 356(1) 66(1) 1 02 5432(4) 550(3) 717(1) 30(1) 1 03 6091(3) -592(3) 1322(1) 28(1) 1 04 587(3) -3356(4) 1454(1) 41(1) 1 05 7194(3) -3705(3) 1045(1) 31(1) 1 06 6344(4) -7081(3) 1249(1) 38(1) 1 Tabla 3 - Longitudes de enlace [A] C1-C2 1.488(5) C15A-C17A 1.534(9) C2-C3 1.311(5) C16A-C21A 1.496(10) C3-C5 1.497(5) CI6A-C20A 1.519(9) C3-C4 1.516(5) C16A-C17A 1.532(9) C5-01 1.191(5) C17A-C18A 1.472(7) C5-02 1.350(4) C18A-C22 1.480(5) C6-02 1.461(4) C18A-C19 1.519(4) C6-C7 1.496(6) C12B-C13B 1.538(10) C6-C1 I 1.560(4) C13B-C14B 1.580(10) C7-C9 1.327(6) C14B-C15B 1.539(10) C7-C8 1.502(5) C15B-C16B 1.530(11) C9-C10 1.502(5) C15B-C17B 1.548(11) C10-C19 1.487(5) C16B-C17B 1.509(11) C10-C13A 1.543(7) C16B-C21B 1.514(11) CIO-CU 1.602(5) C16B-C20B 1.533(10) C10-C13B 1.675(8) C19-04 1.219(4) Cl l-03 1.409(4) C22-C23 1.329(4) C11-C24 1.578(5) C23-C25 1.500(5) C12A-C13A 1.519(10) C23-C24 1.538(4) C13A-C14A 1.539(8) C24-05 1.436(4) C14A-C15A 1.547(9) C25-06 1.440(4) C15A-C16A 1.524(9) Tabla 3 continuación - ángulos de enlace [°] C3-C2-C1 129.6(4) C9-C10-C13B 119.5(4) C2-C3-C5 123.0(3) C1 1-C10-C13B 116.1(4) C2-C3-C4 122.2(4) 03-C11-C6 113.8(3) C5-C3-C4 114.6(3) 03-C11-C24 105.5(2) 01-C5-02 123.7(3) C6-C11-C24 104.8(2) 01-C5-C3 123.3(3) O3-C1 1-C10 115.9(3) 02-C5-C3 1 13.1(3) C6-C11-C10 102.7(3) 02-C6-C7 107.8(3) C24-C11-C10 113.8(3) 02-C6-C11 108.5(2) C12A-C13A-C14A 108.4(5) C7-C6-C11 105.2(3) C12A-C13A-C10 108.4(5) C9-C7-C6 110.9(3) C14A-C13A-C10 118.6(5) C9-C7-C8 127.9(4) C13A-C14A-C15A 118.0(5) C6-C7-C8 121.2(4) C16A-C15A-C17A 60.1(4) C7-C9-C10 113.9(3) C16A-C15A-C14A 121.7(6) C19-C10-C9 113.9(3) C17A-C15A-C14A 121.0(6) C19-C10-C13A 1 12.8(3) C21A-C16A-C20A 113.2(5) C9-C10-C13A 106.6(3) C21A-C16A-C15A 121.5(6) C19-C10-C11 109.0(3) C20A-C16A-C15A 117.1(6) C9-C10-C11 102.1(3) C21A-C16A-C17A 120.6(6) C13A-C10-C11 112.0(4) C20A-C16A-C17A 114.2(6) C19-C10-C13B 96.3(3) C15A-C16A-C17A 60.3(4) C18A-C17A-C16A 123.2(6) C17B-C16B-C20B 114.0(7) C18A-C17A-C15A 111.8(5) C21B-C16B-C20B 113.6(6) C16A-C17A-C15A 59.6(4) C15B-C16B-C20B 114.1(7) C17A-C18A-C22 131.2(4) C16B-C17B-C15B 60.0(5) C17A-C18A-C19 105.7(4) O4-C19-C10 125.3(3) C22-C18A-C19 107.8(3) 04-C19-C18A 123.5(3) C12B-C13B-C14B 105.7(6) C10-C19-C18A 111.2(3) C12B-C13B-C10 110.5(5) C23-C22-C18A 119.8(3) C14B-C13B-C10 119.3(6) C22-C23-C25 120.2(3) C15B-C14B-C13B 124.7(7) C22-C23-C24 126.5(3) C16B-C15B-C14B 129.0(7) C25-C23-C24 113.2(3) C16B-C15B-C17B 58.7(5) 05-C24-C23 108.2(3) C14B-C15B-C17B 123.3(6) 05-C24- n 1 107.6(3) C17B-C16B-C21B 123.6(7) C23-C24-C11 123.0(3) C17B-C16B-C15B 61.2(5) 06-C25-C23 112.7(3) C21B-C16B-C15B 120.6(6) C5-02-C6 117.9(3) Tabla 4 - Datos del cristal y detalles de refinación de estructura Código de identificación 2007com0757 (PEP005 lote 0314) Fórmula empírica ?25?3406 Peso de la fórmula 430.52 Temperatura 120 (2) K Longitud de onda 0.71073 Á Sistema cristalino Ortorrómbico Grupo espacial P2l2121 dimensiones de celda unitaria a = 7.1295(4) Á £> = 7.7558 (4) Á C = 41.375 (2) Á volumen 2287.9(2) Á3 ? 4 Densidad (calculada) 1.250 mG / m3 Coeficiente de absorción 0.088 mm"1 F(000) 928 Cristal Barra; Incoloro Tamaño del cristal 0.3 x 0.05 x 0.05 mm3 Rango T para recolección de datos 2.95 - 27.47° Rangos de índice -5 = h = 9, - 10 = k = 8, -49 = 1 = 53 Reflexiones recolectadas 13412 Reflexiones independientes 2943 [J?lnt = 0.0467] Totalidad a T = 27.47° 96.6% Corrección de absorción Semi-empírica de equivalentes Transmisión máx. y mín. 0.9956 y 0.9641 Método de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa Datos / restricciones/ parámetros 2943 / 8 / 269 Bondad de ajuste en F5 1.034 índices R finales [F2 > 2o(F2)] Rl = 0.0679, WR2 = 0.1439 índices R (todos los datos) Rl = 0.0855, wR2 = 0.1577 Diferencia más grande de pico y aguj 0.307 y -0.392 e Á"3 Difractómetro : detector de área Noniua KappaCCD (barridos cp y barridos ? para llenar la unidad asimétrica). Determinación de celda: DirAx (Duisenberg, A.J.M (1992). J Appl . Cryst 25, 92-96) . Recolección de datos: Recolección (Recolección: Software de recolección de datos, R Hooft, Nonius B.V., 1998) . Reducción de datos y refinación de celda: Denzo (Z. Otwinowski & W. Minor, Methoás in Enzymology (1997) vol. 276: acromolecuJar Crystallography, part A, pp. 307-326; C. W. Cárter, Jr. & R. M. Sweet, Eds . , Academic Press) . Corrección de absorción: Sheldrick, G. M. SADABS - Bruker Nonius área detector scaling and absorption correction - V2.10. Solución de Estructura: SHBLXS97 (G.M.

Shledrick, Acta Cryst. (1990) A46 467-473) . Refinación de Estructura: SHELXS97 (G.M.

Shledrick (1997), University of Góttingen, Alemania) . Gráficas: Cameron - A Molecular Graphics Package. (D. M. atkin, L . Pearce and C.K Prout, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, 1993) .

Detalles especiales: Todos los átomos de hidrógeno se colocan en posiciones idealizadas se realinean usando un modelo de recorrido. Hay trastorno conformacional en el anill macrociclico .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (42)

REI INDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Ingenol mebutato cristalino.

2. El ingenol mebutato cristalino de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la forma cristalina no es un solvato.

3. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es ortorrómbica .

4. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque pertenece al grupo espacial ?2?2?2?"

5. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un espectro FTIR-ATR que exhibe picos de reflectancia total atenuada a aproximadamente 3535, 2951, 1712, 1456, 1378, 1246, 1133, 1028 y/o 956 era"1 (± 3 cm"1) .

6. Una forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una curva de calorimetría de barrido diferencial que comprende un evento con un comienzo a aproximadamente 153 ± 5°C.

7. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es obtenible por cristalización del compuesto de la fórmula 1 a partir de acetona, acetonitrilo, etanol, 2-propanol, heptano, metil terc-butil éter, monoglima, tolueno, una mezcla de acetona y heptano, una mezcla de acetona y c-hexano, una mezcla de acetona e i-octano, una mezcla de acetona y xileno, una mezcla de acetonitrilo y agua, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de 2-propanol y agua, una mezcla de 2-propanol y heptano, una mezcla de 1,4 dioxano y heptano, una mezcla de 1, 4 dioxano, sulfóxido de dimetilo y heptano o una mezcla de tolueno y heptano.

8. Una forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene parámetros de cristal único de XRC que son sustancialmente idénticos a aquellos proporcionados en la Tabla 1.

9. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende (a) átomos en posiciones atómicas con relación al origen de la célula unitaria como se describe en la Tabla 2, o (b) longitudes de enlace o ángulos de enlace como se describe en la Tabla 3.

10. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una estructura de cristal única de XRC de conformidad con la Fórmula 2.

11. Ingenol mebutato, caracterizado porque tiene una pureza de al menos aproximadamente 99.5%.

12. El ingenol mebutato de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la pureza es al menos de aproximadamente 99.7%.

13. El ingenol mebutato de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la pureza es al menos de aproximadamente 99.9%.

14. Ingenol mebutato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o ingenol mebutato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, para usarse como un medicamento.

15. Ingenol mebutato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o ingenol mebutato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, para usarse en el tratamiento de cáncer u otra afección que involucre células neoplásicas.

16. Ingenol mebutato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o ingenol mebutato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, para usarse en el tratamiento de queratosis solar o queratosis actínica.

17. Ingenol mebutato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o ingenol mebutato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, para usarse en el tratamiento de cáncer en donde el cáncer es cáncer de piel, melanoma, melanoma maligno, carcinoma de células de Merkel, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales o carcinoma basal superficial.

18. Ingenol mebutato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o ingenol mebutato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, para usarse en el tratamiento de cáncer.

19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende ingenol mebutato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o ingenol mebutato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, y uno o más portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables.

20. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque es adecuada para la administración tópica.

21. Un método para producir una composición farmacéutica que comprende ingenol mebutato cristalino, caracterizado porque comprende combinar ingenol mebutato cristalino con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable .

22. Un proceso para preparar ingenol mebutato cristalino, caracterizado porque comprende (a) disolver una cantidad de ingenol mebutato en un solvente o mezcla de solventes, (b) adicionar opcionalmente agua, (c) enfriar la solución a una temperatura a la cual aproximadamente la cantidad total de ingenol mebutato ya no es soluble en la solución, y (b) aislar por filtración cualquiera de los cristales de ingenol mebutato que se formen.

23. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el solvente se selecciona de alcoholes de alquilo lineal o ramificado de Ci-C6 tales como etanol, y alquilo nitrilos lineales o ramificados de C2-C6 tales como acetonitrilo .

24. Un método para tratar cáncer u otra afección que involucre células neoplásicas, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, a un sujeto con necesidad de la misma.

25. Un método para tratar queratosis actínica, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, a un sujeto en necesidad de la misma.

26. Un método para tratar carcinoma de células básales, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, a un sujeto en necesidad de la misma.

27. Un método para tratar una verruga, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, a un sujeto en necesidad de la misma, en donde la verruga se selecciona de un grupo de verrugas que consiste de verrugas comunes, verrugas genitales y verrugas peri-anales .

28. Un método para tratar fotodaño, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, a un sujeto en necesidad de la misma.

29. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de barra.

30. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es incolora.

31. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque la forma de barra tiene un tamaño de aproximadamente 0.3 mm x aproximadamente 0.05 mm x aproximadamente 0.05 mm.

32. Una composición farmacéutica para aplicación tópica a un área de tratamiento de un sujeto para suministrar tópicamente una cantidad efectiva de un ingenol mebutato cristalino para tratar un trastorno de la piel en el área de tratamiento, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un ingenol mebutato cristalino y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

33. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque es un gel.

34. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque es una crema.

35. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque es un ungüento.

36. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque es una suspensión.

37. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque es una loción.

38. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque la composición farmacéutica es una pomada.

39. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque es un bálsamo.

40. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-39, caracterizada porque el trastorno de la piel es queratosis actínica.

41. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-39, caracterizada porque el trastorno de la piel es una verruga seleccionada de un grupo de verrugas que consiste de verrugas comunes, verrugas genitales y verrugas peri-anales.

42. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-39, caracterizada porque el trastorno de la piel es carcinoma de células básales superficiales.