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MX2012010968A - Compuesto (lipopetidos basados en cisteina) y composiciones como agonistas de tlr2 usados para el tratamiento de infecciones, inflamaciones, enfermedades respiratorias, etc. - Google Patents

Compuesto (lipopetidos basados en cisteina) y composiciones como agonistas de tlr2 usados para el tratamiento de infecciones, inflamaciones, enfermedades respiratorias, etc.

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Publication number
MX2012010968A
MX2012010968A MX2012010968A MX2012010968A MX2012010968A MX 2012010968 A MX2012010968 A MX 2012010968A MX 2012010968 A MX2012010968 A MX 2012010968A MX 2012010968 A MX2012010968 A MX 2012010968A MX 2012010968 A MX2012010968 A MX 2012010968A
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MX
Mexico
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amino
carbon atoms
alkyl
oxo
propyl
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Application number
MX2012010968A
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MX341395B (es
Inventor
Yefen Zou
Tom Yao-Hsiang Wu
Timothy Z Hoffman
Jianfeng Pan
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
Publication of MX2012010968A publication Critical patent/MX2012010968A/es
Publication of MX341395B publication Critical patent/MX341395B/es

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Abstract

La invención proporciona una novedosa clase de compuestos, es decir, en general lipopéptidos como Pam3CSK4, composiciones inmunógenicas y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el objeto de tratar o prevenir las enfermedades o los trastornos asociados con el receptor tipo-Toll 2. En un aspecto, los compuestos son útiles como adyuvantes para mejorar la efectividad de una vacuna.

Description

COMPUESTOS (LIPOPÉPTIDOS BASADOS EN CISTEÍNA). Y COMPOSICIONES COMO AGONISTAS DE TLR2 USADOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES, INFLAMACIONES.
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS. ETC REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de acuerdo con el Título 35 del Código de los Estados Unidos, Sección 119(e) a la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 61/316,551, presentada el 23 de marzo de 2010, la divulgación de la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos.
DECLARACIÓN DE APOYO DEL GOBIERNO La presente invención se hizo en parte con el apoyo del Gobierno de acuerdo con la Concesión DTRA No. HDTRA1-07-9-0001 otorgada por el Departamento de Defensa. El Gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a moduladores de los Receptores Tipo Toll (TLRs), y a métodos para utilizar estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema ¡nmunológico lleva a cabo la detección oportuna de las clases específicas de patógenos con la ayuda de los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs). Los patógenos detectados incluyen virus, bacterias, protozoarios, y hongos, y cada uno expresa constitutivamente un conjunto de moléculas resistentes a las mutaciones, específicas de la clase, denominadas como patrones moleculares asociados con los patógenos (PAMPs). Estos marcadores moleculares pueden estar compuestos de proteínas, carbohidratos, lípidos, ácidos nucleicos, o combinaciones de los mismos, y se pueden localizar internamente o externamente. Los ejemplos de los patrones moleculares asociados con los patógenos (PAMPs) incluyen carbohidratos bacterianos (lipopolisacárido o LPS, mañosa), ácidos nucleicos (ADN o ARN bacterial o viral), peptidoglicanos y ácidos lipotecoicos (a partir de las bacterias Gram-positivas), /V-formil-metionina, lipoproteínas y glucanos fúngicos.
Los receptores de reconocimiento de patrones han evolucionado para aprovechar tres cualidades de los patrones moleculares asociados con los patógenos (PAMPs). Primera, la expresión constitutiva permite al huésped detectar el patógeno independientemente de la etapa del ciclo de vida. Segunda, los PAMPs son específicos de la clase, lo cual permite al huésped distinguir entre los patógenos y de esta manera hacer su respuesta a la medida. Tercera, la resistencia a la mutación permite al huésped reconocer el patógeno independientemente de su cepa particular.
Los receptores de reconocimiento de patrones están involucrados en más de solamente el reconocimiento de patógenos por medio de sus patrones moleculares asociados con los patógenos (PAMPs). Una vez enlazados, los receptores de reconocimiento de patrones tienden a arracimarse, a reclutar otras proteínas extracelulares e intracelulares hacia el complejo, y a iniciar las cascadas de señalización que finalmente tienen un impacto sobre la transcripción. Adicionalmente, los receptores de reconocimiento de patrones están involucrados en las funciones de activación del complemento, coagulación, fagocitosis, inflamación, y apoptosis en respuesta a la detección del patógeno.
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) se pueden dividir en PRRs endocíticos o PRRs de señalización. Los PRRs de señalización incluyen las grandes familias de los receptores tipo-Toll enlazados con membrana (LTRs), y de los receptores tipo-NOD citoplásmicos, mientras que los PRRs endocíticos promueven la adhesión, el engullimiento, y la destrucción de los microorganismos por parte de los fagocitos sin relevar una señal intracelular, se encuentran en todos los fagocitos, y median la remoción de las células apoptóticas. En adición, los PRRs endocíticos reconocen los carbohidratos, e incluyen a los receptores de macrófagos de mañosa, a los receptores de glucano presentes en todos los fagocitos, y a los receptores eliminadores que reconocen los ligandos cargados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son agonistas del receptor tipo-Toll 2 (TLR2). Estos agonistas de TLR2 son potenciadores inmunológicos que se enlazan a los adyuvantes que contienen aluminio, tales como, a manera de ejemplo solamente, hidróxido de aluminio, oxi-hidróxido de aluminio, e hidroxi-fosfato de aluminio. Por consiguiente, también se proporcionan en la presente composiciones inmunogénicas que contienen un antígeno, y un agonista de TLR2 proporcionado en la presente, que se enlazan a los adyuvantes que contienen aluminio. Cuando estas composiciones inmunogénicas se administran a un sujeto que las necesite, los agonistas de TLR2 mejoran la respuesta inmunitaria a la composición inmunogénica.
En un aspecto proporcionado en la presente, estos compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos), los derivados de N-óxido, los derivados de pro-fármaco, los derivados protegidos, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I): Fórmula (I) en donde: R es H, -C(0)-alquilo de 7 a 18 átomos de carbono o -C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es alquilo de 7 a 18 átomos de carbono; R3 es alquilo de 7 a 18 átomos de carbono; -CH2OC(0)-, -CH20-, -CH2NR7C(0)- o -CH2OC(0)NR7- -OC(O)-, -O-, -NR7C(0)- u -OC(0)NR7 R4 es -L3R5 ó -L4R5; R5 es -N(R7)2, -OR7, -P(O)-(0R7)2, -C(0)OR7, -NR7C(0)L3R8, -NR7C(0)L4R8, -OL3R6, -C(0)NR7L3R8, -C(0)NR7L4R8, -S(0)2OR7, -OS(0)2OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo de 6 átomos de carbono, un arilo de 10 átomos de carbono, un arilo de 14 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 14 miembros del anillo que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros del anillo que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R5 están cada uno insustituidos, o el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R5 están cada uno sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OR7, y -C(0)OR7; l_3 es un alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el alquileno de 1 a 10 átomos de carbono de L3 está insustituido, o el alquileno de 1 a 10 átomos de carbono de L3 está sustituido con 1 a 4 grupos R6, o el alquileno de 1 a 10 átomos de carbono de L3 está sustituido con 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sobre el mismo átomo de carbono, que junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; L4 es -((CR7R7)pO)p(CR10R10)p- o -(CR11R11)-((CR7R7)pO)q (CR 0R10)P-, en donde cada R11 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cada R6 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 2 grupos hidroxilo, -OR7, -N(R7)2, -C(0)OH, -C(0)N(R7)2, -P(0)-(OR7)2, un arilo de 6 átomos de carbono, un arilo de 10 átomos de carbono, y un arilo de 14 átomos de carbono; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de -SR7, -C(0)OH, -P(0)-(OR7)2, y un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros del anillo que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O y N; R9 es fenilo; cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y halógeno; cada p se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y q es , 2, 3 ó 4.
En ciertas modalidades de estos compuestos y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R1 es H, -C(0)-alquilo de 10 a 18 átomos de carbono; R2 es alquilo de 10 a 18 átomos de carbono; R3 es alquilo de 10 a 18 átomos de carbono; Li es -CH20-, -CH2OC(0)-, -CH2NR7C(0)- o -C(0)NR7-; L2 es -O-, -OC(O)- o -NR7C(0)-; R4 es -L3R5 ó - R5; R5 es -N(R7)2, -OR7, -P(0)-(OR7)2, -C(Q)OR7, -N R7C(0)L3R8, -OL3R6, -C(0)NR7L3RB, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo de 6 átomos de carbono, un arilo de 10 átomos de carbono, un arilo de 14 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R5 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -OR9, -OL3R5, -OL4R6, -OR7, y -C(0)OR7; L3 es un alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el alquileno de 1 a 6 átomos de carbono de L3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R6, o el alquileno de 1 a 6 átomos de carbono de L3 está sustituido con 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sobre el mismo átomo de carbono, que junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; L.4 es -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p- o -(CR 1R11)-((CR7R7)pO)q (CR10R10)P-, en donde cada R11 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cada R6 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR7, -N(R7)2, -C(O) N(R7)2, -P(0)-(OR7)2, un arilo de 6 átomos de carbono, un arilo de 10 átomos de carbono, y un arilo de 14 átomos de carbono; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de -SR7, -C(0)OH y un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 eteroátomos seleccionados a partir de O y N; R9 es fenilo; cada R 0 se selecciona independientemente a partir de H y halógeno; cada p se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y q es 1 , 2, 3 ó 4.
En ciertas modalidades de estos compuestos y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R1 es H. En otras modalidades de estos compuestos y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R1 es -C(0)-alquilo de 15 átomos de carbono. En otras modalidades de estos compuestos y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R1 es -C(0)-alquilo de 10 a 18 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de estos compuestos y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, l_i es -CH2OC(0)- y L2 es -OC(O)-, -O-, -NR7C(0)- u -OC(0)NR7-; o l_i es -CH20- y L2 es -OC(O)-, -O-, -NR7C(0)- u -OC(0)NR7-; o l_i es -CH2NR7C(0)- y L2 es -OC(O)-, -O-, -NR7C(0)- u -OC(0)NR7-; o es -CH2OC(0)NR7- y L2 es -OC(O)-, -O-, NR7C(0)- u -OC(0)NR7-.
En ciertas modalidades de estos compuestos y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, L·^ es -CH2OC(0)- y L2 es -OC(O)-. En otras modalidades de estos compuestos y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, L-¡ es -CH20- y l_2 es -O-. En otras modalidades de estos compuestos y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, L-¡ es - CH20- y L2 es -NR7C(0)-. En otras modalidades de estos compuestos y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, es -CH2OC(0)NR7-y L2 es -OC(0)NR7-. En otras modalidades de estos compuestos y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, Li es -CH2NR7C(0)- y L2 es -NR7C(0)-.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R2 es alquilo de 10 a 18 átomos de carbono. En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R3 es alquilo de 10 a 18 átomos de carbono. En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R2 es -alquilo de 11 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 11 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 16 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 16 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 16 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 11 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 12 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 12 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 7 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 7 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 9 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 9 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 8 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 8 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 13 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 13 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 12 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 11 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 12 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 12 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 10 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 10 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 15 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 15 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R2 es -alquilo de 11 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 11 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R5 es -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -P(0)-(OH)2, -C(0)OH, -NHC(0)L3R8, -S(0)2OH, -OS(0)2OH, -OL3R6, -C(0)NHL4R8 o -C(0)NHL3R8. En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R5 es -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -P(0)-(OH)2, -C(0)OH, -NHC(0)L3R8, -S(0)2OH, -OS(0)2OH y -OL3R6.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R5 es -NH2, -OH, -P(0)-(OH)2, -C(0)OH, -NHC(0)L3R8, -OL3R6, o -C(0)NHL3R8. Mientras que en otras modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo, imidazolilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OH y -C(0)OH.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R8 se selecciona a partir de -SH, -C(0)OH, -P(0)-(OH)2, y un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de O. En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, R8 se selecciona a partir de -SH, -C(0)OH y un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de O.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, L3 es un alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el alquileno de 1 a 10 átomos de carbono de L3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R6.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, L4 es -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-, cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y F; cada p se selecciona independientemente a partir de 2, 3, y 4, y q es 1, 2, 3 ó 4.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cada R6 se selecciona independientemente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OH, -NH2, -C(0)NH2, -P(O)-(OH)2 y fenilo.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cada R6 se selecciona independientemente a partir de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo,-CH2OH, -OH, -F, -NH2, -C(0)OH, -C(0)NH2, -P(0)-(OH)2 y fenilo.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cada R7 se selecciona independientemente a partir de H, metilo y etilo.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, éstos se seleccionan a partir de: Didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((1 -(hidroxi-metil)-ciclopropil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; ácido (3-((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-propil)-tio)-propanamido)-propil)-fosfónico; ácido ((8R,12R)-8-amino-12-(dodecanoiloxi)-7, 15-dioxo-3, 14-dioxa-10-tia-6-aza-hexacosil)-fosfónico; ácido ((12R.16R)-12-amino- 6-(dodecanoiloxi)-1 , 1 -difluoro-11 , 19-dioxo-4,7, 18-trioxa- 14-tia- 10-aza-tr¡acont¡l)-fosfónico; ácido ((11R,15R)-11-amino-15-(dodecanoiloxi)-l 0, 18-dioxo-3 ,6, 17-trioxa-13-tia-9-aza-nonacosil)-fosfónico; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-oxo-3-((2-(piridin-2-il)-etil)-amino)-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((5-amino-pentil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (2R,6R)-6,20-diamino-7-oxo-12,17-dioxa-4-tia-8-aza-icosan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (20R.24R)-2, 20-d i a min o-1 - mercapto-3,19-dioxo-8, 11 , 14-trioxa-22-tia-4, 18-diaza-pentacosan-24,25-di-¡lo; ácido (4R,7S,10R,14R)-10-amino-4-carbamoil-7-etil-14-(hexadeciloxi)-6,9-dioxo-16-oxa-12-tia-5,8-diaza-dotriacontan-1-oico; N-((R)-1-(((R)-2-amino-3-((1-(hidroxi-metil)-ciclopropil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-3-(hexadecilox¡)-propan-2-il)-dodecanamida; N,N'-((R)-3-(((R)-2-amino-3-((1-(hidroxi-metil)-ciclopropil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-il)-didodecanamida; ácido (5S,8R,12R)-8-amino-12-(dodecanoiloxi)-5-e il-7, 15-dioxo-3, -dioxa- 0-tia-6-aza-hexacosan-1 -oico; ácido ((6S,9R,13R)-9-amino-13-(dodecanoilox¡)-6-metil-8, 16-dioxo-4, 15-dioxa-11 -tia-7-aza-heptacosil)-fosfónico; ácido (3-((1 -((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-propil)-tio)-propanamido)-ciclopropil)-metoxi)-propil)-fosfónico; ácido (3-(4-(2-((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-propil)-tio)-propanamido)-etil)-fenoxi)-propil)-fosfónico; ácido 6-((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-propil)-tio)-propanamido)-hexanoico; ácido ((14R, 18R)-14-amino-18-(d od ecan o iloxi)-13,21 -dioxo-3, 6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-dotriacontil)-fosfónico; ácido (4-((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis- (dodecano¡lox¡)-propil)-tio)-propanamido)-1,1-difluoro-butil)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-14-amino-18-(dodecilox¡)-13-oxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((9R,13R)-9-amino-13-(dodecanoiloxi)-1 , 1 -difluoro-8, 16-dioxo-4,15-dioxa-11 -tia-7-aza-heptacosil)-fosfónico; ácido ((12R, 16R)-12-amino-16-(dodeciloxi)-1 , 1-difluoro-11-oxo-4,7, 18-trioxa-1 -ti a- 10-aza-triacontil)-fosfónico; ácido ((14R, 18R)-14-amino-18-(octanoiloxi)-13,21-dioxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-octacosil)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-14-amino-18-(decanoiloxi)-13,21 -dioxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-triacontil)-fosfónico; ácido ((14R.18R)-14-amino-13,21-dioxo-18-(tetradecanoiloxi)-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-tetratriacontil)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-14-amino-18-dodecanamido-13-oxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-14-amino-18-(dodecanoiloxi)-13-oxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((11S,14R,18R)-14-amino-18-dodecanamido-11-metil-13-oxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((11 S,14R,18R)-14-amino-18-(dodeciloxi)-11 -metil-1 S-oxo-S.e.g^O-tetraoxa-l 6-tia-12-aza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((11S,14R,18R)-14-amino-18-(dodeciloxi)-11 -metil-10, 13-dioxo-3,6,20-trioxa-16-tia- 9,12-diaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((11S,14R,18R)-14-amino-18-dodecanamido-11 -metil-10, 13-dioxo-3,6,20-trioxa- 16-tia-9, 12-diaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido (15R , 19R)-15-amino-19-(d od ec i lox i)- 14-oxo-4,7, 10,21 -tetraoxa-17-tia-13- aza-tritri a con tan- 1 -oico; ácido ( 15R , 19R)-15-am ino-19-dodecanam ido-14-oxo-4,7, 10,21 - tetraoxa-17-t¡a-13-aza-tritr¡acontan-1-oico; ácido ((14R, 18R)-18-(dodecanoiloxi)-l 3,21-dioxo-14-pa Imita m id o-3, 6,9, 20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((12R,16R)-12-amino-16-dodecanamido-1,1-difluoro-11 -oxo-4,7, 18-trioxa-1 -tia-10-aza-triacontil)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-14-amino-18-((dec¡l-carbamoil)-oxi)-13,21-dioxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12,22-diaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido (15R,19R)-15-amino-19-((decil-carbamo¡l)-oxi)-14, 22-d ¡oxo-4,7, 10,21 -tetraoxa-17-ti a- 13, 23-d iaza-tritri acón tan- 1-o ico; ácido ((14R,18R)-14-amino-18-((octil-carbamoil)-oxi)-13,21 -dioxo-3, 6,9, 20-tetraoxa-16-tia- 12, 22-d iaza-triacon ti I)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-18-((decil-carbamoil)-oxi) -13,21 -dioxo-14-palmitamido-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12,22-diaza-dotriacontil)-fosfónico; didodecanoato de (20R,24R)-1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-3,19-dioxo-20-palmitamido-8, 11 , 14-trioxa-22-tia-4, 18-diaza-pentacosan-24,25-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-am ino-3-((4-(2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi)-fenetil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; ácido 10-((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-propil)-tio)-propanamido)-decanoico; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((1 -hidroxi-2-metil-propan-2-il)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((4-(isopentiloxi)-fenetil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1,2-di-¡lo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-(((R)-1 -hidroxi-propan-2-il)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-(((S)-1 -hidroxi-propan-2-il)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-¡lo; ácido (4R,7S,10R,14R)-4-carbamoil-7-etil-6,9,17-trioxo-10- palmitamido-1 -(palmitoiloxi)-16-oxa-12-tia-5,8-diaza-dotriacontan-1-oico; ácido (4R,7S,10R,14R)-10-amino-4-carbamoM-7-etil-6,9,17-trioxo-14-(palmitoiloxi)-16-oxa-12-tia-5,8-diaza-dotriacontan-1 -oico; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((3-hidroxi-fenetil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-((1 -(4-hidroxi-fenil)-etil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((4-hidroxi-fenetil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-oxo-3-((1-fenil-etil)-amino)-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-oxo-3-(fenetil-amino)-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (11R,15R)-1,11-diamino-10-oxo-3,6-dioxa-13-tia-9-aza-hexadecane-15,16-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((2-amino-etil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((6-amino-hexil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan- 1,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((4-amino-butil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-oxo-3-((2-(piridin-4-il)-etil)-amino)-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((3-morfolino-prop¡l)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-3-((3-(1 H-imidazol-1-il)-propil)-amino)-2-amino-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R )-2-amin o-3-((3-a mino-pro p i l)-amin o)-3-oxo-propil )-tio)-prop a n-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-oxo-3-((2-(piridin-3-il)-etil)-amino)-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-((1-metoxi-butan-2-il)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (16R,20R)-1 ,16-diamino-15-oxo-4,7,10-trioxa-18-tia-14-aza-henicosan-20,21 -di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-(((1 R ,2S)-1 -hidroxi-1 -fenil-propan-2-il)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-oxo-3-((4-fenil-butan-2-il)-amino)-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-((1 ,2-difenil-etil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-oxo-3-((4-fenoxi-fenetil)-amino)-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-((5-(diet¡l-amino)-pentan-2-il)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((6-hidroxi-hexil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((2-hidroxi-etil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-oxo-3-((2-fenil-propil)-amino)-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-((5-metil-hexan-2-il)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; ácido (4R,7S,10R,14R)-4-carbamoil-14-(dodecanoiloxi)-7-metil-6,9,17-trioxo-10-palmitamido-16-oxa-12-tia-5,8-diaza-octacosan-1 -oico; ácido ((14R , 18R)-14-am ino-18- (hexadeciloxi)-l 3-0X0-3, 6,9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-hexatriacontil)-fosfónico; ácido ((17R,21R)-17-amino-21-(dodecanoiloxi)-16,24-dioxo-3,6,9, 12 ,23-pentaoxa-19-tia- 15-aza-pentatriacontil)-fosfón ico; ácido ((17R.21 R)-17-amino-21-(dodecilox¡)-16-0X0-3, 6,9, 12, 23-pentaoxa-19-t¡a-15-aza-pentatriacontil)-fosfónico; ácido ((17R.21R)- 17- amin o-21-dodecanam ido- 16-0X0-3,6,9, 12, 23-pentaoxa-19-tia-15-aza-pentatriacontil)-fosfónico; ácido ((11S,14R,18R)-14-amino-18-(dodeciloxi)-l 1-(hidroxi-metil)- 0,13-dioxo-3,6,20-trioxa-16-tia-9,12-diaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((11S,14R,18R)-14-amino-18-dodecanamido-11 -(hidro i-metil)-l 0,13-dioxo-3,6,20-trioxa-16-tia-9,12-diaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((14R.18R)-14-acetamido- 18- ((decil-carba moil)-oxi)- 13,21 -dioxo-3, 6,9,2 O-tetraoxa-16-tia- 12,22-diaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-14-amino-18-((decil-ca rbamo i l)-ox¡)-13,21 -dioxo-3, 6,9, 20-tetraoxa-16-tia- 12,22-diaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido 3-((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis- (dodecanoiloxi)-propil)-tio)-propanamido)-propan-1-sulfónico; ácido ((14R.18R)-18-((decil-carbamoii)-oxi)-14-heptanam ido- 13,21 -dioxo-3, 6, 9, 2 O-tetraoxa-16-tia- 2,22-diaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido (15R,19R)-15-amino-19-(dodecanoiloxi)-14,22-dioxo-4,7,10,21-tetraoxa-17-tia-13-aza-tritriacontan-1-oico; ácido (15R,19R)-19-(dodecanoiloxi)-14,22-dioxo-15-palmitamido-4,7, 10,21 -tetra o xa -17-tia-13-aza-tritriacontan-1-oico; ácido (15S, 18R ,22R)-18-amino-22-(dodecanoiloxi)-l 5-(hidroxi-metil)-14,17,25-trioxo-4,7, 10,24-tetraoxa-20-tia-13,16-diaza-hexatriacontan-1-oico; ácido (15S,18R,22R)-22-(dodecanoiloxi)-l 5-(h id roxi-metil)- 14,17,25-trioxo-18-pa Imita m id o-4,7, 10,24-tetraoxa-20-t¡a-13, 16-diaza-hexatriacontan-1 -o ico; ácido ((14R,18R)-14-amino-18-((dodeciloxi)-metil)-13,20-dioxo-3,6,9, 19-tetra oxa- 16-tia-12,21 -diaza-hentria contil)-fosfón ico; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-oxo-3-((2-(2-(sulfo-oxi)-etoxi)-etil)-amino)-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo, y ácido ((14R , 18R)-18-((decil-carbamoil)-oxi)-1 -hexanamido-13,21 -dioxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12,22-d¡aza-dotriacontil)-fosfón¡co.
Cada uno de estos compuestos individualmente comprende una modalidad preferida de los compuestos, composiciones, y métodos descritos en la presente.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades de estas composiciones farmacéuticas, la composición farmacéutica se formula para administración intravenosa, administración intravítrea, administración intramuscular, la administración oral, rectal administración inhalación, administración nasal, administración tópica, administración oftálmica o administración ótica. En otras modalidades de estas composiciones farmacéuticas, la composición farmacéutica está en la forma de una tableta, una pildora, una cápsula, un líquido, un inhalante, una solución para aspersión nasal, un supositorio, una solución, una emulsión, un ungüento, gotas para los ojos o gotas para los oídos.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el uso de un compuesto de la fórmula (I), de la reivindicación 1, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en un paciente, en donde esté implicada la modulación de un receptor TLR2. En ciertas modalidades de este aspecto, la enfermedad o condición es una enfermedad infecciosa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica o una enfermedad autoinmune. En ciertas modalidades de este aspecto, la enfermedad o condición es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma de células básales, rinitis alérgica, soriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH o lupus.
Otro aspecto proporcionado en la presente incluye métodos para activar un receptor TLR2, en donde el método incluye administrar a un sistema o a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, activando de esta manera el receptor TLR. En estos métodos, el compuesto de la fórmula (I) es un agonista de los receptores TLR2. En ciertas modalidades de estos métodos, los métodos incluyen administrar el compuesto a una célula o sistema de tejido o a un sujeto humano o animal.
Otro aspecto proporcionado en la presente es un método para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en donde esté implicada la modulación del receptor TLR2, en donde el método comprende administrar a un sistema o a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) es un agonista de los receptores TLR2. En ciertas modalidades de este aspecto, la enfermedad o condición es una enfermedad infecciosa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica o una enfermedad autoinmune. En ciertas modalidades de este aspecto, la enfermedad o condición es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma de células básales, rinitis alérgica, soriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH o lupus.
Otro aspecto proporcionado en la presente es un compuesto para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad del receptor TLR2, en donde la enfermedad es una enfermedad infecciosa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica o una enfermedad autoinmune. En ciertas modalidades de este aspecto, la enfermedad o condición es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma de células básales, rinitis alérgica, soriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH o lupus.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), un adyuvante que contiene aluminio, un antígeno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En estas composiciones farmacéuticas, el compuesto de la fórmula (I) está presente en una cantidad suficiente para producir un efecto inmunoestimulante cuando se administre. En ciertas modalidades de estas composiciones farmacéuticas, la composición farmacéutica se formula para administración intravenosa, administración intravítrea o administración intramuscular. En estas composiciones, el adyuvante que contiene aluminio se selecciona a partir de hidróxido de aluminio, oxi-hidróxido de aluminio y hidroxi-fosfato de aluminio. En ciertas modalidades de estas composiciones, el adyuvante que contiene aluminio es oxi-hidróxido de aluminio o hidróxido de aluminio.
Otro aspecto proporcionado en la presente es una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) enlazado a un adyuvante que contiene aluminio y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, esta composición es un sólido secado. En ciertas modalidades, esta composición es un sólido liofilizado. En estas composiciones el adyuvante que contiene aluminio se selecciona a partir de hidróxido de aluminio, oxi-hidróxido de aluminio e hidroxi-fosfato de aluminio. En ciertas modalidades de estas composiciones, el adyuvante que contiene aluminio es oxi-hidróxido de aluminio.
Otro aspecto proporcionado en la presente, es el de composiciones inmunogénicas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), un adyuvante que contiene aluminio, y un antígeno. En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) está presente en una cantidad efectiva para provocar, inducir o mejorar una respuesta inmunitaria al antígeno en un sujeto al que se administre la composición. En estas composiciones inmunogénicas, el compuesto de la fórmula (I) está presente en una cantidad suficiente para producir un efecto inmunoestimulante cuando se administra. En estas composiciones inmunogénicas, el adyuvante que contiene aluminio se selecciona a partir de hidróxido de aluminio, oxi-hidróxido de aluminio e hidroxi-fosfato de aluminio. En ciertas modalidades de estas composiciones inmunogénicas, el adyuvante que contiene aluminio es oxi-hidróxido de aluminio o hidróxido de aluminio. En ciertas modalidades de estas composiciones inmunogénicas, el antígeno es un antígeno bacteriano. En otras modalidades de estas composiciones inmunogénicas, el antígeno es un antígeno viral o un antigeno fúngico. En ciertas modalidades de estas composiciones inmunogénicas, el antígeno es un polipéptido. En ciertas modalidades, estas composiciones inmunogénicas comprenden además un adyuvante adicional. En ciertas modalidades, esta composición inmunogénica es un sólido secado. En ciertas modalidades, esta composición inmunogénica es un sólido liofilizado.
Otro aspecto proporcionado en la presente es un método para mejorar la efectividad de una composición inmunogénica, en donde la composición inmunogénica comprende un adyuvante que contiene aluminio, y el método comprende agregar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a la composición inmunogénica. En estos métodos, el adyuvante que contiene aluminio se selecciona a partir de hidróxido de aluminio, oxi-hidróxido de aluminio, e hidroxi-fosfato de aluminio. En ciertas modalidades de estos métodos, el adyuvante que contiene aluminio es oxi-hidróxido de aluminio o hidróxido de aluminio.
Otro aspecto proporcionado en la presente, es el de los métodos para provocar o inducir una respuesta inmunitaria en un sujeto vertebrado, los cuales comprenden administrar al sujeto vertebrado una cantidad efectiva de una composición inmunogénica de la invención. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para provocar o inducir una respuesta de linfocitos-T citotóxicos en un sujeto vertebrado, los cuales comprenden administrar al sujeto vertebrado una cantidad efectiva de una composición inmunogénica de la invención. En otras modalidades, la presente invención proporciona métodos para provocar o inducir una respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos en un sujeto vertebrado, los cuales comprenden administrar al sujeto vertebrado una cantidad efectiva de una composición ¡nmunogénica de la invención.
Otro aspecto proporcionado en la presente, es el de los métodos para la elaboración de las composiciones inmunogénicas descritas en la presente.
Otro aspecto proporcionado en la presente, es el de las composiciones de vacuna que comprenden una composición ¡nmunogénica de la invención.
Otro aspecto proporcionado en la presente, es el de los medicamentos para el tratamiento de un paciente con una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor TLR2, y estos medicamentos incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), en donde el compuesto de la fórmula (I) es un agonista del receptor TLR2.
Otro aspecto proporcionado en la presente incluye métodos para el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular, los cuales comprenden administrar a un sistema o sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo; en donde la enfermedad de proliferación celular es linfoma, osteosarcoma, melanoma, o un tumor de mama, renal, de próstata, colo-rectal, de tiroides, de ovario, pancreático, neuronal, de pulmón, uterino, o tumor gastrointestinal.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la fórmula (I), un antígeno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde estas composiciones farmacéuticas son composiciones inmunogénicas, y el compuesto es un potenciador inmunológico, y está presente en una cantidad efectiva para mejorar una respuesta inmunitaria al antígeno, en un sujeto que reciba la composición. En ciertas modalidades, estas composiciones farmacéuticas incluyen además uno o más agentes inmuno-reguladores. En ciertas modalidades, uno o más agentes inmuno-reguladores incluyen uno o más adyuvantes. En ciertas modalidades, estos adyuvantes se seleccionan a partir de adyuvantes que son una composición que contiene mineral, una emulsión de aceite, una formulación de saponina, un virosoma, una partícula tipo virus, un derivado bacteriano, un derivado microbiano, un inmunomodulador humano, un bioadhesivo, un mucoadhesivo, una micropartícula, un liposoma, una formulación de éter de polioxietileno, una formulación de éster de polioxietileno, un polifosfazeno, un péptido de muramilo, o un compuesto de imidazo-quinolona. En ciertas modalidades, el adyuvante es una emulsión de aceite. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas son útiles como vacunas, y el compuesto está presente en una cantidad suficiente para producir un efecto inmunoestimulante después de su administración.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena ramificada o recta. En ciertas modalidades, estos grupos alquilo están opcionalmente sustituidos.
Como se utilizan en la presente, los términos "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 5 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" y "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refieren a un grupo alquilo que contiene cuando menos 1, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Si no se especifica de otra manera, un grupo alquilo en términos generales es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquilo como se utilizan en la presente, incluyen metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, terbutilo, pentilo normal, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y similares.
El término "alquileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical de hidrocarburo divalente saturado de cadena ramificada o recta derivado a partir de un grupo alquilo. En algunas modalidades, estos grupos alquileno están opcionalmente sustituidos. Como se utilizan en la presente, los términos "alquileno de 1 a 3 átomos de carbono", "alquileno de 1 a 4 átomos de carbono", "alquileno de 1 a 5 átomos de carbono", "alquileno de 1 a 6 átomos de carbono", "alquileno de 1 a 7 átomos de carbono" y "alquileno de 1 a 8 átomos de carbono" se refieren a un grupo alquileno que contiene cuando menos 1, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono respectivamente. Si no se especifica de otra manera, un grupo alquileno en términos generales es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquileno como se utiliza en la presente, incluyen, metileno, etileno, propileno normal, isopropileno, butileno normal, isobutileno, butileno secundario, butileno terciario, pentileno normal, isopentileno, hexileno, y similares.
El término "alcoxilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -ORa, en donde Ra es un grupo alquilo como se define en la presente. Un grupo alcoxilo puede estar opcionalmente sustituido. Como se utilizan en la presente, los términos "alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono", "alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono", "alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono", "alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono" y "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refieren a un grupo alcoxilo en donde la fracción de alquilo contiene cuando menos 1, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8, átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de los grupos alcoxilo, como se utilizan en la presente, incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butiloxilo normal, butiloxilo terciario, pentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, noniloxilo, deciloxilo, y similares.
El término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a los sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros del anillo, en donde cuando menos un anillo del sistema es aromático, y en donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. En ciertas modalidades, estos grupos arilo están opcionalmente sustituidos. Los ejemplos no limitantes de un grupo arilo, como se utilizan en la presente, incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, antracenilo, y similares.
El término "arileno", como se utiliza en la presente, significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. En ciertas modalidades, estos grupos arileno están opcionalmente sustituidos.
El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un ensamble de anillo monocíclico, bicíclico fusionado, tricíclico fusionado, o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado. Como se utilizan en la presente, los términos "cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono", "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono", "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono", "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", "cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono", y "cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono", se refieren a un grupo cicloalquilo en donde el ensamble de anillo monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado contiene cuando menos 3, y cuando mucho 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de los grupos cicloalquilo, como se utilizan en la presente, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, decahidro-naftalenilo, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 H-indenilo, y similares.
El término "halógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I).
El término "halo", como se utiliza en la presente, se refiere a los radicales de halógeno: flúor (-F), cloro (-CI), bromo (-Br), y yodo (-1).
Los términos "halo-alquilo" o "alquilo sustituido por halógeno", como se utilizan en la presente, se refieren a un grupo alquilo como se define en la presente, sustituido con uno o más grupos halógeno, en donde los grupos halógeno son iguales o diferentes. Un grupo halo-alquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de estos grupos halo-alquilo de cadena ramificada o recta, como se utilizan en la presente, incluyen metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, isobutilo y butilo normal sustituidos con uno o más grupos halógeno, en donde el grupos halógeno son iguales o diferentes, incluyendo, pero no limitándose a, trifluoro-metilo, pentafluoro-etilo, y similares.
El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a los sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros del anillo, en donde cuando menos un anillo del sistema es aromático, cuando menos un anillo del sistema contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. En ciertas modalidades, estos grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos. Los ejemplos no limitantes de los grupos heteroarilo, como se utilizan en la presente, incluyen benzofuranilo, benzofurazanilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzazepinilo, bencimidazolilo, benzotiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, benzo-[b]-furilo, benzo-[b]-tienilo, cinolinilo, furazanilo, furilo, furopiridinilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, ¡ndolin-2-ona, indazolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,8-naftiridinilo, oxazolilo, oxaindolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinazolinilo, 4H-quinoMzinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, y tetrazolilo.
El término "heteroarileno", como se utiliza en la presente, significa un radical divalente derivado a partir de un grupo heteroarilo. En ciertas modalidades, estos grupos heteroarileno están opcionalmente sustituidos.
El término "heteroátomo", como se utiliza en la presente, se refiere a uno o más átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio.
El término "heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un cicloalquilo, como se define en la presente, en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo son reemplazados por una fracción seleccionada a partir de -O-, -N = , -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - o -S(0)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector de nitrógeno, con la condición de que el anillo de este grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. En ciertas modalidades, el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de los grupos heterocicloalquilo, como se utilizan en la presente, incluyen morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinil-2-ona, piperidinil-3-ona, piperidinil-4-ona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-dec-8-ilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-¡midazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, azepanilo, hexahidro-1,4-diazepinilo, tetrahidro-furanilo, dihidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, tetrahidro-piranilo, dihidro-piranilo, tetrahidro-tiopiranilo, tioxanilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, oxepanilo, tiepanilo, 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidro-piranilo, dihidro-tienilo, dihidro-furanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo-[3.1 0]-hexanilo, y 3-azabiciclo-[4.1.0]-heptanilo.
El término "hidroxilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -OH.
El término "hidroxi-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente, sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada o recta como se utilizan en la presente, incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, y butilo normal sustituidos con uno o más grupos hidroxilo.
El término "opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente, significa que el grupo de referencia puede estar sustituido o no con uno o más grupos adicionales individual e independiente- mente seleccionados a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, mercaptilo, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhalo-alquilo, perfluoro-alquilo, y amino, incluyendo los grupos amino mono- y di-sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Los ejemplos no limitantes de los sustituyentes opcionales incluyen, halógeno, -CN, =0, =N-OH, = N-OR, =N-R, -OR, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -OC(0)OR, -C(0)NHR, -C(0)NR2, -OC(0)NHR, -OC(0)NR2, -SR-, -S(0)R, -S(0)2R, -NHR, -N(R)2, -NHC(0)R, -NRC(0)R, -NHC(0)OR, -NRC(0)OR, S(0)2NHR, -S(0)2N(R)2, -NHS(0)2NR2, -NRS(0)2NR2, -NHS(0)2R, -NRS(0)2R, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno, en donde cada R se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por halógeno. El lugar y número de estos grupos sustituyentes se hace de acuerdo con las limitaciones de valencias bien entendidas de cada grupo, por ejemplo =0 es un sustituyente adecuado para un grupo alquilo pero no para un grupo arilo.
El término "solvato", como se utiliza en la presente, se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (a manera de ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, como se describe en la presente), y un solvente. Los ejemplos no limitantes de un solvente son agua, acetona, metanol, etanol y ácido acético.
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en la presente, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado.
El término "administración" o "administrar" al sujeto el compuesto significa proporcionar un compuesto de la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, o un pro-fármaco del mismo, a un sujeto que necesite tratamiento.
El término "antígeno" se refiere a una molécula que contiene uno o más epítopos (por ejemplo, lineales, conformacionales, o ambos) que provocan una respuesta inmunológica. El término se puede utilizar de una manera intercambiable con el término "inmunógeno". "Provocar" significa inducir, promover, potenciar, o modular una respuesta inmunitaria o una reacción inmunitaria. En algunas instancias, la respuesta inmunitaria o la reacción inmunitaria es una respuesta humoral y/o celular. Un antígeno puede inducir, promover, potenciar, o modular una respuesta inmunitaria o una reacción inmunitaria en las células in vitro y/o in vivo en un sujeto y/o ex vivo en las células o tejidos de un sujeto. Esta respuesta o reacción inmunitaria puede incluir, pero no se limita a, provocar la formación de anticuerpos en un sujeto, o generar una población específica de linfocitos que reaccionan con el antígeno. Los antígenos son típicamente macromoléculas (por ejemplo, proteínas, polisacáridos, polinucleótidos) que son extrañas al huésped.
El término "antígeno", como se utiliza en la presente, también denota antígenos subunitarios (es decir, antígenos que están separados y aparte de un organismo entero con el que está asociado el antígeno en la naturaleza), así como bacterias, virus, parásitos, parásitos u otros patógenos o células tumorales muertos, atenuados, o inactivados, incluyendo los dominios extracelulares de los receptores de superficie celular y las porciones intracelulares que contienen los epítopos de células-T. Los anticuerpos, tales como los anticuerpos anti-idiotipo, o los fragmentos de los mismos, y los mimótopos peptídicos sintéticos, los cuales pueden imitar a un antígeno o determinante antigénico, también están abarcados por la definición de antígeno como se utiliza en la presente. De una manera similar, un oligonucleótido o polinucleótido que expresa una proteína inmunogénica, antígeno o determinante antigénico in vivo, tal como en las aplicaciones de terapia genética o de inmunización de ácidos nucleicos, también está abarcado por la definición de antígeno en la presente.
El término "epítopo" se refiere a la porción de la especie dada (por ejemplo, una molécula antigénica o un complejo antigénico) que determina su especificidad inmunológica. Un epítopo está dentro del alcance de la presente definición de antígeno. Comúnmente, un epítopo es un polipéptido o polisacárido en un antígeno que se presenta naturalmente. En los antígenos artificiales, puede ser una sustancia de bajo peso molecular, tal como un derivado de ácido arsanílico. Normalmente, un epítopo de células-B incluirá cuando menos aproximadamente 5 aminoácidos, pero puede ser tan pequeño como de 3 a 4 aminoácidos. Un epítopo de células-T, tal como un epítopo de CTL, típicamente incluirá cuando menos de aproximadamente 7 a 9 aminoácidos, y un epítopo de células-T auxiliares típicamente incluirá cuando menos de aproximadamente 12 a 20 aminoácidos.
El término "cáncer", como se utiliza en la presente, se refiere a un crecimiento anormal de las células que tienden a proliferar de una manera incontrolada y, en algunos casos, a metastatizarse (extenderse). Los tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (tales como aquéllos de vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñon, pulmón, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otro órgano endocrino (tiroides), próstata, piel (melanoma), o tumores ematológicos (tales como las leucemias).
El término "vehículo", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos químicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto descrito en la presente en las células o tejidos.
Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo.
El término "trastorno dermatológico", como se utiliza en la presente, se refiere a un trastorno de la piel. Estos trastornos dermatológicos incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel, tales como dermatitis atópica, trastornos hullosos, colagenosis, eczema de dermatitis por contacto, Enfermedad de Kawasaki, rosácea, Síndrome de Sjogren-Larsso, queratosis actínica, carcinoma de células básales, y urticaria.
El término "diluyente", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos químicos que se utilizan para diluir un compuesto descrito en la presente antes de su suministro. Los diluyentes también se pueden utilizar para estabilizar los compuestos descritos en la presente.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utilizan en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un compuesto descrito en la presente que se administre, la cual aliviará hasta algún grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que se esté tratando. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se da a conocer en la presente, requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual, se puede determinar empleando técnicas tales como un estudio de escala de la dosis.
Los términos "potenciar" o "potenciando", como se utiliza en la presente, significa aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, un efecto deseado. Por consiguiente, con respecto a potenciar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "potenciar" se refiere a la capacidad para aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. Una "cantidad potenciadora efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
El término "excipiente" se refiere a cualquier sustancia esencialmente auxiliar que puede estar presente en la forma de dosificación terminada. Por ejemplo, el término "excipiente" incluye vehículos, aglutinantes, desintegrantes, rellenos (diluyentes), lubricantes, agentes de suspensión/dispersantes, y similares.
Los términos "fibrosis" o "trastorno fibrosante", como se utiliza en la presente, se refiere a las condiciones que siguen a una inflamación aguda o crónica, y que están asociados con la acumulación anormal de las células y/o del colágeno, e incluyen, pero no se limitan a, fibrosis de los órganos o de los tejidos individuales, tales como el corazón, riñon, articulaciones, pulmón, o piel, e incluyen los trastornos tales como fibrosis pulmonar idiopática y alveolitis criptogénica fibrosante.
El término "iatrogénico", como se utiliza en la presente, significa una condición, trastorno, o enfermedad creada o empeorada por la terapia médica o quirúrgica.
El término "cantidad inmunológicamente efectiva", como se utiliza en la presente, significa la administración de una cantidad suficiente a un individuo, ya sea en una sola dosis o bien como parte de una serie, que sea efectiva para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno inmunológico. Esta cantidad varía dependiendo de la salud y de la condición física del individuo que se vaya a tratar, de la edad, del grupo taxonómico del individuo que se vaya a tratar (por ejemplo, primate no humano, primate, etc.), de la capacidad del sistema inmunológico del individuo para sintetizar anticuerpos, del grado de protección deseado, de la formulación de la vacuna, de la evaluación de la situación médica por parte del doctor que la esté tratando, y de otros factores relevantes. Se espera que la cantidad caiga en un intervalo relativamente amplio que se pueda determinar a través de los ensayos de rutina.
Una "respuesta inmunológica" o "respuesta inmunitaria" a un antígeno o a una composición, como se utiliza en la presente, se refiere al desarrollo en un sujeto de una respuesta inmunitaria humoral y/o celular al antígeno o a una composición.
Las respuestas ¡nmunitarias incluyen las respuestas inmunitarias innatas y de adaptación. Las respuestas ¡nmunitarias innatas son las respuestas de acción rápida que proporcionan una primera línea de defensa para el sistema inmunológico. En contraste, la inmunidad de adaptación utiliza la selección y expansión clonal de las células inmunitarias que tienen genes receptores somáticamente reconfigurados (por ejemplo, receptores de células-T y de células-B) que reconocen los antígenos a partir de un patógeno o trastorno dado (por ejemplo, un tumor), proporcionando de esta manera especificidad y memoria inmunológica. Las respuestas inmunitarias innatas, entre sus muchos efectos, conducen a una rápida explosión de citoquinas inflamatorias y a la activación de las células presentadoras de antígeno (APCs), tales como macrófagos y células dendríticas. Para distinguir los patógenos de los auto-componentes, el sistema inmunológico innato utiliza una variedad de receptores relativamente invariables que detectan las firmas de los patógenos, conocidos como patrones moleculares asociados con patógenos, o PAMPs. Se sabe que la adición de componentes microbianos a las vacunas experimentales conduce al desarrollo de respuestas inmunitarias robustas y de adaptación durable. Se ha reportado que el mecanismo detrás de esta potenciación de las respuestas inmunitarias involucra a los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs), los cuales se expresan diferencialmente en una variedad de células inmunitarias, incluyendo los neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, células aniquiladoras naturales, células-B, y algunas células no inmunitarias, tales como células epiteliales y endoteliales. El acoplamiento de los PRRs conduce a la activación de algunas de estas células y a su secreción de citoquinas y quimiocinas, así como a la maduración y migración de otras células. En fila, esto crea un medio ambiente inflamatorio que conduce al establecimiento de la respuesta inmunitaria adaptable. Los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) incluyen a los receptores no fagocíticos, tales como los receptores tipo-Toll (TLRs), las proteínas de dominio de oligomerización de enlace de nucleótido (NOD), y a los receptores que inducen la fagocitosis, tales como los receptores eliminadores, los receptores de mañosa, y los receptores de ß-glucano. Las células dendríticas son reconocidas como algunos de los tipos más importantes de células para iniciar la preparación de las células-T auxiliares (TH) CD4+ puras, y para inducir la diferenciación de las células-T CD8+ en células aniquiladoras. Se ha reportado que la señalización de los receptores tipo-Toll (TLRs) tiene una función importante en la determinación de la calidad de estas respuestas de células-T auxiliares, por ejemplo, determinando la naturaleza de la señal del receptor tipo-Toll (TLR) el tipo específico de respuesta de las células-T auxiliares (TH) que se observa (por ejemplo, respuesta de TH1 contra TH2). Se produce una combinación de inmunidad de anticuerpo (humoral) y celular como parte de una respuesta tipo TH1, mientras que una respuesta tipo TH2 es predominantemente una respuesta de anticuerpo.
Una "respuesta inmunitaria humoral" se refiere a una respuesta inmunitaria mediada por moléculas de anticuerpo, mientras que una "respuesta inmunitaria celular" se refiere a una respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos-T y/u otros glóbulos blancos sanguíneos, un aspecto importante de la inmunidad celular involucra una respuesta específica del antígeno por parte de las células-T citolíticas ("CTLs"). Las células-T citolíticas (CTLs) tienen especificidad por los antígenos peptidicos que se presentan en asociación con las proteínas codificadas por el complejo de histocompatibilidad mayor (MHC), y que se expresan sobre las superficies de las células. Las células-T citolíticas (CTLs) ayudan a inducir y promover la destrucción intracelular de los microbios intracelulares, o la lisis de las células infectadas con estos microbios. Otro aspecto de la inmunidad celular involucra una respuesta específica del antígeno por parte de las células-T auxiliares. Las células-T auxiliares actúan para ayudar a estimular la función, y enfocan la actividad, de las células efectoras no específicas contra las células que exhiben antígenos peptidicos en asociación con las moléculas MHC sobre su superficie. Una "respuesta inmunitaria celular" también se refiere a la producción de citoquinas, quimiocinas, y otras moléculas producidas por las células-T activadas y/u otros glóbulos blancos sanguíneos, incluyendo aquéllas derivadas a partir de las células-T CD4+ y CD8+.
Una composición tal como una composición inmunogénica o una vacuna que provoca una respuesta inmunitaria celular, por consiguiente, sirve para sensibilizar a un sujeto vertebrado mediante ia presentación del antígeno en asociación con las moléculas MHC sobre la superficie celular. La respuesta inmunitaria mediada por células se refiere a, o casi a, las células que presentan antígeno en su superficie. En adición, se puede generar linfocitos-T específicos del antígeno para permitir la protección futura de un huésped inmunizado. La capacidad de un antígeno o de una composición particular para estimular una respuesta inmunológica mediada por células se puede determinar mediante un número de ensayos conocidos en la materia, tal como mediante los ensayos de linfoproliferación (activación de linfocítos), los ensayos de células citotóxicas CTL, mediante el ensayo para determinar los linfocitos-T específicos para el antígeno en un sujeto sensibilizado, o mediante la medición de la producción de citoquina por parte de las células-T en respuesta al re-estímulo con el antígeno. Estos ensayos son bien conocidos en la materia. Véanse, por ejemplo, Erickson y colaboradores (1993) J. Immunol. 151: 4189-4199; Doe y colaboradores (1994) Eur. J. Immunol. 24: 2369-2376. Por consiguiente, una respuesta inmunológica, como se utiliza en la presente, puede ser una que estimule la producción de CTLs y/o la producción o activación de las células-T auxiliares. El antígeno de interés también puede provocar una respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos. Por consiguiente, una respuesta inmunológica puede incluir, por ejemplo, uno o más de los siguientes efectos, entre otros: la producción de anticuerpos, por ejemplo, por parte de las células-B; y/o la activación de las células-T supresoras y/o de las células-T ? d dirigidas específicamente a un antígeno o antígenos presentes en la composición o vacuna de interés. Estas respuestas pueden servir para neutralizar la inefectividad, y/o median el complemento de anticuerpo, o la citotoxícidad celular dependiente del anticuerpo (ADCC), para proporcionar protección a un huésped inmunizado. Estas respuestas se pueden determinar utilizando los ¡nmunoensayos y ensayos de neutralización convencionales, bien conocidos en la materia.
Las composiciones inmunogénicas de la invención exhiben una "inmunogenicidad mejorada" para un antígeno dado cuando poseen una mayor capacidad para provocar una respuesta inmunitaria que la respuesta inmunitaria provocada por una cantidad equivalente del antígeno en una composición diferente (por ejemplo, en donde el antígeno se administra como una proteína soluble). Por consiguiente, una composición puede exhibir una "inmunogenicidad mejorada," por ejemplo, debido a que la composición genera una respuesta inmunitaria más fuerte, o debido a que es necesaria una dosis más baja o menos dosis de antígeno para lograr una respuesta inmunitaria en el sujeto al que se administra. Esta inmunogenicidad mejorada se puede determinar, por ejemplo, medíante la administración de las composiciones de la invención, y controles de antígeno, a los animales, y comparando los resultados de ensayo de los dos.
El término "trastornos inflamatorios", como se utiliza en la presente, se refiere a las enfermedades o condiciones que se caracterizan por uno o más de los signos de dolor (dolor, a partir de la generación de sustancias nocivas y de la estimulación de los nervios), calor (calor, a partir de la vasodilatación), enrojecimiento (rubor, a partir de la vasodilatación y del aumento en el flujo de sangre), hinchamlento (tumor, a partir del influjo excesivo o del flujo hacia afuera restringido del fluido), y pérdida de función (functio laesa, la cual puede ser parcial o completa, temporal o permanente). La inflamación toma muchas formas e incluye, pero no se limita a, inflamación que es una o más de las siguientes: aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plásica, productiva, proliferosa, pseudo-membranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, simple, específica, sub-aguda, supurativa, tóxica, traumática, y/o ulcerativa. Los trastornos inflamatorios incluyen además, sin limitación, aquéllos que afectan a los vasos sanguíneos (poliarteritis, artritis temporal); a las articulaciones (artritis: cristalina, osteoartritis, soriática, reactiva, reumatoide, de Reiter); al tracto gastrointestinal (Enfermedad); a la piel (dermatitis); o a múltiple órganos y tejidos (lupus eritematoso sistémico).
El término "modular", como se utiliza en la presente, significa interactuar con un objetivo ya sea directa o indirectamente, como para alterar la actividad del objetivo, incluyendo, a manera de ejemplo solamente, potenciar la actividad del objetivo, inhibir la actividad del objetivo, limitar la actividad del objetivo, o extender la actividad del objetivo.
El término "modulador", como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula que interactúa con un objetivo ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista o de un antagonista.
Los términos "enfermedad ocular" o "enfermedad oftálmica", como se utilizan en la presente, se refieren las enfermedades que afectan al ojo o a los ojos y también potencialmente a los tejidos circundantes. Las enfermedades oculares y oftálmicas incluyen, pero no se limitan a, conjuntivitis, retinitis, escleritis, uveítis, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis primaveral, conjuntivitis papilar, y retinitis por citomegalovirus (CMV).
El término "oligonucleótido", como se utiliza en la presente, se refiere a un polinucleótido que tiene un tamaño en el intervalo de 5 a 100 nucleótidos, típicamente de 5 a 30 nucleótidos.
El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no abroga la actividad biológica o las propiedades de los compuestos descritos en la presente. Estos materiales se administran a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables, o sin interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en donde estén contenidos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a una formulación de un compuesto que no provoca una irritación significativa a un organismo al que se administre y no abrogue la actividad biológica y las propiedades de los compuestos descritos en la presente.
Los términos "combinación" o "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, a manera de ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), y un agente terapéutico adicional, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, a manera de ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), y un agente terapéutico adicional, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de 3 o más ingredientes activos.
Los términos "composición" o "composición farmacéutica", como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de cuando menos un compuesto, tales como los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, con cuando menos uno y opcionalmente más de un componente químico farmacéuticamente aceptable diferente, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. "pH fisiológico" o un "pH en el intervalo fisiológico" significa un pH en el intervalo de aproximadamente 7.2 a 8.0 inclusive, más típicamente en el intervalo de aproximadamente 7.2 a 7.6 inclusive.
El término "pro-fármaco", como se utiliza en la presente, se refiere a un agente que se convierte en el fármaco progenitor in vivo. Un ejemplo no limitante de un pro-fármaco de los compuestos descritos en la presente es un compuesto descrito en la presente administrado como un éster, el cual entonces se hidroliza metabólicamente hasta un ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula. Un ejemplo adicional de un pro-fármaco es un péptido corto enlazado a un grupo ácido, en donde el péptido se metaboliza para revelar la fracción activa.
Los términos "polinucleótido" y "ácido nucleico" se utilizan de una manera intercambiable, y se refieren a un polímero de bases de desoxirribonucleótido o ribonucleótido de una sola cadena o de doble cadena. Los polinucleótidos de una sola cadena incluyen cadenas codificantes y cadenas anti-sentido. Los polinucleótidos incluyen ARN y ADN, y se pueden aislar a partir de las fuentes naturales, se pueden sintetizar in vitro, o se pueden preparar a partir de una combinación de moléculas naturales y sintéticas. Los ejemplos de los polinucleótidos incluyen, pero no se limitan a, genes, ADNcs, ARNms, moléculas auto-replicantes de ARN, moléculas auto- replicantes de ADN, secuencias de ADN genómico, secuencias de ARN genómico, oligonucleótidos. Las moléculas auto-replicantes de ARN y las moléculas auto-replicantes de ADN son capaces de auto-amplificarse cuando se introducen en una célula huésped.
Un polinucleótido puede ser lineal o no lineal (por ejemplo, comprendiendo elementos circulares, ramificados, etc.). Los términos "polinucleótido" y "ácido nucleico" abarcan las variantes modificadas (por ejemplo, las secuencias con una supresión, adición y/o sustitución). Las variantes modificadas pueden ser deliberadas, tal como a través de mutagénesis dirigida al sitio, o pueden ser accidentales, tal como a través de mutaciones naturales.
Un polinucleótido puede estar compuesto de monómeros que sean nucleótidos que no se presenten naturalmente (tales como ADN y ARN), o análogos de nucleótidos que se presenten naturalmente, o una combinación de ambos. Los nucleótidos modificados pueden tener alteraciones en las fracciones de azúcar y/o en las fracciones de bases de pirimidina o purina. Las modificaciones de azúcar incluyen, por ejemplo, el reemplazo de uno o más grupos hidroxilo con halógenos, grupos alquilo, aminas, y grupos azido; o los azúcares se pueden funcionalizar como éteres o ésteres. Más aún, la fracción de azúcar entera puede ser reemplazada con estructuras esféricamente y electrónicamente similares, tales como aza-azúcares y análogos de azúcar carbociclico. Los ejemplos de las modificaciones en una fracción base incluyen las purinas y pirimidinas alquiladas, las purines o pirimidinas aciladas, u otros sustitutos heterocíclicos bien conocidos. Los monómeros de los polinucleótidos pueden estar enlazados por enlaces de fosfodiéster o por análogos de estos enlaces. Los análogos de los enlaces de fosfodiéster incluyen fosforotioato, fosforoditioato, fosforoselenoato, fosforodiselenoato, fosforoanilotioato, fosforanilidato, fosforamidato, y similares. Los términos "polinucleótido" y "ácido nucleico" también incluyen los denominados como "ácidos nucleicos peptídicos", los cuales comprenden bases de ácido nucleico que se presentan naturalmente o modificadas unidas a una estructura base de poliamida.
El término "especies que contienen polinucleótidos", como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula, cuando menos una porción de la cual es un polinucleótido.
Los términos "polipéptido", "proteína" y "péptido", como se utiliza en la presente, se refieren a cualquier polímero formado a partir de múltiples aminoácidos, independientemente de la longitud o de la modificación posterior a la traducción (por ejemplo, fosforilación o glicosilación), asociado, cuando menos en parte, mediante un enlace covalente (por ejemplo, "proteína", como se utiliza en la presente, se refiere tanto a los polímeros lineales (cadenas) de aminoácidos asociados mediante enlaces peptídicos, así como a las proteínas que exhiben una estructura secundaria, terciaria, o cuaternaria, las cuales pueden incluir otras formas de asociación intramolecular e ¡ntermolecular, tales como enlaces de hidrógeno y de van der Waals, dentro o entre las cadenas peptídicas). Los ejemplos de los polipéptidos incluyen, pero no se limitan a, proteínas, péptidos, oligopéptidos, dímeros, multímeros, variantes, y similares. En algunas modalidades, el polipéptido puede no estar modificado, de tal manera que carezca de modificaciones tales como fosforilación y glicosilación. Un polipéptido puede contener parte o todo un solo polipéptido que se presente naturalmente, o puede ser un polipéptido de fusión o quimérico que contenga secuencias de aminoácidos a partir de dos o más polipéptidos que se presenten naturalmente.
El término "especies que contienen polipéptidos" se refiere a una molécula, cuando menos una porción de la cual es un polipéptido. Los ejemplos incluyen polipéptidos, glicoproteínas, metaloproteínas, lipoproteínas, antígenos de sacárido conjugados con proteínas portadoras, y así sucesivamente.
El término "enfermedad respiratoria", como se utiliza en la presente, se refiere a las enfermedades que afectan a los órganos que están involucrados en la respiración, tales como la nariz, garganta, laringe, tráquea, bronquios, y pulmones. Las enfermedades respiratorias incluyen, pero no se limitan a, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, y asma alérgico (extrínseco), asma no alérgico (intrínseco), asma severo agudo, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido por alérgeno, asma sensible a la aspirina, asma inducido por ejercicio, hiperventilación isocápnica, asma de establecimiento en la niñez, asma de establecimiento en la adultez, asma con variante de tos, asma ocupacional, asma resistente a esteroides, asma de temporada, rinitis alérgica de temporada, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística, e hipoxia.
El término "sujeto" o "paciente", como se utiliza en la presente, abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, seres humanos, chimpancés, monos, reses, caballos, ovejas, cabras, cerdos; conejos, perros, gatos, ratas, ratones, cobayos, y similares. Los ejemplos de los no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, peces, y similares. Con frecuencia el sujeto es un ser humano, y puede ser un ser humano que haya sido diagnosticado con necesidad del tratamiento para una enfermedad o trastorno dado a conocer en la presente.
El término "modulador de TLR2", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que modula un receptor TLR2.
El término "enfermedad por TLR2" o una "enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR2", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier estado de enfermedad asociado con un receptor tipo-Toll. Estas enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias, y enfermedades autoinmunes, tales como, a manera de ejemplo solamente, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDs), enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, soriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, VIH, y lupus.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier cantidad de un compuesto que, comparándose con un sujeto correspondiente que no haya recibido esta cantidad, da como resultado un mejor tratamiento, sanado, prevención, o mitigación de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en el índice de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance, las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal.
Los términos "tratar", "tratando", o "tratamiento", como se utilizan en la presente, se refieren a los métodos para aliviar, abatir, o mitigar los síntomas de una enfermedad o condición, para prevenir síntomas adicionales, para mitigar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, para inhibir la enfermedad o condición, para detener el desarrollo de la enfermedad o condición, para aliviar la enfermedad o condición, para causar la regresión de la enfermedad o condición, para aliviar una condición causada por la enfermedad o condición, o para detener los síntomas de la enfermedad o condición, ya sea profilácticamente y/o terapéuticamente.
El término "construcción de vector" se refiere, en términos generales, a cualquier ensamble que sea capaz de dirigir la expresión de secuencias de ácidos nucleicos o genes de interés. Una "construcción de vector de ADN" se refiere a una molécula de ADN que es capaz de dirigir la expresión de secuencias de ácidos nucleicos o genes de interés. Un tipo específico de construcción de vector de ADN es un plásmido, el cual es una molécula de ADN episomal circular capaz de tener una réplica autónoma dentro de una célula huésped. Típicamente, un plásmido es un ciclo de ADN de doble cadena circular en donde se pueden ligar segmentos de ADN adicionales. pCMV es un plásmido específico que es bien conocido en la materia. Se conocen otras construcciones de vectores de ADN, las cuales se basan en virus de ARN. Estas construcciones de vectores de ADN típicamente comprenden un promotor que funciona en una célula eucariótica, a 5' de una secuencia de ADNc para la cual el producto de la transcripción es una construcción de vector de ARN (por ejemplo, un replicón de vector de ARN de alfavirus), y una región de terminación 3'. Otros ejemplos de construcción de vectores incluyen la construcción de vectores de ARN (por ejemplo, construcción de vectores de alfavirus), y similares. Como se utiliza en la presente, "construcción de vector de ARN", "replicón de vector de ARN", y "replicón", se refieren a una molécula de ARN que es capaz de dirigir su propia amplificación o auto-réplica in vivo, típicamente dentro de una célula objetivo. La construcción de vector de ARN se utiliza directamente, sin el requerimiento de introducción de ADN en una célula y del transporte hacia el núcleo en donde ocurriría la transcripción. Utilizando el vector de ARN para el suministro directo al citoplasma de la célula huésped, la réplica autónoma y la traducción de la secuencia de ácido nucleico heteróloga ocurren de una manera eficiente.
Los nombres de compuestos proporcionados en la presente se obtuvieron utilizando ChemDraw Ultra 10.0 (CambridgeSoft®) o JChem versión 5.0.3 (ChemAxon).
Otros objetos, características, y ventajas de los métodos, composiciones y combinaciones descritas en la presente, llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se debe entender, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican las modalidades específicas, se dan a manera de ilustración solamente.
Descripción de las Modalidades Preferidas En la presente se proporcionan compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, los cuales son agonistas del receptor tipo-Toll-2 (TLR2). También se proporcionan en la presente compuestos, composiciones farmacéuticas, y métodos para el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de TLR2.
Los agonistas de TLR2 proporcionados en la presente son los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos), los derivados de N-óxido, los derivados de pro-fármaco, los derivados protegidos, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos: Fórmula (I) en donde: R1 es H, -C(0)-alqu¡lo de 7 a 18 átomos de carbono o -C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es alquilo de 7 a 18 átomos de carbono; R3 es alquilo de 7 a 18 átomos de carbono; l_i es -CH2OC(0)-, -CH20-, -CH2NR7C(0)- o -CH2OC(0)NR7-; L2 es -OC(O)-, -O-, -NR7C(0)- u -OC(0)NR7-; R4 es -L3R5 ó -L4R5; R5 es -N(R7)2, -OR7, -P(0)-(OR7)2, -C(0)OR7, -NR7C(0)L3R8, -NR7C(0)L4R8, -OL3R6, -C(0)NR7L3R8, -C(0)N R7L4R8, -S(0)2OR7, -OS(0)2OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo de 6 átomos de carbono, un arilo de 10 átomos de carbono, un arilo de 14 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 14 miembros del anillo que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados a partir de O, S y N, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros del anillo que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R5 están cada uno insustituidos, o el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R5 están cada uno sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OR7, y -C(0)OR7; L3 es un alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el alquileno de 1 a 10 átomos de carbono de L3 está insustituido, o el alquileno de 1 a 10 átomos de carbono de L3 está sustituido con 1 a 4 grupos R6, o el alquileno de 1 a 10 átomos de carbono de L3 está sustituido con 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sobre el mismo átomo de carbono, que junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; L4 es -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p- o -(CR11R )-((CR7R7)pO)q (CR10R10)P-, en donde cada R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cada R6 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 2 grupos hidroxilo, -OR7, -N(R7)2, -C(0)OH, -C(0)N(R7)2, -P(0)-(OR7)2, un arilo de 6 átomos de carbono, un arilo de 10 átomos de carbono, y un arilo de 14 átomos de carbono; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de -SR7, -C(0)OH, -P(0)-(OR7)2, y un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros del anillo que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O y N; R9 es fenilo; cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y halógeno; cada p se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 5 y 6, y q es 1 , 2, 3 ó 4.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (II): Fórmula (II) En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (III): Fórmula (III) En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (IV): Fórmula (IV) En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (V): Fórmula (V) En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (V): Fórmula (VI).
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R es H. En otras modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R1 es -C(0)-alquilo de 15 átomos de carbono. En otras modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R es -C(0)-alquilo de 10 a 18 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), es -CH2OC(0)- y L2 es -OC(O)-, -O-, -NR7C(0)- u -OC(0)NR7-; o L, es -CH20- y L2 es -OC(O)-, -O-, -NR7-C(0)- u -OC(0)NR7-; o es -CH2NR C(0)- y L2 es -OC(O)-, -O-, -NR7C(0)- u -OC(0)NR7-; o L, es -CH2OC(0)NR7- y L2 es -OC(O)-, -O-, NR7C(0)- u -OC(0)NR7-.
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), l_i es -CH2OC(0)- y L2 es -OC(O)-. En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), es -CH20- y L2 es -O-. En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), Li es -CH20- y L2 es -NR7C(0)-. En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), l_i es -CH2OC(0)NR7- y L2 es -OC(0)NR7-. En otras modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), l_i es -CH2NR7C(0)- y L2 es -NR7C(0)-.
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R2 es alquilo de 10 a 18 átomos de carbono. En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R3 es alquilo de 10 a 18 átomos de carbono. En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R2 es -alquilo de 11 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 11 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 16 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 16 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 16 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 11 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 12 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 12 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 7 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 7 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 9 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 9 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 8 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 8 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 13 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 13 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 12 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 11 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 12 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 12 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 10 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 10 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 15 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 15 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R2 es -alquilo de 11 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 11 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R5 es -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -P(0)-(OH)2, -C(0)OH, -NHC(0)L3R8, -S(0)2OH, -OS(0)2OH, -OL3R6, -C(0)NHL4R8 o -C(0)NHL3R8. Mientras que en otras modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R5 es -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -P(0)-(OH)2, -C(0)OH, -NHC(0)L3R8, -S(0)2OH, -OS(0)2OH y -OL3R6.
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R5 es -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3l -P(0)-(OH)2, -C(0)OH, -NHC(0)L3R8, -OL3R6, -C(0)NHL4R8 o -C(0)NHL3R8.
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R5 es -NH2, -OH, -P(0)-(OH)2, -C(0)OH, -NHC(0)L3R8, -OL3R6, o -C(0)NHI_3R8. Mientras que en otras modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo, imidazolilo o morfoliniío, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OH y -C(0)OH.
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R8 se selecciona a partir de -SH, -C(0)OH, -P(0)-(OH)2, y un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de O. En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), R8 se selecciona a partir de -SH, -C(0)OH y un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de O.
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), L3 es un alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el alquileno de 1 a 10 átomos de carbono de L3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R6.
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), L4 es -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-, cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y F; cada p se selecciona independientemente a partir de 2, 3, y 4, y q es 1, 2, 3 ó 4.
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), cada R6 se selecciona independientemente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OH, -NH2, -C(0)NH2, -P(0)-(OH)2 y fenilo.
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), cada R6 se selecciona independientemente a partir de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo,-CH2OH, -OH, -F, -NH2, -C(0)OH, -C(0)NH2, -P(0)-(OH)2 y fenilo.
En ciertas modalidades de estos compuestos que tienen una estructura de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (V), y de la fórmula (VI), cada R7 se selecciona independientemente a partir de H, metilo y etilo.
En estas modalidades de los compuestos que tienen una estructura de la fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), y fórmula (VI), R1 es H, -C(0)-alquilo de 10 a 18 átomos de carbono; R2 es alquilo de 10 a 18 átomos de carbono; R3 es alquilo de 10 a 18 átomos de carbono; R4 es -L3R5 ó -L4R5; R5 es -N(R7)2, -OR7, -P(0)-(OR7)2, -C(0)OR7, -NR7C(0)L3R8, -OL3R6, -C(0)NR7L3R8, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo de 6 átomos de carbono, un arilo de 10 átomos de carbono, un arilo de 14 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R5 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OR7, y -C(0)OR7; L3 es un alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el alquileno de 1 a 6 átomos de carbono de l_3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R6, o el alquileno de 1 a 6 átomos de carbono de L3 está sustituido con 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sobre el mismo átomo de carbono, que junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; L4 es -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p- o -(CR 1R11)-((CR7R7)pO)p (CR10R10)P-, en donde cada R11 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cada R6 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR7, -N(R7)2, -C(0)N(R7)2, -P(0)-(OR7)2, un arilo de 6 átomos de carbono, un arilo de 10 átomos de carbono, y un arilo de 14 átomos de carbono; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de -SR7, -C(0)OH y un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O y N; R9 es fenilo; cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y halógeno; cada p se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y q es 1 , 2, 3 ó 4.
En ciertas modalidades de los compuestos de las fórmulas (I) a (V), R5 es -?(0)-(0"?+)2 o -P(0)-(0 )2X2+; en donde X+ y X2+ son cationes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, los cationes farmacéuticamente aceptables se seleccionan a partir de sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio.
En ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), R5 es -P03"X3+; en donde X3+ es Al3+.
Los adyuvantes que contienen aluminio, tales como hidróxido de aluminio, oxi-hidróxido de aluminio, e hidroxi-fosfato de aluminio, se utilizan en vacunas para enlazarse a los antígenos. Se da una discusión de los adyuvantes que contienen aluminio y su usos en vacunas en Expert Rev. Vaccines, 46(5), 2007, 685-698 y Vaccines, 25, 2007, 6618-6624, las divulgaciones de los cuales se incorporan a la presente como referencias en su totalidad.
En cierta modalidad, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente son agonistas de TLR2 que se enlazan a los adyuvantes que contienen aluminio, tales como, a manera de ejemplo solamente, hidróxido de aluminio, oxi-hidróxido de aluminio, e hidroxi-fosfato de aluminio. En ciertas modalidades, estos compuestos de la fórmula (I) tienen un grupo fosfato, un grupo de ácido fosfónico, un grupo fosfonato, un grupo de ácido fosfónico fluorado, o un grupo fosfonato fluorado. Mientras que en otras modalidades, estos compuestos de la fórmula (I) un grupo fosfato, un grupo de ácido fosfónico, un grupo fosfonato, un grupo de ácido fosfónico fluorado, o un grupo fosfonato fluorado, y uno o más grupos ionizables adicionales seleccionados a partir de un ácido carboxílico, y sulfato.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente se combinan con un antígeno, un adyuvante que contiene aluminio, y opcionalmente un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, para proporcionar una composición ¡nmunogénica. En otras modalidades, la composición inmunogénica comprende un compuesto de la fórmula (I), y un antígeno, en donde el antígeno incluye, pero no se limita a, un antígeno bacteriano, un antígeno viral, un antigeno fúngico, un antígeno tumoral, o un antígeno asociado con una STD, enfermedad de Alzheimer, trastornos respiratorios, trastornos autoinmunes, tales como, a manera de ejemplo solamente, artritis reumatoide o lupus, trastornos pediátricos y obesidad, y en donde la cantidad del compuesto es una cantidad efectiva para mejorar una respuesta inmunitaria al antígeno en un sujeto al que se administre la composición. Los antígenos adecuados para utilizarse en estas composiciones inmunogénicas se describen en la presente.
En ciertas modalidades, estas composiciones inmunogénicas incluyen un antígeno bacteriano de una cepa de Neisseria meningitidas, tal como el grupo serológico A, C, W135, Y y/o B. Los antígenos específicos para utilizarse en estas composiciones se describen en la presente. En otras modalidades, estas composiciones inmunogénicas, y otras proporcionadas en la presente, se utilizan como vacunas; su uso en el tratamiento de los trastornos asociados con el antígeno incluido en la composición se describe en la presente.
Los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, también incluyen todas las variaciones isotópicas adecuadas de estos compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas. Una variación isotópica de un compuesto proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se define como una en donde cuando menos un átomo es reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos proporcionados en la presente, y en las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 170, 180 , 35S, 18F, 36CI y 123l. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos proporcionados en la presente, y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquéllas en donde se incorpora un isótopo radioactivo, tal como 3H o 1 C, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. En los ejemplos particulares, se pueden utilizar los isótopos de 3H y 1 C por su facilidad de preparación y detectabilidad. En otros ejemplos, la sustitución con isótopos tales como 2H puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, tales como una mayor vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida. Las variaciones isotópicas de los compuestos, y de las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, se preparan mediante procedimientos convencionales utilizando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Procesos para la Elaboración de los Compuestos de la Fórmula oí Los procedimientos generales para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se describen en los Ejemplos que se encuentran más adelante. En las reacciones descritas, se pueden proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos hidroxilo, amino, imino, tío, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente se preparan como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto de la fórmula (I) con un ácido orgánico o un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, se prepara mediante la reacción de la forma del ácido libre del compuesto de la fórmula (I) con una base orgánica o una base inorgánica farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, las formas de sal de los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, se preparan utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente están en la forma de otras sales, incluyendo, pero no limitándose a, oxalatos y trifluoro-acetatos. En ciertas modalidades, se forman hemi-sales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y de hemicalcio.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, una sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, succinato, maleato, formato, acetato, adipato, besilato, bicarbonato/carbonato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluen-sulfonato, bencen-sulfonato, metan-sulfonato, etan-sulfonato, naftalen-sulfonato (por ejemplo, 2-naftalen-sulfonato), hexanoato, o sales de bisulfato/sulfato, borato, camsilato, ciclamato, edisilato, esilato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluoro-fosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, ¡setionato, lactato, malato, malonato, mesilato, metil-sulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato fosfato ácido/diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, tanato, tosilato, trifluoro-acetato y xinofoato.
Los ácidos orgánicos o los ácidos inorgánicos utilizados para formar ciertas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluen-sulfónico, bencen-sulfónico, metan-sulfónico, etan-sulfónico, naftalen-sulfónico tal como 2-naftalen-sulfónico, o hexanoico.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietil-amina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
En ciertas modalidades, las formas del ácido libre o de base libre de los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente se preparan a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo un compuesto fórmula (I) en una forma de sal de adición de ácido se convierte hasta la base libre correspondiente mediante el tratamiento con una base adecuada (a manera de ejemplo solamente, una solución de hidróxido de amonio, de hid róxido de sodio, y similares). Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) en una forma de sal de adición de base se convierte hasta el ácido libre correspondiente mediante el tratamiento con un ácido adecuado (a manera de ejemplo solamente, ácido clorhídrico).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) en una forma no oxidada se preparan a partir de los N-óxidos de los compuestos fórmula (I) mediante el tratamiento con un agente reductor (a manera de ejemplo solamente, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares), en un solvente orgánico inerte adecuado (a manera de ejemplo solamente, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0°C a 80°C.
En ciertas modalidades, se preparan derivados de pro-fármaco de los compuestos fórmula (I) empleando los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo (por ejemplo, para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, los pro-fármacos apropiados se preparan mediante la reacción de un compuesto no derivado de la fórmula (I) con un agente carbamilante adecuado (a manera de ejemplo solamente, 1 ,1-aciloxi-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) se preparan como derivados protegidos empleando los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic C emistry," 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) se preparan o se forman como solvatos (por ejemplo, hidratos). En ciertas modalidades, se preparan hidratos de los compuestos de la fórmula (I) mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos, tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) se preparan como sus estereoisómeros individuales. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente se preparan como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, se separan los diaestereómeros, y se recuperan los enantiómeros ópticamente puros. En ciertas modalidades, la resolución de los enantiómeros se lleva a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la fórmula (I), o mediante la utilización de complejos disociables (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etc.), y se separan fácilmente aprovechando estas diferencias. En ciertas modalidades, los diaestereómeros se separan mediante cromatografía, o mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Los compuestos de la fórmula (I) se hacen mediante los procesos descritos en la presente, y como se ilustra en los Ejemplos. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) se hacen mediante: (a) opcionalmente convertir un compuesto de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable; (b) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la fórmula (I) hasta una forma no de sal; (c) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la fórmula (I) hasta un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (d) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la fórmula (I) hasta su forma no oxidada; (e) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la fórmula (I) a partir de una mezcla de isómeros; (f) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la fórmula (I) hasta un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (g) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de un compuesto de la fórmula (I) hasta su forma no derivada.
Los ejemplos no limitantes de los esquemas sintéticos utilizados para la elaboración de los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente se ilustran en los esquemas de reacción (I) a (VIII).
El Esquema (I) ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), en donde el lipopéptido 1-4 se prepara mediante el acoplamiento de la (R)-cisteína N-protegida sustituida (1-1) con diferentes aminas (I-2) en la presencia de un reactivo de acoplamiento y seguido entonces por desprotección. Además, la reacción de la amina primaria del lipopéptido I-4 conduce al lipopéptido I-5. Los sustituyentes Li, L2, Ri, R2, 3 y 4 son como se definen en la presente. "Prot." se refiere a un grupo protector de amina, tal como, a manera de ejemplo solamente, Fmoc, Boc y Cbz.
Esquema (I) El Esquema (II) ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), en donde L es -CH2OC(0)- y L2 es -OC(O)-. Aquí, la reducción de (A/-Fmoc-OfBu-Cys)2 (11-1) da la /V-Fmoc-OfBu-cisteína (II-2), y el tiol de la /V-Fmoc-OrBu-cisteína < 11 - 2 > se alquila con éster de epóxido, lo cual da como resultado la /V-Fmoc-OíBu-[2(R),3-dihidroxi-propil]-(R)-cisteína ( 11 -3 ) . La acilación de la ( 11 -3 ) da la (II-4), y la subsiguiente hidrólisis del terbutil-éster conduce a la N-Fmoc-(R)-cisteína sustituida (M-5). El lipopéptido (II-7) se obtiene mediante el acoplamiento de la /\/-Fmoc-(R)-cisteína sustituida (II-5) con diferentes aminas ( 11 - 6 ) en la presencia de un reactivo de acoplamiento. La desprotección de Fmoc entonces da el lipopéptido (II-8), y además, la reacción de la amina primaria del lipopéptido (II- 8) conduce al lipopéptido (11-9). Los sustituyentes Ri, R2, R3 y R4 son como se definen en la presente.
Esquema (II) El Esquema (III) ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), en donde L, es -CH20- y L2 es -O-. Aquí, la triflación del 1 ,2-dialcoxi-glicerol (III-1) da como resultado el triflato (III-2), el cual se utiliza para alquilar el tiol del (III-3), lo cual da como resultado el (III-4). La subsiguiente hidrólisis del terbutil-éster conduce al ácido carboxílico sustituido (111-5). El lipopéptido (111-7) se obtiene mediante el acoplamiento del ácido carboxílico sustituido (111-5) con diferentes aminas (111-6) en la presencia de un reactivo de acoplamiento. La desprotección de Fmoc entonces da el lipopéptido < 111 - 8 ) , y además, la reacción de la amina primaria del lipopéptido < 111 - 8 ) conduce al lipopéptido (111-9). Los sustituyentes Ri, R2, R3 y R4 son como se definen en la presente.
Esquema (III) El Esquema (IV) ¡lustra la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), en donde l_i es -CH20- y L2 es -NR7C(0)-. Aquí, la protección selectiva del alcohol primario en 3-alcoxi-glicerol (IV-1) da el (IV-2). La mesilación del alcohol secundario del glicerol (IV-2) da el (IV-3), y entonces el tratamiento con NaN3 da como resultado la azida (IV-4). La desprotección del grupo sililo del (IV-4), seguida por la triflación del alcohol resultante (IV-5) conduce al glicerol triflatado (IV-6). El tiol del (IV-7) se alquila con el triflato (IV-6), lo cual da como resultado la azida (IV-8). La azida (IV-8) se reduce hasta la amina correspondiente, la cual se acila para dar la amida (IV-9). La hidrólisis del terbutil-éster del (IV-9) conduce al ácido carboxílico sustituido (IV-10). El lipopéptido (IV-12) se obtiene mediante el acoplamiento del ácido carboxílico sustituido (IV-10) con diferentes aminas (IV-11) en la presencia de un reactivo de acoplamiento. La desprotección de Fmoc entonces da el lipopéptido (IV-13), y además, la reacción de la amina primaria del lipopéptido (IV-13) conduce al lipopéptido (IV-14). Los sustituyentes R1f R2, R3, R4 y R7 son como se definen en la presente.
Esquema (IV) El Esquema (V) ¡lustra la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), en donde es -CH2NR7C(0)- y L2 es -NR7C(0)-. Aquí, la reducción del disulfuro (V-2) da el tiol (V-3), el cual se alquila con el éster de f?-epóxido, lo cual da como resultado el diol (V-4). La mesilación del diol (V-4) da el (V-5), el cual se trata con NaN3, lo cual da como resultado la diazida (V-6). La diazida (V-6) se reduce hasta la diamina (V-7) mediante Pd(OH)2, y entonces se acila para dar la diamida (V-8). La hidrólisis del terbutil-éster del (V-8) conduce al ácido carboxílico sustituido (V-9). El lipopéptido (V-11) se obtiene mediante el acoplamiento del ácido carboxílico sustituido (V-9) con diferentes aminas (V-10) en la presencia de un reactivo de acoplamiento. La desprotección de Cbz entonces da el lipopéptido (V-12), y además, la reacción de la amina primaria del lipopéptido (V-12) conduce al lipopéptido (V-13). Los sustituyentes , R2, R3 y R4 son como se definen en la presente.
Esquema (V) El Esquema (VI) ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), en donde es -CH20- y L2 es -OC(O)-. Aquí, la ciclación del diol (VI-1) da el epóxido (VI-2), el cual se alquila con tiol, lo cual da como resultado el alcohol (VI-3). La acilación del alcohol (VI-3) da el (VI-4). La hidrólisis del terbutil-éster del (VI-4) conduce al ácido carboxílico sustituido (VI-5). El lipopéptido (VI-7) se obtiene mediante el acoplamiento del ácido carboxílico sustituido (VI-5) con diferentes aminas (VI-6) en la presencia de un reactivo de acoplamiento. La desprotección del lipopéptido (VI-7) entonces da el lipopéptido (VI-8), y además, la reacción de la amina primaria del lipopéptido (VI-8) conduce al lipopéptido (VI-9). Los sustituyentes R,, R2, R3 y R son como se definen en la presente.
Esquema (VI) VI-9 El Esquema (VII) ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), en donde es -H-, es -CH2OC(0)NH- y L2 es -OC(0)NH-. Aquí, la alquilación del tiol (VI I -1 ) con epóxido da el diol (VII-2), el cual se acila con el isocianato (VII-3), lo cual da como resultado el bis-carbamato (VII-4). La hidrólisis del terbutil-éster del (VII-4) conduce al ácido carboxilico sustituido (VII-5). El lipopéptido (Vil -7) se obtiene mediante el acoplamiento del ácido carboxílico sustituido (VI I -5) con diferentes aminas (VII -6) en la presencia de un reactivo de acoplamiento. La desprotección del lipopéptido (VII-7) entonces da el lipopéptido ( VI I -8) . Los sustituyentes Ri, R2, R3 y R son como se definen en la presente.
Esquema (VII) VII-8 El Esquema (VIII) ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), en donde R es — C(0)-alquilo de 8 a 18 átomos de carbono-, L, es -CH2OC(0)NH- y L2 es -OC(0)NH-. Aquí, la reducción del VII 1-1 da la amina libre (VIII-2), la cual se hace reaccionar con RXi (VIII -3) , lo cual da como resultado el VIII-4. La hidrólisis del terbutil-éster del VIII -4 conduce al ácido carboxilico sustituido (Vlll-5). El lipopéptido (VIII -7) se obtiene mediante el acoplamiento del ácido carboxilico sustituido (Vlll-5) con diferentes aminas (VI 11 -6) en la presencia de un reactivo de acoplamiento. Los sustituyentes Ri, R2, R3 y R son como se definen en la presente.
Esquema (VIII) Los Ejemplos proporcionados en la presente se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, y la preparación de estos compuestos.
Farmacol og ía y Uti l idad Cuando un antígeno extraño estimula al sistema i nmunológico, responde lanzando una respuesta protectora que se caracteriza por la interacción coordinada de los sistemas inmu nológicos tanto innato como adquirido. Estos dos sistemas interdepend ientes satisfacen dos requerimientos mutuamente exclusivos: velocidad (contribuida por el sistema innato) , y especificidad (contribuida por el sistema adaptable) .
El sistema inmunológico innato sirve como la primera l ínea de defensa contra los patógenos invasores, manteniendo verificado al patógeno mientras que se maduran las respuestas adaptables. Se desencadena en minutos desde la infección en una forma independiente del antígeno, respondiendo a los patrones ampliamente conservados de los patógenos (aunque es no específico, puede d istinguir entre sí mismo y los patógenos) . Crucialmente , también genera el medio inflamatorio y co-estimulante (algunas veces referido como la señal de peligro) q ue potencia el sistema inmunológico adaptable, y lo dirige (o lo polariza) hacia las respuestas celulares o humorales más apropiadas para combatir al agente infeccioso. El desarrollo de los mod uladores de TLR para la dirección terapéutica de la in munidad innata ya se ha revisado (véase Nature Medicine, 2007 , 1 3, 552-559; Druq Discovery Todav: Therapeutic Stateqies, 2006, 3, 343-352 , y Journal of I mmunoloqy. 2005, 1 74, 1 259-1 268).
La respuesta adaptable llega a ser efectiva en d ías o semanas, pero por último proporciona la especificidad antigénica fina requerida para completar la eliminación del patógeno y la generación de la memoria inmunológica. Ésta es mediada principalmente por las células-T y las células-B que han sufrido reconfiguración de los genes de la línea germinal, y se caracteriza por especificidad y memoria de larga duración. Sin embargo, también involucra el reclutamiento de los elementos del sistema inmunológico innato, incluyendo los fagocitos profesionales (macrófagos, neutrófilos etc.), y los granulocitos (basófilos, eosinófilos, etc.) que engolfan a las bacterias e inclusive a los parásitos protozoarios relativamente grandes. Una vez que se ha madurado una respuesta inmunitaria adaptable, la siguiente exposición al patógeno da como resultado su rápida eliminación, debido a que se han generado células de memoria altamente específicas que se activan rápidamente sobre la subsiguiente exposición a su antígeno cognado.
Las enfermedades autoínmunes se definen por: (i) respuesta humoral o de auto-anticuerpos a un auto-antígeno (a manera de ejemplo solamente, hipertiroidismo primario de Graves con anticuerpos para el receptor de TSH), o (ii) respuesta celular en donde las células inmunitarias destruyen a las células no inmunitarias a partir de las cuales se deriva el auto-antígeno (a manera de ejemplo solamente, los tirocitos (tiroiditis de Hashimoto) o las células de islotes pancreáticos ß (diabetes Tipo 1). Muchas enfermedades autoínmunes son una combinación de ambos fenómenos, por ejemplo, la tiroiditis de Hashimoto y la diabetes Tipo 1 también tienen auto-anticuerpos anti-peroxidasa de tiroides (TPO) o anti-descarboxilasa de ácido glutámico (GAD)/Células de islotes. Las enfermedades autoinmunes con frecuencia tienen un componente inflamatorio, incluyendo, pero no limitándose a, aumentos en las moléculas de adhesión (a manera de ejemplo solamente, molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1), y adhesión de leucocitos alterados a la vasculatura, tal como, a manera de ejemplo solamente, colitis, lupus sistémico, esclerosis sistémica, y las complicaciones vasculares de la diabetes.
Los receptores tipo-Toll (TLRs) son proteínas transmembrana tipo-l caracterizadas por un dominio de repetición rico en leucina (LRR) N-terminal extracelular, seguido por una región rica en cisteína, un dominio T , y una cola intracelular (citoplásmica) que contiene una región conservada denominada como el dominio del receptor Toll/IL- (TIR). Los TLRs son receptores de reconocimiento de patrón (PRR) que se expresan predominantemente en las células inmunitarias, incluyendo, pero no limitándose a, células dendríticas, linfocitos-T, macrófagos, monocitos, y células aniquiladoras naturales. El dominio LLR es importante para el enlace del ligando y la señalización asociada, y es una característica común de los PRRs. El dominio TIR es importante en las interacciones de proteína-proteína, y está asociado con la inmunidad innata. El dominio TIR también se une a una superfamilia más grande de R/TLR de IL-1 que está compuesta de tres subgrupos. Los miembros del primer grupo poseen dominios de inmunoglobina en sus regiones extracelulares, e incluyen receptores de IL-1 e IL-18 y las proteínas auxiliares, así como ST2. El segundo grupo abarca los TLRs. El tercer grupo incluye las proteínas adaptadoras intracelulares importantes para la señalización.
Los TLRs son un grupo de receptores de reconocimiento de patrón que se enlazan a los patrones moleculares asociados con patógenos (PAMPS) a partir de bacterias, hongos, protozoarios, y virus, y actúan como una primera línea de defensa contra los patógenos invasores. Los TLRs son esenciales para inducir la expresión de los genes involucrados en las respuestas inflamatorias, y los TLRs y el sistema inmunológico innato son un paso crítico en el desarrollo de la inmunidad adquirida específica del antígeno.
La inmunidad adaptable (humoral o mediada por células) está asociada con el mecanismo de señal de inmunidad innata del TLR. La inmunidad innata es una respuesta inmunitaria protectora de la célula que funciona rápidamente para luchar contra las agresiones del medio ambiente, incluyendo, pero no limitándose a, los agentes bacterianos o virales. La inmunidad adaptable es una respuesta más lenta, la cual involucra la diferenciación y activación de los linfocitos-T puros en tipos de células auxiliares-T 1 (Th1) o auxiliares T 2 (Th2). Las células Th1 promueven principalmente la inmunidad celular, mientras que las células Th2 promueven principalmente la inmunidad humoral. Aunque primordialmente es un sistema protector del huésped, está implicada la expresión patológica de las señales de inmunidad innata que emanan a partir de la senda de TLR en el inicio de las enfermedades inflamatorias autoinmunes.
Todos los TLRs parecen funcionar como ya sea un homodímero o bien un heterodímero en el reconocimiento de un determinante molecular específico o de un conjunto de determinantes moleculares específicos presentes en los organismos patógenos, incluyendo los lipopolisacáridos de superficie celular bacteriana, las lipoproteínas, la flagelina bacteriana, el ADN a partir tanto de bacterias como de virus, y el ARN viral. La respuesta celular a la activación del TLR involucra la activación de uno o más factores de transcripción, que conducen a la producción y secreción de citoquinas y moléculas coestimulantes, tales como interferones, TNF-, interleucinas, MIP-1 y MCP-1, que contribuyen a la aniquilación y eliminación de la invasión patogénica.
La expresión espacial del TLR es coincidente con la interfase ambiental del huésped. Aunque solamente se han clonado unas cuantas proteínas tipo-Toll diferentes en Drosophila, la familia del TLR humano se compone de cuando menos 11 miembros, de TLR1 a TLR11, que provocan respuestas biológicas traslapadas y no obstante distintas, debido a las diferencias en la expresión celular y en las sendas de señalización que inician. Cada uno de los TLRs se expresa sobre un subconjunto diferente de leucocitos, y cada uno de los TLRs es específico en sus patrones de expresión y en sus sensibilidades de PAMP, y detecta diferentes subconjuntos de patógenos, permitiendo la supervisión vigilante por parte del sistema inmunológico.
Sendas de Señalización de TLR.
Los TLRs están distribuidos a través de toda la célula. TLR1, TLR2, TLR3 y TLR4 se expresan sobre la superficie celular, mientras que, TLR3, TLR2, TLR8 y TLR9 se expresan en los compartimientos intracelulares, tales como los endosomas. El reconocimiento de sus ligandos mediado por TLR3, TLR2 o TLR9, requiere de la maduración y el procesamiento endosomal. Cuando los macrófagos, monocitos, células dendríticas o células no inmunes, que llegan a ser células presentadoras de antígeno, engolfan a las bacterias mediante la fagocitosis, las bacterias se degradan, y se libera el ADN de CpG hacia los fagosomas-lisosomas o hacia los endosomas-lisosomas, en donde pueden interactuar con el TLR9 que se ha reclutado a partir del retículo endoplásmico después de la absorción no específica del ADN de CpG. Adicionalmente, cuando los virus invaden las células mediante la endocitosis mediada por el receptor, se expone el contenido viral al citoplasma mediante la fusión de la membrana viral con la membrana endosomal. Esto da como resultado la exposición de los ligandos de TLR, tales como dsARN, ssARN y ADN de CpG al TLR9 en los compartimientos fagosomales/lisosomales o endosomales/lisosomales.
En las sendas de señalización corriente abajo del dominio TIR, es esencial un adaptador que contiene el dominio TIR, MyD88, para la inducción de las citoquinas inflamatorias, tales como TNF-a e IL-12 a través de todos los TLRs. Aunque las moléculas adaptadoras que contienen el dominio TIR (MyD88) son comunes a todos los TLRs, las sendas de señalización de TLR individuales son divergentes, y la activación de los TLRs específicos conduce a patrones de los perfiles de expresión genética ligeramente diferentes. A manera de ejemplo solamente, la activación de las sendas de señalización de TLR3 y TLR4 da como resultado la inducción de los interferones (IFNs) tipo I, mientras que la activación de las sendas mediadas por TLR2 y TLR5 no lo hacen. Sin embargo, la activación de las sendas de señalización de TLR2, TLR8 y TLR9 también conduce a la inducción de los IFNs Tipo I, aunque esto se presenta a través de mecanismos distintos de la inducción mediada por TLR3/4.
Una vez acoplados, los TLRs inician una cascada de transducción de señales que conduce a la activación de NFBB por medio del gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide de la proteína adaptadora 88 (MyD88), y al reclutamiento de la cinasa asociada con el receptor de IL-1 (IRAK). La senda dependiente de MyD88 es análoga a la señalización por parte de los receptores de IL-1, y se considera que MyD88, que aloja un dominio TIR C-terminal y un dominio de muerte N-terminal, se asocia con el dominio TIR de los TLRs. Después de la estimulación, My D88 recluta la IRAK-4 hacia los TLRs a través de la interacción de los dominios de muerte de ambas moléculas, y facilita la fosforilación de la IRAK-1 mediada por la IRAK-4. La fosforilación de la IRAK-1 entonces conduce al reclutamiento del factor asociado con el receptor de TNF 6 (TRAF6), conduciendo a la activación de dos sendas de señalización distintas. Una senda conduce a la activación de los factores de transcripción de AP-1 a través de la activación de las cinasas MAP. Otra senda activa el complejo TAK1/TAB, el cual potencia la actividad del complejo de cinasa ??? (IKK). Una vez activado, el complejo IKK induce la fosforilación y la subsiguiente degradación del inhibidor ??? de NFKB, el cual conduce a la translocalización nuclear del factor de transcripción NFKB, y a la iniciación de la transcripción de los genes cuyos promotores contengan los sitios de enlace de NFKB, tales como las citoquinas. La senda dependiente de MyD88 tiene una función crucial y es esencial para la producción de citoquinas inflamatorias a través de todos los TLRs.
La estimulación de las células que expresan el TLR8, tales como las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs), da como resultado la producción de altos niveles de IL-12, IFN-?, IL-1, TNF-a, IL-6 y otras citoquinas inflamatorias. De una manera similar, la estimulación de las células que expresan el TLR2, tales como las células dendríticas plasmacitoideas, da como resultado la producción de altos niveles de interferón-a (IFNa), y de bajos niveles de citoquinas inflamatorias. Por consiguiente, a través de la activación de las células dendríticas y de otras células presentadoras de antígeno, se espera que el acoplamiento de TLR2, TLR8 o TLR9 y la producción de citoquinas, active diversos mecanismos de respuestas inmunitarias innatas y adquiridas, conduciendo a la destrucción de los patógenos, de las células infectadas, o de las células tumorales.
Receptor tioo Toll 2 (TLR2) El TLR2 se expresa abundantemente sobre la membrana de las células dendríticas, las cuales se consideran como el tipo de célula más potente para la presentación del antígeno (Wetzler, L.M., "The role of Toll-like receptor 2 in microbial disease and ¡mmunity", Vaccine 2003, 21, 55-60; Iwasaki, A., Medzhitov, R., "Toll-like receptor control of the adaptive immune Responses", Nat. Immunol., 2004, 5, 987-995; Schmitt, A., L¡, L, Giannopoulos, K., Greiner, J., Reinhardt, P., Wiesneth, M., Schmitt, M., "Quantitative expression of Toll-like receptor-2, -4, y -9 in dendritic cells generated from blasts of patients with acute myeloid leukemia", Transfusión, 2008, 48, 861-870). TLR2 se mapea en el cromosoma 4q31-32 y codifica una proteína supuesta de 784 aminoácidos (aa) con 19 LLRs N-terminales y un peso molecular calculado de 84 kDa. TLR2 está más estrechamente relacionado con TLR6 con el 31 por ciento en total de identidad de secuencia (de aminoácidos).
Se observa la expresión del ARNm de TLR2 en los tejidos de cerebro, corazón, pulmón, y bazo, y es más alta en los PBLs, específicamente aquéllos de origen mielomonocítico. In vivo, se observan dos transcripciones de tamaños diferentes para TLR2, sugiriendo que el ARNm se empalma de una manera alternativa. In vitro, la expresión del ARNm y de proteína de TLR2 se sobre-regula en las células leucémicas monocíticas (THP-1) después de la diferenciación inducida por PMA. TLR2 se sobre-regula mediante la IL-6 autocrina y TNF-a, I L-1 ß, e IL-10. La expresión del ARNm de TLR2 se eleva después de la exposición a las bacterias tanto Gram-positivas como Gram-negativas.
TLR2 reconoce sus ligandos como un heterodímero, ya sea en combinación con TLR-1 o bien con TLR-6. TLR2 forma heterodímeros con TLR1, TLR6, y posiblemente TLR10, en donde cada complejo es en particular sensible a los subconjuntos de los PAMPs asociados con TLR2. Una diferencia importante entre ambos tipos de heterodímeros es que TLR-1/TLR2 hace posible el reconocimiento de las lipoproteínas triaciladas, mientras que TLR2/TLR-6 detecta las lipoproteínas diaciladas y los peptidoglícanos (Wetzler, L.M., "The role of Toll-like receptor 2 in microbial disease and ¡mmunity", Vaccine 2003, 21, 55-60).
Entre todos los TLRs, el TLR2 reconoce el repertorio más amplio de patrones moleculares asociados con patógenos (PAMPs) a partir de una gran variedad de patógenos, en su mayor parte a partir de bacterias. Éstos incluyen, pero no se limitan a, lipoarabinomanano (LAM), lipopolisacárido (LPS), ácido lipoteicoico (LTA), peptidoglicano (PGN), y otros glicolípídos, glicoproteínas, y lipoproteínas. Los complejos de TLR2 también son capaces de detectar virus, incluyendo, pero no limitándose a, virus de sarampión (MV), citomegalovirus humano (HCMV), y virus de hepatitis C (HCV), y PAMPs fúngicos, incluyendo, pero no limitándose a, zimosan. TLR2 reconoce una variedad de lipoproteínas/lipopéptidos a partir de diferentes patógenos, tales como, a manera de ejemplo solamente, bacterias Gram-positivas, micobacterias, Trypanosoma cruzi, hongos y Treponema. En adición, TLR2 reconoce las preparaciones de LPS a partir de las que no son enterobacterias, tales como, a manera de ejemplo solamente, Leptospira interrogans, Porphyromonas gingivalis y Helicobacter pylori. Los complejos de TLR2 son capaces de tener tanto detección como patrones no propios, y de detectar los patrones propios alterados, tales como aquéllos exhibidos por las células necróticas. TLR2 se recluta hacia los fagosomas, y está involucrado en la internalización de los productos microbianos por parte de las células.
Los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y/o las combinaciones proporcionadas en la presente, son agonistas de la actividad del receptor tipo Toll 2, y se utilizan en el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos asociados con estos receptores TLR2.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, composiciones farmacéuticas, y/o combinaciones proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos respiratorios, incluyendo, pero no limitándose a, asma, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma inducido por ejercicio, asma inducido por fármaco (incluyendo inducido por aspirina y por fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID)), y asma inducido por polvo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasis; fibrosis quística; sarcoidosis; enfermedades pulmonares del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitos por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, terapia anti-neoplásica e infección crónica complicada con fibrosis, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad anti-tuslva, incluyendo el tratamiento de tos crónica asociada con condiciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica, incluyendo rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y de temporada, incluyendo rinitis nerviosa (fiebre de heno); poliposis nasal; infección viral aguda, incluyendo el resfriado común, e infección debida a virus sincicial respiratorio, influenza, coronavirus (incluyendo SARS), y adenovirus.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, composiciones farmacéuticas, y/o combinaciones proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento de los trastornos dermatológicos incluyendo, pero no limitándose a, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatosis eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito- y foto-dermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, piodermia gangrenosa, piel sarcoide, carcinoma de células básales, queratosis actínica, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitidas, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel que no es melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos, incluyendo erupciones por fármacos fijos.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, composiciones farmacéuticas, y/o combinaciones proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento de las enfermedades y/o trastornos oculares, incluyendo, pero no limitándose a, blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis alérgica perenne y vernal; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes, degenerativos, o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis, incluyendo oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones, incluyendo virales, fúngicas, y bacterianas.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, composiciones farmacéuticas, y/o combinaciones proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos genitourinarios, incluyendo, pero no limitándose a, nefritis, incluyendo nefritis intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis, incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvo-vaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, composiciones farmacéuticas, y/o combinaciones proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento de rechazo de aloinjerto, incluyendo, pero no limitándose a, agudo y crónico en seguida, por ejemplo, de trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea, o en seguida de transfusión sanguínea; o enfermedad crónica del injerto contra el huésped.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, composiciones farmacéuticas, y/o combinaciones proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento de otros trastornos autoinmunes y alérgicos, incluyendo, pero no limitándose a, artritis reumatoide, síndrome de intestino irritable, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de h íper-lg E , síndrome anti-fosfolípido, y síndrome de Sazary.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento de cáncer, incluyendo, pero no limitándose a, tumores de próstata, de mama, de pulmón, de ovarios, pancreáticos, de intestino y colon, de estómago, de piel, y de cerebro, y malignidades que afectan a la médula ósea (incluyendo las leucemias), y a los sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin; incluyendo la prevención y el tratamiento de enfermedades metastásicas y recurrencias de tumores, y síndromes paraneoplásicos. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, son útiles como moduladores de la actividad del receptor tipo-Toll, y se utilizan en el tratamiento de neoplasias, incluyendo, pero no limitándose a, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, queratosis actínica, melanoma, carcinomas, sarcomas, leucemias, carcinoma de células renales, sarcoma de Kaposi, leucemia mielógena, leucemia linfocítica crónica, y mieloma múltiple.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, composiciones farmacéuticas, y/o combinaciones proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento de las enfermedades infecciosas, incluyendo, pero no limitándose a, enfermedades virales, tales como verrugas genitales, verrugas comunes, verrugas plantares, virus sincicial respiratorio (RSV), hepatitis B, hepatitis C, virus de Dengue, virus de herpes simplex (a manera de ejemplo solamente, HSV-I, HSV-II, CMV, o VZV), molluscum contagiosum, vacuna, varióla, lentivirus, virus de inmunodeficiencia humana (HIV), virus de papiloma humano (HPV), citomegalovirus (CMV), virus de varicela zóster (VZV), rinovirus, enterovirus, adenovirus, coronavirus (por ejemplo, SARS), influenza, para-influenza, virus de paperas, virus de sarampión, papovavirus, hepadnavirus, flavivirus, retrovirus, arenavirus (a manera de ejemplo solamente, LCM, virus Junin, virus Machupo, virus Guanarito, y fiebre Lassa), y filovirus (a manera de ejemplo solamente, virus de ébola o virus marbug).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, composiciones farmacéuticas, y/o combinaciones proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento de infecciones bacterianas, fúngicas, y de protozoarios, incluyendo, pero no limitándose a, tuberculosis y mycobacteríum avium, lepra; pneumocystis carnii, cryptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosomas, leishmaniasis, infecciones causadas por bacterias del género Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphylococcus, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus, y Chlamydia, e infecciones fúngicas, tales como candídiasis, aspergilosis, histoplasmosis, meningitis criptocócica.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, se utilizan como potenciadores inmunitarios. En ciertas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente se incluyen en las composiciones inmunogénicas o se utilizan en combinación con las composiciones inmunogénicas. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas son útiles como vacunas, y el compuesto está presente en una cantidad suficiente para mejorar una respuesta inmunitaria a la vacuna, o a un antígeno mezclado con el compuesto. La vacuna comprende cuando menos un antígeno, el cual puede ser un antígeno bacteriano o un antígeno asociado con cáncer, o un antígeno viral. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, ?-óxldos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, se incluyen en vacunas terapéuticas, o se utilizan en combinación con vacunas terapéuticas. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, se incluyen en vacunas profilácticas, o se utilizan en combinación con vacunas profilácticas. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, se incluyen en, o se utilizan en combinación con, vacunas terapéuticas virales. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, se incluyen en, o se utilizan en combinación con, con vacunas de cáncer.
En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos, descritos en la presente, son útiles para el tratamiento de piel dañada o envejecida, tal como en escaración y arrugas.
Administración y Composiciones Farmacéuticas Para los usos terapéuticos de los compuestos de la fórmula (I), o de las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, pro-fármacos e isómeros de los mismos, descritos en la presente, estos compuestos se administran en cantidades terapéuticamente efectivas ya sea solos o bien como parte de una composición farmacéutica. De conformidad con lo anterior, en la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. En adición, estos compuestos y composiciones se administran individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. El método de administración de estos compuestos y composiciones incluye, pero no se limita a, administración oral, administración rectal, administración parenteral, administración intravenosa, administración intravítrea, administración intramuscular, inhalación, administración intranasal, administración tópica, administración oftálmica, o administración ótica.
La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo, entre otras cosas, de la enfermedad indicada, de la severidad de la enfermedad, de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto administrado, del modo de administración, y del tratamiento deseado. En ciertas modalidades, con la dosificación diaria de un compuesto de la fórmula (I), se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal. En ciertas modalidades, la dosificación diaria de un compuesto de la fórmula (I), administrado mediante inhalación, está en el intervalo de 0.05 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg). En otras modalidades, la dosificación diaria de un compuesto de la fórmula (I), administrado oralmente, está en el intervalo de 0.01 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg). Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo, en seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 100 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma de liberación controlada. En cierta modalidad, las formas de dosificación unitaria para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de un compuesto de la fórmula (I).
Otros aspectos en la presente proporcionan procesos para la preparación de una composición farmacéutica que comprende cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos del mismo. En ciertas modalidades, estos procesos incluyen mezclar un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable o de solvato, en asociación con cuando menos un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable, se fabrican mediante los métodos de mezcla, granulación, y/o recubrimiento. En otras modalidades, estas composiciones opcionalmente contienen excipientes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. En otras modalidades, estas composiciones se esterilizan.
Formas de Dosificación Oral En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran oralmente como formas de dosificación separadas, en donde estas formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, cápsulas de gelatina, caplets, tabletas, tabletas masticables, polvos, granulos, jarabes, jarabes saborizados, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas o batidos comestibles, y emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Las cápsulas, cápsulas de gelatina, caplets, tabletas, tabletas masticables, polvos o gránulos, utilizados para la administración oral de cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se preparan mediante la mezcla de cuando menos un compuesto de la fórmula (I), (ingrediente activo) junto con cuando menos un excipiente, empleando técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los ejemplos no limitantes de los excipientes utilizados en las formas de dosificación oral descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, lubricantes, absorbentes, colorantes, saborizantes, conservadores, y edulcorantes.
Los ejemplos no limitantes de los aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, pasta de almidón, almidón pregelatinizado, u otros almidones, azúcares, gelatina, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto, goma guar, celulosa y sus derivados (a manera de ejemplo solamente, etil-celulosa, acetato de celulosa, carboxi-metil-celulosa de calcio, carboxi-metil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, y celulosa microcristalina), silicato de magnesio y aluminio, polivinil-pirrolidona, y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de los rellenos incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, están presentes en de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
Los ejemplos no limitantes de los desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, alginato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovídona, poliacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otros alginos, otras celulosas, gomas, y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la cantidad de desintegrante utilizada en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, es de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de desintegrante, mientras que en otras modalidades, la cantidad es de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 por ciento en peso de desintegrante.
Los ejemplos no limitantes de los lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, lauril-sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (a manera de ejemplo solamente, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de semilla de soya), estearato de zinc, oleato de sodio, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, sílice, gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, Md.), un aerosol coagulado de sílice sintética (comerciado por Degussa Co. de Plano, Tex ), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, Mass.), y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la cantidad de lubricantes utilizados en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, es una cantidad de menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación.
Los ejemplos no limitantes de los diluyentes incluyen, pero no se limitan a, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina, o combinaciones de los mismos.
En ciertas modalidades, las tabletas y cápsulas se preparan mediante la mezcla uniforme de cuando menos un compuesto de la fórmula (I) (ingredientes activos) con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces se configura el producto en la presentación deseada, si es necesario. En ciertas modalidades, las tabletas se preparan mediante compresión. En otras modalidades, las tabletas se preparan mediante moldeo.
En ciertas modalidades, cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se administra oralmente como una forma de dosificación de liberación controlada. Estas formas de dosificación se utilizan para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más de los compuestos de la fórmula (I). La liberación controlada se obtiene utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos en múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, las formas de dosificación de liberación controlada se utilizan para prolongar la actividad del compuesto de la fórmula (I), para reducir la frecuencia de dosificación, y para aumentar el cumplimiento del paciente.
La administración de los compuestos de la fórmula (I), como fluidos orales, tales como soluciones, jarabes y elíxires, se preparan en formas de dosificación unitaria, de tal manera que una cantidad dada de soluciones, jarabes o elíxires, contiene una cantidad previamente determinada de un compuesto de la fórmula (I). Los jarabes se preparan mediante la disolución del compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elíxires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se formulan mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Los ejemplos no limitantes de los excipientes utilizados como fluidos orales para administración oral incluyen, pero no se limitan a, solubilizantes, emulsionantes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos no limitantes de los solubilizantes y emulsionantes incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, alcoholes isoestearílicos etoxilados, y éteres de sorbitol de polioxietileno. Los ejemplos no limitantes de los conservadores incluyen, pero no se limitan a, benzoato de sodio. Los ejemplos no limitantes de los agentes saborizantes incluyen, pero no se limitan a, aceite de hierbabuena o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales.
Formas de Dosificación Parenteral En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se administran parenteralmente por diferentes vías, incluyendo, pero no limitándose a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular, e intra-arterial.
Estas formas de dosificación parenteral se administran en la forma de soluciones inyectables estériles o esterilizables, suspensiones, productos secos y/o liofilizados listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección (polvos reconstituibles), y emulsiones. Los vehículos utilizados en estas formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, agua para inyección USP; vehículos acuosos, tales como, pero no limitándose a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de Lactato de Ringer; vehículos miscibles en agua, tales como, pero no limitándose a, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos, tales como, pero no limitándose a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.
Formas de Dosificación Transdérmica En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran transdérmicamente. Estas formas de dosificación transdérmica incluyen parches de "tipo depósito" o "tipo matriz", que se aplican a la piel y se usan durante un período de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de un compuesto de la fórmula (I). A manera de ejemplo solamente, estos dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. En otras modalidades, se utilizan formulaciones transdérmicas de matriz.
Las formulaciones para suministro transdérmico de un compuesto de la fórmula (I), incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), un vehículo, y un diluyente opcional. Un vehículo incluye, pero no se limita a, solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped, tales como agua, acetona, etanol, etilen-g licol , propilenglicol, butano-1 ,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y combinaciones de los mismos.
En ciertas modalidades, los sistemas de suministro transdérmico incluyen potenciadores de penetración para ayudar a suministrar uno o más compuestos de la fórmula (I), al tejido. Estos potenciadores de penetración incluyen, pero no se limitan a, acetona; diferentes alcoholes, tales como etanol, oleílo, y tetrahidro-furilo; sulfóxidos de alquilo, tales como sulfóxido de dimetilo; dimetil-acetamida; dimetil-formamida; polietilenglicol; pirrolidonas, tales como polivinil-pirrolidona; los grados Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diferentes ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua, tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).
En otras modalidades, el pH de esta composición farmacéutica o forma de dosificación transdérmica, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o la forma de dosificación, se ajusta para mejorar el suministro de uno o más compuestos de la fórmula (I). En otras modalidades, se ajustan la polaridad de un vehículo solvente, su concentración iónica, o la tonicidad, para mejorar el suministro. En otras modalidades, los compuestos, tales como estearatos, se agregan para alterar convenientemente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más compuestos de la fórmula (I), con el fin de mejorar el suministro. En ciertas modalidades, los estearatos sirven como un vehículo de lípido para la formulación, como un agente emulsionante o tensoactivo, y como un agente mejorador del suministro o potenciador de la penetración. En otras modalidades, se utilizan diferentes sales, hidratos o solvatos de los compuestos de la fórmula (I), para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante.
Formas de Dosificación Tópica En ciertas modalidades, se administra cuando menos un compuesto de la fórmula (I), mediante la aplicación tópica de la composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I), en la forma de lociones, geles, ungüentos, soluciones, emulsiones, suspensiones, o cremas. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica a la piel son soluciones acuosas, ungüentos, cremas, o geles, mientras que las formulaciones para administración oftálmica son soluciones acuosas. Estas form laciones opcionalmente contienen solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores.
Las formulaciones tópicas incluyen cuando menos un vehículo, y opcionalmente cuando menos un diluyente. Estos vehículos y diluyentes incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1 ,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y combinaciones de los mismos.
En ciertas modalidades, estas formulaciones tópicas incluyen potenciadores de la penetración para ayudar a suministrar uno o más compuestos de la fórmula (I), al tejido. Estos potenciadores de la penetración incluyen, pero no se limitan a, acetona; diferentes alcoholes, tales como etanol, oleílo, y tetrahidro-furilo; sulfóxidos de alquilo, tales como sulfóxido de dimetilo; dimetil-acetamida; dimetil-formamida; polietilenglicol; pirrolidonas, tales como polivinil-pirrolidona; los grados Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diferentes ésteres de azúcar solubles e insolubles en agua, tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran mediante inhalación. Las formas de dosificación para administración inhalada se formulan como aerosoles o polvos secos. Las formulaciones en aerosol para administración mediante inhalación comprenden una solución o suspensión fina de cuando menos un compuesto de la fórmula (I), en un solvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. En adición, estas composiciones farmacéuticas opcionalmente comprenden una base de polvo, tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol, o almidón, y opcionalmente un modificador del desempeño, tal como L-leucina u otro aminoácido, y/o sales de metales de ácido esteárico, tales como estearato de magnesio o de calcio.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), se van a administrar directamente al pulmón mediante inhalación utilizando un Inhalador de Dosis Medida ("MDI"), el cual utiliza latas que contienen un propelente de bajo punto de ebullición adecuado, por ejemplo, dicloro-difluoro-metano, tricloro-fluoro-metano, dicloro-tetrafluoro-etano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado, o un dispositivo Inhalador de Polvo Seco (DPI), el cual utiliza una ráfaga de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, el cual entonces es inhalado por el paciente. En ciertas modalidades, se formulan cápsulas y cartuchos de gelatina para utilizarse en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la fórmula (I), y una base de polvo, tal como lactosa o almidón. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), se suministran al pulmón utilizando un dispositivo rociador de líquido, en donde estos dispositivos utilizan orificios de boquillas extremadamente pequeños para aerosolizar las formulaciones de fármaco líquidas, las cuales entonces pueden ser inhaladas directamente hacia el pulmón. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I), se suministran al pulmón utilizando un dispositivo nebulizador, en donde un nebulizador crea un aerosol de las formulaciones de fármaco líquidas utilizando energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden ser fácilmente inhaladas. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I), se suministran al pulmón utilizando un dispositivo de aerosol electrohidrodinámico ("EHD"), en donde estos dispositivos de aerosol electro-hidrodinámicos utilizan energía eléctrica para aerosolizar las soluciones o suspensiones de fármaco líquidas.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, descrita en la presente, también contiene uno o más potenciadores de absorción. En ciertas modalidades, estos potenciadores de absorción incluyen, pero no se limitan a, glicocolato de sodio, caprato de sodio, N-lauril-ß-D-maltopiranosida, EDTA, y micelios mixtos.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran nasalmente. Las formas de dosificación para administración nasal se formulan como aerosoles, soluciones, gotas, geles, o polvos secos.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran rectalmente en la forma de supositorios, enemas, ungüento, cremas, espumas rectales, o geles rectales. En ciertas modalidades, los supositorios se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas, manteca de cacao, u otros glicéridos.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran oftálmicamente como gotas para los ojos. Estas formulaciones son soluciones acuosas que opcionalmente contienen solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran óticamente como gotas para los oídos. Estas formulaciones son soluciones acuosas que opcionalmente contienen solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se formulan como una preparación de depósito. Estas formulaciones se administran mediante implante (por ejemplo, subcutáneo o intramuscular), o mediante inyección intramuscular. En ciertas modalidades, estas formulaciones incluyen materiales poliméricos o hidrofóbicos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable), o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos virales asociados con la actividad de TLR2.
En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos infecciosos asociados con TLR2.
En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos bacterianos asociados con TLR2.
En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos fúngicos asociados con TLR2.
En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de cáncer asociado con TLR2.
En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para la administración intravenosa para el tratamiento de cáncer asociado con TLR2.
En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos de rechazo de aloinjerto asociados con TLR2.
En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración oral para el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos genitourinarios asociados con TLR2.
En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración como gotas para los ojos para el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos oftálmicos asociados con TLR2.
En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración tópica para el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos dermatológicos asociados con TLR2.
En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración tópica para el tratamiento de queratosis actínica. En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración tópica como una crema para el tratamiento de queratosis actínica.
En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración tópica para el tratamiento de carcinoma de células básales. En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración tópica como una crema para el tratamiento de carcinoma de células básales.
En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se adaptan para su administración mediante inhalación para el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos respiratorios asociados con TLR2. En ciertas modalidades, la enfermedad respiratoria es asma alérgico.
En la presente se proporcionan los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, para utilizarse en la activación de la actividad de TLR2, y de esta manera se utilizan en la prevención o el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de TLR2. Estos compuestos de la fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y las composiciones farmacéuticas, son agonistas de TLR2.
También en la presente se proporcionan métodos para el tratamiento de un sujeto que sufra de una enfermedad y/o trastorno asociado con la actividad de TLR2, en donde los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, ya sea solo o bien como parte de una composición farmacéutica como se describe en la presente.
En la presente se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR2.
Tratamiento de Combinación En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, se administra solo (sin un agente terapéutico adicional) para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de TLR descritos en la presente.
En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de TLR2 descritos en la presente.
En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, se formula en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales y se administra para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de TL 2 descritos en la presente.
En un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o en una sal farmacéuticamente aceptable o en un solvato del mismo, o en una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, se administran en secuencia uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de TLR2 descritos en la presente.
En otras modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), antes de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de TLR2 descritos en la presente.
En otras modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de TLR2 descritos en la presente.
En ciertas modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), concurrentemente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de TLR2 descritos en la presente.
En ciertas modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) formulado con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de TLR2 descritos en la presente.
En ciertas modalidades de los tratamientos de combinación descritos en la presente, los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, son agonistas de la actividad de TLR2.
En ciertas modalidades de las terapias de combinación descritas en la presente, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, y los agentes terapéuticos adicionales actúan de una manera aditiva. En ciertas modalidades de las terapias de combinación descritas en la presente, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, y los agentes terapéuticos adicionales, actúan de una manera sinérgica.
En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), se administra a un paciente que anteriormente no se haya sometido o que actualmente no se someta al tratamiento con otro agente terapéutico.
Los agentes terapéuticos adicionales utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, antibióticos o agentes antibacterianos, agentes anti-eméticos, agentes anti-fúngicos, agentes anti-inflamatorios, agentes anti-virales, agentes inmunomoduladores, citoquinas, anti-depresivos, hormonas, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos anti-tumorales, agentes anti-mitóticos, inhibidores de topoisomerasa, agentes citostáticos, agentes contra la invasión, agentes anti-angiogénicos, inhibidores de la función del factor de crecimiento, inhibidores de la réplica viral, inhibidores de enzimas virales, agentes contra el cáncer, interferones-a, interferones-ß, ribavirina, hormonas, citoquinas, y otros moduladores del receptor tipo-Toll.
Los antibióticos o agentes anti-bacterianos utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de valganciclovir, metronidazol, una beta-lactama, macrólidos (tales como, a manera de ejemplo solamente, azitromicina, tobramicina (TOBI R)), cefalosporinas (tales como, a manera de ejemplo solamente, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefradina, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefixima, cefozopran, cefpimizol, cefuroxima, cefpiramida, cefprozil, cefpiroma, KEFLEXMR, VELOSEFMR, CEFTIN R, C E FZI LMR , CECLORMR, SUPRAXMR y DURICEFMR), una claritromicina (tales como, a manera de ejemplo solamente, claritromicina y BIAXIN ), una eritromicina (tales como, a manera de ejemplo solamente, eritromicina y EMYCINMR), ciprofloxacina, CIPROMR, una norfloxacina (tales como, a manera de ejemplo solamente, NOROXINMR), antibióticos de aminoglicósido (tales como, a manera de ejemplo solamente, apramicina, arbecacina, bambermicinas, butirosina, dibecacina, neomicina, neomicina, undecilenato, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, y espectinomicina), antibióticos de anfenicol (tales como, a manera de ejemplo solamente, azidanfenicol, cloranfenicol, florfenicol, y tianfenicol), antibióticos de ansamicina (tales como, a manera de ejemplo solamente, rifamida y rifampina), carbacefemes (tales como, a manera de ejemplo solamente, loracarbef), carbapenemes (tales como, a manera de ejemplo solamente, biapenem e imipenem), cefamicinas (tales como, a manera de ejemplo solamente, cefbuperazona, cefmetazol, y cefminox), monobactamas (tales como, a manera de ejemplo solamente, aztreonam, carumonam, y tigemonam), oxacefemes (tales como, a manera de ejemplo solamente, flomoxef y moxalactama), penicilinas (tales como, a manera de ejemplo solamente, amdinocilina, amdinocilina-pivoxil, amoxicilina, bacampicilina, ácido bencil-penicilínico, bencil-penicilina-sodio, epicilina, fenbenicilina, floxacilina, penamcilina, yodhidrato de penetamato, penicilina-o-benetamina, penicilina 0, penicilina V, penicilina V-benzatina, penicilina V-hidrabamina, penimepiciclina, fencihicilina-potasio, V-CILINA KMR y PEN VEE KMR), lincosamidas (tales como, a manera de ejemplo solamente, clindamicina y lincomicina), anfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina, tetraciclinas (tales como, a manera de ejemplo solamente, apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, y demeclociclina), 2,4-diamino-pirimidinas (tales como, a manera de ejemplo solamente, brodimoprim), nitrofuranos (tales como, a manera de ejemplo solamente, furaltadona y cloruro de furazolio), quinolonas y análogos de las mismas (tales como, a manera de ejemplo solamente, una fluoro-quinolona, ofloxacina, cinoxacina, clinafloxacina, flumequina, grepagloxacina y FLOXINMR), sulfonamidas (tales como, a manera de ejemplo solamente, acetil-sulfametoxi-pirazina, bencil-sulfamida, nopril-sulfamida, ftalil-sulfacetamida, sulfacrisoidina, y sulfacitina), sulfonas (tales como, a manera de ejemplo solamente, diatimosulfona, glucosulfona-sodio, y solasulfona), cicloserina, mupirocina, tuberina, y combinaciones de los mismos.
Los agentes anti-eméticos utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetil-leucina, mono-etanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidro- cannabinoles, trietilperazina, tioproperazina, tropisetron, y combinaciones de los mismos.
Los agentes anti-fúngicos utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, anfotericina B, itraconazol, quetoconazol, fluconazol, fosfluconazol, intratecal, flucitosina, miconazol, butoconazol, itraconazol, clotrimazol, nistatina, terconazol, tioconazol, voriconazol, ciclopirox, econazol, haloprogrina, naftifina, terbinafina, undecilenato, y g riseofulvina.
Los agentes anti-inflamatorios utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, tales como ácido salicílico, ácido acetil-salicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, etodolaco, ácido mefenámico, meclofenamato-sodio, tolmetina, quetorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno-sodio, fenoprofeno, quetoprofeno, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, nabumetoma, fenil-butazona, oxi-fenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona y nimesulida, antagonistas de leucotrieno, incluyendo, pero no limitándose a, zileuton, aurotioglucosa, oro-tiomalato de sodio y auranofina, esteroides, incluyendo, pero no limitándose a, dipropionato de alclometasona, amcinonida, dipropionato de beclometasona, betametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, betametasona-fosfato de sodio, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, pivalato de clocortolona, hidrocortisona, derivados de hidrocortisona, desonida, desoximatasona, dexametasona, flunisolida, flucoxinolida, flurandrenolida, halcinocida, medrisona, metil-prednisolona, acetato de metprednisolona, metil-prednisolona-succinato de sodio, furoato de mometasona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, prednisolona-fosfato de sodio, tebuatato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetoniuro de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, y hexacetoniuro de triamcinolona, y otros agentes anti-inflamatorios, incluyendo, pero no limitándose a, metotrexato, colquicina, alopurinol, probenecid, talidomida o un derivado de la misma, ácido 5-amino-salicílíco, retinoide, ditranol o calcipotriol, sulfinpirazona, y benzobromarona.
Los agentes anti-virales utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido/nucleótido (NRTIs), inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTIs), antagonistas de CCR1, antagonistas de CCR5, y análogos de nucleósidos. Los agentes anti-virales incluyen, pero no se limitan a, fomivírseno, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina, aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, gangciclovir, cidofovir, zanamivir, oseltamavir, vidarabina, idoxuridina, trifluridina, levovirina, viramidina y ribavirina, así como foscarnet, amantadina, rimantadina, saquinavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, ritonavir, ¡nterferones-a; ¡nterferones-ß; adefovir, clevadina, entecavir, pleconaril, HCV-086, EMZ702, emtricitabina, celgosivir, valopicitabina, inhibidores de proteasa del virus de hepatitis C, tales como BILN 2061, SCH-503034, ITMN-191 o VX-950, inhibidores de polimerasa NS5b, tales como NM107 (y su pro-fármaco NM283), R1626, R7078, BILN1941, GSK625433, GILD9128 o HCV-796, efavirenz, HBY-097, nevirapina, TMC-120 (dapivirina), TMC-125, BX-471, etravirina, delavirdina, DPC-083, DPC-961, capravirina, rilpivirina, 5-{[3,5-dietil-1-(2-hidroxi-etil)-1 H-pirazol-4-il]-oxi}-isoftalonitrilo, GW-678248, GW-695634, MIV-150, calanolida, TAK-779, SC-351125, ancriviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, aplaviroc 40, Ono-4128, AK-602), AMD-887 CMPD-167, 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetil-amino)-3-(3-fluoro-fenil)-propil]-8-azabiciclo-[3.2.1]-oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo-[4,5-c]-piridin-5-carboxilato de metilo, 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluoro-fenil)-propil]-8-azabiciclo-[3.2.1]-oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro- 3H-imidazo-[4,5-c]-piridin-5-carboxilato de metilo, 1 -endo-{8-[(3S)-3-(acetil-amino)-3-(3-fluoro-fenil)-propil]-8-azabiciclo-[3.2.1 ]-oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo-[4,5-c]-piridin-5-carboxilato de etilo, y N-{(1 S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo-[4,5-c]-piridin-1-il)-8-azabiciclo-[3.2.1]-oct-8-il]-1 -(3-fluoro- fen¡l)-propil}-acetam¡da), BMS-806, BMS-488043, metil-amida de! ácido 5-{(1 S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1 -¡l]-1-metil-2-oxo-etox¡}-4-metox¡-pir¡d¡n-2-carboxílico, y 4-{(1 S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1 -il]-1 - metil-2-oxo-etox¡}-3-metoxi-N-met¡l-benzam¡da , enfuvirtida (T-20), sifuvirtida SP-01A, T1249, PRO 542, AMD-3100, CD4 soluble, inhibidores de HMG-CoA-reductasa, atorvastatina, ácido 3-0-(3'3'-dimetil-succinil)-betúlico (conocido de otra manera como PA-457), y aHGA.
Los agentes inmunomoduladores utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina metotrexato, leflunomida, corticosteroides, ciclofosfam ida, ciclosporina A, ciclosporina G, micofenolato-mofetil, ascomicina, rapamicina (sirolimus), FK-506, mizoribina, desoxiespergualina, brequinar, ácido micofenólico, malono-nitrilo-amidas (tales como, a manera de ejemplo solamente, leflunamida), moduladores de los receptores de células-T, y moduladores de los receptores de citoquina, miméticos de péptidos, y anticuerpos (tales como, a manera de ejemplo solamente, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, o fragmentos Fvs, ScFvs, Fab o F(ab)2, o fragmentos de enlace de epítopos), moléculas de ácidos nucleicos (tales como, a manera de ejemplo solamente, moléculas de ácidos nucleicos anti-sentido y triples hélices), moléculas pequeñas, compuestos orgánicos, y compuestos inorgánicos. Los ejemplos de los moduladores de los receptores de células-T incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos anti-receptores de células-T (tales como, a manera de ejemplo solamente, anticuerpos anti-CD4 (tales como, a manera de ejemplo solamente, CM-T412 (Boehringer), IDEC-CE9.1 R (IDEC y SKB), mAB 4162W94, Ortoclon y OKTcdr4a (Janssen-Cilag)), anticuerpos anti-CD3 (tales como, a manera de ejemplo solamente, Nuvion (Product Design Labs), OKT3 (Johnson & Johnson), o Rituxan (IDEC)), anticuerpos anti-CD5 (tales como, a manera de ejemplo solamente, un inmunoconjugado anti-CD5 enlazado con ricina), anticuerpos anti-CD7 (tales como, a manera de ejemplo solamente, CHH-380 (Novartis)), anticuerpos anti-CD8, anticuerpos monoclonales anti-ligandos de CD40 (tales como, a manera de ejemplo solamente, IDEC- 31 (IDEC)), anticuerpos anti-CD52 (tales como, a manera de ejemplo solamente, CAMPATH 1H (llex)), anticuerpos anti-CD2, anticuerpos anti-CD11a (tales como, a manera de ejemplo solamente, Xanelim (Genentech)), anticuerpos anti-B7 (tales como, a manera de ejemplo solamente, IDEC-114 (IDEC)), CTLA4-inmunoglobulina, y otros moduladores del receptor tipo-Toll (TLR). Los ejemplos de los moduladores de los receptores de citoquina incluyen, pero no se limitan a, receptores de citoquina solubles (tales como, a manera de ejemplo solamente, el dominio extracelular de un receptor de TNF-a o un fragmento del mismo, el dominio extracelular de un receptor de I L- ß o un fragmento del mismo, y el dominio extracelular de un receptor de IL-6 o un fragmento del mismo), citoquinas o los fragmentos de las mismas (tales como, a manera de eje.mplo solamente, ¡nterleucína (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-a, interferón (IFN)-a, IFN-ß, IFN-?, y GM-CSF), anticuerpos anti-receptores de citoquina (tales como, a manera de ejemplo solamente, anticuerpos anti-receptor de IFN, anticuerpos anti-receptor de IL-2 (tales como, a manera de ejemplo solamente, Zenapax (Protein Design Labs)), anticuerpos anti-receptor de IL-4, anticuerpos anti-receptor de IL-6, anticuerpos anti-receptor de IL-10, y anticuerpos anti-receptor de IL-12), anticuerpos anti-citoquina (tales como, a manera de ejemplo solamente, anticuerpos anti-IFN, anticuerpos anti-TNF-a, anticuerpos anti-IL-?ß, anticuerpos anti-IL-6, anticuerpos anti-IL-8 (tales como, a manera de ejemplo solamente, ABX-IL-8 (Abgenix)), y anticuerpos anti-IL-12).
Las citoquinas o los moduladores de la función de citoquina utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, interleucina-2 (IL-2), interleucina-3 ( I L-3) , interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5), interleucina-6 (IL-6), interleucina-7 (IL-7), interleucina-9 (IL-9), interleucina-10 (IL-10), interleuclna-12 (IL-12), interleucina 15 (IL-15), interleucina 18 (IL-18), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), eritropoietina (Epo), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor estimulante de macrófagos-granulocitos (GM-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de macréfagos (M-CSF), prolactina, alfa-, beta-, y gamma-interferón, interferón ß-la, interferón ß-lb, interferón a-1, interferón a-2a (roferón), interferón a-2b, interferones pegilados (a manera de ejemplo solamente, peginterferón a-2a y peginterferón a-2b), intrón, Peg-lntrón, Pegasys, interferón en consenso (Infergen), albúmina-interferón-a, y albuferón.
Los anti-depresivos utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, binedalina, caroxazona, citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxi-triptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, yoduro de equinopsidina, etriptamina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, mebanazina, metfendrazina, nialamida, pargilina, octamoxina, fenelzina, feniprazina, fenoxi-propazina, pivhidrazina, safrazina, selegilina, I-deprenilo, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, óxido de amitriptilina, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benactizina, bupropión, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida , nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptófano, venlafaxina, viloxazina, y zimeldina.
En ciertas modalidades, los anti-depresivos utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, los inhibidores de MAO, incluyendo, pero no limitándose a, benmoxina, yoduro de equinopsidina, etriptamina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, mebanazina, metfendrazina, moclobamida, nialamida, pargilina, fenelzina, feniprazina, fenoxi-propazina, pivhidrazina, safrazina, selegilina, l-deprenilo, toloxatona, y tranilcipromina.
Las hormonas utilizadas en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), hormona de crecimiento (GH), hormona liberadora de hormona de crecimiento, ACTH, somatostatina, somatotropina, somatomedina, hormona paratiroides, factores liberadores hipotalámicos, insulina, glucagon, encefalinas, vasopresina, calcitonina, heparina, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, timoestimulina, opioides sintéticos y naturales, insulina, hormonas estimulantes de tiroides, y endorfinas.
Los agentes alquilantes utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, mostazas de nitrógeno, etilenim inas, metil-melaminas, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas, carmustina, lomustina, triazenos, melfalano, mecloretamina, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, clorambucil, hexametil-melamina, tiotepa, busulfano, carmustina, estreptozocina, dacarbazina, y temozolomida.
Los anti-metabolitos utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, citarabil, gemcitabina, y antifolatos, tales como, a manera de ejemplo solamente, fluoro-pirimidinas (a manera de ejemplo solamente, 5-fluoro-uracilo y tegafur), raltitrexed, metotrexato, citosina-arabinosida, e hidroxiurea.
Los antibióticos anti-tumorales en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, antraciclinas, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, y mitramicina.
Los agentes anti-mitóticos utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, alcaloides vinca (a manera de ejemplo solamente, vincrlstina, vinblastina, vindesina y vinorelbina), taxoides (a manera de ejemplo solamente, taxol, paclitaxel y taxotere), e inhibidores de polocinasa.
Los inhibidores de topoisomerasa utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, epipodofilotoxinas, a manera de ejemplo solamente, etoposida y teniposida, amsacrina, topotecano, irinotecano y camptotecina.
Los agentes citostáticos utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, anti-estrógenos (tales como, a manera de ejemplo solamente, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), anti-andrógenos (tales como, a manera de ejemplo solamente, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (tales como, a manera de ejemplo solamente, goserelina, leuprorelina, leuprolida y buserelina), progestágenos (tales como, a manera de ejemplo solamente, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (tales como, a manera de ejemplo solamente, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano), e inhibidores de 5a-reductasa (tales como, a manera de ejemplo solamente, finasterida).
Los agentes contra la invasión utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la familia de cinasa c-Src (tales como, a manera de ejemplo solamente, 4-(6-cloro-2,3-metilen-dioxi-anilino)-7-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoxi]-5-tetrahidro-piran-4-iloxi-quinazolina (AZD0530), y N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-2-metil-pirimidin-4-il-amino}-tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825)), e inhibidores de metaloproteinasa (tales como, a manera de ejemplo solamente, marimastato, los inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de urocinasa, y los anticuerpos para Heparanasa).
Los agentes anti-angiogénicos utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, aquéllos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, tales como, a manera de ejemplo solamente, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab (AVASTINMR), y los inhibidores de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, tales como 4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-metoxi-7-(l-metil-piper¡din-4-il-metoxi)-quinazolina (ZD6474), 4-(4-fluoro-2-metil-indol-5-¡loxi)-6-metoxi-7-(3- pirrolidin-1 - il-propox¡)-quinazol¡na (AZD2171), vatalanib (PTK787), y SUI 1248 (sunitinib), linomida, y los inhibidores de la función de integrina avlJ3, y angiostatina.
Los inhibidores de la función del factor de crecimiento utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos de factor de crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (tales como, a manera de ejemplo solamente, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab (HERCEPTINMR), el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbBI cetuximab (Erbitux, C225), inhibidores de cinasa de tirosina, tales como, a manera de ejemplo solamente, los inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de cinasa de tirosina de la familia del EGFR, tales como, a manera de ejemplo solamente, N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, ZDI 839), N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774), y 6-acril-amido-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(3-morfolino-propoxi)-qu¡nazolin-4-amina (Cl 1033), inhibidores de cinasa de tirosina erbB2, tales como, a manera de ejemplo solamente, lapatinib, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas, tales como imatínib, GLEEVECMR, inhibidores de las cinasas de serina/treonina (tales como, a manera de ejemplo solamente, inhibidores de la señalización de Ras/Raf, tales como inhibidores de farnesil-transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inhibidores de la señalización celular a través de las cinasas MEK y/o AKT, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de c-kit, inhibidores de cinasa abl, inhibidores de cinasa del receptor de IGF (factor de crecimiento tipo insulina); inhibidores de cinasa aurora (por ejemplo AZDI 152, PH 739358, VX-680, MLv8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459), e inhibidores de cinasa dependiente de ciclina, tales como los inhibidores de CDK2 y/o CDK4.
En otras modalidades, cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se utiliza en combinación con agentes de daño vascular, tales como, a manera de ejemplo solamente, Combretastatina A4.
En otras modalidades, cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se utiliza en combinación con terapias anti-sentido, tales como, a manera de ejemplo solamente, ISIS 2503, un anti-ras anti-sentido.
En otras modalidades, cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se utiliza en combinación con planteamientos de terapia genética, incluyendo, por ejemplo planteamientos para reemplazar genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCAI o BRCA2 aberrantes, planteamientos GDEPT (terapia de pro-fármacos enzimáticos dirigidos a los genes), tales como aquéllos que utilizan desaminasa de citosina, cinasa de timidina, o una enzima de nitro-reductasa bacteriana, y planteamientos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o a la radioterapia, tales como terapia genética para resistencia a múltiples fármacos.
En otras modalidades, cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se utiliza en combinación con planteamientos de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, planteamientos ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como transfección con citoquínas, tales como interleucina-2, interleucina-4, o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, planteamientos para disminuir la anergia de células-T, planteamientos que utilizan células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquina, planteamientos que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquina, y planteamientos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos.
En otras modalidades, cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se utiliza en combinación con otros métodos de tratamiento, incluyendo, pero no limitándose a, cirugía y radioterapia (radiación-?, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia, e isótopos radioactivos sistémicos).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, o las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, se administran o se formulan en combinación con un potenciador de absorción, incluyendo, pero no limitándose a, glicocolato de sodio, caprato de sodio, N-lauril-ß-D-malto-piranosida, EDTA, y micelios mixtos. En ciertas modalidades, estos potenciadores de absorción se dirigen hacia el sistema linfático.
En ciertas modalidades, los agentes terapéuticos adicionales utilizados en las terapias de combinación descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, los agentes tales como inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), (tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (a manera de ejemplo solamente, Remicade, CDP-870 y adalimumab), y moléculas de inmunoglobulina del receptor del TNF (a manera de ejemplo solamente, Enbrel)); inhibidores de ciclo-oxigenasa no selectivos COX-l/COX-2 (a manera de ejemplo solamente, piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos, tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos, tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas, tales como fenil-butazona, salicilatos, tales como aspirina), inhibidores de Cox-2 (a manera de ejemplo solamente, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); glucocorticosteroides; metotrexato, lefunomida; hidroxi-cloroquina, d-penicilamina, auranofina, u otras preparaciones de oro parenterales u orales.
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO), o antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), tal como zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; una tiofen-2-alquil-sulfonamida N-(5-sustituida); 2,6-diterbutil-fenol-hidrazonas; metoxi-tetrahidro-piranos, tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; un compuesto de 2-ciano-naftaleno sustituido por piridinilo, tal como L-739,010; un compuesto de 2-ciano-quinolina, tal como L-746,530; o un compuesto de indol o quinolina, tal como K-591, MK-886, y BAYx1005.
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con un antagonista del receptor para leucotrienos (LT B4, LTC4, LTD4, y LTE4) seleccionado a partir del grupo que consiste en los fenotiazin-3-ilos, tales como L-651,392; compuestos de amidino, tales como CGS-25019c; benzoxalaminas, tales como ontazolast; bencen-carboximidamidas, tales como BUL 284/260; y los compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, SINGULAIR R, pranlukast, verlukast (MK- 679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAYx7195.
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), tal como una metil-xantanina, incluyendo teofilina y aminofilina; un inhibidor de isoenzima PDE selectivo, incluyendo un inhibidor de PDE4, incluyendo, pero no limitándose a, cilomilast o roflumilast, un inhibidor de la isoforma PDE4D, o un inhibidor de PDE5.
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con un antagonista de los receptores de histamina tipo 1, tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, o mizolastina.
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con un antagonista de los receptores gastroprotectores de histamina tipo 2. En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, descritos en la presente, con un antagonista del receptor de histamina tipo 4.
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista del adrenoceptor alfa-l/alfa-2, tal como propil-hexedrina, fenilefrina, fenil-propanolamina, efedrina, pseudo-efedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina, clorhidrato de tramazolina, o clorhidrato de etil-norepinefrina.
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con un agente anti-colinérgico, incluyendo los antagonistas de los receptores muscarínicos (M1, M2, y M3), tales como atropina, hioscina, glicopirrrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina, o telenzepina.
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con un agonista del adrenoceptor-beta (incluyendo al receptor-beta, subtipos 1 a 4), tal como isoprenalina, salbutamol, albuterol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol.
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con una cromona, tal como cromoglicato de sodio o nedocromil-sodio.
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con un mimético del factor de crecimiento tipo insulina tipo I (IGF-I).
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con un glucocorticoide, tal como flunisolida, acetoniuro de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona.
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con un inhibidor de metaloproteasas de matriz (MMPs), es decir, las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, así como agrecanasa; en especial colagenasa-1 (M M P-l), colagenasa-2 (M M P-8) , colagenasa-3 (MMP- 13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-IO), y estromelisina-3 (MMP-llo), y MMP-9 y MMP-12.
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con moduladores de la función del receptor de quimiocina, tales como antagonistas de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRIO y CCRI 1 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C), y CX3CR1 para la familia C-X3-C.
En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, con una ¡nmunoglobulina (Ig), gamma-globulina, preparación de Ig o de un antagonista o anticuerpo que module la función de Ig, tal como anti-lgE (omalizumab).
Compuestos de la Fórmula (I) como Potencíadores Inmunítarios En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, son composiciones inmunogénicas. En ciertas modalidades, estas composiciones inmunogénicas son útiles como vacunas. En ciertas modalidades, estas vacunas are profilácticas (es decir, para prevenir la infección), mientras que en otras modalidades, estas vacunas son terapéuticas (es decir, para tratar la infección).
En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos, son potenciadores inmunitarios e imparten un efecto inmunoestimuiante después de su administración cuando se comparan con las formulaciones inmunogénicas que no contienen compuesto(s) de la fórmula (I). En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) imparten un efecto inmunoestimuiante después de su administración cuando se incluyen en una composición inmunogénica que tenga uno o más agentes inmuno-reguladores, mientras que en otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) imparten un efecto inmunoestimuiante después de su administración cuando se incluyen en una composición inmunogénica sin la presencia de otros agentes inmuno-reguladores.
El efecto inmunoestimuiante referido en la presente con frecuencia es una mejora del efecto de la composición inmunogénica. En ciertas modalidades, la mejora de la eficacia de la composición inmunogénica es por cuando menos el 10 por ciento en relación con el efecto de la composición inmunogénica en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas modalidades, la mejora de la eficacia de la composición inmunogénica es por cuando menos el 20 por ciento en relación con el efecto de la composición inmunogénica en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas modalidades, la mejora de la eficacia de la composición inmunogénica es por cuando menos el 30 por ciento en relación con el efecto de la composición inmunogénica en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas modalidades, la mejora de la eficacia de la composición inmunogénica es por cuando menos el 40 por ciento en relación con el efecto de la composición inmunogénica en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas modalidades, la mejora de la eficacia de la composición inmunogénica es por cuando menos el 50 por ciento en relación con el efecto de la composición inmunogénica en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas modalidades, la mejora de la eficacia de la composición inmunogénica es por cuando menos el 60 por ciento en relación con el efecto de la composición inmunogénica en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas modalidades, la mejora de la eficacia de la composición inmunogénica es por cuando menos el 70 por ciento en relación con el efecto de la composición inmunogénica en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas modalidades, la mejora de la eficacia de la composición inmunogénica es por cuando menos el 80 por ciento en relación con el efecto de la composición inmunogénica en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas modalidades, la mejora de la eficacia de la composición inmunogénica es por cuando menos el 90 por ciento en relación con el efecto de la composición inmunogénica en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas modalidades, la mejora de la eficacia de la composición inmunogénica es por cuando menos el 100 por ciento en relación con el efecto de la composición inmunogénica en ausencia del potenciador inmunitario.
En ciertas modalidades, la mejora del efecto de la composición inmunogénica se mide por la mayor efectividad de la composición inmunogénica para lograr sus efectos protectores. En ciertas modalidades, esta mayor efectividad se mide como una menor probabilidad de que un sujeto que reciba la composición inmunogénica experimente una condición para la cual se considere protectora la composición inmunogénica, o una disminución en la duración o en la gravedad de los efectos de esta condición. En otras modalidades, esta mayor efectividad se mide como un aumento en una titulación de un anticuerpo provocado por la composición inmunogénica en un sujeto tratado.
Junto con uno o más compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, o con una sal farmacéuticamente aceptable o con un solvato de los mismos, estas composiciones inmunogénicas incluyen una cantidad efectiva de uno o más antígenos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, sacarosa, trehalosa, lactosa, agregados de lípidos (tales como gotitas de aceite o liposomas), y partículas de virus inactivos. Las composiciones inmunogénicas típicamente también contienen diluyentes, tales como agua, solución salina, y glicerol, y opcionalmente contienen otros excipientes, tales como agentes humectantes o emulsionantes, y sustancias reguladoras del pH.
En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas opcionalmente incluyen uno o más agentes inmuno-reguladores. En ciertas modalidades, uno o más de los agentes inmuno-reguladores incluyen uno o más adyuvantes. Estos adyuvantes incluyen, pero no se limitan a, un adyuvante de TH1 y/o un adyuvante de TH2, como se discute adicionalmente más adelante. En ciertas modalidades, los adyuvantes utilizados en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a: Composiciones que contienen minerales; Emulsiones de aceite; Formulaciones de saponina; Virosomas y partículas tipo virus; Derivados bacterianos o microbianos; Inmunomoduladores humanos; Bioadhesivos y mucoadhesivos; Micropartículas; Liposomas; Formulaciones de éter de polioxietileno y de éster de polioxietileno; Polifosfazeno (PCPP); Péptidos de muramilo, y Compuestos de imidazoquínolona.
Las composiciones que contienen minerales adecuadas para utilizarse como adyuvantes incluyen, pero no se limitan a, sales minerales, tales como sales de aluminio y sales de calcio. A manera de ejemplo solamente, estas sales minerales incluyen hidróxidos (por ejemplo, oxi-hidróxidos, incluyendo hidróxidos de aluminio y oxi-hidróxidos de aluminio), fosfatos (por ejemplo, hidroxi-fosfatos y orto-fosfatos, incluyendo fosfatos de aluminio, hidroxi-fosfatos de aluminio, orto-fosfatos de aluminio, y fosfato de calcio), sulfatos (por ejemplo, sulfato de aluminio), o mezclas de diferentes compuestos minerales. Estas sales minerales están en cualquier forma adecuada, tal como, a manera de ejemplo solamente, formas de gel, cristalina, y amorfa. En ciertas modalidades, estas composiciones que contienen minerales se formulan como una partícula de la sal de metal. En ciertas modalidades, los componentes de las composiciones inmunogénicas descritas en la presente son adsorbidos en estas sales minerales. En ciertas modalidades, se utiliza un adyuvante de hidróxido de aluminio y/o fosfato de aluminio en las composiciones inmunogénicas descritas en la presente. En otras modalidades, los antígenos utilizados en una composición inmunogénica descrita en la presente, son adsorbidos en estos adyuvantes de hidróxido de aluminio y/o fosfato de aluminio. En ciertas modalidades, se utiliza un adyuvante de fosfato de calcio en las composiciones inmunogénicas descritas en la presente. En otras modalidades, los antígenos utilizados en una composición inmunogénica descrita en la presente son adsorbidos en estos adyuvantes de fosfato de calcio.
En ciertas modalidades, se utilizan fosfatos de aluminio como un adyuvante en las composiciones inmunogénicas descritas en la presente. En otras modalidades, se utilizan fosfatos de aluminio como un adyuvante en las composiciones inmunogénicas descritas en la presente, en donde estas composiciones incluyen un antígeno de sacarido de H.influenzae. En ciertas modalidades, el adyuvante es hidroxi-fosfato de aluminio amorfo con una proporción molar de PO4/AI de entre 0.84 y 0.92, incluido a 0.6 miligramos de Al3+/ mililitro. En otras modalidades, se utiliza adsorción con una dosis baja de fosfato de aluminio, a manera de ejemplo solamente, de entre 50 y 100 microgramos de Al3+ por conjugado por dosis. Cuando hay más de un conjugado en una composición, no se necesitan adsorber todos los conjugados.
Las emulsiones de aceite adecuadas para utilizarse como adyuvantes incluyen, pero no se limitan a, emulsiones de escualeno-agua (tales como MF59 (Escualeno al 5 por ciento, Tween 80 al 0.5 por ciento, y Span 85 al 0.5 por ciento, formulados en partículas en submicras utilizando un microfluidizador), Adyuvante Completo de Freund (CFA), y Adyuvante Incompleto de Freund (IFA).
Las saponinas son un grupo heterólogo de glicósidos de esterol y glicósidos triterpenoides que se encuentran en la corteza, hojas, tallos, raíces, e inclusive en las flores de un gran número de especies de plantas. Las formulaciones de saponina adecuadas para utilizarse como adyuvantes incluyen, pero no se limitan a, las saponinas a partir de la corteza del árbol Quillaia saponaria Molina, a partir de Smilax ornata (sarsaprilla), Gypsophilla paniculata (velo de novia), y Saponaria officianalis (raíz de jabón). En ciertas modalidades, las formulaciones de saponina adecuadas para utilizarse como adyuvantes incluyen, pero no se limitan a, formulaciones purificadas, incluyendo, pero no limitándose a, QS7, QS17, QS18, QS21, QH-A, QH-B y QH-C. QS21 se comercia como STIMULOMMR. En otras modalidades, las formulaciones de saponina incluyen esteróles, colesteroles y formulaciones de lípidos, tales como partículas únicas formadas por las combinaciones de saponinas y colesteroles, denominadas como complejos inmunoestimulantes (ISCOMs). En ciertas modalidades, los ISCOMs también incluyen un fosfolípido, tal como fosfatidil-etanolamina o fosfatidil-colina. Se puede utilizar cualquier saponina conocida en los ISCOMs. En ciertas modalidades, el ISCOM incluye uno o más de QuilA, QHA y QHC. En otras modalidades, los ISCOMs están opcionalmente desprovistos de un detergente adicional.
Los virosomas y las partículas tipo virus (VLPs) adecuados para utilizarse como adyuvantes incluyen, pero no se limitan a, una o más proteínas a partir de un virus opcionalmente combinado o formulado con un fosfolípido. Estos virosomas y VLPs son en términos generales no patogénicos, no replicantes, y generalmente no contienen tampoco el genoma viral nativo. En ciertas modalidades, las proteínas virales se producen de una manera recombinante, mientras que, en otras modalidades, las proteínas virales se aislan a partir del virus entero.
Las proteínas virales adecuadas para utilizarse en los virosomas o VLPs incluyen, pero no se limitan a, las proteínas derivadas a partir del virus de influenza (tales como HA o NA), del virus de hepatitis B (tales como las proteínas de núcleo o de capsida), del virus de Hepatitis E, del virus de sarampión, del virus Sindbis, del Rotavirus, del virus de Enfermedad de Pies y Boca, del Retrovirus, del virus Norwalk, del virus de papiloma humano, del VIH, de los fagos de ARN, del fago-?ß (tales como las proteínas de recubrimiento), del fago-GA, del fago-fr, del fago AP205, y Ty (tal como la proteína p1 del retrotransposón Ty).
Los derivados bacterianos o microbianos adecuados para utilizarse como adyuvantes incluyen, pero no se limitan a, los derivados bacterianos o microbianos tales como los derivados no tóxicos de lipopolisacárido enterobacteriano (LPS), derivados de Lípido A, oligonucleótidos inmunoestimulantes y toxinas riboxilantes de ADP, y los derivados destoxificados de los mismos. Estos derivados no tóxicos de LPS incluyen, pero no se limitan a, monofosforilo-lípido A (MPL), y MPL 3-O-desacilado (3d M P L) . 3dMPL es una mezcla de 3 monofosforilo-lípidos A des-O-acilados con 4, 5 ó 6 cadenas aciladas. Otros derivados de LPS no tóxicos incluyen los miméticos de monofosforilo-lípido A, tales como los derivados de fosfato de amino-alquil-glucosaminida (por ejemplo, RC-529). Los derivados de Lípido A incluyen, pero no se limitan a, los derivados de lípido A a partir de Escherichia coli (por ejemplo, OM-174).
Los oligonucleótidos ¡nmunoestímulantes utilizados como adyuvantes incluyen, pero no se limitan a, secuencias de nucleótidos que contienen un motivo CpG (una secuencia de dinucleótidos que contiene una citosina no metilada enlazada por un enlace de fosfato a una guanosina). Estas secuencias de CpG pueden ser de doble cadena o de una sola cadena. En ciertas modalidades, estas secuencias de nucleótidos son ARNs de doble cadena u oligonucleótidos que contienen secuencias palindrómicas o poli-(dG). En otras modalidades, los CpGs incluyen modificaciones/análogos de nucleótidos, tales como modificaciones de fosforotioato.
En ciertas modalidades, la secuencia de CpG se dirige hacia TLR9, y en ciertas modalidades, el motivo es GTCGTT o TTCGTT. En ciertas modalidades, la secuencia de CpG es específica para inducir una respuesta inmunitaria de Th1, tal como, a manera de ejemplo solamente, un ODN de CpG-A, o en otras modalidades, la secuencia de CpG es más específica para inducir una respuesta de células-B, tal como, a manera de ejemplo solamente, un ODN de CpG-B. En ciertas modalidades CpG es un ODN de CpG-A.
En ciertas modalidades, el oligonucleótido de CpG se construye de tal manera que el extremo 5' es accesible para el reconocimiento del receptor. En otras modalidades, dos secuencias de oligonucleótidos de CpG se unen opcionalmente en sus extremos 3' para formar "inmunómeros".
Un adyuvante particularmente útil basado alrededor de los oligonucleótidos inmunoestimulantes se conoce como IC-31MR. En ciertas modalidades, un adyuvante utilizado con las composiciones inmunogénicas descritas en la presente, incluye una mezcla de: (i) un oligonucleótido (tal como, a manera de ejemplo solamente, de entre 15 y 40 nucleótidos), incluyendo cuando menos un (y de preferencia múltiples) motivos Cpl (tal como, a manera de ejemplo solamente, una citosina enlazada a una inosina para formar un dinucleótido), y (ii) un polímero policatiónico, tal como, a manera de ejemplo solamente, un oligopéptido (tal como, a manera de ejemplo solamente, de entre 5 y 20 aminoácidos), incluyendo cuando menos un (y de preferencia múltiples) secuencias de tripéptidos de Lys-Arg-Lys. En ciertas modalidades, el oligonucleótido es un desoxinucleótido que comprende la secuencia 5'-(IC) 3-3' 26-mer. En otras modalidades, el polímero policatiónico es un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos 11-mer KLKLLLLLKLK.
En ciertas modalidades, las toxinas riboxilantes bacterianas de ADP y los derivados destoxificados de las mismas se utilizan como adyuvantes en las composiciones inmunogénicas descritas en la presente. En ciertas modalidades, estas proteínas se derivan a partir de E. coli (enterotoxina lábil al calor de E. coli "LT"), cólera ("CT"), o tosferina ("PT"). En otras modalidades, la toxina o el toxoide está en la forma de una holotoxina, la cual comprende ambas subunidades A y B. En otras modalidades, la subunidad A contiene una mutación destoxicante; mientras que la subunidad B no está mutada. En otras modalidades, el adyuvante es un muíante de LT destoxificado, tal como LT-K63, LT-R72, y LT-G192.
Los inmunomoduladores humanos adecuados para utilizarse como adyuvantes incluyen, pero no se limitan a, citoquinas, tales como, a manera de ejemplo solamente, interleucinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12), interferones (tales como, a manera de ejemplo solamente, interferón-?), factor estimulante de colonias de macrófagos, y factor de necrosis tumoral.
Los bioadhesivos y mucoadhesivos utilizados como adyuvantes en las composiciones inmunogénicas descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, microesferas de ácido hialurónico esterificado, y derivados reticulados de poli-(ácido acrílico), poli-alcohol vinílico, polivinil-pirrolidona, polisacáridos, y carboxi-metil-celulosa. En ciertas modalidades, se utiliza quitosano y los derivados del mismo como adyuvantes en las composiciones de vacuna descritas en la presente.
Las micropartículas adecuadas para utilizarse como adyuvantes incluyen, pero no se limitan a, las micropartículas formadas a partir de materiales que son biodegradables y no tóxicos (por ejemplo, un poli-(ácido-.alfa.-hidroxílico), un poli-ácido hidroxibutírico, un poliortoéster, un polianhídrido, una poli-caprolactona, etc.), con poli-(láctido-co-glicólido). En ciertas modalidades, estas micropartículas se tratan para tener una superficie negativamente cargada (por ejemplo, con SDS) o una superficie positivamente cargada (por ejemplo, con un detergente catiónico, tal como CTAB). Las micropartículas adecuadas para utilizarse como adyuvantes tienen un diámetro de partículas de aproximadamente 100 nanometros a aproximadamente 150 mieras de diámetro. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas es de aproximadamente 200 nanometros a aproximadamente 30 mieras, y en otras modalidades, el diámetro de las partículas es de aproximadamente 500 nanometros a 10 mieras.
Las formulaciones de éter de polioxietileno y de éster de polioxietileno adecuadas para utilizarse como adyuvantes incluyen, pero no se limitan a, tensoactivos de éster de sorbitán de polioxietileno en combinación con un octoxinol, y tensoactivos de alquil-éteres o -ésteres de polioxietileno en combinación con cuando menos un tensoactivo no iónico adicional, tal como un octoxinol. En ciertas modalidades, los éteres de polioxietileno se seleccionan a partir de lauril-éter de polioxietileno-9 (laureth 9), estearil-éter de polioxietileno-9, estearil-éter de polioxietileno-8, lauril-éter de polioxietileno-4, lauril-éter de polioxietileno-35, y lauril-éter de polioxietileno-23.
Los péptidos de muramilo adecuados para utilizarse como adyuvantes incluyen, pero no se limitan a, N-acetil-muramil-L-treonil-D-isoglutamina (thr-M DP), N-acetil-normuramil-L-alanil-D-iso-glutamina (nor-MDP), y N-acetil-muramil-L-alanil-D-isoglutaminil-L-alanina-2-(1 '-2'-dipalmitoil-s-n-glicero-3-hidroxi-fosforiloxi)-etil-amina MTP-PE).
En ciertas modalidades, se incluyen uno o más compuestos de la fórmula (I) utilizados como un potenciador inmunitario en las composiciones que tiene combinaciones de uno o más de los adyuvantes identificados anteriormente. Estas combinaciones incluyen, pero no se limitan a: (1) una saponina y una emulsión de aceite en agua; (2) una saponina (por ejemplo, QS21) + un derivado de LPS no tóxico (por ejemplo, 3dMPL); (3) una saponina (por ejemplo, QS21) + un derivado de LPS no tóxico (por ejemplo, 3dMPL) + un colesterol; (4) una saponina (por ejemplo, QS21) + 3dMPTL + IL-12 (opcionalmente incluyendo un esterol); (5) combinaciones de 3dMPL con, por ejemplo, QS21 y/o emulsiones de aceite en agua; (6) SAF, que contiene escualeno al 10 por ciento, Tween 80M al 0.4 por ciento, polímero de bloques Pluronic al 5 por ciento L 121 , y thr-MDP, ya sea microfluidizado en una emulsión en submicras, o bien en vórtex para generar una emulsión de tamaño de partículas más grande. (7) Sistema adyuvante RIBIMR (RAS), (Ribi Immunochem) que contiene escualeno al 2 por ciento, Tween 80 al 0.2 por ciento, y uno o más componentes de pared celular bacteriana a partir del grupo que consiste en monofosforilo-lípido A (MPL), dimicolato de trehalosa (TDM), y esqueleto de pared celular (CWS), de preferencia MPL + CWS (Detox.TM.); y (8) una o más sales minerales (tales como una sal de aluminio) + un derivado no tóxico de LPS (tal como 3dMPL).
En otras modalidades, las combinaciones de adyuvantes utilizadas en las combinaciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen las combinaciones de los adyuvantes Th1 y Th2, tales como, a manera de ejemplo solamente, CpG y alum o resiquimod y alum.
En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente provocan tanto una respuesta inmunitaria mediada por células, así como una respuesta inmunitaria humoral. En otras modalidades, la respuesta inmunitaria induce anticuerpos duraderos (por ejemplo, neutralizantes) y una inmunidad mediada por células que responde rápidamente después de su exposición al agente infeccioso.
En términos generales se piensa que son necesarios dos tipos de células-T, las células CD4 y CD8, para iniciar y/o mejorar la inmunidad mediada por células y la inmunidad humoral. Las células-T CD8 pueden expresar un co-receptor de CD8, y comúnmente son referidas como linfocitos-T citotóxicos (CTLs). Las células-T CD8 son capaces de reconocer o de interactuar con los antígenos exhibidos sobre las moléculas MHC Clase I.
Las células-T CD4 pueden expresar un co-receptor de CD4 y son comúnmente referidas como células-T auxiliares. Las células-T CD4 son capaces de reconocer los péptidos antigénicos enlazados a las moléculas MHC clase II. Después de la interacción con una molécula MHC clase II, las células CD4 pueden secretar factores tales como citoquinas. Estas citoquinas secretadas pueden activar las células-B, las células-T citotóxicas, los macrófagos, y otras células que participen en una respuesta inmunitaria. Las células-T auxiliares o las células CD4+ se pueden dividir adicionalmente en dos subconjuntos funcionalmente distintos: el fenotipo TH1 y los fenotipos TH2 que difieren en su función de citoquina y efectora.
Las células TH1 activadas mejoran la inmunidad celular (incluyendo un aumento en la producción de CTL específico del antígeno), y, por consiguiente, son de un valor particular para responder a las infecciones intracelulares. Las células TH1 activadas pueden secretar uno o más de IL-2, IFN-?, y TNF-ß. Una respuesta inmunitaria de Th1 puede dar como resultado reacciones inflamatorias locales mediante la activación de los macrófagos, las células NK (aniquiladoras naturales), y las células-T citotóxicas CD8 (CTLs). Una respuesta inmunitaria de Th1 también puede actuar para expandir la respuesta inmunitaria mediante el estímulo del crecimiento de las células-B y de las células-T con IL-12. Las células-B estimuladas por TH1 células-B pueden secretar la lgG2a.
Las células TH2 activadas mejoran la producción de anticuerpos y, por consiguiente, son valiosas para responder a las infecciones extracelulares. Las células TH2 activadas pueden secretar una o más de IL-4, IL-5, IL-6, y IL-10. Una respuesta inmunitaria de TH2 puede dar como resultado la producción de I g G 1 , IgE, IgA y células-B de memoria para la protección futura.
Una respuesta inmunitaria mejorada puede incluir una o más de una respuesta inmunitaria de TH1 mejorada y una respuesta inmunitaria de TH2 mejorada.
Una respuesta inmunitaria de Th1 puede incluir uno o más de un aumento en CTLs, un aumento en una o más de las citoquinas asociadas con una respuesta inmunitaria de Th1 (tal como IL-2, IFN-Y, y TNF-ß), un aumento en los macrófagos activados, un aumento en la actividad de NK, o un aumento en la producción de lgG2a. De preferencia, la respuesta inmunitaria de TH1 mejorada incluirá un aumento en la producción de lgG2a.
Los adyuvantes TH1 se pueden utilizar para provocar una respuesta inmunitaria de Th1. Un adyuvante de TH1 en términos generales provocará mayores niveles de producción de lgG2a en relación con la inmunización del antígeno sin adyuvante. Los adyuvantes de TH1 adecuados para utilizarse en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, formulaciones de saponina, virosomas y partículas tipo virus, derivados no tóxicos de lipopolisacárido enterobacteriano (LPS), y oligonucleótidos inmunoestimulantes. En ciertas modalidades, los oligonucleótidos inmunoestimulantes utilizados como adyuvantes de TH1 en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente contienen un motivo CpG.
Una respuesta inmunitaria de TH2 puede incluir uno o más de un aumento en una o más de las citoquinas asociadas con una respuesta inmunitaria de TH2 (tales como IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10), o un aumento en la producción de I g G 1 , I g E , IgA y de las células-B de memoria. De preferencia, la respuesta inmunitaria de TH2 mejorada incluirá un aumento en la producción de Ig G 1.
Los adyuvantes de TH2 se pueden utilizar para provocar una respuesta inmunitaria de TH2. Un adyuvante de TH2 en términos generales provocará mayores niveles de producción de Ig G 1 en relación con la inmunización del antígeno sin adyuvante. Los adyuvantes de TH2 adecuados para utilizarse en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, composiciones que contienen minerales, emulsiones de aceite, y toxinas riboxilantes de ADP, y los derivados destoxificados de los mismos. En ciertas modalidades, las composiciones que contienen minerales utilizadas como adyuvantes de TH2 en las composiciones inmunogénicas de la presente, se proporcionan como sales de aluminio.
En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen un adyuvante de TH1 y un adyuvante de TH2. En otras modalidades, estas composiciones provocan una respuesta de TH1 mejorada y una respuesta de TH2 mejorada, tales como un aumento en la producción de tanto I g G como lgG2a en relación con la inmunización sin un adyuvante. En todavía otras modalidades, estas composiciones que comprenden una combinación de un adyuvante de TH1 y un adyuvante de TH2 provocan un aumento en la respuesta inmunitaria de TH1 y/o un aumento en la respuesta inmunitaria de TH2 en relación con la inmunización con un solo adyuvante (es decir, en relación con la inmunización con un adyuvante de TH1 solo, o con la inmunización con un adyuvante TH2 solo).
En ciertas modalidades, la respuesta inmunitaria es una o ambas de una respuesta inmunitaria de Th1 y una respuesta inmunitaria de TH2. En otras modalidades, la respuesta inmunitaria proporciona una o ambas de una respuesta de TH1 mejorada y una respuesta de TH2 mejorada.
En ciertas modalidades, la respuesta inmunitaria mejorada es una o ambas de una respuesta inmunitaria sistémica y una respuesta inmunitaria de las mucosas. En otras modalidades, la respuesta inmunitaria proporciona una o ambas de una respuesta inmunitaria sistémica mejorada y una respuesta inmunitaria de las mucosas mejorada. En ciertas modalidades, la respuesta inmunitaria de las mucosas es una respuesta inmunitaria de TH2. En ciertas modalidades, la respuesta inmunitaria de las mucosas incluye un aumento en la producción de IgA.
En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente se utilizan como vacunas, en donde estas composiciones incluyen una cantidad inmunológicamente efectiva de uno o más antígenos).
Los antígenos para utilizarse en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente pueden ser proporcionados en una cantidad efectiva (por ejemplo, una cantidad efectiva para utilizarse en los métodos terapéuticos, profilácticos, o de diagnóstico). Por ejemplo, las composiciones inmunogénicas de la invención se pueden utilizar para tratar o prevenir infecciones causadas por cualquiera de los patógenos enlistados más adelante.
Los antígenos para utilizarse en las composiciones inmunogénicas proporcionados en la presente son típicamente macromoléculas (por ejemplo, polipéptidos, polisacáridos, polinucleótidos) que son extrañas al huésped, e incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los antígenos estipulados más adelante, o los antígenos derivados a partir de uno o más de los patógenos estipulados a continuación.
Antígenos Bacterianos Los antígenos bacterianos adecuados para utilizarse en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, proteínas, polisacáridos, lipopolisacáridos, polinucleótidos, y vesículas de membrana externa que se aislan, se purifican, o se derivan a partir de una bacteria. En ciertas modalidades, los antígenos bacterianos incluyen lisados bacterianos y formulaciones de bacterias inactivadas. En ciertas modalidades, los antígenos bacterianos se producen mediante expresión recombinante. En ciertas modalidades, los antígenos bacterianos incluyen epítopos que se exponen sobre la superficie de las bacterias durante cuando menos un etapa de su ciclo de vida. Los antígenos bacterianos de preferencia se conservan a través de múltiples serotipos. En ciertas modalidades, los antígenos bacterianos incluyen antígenos derivados a partir de una o más de las bacterias estipuladas más adelante, así como los ejemplos de antígenos específicos identificados en seguida: Neisseria meningitidis: Los antígenos de Meningitidis incluyen, pero no se limitan a, proteínas, sacáridos (incluyendo un polisacárido, oligosacárido, lipo-oligosacárido o lipopolisacárído), o vesículas de membrana externa purificadas o derivadas a partir del grupo serológico de N. meningitides, tal como A, C, W135, Y, X y/o B. En ciertas modalidades los antígenos de proteína de meningitides se van a seleccionar a partir de adhesiones, autotransportadores, toxinas, proteínas de adquisición de Fe, y proteínas asociadas con membrana (de preferencia proteína de membrana externa integral).
Streptococcus pneumoniae: Los antígenos de Streptococcus pneumoniae incluyen, pero no se limitan a, un sacárido (incluyendo un polisacárido o un oligosacárido) y/o proteína a partir de Streptococcus pneumoniae. El sacárido puede ser un polisacárido que tenga el tamaño que se presente durante la purificación del sacárido a partir de la bacteria, o puede ser un oligosacárido logrado mediante la fragmentación de dicho polisacárido. En el producto PREVNARMR 7-valente, por ejemplo, 6 de los sacáridos se presentan como polisacáridos intactos, mientras que uno (el serotipo 18C) se presenta como un oligosacárido. En ciertas modalidades, los antígenos de sacárido se seleccionan a partir de uno o más de los siguientes serotipos neumocócicos: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, y/o 33F. Una composición inmunogénica puede incluir múltiples serotipos, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o más serotipos. Ya se conocen en la materia las combinaciones de conjugados 7-valente, 9-valente, 10-valente, 11-valente y 13-valente, así como una combinación no conjugada 23-valente. Por ejemplo, una combinación 10-valente puede incluir sacárido a partir de los serotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. Una combinación 11-valente puede incluir además sacárido a partir del serotipo 3. Una combinación 12-valente puede agregar a la mezcla 10-valente: los serotipos 6A y 19A; 6A y 22F; 19A y 22F; 6A y 15B; 19A y 15B; 22F y 15B; Una combinación 13-valente puede agregar a la mezcla 11-valente: los serotipos 19A y 22F; 8 y 12F; 8 y 15B; 8 y 19A; 8 y 22F; 12F y 15B; 12F y 19A; 12F y 22F; 15B y 19A; 15B y 22F, etc. En ciertas modalidades, los antígenos de proteína se pueden seleccionar a partir de una proteína identificada en las Publicaciones Internacionales Números W098/18931 y W098/18930, en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,699,703 y 6,800,744, en las Publicaciones Internacionales Números WO97/43303, WO97/37026, WO 02/079241, WO 02/34773, WO 00/06737, WO 00/06738, WO 00/58475, WO 2003/082183, WO 00/37105, WO 02/22167, WO 02/22168, WO 2003/104272, WO 02/08426, WO 01/12219, WO 99/53940, WO 01/81380, WO 2004/092209, WO 00/76540, WO 2007/116322, LeMieux y colaboradores, Infect. Imm. (2006) 74: 2453-2456, Hopiels y colaboradores, J. Bacteriol. (2001) 183: 5709-5717, Adamou y colaboradores, Infect. Immun. (2001) 69(2): 949-958, Briles y colaboradores, J. Infect. Dis. (2000) 182: 1694-1701, Talkington y colaboradores, Microb. Pathog. (1996) 21(1): 17-22, Bethe y colaboradores, FEMS Microbiol. Lett. (2001) 205(1): 99-104, Brown y colaboradores, Infect. Immun. (2001) 69: 6702-6706, Whalen y colaboradores, FEMS Immunol. Med. icrobiol. (2005) 43: 73-80, Jomaa y colaboradores, Vacuna (2006) 24(24): 5133-5139. En otras modalidades, las proteínas de Streptococcus pneumoniae se pueden seleccionar a partir de la familia de Poli-Histidina Triad (PhtX), la familia de Proteína de Enlace de Colina (CbpX), truncadas de CbpX, familia LytX, truncadas LytX, proteínas quiméricas truncadas CbpX-truncadas LytX, neumolisina (Ply), PspA, PsaA, Spl28, SpIOl, Spl30, Spl25, Spl33, subunidades pilosas neumocócicas.
Streptococcus pyogenes (Estreptococos del Grupo A): Los antígenos de Streptococcus del Grupo A incluyen, pero no se limitan a, una proteína identificada en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/34771 o WO 2005/032582 (incluyendo GAS 40), las fusiones de los fragmentos de proteínas GAS M (incluyendo aquéllas descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/094851, y en Dale, Vaccine (1999) 17: 193-200, y Dale, Vaccine 14(10): 944-948), proteína de enlace de fibronectina (Sfb1), proteína asociada con heme estreptocócico (Shp), y Estreptolisina S (SagA).
Moraxella catarralis: Los antígenos de Moraxella incluyen, pero no se limitan a, los antígenos identificados en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/18595 y WO 99/58562, los antígenos de proteína de membrana externa (HMW-OMP), el antígeno-C, y/o LPS.
Bordetella pertussis: Los antígenos de Pertussis incluyen, pero no se limitan a, holotoxina de tosferina (PT), y hemaglutinina filamentosa (FHA) a partir de B. pertussis, opcionalmente también en combinación con pertactina y/o los aglutinógenos 2 y 3.
Burkholderia: Los antígenos de Burkholderia incluyen, pero no se limitan a, Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei y Burkholderia cepacia.
Staphylococcus aureus: Los antígenos de Staph aureus incluyen, pero no se limitan a, un polisacárido y/o proteína a partir de S. aureus. Los polisacáridos de S. aureus incluyen, pero no se limitan a, los polisacáridos capsulares tipo 5 y tipo 8 (CP5 y CP8) opcionalmente conjugados con la exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa recombinante no tóxica, tal como StaphVAXMR, los polisacáridos tipo 336 (336PS), las adhesiones intercelulares de polisacáridos (PIA, también conocidas como PNAG). Las proteínas de S. aureus incluyen, pero no se limitan a, derivados de antígenos a partir de proteínas superficiales, invasinas (leucocidina, cinasas, hialuronidasa), factores de superficie que inhiben el engolfamiento fagocítico (cápsula, Proteína A), carotenoides, producción de catalasa, Proteína A, coagulasa, factor de coagulación, y/o toxinas que dañan la membrana (opcionalmente destoxificadas) que lisan las membranas celulares eucarióticas (hemolisinas, leucotoxina, leucocidina). En ciertas modalidades, los antígenos de S. aureus se pueden seleccionar a partir de una proteína identificada en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/094868, WO 2008/019162, WO 02/059148, WO 02/102829, WO 03/011899, WO 2005/079315, WO 02/077183, WO 99/27109, WO 01/70955, WO 00/12689, WO 00/12131, WO 2006/032475, WO 2006/032472, WO 2006/032500, WO 2007/113222, WO 2007/113223, y WO 2007/113224. En otras modalidades, los antígenos de S. aureus se pueden seleccionar a partir de IsdA, IsdB, IsdC, SdrC, SdrD, SdrE, ClfA, ClfB, SasF, SasD, SasH (AdsA), Spa, EsaC, EsxA, EsxB, Emp, HlaH35L, CP5, CP8, PNAG, 336PS.
Staphylococcus epidermis: Los antígenos de S. epidermidis incluyen, pero no se limitan a, antígeno asociado con lama (SAA).
Clostridium tetani (Tétanos): Los antígenos de tétanos incluyen, pero no se limitan a, toxoide de tétanos (TT). En ciertas modalidades estos antígenos se utilizan como una proteína portadora en conjunto/conjugada con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente.
Clostridium perfringens: Los antígenos incluyen, pero no se limitan a, toxina Épsilon a partir de Clostridium perfringen.
Clostridium botulinums (Botulismo): Los antígenos de botulismo incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de C. botulinum.
Cornynebacterium diphtheriae (Difteria): Los antígenos de difteria incluyen, pero no se limitan a, toxina de difteria, de preferencia destoxificada, tal como CRM197. Adicionalmente, se contemplan los antígenos capaces de modular, inhibir, o de asociarse con la ribosilación de ADP para su combinación/co-administración/conjugación con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente. En ciertas modalidades, los toxoides de difteria se utilizan como proteínas portadoras.
Haemophilus influenzae B (Hib): Los antígenos de Hib incluyen, pero no se limitan a, un antígeno de sacárido Hib.
Pseudomonas aeruginosa: Los antígenos de Pseudomonas incluyen, pero no se limitan a, endotoxina A, proteína Wzz, LPS de P. aeruginosa, LPS aislado a partir de PA01 (05 serotipo), y/o proteínas de membrana externa, incluyendo las Proteínas de membrana externa F (OprF).
Legionella pneumophila. Los antígenos bacterianos derivados a partir de Legionella pneumophila.
Coxiella burnetii. Los antígenos bacterianos derivados a partir de Coxiella burnetii.
Brucella. Los antígenos bacterianos derivados a partir de Brucella, incluyendo, pero no limitándose a, B. abortus, B. canis, B. melitensis, B. neotomae, B. ovis, B. suis y B. pinnipediae.
Francisella. Los antígenos bacterianos derivados a partir de Francisella, incluyendo, pero no limitándose a, F. novicida, F. philomiragia y F. tularensis.
Streptococcus agalactiae (Estreptococo del Grupo B): Los antígenos de estreptococos del Grupo B incluyen, pero no se limitan a, una proteína o antígeno de sacárido identificado en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/34771, WO 03/093306, WO 04/041157, o WO 2005/002619 (incluyendo las proteínas GBS 80, GBS 104, GBS 276 y GBS 322, e incluyendo los antígenos de sacárido derivados a partir de los serotipos la, Ib, la/c, II, III, IV, V, VI, VII y VIII).
Neiserria gonorrhoeae: Los antígenos de gonorrea incluyen, pero no se limitan a, proteína Por (o porina), tal como PorB (véase Zhu y colaboradores, Vaccine (2004) 22: 660 - 669), una proteína de enlace de transferrina, tal como TbpA y TbpB (Véase Price y colaboradores, Infection and Immunity (2004) 71(1): 277 - 283), una proteína de opacidad (tal como Opa), una proteína modificable por reducción (Rmp), y preparaciones de vesícula de membrana externa (OMV) (véase Plante y colaboradores, J Infectious Disease (2000) 182: 848 - 855), también véanse, por ejemplo, las Publicaciones Internacionales Números W099/24578, W099/36544, WO99/57280, y WO02/079243)..
Chlamydia trachomatis: Los antígenos de Chlamydia trachomatis incluyen, pero no se limitan a, los antígenos derivados a partir de los serotipos A, B, Ba y C (agentes de tracoma, una causa de ceguera), los serotipos Li, L2 y L3 (asociados con Lymphogranuloma venereum), y los serotipos D-K. En ciertas modalidades, los antígenos de Chlamydia trachomas incluyen, pero no se limitan a, un antígeno identificado en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37494, WO 03/049762, WO 03/068811, o WO 05/002619, incluyendo PepA (CT045), LcrE (CT089), ArtJ (CT381), DnaK (CT396), CT398, tipo-OmpH (CT242), L7/L12 (CT316), OmcA (CT444), AtosS (CT467), CT547, Eno (CT587), HrtA (CT823), y MurG (CT761).
Treponema pallidum (Sífilis): Los antígenos de sífilis incluyen, pero no se limitan a, el antígeno TmpA.
Haemophilus ducreyi (causante de chancroides): Los antígenos Ducreyi incluyen, pero no se limitan a, proteína de membrana externa (DsrA).
Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium: Los antígenos incluyen, pero no se limitan a, una repetición de trisacárido u otros antígenos derivados de Enterococcus.
Helicobacter pylori: Los antígenos de H pylori incluyen, pero no se limitan a, Cag, Vac, Nap, HopX, HopY y/o antígeno de ureasa.
Staphylococcus saprophyticus: Los antígenos incluyen, pero no se limitan a, la hemaglutinina de 160 kDa del antígeno de S. saprophyticus.
Yersinia enterocolitica: Los antígenos incluyen, pero no se limitan a, LPS.
E. coli: Los antígenos de E. coli se pueden derivar a partir de E. coli enterotoxigénica (ETEC), E. coli enteroagregativa (EAggEC), E. coli de adhesión difusa (DAEC), E. coli enteropatogénica (EPEC), E. coli patogénica extraintestinal (ExPEC) y/o E. coli enterohemorrágica (EHEC). Los antígenos ExPEC incluyen, pero no se limitan a, factor de colonización auxiliar (orf3526), orf353, proteína dominio bacteriano tipo Ig (grupo 1) (orf405), orf1364, transportador de eflujo de lipoproteína-factor de membrana externa de la familia NodT (orf1767), gspK (orf3515), gspJ (orf3516), receptor de sideróforo dependiente de tonB (orf3597), proteína fimbrial (orf3613), upec-948, upec-1232, Un precursor de cadena de la proteína fimbrial tipo-1 (upec-1875), homólogo de yap H (upec-2820), y hemolisina A (recp-3768).
Bacillus antracis (ántrax): Los antígenos de B. antracis incluyen, pero no se limitan a, los componentes-A (factor letal (LF), y el factor de edema (EF)), ambos de los cuales pueden compartir un componente-B común conocido como antígeno protector (PA). En ciertas modalidades, los antígenos de B. antracis opcionalmente se destoxifican.
Yersinia pestis (plaga): Los antígenos de plaga incluyen, pero no se limitan a, antígeno capsular F1, LPS, antígeno de Yersinia pestis V.
Mycobacterium tuberculosis: Los antígenos de tuberculosis incluyen, pero no se limitan a, lipoproteínas, LPS, antígenos BCG, una proteína de fusión del antígeno 85B (Ag85B), ESAT-6 opcionalmente formulado en vesículas de lípido catiónicas, antígenos asociados con deshidrogenasa de isocitrato de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), y antígenos MPT51.
Rickettsia: Los antígenos incluyen, pero no se limitan a, proteínas de membrana externa, incluyendo la proteína de membrana externa A y/o B (OmpB), LPS, y antígeno de proteína superficial (SPA).
Listeria monocitogenes: Los antígenos bacterianos incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de Listeria monocitogenes.
Chlamydia pneumoniae: Los antígenos incluyen, pero no se limitan a, aquéllos identificados en la Publicación Internacional Número WO 02/02606.
Vibrio cholerae: Los antígenos incluyen, pero no se limitan a, antígenos de proteinasa, LPS, en particular lipopolisacáridos de Vibrio cholerae II, polisacáridos específicos de O de 01 Inaba, V. cholera 0139, antígenos de IEM108 vacuna y toxina de Zonula occludens (Zot).
Salmonella typhi (fiebre tifoidea): Los antígenos incluyen, pero no se limitan a, polisacáridos capsulares, de preferencia conjugados (Vi, es decir, vax-TyVi).
Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme): Los antígenos incluyen, pero no se limitan a, lipoproteínas (tales como OspA, OspB, Osp C y Osp D), otras proteínas superficiales, tales como proteínas relacionadas con OspE (Erps), proteínas de enlace de decorina (tales como DbpA), y proteínas antigénicamente variables VI, tales como los antígenos asociados con P39 y P13 (una proteína de membrana integral, proteína de variación antigénica VIsE.
Porphyromonas gingivalis: Los antígenos incluyen, pero no se limitan a, proteína de membrana externa de P. gingivalis (OMP).
Klebsiella: Los antígenos incluyen, pero no se limitan a, una OMP, incluyendo OMP A, o un polisacárido opcionalmente conjugado con toxoide de tétanos.
Otros antígenos bacterianos utilizados en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, antígenos capsulares, antígenos de polisacáridos, antígenos de proteína o de polinucleótido, antígenos de cualquiera de los anteriores. Otros antígenos bacterianos utilizados en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, una preparación de vesícula de membrana externa (OMV). Adicionalmente, otros antígenos bacterianos utilizados en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, las versiones vivas, atenuadas, y/o purificadas de cualquiera de las bacterias anteriormente mencionadas. En ciertas modalidades, los antígenos bacterianos utilizados en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente, se derivan a partir de las bacterias Gram-negativas, mientras que en otras modalidades, se derivan a partir de las bacterias Gram-positivas. En ciertas modalidades, los antígenos bacterianos utilizados en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente, se derivan a partir de bacterias aeróbicas, mientras que en otras modalidades, se derivan a partir de bacterias anaeróbicas.
En ciertas modalidades, cualquiera de los sacáridos derivados de bacterias anteriores (polisacáridos, LPS, LOS, u oligosacáridos) se conjuga con otro agente o antígeno, tal como una proteína portadora (por ejemplo CRM 97). En ciertas modalidades, estas conjugaciones son conjugaciones directas efectuadas mediante la aminación reductiva de las fracciones de carbonilo sobre el sacárido a los grupos amino sobre la proteína. En otras modalidades, los sacáridos se conjugan a través de un enlazador, tal como con succinamida u otros enlaces proporcionados en Bioconjugate Techniques, 1996 y CRC, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking, 1993.
En ciertas modalidades útiles para el tratamiento o la prevención de infección por Neisseria y enfermedades y trastornos relacionados, las proteínas recomblnantes a partir de N. meningitides para utilizarse en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente, se pueden encontrar en las Publicaciones Internacionales Números W099/24578, W099/36544, WO99/57280, WO00/22430, W096/29412, WO01 /64920, WO 03/020756, WO2004/048404, y WO2004/032958. Estos antígenos se pueden utilizar solos o en combinaciones. Cuando se combinan múltiples proteínas purificadas, entonces es útil emplear una mezcla de 10 ó menos (por ejemplo, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2) antígenos purificados.
Una combinación de antígenos particularmente útil para utilizarse en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente, se da a conocer en Giuliani y colaboradores (2006) Proc Nati Acad Sci EUA 103(29): 10834-9 y en la Publicación Internacional Número WO2004/032958, y de esta manera, una composición inmunogénica puede incluir 1, 2, 3, 4 ó 5 de: (1) una proteína 'NadA' (aka GNA1994 y NMB1994); (2) una proteína 'fHBP' (aka '741', LP2086, GNA1870, y NMB1870); (3) una proteína '936' (aka GNA2091 y NMB2091); (4) una proteína '953' (aka GNA1030 y NMB1030); y (5) una proteína '287' (aka GNA2132 y NMB2132). Otras posibles combinaciones de antígenos pueden comprender una proteína de enlace de transferrina (por ejemplo, TbpA y/o TbpB), y un antígeno Hsf. Otros posibles antígenos purificados para utilizarse en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen las proteínas que comprenden una de las siguientes secuencias de aminoácidos: SEQ ID NO:650 a partir de la Publicación Internacional Número W099/24578; SEQ ID NO:878 a partir de la Publicación Internacional Número W099/24578; SEQ ID NO:884 a partir de la Publicación Internacional Número W099/24578; SEQ ID NO:4 a partir de la Publicación Internacional Número W099/36544; SEQ ID NO:598 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:818 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:864 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:866 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:1196 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:1272 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:1274 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:1640 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:1788 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:2288 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:2466 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:2554 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:2576 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:2606 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:2608 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:2616 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:2668 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:2780 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:2932 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:2958 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:2970 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280; SEQ ID NO:2988 a partir de la Publicación Internacional Número WO99/57280 (cada una de las secuencias de aminoácidos anteriores se incorpora a la presente por referencia a partir del documento citado), o un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que: (a) tiene una identidad del 50 por ciento o más (por ejemplo, del 60 por ciento, del 70 por ciento, del 80 por ciento, del 90 por ciento, del 95 por ciento, del 99 por ciento o más) con dichas secuencias; y/o (b) comprende un fragmento de cuando menos n aminoácidos consecutivos a partir de dichas secuencias, en donde n es 7 o más (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 o más). Los fragmentos preferidos para (b) comprenden un epítopo a partir de la secuencia relevante. Se pueden incluir más de uno (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6) de estos polipéptidos en las composiciones inmunogénicas.
El antígeno fHBP cae en tres variantes distintas (Publicación Internacional Número WO2004/048404). Una vacuna del grupo serológico de N. meningitidis basada en las composiciones inmunogénicas dadas a conocer en la presente utilizando uno de los compuestos dados a conocer en la presente, puede incluir una sola variante de fHBP, pero útilmente incluirá una fHBP a partir de cada una de dos o de las tres variantes. Por consiguiente, la composición inmunogénica puede incluir una combinación de dos o tres fHBPs purificadas diferentes, seleccionadas a partir de: (a) una primera proteína, la cual comprende una secuencia de aminoácidos que tiene cuando menos el a por ciento de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 1, y/o la cual comprende una secuencia de aminoácidos que consiste en un fragmento de cuando menos x aminoácidos contiguos a partir de la SEQ ID NO: 1; (b) una segunda proteína, la cual comprende una secuencia de aminoácidos que tiene cuando menos el b por ciento de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 2, y/o la cual comprende una secuencia de aminoácidos que consiste en un fragmento de cuando menos y aminoácidos contiguos a partir de la SEQ ID NO: 2; y/o (c) una tercera proteína, la cual comprende una secuencia de aminoácidos que tiene cuando menos el c por ciento de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 3, y/o la cual comprende una secuencia de aminoácidos que consiste en un fragmento de cuando menos z aminoácidos contiguos a partir de la SEQ ID NO: 3.
SEQ ID NO: 1 VAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKN EKLKLAAQGAEKT YGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQSHSA LTAFQTEQIQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATYR GTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGNGKIEHLKSPELNVDLAAADIKPDG KRHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGKAQEVAGSAEVKTVNGIRHIGL AAKQ SEQ ID NO: 2 VAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLQSLTLDQSVRKN EKLKLAAQGAEKT YGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQIYKQDHSA VVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPDGKAEYHGK AFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELAAAELKADEKS HAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEIGIAGK Q SEQ ID NO: 3 VAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSIPQNGTLTLSAQGAEKT FKAGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYKQN HSAVVALQIEKINNPDKTDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPGGKAEY HGKAFSSDDPNGRLHYSIDFTKKQGYGRIEHLKTLEQNVELAAAELKAD EKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEIGI AGKQ.
El valor de a es cuando menos 85, por ejemplo, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, o más. El valor de b es cuando menos 85, por ejemplo, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, o más. El valor de c es cuando menos 85, por ejemplo, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, o más. Los valores de a, b y c no están intrínsecamente relacionados unos con otros.
El valor de x es cuando menos 7, por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250). El valor de y es cuando menos 7, por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250). El valor de z es cuando menos 7, por ejemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250). Los valores de x, y, z no están intrínsecamente relacionados unos con otros.
En algunas modalidades, las composiciones inmunogénicas, como se dan a conocer en la presente, incluirán proteínas fHBP que estén lipidadas, por ejemplo, en una cisteína N-terminal. En otras modalidades no estarán lipidadas Una composición inmunogénica útil, como se da a conocer en la presente, incluye proteínas purificadas que comprenden una mezcla de: (i) un primer polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4; (¡i) un segundo polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5; y (iii) un tercer polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6. Véase Giuliani y colaboradores (2006) Proc Nati Acad Sci EUA 103(29): 10834-9 y la Publicación Internacional Número WO2004/032958. Una composición inmunogénica útil, como se da a conocer en la presente, incluye proteínas purificadas que comprenden una mezcla de: (i) un primer polipéptido que tiene cuando menos el a por ciento de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4; (ii) un segundo polipéptido que tiene cuando menos el b por ciento de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 5; y (iii) un tercer polipéptido que tiene cuando menos el a por ciento de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 6.
SEQ ID NO: 4 MASPDVKSADTLSKPAAPVVSEKETEAKEDAPQAGSQGQGAPSAQGG QDMAAVSEENTGNGGAAATDKPKNEDEGAQNDMPQNAADTDSLTPN HTPASNMPAGNMENQAPDAGESEQPANQPDMANTADGMQGDDPSA GGENAGNTAAQGTNQAENNQTAGSQNPASSTNPSATNSGGDFGRTN VGNSVVIDGPSQNITLTHCKGDSCSGNNFLDEEVQLKSEFEKLSDADKI SNYKKDGKNDGKNDKFVGLVADSVQMKGINQYIIFYKPKPTSFARFRR SARSRRSLPAEMPLIPVNQADTLIVDGEAVSLTGHSGNIFAPEGNYRYL TYGAEKLPGGSYALRVQGEPSKGEMLAGTAVYNGEVLHFHTENGRPS PSRGRFAAKVDFGSKSVDGliDSGDGLHMGTQKFKAAIDGNGFKGTWT ENGGGDVSGKFYGPAGEEVAGKYSYRPTDAEKGGFGVFAGKKEQDG SGGGGATYKVDEYHANARFAIDHFNTSTNVGGFYGLTGSVEFDQAKR DGKIDITIPVANLQSGSQHFTDHLKSADIFDAAQYPDIRFVSTKFNFNGK KLVSVDGNLTMHGKTAPVKLKAEKFNCYQSP A TEVCGGDFSTTIDR TKWGVDYLVNVGMTKSVRIDIQIEAAKQ SEQ ID NO: 5 MVSAVIGSAAVGAKSAVDRRTTGAQTDDNVMALRIETTARSYLRQNNQ TKGYTPQISVVGYNRHLLLLGQVATEGEKQFVGQIARSEQAAEGVYNYI TVASLPRTAGDIAGDTWNTSKVRATLLGISPATQARVKIVTYGNVTYVM GILTPEEQAQITQKVSTTVGVQKVITLYQNYVQRGSGGGGVAADIGAGL ADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLN TGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQSHSALTAFQTEQI QDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATYRGTAFGSDDA GGKLTYTIDFAAKQGNGKIEHLKSPELNVDLAAADIKPDGKRHAVISGS VLYNQAEKGSYSLGIFGGKAQEVAGSAEVKTVNGIRHIGLAAKQ SEQ ID NO: 6 ATN DDDVKKAATVAIAAAYNNGQEINGFKAGETIYDIDEDGTITKKDATA ADVEADDFKGLGLKKVVTNLTKTVNENKQNVDAKVKAAESEIEKLTTKL ADTDAALADTDAALDATTNALNKLGENITTFAEETKTNIVKIDEKLEAVA DTVDKHAEAFNDIADSLDETNTKADEAVKTANEAKQTAEETKQNVDAK VKAAETAAGKAEAAAGTANTAADKAEAVAAKVTDIKADIATNKDNIAKK ANSADVYTREESDSKFVRIDGLNATTEKLDTRLASAEKSIADHDTRLNG LDKTVSDLRKETRQGLAEQAALSGLFQPYNVG.
Antigenos de Vesícula Bacterianos Las composiciones inmunogénicas, como se dan a conocer en la presente, pueden incluir vesículas de membrana externa. Estas vesículas de membrana externa se pueden obtener a partir de un gran número de bacterias patógenas, y se utilizan como componentes antigénicos de las composiciones inmunogénicas como se dan a conocer en la presente. Las vesículas para utilizarse como componentes antigénicos de estas composiciones inm unogénicas incluyen cualquier vesícula proteolíposómica obtenida mediante la alteración de una membrana externa bacteriana para formar vesículas partir de la misma, las cuales incluyen componentes de proteína de la membrana externa. Por consiguiente, el término incluye OMVs (algunas veces referidas como 'blebs' [burbujas]), microvesículas (MVs, véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO02/09643), y OMVs nativas' ('NOMVs' véase, por ejemplo, Katial y colaboradores (2002) Infect. Immun. 70: 702-707). Las composiciones inmunogénicas, como se dan a conocer en la presente, que incluyen vesículas a partir de una o más bacterias patógenas, se pueden utilizar en el tratamiento o en la prevención de infección por estas bacterias patógenas y de las enfermedades y trastornos relacionados.
Las MVs y NOMVs are vesículas de membrana que se presentan naturalmente que se forman de una manera espontánea durante el crecimiento bacteriano, y se liberan hacia el medio de cultivo. Las MVs se pueden obtener mediante el cultivo de la bacteria, tal como Neisseria en un medio de cultivo de caldo, se separan las células enteras de las MVs más pequeñas del medio de cultivo de caldo (por ejemplo, mediante filtración o mediante centrifugación a baja velocidad para aglomerar solamente las células y no las vesículas más pequeñas), y entonces se recolectan las MVs a partir del medio agotado en células (por ejemplo, mediante filtración, mediante precipitación diferencial o acumulación de las MVs, mediante centrifugación a alta velocidad para aglomerar las MVs). Las cepas para utilizarse en la producción de MVs se pueden seleccionar en general con base en la cantidad de MVs producidas en el cultivo (véanse, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,180,111 y la Publicación Internacional Número WO01/34642 que describen Neisseria con alta producción de MV).
Las OMVs se preparan artificialmente a partir de bacterias, y se pueden preparar utilizando tratamiento con detergente (por ejemplo, con desoxicolato), o por medios no detergentes (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO04/019977). Los métodos para obtener preparaciones adecuadas de OMV son bien conocidos en la materia. Las técnicas para formar OMVs incluyen tratar las bacterias con un detergente de sal de ácido biliar (por ejemplo, las sales de ácido litocólico, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido ursocólico, etc., prefiriéndose el desoxicolato de sodio (Patente Europea Número EP0011243 y Fredriksen y colaboradores (1991) NIPH Ann. 14(2): 67-80) para el tratamiento de Neisseria) a un pH suficientemente alto para no precipitar el detergente (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO01/91788). Otras técnicas se pueden llevar a cabo sustancialmente en ausencia de detergente (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO04/019977) utilizando técnicas tales como sonicación, homogeneización, microfluidización, cavitación, choque osmótico, molienda, prensa francesa, mezcla, etc. Los métodos que no utilizan detergente o que utilizan poco detergente pueden retener antígenos útiles, tales como NspA en las OMVs de Neisserial. Por consiguiente, un método puede emplear un regulador de extracción de OMV con aproximadamente el 0.5 por ciento de desoxicolato o menos, por ejemplo, con aproximadamente el 0.2 por ciento, aproximadamente el 0.1 por ciento, <0.05 por ciento, o cero.
Un proceso útil para la preparación de la OMV se describe en la Publicación Internacional Número WO05/004908, e involucra ultrafiltración sobre las OMVs crudas, en lugar de la centrifugación a alta velocidad. El proceso puede involucrar un paso de ultra-centrifugación después de que tenga lugar la ultra-filtración.
Las vesículas se pueden preparar a partir de cualquier cepa patogénica, tal como Neisseria minigtidis, para utilizarse con la invención. Las vesículas a partir del grupo serológico B de Neisserial meningitidis pueden ser de cualquier serotipo (por ejemplo, 1, 2a, 2b, 4, 14, 15, 16, etc.), de cualquier serosubtipo, y de cualquier ¡nmunotipo (por ejemplo, L1; L2; L3; L3,3,7; L10; etc.). Los meningococos pueden ser de cualquier linaje adecuado, incluyendo los linajes híper-invasivos e híper-virulentos, por ejemplo, cualquiera de los siguientes linajes híper-virulentos: subgrupo I; subgrupo III; subgrupo IV 1; complejo ET 5; complejo ET 37; racimo A4; linaje 3. Estos linajes se han definido mediante electroforesis enzimática de múltiples loci (MLEE), pero también se ha utilizado la tipificación de la secuencia de múltiples loci (MLST) para clasificar los meningococos, por ejemplo, el complejo ET 37 es el complejo ST 11 mediante la MLST, el complejo ET 5 es ST-32 (ET-5), el linaje 3 es ST 41/44, etc. Las vesículas se pueden preparar a partir de cepas que tengan uno de los siguientes subtipos: P1.2; P1.2.5; P1.4; P1.5; P1.5.2; P1.5,c; P1.5c,10; P1.7.16; P1.7,16b; P1.7h,4; P1.9; P1.15; P1.9.15; P1.12.13; P1.13; P1.14; P1.21.16; P1.22.14.
Las vesículas incluidas en las composiciones inmunogénicas dadas a conocer en la presente, se pueden preparar a partir de las cepas patogénicas de tipo silvestre, tales como las cepas de N. meningitidis, o a partir de las cepas mutantes. A manera de ejemplo, la Publicación Internacional Número WO98/56901 da a conocer preparaciones de vesículas obtenidas a partir de N. meningitidis con un gen fur modificado. La Publicación Internacional Número WO02/09746 enseña que se debe sobre-regular la expresión de nspA con la eliminación genética concomitante de porA y cps. Se dan a conocer otros mutantes de eliminación genética de N. meningitidis para la producción de las OMVs en las Publicaciones Internacionales Números WO02/0974, WO02/062378, y WO04/014417. La Publicación Internacional Número WO06/081259 da a conocer vesículas en donde se sobre-regula fHBP. Claassen y colaboradores (1996) 14(10): 1001-8, dan a conocer la construcción de vesículas a partir de cepas modificadas para expresar seis subtipos de PorA diferentes. También se puede utilizar la Neisseria muíante con bajos niveles de endotoxina, lograda mediante la eliminación genética de las enzimas involucradas en la biosíntesis de LPS (véanse, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO99/10497 y Steeghs y colaboradores (2001) ¡20: 6937-6945). Estos u otros mutantes se pueden utilizar todos con la invención.
Por consiguiente, las cepas del grupo serológico B de N. meningitidis incluidos en las composiciones inmunogénicas dadas a conocer en la presente, en algunas modalidades, pueden expresar más de un subtipo PorA. Anteriormente se han construido cepas de PorA 6-valentes y 9-valentes. La cepa puede expresar 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 de los subtipos de PorA: Pl.7,16; P1.5-1, 2-2; P1.19, 15-1; P1.5-2,10; P1.12 1,13; P1.7-2.4; P1.22.14; P1.7-1,1 y/o P1.18-1, 3, 6. En otras modalidades, se puede haber sub-regulado una cepa para la expresión de PorA expresión, por ejemplo, en donde la cantidad de PorA se haya reducido por cuando menos el 20 por ciento (por ejemplo, >30 por ciento, >40 por ciento, >50 por ciento, >60 por ciento, >70 por ciento, >80 por ciento, >90 por ciento, >95 por ciento, etc.), o inclusive que se haya eliminado genéticamente, en relación con los niveles del tipo silvestre (por ejemplo, en relación con la cepa H44/76, como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO03/105890).
En algunas modalidades, las cepas del grupo serológico B de N. meningitidis pueden sobre-expresar (en relación con la cepa de tipo silvestre correspondiente) ciertas proteínas. Por ejemplo, las cepas pueden sobre-expresar NspA, la proteína 287 (Publicación Internacional Número WO01/52885 - también referidas como NMB2132 y GNA2132), una o más fHBPs (Publicación Internacional Número WO06/081259 y Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2008/0248065 - también referidas como proteína 741, NMB1870 y GNA1870), TbpA y/o TbpB (Publicación Internacional Número WOOO/25811), Cu.Zn-dismutasa de superóxido (Publicación Internacional Número WOOO/25811), etc.
En algunas modalidades, las cepas del grupo serológico B de N. meningitidis pueden incluir una o más de las mutaciones de eliminación genética y/o de sobre-expresión. Los genes preferidos para la sub-regulación y/o eliminación genética incluyen: (a) Cps, CtrA, CtrB, CtrC, CtrD, FrpB, GalE, HtrB/MsbB, LbpA, LbpB, LpxK, Opa, Opc, PilC, PorB, SiaA, SiaB, SiaC, SiaD, TbpA, y/o TbpB (Publicación Internacional Número WO01/09350); (b) CtrA, CtrB, CtrC, CtrD, FrpB, GalE, HtrB/MsbB, LbpA, LbpB, LpxK, Opa, Opc, PhoP, PilC, PmrE, PmrF, SiaA, SiaB, SiaC, SiaD, TbpA, y/o TbpB (Publicación Internacional Número WO02/09746); (c) ExbB, ExbD, rmpM, CtrA, CtrB, CtrD, GalE, LbpA, LpbB, Opa, Opc, PilC, PorB, SiaA, SiaB, SiaC, SiaD, TbpA, y/o TbpB (Publicación Internacional Número WO02/062378); y (d) CtrA, CtrB, CtrD, FrpB, OpA, OpC, PilC, PorB, SiaD, SynA, SynB, y/o SynC (Publicación Internacional Número WO04/014417).
Cuando se utiliza una cepa mutante, en algunas modalidades, puede tener una o más, o todas las siguientes características: (i) sub-regulación o eliminación genética de LgtB y/o GalE para truncar los meningocócicos; (ii) sobre-regulación de TbpA; (iii) sobre- regulación de Hsf; (iv) sobre-regulación de Omp85; (v) sobre-regulación de LbpA; (vi) sobre-regulación de NspA; (vii) eliminación genética de PorA; (viii) sub-regulación o eliminación genética de FrpB; (ix) sub-regulación o eliminación genética de Opa; (x) sub-regulación o eliminación genética de Opc; (xii) complejo de gen cps suprimido. Un LOS truncado puede ser uno que no incluya un epítopo de sialil-lacto-N-neotetraosa, por ejemplo, podría ser un LOS deficiente en galactosa. Los LOS pueden no tener cadena-a.
Si LOS está presente en una vesícula, entonces es posible tratar la vesícula para enlazar su LOS y sus componentes de proteína (conjugación "intra-bleb" [intra-burbuja] (Publicación Internacional Número WO04/014417)).
Las composiciones inmunogénicas, como se dan a conocer en la presente, pueden incluir mezclas de vesículas a partir de diferentes cepas. A manera de ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 03/105890 da a conocer una vacuna, la cual comprende composiciones de vesícula meningocócicas multivalentes, las cuales comprenden una primera vesícula derivada a partir de una cepa meningocócica con a serosubtipo prevaleciente en un país de uso, y una segunda vesícula derivada a partir de una cepa que no necesite tener un serosubtipo prevaleciente en un país de uso. La Publicación Internacional Número WO06/024946 da a conocer combinaciones útiles de diferentes vesículas. En algunas modalidades se puede utilizar una combinación de vesículas a partir de las cepas de cada uno de los inmunotipos L2 y L3.
Los antígenos basados en vesículas se pueden preparar a partir de serogrupos diferentes del grupo serológico B de N. meningitidis (por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO01/91788 da a conocer un proceso para el grupo serológico A). Las composiciones inmunogénicas dadas a conocer en la presente, de conformidad con lo anterior, pueden incluir serogrupos de vesículas diferentes de B preparados (por ejemplo, A, C, W135 y/o Y), y a partir de patógenos bacterianos diferentes de Neisseria.
Antígenos Virales Los antígenos virales adecuados para utilizarse en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, virus inactivado (o muerto), virus atenuado, formulaciones de virus divididas, formulaciones subunitarias purificadas, proteínas virales, las cuales se pueden aislar, purificar, o derivar a partir de un virus, de partículas tipo virus (VLPs), y de antígenos de polinucleótidos, los cuales se pueden aislar, purificar, o derivar a partir de un virus o se pueden sintetizar de una manera recombinante. En ciertas modalidades, los antígenos virales se derivan a partir de virus propagados en un cultivo celular o en otro sustrato. En otras modalidades, los antígenos virales se expresan de una manera recombinante. En ciertas modalidades, los antígenos virales de preferencia incluyen epítopos que se exponen sobre la superficie del virus durante cuando menos un etapa de su ciclo de vida. Los antígenos virales de preferencia se conservan a través de múltiples serotipos o aislados. Los antígenos virales adecuados para utilizarse en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, antígenos derivados a partir de uno o más de los virus estipulados más adelante, así como los ejemplos de los antígenos específicos identificados en seguida.
Orthomyxovirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Orthomyxovirus, tal como Influenza A, B y C. En ciertas modalidades, los antígenos de Orthomyxovirus se seleccionan a partir de una o más de las proteínas virales, incluyendo hemaglutinina (HA), neuraminidasa (NA), nucleoproteína (NP), proteína de matriz (M1), proteína de membrana (M2), uno o más de los componentes de transcriptasa (PB1, PB2 y PA). En ciertas modalidades, el antígeno viral incluye HA y NA. En ciertas modalidades, los antígenos de influenza se derivan a partir de las cepas de resfriado (anuales) interpandémicas, mientras que en otras modalidades, los antígenos de influenza se derivan a partir de las cepas con el potencial para provocar una pandemia o un brote pandémico (es decir, las cepas de influenza con nueva hemaglutinina comparándose con la hemaglutinina en las cepas que circulan actualmente, o las cepas de influenza que son patogénicas en aves y que tienen el potencial para transmitirse horizontalmente en la población humana, o las cepas de influenza que son patogénicas para los seres humanos).
Virus Paramyxoviridae: Los antígenos vírales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de virus Paramyxoviridae, tales como Pneumovirus (RSV), Paramyxovirus (PIV), Metapneumovirus y Morbillivirus (Sarampión).
Pneumovirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Pneumovirus, tales como Virus sincicial respiratorio (RSV), Virus sincicial respiratorio bovino, virus de neumonía de ratones, y virus de rinotraqueítis de pavo. De preferencia, el Pneumovirus es RSV. En ciertas modalidades, los antígenos de Pneumovirus se seleccionan a partir de una o más de las siguientes proteínas, incluyendo proteínas superficiales de Fusión (F), Glicoproteína (G), y proteína Hidrofóbica Pequeña (SH), proteínas de matriz M y M2, proteínas de nucleocapsida N, P y L, y proteínas no estructurales NS1 y NS2. En otras modalidades, los antígenos de Pneumovirus incluyen F, G y M. En ciertas modalidades, los antígenos de Pneumovirus también se formulan en, o se derivan a partir de, virus quiméricos, tales como, a manera de ejemplo solamente, virus quimérico RSV/PIV, el cual comprende componentes tanto de RSV como de PIV.
Paramyxovirus. Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Paramyxovirus, tal como Virus de parainfluenza tipos 1 a 4 (PIV), Paperas, virus Sendai, virus de simio 5, virus de parainfluenza bovina, Nipahvirus, Henipavirus y virus de enfermedad de Newcastle. En ciertas modalidades, el Paramyxovirus es PIV o Paperas. En ciertas modalidades, los antígenos de Paramyxovirus se seleccionan a partir de una o más de las siguientes proteínas: Hemaglutinina -Neuraminidasa (HN), las proteínas de fusión F1 y F2, Nucleoproteína (NP), Fosfoproteína (P), Proteína Grande (L), y Proteína de matriz (M). En otras modalidades, las proteínas de Paramyxovirus incluyen HN, F1 y F2. En ciertas modalidades, los antígenos de Paramyxovirus también se formulan en, o se derivan a partir de, virus quiméricos, tales como, a manera de ejemplo solamente, virus quimérico RSV/PIV, el cual comprende componentes tanto de RSV como de PIV. Las vacunas de paperas comercialmente disponibles incluyen virus vivos atenuados de paperas, ya sea en una forma monovalente o bien en combinación con vacunas de sarampión y rubéola (MMR). En otras modalidades, el Paramyxovirus es Nipahvirus o Henipavirus, y los antígenos se seleccionan a partir de una o más de las siguientes proteínas: proteína de Fusión (F), Glicoproteína (G), proteína de matriz (M), proteína de Nucleocapsida (N), proteína Grande (L), y Fosfoproteína (P)- Poxviridae: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de Orthopoxvirus, tales como Varióla vera, incluyendo, pero no limitándose a, Varióla mayor y Varióla menor.
Metapneumovirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, Metapneumovirus, tales como Metapneumovirus humano (hMPV), y Metapneumovirus aviar (aMPV). En ciertas modalidades, los antígenos de Metapneumovirus se seleccionan a partir de una o más de las siguientes proteínas, incluyendo proteínas superficiales de Fusión (F), Glicoproteína (G), y proteína Hidrofóbica Pequeña (SH), proteínas de matriz M y M2, proteínas de nucleocapsida N, P y L. En otras modalidades, los antígenos de Metapneumovirus incluyen F, G y M. En ciertas modalidades, los antígenos de Metapneumovirus también se formulan en, o se derivan a partir de, virus quiméricos.
Morbillivirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Morbillivirus, tales como Sarampión. En ciertas modalidades, los antígenos de Morbillivirus se seleccionan a partir de una o más de las siguientes proteínas: hemaglutinina (H), Glicoproteína (G), factor de Fusión (F), Proteína Grande (L), Nucleoproteína (NP), fosfoproteína de Polimerasa (P), y Matriz (M). Las vacunas de sarampión comercialmente disponibles incluyen virus vivos atenuados de sarampión, típicamente en combinación con paperas y rubéola (MMR).
Picornavirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de Picornavirus, tales como Enterovirus, Rhinovirus, Heparnavirus, Cardiovirus y Aphthovirus. En ciertas modalidades, los antígenos se derivan a partir de Enterovirus, mientras que en otras modalidades, el enterovirus es Poliovirus. En todavía otras modalidades, los antígenos se derivan a partir de Rhinovirus. En ciertas modalidades, los antígenos se formulan en partículas tipo virus (VLPs).
Enterovirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Enterovirus, tales como Poliovirus tipos 1, 2 ó 3, virus Coxsackie A tipos 1 a 22 y 24, virus Coxsackie B tipos 1 a 6, virus Echovirus (ECHO) tipos 1 a 9, 11 a 27 y 29 a 34, y Enterovirus 68 a 71. En ciertas modalidades, los antígenos se derivan a partir de Enterovirus, mientras que en otras modalidades, el enterovirus es Poliovirus. En ciertas modalidades, los antígenos de Enterovirus se seleccionan a partir de una o más de las siguientes proteínas de Capsída: VPO, VP1, VP2, VP3 y VP4. Las vacunas de polio comercialmente disponibles incluyen vacuna de Polio inactivada (IPV), y vacuna de Poliovirus Oral (OPV). En ciertas modalidades, los antígenos se formulan en partículas tipo virus.
Bunyavirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Orthobunyavirus, tales como virus de encefalitis California, un Phlebovirus, tal como virus de fiebre de Rift Valley, o un Nairovirus, tal como virus de fiebre hemorrágica de Crimea-Congo.
Rhinovirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de Rhinovirus. En ciertas modalidades, los antígenos de Rhinovirus se seleccionan a partir de una o más de las siguientes proteínas de Capsida: VPO, VP1, VP2, VP2 y VP4. En ciertas modalidades, los antígenos se formulan en partículas tipo virus (VLPs).
Heparnavirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Heparnavirus, tales como, a manera de ejemplo solamente, Virus de hepatitis A (HAV). Las vacunas de HAV comercialmente disponibles incluyen la vacuna de HAV inactivado.
Togavirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Togavirus, tales como un Rubivirus, un Alfavirus, o un Arterivirus. En ciertas modalidades, los antígenos se derivan a partir de Rubivirus, tal como a manera de ejemplo solamente, el virus de Rubéola. En ciertas modalidades, los antígenos de Togavirus se seleccionan a partir de E1, E2, E3, C, NSP-1, NSPO-2, NSP-3 o NSP-4. En ciertas modalidades, los antígenos de Togavirus se seleccionan a partir de E1, E2 o E3. Las vacunas de Rubéola comercialmente disponibles incluyen un virus vivo adaptado al frío, típicamente en combinación con vacunas de paperas y sarampión (MMR).
Flavivirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Flavivirus, tales como virus de encefalitis por garrapata (TBE), virus de Dengue (tipos 1, 2, 3 ó 4), virus de fiebre amarilla, virus de encefalitis japonesa, virus de Kyasanur Forest, virus de encefalitis West Nile, virus de encefalitis de St. Louis, virus de encefalitis de primavera-verano ruso, virus de encefalitis Powassan. En ciertas modalidades, los antígenos de Flavivirus se seleccionan a partir de PrM, M, C, E, NS-1, NS-2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, y NS5. En ciertas modalidades, los antígenos de Flavivirus se seleccionan a partir de PrM, M y E. La vacuna de TBE comercialmente disponible incluye las vacunas de virus inactivados. En ciertas modalidades, los antígenos se formulan en partículas tipo virus (VLPs).
Pestivirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Pestivirus, tales como diarrea viral bovina (BVDV), fiebre clásica de cerdo (CSFV), o enfermedad Border (BDV).
Hepadnavirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Hepadnavirus, tales como virus de hepatitis B. En ciertas modalidades, los antígenos de Hepadnavirus se seleccionan a partir de antígenos superficiales (L, M y S), antígenos de núcleo (HBc, HBe). Las vacunas de HBV comercialmente disponibles incluyen las vacunas subunitarias que comprenden la proteína de antígeno superficial S.
Virus de Hepatitis C: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un virus de hepatitis C (HCV). En ciertas modalidades, los antígenos del virus de hepatitis C se seleccionan a partir de uno o más de E1, E2, E1/E2, poliproteína NS345, poliproteína de núcleo NS 345, núcleo, y/o péptidos a partir de las regiones no estructurales. En ciertas modalidades, los antígenos del virus de hepatitis C incluyen uno o más de los siguientes: proteínas de HCV E1 y/o E2, complejos de heterodímeros E1/E2, proteínas de núcleo y proteínas no estructurales, o fragmentos de estos antígenos, en donde las proteínas no estructurales se pueden modificar opcionalmente para remover la actividad enzimática pero para retener la inmunogenicidad. En ciertas modalidades, los antígenos se formulan en partículas tipo virus (VLPs).
Rhabdovirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Rhabdovirus, tales como un Lyssavirus (virus de Rabia), y Vesiculovirus (VSV). Los antígenos de Rhabdovirus se pueden seleccionar a partir de glicoproteína (G), nucieoproteína (N), proteína Grande (L), proteínas no estructurales (NS). La vacuna del virus de Rabia comercialmente disponible comprende virus muertos cultivados en células diploides humanas o en células de pulmón fetal de Rhesus.
Caliciviridae: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de Calciviridae, tales como virus Norwaik, y virus tipo Norwaik, tal como Virus de Hawaii y Virus Snow Mountain. En ciertas modalidades, los antígenos se formulan en partículas tipo virus (VLPs).
Coronavirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Coronavirus, SARS, coronavirus respiratorio humano, bronquitis infecciosa aviar (IBV), virus de hepatitis de ratón (MHV), y virus de gastroenteritis transmisible por Porcinos (TGEV). En ciertas modalidades, los antígenos de Coronavirus se seleccionan a partir de Spike (S), Envoltura (E), Matriz (M), Nucleocapsida (N), y Glicoproteína de hemaglutinina-esterasa (HE). En ciertas modalidades, el antígeno de Coronavirus se deriva a partir de un virus SARS. En ciertas modalidades, el Coronavirus se deriva a partir de un antígeno viral SARS, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 04/92360.
Retrovirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Retrovirus, tales como un Oncovirus, un Lentivirus o un Spumavirus. En ciertas modalidades, los antígenos de Oncovirus se derivan a partir de HTLV-1, HTLV-2 o HTLV-5. En ciertas modalidades, los antígenos de Lentivirus se derivan a partir de VIH-1 o VIH-2. En ciertas modalidades, los antígenos se derivan a partir de los subtipos (o grupos) de VIH-1, incluyendo, pero no limitándose a, los subtipos (o grupos) de VIH-1 A, B, C, D, F, G, H, J. K, O. En otras modalidades, los antígenos se derivan a partir de las formas recombinantes circulantes de VIH-1 (CRFs), incluyendo, pero no limitándose a, A/B, A/E, A/G, A/G/l, etc. En ciertas modalidades, los antígenos de Retrovirus se seleccionan a partir de gag, pol, env, tax, tat, rex, rev, nef, vif, vpu, y vpr. En ciertas modalidades, los antígenos de VIH se seleccionan a partir de gag (p24gag y p55gag), env (gp160 y gp41), pol, tat, nef, rev vpu, miniproteínas, (de preferencia p55 gag y gp140v supresión). En ciertas modalidades, los antígenos de VIH se derivan a partir de una o más de las siguientes cepas: HIVM|B, HIVSF2, HIVLAV, HIVUAi, HIVMN, HIV-1CM235, HIV-1US4, HIV-1SF162, HIV-1TVi , HIV-1MJ4. En ciertas modalidades, los antígenos se derivan a partir de retrovirus humano endógeno, incluyendo, pero no limitándose a, HERV-K (HERV-K "viejo'' y HERV-K "nuevo").
Reovirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Reovirus, tales como un Orthoreovirus, un Rotavirus, un Orbivirus, o un Coltivirus. En ciertas modalidades, los antígenos de Reovirus se seleccionan a partir de las proteínas estructurales ?1, ?2, ?3, µ1, µ2, s1, s2, o s3, o de las proteínas no estructurales oNS, NS, o oís. En ciertas modalidades, los antígenos de Reovirus se derivan a partir de un Rotavirus. En ciertas modalidades, los antígenos de Rotavirus se seleccionan a partir de VP1, VP2, VP3, VP4 (o los productos disociados VP5 y VP8), NSP 1, VP6, NSP3, NSP2, VP7, NSP4, o NSP5. En ciertas modalidades, los antígenos de Rotavirus incluyen VP4 (o los productos disociados VP5 y VP8), y VP7.
Parvovirus: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Parvovirus, tales como Parvovirus B19. En ciertas modalidades, los antígenos de Parvovirus se seleccionan a partir de VP-1, VP-2, VP-3, NS-1 y NS-2. En ciertas modalidades, el antígeno de Parvovirus es la proteína de capsida VP1 o VP-2. En ciertas modalidades, los antígenos se formulan en partículas tipo virus (VLPs).
Virus de hepatitis delta (HDV): Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de HDV, en particular el antígeno-d a partir de HDV.
Virus de Hepatitis E (HEV): Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de HEV.
Virus de Hepatitis G (HGV): Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de HGV.
Virus de Herpes Humano: Los antígenos virales incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de un Virus de Herpes Humano, tales como, a manera de ejemplo solamente, Virus de Herpes Símplex (HSV), Virus de Varicela Zóster (VZV), virus Epstein- Barr (EBV), Citomegalovirus (CMV), Virus de Herpes Humano 6 (HHV6), Virus de Herpes Humano 7 (HHV7), y Virus de Herpes Humano 8 (HHV8). En ciertas modalidades, los antigenos de Virus de Herpes Humano se seleccionan a partir de proteínas tempranas inmediatas (a), proteínas tempranas (ß), y proteínas tardías (?). En ciertas modalidades, los antígenos de HSV se derivan a partir de las cepas de HSV-1 o HSV-2. En ciertas modalidades, los antígenos de HSV se seleccionan a partir de las glicoproteínas gB, gC, gD y gH, proteína de fusión (gB), o proteínas de inmunoescape (gC, gE, o gl). En ciertas modalidades, los antígenos de VZV se seleccionan a partir de proteínas de núcleo, de nucleocapsida, de tegumento, o de envoltura. Una vacuna de VZV vivo atenuado está comercialmente disponible. En ciertas modalidades, los antígenos de EBV se seleccionan a partir de las proteínas de antígeno temprano (EA), antígeno de capsida viral (VCA), y glicoproteínas del antígeno de membrana (MA). En ciertas modalidades, los antígenos de CMV se seleccionan a partir de proteínas de capsida, glicoproteínas de envoltura (tales como gB y gH), y proteínas de tegumento. En otras modalidades, los antígenos de CMV se pueden seleccionar a partir de una o más de las siguientes proteínas: pp65, IE1, gB, gD, gH, gL, gM, gN, gO, UL128, UL129, gUL130, UL150, UL131, UL33, UL78, US27, US28, RL5A, RL6, RL10, RL11, RL12, RL13, UL1, UL2, UL4, UL5, UL6, UL7, UL8, UL9, UL10, UL11, UL14, UL15A, UL16, UL17, UL18, UL22A, UL38, UL40, UL41A, UL42, UL116, UL119, UL120, UL121, UL124, UL132, UL147A, UL148, UL142, UL144, UL141, UL140, UL135, UL136, UL138, UL139, UL133, UL135, UL148A, UL148B, UL148C, UL148D, US2, US3, US6, US7, US8, US9, US10, US11, US 12, US13, US14, US15, US16, US17, US18, US19, US20, US21, US29, US30 y US34A. Los antígenos de CMV también pueden ser fusiones de una o más proteínas de CMV, tales como, a manera de ejemplo solamente, pp65/IE1 (Reap y colaboradores, Vaccine (2007) 25: 7441-7449). En ciertas modalidades, los antígenos se formulan en partículas tipo virus (VLPs).
Papovavirus: Los antígenos incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de Papovavirus, tales como Papilomavirus y Poliomavirus. En ciertas modalidades, los Papilomavirus incluyen los serotipos de HPV 1, 2, 4, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 41, 42, 47, 51, 57, 58, 63 y 65. En ciertas modalidades, los antígenos de HPV se derivan a partir de los serotipos 6, 11, 16 ó 18. En ciertas modalidades, los antígenos de HPV se seleccionan a partir de proteínas de capsida (L1) y (L2), o E1 a E7, o fusiones de las mismas. En ciertas modalidades, los antígenos de HPV se formulan en partículas tipo virus (VLPs). En ciertas modalidades, los virus de Poliomyavirus incluyen virus BK y virus JK. En ciertas modalidades, los antígenos de Poliomavirus se seleccionan a partir de VP1 , VP2 o VP3.
Adenovirus: Los antígenos incluyen aquéllos derivados a partir de Adenovirus. En ciertas modalidades, los antígenos de Adenovirus se derivan a partir de Adenovirus serotipo 36 (Ad-36). En ciertas modalidades, el antígeno se deriva a partir de una secuencia de proteína o de péptido que codifica una proteína de recubrimiento Ad-36 o un fragmento de la misma (Publicación Internacional Número WO 2007/120362).
Además se proporcionan los antígenos, las composiciones, los métodos, y los microbios incluidos en: Vaccines, 4a Edición (Plotkin y Orenstein ed. 2004); Medical Microbiology 4a Edición (Murray y colaboradores, ed. 2002); Virology, 3a Edición (W.K. Joklik ed. 1988); Fundamental Virology, Segunda Edición (B.N. Fields y D.M. Knipe, editores 1991), los cuales se contemplan en conjunto con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente.
Antígenos fúngicos Los antígenos fúngicos para utilizarse en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de uno o más de los hongos estipulados en seguida.
Los antígenos fúngicos se derivan a partir de Dermatophytres, incluyendo: Epidermophyton floccusum, Microsporum audouini, Microsporum canis, Microsporum distortum, Microsporum equinum, Microsporum gypsum, Microsporum nanum, Trichophyton concentricum, Trichophyton equinum, Trichophyton gallinae, Trichophyton gypseum, Trichophyton megnini, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton rubrum, Trichophyton schoenleini, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, T. verrucosum var. álbum, var. discoides, var. ochraceum, Trichophyton violaceum, y/o Trichophyton faviforme; y Los patógenos fúngicos se derivan a partir de Aspergülus fumigatus, Aspergülus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus, Aspergillus sydowi, Aspergillus flavatus, Aspergillus glaucus, Blastoschizomyces capitatus, Candida albicans, Candida enolasa, Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida stellatoidea, Candida kusei, Candida parakwsei, Candida lusitaniae, Candida pseudotropicalis, Candida guilliermondi, Cladosporium carrionii, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum clavatum, Histoplasma capsulatum, Klebsiella pneumoniae, Microsporidia, Encephalitozoon spp., Septata intestinalis y Enterocitozoon bieneusi; los menos comunes son Brachiola spp, Microsporidium spp., Nosema spp., Pleistophora spp., Trachipleistophora spp., Vittaforma spp Paracoccidioides brasiliensis, Pneumocystis carinii, Pythiumn insidiosum, Pityrosporum ovale, Sacharomyces cerevisae, Saccharomyces boulardii, Saccharomyces pombe, Scedosporium apiosperum, Sporothrix schenckii, Trichosporon beigelii, Toxoplasma gondii, Penicillium marneffei, Malassezia spp., Fonsecaea spp., Wangiella spp., Sporothrix spp., Basidiobolus spp., Conidiobolus spp., Rhizopus spp, Mucor spp, Absidia spp, Mortierella spp, Cunninghamella spp, Saksenaea spp., Alternaría spp, Curvularia spp, Helminthosporium spp, Fusarium spp, Aspergillus spp, Penicillium spp, Monolinia spp, Rhizoctonia spp, Paecilomyces spp, Pithomyces spp, y Cladosporium spp.
En ciertas modalidades, el proceso para producir un antígeno fúngico incluye un método en donde se extrae una fracción solubilizada y se separa de una fracción insoluble que se puede obtener a partir de células fúngicas de las cuales se ha removido sustancialmente o cuando menos se ha removido parcialmente la pared celular, caracterizado porque el proceso comprende los pasos de: obtener células fúngicas vivas; obtener células fúngicas de las cuales se ha removido sustancialmente o cuando menos se ha removido parcialmente la pared celular; explotar las células fúngicas de las cuales se ha removido sustancialmente o cuando menos se ha removido parcialmente la pared celular; obtener una fracción insoluble; y extraer y separar una fracción solubilizada a partir de la fracción insoluble.
Antípenos/Patópenos Protozoarios Los antígenos/patógenos protozoarios para utilizarse en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de uno o más de los siguientes protozoarios: Entamoeba histolytica, Giardia lambli, Cryptosporidium parvum, Ciclospora cayatanensis y Toxoplasma.
Antípenos/Patópenos de Plantas Los antígenos/patógenos de plantas para utilizarse en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados a partir de Ricinus communis.
Antígenos de STD En ciertas modalidades, las composiciones ¡nmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen uno o más antígenos derivados a partir de una enfermedad sexualmente transmitida (STD). En ciertas modalidades, estos antígenos proporcionan la profilaxis para las enfermedades sexualmente transmitidas (STD), tales como clamidia, herpes genital, hepatitis (tal como HCV), verrugas genitales, gonorrea, sífilis y/o chancroides. En otras modalidades, estos antígenos proporcionan la terapia para las enfermedades sexualmente transmitidas (STD), tales como clamidia, herpes genital, hepatitis (tal como HCV), verrugas genitales, gonorrea, sífilis y/o chancroides. Estos antígenos se derivan a partir de una o más enfermedades sexualmente transmitidas (STD) virales o bacterianas. En ciertas modalidades, los antígenos virales para enfermedades sexualmente transmitidas (STD) se derivan a partir de VIH, virus de herpes símplex (HSV-1 y HSV-2), virus de papiloma humano (HPV), y hepatitis (HCV). En ciertas modalidades, los antígenos bacterianos para las enfermedades sexualmente transmitidas (STD) se derivan a partir de Neiserria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Treponema pallidum, Haemophilus ducreilo, E. coli, y Streptococcus agalactiae. Los ejemplos de los antígenos específicos derivados a partir de estos patógenos se describen anteriormente.
Antígenos Respiratorios En ciertas modalidades, las composiciones ¡nmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen uno o más antígenos derivados a partir de un patógeno que provoca la enfermedad respiratoria. A manera de ejemplo solamente, estos antígenos respiratorios se derivan a partir de un virus respiratorio, tal como Orthomyxovirus (influenza), Pneumovirus (RSV), Paramyxovirus (PIV), Morbillivirus (sarampión), Togavirus (Rubéola), VZV, y Coronavirus (SARS). En ciertas modalidades, los antígenos respiratorios se derivan a partir de una bacteria que provoca la enfermedad respiratoria, tal como, a manera de ejemplo solamente, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bordetella pertussis, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Bacillus antracis, y Moraxella catarralis. Los ejemplos de los antígenos específicos derivados a partir de estos patógenos se describen anteriormente.
Antígenos de Vacuna Pediátrica En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen uno o más antígenos adecuados para utilizarse en sujetos pediátricos. Los sujetos pediátricos son típicamente menores de aproximadamente 3 años de edad, o menores de aproximadamente 2 años de edad, o menores de aproximadamente 1 año de edad. Los antígenos pediátricos se administran múltiples veces durante el transcurso de 6 meses, 1, 2 ó 3 años. Los antígenos pediátricos se derivan a partir de un virus que se puede dirigir a las poblaciones pediátricas y/o un virus a partir del cual las poblaciones pediátricas sean susceptibles a la infección. Los antígenos virales pediátricos incluyen, pero no se limitan a, antígenos derivados a partir de uno o más de Orthomyxovirus (influenza), Pneumovirus (RSV), Paramyxovirus (PIV y Paperas), Morbillivirus (sarampión), Togavirus (Rubéola), Enterovirus (polio), HBV, Coronavirus (SARS), y virus de Varicela Zóster (VZV), virus Epstein Barr (EBV). Los antígenos bacterianos pediátricos incluyen los antígenos derivados a partir de uno o más de Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidas, Streptococcus pyogenes (Grupo A Streptococcus), Moraxella catarralis, Bordetella pertussis, Staphylococcus aureus, Clostridium tetant' (Tétanos), Cornynebacterium diphtheriae (Difteria), Haemophilus influenzae B (Hib), Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus agalactiae (Estreptococos del Grupo B), y E. coli. Los ejemplos de los antígenos específicos derivados a partir de estos patógenos se describen anteriormente.
Antígenos adecuados para utilizarse en los Ancianos o en los Individuos Inmunocomprometidos En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen uno o más antígenos adecuados para utilizarse en los ancianos o en los individuos inmunocomprometidos. Estos individuos pueden necesitar vacunarse con más frecuencia, con dosis más altas, o con formulaciones con adyuvantes para mejorar su respuesta inmunitaria a los antígenos dirigidos. Los antígenos que se dirigen para utilizarse en los ancianos o en los individuos inmunocomprometidos incluyen los antígenos derivados a partir de uno o más de los siguientes patógenos: Neisserla meningitidas, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (Estreptococos del Grupo A), Moraxella catarralis, Bordetella pertussis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Clostridium tetani (Tétanos), Cornynebacterium diphtheriae (Difteria), Haemophilus influenzae B (Hib), Pseudomonas aeruginosa, Legionella pneumophila, Streptococcus agalactiae (Estreptococos del Grupo B), Enterococcus faecalis, Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae, Orthomyxovirus (influenza), Pneumovirus (RSV), Paramyxovirus (PIV y Paperas), Morblllivirus (sarampión), Togavirus (Rubéola), Enterovirus (polio), HBV, Coronavirus (SARS), virus de Varicela zóster (VZV), Epstein Barr virus (EBV), Citomegalovirus (CMV). Los ejemplos de los antígenos específicos derivados a partir de estos patógenos se describen anteriormente.
Antígenos adecuados para utilizarse en Vacunas para Adolescentes En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente incluyen uno o más antígenos adecuados para utilizarse en sujetos adolescentes. Los adolescentes necesitan un refuerzo de un antígeno pediátrico anteriormente administrado. Los antígenos pediátricos que son adecuados para utilizarse en los adolescentes se describen anteriormente. En adición, los adolescentes son el objetivo para recibir los antígenos derivados a partir de un patógeno de una enfermedad sexualmente transmitida (STD), con el objeto de asegurar la inmunidad protectora o terapéutica antes de iniciar la actividad sexual. Los antígenos para una enfermedad sexualmente transmitida (STD), que son adecuados para utilizarse en adolescentes, se describen anteriormente.
Antígenos Tumorales En ciertas modalidades, un antígeno tumoral o un antígeno de cáncer se utiliza en conjunto con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente. En ciertas modalidades, el antígeno tumoral es un antígeno tumoral que contiene péptido, tal como un antígeno tumoral de polipéptido o antígenos tumorales de glicoproteína. En ciertas modalidades, el antígeno tumoral es un antígeno tumoral que contiene sacárido, tal como un antígeno tumoral de glicolípido o un antígeno tumoral de gangliósido. En ciertas modalidades, el antígeno tumoral es un antígeno tumoral que contiene polinucleótido que expresa un antígeno tumoral que contiene polipéptido, por ejemplo, una construcción de vector de ARN o una construcción de vector de ADN, tal como ADN de plásmido.
Los antígenos tumorales apropiados para el uso en conjunto con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente, abarcan una amplia variedad de moléculas, tales como (a) antígenos tumorales que contienen polipéptidos, incluyendo polipéptidos (los cuales pueden estar en el intervalo, por ejemplo, de 8 a 20 aminoácidos de longitud, aunque también son comunes las longitudes fuera de este intervalo), lipopolipéptidos, y glicoproteínas, (b) antígenos tumorales que contienen sacáridos, incluyendo poli-sacáridos, mucinas, gangliósidos, glicolípidos y glicoproteínas, y (c) polinucleótidos que expresan polipéptidos antigénicos.
En ciertas modalidades, los antígenos tumorales son, por ejemplo, (a) moléculas de longitud completa asociadas con células de cáncer, (b) homólogos y las formas modificadas de los mismos, incluyendo moléculas con porciones suprimidas, agregadas, y/o sustituidas, y (c) fragmentos de los mismos. En ciertas modalidades, los antígenos tumorales se proporcionan en una forma recombinante. En ciertas modalidades, los antígenos tumorales incluyen, por ejemplo, los antígenos restringidos a la clase I reconocidos por los linfocitos CD8+, o los antígenos restringidos a la clase II reconocidos por los linfocitos CD4 + .
En ciertas modalidades, los antígenos tumorales incluyen, pero no se limitan a, (a) antígenos de cáncer de testículos, tal como NY-ESO-1, SSX2, SCP1 así como los polipéptidos de la familia RAGE, BAGE, GAGE y MAGE, por ejemplo, GAGE-1 , GAGE-2, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, y MAGE-12 (los cuales se pueden utilizar, por ejemplo, para dirigirse a los tumores de melanoma, de pulmón, de cabeza y cuello, de NSCLC, de mama, gastrointestinales, y de vejiga), (b) antígenos mutados, por ejemplo, p53 (asociado con diferentes tumores sólidos, por ejemplo, cáncer colo-rectal, de pulmón, de cabeza y cuello), p21/Ras (asociado con, por ejemplo, melanoma, cáncer pancreático, y cáncer colo-rectal), CDK4 (asociado con, por ejemplo, melanoma), MUM1 (asociado con, por ejemplo, melanoma), caspasa-8 (asociada con, por ejemplo, cáncer de cabeza y cuello), CIA 0205 (asociado con, por ejemplo, cáncer de vejiga), HLA-A2-R1701 , beta-catenina (asociada con, por ejemplo, melanoma), TCR (asociado con, por ejemplo, linfoma no de Hodgkins de células-T), BCR-abl (asociado con, por ejemplo, leucemia mielógena crónica), isomerasa de triosefosfato, KIA 0205, CDC-27, y LDLR-FUT, (c) antígenos sobre-expresados, por ejemplo, Galectina 4 (asociada con, por ejemplo, cáncer colo-rectal), Galectina 9 (asociada con, por ejemplo, enfermedad de Hodgkin), proteinasa 3 (asociada con, por ejemplo, leucemia mielógena crónica), WT 1 (asociado con, por ejemplo, diversas leucemias), anhidrasa carbónica (asociada con, por ejemplo, cáncer renal), aldolasa A (asociada con, por ejemplo, cáncer de pulmón), PRAME (asociado con, por ejemplo, melanoma), HER-2/neu (asociado con, por ejemplo, cáncer de mama, colon, pulmón y ovario), alfa-fetoproteína (asociada con, por ejemplo, hepatoma), KSA (asociado con, por ejemplo, cáncer colo-rectal), gastrina (asociada con, por ejemplo, cáncer pancreático y gástrico), proteína catalítica de telomerasa, MUC-1 (asociada con, por ejemplo, cáncer de mama y de ovario), G-250 (asociado con, por ejemplo, carcinoma de células renales), p53 (asociado con, por ejemplo, cáncer de mama y de colon), y antígeno carcínoembríonario (asociado con, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón, y cánceres del tracto gastrointestinal, tales como cáncer colo-rectal), (d) antígenos compartidos, por ejemplo, antígenos de diferenciación de melanoma- melanocito, tal como MART-1/Melan A, gp100, MC1R, receptor de hormonas estimulantes de melanocitos, tirosinasa, proteína-1 relacionada con tirosinasa/TRP1 , y proteína relacionada con tirosinasa-2/TRP2 (asociada con, por ejemplo, melanoma), (e) antígenos asociados con próstata, tales como PAP, PSA, PSMA, PSH-P1, PSM-P1, PSM-P2, asociados con, por ejemplo, cáncer de próstata, (f) idiotipos de ¡nmunoglobulina (asociados con mieloma y linfomas de células-B, por ejemplo), y (g) otros antígenos tumorales, tales como antígenos que contienen polipéptidos y sacáridos, incluyendo (i) glicoproteínas, tales como sialil-Tn y s i a I i I- Lex (asociados con, por ejemplo, cáncer de mama y colo-rectal), así como diferentes mucinas; las glicoproteínas se acoplan a una proteína portadora (por ejemplo, MUC-1 se acopla a KLH); (ii) lipopolipéptidos (por ejemplo, MUC-1 enlazado a una fracción de lípido); (iii) polisacáridos (por ejemplo, hexasacárido sintético Globo H), los cuales se acoplan a las proteínas portadoras (por ejemplo, a KLH), (iv) gangliósidos, tales como G 2, GM12, GD2, GD3 (asociados con, por ejemplo, cáncer de cerebro, pulmón, melanoma), que también se acoplan a las proteínas portadoras (por ejemplo, KLH).
En ciertas modalidades, los antígenos tumorales incluyen, pero no se limitan a, p15, Hom/ el-40, H-Ras, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MIL-RAR, antígenos de virus Epstein Barr, EBNA, antígenos del virus de papiloma humano (HPV), incluyendo E6 y E7, antígenos de virus de hepatitis B y C, antígenos de virus linfotrópico de células-T humanas, TSP-180, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, mn-23H1, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, p16, TAGE, PSCA, CT7, 43-9F, 5T4, 791 Tgp72, beta-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68\KP1, CO-029, FGF-5, Ga733 (EpCA ), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, M0V18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG 16, TA-90 (proteína de enlace de M ac-2\proteína asociada con ciclofilina C), TAAL6, TAG72, TLP, TPS, y similares.
Los antígenos que contienen polinucleótidos utilizados en conjunto con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente, incluyen los polinucleótidos que codifican antígenos de cáncer de polipéptido, tales como aquéllos enlistados anteriormente. En ciertas modalidades, los antígenos que contienen polinucleótidos incluyen, pero no se limitan a, construcciones de vectores de ADN o de ARN, tales como vectores de plásmido (por ejemplo, pCMV), los cuales son capaces de expresar los antígenos de cáncer de polipéptido in vivo.
En ciertas modalidades, los antígenos tumorales se derivan a partir de los componentes celulares mutados o alterados. Después de la alteración, los componentes celulares ya no llevan a cabo sus funciones reguladoras, y por consiguiente, la célula puede experimentar un crecimiento incontrolado. Los ejemplos representativos de los componentes celulares alterados incluyen, pero no se limitan a, ras, p53, Rb, proteína alterada codificada por el gen de tumor de Wilms, ubiquitina, mucina, proteína codificada por los genes de DCC, APC, y MCC, así como los receptores o las estructuras de tipo receptoras, tales como neu, receptor de hormona tiroides, receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), receptor de insulina, receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF), y el receptor del factor estimulante de colonias (CSF).
Adicionalmente, los antígenos bacterianos y virales se utilizan en conjunto con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en la presente para el tratamiento de cáncer. En ciertas modalidades, se utilizan las proteínas portadoras, tales como CRM197, toxoide de tétanos, o antígeno de Salmonella typhimurium, en conjunto/conjugación con los compuestos proporcionados en la presente para el tratamiento de cáncer. Las terapias de combinación con antígeno de cáncer mostrarán una mayor eficacia y biodisponibilidad, comparándose con las terapias existentes.
En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen sacáridos capsulares a partir de cuando menos dos de los serogrupos A, C, W135 e Y de Neisseria meningitides. En otras modalidades, estas vacunas comprenden además un antígeno a partir de uno o más de los siguientes: (a) grupo serológico B de N. meningitidis; (b) Haemophilus influenzae tipo B; y/o (c) Streptococcus pneumoniae.
En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen los serogrupos C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen los serogrupos A, C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen los serogrupos B, C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen los serogrupos A, B, C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen H. influenzae tipo B, y los serogrupos C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen H. influenzae tipo B y los serogrupos A, C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen H. influenzae tipo B y los serogrupos B, C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen H. influenzae tipo B y los serogrupos A, B, C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen S. pneumoniae y los serogrupos C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen S. pneumoniae y los serogrupos A, C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen S. pneumoniae y los serogrupos B, C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen S. pneumoniae y los serogrupos A, B, C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen H. influenzae tipo B, S. pneumoniae y los serogrupos C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen H. influenzae tipo B, S. pneumoniae y los serogrupos A, C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen H. influenzae tipo B, S. pneumoniae y los serogrupos B, C, W135 e Y de N. meningitides. En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) incluyen H. influenzae tipo B, S. pneumoniae y los serogrupos A, B, C, W135 e Y de N. meningitidis.
Kits También en la presente se proporcionan paquetes farmacéuticos o kits que incluyen uno o más recipientes que contienen un compuesto de la fórmula (I) útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno asociado con los receptores tipo-Toll. En otras modalidades, estos paquetes farmacéuticos o kits incluyen uno o más recipientes que contienen un compuesto de la fórmula (I) útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno asociado con los receptores tipo-Toll y uno o más recipientes que contienen un agente terapéutico adicional, incluyendo, pero no limitándose a, aquéllos enlistados anteriormente. En ciertas modalidades, estos paquetes farmacéuticos o kits opcionalmente incluyen instrucciones para la administración de un compuesto de la fórmula (I) como se da a conocer en la presente. En algunas modalidades de estos kits, el compuesto de la fórmula (I) se proporciona en la forma de una composición de vacuna como se describe en la presente, y opcionalmente incluye una jeringa para inyectar a un sujeto con la composición de vacuna.
Métodos de tratamiento, prevención, y administración de vacunas Las composiciones inmunogénicas, como se dan a conocer en la presente, se pueden utilizar en conjunto con vacunas para mejorar la inmunogenicidad de la vacuna, o en donde la composición inmunogénica incluye uno o más antígenos, y la composición inmunogénica se puede utilizar como una vacuna. Por consiguiente, en cierta modalidad, las composiciones inmunogénicas dadas a conocer en la presente, se pueden utilizar en un método para provocar o potenciar una respuesta inmunitaria en un mamífero, el cual comprende el paso de administrar una cantidad efectiva de una composición inmunogénica como se da a conocer en la presente. La respuesta inmunitaria es de preferencia protectora, y de preferencia involucra anticuerpos y/o inmunidad mediada por células. El método puede provocar una respuesta de refuerzo.
En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas dadas a conocer en la presente, se pueden utilizar como un medicamento, por ejemplo, para utilizarse para provocar o potenciar una respuesta inmunitaria en un mamífero.
En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas dadas a conocer en la presente, se pueden utilizar en la elaboración de un medicamento para provocar una respuesta inmunitaria en un mamífero.
La invención también proporciona un dispositivo de suministro previamente llenado con una composición inmunogénica dada a conocer en la presente.
Mediante la provocación de una respuesta inmunitaria en el mamífero mediante estos usos y métodos, se puede reducir o inclusive prevenir la infección del mamífero por patógenos, comprendiendo el antígeno incluido en la composición inmunogénica, o administrado en conjunto con la composición inmunogénica. El mamífero es de preferencia un ser humano, pero puede ser, por ejemplo, una vaca, un cerdo, un pollo, un gato, o un perro, debido a que los patógenos cubiertos en la presente pueden ser problemáticos a través de un amplio rango de especies. Cuando la vacuna es para uso profiláctico, el ser humano es de preferencia un niño (por ejemplo, un bebé o un infante) o un adolescente; cuando la vacuna es para uso terapéutico, el ser humano es de preferencia un adolescente o un adulto. Una vacuna pretendida para niños también se puede administrar a adultos, por ejemplo, para evaluar la seguridad, la dosificación, la inmunogenicidad, etc.
Una manera de verificar la eficacia del tratamiento terapéutico involucra monitorear la infección por el patógeno después de la administración de las composiciones inmunogénicas dadas a conocer en la presente. Una manera de verificar la eficacia del tratamiento profiláctico involucra monitorear las respuestas inmunitarias, sistémicamente (tal como monitorear el nivel de producción de I g G 1 e lgG2a) y/o mucosalmente (tal como monitorear el nivel de producción de IgA), contra los antígenos incluidos en, o administrados en conjunto con, las composiciones inmunogénicas dadas a conocer en la presente después de la administración de la composición inmunogénica (y del antígeno, si se administra por separado). Típicamente, las respuestas de los anticuerpos en suero específicos del antígeno se determinan después de la inmunización pero antes del estímulo, mientras que las respuestas de los anticuerpos mucosos específicos del antígeno se determinan después de la inmunización y después del estímulo.
Otra manera de evaluar la inmunogenicidad de las composiciones inmunogénicas dadas a conocer en la presente, en donde el antígeno es una proteína, es expresar las proteínas de una manera recombinante para rastrear el suero o las secreciones mucosas del paciente mediante inmunomanchado y/o microarreglos.
Una reacción positiva entre la proteina y la muestra del paciente indica que el paciente ha montado una respuesta inmunitaria a la proteína en cuestión. Este método también se puede utilizar para identificar los antígenos y/o epítopos inmunodominantes dentro de los antígenos de proteína.
La eficacia del las composiciones inmunogénicas también se puede determinar in vivo mediante el estímulo de modelos animales de la infección con el patógeno de interés.
Las composiciones inmunogénicas dadas a conocer en la presente se administrarán en términos generales directamente a un sujeto. Se puede llevar a cabo el suministro directo mediante inyección parenteral (por ejemplo, subcutáneamente, intraperitonealmente, intravenosamente, intramuscularmente, o al espacio intersticial de un tejido), o mucosalmente, tal como mediante administración rectal, oral (por ejemplo, tableta, aerosol), vaginal, tópica, transdérmica o transcutánea, intranasal, ocular, aural, pulmonar, u otra administración a las mucosas.
Las composiciones inmunogénicas se pueden utilizar para provocar inmunidad sistémica y/o de las mucosas, de preferencia para obtener una mejor inmunidad sistémica y/o de las mucosas.
De preferencia, la inmunidad sistémica y/o de las mucosas mejorada se refleja en una mejor respuesta inmunitaria de TH1 y/o TH2. De preferencia, la respuesta inmunitaria mejorada incluye un aumento en la producción de lgG1 y/o lgG2a y/o IgA.
La dosificación puede hacerse mediante un programa de una sola dosis o mediante un programa de múltiples dosis. Se pueden utilizar múltiples dosis en un programa de inmunización primaria y/o en un programa de inmunización de refuerzo. En un programa de múltiples dosis, las diferentes dosis se pueden dar por la misma o por diferentes vías, por ejemplo, una inmunización primaria parenteral y un refuerzo a las mucosas, una inmunización primaria de las mucosas y un refuerzo parenteral, etc. Las múltiples dosis típicamente se administrarán cuando menos con 1 semana de separación (por ejemplo, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 16 semanas, etc.).
Las composiciones inmunogénicas dadas a conocer en la presente, que incluyen uno o más antígenos, o que se utilizan en conjunto con uno o más antígenos, se pueden utilizar para tratar tanto a niños como a adultos. Por consiguiente, un sujeto humano puede ser menor de 1 año de edad, de 1 a 5 años de edad, de 5 a 15 años de edad, de 15 a 55 años de edad, o cuando menos de 55 años de edad. Los sujetos preferidos para recibir estas composiciones inmunogénicas son los ancianos (por ejemplo, >50 años de edad, >60 años de edad, y de preferencia >65 años de edad), los jóvenes (por ejemplo, <5 años de edad), los pacientes hospitalizados, los trabajadores del cuidado de la salud, el personal del servicio armado y del ejército, las mujeres embarazadas, los crónicamente enfermos, o los pacientes inmunodeficientes. Sin embargo, las composiciones inmunogénicas no son adecuadas exclusivamente para estos grupos, y se pueden utilizar más generalmente en una población.
Las composiciones inmunogénicas dadas a conocer en la presente, que incluyen uno o más antígenos, o que se utilizan en conjunto con uno o más antígenos, se pueden administrar a los pacientes sustancialmente al mismo tiempo que (por ejemplo, durante la misma consulta o cita médica con un profesional del cuidado de la salud o en un centro de vacunación) otras vacunas, por ejemplo, sustancialmente al mismo tiempo que una vacuna de sarampión, una vacuna de paperas, una vacuna de rubéola, una vacuna de MMR, una vacuna de varicela, una vacuna de MMRV, una vacuna de difteria, una vacuna de tétanos, una vacuna de tosferina, una vacuna de DTP, una vacuna de H. influenzae tipo b conjugada, una vacuna de poliovirus inactivado, una vacuna de virus de hepatitis B, una vacuna de conjugado meningocócico (tal como una vacuna de A C W135 Y tetravalente), una vacuna de virus sincicial respiratorio, etc.
Compuestos de la fórmula (I) formulados con adyuvantes que contienen aluminio En ciertas modalidades, cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se combina con un adyuvante que contiene aluminio y una cantidad efectiva de uno o más antígenos, que da como resultado una composición inmunogénica. En ciertas modalidades de estas composiciones inmunogénicas, el compuesto de la fórmula (I) se enlaza al adyuvante que contiene aluminio. En estas composiciones inmunogénicas, el antígeno es cualquier antígeno proporcionado en la presente. En estas composiciones inmunogénicas, el antígeno y el compuesto de la fórmula (I), un agonista de TLR2, se co-suministran a un sitio deseado.
En ciertas modalidades de la composición inmunogénica, el enlace de un compuesto de la fórmula (I) con un adyuvante que contiene aluminio no interfiere con el enlace del antígeno al adyuvante que contiene aluminio.
En ciertas modalidades, estas composiciones inmunogénicas son útiles como vacunas. En ciertas modalidades, estas vacunas son profilácticas (es decir, para prevenir la infección), mientras que en otras modalidades, estas vacunas son terapéuticas (es decir, para tratar la infección).
Los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos, son agonistas de TLR2 y son potenciadores inmunitarios que imparten un efecto inmunoestimulante después de su administración cuando se comparan con las formulaciones ínmunogénicas que no contienen los compuestos de la fórmula (I). En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) imparten un efecto inmunoestimulante después de su administración cuando se incluyen en una composición inmunogénica que tiene uno o más agentes inmuno-reguladores, mientras que en otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) imparten un efecto inmunoestimulante después de su administración cuando se incluyen en una composición inmunogénica sin la presencia de otros agentes inmuno-reguladores.
En ciertas modalidades, estas composiciones ínmunogénicas potencian la respuesta inmunitaria a través de la retención del compuesto de la fórmula (I) en el sitio de la inyección.
En ciertas modalidades, estas composiciones ínmunogénicas incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como, pero no limitándose a, proteínas, polisacárídos, ácidos poliláctícos, ácidos polig licólicos , aminoácidos polimérícos, copolímeros de aminoácidos, sacarosa, trehalosa, lactosa, agregados de lípídos (tales como gotítas de aceite o liposomas), y partículas de virus inactivos. Las composiciones ínmunogénicas típicamente también contienen diluyentes, tales como agua, solución salina, y glicerol, y opcionalmente contienen otros excipientes, tales como agentes humectantes o emulsionantes, y sustancias reguladoras del pH. En ciertas modalidades, estas composiciones Ínmunogénicas incluyen uno o más adyuvantes adicionales proporcionados en la presente.
EJ EM PLOS Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, y la preparación de estos compuestos.
S íntes is de los Com puestos de Partida Preparación del ácido (5R, 9R)-9-(dodecanoiloxi)- 1-(9H-fluoren-9-il)- 3. 12-dioxo-2. 1 1-dioxa- 7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6) Paso 1 : 2-(((9H-fluoren-9-H)-metoxi)-carbonil-amino)-3-mercapto-propanoato de (R)-terbutilo (8) Una solución de (/V-Fmoc-Cys-OfBu)2 (7, 1 equivalente) , N Et3 (3 equivalentes) , y DTE ( ,4-d i ti oeri trito 1 , 2.5 equivalentes) en dicloro- metano (DCM) (0.1 M) se agitó a temperatura ambiente hasta la reducción completa (1.5 horas). La mezcla de reacción se diluyó en dicloro-metano, se lavó tres veces con ácido cítrico al 5 por ciento, dos veces con agua, y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 30 por ciento de EtOAc/Hexano, para dar el producto del título como un aceite viscoso incoloro.
Paso 2: 2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-dihidroxi-tiopropiD-propanoato de (R)-terbutilo (10) Una solución del (2S)-(+)-glicidil-4-nitro-benzoato (9, 1.1 equivalentes), y NaOH 1 M (1.1 equivalentes) en fBuOH (0.1 M) se agitó a temperatura ambiente hasta completar la hidrólisis del nitro-benzoato (30 minutos). A la mezcla resultante, se le introdujo una solución del 2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-mercapto-propanoato de (R)-terbutilo (8, 1 equivalente) en rBuOH (1 M). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, para remover el ÍBUOH y se disolvió en EtOAc. La solución de EtOAc se lavó tres veces con agua, y una vez con salmuera. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 90 por ciento de EtOAc/hexano, para dar el producto del título como un aceite viscoso incoloro.
Paso 3: Didodecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-terbutox¡-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo (11) Una solución del 2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-dihidroxi-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo (10, 1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M) se enfrió en un baño de hielo. Se le agregó piridina (3.7 equivalentes), seguida por cloruro de dodecanoílo (3.7 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, entonces se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano (DCM), se lavó con NH4CI acuoso saturado. La fase acuosa se retroextrajo con dicloro-metano (DCM). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, y la fase acuosa se retroextrajo con dicloro-metano (DCM). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBI FLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 30 por ciento de EtOAc/hexano, para dar el producto del título como un sólido blanco.
Paso 4: Ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3,12-dioxo-2.11-dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6) Una solución del didodecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-terbutoxi-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo (11) en ácido trifluoro-acético (TFA) al 40 por ciento en dicloro- metano (DCM) (0.3 M) se agitó a temperatura ambiente hasta terminar la desprotección del grupo terbutilo (2 horas). La mezcla de reacción se diluyó en metil-terbutil-éter (MTBE), se lavó tres veces con ácido cítrico 1M (ajustado a un pH de 3), y una vez con 1:2 de HCI 1N/ salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El sólido ceroso resultante se utilizó sin mayor purificación.
Síntesis de los Compuestos de Ejemplo Ejemplo 1 Síntesis de: Didodecanoato de (R)-3-((R)-2-amino-3-(1-(hidroxi- metil)-c¡clopropil-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2 -di-i lo Paso 1: Didodecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metox¡)-carbonil-amino)-3-(1 -(hidroxi-metil)-cicloDroDil-amino)-3-oxo-tioproDiD-Dropan-l ,2-di-ilo A una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3, 12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente), y HBTU (1.2 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.06 M), se le agregó DIEA (3.5 equivalentes), seguida por clorhidrato de (l-amino-ciclopropil)-metanol (1.2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 30 al 50 por ciento de EtOAc/hexano, para dar el didodecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonM-amino)-3-(1-(hidrox¡-metil)-ciclopropil-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2- di- i lo.
Paso 2: Didodecanoato de (R)-3-((R)-2-amino-3-(1-(hidroxi-metil)-cicloDroDil-amino)-3-oxo-tiODroDil)-DroDan-1 ,2-di-ilo A una solución del didodecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren- 9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-(1-(hidroxi-metil)-ciclopropil-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo (1 equivalente), se le agregó piperidina al 20 por ciento (50 equivalentes) en acetonitrilo. El gel resultante se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se sónico durante 3 minutos. Se agregó la mezcla a tolueno, y entonces se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando el 100 por ciento de EtOAc, y entonces del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el didodecanoato de (R)-3-((R)-2-amino-3-(1 -(hidroxi-metil)-ciclopropil-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo como un sólido grisáceo. 1H RMN (CDCI3): d 7.85 (br s, 1H), 5.11-5.18 (m, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.59 (q, 2H), 3.50 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.32 (q, 4H), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.19-1.35 (m, 32H), 0.90-0.94 (m, 2H), 0.88 (t, 6H), 0.79-0.83 (m, 2H). LRMS [M + H] = 629.5.
Ejemplo 2 Síntesis de: Ácido 3-((f?)-2-amino-3-((f?)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)- tiopropil)-propanamido)-propil-fosfónico Paso 1: 3-azido-propH-fosfonato de dietilo A una solución del 3-bromo-propil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en EtOH (2 M), se le agregó azida de sodio (5 equivalentes) en agua (4 M). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla entonces se diluyó con agua, y se extrajo con dicloro-metano (DCM) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 80 al 100 por ciento de EtOAc/hexano, para dar el producto como un aceite incoloro.
Paso 2: 3-amino-propH-fosfonato de dietilo 3-azido-propil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) se disolvió en EtOH (0.1 M). Se agregó Pd(OH)2 (0.02 equivalentes) a la reacción. Se introdujo el gas de hidrógeno por medio de un globo y la reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente, y se filtró a través de Celite, y se lavó con metanol. El solvente se removió al vacío y el material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol en dicloro-metano (DCM) con NH3 al 0.5 por ciento en metanol, para dar el producto como un aceite incoloro.
Paso 3: Dietil-éster de 3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-tiopropil)-propanamidol-propil-fosforilo A una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3, 12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1M), se le agregaron 3-amino-propil-fosfonato de dietilo (1.3 equivalentes), DIEA (2.5 equivalentes), y HBTU (1.2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 70 al 100 por ciento de EtOAc/hexano, para dar el producto.
Paso 4: Dietil-éster de 3-((R)-2-amino-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-tiopropil)-propanamido)-propil-fosforilo A una solución del dietil-éster de 3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-tiopropil)- propanamido)-propil-fosforilo (1 equivalente), se le agregó piperidina al 20 por ciento (50 equivalentes) en acetonitrilo. La mezcla resultante se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se sonicó durante 3 minutos. A la mezcla se le agregó tolueno, y entonces se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando el 100 por ciento de EtOAc, y luego del 0 al 10 por ciento de MeOH/dicloro-metano, para dar el producto como un aceite amarillento.
Paso 5: Ácido 3-((R)-2-amino-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-t iooropH)-p ropa nam ido) -propil-fos fónico A una solución del dietil-éster de 3-((R)-2-amino-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxl)-tiopropil)propanamido)propil-fosforilo (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregó bromuro de trimetil-sililo (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 40 al 100 por ciento de MeCN/NH4Ac 10 mM (95:5) en NH4Ac 10mM (pH de 9), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO cf-6): d 8.51 (t, 1H), 5.10-5.17 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.86 (t, 1H), 3.08-3.24 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.83 (dd, 2H), 2.74 (dd, 1H), 2.23-2.31 (m, 4H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.44-1.58 (m, 6H), 1.13-1.32 (m, 32H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M + H] = 681.4.
Ejemplo 3 Síntesis de: Ácido (8R , 12R)-8-am ino-12-(dodecanoiloxi)-7 , 15-dioxo- 3, 1 -dioxa-1 O-tia-6-aza-hexacosil-fosfónico Paso 1: 2-(2-bromo-etoxi)-etH-fosfonato de dietilo El 1 -bromo-2-(2-bromo-etoxi)-etano (1.0 equivalentes) se mezcló con fosfato de trietilo (1 equivalente), entonces se calentó a 160°C durante 20 minutos mediante microondas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 70 al 100 por ciento de EtOAc/hexano, para dar el producto como un aceite incoloro.
Paso 2: 2-(2-azido-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo A una solución del 2-(2-bromo-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en EtOH (0.3 M), se le agregó azida de sodio (5 equivalentes) en agua (2 M). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla entonces se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 5 por ciento, NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 80 al 100 por ciento de EtOAc/hexano, para dar el producto como un aceite incoloro.
Paso 3: 2-(2-amino-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo El 2-(2-azído-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) se disolvió en EtOH (0.1 ). Se agregó Pd(OH)2 (0.05 equivalentes) a la reacción. Se introdujo el gas de hidrógeno por medio de un globo, y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con metanol. El solvente se removió al vacío y el material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol/ dicloro-metano con NH3 al 2 por ciento en metanol, para dar el producto como un aceite incoloro.
Paso 4: Dietil-éster de (8R.12R)-8-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-12-(dodecanoiloxi)-7, 15-dioxo-3, 14-dioxa-10-tia-6-aza-hexacosil-fosforilo A una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3, 12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1M), se le agregaron 2-(2-amino-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1.3 equivalentes), DIEA (2.5 equivalentes), y HBTU (1.2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 50 al 100 por ciento de EtOAc/ hexano, para dar el producto.
Paso 5: Dietil-éster de ((8R.12R)-8-amino-12-(dodecanoiloxi)-7, 15-dioxo-3, 14-dioxa-10-tia-6-aza-hexacos¡l-fosforilo A una solución del dietil-éster de (8R, 12R)-8-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-12-(dodecanoiloxi)-7, 15-dioxo-3, 14-dioxa-10-tia-6-aza-hexacosil-fosforilo (1 equivalente), se le agregó piperidina al 20 por ciento (50 equivalentes) en acetonitrilo. La mezcla resultante se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se sónico durante 3 minutos. A la mezcla se le agregó tolueno, y entonces se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando el 100 por ciento de EtOAc, y luego del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto.
Paso 6: Ácido (8R.12R)-8-amino-12-(dodecanoiloxi)-7,15-dioxo-3, 14-dioxa-10-tia-6-aza-hexacosil-fosfónico A una solución del dietil-éster de (8R, 12R)-8-amino-12- (dodecanoiloxi)-7, 15-dioxo-3, 14-dioxa-10-t¡a-6-aza-hexacosil-fosforilo (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregó bromuro de trimetil-sililo (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 40 al 100 por ciento de MeCN/NH4Ac 10 mM (95:5) en NH Ac 10 mM (pH de 9), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO d-6): d 9.16 (br s, 1H), 5.09 (br, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.44-3.70 (m, 3H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.61-2.76 (m, 2H), 2.22-2.23 (m, 4H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 4H), 1.15-1.34 (m, 32H), 0.86 (t, 6H). LRMS [M + H] = 711.4.
Ejemplo 4 Síntesis de: Ácido (12R, 16R)-12-am¡no-16-(dodecanoiloxi)-1 , 1 - difluoro-11.19-dioxo-4,7,18-trioxa- 4-tia-10-aza-triacontil-fosfónico Paso 1: 1.1-difluoro-3-(2-(2-vodo-etoxi)-etoxi)-propil-fosfonato de dietilo A una solución de di-isopropil-amina (1.6 equivalentes) en tetrahidrofurano (THF) (1.28 M) se le agregó lentamente n-butil-litio (1.5 M en ciclohexano, 1.5 equivalentes) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 40 minutos. La mezcla entonces se enfrió a -78°C, y se le agregó difluoro-metil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en HMPA (2.1 M) lentamente a la solución. Entonces la mezcla se agitó a -78°C durante 40 minutos, y a la solución resultante se le agregó rápidamente una solución enfriada de 1,2-bis-(2-yodo-etoxi)-etano (12.8 M en tetrahidrofurano, 4 equivalentes). Después de 1.5 horas, la reacción se apagó vertiendo en una solución saturada de NH CI. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 10 al 100 por ciento de EtOAc/hexano, para dar el producto como un aceite color amarillo.
Paso 2: 3-(2-(2-azido-etoxi)-etoxi)-1 ,1-difluoro-propil-fosfonato de dietilo A una solución del ,1 -difluoro-3-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-propil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (0.5 M), se le agregó azida de sodio (3 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. Las fases acuosas se retroextrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 10 al 50 por ciento de EtOAC/ hexano, para dar el producto como un aceite amarillento. Paso 3: Clorhidrato de 3-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-1 , 1 -difluoro-propil-fosfonato de dietilo A una solución del 3-(2-(2-azido-etoxi)-etox¡)-1 , 1-difluoro-propil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en una solución de EtOH (2 M), se le agregaron hidróxido de paladio (0.05 equivalentes), y HCI 2M en éter (1.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante la noche. El paladio se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla cruda se utilizó para la siguiente reacción sin mayor purificación.
Paso 4: (12R.16R)-12-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-16-(dodecanoiloxi)-1 , 1 -difluoro-11 , 19-dioxo-4.7, 18-trioxa-14-tia-10-aza-tri acó ntil-fosfo nato de dietilo A una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoilox¡)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3, 12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1M), se le agregaron clorhidrato de 3-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-1 , 1 -diflu oro-pro pil-fosfonato de dietilo (1.3 equivalentes), DIEA (3.5 equivalentes), y HBTU (1.2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 30 al 80 por ciento de EtOAc/ hexano, para dar el producto.
Paso 5: (12R.16R)-12-amino-16-(dodecanoiloxi)-1.1-difluoro-11, 19-dioxo-4.7.18-trioxa-14-tia-10-aza-triacontil-fosfonato de dietilo A una solución del (12R,16R)-12-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-16-(dodecanoilox¡)-1 , 1 -difluoro-11 , 19-dioxo-4,7, 18-tr¡ oxa- 1 -ti a- 10-aza-triacontil-fosfonato de dietilo (1 equivalente), se le agregó piperidina al 20 por ciento (50 equivalentes) en acetonitrilo La mezcla resultante se agitó a 25°C hasta que desapareció el material de partida. A la mezcla se le agregó tolueno, y entonces se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando el 100 por ciento de EtOAc, y luego del 0 al 10 por ciento de MeOH/dicloro-metano, para dar el producto como un aceite incoloro.
Paso 6: Ácido (12R, 16R)-12-amino-16-(dodecanoiloxi)-1 , 1 -difluoro-11 , 19-dioxo-4, 7, 18-trioxa-14-tia-10-aza-triacontil-fosfónico A una solución del (12R, 16R)-12-amino-16-(dodecanoiloxi)-1 , 1 -difluoro-11 ,19-dioxo-4,7, 18-trioxa-14-ti a- 10-aza-triacontil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en dicloro-metano (DC ) (0.1 M), se le agregó bromuro de tri m eti l-si I i I o (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 40 al 100 por ciento de MeCN/ NH4Ac 10 mM (95:5) en NH4Ac 10 mM (pH de 9), para dar el ácido (12R,16R)-12-amino-16-(dodecanoiloxi)-1 ,1 -difluoro-11 ,19-dioxo-4,7,18-trioxa-14-tia-10-aza-triacontil-fosfónico. 1H RMN (CDCI3): d 8.47 (br s, 1H), 5.10-5.23 (m, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), .12 (dd, 1H), 3.68-3.86 (m, 2H), 3.44-3.68 (m, 6H), 3.20-3.36 (m, 1H), 2.96-3.16 (m, 2H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.21-2.38 (m, 4H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.52-1.65 (m, 4H), 1.36-1.15 (m, 32H), 0.87 (t, 6H). LRMS [M + H] = 805.5.
Ejemplo 5 Ácido (11 R,15R)-11 -amino-15-(dodecanoiloxi)-10.18-dioxo-3.6.17- trioxa-13-tia-9-aza-nonacosil-fosfónico Paso 1: 2-(2-(2-vodo-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo El 1 ,2-bis-(2-yodo-etoxi)-etano (1.0 equivalentes) se mezcló con fosfato de trietilo (1 equivalente), y entonces se calentó a 160°C durante 20 minutos mediante microondas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 85 al 100 por ciento de EtOAc/hexano, para dar el 2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo como un aceite incoloro.
Paso 2: 2-(2-(2-azido-etoxi)-etoxi)-etH-fosfonato de dietilo A una solución del 2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en EtOH (0.2 M), se le agregó azida de sodio (5 equivalentes) en agua (1.4 M). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla entonces se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 5 por ciento de metanol/ dicloro-metano (DCM), para dar el 2-(2-(2-azido-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo como un aceite incoloro.
Paso 3: 2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo El 2-(2-(2-azido-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) se disolvió en EtOH (0.1 M). Se agregó Pd(OH)2 (0.05 equivalentes) a la reacción. Se introdujo el gas de hidrógeno por medio de un globo; y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con metanol. El solvente se removió al vacío, y el material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM) con NH3 al 0.5 por ciento, para dar el 2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo como un aceite incoloro.
Paso 4: Dietil-éster de (11 R.15R)-11 -(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-15-(dodecanoiloxi)-10, 18-dioxo-3.6, 17-trioxa-13-tia-9-az a-non acosil-fosfori lo A una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3,12-dioxo-2,11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1M), se le agregaron 2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1.3 equivalentes), DIEA (2.5 equivalentes), y HBTU (1.2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 70 al 100 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el dietil-éster de (11 R,15R)-11-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-am¡no)-15-(dodecanoiloxi)-l 0, 18-dioxo-3,6, 17-trioxa-13-tia-9-aza-nonacosil-fosforilo.
Paso 5: Dietil-éster de (11 R, 15R)-11 -amino-15-(dodecanoiloxi)-10.18-dioxo-3.6, 17-trioxa-13-tia-9-aza-nonacosil-fosforilo A una solución del dietil-éster de (11 R,15R)-11 -(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-15-(dodecanoiloxi)-10, 18-dioxo-3,6, 17-trioxa-13-tia-9-aza-nonacosil-fosforilo (1 equivalente), se le agregó piperidina al 20 por ciento (50 equivalentes) en acetonitrilo. La mezcla resultante se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se sónico durante 3 minutos. A la mezcla se le agregó tolueno, y entonces se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando el 100 por ciento de EA, seguida por el 0 al 10 por ciento de metanol en dicloro-metano, para dar el dietil-éster de (11R,15R)-11 -amino-15-(dodecanoiloxi)-10, 18-dioxo-3,6,17-trioxa-13-tia-9-aza-nonacosil-fosforilo.
Paso 6: Ácido (11 R.15R)-11 -amino-15-(dodecanoiloxi)-10, 18- dioxo-3,6, 17-trioxa-13-tia-9-aza-nonacosil-fosfónico A una solución del dietil-éster de (11 R, 15R)-11 -amino-15-(dodecanoilox¡)-10, 18-dioxo-3,6, 17-trioxa-13-tia-9-aza-nonacos¡l-fosforilo (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregó bromuro de tri metí I -si I i I o (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 40 al 100 por ciento de MeCN/NH4OAc 10 mM (95:5) en NH4OAc 10 mM (pH de 9), para dar el ácido (11 R, 15R)-11 -amino-15-(dodecanoilox¡)-10, 18-dioxo-3,6, 17-trioxa-13-tia-9-aza-nonacosil-fosfónico como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO d-6): d 8.70 (br t, 1H), 5.05-5.14 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.20-3.69 (m, 8H), 3.04-3.13 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 4H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 4H), 1.15-1.32 (m, 32H), 0.84 (t, 6H). LRMS [M + H] = 755.5.
Ejemplo 6 Didodecanoato de (R)-3-f(R)-2-amino-3-oxo-3-(2-(piridin-3-il)-etil- amino)-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo Paso 1: Didodecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metox¡)-carbonil-amino)-3-oxo-3-(2-oiridin-3-il)-etil-amino)-tiopropil)-propan- 1.2-di-ilo Una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3,12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente), y HBTU (1.2 equivalentes) se agitó en dicloro-metano (DCM) seco (0.1 M) a temperatura ambiente. Se agregó 3-(2-amlno-etil)-piridina (1.2 equivalentes), seguida entonces por di-isopropil-etil-amina (2.0 equivalentes), y la reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se cargó entonces directamente sobre una columna de sílice y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 100 por ciento de hexanos, del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos, y el 100 por ciento de EtOAc, para dar el didodecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metox¡)-carbonil-amino)-3-oxo-3-(2-pirid¡n-3-il)-etil-amino)-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo. Paso 2: Didodecanoato de (R)-3-((R)-2-amino-3-oxo-3-(2-(piridin-3-il)-etH-amino)-tioprooH)-propan-1 ,2-di-ilo Una solución del didodecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren- 9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-oxo-3-(2-piridin-3-il)-etil-amino)-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo en acetonitrilo (0.1M) se agitó a temperatura ambiente. Entonces se agregó piperidina (concentración final del 20 por ciento), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después de la concentración, la mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en un sistema ISCO COMBIFLASH® utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol/ dicloro-metano (se monitoreó mediante teñido con ninhidrina), para proporcionar el didodecanoato de (R)-3-((R)-2-amino-3-oxo-3-(2-(piridin-3-il)-etil-amino)-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo. 1H RMN (CDCI3): d 8.49 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.36-4.40 (dd, 1H), 4.11-4.19 (dd, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.29-2.38 (q, 4H), 1.60-1.71 (m, 4H), 1.21-1.34 (m, 32H), 0.88 (t, 6H). LRMS [M + H] = 664.5.
Ejemplo 7 Didodecanoato de (R)-3-((R)-2-amino-3-(5-amino-pentil-am¡no)-3- oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo Paso 1: Didodecanoato de (12R.16R)-12-(((9H-fluoren-9-¡D-metoxi)-carbonil-amino)-1-(9H-fluoren-9-il)-3.11 -dioxo-2-oxa-14-tia-4.10-diaza-heptadecan-16.17-di-ilo Una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3, 12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente), y HBTU (1.2 equivalentes) se agitó en dicloro- metano (DCM) seco (0.1 M) a temperatura ambiente. Se agregó clorhidrato de Fmoc-1 ,5-diamino-pentano (1.2 equivalentes), seguido entonces por di-isopropil-etil-amina (2.0 equivalentes), y la reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se cargó entonces directamente sobre una columna de sílice, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 100 por ciento de hexanos, del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos, y el 100 por ciento de EtOAc, para dar el didodecanoato de (12R,16R)-12-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-1-(9H-fluoren-9-M)-3,11-dioxo-2-oxa-14-t¡a-4,10-diaza-heptadecan-16, 17-di-ilo.
Paso 2: Didodecanoato de (R)-3-((R)-2-amino-3-(5-amino-pentil-amino)-3-oxo-tiopropil)-proDan~1 ,2-di-ilo Una solución del didodecanoato de (12R,16R)-12-(((9H-fluoren- 9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-1 - (9H-fluoren-9-il)-3, 11 -dioxo-2-oxa-14-tia-4, 10-diaza-heptadecan-16, 17-di-ilo en acetonitrilo (0.1M) se agitó a temperatura ambiente. Entonces se agregó piperidina (concentración final del 20 por ciento), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después de la concentración, el producto se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en un sistema ISCO COMBIFLASH® utilizando un gradiente del 0 al 20 por ciento de metanol (NH3 al 1 por ciento)/dicloro-metano (DCM), para dar el didodecanoato de (R)-3-((R)-2-amino-3-(5-amino-pentil-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo. H RMN (DMSO d-6): d L? ? 111?..5.09 (m, 1H), 4.26-4.32 (dd, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.24-3.36 (m, 8H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.74 (t, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.29-2.34 (q, 4H), 1.48-1.54 (m, 4H), 1.32-1.40 (m, 4H), 1.21-1.34 (m, 32H), 0.88 (t, 6H). LRMS [M + H] = 645.1.
Ejemplo 8 (Didodecanoato de (2R,6R)-6,20-diamino-7-oxo-12,17-dioxa-4-tia-8-aza-icosan-1 ,2-di-ilo Paso 1: Didodecanoato de (19R,23R)-19-(((9H-f!uoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3, 18-dioxo-2, 8.13-trioxa-21-tia-4.17-diaza-tetracosan-23,24-di-ilo Una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3,12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente), y HBTU (1.2 equivalentes) se agitó en dicloro-metano (DCM) seco (0.1 M) a temperatura ambiente. Se agregó clorhidrato de 1 -(Fmoc-amino)-4,9-d¡oxa-12-dodecanamina (1.2 equivalentes), seguido entonces por di-isopropil-etil-amina (2.0 equivalentes), y la reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se cargó entonces directamente sobre una columna de sílice, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 100 por ciento de hexanos, del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos, y el 100 por ciento de EtOAc, para dar el didodecanoato de (19R,23R)-19-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,18-dioxo-2,8, 13-trioxa-21 -tia-4, 17-diaza-tetracosan-23,24-di-ilo.
Paso 2: Didodecanoato de (R)-3-((R)-2-amino-3-(5-amino-pentil-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo Una solución del didodecanoato de (19R,23R)-19-(((9H-fluoren- 9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,18-dioxo-2,8,13-trioxa-21-tia-4,17-diaza-tetracosan-23,24-di-ilo en acetonitrilo (0.1M) se agitó a temperatura ambiente. Entonces se agregó piperidina (concentración final del 20 por ciento), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después de la concentración, el producto se purificó mediante HPLC desencadenada por la masa, utilizando un gradiente del 50 al 100 por ciento de MeCN en H20 (ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento), para dar el didodecanoato de (R)-3-((R)-2-amino-3-(5-amino-pentil-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo). 1H RMN (DMSO d-6):.08.49 (t, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.26-4.32 (dd, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.32-3.41 (m, 7H), 3.20 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.82 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.29-2.34 (q, 4H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 8H), 1.21-1.34 (m, 32H), 1.18-1.21 (t, 2H), 0.88 (t, 6H). LRMS [M + H] = 747.1.
Ejemplo 9 Didodecanoato de (20R,24R)-2,20-diamino-1 -mercapto-3, 19-dioxo- 8,11 ,14-trioxa-22-tia-4,18-diaza-pentacosan-24,25-di-ilo Paso 1: Didodecanoato de (20R,24R)-20-(((9H-fluoren-9-il)- metoxi)-carbonil-am¡no)-2, 2-dimetil-4, 19-dioxo-3, 9, 14-trioxa-22-tia- 5, 18-diaza-pentacosan-24, 25-di-ilo Una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1 -(9H- fluoren-9-M)-3,12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente), y HBTU (1.2 equivalentes) se agitó en dicloro- metano (DCM) seco (0.1 M) a temperatura ambiente. Se agregó Boc- 1 -amino-4,7, 10-trioxa-13-tridecanamina (1.2 equivalentes), seguida entonces por di-isopropil-etil-amina (2.0 equivalentes), y la reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se cargó entonces directamente sobre una columna de sílice, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 100 por ciento de hexanos, del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos, y el 100 por ciento de EtOAc, para dar el didodecanoato de (20R,24R)-20-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-2,2-dimetil-4,19-dioxo-3,9,14-trioxa-22-tia-5,18-diaza-pentacosan-24,25-di-ilo.
Paso 2: Didodecanoato de (2R.6R)-6-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-20-amlno-7-oxo-12, 17-dioxa-4-tia-8-aza-icosan-1 ,2-di-ilo El didodecanoato de (20R,24R)-20-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-2,2-dimetil-4,19-dioxo-3,9,14-trioxa-22-tia-5,18-diaza-pentacosan-24,25-di-ilo se agitó en el 30 por ciento de ácido trifluoro-acético (TFA)/dicloro-metano (DCM) durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción entonces se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se lavó con ácido cítrico 1 M (pH de 3). Los orgánicos se secaron entonces sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron, para proporcionar el didodecanoato de (2R,6R)-6-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-20-amino-7-oxo-12, 17-dioxa-4-tia-8-aza-icosan-1 ,2-di-ilo.
Paso 3: Didodecanoato de (23R.27R)-23-(((9H-fluoren-9-iD-metoxi)-carbonil-amino)-1-(9H-fluoren-9-in-3.6.22-trioxo-5-(tritil-tio-metil)-2.11,14.17-tetraoxa-25-tia-4.7,21 -triaza-octacosan-27 ,28-di-ilo Una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)- -(9H-fluoren-9-il)-3, 12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente), y HBTU (1.2 equivalentes) se agitó en dicloro-metano (DCM) seco (0.1 M) a temperatura ambiente. Se agregó Fmoc-Cys(Trt)-OH (1.2 equivalentes), seguido entonces por di-isopropil-etil-amina (2.0 equivalentes), y la reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se cargó entonces directamente sobre una columna de sílice, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 100 por ciento de hexanos, del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos, y el 100 por ciento de EtOAc, para dar el didodecanoato de (23R,27R)-23-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,6,22-trioxo-5-(tritil-tiometil)-2,11 ,14,17-tetraoxa-25-tia-4,7,21 -triaza-octacosan-27,28-di-ilo.
Paso 4: Didodecanoato de (22R.26R)-4,22-diamino-5.21 -dioxo- 1.1.1-trifenil-10, 13.16-trioxa-2.24-ditia-6.20-diaza-heDtacosan-26.27-di-ilo Una solución del didodecanoato de (23R,27R)-23-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,6,22-trioxo-5-(trit¡l-tiometil)-2,11,14,17-tetraoxa-25-tia-4,7,21 -triaza-octacosan-27,28-d¡-ilo en acetonitrilo (0.1M) se agitó a temperatura ambiente. Entonces se agregó piperidina (concentración final del 20 por ciento), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después de la concentración, el producto se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en un sistema ISCO COMBIFLASH® utilizando un gradiente inicial del 0 al 100 por ciento de EtOAc, entonces del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el didodecanoato de (22R,26R)-4,22-diamino-5,21 -dioxo-1 ,1 ,1-trifenil-10,13,16-trioxa-2,24-ditia-6,20-diaza-heptacosan-26,27-di-ilo.
Paso 5: Didodecanoato de (20R.24R)-2.20-diamino-1 -mercaoto- 3, 19-dioxo-8.11.14-trioxa-22-tia-4, 18-diaza-pentacosan-24,25-di-ilo El didodecanoato de (22R,26R)-4,22-diamino-5,21 -dioxo-1 , 1 , 1 -trifenil-10,13,16-trioxa-2,24-ditia-6,20-diaza-heptacosan-26,27-di-ilo se agitó en ácido trifluoro-acético (0.1 M) que contenía tri-isopropil-silano al 5 por ciento a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en un sistema ISCO COMBIFLASH® utilizando un gradiente del 0 al 20 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM) para dar el didodecanoato de (20R,24R)-2,20-diamino-1-mercapto-3,19-dioxo-8,11 ,14-trioxa-22-tia-4,18-diaza-pentacosan-24,25-di-ilo. H RMN (DMSO cf-6): 5. 8.51 (t, 1H), 8.49 (t, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.26-4.32 (dd, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.86 (q, 2H), 3.46-3.52 (m, 8H), 3.40 (t, 4H), 3.35 (br s, 4H), 3.12-3.25 (m, 4H), 2.82-2.94 (m, 6H), 2.72-2.79 (dd, 1H), 2.29-2.34 (q, 4H), 1.68-1.72 (q, 4H), 1.49-1.52 (m, 4H), 1.21-1.34 (m, 32H), 0.86 (t, 6H). LRMS [M + H] = 866.3.
Ejemplo 10 Ácido (4R.7S OR ^R O-amino^-carbamoil^-etil-^- fhexadeciloxO-e.g-dioxo-ie-oxa-l 2-tia-5,8-diaza-dotriacontan-1 -o ico Paso 1: Trifluoro-metan-sulfonato de (R)-2,3-bis-(hexadeciloxi)- pro pilo A una solución del (S)-2,3-bis-(hexadeciloxi)-propan-1 -ol (1 equivalente), y piridina (4 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M) a 0°C, se le agregó Tf20 (2 equivalentes). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se apagó con H20. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, y la fase acuosa se retroextrajo con dicloro-metano (DCM). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el trifluoro-metan-sulfonato de (R)-2,3-bis-(hexadeciloxi)-propilo como un aceite incoloro.
Paso 2: 1 -(9H-fluoren-9-il)-9-(hexadeciloxi)-3-oxo-2.11-d¡oxa-7-tia-4-aza-heptacosan-5-carboxilato de (5R,9R)-terbutilo Una mezcla del trifluoro-metan-sulfonato de (R)-2,3-bis-(hexadeciloxi)-propilo (1 equivalente), 2-(((9H-fluoren-9-il)-metox¡)-carbonil-amino)-3-mercapto-propanoato de (R)-terbutilo (8, 2 equivalentes), y K2C03 (1 equivalente) en EtOH (0.1 M), se agitó durante 30 minutos a 60°C. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con dicloro-metano (DCM). El filtrado se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 20 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el 1- (9H-fluoren-9-il)-9-(hexadeciloxi)-3-oxo-2,11-dioxa-7-tia-4-aza-heptacosan-5-carboxilato de (5R ,9R)-terbutilo como un aceite incoloro.
Paso 3: Ácido (5R.9R)-1 -(9H-fluoren-9-il)-9-(hexadec¡lox¡)-3-oxo-2, 11-dioxa-7-tia-4-aza-heDtacosan-5-carboxílico Una solución del 1 -(9H-fluoren-9-il)-9-(hexadeciloxi)-3-oxo-2,11 -dioxa-7-tia-4-aza-heptacosan-5-carboxilato de (5R,9R)-terbutilo en ácido trifluoro-acético (TFA) al 40 por ciento en dicloro-metano (DCM) (0.3 M), se agitó a temperatura ambiente hasta la desprotección completa del grupo terbutilo (2 horas). La mezcla de reacción se diluyó en metil-terbutil-éter (MTBE), se lavó tres veces con ácido cítrico 1 M (pH de 3), y una vez con 1:2 de HCI (3 M)/salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El sólido ceroso resultante se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 4: 10-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-4-carbamoil-7-etil-14-(hexadeciloxi)-6.9-dioxo-16-oxa-12-tia-5,8-diaza-dotriacontan-1-oato de (4R.7S.10R.14R)-bencilo Una solución del ácido (5R,9R)-1 -(9H-fluoren-9-il)-9-(hexadeciloxi)-3-oxo-2, 1 -d i oxa-7-tia-4-aza-hepta cosan -5-carbox Mico (1 equivalente) y HBTU (1.2 equivalentes) se agitó en dicloro-metano (DCM) seco (0.1 M) a temperatura ambiente. Se agregó clorhidrato de 5-amino-4-((S)-2-amino-butanamido)-5-oxopentanoato de (R)-bencílo (1.2 equivalentes), seguido entonces por di-isopropil-etil-amina (2.0 equivalentes), y la reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se cargó entonces directamente sobre una columna de sílice, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 100 por ciento de hexanos, del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos, y el 100 por ciento de EtOAc, para dar el 10-(((9H-fluoren-9-il)-metox¡)-carbonil-amino)-4-carbamoil-7-etil-14-(hexadeciloxi)-6,9-dioxo-16-oxa-12-tia-5,8-diaza-dotriacontan-1-oato de (4R,7S,10R,14R)-bencilo.
Paso 5: Ácido (4R.7S.10R.14R)-10-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonH-amino)-4-carbamoil-7-etil-14-(hexadeciioxi)-6,9-dioxo-16-oxa-12-tia-5, 8-diaza-dotriacontan-1 -o ico Una mezcla del 10-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-am¡no)-4-carbamoil-7-etil-14-(hexadec¡loxi)-6,9-dioxo- 6-oxa-12-tia-5,8-diaza-dotriacontan-1-oato) de (4R,7S,10R, 14R)-bencilo, y Pd(OH)2 (1.2 equivalentes) en EtOH (0.1 M) se agitó durante la noche a 25°C bajo H2 (1 atmósfera). La mezcla de reacción se filtró y se lavó con dicloro-metano (DCM). El filtrado se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el ácido (4R,7S,10R,14R)-10-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-4-carbamoil-7-etil-14-(hexadeciloxi)-6,9-dioxo-16-oxa-12-tia-5,8-diaza-dotriacontan-1 -oico como un sólido blanco.
Paso 6: Ácido (4R.7S.10R.14R)-10-amino-4-carbamoil-7-etil-14- (hexadeciloxi)-6, 9-dioxo-16-oxa-12-tia-5,8-diaza-dotriacontan-1-oico Una solución del ácido (4R,7S,10R,14R)-10-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-4-carbamoil-7-etil-1 -(hexadeciloxi)-6,9-dioxo-16-oxa-12-tia-5,8-diaza-dotriacontan-1 -o ico en acetonitrilo (0.1M) se agitó a temperatura ambiente. Entonces se agregó piperidina (concentración final del 20 por ciento), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después de la concentración, el producto se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en un sistema ISCO COMBIFLASH® utilizando un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el ácido (4R.7S. 0R, 14R)-10-amino-4-carbamoil-7-etil-14-(hexa-deciloxi)-6,9-dioxo-16-oxa-12-tia-5,8-diaza-dotriacontan-1 -o ico. H RMN (DMSO d-6): d 12.12 (br, s, 1H), 8.56(d, 1H), 8.14 (t, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.21-4.34 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 3H), 3.32-3.40 (m, 3H), 2.96 (dd, 1H), 2.66-2.78 (m, 4H), 2.19 (t, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 4H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 4H), 1.21-1.28 (m, 48H), 0.83-0.89 (m, 9H). LRMS [M + H] = 857.7.
Ejemplo 11 ?-????- -((f?)-2-amino-3-(1 -(hidroxi-metin-ciclopropil-amino)-3-oxo- tiopropil)-3-(hexadeciloxi)-propan-2-il)-dodecanamida Paso 1: (S)-1 -(terbu til-di meti l-sil iloxi)-3-(hexadeciloxi)-Dropan-2-ol Una solución del (f?)-3-(hexadeciloxi)-propano-1 ,2-diol (1 equivalente), TBD SCI (1.4 equivalentes), NEt3 (1.4 equivalentes), y DMAP (0.05 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.5 M), se agitó a 25°C durante la noche. La reacción se diluyó con dicloro-metano (DCM) y se apagó con H20 dos veces, y la fase acuosa se retroextrajo con dicloro-metano (DCM). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 20 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el (S)-1 -(terbutil-dimetil-sililoxi)-3-(hexa-deciloxi)-propan-2-ol como un aceite incoloro. Paso 2: Metan-sulfonato de (S)-1 -(terbutil-dimetil-sili¡oxi)-3-(hexa-deciloxi)-DroDan-2-ilo A una solución del (S)-1 -(terbutil-dimetil-s¡liloxi)-3-(hexa-deciloxi)-propan-2-ol (1 equivalente) en piridina (0.5 M) a 0°C, se le agregó MsCI (2 equivalentes). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se apagó con H20. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, y la fase acuosa se retroextrajo con dicloro-metano (DCM). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 15 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el metan-sulfonato de (S)-1-(terbutil-dimetil-sililoxi)-3-(hexadeciloxi)-propan-2-ilo como un aceite incoloro.
Paso 3: (R)-(2-azido-3-(hexadeciloxi)-oroDoxi)-(terbutil)-dimetil-silano Una mezcla del metan-sulfonato de (S)-1 -(terbutil-dimetil-s¡Mloxi)-3-(hexadeciloxi)-propan-2-ilo (1 equivalente), y NaN3 (5 equivalentes) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (0.5 M), se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con dicloro-metano (DCM). El filtrado se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 15 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el (R)-(2-azido-3-(hexadeciloxi)-propoxi)-(terbutil)-dimetil-silano como un aceite incoloro.
Paso 4: (S)-2-azido-3-(hexadeciloxi)-proDan-1 -ot Una solución del (R)-(2-azido-3-(hexadeciloxi)-propoxi)-(terbutil)-dimetil-silano (1 equivalente), y TBAF 1M (1.1 equivalentes) en tetrahidrofurano (THF) (0.2 M) se agitó a 25°C durante 20 minutos. La reacción se diluyó con Et20 y se lavó con NH4CI saturado, H20, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 30 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el (S)-2-azido-3-(hexadeciloxi)- propan-1-ol como un aceite incoloro.
Paso 5: Trifluoro-metan-sulfonato de (R)-2-azido-3-(hexadeciloxi)-propilo A una solución del (S)-2-azido-3-(hexadeciloxi)-propan-1 -ol (1 equivalente), y piridina (4 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M) a 0°C, se le agregó Tf20 (2 equivalentes). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y se apagó con H20. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, y la fase acuosa se retroextrajo con dicloro-metano (DCM). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el trifluoro-metan-sulfonato de (R)-2-azido-3-(hexadeciloxi)- ropilo.
Paso 6: 9-azido-1-(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2.11 -dioxa-7-tia-4-aza-heptacosan-5-carboxilato de (5R,9R)-terbutilo Una mezcla del trifluoro-metan-sulfonato de (R)-2-azido-3-(hexadeciloxi)-propilo (1 equivalente), 2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-mercapto-propanoato de (R)-terbutilo (8, 2 equivalentes), y K2C03 (1 equivalente) en EtOH (0.1 M), se agitó durante 30 minutos a 60°C. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con dicloro-metano (DCM). El filtrado se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 20 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el 9-azido-1-(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2,11-dioxa-7-tia-4-aza-heptacosan-5-carboxilato de (5R,9R)-terbutilo.
Paso 7: 9-dodecanamido-1-(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2, 11-dioxa-7-tia-4-aza-heDtacosan-5-carboxilato de (5R.9R)-terbutilo Una mezcla del 9-azido-1 -(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-heptacosan-5-carboxilato de (5R,9R)-terbutilo (1.0 equivalentes), Pd(OH)2 (0.5 equivalentes), cloruro de dodecanoílo (2.4 equivalentes), y DIEA (4.8 equivalentes) en EtOAc (0.01 M), se agitó bajo H2 (1 atmósfera) a 25°C durante la noche. La reacción se filtró y se lavó con dicloro-metano (DCM). El filtrado se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 20 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el 9-dodecanamido-1 -(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-heptacosan-5-carboxilato de (5R,9R)-terbutilo como un aceite incoloro.
Paso 8: Ácido (5R,9R)-9-dodecanamido-1 -(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-heDtacosan-5-carboxílico Una solución del 9-dodecanamido-1-(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2,11-dioxa-7-tia-4-aza-heptacosan-5-carboxilato de (5R,9R)-terbutilo en ácido trifluoro-acético (TFA) al 40 por ciento en dicloro-metano (DCM) (0.3 M), se agitó a temperatura ambiente hasta la desprotección completa del grupo terbutilo (2 horas). La mezcla de reacción se diluyó en metil-terbutil-éter (MTBE), se lavó tres veces con ácido cítrico 1 M (pH de 3), y una vez con 1:2 de HCI (3 M)/salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío, para dar el ácido (5R,9R)-9-dodecanamido-1 -(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2,11 -dioxa-7-tia-4-aza-heptacosan-5-carboxílico. Paso 9: (R)-3-((R)-2-dodecanamido-3-(hexadeciloxi)-tioprop¡l)-1 -(1 -(hidroxi-metil)-ciclopropil-amino)-1 -oxo-propan-2-il-carb amato de (9H-fluoren-9-il)-metilo A una solución del ácido (5R,9R)-9-dodecanamido-1 -(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2,11 -dioxa-7-tia-4-aza-heptacosan-5-carboxílico (1 equivalente), y HBTU (1.2 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.06 ), se le agregó DIEA (3.5 equivalentes), seguida por clorhidrato de (1 -amino-ciclopropil)-metanol (1.2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 30 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el (R)-3-((R)-2-dodecanamido-3-(hexa-deciloxi)-tiopropil)-1 - (1 -(hidroxi-metil)-ciclopropil-amino)-1 -oxo-propan-2-il-carbamato de (9H-fluoren-9-il)-metilo.
Paso 10: N-((R)-1 -((R)-2-amino-3-(1 -(hidroxi-metil)-cicloprooil-amino)-3-oxo-tiopropil)-3-(hexadeciloxi)-propan-2-H)-dodecanamida A una solución del (R)-3-((R)-2-dodecanamido-3-(hexadeciloxi)-tiopropil)-1 -(1 -(hidroxi-metil)-ciclopropil-amino)-1 -oxo-propan-2-?-carbamato de (9H-fluoren-9-M)-metilo (1 equivalente), se le agregó piperidina al 20 por ciento (50 equivalentes) en acetonitrilo. El gel resultante se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se sónico durante 3 minutos. La mezcla se agregó a tolueno, y entonces se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando el 100 por ciento de EtOAc, y entonces del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar la N-((R)-1 -((R)-2-amino-3-(1-(hidrox¡-metil)-ciclopropil-am¡no)-3-oxo-tio-propil)-3-(hexadeciloxi)-propan-2-il)-dodecanamida. H RMN (DMSO d-6): 5. 8.13 (s, 2H), 7.73 (d, 2H), 4.68 (t, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 5H), 3.20-3.24 (m, 1H), 2.59-2.74 (m, 4H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.05 (t, 2H), 1.42-1.50 (m, 4H), 1.21-1.28 (m, 40H), 0.85 (t, 6H), 0.67 (dd, 2H), 0.56 (dd, 2H). LRMS [M + H] = 670.6.
Ejemplo 12 Síntesis de: A/,A/ (ff)-3-((ff)-2-amino-3-(1-(hidroxi-metil)-ciclopropil- amino)-3-oxo-tiopropil) propan-1,2-di-M)-didodecanamida Paso 1: (N-Cbz-Cys-OtBu)? Una solución de (/V-H-Cys-OfBu)2 (1 equivalente), CbzCI (2.2 equivalentes), y DIEA (5 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se agitó a 25°C durante 2 horas. La reacción se diluyó con dicloro-metano (DCM), luego se lavó sucesivamente con HCI 1M, NaHC03 saturado, y salmuera. La fase orgánica entonces se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc/hexanos, para proporcionar el compuesto del título como una goma blanca.
Paso 2: 2-(benciloxi-carbonil-am¡no)-3-mercapto-Dropanoato de (R)-terbutilo Una solución de (A/-Cbz-Cys-OrBu)2 (1 equivalente), NEt3 (3 equivalentes), y DTE (1 ,4-ditioeritritol, 2.5 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reducción (1.5 horas). La mezcla de reacción entonces se diluyó en dicloro-metano (DCM), se lavó tres veces con ácido cítrico al 5 por ciento, dos veces con agua, y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro, y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 30 por ciento de EtOAc/hexanos, para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro.
Paso 3: 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((S)-2, 3-dihidroxi-tiopropiD-oropanoato de (R)-terbutilo Una solución del (2f?)-(-)-glicidil-4-nitro-benzoato (1.1 equivalentes), y NaOH 1M (1.1 equivalentes) en rBuOH (0.1 M) se agitó a temperatura ambiente hasta que se logró la hidrólisis completa del nitro-benzoato (30 minutos). A la mezcla resultante, se le introdujo una solución de 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-mercapto-propanoato de (R)-terbutilo (1 equivalente) en fBuOH (1 M). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, y se concentró al vacío, para remover el rBuOH; entonces el residuo resultante se disolvió en EtOAc. La solución de EtOAc se lavó tres veces con H20, y entonces una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y entonces se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COM Bl FLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 90 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro. Paso 4: 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((S)-2, 3-bis-(metil-sulfoniloxi)-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo Una solución del 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((S)-2,3-dihidroxi-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo (1 equivalente) se agitó en dicloro-metano (DCM) seco (0.1M) en un baño de hielo (0°C), bajo una atmósfera de N2. Entonces se agregó cuidadosamente piridina (8.0 equivalentes) a 0°C. Se agregaron cloruro de metan-sulfonilo (4.0 equivalentes), y D AP (0.1 equivalente), calentándose lentamente la reacción a temperatura ambiente, y entonces se agitó durante la noche. La mezcla de reacción cruda se cargó entonces directamente sobre una columna de sílice, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 100 por ciento de hexanos, del 0 al 20 por ciento de EtOAc/hexanos, del 20 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos, y el 100 por ciento de EtOAc, para proporcionar el compuesto del título como un aceite.
Paso 5: 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2.3-diazido-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo El 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((S)-2,3-b¡s-(metil-sulfoniloxi)-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo (1 equivalente) se agitó en N,N-dimetil-formamida (DMF) (0.05 M) a temperatura ambiente en un frasco de 40 mililitros. Entonces se agregó cuidadosamente NaN3 (8.0 equivalentes). El recipiente de reacción se cambió entonces a un baño de aceite, y se agitó a 50°C durante 16 horas abierto a la atmósfera. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con dicloro-metano (DCM). Los precipitados blancos se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 100 por ciento de hexanos, del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos, y el 100 por ciento de EtOAc, para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo.
Paso 6: 2-(bencHoxi-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-diamino-tioprop¡D-propanoato de (R)-terbutilo El 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-diazido-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo (1 equivalente) se agitó en EtOH seco, (0.05 M) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Entonces se agregó Pd(OH)2 (0.5 equivalentes) en una porción. La reacción se purgó, y entonces se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) durante 16 horas a temperatura ambiente. El material crudo entonces se filtró dos veces a través de Celite y algodón. Los orgánicos se concentraron y se utilizaron en el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 7: 9-dodecanamido-3, 12-dioxo-1 -fenil-2-oxa-7-tia-4, 11-diaza-tricosan-5-carboxilato de (5R,9R)-terbutilo El 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-diamino-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo (1 equivalente) se agitó en dicloro-metano (DCM) seco (0.1 M) en un baño de hielo (0°C). Se agregó piridina (3.7 equivalentes), seguida entonces por cloruro de lauroílo (3.7 equivalentes). La reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos, y entonces se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La reacción cruda se diluyó con dicloro-metano (DCM), luego se lavó con ácido cítrico al 5 por ciento, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y entonces se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 100 por ciento de hexanos, del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos, y el 100 por ciento de EtOAc, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Paso 8: Ácido (5R,9R)-9-dodecanamido-3.12-dioxo-1 -fenil-2-oxa- 7-tia-4, 11-diaza-tricosan-5-carboxílico El 9-dodecanam¡do-3, 12-dioxo-1 -fen¡l-2-oxa-7-tia-4, 11-d¡aza-tricosan-5-carboxilato de (5R,9R)-terbutilo se agitó en una solución del 30 por ciento de ácido trifluoro-acético (TFA)/dicloro-metano (DCM) (0.05 M) durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró entonces, y se diluyó con dicloro-metano (DCM). La fase orgánica se lavó una vez con ácido cítrico 1 M (pH de 3), entonces se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró, para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso que se utilizó sin mayor purificación.
Paso 9: (R)-3-((R)-2,3-didodecanamido-tiopropH)-1 -(1 -(hidroxi-metil)-ciclopropH-amino)-1 -oxo-proDan-2-il-carbamato de bencilo A una solución del ácido (5R,9R)-9-dodecanamido-3, 12-dioxo-1 -fenil-2-oxa-7-tia-4,11 -diaza-tricosan-5-carboxílico (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregaron clorhidrato de (1-amino-ciclopropil)-metanol (1.3 equivalentes), DIEA (2.5 equivalentes), y HBTU (1.2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se concentró y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc/hexanos, y entonces del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo.
Paso 10: N.N'-((R)-3-((R)-2-amino-3-(1 -(hidroxi-metil)-ciclopropH-amino)-3-oxo-tiopropil) p ropa n- 1 ,2-d¡-il)-didodeca na mida El (R)-3-((R)-2,3-didodecanamido-tiopropil)-1-(1-(hidroxi-rnetil)-ciclopropil-amino)-1 -oxo-propan-2-il-carbamato de bencilo (1 equivalente) se agitó en EtOH seco, (0.05 M) bajo N2 a temperatura ambiente. Entonces se agregó Pd(OH)2 (2.1 equivalentes) en una porción. La reacción se agitó luego bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) hasta que se observó la reducción completa. La reacción cruda se filtró dos veces a través de Celite y algodón, entonces los orgánicos se concentraron y se purificaron mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para proporcionar la /,?/'-((ft)-3-(( ?)-2-amino-3-(1 -(hidroxi-metil)-ciclopropil-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-il)-didodecanamida como un aceite. 1H RMN (CDCI3): d 8.02 (s, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.70 (t, 1H), 3.50-3.71 (m, 6H), 3.00-3.12 (m, 3H), 2.88-2.94 (m, 2H), 2.21 (t, 4H), 1.64 (t, 4H), 1.21-1.35 (m, 32H), 0.93 (m, 4H), 0.82 (t, 6H). LRMS [M + H] = 628.0.
Ejemplo 13 Síntesis de: Ácido (5S.8R, 12R)-8-amino-12-(dodecanoiloxi)-5-etil- 7,15-dioxo-3, 14-dioxa-10-tia-6-aza-hexacosan-1 -oico Paso 1 : 1 -hidroxi-butan-2-il-carbamato de (S)-terbutilo A una sol ución del (S)-2-amino-butan- 1 -ol (1 equivalente) en tetrahidrofurano (TH F) (0.26 M) a 0°C , se le agregaron carbonato de d iterbutilo ( 1 eq uivalente) , y trietil-ami na ( 1 eq uivalente). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se diluyó en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua (2 veces) , salm uera , se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró al vacío. El material se llevó hasta el siguiente paso sin mayor purificación .
Paso 2: 2-(2-(terbutoxi-carbonil-amino)-butoxi)-acetato de (S)-terbutilo A una solución del 1 -hidroxi-butan-2-il-carbamato de (S)-terbutilo ( 1 eq uivalente, a partir del paso anterior) en tetrahidrofurano (TH F) (0.23 M) a 0°C, se le agregó en porciones NaH al 60 por ciento en peso (2 eq uivalentes) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y entonces se ag regó por goteo una solución de 2-bromo-acetato de terbutilo (1 eq uivalente) en tetrahidrofurano (TH F) (0. 1 2 M) . La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La reacción se apagó lentamente con una solución acuosa saturada de N H4CI , y se diluyó con éter. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 40 por ciento de acetato de etilo en hexanos, para dar el producto como un aceite. Paso 3: 2-(2-amino-butoxi)-acetato de (S)-terbutilo A una solución del 2-(2-(terbutoxi-carbonil-amino)-butoxi)-acetato de (S)-terbutilo (1 equivalente, a partir del paso anterior) en dicloro-metano (DCM) (0.4 M) a temperatura ambiente, se le agregó una solución de HCI 4M en dioxano (10 equivalentes). La reacción se agitó durante 2 horas, en cuyo tiempo se agregó más HCI 4M en dioxano (3 equivalentes), y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío, para dar el producto como un aceite. El material se llevó hasta el siguiente paso sin mayor purificación. Paso 4: Didodecanoato de (8S.11 R.15R)-11 -(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-8-etil-2.2-dimetil-4, 10-dioxo-3, 6-dioxa-13-tia-9-aza-hexadecan-15, 16-di-ilo A una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3, 12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente), y 2-(2-amino-butoxi)-acetato de (S)-terbutilo (1.5 equivalentes, a partir del paso anterior) en 2:1 de THF/DMF (0.13 M), se le agregaron EDCI (1.3 equivalentes), HOBT (1.3 equivalentes), y DIEA (5 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 2:1 de NaHC03 acuoso saturado/agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 40 por ciento de acetato de etilo en hexanos, para dar el producto.
Paso 5: Ácido (5S,8R,12R)-8-amino-12-(dodecanoiloxi)-5-et¡l-7, 15-dioxo-3, 14-dioxa-10-tia-6-aza-hexacosan-1-oico Una solución del didodecanoato de (8S, 11 R, 15R)-11 -(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-8-etil-2,2-dimetil-4, 1 O-dioxo-3,6-dioxa-13-tia-9-aza-hexadecan-15, 16-di-ilo (1 equivalente, a partir del paso anterior) en ácido trifluoro-acético (TFA) al 50 por ciento en dicloro-metano (DCM) (0.05 M) se agitó abierto al aire a 40°C durante 1.5 horas. La mezcla se secó bajo una corriente de aire, y se evaporó brevemente bajo un alto vacío. El aceite resultante se disolvió en piperidina al 20 por ciento en tetrahidrofurano (THF) (0.1 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol en dicloro-metano, para dar el producto como un sólido. 1H RMN (DMSO-de): d 8.30 (d, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.37-3.48 (m, 2H), 2.71-2.95 (m, 4H), 2.25-2.28 (m, 4H), 1.23-1.62 (m, 41H), 0.83-0.88 (m, 6H). LRMS [M + H] = 689.4.
Ejemplo 14 Síntesis de: Ácido (6S.9R.13R)-9-amino-13-(dodecanoiloxi)-6-metil- 8, 16-dioxo-4, 15-dioxa-11 -tia-7-aza-heptacosil-fosfónico Paso 1: 1-hidroxi-proDan-2-il-carbamato de (S)-terbutilo A una solución del (S)-2-amino-propan-1 -ol (1 equivalente) en tetrahidrofurano (THF) (0.3 M) a temperatura ambiente, se le agregaron carbonato de diterbutilo (1 equivalente), y trietil-amina (1 equivalente). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se diluyó en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua (2 veces), 1:1 de NH4CI acuoso saturado, agua y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró al vacío. El material se llevó hasta el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 2: 1 -(3-(dietoxi-fosforil)-DroDoxi)-DroDan-2-il-carbamato de (S)-terbutilo A una solución del 1 -hidroxi-propan-2-il-carbamato de (S)-terbutilo (1 equivalente, a partir del paso anterior) en tetrahidrofurano (THF) (0.1 M) a temperatura ambiente, se le agregaron KOH (5 equivalentes), bromuro de tetrabutil-amonio (0.1 equivalentes), y 3-bromo-propil-fosfonato de dietilo (2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, y entonces se absorbió en dicloro-metano (DCM)/agua. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, y se concentraron al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en hexanos, y luego el 100 por ciento de acetato de etilo, para dar el producto como un aceite.
Paso 3: Dietil-éster del ácido (6S.9R.13R)-9-(((9H-fluoren-9-¡D-metoxi)-carbonil-amino)-13-(dodecanoiloxi)-6-metil-8, 16-dioxo-4, 15-dioxa-11-tia-7-aza-heptacosil-fosfónico A una solución del 1 -(3-(dietoxi-fosforil)-propoxi)-propan-2-il-carbamato de (S)-terbutilo (1.3 equivalentes, a partir del paso anterior) en dicloro-metano (DCM) (0.22 M) a temperatura ambiente, se le agregó una solución de HCI 4M en dioxano (20 equivalentes). La reacción se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, para dar un aceite, el cual se evaporó bajo un alto vacío brevemente. Este residuo se absorbió en dicloro-metano (DCM) (0.1M). A esta solución se le agregaron ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,12-dioxo-2,1 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente), HBTU (1.2 equivalentes), y DIEA (4 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en hexanos, y luego el 100 por ciento de acetato de etilo, para dar el producto como un aceite.
Paso 4: Dietil-éster del ácido (6S.9R.13R)-9-amino-13-(dodecanoiloxi)-6-metil-8.16-dioxo-4.15-dioxa-11 -tia-7-aza-heptacosil-fos fónico El dietil-éster del ácido (6S.9R, 13R)-9-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-13-(dodecanoiloxi)-6-metil-8, 16-dioxo-4, 15-dioxa-11 -tia-7-aza-heptacosil-fosfónico (1 equivalente, a partir del paso anterior) se disolvió en piperidina al 20 por ciento en tetrahidrofurano (THF) (0.1 M), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción viscosa se diluyó en metil-terbutil-éter y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1:1 de NH4CI acuoso saturado/agua (2 veces), salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 5 por ciento de metanol en dicloro-metano, para dar el producto.
Paso 5: Ácido (6S,9R,13R)-9-amino-13-(dodecanoiloxi)-6-metil-8.16-dioxo-4.15-dioxa-11 -tia-7-aza-heptacosil-fosfónico A una solución del dietil-éster del ácido (6S,9R, 13R)-9-amino- 13-(dodecanoiloxi)-6-metil-8, 16-dioxo-4, 15-dioxa-11 -tia-7-aza-heptacosil-fosfónico (1 equivalente, a partir del paso anterior) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregó TMSBr (10 equivalentes), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 40 al 80 por ciento de MeCN/NH4OAc 10 mM (95:5) en NH4OAc 10 mM (pH de 9). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron, para dar el producto deseado como un sólido. 1H RMN (DMSO-d6): d 7.97 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.20-3.43 (m, 5H), 2.59-2.85 (m, 4H), 2.24-2.27 (m, 4H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.23-1.51 (m, 38H), 1.14 (d, 3H), 0.83-0.88 (m, 6H). LRMS [M + H] = 739.4.
Ejemplo 15 Síntesis de: Ácido 3-((1-((R)-2-amino-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)- tiopropil)-propanamido)-ciclopropil)-metoxi)-propil-fosfónico Paso 1: 1 -(hidroxi-metil)-ciclopropil-carbamato de terbutilo A una solución de clorhidrato de 1 -amino-ciclopropan-carboxilato de etilo (1 equivalente) en EtOH (0.3 M) a temperatura ambiente, se le agregaron carbonato de diterbutilo (1.5 equivalentes), trietil-amina (2 equivalentes), y DMAP (0.05 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se diluyó en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con 1:1 de NH4CI acuoso saturado/agua, salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró al vacío. El material se absorbió en tetrahidrofurano (THF) (0.3 M), y se enfrió a 0°C. A esta solución se le agregó LiBH4 2 en tetrahidrofurano (THF) (4 equivalentes). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas, en cuyo tiempo, se agregó más LiBH4 2 M (1.3 equivalentes), y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se apagó lentamente con metanol durante 10 minutos y luego con agua. La solución se agitó durante 10 minutos; y aparecieron los precipitados. Los precipitados se filtraron y se enjuagaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS0 anhidro, y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 75 por ciento de acetato de etilo en hexanos, para dar el producto. Paso 2: 1 -((3-(dietoxi-fosforH)-propox¡)-metil)-ciclopropil-carbamato de terbutilo A una solución del 1 -(hidroxi-metil)-ciclopropil-carbamato de terbutilo (1 equivalente, a partir del paso anterior) en tetrahidro-furano (THF) (0.1 M) a temperatura ambiente, se le agregaron KOH (5 equivalentes), bromuro de tetrabutil-amonio (0.1 equivalentes), y 3-bromo-propil-fosfonato de dietilo (2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, y entonces se absorbió en dicloro-metano (DCM)/agua. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, y se concentraron al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en hexanos, y luego el 100 por ciento de acetato de etilo, para dar el producto como un aceite.
Paso 3: Dietil-éster del ácido 3-((1 -((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-((R)-2.3-bis-(dodecanoiloxi)-tiopropil)-propanamido)-cicloDropil)-metoxi)-propil-fosfónico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, paso 3, pero utilizando el 1-((3-(dietoxi-fosforil)-propoxi)-metil)-ciclopropil-carbamato de terbutilo (a partir del paso anterior) como el material de partida.
Paso 4: Dietil-éster del ácido 3-((1 -((R)-2-amino-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-tiopropil)-propanamido)-ciclopropil)-metoxi)-oropil-fosfónico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, paso 4, pero utilizando el dietil-éster del ácido 3-((1-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-tiopropil)-propanamido)-ciclopropil)-metoxi)-propil-fosfónico (a partir del paso anterior) como el material de partida.
Paso 5: Ácido 3-((1 -((R)-2-amino-3-((R)-2.3-bis-(dodecanoiloxi)-tiopropil)-propanamido)-ciclopropil)-metoxi)-propH-fosfónico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, paso 5, pero utilizando el dietil-éster del ácido 3-((1 -((R)-2-amino-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-tiopropil)-propanamido)-ciclopropil)-metoxi)-propil-fosfónico (a partir del paso anterior) como el material de partida. 1H RMN (DMSO-de): d 8.61 (d, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.14-3.61 (m, 5H), 2.59-2.81 (m, 4H), 2.24-2.27 (m, 4H), 1.23-1.69 (m, 40H), 0.83-0.86 (m, 6H), 0.62-0.63 (m, 4H). LRMS [M + H] = 751.4.
Ejemplo 16 Síntesis de: Ácido 3-(4-(2-((R)-2-amino-3-((R)-2,3 bis- (dodecano¡loxi -tiopropil)-propanamido)-etil)-fenoxi) propil-fosfónico Paso 1: 4-(3-(d¡etoxi-fosforil)-propoxi)-fenetil-carbamato de terbutilo A una solución del 4-hidroxi-fenetil-carbamato de terbutilo (1 equivalente) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (0.17 M), se le agregó carbonato de cesio (5 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces se agregó 3-bromo-propil-fosfonato de dietilo (1.2 equivalentes) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 4 horas hasta que se consumió el 4-hidroxi-fenetil-carbamato de terbutilo. La mezcla entonces se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con ácido cítrico al 5 por ciento tres veces, una solución saturada de NaHC03, agua y salmuera. La capa orgánica entonces se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 80 al 100 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el producto como un aceite incoloro.
Paso 2: 3-(4-(2-amino-etil)-fenoxi)-propil-fosfonato de dietilo A una solución del 4-(3-(dietoxi-fosforil)-propoxi)-fenetil-carbamato de terbutilo (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.14 M), se le agregó HCI 4M en dioxano (50 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 15 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto como un aceite amarillento.
Paso 3: Didodecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-(4-(3-(dietoxi-fosforil)-propoxi)-fenetH-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo A una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3, 12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregaron 3-(4-(2-amino-etil)-fenoxi)-propil-fosfonato de dietilo (1.1 equivalentes), DIEA (2.5 equivalentes), y HBTU (1.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con ácido cítrico al 5 por ciento tres veces, una solución saturada de NaHC03 dos veces, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 60 al 100 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el producto.
Paso 4: Didodecanoato de (R)-3-((R)-2-amino-3-(4-(3-(dietox¡-fosforil)-proDOXÍ)-fenetil-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1 , 2-di-ilo A una solución del didodecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-(4-(3-(dietoxi-fosforil)-propoxi)-fenetil-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1 , 2-di-ilo (1 equivalente), se le agregó piperidina al 20 por ciento (50 equivalentes) en acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó a 25°C hasta que desapareció el material de partida. A la mezcla se le agregó tolueno, y entonces se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando el 100 por ciento de EtOAc, y entonces del 0 al 10 por ciento de MeOH/dicloro-metano (DCM), para dar el producto como un aceite incoloro.
Paso 5: Ácido 3-(4-(2-((R)-2-amino-3-((R)-2.3-bis-(dodecano¡loxi)- tioDroDil)-DroDanamido)-etil)-fenoxi)-propil-fosfónico A una solución del didodecanoato de (R)-3-((R)-2-amino-3-(4-(3-(dietoxi-fosforil)-propoxi)-fenetil-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1,2-di-ilo (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregó bromuro de tri metí l-si I i lo (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 50 al 100 por ciento de MeCN/NH4OAc 10 mM (95:5) en NH4OAc 10 mM (pH de 9), para dar el producto como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-tí6): d 7.13 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.10-5.19 (m, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.70-2.86 (m, 3H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.14-2.21 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 4H), 1.57-1.70 (m, 4H), 1.41-1.57 (m, 4H), 1.07-1.38 (m, 32H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M + H] = 801.5.
Ejemplo 17 Síntesis de: Ácido 6-((R)-2-amino-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxO- tiopropil)-propanamido)-hexanoico O^^Ci-|H23 Paso 1: 6-(terbutoxi-carbonil-amino)-hexanoato de bencilo A una solución del ácido 6-(terbutoxi-carbonil-amino)-hexanoico (1 equivalente) en acetona (0.2 M), se le agregaron carbonato de potasio (2 equivalentes), y (bromo-metil)-benceno (2 equivalentes) en acetona (2 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se agregó una cantidad adicional de dimetil-formamida a la mezcla de reacción con el objeto de facilitar la disolución de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. La mezcla entonces se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con ácido cítrico al 5 por ciento, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 10 al 40 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el producto.
Paso 2: Clorhidrato de 6-amino-hexanoato de bencilo A una solución del 6-(terbutoxi-carbonil-amino)-hexanoato de bencilo (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.17 M), se le agregó HCI 4M en dioxano (30 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío. El material crudo se disolvió en dicloro-metano (DCM) y se precipitó en dietil-éter, para dar el producto como un sólido blanco.
Paso 3: Didodecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metox¡)-carbonil-amino)-3-(6-(benciloxi)-6-oxo-hexil-amino)-3-oxo-tioproDil)- propan-1 ,2-di-ilo A una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,12-dioxo-2, 1 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (0.2 M), se le agregaron DIEA (5 equivalentes), y 1-et¡l-3-(3'-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida (1.3 equivalentes), y HOBT (1.3 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, lo cual fue seguido por la adición de clorhidrato de 6-amino-hexanoato de bencilo (1.2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una solución saturada de NaHC03, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 5 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto del título.
Paso 4: Didodecanoato de (R)-3-((R)-2-am¡no-3-(6-(benc¡lox¡)-6-oxo-hexil-am¡no)-3-oxo-tioproDil)-DroDan-1 ,2-di-ilo A una solución del didodecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-¡l)-metoxi)-carbonil-amino)-3-(6-(benciloxi)-6-oxo-hexil-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo (1 equivalente), se le agregó piperidina al 20 por ciento (50 equivalentes) en acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó a 25°C hasta que se completó la desprotección. La mezcla se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando el 100 por ciento de EtOAc, y entonces del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto.
Paso 5: Ácido 6-((R)-2-amino-3-((R)-2.3-bis-(dodecanoiloxi)-tiopropil)-propanamido)-hexanoico A una solución del didodecanoato de (R)-3-((R)-2-amino-3-(6-(benciloxi)-6-oxo-hexil-amino)-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo en EtOH (0.1 M), se le agregó negro de paladio (2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante la noche. El paladio se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto como un sólido grisáceo. 1H RMN (CDCI3): d 7.33 (t, 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.20-3.31 (m, 1H), 3.09-3.19 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.61-2.74 (m, 3H), 2.21-2.31 (m, 6H), 1.84-2.06 (m, 3H), 1.40-1.63 (m, 8H), 1.28-1.37 (m, 2H), 1.12-1.28 (m, 32H), 0.81 (t, 6H). LRMS [M + H] = 673.5.
Ejemplo 18 Síntesis de: Ácido (14R,18R)-14-amino-18-(dodecanoiloxi)-13,21- dioxo-3.6.9,20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-dotriacontil-fosfónico Paso 1: 1 -vodo-2-(2-(2-(2-vodo-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etano A una solución del 1-cloro-2-(2-(2-(2-cloro-etox¡)-etoxi)-etoxi)-etano (1 equivalente) en acetona (0.25 M), se le agregó yoduro de sodio (4 equivalentes). La mezcla se calentó a 80°C en un frasco sellado durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla cruda se suspendió en dicloro-metano, y se filtró. El filtrado se concentró entonces al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 20 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el producto.
Paso 2: 2-(2-(2-(2-vodo-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo El 1 -yodo-2-(2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etano (1 equivalente) se mezcló con fosfato de trietilo (1 equivalente), y entonces se calentó hasta 160°C durante 20 minutos mediante microondas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto como un aceite color amarillo.
Paso 3: 2-(2-(2-(2-azido-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de di etilo A una solución del 2-(2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en N, N-dimetil-formamida (DMF) (0.5 M), se le agregó azida de sodio (3 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla se concentró entonces al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 5 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto como un aceite incoloro.
Paso 4: 2-(2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo A una solución del 2-(2-(2-(2-azido-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en EtOH (0.1 M), se le agregó Pd(OH)2 (0.05 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con metanol. El solvente se removió al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM) con NH3 al 0.5 por ciento, para dar el producto como un aceite incoloro.
Paso 5: (14R.18R)-14-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-18-(dodecanoiloxi)-13,21 -dioxo-3,6, 9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil-fosfonato de dietilo A una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregaron 2-(2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1.2 equivalentes), DIEA (2.5 equivalentes), y HBTU (1.1 equivalentes).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 5 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto.
Paso 6: Dietil-éster del ácido (14R, 18R)-14-amino-18-(dodecanoiloxi)-l 3.21-dioxo-3, 6, 9.20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-dotriacon til- fosfónico A una solución del (14R,18R)-14-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-18-(dodecanoilox¡)-13,21 -dioxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil-fosfonato de dietilo (1 equivalente), se le agregó piperidina al 20 por ciento (50 equivalentes) en acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó a 25°C hasta que se completó la desprotección. A la mezcla se le agregó tolueno, y entonces se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando el 100 por ciento de EtOAc, y entonces del 0 al 10 por ciento de MeOH/dicloro-metano (DCM), para dar el producto como un aceite incoloro.
Paso 7: Ácido (14R.18R)-14-amino-18-(dodecanoiloxi)-13.21-dioxo-3, 6, 9, 20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil-fosfónico A una solución del dietil-éster del ácido (14R,18R)-14-amino-18-(dodecanoiloxi)- 13,21 -dioxo-3, 6,9, 20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-dotriacontil-fosfónico (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregó bromuro de trimetil-sililo (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 40 al 100 por ciento de MeCN/N H4OAc 10 mM (95:5) en NH4OAc 10 mM (pH de 9), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 8.80 (br s, 1H), 5.13-5.24 (m, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.45-3.88 (m, 15H), 3.31-3.45 (m, 2H), 3.03-3.17 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.30 (q, 4H), 1.78-2.00 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.17-1.37 (m, 32H), 0.86 (t, 6H). LRMS [M + H] =799.5.
Ejemplo 19 Síntesis de: Ácido 4-((R)-2-amino-3-((R)-2, 3-bis-(dodecanoilox¡)- tiopropil)-propanamido)-1,1 -difluoro-butil-fosfónico Paso 1: 1 , 1 -difluoro-4-vodo-butH-fosfonato de dietilo A una solución de di-isopropil-amina (1.6 equivalentes) en tetrahidrofurano (THF) (1.28 M) se le agregó lentamente n-butil-litio (1.5 M en ciclohexano, 1.5 equivalentes) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 40 minutos. La mezcla entonces se enfrió a -78°C, y se agregó lentamente difluoro-metil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en HMPA (2.1 M) a la reacción. Entonces la mezcla se agitó a -78°C durante 40 minutos y a la solución resultante se agregó una solución enfriada de 1 ,3-diyodo-propano (12.8 M en tetrahidrofurano, 4 equivalentes) rápidamente. Después de 1.5 horas, la reacción se apagó vertiéndola en una solución saturada de NH4CI. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 10 al 100 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el producto como un aceite color amarillo.
Paso 2: 4-azido-1 , 1 -difluoro-butil-fosfonato de dietilo A una solución del 1 , 1 -difluoro-4-yodo-butil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en N, N-dimetil-formamida (DMF) (0.27 M), se le agregó azida de sodio (3 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. La fase acuosa se retroextrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 10 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el producto como un aceite amarillento. Paso 3: Clorhidrato de 4-amino-1 , 1 -difluoro-butil-fosfonato de dietilo A una solución del 4-azido-1 , 1 -difluoro-butil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en EtOH (2 M), se le agregaron hidróxido de paladio (0.05 equivalentes), y HCI 2M en éter (1.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante la noche. El paladio se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla cruda se utilizó para la siguiente reacción sin mayor purificación. Paso 4: 4-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-((R)-2, 3-bis-(dodecanoiloxi)-tiopropil)-propanamido)-1 , 1 -difluoro-butil-fosfonato de dietilo A una solución del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3, 2-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregaron clorhidrato de 4-amino-1 , 1 -difluoro-butil-fosfonato de dietilo (1.1 equivalentes), DIEA (3.5 equivalentes), y HBTU (1.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 30 al 70 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el producto.
Paso 5: 4-((R)-2-amino-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-tiopropil)-propanamido)-1.1 -difluoro-butil-fosfonato de dietilo A una solución del (4-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)- carbonil-amino)-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-tiopropil)-propanamido)-1 , 1 -difluoro-butil-fosfonato de dietilo (1 equivalente), se le agregó piperidina al 20 por ciento (50 equivalentes) en acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó a 25°C hasta que se completó la desprotección. A la mezcla se le agregó tolueno, y entonces se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando el 100 por ciento de EtOAc, y entonces del 0 al 10 por ciento de MeOH/dicloro-metano (DCM), para dar el producto como un aceite incoloro.
Paso 6: Ácido 4-((R)-2-amino-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-tioDroDil)-DroDanamido)-1.1-difluoro-butH-fosfónico A una solución del 4-((R)-2-amino-3-((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-tiopropil)-propanamido)-1 , 1 -difluoro-butil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregó bromuro de trimetil-sililo (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 30 al 80 por ciento de MeCN/NH4OAc 10 mM (95:5) en NH4OAc 10 mM (pH de 9), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 8.74 (br s, 1H), 5.07-5.17 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.66-3.78 (m, 1H), 2.25-3.51 (m, 4H), 2.66-2.98 (m, 4H), 2.23-2.36 (m, 4H), 1.05-1.84 (m, 2H), 1.60-1.84 (m, 2H), 1.44-1.58 (m, 4H), 1.17- 1.34 (m, 32H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M + H] =731.4.
Ejemplo 20 Síntesis de: Ácido (14R,18R)-14-amino-18-(dodeciloxi)-13-oxo- 3.6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-dotriacontil-fosfónico Paso 1 : (R)-((2, 3-bis-(dodeciloxi)-propoxi)-metH)-benceno A una solución del (R)-3-(benciloxi)-propano- ,2-diol (1 equivalente) en tetrahidrofurano (THF) (0.3 M), se le agregaron bromuro de n-tetrabutil-amonio (0.2 equivalentes), 1-bromo-dodecano (4 equivalentes), e hidróxido de potasio (5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con etil-éter, se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N, agua, y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el producto.
Paso 2 (S)-2,3-bis-(dodeciloxi)-propan-1 -ol A una solución del ( )-((2,3-bis-(dodeciloxi)-propoxi)-metil)-benceno (1 equivalente) en EtOH (0.1 ), se le agregó hidróxido de paladio (1.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante la noche. El paladio se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de EtOAc/ hexanos, para dar el producto.
Paso 3: Trifluoro-metan-sulfonato de (R)-2.3-bis-(dodeciloxi)-Dropilo A una solución del (S)-2,3-bis-(dodeciloxi)-propan-1-ol (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.12 M), se le agregaron piridina (4 equivalentes), y anhídrido trifluoro-metan-sulfónico lentamente (2 equivalentes) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con dicloro-metano (DCM), se lavó con agua, una solución saturada de sulfato de cobre, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 5 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el producto (el gel de sílice se desactivó utilizando metanol antes de la cromatografía por evaporación instantánea).
Paso 4: 9-(dodeciloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2, 11-dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxilato de (5R.9R)-terbutilo A una solución del trifluoro-metan-sulfonato de (R)-2,3-bis-(dodeciloxi)-propilo (1 equivalente) en etanol (0.15 M), se le agregaron 2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-mercapto- propanoato de (R)-terbutilo (8, 1.5 equivalentes), y carbonato de potasio (1 equivalente). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 30 minutos. La sal a partir de la reacción se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 40 por ciento de EtOAc/ hexanos, para dar el producto.
Paso 5: Ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil)-amino)-3-(((R)-2,3-bis-(dodeciloxi)-DroDil}-tio)-proDanoico Una solución del 9-(dodeciloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxilato de (5R,9R)-terbutilo en ácido trifluoro-acético (TFA) al 50 por ciento en dicloro-metano (DCM) (0.3 M) se agitó a temperatura ambiente hasta la desprotección completa del grupo terbutilo (30 minutos). La mezcla de reacción se diluyó en metil-terbutil-éter (MTBE), se lavó tres veces con ácido cítrico 1 (ajustado a un pH de 3), y una vez con 1:2 de HCI 1N/salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El sólido ceroso resultante se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 6: (14R.18R)-14-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carboni¡-amino)-18-(dodecilox i)- 13-0X0-3, 6.9.20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil-fosfonato de dietilo A una solución del ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil)-amino)-3-(((R)-2,3-bis-(dodeciloxi)-propil)-tio)-propanoico (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregaron 2- (2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1.3 equivalentes, a partir del Ejemplo 18, paso 4), DIEA (2.5 equivalentes), y HBTU (1.2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto.
Paso 7: (14R,18R)-14-amino-18-(dodeciloxi)-13-oxo-3,6.9.20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil-fosfonato de dietilo A una solución del (14R,18R)-14-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-18-(dodeciloxi)-13-oxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-dotriacontil-fosfonato de dietilo (1 equivalente), se le agregó piperidina al 20 por ciento (50 equivalentes) en acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó a 25°C hasta que se completó la desprotección. A la mezcla se le agregó tolueno, y entonces se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando el 100 por ciento de EtOAc, y entonces del 0 al 10 por ciento de MeOH/dicloro-metano (DCM), para dar el producto como un aceite incoloro.
Paso 8: Ácido (14R.18R)-14-amino-18-(dodeciloxi)-13-oxo-3, 6, 9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil-fosfónico A una solución del (14R,18R)-14-amino-18-(dodeciloxi)-13-oxo-3, 6, 9, 20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregó bromuro de trimetil-sililo (20 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 50 al 100 por ciento de MeCN/NH OAc 10 mM (95:5) en NH4OAc 10 mM (pH de 9), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 8.73 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 3.70-3.83 (m, 3H), 3.57-3.70 (m, 10H), 3.50-3.57 (m, 4H), 3.45- 3.50 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 4H), 3.02-3.16 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 2H), 1.90 (dd, 2H), 1.47-1.61 (m, 4H), 1.16-1.36 (m, 36H), 0.88 (t, 6H). LRMS [M + H] =771.5.
Ejemplo 21 Síntesis de: Ácido (9R, 13R)-9-amino-13-(dodecanoiloxi)-1 , 1 -difluoro- 8,16-dioxo-4, 15-d¡oxa-11 -tia-7-aza-heptacosil-fosfónico Paso 1: 3-(2-bromo-etoxi)-1 ,1 -difluoro-propil-fosfonato de dietilo Una solución de di-isopropil-amina (2 equivalentes) en tetrahidrofurano (THF) seco (1 M) se enfrió en un baño de acetona- hielo seco. A la solución se le agregó n-butil-litio (1.5 M en ciclohexano, 1.6 equivalentes) en una forma por goteo mediante una jeringa. La mezcla de reacción se calentó en un baño de agua helada al completarse la adición, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción entonces se enfrió regresando nuevamente hasta -78°C en el baño de hielo seco-acetona, y se trató con una solución de difluoro-metil-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en HMPA (1:1 volumen/volumen) mediante una jeringa. La reacción se volvió color café oscuro desde el amarillo pálido instantáneamente. La agitación se dejó proceder durante una hora. A la mezcla de reacción anterior, se le agregó rápidamente una solución enfriada de 1 -bromo-2-(2-bromo-etoxi)-etano (3 equivalentes) en tetrahidrofurano (THF) (0.6 M) a través de una jeringa, y la reacción se dejó agitándose durante otras 3 horas antes de apagar con HCI 1N. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y el pH se ajustó a <4 con HCI 1N, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron al vacío. La mezcla se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 70 por ciento de EtOAc/ hexanos, seguida por cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C18, eluyendo con un gradiente del 20 al 50 por ciento de MeCN (ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.035 por ciento) en H20 (ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.05 por ciento), para proporcionar el producto como un aceite amarillo pálido.
Paso 2-3: Clorhidrato de 3-(2-amino-etoxi)-1 ,1-difluoro-Dropil- fosfonato de dietilo El producto del título se preparó a partir del 3-(2-bromo-etox¡)-1 , 1 -difluoro-propil-fosfonato de dietilo, siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 4, paso 2-3.
Paso 4-6: Ácido (9R, 13R)-9-amino-13-(dodecanoiloxi)-1 , 1 -difluoro-8, 16-dioxo-4, 15-dioxa-11-tia-7-aza-heDtacosil-fosfónico El producto del título se preparó a partir del ácido (5R,9R)-9-(dodecanoiloxi)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,12-d¡oxo-2,11-dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-5-carboxílico (6, 1 equivalente), y clorhidrato de 3-(2-amino-etoxi)-1 , 1 -difluoro-propil-fosfonato de dietilo (1.2 equivalentes), siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 19, paso 4-6. 1H RMN (CDCI3): d 8.08 (br s, 1H), 5.11-5.24 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.08-4.25 (m, 2H), 3.64-3.80 (m, 3H), 3.48-3.64 (m, 2H), 2.99-3.19 (m, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.23-2.37 (m, 6H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.16-1.36 (m, 32H), 0.88 (t, 6H). LRMS [M + H] = 761.4.
Ejemplo 22 Síntesis de: Ácido (12R,16R)-12-amino-16-(dodeciloxi)-1,1-difluoro- 11 -oxo-4,7, 18-trioxa-14-tia-10-aza-triacontil-fosfónico Paso 1-3: Clorhidrato de 3-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-1.1 -difluoro-propil-fosfonato de dietilo El producto se preparó a partir del 1 ,2-bis-(2-yodo-etoxi)-etano, siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 19, paso 1-3. Paso 4-6: Ácido (12R.16R)-12-amino-16-(dodeciloxi)-1.1-difluoro-11-OXO-4.7.18-trioxa-14-tia-10-aza-triacontil-fosfónico El producto del título se preparó a partir del ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil)-amino)-3-(((R)-2,3-bis-(dodeciloxi)-propil)-tio)-propanoico (1 equivalente, a partir del Ejemplo 20, paso 5), y clorhidrato de 3-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-1,1-difluoro-propil-fosfonato de dietilo (1.2 equivalentes), siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 19, paso 4-6. 1H RMN (CDCI3): d 9.15 (br s, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.48-3.77 (m, 9H), 3.34-3.48 (m, 4H), 3.07-3.17 (m, 2H), 2.93-3.07 (m, 2H), 2.67-2.82 (m, 2H), 2.25-2.41 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 4H), 1.04-1.35 (m, 36H), 0.87 (t, 6H). LRMS [M + H] = 777.5.
Ejemplo 23 Síntesis de: Ácido (14R,18R)-14-amino-18-(octanoiloxi)-13,21-d¡oxo- 3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-octacosil-fosfónico Paso 1: Dioctanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-terbutoxi-3-oxo-tioDropil)-propan-1 ,2-di-ilo El producto se preparó a partir del 2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)- carbonil-amino)-3-((R)-2,3-dihidroxi-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo (10, 1 equivalente), y cloruro de octanoílo (3.7 equivalentes), siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 11.
Paso 2: ácido (5R,9R)-1-(9H-fluoren-9-il)-9-(octanoiloxi)-3,12-dioxo-2, 11 -d¡oxa-7-tia-4-aza-nonadecan-5-carboxílico El producto se preparó a partir del dioctanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-M)-metoxi)-carbonil-amino)-3-terbutoxi-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 6.
Paso 3-5: Ácido (14R,18R)-14-amino-18-(octanoiloxi)-13,21 -dioxo-3.6.9, 20-tetraoxa- 16-tia-12-aza-octaco sil- f os fónico El producto del título se preparó a partir del ácido (5R,9R)-1-(9H-fluoren-9-il)-9-(octanoiloxi)-3,12-dioxo-2,11 -dioxa-7-tia-4-aza-nonadecan-5-carboxílico (1 equivalente), y 2-(2-(2-(2-amino-etox¡)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1.3 equivalentes, a partir del Ejemplo 18, paso 4), siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 20, paso 6-8. H RMN (DMSO-d6): d 8.18 (t, 1H), 5.04-5.11 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.46-3.56 (m, 8H), 3.38-3.56 (m, 4H), 3.27-3.36 (m,1H), 3.18-3.25 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.68 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.21-2.33 (m, 4H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 4H), 1.16-1.32 (m, 16H), 0.85 (t, 6H). LR S [M + H] =687.4.
Ejemplo 24 Síntesis de: Ácido (14R,18R)-14-amino-18-(decanoiloxi)-13l21-dioxo- 3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-triacontil-fosfónico Paso 1: Bis-(decanoato) de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-terbutoxi-3-oxo-tioDroDil)-DroDan-1.2-di-ilo El producto se preparó a partir del 2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-dihidroxi-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo (10, 1 equivalente), y cloruro de decanoílo (3.7 equivalentes), siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 11.
Paso 2: Ácido (5R.9R)-9-(decanoiloxi)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3,12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-henicosan-5-carboxílico El producto se preparó a partir del bis-(decanoato) de (R)-3- ((R)-2-(((9H-fluoren-9-M)-metoxi)-carbonil-amino)-3-terbutoxi-3-oxo-tiopropil)-propan-1 ,2-di-ilo, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 6.
Paso 3-5: Ácido (14R, 18R)-14-amino-18-(decanoiloxi)-13.21 -dioxo-3, 6,9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-triacontil-fosfónico El producto del título se preparó a partir del ácido (5R,9R)-9-(decanoiloxi)-1-(9H-fluoren-9-il)-3, 12-dioxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-henicosan-5-carboxílico (1 equivalente), y 2-(2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1.3 equivalentes, a partir del Ejemplo 18, paso 4), siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 20, paso 6-8. 1H RMN (CDCI3): d 8.67 (br s, 1H), 5.07-5.16 (m, 1H), 3.29 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.40-3.73 (m, 13H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.18-2.29 (m, 4H), 1.75-1.89 (m, 2H), 1.46-1.59 (m, 4H), 1.10-1.31 (m, 24H), 0.81 (t, 6H). LRMS [M + H] = 743.5.
Ejemplo 25 Síntesis de: Ácido (14R.18R)-14-amino-13.21-dioxo-18-(tetra- decanoiloxi)-3,6,9,20-tetraoxa-16-ti a- 12-aza-tetratriacontil-fosfónico Paso 1: Ditetradecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-m etoxi)-carbonil-a mi no) -3-terbutoxi-3-oxo-tioDroDil)-D ropa n- 1 , 2-di-ilo El producto se preparó a partir del 2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-dihidroxi-t¡opropil)-propanoato de (R)-terbutilo (10, 1 equivalente), y cloruro de tetradecanoílo (3.7 equivalentes), siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 11.
Paso 2: Ácido (5R.9R)-1-(9H-fluoren-9-il)-3.12-dioxo-9-(tetra-decanoiloxi)-2.11 -dioxa-7-tia-4-aza-pentacosan-5-carboxílico El producto se preparó a partir del ditetradecanoato de (R)-3-((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-terbutoxi-3-oxo-tiopropil)-propan-1 , 2-di-ilo, siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 6.
Paso 3-5: Ácido (14R.18R)-14-amino-13,21-dioxo-18-(tetra-decanoiloxi)-3, 6, 9, 20-tetraox a- 16-ti a- 12-az a-tetra tri acón ti l-fos fónico El producto del título se preparó a partir del ácido (5R,9R)-1-(9H-fluoren-9-il)-3, 12-dioxo-9-(tetradecanoiloxi)-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-pentacosan-5-carboxílico (1 equivalente), y 2-(2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1.3 equivalentes, a partir del Ejemplo 18, paso 4), siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 20, paso 6-8. 1H RMN (CDCI3): d 8.67 (br s, 1H), 5.13-5.23 (m, 2H), 4.30-4.43 (m, 2H), 4.07-4.20 (m, 2H), 3.44-3.87 (m, 11H), 2.92-3.13 (m, 3H), 2.68-2.92 (m, 4H), 2.22-2.38 (m, 4H), 1.69-2.17 (m, 8H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.10-1.36 (m, 32H), 0.88 (t, 6H). LRMS [M + H] = 855.6.
Ejemplo 26 Síntesis de: Ácido ((14R,18R)-14-amino-18-dodecanamido-13-oxo- 3,6,9,20-tetraoxa-16-tía- 12-aza-dotriacontil)-fosfónico Paso 1-8: Ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil)-amino)-3-(((R)-2-dodecanamido-3-(dodeciloxi)-DroDil)-tio)-DroDanoico El producto del título se preparó a partir del (R)-3-(dodeciloxi)-propano-1 ,2-diol siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 11 , paso 1 -8.
Paso 9: ((14R.18R)-1-(dietoxi-fosforil)-18-dodecanamido-13-oxo-3,6,9, 20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontan-14-il)-carbamato de (9H-fluoren-9-il)-metilo A una solución del ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)-metox¡)-carbonil)-amino)-3-(((R)-2-dodecanamido-3-(dodeciloxi)-propil)-tio)-propanoico (1 equivalente), y HBTU (1.2 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.06 M), se le agregó DIEA (3.5 equivalentes), seguida por (2-(2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil)-fosfonato de dietilo (1.2 equivalentes, a partir del Ejemplo 18, paso 4). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 5 por ciento de metanol ( eOH)/d¡cloro-metano (DCM), para dar el producto del título como un sólido blanco.
Paso 10: ((14R.18R)-14-amino-1 ' 8-dodecanamido-1 '3-oxo-3.6.9.20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil)-fosfonato de dietilo A una solución del (((14R,18R)-1-(dietox¡-fosforil)-18-dod ecanam id o- 13-oxo-3,6, 9, 20-tetraoxa-16-ti a- 12-aza-dotri aconta n-1 -il)-carbamato de (9H-fluoren-9-il)-metilo (1 equivalente), se le agregó piperidina al 20 por ciento (50 equivalentes) en 4:1 de THF/DMF. La solución resultante se agitó durante 15 minutos a 25°C, y entonces se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto del título como un sólido blanco.
Paso 11: Ácido ((14R.18R)-14-amino-18-dodecanamido-13-oxo-3,6.9,20-tetraoxa-16-ti a- 1 ' 2-aza-dotriacontil)-fosfónico A una solución del ((14R,18R)-14-amino-18-dodecanamido-13-oxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil)-fosfonato de dietilo (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregó bromuro de trimetil-sililo (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 40 al 100 por ciento de MeCN/NH4OAc 10 mM (95:5) en NH4OAc 10 mM (pH de 9), para dar el ácido ((14R, 18R)-14-amino-18-d od eca nam i do- 13-oxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-ti a- 12-aza -do tri acón ti I)-fosfónico como un sólido blanco después de la liofilización. 1H RMN (CDCI3): d 8.84 (s, 2H), 6.54 (d, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.07-4.11 (m, 2H), 3.49-3.70 (m, 12H), 3.31-3.36 (m, 4H), 3.00-3.02 (m, 4H), 2.72 (d, 4H), 2.15 (t, 2H), 1.43-1.55 (m, 6H), 1.16-1.22 (m, 32H), 0.80 (t, 6H). LRMS [M + H] = 784.5.
Ejemplo 27 Síntesis de: Ácido ((14R.18R)-14-amino-18-(dodecanoiloxi)-13-oxo- 3.6,9.20-tetraoxa-16-ti a- 12-aza-dotriacontil)-fosfónico Paso 1: (S)-2-((dodeciloxi)-metil)-ox¡rano Una solución del (S)-3-(dodeciloxi)-propano-1 ,2-diol (1 equivalente) en HBr/AcOH (33 por ciento en peso, 0.4 M) se agitó a 35°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió 0°C, se diluyó con dicloro-metano (DCM) y se llevó hasta un pH de 7 mediante la adición de Na2C03 saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (0.5 M), se enfrió a 0°C, y se trató con NaOH (3N en MeOH, 2.5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se diluyó con Et20. La capa orgánica se separó, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío, para dar el producto del título como un aceite viscoso incoloro sin mayor purificación.
Paso 2: 2-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carboni¡)-amino)-3-(((R)-3-(dodecHo i)-2-hidrox¡-propil)-tio)-propanoato de (R)-terbutilo Una solución del (S)-2-((dodeciloxi)-metil)-oxirano (1.1 equivalentes), 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-3-mercapto-propanoato de (R)-terbutilo (8, 1 equivalente), y K2C03 1M (1.1 equivalentes) en rBuOH (0.1 M), se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, para remover el tBuOH, y se disolvió en EtOAc La solución de EtOAc se lavó tres veces con agua, y una vez con salmuera. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 30 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el producto del título como un aceite viscoso incoloro.
Paso 3: Dodecanoato de (5R,9R)-5-(terbutoxi-carbonil)-1 -(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2, 11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-9-ilo Una solución del 2-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil)-amino)-3-(((R)-3-(dodeciloxí)-2-hidroxi-propil)-tio)-propanoato de (R)-terbutilo (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó piridina (3.0 equivalentes), seguida por cloruro de dodecanoílo (3.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, entonces se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se lavó con NH4CI acuoso saturado. La fase acuosa se retroextrajo con dicloro-metano (DCM). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 30 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el producto del título como un sólido blanco.
Paso 4: Ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil)-amino)-3-(((R)-2-(dodecanoiloxi)-3-(dodeciloxi)-DroDil)-tio)-prooanoico Una solución del dodecanoato de (5R,9R)-5-(terbutoxi-carbonil)-1 - (9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2,11 -dioxa-7-tia-4-aza-tricosan-9-ilo en ácido trifluoro-acético (TFA) al 40 por ciento en dicloro-metano (DCM) (0.3 M), se agitó a temperatura ambiente hasta la desprotección completa del grupo terbutilo (2 horas). La mezcla de reacción se diluyó en metil-terbutil-éter (MTBE), se lavó tres veces con ácido cítrico 1 M (ajustado a un pH de 3), y una vez con 1:2 de HCI 1N/salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El sólido ceroso resultante se utilizó sin mayor purificación.
Paso 5-7: Ácido ((14R.18R)-14-amino-18-(dodecanoiloxi)-13-oxo-3.6, 9, 20-tetraoxa- 16-tia-12-aza-dotri acón til)- fosfón ico El producto del título se preparó a partir del ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil)-amino)-3-(((R)-2-(dodecanoilox¡)-3-(dodeciloxi)-propil)-tio)-propanoico siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 26, paso 9-11. 1H RMN (DMSO-d6): d 8.82 (t, 2H), 7.11 (br s, 4H), 5.00-5.05 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.16-3.60 (m, 12H), 2.92 (dd, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.28 (t, 2H), 1.68-1.77 (m, 3H), 1.43-1.54 (m, 5H), 1.23-1.27 (m, 32H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M + H] = 785.5.
Ejemplo 28 Síntesis de: Ácido (M 1S,14R,18R)-14-amino-18-dodecanamido-11- metil-13-QXQ-3.6.9.20-tetraoxa- 16-tía-12-aza-dotriacontin-fosfónico Paso 1: (1-(2-(2-(2-(dietoxi-fosforil)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-Dropan-2-il)-carbamato de (S)-terbutilo Una suspensión del (1 -hidroxi-propan-2-il)-carbamato de (S)- terbutilo (1 equivalente, a partir del Ejemplo 14, paso 1), (2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etil)-fosfonato de dietilo (1.2 equivalentes, a partir del Ejemplo 5, paso 1), KOH (3 equivalentes), y Bu NBr (0.11 equivalentes) en tetrahidrofurano (THF) (0.1 M), se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con H20, NH4CI saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el producto del título como un aceite viscoso incoloro.
Paso 2: (2-(2-(2-(2-am¡no-DroDOxi)-etoxi)-etoxi)-etil)-fosfonato de (S)-di etilo Una solución del (1-(2-(2-(2-(dietoxi-fosforil)-etoxi)-etox¡)-etoxi)-propan-2-il)-carbamato de (S)-terbutilo (1 equivalente) en HCI 4N/dioxano (0.4 M) se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío, para dar el producto del título como un aceite viscoso incoloro.
Paso 3: ((11S, 14R, 18R)-1 -(dietoxi-fosforil)-l 8-dodecanamido-11-metil- 13-0X0-3.6.9.20-tetraox a-16-tia-12-aza-dothacontan-14-il)-carbamato de (9H-fluoren-9-il)-metilo A una solución del ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil)-amino)-3-(((R)-2-dodecanamido-3-(dodeciloxi)-propil)-tio)-propanoico (1 equivalente, a partir del Ejemplo 26, paso 8), y HBTU (1.2 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.06 M), se le agregó DIEA (3.5 equivalentes), seguida por (2-(2-(2-(2-amino-propoxi)-etoxi)-etoxi)-etil)-fosfonato de (S )-d ¡etilo (1.2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 5 por ciento de metanol (MeOH)/dlcloro-metano (DCM), para dar el producto del título como un sólido blanco.
Paso 4-5: Ácido ((11S.14R.18R)-14-amino-18-dodecanamido-11 -metil-13-0X0-3,6.9, 20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacont¡l)-fosfónico El producto del título se preparó a partir del ((11S,14R,18R)-1- (dietoxi-fosforíl)-l 8-dodecanam¡do-11 - metil-13-oxo-3, 6,9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontan-14-il)-carbamato de (9H-fluoren-9-il)-metilo, siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 26, paso 10-11. H RMN (CDCI3): d 8.63 (s, 2H), 6.59 (d, 2H), 4.04-4.13 (m, 4H), 3.45-3.72 (m, 11H), 3.43 (d, 2H), 3.32-3.36 (m, 4H), 3.00-3.13 (m, 4H), 2.72 (d, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.44-1.55 (m, 6H), 1.17-1.22 (m, 32H), 1.12 (d, 3H), 0.81 (t, 6H). LRMS [ + H] = 798.5.
Ejemplo 29 Síntesis de: Ácido ((11 S,14R,18RM4-amino-18-(dodec¡loxi)-11- metil-13-0XQ-3.6, 9, 20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotr¡ acó ntil)-fosfón ico Paso 1-3: Ácido ((11 S,14R,18R)-14-amino-18-(dodeciloxi)-11 -metil- 13-OXO-3, 6, 9, 20-tetraoxa- 16-tia- 12-aza-dotriacontil)-fosfónico El producto del título se preparó a partir del ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-¡l)-metoxi)-carbonil)-amino)-3-(((R)-2,3-bis-(dodeciloxi)-propil)-tio)-propanoico (1 equivalente, a partir del Ejemplo 20, paso 5), y (2-(2-(2-(2-amino-propoxi)-etoxi)-etoxi)-etil)-fosfonato de (S)-dietilo (1.2 equivalentes, a partir del Ejemplo 28, paso 2), siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 28, paso 3-5. 1H RMN (CDCI3): d 8.21 (br s, 1H), 4.10-4.16 (m, 3H), 3.36-3.82 (m, 18H), 3.06 (dd, 2H), 2.91 (dd, 2H), 2.02-2.06 (m, 4H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 8H), 1.13-1.23 (m, 32H), 1.17 (d, 3H), 0.81 (t, 6H). LRMS [M + H] = 785.5.
Ejemplo 30 Síntesis de: Ácido ((11 S, 14R, 18R)-14-amino-18-(dodeciloxi)-11 - metí 1-10,13-dioxo-3,6,20-trioxa-16-tia-9, 12-diaza-dotriacontiQ- fosfónico Paso 1: (1 -((2-(2-(2-(dietox¡-fosforil)-etox¡)-etox¡)-et¡l)-am¡no)-1 -oxo-DroDan-2-in-carbamato de (S)-terbutilo A una solución del ácido (S)-2-((terbutoxi-carbonil)-amino)-propanoico (1 equivalente), y HBTU (1.2 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.06 M), se le agregó DIEA (3.5 equivalentes), seguida por (2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etil)-fosfonato de dietilo (1.2 equivalentes, a partir del Ejemplo 5, paso 3). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 5 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto del título como un aceite viscoso incoloro.
Paso 2: (2-(2-(2-(2-amino-propanamido)-etoxi)-etox¡)-etil)-fosfonato de (S)-dietilo Una solución del (1 -((2-(2-(2-(dietoxi-fosforil)-etoxi)-etoxi)-etil)-amino)-1 -oxo-propan-2-il)-carbamato de (S)-terbutilo (1 equivalente) en HCI 4N/dioxano (0.4 M) se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío, para dar el producto del título como un aceite viscoso incoloro.
Paso 3-5: ((11S, 14R.18R)-1 -(dietoxi-fosforil)-l 8-(dodeciloxi)-11 -metil-10.13-dioxo-3.6,20-trioxa-16-tia-9, 12-diaza-dotriacontan-14-iD-carbamato de (9H-fluoren-9-il)-metilo El producto del título se preparó a partir del ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbon¡l)-am¡no)-3-(((R)-2,3-bis-(dodecilox¡)-propil)-tio)-propanoico (1 equivalente, a partir del Ejemplo 20, paso 5), y (2-(2-(2-(2-amino-propoxi)-etoxi)-etoxi)-etil)-fosfonato de (S)-dietilo (1.2 equivalentes), siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 28, paso 3-5. 1H RMN (DMSO-c6): d 9.28 (br s, 1H), 8.16 (t, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.08-3.65 (m, 16H), 2.93 (dd, 2H), 2.76 (dd, 2H), 2.59-2.67 (m, 4H), 2.32-2.34 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.43-1.48 (m, 4H), 1.21-1.29 (m, 35H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M + H] = 798.5.
Ejemplo 31 Síntesis de: Ácido ((11 S , 14R, 18R)-14-amino-18-dodecanamido-11 - metil- 0,13-dioxo-3,6.20-trioxa- 6-tia-9, 12-diaza-dotriacontiQ- fosfónico Paso 1-3: Ácido ((11 S.14R.18R)-14-amino-18-dodecanamido-11- metil-10, 13-dioxo-3, 6,20-trioxa-16-tia-9,12-diaza-dotriacontil)- fosfónico El producto del título se preparó a partir del ácido (R)-2-((((9H- fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil)-amino)-3-(((R)-2-dodecanamido-3- (dodeciloxi)-propil)-tio)-propanoico (1 equivalente, a partir del Ejemplo 26, paso 8), y (2-(2-(2-(2-amino-propoxi)-etoxi)-etoxi)-etil)- fosfonato de (S)-dietilo (1.2 equivalentes, a partir del Ejemplo 30, paso 2), siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 28, paso 3-5. H R N (DMSO-d6): d 9.38 (br s, 1H), 8.14 (t, 2H), 4.18- 4.25 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.06-3.67 (m, 15H), 2.92 (dd, 2H), 2.79 (dd, 2H), 2.59-2.73 (m, 4H), 2.07 (t, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 4H), 1.21-1.28 (m, 35H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M + H] = 811.5.
Ejemplo 32 Síntesis de: Ácido (15R, 19R)-15-amino-19-(dodeciloxi)-1 -oxo- 4,7, 0.21 -tetra oxa-17-tia- 13-aza-tritriacontan-1 -oico Paso 1 : 15-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbon¡l)-am¡no)-19-(dodeciloxi)-l 4-0X0-4.7.10.21 -tetraoxa-17-tia-13-aza-tritriacontan-1 -oato de (15R.19R)-terbutilo A una solución del ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil)-amino)-3-(((R)-2,3-bis-(dodecilox¡)-propil)-tio)-propanoico (1 equivalente, a partir del Ejemplo 20, paso 5), y HBTU (1.2 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.06 M), se le agregó DIEA (3.5 equivalentes), seguida por 3-(2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etoxi)-propanoato de terbutilo (1.2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 5 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto del título como un sólido blanco.
Paso 2: 15-amino-19-(dodeciloxi)-14-oxo-4.7.10.21-tetraoxa-17-tia-13-aza-tritriacontan-1-oato de (15R, 19R)-terbutilo A una solución del 15-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil)-a mi no)- 19-(dodeciloxi)- 14-0X0-4, 7, 10,21 -tetraoxa-17-ti a- 13-aza-tritriacontan-1 -oato de (15R, 9R)-terbutilo (1 equivalente), se le agregó piperidina al 20 por ciento (50 equivalentes) en 4:1 de THF/DMF. La solución resultante se agitó durante 15 minutos a 25°C, y entonces se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COM BIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto del título como un sólido blanco.
Paso 3: Ácido (15R.19R)-15-amino-19-(dodeciloxi)-14-oxo-4.7, 10,21 -tetraoxa-17-ti a- 13- aza-tritn aconta n-1 -oico Una solución del 15-amino-19-(dodeciloxi)-14-oxo-4,7, 10,21 -tetraoxa-17-tia-13-aza-tritriacontan-1-oato de (15R,19R)-terbut¡lo en 1:1 de ácido trifluoro-acético (TFA)/dicloro-metano (DCM) (0.1 M) se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 40 al 100 por ciento de MeCN/NH4OAc 10 mM (95:5) en NH4OAc 10 mM (pH de 9), para dar el producto del título como un sólido blanco después de la liofilización. 1H RMN (DMSO- ís): d 8.04 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.04 (d, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.19-3.50 (m, 20H), 2.77 (dd, 2H), 2.59 (dd, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.43-1.48 (m, 4H), 1.21-1.28 (m, 36H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M + H] = 735.6.
Ejemplo 33 Síntesis de: Ácido (15R, 19R)-15-amino-19-dodecanamido-14-oxo- 4,7, 10,21 -tetraoxa- 7-tia-13-aza-tritri aconta n-1 -oico Paso 1-3: Ácido (15R.19R)-15-amino-19-dodecanamido-14-oxo-4, 7.10.21 -tetraox a- 17-tia-13- aza-tritri aconta n-1 -oico El producto del título se preparó a partir del ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil)-amino)-3-(((R)-2-dodecanamido-3-(dodeciloxi)-propil)-tio)-propanoico (1 equivalente, a partir del Ejemplo 26, paso 8), y 3-(2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etoxi)-propanoato de terbutilo (1.2 equivalentes), siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 32, paso 1-3. 1H RMN (DMSO-ds): d 8.06 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 5.05 (br s, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.19-3.50 (m, 15H), 2.77 (dd, 2H), 2.62 (dd, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.05 (t, 2H), 1.42-1.48 (m, 4H), 1.21-1.29 (m, 36H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M + H] = 748.5.
Ejemplo 34 Síntesis de: Ácido ((14R.18R)-18-(dodecanoiloxi)-13.21-dioxo-14- palmitamido-3,6,9,2Q-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil)-fosfónico Paso 1: Didodecanoato de (14R, 18R)-1 -(dietoxi-fosforiD-13-oxo- 14-palmitamido-3, 6, 9-trioxa-16-tia-12-aza-nonadecan-18.19-di-ilo Una solución del dietil-éster del ácido (14R,18R)-14-amino-18-(dodecanoiloxi)-l 3,21 -dioxo-3, 6,9, 20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-dotriacontil-fosfónico (1 equivalente, a partir del Ejemplo 18, paso 6) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó piridina (1.2 equivalentes), seguida por cloruro de palmitoílo (1.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, entonces se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se lavó con NH4CI acuoso saturado. La fase acuosa se retroextrajo con dicloro-metano (DCM). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el producto del título como un sólido blanco.
Paso 2: Ácido ((14R.18R)-18-(dodecanoiloxi)-13.21 -dioxo-14-palmitamido-3.6, 9.20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-dotriacontil)-fos fónico A una solución del didodecanoato de (14R, 18R)-1 -(dietoxi-fosforil)- 3-oxo-14-pal mita mido-3, 6, 9-trioxa-16-tia- 12-aza-nonadecan-18, 19-di-ilo (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregó bromuro de trimetil-sililo (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 40 al 100 por ciento de MeCN/NH OAc 10 mM (95:5) en NH4OAc 10 mM (pH de 9), para dar el producto del título como un sólido blanco después de la liofilización. 1H RMN (CDC ): d 8.09 (br s, 2H), 5.18 (d, 2H), 4.62-4.70 (m, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.13 (dd, 2H), 3.40-3.80 (m, 13H), 2.70-3.05 (m, 8H), 2.27-2.32 (m, 6H), 1.54-1.62 (m, 6H), 1.20-1.32 (m, 56H), 0.88 (t, 9H). LRMS [M + H] = 1037.7.
Ejemplo 35 Síntesis de: Ácido (12R, 16R)-12-amino-16-dodecanamido-1 , 1 - difluoro-11 -oxo-4,7, 18-trioxa-14-tia-10-aza-triacontil-fosfónico Paso 1: Dietil-éster del ácido (12R.16R)-12-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-16-dodecanamido-1.1 -difluoro-11-oxo-4, 7, 18-triox a- 14-tia-10-aza-triacontil-fosfónico El compuesto del título se preparó a partir del ácido (R)-2-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-3-((R)-2-dodecanamido-3- (dodeciloxi)-tiopropil)-propanoico (1.0 equivalente, a partir del Ejemplo 26, paso 8), y 3-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-1 , 1 -difluoro-propil-fosfonato de dietilo (1.2 equivalentes, a partir del Ejemplo 22, paso 3), siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 26, paso 9. Paso 2: ((12R.16R)-12-amino-16-dodecanamido-1 ,1 -difluoro-11 -oxo-4,7, 18-trioxa-14-tia-10-aza-tr¡acontil)-fosfonato de dietilo Una solución del dietil-éster del ácido (12R,16R)-12-(((9H-fluoren-9-il)-metoxi)-carbonil-amino)-16-dodecanamido-1 , 1 -difluoro-11-oxo-4,7, 18-trioxa-14-tia-10-aza-triacontil-fosfónico en acetonitrilo (0.1M) se agitó a temperatura ambiente. Entonces se agregó piperidina (concentración final del 20 por ciento), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después de la concentración, el material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc/hexanos, y entonces del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo.
Paso 3: Ácido (12R,16R)-12-amino-16-dodecanamido-1.1-difluoro-11-???-4, 7, 18-trioxa-14-tia-10-aza-triacontil-fosfónico El compuesto del título se preparó utilizando el ((12R.16R)-12-a mino- 16-dodecana mido- 1 , 1 -difluoro-11 -oxo-4,7, 18-trioxa-14-tia- 10-aza-triacontil)-fosfonato de dietilo (1 equivalente), siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, paso 5. 1H RMN (DMSO-cs): d 8.53 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.20-3.50 (m, 14H), 2.76 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.02-2.20 (m, 3H), 1.49 (m, 4H), 1.21-1.42 (m, 34H), 0.82 (t, 6H). LRMS [M + H] = 790.5.
Ejemplo 36 Síntesis de: Ácido (14R.18R)-14-amino-18-(decil-carbamoilox¡)- 13,21 -dioxo-3, 6,9,20-tetraoxa-16-tia-12, 22-d i aza-dotriacon til- fosfónico Preparación del compuesto de partida: Ácido (R)-2-(benciloxi- carbonil-amino)-3-((R)-2.3-bis-(decil-carbamoiloxi)-tioproDil propanoico (15) Paso 1: 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2.3-dihidroxi- tiopropiD-propanoato de (R)-terbutilo (13) Una solución del (2S)-(+)-glicidil-4-nitro-benzoato (1.1 equivalentes), y NaOH 1 M (1.1 equivalentes) en íBuOH (0.1 M) se agitó a temperatura ambiente hasta que se observó la hidrólisis completa del nitro-benzoato (30 minutos). A la mezcla resultante, se le introdujo una solución de 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-mercapto-propanoato de (R)-terbutilo (12, 1 equivalente) en rBuOH (1 M), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, para remover el tBuOH, y entonces se disolvió en EtOAc. La solución de EtOAc se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, entonces se secó sobre Na2S04 y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 90 por ciento de EtOAc/hexanos, para dar el producto del título como un aceite viscoso incoloro.
Paso 2: 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2.3-bis-(decil-carbamoilox¡)-tioprop¡l)-propanoato de (R)-terbutilo (14) Una solución del 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-dihidroxi-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo (13) se agitó en benceno anhidro (0.1 M) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregaron isocianato de decilo (2.02 equivalentes) y DMAP (dimetil-amino-piridina, 2.02 equivalentes), y la mezcla resultante se calentó hasta 40°C, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para remover el benceno, entonces se reconstituyó en dicloro-metano, y se purificó sobre un sistema COM BIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc/ hexanos, para dar el producto del título como un aceite incoloro.
Paso 3: Ácido (R)-2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-bis-(decil-carbamoiloxi)-tiopropiD-propanoico (15) Una solución del 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-bis-(decil-carbamo¡loxi)-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo (14) en ácido trifluoro-acético (TFA) al 30 por ciento en dicloro-metano (DCM) (0.3 M), se agitó a temperatura ambiente hasta la desprotección completa del grupo terbutilo (4 horas). La reacción se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se concentró con una corriente de nitrógeno. El residuo entonces se diluyó en metil-terbutil-éter (MTBE), y se lavó una vez con ácido cítrico 1M (ajustado a un pH de 3). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío, para proporcionar el ácido (R)-2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-bis-(decil-carbamoiloxi)-tiopropil)-propanoico (15) como un sólido ceroso que se utilizó sin mayor purificación.
Paso 1: Dietil-éster del ácido (14R.18R)-14-(benciloxi-carbonil-amino)-18-(decil-carbamoiloxi)-13,21-dioxo-3, 6, 9, 20-tetraoxa-16-tia-12.22-diaza-dotriacontil-fosfónico A una solución del ácido (R)-2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-bis-(decil-carbamoiloxi)-tiopropil)-propanoico (15, 1 equivalente), y HBTU (1.2 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.06 M), se le agregó DIEA (2.4 equivalentes), seguida por 2-(2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1.2 equivalentes, a partir del Ejemplo 18, paso 4). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso transparente.
Paso 2: Ácido (14R, 18R)-14-amino-18-(decil-carbamoiloxi)-13,21 -dioxo-3, 6, 9, 20-tetraoxa-16-tia-12, 22-diaza-dotriacontil-fosfónico A una solución del dietil-éster del ácido (14R, 18R)-14-(benciloxi-carbonil-am¡no)-18-(dec¡l-carbamoiloxi)-13,21 -dioxo- 3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12,22-diaza-dotriacontil-fosfónico (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) a 0°C (0.1 M), se le agregó bromuro de trimetil-sililo (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 32°C durante la noche, entonces se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se concentró. El material crudo se secó bajo un alto vacío durante 2 horas, entonces se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 40 al 100 por ciento de MeCN/NH4OAc 10 mM (95:5) en NH4OAc 10 mM (pH de 9), para proporcionar el ácido (14R, 18R)-14-amino-18-(deci l-carbamoiloxi)- 13, 21 -dioxo-3, 6,9, 20-tetraoxa-16-tia- 12,22-diaza-dotriacontil-fosfónico como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6): d 8.49 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.0-3.6 (m, 18H), 2.88 (m, 4H), 2.52-2.81 (m, 5H), 1.54 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 1.12-1.24 (m, 28H), 0.81 (t, 6H). LRMS [M + H] = 801.5.
Ejemplo 37 Síntesis de: Ácido (15R,19R)-15-amino-19-(decil-carbamoiloxi)-14.22-d ioxo-4,7.10.21 -tetraoxa-17-tia-13,23-diaza-tritriacontan-1-oico Paso 1 : 15-(benciloxi-carbonil-amino)-19-(decH-carbamoiloxi)-14.22-dioxo-4.7.10.21-tetraoxa-17-tia-13.23-diaza-tritriacontan-1-oato de (15R.19R)-terbutilo A una solución del ácido (R)-2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-bis-(decil-carbamoiloxi)-tiopropil)-propanoico (15, 1 equivalente), y HBTU (1.2 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.06 ), se le agregó DIEA (2.4 equivalentes), seguida por 3-(2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etoxi)-propanoato de terbutilo (1.2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc/hexanos, para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo.
Paso 2: 15-amino-19-(decil-carbamoiloxi)-14,22-dioxo-4, 7, 10,21-tetraoxa-17-tia-13.23-diaza-tritr¡acontan-1 -oato de (15R, 19R)-terbutilo Una solución del 15-(benciloxi-carbonil-amino)-19-(decil-ca rbamoiloxi)-14, 22-dioxo-4,7,10,21 -tetraoxa-17-tía- 13, 23-diaza-tritriacontan-1-oato de (15R, 19R)-terbutilo en metanol (0.1 M) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Entonces se agregó una cucharadita (catalítica) de Pd/C y se agitó. Después se agregó una solución de formato de amonio (8 equivalentes) en 9:1 de MeOH/agua, el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 40°C durante 4 horas. La reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, luego con Na2S0 y se concentró, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. El material concentrado se utilizó sin mayor purificación.
Paso 3: Ácido (15R,19R)-15-amino-19-(decil-carbamoiloxi)-14,22-dioxo-4, 7, 10.21 -tetraoxa-17-tia-13, 23-diaza-tritriacon tan- 1 -oico Una solución del 5-amino- 9-(decil-carbamoiloxi)-14,22-dioxo-4,7,10,21-tetraoxa-17-tia-13,23-diaza-tritriacontan-1-oato de (15R, 19R)-terbutilo en ácido trifluoro-acético (TFA) al 30 por ciento en dicloro-metano (DCM) (0.3 M), se agitó a temperatura ambiente hasta la desprotección completa del grupo terbutilo (4 horas). La reacción se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se concentró con una corriente de nitrógeno, entonces se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COM BIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM) con AcOH al 0.5 por ciento, para proporcionar el ácido (15R,19R)-15-amino-19-(decil-carbamoilox¡)-14,22-dioxo-4,7, 10,21 -tetra o xa -17-tia-13,23-diaza-tritriacontan-1 - oico como un aceite transparente. 1H RMN (DMSO-d6): d 12.21 (br s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.18 (dd, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.30-3.54 (m, 12H), 3.37 (t, 2H), 2.90-3.08 (m, 4H), 2.60-2.82 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 1.32 (m, 4H), 1.22-1.28 (m, 28H), 0.79 (t, 6H). LRMS [M + H] = 765.5.
Ejemplo 38 Síntesis de: Ácido (14R,18R)-14-amino-18-(octil-carbamoiloxi)-13.21- dioxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12,22-diaza-triacontil-fosfónico Paso 1 : 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2.3-bis-(octH-carbamoiloxi)-t!opropil)-Dropanoato de (R)-terbutilo Una solución del 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-dihidroxi-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo (13) se agitó en benceno anhidro (0.1 M) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregaron isocianato de octilo (2.02 equivalentes), y DMAP (dimetil-amino-piridina, 2.02 equivalentes), y la mezcla resultante se calentó hasta 40°C, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para remover el benceno, entonces se reconstituyó en dicloro-metano, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc/hexanos, para proporcionar el producto del título como un aceite incoloro.
Paso 2: Ácido (R)-2-(benciloxi-carbonH-amino)-3-((R)-2,3-bis-(oct¡l-carbamoiloxi)-tioDroDil)-proDanoico Una solución del 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-bis-(octil-carbamoiloxi)-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo en ácido trifluoro-acético (TFA) al 30 por ciento en dicloro-metano (DCM) (0.3 M), se agitó a temperatura ambiente hasta la desprotección completa del grupo terbutilo (4 horas). La reacción se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se concentró con una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción entonces se diluyó en metil-terbutil-éter (MTBE), y se lavó una vez con ácido cítrico 1M (ajustado a un pH de 3). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El sólido ceroso resultante se utilizó sin mayor purificación.
Paso 3: Dietil-éster del ácido (14R.18R)-14-(benciloxi-carbonil-amino)-18-(octil-carbamoiloxi)-13.21-dioxo-3.6.9.20-tetraoxa- 16-tia-12.22-diaza-triacontil-fosfónico A una solución del ácido (R)-2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-bis-(decil-carbamoiloxi)-tiopropil)-propanoico (1 equivalente), y HBTU (1.2 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.06 M), se le agregó DIEA (2.4 equivalentes), seguida por 2-(2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo (1.2 equivalentes, a partir del Ejemplo 18, paso 4). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para proporcionar el compuesto del título como un aceite opaco.
Paso 4: Ácido (14R.18R)-14-amino-18-(octil-carbamoiloxi)-13.21-dioxo-3, 6, 9.20-tetraoxa-16-tia- 12.22-d i az a-tri acón ti l-fos fónico A una solución del dietil-éster del ácido (14R.18R)-14-(benciloxi-carbonil-amino)-l 8-(octil-carbamoiloxi)-13,21 -dioxo- 3, 6, 9, 20-tetraoxa- 16-tia- 12,22-diaza-triacontil-fosfónico (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M), se le agregó bromuro de trimetil-sililo (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 32°C durante la noche, entonces se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se concentró. El material crudo se secó bajo un alto vacío durante 2 horas, entonces se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (HPLC) con una columna C4, eluyendo con un gradiente del 40 al 100 por ciento de MeCN/NH4OAc 10 mM (95:5) en NH4OAc 10 mM (pH de 9), para proporcionar el ácido (14R, 18R)-14-am¡no-18-(octil-carbamoiloxi)-l 3,21 -dioxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12,22-diaza-triacontil-fosfónico como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6): d 8.57 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.0-3.6 (m, 18H), 2.88 (m, 4H), 2.52-2.81 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.12-1.24 (m, 20H), 0.82 (t, 6H). LRMS [M + H] = 745.4.
Ejemplo 39 Síntesis de: Ácido (14R. 8R)-18-(decil-carbamoiloxi)-13,21 -dioxo-14- palmitamido-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12,22-diaza-dotriacontil- fosfónico Paso 1: 2-amino-3-((R)-2.3-bis-(decil-carbamoiloxi)-tiopropil)-prooanoato de (R)-terbutilo Una solución del 2-(benciloxi-carbonil-amino)-3-((R)-2,3-bis-(decil-carbamoiloxi)-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo (14) en metanol (0.1 M) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Entonces se agregó una cucharadita (catalítica) de Pd/C y se agitó. Después se agregó una solución de formato de amonio (8 equivalentes) en 9:1 de MeOH/agua, el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 40°C durante 4 horas. La reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, luego con Na2S0 y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc/hexanos, para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
Paso 2: 3-((R)-2, 3-bis-(decil-carbamoiloxi)-tiopropil)-2-palmitamido-propanoato de (R)-terbutilo A una solución del 2-amino-3-((R)-2,3-bis-(decil-carbamoiloxi)-tiopropil)-propanoato de (R)-terbutilo en dicloro-metano (DCM) seco (0.1 M) a 0°C, se le agregaron DIEA (1.2 equivalentes), y cloruro de palmitoílo (1.1 equivalentes). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y entonces se agitó durante 16 horas. La reacción cruda se concentró entonces y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc/hexanos, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Paso 3: Ácido (R)-3-((R)-2,3-bis-(decil-carbamoiloxi)-tiopropil)-2- almitamido-propanoico Una solución del 3-((R)-2,3-bis-(decil-carbamoiloxi)-tiopropil)-2-palmitamido-propanoato de (R)-terbutilo en ácido trifluoro-acético (TFA) al 30 por ciento en dicloro-metano (DCM) (0.3 M) se agitó a temperatura ambiente hasta la desprotección completa del grupo terbutilo (4 horas). La reacción se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se concentró con una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción entonces se diluyó en metil-terbutil-éter (MTBE), y se lavó una vez con ácido cítrico 1M (ajustado a un pH de 3). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El compuesto resultante se utilizó sin mayor purificación.
Paso 4: Dietil-éster del ácido (14R,18R)-18-(decil-carbamoiloxi)-13,21-dioxo-14-palmitamido-3,6,9.20-tetraoxa-16-tia-12,22-diaza-dotria co ntil-fos fónico A una solución del ácido (R)-3-((R)-2,3-bis-(decil-carbamoilox¡)-tiopropil)-2-palmitamido-propanoico y HBTU (1.2 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.06 M), se le agregó DIEA (2.4 equivalentes), seguida por 2-(2-(2-(2-amino-etoxi)-etoxi)-etox¡)-etil-fosfonato de dietilo (1.2 equivalentes, a partir del Ejemplo 18, paso 4). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), para proporcionar el compuesto del título como un aceite grisáceo.
Paso 4: Ácido (14R.18R)-18-(decil-carbamoiloxi)-13.21-dioxo-14-palmitamido-3.6, 9,20-tetraoxa-16-tia-12.22-diaza-dotriacontil-fosfónico Una solución del dietil-éster del ácido (14R.18R)-18-(decil-carbamoilox¡)-13,21 -dioxo-14-palmitamido-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12,22-diaza-dotriacontil-fosfónico (1 equivalente) en dicloro-metano (DCM) (0.1 M) se agitó a 0°C. Se agregó bromuro de trimetil-sililo (10 equivalentes), y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción entonces se calentó a 32°C, y se agitó durante la noche. La reacción entonces se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se concentró con una corriente de nitrógeno, entonces se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO), utilizando un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM) con AcOH al 0.5 por ciento, para proporcionar el ácido (14R,18R)-18-(decil-carbamoiloxi)-13,21 -dioxo-14-palmitamido-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12,22-diaza-dotriacontil-fosfónlco como un aceite incoloro. 1H RMN (DMSO-de): d 7.32 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 5.63 (t, 1H), 5.24 (t, 1H), 5.16 (t, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.46-3.78 (m, 15H), 3.17 (m, 4H), 2.75-2.95 (m, 4H), 2.15-2.35 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.20-1.45 (m, 52H), 0.87 (t, 9H). LRMS [M + H] = 1039.7.
En la Tabla 1, se obtuvieron los compuestos de la fórmula (I) mostrando los datos físicos y los datos de ensayo correspondientes, utilizando los materiales de partida apropiados, repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores.
Los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente se ensayaron para medir su capacidad para modular el receptor tipo Toll 2.
Ensayo de células mononucleares de sangre periférica humanas Se probó la bioactividad de los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente en el ensayo de sangre periférica humana (PBMC humanas) utilizando un panel de donadores humanos normales independientes de acuerdo con los lineamientos aprobados por el comité de revisión institucional. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas se aislaron a partir de sangre periférica fresca utilizando un gradiente de densidad Ficoll (GE Healthcare 17-1440-03). Se pusieron en capas de 30 a 35 mililitros de sangre periférica humana sobre 15 mililitros de Ficoll en tubos cónicos de 50 mililitros, seguido por centrifugación a 1800 revoluciones por minuto (Centrífugo Eppendorf 5810R con tapas de riesgo biológico sobre las cubetas de tubos) a temperatura ambiente durante 30 minutos sin aceleración y sin freno. Las capas esponjosas entonces se recolectaron y se transfirieron a nuevos tubos cónicos de 50 mililitros, y se lavaron dos veces en un medio Complete consistente en RPMI 1640 (11875085 de Invitrogen Corporation, Carlsbad, California) complementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10 por ciento (Gibco 10099-141), Penicilina-Estreptomicina al 1 por ciento (Gíbco#15140-122), aminoácidos no esenciales 1 mM (Gibco#11140-050), piruvato de sodio 1 mM (Gibco#11360-070), L-Glutamina 2 mM (G i bco#25030-081 ) , y HEPES 1 mM (Gibco#15630-080). Entonces se contaron las células viables utilizando teñido con azul de Tripano, y se aplicaron a placas de fondo plano de 96 pozos (Becton Dickinson #353070) a 2 x 105 células por pozo en un volumen total de 200 microlitros del medio Complete. Los compuestos entonces se agregaron en un formato de respuesta a la dosis de 10 puntos, empezando en 100 µ?, a una dilución triple. Los pozos de los controles negativos recibieron una concentración igual de sulfóxido de dimetilo. Los sobrenadantes el cultivo se recolectaron después de una incubación de 18 a 24 horas a 37°C, con C02 al 5 por ciento, y se almacenaron a -20°C hasta su uso adicional.
Los niveles de IL-6 en los sobrenadantes del cultivo se midieron utilizando un kit Luminex (Biorad). El análisis de los datos se lleva a cabo utilizando el software Prism de GraphPad (San Diego, CA). Se generan curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto, y se determinaron los valores EC50 como la concentración que da el 50 por ciento de la señal máxima.
Ensayo de Gen Reportero Las células de riñon embrionario humano 293 (HEK 293) se transfectaron establemente con el TLR7 humano y un vector reportero de luciferasa impulsado por NF-kB (pNifty-Luciferasa). Como un ensayo de control, se utilizaron Hek293 normales transfectadas con pNifty-Luc. Las células se cultivaron en DMEM complementado con L-glutamina 2 mM, suero bovino fetal inactivado por calor al 10 por ciento, penicilina y estreptomicina al 1 por ciento, 2 microgramos/mililitro de puromicina (InvivoGen #ant-pr-5), y 5 microgramos/mililitro de blasticidina (Invitrogen #46-1120). El regulador de ensayo de Luciferasa Bright-GloMR y el sustrato fueron suministrados por Promega #E263B y #E264B (sustrato y regulador de ensayo, respectivamente). Las placas de fondo transparente de 384 pozos fueron suministradas por Greiner Bio-one (#789163-G), y fueron las placas a la medida con código de barras.
Las células se aplicaron a 25,000 células/pozo en placas de 384 pozos en un volumen final de 50 microlitros del media. Las células se dejaron adherirse a las placas después del cultivo durante la noche (18 horas) a 37°C y con C02 al 5 por ciento. Entonces los compuestos experimentales y de control positivo diluidos en serie se dosificaron a cada pozo, y se incubaron durante 7 horas a 37°C y con C02 al 5 por ciento. Las células estimuladas con sulfóxido de dimetilo solo también sirven como controles negativos. Después de la incubación, se agregaron 30 microlitros del regulador de ensayo y de regulador de sustrato previamente mezclados a cada pozo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La señal de luminiscencia se leyó en una máquina CLIPR con un tiempo de integración de 20 segundos por placa.
Se generan las curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto, y se determinan los valores EC50 como la concentración que da el 50 por ciento de la señal máxima. Los valores EC50 se obtienen en relación con la actividad del resiquimod establecida en el 100 por ciento. La EC50 y el porcentaje de eficacia para la estimulación del TLR2 mediante los compuestos de la fórmula (I) también se dan en la Tabla 1.
Tabla 1 %Ef en relación con Pam3CSK4.
Evaluación de porcentaje de enlace de Alum Se evaluó el enlace de ciertos compuestos de la fórmula (I) a los adyuvantes que contienen aluminio a un pH de 6.5 utilizando HPLC-MS/MS para monitorear la presencia del compuesto de la fórmula (I) en el sobrenadante.
Evaluación del enlace a un pH de 6.5 A una mezcla del compuesto (4 miligramos/mililitro) en agua sin Endotox, se le agregó NaOH 1 M (2.1 equivalentes) hasta lograr una solución transparente. Una mezcla de la solución resultante (0.5 mililitros), agua sin Endotox (0.86 mililitros), regulador de Histidina 100 mM (0.2 mililitros), y adyuvante de hidróxido de aluminio (13.78 miligramos/mililitro, 0.44 mililitros), se agitó a 25°C durante la noche para dar como resultado una formulación de 1 miligramo/mililitro. Se preparó una formulación adicional de 1 miligramo/mililitro como control en regulador de Histidina 10 mM sin hidróxido de aluminio.
Tres alícuotas de 50 microlitros de cada formulación (en regulador de Histidina con y sin hidróxido de aluminio) se centrifugaron a 14,000 revoluciones por minuto durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se diluyó, se trató con un estándar interno, y se analizó mediante HPLC-MS/MS utilizando un gradiente balístico (desde el 50 por ciento de CH3CN-NH4OH al 1.0 por ciento hasta el 95 por ciento de CH3CN-NH4OH al 1.0 por ciento en 1.5 minutos) sobre una columna Waters XBridge C8 (50 centímetros x 2.1 milí-metros) a temperatura ambiente. Se determinó la concentración del sobrenadante para cada formulación. La fracción en la formulación de hidróxido de aluminio enlazado al alum se calculó como sigue: % enlace de Alum = 100% - (concentración en sobrenadante de formulación de alum) (concentración en el sobrenadante del regulador de Histidina) En la Tabla 2 se da el porcentaje de enlace de alum para ciertos ejemplos representativos de los compuestos de fosfonato proporcionados en la presente.
Tabla 2 Se entiende que los Ejemplos y las modalidades descritas en la presente son para propósitos ilustrativos solamente, y que se sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de los mismos, para las personas expertas en la materia, y se incluyen dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) en donde: R1 es H, -C(0)-alquilo de 7 a 18 átomos de carbono o -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es alquilo de 7 a 18 átomos de carbono; R3 es alquilo de 7 a 18 átomos de carbono; L1 es -CHjOC(O)-, -CH20-, -CH2NR7C(0)- o -CH2OC (O)NR7-; L2 es -OC(O)-, -O-, -NR7C(0)- u -OC(0)NR7-; R4 es -L3R5 ó -L4R5; R5 es -N(R7)2, -OR7, -P(0)-(OR7)2, -C(0)OR7, -NR7C(0) L3R8, -NR7C(0)L4R8, -OL3R6, -C(0)NR7L3R8, -C(0)NR7L4R8, -S(0)2 OR7, -OS(0)2OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo de 6 átomos de carbono, un arilo de 10 átomos de carbono, un arilo de 14 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 14 miembros del anillo que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros del anillo que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R5 están cada uno insustituidos, o el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R5 están cada uno sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OR7, y -C(0)OR7; L3 es un alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el alquileno de 1 a 10 átomos de carbono de L3 está insustituido, o el alquileno de 1 a 10 átomos de carbono de L3 está sustituido con 1 a 4 grupos R6, o el alquileno de 1 a 10 átomos de carbono de L3 está sustituido con 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sobre el mismo átomo de carbono, que junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; L4 es -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p- o -(CR11R11)-((CR7R7)pO)q (CR10R10)P-, en donde cada R11 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cada R6 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 2 grupos hidroxilo, -OR7, -N(R7)2, -C(0)OH, -C(0)N(R7)2, -P(0)-(OR7)2, un arilo de 6 átomos de carbono, un arilo de 10 átomos de carbono, y un arilo de 14 átomos de carbono; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de -SR7, -C(0)OH, -P(O)-(OR7)2, y un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros del anillo que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O y N; R9 es fenilo; cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y halógeno; cada p se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y q es 1 , 2, 3 ó 4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: R es H, -C(0)-alquilo de 10 a 18 átomos de carbono; R2 es alquilo de 10 a 18 átomos de carbono; R3 es alquilo de 10 a 18 átomos de carbono; L, es -CH20-, -CH2OC(0)-, -CH2NR7C(0)- o -C(0)NR7-; L2 es -O-, -OC(O)- o -NR7C(0)-; R4 es -L3R5 ó -L4R5; R5 es -N(R7)2, -OR7, -P(0)-(OR7)2, -C(0)OR7, -NR7C(0) L3R8, -OL3R6, -C(0)NR7L3R8, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo de 6 átomos de carbono, un arilo de 10 átomos de carbono, un arilo de 14 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R5 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -OR9, -OL3R6, -OL4R6, -OR7, y -C(0)OR7; L3 es un alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el alquileno de 1 a 6 átomos de carbono de L3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R6, o el alquileno de 1 a 6 átomos de carbono de L3 está sustituido con 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sobre el mismo átomo de carbono, que junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; L4 es -((CR R7)pO)q(CR 0R10)p- o -(CR11R11)-((CR7R7)pO)q (CR10R 0)P-, en donde cada R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cada R6 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR7, -N(R7)2, -C(O) N(R7)2, -P(0)-(OR7)2, un arilo de 6 átomos de carbono, un arilo de 10 átomos de carbono, y un arilo de 14 átomos de carbono; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de -SR7, -C(0)OH y un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O y N; R9 es fenilo; cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y halógeno; cada p se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y q es 1 , 2, 3 ó 4.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -C(0)-alquilo de 15 átomos de carbono;
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L-, es -CH2OC(0)- y L2 es -OC(O)-, -O-, -NR7C(0)- u -OC(0)NR7-; o L, es -CHzO- y L2 es -OC(O)-, -O-, -NR7C(0)- u -OC(0)NR7-; o l_! es -CH2NR7C(0)- y L2 es -OC(O)-, -O-, -NR7C(0)- u -OC(0)NR7-; o Li es -CH2OC(0)NR7- y L2 es -OC(O)-, -O-, NR7C(0)- u -OC(0)NR7-.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Li es -CH2OC(0)- y L2 es -OC(O)-; o Li es -CH20- y L2 es -O-; o !_! es -CH20- y L2 es -NHC(O)-; o Li es -CH2OC(0)NH- y L2 es -OC(0)NH-.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R2 es -alquilo de 11 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 11 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 16 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 16 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 16 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 11 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 12 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 12 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 7 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 7 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 9 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 9 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 8 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 8 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 13 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 13 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 12 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 11 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 12 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 12 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 10 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 10 átomos de carbono; o R2 es -alquilo de 15 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 15 átomos de carbono.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -alquilo de 11 átomos de carbono y R3 es -alquilo de 11 átomos de carbono.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -P(0)-(OH)2, -C(0)OH, -S(0)2OH, -OS(0)2OH, -NHC(0)L3R8, -OL3R6, -C(0)NHL4R8 o -C(0)NHL3R8.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es -NH2, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -P(0)-(OH)2, -C(0)OH, -NHC(O) L3R8, -S(0)2OH, -OS(0)2OH y -OL3R6.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, piridinilo, imidazolilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -OR9, -OL3R6, -OL4R6 y -OH.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R8 se selecciona a partir de -SH, -C(0)OH, -P(O)-(OH)2, y un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de O.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde L3 es un alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el alquileno de 1 a 10 átomos de carbono de L3 está insustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos R6.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 , en donde: L4 es -((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-, cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y F; cada p se selecciona independientemente a partir de 2, 3, y 4, y q es 1 , 2, 3 ó 4.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde cada Re se selecciona independientemente a partir de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo,-CH2OH, -OH, -F, -NH2, -C(0)OH, -C(0)NH2, -P(0)-(OH)2 y fenilo.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde cada R7 se selecciona independientemente a partir de H, metilo y etilo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona a partir de: didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((1-(hidroxi-metil)-ciclopropil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; ácido (3-((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-propil)-tio)-propanamido)-propil)-fosfónico; ácido ((8R,12R)-8-amino-12-(dodecanoiloxi)-7, 15-dioxo-3, 14-dioxa-10-tia-6-aza-hexacosil)-fosfónico; ácido ((12R,16R)-12-amino-16-(dodecanoiloxi)-1 ,1- difluoro-11 , 19-dioxo-4,7, 18-trioxa-14-ti a- 10-aza-triacontil)-fosfón¡co; ácido ((11 R,15R)-11 -amino-15-(dodecanoiloxi)-10, 18-d ioxo-3, 6, 17-tr¡oxa-13-t¡a-9-aza-nonacosil)-fosfónico; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-oxo-3-((2-(piridin-2-il)-etil)-amino)-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((5-amino-pentil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (2R,6R)-6,20-diamino-7-oxo-12, 17-dioxa-4-tia-8-aza-icosan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (20R,24R)-2,20-diamino-1 -mercapto- 3,19-dioxo-8,11 ,14-trioxa-22-tia-4,18-diaza-pentacosan-24,25-di-ilo; ácido (4R,7S,10R,14R)-10-amino-4-carbamoil-7-etil-14-(hexadeciloxi)-6,9-dioxo-16-oxa-12-tia-5,8-diaza-dotriacontan-1-oico; N-((R)-1-(((R)-2-amino-3-((1-(hidroxi-metil)-ciclopropil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-3-(hexadeciloxi)-propan-2-il)-dodecanamida; N,N'-((R)-3-(((R)-2-amino-3-((1-(hidroxi-metil)-ciclopropil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-il)-didodecanamida; ácido (5S,8R,12R)-8-amino-12-(dodecanoiloxi)-5-etil-7,15-dioxo-3, 14-dioxa-10-tia-6-aza-hexacosan-1-oico; ácido ((6S,9R,13R)-9-amino-13-(dodecanoiloxi)-6-metil-8,16-dioxo-4, 15-dioxa-11 -tia-7-aza-heptacosil)-fosfónico; ácido (3-((1-((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-propil)-tio)-propanamido)-ciclopropil)-metoxi)-propil)-fosfónico; ácido (3-(4-(2-((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis- (dodecanoiloxi)-propil)-tio)-propanamido)-etil)-fenoxi)-propil)-fosfónico; ácido 6-((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-propil)-tio)-propanamido)-hexanoico; ácido ((14R.18R)-14-amino-18-(dodecanoiloxi)-13,21 -dioxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-ti a- 12-aza-dotriacontil)-fosfónico; ácido (4-((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis-(dodecanoilox¡)-propil)-tio)-propanamido)-1 , 1-difluoro-butil)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-14-amino-18-(dodeciloxi)-13-oxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((9R,13R)-9-amin o- 13- (dodecanoiloxi)-1,1-difluoro-8, 16-dioxo-4, 15-dioxa-11 -tia-7-aza-heptacosil)-fosfónico; ácido ((12R,16R)-12-amino-16-(dodeciloxi)-1 , 1 -difluoro-11 -oxo-4,7, 18-trioxa-14-tia- 10-aza-triacont¡l)-fosfónico; ácido ((14R.18R)-14-amino-18-(octanoilox¡)-13,21-dioxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-octacosil)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-14-amino-18-(decanoilox¡)-13,21-d¡oxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-triacontil)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-14-amino-13,21-dioxo-18-(tetradecanoiloxi)-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12- aza -tetra tria con ti I)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-14-amino-18-dodecanamido-13-oxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-14-am ino-18-(dodecanoiloxi)-13-ox o-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((11S,14R,18R)-14-amino-18-dodecanamido-11-m eti 1-13-0X0-3, 6,9, 20-tetraoxa-16-ti a- 12-aza-dotriaco ntil)-fosf ó n ico; ácido ((11S,14R,18R)-14-amino-18-(dodeciloxi)-11-metil-13-oxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12-aza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((11S,14R,18R)-14-amino-18-(dodeciloxi)-11-metil- 10.13-dioxo-3,6,20-trioxa-16-tia-9, 12-diaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((11S,14R,18R)-14-amino-18-dodecanamido-11-m eti 1-10,13-dioxo-3,6,20-trioxa-16-tia-9,12-diaza-dotr¡acontil)-fosfónico; ácido (15R,19R)-15-amino-19-(dodeciloxi)-14-oxo-4,7,10,21 -tetrao xa- 17-tia- 13-aza-tritriacontan-1 -o ico; ácido (15R,19R)-15-amino-19-dodecanamido-14-oxo-4,7,10,21-tetraoxa-17-tia-13-aza-tritriacontan-1-oico; ácido ((14R.18R)-18-(dodecanoiloxi)-13,21 -d ioxo-14-palm itam id o-3,6, 9, 20-tetra oxa- 16-tia- 12-aza-dotriaco ntil)-fosf ó n ico; ácido ((12R,16R)-12-amino-16-dodecanamido-1 ,1-difluoro-11 -oxo-4,7, 18-trioxa-14-tia-10-aza-tr¡acontil)-fosfón¡co; ácido ((14R,18R)-1 -amino-18-((decil-carbamoil)-oxi)-13,21 -dioxo-3, 6,9, 20-tetraoxa-16-tia- 12, 22-diaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido (15R,19R)-15-amino-19-((decil-carbamoil)-oxi)- 14.22-dioxo-4, 7, 10,21 -tetraoxa-17-tia- 13, 23-diaza-tritriacontan-1-oico; ácido ((14R, 18R)-14-amino-18-((octil-carbamoil)-oxi)-13,21 -dioxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12,22-diaza-triacontil)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-18-((decil-carbamoil)-ox¡)-13,21 -dioxo-14-palmitamido-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12,22-d¡aza-dotGiacontil)-fosfón¡co; didodecanoato de (20R,24R)-1-(1 ,3-d¡oxolan-2-il)-3,19-d¡oxo-20-palmitamido-8,11 , 14-trioxa-22-tia-4,18-diaza-pentacosan-24,25-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((4-(2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi)-fenetil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; ácido 10-((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-propil)-tio)-propanamido)-decanoico; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((1 -hidroxi-2-metil-propan-2-il)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((4-(isopentiloxi)-fenetil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-(((R)-1 -hidroxi-propan-2-il)-a m i no)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-(((S)-1-hidrox¡-propan-2-il)-am¡no)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((3-hidroxi-fenetil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1,2-d¡-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-((1-(4-hidroxi-fenil)-etil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((4-hidroxi-fenetil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-oxo-3-((1- fenil-etil)-amino)-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-Mo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-oxo-3-(fenetil-amino)-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (11 R, 15R)-1 , 11 -diamino-10-oxo-3,6-dioxa-13-tia-9-aza-hexadecane-15, 16-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((2-amino-etil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((6-amino-hexil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((4-amino-butil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-oxo-3-((2-(piridin-4-il)-etil)-amino)-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((3-morfolino-propil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-3-((3-(1 H-imidazol-1 -il)-propil)-amino)-2-amino-3-oxo-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((3-amino-propil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-oxo-3-((2- (piridin-3-il)-etil)-amino)-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-((1-metox¡-butan-2-il)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (16R,20R)-1,16-diamino-15-oxo-4,7,10-trioxa-18-tia-1 -aza-henicosan-20,21-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-(((1 R,2S)-1-h¡drox¡-1-fenil-propan-2-il)-am¡no)-3-oxo-prop¡l)-tio)-propan-1,2-d¡-¡lo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-oxo-3-((4-fenil-butan-2-il)-amino)-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-((1 ,2-difenil-etil)-a m i no)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-oxo-3-((4-fenox¡-fenetil)-amino)- ropil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-((5-(d¡etil-amino)pentan-2-il)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((6-hidroxi-hexM)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((2-hidroxi-etil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-((5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-oxo-3-((2-fenil-propil)-amino)-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo; didodecanoato de (2R)-3-(((2R)-2-amino-3-((5-metil-hexa n-2-il)-amino)-3-oxo-propil)-tio)-pro pan- 1 ,2-di-ilo; ácido ((14R,18R)-14-amin o- 18- (hexadeciloxi)-l 3-oxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia- 12-aza-hexatriacontil)-fosfónico; ácido ((17R.21 R)-17-amino-21-(dodecanoilox¡)-16,24-dioxo-3,6,9, 12,23-pentaoxa-19-tia-15-aza-pentatriacontil)-fosfónico; ácido ((17R,21R)-17-amino-21-(dodeciloxi)-16-oxo- 3,6,9,12,23-pentaoxa-19-tia- 15-aza-pentatriacontil)-fosf ó n ico; ácido ((17R, 21 R)-17-amino-21 -dodecanamido-16-oxo-3,6,9,12,23-pentaoxa-19-tia- 15-aza-pentatriacontil)-fosf ó n ico; ácido ((11 S,14R,18R)-14-amino-18-(dodeciloxi)-11-(hidroxi-metil)-l 0,13-dioxo-3,6,20-trioxa-16-tia-9, 12-diaza-dotr¡acontil)-fosfónico; ácido ((11S,14R,18R)-14-amino-18-dodecanamido-11-(hidroxi-metil)-l 0,13-dioxo-3,6,20-trioxa-16-tia-9, 12-diaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-14-acetamido-18-((decil-carbamoil)-oxi)-13,21 -dioxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12,22-diaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido ((14R,18R)-14-amino-18-((decil-carbamoil)-oxi)-13,21-dioxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12,22-diaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido 3-((R)-2-amino-3-(((R)-2,3-bis-(dodecanoiloxi)-propil)-tio)-propanamido)-propan-1-sulfónico; ácido ((14R,18R)-18-((decil-carbamoil)-oxi)-14-heptanamido-13,21 -dioxo-3, 6,9, 20-tetraoxa-16-tia-12,22-d iaza-dotriacontil)-fosfónico; ácido (15R,19R)-15-amino-19-(dodecanoiloxi)-14,22-dioxo-4,7,10,21 -tetraoxa-17-tia- 13-aza-tr¡triacontan-1 -oico; ácido (15R,19R)-19-(dodecanoiloxi)-14,22-dioxo-15-pal mitam id o-4, 7, 10,21 -tetraoxa-17-tia- 13-aza-tritriacontan-1 -oico; ácido (15S,18R,22R)-18-amino-22-(dodecanoiloxi)-15- (hid roxi-metil)- 14,17,25-trioxo-4,7,10,24-tetraoxa-20-tia-13,16-diaza-hexatriacontan-1 -o ico; ácido (15S,18R,22R)-22-(dodecanoiloxi)- 5-(hidroxi-metil)-14,17,25-trioxo-18-palmitamido-4,7>10,24-tetraoxa-20-tia-13,16-diaza-hexatriacontan-1 -o ico; ácido ((14R,18R)-14-amino-18-((dodeciloxi)-metil)-1 S^O-dioxo-S.S.Q.I 9-tetraoxa-16-tia-12,21-diaza-hentriacontil)-fosfónico; didodecanoato de (R)-3-(((R)-2-amino-3-oxo-3-((2-(2-(sulfo-oxi)-etoxi)-etil)-amino)-propil)-tio)-propan-1 ,2-di-ilo, y ácido ((14R,18R)-18-((decil-carbamoil)-oxi)-14-hexanamido-13,21 -dioxo-3,6,9,20-tetraoxa-16-tia-12,22-diaza-dotriacontil)-fosfónico.
18. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un paciente, en donde esté implicada la modulación de un receptor TLR2, en donde la enfermedad se selecciona a partir de una enfermedad infecciosa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica y una enfermedad autoinmune.
20. El uso de un compuesto de la reivindicación 19, en donde la enfermedad es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma de células básales, rinitis alérgica, soriasis, esclerodermía, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH o lupus.
21. Un método para el tratamiento de una enfermedad en donde esté implicada la modulación del receptor TLR2, en donde el método comprende administrar a un sistema o a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el compuesto de la fórmula (I) es un agonista del receptor TLR2, y la enfermedad se selecciona a partir de una enfermedad infecciosa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica y una enfermedad autoinmune.
22. El método de la reivindicación 21, en donde la enfermedad es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma de células básales, rinitis alérgica, soriasis, esclerodermía, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH o lupus.
23. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad del receptor TLR2, en donde la enfermedad es una enfermedad infecciosa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica o una enfermedad autoinmune.
24. El compuesto para utilizarse en un método de tratamiento médico de la reivindicación 23, en donde la enfermedad es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma de células básales, rinitis alérgica, soriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH o lupus. i 384 RESU MEN La invención proporciona una novedosa clase de compuestos, es decir, en general lipopéptidos como Pam3CSK4, composiciones inmunógenicas y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el objeto de tratar o preveni r las enfermedades o los trastornos asociados con el receptor tipo-Toll 2. En un aspecto, los compuestos son útiles como adyuvantes para mejorar la efectividad de una vacuna . * * * * *
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