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MX2012010785A - Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirimidinona. - Google Patents

Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirimidinona.

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MX2012010785A
MX2012010785A MX2012010785A MX2012010785A MX2012010785A MX 2012010785 A MX2012010785 A MX 2012010785A MX 2012010785 A MX2012010785 A MX 2012010785A MX 2012010785 A MX2012010785 A MX 2012010785A MX 2012010785 A MX2012010785 A MX 2012010785A
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MX
Mexico
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pharmaceutical composition
compound
hydrophilic carrier
salt
composition according
Prior art date
Application number
MX2012010785A
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English (en)
Inventor
Ulhas Dhuppad
Sunil Chaudhari
Original Assignee
Glenmark Pharmaceuticals Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glenmark Pharmaceuticals Sa filed Critical Glenmark Pharmaceuticals Sa
Publication of MX2012010785A publication Critical patent/MX2012010785A/es

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Abstract

La presente solicitud de patente se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un derivado fusionado de pirimidinona que tiene actividad moduladora del potencial de receptor transitorio y un portador hidrofílico.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN DERIVADO DE PIRIMIDINONA Prioridad Esta solicitud de patente reivindica la prioridad de la solicitud provisional de patente de la India número 757/MUM/2010 (presentada el 22 de marzo de 2010) y la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos número 61/317,090 (presentada el 24 de marzo de 2010), el contenido de de las cuales se incorpora como referencia en la presente.
Campo técnico La presente solicitud de patente se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidinona. Particularmente, la presente solicitud de patente se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un derivado fusionado de pirimidinona que tiene actividad moduladora del potencial de receptor transitorio y un portador hidrofílico.
Antecedentes r Los canales del receptor de potencial transitorio (TRP) son canales catiónicos que son permeables a los cationes monovalentes y divalentes. Los canales TRP son una gran familia de canales de catión no selectivos que funcionan para ayudar a regular el flujo de iones y el potencial de la membrana. La familia TRP consiste de 6 sub-familias que incluyen los canales de tipo vanilloide del receptor de potencial transitorio (TRPV). El receptor vanilloide-tipo-3 del receptor de potencial transitorio (receptor TRPV3) es un miembro de la sub-familia de TRPV. Los moduladores de los receptores TRPV3 y composiciones de esos moduladores se describen en la Publicación de las solicitudes de patente de Estados Unidos núm. US 2006/0270688 y US 2007/0213321.
SUMARIO La Publicación de la solicitud PCT co-asignada núm. WO2009130560 ("la solicitud '560"), que se incorpora en la presente como referencia completamente y para los propósitos de describir los compuestos a debatir y métodos para su preparación, describe ciertos derivados de pirimidinona, que se cree que modulan los receptores TRPV3, y pueden ser útiles para el tratamiento de varios tipos de enfermedades que implican los receptores TRPV3 que incluyen inflamación y dolor.
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidinona poco soluble en agua y un portador hidrofílico.
La solicitud '560 describe una nueva clase de derivados de pirimidinona de la Fórmula (I), en donde X es S o NRb; Y es CR3; el anillo A es aril, o heteroaril; en cada aparición, R, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, -ORa, alquil, alquenil, haloalquil, cianoalquil, o cianoalquiloxi; R1 y R3, que puede ser el mismo o diferente, son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH, alquil, alquenil, alquinil haloalquil; o R y R junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar un anillo cíclico de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido o no sustituido, saturado, insaturado o parcialmente saturado, el anillo cíclico puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, NRb o S; R es aril, o heteroaril, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente mono- o polisustituido con sustituyente(es) independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxil, nitro, ciano, -COOH, -NR4R5, acil, alquil, alquenil, alcoxi, cianoalcoxi, haloalquil, haloalquiloxi, cicloalquil, cicloalquilalquil y, cicloalquilalcoxi,; en cada aparición, Ra, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquil, haloalquil, cianoalquil, alquenil, cicloalquil, alcoxialquil, cicloalquilalquil, heteroarilalquil, heterociclilalquil y arilalquil sustituido o insustituido; en cada aparición, Rb se selecciona de hidrógeno, alquil, o arilalquil; en cada aparición, R4 y R5, el cual puede ser el mismo o diferente, son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquil, alquenil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, arilalquil, heteroarilalquil, , o heterociclilalquil; y 'n' es un número entero en el intervalo de 0 a 5, incluidos; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
La solicitud '560 describe, entre otros, ciertos derivados de pirimidinona, a saber, 7-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]vinil}-6-(4-trifluorometoxifenil) -5H-[1 ,3] tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ona (sinónimo de "Compuesto I") o su sal; 7-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]vinil}-6-(4-trifluorometilfenil)-5H-[l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (sinónimo de "Compuesto II") o su sal; 4-{7-[(E)-2-(3-metoxi-2-neopentioxi)fenil)-l-etenil]-5-oxo-5H- [l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-il}benzonitrilo (sinónimo de "Compuesto III") o su sal; 7-[(E)-2-{3-metoxi-2-neopentiloxifenil)-l-etenil-6-[4-trifluorometoxi) fenil]-5H-[l ,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (sinónimo de "Compuesto IV") o su sal; y 7-[(E)-2-{3-metoxi-2-neopentiloxifenil) -l-etenil-6-[4-trifluorometilfenil]-5H-[l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (sinónimo de "Compuesto V") o su sal.
Se ha encontrado que algunos de los derivados de pirimidinona de la Fórmula (I) son poco solubles en agua. Por ejemplo, los inventores de la presente invención encontraron particularmente que el Compuesto I es prácticamente insoluble en agua(medio acuoso con diferente pH en el intervalo de 1.2 a 6.8). Por lo tanto, los inventores de la presente invención creen que las composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de pirimidinona de la Fórmula (I) que incluyen el Compuesto I, Compuesto II, Compuesto III, Compuesto IV y Compuesto V o sales de los mismos, y un portador hidrofílico ayudaría a mejorar la solubilidad, la disolución in vitro y por lo tanto la biodisponibilidad de estos compuestos en un sujeto. Se contemplan en la presente tales composiciones farmacéuticas que incluyen una dispersión sólida que comprende un derivado de pirimidinona poco soluble en agua y un portador hidrofílico.
Así, en una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo seleccionado de un grupo que consiste de 7-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]vinil}-6-(4-trifluorometoxi fenil) -5H-[1 ,3] tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ona ("Compuesto I") o 7-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]vinil}-6-(4-trifluorometilfenil)-5H-[l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona ("Compuesto ?") o 4-{7-[(E)-2-(3-metoxi-2-neopentioxi)fenil)-l-etenil]-5-oxo-5H-[l ,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-il} benzonitrilo ("Compuesto III") o 7-[(E)-2-{3-metoxi-2-neopentiloxifenil)-l-etenil-6-[4-trifluorometoxi) fenil]-5H-[l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona ("Compuesto IV") o 7-[(E)-2-{3-metoxi-2-neopentiloxifenil) -l-etenil-6-[4-trifluorometilfenil]-5H-[l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona ("Compuesto V") o sales de los mismos; y un portador hidrofílico. Preferentemente, el ingrediente activo es 7-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]vinil}-6-(4-trifluorometoxi fenil) -5H-[1 ,3] tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ona ("Compuesto I") o su sal.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que incluye el Compuesto I o su sal; y un portador hidrofílico.
El portador hidrofílico, en el contexto de la presente invención, incluye un surfactante, agente formador de complejos, cosolvente, polímero y mezclas de los mismos. Preferentemente, el portador hidrofílico incluye un surfactante, un polímero o mezclas de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se relaciona con la composición farmacéutica, en donde la relación de peso del ingrediente activo a un portador hidrofílico es de aproximadamente 1 :0.1 a aproximadamente 1 : 100.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con la composición farmacéutica, en donde la relación de peso del ingrediente activo a un portador hidrofílico está en el intervalo de aproximadamente 1 :0.5 a aproximadamente 1 :50. Preferentemente, en la composición farmacéutica, la relación de peso del ingrediente activo al portador hidrofílico está en el intervalo de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :20.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que incluye el Compuesto I o su sal; y un portador hidrofílico, en donde la relación de peso del Compuesto I o su sal al portador hidrofílico está en el intervalo de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 : 10.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que incluye el Compuesto I o su sal, poloxámero, hidroxipropilmetil celulosa y lauroil macrogolgliceridos.
En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que incluye el Compuesto I o su sal, poloxámero, hidroxipropilmetil celulosa y lauroil macrogolgliceridos en la relación de peso de aproximadamente 1 :1 : 1 :2, respectivamente.
En aún otra modalidad, la presente invención se relaciona con la composición farmacéutica en donde, el ingrediente activo está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 70% p/p. Preferentemente, el ingrediente activo está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 50 % p/p y más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 25 % p/p.
En una modalidad específica, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 25 % p/p del Compuesto I o su sal como ingrediente activo, de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 25 % p/p de poloxámero, de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 25 % p/p de hidroxipropilmetil celulosa; y de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 50 % p/p de lauroil macrogolgliceridos.
En una modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para la administración oral que comprende el Compuesto I o su sal, y un portador hidrofílico; en donde la composición farmacéutica libera al menos 75% del Compuesto I contenido o su sal dentro de 60 minutos cuando se prueba en el aparato USP tipo II que contiene 900 mi de 0.1N ácido clorhídrico (HC1) con 1% (p/v) de SLS mantenido a una temperatura de aproximadamente 37± 0.5° C, y agitado a 75 rpm. Preferentemente, la composición libera 85% del Compuesto I contenido o su sal bajo las condiciones estipuladas.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica, en donde el Compuesto I o su sal están presentes en forma parcialmente amorfa. En una modalidad, la composición farmacéutica contiene al menos aproximadamente 10 % del Compuesto I contenido o su sal en forma amorfa. Preferentemente, la composición farmacéutica contiene de aproximadamente 10 % a aproximadamente 50 %, o más preferentemente de aproximadamente 15 % a aproximadamente 40 %, del Compuesto I contenido o su sal en forma amorfa.
En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad asociada con la modulación del receptor TRPV3 en un sujeto, en donde el método incluye administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye un ingrediente activo seleccionado del Compuesto I, Compuesto II, Compuesto III, Compuesto IV y Compuesto V o sal de los mismos, y un portador hidrofílico. Preferentemente, el ingrediente activo es el Compuesto I o su sal.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad asociada con la modulación del receptor TRPV3 en un sujeto, en donde el método incluye administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que incluye el Compuesto I o su sal; y un portador hidrofílico.
En otra modalidad, la presente invención contempla el uso de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades' asociadas con la modulación del receptor TRPV3 en un sujeto que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica que incluye una dispersión sólida que comprende el Compuesto I o su sal y un portador hidrofílico.
En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación del receptor TRPV3 en un sujeto que comprende administrar al sujeto la composición que comprende una dispersión sólida que incluye el Compuesto I o su sal y un portador hidrofílico.
En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica, dicho proceso que comprende preparar una dispersión sólida del Compuesto I o su sal y un portador hidrofílico; y formular la dispersión sólida en una forma de dosificación adecuada. El proceso comprende preparar una dispersión sólida del Compuesto I o su sal y un portador hidrofílico, convertir esta dispersión sólida en una formulación en gránulos y formular los gránulos en una forma de dosificación adecuada para la administración oral.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 representa datos de la difracción de rayos X del Compuesto I.
La Figura 2 representa patrón de difracción de rayos X de la composición en gránulos del placebo del Ejemplo 7.
La Figura 3 representa los datos de la difracción de rayos X de la composición en gránulos del Ejemplo 7.
La Figura 4 representa los datos de la difracción de rayos X de la composición farmacéutica del Ejemplo 11.
Descripción detallada La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que incluye un derivado de pirimidinona poco soluble en agua de la Fórmula (I) y un portador hidrofílico.
Los términos usados en la presente descripción se definen como sigue a continuación. Se una definición que se exponen en la presente solicitud y una definición que se expuso anteriormente en una solicitud provisional de la cual se reclama prioridad entran en conflicto, la definición en la presente solicitud controlará el significado de los términos.
La solicitud '560 describe, entre otros, ciertos derivados de pirimidinona, a saber, 7-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]vinil}-6-(4-trifluorometoxifenil) -5H-[1 ,3] tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ona (sinónimo de "Compuesto I") o su sal; 7-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]vinil}-6-(4-trifluorometilfenil)-5H-[l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (sinónimo de "Compuesto II") o su sal; 4-{7-[(E)-2-(3-metoxi-2-neopentioxi)fenil)-l-etenil]-5-oxo-5H-[l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-il}benzonitrilo (sinónimo de "Compuesto III") o su sal; 7-[(E)-2-{3-metoxi-2-neopentiloxifenil)-l-etenil-6-[4-trifluorometoxi) fenil]-5H-[l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (sinónimo de "Compuesto IV") o su sal; y 7-[(E)-2-{3-metoxi-2-neopentiloxifenil) -l-etenil-6-[4-trifluorometilfenil]-5H-[l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (sinónimo de "Compuesto V") o su sal.
Particularmente, se encontró que el Compuesto. I es prácticamente insoluble en agua(es decir, medio acuoso con diferente pH en el intervalo de 1.2 a 6.8), ligeramente soluble en metanol, muy ligeramente soluble en etanol, y libremente soluble en acetona, metileno dicloruro y cloroformo.
En el presente contexto, el término "dispersión sólida" denota una formulación en donde un ingrediente activo se dispersa en un estado molecular o en forma de finas partículas en un dominio portador hidrofílico. La dispersión sólida en el contexto de la presente invención mejora la solubilidad (y, a su vez, la velocidad de disolución) del ingrediente activo.
El derivado de pirimidinona de la presente invención que comprende el Compuesto I, Compuesto II, Compuesto III, Compuesto IV y Compuesto V puede estar en forma amorfa o forma cristalina o mezclas de las mismas.
El término "ingrediente activo" (usado indistintamente con "activo" o "sustancia activa" o "fármaco") usado en la presente descripción incluye derivados de pirimidinona seleccionados del grupo que comprende el Compuesto I, Compuesto II, Compuesto III, Compuesto IV y Compuesto V, que incluyen sus una o más sales, análogos, derivados, polimorfos, solvatos, isómeros sencillos, enantiómeros, metabolitos, profármacos y mezclas de los mismos.
El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en la presente cubre además la "profilaxis", "mitigación", "prevención", "mejora", o "supresión" de una condición de enfermedad en un sujeto.
El término "modulación del receptor TRPV3" como se usa en la presente cubre además la inhibición, antagonismo, agonismo inverso, agonismo, antagonismo inverso y activación del receptor TRPV3.
El término "sujeto" incluye los mamíferos como un humano y otros animales, tales como los animales domésticos (por ej., mascotas domésticas incluyendo gatos y perros)y animales no domésticos (al como fauna silvestre).. Preferentemente, el sujeto es un humano.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo seleccionado de un grupo que consiste de 7-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]vinil}-6-(4-trifluorometoxifenil) -5H-[1 ,3] tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ona (Compuesto I) o 7-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]vinil}-6-(4-trifluorometilfenil)-5H-[l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (Compuesto II) o 4-{7-[(E)-2-(3-metoxi-2-neopentioxi)fenil)-l-etenil]-5-oxo-5H-[l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-il}benzonitri (Compuesto III) o 7-[(E)-2-{3-metoxi-2-neopentiloxifenil)-l-etenil-6-[4-trifluorometoxi) fenil]-5H-[l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (Compuesto IV) o 7-[(E)-2-{3-metoxi-2-neopentiloxifenil) -l-etenil-6-[4-trifluorometilfenil]-5H-[l,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (Compuesto V) o sal de los mismos; y un portador hidrofílico. Preferentemente el ingrediente activo es 7-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]vinil}-6-(4-trifluorometoxifenil) -5H-[1 ,3] tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ona (Compuesto I) o su sal.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que incluye el Compuesto I o su sal y un portador hidrofílico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas para la administración oral, parenteral, transdérmica, transmucosa y nasal entre otras.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden estar en varias formas, por ejemplo, tabletas, cápsulas, gránulos (sinónimo de "perlas" o "partículas" o "bolillas"), solución, suspensiones, emulsiones, polvos, jarabes secos, y similares. Las cápsulas pueden contener gránulo/bolilla/partícula/mini-tabletas/mini-cápsulas que contienen los ingredientes activos.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen pero no se limitan a soluciones para inyección/infusión intravenosa, subcutánea o intramuscular, suspensiones para inyección intramuscular o subcutánea, emulsiones para inyección intramuscular o subcutánea e implantes.
Las composiciones farmacéuticas para administración transdérmica o transmucosa incluyen pero no se limitan a parches, geles, cremas, pomadas y similares.
En una modalidad, la presente invención se relaciona con la composición farmacéutica, en donde la relación de peso del ingrediente activo a un portador hidrofílico está en el intervalo de aproximadamente 1 :0.1 a aproximadamente 1 : 100.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con la composición farmacéutica, en donde la relación de peso del ingrediente activo a un portador hidrofílico está en el intervalo de aproximadamente 1 :0.5 a aproximadamente 1 :50. Preferentemente, en la composición farmacéutica, la relación de peso del ingrediente activo al portador hidrofílico está en el intervalo de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 1 :20.
En una modalidad, la presente invención abarca una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que incluye un ingrediente activo Compuesto I o su sal; y un portador hidrofílico, en donde la relación de peso del Compuesto I o su sal al portador hidrofílico está en el intervalo de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :10.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que incluye el Compuesto I o su sal, poloxámero, hidroxipropilmetil celulosa y lauroil macrogolgliceridos.
En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que incluye el Compuesto I o su sal, poloxámero, hidroxipropilmetil celulosa y lauroil macrogolgliceridos en la relación de peso de aproximadamente 1 :1 : 1 :2, respectivamente.
En aún otra modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica en donde el ingrediente activo está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 70% p/p. Preferentemente, el ingrediente activo está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 50 % p/p y más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 25 % p/p.
En una modalidad específica, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 25 % p/p del Compuesto I o su sal como ingrediente activo, de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 25 % p/p de poloxámero, de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 25 % p/p de hidroxipropilmetil celulosa; y de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 50 % p/p de lauroil macrogolgliceridos.
El término "portador hidrofílico", se refiere a uno o más de esos excipientes farmacéuticos que cuando se mezclan con un compuesto seleccionado.de! grupo que comprende el Compuesto I, - - Compuesto II, Compuesto III, Compuesto IV y Compuesto V, aumentan la solubilidad acuosa del Compuesto; y típicamente incluyen un surfactante, agente formador de complejos, cosolvente, polímero y mezclas de los mismos.
El portador hidrofílico, en el contexto de la presente invención, incluye un surfactante, agente formador de complejos, cosolvente, polímero y mezclas de los mismos. Preferentemente, el portador hidrofílico incluye un surfactante, un polímero o mezclas de los mismos.
Los surfactantes adecuados para su uso en esta invención incluyen pero no se limitan a, poloxámero, cetrimida, cetil trimetil amonio bromuro (CTAB), ésteres de polioxietileno sorbitán (conocidos como poliSORBATE o TWEEN), aceite de ricino polietoxilado (CREMOPHOR), metil glucosa sesquiestearato, PEG-20 metil glucósido sesquiestearato, Steareth-21, sorbitán monoestearato de polietilenglicol 20, sorbitán monoestearato de polietilenglicol 60, sorbitán monoestearato de polietilenglicol 80, Steareth-20, Ceteth-20, PEG-100 estearato, estearoil sarcosinato de sodio, lecitina hidrogenada, sodio cocoilgliceril sulfato, estearil sulfato de sodio, estearoil lactilato de sodio, PEG-20 gliceril monoestearato, monoestearato de sacarosa, poliestearatos de sacarosa, estearato de poligliceril 10, miristato de poligliceril 10, esteareth 10, DEA oleth 3 fosfato, DEA oleth 10 fosfato, PPG-5 ceteth 10 sal de fosfato sódica, PPG-5 Ceteth 10 sal de fosfato de potasio, esteareth-2, esterol del aceite de soja PEG-5, esterol del aceite de soja PEG-10, dietanolamina fosfato de cetilo, poligliceril-6-dioleato (Pleural Olique CC 497), polietilenglicol 15 hidroxi estearato (Solutol HS 15), dietileno glicol monoetil éter (Transcutol P), propilenglicol dicaprilocaprato (Labrafac PG), dioctiléster de sulfosuccinato de sodio bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato (Docusato de sodio), propilenglicol monocaprilato (Capryol PGMC), lecitina, sorbitán monoestearato, dietilenglicol monoestearato, gliceril monoestearato, y similares, polioxilglicéridos como lauroil macrogolglicéridos (conocidos como GELUCIRE), oleoilo macrogolglicéridos (conocidos como LABRAFIL) y caprilocaproil macrogolglicéridos (conocidos como LABRASOL); fosfolipido, y mezclas de los mismos. Preferentemente, el poloxámero y calidad hidrofílica de GELUCIRE (por ejemplo, GELUCIRE 44/14) se encontró que son útiles en el contexto de la presente invención.
Los agentes formadores de complejos adecuados para su uso en esta invención como portadores hidrofílicos incluyen pero no se limitan a, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, sulfobutil éter beta ciclodextrina neutralizada ácido poli(acrílico), copolímeros de ácido acrílico reticulados (tal como Indion 414), poliestireno sulfonato de sodio (tal como Amberlite IRP-69), copolímeros de ácido metiacrílico reticulados con divinilbenceno (tal como Amberlite IRP-64) y potasio polacrilina; acetato de zinc, acetato cálcico, acetato magnésico, y mezclas de los mismos.
Los cosolventes adecuados para su uso en esta invención como portadores hidrofílicos incluyen pero no se limitan a, etanol, propanol, isopropanol, propilenglicol, polietilenglicol, diclorometano, acetona, hexano poliol ésteres de ácidos grasos, trialquil citrato ésteres, carbonato de propileno, dimetilisosorbide, etil lactato, N-metilpirrolidonas, transcutol, glicofurol, decaglicerol mono-, dioleato (Caprol PGE-860), triglicerol monooleato ( Caprol 3GO), poliglicerol oleato (Caprol MPGO), diésteres mezclados de ácido caprílico/cáprico y propilenglicol (Captex 200) , gliceril mono- y dicaprato (Capmul MCM), isostearil isostearato, ácido oléico, aceite de menta piperita, ácido oléico, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de araquis, aceite de semilla de girasol, aceite de palma, aceite de semilla de colza, etil oleato, gliceril monooleato, Vitamina E TPGS, alfa tocoferol acetato y mezclas de los mismos.
Los polímeros adecuados para su uso en esta invención como portadores hidrofílicos incluyen pero no se limitan a, polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, otros derivados celulósicos; hidrocoloides (tal como gomas), carragenina y mezclas de los mismos.
La composición farmacéutica de la presente invención puede incluir además al menos otro excipiente, los ejemplos no limitantes incluyen diluentes, tales como celulosa microcristalina ("MCC"), MCC silicifícada (por ejemplo, PROSOLV™), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, manitol, sorbitol, dextratos, dextrina, maltodextrina, dextrosa, carbonato cálcico, sulfato cálcico, fosfato cálcico dibásico dihidrato, fosfato cálcico tribásico, carbonato magnésico, óxido magnésico y similares; núcleos/perlas como materiales inertes insolubles como partículas/perlas de vidrio o dióxido de silicio, fosfato cálcico dihidrato, fosfato dicálcico, sulfato de calcio dihidratado, celulosa microcristalina, derivados de celulosa; núcleos solubles tales como esferas de azúcar tipo dextrosa, lactosa, manitol, almidones, sorbitol, o sacarosa; materiales plásticos inertes insolubles tales como perlas de núcleo esférico o casi esférico de polivinil cloruro, poliestireno o cualquier otro material polimérico sintético insoluble farmacéuticamente aceptable, y similares o mezclas de los mismos; aglutinantes o adherentes tales como acacia, goma de guar, ácido algínico, dextrina, maltodextrina, metilcelulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL®), hidroxipropil celulosa sustituida inferior, hidroxipropil metilcelulosa (por ejemplo, METHOCEL®), carboximetil celulosa de sodio, povidona (varios grados de KOLLIDON®, PLASDONE®), almidón y similares; desintegrantes tales como carboximetil celulosa calcio, croscarmelosa de sodio, (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRIMELLOSE®), crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, poliPLASDONE®), povidona K-30, polacrilina potasio, almidón, almidón pregelatinizado, sodio almidón glicolato (por ejemplo, PRIMOGEL, EXPLOTAB®), y similares; plastificantes tales como acetiltributil citrato, ésteres de fosfato, ésteres de ftalato, amidas, aceites minerales, ácidos grasos y ésteres, glicerina, triacetina o azúcares, alcoholes grasos, polietilenglicol, éteres de polietilenglicol, alcoholes grasos tales como cetostearil alcohol, alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol oleílico, alcohol miristílico y similares. Los solventes que pueden usarse en la granulación o recubrimiento incluyen agua, metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetona, cloruro de metileno, diclorometano, y similares y mezclas de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden incluir además uno o más de agentes de deslizamiento farmacéuticamente aceptables y lubricantes como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, talco, dióxido de silicio coloidal, estearil fumarato de sodio, opacificantes, colorantes, y otros portadores usados comúnmente. Los conservantes adecuados incluyen, a modo de ilustración y sin limitación, fenoxietanol, parabenos tales como metil parabén y propil parabén y sus sales sódicas, propilenglicoles, sorbatos, derivados de urea tales como diazolindinil urea, y similares y mezclas de los mismos. Los agentes tampones adecuados incluyen, a modo de ilustración y sin limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio y similares y mezclas de los mismos. Los agentes quelantes adecuados incluyen agentes suave, tales como, por ejemplo, ácido etilendiaminotetraacético ("EDTA"), edetato disódico y derivados de EDTA, y similares y mezclas de los mismos.
Los polímeros adecuados como excipientes incluyen, a modo de ilustración y sin limitación, aquellos conocidos por el experto en la técnica tales como goma arábiga, lignosulfonato a base de sodio, copolímeros de metil metacrilato, metacrilato, isobutilo metacrilato, etilenglicol dimetacrilato, y similares y mezclas de los mismos.
Los agentes gelificantes /agentes de viscosidad incluyen, a modo de ilustración y sin limitación, carbomeros (carbopol), derivados de celulosa modificada, gomas de origen natural, sintéticas o semi-sintéticas tales como goma xantano, acacia y tragacanto, alginato sódico, gelatina, almidones modificados, polímeros celulósicos tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, y metil celulosa; co-polímeros tales como los formados entre anhídrido maleico y metil vinil éter, sílice coloidal y derivados de metacrilato, óxidos de polietileno, copolímeros polioxietileno-polioxipropileno, polivinil alcohol y similares y mezclas de los mismos.
La composición farmacéutica descrita en la presente puede contener uno o más solventes adecuados. Los solventes pueden aparecer en la composición o se pueden usar en la preparación de la composición. Los ejemplos de tales solventes incluyen, pero no se limitan a, agua; tetrahidrofurano; propilenglicol; vaselina líquida; éter; éter de petróleo; alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico y alcoholes superiores; aromáticos, por ejemplo, tolueno; aléanos, por ejemplo, pentano, hexano y heptano; cetonas, por ejemplo, acetona y metil etil cetona; hidrocarburos clorados, por ejemplo, cloroformo, tetracloruro de carbono, cloruro de metileno y dicloruro de etileno; acetatos, por ejemplo, etil acetato; lípidos, por ejemplo, isopropil miristato, diisopropil adipato y aceite mineral y similares y mezclas de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para la administración oral que comprende el Compuesto I o su sal, y un portador hidrofílico, en donde la composición farmacéutica libera al menos 75% del Compuesto I contenido o su sal en 60 minutos cuando se prueba en el aparato USP tipo II que contiene 900 mi de 0.1N HC1 con 1% (p/v) de SLS mantenido a una temperatura de aproximadamente 37± 0.5° C, y y agitado a 75 rpm. Preferentemente, la composición farmacéutica libera al menos 85% del Compuesto I contenido o su sal bajo las condiciones estipuladas. El por ciento (%) activo liberado se mide usando el método HPLC en comparación con una solución estándar.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica, en donde el Compuesto I o su sal está presente en forma parcialmente amorfa. En una modalidad, la composición farmacéutica contiene al menos aproximadamente 10% del Compuesto I contenido o su sal en forma amorfa. Preferentemente, la composición farmacéutica contiene de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, o más preferentemente de aproximadamente 15 % a aproximadamente 40 %, del Compuesto I contenido o su sal en forma amorfa.
En una modalidad, la presente invención se relaciona con a método de tratar una enfermedad asociada con la modulación del receptor TRPV3 en un sujeto en donde el método incluye administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo seleccionado de Compuesto I, Compuesto II, Compuesto III, Compuesto IV y Compuesto V o sal de los mismos, y un portador hidrofílico. La composición farmacéutica puede estar én forma de una dispersión sólida. Preferentemente, el ingrediente activo es el Compuesto I o su sal.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad asociada con la modulación del receptor TRPV3 en un sujeto, en donde el método incluye administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I o su sal; y un portador hidrofílico.
En otra modalidad, la presente invención contempla el uso de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación del receptor TRPV3 en un sujeto que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I o su sal y un portador hidrofílico.
En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación del receptor TRPV3 en un sujeto que comprende administrar al sujeto una composición que comprende una dispersión sólida que incluye el Compuesto I o su sal y un portador hidrofílico.
Los ejemplos no limitantes de enfermedades asociadas con la modulación del receptor TRPV3, en el contexto de la presente invención, incluyen inflamación, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, soriasis, eczema, dermatitis, neuralgia post-herpética (herpes), incontinencia, incontinencia de la vejiga, vejiga superactiva, cistitis de la vejiga, fiebre, sofocos, tos, migraña, artralgia, dolor cardiaco que surge a partir de un miocardio isquémico, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor post-operatorio, dolor debido a neuralgia (por ejemplo, neuralgia post-herpética o neuralgia trigeminal), dolor debido a neuropatía diabética, dolor dental y dolor de cáncer, afecciones de dolor inflamatorio (por ejemplo, artritis y osteoartritis), síndrome miasténico, NIDDM y cáncer de mama.
En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica, dicho proceso que comprende preparar una dispersión sólida del Compuesto I o su sal y un portador hidrofílico; y formular la dispersión sólida en una forma de dosificación adecuada. El proceso comprende preparar una dispersión sólida del Compuesto I o su sal y un portador hidrofílico, convertir esta dispersión sólida en una formulación en granulos y formular los gránulos en una forma de dosificación adecuada para la administración oral.
Preferentemente, el proceso comprende dispersar el derivado de pirimidinona en un portador hidrofílico usando técnicas tales como dispersión por fusión en caliente, secado por aspersión, granulación y revestimiento.
Los gránulos pueden formarse por cualquier proceso conocido, usando operaciones tales como una o más de granulación en seco, granulación en húmedo, y extrusión-esferonización,. en una modalidad, la granulación se realiza en equipos tales como un mezclador planetario, granulador mezclador rápido (RMG), procesador de lecho fluidizado y similares. Se encontró que un procesador de lecho fluidizado con atomizador en la parte superior o fondo es particularmente útil. Generalmente la granulación puede realizarse disolviendo o dispersar el ingrediente activo en un solvente orgánico, opcionalmente con un aglutinante y/o solubilizador, y atomizar la solución sobre un sustrato que comprende excipientes farmacéuticamente aceptable. Los gránulos obtenidos pueden comprimirse además en tabletas o rellenarse en las cápsulas usando técnicas conocidas en la técnica. Alternativamente las, tabletas pueden prepararse por una técnica de compresión directa usando mezclas de polvos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse por varios otros procesos y técnicas que conoce la persona experta para alcanzar el perfil de liberación del fármaco deseado in vitro. Las modalidades específicas de los procesos comprenden cualquiera de: 1. La compresión directa, usando punzones y matrices adecuadas; los punzones y matrices se fijan a una prensa de tableteado giratoria adecuada. 2. Inyección o moldeo por compresión usando moldes adecuados fijados a una unidad de compresión. 3. Granulación seguida por compresión. 4. Extrusión en forma de una pasta, en un molde o en un producto extruido para cortar en longitudes. 5. Formación de la dispersión sólida por evaporación del solvente. 6. Formación de la dispersión sólida por la técnica de fundido en caliente. 7. Preparación de la suspensión por homogenización a alta presión.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para permitir a una persona con experiencia en la técnica practicar la invento y son meramente ilustrativas de la invención. Los ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 : Datos de solubilidad del Compuesto I con varios portadores hidrofílicos y en una forma de composición de dispersión sólida a 25°C.
El Compuesto I y los portadores hidrofílicos se mezclaron según la relación proporcionada en la Tabla 1. Los tampones se prepararon según USP. Un equivalente del Compuesto I (100 mg) se añadió a varios tampones (100 mi) en presencia de varios portadores hidrofílicos. Las muestras se sonicaron por 15 minutos. Una forma de composición de dispersión sólida del Compuesto I se evaluó además para la solubilidad en líneas similares. La cuantificación se realizó por el método de ensayo en HPLC por comparación con solución estándar. El ensayo proporcionó la cantidad relativa del fármaco (mg/ml) en la solución de la muestra. Los resultados se extrapolaron hasta representar la solubilidad en 900 mi de las soluciones del tampón. El dato así generado se proporciona en la Tabla 1.
Tabla 1: Solubilidad del compuesto I * Comercialmente disponible de Gattefosse Ltd.
** Por debajo del límite de detección (Límite de detección: 0.01 ppm) *** Gránulos del Ejemplo 7 antes de llenarlos en cápsulas.
Breve método analítico para determinar la solubilidad del Compuesto I: Preparación de la prueba de solución: El Compuesto I (100 mg) se añadió a varios tampones (100 mi) en presencia de varios surfactantes. Las muestras se sonicaron por 15 minutos. La evaluación se realizó por método de ensayo en HPLC por comparación con la solución estándar.
Fase móvil: Mezcla de 0.01 M de Tampón de Acetato de Amonio y Acetonitrilo en una relación de 20:80 % v/v.
Diluyente: Mezcla de agua y acetonitrilo en una relación de 20:80 v/v.
Condiciones cromatográficas: Columna : Hypersil BDS C18, 150 X 4.6mm, 5µ?? Régimen de Flujo : 1.0 ml/minuto Detección : UV a 330nm Temperatura de la columna: 25°C Volumen de inyección : 50µ1 Tiempo de corrida : 10 minutos Tiempo de retención : Alrededor de 5 minutos EJEMPLO 2: Composición farmacéutica que contiene el Compuesto I y varios portadores hidrofílicos.
Proceso de fabricación: 1. Hidroxipropil metilcelulosa se dispersó en alcohol isopropílico bajo agitación. 2. Se añadió diclorometano a la dispersión de la Etapa 1 bajo agitación. 3. El Compuesto I se disolvió en una mezcla de diclorometano alcohol isopropílico. 4. poloxámero 407 se añadió a la solución de la Etapa 3 bajo agitación para obtener una dispersión clara. 5. Gelucire 44/14 se calentó hasta la fusión en un baño de agua y se añadió a la dispersión de la Etapa 4. 6. La dispersión de la Etapa 5 se añadió a la dispersión de la Etapa 2 bajo agitación para obtener una dispersión clara. 7. La dispersión de la Etapa 6 se atomizó sobre esferas de azúcar en un procesador de lecho fluidizado para obtener gránulos.
Datos de disolución in vitro usando el aparato de prueba de disolución USP (Tipo II) en 900 mi de 0.1 N HC1, agitado a 50 rpm.
Breve proceso analítico para la disolución del Compuesto I: La cantidad disuelta del Compuesto I se determinó por el método HPLC por comparación con solución estándar Fase móvil: Mezcla de 0.01 M Tampón de Acetato de Amonio y Acetonitrilo en una relación de 20:80 % v/v.
Diluyente: Mezcla de agua y acetonitrilo en una relación de 20:80 v/v.
Condiciones cromatográficas: Columna: Hypersil BDS C 18, 150 X 4.6mm, 5pm Régimen de Flujo: 1.0 ml/minuto.
Detección: UV a 330 nm.
Temperatura de la columna: 25°C Volumen de inyección : 50 µ?.
Tiempo de corrida: 10 minutos.
Tiempo de retención: Alrededor de 5 minutos.
Datos de estabilidad: Los gránulos se almacenaron en bolsas de laminado triple, cada bolsa contenía alrededor de 50 gm de gránulos. Cada bolsa se envasó en un contenedor HPDE y se almacenó bajo diferentes condiciones de almacenamiento. El por ciento de disolución a 60 min a varios intervalos de almacenamiento se evaluó.
Datos de disolución in vitro después de 60 min usando el aparato de prueba de disolución USP (Tipo II) en 900 mi de 0.1 N HC1 con 1% de sodio lauril sulfato agitado a 75 rpm.
EJEMPLOS 3-5 Composiciones de cápsula farmacéutica que contienen el Compuesto I y varios portadores hidrofílicos.
- - Proceso de fabricación para el EJEMPLO 3: 1. Vitamina E TPGS, PEG 4000 y poloxámero 407 se mezclaron juntos a 45° C y se agitaron continuamente para obtener una dispersión. 2. El Compuesto I se añadió a la dispersión de la Etapa 1 que se mantuvo a alrededor de 45° C y se agitó continuamente para obtener una dispersión uniforme. 3. La dispersión de la Etapa 2 se mantuvo en su estado fundido y se rellenó en cápsulas.
Proceso de fabricación para el EJEMPLO 4: 1. PEG 4000, poloxámero 407 y Gelucire 50/13 se mezclaron juntos a 45° C y se agitaron continuamente para obtener una dispersión. 2. El Compuesto I se añadió a la dispersión de la Etapa 1 que se mantuvo a alrededor de 45° C y se agitó continuamente para obtener una dispersión uniforme. 3. La dispersión de la Etapa 2 se mantuvo en su estado fundido y se rellenó en cápsulas.
Proceso de fabricación para el EJEMPLO 5: 1. Labrasol se calentó a alrededor de 45° C y se mantuvo a la misma temperatura. 2. Gelucire 44/14, Vitamina E TPGS y PEG 4000, se añadieron al material fundido de la Etapa 1 y se agitaron continuamente manteniendo la temperatura para obtener una dispersión fundida. 3. El Compuesto I se añadió a la dispersión de la Etapa 2 que se mantuvo a alrededor de 45° C y se agitó continuamente para obtener una dispersión uniforme. 4. La dispersión de la Etapa 3 se mantuvo en su estado fundido y se rellenó en cápsulas.
Datos de disolución in vitro usando el aparato de prueba de disolución USP (Tipo II) en 900 mi de 0.1 N HC1, agitado a 50 rpm.
EJEMPLO 6: Composición farmacéutica en forma de gránulos rellenada en una cápsula que contiene el Compuesto I y varios portadores hidrofílicos.
Proceso de fabricación: 1. Labrasol se calentó hasta la fusión a alrededor de 45° C y se mantuvo a la misma temperatura. 2. Gelucire 44/14, Vitamina E TPGS y PEG 4000 se dispersaron en el fundido de la Etapa 1 y se agitaron continuamente mientras se mantuvo la temperatura a alrededor de 45° C. 3. El Compuesto I se añadió a la dispersión de la Etapa 2 y se agitó continuamente mientras se mantuvo la temperatura a alrededor de 45° C para obtener una dispersión uniforme. 4. La dispersión de la Etapa 3 se absorbió en las esferas de azúcar para obtener una masa semisólida. 5. La masa de la Etapa 4 se pasó a través de ASTM tamiz # 16 para obtener gránulos. 6. Los gránulos de la Etapa 5 se secaron y se comprimieron para formar tabletas. 7. Alternativamente, los gránulos de la Etapa 5 se secaron y se rellenaron en cápsula de gelatina dura.
Datos de disolución in vitro usando el aparato de prueba de disolución USP (Tipo II) en 900 mi de 0.1 N HC1, agitado a 50 rpm.
Tiempo (min) Fármaco acumulado disuelto (%) EJEMPLO 7: Composición farmacéutica en forma de gránulos rellenados en una cápsula que contiene el Compuesto I y varios portadores hidrofílicos.
Proceso de fabricación: 1. HPMC E5LV se dispersó bajo agitación en suficiente cantidad de alcohol isopropílico. 2. Una parte del cloruro de metileno se añadió a la dispersión de la Etapa 1 bajo agitación lenta. 3. El Compuesto I se dispersó en la parte resultante del cloruro de metileno. 4. Gelucire 44/14 se fundió y se añadió a poloxámero 407 y se mezcló. 5. La dispersión de la Etapa 3 se dispersó en la dispersión de la Etapa 4 bajo agitación. 6. La dispersión de la Etapa 5 se atomizó sobre las semillas NP en un procesador de lecho fluidizado y los gránulos así obtenidos se rellenaron en cápsulas.
Datos de disolución in vitro usando el aparato de prueba de disolución USP (Tipo II) en 900 mi de 0.1 N HC1 agitado a 50 rpm. 30 7.4 54.9 *La muestra se filtró a través de un filtro de tamaño de poro de 0.45 µp?.
**La muestra se filtró a través de un filtro de tamaño de poro de 10 µ?? .
Estudios de difracción de rayos X se llevaron a cabo en el Compuesto I, la composición en gránulos del placebo del Ejemplo 7, y la composición en gránulos del Ejemplo 7. Los estudios se llevaron a cabo en un difractómetro de rayos X PANalytical (Modelo: X'Pert Pro).
Los estudios de difracción de rayos X del Compuesto I se muestran en la Figura 1. La XRD de la composición en gránulos del placebo del Ejemplo 7 se representa en la Figura 2 y la de la composición en gránulos del Ejemplo 7 se da en la Figura 3.
Así mismo, parece ser que la composición de gránulos del Ejemplo 7 comprende de alrededor del 15 % a alrededor del 20 % del Compuesto I contenido o su sal en forma amorfa.
EJEMPLO 8: Composición farmacéutica en forma de solución oral que contiene el Compuesto I y varios portadores hidrofílicos.
Proceso de fabricación: 1. Labrasol, PEG 400 y cremofor EL se mezclaron y se agitaron continuamente para obtener una dispersión uniforme. 2. El Compuesto I se añadió a la dispersión de la Etapa I y se agitó continuamente manteniendo la temperatura á alrededor de 45° C para obtener una solución. 3. Tween 80, una parte de propilenglicol y sacarina de sodio se añadieron a la solución de la Etapa 2 y se agitaron continuamente manteniendo la temperatura de alrededor de 45° C para obtener una dispersión uniforme. 4. Se añadió agua lentamente bajo agitación continua a la dispersión de la Etapa 3, manteniendo la temperatura a alrededor de 45° C para obtener una solución. 5. La solución de la Etapa 4 se enfrió a temperatura ambiente. 6. Se añadió saborizante de fresa y el volumen se compuso con propilenglicol.
Datos de disolución in vitro de la solución oral equivalente a 30 mg del Compuesto I usando el aparato de prueba de disolución USP (Tipo II) en 900 mi de 0.1 N HC1 agitada a 50 rpm.
EJEMPLO 9: Composición farmacéutica que contiene Compuesto I y varios portadores hidrofílicos.
Proceso de fabricación: o 1. Labrasol se calentó hasta la fusión a alrededor de 45° C y se mantuvo a la misma temperatura. 2. Gelucire 44/14 y Vitamina E TPGS se dispersaron en el fundido de la Etapa 1 y se agitaron continuamente mientras se mantuvo la temperatura a alrededor de 45° C. 3. El Compuesto I se añadió a la dispersión de la Etapa 2 y se agitó continuamente mientras se mantuvo la temperatura a alrededor de 45° C para obtener una dispersión uniforme. 4. La dispersión de la Etapa 3 se mantuvo en su estado fundido y se rellenó en cápsulas.
EJEMPLO 10: Composición farmacéutica que contiene el Compuesto I y varios portadores hidrofílicos.
Proceso de fabricación: 1. Propilenglicol, glicerina y etanol se mezclaron juntos bajo agitación continua a alrededor de 45° C para obtener una dispersión uniforme. 2. PEG 4000 se añadió a la dispersión de la Etapa 1 bajo agitación continua a 45° C para obtener una dispersión uniforme. 3. El Compuesto I se añadió y se mezcló a la dispersión de la Etapa 2 que se mantuvo a una temperatura de alrededor de 45° C para obtener una dispersión uniforme. 4. 0.5 % suspensión de metilcelulosa se añadió a la dispersión de la Etapa 3 lentamente bajo agitación continua hasta que se obtuvo una dispersión uniforme y la dispersión se enfrió a temperatura ambiente.
EJEMPLOS COMPARATIVOS A-D: Tableta o cápsula que contiene los gránulos del Compuesto I.
* Para gránulos equivalentes a 10 mg del Compuesto I usando el aparato de prueba de disolución USP (Tipo II) en 900 mi de 0.1 N HCl agitado a 50 rpm.
EJEMPLO 1 1 : Composición farmacéutica que contiene composición de Compuesto I en forma de tabletas.
* Ajuste basado en Ensayo de granulos Proceso de fabricación: 1. Hipromelosa se dispersó en alcohol isopropílico con agitación constante. 2. Diclorometano se añadió a la dispersión de la Etapa 1 y se agitó hasta obtener una solución clara. 3. Compuesto I se disolvió en la solución antes mencionada con agitación constante. 4. Gelucire 44/14 y poloxámero 407 se fundieron y se añadieron con agitación constante a la solución antes mencionada. 5. La mezcla de la Etapa 4 se atomizó sobre esferas de azúcar en un procesador de lecho fluidizado usando atomización por el fondo. 6. Los gránulos secos se filtraron a través de # 30 ASTM y se combinaron con Avicel 102, Ac-di-sol y Aerosil y finalmente se lubricaron con Estearato de magnesio. 7. Los gránulos antes mencionados de la Etapa 6 se formularon en tabletas y las así formadas tabletas se recubrieron adecuadamente.
Datos de disolución in vitro usando el aparato de prueba de disolución USP (Tipo II) en 900 mi de 0.1 N HC1, agitado a 50 rpm.
Estudio de estabilidad: Las tabletas se sometieron a condiciones de estabilidad aceleradas. La cantidad de Compuesto I disuelta se determinó por método HPLC en comparación con solución estándar.
Condiciones cromatográficas: Columna : Hipersil BDS C-18, 150 X 4.6mm, 5µm Régimen de Flujo : 1.0 ml/minuto Detección : UV 330nm Temperatura de la columna : 25°C Volumen de inyección : 50µ1 Tiempo de corrida : 10 minutos Tiempo de retención : Alrededor de 5 minutos Los estudios de disolución in vitro se llevaron a cabo usando USP II (aparato Paddle) en 900ml del medio de disolución, es decir, 0.1N HCl con 1% (p/v) SLS a 37± 0.5° C; a 75 rpm por 60 minutos.
Las sustancias relacionadas (es decir, impureza máxima única e impureza total) determinaron usando HPLC y el ensayo se realizó (por HPLC) bajo condiciones almacenamiento.
Estudios de difracción de rayos X se llevaron a cabo en la composición farmacéutica del Ejemplo 11. Los estudios se llevaron a cabo en un difractómetro de rayos X PANalytical (Modelo: X'Pert Pro). El patrón de difracción de rayos X se representa en la Figura 4.
EJEMPLO 12: Estudios de exposición sistémica de composiciones del Compuesto I en perros Los estudios de exposición sistémica se llevaron a cabo en perros beagle a una dosis de 10 mg/kg como una administración de dosis única. Los animales se dosificaron por sonda oral. Los datos farmacocinéticos obtenidos se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: Datos farmacocinéticos de varios ejemplos.
Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patentes citadas en esta solicitud se incorporan en la presente descripción como referencia en la misma extensión que si cada publicación, patente, o solicitud de patente individual fuera específica e individualmente indicada como incorporada en la presente como referencia.

Claims (15)

REIVINDICACIONES REIVINDICACIONES:
1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una dispersión sólida que incluye un ingrediente activo 7-{(E)-2-[2-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxifenil]vinil}-6-(4- trifluorometoxi-fenil) -5H-[1,3] tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ona ("Compuesto I") o su sal; y un portador hidrofílico.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada además porque el portador hidrofílico incluye un surfactante, agente formador de complejos, cosolvente, polímero y mezclas de los mismos.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada además porque el portador hidrofílico es un surfactante seleccionado de poloxámero, polioxietileno sorbitán éster, polioxietileno sorbitán éster, poligliceril-6-dioleato, polietilenglicol 15 hidroxi estearato, dietilenglicol monoetil éter, propilenglicol dicaprilocaprato, lecitina, fosfolipido, lauroil macrogolglicéridos, oleoilo macrogolglicéridos, y caprilocaproil macrogolglicéridos, o mezclas de los mismos.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada además porque el portador hidrofílico es un agente formador de complejos seleccionado de alfa- ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, sulfobutil éter beta ciclodextrina neutralizada con ácido poli(acrílico), y copolímeros de ácido acrílico reticulados, o mezclas de los mismos.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada además porque el portador hidrofílico es un cosolvente seleccionado de etanol, propanol, isopropanol, propilenglicol, polietilenglicol, diclorometano, dimetilisosorbide, etil lactato, N-metilpirrolidonas, glicofurol, decaglicerol mono-, dioleato, triglicerol monooleato, poliglicerol oleato, diésteres de ácido caprílico/cáprico mezclados y propilenglicol, etil oleato, gliceril monooleato, Vitamina E TPGS, alfa tocoferol, o mezclas de los mismos.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada además porque el portador hidrofílico es un polímero seleccionado de polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, carragenina, o mezclas de los mismos.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada además porque la relación de peso del Compuesto I o su sal al portador hidrofílico está en el intervalo de aproximadamente 1 :0.5 a aproximadamente 1 :50.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada además porque la relación de peso del Compuesto I o su sal al portador hidrofílico está en el intervalo de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 1 :20.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada además porque la relación de peso del Compuesto I o su sal al portador hidrofílico está en el intervalo de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 1 : 10.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada además porque el portador hidrofílico incluye poloxámero, polioxietileno sorbitán éster, aceite de ricino polietoxilado, lauroil macrogolglicéridos, polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa o mezclas de los mismos, y en donde la relación de peso del Compuesto I o su sal al portador hidrofílico está en el intervalo de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 1 : 10.
1 1. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde Compuesto I o su sal está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 50 % p/p.
12. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1- 1 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación del receptor TRPV3 en un sujeto.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para el tratamiento de a enfermedades asociadas con la modulación del receptor TRPV3 en un sujeto.
14. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-1 1 , dicho proceso caracterizado porque comprende: (a) preparar una dispersión sólida del Compuesto I o su sal y un portador hidrofílico; y (b) formular la dispersión sólida en una forma de dosificación adecuada.
15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque la composición farmacéutica es adecuada para la administración oral.
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