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MX2012010766A - Agente terapeutico o agente preventivo para el trastorno de recoleccion de orina. - Google Patents

Agente terapeutico o agente preventivo para el trastorno de recoleccion de orina.

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Publication number
MX2012010766A
MX2012010766A MX2012010766A MX2012010766A MX2012010766A MX 2012010766 A MX2012010766 A MX 2012010766A MX 2012010766 A MX2012010766 A MX 2012010766A MX 2012010766 A MX2012010766 A MX 2012010766A MX 2012010766 A MX2012010766 A MX 2012010766A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
group
reaction
mmol
solution
Prior art date
Application number
MX2012010766A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoru Yoshikawa
Kaoru Nakao
Nana Hareyama
Original Assignee
Toray Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries filed Critical Toray Industries
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Abstract

La presente invención se refiere a un agente terapéutico o un agente preventivo eficaz en el tratamiento de un trastorno de almacenamiento de la orina, que muestra efectos secundarios mejorados basados en un efecto anticolinérgico y también muestra un efecto analgésico. Se describe específicamente un agente terapéutico o un agente preventivo para un trastorno de almacenamiento de la orina que comprende, como el ingrediente activo, un derivado de ciclohexano, un ejemplo típico del cual está representado por la fórmula (3), una sal del mismo farmacológicamente aceptable, o un profármaco del mismo. (ver fórmula).

Description

AGENTE TERAPEUTICO O AGENTE PREVENTIVO PARA EL TRASTORNO DE RECOLECCION DE ORINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un agente terapéutico o agente profiláctico para el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina.
Antecedentes de la Invención El trastorno de almacenamiento de la orina es un estado en el cual la vejiga urinaria no es capaz de almacenar una cantidad suficiente de orina durante el almacenamiento de la orina, y los síntomas principales del mismo incluyen la polaquiuria, la incontinencia urinaria y urgencia urinaria. La polaquiuria es un estado en el cual el número de episodios de vaciado es mayor que el normal; la incontinencia urinaria es un estado en el cual ocurre una fuga involuntaria o inconsciente y llega a ser un problema higiénico y social; y la urgencia urinaria es un estado en el cual una persona siente una fuerte necesidad, imperiosa, de orinar la cual ocurre repentinamente. En el presente, como un agente terapéutico para el (los) trastornos de almacenamiento de la orina tales como la polaquiuria, la incontinencia urinaria y urgencia urinaria y/o semejantes, se han utilizado principalmente agentes anticolinérgicos . Los agentes anticolinérgicos son agentes que se aglutinan a los receptores muscarínicos y ejercen una acción antagonista del receptor (una Ref .234393 acción anticolinérgica) .
Los pacientes que presenta (n) trastorno (s) de almacenamiento de la orina tales como polaquiuria, la incontinencia urinaria y/o urgencia urinaria también pueden presentar quejas de dolor. Por ejemplo, en los casos en donde la causa es la cistitis intersticial, ya se sabe que los pacientes tienen dolor abdominal inferior durante el almacenamiento de la orina, y/o dolor y/o molestias en la porción vesico-uretral durante la micción además de (de los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina tales como la polaquiuria, la incontinencia urinaria y/o urgencia urinaria.
Algunas de las substancias farmacéticas que han sido utilizadas como un analgésico hasta ahora se ha demostrado que van a ser efectivas contra los trastornos de almacenamiento de la orina incluyendo la polaquiuria y la incontinencia urinaria. Por ejemplo, se ha reportado que el loxoprofeno, el cual es un fármaco antiinflamatorio no esteroidal, mejora la nocturia (documento no de patente 1) ; y que el tramadol, que es un analgésico no narcótico, opioide, es efectivo contra la polaquiuria y la incontinencia urinaria (documento de patente 1) .
Por otra parte, con respecto a los derivados de pirazol (documento de patente 2) o los derivados de ciclohexano de la siguiente fórmula que tiene un grupo de sulfonilo sobre el anillo aromático unido al anillo de pirazol (documento de patente 3), un compuesto que tiene un efecto analgésico ha sido reportado, pero no existe un reporte que sugiera que tal derivado sea efectivo contra el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina.
DOCUMENTOS DEL ARTE PREVIO DOCUMENTOS DE PATENTES Documento de patente 1: WO 98/046216 Documento de patente 2: WO 08/105383 Documento de patente 3: WO 00/066562 DOCUMENTOS NO DE PATENTES Documento 1 no de patente: Saito M et al., Int J Urol . , 2005, vol. 12, p. 779.
Breve Descripción de la Invención PROBLEMAS QUE VAN A SER RESUELTOS POR LA INVENCIÓN Sin embargo, los agentes anticolinérgicos que han sido utilizados para los trastornos de almacenamiento de la orina tales como la polaquiuria, la incontinencia urinaria y/o urgencia urinaria tienen efectos secundarios debido a su acción farmacológica tales como la resequedad de la boca; los síntomas en el sistema gastroinestinal tales como constipación; síntomas cardiovasculares tales como hipotensión ortostática; y disfunción urinaria tales como la retención urinaria y orina residual, y por lo tanto el uso de agentes anticolinérgicos es limitado. Además, el loxoprofeno tiene efectos adversos gastrointestinales, y el tramadol tiene efectos adversos gastrointestinales y sobre el sistema nervioso central, que los fármacos opioides tienen específicamente tales como las náuseas, el vómito, vértigos y mareos ligeros. Por lo tanto, el uso de estos fármacos también es limitado.
En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico o agente profiláctico para la terapia de los trastornos de almacenamiento de la orina, por medio de tal agente se logra la mejora de los efectos secundarios para una acción anticolinérgica así como que tal agente también tenga un efecto analgésico.
Los presentes inventores han estudiado intensamente para encontrar que los derivados de ciclohexano novedosos que tienen un efecto analgésico excelente, tengan excelentes efectos terapéuticos y profilácticos contra los trastornos de recolección de la orina y sea muy improbable que provoquen efectos secundarios debido a una acción anticolinérgica, por lo cual se complementa la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona un agente terapéutico o un agente profiláctico para el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina, el agente comprende como un ingrediente efectivo un derivado de ciclohexano representado por la fórmula (I) : o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. [en donde A es un sustituyente representado por la Fórmula (Ha) o (IIB) : R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo haloalquilo de Ci-C3, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo alcoxi de Ci-Q R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 es un átomo de flúor, un grupo de hidroximetilo o un grupo hidróxilo; R5 y R6 son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo de C1-C3, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo alcoxi de Q-Q, un grupo hidróxilo o un grupo alquilcarboniloxi de C2-C5, u opcionalmente juntos forman un grupo oxo ; R7 y R8 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Z es un átomo de hidrógeno o un grupo de metino] .
En el derivado de ciclohexano descrito anteriormente, se prefiere que R1 y R2 sean cada uno independientemente un grupo trifluorometilo, un grupo metilo o un grupo metoxi, y se prefiere más que R3 sea un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo hidroximetilo o un grupo hidróxilo; R5 y R6 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxi, un grupo hidróxilo o un grupo acetiloxi (o juntos pueden formar opcionalmente un grupo oxo) .
Además, es más preferido que el agente terapéutico o el agente profiláctico descrito anteriormente para el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina sea un agente terapéut i co o un agente profiláctico para la polaquiuria, la incontinencia urinaria y/o urgencia urinaria.
EFECTOS DE LA INVENCIÓN El agente terapéutico o el agente profiláctico para el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina de acuerdo con la presente invención tiene un efecto terapéutico remarcable sobre el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina mientras que se garantiza la seguridad gracias al hecho de que el agente es improbable que provoque efectos secundarios debido a una acción anticolinérgica. Además, puesto que el agente tiene un efecto analgésico, se espera que el dolor sea tratado si el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina está(n) acompañado (s) por dolor.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra el efecto de la administración instravenosa del derivado de ciclohexano de la presente invención sobre las ratas del modelo de polaquiuria inducida por el monohidrato de ciclofosfamida (aquí posteriormente "ciclofosfamina" ) .
Descripción Detallada de la Invención El agente terapéutico o el agente profiláctico para el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina de acuerdo con la presente invención está caracterizado porque comprende como un ingrediente efectivo, un derivado de ciclohexano representado por la fórmula (I) : [en donde A es un sustituyente representado por la Fórmul (Ha) o (IIB) : R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo haloalquilo de C1-C3, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo alcoxi de Ci-Q; R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 es un átomo de flúor, un grupo de hidroximetilo o un grupo hidróxilo; R5 y R6 son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo de C1-C3, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo hidróxilo o un grupo alquilcarboniloxi de C2- C5 , u opcionalmente juntos pueden formar un grupo oxo; R7 y R8 son cada uno independientemente un átomo de hidrogeno o un átomo de flúor; Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo de metino] . o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.
El término "grupo alquilo de C1-C4" significa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo , un grupo ciclopropilmetilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo y un grupo tere-butilo.
El término "grupo alcoxi de C1-C4" significa un grupo alquiloxi lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi , un grupo isopropiloxi , un grupo ciclopropiloxi , un grupo n-butoxi, un grupo sec-butoxi y un grupo terc-butoxi .
El término "grupo haloalquilo de C1-C3" significa un grupo alquilo lineal que tienen 1 a 3 átomos de carbono en donde una parte o la totalidad de los átomos de hidrógeno sobre el grupo son reemplazados por átomo (s) de halógeno (el átomo de halógeno significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo) , y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo monoclorometilo, un grupo monofluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo y un grupo pentafloroetilo .
Los ejemplos del "grupo alquilcarboniloxi de C2-C5" incluyen un grupo acetiloxi, un grupo etanoiloxi, un grupo propanoiloxi , un grupo isopropanoiloxi , un grupo butanoiloxi y un grupo isobutanoiloxi y un grupo pivaloiloxi.
En la Formula (I) , A es preferentemente de la Formula (lia) Y es preferentemente un átomo de oxígeno; y Z es preferentemente un grupo metino. 1 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi o un grupo isopropiloxi , más preferentemente un grupo trifluorometilo, un grupo metilo o un grupo metoxi, y todavía más preferentemente un grupo metilo.
R2 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi o un grupo isopropiloxi, más preferentemente un grupo metoxi.
R3 es preferentemente un átomo de hidrógeno; y R4 es preferentemente un grupo hidroximetilo o un grupo hidróxilo, y más preferentemente un grupo hidróxilo.
R5 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo isopropiloxi , un grupo hidróxilo, un grupo acetiloxi, un grupo propanoiloxi, un grupo butanoiloxi o un grupo isobutanoiloxi , más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo carboxilo, y todavía más preferentemente un grupo hidróxilo.
R6 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo triflorometilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo isopropiloxi, un grupo hidróxilo, un grupo acetiloxi, un grupo propanoiloxi, un grupo butanoiloxi o un grupo isobutanoiloxi, más preferentemente un átomo de hidrógeno, o un grupo hidróxilo y todavía más preferentemente un grupo hidrógeno. R5 y R6 juntos pueden formar opcionalmente un grupo oxo.
R7 y R8 son cada uno preferentemente un átomo de hidrógeno .
Entre los compuestos representados por la Fórmula (I) o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables (referidos aquí posteriormente como el "Compuesto (I)", los ejemplos específicos preferidos son mostrados en la Tabla I, pero la presente invención no está limitada por éstos.
Tabla 1-1 Tabla 1-2 Tabla 1-3 Tabla 1-4 En los casos en donde el Compuesto (I) tenga carbono(s) asimétrico (s) , la totalidad de los enantiómeros y mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención .
En los casos en donde el Compuesto (I) tenga un (os) estereoisómero (s) la totalidad de los estereoisómeros y mezclas de los mismos también están dentro del alcance de la presente invención.
Los ejemplos de la "sal farmacéuticamente aceptable" incluyen las sales de ácidos orgánicos tales como una sal de ácido clorhídrico, una sal de ácido sulfúrico, una sal de ácido fosfórico y una sal de ácido bromhídrico ; las sales de ácidos orgánicos tales como la sal del ácido oxálico, la sal del ácido malónico, la sal del ácido cítrico, la sal del ácido fumárico, la sal del ácido láctico, la sal del ácido malico, la sal del ácido succínico, la sal del ácido tartárico, la sal del ácido acético, la sal del ácido trifluoroacético, la sal del ácido maleico, la sal del ácido glucónico, la sal del ácido benzoico, la sal del ácido ascórbico, la sal del ácido metanosulfónico, la sal del ácido p-toluenosulfónico y la sal del ácido cinámico; las sales de las bases inorgánicas tales como la sal de sodio, la sal de potasio, la sal de calcio, la sal de magnesio y la sal de amonio; y las sales de las bases orgánicas tales como la sal de metilamina, la sal de dietilamina, la sal de trimetilamina, la sal de trietilamina , la sal de piridinio, la sal de trietanolamina, la sal de etilenodiamina y la sal de guanidina. Además, el Compuesto (I) puede formar un hidrato o un solvato, y los polimorfos cristalinos también están incluidos en el compuesto (I) .
El compuesto (I) puede ser sintetizado, por ejemplo, de acuerdo con los métodos de producción descritos posteriormente. Los símbolos en cada formula de la reacción tienen los mismos significados que se definieron anteriormente a menos que se especifique de otra manera.
En los casos en donde un compuesto de un material de entrada tenga un grupo carboxilo o un grupo hidróxilo, un grupo protector como es utilizado comúnmente puede ser introducido al mismo, y el grupo protector puede ser removido cuando sea requerido después de la reacción. Los ejemplos del grupo protector para un grupo hidróxilo incluyen un grupo de alquilo de C1-C4 un grupo de fenilo, un grupo tritilo, un grupo aralquilo de 0?-04 (por ejemplo, un grupo bencilo) , un grupo acilo (por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo o un grupo benzoilo) , un grupo aralquilo-carbonilo de C7-C10 (por ejemplo, un grupo bencilcarbonilo) y un grupo sililo sustituido (por ejemplo un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo o un grupo fcerc-but ildimetilsililo) . Los ejemplos del grupo protector para un grupo carboxilo incluye un grupo alquilo de Ci-C4.
El método para remover el grupo protector varía dependiendo del tipo del grupo protector, y la remoción puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método como se describió en un documento del arte previo (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (WILEY- INTERSCIENCE) ) o un método semejante al mismo.
En los métodos de producción descritos anteriormente, una sal puede ser utilizada como un compuesto de un material de entrada. Los ejemplos de la sal incluyen algunos idénticos que las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente.
El Compuesto (I) obtenido por los métodos de producción descritos posteriormente pueden ser aislados y purificados de acuerdo con los medios conocidos, y los ejemplos de los medios conocidos incluyen la extracción con solventes, la recristalización y la cromatografía. los casos en donde el Compuesto (I) tiene isómeros ópticos, estereoisómeros, regioisómeros y/o rotámeros, cada uno de estos pueden ser obtenidos como un solo compuesto por un método de síntesis conocido y un método de separación conocido.
(Método de Producción 1: Método de Producción del Compuesto (Ic) , el Compuesto (Id) , el Compuesto (le) y el Compuesto (If ) ) . donde R5a y R6a con cada una independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo de haloalquilo de Cx-C3( un grupo carboxilo o semejantes; R7 y R8 son cada una independientemente un grupo alquilo de C1-C o semejante; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definieron anteriormente] .
El Compuesto (Ic) puede ser obtenido por la alquilacion del Compuesto (la) y el Compuesto (Id) puede ser obtenido por la alquilacion del Compuesto (Ib) . El Compuesto (le) puede ser obtenido por la acilación del Compuesto (la) y el Compuesto (If) puede ser obtenido por la acilación del Compuesto (Ib) .
Etapa 1 y Etapa 2 La reacción de alquilacion del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) es efectuada usualmente por la reacción del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) con un haluro de alquilo en un solvente en la presencia de una base. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los éteres tales como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y el éter dimetílico etilen glicol; acetona; acetonitrilo ; y N-N-dimetilformamida . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen los carbonatos ácidos de metal alcalino tales como el carbonato ácido de sodio y el carbonato ácido de potasio; los carbonatos de metales alcalinos tales como el carbonato de calcio y el carbonato de cesio; las aminas tales como la trietilamina , diisopropieletilamina y piridina; terc-butoxi de potasio; e hidruro de sodio.
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 6 moles, más preferentemente de 0.8 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) .
La cantidad del haluro de alquilo que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 5 moles, más preferentemente de 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) .
La temperatura de la reacción de alquilación es preferentemente de -78° C a 200° C, más preferentemente -20° C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de acilación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y preferentemente es de 5 minutos a 78 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Etapa 3 y Etapa 4 La reacción de acilación del Compuesto (la) y el Compuesto (Ib) es efectuado usualmente por la reacción del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) con un agente de acilación, tal como un haluro ácido o un anhídrido ácido, en un solvente en la presencia de una base. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, y 1,2-dicloroetano ; y los éteres tales como el tetrahidrofurano, 1 , 2 -dimetoxietano y 1,4-dioxano. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen la piridina, trietilamina, disopropiletilamina , N, -dimetilaminopiridina y semejantes.
La cantidad del haluro ácido o el anhídrido ácido que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente de 0.8 a 1.5 moles, con respecto a un mol del compuesto (la) o el Compuesto (Ib) .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.1 a 6 moles, más preferentemente de 0.8 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) .
La temperatura de la reacción de la reacción de acilación es preferentemente de -20° C a 150° C, más preferentemente 0o C a 100° C.
El tiempo de la reacción de acilación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Métodos de Producción 2: Métodos de Producción del Compuesto (Ih) [en donde R y R son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo de Ci-C3, un grupo alcoxi de Cx-C4, un grupo alquilcarboniloxi de C2-C5 o semejantes; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definieron aquí anteriormente] .
El compuesto (Ih) puede ser obtenido por fluoración del Compuesto (Ig) .
Etapa 5 La reacción de fluoración del compuesto (Ig) es efectuado usualmente haciendo reaccionar el compuesto (Ig) con un agente de fluoración en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano , cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 , 2 -dicloroetano; los éteres tales como el tetrahidrofurano, 1/2-dimetoxietano y 1 , 4 -dioxano ; y alquil nitrilos tales como el acetonitrilo . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente de fluoración incluyen los trifloururos de alquilaminoazufre tales como el trifluoruro de dimetilaminoazufre (DAST) y el ácido de trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminosulfuro .
La cantidad del agente de fluoración que va a ser utilizado es preferentemente de 0.25 a 20 moles, más preferentemente de 0.5 a 4 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ig) .
La temperatura de la reacción de la reacción de fluoración es preferentemente de -20° C hasta 150° C, más preferentemente 0a C hasta 100° C El tiempo de la reacción de la reacción de fluoración varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y preferentemente es de 5 minutos hasta 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 3 : Método De Producción del Compuesto (Ij) [en donde los símbolos tienen el mismo significado como se definió anteriormente] El Compuesto (Ij) puede ser obtenido por la fluoración del compuesto (Ii) .
Etapa 6 La reacción de fluoracion del compuesto (Ii) es efectuada usualmente por la reacción del compuesto (Ii) con un agente de fluoracion en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; los éteres tales como el tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1 , 4 -dioxano ; y los alquil nitrilos tales como el acetonitrilo . Alternativamente, un solvente mezclado de éstos puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente de fluoracion incluyen los trifluoruros de alquilaminoazufre tales como el trifluoruro del dimetilamino) azufre (DAST) y el ácido del trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminoasufre .
La cantidad del agente de fluoracion que va a ser utilizado es preferentemente de 0.25 a 20 moles, más preferentemente 0.5 a 4 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (Ii) .
La temperatura de la reacción de la reacción de fluoracion es preferentemente de -20° C hasta 150° C, más preferentemente 0° C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de fluoración varía dependiendo de las condiciones de la reacción y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 4 : Método de Producción del Compuesto (Ik) y el Compuesto (II) . [en donde los símbolos tienen los mismos significados como se definieron anteriormente] .
El Compuesto (Ik) y el Compuesto (II) pueden ser obtenidos por la reducción del Compuesto (Ii) .
Etapa 7 La reacción de reducción del compuesto (Ii) es efectuada usualmente haciendo reaccionar el compuesto (Ii) con un agente de reducción en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción incluye los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; los éteres tales como el tetrahidrofurano , 1,4-dioxano, éter dimetílico etilenglicol y éter dietílico, y los alcoholes tales como el metanol, etanol y alcohol isopropílico . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente reductor incluyen el borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de disobutil aluminio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de litio y trietilo, hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio sódico y complejos del borano.
La cantidad del agente reductor que va a ser utilizado es preferentemente de 0.25 a 100 moles, más preferentemente 0.5 a 20 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (Ii) .
La temperatura de la reacción de la reacción de reducción es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente -78° C hasta 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de reducción varía dependiendo de las condiciones de la reacción tales como la temperatura de la reacción, la cantidad del agente reductor y semejantes y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 24 horas.
Método de Producción 5 : Método de Producción del Compuesto (Im) y del Compuesto (In) reacción de trifluorometilación [en donde los símbolos tienen los mismos significados como se definieron anteriormente] .
El Compuesto (Im) y el Compuesto (In) pueden ser obtenidos por la trifluorometilación del Compuesto (Ii) .
Etapa 8 Los ejemplos del agente de trif luorimet ilación incluyen los compuestos de organosilicio tales como el trif luorometil t rimet i 1 s i laño . La reacción de tri f luoromet i lac ión utilizando un compuesto de organosilicio puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método como se describió en el documento del arte previo (Journal of the American Chemical Society, 1989, Vol . 39, pp . 393-395) o un método similar al mismo.
Método de Producción 6 : Método de Producción del Compuesto (lo) 1) PH3P*CH2OCH3Cr Reacción de [en donde los símbolos tienen los mismos significados como se definieron anteriormente] .
El Compuesto (SI) puede ser obtenido permitiendo que un reactivo de ittig (LI) actúe sobre el Compuesto de (Ii) y luego hidrolizar el compuesto resultante. Como el reactivo de Wittig, se puede utilizar un compuesto disponible comercialmente , o puede ser sintetizado de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte. El compuesto (lo) puede ser obtenido oxidando el compuesto (SI) .
Etapa 9 La reacción de Wittig del Compuesto (Ii) usualmente es efectuada haciendo reaccionar el compuesto (Ii) con un reactivo Wittig en un solvente en la presencia de una base. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; y los éteres tales como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol y éter dietílico. Un solvente mezclado de éstos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen diisopropilamida de litio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio, fenil-litio y terc-butil-litio .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ii) .
La cantidad del Compuesto (LI) que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ii) .
La temperatura de la reacción de Wittig es preferentemente de -78° C hasta 100° C, más preferentemente -78° C hasta 50° C.
El tiempo de la reacción de Wittig varía dependiendo de las condiciones de la reacción tales como la temperatura de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 48 horas, más preferentemente 30 minutos a 24 horas.
La reacción de hidrólisis para obtener el compuesto (SI) es efectuada en un solvente seleccionado apropiadamente que no inhibe la reacción. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluye los éteres tales como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y el éter dimetílico etilen glicol; los alcoholes tales como el metanol, etanol, y terc-butanol; acrilonitrilo, y agua. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
La concentración del ácido que es utilizado en la reacción de hidrólisis es preferentemente de 0.1 M a 12 , y la cantidad del ácido que va a ser utilizado es preferentemente desde 1 mol hasta una cantidad en exceso con respecto a 1 mol del Compuesto (Ii) .
Los ejemplos del ácido que es utilizado en la reacción de hidrólisis incluye los ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico; y los ácidos orgánicos tales como el ácido acético.
La temperatura de la reacción de la reacción de hidrólisis es preferentemente de -20° C hasta 200° C, más preferentemente de 0o C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de hidrólis varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 48 horas, más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 10 Los ejemplos del agente oxidante que es utilizado en la reacción de oxidación del Compuesto (SI) incluyen el ácido acético-óxido de cromo (VI), reactivo de Jones, clorito de sodio y semejantes. La reacción de oxidación puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte.
Método de Producción 7: Método de Producción del Compuesto (Ii) (I p) (I i) donde R9 y R10 son cada uno independientemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo de p-propilo, un grupo isopropilo, un grupo de n-butilo, un grupo de sec-butilo, o un grupo de tere-butilo o semejantes, o R9 y R10 pueden formar juntos un grupo etileno ( -CH2CH2CH2- ) , un grupo propileno ( -CH2CH2CH2- ) o semejantes; y los otros símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El compuesto (Ii) puede ser obtenido por la desprotección el Compuesto (Ip) .
Etapa 11 La reacción de desprotección del Compuesto (Ip) puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método como se describió en el documento del arte previo (PROTECTIVE GROUPS IN ORGA IC SYNTHESIS (WILEY-INTERSCIENCE) ) o un método semejante al mismo.
Método de Producción 8 : Método de Producción del Compuesto (Illb) (Illa) (IHb) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (Illb) puede ser obtenido por la cloración del Compuesto (Illa) .
Etapa 12 La reacción de cloración del compuesto (Illa) es efectuada usualmente haciendo reaccionar el compuesto (Illa) con un agente de cloración en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; acetonitrilo; acetato de etilo. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente .
Los ejemplos del agente de cloración incluyen la N-clorosuccinimida (NCS) .
La cantidad del agente de cloración que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 2 moles, más preferentemente 0.8 a 1.2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Illa) .
La temperatura de la reacción de la reacción de cloración es preferentemente de 0° C a 200° C, más preferentemente 0° C hasta 120° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de cloración varía dependiendo de las condiciones de la reacción tales como la temperatura de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 9: Método de Producción del Compuesto (Illa) (LII) (SU) (Illa) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (Illa) puede ser obtenido por la ciclización del Compuesto (LII) con el Compuesto (Sil) . Como el Compuesto (LII) , un compuesto disponible comercialmente puede ser utilizado, o puede ser sintetizado de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte.
Etapa 13 La reacción de ciclización del Compuesto (LII) con el Compuesto (Sil) es efectuada usualmente en un solvente seleccionado apropiadamente que no inhibe la reacción. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los alcoholes tales como el metanol, etanol y alcohol isopropílico; los hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloro de carbono y 1,2-dicloroetano ; éteres tales como el tetrahidrofurano ; 1,2-dimetoxietano y 1 , 4 -dioxano; benceno; tolueno; ácido acético; y agua. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
La cantidad del Compuesto (LII) que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 1.5 moles, más preferentemente 0.8 a 1.2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Sil) .
En la reacción de ciclización, se puede utilizar un catalizador, los ejemplos del catalizador incluyen las bases orgánicas tales como trietilamina y piridina; ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos tales como el ácido acético.
La cantidad del catalizador que va a ser utilizado es preferentemente 0.1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (Sil).
La temperatura de la reacción de la reacción de ciclización es preferentemente de 0o C a 200° C, más preferentemente 0° C hasta 120° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de ciclización varía dependiendo de las condiciones de la reacción tales como la temperatura de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 10 : Método de Producción del Compuesto (IV) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (IV) puede ser obtenido por desprotonación y oxidación del Compuesto (SIII) . La reacción de oxidación puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método como se describió en el documento del arte previo (Tetrahedron, 1989, Vol . 45, p . 5703-5742) o un método semejante al mismo.
Etapa 14 La reacción de desprotonación y la reacción de oxidación del Compuesto (SIII) son efectuadas usualmente haciendo reaccionar el Compuesto (SIII) con una base y un agente oxidante en un solvente anhidro. Como el solvente, un solvente que no inhibe las reacciones es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe las reacciones incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano y heptano; y los éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol y éter dietílico. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen butil-litios tales como 2\7-butil-litio, sec-butil-litio y fcerc-butil-litio .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (SIII) .
La cantidad del Compuesto (LUI) que va a ser utilizado es preferentemente 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (SIII) .
Los ejemplos del agente oxidante que es utilizado en la reacción de oxidación incluyen la 3-fenil-2- ( fenilsulfonil ) - 1 , 2 -oxazi idina .
La temperatura de la reacción de la reacción de desprotonación y la reacción de oxidación es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente 0o C a 50° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de desprotonación y la reacción de oxidación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas .
Método de Producción 11: Método de Producción del Compuesto (VI) (Etapa 15) (LIV) (V) (VI) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (VI) puede ser obtenido por la solvólisis del Compuesto (V) que ha sido obtenido haciendo reaccionar el Compuesto (LIV) y el Compuesto (LV) . Como el Compuesto (LIV) y el Compuesto (LV) se pueden utilizar los Compuestos disponibles comercialmente , o los mismos pueden ser sintetizados de acuerdo con los métodos obvios para aquellos expertos en el arte.
Etapa 15 La reacción entre el Compuesto (LIV) y el Compuesto (LV) es efectuado usualmente en un solvente anhidro en la presencia de una base; y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; y los éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol y éter dietílico. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente .
Los ejemplos de la base incluyen los alquil - litios tales como metil-litio y n-butil-litio; y las sales de las dialquilaminas tales como disopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio y bis (trimetilsilil ) amida de potasio .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (LIV) .
La cantidad del Compuesto (LV) que va a ser utilizado es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (LIV) .
La temperatura de la reacción de la reacción entre el Compuesto (LIV) y el Compuesto (LV) es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente -78 °C a 100 °C.
El tiempo de la reacción de la reacción entre el Compuesto (LIV) y el Compuesto (LV) varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Etapa 16 La reacción de la solvólisis es efectuada usualmente en un solvente en la presencia de una base y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los alcoholes tales como el metanol y el etanol ; y el agua. Un solvente mezclado de éstos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio.
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 10 moles, más preferentemente 0.8 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (V) .
La temperatura de la reacción de la reacción de solvólisis es preferentemente de -20° C hasta 150° C, más preferentemente 0° C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de la solvólisis varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 12 : Método de Producción del Compuesto (Slla) [en donde R11 representa un átomo de cloro, un grupo imidazolilo, un grupo de N-metoxi -N-metilamina , un grupo alcoxi tal como un grupo etoxi , o semejantes; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definieron anteriormente] .
El Compuesto (Slla) puede ser obtenido por la oxidación del Compuesto (VII) que ha sido obtenido haciendo reaccionar el Compuesto (VI) y el Compuesto (LVI) . El Compuesto (Slla) se puede obtener por la reacción del Compuesto (VI) y el Compuesto (LVII) . Como el Compuesto (LVI) y el Compuesto (LVII) se pueden utilizar los Compuestos disponibles comercialmente, o los mismos pueden ser sintetizados de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte.
Etapa 17 y Etapa 18 La reacción entre el Compuesto (VI) y el Compuesto (LVI) o el Compuesto (LVII) es efectuado usualmente en un solvente anhidro en la presencia de una base; y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apro iadamente. Los ejemplos del solvente que no inhiben la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; y los éteres tales como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol y éter dietílico. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen los alquil-litios tales como metil-litio y n-butil - litio ; y las sales de las dialquilaminas tales como la diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio y bis (trimetilsilil) amida de potasio .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (VI) .
La cantidad del Compuesto (LVI) que va a ser utilizado en la Etapa 17 o el Compuesto (LVII) que va a ser utilizado en la Etapa 18 es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (VI) .
La temperatura de la reacción de la reacción entre el Compuesto (VI) y el Compuesto (LVI) o el Compuesto (LVII) es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente 0o C a 50° C.
El tiempo de la reacción de la reacción entre el Compuesto (VI) y el Compuesto (LVI) o el Compuesto (LVII) varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Etapa 19 La reacción de oxidación del Compuesto (VII) es efectuada usualmente haciendo reaccionar el Compuesto (VII) con un agente oxidante en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhiben la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1, 2-dicloroetano; éteres tales como el tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1 , 4 -dioxano ; y alquil nitrilos tales como el acetonitrilo; ácido trifluroacético; piridina; acetona; y semejantes. Un solvente mezclado de éstos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente de oxidación incluyen los reactivos disponibles comercialmente tales como el dióxido de manganeso, trióxido de azufre-piridina , sulfóxido de dimetilo activado y reactivo de Dess- artin.
La cantidad del agente oxidante que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (VII) .
La temperatura de la reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo del tipo del agente oxidante, y es preferentemente de -78° C a 100° C, más preferentemente -78° C a 40° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de las condiciones de la reacción tales como el tipo del agente oxidante, la temperatura de la reacción y semejantes, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente de 1 a 24 horas.
Método de Producción 13 : Método de Producción del Compuesto (IX) (VIH) (IX) [en donde X1 es un átomo de halógeno; PG es un grupo protector tal como el metilo o bencilo; R12 es un grupo alcoxi tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, o semejantes; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definieron anteriormente] .
El Compuesto (IX) puede ser obtenido haciendo reaccionar el Compuesto (VIII) y el Compuesto (LVIII) . Como el Compuesto (VIII) y el Compuesto (LVIII) se pueden utilizar los compuestos disponibles comercialmente, o los mismos pueden ser sintetizados de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte.
Etapa 20 La reacción entre el Compuesto (VIII) y el Compuesto (LVIII) es efectuado usualmente en un solvente anhidro en la presencia de una base; y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; y los éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol y éter dietílico. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio y la bis (trimetilsilil) amida de potasio.
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.8 a 4 moles, más preferentemente 0.9 a 3.5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (VIII) .
La cantidad del Compuesto (LVIII) que va a ser utilizada es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (VIII) .
La temperatura de la reacción de la reacción entre el Compuesto (VIII) y el Compuesto (LVIII) es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente 0° C a 50° C.
El tiempo de la reacción de la reacción entre el Compuesto (VIII) y el Compuesto (LVIII) varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas .
Método de Producción 14 : Método de Producción del Compuesto (XI) ( i x) ( X) (X I ) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (XI) puede ser obtenido oxidando el Compuesto (X) que ha sido obtenido por la reducción del Compuesto (IX) .
Etapa 21 La reacción de reducción del Compuesto (IX) es efectuado usualmente haciendo reaccionar el Compuesto (IX) con un agente reductor en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; y los éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol; y los alcoholes tales como el metanol, etanol y alcohol isopropílico . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente reductor incluyen el borohidruro de litio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de litio y trietilo, hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio y sodio y complejos de borano.
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.25 a 100 moles, más preferentemente 0.5 a 20 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (IX) .
La temperatura de la reacción de la reacción de reducción es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente -78° C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de reducción varía dependiendo de las condiciones de la reacción, tales como la temperatura de la reacción, la cantidad del agente de reducción y semejantes y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 24 horas.
Etapa 22 La reacción de oxidación del Compuesto (X) es usualmente efectuada haciendo reaccionar del Compuesto (X) con un agente oxidante en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen ácido trifluoracético; piridina; acetona; los hidrocarburos tales como el octano, hexano benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 , 2 -dicloroetano ; y los éteres tales como tetrahidrofurano, 1 , 2 -dimetoxietano y 1,4-dioxano, y alquil nitrilos tales como acetonitrilo . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente de oxidación incluyen los reactivos disponibles comercialmente tales como el trióxido de azufre-piridina , sulfóxido de dimetilo activado y reactivo de Dess-Martin .
La cantidad del agente oxidante que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (X) .
La temperatura de la reacción de la reacción de oxidación varia dependiendo del tipo del agente oxidante, y es preferentemente de -78° C hasta 100° C, más preferentemente -78° C a 40° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 1 hora a 24 horas.
Método de Producción 15 : Método de Producción del Compuesto (XII) (XI) (XI I) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
Etapa 23 El Compuesto (XII) puede ser obtenido convirtiendo el Compuesto (XI) a un alquino. Los ejemplos del reactivo que es utilizado en la reacción de conversión incluyen el dimetil - l-diazo-2 -oxopropilfosfonato . La reacción de conversión puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método como se describió en el documento del arte previo (Tetrahedron, 2006, Vol . 47, pp . 1729-1731) o un método semejante al mismo.
Método de Producción 16 : Método de Producción del Compuesto Intermedio (Sllb) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (SIIb) puede ser obtenido por la oxidación del Compuesto (XIII) que ha sido obtenido haciendo reaccionar el Compuesto (XII) y el Compuesto (LVI) . El Compuesto (Sllb) también puede ser obtenido por la reacción del Compuesto (XII) y el Compuesto (LVII) . Como el Compuesto (LVI) y el Compuesto (LVII) , se pueden utilizar los compuestos disponibles comercialmente, o los mismos pueden ser sintetizados de acuerdo con los métodos obvios para aquellos expertos en el arte.
Etapa 24 y Etapa 25 La reacción de adición nucleofílica del Compuesto (XII) es efectuada usualmente en un solvente anhidro en la presencia de una base; y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; y los éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol y éter dietílico. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen los alquil-litios tales como metil-litio y n-butil-litio; y las sales de las dialquilaminas tales como disopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio y bis (trimetilsilil) mida de potasio .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XII) .
La cantidad del Compuesto (LVI) o el Compuesto (LVII) que va a ser utilizado es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XII) .
La temperatura de la reacción de la reacción de adición nucleofílica es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente 0° C a 50° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de adición nucleofílica varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Etapa 26 La reacción de oxidación del Compuesto (XIII) es efectuada usualmente haciendo reaccionar el Compuesto (XIII) con un agente oxidante en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen ácido trifluoracético; piridina; acetona; los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2 dicloroetano ; los éteres tales como tetrahidrofurano, 1 , 2 -dimetoxietano y 1,4-dioxano, y alquil nitrilos tales como acetonitrilo . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente oxidante incluyen los reactivos disponibles comercialmente tales como el dióxido de manganeso, trióxido de azufre-piridina, sulfóxido de dimetilo activado y reactivo de Dess-Martin.
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XIII) .
La temperatura de la reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo del tipo del agente de oxidación, y es preferentemente de -78° C hasta 100° C, más preferentemente -78° C a 40° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 1 hora a 24 horas.
Método de Producción 17: Método de Producción del Compuesto (Silla) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (Silla) puede ser obtenido por la ciclización del Compuesto (XV) el cual ha sido obtenido por la alquilación del Compuesto (XIV) y el Compuesto (LX) o la acilación del Compuesto (XVI) , obtenido del Compuesto (XIV) , con el Compuesto (LXI) . El Compuesto (XIV) y el Compuesto (LX) puede ser sintetizado de acuerdo a métodos obvios para aquellos expertos en el arte. Como el Compuesto (LXI) , un C compuesto disponible comercialmente puede ser utilizado, o el mismo puede ser sintetizado de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte.
Etapa 27 La reacción de alquilación del Compuesto (XIV) es efectuado usualmente haciendo reaccionar el Compuesto (XIV) con un haluro de alquilo en un solvente en la presencia de una base; y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y éter dimetílico etilenglicol ; acetona; acetonitrilo ; y N, N-dimetilformamida . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen los carbonatos ácidos de metal alcalino tales como el carbonato ácido de sodio y el carbonato ácido de potasio; carbonatos de metal alcalino tales como el carbonato de potasio y el carbonato de cesio; las aminas tales como la trietilamina, la disopropiletilamina y la piridina; terc-butóxido de potasio; e hidruro de sodio.
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 6 moles, más preferentemente 0.8 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XIV) .
La cantidad del Compuesto (LX) que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 5 moles, más preferentemente 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XIV) .
La temperatura de la reacción de la reacción de alquilación es preferentemente de -78° C hasta 200° C, más preferentemente -20° C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de alquilación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 78 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Etapa 28 El Compuesto (XVI) puede ser sintetizado a partir del Compuesto (XIV) de acuerdo con, por ejemplo, un método obvio para aquellos expertos en el arte en el cual el cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o semejantes sean utilizados. Etapa 29 La reacción de la acilación del Compuesto (LXI) con el Compuesto (XVI) es efectuada usualmente en un solvente en la presencia de una base; y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhiben la reacción incluyen los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2 dicloroetano; y los éteres tales como tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano y 1,4-dioxano. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen la piridina, trietilamina , isopropiletilamina, N, iV-dimetilaminopiridina y semejantes.
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.1 a 6 moles, más preferentemente 0.8 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XVI) .
La cantidad del Compuesto (LXI) que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente 0.8 a 1.5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XVI) .
La temperatura de la reacción de la reacción de acilación es preferentemente de -20° C hasta 150° C, más preferentemente 0o C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de acilación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Etapa 30 La reacción de ciclización del Compuesto (XV) es efectuado usualmente en un solvente en la presencia de una sal de amonio, y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen el ácido acético y el ácido fórmico. Un solvente mezclado de éstos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la sal de amonio incluyen los reactivos disponibles comercialmente tales como el acetato de amonio, el formiato de amonio y el carbonato de amonio.
La cantidad de la sal de amonio que va a ser utilizada es preferentemente de 1 a 20 moles, más preferentemente de 2 a 15 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XV) .
La temperatura de la reacción de la reacción de ciclización es preferentemente de 0o C a 200° C, más preferentemente de 50° C a 120° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de ciclización varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 100 horas, más preferentemente de 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 18: Método de Producción del Compuesto Intermedio (SlIIb) [en donde los símbolos tienen los mismos significados que se definieron anteriormente] .
El Compuesto (SlIIb) puede ser obtenido por la amidación del Compuesto (XIV) para obtener el Compuesto (XVII), luego se tiomida para obtener el Compuesto (XVIII), y después de esto ciclizarlo con el compuesto (LX) . El Compuesto (XIV) puede ser sintetizado de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte. También, el Compuesto (LX) puede ser sintetizado de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte.
Etapa 31 La reacción de la amidación del Compuesto (XIV) es efectuada usualmente por la formación de un anhídrido ácido mezclado en un solvente en la presencia de una base utilizando un éster clorofórmico o semejantes, y luego permitiendo que el amoniaco acuoso reaccione con el mismo. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y éter dimetílico etilen glicol; hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano y el cloroformo; y N, N-dimetilformamida . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del éster clorofórmico incluyen el cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo y cloroformiato de sec-butilo.
La cantidad del éster clorofórmico que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 4 moles, más preferentemente 0.9 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XIV) .
Los ejemplos de la base incluyen las bases inorgánicas tales como el carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio, y bases orgánicas tales como trietilamina , isopropiletilamina y piridina .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 2.5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XIV).
Como para la temperatura de la reacción de la reacción de amidación, la formación de un anhídrido de ácido mezclado es llevado a cabo preferentemente a -78° C hasta 200° C, más preferentemente a -20° C hasta 100° C, y la reacción después de agregar el amoniaco acuoso se lleva a cabo preferentemente a -78° C hasta 200° C, más¦ preferentemente a -20° C hasta 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de amidación varía dependiendo de las condiciones de la reacción; y la formación de un anhídrido de ácido mezclado se lleva a cabo preferentemente durante 5 minutos a 48 horas, más preferentemente durante 30 minutos a 24 horas, y la reacción después de agregar el amoniaco acuoso se lleva a cabo preferentemente durante 5 minutos hasta 72 horas, más preferentemente 30 minutos hasta 48 horas.
Etapa 32 La reacción de tioamidación del Compuesto (XVII) se lleva acabo usualmente haciendo reaccionar el Compuesto (XVII) con un reactivo disponible comercialmente tal como el reactivo de Lawesson, pentasulfuro fosforoso o semejantes en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos saturados tales como el benceno y el tolueno; solventes halogenados tales como el diclorometano y cloroformo; y los éteres tales como el tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
La cantidad del reactivo de Lawesson, el pentasulfuro fosforoso o semejantes, que va a ser utilizado es preferentemente de 0.3 hasta 4 moles, más preferentemente de 0.4 a 2 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (XVII) .
La temperatura de la reacción de la reacción de tioamidación es preferentemente de -20° C hasta 200° C, más preferentemente de 0o C a 120° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de tioamidación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente de 30 minutos a 48 horas.
Etapa 33 La reacción de la ciclización del Compuesto (XVIII) es efectuada usualmente en un solvente seleccionado apropiadamente que no inhibe la reacción. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los metales tales como el metanol y etanol ; éteres tales como tetrahidrofurano y 1 , 4 -dioxano ; y acetonitrilo . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
La cantidad del Compuesto (LX) que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 4 moles, más preferentemente 0.9 a 1.5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XVIII) .
La temperatura de la reacción de la reacción de ciclización, es preferentemente de -20° C hasta 200° C, más preferentemente a 0° C hasta 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de ciclización, varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente de 30 minutos a 48 horas .
En los casos en donde el Compuesto (I) fue obtenido en una forma libre, el mismo puede ser convertido a una sal deseada de acuerdo con un método conocido o un método semejante al mismo. Por el contrario, en los casos en donde el mismo fue obtenido como una sal, puede ser convertido a una forma libre u otra sal deseada de acuerdo con un método conocido o un método semejante al mismo.
El Compuesto (I) puede ser utilizado en una forma de profármaco. Los ejemplos de tal profármaco del Compuesto (I) incluyen los compuestos que serán cambiados en el Compuesto (I) por la reacción con una enzima, el ácido gástrico o semejantes bajo las condiciones fisiológicas en un cuerpo viviente, es decir, los Compuestos que serán cambiados en el Compuesto (I) por medio de la oxidación enzimático, reducción, hidrólisis o semejantes, y los compuestos que tienen una estructura en la cual el (los) grupo(s) hidróxilo del Compuesto (I) es (son) acilados, alquilados, fosforilados y/o boratados, tales compuestos serán cambiados en el Compuesto (I) de la presente invención por medio de hidrólisis o semejante por el ácido gástrico o semejantes. Los ejemplos preferidos del profármaco del Compuesto (I) son usados en la Tabla 2, pero la presente invención no está limitada por estos.
Tabla 2 El profármaco del Compuesto (I) puede ser sintetizado a partir del Compuesto (I) de la presente invención de acuerdo con un método conocido. El profármaco del Compuesto (I) puede ser de aquellos que serán cambiados en el Compuesto (I) bajo las condiciones fisiológicas descritas en los documentos del arte previo ("Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals") . Hirokawa Shoten, 1990, Vol . 7, p. 163-198; y Prog . Med. 5, 1985, p. 2157-2161) .
Una sustancia farmacéutica que comprende el Compuesto (I) muestra un excelente efecto terapéutico sobre los trastornos de almacenamiento de la orina también en los casos en donde el mismo es administrado a un mamífero diferente que un ser humano. Los ejemplos del mamífero diferente del ser humano incluyen un ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, oveja y mono.
Como un modo de administración del Compuesto (I) , el Compuesto (I) puede ser administrado de manera oral o parenteral como el mismo está o después de mezclarlo con un (o) portador (es) aceptable (s) farmacéuticamente.
En los casos en donde una formulación que comprende el Compuesto (I) es administrado oralmente, los ejemplos de la forma de dosificación incluyen las tabletas (incluyendo las tabletas recubiertas con azúcar y las tabletas recubiertas con una película), pildoras, gránulos, polvos, cápsulas (incluyendo las cápsulas blandas y las microcápsulas) , jarabes, emulsiones y suspensiones. En los casos en donde la misma sea administrada parenteralmente, los ejemplos de las formas de dosificación incluyen las soluciones de inyección, los agentes de impregnación, las gotas y los supositorios. También es útil combinar la formulación con una base apropiada (por ejemplo, un polímero del ácido butílico, un polímero del ácido glicólico, un copolimero de ácido butílico-ácido glicólico, una mezcla de un polímero del ácido butílico y un polímero de ácido glucólico, o un éster del ácido graso de poliglicerol) para formar una formulación de liberación sostenida.
La preparación de la formulación que comprende el Compuesto (I) y está en la forma de dosificación mencionada anteriormente puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método de producción utilizado comúnmente en el campo de la formulación de sustancias farmacéuticas. En este caso, la formulación puede ser producida de tal modo que un excipiente, un aglutinante, un lubricante, un desintegrante, un endulzante, un agente tensioactivo, un agente de suspensión, un emulsionador y/o semejantes que es/son utilizado (s) comúnmente en el campo de la formulación de las sustancias farmacéuticas, esté (n) contenido (s) allí cuando sea requerido.
Las preparación de una tableta que comprende el Compuesto (I) puede ser llevada a cabo de tal modo que un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante y/o semejantes esté (n) contenido (s) allí; y la preparación de una pildora o un gránulo puede ser llevada a cabo de tal modo que excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante y/o semejantes esté (n) contenido (s) allí. La preparación de un polvo o cápsula se puede llevar a cabo de tal modo que un excipiente y/o semejantes esté (n) contenido (s) allí; la preparación de un jarabe puede ser llevada a cabo de tal modo que un endulzante y/o semejante esté (n) contenidos allí; y la preparación de una emulsión o de una suspensión se puede llevar a cabo de tal modo que un agente tensioactivo, un agente de suspensión, un emulsionador y/o semejantes esté (n) contenido (s) allí.
Los ejemplos del excipiente incluyen la lactosa, glucosa, almidón, sucrosa, celulosa microcristalina, glicirrizina pulverizada, manitol, carbonato ácido de sodio, fosfato de calcio y sulfato de calcio.
Los ejemplos del aglutinante incluyen una solución y una pasta de almidón, una solución de goma arábica, una solución de gelatina, una solución de tragacanto, una solución de carboximetilcelulosa, una solución de alginato de sodio y glicerina.
Los ejemplos del desintegrador incluyen, por ejemplo el almidón y el carbonato de calcio.
Los ejemplos del lubricante incluyen el estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio y talco purificado .
Los ejemplos del endulzante incluyen la glucosa, fructosa, azúcar invertida, sorbitol, xilitol, glicerina y jarabe simple.
Los ejemplos del agente tensioactivo incluyen lauril sulfato de sodio, polisorbato 80, éster de ácido monograso de sorbitan y estearato polioxilo 40.
Los ejemplos del agente de suspensión incluyen goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa y bentonita.
Los ejemplos del emulsionador incluyen goma arábiga, tragacanto, gelatina y polisorbato 80.
Además, en los casos en donde la formulación que comprende el Compuesto (I) es formulada en la forma de dosificación mencionada anteriormente, un colorante, un conservador, una sustancia aromática, un corrector, un estabilizador, un agente espesante y/o semejantes que es (son) utilizado (s) comúnmente en el campo de la formulación de las sustancias farmacéuticas pueden ser agregados allí.
La dosis diaria de la formulación varía dependiendo de las condiciones y el peso corporal de paciente, el tipo del compuesto, la ruta de administración y/o semejantes. Por ejemplo, en el caso de la administración oral, se prefiere que la administración sea llevada a cabo en una cantidad de 1 mg a 1000 mg por adulto (peso corporal: aproximadamente 60 kg) , una vez o hasta tres veces de manera dividida. En el caso de la administración parenteral, se prefiere que, si la formulación es la solución de inyección, la administración será llevada a cabo en una cantidad de 0.01 hasta 100 mg por 1 kg de peso corporal por inyección intravenosa.
El término "trastorno de almacenamiento de la orina" se refiere a una condición o a un síntoma de incapacidad para recolectar un volumen suficiente de orina en la vejiga. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen polaquiuria, la incontinencia urinaria, urgencia urinaria y semejantes .
"Polaquiuria" se refiere a una condición en la cual se incrementa el número de episodios de vaciado. Los ejemplos de polaquiuria incluyen la frecuencia urinaria en el día, nocturia, polaquiuria neurogénica, polaquiuria psicogénica y semej antes .
"Incontinencia urinaria" se refiere a una condición de fuga involuntaria de la orina. Los ejemplos de la incontinencia urinaria incluyen la incontinencia urinaria por tensión, la incontinencia urinaria imperiosa, la incontinencia urinaria mixta, la enuresis (enuresis diurna, enuresis nocturna, incontinencia nocturna) , incontinencia persistente, incontinencia por rebosamiento, incontinencia por vejiga desinhibida, incontinencia refleja, incontinencia verdadera, incontinencia funcional y semejantes.
"Urgencia urinaria" se refiere a una necesidad conpulsiva fuerte de orinar lo cual ocurre repentinamente. Usualmente la gente siente una necesidad de orinar en el tiempo en el que la vejiga está llena con un volumen suficiente de la orina, mientras que los pacientes con un trastorno tal como la vejiga hiperactiva sienten una fuerte necesidad de orinar, abrupta, que es difícil de ser suprimida y tienen la sensación de que no pueden contener más la orina, aún cuando la vejiga no esté llena con un volumen suficiente de orina.
Los ejemplos de la enfermedad que provoca el (los) trastorno (s) de almacenamiento de orina tales como la polaquiuria, la incontinencia urinaria y/o urgencia urinaria incluyen la vejiga neurogénica, vejiga hiperactiva, vejiga inestable, citoespasmo, cistitis crónica, cistitis intersticial, síndrome de vejiga dolorosa (síndrome de dolor de la vejiga), prostatitis crónica, hiperplasia prostática benigna, cáncer de la próstata y semejantes.
"Vejiga neurogénica" se refiere a una condición en la cual la función de almacenamiento o vaciado de la vejiga del tracto urinario inferior está en un estado anormal a causa de algún daño de los nervios que gobiernan el tracto urinario inferior que comprende la vejiga, la uretra y el esfínter uretral externo. Los ejemplos de las enfermedades que dañan los nervios que gobiernan el tracto urinario inferior incluyen la enfermedad cerebrovascular, tumor cerebral, lesión cerebral, encefalitis, hidrocefalia de presión normal, demencia, enfermedad de Parkinson, depresión, degeneración estriatonigral , parálisis supranuclear progresiva, atrofia olivo-ponto-cerebelar, síndrome de Shy-Drager, lesión de la médula espinal, enfermedad vascular de la médula espinal, tumor de la médula espinal, mielitis, enfermedad por compresión de la médula espinal, siringomielia, esclerosis múltiple, espina bífida, mielomeningocele , estenosis del canal espinal, síndrome de médula espinal anclada, mielopatía, diabetes, cirugía de la cavidad pélvica y semejantes.
La cistitis intersticial es una enfermedad en la cual el tejido intersticial entre los músculos lisos del urotelio y la vejiga llega llega a ser inflamado crónicamente debido a cualquier causa. Los síntomas incluyen trastornos de almacenamiento de la orina tales como polaquiuria, la incontinencia urinaria y urgencia urinaria; dolor y molestia al orinar y semejantes. La Calidad de Vida (QOL, por sus siglas en inglés) de los pacientes se reduce seriamente dependiendo de los síntomas tales como, en particular, el dolor en el abdomen inferior, la frecuencia incrementada de la orina y semejantes. Aunque varias terapias con fármacos han sido llevadas a cabo, las mismas no pueden exhibir un efecto terapéutico suficiente.
El agente terapéutico o el agente profiláctico para el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina de acuerdo con la presente invención es utilizado preferentemente para los trastornos de almacenamiento de la orina acompañados por dolor, puesto que también tiene un efecto analgésico. Entre las enfermedades que provocan el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina, las enfermedades acompañadas por el dolor incluyn las enfermedades inflamatorias que provocan el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina, por ejemplo, la cistitis crónica, cistitis intersticial, síndrome de vejiga dolorosa (síndrome de dolor de la vejiga) y semejantes. El agente terapéutico o agente profiláctico para el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina de acuerdo con la presente invención es utilizado todavía más preferentemente para la cistitis intersticial.
El agente terapéutico o agente profiláctico para el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina de acuerdo con la presente invención puede ser utilizado en combinación con otro(s) agente (s) terapéutico (s) o agente (s) profiláctico (s) para el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina o un (os) agente (s) terapéutico (s) o agente (s) profiláctico (s) para cualquiera (cualesquiera) enfermedad (es) que provoca (n) el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina .
Los ejemplos de otro agente terapéutico o agente profiláctico para el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina incluyen los fármacos anticolinérgicos tales como Oxibutinina, Propiverina, Tolterodina, Temiverina, Trospio, Darifenacina, Solifenacina y KRP-197; los relajantes de los músculos lisos tales como Flavoxato; abridores de los canales de potasio tales como NS-8, ZD-0947, KW-7158, ABT-598 y WAY-151616; antagonistas del canal de calcio tales como Nifedipina y Flunarizina ; relajantes del sistema músculo-esquelético tales como Baclofeno, Diazepan y Lanperisona; antidepresivos tales como Imipramina, Desipramina, Fluoxetina, Fluvoxamina, Milnacipran, Paroxetina y Duloxetina; agonistas de la vasopresina tales como Desmopresina ; antagonistas de la taquiquinina tales como TAK-637, SR-48968 y Talnetant; los agonistas ß tales como Clenbuterol, KUC-7483, YM-178 y GW-427353; agonistas del receptor vainilloide tales como la capsaicina y resiniferatoxina ; antagonistas del receptor vainilloide tales como SB-705498, AMG-0347, BCTC, A-784168, SPM-955 y DD-161515; antagonistas tales como ONO-8711 y ONO-8992; inhibidores de COX tales como flurbiprofeno; agonistas de al tales como R-450; antagonistas de al tales como Doxazosina, Indramina, Terazosina, Urapidilo, Alfuzosina, Prazosina, Naftopidilo, Tamsulosina, Selodosina, Fiduxosina y KMD-3213; bloqueadores del canal de calcio tales como Vinpocetina, GW-286103, Zonisamida, Mexiletina, Ranolazina y Rilzol y semej antes .
Los ejemplos de la enfermedad que provoca el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina incluyen la hiperplasia prostática benigna, cáncer de la próstata, diabetes, enfermedad cerebrovascular, la demencia incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la depresión, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y semejantes.
Los ejemplos del agente terapéutico o agente profiláctico para la hiperplasia prostática benigna incluyen los inhibidores de la 5oc-reductasa tales como la Finasterida, Dutasterida, Izonsterida, CS-891 y MK-434; antagonistas del receptor de andrógeno tales como Flutamida, Bicalutamida y Nilutamida; fármacos antiandrógenos tales como Alilestrenol , Clormadinona, Gestonorona, Cyproterona, Osaterona y Nomegestrol ; antagonistas de endotelina tales como SB-217242 y TA-0201; fármacos botánicos tales como Eviprostat y Cernilton; antagonistas de al descritos anteriormente y semejantes.
Los ejemplos del agente terapéutico o agente profiláctico para el cáncer de próstata incluyen los agonistas de LH-RH tales como Leuprorelina, Groserelina, Buserelina, Nafarelina y Triptorelina ; antagonistas de LH-RH tales como Cetrorelix, Ganirelix y Abarelix; los inhibidores de la 5oc-reductasa descritos anteriormente; los antagonistas del receptor del andrógeno descritos anteriormente; los fármacos antiandrógenos descritos anteriormente y semejantes .
Los ejemplos del agente terapéutico o agente profiláctico para la diabetes incluyen los fármacos con resistencia anti-insulina tales como Pioglitazona, Troglitazona y Rosiglitazona; los mejoradores de la secreción de la insulina tales como Tolbutamina, Clorpropamida, Tolazamida, Acetohezamida, Glucopiramida, Glibenclamida, Gliclazida, Glimepirida, Repaglinida y Nateglinida; las biguanidas tales como Metformina y Buformina; inhibidores de -glucosidasa tales como la insulina, Acarbosa, Voglibosa, Miglitol y Emiglitato; agonistas del receptor de a-ß3 adrenalina tales como AJ-9677, SR-58611-A, SB-226552 y AZ40140; Erogoset Pramlintida; Leptina; BAY-27-9955 y semejantes.
Los ejemplos del agente terapéutico o agente profiláctico para la enfermedad cerebrovascular incluyen Aniracetan, Ibudilast, Tiaprida, Cardiocromo, Citocolina, ácido ?-aminobutírico, Ifenprodilo, Nicergolina, Vinpocetina, Nifozefona, Benciclano, Cinepazida y semejantes.
Los ejemplos del agente terapéutico o agente profiláctico para la demencia incluyendo la enfermedad de Alzheimer incluyen Donepezilo, Memantina, Galantamina y semejantes .
Los ejemplos del agente terapéutico o agente profiláctico para la depresión incluyen los antidepresivos descritos anteriormente y semejantes.
Los ejemplos del agente terapéutico o agente profiláctico para la enfermedad de Parkinson incluyen la Amantadina, Trihexifenidilo, Bromocriptina , Levodopa, Carbidopa, Apomorfina y semejantes.
Los ejemplos del agente terapéutico o agente profiláctico para la esclerosis múltiple incluyen los fármacos esteroides, el interferón-ß- Ib y semejantes.
EJEMPLOS La presente invención será descrita ahora prácticamente a manera de ejemplos de la misma, pero la presente invención no está restringida a los mismos.
Efectos en las Ratas con modelo de Polaquiuria inducida por Ciclofosfamida En los experimentos, 6 a 7 ratas SD hembras de 7 a 11 semanas de edad fueron utilizadas para un grupo experimental. El modelo de polaquiuria (Lecci A et al., British journal of pharmacology, 2000, vol . 130, p. 331) fue preparado administrando intraperitonealmente ciclofosfamida (SIGMA) a las ratas (150 mg/kg) . Este modelo ha sido considerado que va a ser útil como un modelo de los trastornos de almacenamiento de la orina asociados con la enfermedad inflamatoria, en particular, un modelo de polaquiuria de la cistitis intersticial. Cuatro a cinco horas después de la administración de ciclofosfamida, las ratas con el modelo de polaquiuria fueron anestesiadas por la administración intraperitoneal de uretano (1 g/kg) . Depués de esto, una incisión pequeña fue formada en el hipogastrio, y ambos uréteres fueron ligados, seguido por la formación de una incisión pequeña en los uréteres en un lado del riñon. A continuación, la punta de la vejiga de cada rata de modelo de polaquiuria fue escindida, y un tubo de polietileno rellenado con la solución salina fisiológica fue insertada y radicado internamente. El otro extremo del tubo fue equipado con un grifo de tres vías. Uno de los cuellos del mismo fue conectado a un transductor de la presión (NIHON KOHDEN) para la medición de la presión intravesical , y el otro cuello fue conectado a una bomba de infusión para infusionar la solución salada fisiológica.
Treinta minutos después que la cirugía descrita anteriormente fue complementada, la solución salada fisiológica fue infusionada continuamente en la vejiga (3.6 ml/h) para obtener cistometrogramos continuos (aquí posteriormente "CMGs" ) . Después de la confirmación de que los CMGs llegaron a ser estables, una solución del compuesto de prueba o su vehículo fue administrada a través de la vena de la cola. La relación del cambio en el número de episodios de vaciado desde antes hasta después de la administración en el grupo del compuesto de prueba fue obtenida y se comparó con la relación en el grupo del vehículo.
Una solución del compuesto de prueba se preparó de modo que la concentración del compuesto de prueba fuera de 10 mg/ml, y se administró intravenosamente en un volumen de administración de 0.5 mi por 1 kg de de peso corporal (5 mg/kg) . El sulfóxido de dimetilo (aquí posteriormente "DMSO") :Tween 80:solución salada fisiológica (1:1:8) fue utilizado como un vehículo de la solución del compuesto de prueba .
El número de episodios de vaciado fue contado con base en CMGs . Tomando el número de episodios de vaciado contados para un período de tiempo de 20 minutos antes de la administración del compuesto de prueba como el 100 %, el número de episodios de vaciado contados durante un período de tiempo de 20 minutos después de la administración del compuesto de prueba fue expresado en %, lo cual fue utilizado como la relación del cambio en el número de episodios de vaciado. El procesamiento estadístico fue llevado a cabo por la prueba t no agrupada por pares .
El resultado es mostrado en la figura 1. El eje vertical muestra la relación del cambio en el número de episodios de vaciado (promedio + error estándar, N = 6 a 7) . El asterisco en la figura indica una diferencia significativa (*: p<0.05) desde el grupo del vehículo de las ratas del modelo de polaquiuria (el grupo del "Vehículo" en la figura) .
La administración intravenosa de 5 mg/kg del compuesto 3 mejoró significativamente el incremento en el número de los episodios de vaciado observados en las ratas del modelo de polaquiuria comparado con el grupo del vehículo. Este resultado indica que el compuesto (I) que tiene un soporte de ciclohexano es efectivo contra los trastornos de almacenamiento de la orina.
Capacidad de Aglutinación a los Receptores Muscarínicos Humanos Se utilizaron las células de CHO que expresan los receptores de MI, 2, 3, 4 y 5 muscarínicos humanos, respectivamente (Buckley NJ et al., Mol Pharmacol . , 1989, vol . 35, no. 4, p. 467-476). Los experimentos de aglutinación del receptor se llevaron a cabo de acuerdo con un método convencional (Luthin GR et al., Pharmacol Exp Ther. , 1984, vol. 228, no. 3, p. 648-655) . Como un ligando radioetiquetado, se utilizan 0.8 nmol/1 de [3H] N-metilescopolamina; y como un ligando no específico, se utilizó 1 µp???/? de atropina. Las relaciones de la inhibición por el Compuesto 3 para especificar la aglutinación del ligando radio etiquetado con respecto a los receptores muscarínicos son mostrados en la Tabla 3.
Tabla 3 Se confirma que el compuesto 3 no se aglutina a ninguno de los subtipos del receptor muscarínico, indicando que no existe interés de que el compuesto (I) tenga un soporte de ciclohexano provocará efectos secundarios debidos a la acción anticolinérgica .
Efectos sobre el Dolor El modelo de contorsiones por el ácido acético en el ratón, por el cual el dolor puede ser evaluado, fue utilizado para evaluar el efecto analgésico del compuesto (I) · Los ratones ddY machos de 5 a 6 semanas de edad fueron mantenidos en ayuno durante 16 horas al mismo tiempo que se les permite alimentarse libremente de agua, y una solución del compuesto de prueba o su vehículo fue administrada oralmente (10 ml/kg) a ellos. El DMSO:Tween 80: agua destilada (1:1:8) o hidroxipropil-^-ciclodextrina al 27% (aquí posteriormente "??-ß-CD") se utilizaron como un vehículo de las soluciones del compuesto de prueba. Cuarenta y cinco minutos después de la administración, una solución de ácido acético al 0.6% (10 ml/kg) fue administrada intraperitonealmente a los mismos para inducir la respuesta de contorsiones (es decir, el comportamiento de estirar el cuerpo y/o doblar el cuerpo hacia atrás) . El número de la respuesta de las contorsiones observado durante 10 minutos desde 10 minutos después de la administración de la solución del ácido acético fue contada, lo cual se toma como un indicador del dolor.
Tomando el número promedio de las respuestas de las contorsiones del grupo del vehículo como el 100%, la dosis de un compuesto de prueba por la cual la respuesta fue inhibida en el 50% fue expresada como "ED50" . Los resultados son mostrados en la Tabla 4.
Tabla 4 El vehículo A es DMSO:Tween 80: agua destilada=l : 1 : 8 ; el vehículo B es ??-ß-CD.
Los compuestos listados en la Tabla 4 todos inhibieron las respuestas de las contorsiones en el modelo de las contorsiones con ácido acético en el ratón, indicando que el Compuesto (I) tiene un efecto analgés ico .
Los procesos de síntesis del Compuesto (I) y los materiales fuente y los compuestos intermedios de los mismos se describen posteriormente. Aquellos utilizados en la síntesis de los compuestos intermedios pero cuyo proceso de síntesis no fue descrito aquí posteriormente, fueron compuestos disponibles comercialmente .
Los nombres del solvente en los paréntesis mostrados en los datos de RMN indican los solventes utilizados para las mediciones.
El aparato de resonancia magnética nuclear JNM-AL400 producido por JEOL LTD se utilizó para medir el espectro de RMN de 400 MHz . Los cambios químicos fueron representados por d (en ppm) utilizando el tetramet ilsilano como un estándar. Las señales representadas por s (singlete) , d (doblete) , t (triplete) , c (cuarteto) , quint (quinteto) , sept (septeto), m (multiplete) , amp . (amplio), dd (doblete doble) , dt (doblete triple) , ddd (doble doble doblete) , de (cuarteto doble) , td (triplete doble) , tt (triplete triple), respectivamente. El espectro de IR se midió utilizando FT/lR-41 producido por Jasco, y el espectro de ESI-MS se midió utilizando Micromass ZQ2K producido por Waters o 1200LC/MSD producido por Agilent Technology. Los solventes utilizados todos fueron productos disponibles comercialmente . Para la cromatografía por desorción súbita, el YFLC W-prep2XY producido por Yamazen fue utilizado .
Compuesto (1) Como el Compuesto (1), el 1, 1- (1- (4-metoxifenil) -5-(p-tolil ) -lH-pi azol - 3 - il ) ciclohexanol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
La trietilamina (258 µ? , 1.88 mmol) se agrega una suspensión del clorhidrato de 4 -metoxifenilhidrazina (165 mg, 0.944 mmol) en etanol (5.0 mi). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se agrega a una solución de la 3 - 1 -hidroxiciclohexil ) -1- (p-tolil) -2 -propin- 1-ona (Compuesto Intermedio 8) (214 mg, 0.883 mmol) en etanol (3.0 mi), seguido por agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y el agua destilada se agrega al residuo, seguido por extracción de la mezcla resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. Los residuos se purifican por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto 1 (141 mg, 0.389 mmol , 44%) como un producto amorfo amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d : 1.31-1.42 (1H, m) , 1.54-2.03 (9H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.52 (1H, s am . ) , 3.81 (3H, s) , 6.40 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz).
Compuesto 2 y Compuesto 3 Como el Compuesto 2, el 1- (1- (4 -metoxifenil ) 5- (p-tolil) -lH-pirazol-3 - il ) ciclohexan-trans- 1 , 4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento. Como el Compuesto 3, el 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-cis-1 , -diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento: Se agrega borohidruro de sodio (804 mg, 21.3 mmol) a una solución de la 4-hidroxi-4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-1-ona (Compuesto 4) (8.00 g, 21.3 mmol) en metanol (200 mi). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y después de esto se vierte en ácido clorhídrico 1 M. La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 2 (1.66 g 4.39 mmol, 21%) y el Compuesto 3 (4.85 g 12.8 mmol, 60%) como un sólido blanco respectivamente.
Compuesto 2 : 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.36 (1H, d, J=3.6 Hz) , 1.64-1.72 (2H, m) , 1.77-1.83 (2H, m) , 2.04-2.12 (2H, m) , 2.32-2.39 (5H, m) , 2.56 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.03-4.06 (1H, m) , 6.43 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz) .
IR (KBr, cm'1) : 3344, 2929, 2875, 1740, 1516, 1443, 1369, 1251, 1032, 1001, 832.
ESI-MS m/z= 379 (M+H) + pf 151-153° C Anal, calculado para C23H26N203: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. encontrado: C, 72.97; H, 6.92; N, 7.34.
Compuesto 3: ¾-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.44 (1H, s) , 1.81 -1.99 (6H, m) , 2.04-2.12 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.56 (1H, s) , 3.70-3.77 (1H, m) , 3.80 (3H, s), 6.37 (1 H, s) , 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.09 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz) .
I (KBr, cm"1) : 3303, 2918, 1517, 1442, 1366, 1248, 1063, 1026, 837, 807.
ESI-MS: m/z = 379 (M+H)+ Pf 164-166° C Anal. Calculado para C23H26N203: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. encontrado: C, 72.87; H, 6.86; N, 7.22.
Compuesto 5 y Compuesto 22 Como el Compuesto 5, el 1-1- (4-clorofenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol- -il ) ciclohexan- rans-1 , 4-diol : se sintetizó por el siguiente procedimiento. Como el Compuesto 22, el 1- (1- (4-clorofenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3 - il ) ciclohexan-cis-1 , 4 -diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento: El brohidruro de sodio (53 mg , 1.40 mmol) se agrega a una solución de la 4 - hidroxi - - ( 1 - ( 4 -clorofenil) 5 - (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-1-ona (Compuesto Intermedio 65) (510 mg , 1.34 mmol) en metanol (13 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y después de esto se disuelve en acetato de etilo, y se lava con agua destilada y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 5 (114 mg, 0.298 mmol, 22%) y el Compuesto 22 (360 mg , 0.940 mmol, 70%) como un sólido blanco, respectivamente .
Compuesto 5 : ^-RM (400 MHz, CDCl3) d: 1.36 (1H, am . ) , 1.65-1.72 (2H, m) , 1.77-1.82 (2H, m) , 2.04-2.11 (2H, m) , 2.31-2.38 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.51 (1H, s), 4.03-4.08 (1H, m) , 6. 44 (1H, s) , 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.22-7.30 (4H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 3349, 2918, 1497, 1440, 1366, 1240, 1098, 1007, 969, 833, 810.
ESI-MS: m/z= 383 (M+H) + Compuesto 22 : ^-RM (400 MHz, CDCl3) d: 1.45 (1H, amp.), 1.80-1.99 (6H, m) , 2.03-2.07 (2H, m) , 2.35 (3H, s), 2.51 (1H, s) , 3.70-3.80 (1H, m) , 6.39 (1H, s) , 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.21-7.24 (2H, m) , 7.27-7.31 (2H, m) . IR (KBr, cm"1) : 3365, 2946, 1496, 1442, 1368, 1241, 1095, 1059, 1014, 970, 887.
ESI-MS: m/z= 365 (M-OH)+ Compuesto 6 y Compuesto 8 Como el Compuesto 6, el 1-1 ( - ( 5 -bis (4 -metoxifenil ) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-trans-1 , 4 -diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento. Como el Compuesto 8, el el 1- (1, 5-bis (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-cis-1, 4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega el borohidruro de sodio (65 mg, 1.7 mmol) a una solución de la 4- (1 , 5-bis (4-metoxifenil ) -1H-pirazol - 3 - i 1 ) -4 -hidroxi - ciclohexan- 1 - ona (Compuesto Intermedio 63) (523 mg, 1.38 mmol) en metanol, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua destilada al residuo, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita para separarlo en componentes de baja polaridad y componentes de alta polaridad. Los componentes de baja polaridad fueron purificados por recristalización (acetato de etilo/n-hexano = 2/1) para obtener el Compuesto 6 (79 mg, 0.20 mmol, 14%) como un cristal blanco. Los componentes de alta polaridad fueron purificados por recristalización (acetato de etilo/n-hexano = 2/1) para obtener el Compuesto 8 (186 mg, 0.471 mmol, 34%) como un cristal blanco .
Compuesto 6: XH-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.33 (1H, d, J=3.4 Hz) , 1.63-1.73 (2H, m) , 1.75-1.84 (2H, m) , 2.03-2.13 (2H, m) , 2.30-2.39 (2H, m) , 2.55 (1 H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.02-4.08 (1H, m) , 6.40 (1H, s) , 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3379, 1613, 1517, 1503, 1251, 1180, 1032, 1001, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H) + Compuesto 8: XH-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.41 (1H, d, J=4.1 Hz) , 1.79-2.55 (8H, m) , 2.55 (1H, s) , 3.69-3.78 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.34 (1H, s) , 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3385, 1613, 1517, 1503, 1250, 1064, 1031, 970, 835.
ESI-MS: m/z = 395 (M+H) + Compuesto 7 Compuesto 21 Como el Compuesto 7, el 1- (5- (4 -clorofenil ) -1- (4-metoxifenil) -lfí-pirazol-3-il) ciclohexan- trans- 1 , 4 -diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento. Como el compuesto 21, el 1- (5- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-3-il) ciclohexan- cis-l,4-diol: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega el borohidruro de sodio (59.0 mg , 1.56 mmol) a una solución de la 4 - (5 - (4-clorof enil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il) -4-hidroxi-ciclohexan-l-ona (Compuesto intermedio 64) (619 mg , 1.56 mmol) en metanol (15.6 mi) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y después de esto se vierte en ácido clorhídrico 1 . La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/ acetato de etilo) para obtener el Compuesto 7, (131 mg , 0.328 mmol, 21 %) y el Compuesto 21 (291 mg , 0.730 mmol, 47 %) como un sólido blanco, respectivamente .
Compuesto 7: K RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.32 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 1.63-1.73 (2H, m) , 1.76-1.84 (2H, m) , 2.03-2.12 (2H, m) , 2.30-2.39 (2H, m) , 2.50 (1H, s), 3.82 (3H, s) , 4.02-4.09 (1H, m) , 6.46 (1H, s), 6.84-6.87 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.26-7.28 (2H, m) .
ESI- S: m/z = 399 (M+H) + Compuesto 21: ? RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.41 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 1.82-2.09 (8H, m) , 2.49 (1H, s) , 3.70-3.78 (1H, s), 3.82 (3H, s), 6.41 (1H, s) , 6.85-6.87 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.25-7.27 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 399 (M+H)+ Compuesto 9 Como el Compuesto 9, el 1- (4-cloro-l- (4-metoxifenil) - 5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3 -il) ciclohexan- cis- 1 , 4-diol: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega carbonato de potasio (102 mg, 0.736 mmol) a una solución del acetato de 4- (4-cloro-l- (4 -metoxifenil) -5-(p-tolil) -líí-pirazol-3-il) -c-4-hidroxi-ciclohexan-r-l-ilo (Compuesto intermedio 81) (67 mg, 0.147 mmol) en metanol (1.5 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 9 (58 mg, 0.140 mmol, 95 %) como un sólido blanco.
XH R N (400 MHz, CDCl3) d: 1.45 (1H, s) , 1.83-2.05 (6H, m) , 2.21-2.23 (2H, m) , 2.36 (3H, s), 3.04 (1H, s) , 3.76-3.79 (4H, m) , 6.79-6.83 (2H, m) , 7.11-7.16 (6H, m) .
ESI-MS: m/z = 395, 397 (M-OH) + Compuesto 10 Como el Compuesto 10, el 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) -4- (trifluorometil ) ciclohexan-cis- 1 , 4-diol: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución de la 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan- 1-ona (Compuesto 4) (620 mg, 1.65 mmol) en tetrahidrofurano (6.60 mi), se agrega el (trifluorometil ) trimetilsilano (535 µ?, 3.62 mmol) a 0 °C. Después de esto, se agrega por goteo a la misma el fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF, solución 1 M en tetrahidrofurano) (362 µ?, 0.36 mmol), y la solución obtenida se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. A la solución de la reacción, se agrega el fluororo de tetra-n-butilamonio (TBAF, solución 1 M en tetrahidrofurano) (3.29 mi, 3.29 mmol) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y después de esto se vierte en ácido clorhídrico 1 M. La solución de la reacción se extrae con éter dietílico. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 10 (410 mg, 0.92 mmol, 56 %) como un sólido blanco.
¾ RM (400 MHz, CDC13) 6: 1.60 (1H, s) , 1.87-2.02 (4H, m) , 2.09-2.02 (2H, m) , 2.34-2.40 (6H, m) , 3.82 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J" = 8.8 Hz), 7.08-7.11 (4H, m) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3402, 2954, 1517, 1463, 1305, 1250, 1249, 1179, 1121, 1056, 1024, 834.
ESI- S: m/z = 447 (M+H) + Compuesto 11 Como el Compuesto 11, el t-4-fluoro-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-1-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega Deoxofluor™ (48 µ?, 0.262 mmol) a una solución del acetato de c-4-hidroxi-4- (1- (4 -metoxifenil ) -5-(p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-r- 1 - ilo (Compuesto 12) (100 mg, 0.238 mmol) en diclorometano (1.19 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la solución de la reacción, se agrega el ácido clorhídrico 1 M, y la solución resultante se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida para obtener residuo.
Se agrega carbonato de potasio (164 mg, 1.18 mmol) a una solución del residuo obtenido en metanol (2.4 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 11 (22.4 mg, 0.058 mmol, 25 %) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.37 (1H, m) , 1.72-1.77 (2H, m) , 2.02-2.14 (4H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.38-2.49 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.11 (1H, m) , 6.52 (1H, m) , 6.84 (2H, d, J" = 8.8 Hz) , 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.26 (4H, s) .
ESI-MS: m/z = 381 (M+H)+ Compuesto 12 Como el Compuesto 12, el acetato de c-4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -l.íí-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-l-ilo se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan el anhídrido acético (0.312 mi, 3.30 mmol) , piridina (0.267 mi, 3.30 mmol) , y la 4-dimetilaminopiridina (16.1 mg, 0.132 mmol) a una suspensión del 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -líí-pirazol-3 -il ) ciclohexan- cis- 1 , 4 -diol (Compuesto 3) (500 mg, 1.32 mmol) en diclorometano (4.4 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 12 (556 mg, 1.32 mmol, cuant . ) como un producto amorfo. 1H RM (400 MHz, CDCl3) d: 1.89-2.08 (11H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.64 (1H, s amp.), 3.81 (3H, s) , 4.80-4.88 (1H, m) , 6.36 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.00 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 421 (M+H)+ Compuesto 13 Como el Compuesto 13, el 4-metoxi-l- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexanol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega carbonato de potasio (197 mg, 1.42 mmol) a una solución del acetato de c-4 -metoxi - 1 - ( 1 - (4 -metoxifenil) -5- (p-tolil) - lH-pirazol - 3 - il ) -ciclohexan-r-1-ilo (Compuesto intermedio 39) (124 mg, 0.284 mmol) en metanol (2.8 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 13 (102 mg, 0.260 mmol, 91 %) como un producto amorfo blanco.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.78-1.88 (2H, m) , 1.90-1.99 (4H, m) , 2.03-2.09 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.49 (1H, s) , 3.24-3.32 (1H, m) , 3.39 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.39 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KB , era"1) : 3425, 2937, 1516, 1443, 1369, 1300, 1249, 1171, 1099, 1030, 968, 834, 801.
ESI-MS: m/z = 393 (M+H)+ Compuesto 14 y Compuesto 20 Como el Compuesto 14, el 4- (hidroximetil) -4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -trans-l, 4- ciclohexanol Compuesto 14: se sintetiza por el siguiente procedimiento. Como el Compuesto 20, el 4- (hidroximetil) -4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis-1, -ciclohexanol : Compuesto 20 se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega borohidruro de sodio (30.4 mg, 0.804 mmol) a una solución de la 4- (benciloximetil) -4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -líf-pirazol-3-il) ciclohexan-1-ona (Compuesto intermedio 51) (387 mg, 0.804 mmol) en metanol (8.0 mi). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y después de esto se vierte en ácido clorhídrico 1 M. La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida para obtener un residuo.
A una solución del residuo obtenido en metanol (8.0 mi), se agrega paladio y carbón al 10 % (86.0 mg, 0.080 mmol) bajo atmósfera de hidrógeno, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 14 (51.6 mg, 0.131 mmol, 16 %) como un sólido blanco y el Compuesto 20 (164 mg, 0.418 mmol, 52 %) como un producto amorfo blanco. Compuesto 14: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.43 (1H, s amp . ) , 1.54-1.67 (2H, m) , 1.83-1.91 (4H, m) , 2.00-2.08 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 3.24-3.33 (1H, m) , 3.78-3.86 (6H, m) , 6.32 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz) . ESI-MS: m/z = 393 (M+H)+ Compuesto 20: XH RMN (400 MHz, CDC13) 5: 1.39 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 1.46-1.60 (4H, m) , 1.85-1.95 (2H, m) , 2.33-2.40 (5H, m) , 2.71 (1H, t, J" = 6.4 Hz) , 3.55 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.71-3.83 (4H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 393 (M+H)+ Compuesto 15 Como el Compuesto 15, el 1- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (6-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan- cis- 1 , 4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega borohidruro de sodio (12.1 mg, 0.32 mmol) a una solución de la 4 - hidroxi - 4 - ( 1 - ( 4 -metoxifenil) -5- ( 6 - met i lp i ri din - 3 - i 1 ) - líí-pi razo 1 - 3 - i 1 ) -c i clohexan- 1 - ona (Compuesto intermedio 62) (109.5 mg, 0.29 mmol) en metanol (1.5 mi) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos, y después de esto se agrega ácido clorhídrico 1 M a la misma. La solución de la reacción se lava con acetato de etilo, y la capa acuosa se basifica con una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M, seguido por la extracción de la mezcla resultante dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, acetato de etilo) para obtener el Compuesto 15 (30.6 mg, 0.81 mmol, 28 %) como un sólido blanco.
¾ RM (400 MHz, CDCl3) d: 1.59 (1H, s am . ) , 1.81-2.00 (6H, m) , 2.05-2.08 (2H, m) , 2.55 (3H, s) , 2.61 (1H, s) , 3.71-3.78 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.46 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.06 (1H, d, J- = 8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz).
IR (KBr, cm'1) : 3444, 2933, 2858, 1516, 1249, 1067, 968, 839. ESI-MS: m/z = 380 (M+H)+ Compuesto 16 Como el Compuesto 16, el ácido 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) -cis-ciclohexanocarboxílico : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan agua destilada (0.8 mi) y 2-metil-2-buteno (101 µ?, 0.96 mmol) a una solución del c-4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexan-r-1-carbaldehído (Compuesto intermedio 42) (124.9 mg, 0.32 mmol) en t-butanol (2.4 mi), y la solución obtenida se enfría en hielo. Se agregan a la misma a 0 °C, el fosfato diácido de sodio (42.1 mg, 0.35 mol) y clorito de sodio (72.3 mg, 0.80 mmol), y la mezcla obtenida se agita durante 5 minutos. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, se agita durante 1 hora, y luego se enfría en hielo a 0 °C. Después de esto se agrega una solución de tiosulfato de sodio acuosa a la misma, y la mezcla resultante se agita. A la mezcla, se agregan el ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo, y la solución resultante se somete a extracción. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 16 (116.6 mg, 0.29 mmol, 93 %) como un sólido blanco.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.87-2.11 (9H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.40-2.43 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.38 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 9.2 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3523, 2928, 1706, 1517, 1252, 831.
ESI-MS: m/z = 407 (M+H)+ Compuesto 17 Como el Compuesto 17, el 4, 4-difluoro-1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexanol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del acetato de 1- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) -4-oxo-ciclohexan-l-ilo (Compuesto intermedio 41) (110 mg, 0.263 mmol) en diclorometano (2.63 mi), se agregan trifluoruro de (dimetilamino) azufre (DAST) (104 µ?, 0.578 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de la reacción, se agrega el ácido clorhídrico 1 M, y la solución resultante se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera, y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida para obtener un residuo.
A una solución del residuo obtenido en tetrahidrofurano (193 µ?) y metanol (µ?) , se agrega una solución de hidróxido de sodio acuosa 4 M (193 µ?, 0.772 mmol) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 17 (41.0 mg, 0.103 mmol, 39 %) como un sólido blanco.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 2.01-2.31 (8H, ra), 2.34 (3H, s) , 2.77 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.37 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.10 (4H, s) , 7.21 (2H, d, J= 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z 399 ( +H) + Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera que en la síntesis del Compuesto 2 y el Compuesto 3 descritos anteriormente.
Tabla 5-1 Tabla 5-1 (cont . ) Tabla 5-2 Tabla 5-3 Ccnpuesto Fórmula Estructural Datos del Compuesto 32 H RMN (400 Hz, CDCI3) d: 1.34 (1H, d, J=3.6 Hz) , 1.65-1.73 (2H, m) , 1.17-1.85 (2H, m) , 2.03-2.12 (2H, m) , 2.32-2.40 (2H, m) , 2.54 (1H, s), 3.81 (3H, s) , 4.00-4.10 (1H, m) , 6.46 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J"=8.8 Hz) , 7.19-7.24 (4H, m) , 7.28-7.31 (3H, m) .
ESI-MS: m/z =365 (M+H) + 33 ¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.34 (1H, d, J=3.6 Hz), 1.62-1.73 (2H, m) , 1.77-1.85 (2H, m) , 2.03-2.12 (2H, m) , 2.31-2.40 (5H, m) , 2.57 (1H, s) , 4.00-4.08 (1H, m) , 6.61 (1H, s) , 7.12 (2H, d, J"=8.4 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21-7.24 (2H, ra) , 7.28-7.30 (3H, m) .
ESI-MS: m/z =349 (M+H)+ 34 ¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.79- 2.00 (6H, ra), 2.03-2.08 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.57 (1H, s) , 3.70 3.79 (1H, m), 6.41 (1H, s) , 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz) 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.27-7.31 (3H, m) , 7.19-7.23 (2H, m) .
ESI-MS: m/z 349 (M+H)+ 35 XH RMN (400 MHz, CDCI3) 6: 1.35 (1H, d, J=3.6 Hz), 1.62-1.73 (2H, m) , 1.75-1.86 (2H, m) , 2.02-2.13 (2H, m) , 2.29-2.40 (5H, m) , 2.58 (1H, s), 3.80 (3H, s), 4.01- 4.09 (1H, m) , 6.40 (1H, s) , 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10-7.20 (6H, m) . 36 4í RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.34 (1H, d, J=5.6 Hz), 1.80-2.10 (8H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.59 (1H, s) , 3.68 3.79(1H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.34 (1H, s) , 6.81 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.08-7.20 (6H, m) .
Tabla 5-4 Compuesto 41 y Compuesto 42 Como el Compuesto 41, el 1- (4- (4 -metoxifenil ) -5- (p- tolil) tiazol-2-il) ciclohexan- trans- 1 , 4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento. Como el Compuesto 42, el 1- (4- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) tiazol-2- il) ciclohexan- cis- 1 , 4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega borohidruro de sodio (36 mg, 0.943 mmol) a una solución de la 4-hidroxi-4- (4- (4-metoxifenil) -5- (p- tolil) -tiazol-2-il) ciclohexan-1-ona (Compuesto intermedio 83) (186 mg, 0.471 mmol) en metanol (4.7 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y después de esto se disuelve en acetato de etilo, y se lava con agua destilada y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 41 (42 mg, 0.106 mmol, 23 %) el Compuesto 42 (136 mg, 0.344 mmol, 73 %) como un sólido blanco, respectivamente.
Compuesto 41: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.53-1.57 (1H, m) , 1.76-1.87 (4H, ra), 2.05-2.12 (2H, m) , 2.35 2.42 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 3.15 (1H, am . ) , 3.80 (3H, s) , 4.10-4.14 (1H, m) , 6.80-6.84 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.49 (2H, m).
IR (KBr, cm"1) : 3409, 2923, 1613, 1515, 1252, 1179, 1004, 815. ESI-MS: m/z = 396 (M+H)+ Compuesto 42: XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.48 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 1.82-1.89 (2H, ra), 1.95-2.01 (2H, m) , 2.05-2.09 (4H, m) , 2.36 (3H, s) , 3.01 (1H, s), 3.76-3.82 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.80-6.83 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J- = 8.0 Hz) , 7.43-7.47 (2H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 3418, 2938, 1611, 1515, 1249, 1177, 1058, 816.
ESI-MS: m/z = 396 ( +H) + Compuesto 43 y Compuesto 44 Como el Compuesto 43, el 4 - (4.5 -bis (4 -metoxifenil) oxazol-2-il) ciclohexan- cis- 1 , -diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento. Como el Compuesto 44, el 4- (4.5-bis (4-metoxifenil) oxazol-2-il) ciclohexan-trans-l,4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
El borohidruro de sodio (47 mg, 1.24 mmol) se agrega a una solución de la 4- (4.5-bis (4-metoxifenil) oxazol-2-il) -4-hidroxiciclohexan-l-ona (Compuesto intermedio 82) (395 mg, 1.00 mmol) en metanol (20 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y el agua destilada se agrega al residuo, seguido por la extracción de la mezcla resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 43 (207 mg, 0.523 mmol, 52 %) y el Compuesto 44 (73 mg, 0.18 mmol, 18 %) como un sólido blanco, respectivamente.
Compuesto 43: ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 1.49 (1H, s amp.), 1.78-2.13 (8H, m) , 2.76 (1H, s) , 3.72-3.78 (1H, m) 3.83 (6H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.90 (2H, d, J" = 8.8 Hz) , 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz) IR (KBr, cra"1) : 3364, 1615, 1599, 1520, 1500, 1302, 1176, 1069, 1053, 1028, 965, 833.
ESI-MS: m/z = 396 (M+H)+ Compuesto 44: ¾ RMN (400 Hz, CDC13) d: 1.63-1.75 (2H, m) , 1.78-1.88 (2H, m) , 2.01-2.12 (2H, m) , 2.44-2.53 (2H, m) , 2.67 (1H, s) , 4.00-4.07 (1H, m) , 6.89 (2H, d, J" = 8.8 Hz) , 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3356, 1613, 1600, 1520, 1503, 1254, 1182, 1033, 999, 966, 834.
ESI-MS: m/z = 396 (M+H)+ Compuesto 45 y Compuesto 46 Como el Compuesto 45, el 1- (4- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) -4- (trifluorometil) ciclohexan- trans-1 , 4 -diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento. Como el Compuesto 46, el 1- (4- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) -4- (trifluorometil ) ciclohexan-cis-1, 4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución de la 4 -hidroxi -4 - (4 - (4 -metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) ciclohexan-1-ona (Compuesto intermedio 83) (199 mg, 0.506 mmol) y el reactivo de Ruppert (0.187 mi, 1.26 mmol) en tetrahidrofurano (2.5 mi), se agrega una solución de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano 1.0 M (0.051 mi, 0.051 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agita durante 10 minutos. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y después de esto se disuelve en tetrahidrofurano (3.0 mi). Se agregan a la misma agua destilada (0.2 mi) y una solución de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano 1.0 M (1.02 mi, 1.02 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega agua destilada a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo, seguido por lavado con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, p-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 45 (70 mg, 0.151 mmol, 30 %) y el Compuesto 46 (132 mg, 0.285 mmol, 56 %) como un sólido blanco, respectivamente.
Compuesto 45: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.79-1.84 (2H, m) , 1.90 (1H, S) , 1.96-2.01 (2H, m) , 2.21-2.33 (4H, m) , 2.37 (3H, s) , 3.28 (1H, s) , 3.80 (3H, s) , 6.80-6.84 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J" = 8.0 Hz) , 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.44-7.48 (2H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 3460, 2940, 1610, 1515, 1494, 1442, 1310, 1245, 1175, 1035, 1005, 837, 813 ESI-MS: m/z = 464 (M+H)+ Compuesto 46: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.90-1.96 (2H, m) , 1.97 (1H, amp.), 2.16-2.23 (2H, m) , 2.28-2.36 (4H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.81 (1H, am . ) , 3.80 (3H, s) , 6.80-6.83 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 3419, 2940, 1611, 1515, 1443, 1290, 1250, 1175, 1120, 1066, 993, 837, 814 ESI-MS: m/z = 464 (M+H) + Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera como en la síntesis del Compuesto 2 y el Compuesto 3, descritos anteriormente.
Tabla 6-1 Com . Int. Fórmula Estructural Datos del Compuesto ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.23 (3H, t, J=7.6 Hz) , 1.33 1H, amp.), 1.64- 1.73 (2H, m) , 1.77-1.84 (2H, m) , 2.03-2.12 (2H, m) , 2.31-2.40 (2H, 47 m) , 2.55 (1H, s) , 2.63 (2H, c, J=7.6 Hz) , 3.81 (3H, s), 4.02-4.07 (1H, m) , 6.43 (1H, s) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.12 (4H, s) , 7.19-7.28 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 393 (M+H)+ Tabla 6-1 (cont . ) Tabla 6-2 Compuesto Fórmula Estructural Datos del Compuesto 49 ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.33 (1H, amp.), 1.65-1.82 (4H, m) , 2.03-2.12 (2H, m) , 2.30-2.39 (5H, m) , 2.43 (1H, s) , 4.03- 4.11 (1H, m) , 6.48 (1H, s) , 7.10-7.19 (4H, m) , 7.41-7.45 (2H, m) , 7.57-7.61 (2H, m) . ESI-MS : m/z = 374 (M+H) + 50 ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.45 (1H, amp.), 1.81-2.07 (8H, m) , 2.38 (3H, s) , 2.45 (1H, amp.) , 3.70-3.80 (1H, m) , 6.43 (1H, s) , 7.09-7.18 (4H, m) , 7.40- 7.44 (2H, m) , 7.57-7.61 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 374 (M+H)+ 51 ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 1.62-1.90 (4H, m) , 2.02-2.16 (2H, m) , 2.31-2.49 (3H, m) , 3.83 (3H, s) , 4.03-4.11 (1H, m) , 6.55 (1H, s) , 6.86-6.90 (2H, m) , 7.16-7.22 (2H, m) , 7.29-7.33 (2H, m) , 7.53-7.60 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 390 (M+H)+ Tabla 6-2 (Cont . ) Compuesto Fórmula Estructural Datos del Compuesto 52 XH R (400 MHz, CDCl3) d: 1.43 (1H, amp.) , 1.80-2.10 (8H, m) ( 2.43 (1H, s) , 3.70-3.80 (1H, m) , 3.83 (3H, s) , 6.51 (1H, s) , 6.85-6.91 (2H, m) , 7.15-7.21 (2H, m) , 7.27-7.33 (2H, ra) , 7.55-7.61 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 390 (M+H) + Tabla 6-3 Compuesto 58 Como el compuesto 58, el 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) -cis-ciclohexanocarboxilato de etilo: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan carbonato de potasio (41.4 mg, 0.3 mmol) e yoduro de etilo (24.8 µ?, 0.3 mmol) a una solución del ácido 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) - lJí-pirazol - 3-il) -cis-ciclohexanocarboxílico (Compuesto 16) (41.6 mg, 0.10 mmol) en DMF (1.0 mi), y la mezcla resultante se agita durante 2 horas. Se agrega salmuera a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 58 (44.1 mg, 0.10 mmol, 97 %) como un producto amorfo blanco.
H RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.27 (3H, t , J = 6.8 Hz ) , 1.85-2.09 (8H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.34-2.41 (1H, m) , 2.59 (1H, s), 3.80 (3H, s) , 4.15 (2H, c, J = 6.8 Hz) , 6.38 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J" = 8.8 Hz).
ESI-MS: m/z = 435 (M+H)+ Los profármacos del compuesto 3 descrito anteriormente fueron sintetizados (Compuestos 59 a 70) .
Compuesto 59 Como el Compuesto 59, el dimetilcarbamato de 4-hidroxi-1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) - lfí-pirazol -3 - il ) -cis-ciclohexilo (Compuesto 59) : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Una solución del 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan- cis-1 , 4-diol (Compuesto 3) (230 mg, 0.60 mmol) en tetrahidrofurano (6.0 mi) se agita durante 10 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se agrega hidruro de sodio (26.4 mg, 0.66 mmol) a la solución de la reacción, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 20 minutos. Se agrega por goteo a la misma el cloruro de dimetilcarbamoilo (84 µ?, 0.9 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . Después de esto, se agrega salmuera a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca utilizando sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 59 (95.6 mg, 0.21 mmol , 35 %) como un producto amorfo amarillo tenue.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.93-2.04 (8H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.71 (1H, s) , 2.92 (6H, s) , 3.80 (3H, s) , 4.73-4.79 (1H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.09-7.09 (4H, m) , 7.20 (2H, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 450 (M+H)+ Compuesto 60 Como el Compuesto 60, el 4-hidroxi-4- (1- (4- metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) cis-ciclohexil carbonato de ciclohexilo (Compuesto 60) : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Una solución del 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) - lH-pirazol-3-il) ciclohexan-cis-1, 4-diol (Compuesto 3) (250 mg, 0.66 mmol) en tetrahidrofurano (2.2 mi) se enfría en hielo, y se agrega hidruro de sodio (63.4 mg, 1.45 mmol) a la misma, seguido por la agitación de la mezcla resultante a la misma temperatura durante 10 minutos. Luego se agrega el carbonato de ciclohexil 1-yodoetilo (354 mg, 1.18 mmol) a la mezcla, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agrega salmuera a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca utilizando sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 60 (161 mg, 0.29 mmol , 44 %) como un producto amorfo blanco.
¾ RM (400 MHz, CDC13) 5: 1.23-1.28 (4H, m) , 1.31-1.40 (2H, m) , 1.44-1.56 (4H, m) , 1.70-1.79 (4H, m) , 1.93-2.08 (4H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.82 (1H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.57-4.64 (1H, m) , 4.67-4.71 (1H, m) , 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.08-7.08 (4H, m) , 7.19 (2H, J = 8.4 Hz) .
ESI-MS: m/z = 505 (M+H) + Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera como en la síntesis del Compuesto 59 y el Compuesto 60, descritos anteriormente.
Tabla 7 Tabla 7 (con . ) Cerno. Int. Fórmula Estructural Datos del Compuesto 62 ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.21 (9H, s) , 1.92-2.06 (9H, m) , 2.33 (3H, s) , 3.80 (3H, s) , 4.80-4.86 (1H, m) , 6.38 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J"=8.4 Hz) , 7.09-7.09 (4H, m) , 7.20 (2H, J=8.4 Hz) .
ESI-MS: m/z = 463 (M+H)+ Compuesto 63 Como el Compuesto 63, el éster mono-4 -hidroxi - - (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lJí-pirazol-2-il) -cis-ciclohexílico del ácido succínico: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega el hidruro de sodio (63.4 mg, 1.45 mmol) a una solución del 1 - (1- (4 -metoxifenil ) -5 - (p-tolil ) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan- cis- 1 , 4-diol (Compuesto 3) (250 mg, 0.66 mmol) en DMF (3.3 mi), y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. El anhídrido succínico (99 mg, 0.00 mmol) se agrega a la misma, y la mezcla resultante se agita durante 12 horas. Después de esto, se agregan el ácido clorhídrico 1 M y el acetato de etilo a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca utilizando sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 63 (87.0 mg, 0.18 mmol, 28 %) como un producto amorfo blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.86-1.88 (2H, m) , 1.96-2.02 (4H, m) , 2.08-2.11 (3H, m) , 2.32 (3H, s), 2.58-2.64 (4H, m) , 3.81 (3H, s), 4.82-4.88 (1H, m) , 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.09 (4H, m) , 7.18 (2H, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 479 (M+H) + Compuesto 64 Como el Compuesto 64, el carbonato de ciclohex (4-hidroxi-4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lJí-pirazol-3-il) -cis-ciclohexiloxi) etilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan el 1-yodoetil carbonato de ciclohex (567 mg, 1.90 mmol), la diisopropiletilamina (460 µ?, 2 mol) y cloruro de plata (273 mg, 1.90 mmol) a la solución de 1- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) - ??-pirazol - 3 -il) ciclohexan-cis-1, 4-diol (Compuesto 3) (400 mg, 1.05 mmol) en dicloroetano (5.4 mi), y la mezcla resultante se agita a 80 °C durante 12 horas. La mezcla se deja que se enfríe a temperatura ambiente, y la solución de la reacción se filtra a través de celite. Al filtrado, se agrega ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo, y después de esto la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca utilizando sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 64 (31.9 mg, 0.058 mmol, 5.1 %) como un producto amorfo blanco .
¾ RM (400 MHz, CDC13) d: 1.15-1.34 (9H, m) , 1.48-1.65 (4H, m) , 1.83-1.98 (8H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.49 (1H, s) , 3.52-3.58 (1H, m) , 3.64-3.71 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.92 (1H, c, J = 5.2 Hz) , 6.39 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.09-7.09 (4H, m) , 7.19 (2H, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS m/z = 549 (M+H) + Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera como en la síntesis del compuesto 59 y el Compuesto 60 descritos anteriormente.
Tabla 8 Compuesto 67 Como el Compuesto 67, el 2-aminoacetato de 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxif enil) -5- (p-tolil) - lJí-pirazol - 3 - il ) -cis-ciclohexilo se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 2 -benciloxicarbonilaminoacetato de 4-hidroxi-4- (1- (4 -metoxif enil ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexilo (Compuesto intermedio 57) (33.2 mg, 0.058 mmol) en metanol (2.00 mi, se agrega paladio/carbón al 10 % (6.16 mg, 50 % en peso) a temperatura, y la mezcla resultante se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 14 horas. La solución de la reacción se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (NH gel de sílice, cloroformo/metanol ) para obtener el Compuesto 67 (18.4 mg, 0.042 mmol, 73 %) como un producto amorfo incoloro. ¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.58-1.82 (2H, m) , 1.88-2.12 (9H, m) , 2.33 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.81 (3H, s) , 4.88-4.94 (1H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.83-6.87 (2H, m) , 7.09-7.11 (4H, m) , 7.18-7.22 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 436 (M+H)+ El siguiente compuesto se sintetiza en la misma manera como en la síntesis del Compuesto 67 como se describió anteriormente .
Tabla 9 Compuesto 69 Como el Compuesto 69, el 2-amino-3-metilbutanoato de (S) -4-hidroxi-4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol- 3-il) cis-ciclohexilo se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución mezclada del 2- (benciloxicarbonilamino) -3 -metilbutanoato de (S) -4 -hidroxi -4 - (1- (4—metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfl-pirazol-3- il ) ciclohexiloxil ) metilo (Compuesto intermedio 59) (122 mg, 0.190 mmol) en dioxano/etanol (2.00 ml/2.00 mi), se agregan el 2 , 2 ' -bipiridilo (15.0 mg, 0.096 mmol) y paladio/carbón al 10 % (49.0 mg, 40 % en peso) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 14 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, cloroformo/metanol ) para obtener el Compuesto 69 (38.6 mg, 0,76 mmol, 40 %) como un producto amorfo incoloro.
¾ RM (400 MHz, CDCI3) d: 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 1.02 (3H, d, J- = 6.8 Hz), 1.90-2.12 (9H, m) , 2.34 (3H, s) , 3.32-3.34 (1H, m) , 3.67-3.76 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 5.41 (1H, d, J = 6.4 Hz) , 5.47 (1H, d, J = 6.4 Hz) , 6.38 (1H, s) , 6.83-6.87 (2H, m) , 7.09-7.12 (4H, m) , 7.18-7.22 (2H, m) .
ESI-MS m/z = 490 (M-OH)+ Compuesto 70 Como el Compuesto 70, el fosfato diácido de 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexilo se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución mezclada del fosfato de dibencilo 4-hidroxi- (4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) - lH-pirazol -3 - il ) -cis-ciclohexilo (Compuesto intermedio 60) (251 mg, 0.393 mmol) , metanol (2.6 mi) y acetato de etilo (2.6 mi) , se agrega paladio/carbón al 10 % (41.8 mg, 50 % en peso) , y la mezcla resultante se agita bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de diclorometano/éter dietílico par obtener el Compuesto 70 (97.2 mg, 0.212 mmol, 54 %) como un sólido blanco.
¾ R (400 MHz, CDC13) d: 1.68-1.98 (8H, m) , 2.28 (3H, s), 3.76 (3H, s) , 4.13 (1H, amp.), 4.92 (1H, amp.), 6.53 (1H, s) , 6.91-6.95 (2H, m) , 7.08-7.17 (6H, m) .
ESI-MS: m/z = 459 (M+H) + Compuesto intermedio 1 Como el Compuesto intermedio 1, el 8-etinil-l , 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del trimetilsililacetileno (27.1 mi, 0.192 mol) en tetrahidrofurano (300 mi), se agrega por goteo n-butil-litio 2.77 M (una solución en n-hexano, 69.3 mi, 0.192 mol) a -76 °C durante 30 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de esto, se agrega por goteo a la misma una solución de la 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ona (25.0 g, 0.160 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) a -74 °C durante 30 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. La solución de la reacción se vierte en una solución de cloruro de amonio acuosa, saturada, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida.
Se agrega metanol (320 mi) al residuo para disolverlo, y se agrega al mismo carbonato de potasio (55.3 g, 0.400 mol) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua destilada al residuo, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua destilada y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 1 (29.1 g, 0.160 mol, 100 %) como un sólido blanco .
*H RM (400 MHz, CDCl3) 6: 1.75-2.03 (9H, m) , 2.49 (1H, m) , 3.95 (4H, s) .
ESI-MS: m/z = 165 (M-OH) + Compuesto intermedio 2 Como el Compuesto intermedio 2, el 1- (3-hidroxi-3-(p-tolil) propin-l-il) ciclohexanol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 1-etinilciclohexanol (500 mg, 4.02 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) , se agrega por goteo el p-butil-litio 2.77 M (una solución en n-hexano, 3.6 mi, 9.90 mmol) a -78 °C, y la mezcla resultante se agita la misma temperatura durante 1 hora. A la solución de la reacción, se agrega el p-tolualdehído (0.52 mi, 4.40 mmol) a -78 °C, y la solución obtenida se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente con agitación. Se agregan agua destilada y ácido clorhídrico 1 M a la solución de la reacción para acidificarla, y después de esto la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 2 (598 mg, 2.44 mmol, 61 %) como un sólido amarillo tenue.
K RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.18-1.30 (1H, m) , 1.47-1.74 (7H, m) , 1.89-1.98 (2H, m) , 2.08 (1H, s amp.), 2.22 (1H, s amp.), 2.36 (3H, s) , 5.47 (1H, s) , 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz) . ESI-MS: m/z = 227 (M-OH) + Compuesto intermedio 3 Como el Compuesto intermedio 3, el 8- (3-hidroxi-3-(p-tolil) propin-2 -il) -1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8-etinil - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 1) (15.0 g, 82.3 mmol) en tetrahidrofurano (165 mi) , se agrega por goteo el n-butil-litio 2.77 M (una solución en n-hexano, 62.4 mol, 172.9 mmol) a -72 °C durante 25 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. Luego, se agrega por goteo a la misma el p-tolualdehído (10.2 mi, 86.4 mmol) a -72 °C durante 5 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de la reacción se deja que se caliente a temperatura ambiente, y después de esto se vierte en una solución de cloruro de amonio, acuosa, saturada. La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuos de purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 3 (17.7 g, 58.5 mol, 71 %) como un producto amorfo.
½ R (400 MHz, CDCl3) d: 1.72-1.85 (4H, m) , 1.90-2.04 (4H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.55 (1H, s) , 2.78 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 3.93 (4H, s) , 5.44 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 7.17 (2H, d, J =8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS m/z = 285 (M-0H)+ Compuesto intermedio 4 Como el Compuesto intermedio 4, el 8- (3-hidroxi-3-(4-metoxifenil) ropin-l-il) -1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8 -ol ; se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8 -etini1 - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5 ] decan- 8 -ol (Compuesto intermedio 1) (5.02 g, 27.6 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi), se agrega por goteo n-butil-litio 2.63 M (una solución en n-hexano, 22.0 mi, 57.9 mmol) a -72 °C durante 15 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 60 minutos. Luego, se agrega por goteo a la misma el 4-metoxialdehído (3.52 mi, 28.9 mmol) a -72 °C durante 10 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 60 minutos. La solución de la reacción se deja que se caliente a temperatura ambiente, y después de esto se vierte en una solución de cloruro de amonio, acuosa, saturada. La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n- hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 4 (7.46 g, 23.4 mmol , 85 %) como un producto amorfo .
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.73-1.85 (4H, m) , 1.91-2.04 (4H, m) , 2.32 (1H, s), 2.52 (1H, d, J = 6.1Hz), 3.81 (3H, s) , 3.94 (4H, s) , 5.44 (1H, d, J" = 6.1Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz) .
Compuesto intermedio 5 Como el Compuesto intermedio 5, el 8- (3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil-l-il) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8 -etinil - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 1) (5.03 g, 27.6 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi), se agrega por goteo el n-butil-litio 2.63 M (una solución en n-hexano, 22.1 mi, 57.9 mmol) a -72 °C durante 15 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 60 minutos. Luego, se agrega por goteo a la misma el 4-clorobenzaldehído (4.06 g, 28.9 mmol) a -72 °C durante 10 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 60 minutos. La solución de la reacción se deja que se caliente a temperatura ambiente, y después de esto se vierte en una solución de cloruro de amonio, acuosa, saturada. La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 5 (8.13 g, 25.2 mmol , 91 %) como un producto amorfo .
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.68-1.81 (4H, m) , 1.86-1.90 (4H, m) , 3.55 (1H, s) , 3.90 (4H, s) , 4.03 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 5.41 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz) .
Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera como en la síntesis de los compuestos intermedios 1 a 5 descritos anteriormente.
Tabla 10 Tabla 10 (cont.) Compuesto intermedio 8 Como el Compuesto intermedio 8, la 3-(l-hidroxiciclohexil ) -1- (p-tolil) -2-propin-l-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega dióxido de manganeso (1.15 g, 13.2 mmol) a una solución del 1- (3-hidroxi-3- (p-tolil ) propin- 1 -il ) ciclohexanol (Compuesto intermedio 2) (593 mg, 2.42 mmol) en diclorometano (20 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 horas . La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 8 (534 mg, 2.20 mmol, 91 %) como un producto aceitoso amarillo tenue.
¾ EMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.28-1.39 (1H, m) , 1.55-1.84 (7H, m) , 2.02-2.11 (2H, m) , 2.23 (1H, s am . ) , 2.43 (3H, s) , 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
Compuesto Intermedio 9 Como el Compuesto intermedio 9, la 3- (8-hidroxi-1 , 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-il) 1- (p-tolil) -2 -propin- 1-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega dióxido de manganeso (29.6 g, 289 mmol) a una solución del 8 -( 3 -hidroxi - 3 - (p-tolil ) propin- 1 - il ) -1 , 4 -dioxaespiro [4.5 ] decan- 8-0I (Compuesto intermedio 3) (17.5 g, 57.9 mmol) en diclorometano (289 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, p-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 9 (14.3 g, 47.6 mmol, 82 %) como un producto aceitoso.
¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.79-1.85 (2H, m) , 1.87-1.93 (2H, m) , 2.04-2.15 (4H, m) , 2.20 (1H, s) , 2.43 (3H, s) , 3.97 (4H, s) , 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 8.00 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS m/z = 284 (M-OH)+ Compuesto intermedio 10 Como el Compuesto intermedio 10, la 3-(8-hidrox 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8-il) -1- (6 -met ilpi idin- 3 - il ) -2 -propin- 1-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8 -et inil - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 1) (592 mg, 3.25 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi) , se agrega por goteo el n-butil-litio 2.63 M (una solución en n-hexano, 2.6 mi, 6.82 mmol) a -78 °C durante 5 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. Luego, se agrega por goteo una solución de la N-metoxi -W-metilo-5-metilnicotinamida (614.5 mg, 3.41 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) a -78 °C durante 20 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de la reacción se deja que se caliente a la temperatura ambiente, y después de esto se vierte en una solución de cloruro de amonio, acuosa, saturada. La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 10 (626.3 mg, 2.08 mmol, 65 %) como un sólido amarillo tenue.
¾ RM (400 MHz, CDCl3) d: 1.76-1.83 (2H, m) , 1.87-1.94 (2H, m) , 2.04-2.10 (2H, m) , 2.12-2.19 (2H, m) , 2.30 (1H, s) , 2.66 (3H, S) , 3.97 (4H, s) , 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.22 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz) , 9.21 (1H, d, J = 2.4 Hz) . ESI-MS m/z = 284 (M-OH) + Compuesto intermedio 11 Como el Compuesto intermedio 11, la 3- (8-hidroxi-1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (4-metoxifenil) -2-propin-l-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega dióxido de manganeso (9.69 g, 112 mmol) a una solución del 8 - ( 3 -hidroxi- 3 - (4 -metoxifenil ) ropin- 1 - il ) -1 , 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 4) (7.10 g, 22.3 mmol) en diclorometano (100 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 11 (5.45 g, 17.2 mmol, 77 %) como un producto aceitoso .
¾ RM (400 MHz, CDC13) d: 1.78-1.93 (4H, m) , 2.03-2.17 (4H, m) , 2.27 (1H, s) , 3.89 (3H, s) , 3.97 (4H, s) , 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 8.08 (2H, d, J = 9.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 299 (M-OH) + Compuesto intermedio 12 Como el Compuesto intermedio 12, la 1- (4-clorofenil) -3- (8-hidroxi-l, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -propin- 1 -ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega dióxido de manganeso (10.4 g, 119 mmol) a una solución del 8- (3- (4 -clorofenil ) -3-hidroxipropil-l-il) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 5) (7.70 g, 23.9 mmol) en diclorómetaño (120 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 12 (5.45 g, 17.0 mmol, 71 %) como un producto ¾ RM (400 MHz, CDCI3) d: 1.77-1.94 (4H, m) , 2.04-2.19 (4H, m) , 2.15 (1H, s), 3.98 (4H, s), 7.47 (2H, d, J= 8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J= 8.5 Hz) . ESI-MS: m/z = 303 (M-OH)+ Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera que en la síntesis de los compuestos intermedios 8 a 12 descritos anteriormente.
Tabla 11 Compuesto intermedio 18 Como el Compuesto intermedio metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -1, dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega por goteo la trietilamina (5.87 mi, 42.1 mmol) a una solución del clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (7.31 g, 42.1 mmol) en etanol (76.6 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se agrega por goteo una solución de la 3 - ( 8-hidroxi-l , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) -2-propin-l-ona (Compuesto intermedio 9) (11.5 g, 38.3 mmol) en etanol (76.6 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de esto, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo, la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 M, agua destilada y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo de purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 18 (14.7 g, 35.0 mmol, 91 %) como un producto amorfo.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.71-1.74 (2H, m) , 1.99-2.25 (6H, m) , 2.33 s) , 2.71 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.96-4.01 (4H, m) , 6.39 (1H, s) 6.84 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.09 (4H, s) , 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 421 (M+H)+ Compuesto intermedio 19 Como el Compuesto intermedio 19, el 8- (1- (4-metoxifenil) -5- (6-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-3-il) -1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega por goteo trietilamina (286 µ?, 2.06 mmol) a una solución del clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (359 mg, 2.06 mmol) en etanol (4 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se agrega por goteo una solución del 3- ( 8 -hidroxi - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (6-metilpiridin-3-il) -2-propil-l-ona (Compuesto intermedio 10) (563.7 mg, 1.87 mmol) en etanol (5.4 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de esto, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua destilada y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n- hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 19 (177 mg, 0.42 mmol, 22 %) como un producto amorfo.
¾ RM (400 MHz, CDCl3) d: 1.72-1.75 (2H, m) , 2.00-2.03 (2H, m) , 2.07-2.14 (2H, m) , 2.19-2.26 (2H, m) , 2.55 (3H, s) , 2.65 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.96-4.03 (4H, m) , 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.33 (1H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz) . ESI-MS: m/z = 422 (M+H) + Compuesto intermedio 20 Como el Compuesto intermedio 20, el 8- (1, 5-bis (4- metoxifenil) -lH-pirazol-3-il) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Una solución del clorhidrato de 4- metoxifenilhidrazina (470 mg, 2.69 mmol) y trietilamina (0.74 mi, 5.41 mmol) en etanol (4.5 mi) se agrega a una solución de la 3- (8-hidroxi-l, 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8 -il) -1- (4-metoxifenil ) -2-propin-l-ona (Compuesto intermedio 11) (700 mg, 2.24 mmol) en etanol (4.5 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y se agrega agua destilada al residuo, seguido por la extracción de la mezcla resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 20 (864 mg, 1.98 mmol, 98 %) como un producto blanco amorfo.
K RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.68-1.77 (2H, m) , 1.96-2.26 (6H, m) , 2.70 (1H, s amp.), 3.80 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.94-4.04 (4H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: /z = 437 (M+H) + Compuesto intermedio 21 Como el Compuesto intermedio 21, el 8- (5- (4-clorofenil) -1- (4 -metoxifenil ) -lH-pirazol-3-il) -1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega por goteo la trietilamina (0.730 mi, 5.24 mmol) a una solución del clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (457 mg, 2.62 mmol) en etanol (4.4 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agrega por goteo una solución de la 1- (4-clorofenil) -3- (8-hidroxi-1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -propin-l-ona (Compuesto intermedio 12) (700 mg, 2.18 mmol) en etanol (4.4 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de esto, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 M, agua destilada y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 21 (756 mg, 1.71 mmol, 79 %) como un producto amorfo.
¾ R N (400 MHz, CDCl3) d: 1.69-1.76 (2H, m) , 1.97-2.25 (6H, m) , 2.66 (1H, s amp.), 3.82 (3H, s) , 3.94-4.03 (4H, m) , 6.43 (1H, s) , 6.85-6.87 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.25-7.27 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 441 (M+H) + Compuesto intermedio 22 Como el Compuesto intermedio 22, el 8- (1- (4-clorofenil) -5- (p-tolil-lH-pirazol-3-il) -1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega por goteo la trietilamina (5.87 mi, 42.1 mmol) a una solución del clorhidrato de 4 -clorofenilhidrazina (418 mg, 2.33 mmol) en etanol (4.8 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se agrega por goteo una solución del 3- (8-hidroxi-l, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) -2-propin-l-ona (Compuesto intermedio 9) (698 mg, 2.32 mmol) en etanol (4.7 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de esto, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua destilada y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 22 (948 mg, 2.23 mmol , rendimiento: 96 %) como un producto amorfo.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.71-1.75 (2H, m) , 1.98-2.14 (4H, m) , 2.17-2.25 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.62 (1H, s) , 3.96-4.03 (4H, m) , 6.41 (1H, s) , 7.09 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.22-7.30 (4H, m) .
ESI-MS: m/z = 407 (M-OH)+ Los siguientes compuestos fueron sintetizado en la misma manera que en la síntesis de los compuestos intermedios 18 a 22 descritos anteriormente.
Tabla 12-1 Tabla 12-1 (cont . ) Tabla 12-2 Tabla 12-3 Tabla 12-4 Tabla 12-4 (cont Ccm . Int . Fórmula Estructural Datos del Compuesto 35 ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.69-1.77 (2H, m) , 1.97-2.28 (9H, m) , 2.64 (1H, s), 3.82 (3H, s) , 3.95-4.03 (4H, m), 6.41 (1H, s) , 6.83-6.89 (4H, m), 7.08 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.18-7.27 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 439 (M+H)+ 36 ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.70-1.78 (2H, m) , 1.97-2.27 (6H, m) , 2.38 (3H, s) , 2.54 (1H, s) , 3.94-4.03 (4H, m) , 6.45 (1H, s) , 7.09-7.20 (4H, m) , 7.40-7.44 (2H, m) , 7.57- 7.62 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 416 (M+H)+ 37 ¾ RMN (400 MHz, ODCl3) d: 1.69-1.76 (2H, m) , 1.97-2.26 (6H, m) , 2.56 (1H, amp.), 3.83 (3H, s) , 3.94-4.03 (4H, m) , 6.52 (1H, s) , 6.84-6.90 (2H, m) , 7.14-7.20 (2H, m) , 7.29- 7.33 (2H, m) , 7.55-7.59 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 432 (M+H)+ Compuesto intermedio 38 Como el Compuesto intermedio 38, el diacetato de 1- (1-4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-cis- 1 , 4 -diilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan el anhídrido acético (0.187 mi, 1.98 mmol), piridina (0.192 ml, 2.38 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (48.4 mg, 0.396 mmol) a una suspensión del 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lJí-pirazol-3 -il ) ciclohexan- cis- 1 , 4 -diol (Compuesto 3) (300 mg, 0.793 mmol) en diclorometano (2.6 ml) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 60 horas. Nuevamente, se agrega a la misma la 4-dimetilaminopiridina (48.4 mg, 0.0396 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante unas 6 horas adicionales. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 38 (297 mg, 0.642 mmol, 81 %) como un sólido blanco .
¾ RM (400 MHz, CDCI3) d: 1.74-1.82 (2H, m) , 1.92-1.98 (2H, m) , 2.01-2.08 (5H, m) , 2.10 (3H, s) , 2.32 (3H, s), 2.70-2.77 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.80-4.89 (1H, m) , 6.38 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.08 (4H, s), 7 20 (2H, d, J" = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 463 (M+H)+ Compuesto intermedio 39 Como el Compuesto intermedio 39, el acetato del c-4-metoxi-l- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-l-ilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del acetato del c-4-metoxi-l- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-l-ilo (Compuesto intermedio 84) (0.150 g, 0.357 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.8 mi), se agregan hidruro de sodio al 55 % (23.4 mg, 0.535 mmol) e yoduro de metilo (29.0 µ?, 0.464 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 9 horas. Se agrega agua a la solución de la reacción con agitación bajo enfriamiento con hielo para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 39 (124 mg, 0.284 mmol, 80 %) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.60-1.68 (2H, m) , 1.94-2.03 (4H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.32 (3H, s) , 2.69-2.76 (2H, m) , 3.24-3.33 (1H, m) , 3.39 (3H, s) , 3.80 (3H, s) , 6.37 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.08 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 435 (M+H) + Compuesto intermedio 40 Como el Compuesto intermedio 40, el acetato de 4-(4-fluoro-l- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -c-4-hidroxi-ciclohexan-4-l-ilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega Selectfluor™ (120 mg, 0.340 mmol) a una solución del acetato de c-4 -hidroxi -4 - (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-1- ilo (Compuesto 12) (130 mg, 0.309 mmol) en acetonitrilo (3.09 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega una solución de tiosulfato de sodio, saturada, acuosa, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexilo/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 40 (61 mg, 0.140 mmol, 45 %) como un producto amorfo amarillo tenue.
¾ RM (400 MHz, CDC13) d: 1.89-2.15 (11H, m) , 2.35 (3H, m) , 2.73 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.82-4.89 (1H, m) , 6.84-6.86 (2H, m) , 7.10-7.18 (6H, m) .
ESI-MS: m/z = 439 (M+H)+ Compuesto intermedio 41 Como el Compuesto intermedio 41, el acetato de 1-(1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -4-oxo-ciclohexan- 1- ilo HsCV X se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega el reactivo de Dess-Martin (172 mg, 0.405 mmol) a una solución del acetato de c-4-hidroxi-l- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) -ciclohexan-4-l-ilo (Compuesto intermedio 84) (142 mg, 0.338 mmol) en diclorometano (3.38 mi), y la mezcla resultante se agita a 0 °C durante 2 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 41 (120 mg, 0.287 mmol, 85 %) como un producto amorfo blanco.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: 2.13 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 2.44-2.52 (4H, m) , 2.59-2.65 (2H, m) , 2.93-2.96 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.45 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 419 (M+H)+ Compuesto intermedio 42 Como el Compuesto intermedio 42, el c-4 -hidroxi -4 -(1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil-lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexan-r-l-carbaldehído : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del cloruro de (metoximetil ) trifenilfosfonio (546.3 mg, 1.59 mmol) en tetrahidrofurano (1.3 mi), se agrega el ter-butóxido de potasio (178.7 mg, 1.59 mmol) a -40 °C, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 60 minutos. Se agrega por goteo una solución de la 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lJí-pirazol-3-il) ciclohexan-1 -ona (compuesto 4) (200 mg, 0.53 mmol) en tetrahidrofurano (1.35 mi) a la solución de la reacción a -40 °C, y después de esto la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la solución de la reacción, se agrega una solución de ácido clorhídrico acuosa 6 M a 0 °C, y la mezcla resultante se agita durante 12 horas . Se agrega agua destilada a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución de carbonato ácido de sodio acuosa, saturada, y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 42 (87.5 mg, 0.23 mmol , 42 %) como un producto aceitoso incoloro .
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.88-1.96 (6H, m) , 2.09-2.11 (2H, m) , 2.25-2.36 (5H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.39 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.09-7.14 (4H, m) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 9.66 (1H, d, J = 2.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 391 (M+H) + Compuesto intermedio 43 Como el Compuesto intermedio 42, el 1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxilato de etilo: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan el etilen glicol (3.6 mi, 64.6 mmol) y el ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1.12 g, 5.88 mmol) a una solución del 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (10.0 g, 58.8 mmol) en tolueno (196 mi) , y la solución obtenida se calienta a reflujo a 150°C. La solución resultante se agita durante 18 horas. A la solución de la reacción, se agrega una solución de bicarbonato de sodio saturada para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 43 (12.3 g, 57.4 mmol) , 98 %) como un compuesto aceitoso incoloro.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.51-1.61 (2H, m) , 1.75-1.86 (4H, m) , 1.90-1.98 (2H, m) , 2.29-2.38 (1H, s) , 3.95 (4H, s) , 4.13 (2H, c , J = 7.2 Hz) .
ESI-MS: m/z = 215 (M+H) + Compuesto intermedio 44 Como el Compuesto intermedio 44, el 8- (benciloximetil) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxilato de etilo: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxilato de etilo (Compuesto intermedio 43) (500 mg, 2.33 mmol) en tetrahidrofurano (7.8 mi), se agrega a -78 °C la bis (trimetilsilil) amida de potasio 0.5 M (una solución en tolueno, 4.67 mi, 2.33 mmol), y la mezcla resultante se agita durante 20 minutos. Después de esto, se agrega a la misma el éter de bencilclorometilo (0.379 mi, 2.45 mmol) , y la mezcla resultante se agita a -78 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1.5 horas . Se agrega una solución de cloruro de amonio acuosa, saturada, a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. Al residuo, se agrega una solución de hidróxido de sodio acuosa 3 M, y la mezcla resultante se agita durante 4 horas. La solución de la reacción se extrae con éter, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 44 (279 mg, 0.834 mmol, 36 %) como un compuesto aceitoso incoloro.
¾ RMN (400 Hz, CDCl3) d: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.68 (6H, m) , 2.16-2.23 (2H, m) , 3.46 (2H, s) , 3.88-3.96 (4H, m) , 4.17 (2H, c, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, s), 7.25-7.39 (5H, m) . ESI-MS: m/z = 335 (M+H)+ Compuesto intermedio 45 Como el Compuesto intermedio 45, el (8- (benciloximetil) -1 , 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-il) metanol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (benciloximetil) -1 , 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxilato de etilo (Compuesto intermedio 44) (279 mg, 0.834 mmol) en tetrahidrofurano (4.2 mi), se agrega borohidruro de litio (91.0 mg, 4.17 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agita a 70 °C durante 4 horas. Se agrega una solución de cloruro de amonio, acuosa, saturada, a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante s extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 45 (183 mg, 0.625 mmol, 75 %) como un compuesto aceitoso incoloro.
¾ RM (400 MHz, CDC13) d: 1.48-1.66 (8H, m) , 2.76 (1H, t , J = 6.0 Hz), 3.43 (2H, s) , 3.60 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 3.91-3.95 (4H, m) , 4.52 (2H, s) , 7.27-7.38 (5H, m) .
ESI-MS: m/z = 293 (M+H)+ Compuesto intermedio 46 Como el Compuesto intermedio 46, el 8-(benciloximetil- 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-carbaldehído : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del ( 8- (benciloximet il )- 1 , 4 -dioxaespiro [4.5 ] decan- 8 - il ) metanol (Compuesto intermedio 45) (183 mg, 0.625 mmol) en DMSO (2.1 mi), se agregan el complejo de trióxido de azufre-piridina al 50 % (596 mg, 1.87 mmol) y trietilamina (0.522 mi, 3.75 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava consecutivamente con una solución de ácido cítrico acuosa al 20 %, una solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 46 (172 mg, 0.592 mmol, 95 %) como un compuesto aceitoso incoloro.
¾ RM (400 Hz, CDC13) d: 1.55-1.67 (6H, m) , 2.03-2.11 (2H, m) , 3.45 (2H, s) , 3.90-3.95 (4H, m) , 4.47 (2H, s), 7.25-7.36 (5H, m) , 9.60 (1H, s) ESI-MS: m/z = 291 (M+H)+ Compuesto intermedio 47 Como el Compuesto intermedio 47, el 8- (benciloximetil) -8-etinil-l , 4 -dioxaespiro [4.5] decano : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (benciloximetil) -1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carbaldehído (Compuesto intermedio 46) (100 mg, 0.344 mmol) en metanol (5.2 mi), se agregan carbonato de potasio (143 mg, 1.03 mmol) y dimetil-l-diazo-2-oxopropilfosfonato (165 mg, 0.861 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, p-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 47 (88.9 mg, 0.310 mmol, 90 %) como un compuesto aceitoso incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.52-1.71 (4H, m) , 1.77-1.85 (2H, m) , 1.94-2.04 (2H, m) , 2.19 (1H, s) , 3.38 (2H, s) , 3.89-3.99 (4H, s) , 4.61 (2H, s) , 7.25-7.37 (5H, m) .
ESI-MS: m/z = 287 (M+H)+ Compuesto intermedio 48 Como el Compuesto intermedio 48, el 3- (8- (benciloximetil) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) propin-l-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (benciloximetil) -8-etinil-l, 4-dioxaespiro [4.5] decano (Compuesto intermedio 47) (393 mg, 1.37 mmol) en tetrahidrofurano (4.6 mi), se agrega n-butil-litio 2.6 M (una solución en hexano, 0.555 mi, 1.44 mmol) a -78 °C, y la mezcla resultante se agita durante 10 minutos. Adicionalmente , se agrega a la misma el 4 -metilbenzaldehído (0.178 mi, 1.51 mmol, y después de esto la mezcla resultante se deja que se caliente gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agite durante 1 hora. Se agrega una solución de cloruro de amonio, acuosa, saturada a la solución de la reacción y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 48 (459 mg, 1.13 mmol, 82 %) como un compuesto aceitoso incoloro.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.62-1.71 (4H, m) , 1.79-1.86 (2H, m) , 1.92-2.02 (2H, m) , 2.23 (1H, s am . ) , 2.34 (3H, s) , 3.41 (2H, s) , 3.89-3.98 (4H, m) , 4.59 (2H, m) , 5.44 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.25-7.35 (5H, m) , 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 407 (M+H)+ Compuesto intermedio 49 Como el Compuesto intermedio 49, la 3- (8-(benciloximetil) -1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) propin-l-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega dióxido de manganeso (625 mg, 7.19 mmol) a una solución del 3 - ( 8 - (benciloximetil ) - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) ropin-l-ol (Compuesto intermedio 48) (585 mg, 1.44 mmol) en diclorometano (7.2 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y después de esto el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 49 (540 mg, 1.33 mmol, 93 %) como un compuesto aceitoso incoloro .
"? R N (400 MHz, CDC13) d: 1.71-1.80 (4H, m) , 1.97-2.03 (4H, m) , 2.41 (3H, s) , 3.52 (2H, s) , 3.91-4.00 (4H, m) , 4.63 (2H, m) , 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.25-7.38 (5H, m) , 8.03 (2H, d, J" = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 405 (M+H)+ Compuesto intermedio 50 Como el Compuesto intermedio 50, el 3- (8-(benciloximetil) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega por goteo trietilamina (0.447 mi, 3.20 mmol) a una solución del clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (280 mg, 1.60 mmol) en etanol (2.7 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se agrega por goteo una solución de la 3 - ( 8-benciloximetil ) - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) propin-l-ona (Compuesto intermedio 49) (540 mg, 1.33 mmol) en etanol (2.7 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de esto, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 M, agua destilada y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 50 (458 mg, 0.872 mmol , 65 %) como un producto amorfo blanco.
¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.64-1.72 (2H, m) , 1.76-1.85 (2H, m) , 1.89-1.98 (2H, m) , 2.27-2.35 (5H, m) , 3.50 (2H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.90-3.99 (4H, m) , 4.49 (2H, s) , 6.38 (1H, s) , 6.80-6.85 (2H, m) , 7.06-7.31 (1H, m) .
ESI-MS: m/z 525 (M+H) + Compuesto intermedio 51 Como el Compuesto intermedio 51, la 4- (benciloximetil) -4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3 - il ) ciclohexan- 1-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 3 - ( 8 - (benciloximet i 1 ) - 1 , 4 -dioxaes iro [4.5] decan-8-il) -1- (4-metoxifenil) -5- (p- tol il ) - lH-pirazol (Compuesto intermedio 50) (458 mg, 0.872 mmol) en tetrahidrofurano (2.2 ml ) , se agrega el ácido clorhídrico 6 (4.4 ml ) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se enfría en hielo, y se agrega por goteo una solución de hidróxido de sodio, acuosa, al 50 %, hasta que la misma llegó a ser básica, seguido por la extracción de la solución resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 51 (387 mg, 0.804 mmol, 92 %) como un producto amorfo blanco.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: 2.11-2.21 (2H, m) , 2.31-2.39 (5H, m) , 2.52-2.68 (4H, m) , 3.57 (2H, s) , 3.81 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.44 (1H, s) , 6.83-6.88 (2H, m) , 7.08-7.34 (11H, m) .
ESI-MS: m/z = 481 (M+H)+ Compuesto intermedio 52 Como el Compuesto intermedio 52, el 8- (4 , 5-bis (4 -metoxifenil) oxazol) -2-il) - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 2 -cloro- 1 , 4 -bis (4 -metoxifenil ) oxazol (1.01 g, 3.20 mmol) en tetrahidrofurano (32 mi) , que ha sido sintetizado por el método de producción conocido (WO 07/111323), se agrega el complejo de borano-tetrahidrofurano 1.09 M (4.0 mi, 4.36 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1 hora. A la solución de la reacción, se agrega el n-butil-litio 2.66 M (1.47 mi, mmol) a -78 °C, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1 hora. A la solución de la reacción se agrega el monoetileno cetal de la 1,4-ciclohexandiona (524 mg, 3.36 mmol), y la solución obtenida se deja que se caliente gradualmente a temperatura ambiente con agitación. A la solución de la reacción, se agrega el ácido clorhídrico 1 M para acidificarla, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 52 (844 mg, 1.92 mmol, 60 %) como un producto amorfo amarillo .
XH RM (400 MHz, CDC13) d: 1.71-1.80 (2H, m) , 2.01-2.11 (4H, m) , 2.30-2.41 (2H, m) , 2.76 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.99 (4H, dd, J = Hz) , 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J" = 8.8 Hz) , 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
Compuesto intermedio 53 Como el Compuesto intermedio 53, la 1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxiamida : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega trietilamina (5.87 mi, 42.1 mmol) y cloroformiato de n-propilo a 0 °C a una solución del ácido 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8-carboxílico (823 mg, 4.42 mmol) en tetrahidrofurano (22 mi) , y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1 hora. Después de la adición por goteo, la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se agrega amoniaco acuoso al 28 % (1.5 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separa de la solución de la reacción, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 53 (694 mg, 3.75 mmol, 85 %) como un producto amorfo incoloro.
¾ RM (400 MHz, CDC13) d: 1.53-1.61 (2H, m) , 1.72-1.86 (4H, m) , 1.91-1.98 (2H, m) , 2.17-2.25 (1H, ra), 3.95 (4H, s) , 5.29 (1H, s am . ) , 5.46 ( 1H, s amp . ) .
ESI-MS: m/z = 186 (M+H)+ Compuesto intermedio 54 Como el Compuesto intermedio 54, la 1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carbotioamida: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega el reactivo de Lawesson (337 mg, 0.834 mmol) a una solución de la 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8 -carboxiamida (Compuesto intermedio 53) (281 mg, 1.52 mmol) en tolueno (5 mi) , y la mezcla resultante se agita a 100 °C durante 1 hora y luego se deja que se enfríe a temperatura ambiente. Se agrega metanol a la solución de la reacción, y la solución obtenida se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, rz-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 54 (147 mg, 0.730 mmol, 48 %) como un sólido blanco.
¾ RM (400 MHz, CDC13) d: 1.57-1.66 (2H, m) , 1.79-1.90 (4H, m) , 1.97-2.03 (2H, m) , 2.64-2.72 (1H, m) , 3.96 (4H, s) , 6.89 (1H, s am . ) , 7.46 ( 1H, s amp . ) .
ESI-MS: m/z = 202 (M+H)+ Compuesto intermedio 55 Como el Compuesto intermedio 55, el 8- (4- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) -1,4-dioxaespiro [4.5] decano : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Una solución de la 1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-carbo ioamida (Compuesto intermedio 54) (389 mg, 1.93 mmol) y la 2-bromo-l- (4 -metoxifenil ) -2- (p-tolil) etanona (588 mg, 1.84 mmol) en acetonitrilo (9.2 mi) se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Una solución de carbonato ácido de sodio, acuosa, saturada, se agrega a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y sé concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 55 (630 mg, 1.49 mmol, 81 %) como un producto amorfo incoloro .
¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.68-1.76 (2H, m) , 1.88-1.98 (4H, m) , 2.18-2.24 (2H, m) , 2.35 (3H, s) , 3.05-3.13 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.99 (4H, s) , 6.79-6.82 (2H, m) , 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.22 (2H, d, J" = 8.0 Hz) , 7.43-7.46 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 422 (M+H)+ Compuesto intermedio 56 Como el Compuesto intermedio 56, el 8- (4- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) -1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (4- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decano (Compuesto intermedio 55) (734 mg, 1.74 mmol) en tetrahidrofurano (8.7 mi), se agrega una solución de n-butil-litio/n-hexano 1.63 M (1.17 mi) a -78 °C, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1 hora. La solución de la reacción se agrega a -78 °C a una solución de la 3-fenil-2- (fenilsulfonil) -1, 2 -oxaziridina (546 mg, 2.09 mmol) en tetrahidrofurano (8.7 mi), y la solución obtenida se deja que se caliente gradualmente a temperatura ambiente con agitación. Se agrega agua destilada a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, luego se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 56 (417 mg, 0.954 mmol , 55 %) como un producto amorfo incoloro.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.73-1.79 (2H, m) , 2.03-2.10 (4H, m) , 2.32-2.39 (2H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.78 (1H, s) , 3.84 (3H, s) , 3.97-4.02 (4H, m) , 6.88-6.92 (2H, m) , 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.55-7.58 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 438 (M+H)+ Compuesto intermedio 57 Como el Compuesto intermedio 57, el 2-benciloxicarbonilaminoacetato de 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) - lH-pirazol - 3 - il ) - cis-ciclohexilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan la trietilamina (0.084 mi, 0.60 mmol), el ácido 2 -benciloxicarbonilamino acético (46.2 mg, 0.241 mmol), clorhidrato de la l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (46.2 mg, 0.241 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol (15.4 mg, 0.100 mmol) a temperatura ambiente a una solución del l-(l-(4-metoxifenil) -5- (p-tolil) - lH-pirazol-3 - il ) ciclohexan- cis- 1 , 4-diol (Compuesto 3) (76.0 mg, 0.201 mmol) en diclorometano (2.00 ml) , y la mezcla resultante se agita durante 20 horas. Se agrega agua destilada a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 57 (33.2 mg, 0.058 mmol, 29 %) como un producto amorfo incoloro.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.91-2.07 (8H, m) , 2.33 (3H, s), 2.75 (1H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.98-3.99 (2H, m) , 4.89-4.94 (1H, m) , 5.14 (2H, s) , 5.33-5.35 (1H, m) , 6.36 (1H, s) , 6.82-6.86 (2H, m) , 7.08-7.10 (4H, m) , 7.17-7.21 (2H, m) , 7.29-7.38 (5H, m) . ESI-MS: m/z = 552 (M-OH)+ Compuesto intermedio 58 Como el Compuesto intermedio 58, el 2-(benciloxicarbonilamino) -3 -metilbutanoato de (S) -4 -hidroxi -4 -(1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) cis-ciclohexilo fue sintetizado de la misma manera que el Compuesto intermedio 57.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.99 (3H, d, J" = 6.4 Hz) , 1.89-2.10 (8H, m) , 2.16-2.24 (1H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.63 (1H, s) , 3.81 (3H, s), 4.30-4.33 (1H, m) , 4.88-4.95 (1H, m) , 5.12 (2H, s) , 5.28-5.30 (1H, m) , 6.36 (1H, s), 6.78-6.82 (2H, m) , 7.09-7.10 (4H, m) , 7.18-7.24 (2H, m) , 7.29-7.38 (5H, m) .
ESI-MS: m/z = 594 (M-OH)+ Compuesto intermedio 59 Como el Compuesto intermedio 59, el 2- (benciloxicarbonilamino) -3 -metilbutanoato de (S) - -hidroxi -4 -(1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -líí-pirazol-3-il) ciclohexiloxi) metilo se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan tamices moleculares de 4A (300 mg) y diisopropilet ilamina (0.210 mi, 1.21 mmol) a temperatura ambiente a una solución del 1 -( 1- ( 4 -metoxifenil )- 5 - (p-. tolil) -lH-pirazol-3-il) - ciclohexan- cis- 1 , 4 -diol (Compuesto 3) (199 mg, 0.506 mmol) en diclorometano (3.00 mi) , y la mezcla obtenida se enfría a -50 °C. Luego, se agregan a la misma el 2-benciloxicarbonilamino-3- metilbutanoato de (S) -yodometilo (0.187 mi, 1.26 mmol) y trif luorometanosulfonato de plata (232 mg, 0.904 mmol) a la misma temperatura, y la mezcla resultante se agita durante 2 horas, seguido por agitación a la mezcla a -30 °C durante 14 horas. se agrega una solución de bicarbonato de sodio, saturada, a la solución de la reacción, y la solución resultante se filtra a través de celite. El filtrado se lava con salmuera, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 59 (123 mg, 0.192 mmol, 64 %) como un producto amorfo incoloro.
XH RMN (400 Hz, CDC13) d: 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 1.01 (3H, d, J" = 6.4 Hz) , 1.88-1.99 (6H, m) , 2.02-2.09 (2H, m) , 2.20-2.26 (1H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.50 (1H, s) , 3.66-3.72 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.32-4.36 (1H, m) , 5.12 (2H, s) , 5.38 (1H, d, J = 6.4 Hz) , 5.50 (1H, d, J = 6.4 Hz ) , 6.37 (1H, s) , 6.83-6.87 (2H, m) , 7.08-7.11 (4H, m) , 7.18-7.24 (2H, m) , 7.29-7.38 (5H, m) .
ESI- S: m/z = 624 (M-0H)+ Compuesto intermedio 60 Como el Compuesto intermedio 60, el fosfato de dibencilo y 4-hidroxi-4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -1H-pirazol-3-il) - cis-ciclohexilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan- cis- 1 , 4-diol (Compuesto 3) (200 mg, 0.528 mmol) en tetrahidrofurano (2.6 mi), se agregan consecutivamente el hidruro de sodio al 55 % (55.3 mg, 1.27 mmol) y el pirofosfato de tetrabencilo (370 mg, 0.687 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se enfría en hielo, y se agrega agua a la misma. La solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 60 (251 mg, 0.393 mmol, 74 %) como un compuesto aceitoso transparente incoloro .
¾ MN (400 MHz, CDC13) d: 1.87-2.11 (8H, m) , 2.33 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.42-4.51 (1H, m) , 5.00-5.12 (4H, m) , 6.34 (1H, s), 6.81-6.87 (2H, m) , 7.09 (4H, s) , 7.16-7.23 (2H, m) , 7.29-7.37 (10 H, m) .
ESI-MS: m/z = 639 (M+H)+ Compuesto 4 Como el Compuesto 4, la 4 -hidroxi -4 - ( 1 - ( 4 -metoxifeni 1 ) -5 - (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan- 1 -ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 18) (14.6 g, 34.7 mmol) en tetrahidrofurano (69.4 mi) , se agrega el ácido clorhídrico 6 M (138.9 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se enfría en hielo, y una solución de hidróxido de sodio, acuosa, al 50 % se agrega por goteo a la misma a 0 °C hasta que llegó a ser básica, seguido por la extracción de la solución resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por recristalización (n-hexano/acetato de etilo, 70 °C) para obtener el Compuesto 4 (10.5 g, 27.9 mmol, 80 %) como un sólido blanco.
¾ RM (400 MHz, CDC13) d: 2.33-2.43 (9H, m) , 2.87-2.95 (3H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.39 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (4H, s) , 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3321, 2929, 1712, 1518, 1463, 1299, 1249, 1179, 1114, 1027, 961, 821.
ESI-MS: m/z = 377 (M+H)+ Compuesto intermedio 62 Como el Compuesto intermedio 62, la 4-hidroxi-4- (1-(4 -metoxifenil ) -5- ( 6 -metilpiridin- 3 - il ) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-1-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8 - ( 1 - (4 -metoxifenil ) - 5 - ( 6 -metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-3-il) -1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 19) (128.8 mg, 0.30 mmol) en tetrahidrofurano (0.6 mi), se agrega ácido clorhídrico 6 M (1.2 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se enfría en hielo, y se agrega por goteo a la misma una solución de hidróxido de sodio, acuosa, al 50 % a 0 °C hasta que la misma llegó a ser básica, seguido por la extracción de la solución resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, p-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 62 (109.5 mg, 0.29 mmol, 96 %) como un producto amorfo.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 2.34-2.44 (6H, ra) , 2.55 (3H, s) , 2.87- 2.95 (2H, m) , 3.18 (1H, s) , 3.82 (3H, s) , 6.49 (1H, s) , 6.87 (2H, d, «7 = 8.8 Hz) , 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.35 (1H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz) , 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz) .
ESI-MS: m/z = 378 (M+H) + Compuesto intermedio 63 Como el Compuesto intermedio 63, la 4- (1,5- bis (4 -metoxifenil ) - lH-pirazol - 3 - i 1 ) -4 -hidroxi-ciclohexan- 1 -ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (1 , 5-bis (4-metoxifenil) -1H- pirazol-3-il) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 20) (658 mg, 1.50 mmol) en tetrahidrofurano (3.75 mi), se agrega ácido clorhídrico 6 M (7.5 mi) a 0 °C, y la mezcla resultante sea agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de la reacción se neutraliza vertiéndola en una solución de hidróxido de sodio, acuosa, al 10 % enfriada con hielo. La solución resultante se basifica entonces por adición a la misma de una solución de bicarbonato de sodio, saturada, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 63 (523 mg, 1.33 mmol , 89 %) como un producto amorfo .
XH RM (400 MHz, CDC13) d: 2.30-2.45 (6H, m) , 2.86-2.96 (2H, m) , 2.99 (1H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 6.36 (1H, s) , 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 393 (M+H) + Compuesto intermedio 64 Como el Compuesto intermedio 64, la 4-(5-(4-clorofenil) -1- (4 -metoxifenil ) -lH-pirazol-3-il) -4-hidroxi-ciclohexan-l-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (5- (4 -clorofenil ) -1- (4-metoxifenil) -lH- irazol-3-il) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 21) (756 mg, 1.71 mmol) en tetrahidrofurano (4.3 mi), se agrega ácido clorhídrico 6 M (8.6 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se enfría en hielo, y se agrega por goteo una solución de hidróxido de sodio, acuosa, al 50 % a 0 °C hasta que la misma llegó a ser básica, seguido por la extracción de la solución resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 64 (619 mg, 1.56 mmol, 91 %) como un producto amorfo.
XK R N (400 MHz, CDC13) d: 2.31-2.45 (6H, m) , 2.85-2.98 (3H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.43 (1H, s) , 6.86-6.90 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J" = 8.8 Hz) , 7.19 (2H, d, J" = 8.8 Hz) , 7.26-7.29 (2H, m) . ESI-MS: m/z = 397 (M+H) + Compuesto intermedio 65 Como el Compuesto intermedio 65, la 4-hidroxi-4- (1-(4-clorofenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) -ciclohexan- 1 -ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8 - ( 1 - ( 4 -clorofeni 1 ) - 5 - (p-tolil) -lJí-pirazol-3-il) -1 , 4 -dioxaespiro [4.5]decan-8-ol (Compuesto intermedio 22) (931 mg, 2.19 mmol) en tetrahidrofurano (5.5 mi), se agrega ácido clorhídrico 6 M (11 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se basifica vertiéndola en una solución de carbonato ácido de sodio, acuosa, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 65 (513 mg, 1.35 mmol, 61 %) como un sólido blanco .
XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 2.32-2.36 (4H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.38-2.44 (2H, m) , 2.87-2.95 (2H, m) , 2.90 (1H, s) , 6.41 (1H, s) , 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 381 (M+H)+ Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera como en la síntesis de los Compuestos intermedios descritos anteriormente.
Tabla 13-1 Tabla 13-2 Tabla 13-3 Compuesto intermedio 81 Como el Compuesto intermedio 81, el acetato de (4-cloro-l- (4-metoxif enil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) -c-4 hidroxi-ciclohexan-r-1-ilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del acetato de c-4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-1-ilo (Compuesto 12) (140 mg, 0.333 mmol) en acetonitrilo (1.66 mi), se agrega N-clorosuccinimida (49 mg, 0.366 mmol) . La mezcla resultante se agita a 80 °C durante 15 horas, y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se agrega salmuera a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 81 (67 mg, 0.147 mmol, 44 %) como un sólido blanco.
XH RM (400 MHz, CDC13) d: 1.92-2.04 (6H, m) , 2.28-2.36 (8H, m) , 3.10 (1H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.85-4.88 (1H, m) , 6.80-6.82 (2H, m) , 7.11-7.16 (6H, m) .
Compuesto intermedio 82 Como el Compuesto intermedio 82, la 4 - (4.5 -bis (4 -metoxifenil) oxazol-2-il) -4-hidroxiciclohexan-l-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8 - (4 , 5 -bis (4 -metoxifenil ) oxazol) -2-il) -1, 4 -dioxaes iro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 52) (781 mg, 1.78 mmol) en tetrahidrofurano (4.5 mi), se agrega ácido clorhídrico 6 M (9.0 mi) a 0 °C, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se enfría a 0 °C, y se alcaliniza por la adición de una solución de hidróxido de sodio, acuosa, al 10 % y una solución de bicarbonato de sodio, saturada. La solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por recristalización (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 82 (445 mg, 1.13 mmol, 63 %) como un sólido amarillo pálido.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 2.32-2.54 (6H, m) , 2.81-2.92 (2H, m) , 3.17 (1H, m) , 3.84 (6H, s) , 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.49 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 394 (M+H) + Compuesto intermedio 83 Como el Compuesto intermedio 83, la 4-hidroxi-4-(4- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil)tiazol-2-il) c iclohexan- 1 -on : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (4 - (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 56) (469 mg, 1.07 mmol) en tetrahidrofurano (5.4 mi), se agrega el ácido clorhídrico 6 M (5.4 mi) a 0 °C, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución de la reacción se basifica vertiéndola en una solución de carbonato ácido de sodio, acuosa, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 83 (352 mg, 0.895 mmol, 83 %) como un sólido blanco .
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.33-2.51 (6H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.86-2.95 (2H, m) , 3.50 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.81 - 6.84 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44- 7.48 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 394 (M+H)+ Compuesto intermedio 84 Como el Compuesto intermedio 84, el acetato de c-4- hidroxi-1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) - ciclohexan-r-l-ilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega carbonato de potasio (89.0 mg, 0.642 mmol) a una solución del diacetato de 1- (1-4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan- cis- 1 , 4 -diilo (Compuesto intermedio 38) (297 mg, 0.642 mmol) en metanol (4.3 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n- hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 84 (213 mg, 0.507 mmol, 79 %) como un sólido blanco .
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.49 (1H, d, J = 4.4 Hz), 1.65-1.74 (2H, m) , 1.90-1.98 (4H, m) , 2.10 (3H, s) , 2.32 (3H, s) , 2.71- 2.78 (2H, m) , 3.74-3.81 (4H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J" = 9.2 Hz) , 7.08 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 9.2 Hz) .
ESI-MS: m/z = 421 (M+H)+ APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los derivados de ciclohexano o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados como un agente farmacéutico, especialmente un agente terapéutico o un agente profiláctico para el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina, comprendiéndolos como un ingrediente activo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un agente terapéutico o un agente profiláctico para el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina, caracterizado porque comprende como un ingrediente activo un derivado del ciclohexano representado por la Fórmula (I) : (O en donde A es un substituyente representado por la Fórmula (lia) o (Ilb) : (Ha) (Ilb) R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo haloalquilo de 1-C , un grupo alquilo de Ci-C4 o un grupo alcoxi de Ci-C4; R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 es un átomo de flúor, un grupo de hidroximetilo o un grupo hidróxilo ; R5 y R6 son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo de C1-C3, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo , un grupo etoxicarbonilo, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo hidróxilo o un grupo alquilcarboniloxi de C2-C5, u opcionalmente juntos forman un grupo oxo ; R7 y R8 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Z es un átomo de hidrógeno o un grupo de metino, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.
2. El agente terapéutico o agente profiláctico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo trifluorometilo, un grupo metilo o un grupo metoxi .
3. El agente terapéutico o agente profiláctico de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno.
4. El agente terapéutico o agente profiláctico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R4 es un grupo hidroximet ilo o un grupo hidróxilo.
5. El agente terapéutico o agente profiláctico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R5 y R6 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxi, un grupo hidróxilo o un grupo acetiloxi, o juntos pueden formar opcionalmente un grupo oxo.
6. El agente terapéutico o agente profiláctico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el (los) trastorno (s) de almacenamiento de la orina es (son) la polaquiuria, la incontinencia urinaria y/o la urgencia urinaria.
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