MX2012010506A - Formas cristalinas hidratadas del n-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[ (3-morfolin-4-ilpropil)oxi]-quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluoro fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. - Google Patents
Formas cristalinas hidratadas del n-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[ (3-morfolin-4-ilpropil)oxi]-quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluoro fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.Info
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Abstract
Esta invención se relaciona con los hidratos cristalinos del N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]-quinol in-4-il}oxi)fenil]-N´-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxami da Compuesto (I). La invención proporciona métodos para el tratamiento del cáncer mediante la explotación de la modulación de la actividad proteína cinasa. La invención provee además composiciones farmacéuticas que contienen un hidrato cristalino del Compuesto (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Description
FORMAS CRISTALINAS HIDRATADAS DEL N- [3-FLUORO-4- ({6- (METILOXI) -7- [ (3-MORFOLIN-4-ILPROPIDOXI] -QUINOLIN-4 - IL}OXI) FENIL] - ' - (4 -FLUOROFENIL) CICLOPROPANO- 1 , 1- DICARBOXAMIDA
Campo de la Invención
Esta invención se relaciona con formas cristalinas hidratadas del N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida. La invención se relaciona además con composiciones f rmacéuticas que contienen las formas cristalinas de la invención. La invención se relaciona además con métodos para tratar el cáncer por inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de la señal cinasa usando hidratos cristalinos de N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida .
Antecedentes de la Invención
Tradicionalmente, los notables progresos en el tratamiento del cáncer se han asociado con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de nuevos mecanismos. Un mecanismo que puede explotarse en el tratamiento del cáncer es la modulación de la actividad proteína cinasa, debido a que la transducción de señales a
Ref.:235143
través de la activación de las proteínas cinasas es responsable de muchas de las características de las células tumorales. La transducción de señales por proteínas cinasas es de particular relevancia en, por ejemplo, el cáncer renal, gástrico, de cabeza y cuello, de pulmón, mama, próstata y colorrectales ; el carcinoma hepatocelular, así como en el crecimiento y la proliferación de células tumorales cerebrales .
Las proteínas cinasas pueden categorizarse como tipo receptores o tipo no receptores. Las tirosina cinasas tipo receptores comprenden a un gran número de receptores transmembrana con diversas actividades biológicas . Para una discusión detallada de las tirosina cinasas tipo receptores véase Plowman y otros, DN&P 7(6): 334-339, 1994. Debido a que las proteínas cinasas y sus ligandos desempeñan roles decisivos en varias actividades celulares, la desregulación en la actividad enzimática de las proteínas cinasas puede conducir a una alteración en las propiedades celulares, tales como crecimiento celular descontrolado asociado con el cáncer. Además de las indicaciones oncológicas, la señalización por cinasas alterada se involucra en otras numerosas patologías, incluyendo, por ejemplo, enfermedades inmunológicas , enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, y enfermedades neurodegenerativas. De esta forma, las proteínas cinasas son blancos atractivos para el descubrimiento de nuevos fármacos basados en moléculas pequeñas. Particularmente, los blancos atractivos para la modulación de moléculas pequeñas con respecto a la actividad anti proliferativa y anti angiogénica, incluye a las tirosina cinasas tipo receptor c-Met, KDR, c-Kit, Axl, flt-3 , y flt-4.
La cinasa c-Met es el miembro prototípico de una subfamilia de receptores tirosina cinasas (RTC) heterodiméricos , los cuales incluyen a Met, Ron y Sea. El ligando endógeno para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (FCH, por sus siglas en inglés) , un inductor potente de la angiogénesis . La unión del FCH a c-Met induce la activación del receptor mediante la auto-fosforilación, lo cual resulta en un incremento de la señalización dependiente del receptor, lo cual promueve el crecimiento y la invasión celular. Se ha mostrado que los anticuerpos anti-FCH o antagonistas del FCH inhiben la metástasis tumoral in vivo (Véase: Maulik y otros, Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13, 41-59) . Se ha demostrado que la sobre-exprésion de c-Met está presente en una amplia variedad de tipos de tumores, incluyendo mama, colon, renal, pulmón, leucemia mieloide de células escamosas, hemangiomas, melanomas, astrocitomas y glioblastomas . Adicionalmente se han identificado mutaciones activadoras, en el dominio cinasa de c-Met, en el papiloma renal esporádico y hereditario y el carcinoma de células escamosas. (Véase, por ejemplo, Maulik y otros, Cytokine & growth Factor reviews 2002 13, 41-59; Longati y otros, Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55; Funakoshi y otros, Clínica Chimica Acta 2003 1-23)
La inhibición de la transducción de señales por el factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) , del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés) y las efriñas prevendrán la proliferación celular y la angiogénesis , dos procesos celulares claves y necesarios para el crecimiento tumoral y su supervivencia. Las cinasas KDR (se refieren al receptor tirosina cinasa que contiene el dominio de inserción de cinasa) y la flt-4 (tirosina cinasa-4 tipo fms) son ambas receptores del VEGF. La inhibición de la transducción de señales por el EGF, VEGF y las efriñas prevendrán la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares claves y necesarios para el crecimiento tumoral y su supervivencia. Matter, A. , Tumor angiogénesis as a therapeutic target, Drug Discovery Today (2001), 6(19), 1005-1024. Los receptores del EGF y del VEGF son blancos deseables para la inhibición por moléculas pequeñas . Todos los miembros de la familia del VEGF estimulan respuestas celulares por la unión a los receptores tirosina cinasa (los VEGFR) sobre la superficie celular, lo que causa que se dimericen y se activen mediante la transfosforilación. Los receptores del VEGF tienen una porción extracelular que presenta dominios tipo inmunoglobulinas , una única región transmembrana abarcadora y una porción intracelular que contiene un dominio de división tirosina cinasa. El VEGF se une al VEGFR-1 y al VEGFR-2. Se conoce que el VEGFR-2 media casi todas las respuestas celulares al VEGF conocidas.
La cinasa c-Kit (también llamada receptor del factor de células madres o receptor del factor steel) es un receptor tirosina cinasa (RTC) tipo 3, perteneciente a la sub-familia del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. La sobre-expresión de c-Kit y de los ligandos de c-Kit se ha descrito en una variedad de enfermedades humanas incluyendo los tumores estromales gastrointestinales humanos, mastocitosis , tumores de células germinales, leucemia mieloide aguda (L A) , linfoma ??,· cáncer de pulmón de células pequeñas, neuroblastomas , tumores ginecológicos y carcinoma de colon. Más aun, la expresión elevada de c-Kit podría relacionarse también al desarrollo de neoplasia asociadas con neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) , tumores mesenquimales GIST y enfermedad de mastocitos, así como otras enfermedades asociadas con la c-.Kit activada.
La cinasa Flt-3 (tirosina cinasa-3 tipo fms) se activa constitutivamente mediante mutación, tanto en la región yuxtamembrana o en el lazo de activación del dominio cinasa, en una amplia proporción de pacientes con LMA (Reilly, Leuk.
Lymphoma 2003 44: 1-7).
Consecuentemente, los compuestos de molécula pequeña que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de cinasas, particularmente las que incluyen a c-Met, VEGFR-2, KDR, c-Kit, Axl, flt-3, y flt-4 descritos abajo, son particularmente deseables como un medio para tratar o prevenir estados de enfermedad asociados con la proliferación celular anormal y angiogénesis . Una de tales moléculas pequeñas es la N- [3-fluoro-4- ( { 6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida, Compuesto (I), el cual tiene la estructura química:
(I) .
El documento WO 2005-030140 describe la síntesis del Compuesto (I) (Ejemplos 25, 30, 36, 42, 43 y 44) y también describe la actividad terapéutica de esta molécula para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales por cinasas, (Ensayos, Tabla 4, entrada 312). El Compuesto (I) se midió para tener un valor de CI50 c-Met de aproximadamente 0.6 nanomolar (nM) . La solicitud PCT/US09/064341 , la cual reivindica prioridad de la solicitud provisional de Estados
Unidos 61/199,088, presentada el 13 de noviembre de 2008, describe un escalado de la síntesis del Compuesto (I) .
Aunque la eficacia terapéutica es el asunto principal para un agente terapéutico, la forma de estado sólido puede ser igualmente importante para su desarrollo. Generalmente, la persona que desarrolla fármacos procura descubrir una forma cristalina que posea propiedades deseables, tales como solubilidad acuosa satisfactoria (incluyendo velocidad de disolución) , estabilidad durante el almacenamiento, higroscopicidad, capacidad de formulación, y reproducibilidad, que pueden tener un impacto en su capacidad de procesamiento, fabricación, y/o la biodisponibilidad del fármaco. Consecuentemente, el descubrimiento de una o más formas cristalinas, que posean algunas o todas estas ' propiedades deseables es vital para el desarrollo de fármacos .
Breve Descripción de la Invención
Esta invención se relaciona con formas cristalinas hidratadas de N- [3 - fluoro-4 - ( { 6- (metiloxi) -7 - [ ( 3 -morfolin- - ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4- fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida, Compuesto (I) que existe como un hidrato variable con varios estados de hidratación. La invención provee métodos para el tratamiento del cáncer mediante la explotación de la modulación de la actividad proteína cinasa. Como se discutió anteriormente, la
transducción de señales a través de la activación de proteínas cinasas es responsable de muchas de las características de las células tumorales. La transducción de señales por proteínas cinasas es de particular relevancia en, por ejemplo, el cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales papilares) , gástrico (por ejemplo, carcinoma gástrico metastásico) , de cabeza y cuello (por ejemplo, el carcinoma de células escamosas) , pulmón, mama, próstata, y colorrectales , leucemia mieloide de células escamosas, hemangiomas, melanomas, astrocitomas , glioblastomas , carcinoma hepatocelular, papiloma renal esporádico y hereditario, así como en el crecimiento y la proliferación de células tumorales cerebrales .
Consecuentemente, la invención también se relaciona con los métodos para tratar el cáncer. Estos métodos comprenden administrar a un paciente que lo necesita al menos un hidrato cristalino del Compuesto (I) en cantidades terapéuticamente efectivas.
En otra modalidad, la invención provee los métodos para tratar enfermedades o trastornos asociados con actividades celulares incontroladas, anormales y/o indeseadas . Estos métodos comprenden administrar a un paciente que lo necesita al menos un hidrato cristalino del Compuesto (I) en cantidades terapéuticamente efectivas (I) .
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de al menos un hidrato cristalino del Compuesto (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve Descripción de las Figuras
La Fig. 1A muestra las curvas de sorción y desorción de un estudio de adsorción de vapor gravimétrico (SVG, por sus siglas en inglés) de la forma de hidrato cristalino del Compuesto (I) del Ejemplo 1.1.1.
La Fig. IB muestra el patrón XRPD del hidrato cristalino del Compuesto (I) del Ejemplo 1.1.1.
La Fig. 1C muestra el termograma DSC del hidrato cristalino del Compuesto (I) del Ejemplo 1.1.1.
La Fig. ID muestra el termograma TGA del hidrato cristalino del Compuesto (I) del Ejemplo 1.1.1.
La Fig. 1E muestra el espectro de NMR 13C en estado sólido de hidratos cristalinos del Compuesto (I) del Ejemplo 1.1.2.
La Fig. 1F muestra el espectro de NMR 19F en estado sólido de hidratos cristalinos del Compuesto (I) del Ejemplo 1.1.2.
La Fig. 1G muestra el espectro Raman de' hidratos cristalinos del Compuesto (I) del Ejemplo 1.1.2. Las flechas denotan cambios sutiles en el espectro relacionados al estado de hidratación. En la parte superior de la Fig. 1G muestra el espectro desde 3700 cm"1 hasta 200 cm"1. En la parte inferior de la Fig. 1G muestra una explosión del espectro desde 1700 cm"1 hasta 1100 cm"1 .
La Fig. 1H muestra los patrones XRPD de hidratos cristalinos del Compuesto (I) bajo condiciones de humedad relativa del Ejemplo 1.1.3. En la parte superior de la figura 1H se muestran los patrones de difracción completos. En la parte inferior de la figura 1H se muestran las regiones expandidas resaltando los desplazamientos de picos. En ambas partes, los patrones de difracción se muestran para las siguientes condiciones (de arriba a abajo) , la condición inicial de RH 40 por ciento, inmediatamente después de aplicado el vacío (hasta alcanzar un valor cercano a 0 por ciento de RH) , 125 minutos después de aplicado el vacío, y después que el material retorna al 40 por ciento RH .
Descripción Detallada de la Invención.
Hidratos cristalinos de N- [3 - fluoro- 4 - ( { 6 - (metiloxi) - 7 - [ ( 3 -morfolin-4 - ilpropil ) oxi] -guiñolin-4 - il } oxi ) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida , Compuesto
(I)
La invención se relaciona con un hidrato del Compuesto (I) que existe como un hidrato variable con varios estados de hidratación, variando desde aproximadamente 0.1 equivalente molar de agua, a aproximadamente 1 equivalente
molar de agua relativa al Compuesto (I) . El Ejemplo de abajo describe estos hidratos cristalinos del Compuesto (I), de acuerdo con la invención incluyendo su preparación y caracterización. Estas formas cristalinas son hidratos variables, también conocidos como desolvatos isomórficos e hidratos canales, donde el grado de hidratación se encuentra en el intervalo de casi anhidro hasta un límite estequiométrico superior aproximadamente igual a un monohidrato. (Stephenson, G. A.; Groleau, E. G . ; Kleeman, R. L.; Xu, W. Rigsbee, D. R. J. Pharm. Sci. 1998, 87, 536-42) . El estado sólido de un compuesto puede caracterizarse por varias propiedades físicas, tales como la solubilidad, punto de fusión, difracción de polvo de rayos X, espectroscopia N R en estado sólido, y espectroscopia Raman. Generalmente, las diferentes formas cristalinas de un compuesto pueden identificarse, o caracterizarse entre sí mediante la comparación de sus respectivos datos analíticos, tales como sus patrones XRPD o sus picos de NMR en estado sólido. En el presente caso, los estados hidrato de la presente invención resultan en datos de caracterización de estado sólido que contienen similitudes consistentes con una forma única. Estas similitudes se evidencian por los picos en la Tabla 1, los cuales muestran picos característicos de los patrones XRPD, los espectros NMR en estado sólido, y el espectro Raman, que son comunes para los intervalos de estados de hidratación .
Tabla 1
Los hidratos cristalinos de la presente invención pueden caracteri2;arse por estos conjuntos de picos característicos por separado o combinaciones de estos, o de subconjuntos de estos. Por ejemplo, las combinaciones y subconjuntos de picos que no están sujetos a interferencias por excipientes farmacéuticos comunes pueden usarse para caracterizar los hidratos cristalinos.
Los hidratos cristalinos del Compuesto (I) , descritos aquí pueden poseer ventajas con respecto a cada uno de ellos entre sí y otras formas. Tales ventajas pueden sugerir el uso de una forma para una formulación o proceso particular, o como un intermediario. Por ejemplo, un anhidrato cristalino del Compuesto (I) es propenso a convertir un hidrato de la presente invención en formulaciones basadas en agua.
Como se muestra en los Ejemplos más abajo, un hidrato cristalino del Compuesto (I) puede prepararse disolviendo el Compuesto (I) en un solvente acuoso y después cristalizando el hidrato cristalino del Compuesto (I) de la solución acuosa. El solvente acuoso puede ser agua, o una combinación de agua y solvente orgánico, por ejemplo, una combinación de agua y acetona. Alternativamente, un hidrato cristalino del Compuesto (I) , puede preparase colocando el hidrato cristalino del Compuesto (I) en una cámara de humedad bajo condiciones y por un tiempo suficiente para incrementar o disminuir su grado de hidratación. La cámara de humedad puede ser un ambiente cerrado con humedad controlada o un ambiente abierto donde el nivel de humedad es suficiente para causar un cambio en la hidratación cuando un hidrato cristalino del Compuesto (I) se expone al ambiente abierto.
Métodos de tratamiento
Como se discutió anteriormente, el Compuesto (I) posee propiedades terapéuticas beneficiosas en su capacidad de inhibir, regular y/o modular específicamente la transducción de señales de cinasas, incluyendo particularmente c-Met, DR, c-Kit, Axl, flt-3, and flt-4. Esto hace particularmente deseable al Compuesto (I) como un terapéutico para tratar y/o prevenir estados de enfermedad asociados con la proliferación celular anormal y la angiogenesis.
Por lo tanto, la invención provee métodos para el tratamiento y/o la prevención del cáncer mediante la explotación de la modulación de la actividad proteína cinasa. Como se discutió anteriormente, la transducción de señales a través de la activación de proteínas cinasas es responsable de muchas de las características de las células tumorales. La transducción de señales por proteínas cinasas es de particular relevancia en, por ejemplo, el cáncer renal (por ejemplo carcinoma de células renales papilares, papiloma renal esporádico) , . cáncer gástrico (por ejemplo, carcinoma gástrico metastásico) , cáncer de . cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de células escamosas) , cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de mama, cáncer de próstata, y cánceree colorrectales, leucemia mieloide de células escamosas, hemangiornas, melanomas, cánceres de cerebro (por ejemplo, astrocitomas, glioblastomas) y carcinoma hepatocelular .
Consecuentemente, la invención se relaciona con un método para tratar y/o prevenir el cáncer. Este método comprende administrar a un sujeto que lo necesita un hidrato cristalino de N- [3 - fluoro-4 - ( { 6- (me iloxi) - 7 - [ (3 -morfolin-4 -ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, Compuesto (I), en cantidades terapéuticamente efectivas de acuerdo a la
invención. El hidrato cristalino del Compuesto (I) administrado puede estar en cualquiera de los hidratos cristalinos de la invención y en una mezcla de hidratos cristalinos. El sujeto a ser tratado es generalmente un mamífero y más frecuentemente un humano. El cáncer a ser tratado es preferentemente uno de los descritos anteriormente, tales como cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, leucemia mieloide de células escamosas, hemangiomas, melanomas, astrocitomas , glioblastomas , papiloma hereditario y renal esporádico, carcinoma de células escamosas y tumores cerebrales, pero puede ser cualquier forma de cáncer para la cual hidratos cristalinos del Compuesto (I) , de acuerdo con la invención, tienen eficacia.
Composiciones farmacéuticas de la invención
La invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un hidrato cristalino de N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, Compuesto (I) , de acuerdo a la invención y al menos un portador farmacéuticamente aceptable (también conocido como un excipiente farmacéuticamente aceptable) . Como se discutió anteriormente, los hidratos cristalinos del Compuesto (I) son terapéuticamente útiles para tratar y/o prevenir estados de enfermedad asociados con la proliferación celular anormal y la angiogénesis . Los hidratos cristalinos del Compuesto (I) poseen propiedades terapéuticas para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales de cinasas, tal como se describe en WO2005-030140. Las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de esos estados de enfermedad contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un hidrato cristalino del Compuesto (I) de acuerdo con la invención para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales de cinasas, según sea adecuado para el tratamiento de un paciente con la enfermedad particular. Una composición farmacéutica de la invención puede estar en cualquier forma farmacéutica la cual contenga un hidrato cristalino del Compuesto (I) de acuerdo con la invención. La composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión líquida, inyectable, tópica o transdérmica . Las composiciones farmacéuticas generalmente contienen aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 99 por ciento en peso de al menos un hidrato cristalino del Compuesto (I) de la invención, y 99 por ciento a 1 por ciento en peso de un excipiente farmacéuticamente adecuado. En un ejemplo, la composición estará entre aproximadamente 5 por ciento y aproximadamente 75 por ciento en peso de un hidrato cristalino del Compuesto (I) de la invención, y el resto de la composición es excipientes farmacéuticamente adecuados u otros adyuvantes, como se discute más abajo.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva de un hidrato cristalino de N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil ) oxi] -quinolin-4 -il }oxi) fenil] -N' - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida" de acuerdo a la invención suficiente para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales de cinasas" (discutido aquí en relación con las composiciones farmacéuticas) se refiere a cualquier cantidad suficiente para tratar un paciente que sufre de cualquiera de una variedad de cánceres asociados con la proliferación celular anormal la angiogénesis . La cantidad real requerida para el tratamiento de cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el estado de la enfermedad a ser tratada y su gravedad, la composición farmacéutica específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, sexo y dieta del paciente; el modo de administración; el tiempo de administración; la vía de administración; y la velocidad de excreción del hidrato cristalino del Compuesto (I) de acuerdo con la invención; la duración del tratamiento; cualquier fármaco usado en combinación o coincidente con el compuesto específico empleado; y otros factores bien conocidos en el oficio médico. Estos factores se discuten en Goodman and
Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" , Décima edición, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds . , McGraw-Hill Press, 155-173, 2001. Los hidratos cristalinos del Compuesto (I) de acuerdo a la invención, y las composiciones farmacéuticas que los contengan, pueden usarse en combinación con agentes contra el cáncer u otros agentes que se administran generalmente a pacientes que están siendo tratados para el cáncer. Ellos pueden co- formularse además con uno o más de tales agentes en una única composición farmacéutica.
Dependiendo del tipo de la composición f rmacéutica, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser escogido de uno cualquiera o una combinación de portadores, conocidos en la materia. La elección de un portador farmacéuticamente aceptable depende de la forma farmacéutica y el método deseado de administración que se use. Para una composición farmacéutica de la invención, o sea, una que contenga un hidrato cristalino del Compuesto (I) de la invención, se debe escoger un portador que mantenga sustancialmente el hidrato cristalino particular del Compuesto (I) de la invención. En otras palabras, el portador no debería alterar sustancialmente el hidrato cristalino del Compuesto (I) de la invención. El portador no debe ser de cualquier otra forma incompatible con el hidrato cristalino del Compuesto (I) de la invención, tal como para producir cualquier efecto biológico indeseable o de cualquier otra forma interactuar de manera dañina con cualquier otro(s) componente (s) de la composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse por métodos conocidos en la materia para la formulación farmacéutica, por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences] 18va Ed. , (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990) . En una forma de dosificación sólida, al menos un hidrato cristalino del Compuesto (I) puede mezclarse con al menos un excipiente farmacéuticamente adecuado tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico o cualquier otro excipiente conocido por aquellos expertos en la materia, tales como: (a) rellenos o expansores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, como por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma acacia, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa de sodio, silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardadores de la solución, como por ejemplo parafina, (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerina, estearato de magnesio, y similares, (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio polietilenglicol sólido, lauril sulfato de sodio, o mezclas de estos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender además agentes tampones .
Los adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos en la materia para la formulación farmacéutica, pueden usarse además en las composiciones farmacéuticas de la invención. Estos incluyen, pero sin limitarse a, agentes conservadores, humectantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, emulsificantes, y dispensantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse por varios agentes antibacteriales y antifúngicos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, y similares. Además, puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, y similares. Si se desea, una composición farmacéutica de la invención, puede contener también cantidades menores de sustancias auxiliares que incluyen, pero sin limitarse a, agentes humectantes o emulsificantes , agentes amortiguadores de pH, antioxidantes, y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, entre otros.
Las formas de dosificación sólida como se describió anteriormente pueden prepararse con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y otros bien conocidos en la materia. Ellos pueden contener agentes opacificadores y pueden ser además de una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones integradas que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos, al menos un hidrato cristalino del Compuesto (I) , pueden estar también en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las suspensiones, adicionalmente a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isostearil etoxilados, sorbitol de polioxietileno, y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares .
Las composiciones para la administración rectal son, por ejemplo, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la invención con, por ejemplo, excipientes no-irritantes adecuados o portadores, tales como manteca de cacao, polietilenglicol , o una cera supositorio, que son sólidas a temperaturas ordinarias, pero líquidas a la temperatura corporal y por tanto, se funden mientras que están en una cavidad corporal adecuada y liberan el compuesto activo en ella.
Dado que los hidratos cristalinos del Compuesto (I) de la invención se mantienen durante su preparación, las formas de dosificación sólidas se prefieren para la composición farmacéutica de la invención. Particularmente se prefieren las formas de dosificación sólida para la administración oral, las cuales incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos . En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable e inerte (también conocido como portador farmacéuticamente aceptable) . La administración de un hidrato cristalino del Compuesto (I) en forma pura, o en una composición farmacéutica adecuada, puede realizarse mediante cualquiera de los modos aceptados de administración o agentes que sirvan para una utilidad similar. Asi la administración puede ser, por ejemplo, oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular, o subcutánea), tópica, transdérmica, intravaginal , intravesical, intracisternal, o rectal, en la forma de sólido, semisólido, polvo liofilizado, o formas de dosificación líquida, como por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas de gelatina duras y blandas elásticas, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, o similares, preferentemente en formas de dosifica'ción única adecuadas para administraciones simples de dosis precisas. Una vía de administración preferible es la administración oral, usando un régimen de dosificación conveniente que pueda ajustarse de acuerdo al grado de gravedad del estado de enfermedad a tratarse.
Ejemplos :
Ejemplo 1 Ejemplo 1. Preparación y caracterización física del hidrato cristalino de N- [3-fluoro-4- ({6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano—1, 1-dicarboxamida, Compuesto (I). . 1.1.1. Preparación del hidrato cristalino del Compuesto
(I)
El hidrato se preparó por adición de 4.9614 g del Compuesto (I) y 50 mi de n-propanol a un vaso de 250 mi. La suspensión se calentó hasta 90°C con agitación mediante una barra agitadora magnética a 200 rpm. Después de 2 horas, los sólidos se disolvieron completamente en una solución ámbar. En los puntos de tiempo de 1 hora y 2 horas, se añadieron 10 mi de n-propanol para considerar los efectos de evaporación y llevar el volumen de la solución a 50 mi. La solución se filtró después con calor a través de un filtro de fibra de vidrio de 1.6 micrómetros. Después, la solución se dejó secar durante la noche en el vaso hasta un polvo, el cual se re-disolvió después en 150 mi de una mezcla de acetona y agua 1:1, y se formó una suspensión acuosa durante la noche (16 horas) con una tapa de lámina metálica para prevenir la evaporación. Los sólidos en la suspensión acuosa se recogieron por filtración al vacío. El peso recuperado final fue de 3.7324 g (75 por ciento de rendimiento) . Este lote se almacenó en condiciones ambientales por varios días antes del análisis .
Las determinaciones de contenido de agua Karl Fisher se realizaron usando un procedimiento estándar. El contenido de agua se midió con un coulómetro Brinkmann KF1V4 Metrohm 756 equipado con un agitador 703 Ti y usando el reactivo Hydranal Coulomat AG. Las muestras se introdujeron en los vasos como sólidos. Se emplearon aproximadamente 30-35 mg de muestra por titulación. Una muestra del Compuesto (I) cristalino preparado en el Ejemplo 1.1.2 se midió por duplicado y se encontró que tenía un contenido de agua promedio de 2.5 por ciento peso/peso, donde cada réplica estaba dentro de 0.1 por ciento.
Un estudio de sorción de vapor gravimétrico (SVG) se corrió empleando un procedimiento estándar. Las muestras se corrieron en un analizador de adsorción dinámica de vapor (Surface Measurement Systems) corriendo un programa DVSCFR. El tamaño de las muestras fue típicamente de 10 mg. Se realizó una isoterma de desorción adsorción de humedad, como se detalla más abajo. El experimento de isoterma estándar, realizado a 25 °C, es una corrida de dos ciclos, comenzando a un 40 por ciento de RH, incrementando la humedad a un 90 por ciento de RH, disminuyendo hasta un 0 por ciento de RH, incrementando nuevamente la humedad hasta un 90 por ciento de RH, y finalmente disminuyendo la humedad hasta un 0 por ciento de RH en intervalos de 10 por ciento de RH. El Compuesto (I) cristalino preparado en el Ejemplo 1.1.1 mostró una ganancia de peso de 2.5 por ciento a 25 °C y 90 por ciento de humedad. Las curvas de sorción y desorción se muestran en la Fig. 1A. Los resultados de SVG muestran evidencias que el hidrato se comporta como un desolvato isomórfico (Stephenson, G. A.; Groleau, E. G . ,- Kleeman, R. L.; Xu, .; Rigsbee , D. R. J. Phar . Sci. 1998, 87, 536-42).
El patrón de difracción de polvo de rayos X del hidrato cristalino del Compuesto (I), preparado en el Ejemplo 1.1.1 se adquirió usando un difractómetro PA alytical X'Pert Pro. La muestra se aplanó suavemente sobre un soporte de muestra con inserto de silicona con fondo cero. Se usó un intervalo de exploración 2 theta continuo de 2o a 50° con una fuente de radiación Cu K-alfa y un generador de potencia de 40 kV y 45 mA. Se usó un tamaño de paso theta 2 de 0.017 grados/pazo con un tiempo de paso de 40.7 segundos. Las muestras se rotaron a 30 rpm. Los experimentos se realizaron a temperatura ambiente y a humedad ambiente. La Fig. IB muestra el patrón XRPD para el hidrato cristalino de N- [3 - fluoro-4 - ( { 6 - (metiloxi ) - 7 - [ ( 3 -morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-
fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida del Ejemplo 1.1.1. En el patrón XRPD se identificaron los siguientes picos en un experimento °2 theta + 0.1 °2 theta: 6.6, 9.0, 10.2, 12.0, 12.2, 13.1, 13.3, 14.6, 15.6, 16.2, 17.0, 17.1, 17.4, 18.2, 18.4, 18.7, 20.0, 20.3, 20.8, 21.7, 22.1, 23.1, 23.4, 23.8, 24.2, 24.5, 25.0. Se dan solamente los picos por debajo de 25 °2 theta, ya que estos son preferidos generalmente para la identificación de las formas farmacéuticas cristalinas. La lista completa de picos, o un subconjunto de estas, puede ser suficiente para caracterizar el hidrato del Compuesto (I) .
Los termogramas DSC se adquirieron usando un calorímetro diferencial de barrido Q2000 TA Instruments. Una masa de muestra de 2.1500 mg del hidrato cristalino del Compuesto (I) preparado en el Ejemplo 1.1.1 se pesó directamente en un recipiente de DSC de aluminio. El recipiente se selló aplicando presión manual y empujando conjuntamente cada parte del recipiente (también conocido como una configuración de tapa perdida) . La temperatura se aumentó de 25 °C a 225 °C a 10 °C/minuto. Una temperatura de fusión pico de 137.4 °C y un flujo térmico de 44.2 J/g se midió para la endoterma de fusión. Después del evento de fusión, ocurrió la cristalización a una forma anhidra, la cual se fundió después a 194.1 °C. El termograma DSC se muestra en la Fig . 1C. Los eventos exotérmicos se graficaron en dirección ascendente.
Los termogramas TGA se adquirieron usando un analizador termogravimétrico Q500 TA Instruments. El recipiente de la muestra se taró, y se colocaron 9.9760 miligramos del hidrato cristalino del Compuesto (I) preparado en el Ejemplo 1.1.1. La temperatura se aumentó de 25 °C a 305 °C a 10 °C/minuto. Se observó una pérdida de peso de 2.97 por ciento por encima de 160 °C, con una pérdida de peso adicional más allá de los 200 "C a partir de la descomposición. El termograma TGA se muestra en la Fig. ID.
1.1.2. Preparación del hidrato cristalino del Compuesto (I) con diferentes estados de hidratación.
Se tomaron cinco alícuotas de 150 mg del lote del hidrato cristalino preparado en el Ejemplo 1.1.1 y se colocaron en viales con tapa roscada. Las tapas de los viales se eliminaron y estas alícuotas se almacenaron cada una en cámaras con desecante (Dri-Rite®, silicato tricálcico, RH 2-3 por ciento) , bromuro de litio saturado (6 por ciento de RH) , cloruro de litio saturado (11 por ciento de RH) , cloruro de magnesio saturado (33 por ciento de RH) , y cloruro de sodio saturado (75 por ciento de RH) . Las muestras se eliminaron después de 2 semanas y se sellaron inmediatamente para su análisis .
El espectro de MR en estado sólido del hidrato cristalino del Compuesto (I) preparado en el Ejemplo 1.1.2 se adquirió usando un espectrómetro de resonancia triple Bruker Avance 400 que opera a una frecuencia de 1H de 399.87 MHz . El espectro de NMR C se obtuvo usando una secuencia de pulso de polarización cruzada, con una sonda rotatoria de ángulo mágico de resonancia triple Bruker 4-mm a una frecuencia de rotor de 8 kHz . Una rampa de potencia lineal de 75 a 90 kHz se usó en el canal """H para aumentar la eficiencia de polarización cruzada. Las bandas laterales de rotación se eliminaron por una secuencia de pulso de supresión de banda lateral total de cinco pulsos. Los espectros de l9F se obtuvieron usando el mismo espectrómetro y sonda, usando una secuencia de pulso de polarización cruzada y rotando a una frecuencia de rotor de 12.5 kHz. La Fig. 1E muestra el espectro de NMR 13C en. estado sólido para los cinco estados de hidratación del hidrato cristalino del Compuesto (I) preparado en el Ejemplo 1.1.3. Las posiciones de los picos de NMR 13C se reportaron con relación al tetrametilsilano a 0 ppm (partes por millón) y se cuantificaron a una precisión de +/-0.2 ppm, debido a la calibración y variabilidad instrumental. Los picos característicos del hidrato del espectro- de NMR 13C en estado sólido que son comunes a todos los estados de hidratación incluyen picos a 173.3, 160.9, 158.6, 155.3, 152.7, 149.8, 135.4, 125.4, 100.3, 67.1, 54.6, 26.1, y 22.6 ppm + 0.2 ppm o un subconjunto de estos. Adicionalmente a esta lista, se observaron otros picos en la Fig. 1E para desplazar según los cambios de estado de hidratación. La Fig. 1F muestra el espectro de NMR 19F en estado sólido de los cinco estados de hidratación del hidrato cristalino del Compuesto (I) preparado en el Ejemplo 1.1.2. El espectro de NMR 19F en estado sólido mostró los picos a -116.3 y -125.1 ppm con relación al CFC13 y con una precisión de ± 0.4 ppm, debido a la calibración y variabilidad instrumental. Ambos picos de NMR 19F en estado sólido se consideraron como característicos del hidrato. Se cree que los cambios sutiles pero fácilmente detectables observados en los resultados de los espectros de NMR 13C y 19F en estado sólido sugieren que el material desolvata de una manera isomórfica.
El espectro Raman de la transformada de Fourier (TF) del hidrato cristalino del Compuesto (I) preparado en el Ejemplo 1.1.2, se adquirió usando un espectrómetro 960 Thermo Nicolet, equipado con un detector de germanio enfriado por nitrógeno líquido y un accesorio de etapa motorizada con control de video. Se usó un láser micrómetro A 1.064 con una configuración de potencia de 0.55 . La muestra pulverizada se colocó en una lámina de vidrio de microscopio y se colocó directamente en el rayo usando la etapa. Se usó un láser de tamaño de punto A 1-mm y se recogieron 512 exploraciones a una resolución de 2 era"1. Los espectros Raman de TF del hidrato cristalino del Compuesto (I) en varios estados de hidratación se muestran en la Fig. 1G. Los siguientes picos (desplazamientos Raman, cm"1 +/- 2 cm"1) se observaron en el espectro Raman de TF para no cambiar por encima del intervalo de humedad explorado: 1623, 1503, 1436, 1337, 901, 853, 779, 744, 708, 634.
1.1.3. Caracterización del hidrato cristalino del Compuesto (I) con diferentes estados de hidratación por XRPD con humedad variable.
Una muestra del hidrato cristalino del Compuesto (I) se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1.1.1. Una serie de lotes del hidrato del Compuesto (I) preparados formando una solución acuosa en mezclas de acetona/agua con actividades de 0.3 a 0.9 se combinaron para crear un único lote usado para este estudio. La XRPD con humedad variable se realizó en un difractómetro de polvo de rayos-X Bruker D8 Advance equipado con una cámara de temperatura Antón-Parr TTK450 y un humificador de gas SYCOS-H. Aproximadamente 30 mg de material se empacaron dentro de un soporte de muestra de acero inoxidable y se aplanaron suavemente . Se usaron los siguientes parámetros de adquisición: radiación alfa-Cu K, 40 mA, 40 kV, modo de exploración continuo usando un tamaño de paso de 0.017°2 theta por encima del intervalo de exploración de 2° a 40° 2 theta, con 0.1 s de tiempo de paso. La Figura 1H muestra los patrones XRPD del hidrato cristalino obtenido en la condición inicial de 40 por ciento de RH, inmediatamente después que se aplicó el vacío (para alcanzar un valor cercano a 0 por ciento de RH) , 125 minutos después que se aplicó el vacío, y después que el material retornó a un 40 por ciento de RH. El patrón de XRPD en los puntos de tiempo inicial y final coincide con el patrón recogido en condiciones ambiente y se muestra en la Figura IB. Los siguientes picos en una situación experimental °2 theta + 0.2 °2 theta, se identificaron en el patrón de XRPD como picos que no cambiaron al secar la muestra: 9.0, 10.2, 12.0, 15.6, 16.2, 19.9, 20.3, 22.1, y 24.4. La lista completa de picos, o un subconjunto de estos, puede ser suficiente para caracterizar el hidrato cristalino del Compuesto (I) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (17)
1. Hidrato de N- [3 - fluoro-4 - ( { 6 - (metiloxi) -7 - [ ( 3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-l , l-dicarboxamida cristalino .
2. El N- [3 -fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida cristalino, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grado de hidratación se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0.1 equivalente molar de agua a aproximadamente 1 equivalente molar de agua con relación al N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida .
3. El hidrato N- [3 -fluoro-4 -({ 6 - (metiloxi) -7 -[ (3 -morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida cristalino de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de: un espectro de NMR 13C en estado sólido con picos a 173.3, 160.9, 158.6, 155.3, 152.7, 149.8, 135.4, 125.4, 100.3, 67.1, 54.6, 26.1, y 22.6 ppm ± 0.2 ppm; un espectro de NMR 19F en estado sólido con picos a -116.8 y -128.6 ppm ± 0.4 ppm con relación al CFC13; ; un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos a 9.0, 10.2, 12.0, 15.6, 16.2, 19.9, 20.3, 22.1, y 24.4 °2 theta ± 0.2 °2 theta; y un espectro Raman con picos a 1623, 1503, 1436, 1337, 901, 853, 779, 744, 708, y 634 ± 2 cm'1.
4. El hidrato N- [3 - fluoro-4 - ( { 6 - (metiloxi ) -7 - [ ( 3 -morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida cristalino de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque al menos dos de: un espectro de NMR 13C en estado sólido con picos a 173.3, 160.9, 158.6, 155.3, 152.7, 149.8, 135.4, 125.4, 100.3, 67.1, 54.6, 26.1, y 22.6 ppm ± 0.2 ppm; un espectro de NMR 19F en estado sólido ' con picos a -116.8 y -128.6 ppm ± 0.4 ppm con relación al CFC13; ; un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos a 9.0, 10.2, 12.0, 15.6, 16.2, 19.9, 20.3, 22.1, y 24.4 °2 theta ± 0.2 °2 theta; y un espectro Raman con picos a 1623, 1503, 1436, 1337, 901, 853, 779, 744, 708, y 634 ± 2 cm"1.
5. El hidrato N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4 - il } oxi ) fenil] - ' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida cristalino de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el grado de hidratación se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0.1 equivalente molar de agua a aproximadamente 1 equivalente molar de agua con relación al N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4 - fluorofenil ) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida .
6. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del hidrato N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida cristalino de conformidad con la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Un método para tratar el cáncer caracterizado porque comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva del hidrato N- [3-fluoro-4- ({6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4 - il } oxi) fenil] - ' - (4 - fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida cristalino de conformidad con la reivindicación 1.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el sujeto es un humano.
9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el cáncer a ser tratado se selecciona del grupo que consiste en cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, leucemia mieloide de células escamosas, hemangiomas, melanomas, carcinoma de células escamosas, carcinoma hepatocelular y cáncer cerebral.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el cáncer a ser tratado se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células renales papilar, carcinoma de células escamosas y carcinoma gástrico metastásico .
11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el cáncer es el carcinoma hepatocelular.
12. Un método para tratar el cáncer caracterizado porque comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva del hidrato N- [3-fluoro-4- ({6- (metiloxi) -7- [ (3 -morfolin-4 -ilpropil) oxi] -quinolin- -il }oxi) fenil] -N1 - (4-fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida cristalino de conformidad con la reivindicación 3, en donde el cáncer a ser tratado se selecciona del grupo que consiste en cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, leucemia mieloide de células escamosas, hemangiomas, melanomas, carcinoma de células escamosas, carcinoma hepatocelular y cáncer cerebral.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el sujeto es un humano.
14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el cáncer a ser tratado se selecciona del grupo que consiste en carcinoma celular, carcinoma de células escamosas y carcinoma gástrico metastásico.
15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el cáncer es el carcinoma hepatocelular .
16. Un método para preparar el hidrato N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida cristalino de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de: disolver el N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N 1 - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida en un solvente acuoso, y cristalizar el hidrato N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1 -dicarboxamida cristalino de la solución acuosa.
17. Un método para preparar el hidrato N- [3-fluoro-4 - ( {6- (metiloxi) -7- [ (3 -morfolin-4 -ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida cristalino de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la etapa de: colocar un hidrato N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-l, 1-dicarboxamida cristalino en una cámara de humedad bajo condiciones y por un tiempo suficiente para aumentar o disminuir el grado de hidratación del hidrato de N- [3-fluoro-4- ({6- (metiloxi) -7- [ ( 3 -morfolin-4 -ilpropil) oxi] -quinolin-4-il}oxi) fenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-l, 1-dicarboxamida cristalino.
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