MX2012010570A

MX2012010570A - Compuestos de benzazepina.

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Publication number: MX2012010570A
Application number: MX2012010570A
Authority: MX
Inventors: Karl Bruce Thor; Hiroyuki Koshio; Norio Asai; Taisuke Takahashi; Takafumi Shimizu; Yasuhito Nagai; Keiko Kawabata
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2010-03-12
Filing date: 2011-03-11
Publication date: 2012-11-23
Also published as: BR112012022915B1; US9598434B2; IL221737A; US20130059837A1; HUE031082T2; EP2546255A4; AU2011225108A1; JPWO2011111817A1; EA023039B1; AU2011225108B2; UA110479C2; DK2546255T3; CA2792918A1; RS55362B1; HRP20161529T1; MX338130B; KR20130038242A; ES2605466T3; CN102869665B; PL2546255T3

Abstract

Se describe un compuesto que es útil como un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades asociadas con el receptor 5-HT2C, especialmente para incontinencia urinaria, tal como incontinencia urinaria de esfuerzo, incontinencia urinaria de urgencia e incontinencia urinaria mixta, disfunción sexual, tal como disfunción eréctil, obesidad y similares. Se han realizado estudios con respecto a los compuestos que tienen una acción agonista del receptor 5-HT2C y son así prometedores como ingredientes activos de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de incontinencia urinaria, tal como incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria de urgencia e incontinencia urinaria mixta, disfunción sexual tal como disfunción eréctil, obesidad y similares, y se confirma que un compuesto de benzazepina específico tiene una excelente acción agonista del receptor 5-HT2C. El compuesto de benzazepina tiene una acción agonista del receptor 5-HT2C y puede utilizarse como un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades asociadas con el receptor 5-HT2C, especialmente para incontinencia urinaria, tal como incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria de urgencia e incontinencia urinaria mixta, disfunción sexual tal como disfunción eréctil, obesidad y similares.

Description

COMPUESTO DE BENZAZEPINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de benzazepina que es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica, particularmente una composición farmacéutica para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT2c. particularmente incontinencia tal como incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria mixta, y similares, disfunción sexual tal como síndrome de disfunción eréctil y similares, obesidad, y similares.

Antecedentes de la Invención Un receptor de serotonina 2C (5-HT2c> por sus siglas en inglés) es uno de los receptores para serotonina, un transmisor relacionado con varias funciones fisiológicas en el cuerpo biológico. Su expresión se ha reconocido principalmente en el sistema nervioso central (cerebro/médula espinal).

Una acción anoréxica se conoce como función fisiológica del receptor 5-HT2c central, y la acción de reducción de varios agonistas del receptor 5-HT2c en la ingesta de alimentos se ha reportado en ratas (Documentos No Relacionados Con Patentes 1 y 2). Además, se ha confirmado que una acción anti-obesidad en humanos es exhibida debido a la acción anoréxica del agonista del receptor 5-HT2c (Documento No Relacionado Con Patentes 3).

El receptor 5-HT2c central está involucrado en el control de las funciones del nervio periférico y se ha reportado que la erección del pene de rata es inducida por un agonista del receptor 5-HT2c (Documento No Relacionado Con Patentes 4) y que el tiempo tomado de inserción a eyaculación en el experimento para el comportamiento de apareamiento de monos es prolongado (Documento No Relacionado Con Patentes 5). Por otra parte, se ha reportado que un agonista del receptor 5-HT2c incrementa la resistencia uretral cuando la presión abdominal se incrementa en ratas (Documento No Relacionado Con Patentes 6). Además, se ha reportado que en modelos de enfermedad con dolor neuropático/inflamatorio en ratas, la eficacia es exhibida mediante la administración intraespinal de un agonista del receptor 5-HT2c (Documentos No Relacionados Con Patentes 7 y 8). Varias aplicaciones clínicas se consideran para los agonistas del receptor 5-HT2c, particularmente como fármacos antiobesidad, fármacos para tratar la disfunción eréctil masculina, fármacos para tratar la eyaculación prematura, fármacos para tratar la incontinencia urinaria por estrés, fármacos para tratar el dolor inflamatorio neuropático, o similares.

Como el agonista del receptor 5-HT2C, se ha reportado un derivado de benzazepina, y como un derivado de benzazepina tricíclica, por ejemplo, el Compuesto A (Documento de Patente 1) y B compuesto (Documento de Patente 2) se conocen.

Estructura Química 1 Compuesto A Compuesto B Como otros agonistas del receptor 5-HT2c. se han reportado derivados de benzazepina bicíclica (Documento de Patente 3, Documento de Patente 4, y Documento de Patente 5).

Como un derivado de 2,3,4,6,7,8,9, 10-octahidro-1 H-azepino[4,5-g]quinolina o un derivados de 3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, que es un derivado de benzazepina tricíclica, un compuesto de fórmula (AA) se conoce por ser un modulador de Dopamina D3 y por ser útil para tratar el abuso central de fármacos y dependencia de fármacos (Documento de Patente 6).

Estructura Química 2 Además, en este documento, los siguientes compuestos se describen como un intermediario sintético para la fórmula (AA).

Estructura Química 3 Además, hay un reporte sobre la relación estructura-actividad de un compuesto específico de fórmula (AA) (Documento No Relacionado Con Patentes 9), y en este reporte, se describe que el siguiente compuesto se utilizó en la preparación del compuesto de fórmula (AA).

Estructura Química 4 Por otra parte, hay un reporte sobre un antagonista del receptor 5-HT6 (Documento No Relacionado Con Patentes 10), y se describe que para el compuesto más adelante, la potencia en el receptor 5-HT6 es perdida cambiando un anillo condensado con benzazepina de un anillo de 5 miembros a un anillo de 6 miembros.

Estructura Química 5 Sin embargo, en documentos el cual describe tales derivados de benzazepina tricíclica, no hay descripción en la actividad del agonista del receptor 5-HT2c del derivado 2,3,4,6,7,8,9, 10-octahidro-1 H-azepino[4,5-g]quinolina o el derivado 3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h] [3] benzazepina.

Documentos de la Técnica Anterior Documentos de Patente Documento de Patente 1 WO 2002/074746 Documento de Patente 2 WO 2003/086306 Documento de Patente 3 WO 2005/042490 Documento de Patente 4 WO 2005/042491 Documento de Patente 5 WO 2005/003096 Documento de Patente 6 WO 2005/118549 Documentos No Relacionados Con Patentes Documento No Relacionado Con Patentes 1 Obesity, 2008, vol. 17, pp. 494-503 Documento No Relacionado Con Patentes 2 Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2002, vol. 26, pp. 441-449 Documento No Relacionado Con Patentes 3 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, vol. 325, pp. 577-587 Documento No Relacionado Con Patentes 4] European Journal of Pharmacology, 2004, vol. 483, pp. 37-43 Documento No Relacionado Con Patentes 5 Psychopharmacology, 1993, vol. 111, pp. 47-54 Documento No Relacionado Con Patentes 6 American Journal of Physiology: Renal Physiology, 2009, vol. 297, pp. 1024-1031 Documento No Relacionado Con Patentes 7 Pain, 2004, vol. 108, pp. 163-169 Documento No Relacionado Con Patentes 8 Anesthesia and Analgesia, 2003, vol. 96, pp. 1072-1078 Documento No Relacionado Con Patentes 9 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, pp. 901-907 Documento No Relacionado Con Patentes 10 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, pp. 5698-5700 Breve Descripción de la Invención Problemas a Solucionarse mediante la Invención Se proporciona un compuesto de benzazepina que es útil como un ingrediente activo para una composición farmacéutica, particularmente una composición farmacéutica para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT2c, particularmente incontinencia tal como incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria mixta, y similares, disfunción sexual tal como síndrome de disfunción eréctil y similares, obesidad, y similares.

Medios para Solucionar el Problema Los presentes inventores han estudiado extensivamente compuestos que tienen una actividad del agonista del receptor 5-HT2c. y como resultado, han encontrado que el compuesto de benzazepina de la presente invención tiene una actividad del agonista del receptor 5-HT2c, de tal modo complementa la presente invención.

Es decir, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que incluye el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Estructura Química 6 (en donde R1a y R1b son iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o se combina para formar oxo, R2a y R2b son iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo que puede sustituirse, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un heteroanillo que puede sustituirse, R4 representa -H, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo que puede sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que puede sustituirse, un heteroanillo aromático, o un heteroanillo que contiene oxígeno, R5 representa -H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, o un heteroanillo aromático, R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, X representa -C(RA)(RB)- u -O-, y RA y RB son iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono).

Además, la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo.

Estructura Química 7 (en donde pila v p b SQn ¡gua|es o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o se combinan para formar oxo, R21a y R21b son iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R31 representa -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo que puede sustituirse, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un heteroanillo que puede sustituirse, R representa -H, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo que puede sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que puede sustituirse, un heteroanillo aromático, o un heteroanillo que contiene oxígeno, R51 representa -H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, o un heteroanillo aromático, R61 y R71 son iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, X1 representa -C(RA1)(RB1)- u -O-, y RAI y rBI son ¡gUa|es o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición que (i) en el caso donde R1 a, R11b, R21a, R21b, R41, R51, R61, y R7 son respectivamente - H y X1 es -O-, R3 es un grupo diferente a -H, -CO-metilo, o -S02-metilo, y (¡i) en el caso donde R1 a y R11b se combinan para formar oxo, R21a, R2 , R41, R51, R61, y R7 son respectivamente -H, y X1 es -O-, R3 es un grupo diferente a -H o metilo).

Además, en el caso donde los símbolos en cualquiera de las fórmulas en la presente especificación también se utilizan en otras fórmulas, los mismos símbolos denotan los mismos significados, a menos que se describa específicamente lo contrario.

Además, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT2c> incluyendo el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, o el compuesto de a fórmula (II) o una sal del mismo. A este respecto, la composición farmacéutica incluye un agente para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT2c> incluyendo el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, o el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo.

Por otra parte, la presente invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, o el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT2c; el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, o el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo para la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT2C; y un método para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT2c, incluyendo administrar a un sujeto una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, o el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo. Además, el "sujeto" es humano u otros animales en necesidad de la prevención o tratamiento, y en ciertas modalidades, el humano en necesidad de la prevención o tratamiento.

Además, el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo se incluyen en el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. Por consiguiente, en la presente especificación, la explicación del compuesto de fórmula (I) incluye el compuesto de fórmula (II). Efectos de la Invención El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, o el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo tienen una actividad del agonista del receptor 5-HT2c y puede utilizarse como un agente para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT2c- Aquí, ejemplos de las enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT2c incluyen incontinencia tal como incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria mixta, y similares, disfunción sexual tal como síndrome de disfunción eréctil y similares, obesidad, y similares.

Descripción Detallada de la Invención En lo sucesivo, la presente invención será descrita detalladamente.

En la presente especificación, el "alquilo" incluye el alquilo lineal y alquilo ramificado. Por consiguiente, "alquilo C^.6" es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbón, y los ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, y similares, en otra modalidades, metilo, etilo, propilo, isopropilo, en una modalidad adicional, metilo, etilo, en aún una modalidad adicional, metilo, y en aún una modalidad adicional, etilo.

El "alquileno" es un grupo divalente formado por la eliminación de cualquier átomo de hidrógeno del "alquilo" anterior. Por consiguiente, el "alquileno C1-6" es alquileno lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbón, y los ejemplos específicos del mismo incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metilmetileno, dimetilmetileno, etilmetileno, metiletileno, dimetiletileno, etiletileno, y similares, en otra modalidad, metileno, etileno, y en una modalidad adicional metileno.

El "arilo" es un grupo del anillo hidrocarburo aromático monocíclico a tricíclico que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen fenilo y naftilo, en otra modalidades, fenilo, y en una modalidad adicional, naftilo.

El "cicloalquilo" es un grupo del anillo hidrocarburo saturado, el cicloalquilo puede tener un puente y puede condensarse con un anillo de benceno, y una parte de los enlaces puede ser insaturada. Por consiguiente, los ejemplos específicos del "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclooctadienilo, norbornilo, biciclo[2.2.2]octilo, indanilo, indenilo, 1 ,2-dihidronaphtilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares.

El "heteroanillo" es un grupo monovalente de 3 a 15 miembros, en otra modalidad, un grupo heterocíclico monocíclico o tricíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno, e incluye un anillo saturado, un anillo aromático, y un grupo del anillo parcialmente hidrogenado del mismo. El átomo del anillo, azufre o nitrógeno, puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido. Ejemplos específicos de los mismos incluyen heteroanillos aromáticos monocíclicos tal como pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, y similares, heteroanillos aromáticos bicíclicos tal como indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, benzotiadiazolilo, y similares, heteroanillos aromáticos tricíclicos tal como carbazolilo, dibenzo[b,d]furanilo, dibenzo[b,d]tienilo, y similares, heteroanillos no aromáticos monocíclicos tal como azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiridinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo, dioxanilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares, heteroanillos no aromáticos bicíclicos tal como indolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, d ih id ro be nz imidazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidroquinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzofurilo, cromanilo, cromenilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, y similares, heteroanillos enlazados tal como quinuclidinilo y similares, en otra modalidades, un heteroanillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, en una modalidad adicional, un heteroanillo monocíclico de 5 a 6 miembros, y en aún una modalidad adicional, un heteroanillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros.

El "heteroanillo aromático" es un heteroanillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros de entre los "heteroanillos" anteriores, y los ejemplos específicos de los mismos incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, y similares, y en otra modalidad, furilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, y pirazilo.

El "amino cíclico" es un heteroanillo no aromático de 5 a 7 miembros que tiene una posición de unión en un átomo de nitrógeno entre los "heteroanillos" anteriores, y los ejemplos específicos de los mismos incluyen pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, y tiomorfolinilo.

El "heteroanillo que contienen oxígeno" es un grupo monovalente de un anillo no aromático de 5 a 6 miembros que puede condensarse con un anillo benceno que tiene uno o dos átomos de oxígeno como átomos que constituyen el anillo. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo, dioxanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrocromenilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, dihidrodioxinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidropiranilo, dioxinilo, cromenilo, y benzodioxinilo.

El "halógeno" se entiende -F, -Cl, -Br, o -I, y en otra modalidad, -F, -Cl, o -Br.

El "halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno, y ejemplos específicos del mismo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, fluoroetilo, cloroetilo, bromoetilo, fluoropropilo, dicloropropilo, fluorocloropropilo, y similares, y en otra modalidad, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, y fluoropropilo.

En la presente especificación, la expresión "que puede sustituirse" se entiende insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes. Además, si tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales como o diferentes entre sí.

Los ejemplos específicos de los sustituyentes para "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que pueden sustituirse", "alquileno de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse", "cicloalquilo (3 a 8 átomos de carbono) que puede sustituirse", "arilo que puede sustituirse", o "heteroanillo que puede sustituirse" de R3 y R4 incluyen amino, nitro, ciano, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OH, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquileno-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquileno-arilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquileno-heteroanillo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-cicloalquilo, -CO-arilo, -CO-NR8R9, -CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-O-alquileno-arilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, un heteroanillo, y similares.

Aquí, R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

En otra modalidad, ejemplos del sustituyentes para "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse" en R3 incluyen: (1 ) halógeno, (2) oxo, -OH, y -O-R2, (3) -0-(fenilo que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de Rz, -0-Rz, halógeno, y ciano) , (4) -O-heteroanillo aromático, (5) amino que puede sustituirse con uno o dos Rz, (6) fenilo que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de Rz, -0-Rz, halógeno, y ciano, (7) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que puede sustituirse con Rz, (8) un heteroanillo que contiene oxígeno que puede sustituirse con halógeno, (9) un amino cíclico que puede sustituirse con Rz, y (10) un heteroanillo aromático, en cuál el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede sustituirse con uno o más sustituyentes.

Además, Rz en la presente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y fenilo (en el cuál el fenilo puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno y -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono).

En otra modalidad, los ejemplos de sustituyente para el "arilo que puede sustituirse" en R3 incluyen halógeno, y el arilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes.

En otra modalidad, los ejemplos del sustituyente para el "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse" en R4 incluyen halógeno y arilo, y el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono pueden sustituirse con uno o más sustituyentes.

En aún una modalidad adicional, los ejemplos de sustituyente del "arilo que puede sustituirse" en R4 incluyen halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y el -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y el arilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes.

Algunas modalidades del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo se presentan a continuación. (1) El compuesto o una sal del mismo, en donde R1a y R1b son iguales o diferentes y cada uno representa -H o metilo. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en donde R1a y R1b son respectivamente -H. En una modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en donde R1a es -H y R1 es metilo. En aún una modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en donde R a y R1b se combinan para formar oxo. (2) El compuesto o una sal del mismo, en donde R2a es -H y R2b es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en donde R2a es -H y R2 es -H o metilo. En una modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en donde R2a y R2b son respectivamente -H. (3) El compuesto o una sal del mismo, en donde R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de (a) a (e) más adelante: (a) halógeno, (b) -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) fenoxi que pueden sustituirse con uno o más grupos seleccionó del grupo que consiste de halógeno y ciano, (d) un heteroanillo que contienen oxígeno, y (e) fenilo que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionó del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede sustituirse con -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, y -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en donde R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de (f) a (j) más adelante: (f) fluoro, (g) metoxi, etoxi, (h) fenoxi que pueden sustituirse con uno o más grupos seleccionó del grupo que consiste de fluoro y ciano, (i) tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o dihidrobenzodioxinilo, y (j) fenilo que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionó grupo que consiste de fluoro, cloro, metilo, y metoximetilo.

En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en donde R3 es isobutilo. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en donde R3 es etilo o propilo, el cual se sustituye respectivamente con uno o más grupos seleccionó del grupo que consiste de fluoro, metoxi, y etoxi. En una modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en donde R3 es etilo sustituido con fenoxi que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de fluoro y ciano. En aún una modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en donde R3 es metilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y dihidrobenzodioxinilo. En aún una modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en donde R3 es metilo sustituido con fenilo que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro, metilo, y metoximetilo. (4) El compuesto o una sal del mismo, en donde R4 es -H, halógeno, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en donde R4 es -H, bromo, o ciclopropilo. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en donde R4 es -H. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en donde R4 es bromo. En aún una modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en donde R4 es ciclopropilo. (5) El compuesto o una sal del mismo, en donde R5 es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en donde R5 es -H o metilo. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en donde R5 es -H. (6) El compuesto o una sal del mismo, en donde R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno representa -H o metilo. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en donde R6 es metilo y R7 es -H. En una modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en donde R6 es -H y R7 es metilo. En aún una modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en donde R6 y R7 son respectivamente -H. (7) El compuesto o una sal del mismo, en donde X es -CH2- u -O-. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo, en donde X es -CH2-. En una modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo, en donde X es -O-. (8) El compuesto o una sal del mismo, el cual es una combinación de dos o más (1) a (7) de cómo se describe anteriormente.

El compuesto o una sal del mismo como se describe anteriormente en (8), el cual es una combinación de dos o más (1) a (7) de cómo se describe anteriormente, se incluyen en la presente invención, y las siguientes modalidades que incluyen los ejemplos específicos del mismo pueden ejemplificarse como a continuación. (9) El compuesto o una sal del mismo, en donde R3 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo que puede sustituirse, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un heteroanillo que contiene oxígeno, y R4 es -H, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que pueden sustituirse, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo que pueden sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un heteroanillo aromático, o un heteroanillo que contiene oxígeno. (10) El compuesto o una sal del mismo como se describe en (9), en donde R3 es un grupo con excepción de -H, metilo, -CO-metilo, o -S02-metilo. (11) El compuesto o una sal del mismo como se describe en (10) , en donde R1a es -H o metilo, y R1b, R2a, R2b, R5, R6, y R7 son respectivamente -H. (12) El compuesto o una sal del mismo como se describe en (11) , en donde R4 es -H, halógeno, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. (13) El compuesto o una sal del mismo como se describe en (12) , en donde R4 es ciclopropilo. (14) El compuesto o una sal del mismo como se describe en (13) , en donde R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de (a) halógeno, (b) -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) fenoxi que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno y ciano, (d) un heteroanillo que contienen oxígeno, y (e) fenilo que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionaron del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede sustituirse con -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, y -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (15) El compuesto o una sal del mismo como se describe en cualquiera de (1) a (14), en donde X es -CH2- u -O-. En otra modalidad, el compuesto o una sal del mismo como se describe en cualquiera de (1) a (14), en donde X es -O-. En aún una modalidad adicional, el compuesto o una sal del mismo como se describe en cualquiera de (1) a (14), en donde X es -CH2-.

Los ejemplos de los compuestos específicos incluidos en el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo incluyen: 11 -ciclopropil-1 - (2-metoxietil)-2,3,4,6,7,8,9, 1 O-octahidro-1 H-azepino[4,5-g]quinolina, 4- (3-metoxiprop¡l)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5- ciclopropil-4-(2-metoxietil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-c icl oprop i l-4-(2-etoxieti l)-2,3,4,6,7, 8, 9,10-octahidro[ ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-(3-metoxipropil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-(3-fluoropropil)-2, 3,4,6, 7,8, 9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 1-isobu ti 1-2,3, 4, 6, 7, 8, 9,1 O-octahidro-1 H-azepino[4,5-gjquinolina, 5-bromo-4-(2-metoxietil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-[(2R)-2-metoxipropil]-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-(2-fluorobencil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-[(2S)-3-fluoro-2-metoxipropil]- 2,3,4,6,7,8,9,1 O-octah id ro[1 ,4]oxaz¡no[2,3-h][3]benzazepina, 4- (3-clorobencil)-5-c¡cloprop¡l-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5- ciclopropil-4-(tetrah¡dro-2H-piran-3-ilmet¡l)-2,3,4,6,7,8,9,10-octah id ro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-cicloprop¡l-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-¡lmet¡l)-2,3,4,6,7,8,9,10-octah id ro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazep¡na, 5-ciclopropil-4-(2-fenoxietil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxaz¡no[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-(2-metilbencil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazep¡na, 5-ciclopropil-4-(3-met¡lbencil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazep¡na, 5-ciclopropil-4-(2,5-difluorobencil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-[3-(metox¡metil)bencil]-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 4- (5-cloro-2-fluorobencil)-5-c¡clopropil-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5- ciclopropil-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2,3,4,6,7,8,9, 10-octah id ro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, (3S)-5-ciclo rop¡l-4-(2-metoxietil)-3-met¡l-2,3,4,6,7,8,9,10-octah¡dro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 4-[2-(5-ciclopropil-2,3,7,8,9,10-hexah¡dro[1 ,4]oxaz¡no[2,3-h][3]benzazepin-4(6H)-¡l)etox¡]-3,5-d¡fluorobenzonitrilo, 5-cicloprop¡l-4-(3-metoxibencil)-2,3,4)6)7,8,9,10-octah¡dro[1,4]oxaz¡no[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-(3,5-difluorobencil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazep¡na, y 5-ciclopropil-4-[(2R)-2-etoxipropil]-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazep¡na, y sales de los mismos.

El compuesto de fórmula (I) puede existir en la forma de tautómeros o isómeros geométricos dependiendo de la clase de sustituyentes. En la presente especificación, el compuesto de fórmula (I) será descrito en solamente una forma de isómero, incluso la presente invención incluye el otro isómero, tal como formas aisladas de los isómeros, o una mezcla de los mismos.

Además, el compuesto de fórmula (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o asimetría axial en algunos casos, y correspondientemente, puede existir en la forma de isómeros ópticos. La presente invención incluye una forma aislada de los isómeros ópticos del compuesto de fórmula (I) o una mezcla de los mismos.

Por otra parte, la presente invención también incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o los similares a trasvés de solvólisis o bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos del grupo que forma el profármaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and Pharmaceutical Research and Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), vol. 7, 163-198.

Por otra parte, la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) y puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo de la clase de sustituyentes. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares, y sales con bases inorgánicas tal como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y similares o bases orgánicas tal como metilamina, etilamina, etanolamina, Usina, ornitina, y similares, sales con varios aminoácidos o derivados de aminoácido tal como acetilleucina y similares, sales de amonio, etc.

Además, la presente invención también incluye varios hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimórficas del compuesto de fórmula (I) y una sal de los mismos. Además, la presente invención también incluye compuestos etiquetados con varios isótopos radiactivos o no radiactivos.

Métodos de Preparación El compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo pueden prepararse utilizando las características basadas en la estructura básica o el tipo de sustituyentes de los mismos y aplicando varios métodos de síntesis conocidos. Durante la preparación, el reemplazo del grupo funcional relevante con un grupo protector adecuado (un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional) en la etapa de la materia prima a un intermediario puede ser eficaz dependiendo del tipo del grupo funcional en tecnología de producción en algunos casos. El grupo protector para un grupo tan funcional puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a Ed., 2006)" escrita por P.G.M. Wuts y T.W. Greene, y uno de éstos pueden seleccionarse y utilizarse cuanto sea necesario dependiendo de las condiciones de reacción. En esta clase de método, un compuesto deseado puede obtenerse introduciendo el grupo protector, realizando la reacción y eliminando al grupo protector como sea necesario.

Además, el profármaco del compuesto de fórmula (I) puede producirse introduciendo un grupo específico o realizando la reacción utilizando el compuesto obtenido de fórmula (I) en la etapa de una materia prima a un intermediario, justo como en el caso del grupo protector anteriormente mencionado. La reacción puede realizarse utilizando los métodos conocidos por los expertos en la técnica, tal como esterificación ordinaria, amidación, deshidratación, y similares.

Posteriormente, se describirán los métodos de preparación representativos para el compuesto de fórmula (I). Cada uno de los procesos de producción puede también realizarse con referencia a las Referencias anexadas en la presente descripción. Además, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a los ejemplos como se muestra más adelante.

Estructura Química 8 El compuesto de fórmula (I) puede obtenerse eliminando P que es un grupo protector para un grupo amino. El grupo protector para P puede ser cualquier grupo protector para un grupo amino el cual es utilizado generalmente por un experto en la técnica, y carbonilo tal como trifluoroacetilo y similares; oxicarbonilo tal como t-butilcarboxilo, etilcarboxilo, bencilcarboxilo, y similares; o sulfonilo por ejemplo metansulfonilo, p-toluensulfonilo, trifluorometansulfonilo, p-nitrofenilsulfonilo, 2,4-dinitrofenilsulfonilo, y similares se utilizan adecuadamente.

Para el desprotección en la presente etapa, las condiciones para la desprotección usadas generalmente por un experto en la técnica pueden emplearse. Por ejemplo, la preparación puede realizarse mediante el tratamiento con ácido, hidrólisis, hidrogenólisis, o similares. Para el tratamiento con ácido, por ejemplo, ácido trifluoracético, gas ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o similares pueden utilizarse. En el caso de la hidrólisis de álcali, bases inorgánicas (por ejemplo NaOH, KOH, NaHC03, Cs2C03, y similares) pueden utilizarse. En el caso de la hidrólisis de ácido, ácido clorhídrico y similares pueden utilizarse. Para cualquier temperatura de reacción, la reacción puede realizarse bajo condición de enfriamiento con hielo a reflujo y bajo la condición que no permita que el sustrato sea descompuesto. Mientras que el solvente, dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, alcoholes (MeOH, EtOH, y similares), ?,?-dimetilformamida (DMF, por sus siglas en inglés), dimetilsolfóxido (DMSO, por sus siglas en inglés), agua, o un solvente mezclado de los mismos, y similares pueden utilizarse, pero no se limitan a los mismos. En el caso de hidrogenólisis, la reacción puede realizarse generalmente bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio. Generalmente, la reacción puede realizarse bajo la condición de temperatura ambiente a temperatura de reflujo y bajo la condición que no permita que el sustrato sea descompuesto. Como el solvente, DMF o los alcoholes (MeOH, EtOH, y similares) pueden utilizarse, pero no se limita a los mismos. Además, las condiciones para la reacción de de-carboxamida, la reacción de de-carbamato, la reacción de de-sulfamida descrita en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a Ed., 2006)" anterior pueden emplearse.

Varios sustituyentes definidos como los grupos en el compuesto de fórmula (I), R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5, R6, y R7 pueden convertirse fácilmente a otros grupos funcionales usando el compuesto de fórmula (I) como una materia prima o usando el intermediario sintético del compuesto de fórmula (I) como una materia prima por medio de la reacción descrita en los Ejemplos como se describe más adelante, la reacción evidente a un experto en la técnica, o los métodos modificados de los mismos. Por ejemplo, la etapa que puede emplearse generalmente por un experto en la técnica, tal como O-alquilación, N-alquilación, reducción, hidrólisis, amidación, y similares puede combinarse y realizarse arbitrariamente.

Preparación para Iniciar el Compuesto El compuesto de inicio en el método de la preparación anterior puede prepararse mediante, por ejemplo, el siguiente método, el método descrito en los Ejemplos de Preparación como se describe más adelante, los métodos conocidos, o métodos modificados de los mismos.

Síntesis de la Materia Prima 1 Estructura Química 9 (1) (2) (3) Un compuesto representado por la fórmula general (1) que es una materia prima para sintetizar un compuesto de fórmula general (2) está comercialmente disponible o elaborado por los medios conocidos por un experto en la técnica. Entonces, el compuesto de fórmula general (2) puede prepararse mediante el tratamiento con nitrato del compuesto de fórmula general (1). Por ejemplo, un número de reacciones de nitración conocido puede utilizarse, los ejemplos de los cuales incluyen un método que utiliza ácido nítrico, ácido nítrico ahumado, nitrato de potasio, o los similares en un solvente ácido, un método que utiliza tetrafluoroborato de nitronio, y similares. Entonces, el compuesto de fórmula general (3) puede prepararse reduciendo un grupo nitro del compuesto de fórmula general (2) a un grupo amino. Por ejemplo, un número de métodos de reducción conocidos puede utilizarse, ejemplos del cual incluye un método que utiliza hidruros de metal tal como hidruro de litio y aluminio y similares, un método que utiliza hierro reducido o similares, y otros. Además, la hidrogenación catalítica que utiliza catalizadores de metal noble tal como níquel de Raney, paladio, rutenio, rodio, platino, y similares puede también utilizarse.

Síntesis de Materia Prima 2 Estructura Química 10 (3) (4) (5) (en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono).

Un compuesto de fórmula general (4) puede prepararse halogenando el compuesto de fórmula general (3). Por ejemplo, un número de reacciones de halogenación conocido pueden utilizarse, ejemplos del cual incluye un método que utiliza N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida, y similares. Entonces, el compuesto de fórmula general (5) puede prepararse del compuesto de fórmula general (4) mediante una reacción de acoplamiento que utiliza un catalizador de metal de transición. Los ejemplos de la reacción de acoplamiento incluyen una reacción de Heck. Las condiciones de reacción para la reacción de Heck varían dependiendo de las materias primas, solventes, y catalizadores de metal de transición usados, y técnicas conocidas para un experto en la técnica pueden utilizarse. Ejemplos del solvente preferido incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o DMF, y similares, pero no se limitan a los mismos. El catalizador de metal de transición es preferiblemente un complejo de paladio, y más preferiblemente complejos de paladio conocidos tal como acetato de paladio (II), dicloro bis(t rife til fosfina)paladio(ll), tetrakis(trifetilfosfina)paladio(0), y similares. Además, para la presente reacción, un ligando fosforoso (preferiblemente, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo), o similares) pueden agregarse para obtener resultados excelentes. También, la presente reacción puede producir resultados preferibles en presencia de una base, y la base usada en la presente no está particularmente limitada mientras se utilice para la reacción de acoplamiento de la presente reacción, pero es preferiblemente trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, o similares.

Síntesis de Materia Prima 3 Estructura Química 11 (5) (Illa) El compuesto de fórmula general (Illa) puede obtenerse permitiendo que una reacción de ciclización de condensación de amida intramolecular proceda realizando una reacción de hidrogenación de enlace doble de los ésteres a,ß-insaturados del compuesto de fórmula general (5). En esta reacción, el compuesto de fórmula general (5) se agitó en presencia de un catalizador de metal, generalmente durante 1 hora a 5 días, en un solvente inerte a la reacción, bajo una atmósfera de hidrógeno. Esta reacción se realizó generalmente en el intervalo de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente a temperatura ambiente. Los ejemplos del solvente usados en la presente no están particularmente limitados, pero incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, agua, acetato de etilo, DMF, DMSO y una mezcla de los mismos. Como el catalizador de metal, catalizadores de paladio tal como paladio en carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, y similares, catalizadores de platino tal como una placa de platino, óxido de platino, y similares, catalizadores de níquel tal como níquel reducido, níquel de Raney, y similares, catalizadores de rodio tal como clororodio de tetrakistrifenilfosfina, y similares, catalizadores de hierro tal como hierro reducido y similares, etc. se utilizan preferiblemente. En vez del gas de hidrógeno, el ácido fórmico o formiato de amonio en una cantidad equivalente o en una cantidad excesiva al compuesto de fórmula general (5) puede utilizarse como una fuente de hidrógeno.

Además, para el compuesto en el cual R2b es diferente a -H, un grupo R2b diferente a -H puede introducirse a una posición deseada utilizando una reacción de sustitución electrofílica a la a-posición del carbonilo mediante el uso de una base o mediante un método el cual puede emplearse generalmente por un experto en la técnica para el compuesto (Illa).

Referencias "Reductions in Organic Chemistry, 2a Ed. (ACS Monograph: 188)" escrita por M. Hudlicky, ACS, 1996.

Síntesis de Materia Prima 4 Estructura Química 12 la) (lllb) Un compuesto de fórmula general (lllb) puede obtenerse realizando la reducción de un grupo carbonilo del compuesto de fórmula general (Illa). Esta reacción se realiza generalmente en presencia de un agente reductor en un solvente. Ejemplos del solvente usado en la presente no están particularmente limitados, pero incluyen éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, e hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares. Ejemplos del agente reductor incluyen compuestos de hidruro de aluminio tal como hidruro de litio y aluminio, hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico, y similares, y compuestos de borohidruro tal como borohidruro de sodio, diborano, un complejo de borano-tetrahidrofurano, y similares.

Síntesis de Materia Prima 5 Estructura Química 13 (lile) (llld) (en donde R a representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo el cual puede sustituirse, o arilo el cual puede sustituirse, y Hal representa halógeno).

Un compuesto de fórmula general (llld) puede obtenerse mediante una reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula general (lile). Por ejemplo, el acoplamiento de Suzuki descrito en las siguientes referencias, la reacción de Heck descrita para la Síntesis de Materia Prima 2 anterior, o similares pueden emplearse.

Referencias Chemical Reviews, vol. 95, No. 7, p. 2457 (1995), Journal of American Chemical Society, vol. 127, p. 4685 (2005), Synlett, No. 13, p. 2327 (2004), Tetrahedron letters, No. 41, p. 4363 (2000), o Tetrahedron letters, No.43, p. 2695 (2002).

El compuesto de fórmula general (llld) puede también obtenerse por el método descrito en los Ejemplos como se describe más adelante.

Síntesis de Materia Prima 6 Estructura Química 14 («ib) (lile) (en donde R a representa un grupo diferente a -H entre los grupos definidos como R3).

Un compuesto de fórmula general (lile) puede obtenerse mediante alquilación, acilación, o similares del compuesto de fórmula general ( 111 b) . Para las condiciones de reacción específicas, las condiciones descritas en las siguientes referencias pueden emplearse.

Referencias "Organic Functional Group Preparations" escrita por S. R. Sandler and W. Karo, 2a Ed., vol. 1, Academic Press Inc., 1991; "Courses in Experimental Chemistry (5a Ed.)", editada por The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen).

El compuesto de fórmula general (lile) puede también obtenerse mediante el método descrito en los Ejemplos como se describe más adelante y el método descrito para la Síntesis de Materia Prima 4 anterior.

Síntesis de Materia Prima 7 Estructura Química 15 (lllf) (ing) Un compuesto de fórmula general (8) puede obtenerse mediante la reacción de un compuesto de fórmula general (6) con un compuesto de fórmula general (7). A este respecto, los ejemplos del grupo saliente de L1 incluyen halógeno, metansulfoniloxi, grupos p-toluensulfoniloxi, y similares.

En esta reacción, el compuesto de fórmula general (6) y el compuesto de fórmula general (7) se utilizan en cantidades equivalentes, o con cualquiera una de ellas en una cantidad excesiva, y una mezcla de los mismos se agitó bajo una condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento y sometió a reflujo, preferiblemente de 0°C a 80°C, generalmente durante 0.1 horas a 5 días, en un solvente inerte a la reacción en presencia de una base. Ejemplos del solvente usado en la presente no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, DMF, DMSO, acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. Ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, n-butillitio, y similares, y bases inorgánicas tal como carbonato sódico, carbonato de potasio, hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, y similares. Puede ser ventajoso realizar una reacción en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de tetra-n-butilamonio y similares en algunos casos.

Un compuesto de fórmula general (lllf) puede obtenerse mediante el método descrito en la Síntesis de Materia Prima 3 anterior y un compuesto de fórmula general (lllg) puede obtenerse mediante el método descrito en la Síntesis de Materia Prima 4 anterior.

Síntesis de Materia Prima 8 Estructura Química 16 (en donde R representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo el cual puede sustituirse, o un heteroanillo que puede sustituirse, entre los grupos definidos como R3. Además, entre el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, uno que tiene oxo sustituido en un átomo de carbono enlazado directamente a un átomo del nitrógeno conectado con R3b se excluye).

El compuesto de fórmula general (10) puede obtenerse utilizando el compuesto de fórmula general (9) y un compuesto de aldehido o cetona adecuado en cantidades equivalentes, y agitando una mezcla de los mismos bajo condición de temperatura de -45°C a calentamiento y sometiendo a reflujo, preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente, generalmente durante 0.1 horas a 5 días, en un solvente inerte a la reacción en presencia de un agente reductor. Ejemplos del solvente usado en la presente no están particularmente limitados, pero incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, y similares, éteres tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, y una mezcla de los mismos. Ejemplos del agente reductor incluyen cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, y similares. Es preferible en algunos casos realizar la reacción en presencia de un agente deshidratante tal como tamices moleculares, y similares o un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, un complejo de isopropóxido de titanio(IV), y similares. Además, la reacción puede realizarse en un solvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo, y similares, en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y similares, utilizando un catalizador de reducción (por ejemplo, paladio en carbono, níquel de Raney, y similares), en vez del tratamiento con el agente reductor. En este caso, es preferible realizar la reacción bajo una atmósfera de hidrógeno a partir de presión normal a 50 atmósferas bajo una condición de temperatura que va de enfriamiento a calentamiento.

Un compuesto de fórmula general (lllh) puede obtenerse utilizando el compuesto de fórmula general (10) y un éster halogenocarboxílico adecuado y haciéndolos reaccionar en presencia de una base.

El compuesto de fórmula general (lili) puede obtenerse utilizando el método descrito en la Síntesis de Materia Prima 4 anterior y realizando la reducción de un grupo carbonilo del compuesto de fórmula general (lllh).

Referencias "Comprehensive Organic Functional Group Transformations M" escrita por A. R. Katritzky and R. J. K. Taylor, vol. 2, Elsevier Pergamon, 2005; "Courses in Experimental Chemistry (5a Ed.)", editada por The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen).

Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse y purificarse como sus compuestos libres, sales, hidratos, solvatos, o sustancias cristalinas polimórficas de los mismos. Las sales del compuesto de fórmula (I) pueden prepararse realizando el tratamiento de una reacción formadora de sal convencional.

El aislamiento y purificación se realizan empleando operaciones científicas ordinarias tal como extracción, cristalización fraccionaria, varios tipos de cromatografía fraccionaria, y similares.

Varios isómeros pueden prepararse seleccionando un compuesto de inicio apropiado o separarse utilizando la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden obtenerse por medio de un método general para diseñar la resolución óptica de productos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccionaria para inducir sales de diastereómero con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía que utiliza una columna quiral o similares, y otros), y además, los isómeros pueden también prepararse a partir de una materia prima ópticamente activa apropiada.

La actividad farmacológica del compuesto de fórmula (I) se confirmó mediante las pruebas mostradas a continuación.

Ejemplo de Prueba 1 Evaluación de la Actividad del agonista del receptor 5-HT2c La actividad del agonista del compuesto de fórmula (I) en el receptor 5-HT2c se confirmó mediante el método mostrado a continuación.

La actividad del agonista del receptor 5-HT2c humano se evaluó midiendo el incremento de la concentración de calcio intracelular dependiente del ligando. Se utilizaron células CHO que expresan establemente un receptor 5-HT2c humano. Las células que expresan el receptor se prepararon transfectando los genes del receptor 5-HT2C humano (Números de Acceso: AF498983 (5-HT2C)) en células CHO (cepa deficiente de ácido dihidrofólico, DS Pharma Biomedical Co., Ltd.)) que utiliza un vector pEF-BOS (Nucleic Acids Research, vol. 18, No. 17). Después de la transcripción, el 5-HT2c se conoce por someterse a la edición de ARN para causar diferencias en tres clases de aminoácidos, dando por resultado catorce isoformas de receptor. Entre ellas, se utilizaron células que expresan estable un tipo INI del receptor 5-HT2c el cual no se ha sometido a la edición. Las células usadas para evaluación se cultivaron en 10% de un medio que contiene suero bovino fetal (FBS, por sus siglas en inglés) (nombre comercial: a-MEM, Invitrogen) a 37°C y 5% de dióxido de carbono. En el día antes de la evaluación, se suspendieron las células en un medio libre de suero (nombre comercial: CD-CHO, Invitrogen) que contiene 8 mM de L-glutamina (nombre comercial: L-glutamina 200 mM, Invitrogen, agregada al medio en una concentración final de 8 mM) y distribuido en una placa recubierta con poli-D-lisina de 96 pozos (nombre comercial: Biocoat PDL96W Black/Clear, Japan Becton, Dickinson and Company)) a 4x104 células/pozo y cultivado a 37°C y 5% de dióxido de carbono durante la noche. Una solución que incluye una solución de lavado (mezcla de Solución de Sal Balanceado de Hank (HBSS, por sus siglas en inglés)-hidróxido de sodio (NaOH, por sus siglas en inglés), 20 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinil]etansulfónico (HEPES, por sus siglas en inglés)-hidróxido de sodio (NaOH, por sus siglas en inglés), 2.5 mM de probenecid, y 0.1% de albúminas de suero bovino (BSA, por sus siglas en inglés)), y 4 µ? de un reactivo fluorescente (nombre comercial: Fluo4-AM, Dojindo Co., Ltd.) se utilizó como amortiguador de carga y el medio de la placa de 96 pozos la cual se ha cultivado durante la noche se sustituyó por un amortiguador de carga. Después de dejar en reposo (con protección contra luz) a temperatura ambiente durante 3 horas, se lavaron las células con un lavador de placa (nombre comercial: ELx405, BioTek Instruments, Inc.) en la cual se ha establecido una solución de lavado. Las placas de las células lavadas se establecieron en un sistema para medir una concentración de calcio (Ca, por sus siglas en inglés) en una célula (nombre comercial: FLIPR, Molecular Devices, Inc.). En este dispositivo, un compuesto de prueba que se había disuelto en sulfóxido de dimetilo y diluido en la solución de lavaba en una concentración predeterminada se agregado y estableció para medir un cambio en las concentraciones de Ca en una célula. La diferencia entre un valor máximo y un valor mínimo en el cambio de la concentración intracelular de Ca se determinó y mantuvo como los datos de medida.

Tomando la reacción máxima del 5-HT (acción de agonista con adición de 5-HT 10 µ?) como 100% y la reacción de un solvente solamente como 0%, eficacia (Emax (%)) de la presente invención el compuesto a la reacción máxima del 5-HT se obtuvo y la potencia (EC50 (nM)) se calculó con un método de regresión logístico, como la actividad de agonista.

Los resultados de varios compuestos se muestran en la Tabla 1. En la Tabla, Ex representa Compuesto de Ejemplo No. a continuación.

[Tabla 1] Ejemplo de Prueba 2 Medida de Electromiografía de Esfinge Uretral Externa La acción activante del compuesto de fórmula (I) en la electromiografía de esfinge uretral se confirmó con el método mostrado a continuación.

Los cobayos hembra Hartley con un peso corporal de 250 a 350 g se anestesiaron con uretano (Sigma). Los cobayos se fijaron en una posición supina y los catéteres (PE-50; Clay Adams) para administración de los compuestos de prueba se insertaron en la vena yugular. Además, unos catéteres (PE-160; Clay Adams), para una infusión de solución salina fisiológica en la vejiga y la medida de la presión intravesical, se insertaron a través de una incisión en la bóveda de la vejiga. Además, para medir la electromiografía de la esfinge uretral externa, dos electrodos se insertaron en ambos lados izquierdos y derechos de la abertura uretral a la esfinge uretral. Los electrodos para medir los voltajes base se colocaron debajo de la piel de la parte trasera. El catéter de vejiga se ramificado sobre una llave de paso de tres vías, y una se conectó con una jeringa de 50 mi (Terumo) fijada con una bomba de infusión (Terumo). La otra se conectó con un transductor de presión (DX-100; Nihon Kohden Corporation) para transferir la señal del transductor a través de un amplificador (AP-630G; Nihon Kohden Corporation) y un sistema de adquisición de datos (PowerLab; AD Instruments) a una computadora y registraron en un disco duro. Los electrodos para la medida de electromiografía se conectaron con una unidad de control (JB-101J; Nihon Kohden Corporation) para transferir la señal a través de un amplificador (AP-651J; Nihon Kohden Corporation) y un sistema de adquisición de datos (PowerLab; AD Instruments) a una computadora y registraron en un disco duro. Además, los datos se analizaron en la computadora utilizando un software (Carta; AD Instruments). La solución salina fisiológica se inyectó continuamente en la vejiga utilizando una bomba de infusión a una relación de 18 ml/hora y se confirmó que los reflejos de micción se indujeron estables. La actividad de electromiografía se analizó tomando la amplitud potencial menor como un estándar durante el período de estabilización y utilizando la frecuencia de disparo sobre la amplitud estándar como un indicador. A intervalos entre los micciones respectivas (fase de relleno de orina), se analizó la actividad de la electromiografía de esfinge uretral y calculó su valor promedio. Después del período de estabilización, el solvente y el compuesto de prueba se administraron en una dosis incrementada en un intervalo de 40 minutos a través del catéter colocado en la vena yugular. La actividad de electromiografía de esfinge uretral después de la administración del solvente se tomó como 100% y la actividad de electromiografía de esfinge uretral después de la administración del compuesto de prueba se denotó como un porcentaje (%) de la actividad de electromiografía después de la administración del solvente.

Como resultado, los compuestos del Ejemplo 81, Ejemplo 59, Ejemplo 88, Ejemplo 104, Ejemplo 106, Ejemplo 141, Ejemplo 38, Ejemplo 135, Ejemplo 215, Ejemplo 243, Ejemplo 265, Ejemplo 287, Ejemplo 258, Ejemplo 263, Ejemplo 267, Ejemplo 268, Ejemplo 276, Ejemplo 277, Ejemplo 283, Ejemplo 288, Ejemplo 290, Ejemplo 291, Ejemplo 292, Ejemplo 297, Ejemplo 299, Ejemplo 313, y Ejemplo 315 como se muestra más adelante mostraron una actividad de electromiografía de esfinge uretral externa de 200% o más con la administración intravenosa a 3 mg/kg.

Como resultado de cada prueba anterior, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene una actividad del agonista del receptor 5-HT2c> y el compuesto de fórmula (I) puede utilizarse para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT2c> particularmente incontinencia tal como incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria mixta, y similares, disfunción sexual tal como síndrome de disfunción eréctil y similares, obesidad, y similares como un farmacéutico.

De acuerdo con los resultados obtenidos por las pruebas anteriores, se considera que el compuesto tiene una actividad del agonista del receptor 5-HT2c y tiene así sustancialmente el mismo o un valor de actividad mayor que Lorcaserin bajo desarrollo como un fármaco anti-obesidad (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics vol. 325, No. 2 p. 577-587 (2008)).

Una composición farmacéutica que contiene una o dos o más clases del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo como un ingrediente activo puede prepararse utilizando excipientes que se utilizan generalmente en la técnica, es decir, excipientes para la preparación farmacéutica, portadores para la preparación farmacéutica, y similares de acuerdo con los métodos usados generalmente.

La administración puede lograrse mediante la administración oral vía tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, y similares, o inyecciones de administración parenteral, tal como inyecciones intramusculares, intraarticulares o intravenosas, y similares, supositorios, soluciones oftálmicas, ungüentos para ojos, preparaciones líquidas transdérmicas, ungüentos, parches transdérmicos, preparaciones líquidas transmucosales, parches transmucosales, inhalaciones, y similares.

La composición sólida para administración oral se utiliza en la forma de tabletas, polvos, gránulos, o similares. En tal composición sólida, uno o más ingredientes activos se mezclan con por lo menos un excipiente inactivo. De acuerdo con un método general, la composición puede contener aditivos inactivos, tal como lubricantes, agentes desintegrantes, agentes estabilizantes, y agentes asistentes de solubilización. En caso de ser necesario, las tabletas o pildoras pueden recubrirse con azúcar o una película de una sustancia de recubrimiento gástrica o entérica.

La composición líquida para administración oral contiene emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmacéuticamente aceptables, o similares, y también contiene diluyentes inertes generalmente usados, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición líquida puede también contener agentes auxiliares, tal como un agente asistente de solubilización, un agente humectante, y un agente de suspensión, así como edulcorantes, sabores, aromáticos, y antisépticos.

Las inyecciones para administración parenteral contienen soluciones, suspensiones, o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Ejemplos del solvente acuoso incluyen agua destilada para uso de inyección y solución salina fisiológica. Ejemplos del solvente no acuoso incluyen alcoholes tal como etanol. Tal composición puede contener además un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente de dispersión, un agente estabilizador, y un a agente asistente de solubilización. Éstos son esterilizados mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, mezcla de un germicida, o irradiación. Además, pueden también prepararse en la forma de composiciones sólidas estériles y disolverse o suspenderse en agua estéril o un solvente estéril para inyectar antes de su uso.

Ejemplos de la formulación para uso externo incluyen ungüentos, yesos, cremas, jaleas, parches, aerosoles, lociones, gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, y similares. El fármaco contiene bases de ungüento, bases de loción, preparaciones líquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones generalmente usadas, o similares.

Los agentes transmucosal tal como inhaladores, agentes transnasales, y similares se utilizan en la forma de sólidos, líquidos, o semisólidos y pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos convencionales. Por ejemplo, los excipientes conocidos, y además, ajustadores de pH, antisépticos, tensioactivos, lubricantes, agentes estabilizadores, espesantes, o similares pueden también agregarse cuando sea apropiado. Para administración, los dispositivos adecuados para inhalación o insuflación pueden utilizarse. Por ejemplo, utilizando dispositivos y rociadores conocidos tal como un inhalador de dosis medida, el compuesto puede administrarse independiente o en la forma de polvos de mezcla prescritos. Además, el compuesto combinado con portadores farmacéuticamente aceptables puede también administrarse en la forma de soluciones o suspensiones. Los inhaladores de polvo seco y similares pueden ser dispositivos para administraciones sencillas o múltiples, y los polvos secos o cápsulas que contienen polvos pueden también utilizarse. Aún además, los dispositivos pueden estar en la forma de espray en aerosol a presión o similares que utilizan los agentes de eyección adecuados, por ejemplo, clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, o un gas adecuado tal como dióxido de carbono y similares.

Generalmente, en el caso de administración oral, la dosis diaria es adecuadamente de 0.001 a 100 mg/kg en peso corporal, preferiblemente de 0.1 a 30 mg/kg, y más preferiblemente de 0.1 a 10 mg/kg, y esta se administra en una porción o dividiéndola en 2 a 4 porciones. En el caso de administración intravenosa, la dosis diaria es adecuadamente de aproximadamente 0.0001 a 10 mg/kg en peso corporal, y esta se administra una vez al día o dos o más veces un día. Además, un agente transmucosal se administra en una dosis de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg en peso corporal, y esta se administra una vez al día o dos o más veces un día. La dosis es decidida apropiadamente en respuesta a un caso individual tomando los síntomas, la edad, el género, y similares en consideración.

Aunque varía dependiendo de las rutas de administración, las formas de dosificación, los sitios de administración, o los tipos de excipientes y aditivos, la composición farmacéutica de la presente invención contiene 0.01 a 100% en peso, y en una cierta modalidad, 0.01 a 50% en peso de una o más clases del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, que es un ingrediente activo.

El compuesto de fórmula (I) puede utilizarse en combinación con varios agentes para tratar o prevenir las enfermedades, en las cuales el compuesto de fórmula (I) se considera efectivo, como se describe anteriormente. La preparación combinada puede administrarse simultánea o separada y continuamente, o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones a coadministrarse pueden prepararse individualmente o pueden ser una composición farmacéutica incluyendo varios agentes para tratar o prevenir las enfermedades, en las cuales el compuesto de fórmula (I) se considera efectivo, como se describe anteriormente, y el compuesto de fórmula (I).

Ejemplos Posteriormente, los métodos de preparación para el compuesto de fórmula (I) y los compuestos de inicio de los mismos serán descritos más detalladamente con referencia a los Ejemplos. La presente invención no se limita a los compuestos descritos en los Ejemplos descritos más adelante. Además, los procesos de producción para los compuestos de inicio serán descritos en los Ejemplos de Preparación. Los métodos de preparación para el compuesto de fórmula (I) no se limitan a los métodos de preparación de los Ejemplos específicos como a continuación, pero el compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante cualquier combinación de los métodos de preparación o los métodos que son evidentes a un experto en la técnica.

Además, las siguientes abreviaturas pueden utilizarse en algunos casos en los Ejemplos de Preparación, Ejemplos, y Tablas a continuación.

PEx: Ejemplo de Preparación No., Ex: Ejemplo No., PSyn: Ejemplo de preparación No. preparado mediante el mismo método, Syn: Ejemplo No. preparado mediante el mismo método, No: compuesto No., Str: Fórmula estructural, Dat: Datos fisicoquímicos, El: valores de m/z en la espectroscopia de masa (Ionización El, que representa (M)+ a menos que se especifique lo contrario), ESI + : valores de m/z en espectroscopia de masa (Ionización ESI, que representa (M + H)+ a menos que se especifique lo contrario), ESI-: valores de m/z en espectroscopia de masa (Ionización ESI, que representa (M-H)" a menos que se especifique lo contrario), FAB+: valores de m/z en espectroscopia de masa (Ionización FAB, que representa (M + H)+ a menos que se especifique lo contrario), FAB-: valores de m/z en espectroscopia de masa (Ionización FAB, que representa (M-H)' a menos que se especifique lo contrario), APCI + : valores de m/z en espectroscopia de masa (Ionización APCI, que representa (M + H) + a menos que se especifique lo contrario), RMN: d (ppm) en 1H RMN en DMSO-d6, RMN-A: d (ppm) en H RMN en DMSO-d6 (con la adición de ácido trifluoracético), RMN-C: d (ppm) en 1H RMN en CDCI3, s: singlete (espectro), d: doblete (espectro), t: triplete (espectro), q: cuarteto (espectro), Br: línea amplia (espectro) (por ejemplo: br-s), mp: punto de fusión (°C).

Me: metilo, Et: etilo, nPr: propilo normal, iPr: isopropilo, nBu: butilo normal, ¡Bu: isobutilo, t-Bu: tere-butilo, cPr: ciclopropilo, cBu: ciclobutilo, cPen: ciclopentilo, cHex: ciclohexilo, Bz: bencilo, Boc: t-butoxicarbonilo, MeOH: metanol, EtOH: etanol, EtOAc: acetato de etilo, HEX: n-hexano, DMF: N,N-dimetilformamida, TFA: ácido trifluoroacético, THF: tetrahidrofurano, DPPA: difenilfosforilazida, HOBt: 1-hidroxibenzotriazol.

HCI en la fórmula estructural indica que el compuesto de Ejemplo está aislado como un clorhidrato. Además, un caso donde la fórmula estructural del ácido fumárico se describe junta en la fórmula estructural indica que el compuesto de Ejemplo está aislado como fumarato. También, un caso donde la fórmula estructural del ácido oxálico se describe junta en la fórmula estructural indica que el compuesto de Ejemplo está aislado como oxalato. Además, un caso donde la fórmula estructural del ácido succínico se describe junta en la fórmula estructural indica que el compuesto de Ejemplo está aislado como succcinato.

Además, en el caso donde un número se prefija a HCI, el número se entiende una relación molar del compuesto a ácido clorhídrico. Por ejemplo, 2HCI representa diclorhidrato. Además, en los Compuestos de Ejemplo en los cuales la fórmula estructural del ácido fumárico se describe junta en la fórmula estructural, "M" descrito bajo el Ejemplo No. indica que el Compuesto de Ejemplo está aislado como monofumarato, "H" descrito tal que indica que el Compuesto de Ejemplo está aislado como hemifumarato, y "S" descrito tal que indica que el Compuesto de Ejemplo está aislado como sesquifumarato. También, "T" del Ejemplo 267 indica que el compuesto está aislado como 0.75 de fumarato. Además, la descripción de estos "M", "H", y "S" tiene el mismo significado en el Compuesto de Ejemplo en el cual la fórmula estructural del ácido oxálico se describe junta en la fórmula estructural y el Compuesto de Ejemplo en los cuales donde la fórmula estructural del ácido succínico se describe junta en la fórmula estructural.

Además, en ara de conveniencia, un mol/1 de concentración se expresa como M. Por ejemplo, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M se entiende una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l.

Ejemplo de Preparación 1 A una solución de 27.11 g de 3-cloro-o-xileno en 300 mi de tetracloruro de carbono se agregaron 75 g de N-bromosuccinimida y 0.81 g de azaisobutironitrilo, seguido por calentamiento y reflujo durante 2 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua y carbonato de hidrógeno saturado sódico, se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 63.297 g de 1,2-bis(bromometil)-3-clorobenceno como una sustancia oleosa de color naranja rojiza.

Ejemplo de Preparación 2 Se agregó a una solución de 9.5 g de cianuro de sodio en 120 mi de agua una solución de 57.533 g de 1 ,2-bis(bromometil)-3-clorobenceno En 120 mi de EtOH, seguido por calentamiento y reflujo durante 30 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en hielo, seguido por agitación, y recolectó el sólido precipitado mediante filtración para obtener 32.941 g de 2,2'-(3-cloro-1 ,2- fenileno)diacetonitrilo como un sólido de color marrón amarillento. Ejemplo de Preparación 3 Se agregaron a una suspensión de 32.94 g de 2,2'-(3-cloro-1 ,2-fenileno)diacetonitrilo en 100 mi de ácido acético gota a gota 100 mi de 33% de una solución de bromuro de hidrógeno-ácido acético durante 1.5 horas mientras se mantenía la temperatura interior a 20°C o menor. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se agregaron a la mezcla de reacción dietiléter y acetona. La sustancia sólida de color marrón oscuro similar a caramelo resultante y la suspensión se separaron, se concentró la suspensión bajo presión reducida, y se pulverizó la sustancia similar a caramelo en acetona para obtener una suspensión. El residuo concentrado y la suspensión de acetona se combinaron y concentraron bajo presión reducida, y agregó al residuo EtOAc, seguido por agitación. Se recolectó el sólido mediante filtración. Se suspendió el sólido resultante en 400 mi de agua que se había calentado a 80°C, y agregaron 31.2 g de acetato de sodio al mismo, seguido por agitación a 90°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se recolectó el sólido mediante filtración para obtener 22.506 g de 6-cloro-1 H-3-benzazepina-2,4(3H,5H)-diona como un sólido de color marrón.

Ejemplo de Preparación 4 Se agregaron a una solución de 22.5 g de 6 cloro-1H-3-benzazepina-2,4 (3H ,5H)-diona en 200 mi de THF gota a gota 38 mi de un complejo de azufre de borano-dimetilo 10 M a 0°C durante 20 minutos, seguido por agitación durante 2.5 horas. Se calentó la mezcla de reacción y sometió a reflujo, y además se agitó. Se agregó a la mezcla de reacción gota a gota 30 mi de MeOH bajo enfriamiento con hielo, siguió por agitación, y después se agregaron 30 mi de ácido clorhídrico 4 M gota a gota a la misma, seguido por calentamiento y reflujo durante 1 hora después de la generación de burbujas se asentó sustancialmente. Se alcalizó la mezcla por la adición de amoníaco acuoso y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguida por la extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró. Se concentró el líquido filtrado bajo presión reducida, se disolvió el residuo en EtOH, y agregó carbono activado al mismo, seguido por calentamiento y sometió a reflujo, y después se filtró en gel de sílice de amino, y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se agregaron a una solución de g 18.7 del residuo resultante en 180 mi de diclorometano 17 mi de piridina, seguido por enfriamiento con hielo, y se agregaron 13 mi de clorocarbonato de etilo gota a gota a la misma, seguido por agitación durante 1.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, se diluyó el residuo con EtOAc, después lavó con ácido clorhídrico 1 M y agua, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 9.653 g de 6-cloro-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo como una sustancia oleosa de color marrón rojizo.

Ejemplo de Preparación 5 Una solución de 11.86 g de 6-cloro-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo en 30 mi de cloroformo se enfrió con hielo, y mientras se mantiene la temperatura interior a 10°C o menor, se agregaron 60 mi de ácido clorhídrico concentrado a la misma. Después, se agregaron 32 mi de ácido nítrico concentrado gota a gota a la misma, seguido por agitación durante 30 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en hielo, seguido por extracción con cloroformo, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 6.442 g de 6-cloro-7-nitro-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo como una sustancia viscosa de color naranja rojizo y 5.201 g de 6-cloro-9-nitro-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo como un sólido de color amarillo pálido.

Ejemplo de Preparación 6 Se agregó a 6.431 g de 6-cloro-7-nitro-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo 120 mi de EtOH, seguido por agitación a 60°C para disolución, y se agregaron 12.15 g de hierro reducido y 60 mi de ácido clorhídrico 1 M a la misma, seguido por calentamiento y reflujo durante 1 hora. Se alcalinizó la mezcla de reacción mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y después se filtró a través de celite, y después se evaporó el solvente orgánico bajo presión reducida. Se extrajo el residuo con cloroformo, secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró, y se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 5.743 g de 7-amino-6-cloro-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo como una sustancia viscosa de color naranja rojizo.

Ejemplo de Preparación 7 Se agregó a una solución de 5.74 g de 7-amino-6-cloro-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo en 100 mi de diclorometano en porciones 3.9 g de N-bromosuccinimida bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 40 minutos. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 5.769 g de 7-amino-8-bromo-6-cloro-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo como un sólido de color marrón.

Ejemplo de Preparación 8 Se agregaron a una solución de 4.37 g de 7-amino-8-bromo-6-cloro-1 ,2,4,5-tetra idro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo en 40 mi de DMF 2.1 mi de acrilato de etilo, 230 mg de tris-o-tolilfosfina, 85 mg de acetato de paladio(ll), y 3.6 mi de trietilamina, seguido por agitación a 120°C durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, lavó con agua y salmuera saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se agitó el sólido de color amarillo resultante y lavó en diisopropiléter para obtener 3.125 g de 7-amino-6-cloro-8-[(1 E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo como un sólido de color amarillo pálido.

Ejemplo de Preparación 9 Se agregó a una solución de 2.12 g de 7-amino-6-cloro-8-[(1 E)-3-etoxi-3-oxoprop-1 -en-1-il]-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo en 20 mi de cloroformo y 20 mi de MeOH, 65 mg de óxido de platino(IV), seguido por agitación durante 20 horas a 1 atmósfera bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 2.256 g de 11-cloro-2-oxo-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azep¡no[4,5-g]qu ¡noli na-8-carboxilato de etilo como un sólido de color blanco lechoso.

Ejemplo de Preparación 10 Se agregaron a una suspensión de 1.403 g de 11-cloro-1,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-2H-azepino[4,5-g]quinolin-2-ona en 15 mi de dioxano 12 mi de trietilamina y 1.5 g de dicarbonato de di-t-butilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 1.779 g de 11- cloro-2-oxo-1,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo como un sólido de color blanco lechoso.

Ejemplo de Preparación 11 Se agregó a una solución de 1.772 g de 11 -cloro-2-???-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinol¡na-8-carboxilato de t-butilo en 10 mi de THF 10.1 mi de una solución 1 M de un complejo de borano-THF en THF bajo enfriamiento con hielo, seguido de elevación de la temperatura ambiente y agitación durante 3 horas. Se agregaron a la mezcla de reacción gota a gota 10 mi de EtOH, y posteriormente se agregaron 10 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M gota a gota a la misma, seguido por agitación. Se diluyó la solución mezclada con agua, seguido por extracción con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 2.0707 g de 11-cloro-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo como una sustancia viscosa incolora.

Ejemplo de Preparación 12 Se agregaron a una solución de 205 mg de 11-cloro-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepin o[4,5-g]qu i noli na-8-carboxilato de t-butilo en 3 mi de acetonitrilo 0.077 mi de 36% de formalina, 58 mg de cianoborohidruro de sodio, y 0.5 mi de ácido acético, seguido por agitación a temperatura ambiente. Se agregó a la mezcla de reacción agua, seguido por extracción con EtOAc, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 96 mg de 11-cloro-1 -metil-1 ,2,3,4,6,7,9,1 O-octah id ro-8H-azepino[4, 5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo como una sustancia viscosa de color naranja.

Ejemplo de Preparación 13 Se agregó a una solución de 193 mg de 11-cloro-1,2,3,4,6,7,9,1 O-octah id ro-8H-azepino[4 ,5-g]qu i noli na-8-carboxilato de t-butilo en 2 mi de tolueno 0.121 mi de cloruro isobutirico, seguido por agitación a 60°C. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 80 mg de 1 -acetil-11 -cloro-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo como un sólido incoloro.

Ejemplo de Preparación 14 Se agregaron a una solución de 1.75 g de 2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina en 20 mi de diclorometano 2.884 mi de piridina. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y se agregaron 1.705 mi de cloroformiato de etilo los cuales se habían disuelto en 5 mi de diclorometano gota a gota a la misma, seguido por agitación durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 2.15 g de 1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo como una sustancia aceitosa de color amarillo pálido.

Ejemplo de Preparación 15 Se disolvieron 287 mg de 2-oxo-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de etilo en 5 mi de DMF, y agregaron 65 mg de 60% de hidruro de sodio a los mismos en un baño de hielo, seguido por agitación durante 1 hora. Se agregaron 0.3 mi de yoduro de metilo a los mismos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico a los mismos, seguido por extracción con cloroformo. Se concentró el solvente bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 94 mg de 1 -metil-2-???-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepino[4,5-g]qu i noli na-8-carboxilato de etilo como un sólido incoloro.

Ejemplo de Preparación 16 Se agregaron a 5 g de 2-oxo-1 ,2,3,4,6,7,9, 10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de etilo 40 mi de etilenglicol y 28 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 M, seguido por agitación a 150°C. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió con hielo, después acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado, y agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y después alcalinizó el residuo mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido por extracción con cloroformo. Se concentró el solvente bajo presión reducida y después el residuo de color marrón oscuro resultante se disolvió en diclorometano, seguido por la adición de 4 g de dicarbonato de di-t-butilo y 3.5 mi de trietilamina. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche y concentró bajo presión reducida, y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: cloroformo-MeOH) para obtener 3.39 g de 2-oxo-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]qu¡nol¡na-8-carboxilato de t-butilo.

Ejemplo de Preparación 17 Se agregaron a una solución de 250 mg de 1,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo en 2.5 mi de dicloroetano 0.175 mi de cloruro de isobutirilo y 0.4 mi de trietilamina, seguido por la elevación de la temperatura a 60°C y agitación durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y lavó con 1 M ácido clorhídrico, agua, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 , y salmuera saturada, y concentró el solvente. Se agregaron al residuo resultante 2 mi de THF y agregaron 3.5 mi de una solución M de un complejo de borano-THF en THF al mismo en un baño de hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y agregó EtOH a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 213 mg de 1 -isobutil-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo.

Ejemplo de Preparación 18 Se agregaron a una solución de 460 mg de 11-bromo-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepino[4,5-g]qu i noli na-8-carboxilato de t-butilo en 9 mi de dioxano 1.6 mi de a solución acuosa de carbonato de potasio 2 bajo una atmósfera de argón, y posteriormente 449 mg de trimetilboroxina y 70 mg de paladio de tetrakistrifenilfosfina, seguido por agitación a 90°C durante 13 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, filtró, y después concentró bajo presión reducida, se diluyó el residuo resultante con EtOAc, y lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 380 mg de 11-metil-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepin o[4,5-g]qu i noli na-8-carboxilato de t-butilo.

Ejemplo de Preparación 19 Se agregaron a una solución de 670 mg de 11 -isopropenil-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepino[4,5-g]qu i noli na-8-carboxilato de t-butilo en 10 mi de MeOH 200 mg de paladio en carbono, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3.5 horas a presión normal bajo una atmósfera de hidrógeno. Además, después de agitar durante la noche a 4.5 atmósferas bajo una atmósfera de hidrógeno, se filtró la mezcla de reacción a través de celite, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 512 mg de 11 -isopropil-1 ,2,3,4,6,7,9, 10-octah id ro-8H-azepino[4, 5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo.

Ejemplo de Preparación 20 Se agregó a una solución de 140 mg de 11-etil-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepino[4,5-g]qu i noli na-8-carboxilato de t-butilo en 1.86 mi de acetonitrilo 0.12 mi de glicidilmetiléter, seguido por sustitución con argón. En un baño de hielo, se agregaron 9 mg de trifluorometansulfonato de iterbio(lll) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, después de elevar la temperatura a 50°C, y agitación durante la noche. Se agregaron a la mezcla de reacción EtOAc y bicarbonato acuoso de sodio, y lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 147 mg de 11 -etil-1 -(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepino[4,5-g]qu i noli na-8-carboxilato de t-butilo.

Ejemplo de Preparación 21 Se agregaron a una solución de 215 mg de 7-hidrox¡-8-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de t-butilo en 4 mi de DMF 98 mg de carbonato de potasio y 0.062 mi de bromoacetato de metilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agua, seguido por extracción con EtOAc dos veces. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera saturada tres veces, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después filtró, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó a una solución de 259 mg del residuo resultante en 7 mi de EtOH 1.2 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido por agitación a 50°C durante la noche. Además, se agregaron 1.2 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M a la misma bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con cloroformo dos veces, y secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregaron a una solución de 239 mg del residuo resultante en 4 mi de DMF 120 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 84 mg de HOBt a temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la misma, seguido por extracción con EtOAc dos veces. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después filtró, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 153 mg de 3-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo como un sólido de color blanco.

Ejemplo de Preparación 22 Se agregaron a una solución de 828 mg de 7-hidroxi-6-metil-8-n itro-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de t-butilo en 25 mi de DMF 0.268 mi de bromoacetato de metilo y 390 mg de carbonato de potasio, seguido por agitación a 55°C durante 13 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y agregó agua, seguido por extracción con EtOAc dos veces. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera saturada, secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después filtró, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 1.076 g de 7-(2-metoxi-2-oxoetoxi)-6-metil-8-? itro- ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de t-butilo como un sólido de color blanco amarillento.

Ejemplo de Preparación 23 Se agregó a una mezcla de 967 mg de 7-(2-metox¡-2-oxoetoxi)-6-metil-8-nitro-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de t-butilo en 25 mi de EtOH 97 mg de 10% de paladio en carbono bajo una atmósfera de argón, seguido por agitación durante 2 horas a presión normal bajo una atmósfera de hidrógeno. Se agregaron a la mezcla de reacción 200 mi de THF, después se eliminó el catalizador utilizando celite, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 629 mg de 11-metil-3-oxo-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo como un sólido de color blanco.

Ejemplo de Preparación 24 Se agregaron a una solución de 120 mg de 2-metil-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina-8(2H)-carboxilato de t-but¡lo en 4 mi de DMF 0.026 mi de yoduro de metilo y 104 mg de carbonato de potasio a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 13 horas. Se agregaron a la mezcla de reacción 0.012 mi de yoduro de metilo y 26 mg de carbonato de potasio, seguido por agitación durante 3 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agua, seguido por extracción con EtOAc dos veces. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después filtró, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 55 mg de 2,4-d i metí 1-3,4, 6, 7, 9, 10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo como un sólido de color marrón.

Ejemplo de Preparación 25 Se agregaron a una solución de 120 mg de 2-metil- 3,4,6,7,9, 10-hexa idro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo en 4 mi de DMF 0.113 mi de yoduro de isopropilo y 0.197 mi de diisopropiletilamina, seguido por agitación a 100°C durante 6.5 horas. Además, se agregaron a la mezcla de reacción 0.113 mi de yoduro de isopropilo y 0.197 mi de diisopropiletilamina, seguido por agitación a 100°C durante 4 horas. Además, se agregaron a la mezcla de reacción 0.226 mi de yoduro de isopropilo y 0.394 mi de diisopropiletilamina, seguido por agitación a 100°C durante 19 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y agregó agua, seguido por extracción con EtOAc dos veces. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera saturada, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después filtró, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 90 mg de 4-¡sopropil-2-metil-3,4,6,7,9, 10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo como un sólido de color marrón pálido.

Ejemplo de Preparación 26 Se agregaron a una solución de 130 mg de 3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2 ,3-h][3]benzazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo en 4 mi de diclorometano 0.036 mi de cloruro de metansulfonilo y 0.089 mi de diisopropiletilamina bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron a la mezcla de reacción 0.036 mi de cloruro de metansulfonilo y 0.089 mi de diisopropiletilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 9 horas adicionales. Se agregó a la mezcla de reacción agua, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después filtró, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 152 mg de 4-(metilsulfonil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo como un sólido incoloro.

Ejemplo de Preparación 27 Se agregó a una mezcla de 5 g de borohidruro de sodio y 30 mi de THF anhidro una solución de 10.27 g de ácido 2-metil-3-nitrofenilacetic en 60 mi de THF anhidro bajo enfriamiento con hielo, y después se agregó una solución de 35 mi de ácido metansulfónico en 10 mi de THF anhidro gota a gota a la misma. Se calentó la mezcla de reacción a 70°C y después agitó durante 30 minutos, y 80 mi de ácido clorhídrico 3 M después se agregaron a la misma bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación. Se extrajo el líquido mezclado con cloroformo, y secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 9.701 g de una sustancia viscosa de color naranja. Se agregaron a una solución de 9.53 g de la sustancia resultante en 100 mi de diclorometano gota a gota 22 mi de diisopropiletilamina y 4.75 mi de clorometilmetiléter bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 24 horas. Se agregaron 10 mi de clorometilmetiléter a la misma, seguido por agitación durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 11.26 g de una sustancia oleosa de color amarillo. Se agregaron a una solución de 11.26 g de la sustancia resultante en 200 mi de EtOH 340 mg de dióxido de platino(IV), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno de 4 atmósferas. Se eliminó la mezcla de reacción utilizando celite y concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 9.21 g de una sustancia viscosa de color naranja. Se agregaron a una solución del residuo en 200 mi de diclorometano y 40 mi de MeOH 14.2 g de carbonato de calcio y 36.5 g de bencil-dicloroyodato de trimetilamonio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. Se eliminaron los materiales insolubles mediante filtración y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 15.93 g de 4,6-diiodo-3-[2-(metoximetoxi)etil]-2-metilanilina como una sustancia viscosa de color rojo oscuro.

Ejemplo de Preparación 28 Se agregó a un líquido mezclado de 400 mg de acetato de paladio(ll), 934 mg de trifenilfosfina, 9.91 g de' cloruro de tetrabutilamonio, y 7 g de acetato potasio en 150 mi de DMF una solución de 15.93 g de 4,6-diiodo-3-[2-(metoximetoxi)etil]-2-metilanilina en 150 mi de DMF, y agregaron 16 mi de acrilato de etilo a la misma, seguido por agitación a 80°C durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, lavó con agua y salmuera saturada, y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 12.11 g de un sólido de color amarillo. Se agregaron a una solución de 12.11 g de la sustancia resultante en 250 mi de EtOH y 250 mi de THF 701 mg de óxido de platino(IV), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno de 4 atmósferas. Se eliminó la mezcla de reacción utilizando celite y concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 11.39 g de 3-{7-[2-(metoximetoxi)etil]-6-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il}pronanoato etilo como un sólido de color blanco lechoso.

Ejemplo de Preparación 29 Se agregaron a una solución de 10.81 g de 3-{7-[2-(metoximetoxi)etil]-6-met i ?-2-???-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il}pronanoato etilo en 100 mi de EtOH y 100 mi de THF 100 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición de ácido clorhídrico y después concentró bajo presión reducida a un tercio de la cantidad de líquido, y extrajo el residuo con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se agregaron a una solución del residuo resultante en 300 mi de t-butanol 90 mi de trietilamina y 70 mi de DPPA, seguido por calentamiento y reflujo durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc), y después lavó el sólido resultante con HEX para obtener 8.006 g de (2-{7-[2-(metoxi me toxi)et i l]-8-met i ?-2-???-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il}etil)carbamato de t-butilo como un sólido de color blanco lechoso.

Ejemplo de Preparación 30 A una suspensión de 1.01 g de t-butilo (2-{7-[2-(metoximetoxi)et i l]-8-meti I-2-OXO-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il}etil)carbamate in 10 mi de THF se agregó 10 mi de 6 M ácido clorhídrico, seguido por agitación at 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se alcalinizó mediante la adición de hidróxido de sodio y después se agregaron 675 mg de dicarbonato de di-t-butilo a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con cloroformo, y secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 1.105 g de {2-[7-(2-hidroxietil)-6-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]etil}carbamato de t-butilo como una sustancia espumosa de color blanco.

Ejemplo de Preparación 31 Se agregaron a una solución de 1.793 g de {2-[7-(2-hidroxietil)-6-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]etil}carbamate t-butilo en 30 mi de THF 0.48 mi de cloruro de metansulfonilo y 15 mi de trietilamina bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos. Se agregaron a la mezcla de reacción en porciones 1.8 g de t-butóxido de potasio bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1.5 horas. Se agregó a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 1.06 g de 11-metil-2-oxo-1,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo como una sustancia de color blanco espumosa.

Ejemplo de Preparación 32 Se agregaron a una solución de 167 mg de 11 -metil-oxo-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepino[4,5-g]qu i noli na-8-carboxilato de t-butilo en 2 mi de diclorometano 0.221 mi de trietilamina y 0.062 mi de isocianato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregaron a la mezcla de reacción 3 mi de tolueno y 0.062 mi de ¡socianato de etilo, seguido por calentamiento a 60°C y agitación durante 15 horas. Después, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 200 mg de 1 -(etilcarbamoil)-l 1 -metil-1 ,2,3,4,6,7,9, 10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-but¡lo como una sustancia viscosa incolora.

Ejemplo de Preparación 33 Se agregaron a una solución de 201 mg de 11-metil-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo en 2 mi de piridina 0.1 mi de cloroformiato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 261 mg de 1 -etil 11 -met i 1-3,4, 6, 7, 9, 10-hexahidro-1 H-azepino[4,5-g]quinolina-1 ,8(2H)-dicarboxilato de 8-t-butilo como una sustancia viscosa incolora.

Ejemplo de Preparación 34 Se agregaron a una suspensión de 2 g de ácido 3-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)propión¡co en 40 mi de t-butanol 2.1 mi de DPPA y 2.6 mi de trietilamina, seguido por calentamiento y reflujo a 100°C durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: cloroformo- MeOH) para obtener 1.832 g de [2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-¡l)etil]carbamato de t-but¡lo como un sólido de color naranja.

Ejemplo de Preparación 35 Se agregaron a una solución mezclada de 770 mg de [2-(1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)etil]carbamato t-butilo en 15 mi de diclorometano y 3 mi de MeOH 420 mg de carbonato de calcio y 970 mg de dicloroyodato de benciltrimetilamonio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 595 mg de [2-(6-iodo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)etil]carbamato de t-butilo como una sustancia viscosa de color marrón rojizo.

Ejemplo de Preparación 36 Se agregaron a una solución de 595 mg de [2-(6-iodo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)etil]carbamato t-butilo en 3 mi de diclorometano 3 mi de agua y 376 mg de carbonato de hidrógeno sódico, y se agregó una solución de 0.273 mi de cloroformiato de bencilo en 3 mi de diclorometano gota a gota bajo enfriamiento con hielo mientras se agita, seguido por agitación durante 5 horas adicionales. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc, secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 877 mg de 7-{2-[(t-butoxicarbonoil)amino]etil}-6-iodo-3,4-dihidroquirolin-1 (2H)-carboxilato de bencilo como un sólido de color naranja rojizo.

Ejemplo de Preparación 37 Se agregaron a una solución de 793 mg de 7-{2-[(t-butoxicarbonoil)amino]etil}-6-iodo-3,4-dihidroquirolin-1(2H)-carboxilato de bencilo en 10 mi de THF gota a gota 1.8 mi de una solución 1M de bistrimetilsililamida de sodio en THF bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 5 minutos. Después, se agregaron 0.166 mi de bromuro de alilo a la misma, seguido por agitación durante 18 horas mientras se elevó lentamente la temperatura a temperatura ambiente. Se agregaron a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua, seguida por extracción con EtOAc, secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 788 mg de 7-{2-[allyl(t-butoxicarbonoil)amino]etil}-6-iodo-3,4-dihidroquirolin-1 (2H)-carboxilato de bencilo.

Ejemplo de Preparación 38 Se agregó a una mezcla de 403 mg de potasio acetato, 441 mg de bromuro de tetrabutilamonio, 9 mg de trifenilfosfina, y 4 mg de acetato de paladio(ll) una solución de 788 mg de 7-{2-[allyl(t-butoxicarbonoil)amino]etil}-6-iodo-3,4-dihidroquirolin-1 (2H)- carboxilato de bencilo en 25 mi de DMF, seguido por sustitución con argón y agitación a 80°C durante 4 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, lavó con agua y salmuera saturada, y concentró bajo presión reducida. Se agregaron a 25 mi de una solución del residuo resultante en MeOH 36 mg de óxido de platino(IV), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno de 4 atmósferas. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 570 mg de 6-metil-3,4,6,7,9, 10-hexahidro-1 H-azepino[4,5-g]quinolina-1 ,8(2H)-dicarboxilato de 1 -bencil-8-t-butilo como una sustancia espumosa de color naranja.

Ejemplo de Preparación 39 Se agregaron a un líquido mezclado de 9.3 g de cloruro de aluminio en 30 mi de diclorometano gota a gota 1.6 mi de cloruro de acetilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación. Después, se agregó una solución de 5 g de 7-metoxi-1 -metil-3-(trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina en 70 mi de diclorometano a la misma, seguido por agitación durante 13 horas mientras se elevó lentamente la temperatura a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y se agregaron 30 mi de ácido clorhídrico 1 M gota a gota a la misma, seguido por adición de agua y extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 5.137 g de 1 -[8-hidrox¡-5-metil-3-(trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina-7-il]etanona como un sólido de color marrón pálido.

Ejemplo de Preparación 40 Se agregó a una suspensión de 5.13 g de 1 -[8-hidrox¡-5-metil-3-(trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina-7-il]etanona en 50 mi de MeOH 50 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida a un medio de la cantidad, y agregaron al residuo 50 mi de dioxano y 4.27 g de dicarbonato de di-t-butilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición de 1 M ácido clorhídrico y extrajo con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución. HEX-EtOAc) para obtener 4.385 g de 8-acetil-7-hidroxi-1 -metil-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de t-butilo como una sustancia viscosa de color amarillo.

Ejemplo de Preparación 41 Se agregaron a una solución de 1.715 g de 8-acetil-7-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-1 -metil-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3- carboxilato de t-butilo en 20 mi de EtOH 325 mg de clorhidrato de hidroxilamina, seguido por calentamiento y reflujo durante 3 horas. Se agregaron 500 mg de clorhidrato de hidroxilamina a la misma, seguido por calentamiento y reflujo durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y agregó al residuo agua, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se agregaron a 10 mi de una solución del residuo resultante en acetonitrilo 24 mg de cloruro cianúrico y 33 mg de cloruro de zinc(ll), seguido por calentamiento y reflujo durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se agregaron al residuo resultante 10 mi de dioxano, 10 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y 1.2 g de dicarbonato de di-t-butilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida a un medio de la cantidad, se hizo débilmente acídica mediante la adición de ácido clorhídrico 1 , y extrajo con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se agregaron al residuo resultante 60 mi de 17% de solución acuosa de ácido sulfúrico, seguido por agitación a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y alcalinizó mediante la adición de 15 g de hidróxido de sodio, y se agregaron 50 mi de dioxano y 1.21 g de dicarbonato de di-t-butilo a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 735 mg de 6-metil-3-oxo-3,4,6,7,9, 10-hexah id ro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazep¡na-8(2H)-carboxilato de t-butilo como un sólido de color amarillo pálido.

Ejemplo de Preparación 42 Se agregaron a una solución de 704 mg de 6-metil-3,4,6,7,9,10-hexah id ro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo en 15 mi de diclorometano en porciones 438 mg de N-bromosuccinimida bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 446 mg de una sustancia espumosa de color amarillo pálido. Se agregaron a una mezcla de 445 mg del compuesto resultante, 144 mg de ácido ciclopropilbórico, 724 mg de fosfato de potasio, 65 mg de triciclohexilfosfina, y 28 mg de acetato de paladio(ll) 10 mi de tolueno y 0.5 mi de agua, seguido por agitación a 110°C durante 12 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 379 mg de 5-ciclopropil-6-metil-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo como una sustancia espumosa de color marrón pálido.

Ejemplo de Preparación 334 Se agregaron a una solución de 500 mg de 3-oxo-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo en 10 mi de DMF 250 µ? de 1 -(bromometil)- 3- fluorobenzoato y 800 mg de carbonato de cesio, seguido por agitación a 50°C durante 16 horas bajo una atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo dos veces. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 609 mg de 4- (3-fluorobencil)-3-oxo-3, 4,6, 7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo.

Ejemplo de Preparación 339 Se agregaron a una solución de 600 mg de 2-oxo-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8 H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo en 9 mi DMF 426 mg de potasio t-butóxido y 451 µ? de bromuro de bencilo en un baño de hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la misma, y concentró la capa orgánica bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 644 mg de 1 -bencil-2-oxo-1 ,2,3,4,6,7,9, 10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo como un sólido de color amarillo pálido.

Ejemplo de Preparación 344 Se agregaron a una solución de 3.83 g de 1,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azep¡no[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo en 40 mi de diclorometano 1.3 mi de piridina y 1.29 g de trifósgeno bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, diluyó con acetato de etilo, lavó con agua y una solución acuosa de cloruro de amonio, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se agregó al residuo hexano, seguido por agitación, y recolectó el sólido mediante filtración y secó para obtener 3.07 g de 1-(clorocarbonoil)-l ,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8 H-azep i no[4, 5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo como un sólido de color blanco.

Ejemplo de Preparación 345 Se agregaron a una solución de 200 mg de 1-(clorocarbonoil)-l ,2,3,4,6,7,9,10-octa idro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo en 2 mi de piridina 140 µ? de alcohol de fenetilo, seguido por agitación a 100°C durante 5.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 68 mg de 1-(2-feniletil) 3,4,6,7,9,10-hexahidro-1H-azepino[4,5-g]qu¡nol¡na-1 ,8(2H)-carboxilato de 8-t-butilo como una sustancia viscosa de color amarillo.

Ejemplo de Preparación 349 Se agregaron a una solución de 200 mg de 1,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo y 318 mg de 4-nitrofenilcarbonato de 2-(2-metoxifenil)etilo en 5 mi de dicloroetano 0.11 mi de piridina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) y cromatografía en gel de sílice básico (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 243 mg de 1 -[2-(metoxifenil)etil]-3,4,6,7,9,10-hexahidro-1 H-azepino[4,5-g]quinolina-1 ,8(2H)-carboxilato de 8-t-butilo como una sustancia viscosa de color amarillo pálido.

Ejemplo de Preparación 367 Se agregaron a una solución de 150 mg de 11-cloro-3,4,6,7,9,10-hexah id ro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo en 3 mi de tetrahidrofurano 1.5 mi de una solución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico 1 M, seguido por enfriamiento con hielo, y agregaron 64 µ? de cloroformiato de etilo gota a gota a la misma seguido por agitación. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, lavó con agua y salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 149 mg de 4-etil-11-cloro-2,3,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina-4,8-dicarboxilato 8-t-butilo como una sustancia espumosa incolora.

Ejemplo de Preparación 375 Se agregó a 500 mg de 11 -bromo-1 -metil-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo, 350 mg de carbonato de potasio, 290 mg de yoduro de cobre, 173 mg de 1H-pirazol, y 313 mg de N , -d imetilglicina 6.25 mi de dimetilsulfóxido bajo argón, seguido por agitación a 135°C durante 36 horas. Se agregaron a la mezcla de reacción agua y acetato de etilo, seguido por agitación, y después se separó el sólido mediante filtración. Lavó la capa orgánica con bicarbonato acuoso de sodio y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 43 mg de 1 -metil-11 -(1 H-pirazol-1 -il)-1 ,2,3,4,6,7,9, 10-octah id ro-8H-azepino[4, 5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo como un líquido viscoso incoloro.

Ejemplo de Preparación 376 Se sustituyó una solución de 200 mg de 11 -bromo-1 -(2-metoxietil)! ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepino[4,5-g]quinoli na- 8-carboxilato de t-butilo, 34 mg de cianuro de zinc, 13 mg de bis(tri-t-butilfosfina)palad¡o, y 10 mg de polvo de zinc en 4 mi de DMF con argón y después agitó a 100°C durante 15 horas. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 132 mg de 11 -cían o-1 -(2-metoxietil)-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo como una sustancia viscosa incolora.

Ejemplo de Preparación 377 Se agregaron 1.1946 g de 1 -[11 -bromo-1 -(2-metoxietil)-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepino[4,5-g]qu i noli na-8-il]-2, 2,2-trifluoroetanona, 2.2395 g de sodio trifluoroacetato, y 1.568 g de yoduro de cobre a 24 mi de N-metilpirrolidona bajo una atmósfera de argón, seguido por agitación a 170°C durante 18 horas. Se agregaron a la mezcla de reacción agua y acetato de etilo, y realizó el filtrado a través de celite. El filtrado se sometió a separación de líquidos, lavó la capa orgánica con salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: Hex-AcOEt) para obtener 239 mg de 2,2,2-trifluoro-1 -[1 -(2-metoxietil)-11 -(trifluorometil)-l ,2,3,4,6,7,9, 10-octah id ro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-il]etanona como un sólido de color amarillo pálido.

Ejemplo de Preparación 379 Se agregaron a 7.87 g de ácido 3-(6-iodo-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)propanoico 25 mi de t-butanol, 1.1 mi de trietilamina, y 0.83 mi de azida de difenilfosforilo, seguido por calentamiento y reflujo durante 70 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, después diluyó mediante la adición de agua, y agitó, y recolectó el sólido mediante filtración y secó para obtener 1.40 g de [2-(6-iodo-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-¡l)etil]carbamato de t-butilo como un sólido de color marrón pálido. Además, se recolectó el precipitado sólido del filtrado mediante filtración para obtener 665 mg de [2-(6-¡odo-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)etil]carbamato de t-butilo como un sólido de color blanco.

Ejemplo de Preparación 380 Se agitaron 168 mg de 1 -[(benciloxi)metil]-6-metil-2-oxo-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo a temperatura ambiente durante 3.5 horas en 48% de solución acuosa de ácido hidrobrómico. Se extrajo la mezcla de reacción con hexano y un producto secundario, se eliminó el bromuro de bencilo. Después, se alcalinizó la capa acuosa mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, y agregaron 20 mi de tetrahidrofurano a la misma. Se agregaron al líquido mezclado 500 mg de dicarbonato de di-t-butilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo y lavó la capa orgánica con salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 513 mg de 6-metil-2-oxo-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepino[4,5-g]qu i noli na-8-carboxilato de t-butilo como una sustancia espumosa incolora.

Ejemplo de Preparación 381 Bajo una atmósfera de argón, se agregaron a una solución de 1.7 g de 7-bromo-8-hidroxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo en 30 mi de DMF 283 mg de hidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 10 minutos. Después, se agregaron 1.54 g de (4R)-4-metil-1 ,2,3-oxatiazolidine-3-carboxilato de t-butilo a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó a la reacción agua y ácido clorhídrico acuoso 1 M secuencialmente, seguido por agitación, y recolectó el sólido precipitado mediante filtración. Se agregaron a 20 mi de una suspensión del sólido resultante en etanol 10 mi de solución del ácido clorhídrico-acetato de etilo 4 M bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a 60°C durante 1 hora. Se evaporó la mezcla de reacción bajo presión reducida, y agregaron al residuo cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después de la extracción con cloroformo, se lavó la capa orgánica combinada con salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, filtró, y concentró bajo presión reducida para obtener 2.26 g de 7-{[(2R)-2-aminopropil]oxi}-8-bromo-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo como una sustancia oleosa de color crema opaca.

Ejemplo de Preparación 383 Bajo una atmósfera de argón, se agregaron a una solución de 1.64 g de 7-{[(2R)-2-aminopropil]oxi}-8-bromo-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo en 41 mi de tolueno 509 mg de t-butóxido de sodio, 275 mg de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo, y 202 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) en este orden, seguido por calentamiento a 100°C durante 24 horas. Además, se agregaron 509 mg de t-butóxido de sodio, 275 mg de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo, y 202 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) a la misma, seguido por agitación a 100°C durante 24 horas adicionales. Se regresó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, después filtró a través de celite, y lavó con acetato de etilo, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución. Hex-AcOEt) para obtener 610 mg de (3R)-3-metil-3,4,6,7,9,10-hexah id ro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina-8(2H)-carboxilato de etilo.

Ejemplo de Preparación 385 Bajo una atmósfera de argón, se agregaron a una solución de 1.032 g de 7-[(3-metilbut-2-enoil)amino]-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo en 10.5 mi de diclorometano 870 mg de cloruro de aluminio a temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Además, se agregaron 435 mg de cloruro de aluminio a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en hielo-agua, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica combinada con agua, una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico, agua, y salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: Hex-AcOEt) para obtener 431 mg de 4, 4-dimeti I-2-OXO-1 ,2,3,4,6,7,9, 10-octahidro-8 H-azep i no[4, 5-g]quinolina-8-carboxilato de etilo como un sólido de color blanco.

Ejemplo de Preparación 386 Bajo una atmósfera de argón, se agregaron a una solución de 1 g de 7-amino-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo y 539 mg de acetato de 1 ,1 -dimetilprop-2-in-1 -ilo en 10 mi de tetrahidrofurano 43 mg de cloruro de cobre, seguido por calentamiento a 90°C durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, agregó acetato de etilo, y lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y salmuera saturada. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo dos veces, lavó la capa orgánica combinada con salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina preparativa para obtener 272 mg de 2, 2-dimetil-1 ,2,6,7,9, 10- hexahidro-8H-azepine[4,5-g]quinolina-8-carbox¡lato de etilo.

Ejemplo de Preparación 387 Se agregaron a 7-amino-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo 5% de solución acuosa de ácido sulfúrico, seguido por agitación bajo enfriamiento con hielo. Se agregó una solución acuosa (30 mi) de 10.22 g de nitrito de sodio gota a gota en porciones a la misma, y siguió agitando a la misma temperatura durante 0.5 horas y después se agitó a 60°C durante 3 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener un producto purificado crudo que tiene 7-hidroxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo como un componente principal. Se recristalizó el producto purificado crudo a partir de acetato de etilo dos veces para obtener 15.66 g de 7-hidroxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo.

Preparación 388 Se agregaron a una solución de 30 g de 7-nitro-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo en 300 mi de etanol 3 g de 10% de paladio en carbono, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno de 4 atmósferas. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite, y enfrió el filtrado con hielo y después agregaron 21.6 mi de anhidro ácido acético gota a gota a la misma, seguido por agitación durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y agregó al residuo dietiléter para lavar el sólido, de este modo obteniendo 26.45 g de 7-acetamide-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo como un sólido de color blanco.

Ejemplo de Preparación 389 Se sustituyó el líquido mezclado de 12 g de 7-acetamide-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo, 1.93 g de yoduro de cobre, 1.89 g de 1 ,10-fenantrolina, y 33.12 g de carbonato de cesio en 240 mi de dioxano con argón, seguido por agitación a 100°C durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, eliminaron los materiales insolubles utilizando celite, y concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener un sólido de color blanco lechoso. Se suspendió el residuo resultante en 240 mi de dioxano, y agregaron 1.93 g de yoduro de cobre, 1.89 g de 1 , 10-fenanthroline, y 33.1 g de carbonato de cesio al mismo, seguido por agitación a 100°C durante 3 días. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo, y filtró a través de celite para eliminar el sólido, y concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 9.245 g de 2-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-[1 ,3]oxazolo[4,5-h][3]benzazepina-7-carboxilato de etilo como un sólido de color blanco lechoso.

Ejemplo de Preparación 390 Se agregaron a una solución de 7 g de 2-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-[1,3]oxazolo[4,5-h][3]benzazepina-7-carboxilato de etilo en 130 mi de etanol 130 mi de ácido clorhídrico acuoso 1 M, seguido por agitación durante 16 horas. Se evaporó el etanol bajo presión reducida, secó, disolvió en cloroformo, y lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 6.84 g de 7-acetamide-8-hidroxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo como un sólido de color blanco parduzco.

Ejemplo de Preparación 408 Se agregaron a una solución de 860 mg de 4-etil-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo en 25 mi de diclorometano 1.1 g de carbonato de hidrógeno sódico, y además, agregó una solución de 200 µ? de bromo en 5 mi de diclorometano gota a gota a la misma durante aproximadamente 30 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente. Se agregó a la mezcla de reacción lentamente 3% de solución acuosa de tiosulfato de sodio, seguido por agitación vigorosa y extracción con cloroformo dos veces. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 490 mg de 5-bromo-4-etil-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3- h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo.

Ejemplo de Preparación 409 Bajo una atmósfera de argón, se agregaron a una solución mezclada de 5.0 g de 7-hidroxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo en 100 mi de diclorometano y 20 mi de metanol en porciones 8.05 g de tribromuro de ?,?,?-trimetilanilinio bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, extrajo el residuo mediante la adición de acetato de etilo y agua, y lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico acuoso 1 N y salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 6.67 g de 7-bromo-8-h¡drox¡-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxilato de etilo como un sólido de color beige.

Ejemplo de Preparación 411 Se agregaron a una solución de 1 -(3-metoxipropil)-2-oxo-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepino[4,5-g]qu i noli na-8-carboxilato de t-butilo en 4.2 mi de acetonitrilo 107 mg de N-bromosuccinimida y 3.7 mg de nitrato de amonio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción a aproximadamente 1/4, y acetato de etilo, una solución acuosa de tiosulfato de sodio, y agregó bicarbonato de sodio acuoso a la misma. Lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente para obtener 198 mg de 11-bromo-1-(3-metoxipropil)-2-oxo-1,2,3,4,6,7,9,1 O-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo.

Ejemplo de Preparación 426 Se agregaron a una solución de 3-(6-¡odo-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)propanoato de etilo en 200 mi de etanol 150 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se hizo débilmente acídica mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado y diluyó mediante la adición de agua. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y secó para obtener 8.88 g de ácido 3-(6-yodo-2-oxo-1 ,2 , 3,4-tetrahidroquinolin-7-il)propanoico como un sólido de color marrón pálido.

Ejemplo de Preparación 427 Se agregaron a 3.421 g de 8-acetamide-6-bromo-7-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-benzazepina-3-carboxilato de etilo 30 mi de ácido acético y 30 mi de ácido clorhídrico 8 M, seguido por agitación a 150°C durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y disolvió el residuo en 35 mi de THF, y alcalinizó mediante la adición de 35 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Se agregaron 2 g de dicarbonato de di-t-butilo a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 1.373 g de 11 -bromo-3-???-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo.

Ejemplo de Preparación 495 Se agregaron a una solución de 590 mg de 4-bencil-3-oxo-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo en 10 mi de tetrahidrofurano 3.5 mi de una solución 1M de un complejo de borano-THF en THF bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, y agregaron eOH y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción agregaron, al residuo acetato de etilo y agua, y lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente, y agregaron a una solución de 578 mg del residuo resultante en 10 mi de diclorometano 620 mg de carbonato de hidrógeno sódico. Además, se agregó una solución de 280 mg de bromo en 5 mi de diclorometano gota a gota a la misma durante aproximadamente 30 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente. Se agregó a la mezcla de reacción lentamente 3% de solución acuosa de tiosulfato de sodio, seguido por agitación vigorosa y extracción con cloroformo dos veces. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera saturada, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 518 mg de 4-bencil-5-bromo-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo.

Ejemplo de Preparación 540 Se agregaron a una solución de 1.10 g de 2,4,5-trifluorobenzonitrilo y 500 mg de 5-ciclopropil-4-(2-hidroxietil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo en 15 mi de THF en porciones 150 mg de t-butóxido de potasio, seguido por agitación a -30°C durante 2 horas. Además, se agregaron a la mezcla de reacción 0.15 mi de MeOH y después se agregaron 150 mg de t-butóxido de potasio en porciones a la misma, seguido por la elevación de la temperatura a -10°C y agitación durante 15 horas. Además, se agregaron a la mezcla de reacción 0.15 mi de MeOH, y después se agregaron 150 mg de t-butóxido de potasio en porciones a la misma, seguido por la elevación de la temperatura a 0°C y agitación durante adicionales 14 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, lavó con agua y salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc)) para obtener 726 mg de 4-[2-(4-ciano-2-fluoro-5- metoxifenil)etil]-5-ciclopropil-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo como una sustancia viscosa incolora.

Ejemplo de Preparación 543 Se agregaron a una solución de 270 mg de 5-ciclopropil-4-[2-(2,6-difluoro-4-formylfenoxi)etil]-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo en 6 mi de MeOH 30 mg de borohidruro de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc)) para obtener 220 mg de 5-ciclopropil-4-{2-[2,6-difluoro-4-(hidroximetil) fenoxi]etil}-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo como un sólido de color blanco.

Ejemplo de Preparación 545 Se agregaron a una solución de 400 mg de 5-ciclopropil-4-(2-hidroxietil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo en 4 mi de diclorometano 217 mg de cloruro de p-toluensulfonilo, 0.22 mi de trietilamina, y 125 µ? de N-metilimidazol en este orden, seguido por agitación durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 541 mg de 5-ciclopropil-4-(2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}etil)- 3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo como un sólido de color blanco.

Ejemplo de Preparación 549 Se agregaron a 400 mg de 5-ciclopropil-4-[(2R)-2-metoxi-3-{[(4-metilfenil)sulfon¡l]ox¡}propil]-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]bensazep¡na-8(2H)-carbox¡lato de t-butilo 7 mi de una solución 1M de fluoruro de t-butilamonio en THF, seguido por calentamiento y agitación a 60°C durante 13 horas bajo una atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo dos veces. Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 257 mg de 5-ciclopropil-4-[(2R)-3-fluoro-2-metoxipropil]-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo como un sólido espumoso de color blanco.

Ejemplo de Preparación 565 Se agregaron a una solución de 300 mg de 5-ciclopropil-4-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo en 3 mi de tolueno 0.1 mi de o-fluorofenol y 250 mg de cianometilentributilfosforano, seguido por agitación a 80°C durante 20 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc) para obtener 277 mg de 5-ciclopropil-4-[2-(2-fluorofenoxi)-3-metoxipropil]-3,4,6,7,9, 10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina-8(2H)-carboxilato de t-butilo como una sustancia viscosa de color amarillo pálido.

De la misma manera como en los métodos de los Ejemplos de Preparación anteriores, se preparados los compuestos de los Ejemplos de Preparación como se muestran de las Tablas más adelante. Para los compuestos de los Ejemplos de Preparación, las estructuras se muestran en las Tablas 2 a 81 y los métodos de preparación y los datos fisicoquímicos se muestran en las Tablas 82 a 96.

Ejemplo 1 Se agregaron a 1.865 g de 1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4,6,7,9, 10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de etilo 20 mi de etilenglicol y 20 mi de 40% de solución acuosa de hidróxido de potasio, seguido por calentamiento a 120°C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción con hielo y ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado, seguido por agitación durante 1 hora. Se alcalinizó la mezcla de reacción mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 1.451 g de 11-cloro-1 ,3,4,6,7,8,9, 0-octah id ro-2H-azepino[4,5-g]quinolin-2-ona como un sólido de color marrón. Se agregaron a 60 mg de 11-cloro-1 ,3,4,6,7,8,9, 10-octahidro-2H-azepino[4,5-g]quinolin-2-ona 1 mi de EtOAc y después EtOH, seguido por disolución bajo calentamiento. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración para obtener 29.5 mg de 11-cloro-1 ,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-2H-azepino[4,5-g]quinolin-2-ona como un sólido de color blanco.

Ejemplo 2 Se agregó a 47 mg de 11 -cloro-1 -isobutil-1 ,2,3,4,6,7,9, 10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo 1 mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en EtOAc, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: cloroformo-MeOH). Se disolvieron 26 mg de la sustancia viscosa de color amarillo pálido resultante en EtOH, seguido por la adición de 10.3 mg de ácido fumárico y agitación. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración para obtener 23.2 mg de monofumarato de 11-cloro-1-isobutil-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-1 H-azepino[4,5-g]quinolina como un sólido de color blanco.

Ejemplo 3 Se agregaron a una solución de 200 mg de 2-oxo-1 ,2,3,4,6,7,9,10-octah id ro-8H-azepin o[4,5-g]qu i noli na-8- carboxilato de t-butilo en 2 mi de THF 1.9 mi de una solución 1M de un complejo de borano-THF en THF bajo enfriamiento con hielo, seguido por la elevación de la temperatura a temperatura ambiente y agitación durante 6 horas, y después elevando la temperatura a 45°C. Después de agitar durante 3 horas, se agregaron 1.9 mi de una solución 1 M de un complejo de borano-THF en THF a la misma en un baño de hielo. Después de 2 horas adicionales, se agregó MeOH gota a gota a la misma, seguido por agitación durante 20 minutos. Se diluyó la solución mezclada con agua, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en 1.6 mi de diclorometano, y agregaron 0.4 mi de ácido trifluoroacético a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc), y disolvió el sólido resultante en 0.25 mi de EtOH caliente, seguido por adición de 21 mg de ácido fumárico. Mientras se agita, se enfrió el resultante a temperatura ambiente y filtró el sólido precipitado para obtener 36 mg de 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-1 H-azepino[4,5-g]quinolina monofumarato como un sólido de color amarillo pálido.

Ejemplo 4 Se agregaron a 150 mg de 1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4,6,7,9, 10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de etilo 4 mi de etilenglicol y 2 mi de 40% de solución acuosa de hidróxido de potasio, seguido por calentamiento a 120°C y agitación durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción con hielo y se hizo ácido líquido mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado, seguido por agitación durante 1 hora adicional. Se neutralizó la mezcla de reacción con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y después extrajo con cloroformo, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después filtró, y concentró el filtrado bajo presión reducida. Después, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: cloroformo-MeOH-amoníaco acuoso). Se agregaron a una solución del residuo resultante en 2 mi de EtOAc 0.2 mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en EtOAc, seguido por agitación. Se concentró el solvente bajo presión reducida y disolvió el sólido resultante en 2 mi de EtOH bajo calentamiento, seguido por agitación a temperatura ambiente. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración para obtener 43.7 mg de monoclorhidrato de 1 -metil-1 ,3,4,6,7,8,9, 10-octahidro-2H-azepino[4,5-g]quinolin-2-ona como un sólido de color amarillo pálido.

Ejemplo 5 Se agregaron a una solución de 140 mg de 11 -ciclopropil-1 -(metoxiacetil)-l ,2,3,4,6,7,9, 10-octah id ro-8H-azepino[4, 5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo en 1 mi de EtOH 2 mi de solución de cloruro de hidrógeno 4 M en EtOAc, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, se extrajo la capa acuosa con cloroformo, y secó la capa orgánica durante sodio sulfato. Se concentró el solvente bajo presión reducida y purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: cloroformo-MeOH-acuosa amoníaco) para obtener 102 mg de 11 -ciclopropil-1 -(metoxiacetil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina como una sustancia aceitosa de color amarillo pálido.

Ejemplo 6 Se agregaron a una solución de 200 mg de 1,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato t-butilo de en 2.13 mi de dicloroetano 0.553 mi de trietilamina y 0.19 mi de cloroformiato de etilo, seguido por agitación a 60°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y después se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, lavó con ácido clorhídrico 1 M, agua, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, y salmuera saturada, y concentró, y purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc). Se disolvió la sustancia resultante en cloroformo, seguido por la adición de 0.005 mi de ácido trifluoroacético y agitación durante 30 minutos. Después de la concentración bajo presión reducida, se disolvió el resultante en EtOH, neutralizó mediante la adición de trietilamina, y después concentró bajo presión reducida. Después, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución: cloroformo-MeOH-acuosa amoníaco). Se disolvió la sustancia resultante en EtOH y agregaron 76 mg de ácido fumárico a la misma. Se recolectó el sólido de color blanco resulte mediante filtración y secó para obtener 79 mg de 2,3,4,6,7,8,9,10-octah id ro-1 H-azepino[4.5-g]quinol¡na-1-carboxilatohemifumarato de etilo.

Ejemplo 7 Se agregaron a una solución de 300 mg de 1,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo en 5.26 mi de piridina 0.455 mi de cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo, seguido por agitación a 80°C durante 3 horas. Se agregó a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con EtOAc. Lavó la capa orgánica con salmuera saturada y evaporó el solvente. Purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc). Se disolvió la sustancia resultante en 6 mi de cloroformo, seguido por la adición de 3 mi de ácido trifluoroacético y agitación durante 30 minutos. Después de concentración bajo presión reducida, se disolvió el resultante en 4.5 mi de EtOH, neutralizó mediante la adición de trietilamina, y después concentró bajo presión reducida. Después, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución: cloroformo-MeOH-amoníaco acuoso). Se disolvió la sustancia resultante en 4.5 mi de EtOH y agregaron 115 mg de ácido fumárico a la misma. Se recolectó el sólido de color blanco resultante mediante filtración y secó para obtener 120 mg de fumarato de N,N-dimetil-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-1 H-azepino[4,5-g]quinolina-1-carboxamida.

Ejemplo 8 Se agregaron a una solución de 300 mg de 1,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo en 6 mi de tolueno 1.16 mi de isocianato de etilo, seguido por agitación a 90°C durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y después purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución: H EX-EtOAc). Se disolvió la sustancia resultante en 7.5 mi de cloroformo, seguido por la adición de 3 mi de ácido trifluoroacético y agitación durante 30 minutos. Después de concentración bajo presión reducida, se disolvió el resultante en 4.5 mi de EtOH, neutralizó mediante la adición de trietilamina, y después concentró bajo presión reducida. Después, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución: cloroformo-MeOH-amoníaco acuoso). Se disolvió la sustancia resultante en EtOH y agregaron 115 mg de ácido fumárico a la misma. Se recolectó el sólido de color blanco resultante mediante filtración y secó para obtener 247 mg de monofumarato de N-etil-2,3,4,6,7,8,9,10-octa idro-1 H-azepino[4,5-g]quinolina-1-carboxamida.

Ejemplo 9 Se agregaron a una solución de 200 mg de 1,2,3,4,6,7,9,10-octahidro-8H-azepino[4,5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo en 6 mi de diclorometano 0.148 mi de trietilamina, 0.093 mi de cloruro de etansulfonilo, y 54 mg de 1 -metilimidazol bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron a la mezcla de reacción EtOAc y salmuera saturada, y lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (solvente de elución: HEX-EtOAc). Se disolvió la sustancia resultante en 4 mi de cloroformo, seguido por la adición de 2 mi de ácido trifluoroacético y agitación durante 30 minutos. Después de concentración bajo presión reducida, se disolvió el resultante en 4.5 mi de EtOH, neutralizó mediante la adición de trietilamina, y después concentró bajo presión reducida. Después, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución: cloroformo-MeOH-amoníaco acuoso). Se disolvió la sustancia resultante en EtOH y agregaron 76 mg de ácido fumárico a la misma. Se recolectó el sólido de color blanco resultante mediante filtración y secó para obtener 61 mg de monofumarato de 1-(etilsulfonil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-1 H-azepino[4,5-g]quinolina.

Ejemplo 112 Se agregaron a una solución de 283 mg de 4-(3-clorobencil)-3-0X0-3,4,6,7,9,10- hexah id ro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina- 8(2H)-carboxilato de t-butilo en 1.8 mi de tetrahidrofurano 1.46 mi de una solución 1M de un complejo de borano-THF en THF, seguido por agitación a 50°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción con hielo, y agregó MeOH a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y agregó MeOH a la misma, seguido por concentración de nuevo. Se disolvió el residuo en 2.8 mi de EtOH, y agregó ácido clorhídrico 1 M al mismo, seguido por agitación durante la noche. Después de concentración bajo presión reducida, se disolvió el resultante en EtOH, neutralizó mediante la adición de la etilamina obtenida, y concentró bajo presión reducida. Después, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución: CHCI3-MeOH). Se disolvió la sustancia resultante en etanol y agregó ácido fumárico a la misma, seguido por agitación durante un periodo de tiempo. Se generó el sólido, después disolvió mediante calentamiento una vez, y agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se recolectó el sólido de color blanco resultante mediante filtración y secó para obtener 23 mg de fumarato de 4-(3-clorobencil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]bensazepina.

Ejemplo 282 Se agregaron a una solución de 606 mg de 11 -bromo-1 -(2-metoxietil)-10-metil-1 ,2,3,4,6,7,9, 10-octah id ro-8H-azepino[4, 5-g]quinolina-8-carboxilato de t-butilo en 6 mi de diclorometano 3 mi de ácido trifluoroacético, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice básico (solvente de elución: CHCI3- eOH). Se recolectaron 150 mg del residuo resultante mediante separación utilizando DAICEL CHIRALPAK AD-H (2 cmS>x25 cm) para obtener 51 mg de un material de baja polaridad y 45 mg de un material de alta polaridad. Cada uno se disolvió en etanol y agregó ácido fumárico al mismo para formar la sal. Se recristalizó el sólido precipitado a partir de etanol para obtener 42 mg y 36 mg de enantiómeros de fumarato de 11 -bromo-1 -(2-metoxietil)-10-metil-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-1 H-azepino[4,5-g]quinolina como sólidos de color blanco, respectivamente.

A este respecto, mientras los productos se muestran con una sola estructura plana en las Tablas, a continuación con respecto a los compuestos del Ejemplo 282, y el Ejemplo 280 y el Ejemplo 281 en los cuales la preparación se realizó como en el Ejemplo 282, cada una de dos clases de enantiómeros se aisló y obtuvo similarmente como se describe anteriormente pero la identificación estereoquímica no se realizó.

De la misma manera como en los métodos de Ejemplos anteriores, los compuestos de los Ejemplos mostrados en las Tablas a continuación se prepararon. La estructura de los compuestos de los Ejemplos se muestra en las Tablas 97 a 147 y los métodos de preparación y los datos fisicoquímicos se muestran en las Tablas 148 a 181.

Además, las estructuras de los otros compuestos de la presente invención se muestran en las Tablas 182 a 190. Éstas pueden sintetizarse fácilmente por los métodos descritos en los métodos de preparación y los Ejemplos anteriores, los métodos evidentes a un experto en la técnica, o métodos modificados de los mismos.

Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 Tabla 18 Tabla 19 Tabla 20 Tabla 21 Tabla 22 Tabla 23 Tabla 24 Tabla 25 Tabla 26 Tabla 27 Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30 Tabla 31 Tabla 33 Tabla 34 Tabla 35 Tabla 36 Tabla 37 Tabla 38 Tabla 39 Tabla 40 Tabla 41 Tabla 43 Tabla 44 Tabla 45 Tabla 46 Tabla 47 Tabla 48 Tabla 49 Tabla 50 Tabla 51 Tabla 52 Tabla 53 Tabla 54 Tabla 55 Tabla 56 Tabla 57 Tabla 58 Tabla 59 Tabla 60 Tabla 61 Tabla 62 Tabla 64 Tabla 65 Tabla 66 Tabla 67 Tabla 68 Tabla 69 Tabla 70 Tabla 71 Tabla 72 Tabla 73 Tabla 75 Tabla 76 Tabla 77 Tabla 78 Tabla 79 Tabla 80 Tabla 81 Tabla 82 Tabla 83 Tabla 84 Tabla 85 Tabla 86 Tabla 87 Tabla 88 Tabla 89 Tabla 90 Tabla 91 Tabla 92 Tabla 93 Tabla 94 Tabla 95 Tabla 96 Tabla 97 Tabla 98 Tabla 99 Tabla 100 Tabla 101 Tabla 102 Tabla 103 Tabla 104 Tabla 105 Tabla 106 Tabla 107 Tabla 109 Tabla 111 Tabla 112 Tabla 113 Tabla 114 Tabla 116 Tabla 117 Tabla 118 Tabla 120 Tabla 121 Tabla 122 Tabla 123 Tabla 124 Tabla 125 Tabla 126 Tabla 127 Tabla 129 Tabla 130 Tabla 131 Tabla 132 Tabla 133 Tabla 134 Tabla 135 Tabla 136 Tabla 137 Tabla 138 Tabla 139 Tabla 141 Tabla 142 Tabla 143 Tabla 144 Tabla 145 Tabla 146 Tabla 147 Tabla 148 Tabla 149 Tabla 150 Tabla 151 Tabla 152 Tabla 153 Tabla 154 Tabla 155 Tabla 156 Tabla 157 Tabla 158 Tabla 159 Tabla 160 Tabla 161 Tabla 162 Tabla 163 Tabla 164 Tabla 165 Tabla 166 Tabla 167 Tabla 168 Tabla 169 Tabla 170 Tabla 171 Tabla 172 Tabla 173 Tabla 174 Tabla 175 Tabla 176 Tabla 177 Tabla 178 Tabla 179 Tabla 180 Tabla 181 ?? Tabla 183 ?? ?? ?? Tabla 188 Tabla 189 Tabla 190 Aplicabilidad Industrial El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, o el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo tienen una actividad del agonista del receptor 5-HT2c y puede utilizarse como un agente para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT2c- Aquí, los ejemplos de las enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT2c incluyen incontinencia tal como incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria mixta, y similares, disfunción sexual tal como síndrome de disfunción eréctil y similares, obesidad, y similares.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable: Estructura Química 17 (en donde R1a y R1 son iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o se combinan para formar oxo, R2a y R2b son iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo que puede sustituirse, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un heteroanillo que puede sustituirse, R4 representa -H, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo que puede sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que puede sustituirse, un heteroanillo aromático, o un heteroanillo que contiene oxígeno, R5 representa -H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, o un heteroanillo aromático, R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, X representa -C(RA)(RB)- u -O-, y RA y RB son iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono).

2. Una composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 1, en donde R1a y R1b son respectivamente -H o se combina para formar oxo, R2a es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2b es -H, R3 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de alquileno 1 a 6 átomos de carbono-OH, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse) -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo que puede sustituirse, alquileno-arilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-grupo heteroanillo que puede sustituirse, -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-cicloalquilo que puede sustituirse, -CO-arilo que puede sustituirse, -CO-NR8R9, -CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-O-alquileno-arilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que puede sustituirse, o un heteroanillo que puede sustituirse, R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R4 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que puede sustituirse, o arilo que puede sustituirse, y R5 son iguales o diferentes entre sí y son -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

3. Una composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 1, en donde R3 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo que puede sustituirse, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un heteroanillo que contiene oxígeno, y R4 es -H, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que pueden sustituirse, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo que pueden sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un heteroanillo aromático, o un heteroanillo que contiene oxígeno.

4. Un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo: Estructura Química 18 (en donde Ri ia y Rnb son reSpect¡vamente iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o se combinan para formar oxo, R21a y R21b son respectivamente iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede sustituirse con -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R31 representa -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo que puede sustituirse, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un heteroanillo que puede sustituirse, R41 representa -H, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo que pueden sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que puede sustituirse, un heteroanillo aromático, o un heteroanillo que contiene oxígeno, R51 representa -H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, o un heteroanillo aromático, R61 y R7 son iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, X1 representa -C(RA )(RB1)- u -O-, y RA1 y RB1 son iguales o diferentes y cada uno representa -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición que (i) en el caso donde R11a, R11b, R21a, R21b, R41 , R51, R61, y R71 son respectivamente -H y X1 es -O-, R31 es un grupo diferente a -H, -CO-metilo, o -S02-metilo, y (ii) en el caso donde R11a y R11b se combinan para formar oxo, R21a, R21b, R41, R51, R61, y R71 son respectivamente -H, y X1 es -O-, R3 es un grupo diferente a -H o metilo).

5. Un compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4, en donde R11a y R11b son respectivamente -H o se combina para formar oxo, R2 a es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R21b es -H, R31 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-OH, (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse)-0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquileno-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, alquileno-arilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-grupo heteroanillo que puede sustituirse, -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-cicloalquilo que puede sustituirse, -CO-arilo que puede sustituirse, -CO-NR8 R91, -CO-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-O-alquileno-arilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que puede sustituirse, o un heteroanillo que puede sustituirse, R8 y R son ¡guales o diferentes y cada uno es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R41 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que pueden sustituirse, o arilo que puede sustituirse, y R5 son iguales o diferentes entre sí y son -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

6. Un compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4, en donde R31 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo que puede sustituirse, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un heteroanillo que contiene oxígeno, y R41 es -H, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo que puede sustituirse, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un heteroanillo aromático, o un heteroanillo que contiene oxígeno.

7. Un compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 6, en donde R31 es un grupo con excepción de -H, metilo, -CO- metilo, o -S02-metilo.

8, Un compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 7, en donde R1 a es -H o metilo, y R 1b, R2 a, R2 b, R5 , R61, y R71 son respectivamente -H.

9, Un compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 8, en donde R41 es -H, halógeno, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono.

10. Un compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 9, en donde R41 es ciclopropilo.

11. Un compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 10, en donde R31 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de (a) halógeno, (b) -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) fenoxi que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno y ciano, (d) un heteroanillo que contienen oxígeno, y (e) fenilo que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede sustituirse con -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, y -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

12. Un compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4, que es 11 -ciclopropil-1-(2-metoxietil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-1 H-azep¡no[4,5-g]quinolina, 4- (3-metoxipropil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5- ciclopropil-4-(2-metoxietil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-(2-etoxietil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-(3-metoxipropil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-(3-fluoropropil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 1-isobutil-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-1 H-azepino[4,5-g]quinolina, 5-bromo-4-(2-metoxietil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-[(2R)-2-metoxipropil]-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-(2-fluorobencil)-2,3)4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropM-4-[(2S)-3-fluoro-2-metoxipropil]-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 4- (3-clorobencil)-5-ciclopropil-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5- ciclop ropil-4-( tetra hidro-2H-p¡ ra ?-3-ilmet ¡I)-2,3,4,6,7,8,9,10-octah id ro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclop ropil-4-(2, 3-dihidro-1, 4-benzod ¡????-2-ilmet il)-2,3,4,6,7,8,9,10-octah id ro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-(2-fenoxietil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-(2-metilbencil)-2,3,4,6,7,8,9,10- octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-(3-met¡lbenc¡l)-2,3>4,6,7,8>9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-cicl op ro pil-4-(2, 5-d ¡fluoro be nci l)-2,3,4,6,7, 8, 9,10-octah¡dro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazep¡na, 5-ciclopropil-4-[3-(metox¡metil)bencil]-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 4-(5-cloro-2-fluorobenc¡l)-5-ciclopropil-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3- ][3]benzazep¡na, 5-ciclopropil-4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-6-ilmetil)- 2,3,4,6,7,8,9,10-octah id ro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, (3S)-5-ciclopropil-4-(2-metoxietil)-3-metil-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 4- [2-(5-ciclopropil-2,3,7,8,9,10-hexahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepin-4(6H)-il)etoxi]-3,5-difluorobenzonitrilo, 5- ciclopropil-4-(3-metoxibencil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3-h][3]benzazepina, 5-ciclopropil-4-(3,5-difluorobencil)-2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro[1 ,4]oxazino[2,3- ][3]benzazepina, o 5-ciclopropil-4-[(2R)-2-etoxipropil]-2,3,4,6,7,8,9, 10-octahidro[1 ,4]oxazino[2 ,3-h][3]benzazepina o una sal de los mismos.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT2c, que comprende un compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4.

15. Una composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 14, que es una composición farmacéutica para prevenir o tratar la incontinencia.

16. Uso de un compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4, para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar la incontinencia.

17. Un compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4, para uso en la prevención o tratamiento de la incontinencia.

18. Un método para prevenir o tratar la incontinencia, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4.