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MX2012009480A - Nueva forma cristalina de un derivado de ciclopropilbenzamida. - Google Patents

Nueva forma cristalina de un derivado de ciclopropilbenzamida.

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MX2012009480A
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MX
Mexico
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compound
crystalline form
approximately
drxp
disorders
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MX2012009480A
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Michael A Uczynski
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Publication date
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Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Publication of MX336333B publication Critical patent/MX336333B/es

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Abstract

La presente invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I), 4-{(1S, 2S)-2- [(4-ciclobutilpiperazin-1-il) carbonil] ciclopropil} benzamida, a formulaciones farmacéuticas que contienen el compuesto y al uso del compuesto activo en terapia.

Description

NUEVA. FORMA CRISTALINA DE UN DERIVADO DE CICLOPROPILBENZAMIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a formas cristalinas de un compuesto (I), 4- { (1S, 2S) -2- [ (4-ciclobutilpiperazin-l-il ) carbonil] ciclopropil }benzamida, particularmente como la Forma I, a formulaciones farmacéuticas que contienen el compuesto y al uso de los compuestos activos en terapia.
Antecedentes de la Invención Las formas cristalinas de 4-{(lS, 2S)-2-[(4-ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil }benzamida son útiles para tratar al menos una afección relacionada con el receptor H3 de histamina.
En la actualidad, el receptor H3 de histamina es de interés en el desarrollo de nuevos medicamentos. El receptor H3 es un autorreceptor presináptico localizado tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, en la piel y en órganos tales como, por ejemplo, el pulmón, el intestino, probablemente el bazo y el tubo digestivo. Ciertos indicios recientes sugieren que el receptor H3 posee actividad intrínseca constitutiva tanto in vitro como in vivo (es decir, es activo en ausencia de un agonista) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Se ha demostrado que el receptor H3 de histamina regula la liberación de la histamina y también de otros REF. :233479 neurotransmisores tales como, por ejemplo, la serotonina y la acetilcolina . Algunos ligandos de H3 de histamina tales como, por ejemplo, un antagonista o un agonista inverso del receptor H3 de histamina, pueden incrementar la liberación de neurotransmisores en el cerebro, mientras que otros ligandos de H3 de histamina tales como, por ejemplo, agonistas del receptor H3 de histamina, pueden inhibir la biosíntesis de histamina así como también la liberación de neurotransmisores. Esto sugiere que es posible que los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor H3 de histamina medien la actividad neuronal . Por consiguiente, se está investigando cómo crear nuevos medicamentos que tengan como diana el receptor H3 de histamina.
WO2009/024823 describe la síntesis de varios derivados de ciclopropilamida, tales como, por ejemplo, 4 - ( ( trans) -2 - [ (4 -ciclobutilpiperazin- il ) carbonil] ciclopropil }benzamida (enantiómero 1; Ejemplo 43) .
Breve Descripción de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar formas cristalinas del compuesto (I), 4- { (1S, 2S) -2- [ (4-ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil }benzamida .
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una forma cristalina del compuesto (I), 4- { (1S, 2S) -2- [ (4-ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil }benzamida, como la Forma I.
El compuesto (I) presenta un efecto antagonista o agonista inverso de receptores de histamina sobre el receptor H3 , lo cual hace que sea adecuado para formularlo en formulaciones farmacéuticas.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma cristalina del compuesto (I), 4- { (1S, 2S) -2- [ (4-ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil }benzamida (I) · Un aspecto de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) , que se caracteriza por que la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con al menos un pico a aproximadamente 18.3 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) , que se caracteriza por que la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con al menos dos picos a aproximadamente 4.9 y aproximadamente 18.3 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
Otro aspecto adicional de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) , que se caracteriza porque la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con al menos tres picos a aproximadamente 4.9, aproximadamente 18.3 y aproximadamente 20.4 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms .
Otro aspecto más de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I), que se caracteriza porque la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con al menos cuatro picos a aproximadamente 4.9, aproximadamente 18.3, aproximadamente 19.6 y aproximadamente 20.4 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) , que se caracteriza porque la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con picos para los valores seleccionados de °2Theta descritos anteriormente y con picos adicionales a aproximadamente 16.4 y aproximadamente 16.6 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms .
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) , que se caracteriza porque la forma tiene un patrón de DRXP" (Ka del Cu) con picos para los valores seleccionados de °2Theta descritos anteriormente y con un pico adicional a aproximadamente 5.3 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
Otro aspecto adicional de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I), que se caracteriza porque la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con picos para valores de °2Theta seleccionados entre aproximadamente 4.9, aproximadamente 16.4, aproximadamente 16.6, aproximadamente 18.3, aproximadamente 19.6 y aproximadamente 20.4, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
Otro aspecto adicional de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) , que se caracteriza porque la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con picos para valores de °2Theta seleccionados entre aproximadamente 4.9, aproximadamente 5.3, aproximadamente 16.4, aproximadamente 16.6, aproximadamente 18.3, aproximadamente 19.6 y aproximadamente 20.4, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
Otro aspecto adicional de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) , que se caracteriza porque la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con picos para valores de °2Theta seleccionados entre aproximadamente 4.9, aproximadamente 12.6, aproximadamente 16.4, aproximadamente 16.6, aproximadamente 18.3, aproximadamente 19.6, aproximadamente 20.4 y aproximadamente 23.2, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
Otro aspecto adicional de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) , que se caracteriza porque la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con picos para valores de °2Theta seleccionados entre aproximadamente 4.9, aproximadamente 5.3, aproximadamente 9.0, aproximadamente 12.6, aproximadamente 16.4, aproximadamente 16.6, aproximadamente 18.3, aproximadamente 19.6, aproximadamente 20.4 y aproximadamente 23.2, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
Otro aspecto adicional de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) , que se caracteriza porque la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con picos a entre aproximadamente 4.9, aproximadamente 5.3, aproximadamente 9.0, aproximadamente 12.6, aproximadamente 16.4, aproximadamente 16.6, aproximadamente 18.3, aproximadamente 19.6, aproximadamente 20.4, aproximadamente 21.2, aproximadamente 23.2 y aproximadamente 24.6 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
Otro aspecto adicional más de la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) , que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo esencialmente como el que se muestra en la Figura 1.
Otra modalidad se refiere a una forma cristalina del compuesto (I) que tiene un termograma de CDB esencialmente como el representado en la Figura 2.
En otra modalidad, una forma cristalina del compuesto (I) tiene un termograma de CDB que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 225 °C.
En otra modalidad adicional, una forma cristalina del compuesto (I) tiene un termograma de CDB que comprende un evento endotérmico con una temperatura máxima de aproximadamente 235 °C .
Se sabe que la temperatura de inicio y máxima de la CDB así como también los valores de energía pueden variar debido a, por ejemplo, la pureza de la muestra y el tamaño de la muestra, y debido a parámetros instrumentales, especialmente la velocidad de barrido de la temperatura. Por lo cual, los datos de CDB presentados no se deben interpretar como valores absolutos. Un experto en la técnica puede fijar los parámetros instrumentales para un calorímetro de barrido diferencial de forma que se puedan obtener datos comparables a los datos presentados en la presente de acuerdo con métodos estándares, por ejemplo, los descritos en Hóhne, G. W. H. et al. (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlín.
Las formas cristalinas del compuesto (I) de la presente invención también pueden existir como solvatos, incluidos hidratos .
La presente invención también se refiere al uso de una forma cristalina del compuesto (I) definida anteriormente en la presente.
Una forma cristalina del compuesto (I) , como la definida anteriormente en la presente, presenta una o más propiedades ventajosas. Por ejemplo, en algunas modalidades, una forma cristalina del compuesto (I) presenta propiedades ventajosas tales como, por ejemplo, un punto de fusión elevado, una carencia sustancial de contenido de disolvente (p . ej . , agua) , poca o ninguna pérdida de peso al calentar y/o una higroscopicidad baja. En ciertas modalidades, estas propiedades facilitan convenientemente la fabricación, el almacenamiento, la formulación y/o la administración del compuesto (I).
Una forma cristalina del compuesto (I) , como la descrita en la presente, por ejemplo, la Forma I del compuesto (I) , proporciona propiedades ventajosas en lo referente a la estabilidad.
Cabe esperar que una sustancia sea más estable químicamente en un estado cristalino en comparación con la misma sustancia en un estado amorfo, tal como se describe en Haleblian y McCrone J. Pharm. Sci 1969, 58, páginas 911-929, especialmente la página 913. Esta observación es común para moléculas pequeñas (es decir, no proteicas) pero no siempre es cierta para macromoléculas como las proteínas, tal como describen Pikal y Rigsbee, Pharm. Res. 1997, 14, páginas 1379-1387, especialmente la página 1379. Por lo tanto, un estado cristalino es beneficioso para moléculas pequeñas tales como el compuesto (I) .
Los rayos X serán dispersados por electrones en átomos de una sustancia. El material cristalino difractará rayos X para dar picos en direcciones de interferencia constructiva. Las direcciones se determinan mediante la estructura cristalina, incluidos el tamaño y la forma de la celda unitaria. Todos los valores de °2 theta de los picos de difracción descritos y/o reivindicados en la presente se refieren a radiación Ka del Cu. Un material amorfo (no cristalino) no presentará tales picos de difracción. Remítase, p. ej . , a Klug, H. P. & Alexander, L. E., X-Ray Diffraction Procedures For Polycrystalline and Amorphous Materials, 1974, John Wiley & Sons.
La capacidad- de un compuesto para formar grumos o tortas sin control aumentará si el compuesto se calienta hasta cerca de su temperatura de fusión. Los grumos y tortas tendrán diferentes propiedades de flujo y disolución en comparación con un polvo. El tratamiento mecánico de un polvo, tal como durante la reducción del tamaño de partícula, proporcionará energía al material y así brindará la posibilidad de elevar la temperatura. El almacenamiento de un compuesto así como el transporte de un compuesto pueden dar lugar a un aumento involuntario de la temperatura. La fusión es un evento endotérmico. Los eventos endotérmicos se pueden medir mediante, por ejemplo, calorimetría diferencial de barrido (CDB) .
Así pues, es beneficioso para un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tener tales eventos endotérmicos a una temperatura superior a la temperatura más elevada esperada durante el uso normal para evitar que los compuestos formen grumos o tortas no deseados.
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto (I), tal como la Forma I, para utilizar en la prevención y/o el tratamiento de afecciones asociadas con el receptor H3.
La formulación empleada de acuerdo con la presente invención puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo, tal como un comprimido, pildora, polvo, gránulo o cápsula; para inyecciones parenterales (incluidas la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) ; para la administración tópica, por ejemplo, tal como una pomada, parche o crema; para la administración rectal, por ejemplo, tal como un supositorio; y para otro tipo de administración que no sea parenteral .
Las dosis diarias adecuadas de una forma cristalina del compuesto (I) , tal como la Forma I, en el tratamiento de un mamífero, incluido un ser humano, están comprendidas entre aproximadamente 0.01 y 250 mg/kg de peso corporal para la administración oral y entre aproximadamente 0.001 y 250 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral. La dosis diaria típica de los principios activos varía dentro un intervalo amplio y dependerá de varios factores tales como la indicación relevante, la vía de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente, y podrá ser determinada por un médico .
Una forma cristalina del compuesto (I) , tal como, por ejemplo, la Forma I, puede utilizarse sola pero generalmente se administrará en forma de una formulación farmacéutica en la que el principio activo está asociado con diluyentes, excipientes y/o un portador inerte farmacéuticamente aceptables con los cuales estará familiarizado un experto en la técnica. Dependiendo del modo de administración, la formulación farmacéutica puede comprender entre un 0.05 y un 99% p (por ciento en peso) , por ejemplo, entre un 0.10 y un 50% p, de principio activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
La invención proporciona además un proceso para preparar una formulación farmacéutica de la invención que comprende mezclar una forma cristalina del compuesto (I) , tal como la Forma I, como la definida anteriormente en la presente, con diluyentes, excipientes y/o portadores inertes farmacéuticamente aceptables.
USOS MÉDICOS En una modalidad, se puede administrar al menos una forma cristalina del compuesto (I) descrita en la presente a un mamífero, incluido un ser humano, para utilizarla con el fin de modular al menos un receptor H3 de histamina. Los términos "modular", "modula", "modulan" o "modulación", tal como se utilizan en la presente, se refieren, por ejemplo, a la activación (p. ej . , actividad agonista) o a la inhibición (p. ej . , actividad antagonista y agonista inversa) de al menos un receptor H3 de histamina. En una modalidad, se puede administrar al menos una forma cristalina del compuesto (I) descrita en la presente a un mamífero, incluido un ser humano, para utilizarla como agonista inverso de al menos un receptor H3 de histamina. En otra modalidad, se puede administrar al menos una forma cristalina del compuesto (I) descrita en la presente a un mamífero, incluido un ser humano, para utilizarla como antagonista de al menos un receptor H3 de histamina. En otra modalidad, se puede utilizar al menos una forma cristalina del compuesto (I) descrita en la presente como antagonista de al menos un receptor H3 de histamina. En otra modalidad más, se puede utilizar al menos una forma cristalina del compuesto (I) descrita en la presente como antagonista de al menos un receptor H3 de histamina.
Se puede administrar al menos una forma cristalina del compuesto (I) descrita en la presente a un mamífero, incluido un ser humano, para utilizarla con el fin de tratar una o más de un intervalo amplio de afecciones o trastornos en los que la modulación del receptor H3 de histamina es beneficiosa. Se puede administrar al menos una forma cristalina del compuesto (I) descrita en la presente a un mamífero, incluido un ser humano, para que sea, por ejemplo, útil en el tratamiento de al menos una enfermedad del sistema nervioso central, sistema nervioso periférico, sistema cardiovascular, sistema pulmonar, sistema gastrointestinal o sistema endocrino.
Otra modalidad proporciona un método para tratar un trastorno en el que modular la función de al menos un receptor H3 de histamina es beneficioso, que comprende administrar a un animal de sangre caliente que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de forma cristalina del compuesto (I) .
Una modalidad se refiere al uso de la forma cristalina de un compuesto (I) en la fabricación de un medicamento para tratar al menos un trastorno seleccionado entre esquizofrenia, narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, obesidad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, dolor, dolor neuropático, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia.
Otra modalidad se refiere a un método para la terapia de al menos un trastorno seleccionado entre esquizofrenia, narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, obesidad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, dolor, dolor neuropático, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia en un animal de sangre caliente que necesite la terapia, donde el método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto (I) · Una forma cristalina del compuesto (I) puede ser útil para tratar al menos un trastorno autoinmunitario . Los ejemplos de trastornos autoinmunitarios incluyen, pero no se limitan a, artritis, injertos de piel, trasplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, enfermedades colagénicas, diferentes alergias, tumores y virus.
Una forma cristalina del compuesto (I) puede ser útil para tratar al menos un trastorno psiquiátrico.
Los ejemplos de trastornos psiquiátricos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, trastornos psicóticos y trastornos esquizofrénicos, tales como, por ejemplo, trastornos esquizoafectivos , trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos y trastornos psicóticos debidos a una enfermedad; demencia y otros trastornos cognitivos; trastornos de ansiedad, como por ejemplo, trastornos de pánico sin agorafobia, trastornos de pánico con agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastornos de pánico, fobias específicas, fobia social, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos relacionados con el estrés, trastornos de estrés postraumático, trastornos de estrés agudo, trastornos de ansiedad generalizada y trastornos de ansiedad generalizada debidos a una enfermedad; trastornos del estado de ánimo, como por ejemplo, a) trastornos depresivos (incluidos, sin carácter limitante, por ejemplo, trastornos depresivos mayores entre ellos la depresión, la depresión mayor, estabilización del estado de ánimo y/o apatía, y trastornos distímicos) , b) depresión bipolar y/o manía bipolar, como por ejemplo, bipolar I (que incluye, pero no se limita a aquellos con episodios maníacos, depresivos o mixtos) , bipolar II y mantenimiento bipolar, c) trastornos ciclotímicos y d) trastornos del estado de ánimo debidos a una enfermedad; trastornos del sueño, como por ejemplo, somnolencia diurna excesiva, narcolepsia, hipersomnia y apnea del sueño; trastornos diagnosticados habitualmente por primera vez durante la lactancia, infancia o adolescencia incluidos, pero sin limitarse a, por ejemplo, retraso mental, síndrome de Down, trastornos del aprendizaje, trastornos de las habilidades motoras, trastornos de comunicación, trastornos generalizados del desarrollo, trastornos de la conducta y por déficit de atención, trastornos de la alimentación durante la lactancia o infancia temprana, tics nerviosos, trastornos de eliminación; trastornos relacionados con sustancias incluidos, pero sin limitarse a, por ejemplo, drogodependencia , abuso de sustancias, intoxicación por sustancias, síndrome de abstinencia, trastornos relacionados con el consumo de alcohol, trastornos relacionados con el consumo de anfetaminas (o sustancias similares) , cafeína, marihuana, cocaína, alucinógenos , inhalantes, nicotina, opio; trastornos relacionados con la fenciclidina (o sustancias similares) y trastornos relacionados con tranquilizantes, somníferos o ansiolíticos ; trastornos de la conducta y por déficit de atención; trastornos de la alimentación, como por ejemplo, obesidad; trastornos de la personalidad, incluidos, pero sin limitarse a, por ejemplo, trastornos de personalidad obsesivo-compulsiva; trastornos del control de impulsos; trastornos relacionados con tics nerviosos, incluidos, pero sin limitarse a, por ejemplo, trastorno de Tourette, síndrome de tic crónico, trastorno de tic vocal o motor crónico y trastorno de tic nervioso pasajero. Al menos uno de los trastornos psiquiátricos anteriores se define, por ejemplo, en American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición, texto revisado, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.
Una forma cristalina del compuesto (I) puede ser útil: i) para tratar la obesidad o el sobrepeso (p. ej . , fomentar la pérdida de peso y su mantenimiento) , trastornos de la alimentación (por ej . , hiperfagia, anorexia, bulimia e ingesta compulsiva) , y/o las ansias (por drogas, tabaco, alcohol, cualquier macronutriente apetecible o alimentos no esenciales) ; ii) para evitar el aumento de peso (p. ej . , inducido por medicamentos o después de dejar de fumar) y/o iii) para modular el apetito y/o la saciedad. Al menos una forma sólida descrita en la presente puede ser adecuada para tratar la obesidad por reducción del apetito y el peso corporal, y/o para el mantenimiento de la reducción de peso y prevención de recaídas. Al menos una forma sólida descrita en la presente se puede emplear para prevenir o invertir el aumento de peso inducido por medicamentos, p. ej . , aumento de peso provocado por tratamientos con antipsicóticos (neurolépticos) ; y/o aumento de peso asociado con dejar de fumar .
Una forma cristalina del compuesto (I) puede ser útil para tratar al menos un trastorno neurodegenerativo.
Los ejemplos de trastornos neurodegenerativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, afecciones asociadas con trastornos cognitivos o indicios de deterioros cognitivos tales como: demencia; incluidas la demencia presenil (enfermedad de Alzheimer de aparición temprana) ; demencia senil (demencia de tipo Alzheimer) ; enfermedad de Alzheimer (EA) ; enfermedad de Alzheimer familiar; enfermedad de Alzheimer precoz; demencia de leve a moderada de tipo Alzheimer; retraso del avance de la enfermedad de Alzheimer; neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve (DCL) ; deterioro cognitivo leve de tipo amnésico (DCLa) ; deterioro de la memoria asociado a la edad (D AE) ; demencia con cuerpos de Lewy; demencia vascular (DV) ; demencia debida al VIH; complejo demenci -SIDA; complicaciones neurológicas debidas al SIDA; demencia frontotemporal (DFT) ; demencia frontotemporal tipo Parkinson (DFTP) ; demencia pugilística; demencia debida a agentes infecciosos o alteraciones metabólicas ; demencia de origen degenerativo; demencia por infartos múltiples; pérdida de memoria; cognición en la enfermedad de Parkinson; cognición en la esclerosis múltiple; déficits cognitivos asociados a la quimioterapia; déficit cognitivo en la esquizofrenia (DCE) ; trastornos esquizoafectivos entre ellos la esquizofrenia; declive cognitivo asociado a la edad (DCAE) ; deterioro cognitivo no demencia (DCND) ; déficit cognitivo provocado por un accidente cerebrovascular o una isquemia cerebral; trastornos congénitos y/o del desarrollo; parálisis supranuclear progresiva (PSP) ; esclerosis lateral amiotrófica (ELA) ; degeneración corticobasal (DCB) ; lesión cerebral traumática (LCT) ; parkinsonismo postencefalítico ; enfermedad de Pick; enfermedad de Niemann-Pick; síndrome de Down; enfermedad de Huntington; enfermedad de Creuztfeld-Jacob ; enfermedades por priones; esclerosis múltiple (EM) ; enfermedades de las neuronas motoras (ENM) ; enfermedad de Parkinson (EP) ; angiopatía ß-amiloide; angiopatía amiloide cerebral; trastornos por repetición de trinucleótidos ; atrofia muscular espinal; ataxia; ataxia de Friedreich; ataxias y degeneración cerebelosa o espinocerebelosa ; neuromielitis óptica; atrofia multisistémica ; encefalopatías espongiformes transmisibles; trastorno por déficit de atención (TDA) ; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) ; trastornos bipolares (TB) entre ellos manías agudas, depresión bipolar, mantenimiento bipolar; trastornos depresivos mayores (TDM) entre ellos depresión, depresión mayor, trastorno del estado de ánimo (estabilización) , distimia y apatía; síndrome de Guillain-Barré (SGB) y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) .
Una forma cristalina del compuesto (I) puede ser útil para tratar al menos un trastorno neuroinflamatorio incluidos, pero sin limitarse a, por ejemplo, esclerosis múltiple (EM) que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, esclerosis múltiple remitente recidivante (EMRR) , esclerosis múltiple progresiva secundaria (EMPS) y esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP) ; enfermedad de Parkinson; atrofia multisistémica (AMS) ; degeneración corticobasal ; paresia supranuclear progresiva; síndrome de Guillain-Barré (SGB) ; y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) .
Una forma cristalina del compuesto (I) puede ser útil para tratar al menos un trastorno de la conducta y por déficit de atención.
Los ejemplos de trastornos de la conducta y por déficit de atención incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, trastorno por déficit de atención (TDA) , trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastornos afectivos.
Una forma cristalina del compuesto (I) puede ser útil para tratar el dolor, incluidos el dolor agudo o crónico, ya sea, pero sin limitarse a, por ejemplo, dolor generalizado, dolor localizado, dolor nociceptivo, dolor por inflamación, dolor central, dolor neuropático periférico y central, dolor neuropático diabético, dolor neurogénico periférico y central, neuralgia periférica y central, lurabalgia, dolor posoperatorio, 'dolor visceral y pélvico, alodinia; anestesia dolorosa; causalgia; disestesia; fibromialgia ; hiperalgesia ; hiperestesia; hiperpatia; dolor isquémico; ciatalgia; dolor inducido por quemaduras; dolor asociado con la cistitis incluida, pero sin limitarse a, cistitis intersticial; dolor asociado con la esclerosis múltiple; dolor asociado con la artritis; dolor asociado con la osteoartritis ; dolor asociado con la artritis reumatoide ; dolor asociado con la pancreatitis; dolor asociado con la psoriasis; dolor asociado con la fibromialgia; dolor asociado con el Sil; dolor asociado con el cáncer y síndrome de las piernas inquietas.
Una forma cristalina del compuesto (I) puede ser útil para tratar al menos uno de los siguientes trastornos: autismo, dislexia, desfase horario, hiperquinesia , distonias, accesos de ira, distrofia muscular, neurofibromatosis , lesión de la médula espinal, parálisis cerebral, secuelas neurológicas del lupus y el síndrome pospolio.
Una forma cristalina del compuesto (I) se puede emplear para fabricar un medicamento con el fin de tratar por lo menos un trastorno autoinmunitario, trastorno psiquiátrico, trastorno de obesidad, trastorno de la alimentación, trastorno de deseo compulsivo, trastorno neurodegenerativo, trastorno neuroinflamatorio, trastorno de la conducta y por déficit de atención, y/o trastornos de dolor descritos anteriormente en la presente.
Una forma cristalina del compuesto (I) se puede emplear para tratar al menos un trastorno seleccionado entre déficits cognitivos en la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer.
Una modalidad de la invención se refiere a la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, especialmente al uso en el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada o en el tratamiento de demencia de tipo Alzheimer de leve a moderada.
Otras modalidades de la invención se refieren a la prevención y/o el tratamiento de trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastorno por déficit de atención (TDA) , trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastornos afectivos, donde los trastornos afectivos son trastornos bipolares incluidos manía aguda, depresión bipolar, mantenimiento bipolar, trastornos depresivos mayores (TDM) entre ellos depresión, depresión mayor, estabilización del estado de ánimo, trastornos esquizoafectivos incluidas esquizofrenia y distimia.
Otro aspecto proporciona un método para tratar al menos un trastorno autoinmunitario, trastorno psiquiátrico, trastorno de obesidad, trastorno de la alimentación, trastorno de deseo compulsivo, trastorno neurodegenerativo, trastorno neuroinflamatorio, trastorno de la conducta y por déficit de atención, y/o trastorno de dolor en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a ese animal que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto (I) .
Otro aspecto adicional proporciona un método para tratar al menos un trastorno seleccionado entre déficits cognitivos en la esquizofrenia, narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, obesidad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, dolor, dolor neuropático y enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, que comprende administrar al animal que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto (I) .
Otro aspecto adicional proporciona un método para tratar déficits cognitivos en la esquizofrenia en un animal de sangre caliente, que comprende administrar al animal que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto (I) .
Otro aspecto adicional proporciona un método para tratar la obesidad en un animal de sangre caliente, que comprende administrar al animal que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto (I) .
Otro aspecto adicional proporciona un método para tratar la narcolepsia en un animal de sangre caliente, que comprende administrar al animal que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz' de una forma cristalina del compuesto ( I ) .
Otro aspecto adicional proporciona un método para tratar la somnolencia diurna excesiva en un animal de sangre caliente, que comprende administrar al animal que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto (I).
Una modalidad de la invención se refiere a la prevención y/o al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, especialmente al uso en el retraso del avance de la enfermedad de Alzheimer.
Otras modalidades de la invención se refieren a la prevención y/o el tratamiento de trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastorno por déficit de atención (TDA) , trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastornos afectivos, donde los trastornos afectivos son trastornos bipolares incluidos manía aguda, depresión bipolar, mantenimiento bipolar, trastornos depresivos mayores (TDM) entre ellos depresión, depresión mayor, estabilización del estado de ánimo, trastornos esquizoafectivos incluidas esquizofrenia y distimia.
Otro aspecto más proporciona un método para tratar la enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, que comprende administrar al animal que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto (I) .
Otro aspecto adicional más proporciona un método para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad en un animal de sangre caliente, que comprende administrar al animal que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto ( I ) .
Otro aspecto adicional más proporciona un método para tratar un trastorno de dolor en un animal de sangre caliente, que comprende administrar al animal que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto (I).
Otro aspecto adicional más proporciona un método para tratar el dolor neuropático en un animal de sangre caliente, que comprende administrar al animal que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto (I).
En una modalidad, el animal de sangre caliente es un mamífero incluidos, pero sin limitarse a, por ejemplo, seres humanos y animales domésticos como, por ejemplo, perros, gatos y caballos. En una modalidad, el animal de sangre caliente es un ser humano.
Otro aspecto proporciona el uso de una forma cristalina del compuesto (I) en terapia.
Otra modalidad proporciona el uso de una forma cristalina del compuesto (I) en la fabricación de un medicamento para emplear en terapia.
Otro aspecto dé la invención es en el cual se administra un compuesto de fórmula (I) como el definido anteriormente, o una composición o formulación farmacéutica que comprende una combinación que comprende la administración del compuesto de fórmula (I) de forma concurrente, simultánea, secuencial, por separado o junto con uno o más compuestos farmacéuticamente activos seleccionados entre los siguientes: (i) antidepresivos entre ellos, por ejemplo, agomelatina, amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina , desipramina, doxepina duloxetina, elzasonán, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, ramelteón, reboxetina, robalzotán, sertralina, sibutramina, tionisoxetina , tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo(s); (ii) antipsicóticos atípicos entre ellos, por ejemplo, quetiapina y su(s) isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s); (iii) antipsicóticos entre ellos, por ejemplo, amisulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidil , bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina , olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina , pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona y equivalentes, y su(s) isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activos; (iv) ansiolíticos entre ellos, por ejemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas , barbitúricos , como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clorodiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam y equivalentes , y su(s) isómero(s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s); (v) anticonvulsivos entre ellos, por ejemplo, carbamazepina, clonazepam, etosuximida, felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lacosamida,' lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital , fenitoína, pregabalina, rufinamida, topiramato, valproato, vigabatrina, zonisamida y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s); (vi) terapias contra el Alzheimer entre ellas, por ejemplo, donapezil, rivastigmina , galantamina, memantina y equivalentes, y su(s) isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s); (vii) terapias contra el Parkinson entre ellas, por ejemplo, levodopa, agonistas de la dopamina como apomorfina, bromocriptina, cabergolina, pramipexol , ropinirol y rotigotina, inhibidores de MAO-B como selegelina y rasagilina, y otros dopaminérgicos como tolcapona y entacapona, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de la nicotina e inhibidores de la óxido nítrico-sintasa neuronal y equivalentes, y su(s) isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo(s); (viii) terapias contra migrañas entre ellas, por ejemplo, almotriptán, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, dihidroergotamina, eletriptán, frovatriptán, lisurida, naratriptán, pergolida, pizotifeno, pramipexol, rizatriptán, ropinirol, sumatriptán, zolmitriptán, zomitriptán y equivalentes, y su(s) isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo(s); (ix) terapias contra accidentes cerebrovasculares entre ellas, por ejemplo, la terapia trombolítica con, por ejemplo, activasa y desmoteplasa, abciximab, citicolina, clopidogrel, eptifibatida, minociclina y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo(s); (x) terapias para la incontinencia urinaria entre ellas, por ejemplo, darafenacina , falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotán, solifenacina, tolterodina y equivalentes, y su(s) isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s); (xi) terapias contra el dolor neuropático entre ellas lidocaína, capsaicina y anticonvulsi os como gabapentina, pregabalina, y antidepresivos como duloxetina, venlafaxina, amitriptilina, clomipramina y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo(s); (xii) terapias contra dolores nociceptivos entre ellas paracetamol, AINE y coxibs, como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib, parecoxib, diclofenaco, loxoprofeno, naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, nabumetón, , meloxicam, piroxicam y opioides como morfina, oxicodona, buprenorfina, tramadol y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s) ; (xiii) terapias para el insomnio entre ellas, por ejemplo, agomelatina, allobarbital , alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital , capurida, doral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, meclocualona , melatonina, mefobarbital , metacualona , midaflur, nisobamato, pentobarbital , fenobarbital , propofol, ramelteon, roletamida, triclofos, secobarbital , zaleplón, zolpidem y equivalentes, y su(s) isómero(s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo(s); (xiv) estabilizadores del estado de ánimo entre ellos, por ejemplo, carbamazepina , divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valproico, verapamilo y equivalentes, y su(s) isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo(s); (xv) terapias para la obesidad, como por ejemplo, fármacos contra la obesidad que afectan al gasto energético, la glucólisis, gluconeogénesis , glucogenolisis , lipólisis, lipogénesis, absorción de grasas, reserva de grasas, eliminación de grasas, el hambre y/o la saciedad y/o los mecanismos de deseos compulsivos, apetito/motivación, ingesta de alimentos y motilidad G-I; dietas muy bajas en calorías (DMBC) ; y dietas bajas en calorías (DBC) ; (xvi) agentes terapéuticos útiles para tratar trastornos asociados con la obesidad, como por ejemplo biguanidas, insulina (análogos sintéticos de la insulina) y antihiperglicémicos orales (estos se dividen en reguladores de la glucosa prandial e inhibidores de la alfa-glucosidasa) , moduladores de PPAR, como por ejemplo agonistas de PPAR alfa y/o gamma; sulfonilureas ; fármacos para disminuir los niveles de colesterol, como por ejemplo inhibidores de la HMG-CoA reductasa (3 -hidroxi-3 -metilglutarilo coenzima A reductasa) ; un inhibidor del sistema de transporte ileal de los ácidos biliares (inhibidores del IBAT) ; una resina de unión a los ácidos biliares; un secuestrante de los ácidos biliares, como por ejemplo colestipol, colestiramina o colestagel; un inhibidor de CETP (de sus siglas en inglés proteína de transferencia de colesteril-éster) ; un antagonista de la absorción del colesterol; un inhibidor de MTP (de sus siglas en inglés proteína de transferencia microsomal) ; un derivado del ácido nicotínico, incluidos los productos de liberación lenta y combinados; un compuesto fitoesterol; probucol ; un anticoagulante; un ácido graso omega-3; un medicamento para la obesidad, como por ejemplo sibutramina, fentermina, orlistat, bupropión, efedrina y tiroxina; un antihipertensivo, como por ejemplo un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) , un antagonista del receptor de la angiotensina II, un bloqueador adrenérgico, un bloqueador alfa-adrenérgico, un bloqueador beta-adrenérgico, un bloqueador alfabeta-adrenérgico mixto, un estimulante adrenérgico, un bloqueador de los canales de calcio, un bloqueador de AT-1, un salurético, un diurético y un vasodilatador; un modulador de la hormona concentradora de la melanina (MCH, por sus siglas en inglés) ; un modulador del receptor NPY; un modulador del receptor de la orexina; un modulador de la proteína cinasa dependiente del fosfoinositido (PDK, por sus siglas en inglés) ; moduladores de receptores nucleares, como por ejemplo, LXR, FXR, RXR, GR, ERRa, ß, PPAROÍ, ß, ? y RORalfa; un agente modulador de la trasmisión de la monoamina, como por ejemplo un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) , un inhibidor de la reabsorción de la noradrenalina (NARI, por sus siglas en inglés), un inhibidor de la reabsorción de la noradrenalina-serotonina (SNRI, . por sus siglas en inglés) , un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAOI, por sus siglas en inglés), un antidepresivo tricíclico (TCA, por sus siglas en inglés) , un antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico específico (NaSSA, por sus siglas en inglés) ; un modulador del receptor de la serotonina; un modulador del receptor de la leptina/leptina; un modulador del receptor de la grelina/grelina; un inhibidor de DPP-IV y equivalentes, y su(s) isómeros (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo(s), y sus sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables; (xvii) agentes para tratar el TDAH, como por ejemplo, anfetamina, metanfetamina, dextroanfetamina, atomoxetina, metilfenidato, dexmetilfenidato, modafinilo y equivalentes, y su(s) isómeros (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s) ; y (xviii) agentes empleados para tratar trastornos por abuso, dependencia y abstinencia de sustancias, como por ejemplo, terapias de reemplazo de nicotina (es decir, gomas de mascar, parches y aerosoles nasales); agonistas, agonistas parciales y antagonistas de los receptores nicotinérgicos (p. ej . , vareniclina) ; acomprosato; bupropión; clónidina; disulfiram,- metadona; naloxona; naltrexona y equivalentes, y su(s) isómeros (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s) .
La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de una enfermedad particular necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando .
Para uso veterinario, las cantidades de los diferentes componentes, la forma farmacéutica y la dosis del medicamento pueden variar y dependerán de varios factores tales como, por ejemplo, las necesidades individuales del animal tratado.
El compuesto farmacéuticamente activo adicional anterior, cuando se emplea combinado con al menos una forma sólida descrita en la presente, se puede emplear, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR; p. ej . , 64.a ed. , 2010) o en las dosis y/o intervalos de dosis autorizados descritos en las referencias publicadas o según determine un experto en la técnica.
Las dosis pueden ser fácilmente determinadas por un experto en la materia basándose en esta descripción y en sus conocimientos de la técnica. Así pues, el experto en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad de la forma cristalina y los aditivos, vehículos y/o portadores opcionales de las composiciones que se deban administrar en los métodos proporcionados en la presente. Sin embargo, los niveles de dosis y la frecuencia de dosis específicos para un individuo particular cualquiera pueden variar y generalmente dependen de varios factores entre ellos, pero sin limitarse a, por ejemplo, la disolución y/o biodisponibilidad de las formas sólidas descritas en la presente; la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud, el sexo y la dieta del individuo; el modo y el tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular.
En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" también incluye "prevención" a menos que se indique específicamente lo contrario. Los términos "terapéutico/a" y "terapéuticamente" deben interpretarse consecuentemente.
En el contexto de la presente descripción, el término "trastorno" también incluye "afección" a menos que se especifique lo contrario.
En una modalidad de la invención la combinación comprende el grupo de compuestos (a) y (b) tal como se definen a continuación: (a) un primer agente terapéutico, que es un inhibidor de H3, y (b) un segundo agente terapéutico, que es un antagonista del receptor de NMDA, seleccionados entre: (a) un primer agente terapéutico, que es una forma cristalina del compuesto (I) , 4- { (1S, 2S) -2- [ (4-ciclobutilpiperazin- 1- il ) carbonil] ciclopropil Jbenzamida, tal como, por ejemplo, la Forma I, y (b) un segundo agente terapéutico, que es memantina; (a) un primer agente terapéutico, que es un antagonista o agonista inverso de H3 , y (b) un segundo agente terapéutico, que es un inhibidor de la acetilcolina-esterasa ; (a) un primer agente terapéutico, que es una forma cristalina del compuesto (I) , 4- { (1S, 2S) -2- [ (4-ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil Jbenzamida, tal como, por ejemplo, la Forma I, y (b) un segundo agente terapéutico, que es donepezilo; (a) un primer agente terapéutico, que es una forma cristalina del compuesto (I) , 4 - { ( 15, 2S) -2 - [ (4 -ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil Jbenzamida, tal como, por ejemplo, la Forma I, y (b) un segundo agente terapéutico, que es rivastigmina ; (a) un primer agente terapéutico, que es una forma cristalina del compuesto (I) , 4 - { ( 1S, 2S) -2 - [ (4 -ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil Jbenzamida, tal como, por ejemplo, la Forma I, y (b) un segundo agente terapéutico, que es galantamina ; (a) un primer agente terapéutico, que es un inhibidor de H3 , y (b) un segundo agente terapéutico, que es un inhibidor de los canales de calcio dependientes del voltaje, seleccionados entre: (a) un primer agente terapéutico, que es una forma cristalina del compuesto (I) , 4- { (15, 2S) -2- [ (4-ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil Jbenzamida , tal como, por ejemplo, la Forma I y (b) un segundo agente terapéutico, que es pregrabalina ; (a) un primer agente terapéutico, que es una forma cristalina del compuesto (I) , 4 - { {1S, 2S) -2 - [ (4 -ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil Jbenzamida, tal como, por ejemplo, la Forma I y (b) un segundo agente terapéutico, que es gabapentina.
Tales productos combinados emplean el compuesto de esta invención en el intervalo de dosis descrito en la presente y el otro compuesto o compuestos farmacéuticamente activos en los intervalos de dosis autorizados y/o la dosis descrita en la publicación empleada como referencia.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN Se describe un proceso para preparar una forma cristalina de un compuesto (I) , 4-{(lS, 2S)-2-[(4-ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil Jbenzamida, Forma I , que comprende los siguientes pasos: a) disolver el ácido {1S, 2S) -2- (4-carbamoil-fenil) -ciclopropanocarboxílico y ciclobutilpiperazina o una de sus sales adecuadas . (por ejemplo, el diclorhidrato) en un disolvente adecuado tal como DMSO en presencia de una base tal como N-metilmorfolina ; b) añadir un agente activante tal como una mezcla de 1-hidroxibenzotriazol/jV-metilmorfolina y clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida en un disolvente adecuado tal como DMSO; a continuación c) calentar la solución hasta 60 °C y ajustar el pH a aproximadamente 8 con una base tal como una trialquilamina, por ejemplo, trietilamina ; después d) enfriar hasta 20 °C, añadir agua y dejar agitar durante 16 h; seguidamente e) filtrar el producto; posteriormente f) lavar la suspensión con agua fría; y por último g) secar el sólido obtenido al vacío a 40 °C para obtener una Forma cristalina I del compuesto (I) .
Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) , 4-{ {1S, 2S) -2- [ (4-ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil }benzamida, disuelto o como una suspensión de material amorfo, se puede cristalizar en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo (DMSO), agua o mezclas de estos. Otros disolventes adecuados para la cristalización son alcoholes inferiores tales como, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol , 1-butanol y agua o mezclas de estos.
La cristalización del compuesto de fórmula (I) a partir de un sistema de disolventes adecuado, que contenga al menos un disolvente, se puede conseguir produciendo la sobresaturación en un sistema de disolventes mediante la evaporación de disolvente, reducción de la temperatura y/o por adición de antidisolvente (es decir, un disolvente en el que los compuestos de la invención son poco solubles) y/o mediante una reacción química. Un ejemplo de un disolvente adecuado es DMSO y un ejemplo de un antidisolvente adecuado es agua.
Las temperaturas y los tiempos de cristalización dependen de la concentración en la solución y del sistema de disolventes utilizado.
La cristalización también se puede iniciar y/o llevar a cabo a modo de técnica estándar, por ejemplo, con o sin adición de gérmenes cristalinos del compuesto cristalino adecuado de la invención.
La forma cristalina de un compuesto de fórmula (I) se puede aislar utilizando métodos con las que estarán familiarizados los expertos en la técnica, por ejemplo, decantar, filtrar o centrifugar.
La forma cristalina de un compuesto de fórmula (I) se puede secar utilizando métodos estándares con las que estarán familiarizados los expertos en la técnica.
Como alternativa, una forma cristalina del compuesto de fórmula (I) se puede purificar además mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con un disolvente orgánico adecuado o con una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, mezclas de diclorometano y metanol que contengan opcionalmente amoniaco en metanol.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra un patrón de un difractograma de rayos X en polvo (DRXP) para la Forma I del compuesto (I) .
La Figura 2 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) para la Forma I del compuesto (I) .
Descripción Detallada de la Invención EJEMPLOS PRÁCTICOS La presente invención se define más detalladamente en los siguientes ejemplos. Se debe sobreentender que los ejemplos se proporcionan únicamente a modo ilustrativo. En vista de la descripción anterior y los ejemplos, un experto en la técnica podrá entender las características esenciales de la invención y, sin apartarse de la naturaleza y alcance de esta, realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar la invención a diferentes usos y afecciones. Por consiguiente, la invención no se limita a los ejemplos ilustrativos que se exponen a continuación en la presente, sino que queda definida por las reivindicaciones adjuntas a la presente.
Todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) y sin correcciones .
A menos que se indique lo contrario, los reactivos comerciales utilizados en la preparación de los compuestos de los ejemplos se utilizaron tal como se recibieron sin purificación adicional.
A menos que se indique lo contrario, los disolventes utilizados en la preparación de los compuestos de los ejemplos eran de grados anhídrido comerciales y se utilizaron sin secado ni purificación adicional .
Los compuestos utilizados como materiales de partida en los ejemplos y los métodos se pueden adquirir de proveedores comerciales; si no se describe un proceso para prepararlos en los Intermedios A-F de la presente.
Ejemplo 1 4-{ (1S, 2S) -2- [ (4-Ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil}benzamida. Forma I Primer método Se mezclaron el Intermedio E (5.52 g, 26.7 mmoles, 99.1% p/p) y el Intermedio F (6.07 g, 28.0 mmoles, 98.40% p/p) en DMSO (82 mL) a Tcamisa=22 °C. Se añadió ¿V-metilmorfolina (2.94 mL, 27.2 mmoles) em 5 min. El recipiente de carga se lavó con DMSO (2.8 mL) . Se añadió una solución de HOBt/NMM (1.80 g, 2.66 mmoles, 20% p/p) en una porción. El recipiente de carga se lavó con DMSO (2.8 mL) . Se añadió EDCI x HC1 (7.16 g, 38.0 mmoles) en 10 min a Tcamisa= 22 °C. La reacción finalizó después de 2 h. A continuación, la solución de reacción se calentó hasta 60 °C y el pH se ajustó con TEA (5.18g g, 51.2 mmol) hasta pH~8. La mezcla sólida se enfrió hasta 20 °C después de lo cual se añadió H20 (69.8mL) y se dejó agitar durante 16 h. El producto se filtró y la suspensión se lavó con H20 fría (2 x 33 mL) . Tras secar al vacío a 40 °C, se obtuvieron 7.53 g (22.8 mmol, 99.0% p/p), 85% de rendimiento. Hí-RMN (DMSO-d6) : d 7.91 (s a, 1H ), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.29 (s a, 1H) , 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 3.68-3.39 (m, 4H) , 2.72-2.62 (m, 1H) , 2.40-2.29 (m, 2H) , 2.26-2.12 (m, 4H) , 1.99-1.88 (m, 2H) , 1.83-1.70 (m, 2H) , 1.67-1.56 (m, 2H) , 1.47-1.39 (m, 1H) , 1.28-1.20 (m, 1H) ; LC-MS (ESI): m/z 328 (M+l). La pureza quiral del producto se analizó en una columna quiral con detección UV (250 nm) empleando un método isocrático (fase móvil: heptano/EtOH (80/20) + 0.1% de dietilamina) en Chiralpak AD-H, 4.6 x 150mm, para obtener una pureza enantiomérica >99% ee .
Segundo método Se disolvió 4- { (1S, 25) -2- [ (4-ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil }benzamida (10 gramos, 30.54 mmoles) en DMSO (83 mL) a 70 °C y se cribó a través de un filtro en un reactor. El filtró se lavó con DMSO (17 mL) en el reactor. La temperatura se redujo hasta 55 °C y se añadieron gérmenes cristalinos de 4- { (1S, 2S) -2- [ (4-ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil }benzamida ( 0.2 gramos, 0.61 moles) . A continuación, después de 30 minutos la suspensión se enfrió hasta 20 °C en 3.5 h. A 20 °C, se añadió agua (40 mL) en 2.5 h. Después de la adición, la suspensión se mantuvo a 20 °C durante 12 h más antes del aislamiento. El producto sólido se lavó (lavado por desplazamiento) con una mezcla de DMSO (28 mL) y agua (12 mL) , seguida de tres lavados con agua (3x40 mL) ^ lavado de suspensión y dos lavados de desplazamiento. A continuación, el producto sólido se secó durante 18 h a 60 °C para obtener el compuesto del título en 9.32 gramos (28.5 mmoles), 93% de rendimiento como cristales.
Tercer método Se disolvió 4- { (1S, 2S) -2- [ (4-ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil }benzamida (3.0 gramos, 9.16 mmoles) en metanol (34.5 mL) y agua (6.0 mL) a 65 °C y se cribó a través de un filtro en un reactor. Posteriormente, la temperatura se redujo hasta 55 °C y a continuación se añadieron gérmenes cristalinos de 4- { (1S, 2S) -2- [ (4-ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil }benzamida (0.06 gramos, 0.18 mmoles) . Después de 5 minutos, la suspensión se enfrió hasta 20 °C en 3.5 h. A 20 °C, se añadió agua (31.5 mL) en 3.5 h. Posteriormente, después de 2 h más, la forma sólida se aisló y se lavó dos veces con una mezcla de metanol (9 mL) y agua (3 mL) . Por último, el producto sólido se secó a 60 °C durante 15 h para obtener 2.49 gramos del compuesto del título (7.60 mmoles), 81% de rendimiento, como cristales .
El producto sólido obtenido en el primer método se analizó mediante DRXP. En la Figura 1, se muestra un patrón de DRXP representativo. Los picos seleccionados se proporcionan en la Tabla 1. El patrón de DRXP confirmó que el material sólido era la Forma cristalina I.
Tabla 1 Picos de DRXP seleccionados de la Forma cristalina I El producto sólido obtenido en el segundo y en el tercer método, respectivamente, se analizaron mediante DRXP y se obtuvo un patrón de DRXP representativo como el que se muestra en la Figura 1 con picos seleccionados como los que se proporcionan en la Tabla 1. El patrón de DRXP confirmó que el material sólido era la Forma cristalina I.
El producto sólido obtenido de acuerdo con el método 1 del Ejemplo 1 se analizó mediante técnicas térmicas. El análisis de CDB indicó que la Forma I del Compuesto (I) es un sólido con un punto de fusión alto. La señal de CDB muestra un pequeño evento endotérmico, con inicio a 225 °C, seguido de un evento endotérmico marcado, con inicio a 235 °C. En la Figura 2 se muestra un termograma de CDB representativo.
ANÁLISIS POR DIFRACCIÓN DE RAYOS X EN POLVO Se recogió un patrón de DRXP para la Forma cristalina I utilizando un instrumento de DRXP como el que se describe a continuación .
Se registró un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) en condiciones ambientales en un sistema PANalytical X'Pert PRO MPD theta-theta utilizando un foco fino largo de radiación Ka del Cu y una longitud de onda de rayos X de 1.5418 Á, a 45 kV y 40 mA. Se utilizaron una rendija programable de divergencia y una rendija programable de antidispersión que proporcionaron una longitud de irradiación de 10 rara. Se utilizaron rendijas Soller de 0.02 rad en el recorrido del haz incidente y difractado. Se utilizó una rejilla fija de 20 mm en el recorrido del haz incidente y se colocó un filtro de níquel frente al detector PIXcel utilizando 255 canales activos. Se preparó una muestra plana y delgada sobre una placa plana de sílice de ruido de fondo cero utilizando una espátula. La placa se colocó en un portamuestras y se hizo girar en posición horizontal durante la medición. Se obtuvo un patrón de difracción entre 2°2theta y 40°2theta en un modo de barrido continuo. El tiempo total de barrido fue de aproximadamente 10 minutos.
En la técnica, se sabe que se puede obtener un patrón de difracción de rayos X en polvo con uno o más errores de medición dependiendo de las condiciones de medición (tales como el equipo, la preparación de la muestra o el instrumento empleados) . En particular, se sabe que generalmente las intensidades en un patrón de difracción de rayos X en polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición y de la preparación de la muestra. Por ejemplo, los expertos en la técnica de difracción de rayos X en polvo se darán cuenta de que las intensidades relativas de los picos pueden variar de acuerdo con la orientación de la muestra que se esté estudiando, y según el tipo y la configuración del instrumento empleado. El experto también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones se puede ver afectada por la altura exacta a la que se encuentra la muestra en el difractómetro y la calibración del cero del difractómetro . Puede que también tenga un pequeño efecto la planicidad de la superficie de la muestra. Por lo tanto, un experto en la técnica se dará cuenta de que los datos de los patrones de difracción descritos en la presente no se deben interpretar como absolutos y de que cualquier forma cristalina que proporcione un patrón de difracción en polvo sustancialmente idéntico a los descritos en la presente quedará contemplada por el alcance de la presente descripción (para obtener más información consulte Jenkins, R & Snyder, R.L. Introduction to X-Ray Powder Diff actometry' John Wiley & Sons, 1996).
Cuando en la presente se haga referencia a un compuesto de acuerdo con la invención como cristalino, convenientemente grado de cris.talinidad determinado por los datos de difracción de rayos X en polvo, es , por ejemplo, superior a aproximadamente un 10% es , por ej emplo, superior a aproximadamente un 20% , es , por e emplo, superior a aproximadamente un 30% , es, por ej emplo, superior a aproximadamente un 40% , es , por ejemplo, superior a aproximadamente un 50% , es , por ejemplo, superior a aproximadamente un 60%, tal como superior a aproximadamente un 80%, particularmente superior a aproximadamente un 90% y más particularmente superior a aproximadamente un 95%. En modalidades de la invención, el grado de cristalinidad determinado por los datos de difracción de rayos X en polvo es superior a aproximadamente un 98%, donde el % de cristalinidad se refiere al % en peso de la masa total de la muestra que es cristalina.
Búsqueda de picos en los datos de DRXP de la Forma cristalina I.
Se llevó a cabo una búsqueda de picos manual precedida de una corrección de ángulos frente a un patrón de alúmina NIST SRM 676 (a-Al203) .
Las intensidades relativas medidas frente al pico más intenso se proporcionan como muy fuertes (mf) por encima del 50%, como fuertes (f) entre el 25 y el 50%, como medias (m) entre el 10 y el 25%, como débiles (d) entre el 5 y el 10% de la altura relativa del pico.
ANÁLISIS POR CALORIMETRÍA DIFERENCIAL DE BARRIDO (CDB) La CDB de 25 °C-350 °C se llevó a cabo en atmósfera de nitrógeno en una cápsula para muestras de aluminio con la tapa perforada utilizando un instrumento NETZSCH DSC 204. La velocidad de barrido fue de 10 °C por minuto. El tamaño de las muestras fue inferior a 1 mg. Se sabe que la temperatura de inicio y máxima de la CDB así como también los valores de energía pueden variar debido a, por ejemplo, la pureza de la muestra y el tamaño de la muestra, y debido a parámetros instrumentales, especialmente la velocidad de barrido de la temperatura. Por lo tanto, los datos de CDB presentados no se deben interpretar como valores absolutos .
Un experto en la técnica puede fijar los parámetros instrumentales para un calorímetro de barrido diferencial de forma que se puedan obtener datos comparables con los datos presentados en la presente de acuerdo con métodos estándares, por ejemplo, los descritos en Hóhne, G. . H. et al. (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlín.
SÍNTESIS DE INTERMEDIOS Intermedio A (J?) -1- (4 -Bromofenil) -2 -cloroetanol Se mezcló dime t i 1 sul furo de borano (2.0 kg, 24.8 moles, 94% p/p) en tolueno (8 L) a Tcamisa = 20 °C. Se añadió ( R) - ( + ) -me t i 1 - CBS - oxa zaborol i dina (2.6 kg , 2.74 moles, 1M) como una solución en tolueno. El recipiente de carga se lavó con tolueno (0.5 L) y la Tcamisa se fijó a 45 °C. Se disolvió 1 - ( 4 - bromof eni 1 ) -2 - cloroetanona (7.84 kg, 33.6 moles) , comercializada por Jiangyan Keyan Fine Chemical Co . Ltd, en 2- eTHF (75 L) en un recipiente separado y una vez que la Tin ema superó los 40 °C en el primer recipiente, se añadió la solución de 2-MeTHF durante 3 h. El segundo recipiente se lavó con 2-MeTHF (2 L) y después el líquido de lavado se añadió a la mezcla de reacción, que se dejó agitar a Tcamisa = 45 °C durante 1 h. Cuando la conversión fue total, la mezcla de reacción se enfrió hasta Tcamisa= 10 °C antes de desactivar lentamente con MeOH (36 L) . El primer litro de MeOH se añadió durante 30 min y el resto durante 30 min más. El MeOH se destiló al vacío a Tcamisa= 50 °C. La solución orgánica se dejó enfriar hasta Tcamisa=20 °C, se lavó con HCl 1 M en H20 (7 L de HCl conc . + 73 L de H20) y se concentró al vacío a Tcamisa=50 °C hasta aproximadamente 40 L. El intermedio A obtenido como una solución en 2-MeTHF se puede almacenar a 10 °C durante 20 h o se puede utilizar directamente en el siguiente paso sintético.
Intermedio B (i?) - 2- (4 -Bromofenil) oxirano Se añadió Aliquat ® 175 (cloruro de raetiltributil amonio) (1.12 kg, 4.75 moles) al Intermedio A como una solución en 2-MeTHF(33.6 moles, 40 L) a Tcamiga=20 °C- Se añadió NaOH (5.1 kg, 57.4 moles, 45% p/p) diluido en H20 (2 L) durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó agitar a Tcamisa=20 °C durante 2 h. Cuando la conversión fue total, la fase ac . se separó y la fase orgánica se lavó con H20 (2 x 25 L) . Se añadió 2-MeTHF (25 L) y la fase orgánica se concentró al' vacío a Tcamisa=50 °C hasta aproximadamente 30 L. El Intermedio B obtenido en una solución en 2-MeTHF se puede almacenar a 5 °C durante 140 h o se puede utilizar directamente en el siguiente paso sintético.
Intermedio C Ácido (1S, 2S) -2- (4-bromofenil) ciclopropanocarboxílico Se disolvió fosfonoacetato de trietilo (10.5 L, 51.9 moles, 98% p/p) en 2-MeTHF (14 L) a Tcamisa= -20 °C. Se añadió hexillitio en hexano (21 L, 48.3 moles, 2.3 M) a una velocidad tal que la Tin erna no superara 0 °C. El recipiente de carga se lavó con 2-MeTHF (3 L) y la solución de reacción se dejó agitar a TcamiSa=10 °C. El Intermedio B como una solución en 2-MeTHF (33.6 moles, 30 L) se añadió durante 20 min. El recipiente de carga se lavó con 2-MeTHF (2 L) y la solución de reacción se dejó agitar a Tcamisa=65 °C durante al menos 16 h con las 3 últimas horas a Tcamisa=75 °C. Cuando la conversión fue total, la solución de reacción se enfrió hasta TCamisa=20 °C. Se añadió NaOH (7.6 kg, 85.5 moles, 45% p/p) diluido en H20 (12 L) en 20 min. La solución de reacción obtenida se dejó agitar a Tcamisa=60 °C durante al menos 2 h. Cuando la conversión fue total, la solución de reacción se enfrió hasta Tcamisa=20 °C, la fase ac . se separó y la fase orgánica se extrajo con H20 (37 L) . Las fases ac . combinadas se acidificaron hasta pH <3.5 con H3P04 (9 L, 131 moles, 85% p/p) diluido en H20 (12.5 L) . Solamente se emplearon 17 L de H3PO4 (aC) diluido para conseguir el pH <3.5. La fase ac . ácida se extrajo con 2-MeTHF (2 x 15 L) . Las fases orgánicas combinadas, incluido el 2-MeTHF de lavado (2 L) , se concentraron al vacío a Tcamisa=50 °C hasta aproximadamente 11 L. La solución de 2-MeTHF se diluyó con EtOH (14.5 L) a Tcamisa=35 °C y se añadió H20 (16 L) en 20 min. La solución de reacción se enfrió hasta Tcamisa=28 °C. Se añadieron gérmenes (16 g, 0.066 moles) y la solución se agitó durante 2 h a TCamisa=28 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta Tcamisa=0 °C en 6 h y se dejó agitar durante al menos 1 h. Se añadió más H20 (8 L) durante 40 min, y el producto se filtró y se lavó con H20 fría (10 L) . Tras secar al vacío, a 40 °C, se obtuvieron 6.18 kg del Intermedio C (21.5 moles, 84% p/p) , 64% de rendimiento en cuatro pasos a partir de 7.84 kg de 1-(4-bromofenil) -2-cloroetanono (33.6 moles).
Recristalización del Intermedio C: Se mezclaron dos lotes del Intermedio C (6.18 + 7.04 kg) en EtOH (52 L). y se calentaron hasta Tcamisa=70 °C. Se añadió H20 (52 L) . La solución de reacción se enfrió hasta Tcamisa=30 °C en 2.5 h. Se añadió H20 (16 L) durante 20 min y la cristalización se enfrió hasta Tcami3a=20 °C durante 3 h. El producto se filtró y se lavó con una mezcla de H20 (8 L) y EtOH (2 L) . Tras secar al vacío a 40 °C, se obtuvieron 10.0 kg del Intermedio (41.5 moles, 88% p/p) , que se redisolvió en tolueno (39 L) e isooctano (57 L) a Tcamisa=60 °C. Se obtuvo una solución transparente. La solución de reacción se enfrió hasta TCamisa=45 °C y se dejó agitar durante 1 h, después se enfrió hasta Tcaraisa=20 °C en 2 h. El producto se filtró y se lavó con una mezcla de tolueno (4 L) e isooctano (36 L) en dos porciones. Tras secar al vacío a 40 °C, se obtuvieron 7.4 kg del Intermedio C (29.8 moles, 97% p/p), 44% de rendimiento en cuatro pasos a partir de 7.84 + 7.93 kg de 1- (4-bromofenil) -2-cloroetanono (67.5 moles). 1H-RMN (DMSO-d6) : d 12.36 (s, 1H) , 7.44 (d, 2H, J=8 Hz) , 7.13 (d, 2H, J=8 Hz), 2.39 (m, 1H) , 1.81 (m, 1H) , 1.43 (m, 1H) , 1.33 (m, 1H) ; 13C-RMN (DMSO-d6) : d 173.76, 139.88, 131.20, 128.24, 119.14, 24.73, 24.31, 16.78; LC-MS (ESI) : m/z 239 (M-l (Br79) ) y 241 (M-l (Br81) ) .
Intermedio D Ácido (1S, 2S) -2- (4-cianofenil) ciclopropanocarboxilico El Intermedio C (3.7 kg, 14.9 moles, 97% p/p) y zinc en polvo (98%+, <10µ??) (99 g, 1.51 moles) se mezclaron con DMF (13.5 L) y la suspensión se agitó a Tcamisa=20 °C. Se creó una atmósfera inerte en la. mezcla y se mantuvo una presión de N2 de 0.1-0.2 bar. Se añadió bis (tri - t-butilfosfina) aladio (0) (27.5 g, 0.054 moles) a la suspensión, y se creó una atmósfera inerte y se mantuvo una presión de N2 de 0.1-0.2 bar. Las mezcla se calentó hasta Tcamisa=45 °C, se añadió Zn(CN)2 (1.0 kg, 8.52 moles) a la suspensión en una porción, y se creó una atmósfera inerte en el sistema y se mantuvo una presión de N2 de 0.1-0.2 bar (N.B. las sales de cianuro son muy tóxicas) . La mezcla resultante se calentó hasta TcaraiSa=75 °C y se agitó durante al menos 2 h. Cuando la conversión fue total, la mezcla de reacción se enfrió hasta Tcami3a=20 °C. Se añadió sílice funcíonalizada con grupos tiol (Silicycle, SiliaBond Thiol) (1.07 kg, 28% p/p) y se creó una atmósfera inerte en el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante al menos 36 h a Tcamisa=20 °C. El capturador se eliminó filtrando a través de un filtro con carbón activo o un equivalente (filtro pall) . El recipiente y el sistema de filtración se lavaron con 2-MeTHF (53 L) . El filtrado y el líquido de lavado se combinaron y se agitaron a Tcamisa=5 °C. Se obtuvo un líquido de color amarillo pálido. Se añadió NaCl (3.5 kg) en H20 (16.4 L) durante 15 min a una velocidad tal que la temperatura interna no superara los 15 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta Tcamisa=45 °C y la fase ac . se separó. La fase' orgánica se lavó con NaHS04 x H20 en H20 (2 x (2.87 kg + 16.4 L) ) y NaCl en H20 (3.5 kg + 16.4 L) . La fase orgánica se enfrió hasta Tcamisa=10 °C y se añadió NaOH (1.54 kg, 19.3 moles, 50% p/p) diluido en H20 (41 L) durante 45 min. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta Tcamisa=30 °C y la fase orgánica se separó. La fase ac . se agitó a Tcamisa=20 °C y el pH se ajustó hasta 6.5 con H3PO4 (0.90 kg, 7.81 moles, 85% p/p) diluido en H20 (5.3 L) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara los 25 °C. Se destilaron 2-MeTHF y H20 al vacío hasta un volumen del 85-90% del volumen anterior a la destilación, aproximadamente 8 L. La mezcla de reacción se enfrió hasta TCamisa=0 °C y se continuó añadiendo H3P04 (1.17 kg, 10.1 moles, 85% p/p) diluido en H20 (8.2 L) hasta pH=4. La suspensión se dejó agitar durante la noche a Tcamisa=10 °C. El producto se filtró y se lavó con H20 (2x4 L) . Tras secar al vacío a 40 °C, se obtuvo el Intermedio D (2.24 kg, 11.2 mol, 93.2% p/p) , 75% de rendimiento. 1H-RMN (DMSO-ds) : d 12.45 (s, 1H) , 7.72 (d, 2H, J=8 Hz) , 7.37 (d, 2H, J=8 Hz) , 2.50 (m, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 1.50 (m, 1H) , 1.42 (m, 1H) ; 13C-RMN (DMS0-d6) : d 173.51, 146.68, 132.27, 126.93, 118.97, 108.85, 25.16, 25.04, 17.44; LC-MS (ESI) : m/z 186 (M-l) .
Intermedio E Ácido (1S,2S) -2- (4-carbamoilfenil) ciclopropanocarboxílico El Intermedio D (4.46 kg , 22.0 moles, 92.5% p/p) se mezcló en H20 (40 L) a Tcami3a=30 °C. Se añadió NaOH (2.25 kg, 28.1 moles, 50% p/p) diluido en H20 (6 L) a una velocidad tal que la interna no superara los 35 °C. El recipiente de carga se lavó con H20 (1 L) . Si el pH no era =12, se añadía más NaOH en la misma concentración que antes. Se añadió peróxido de hidrógeno (4.89 kg, 50.3 moles, 35% p/p) a una velocidad tal que la Tinte na no superara los 35 °C. El recipiente de carga se lavó con H20 (1 L) y la suspensión de reacción se dejó agitar durante 0.5-1.0 h. Cuando la conversión fue total, la mezcla de reacción se enfrió hasta Tcamisa=0 °C y se dejó agitar durante al menos 0.5 h cuando se alcanzó la temperatura. La sal sódica del Intermedio E se filtró y se lavó con H20 fría (2x7 L) . El sólido en suspensión se lavó sobre el filtro con NaHS04 x H20 (2.76 kg, 20.0 moles) diluido en H20 (35 L) . Se continuó agitando la suspensión a Tcamisa=0 °C durante 1 h. Si el pH no era < 3.7, se ajustaba con NaHS04 x H20 en H20. El producto se filtró y se lavó con H20 fría (3 xl4 L) . Tras secar al vacío a 40 °C, se obtuvo el Intermedio E (4.0 kg , 18.2 mol, 93.4% p/p), 83% de rendimiento. """H - RMN (DMSO-d6) : d 12.40 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.79 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32 (s, 1H) , 7.23 (d, 2H, J=8 Hz) , 2.44 (m, 1H), 1.88 (m, 1H) , 1.47 (m, 1H), 1.39 (m, 1H) ; 13C-RMN (DMS0-d6) : d 173.83, 167.67, 143.94, 132.17, 127.68, 125.73, 25.21, 24.67, 17.11; LC-MS (ESI) : m/z 206 (M+l) . El producto se analizó en una columna quiral con detección UV empleando un método isocrático (fase móvil: EtOH/ I sohexano/TFA (15/85/0.1 v/v/v) ) en Kromosil 3-Amycoat, 150 x 4.6 mm, tamaño de partícula de 3 µ??, para obtener una pureza enantiomérica de >99% de ee, tR=13.40 min (isómero 1) y 22.22 min (isómero 2) .
Intermedio F 1-Ciclobutilpiperazina x 2HC1 Se disolvió N-Boc-piperazina (46 g, 0.25 moles), comercializada por SAFC, en EtOH (415 mL) a Tcamisa=20 °C . Se añadió ácido acético (140 mL) en una porción seguido de la adición de ciclobutanona (26.5 g, 0.37 moles) . El recipiente de carga se lavó con EtOH (25 mL) y la solución de color amarillo claro se dejó agitar a Tcamisa=20°C durante 1 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (80 g, 0.36 moles, 95% p/p) en 20 porciones en 2 h. Se utilizó EtOH (25 mL) para lavar. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 h. Cuando la conversión fue total, se añadió NAOH (296 g, 3.70 moles, 50% p/p) diluido en H20 (230 mL) a una velocidad tal que la Tinterior no superara 35 °C.
El EtOH se destiló al vacío a Tcaraisa=45 °C hasta aproximadamente 650 mL . La fase acuosa se extrajo con tolueno (550 mL) a Tcaraisa=45 °C y la fase orgánica obtenida se concentró al vacío a Tcamisa=45 °C hasta aproximadamente 250 mL. La solución de tolueno se diluyó con 2-propanol (140 mL) a Tcamisa=20 °C y se añadió H20 (2.2 mL, 0.12 moles) . Se añadió HC1 en 2-propanol (82 mL, 0.49 moles, 6M) diluido en 2-propanol (140 mL) en 30 min a Tcamisa=20 °C. La solución de reacción se calentó hasta Tcamisa=48 °C. Se añadió HCl en 2-propanol (164 mL, 0.99 moles, 6M) diluido en 2-propanol (276 mL) en 2 h a Tinterna=46 °C. La solución de reacción se mantuvo a Tcamisa=48 °C durante 4 h más antes de enfriar hasta Tcamisa=10 °C en 1 h. El producto se filtró y se lavó con 2-propanol frío (2 x 230 mL) . Tras secar al vacío a 40 °C, se obtuvieron 44 g del Intermedio F (0.20 moles, 95.9% p/p) , 80 % de rendimiento. XH-RMN (D SO-d6) : d 12.46 (s, 1H) , 10.07 (s, 2H) , 3.73 (m, 1H) , 3.05-3.61 (m, 8 H) , 2.37 (m, 2H) , 2.14 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) ; 13C-R N (DMS0-d6) : d 58.05, 44.67, 39.59, 24.38, 13.18.
MÉTODOS GENERALES Los espectros de 1H RMN se registraron en el disolvente deuterado indicado a 400 MHz o 500 MHz . Los espectros de 400 MHz se obtuvieron utilizando un espectrómetro de RMN Bruker av400 equipado con un cabezal de sonda SEI 1H/D-13C de inyección de flujo de 3 mm con gradientes en Z, utilizando un manipulador de líquidos BEST 215 para la inyección de las muestras, o utilizando un espectrómetro de RMN Bruker DPX400 o Bruker 500MHz ultrablindado equipado con un cabezal de sonda de 4 núcleos con gradientes en z. Los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm campo abajo y arriba a partir de TMS . Las multiplicidades de resonancia se denominan: s, d, t, c, m y s para singlete, doblete, triplete, cuatriplete, multiplete y ancho, respectivamente.
Los espectros de masas (MS, por sus siglas en inglés) se procesaron utilizando un sistema automático con ionización por electronebulización (+ESI) . Generalmente, se presentan solamente los espectros en los que se observan las masas base. Se indica el ion principal con masa más baja para moléculas en las que la división de isótopos da como resultado múltiples picos de espectros de masas (por ejemplo, cuando el cloro o el bromo están presentes) .
Los análisis por LC-MS se registraron en un LCMS Waters equipado con una columna Waters X-Terra MS, C8 (3.5 µt?, 100 mm x 3.0 mm de d.i.) . El sistema de fase móvil consistía en A: acetato de amonio 10 mM en agua/acetonitrilo (95:5) y B: acetonitrilo . Se aplicó un gradiente lineal desde un 0% a un 100% de B en 4-5 minutos con una velocidad de flujo de 1.0 mL/min. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de ionización por electronebulización (ESI) que operaba en modo de ionización positivo o negativo. El voltaje capilar fue de 3 kV y normalmente se realizó un barrido en el espectrómetro de masas entre m/z 100-700. Como alternativa, las condiciones de LC-MS HPLC fueron las siguientes: Columna: Agilent Zorbax SB-C8 (5 µ??, 50 mm x 2 mm de d.i.); flujo: 1.0 mL/min. Gradiente: de 95% de A a 100% de B en 5 min. A = 5% de acetonitrilo en agua con 0.1% de ácido fórmico y B acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico, UV-DAD 210-400 nm.
Como alternativa, los análisis por LC-MS se registraron en un LCMS Waters 2790 equipado con una columna Phenomenex Luna C18 (5 µt?, 50x 4.6 mm de d.i.) . El sistema de fase móvil consistía en A: formiato de amonio 10 m (pH 4) en agua y B: acetonitrilo . Se aplicó un gradiente lineal desde un 95% a un 5% de B en 5 minutos con una velocidad de flujo de 2.0 mL/min. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de ionización por electronebulización (ESI) que operaba en modo de ionización positivo o negativo. El voltaje capilar fue de 3 kV y normalmente se realizó un barrido en el espectrómetro de masas entre m/ z 100-700 . Como alternativa, los análisis por LC-MS se registraron en un LCMS Agilent 1200 equipado con una Zorbax SB C8 (3.5 µp?, 150x 4.6 mm de d.i.) . El sistema de fase móvil consistía en A: 0.05% de TFA en agua y B: acetonitrilo. Se aplicó un gradiente lineal desde un 10% a un 90% de B en 8 minutos con una velocidad de flujo de 1.0 mL/min. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de ionización por electronebulización (ESI) que operaba en modo de ionización positivo o negativo. El voltaje capilar fue de 3 kV y normalmente se realizó un barrido en el espectrómetro de masas entre m/ z 100-700.
Los compuestos han sido nombrados con el software CambridgeSoft MedChem ELN v2.1, ACD/Name, versión 8.08 de Advanced Chemistry Developtnent, Inc. (ACD) .
LISTA DE ABREVIATURAS ACN: acetonitrilo; ac : . acuoso; a: ancho; Bu: butilo; caled: calculado; Celite®: marca de un agente filtrante compuesto por tierra de diatomáceas, marca registrada de Celite Corporation; d: doblete; dd: doble doblete; ddd: doble doble doblete; dddd: doble doble doble doblete; DMF : N,N-dimetilformamida ; DMSO : sulfóxido de dimetilo; de : doble cuatriplete; CDB : calorimetría diferencial de barrido; dt : doble triplete; SDV: sorción dinámica de vapor; EDC : clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida; ESI: ionización por electronebulización; EtOAc : acetato de etilo; EtOH: etanol ; Et : etilo; FT-IR: infrarrojo por transformada de Fourier; FT-Raman: Raman por transformada de Fourier; g: gramo; h: hora(s); 1H RMN: resonancia magnética nuclear de protón; HOBT : N-Hidroxibenzotriazol ; HPLC : cromatografía líquida de alta resolución; iPrOH: isopropanol; L: litro; m: multiplete; M: molar; mL: mililitro; Me: metilo; MeOH: metanol ; mg: miligramo; 2-MeTHF: 2-metiltetrahidrofurano ; MHz : megaherzio; min: minuto (s) ; mmol : milimol; mol: mol; MS : espectrometría de masas; MTBE : éter tert-butil metílico; NaHC03 : bicarbonato de sodio; Pd/C: paladio sobre carbón; ppm: partes por millón; c: cuatriplete; quin: quintuplete; TA: temperatura ambiente; s: singlete; sat : saturado; t: triplete ; TEA : trietilamin ; tBuOH: tert-butanol; td : triple doblete; TFA: ácido trifluoroacético ; ATG = análisis terraogravimétrico; THF: tetrahidrofurano ; UV = ultravioleta; DRXP = difracción de rayos X en polvo; y los prefijos n- , s- , i-, t- y tert- tienen sus significados habituales: normal, secundario, iso y terciario.
FARMACOLOGÍA Ensayo de unión de H3 de histamina humano con el radioligando agonista [3H] -N-a-metilhistamina Se utilizó el ensayo de unión a H3 con el fin de evaluar la capacidad de un compuesto de fórmula (I) para inhibir [3H] -N-a-metilhistamina en las condiciones que se describen a continuación : Todos los ensayos de unión se llevaron a cabo en un tampón que consistía en 20 mmol/L de Hepes y 100 mmol/L de NaCl . El pH se fijó a 7.4 a temperatura ambiente. Se utilizaron robots para la manipulación de líquidos para preparar, en placas de fármaco, curvas de dosis-respuesta de 10 puntos del compuesto de fórmula (I) (diluciones en serie con un factor de dilución de 3, partiendo de 10 ymol/L) . El ensayo, realizado en placas con 96 pocilios, consistía en 100 µ?,, que contenían 20 yL de tampón solamente para la unión total (columna #1) , 20 ]ih de imetit (5X) para la unión no específica (columna #2), 20 µ?. del compuesto de fórmula (I) (5X) en concentraciones diferentes (columna #3-#12) , junto con 20 µ?? de [3H] -N-a-metilhistamina (25 000 dpm/pocillo, 1.5 nmol/L) en todos los pocilios y por último se añadieron 60 µ?? de mezcla de membranas (20 µg de proteína/pocillo) para iniciar la reacción. Se mezclaron membranas y microesferas de SPA (1000 pg/pocillo) , y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de iniciar el ensayo. Se emplearon ocho pocilios (columna #1) para definir la unión total y 1 pmol/L de imetit (ocho pocilios, columna #2) para definir la unión no específica. A continuación, las placas se mezclaron en una mezcladora orbital, se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente y después se leyeron en un lector de conteo Trilux 384 .
Ensayo de unión de 5 ' -O- (3- [35S] tio) trifosfato de guanosina [GTPgS] El ensayo de unión de [35S]GTPYS se llevó a cabo en un tampón que consistía en 20 mmol/L de Hepes, 100 mmol/L de NaCl, 10 mmol/L de MgCl2, 3 pg/mL de saponina y 10 pmol/L de GDP. El pH se fijó a 7.4 a temperatura ambiente. Se utilizaron robots para la manipulación de líquidos para preparar, en placas de fármaco, curvas de dosis-respuesta de 10 puntos del compuesto de fórmula (I) (diluciones en serie con un factor de dilución de 3, partiendo de 1 ymol/L para receptores hH3 y 10 pmol/L para receptores rH3) . El ensayo, llevado a cabo en placas de 96 pocilios, consistía en 120 pL, que contenían 20 pL de RaMH (CE80, modo antagonista) , 20 pL del compuesto de fórmula (I) en concentraciones diferentes, 20 pL del indicador [35S]GTPyS (60 000 dpm/pocillo, 0.2 nmol/L) y por último se añadieron 60 L de mezcla de membranas (10 pg de proteína/pocillo para hH3) para iniciar la reacción. Se mezclaron membranas, microesferas de SPA (125 yg/pocillo) y GDP, y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de iniciar el ensayo. Se emplearon ocho pocilios para definir la línea de base y la CE80 de RaMH (30 nmol/L para . receptores hH3 ) para definir el control positivo. A continuación, las placas se mezclaron en una mezcladora orbital (2 minutos) , se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y después se leyeron en un lector de conteo Trilux 384 .
RESULTADOS Un compuesto de fórmula (I) con valores de pCI50 que se generaron de acuerdo con los ensayos descritos anteriormente, la inhibición de - la unión específica de [3H] -N-OÍ-metilhistamina al receptor H3 humano (445 aa) ) como 7.9 ±0.060 (13 nmol/L) y la inhibición de la unión de [35S] GTPyS estimulada por el agonista de H3 R-a-metilhistamina como 8.5 ±0.14 (3.0 nmol/L) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una forma cristalina caracterizada porque es del compuesto (I) , 4- { (1S, 2S) -2- [ (4-ciclobutilpiperazin-l-il) carbonil] ciclopropil }benzamida,
2. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con al menos un pico a aproximadamente 18.3 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
3. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con al menos dos picos a aproximadamente 4.9 y aproximadamente 18.3 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
4. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con al menos tres picos a aproximadamente 4.9, aproximadamente 18.3 y aproximadamente 20.4 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms .
5. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con al menos cuatro picos a aproximadamente 4.9, aproximadamente 18.3, aproximadamente 19.6 y 20.4 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
6. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-5, caracterizada porque el patrón de DRXP (Ka del Cu) comprende además picos a aproximadamente 16.4, aproximadamente 16.6, aproximadamente 18.3 y aproximadamente 19.6 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
7. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-6, caracterizada porque el patrón de DRXP (Ka del Cu) comprende además un pico a aproximadamente 5.3 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
8. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma tiene un patrón de DRXP (Ka del Cu) con picos a aproximadamente 4.9, aproximadamente 5.3, aproximadamente 9.0, aproximadamente 12.6, aproximadamente 16.4, aproximadamente 16.6, aproximadamente 18.3, aproximadamente 19.6, aproximadamente 20.4, aproximadamente 21.2, aproximadamente 23.2 y aproximadamente 24.6 °2Theta, cuando se mide utilizando radiación con una longitud de onda de aproximadamente 1.54 angstroms.
9. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque un patrón de DRXP esencialmente como el que se muestra en la Figura 1.
10. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-9, caracterizada porque un termograma de CDB comprende una endoterma a aproximadamente 235 °C.
11. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque un termograma de CDB comprende una pequeña endoterma adicional a aproximadamente 225 °C.
12. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-9, caracterizada porque comprende un termograma de CDB que es esencialmente como el que se muestra en la Figura 2.
13. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque es sustancialmente pura.
14. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, asociada con un adyuvante, diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable.
15. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para usarse en terapia.
16. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para usarse en la fabricación de un medicamento con el fin de tratar un trastorno seleccionado entre esquizofrenia, narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, obesidad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, dolor, dolor neuropático, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia.
17. Una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para usarse en el tratamiento de esquizofrenia, narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, obesidad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, dolor, dolor neuropático, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia.
18. Un método para la terapia de un trastorno seleccionado entre esquizofrenia, narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, obesidad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, dolor, dolor neuropático, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende administrar al animal que necesite la terapia una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
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