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MX2012009174A - Metodos y aparatos para sintetizar agentes formadores de imagen e intermedios de de estos.. - Google Patents

Metodos y aparatos para sintetizar agentes formadores de imagen e intermedios de de estos..

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MX2012009174A
MX2012009174A MX2012009174A MX2012009174A MX2012009174A MX 2012009174 A MX2012009174 A MX 2012009174A MX 2012009174 A MX2012009174 A MX 2012009174A MX 2012009174 A MX2012009174 A MX 2012009174A MX 2012009174 A MX2012009174 A MX 2012009174A
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MX
Mexico
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alkyl
formula
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MX2012009174A
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MX348958B (es
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Heike S Radeke
Richard R Cesati
Edward H Cheesman
Joel Lazewatsky
James F Castner
Enrico Mongeau
Dianne D Zdankiewicz
Robert Wilburn Siegler
Marybeth Devine
Original Assignee
Lantheus Medical Imaging Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Lantheus Medical Imaging Inc filed Critical Lantheus Medical Imaging Inc
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Publication of MX348958B publication Critical patent/MX348958B/es

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Abstract

La presente invención se refiere en general a métodos y sistemas para la síntesis de agentes formadores de imagen y precursores de estos. Los métodos pueden presentar rendimientos mejorados y pueden permitir la síntesis a gran escala de agentes formadores de imagen, incluidos los agentes formadores de imagen que comprenden un radioisótopo (p. ej., 18F). Varias modalidades de la invención pueden ser útiles como sensores, herramientas de diagnóstico y similares. En algunos casos, se proporcionan métodos para evaluar la perfusión, incluida la perfusión miocárdica. Los métodos sintéticos de la invención también se han incorporado a una unidad de síntesis automatizada para preparar y purificar agentes formadores de imagen que comprenden un radioisótopo. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos y sistemas novedosos que comprenden el agente formador de imagen 1, los cuales incluyen métodos para realizar una tomografía en un sujeto que comprenden administrar una composición que comprende el agente formador de imagen 1 a un sujeto mediante inyección, infusión o cualquier otro conocido y realizar una tomografía del área del sujeto en la que se localiza el evento de interés.

Description

METODOS Y APARATOS PARA SINTETIZAR AGENTES FORMADORES DE IMAGEN E INTERMEDIOS DE ESTOS - Campo de la Invención La presente invención se refiere a sistemas, composiciones, métodos y aparatos para sintetizar agentes formadores de imagen y precursores de estos .
Antecedentes de la Invención Las mitocondrias son orgánulos encerrados en una membrana que se distribuyen a lo largo del citosol de la mayoría de células eucariotas . Las mitocondrias se concentran especialmente en el tejido miocárdico.
El complejo 1 ("MC-1") es un complejo proteico unido a membrana de 46 subunidades diferentes. Este complejo enzimático es uno de los tres complejos transductores de energía que constituyen la cadena respiratoria de las mitocondrias en mamíferos. Esta NADH-ubiquinona oxidorreductasa es el punto de entrada para la mayoría de electrones que cruzan la cadena respiratoria, que acaba dando como resultado la reducción del oxígeno para obtener agua (Q. Rev. Biophys . 1992, 25, 253-324). Los ejemplos de inhibidores de MC-1 incluyen deguelina, piericidina A, ubicidina-3, rolliniastatina- 1 , rolliniastatina-2 (bullatacina) , capsaicina, piridabeno, fenpiroximato , amital, MPP+, quinolinas y quinolonas (BBA 1998, 1364, Ref.: 233882 222-235). Varios estudios han demostrado que la interrupción de la función normal de las mitocondrias podría concentrar de forma beneficiosa ciertos compuestos en las mitocondrias y,, por lo tanto, en el tejido miocárdico rico en mitocondrias. Los compuestos que incluyen un resto formador de imagen (p. ej . , 18F) pueden ser útiles a la hora de determinar esta acumulación de compuestos, por lo que representan marcadores de diagnóstico valiosos para la tomografía de perfusión miocárdica. Además, estos compuestos se podrían aplicar para diagnosticar la arteriopatía coronaria (AC) .
La AC es una de las principales causas de mortalidad en los países modernos industrializados y se ha descubierto previamente que la evaluación de la perfusión miocárdica regional en reposo y en condiciones de estrés (ejercicio o vasodilatación coronaria farmacológica) es valiosa para el diagnóstico no invasivo de la AC. Aunque se ha demostrado que la tomografía de perfusión miocárdica (TPM) empleando tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) es superior en algunas modalidades en comparación con la tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT, por sus siglas en inglés) , el uso clínico generalizado de TPM con PET se ha visto limitado por los forjadores de imagen de perfusión miocárdica para PET disponibles previamente.
Se han desarrollado varios formadores de imagen de flujo sanguíneo para PET, tales como cloruro de rubidio-82 (82Rb) , amoniaco con nitrógeno-13 (13N) y agua con oxígeno-15 (150) , y se han validado para la evaluación de la perfusión miocárdica. 13N y 10 son isótopos producidos en un ciclotrón con semividas cortas. Por consiguiente, su uso está limitado a instalaciones que dispongan de un ciclotrón in situ. Aunque 82Rb es un formador de imagen producido en un generador, su semivida corta, el elevado costo del generador y la incapacidad de llevar a cabo estudios combinados con ejercicio en una cinta ergométrica han hecho que este formador de imagen no sea práctico para un uso generalizado. Sin embargo, los formadores de imagen que comprenden 18F se podrían aplicar potencialmente como agentes para tomografía.
Aunque los métodos actuales para preparar compuestos que comprenden un resto formador de imagen incluyen reacciones químicas de fluoración- [18F] , muchos métodos se centran en reacciones químicas de fluoración- [18F] nucleófila empleando fluoruro de potasio (KF) . De forma característica, estos métodos generan la fuente de fluoruro elemental por intercambio aniónico entre, por ejemplo, carbonato de potasio (K2C03) y una especie que contiene [18F] producida en un ciclotrón, y suelen requerir la adición del éter. aza-corona Kryptofix0 222 (4,7,13,16,21, 24-hexaoxa-l , 10-diazabiciclo [8.8.8] -hexacosano) para aumentar la reactividad. Aunque este método es adecuado para la producción en cantidades clínicas, la eficacia moderada, la purificación laboriosa y la compleja implementación de este método pueden no resultar adecuadas para la aplicación comercial generalizada .
Por consiguiente, se necesitan métodos, sistemas y aparatos mejores para la 'síntesis de agentes formadores de imagen.
Sumario de la Invención La invención proporciona, en un sentido amplio, métodos para sintetizar agentes formadores de imagen y sus precursores, compuestos que son precursores de los agentes formadores de imagen y métodos para utilizarlos.
En un aspecto, la invención proporciona un método para sintetizar un agente formador de imagen que comprende la fórmula: donde es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada R3 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen; y n es l, 2, 3, 4 o 5; comprendiendo el método los pasos de: eterificación de compuestos precursores que comprenden las fórmulas : donde n es 1, 2, 3, 4 o 5; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; los grupos R3 pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, heteroalquilo o un grupo que contiene carbonilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 es alquilo, heteroalquilo o un grupo que contiene carbonilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de los grupos R6 y R3 comprende un grupo saliente; o, cuando R5 es haluro, al menos uno de los grupos R6 o R3 comprende un hidroxilo, para producir un compuesto de fórmula: donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada R3 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; donde al menos uno de los grupos R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4 o 5; R1 es alquilo, opcionalmente. sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; los grupos R3 pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, heteroalquilo o un grupo que contiene* carbonilo, cada · uno de ellos opcionalmente sustituido; hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula: donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada R3 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; donde al menos uno de los grupos R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4 o 5; con una especie que contiene sulfonato para producir un compuesto que contiene sulfonato que comprende la fórmula : donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada R3 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un grupo que contiene sulfonato o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un grupo que contiene sulfonato; donde al menos uno de los grupos R3 comprende un grupo que contiene sulfonato; y n es l, 2, 3, 4 o 5; reemplazar el grupo que contiene sulfonato del compuesto que contiene sulfonato por un resto formador de imagen para obtener un compuesto que comprende la fórmula: donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada R3 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen; y n es l, 2, 3, 4 o 5; siempre que haya al menos una especie de flúor presente en el compuesto .
En un aspecto, la invención proporciona un método para marcar con 18F un compuesto que comprende la fórmula: donde R1 es alquilo; R2 es hidrógeno o halógeno; y R3 es alquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, alcoxi sustituido con un grupo que contiene sulfonato o alcoxialquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato. El método comprende hacer reaccionar el compuesto con una especie de 18F en presencia de una sal de amonio o una sal de bicarbonato para formar un producto que comprenda la especie de 18 F.
En algunas modalidades, R3 es alcoxialquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato. En algunas modalidades, el grupo que contiene sulfonato es mesilato, tosilato, triflato o sulfato 1,2-cíclico. En algunas modalidades, R2 es un halógeno. En una modalidad, R2 es cloruro. En algunas modalidades, R1 es un metilo, etilo, propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo. En algunas modalidades, R1 es t-butilo. En algunas modalidades, el producto comprende la fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona un método para sintetizar un precursor de un agente formador de imagen, que comprende hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula (III) con un nucleófilo, donde la fórmula (III) comprende la estructura: donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada R3 puede ser igual o diferente y es un alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; siempre que R3 comprenda al menos un grupo saliente; y n es 1, 2, 3, 4 o 5, siempre que al menos un R3 esté sustituido con un grupo saliente; con un nucleófilo, donde el nucleófilo reemplaza el grupo saliente para producir un producto (o precursor) .
En algunas modalidades, el nucleófilo es etilenglicol . En algunas modalidades, la reacción del compuesto con el nucleófilo tiene lugar en presencia de una base. La base puede ser, sin carácter limitante, un metal o una sal de un metal. La base puede ser sodio metálico, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, carbonato de potasio o hidróxido de potasio. En algunas modalidades, la base es t-butóxido de potasio o hidróxido de potasio. En algunas modalidades, la base es e-butóxido de potasio.
En algunas modalidades, la reacción del compuesto con el nucleófilo tiene lugar en presencia de un catalizador. El catalizador puede ser un yoduro de tetraalquilamonio, incluido; sin carácter limitante, el yoduro de tetraetilamonio .
En algunas modalidades, el grupo saliente es un haluro, incluido, sin carácter limitante, el bromuro.
En algunas modalidades, W es -0(CH2)-; R1 es t-butilo; R2 es cloruro; y R3 es alquilo sustituido con un grupo saliente.
En algunas modalidades, el compuesto que comprende la fórmula (III) comprende la estructura: En algunas modalidades, el compuesto que comprende fórmula (III) comprende la estructura: En algunas modalidades, el producto (o precursor) comprende la fórmula: En algunas modalidades, el producto (o precursor) comprende la fórmul : En algunas modalidades, el método comprende además hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula (IV) con un reactivo que comprende un grupo saliente para producir el compuesto que comprende la fórmula (III) , donde la fórmula (IV) comprende la estructura: donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada R4 puede ser igual o diferente y es un alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; siempre que R4 comprenda al menos un grupo hidroxilo; y n es l, 2, 3, 4 o 5; y donde el grupo hidroxilo se reemplaza por un grupo saliente .
En algunas modalidades, la reacción del compuesto que comprende la fórmula (IV) se lleva a cabo en presencia de uri reactivo de halogenacion. En algunas modalidades, el reactivo de halogenacion es un reactivo bromante. El reactivo bromante puede ser tribromuro de fósforo, dibromuro de piridinio o una combinación de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, aunque no se limita a estos .
En algunas modalidades, W es -0(CH2)-; R1 es fc-butilo; R2 es cloruro; y R es alquilo sustituido con hidroxilo.
En algunas modalidades, el compuesto que comprende fórmula (IV) comprende la estructura: En algunas modalidades, el compuesto que comprende fórmula (IV) comprende la estructura: algunas modalidades, el producto comprende la fórmula algunas modalidades, el producto comprende la fórmula En algunas modalidades, el compuesto que comprende la fórmula (IV) se forma por eterificación de compuestos precursores que comprenden las fórmulas (IVa) y (IVb) : donde m es l, 2, 3, 4 o 5 o superior; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos es alquilo, heteroalquilo o un grupo que contiene carbonilo, cada uno de los cuales puede estar opcional e independientemente sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de los. grupos Re y R7 comprende un grupo saliente o un grupo que se puede reemplazar por un grupo saliente, o, cuando R5 es haluro, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un hidroxilo.
En algunas modalidades, el compuesto que comprende la fórmula (IV) se forma por eterificación de los compuestos que comprenden las fórmulas: donde ra es 1 o superior; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos es alquilo, heteroalquilo o un grupo que contiene carbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un grupo saliente o un grupo que se puede reemplazar por un grupo saliente, o, cuando R5 es haluro, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un hidroxilo.
En algunas modalidades, el compuesto que comprende la fórmula (IV) se forma por eterificación de compuestos precursores que comprenden las fórmulas (IVa) y (IVd) : donde R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos es alquilo, heteroalquilo o un grupo que contiene carbonilo, cada uno de los cuales puede estar opcional e independientemente sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un grupo saliente, o, cuando R5 es haluro, al menos vino de los grupos R6 y R7 comprende un hidroxilo.
En algunas modalidades, el compuesto que comprende la fórmula (IV) se forma por eterificacion de los, compuestos que comprenden las fórmulas : donde R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos es alquilo, heteroalquilo o un grupo que contiene carbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un grupo saliente, o, cuando R5 es haluro, al menos uno de los grupos R5 y R7 comprende un hidroxilo, o, cuando R5 es haluro, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un hidroxilo.
En algunas modalidades, la eterificacion comprende hacer reaccionar los compuestos precursores en presencia de una base. En algunas modalidades, la base comprende un ion de tipo carbonato.
En algunas modalidades, R5 es haluro; y R6 y R7 son cada uno de ellos alquilo sustituido.
En algunas modalidades, R5 es cloruro; y R6 y R7 son cada uno de ellos alquilo sustituido con un hidroxilo.
En' algunas modalidades, el compuesto que comprende la fórmula (IV) se sintetiza por eterificación de compuestos precursores que comprenden las fórmulas : donde R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 hidrógeno o haluro; para formar un producto que comprende fórmula: En algunas modalidades, el compuesto que comprende la fórmula (IV) se sintetiza por eterificación de compuestos que comprenden las fórmulas: para formar un producto que comprende la fórmula En algunas modalidades, R5 es hidroxilo; y Re es un grupo que contiene carbonilo y R7 es un alquilo sustituido. En algunas modalidades, Rs es hidroxilo; y R6 es un éster y R7 es alquilo sustituido con un grupo saliente.
En algunas modalidades, el compuesto que comprende la fórmula (IV) se sintetiza por eterificación de los compuestos que comprenden las fórmulas : para formar un producto que comprende la fórmula En algunas modalidades, el método comprende además exponer el producto a un agente reductor para convertir el grupo éster en un alcohol . El agente reductor puede ser hidruro de aluminio y litio, borohidruro de litio o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) , aunque no se limita a estos.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para sintetizar un agente formador de imagen, que comprende poner . en contacto un precursor del agente formador de imagen con una especie de fluoruro y una sal de amonio en condiciones que hagan que la especie de fluoruro reemplace el grupo saliente para producir un agente formador de imagen que comprenda la especie de fluoruro, donde -la relación molar de la sal de amonio frente al precursor del agente formador de imagen es inferior a 1.5:1, incluida una relación molar de aproximadamente 1:1 o inferior.
En algunas modalidades, la relación molar de la sal de amonio frente al precursor del agente formador de imagen es de aproximadamente 1:1 o inferior, o de aproximadamente 0.75:1 o inferior, o de aproximadamente 0.5:1 o inferior, o de aproximadamente 0.25:1 o inferior, o de aproximadamente 0.05:1 o inferior. En algunas modalidades, la relación molar de la sal de amonio frente al precursor del agente formador de imagen es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 0.5:1. En algunas modalidades, la relación molar de la sal de amonio frente al precursor del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 1.4:1 y aproximadamente 0.05:1.
En algunas modalidades, la sal de amonio es bicarbonato de amonio, hidróxido de amonio, acetato de amonio, lactato de amonio, trifluoroacetato de amonio, metanosulfonato de amonio, p-toluenosulfonato de amonio, nitrato de amonio, yoduro de amonio o bisulfato de amonio. En algunas modalidades, la sal de amonio es una sal de tetraalquilamonio . La sal de amonio puede ser R4NHC03, donde R es alquilo. La sal de amonio puede ser EtNHC03.
En ctro aspecto, la invención proporciona un método para sintetizar un agente formador de imagen, que comprende poner en contacto un precursor del agente formador de imagen con una especie de fluoruro y una sal de bicarbonato en condiciones que hagan que la especie de fluoruro reemplace el grupo saliente para producir un agente formador de imagen que comprenda la especie de fluoruro, donde la relación molar de la sal de bicarbonato frente al precursor del agente formador de imagen es inferior a 1.5:1, incluida una relación molar de aproximadamente 1:1 o inferior.
En algunas modalidades, la relación molar de la sal de bicarbonato frente al precursor del agente formador de imagen es de aproximadamente 1:1 o inferior, o de aproximadamente 0.75:1 o inferior, o de aproximadamente 0.5:1 o inferior, o de aproximadamente 0.25:1 o inferior, o de aproximadamente 0.05:1. En algunas modalidades, la relación molar de la sal de bicarbonato frente al precursor del agente formador de imagen es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 0.5:1. En algunas modalidades, la relación molar de la sal de bicarbonato frente al precursor del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 1.4:1 y aproximadamente 0.05:1. En algunas modalidades, la relación molar de la sal de bicarbonato frente al precursor del agente formador de imagen es de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 1:1.
En algunas modalidades, la sal de bicarbonato es un bicarbonato de un metal . La sal de bicarbonato puede ser bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de magnesio, aunque no se limita a estos .
En algunas modalidades, la sal de bicarbonato es bicarbonato de amonio. En algunas modalidades, la sal de bicarbonato es un bicarbonato de tetraalquilamonio.. La sal de bicarbonato comprende la fórmula R4NHC03, donde R es alquilo. La sal de bicarbonato puede ser Et4NHC03.
En algunas modalidades, el precursor del agente formador de imagen se expone además a un criptando tal como, sin carácter limitante, 4 , 7 , 13 , 16 , 21 , 24-hexaoxa-l , 10-diazabiciclo [8.8.8] hexacosano .
En algunas modalidades, la puesta en contacto se lleva a cabo en ausencia de una sal de carbonato tal como, sin carácter limitante, carbonato de potasio.
En algunas modalidades, la puesta en contacto se lleva a cabo en ausencia de un criptando tal como, sin carácter limitante, 4, 7 , 13, 16, 21 , 24 -hexaoxa-1 , 10-diazabiciclo [8.8.8] hexacosano.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para sintetizar un agente formador de imagen, que comprende poner en contacto un precursor del agente formador de imagen con una especie de fluoruro en condiciones que hagan que la especie de fluoruro reemplace el grupo saliente para producir un agente formador de imagen que comprenda la especie de fluoruro, donde la puesta en contacto se lleva a cabo a un pH inferior a 7. En algunas modalidades, la puesta en contacto se lleva a cabo a un pH inferior a 6, o a un pH inferior a 5, o a un pH entre 5 y 6.
En algunas modalidades, el grupo saliente es un grupo que contiene sulfonato. El grupo saliente puede ser un grupo mesilato, tosilato, triflato o sulfato 1, 2-cíclico. En algunas modalidades, el grupo saliente es un grupo tosilato. En algunas modalidades, la especie de fluoruro es un ion de 18F.
En algunas modalidades, el precursor del agente formador de imagen comprende la fórmula (I) : donde J se selecciona del grupo constituido por N(R28), S, o, C(=0), C(=0)0, NHCH2CH20, un enlace y C (=0) N (R27) ; cuando esté presente, K se seleccionará del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente; heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; cuando esté presente, L se seleccionará del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; M se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; o L y M, junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de tres, cuatro, cinco o seis miembros; Q es halo o haloalquilo; n es 0, 1, 2 o 3; R21, R22, R27 y R28 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; R23 , R24 , R25 y R26 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquiloxi, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; R29 es alquilo C-¡_ - C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente; e Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, carbono y oxígeno; siempre que, cuando Y sea un enlace, K y L estén ausentes, y M se seleccione del grupo constituido por arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y heteróarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; y siempre que, cuando Y sea oxígeno, K y L estén ausentes, y M se seleccione entre hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente y heteróarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; siempre que haya al menos un grupo saliente presente en la fórmula (I) .
En algunas modalidades, el agente formador de imagen comprende la fórmula (II) : donde J se selecciona del grupo constituido por N(R28) , S, 0, l C(=0), C(=0)0, NHCH2CH20, un enlace y C (=0) N (R27) ; cuando esté presente, K se seleccionará del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquiloxi opcionalmente sustituido con un . resto formador de imagen, arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un resto formador de imagen cuando esté presente, L se seleccionará del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un resto formador de imagen; M se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un resto formador de imagen; o L y M, junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de tres o cuatro miembros; Q es halo o haloalquilo; n es 0, 1, 2 o 3; R21, R22, R27 y R28 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un resto formador de imagen; R23, R24 , R25 y R26 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquiloxi, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un resto formador de imagen; R29 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen; e Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, carbono y oxígeno; siempre que, cuando Y sea un enlace, K y L estén ausentes, y M se seleccione del grupo constituido por arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y heteroarilo opcionalmente sustituido con un reste formador de imagen; y siempre que, cuando Y sea oxígeno, K y L estén ausentes, y M se seleccione entre hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquilo x- 6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen; siempre que haya al menos un resto formador de imagen presente en la fórmula (II) , donde el resto formador de imagen es 18F.
En algunas modalidades, J es O. En algunas modalidades, R29 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con un grupo saliente. En algunas modalidades, R29 es t-butilo. En algunas modalidades, Q es cloro. En algunas modalidades, cada uno de los grupos R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 es hidrógeno.
En algunas modalidades, Y es carbono, K y L son hidrógeno, y M se selecciona del grupo constituido por alcoxialquilo opcionalraente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcipnalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalraente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente.
En algunas modalidades, Y es carbono, K y L son cada uno de ellos hidrógeno, y M es alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente.
En algunas modalidades, el precursor del agente formador de imagen comprende la fórmula: donde Im es un resto formador de imagen.
En algunas modalidades, el precursor del agente formador imagen donde L es un grupo saliente.
En algunas modalidades, el agente formador de imagen comprende la fórmula: donde Im es un resto formador de imagen.
En algunas modalidades, el precursor del agente formador imagen comprende la fórmula: En algunas modalidades, el agente formador de imagen que comprende la especie de fluoruro comprende la fórmula: En algunas modalidades, el método comprende además purificar el agente formador de imagen empleando al menos una técnica de purificación. En algunas modalidades, la técnica de purificación es cromatografía tal como, sin carácter limitante, HPLC. En algunas modalidades, la técnica de purificación es filtración tal como, sin carácter limitante, filtración a través de una resina C-18.
En algunas modalidades, el método comprende además combinar el agente formador de imagen con un agente estabilizante. En algunas modalidades, el agente estabilizante es ácido ascórbico o una sal de este.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para producir un agente formador de imagen que comprende la fórmula : comprendiendo el método (a) poner en contacto un precursor de tipo tosilato que comprende la fórmula: con una especie de fluoruro anhidra asociada con una sal de amonio; (b) calentar la mezcla de (a) ; (c) enfriar la mezcla calentada; (d) añadir H20 a la mezcla enfriada; (e) purificar la mezcla a partir de la mezcla hidratada de (d) empleando HPLC con un eluyente de H20/MeCN; y (f) diluir el eluyente con una solución de ácido ascórbico o una sal de este .
En algunas modalidades, el paso (b) comprende calentar la mezcla hasta una temperatura comprendida entre 50 °C y 250 °C. En algunas modalidades, el paso (b) . comprende calentar la mezcla durante menos de 5 minutos, menos de 10 minutos, menos de 20 minutos o menos de 30 minutos.
En algunas modalidades, el método comprende además (g) poner en contacto el eluyente diluido de (f) con una resina C18; (h) lavar la resina C18 que se ha puesto en contacto con una solución de ácido ascórbico o una sal de este; (i) eluir de la resina C18 con EtOH 'absoluto; y (j) diluir el eluyente de (i) con una solución de ácido ascórbico o una sal de este.
En algunas modalidades, el método comprende además (k) filtrar de forma aséptica el eluyente diluido de (j), y (1) opcionalmente , determinar la presencia de en una muestra del filtrado aséptico de (k) .
En otros aspectos, la invención proporciona agentes formadorss de imagen obtenidos mediante cualquiera de los métodos precedentes .
Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un agente formador de imagen que comprende la fórmula: donde el agente formador de imagen se produce siguiendo los pasos de (a) poner en contacto un precursor de tipo tosilato que comprende la fórmula: con una especie de fluoruro anhidra asociada con una sal de amonio; (b) calentar la mezcla de (a) ; (c) enfriar la mezcla calentada; (d) añadir H20 a la mezcla enfriada; (e) purificar, la mezcla a partir de la mezcla hidratada de (d) empleando HPLC con un eluyente de H20/MeCN; y (f) diluir el eluyente con una solución de ácido ascórbico o una sal de este .
En algunas modalidades, el paso (b) comprende calentar la mezcla hasta una temperatura comprendida entre 50 °C y 250 °C. En algunas modalidades, el paso (b) comprende calentar la mezcla menos de 5 minutos, menos de 10 minutos, menos de 20 minutos o menos de 30 minutos.
En algunas modalidades, la producción comprende además (g) poner en contacto el eluyente diluido de (f) con una resina C18; (h) lavar la resina C18 que se ha puesto en contacto con una solución de ácido ascórbico o una sal de este; (i) eluir de la resina C18 con EtOH absoluto; y (j) diluir el eluyente de (i) con una solución de ácido ascórbico o una sal de este.
En algunas modalidades, la producción comprende además; (k) filtrar de forma aséptica el eluyente diluido de (j), y (1) opcionalmente , determinar la presencia de en una muestra del filtrado aséptico de (k) .
En otro aspecto, la invención proporciona un método para sintetizar un compuesto fluorado, que comprende hacer reaccionar, en presencia de un carbonato o bicarbonato, (i) un precursor del compuesto fluorado que comprende un grupo alcoxialquilo sustituido con un haluro o un grupo que contiene sulfonato, con (ii) una sal que comprende una especie de fluoruro y un catión débilmente coordinante.
En algunas modalidades, el grupo alcoxiialquilo está sustituido con un grupo que contiene sulfonato. En algunas modalidades,- el grupo que contiene sulfonato es mesilato, tosilato, triflato o sulfato 1,2-cíclico. En algunas modalidades, el grupo que contiene sulfonato es tosilato. En algunas modalidades, el catión débilmente coordinante es un catión de tetraalquilamonio . En algunas modalidades, la especie de fluoruro está enriquecida en el isótopo 18F.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para sintetizar un compuesto fluorado, que comprende hacer reaccionar, en presencia de un carbonato o bicarbonato, (i) un precursor del compuesto fluorado que comprende un alcoxialquilo sustituido con un haluro o un grupo que contiene sulfonato, con (ii) un isótopo 18F.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para sintetizar un compuesto fluorado, que comprende hacer reaccionar (i) un precursor del compuesto fluorado que comprende un alcoxialquilo sustituido con un haluro o un grupo que contiene sulfonato, con (ii) un isótopo 18F, en presencia de bicarbonato de tetralalquilamonio o carbonato de tetraalquilamonio . En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en presencia de un bicarbonato de tetraalquilamonio.
En algunas modalidades, el bicarbonato de tetraalquilamonio es bicarbonato de tetraetilamonio, bicarbonato de tetrabutilamonio o bicarbonato de tetrahexilamonio .
En un aspecto, la invención proporciona un método para marcar con 18F un compuesto que comprende la fórmula: donde R es un sulfonato de alquilo inferior, R1 es un alquilo Ci-Cio, y R2 es H o un halógeno, que comprende hacer reaccionar el compuesto con 18F en presencia de un bicarbonato de tetraalquilamonio o carbonato de tetraalquilamonio. En algunas modalidades, R es - (CH2)0(CH2)n- (grupo que contiene sulfonato), donde n es un número entero de 1 a 5. En algunas modalidades, el grupo que contiene sulfonato es mesilato, tosilato, triflato o sulfato 1,2-cíclico. En algunas modalidades, R2 es un halógeno. En algunas modalidades, R2 es cloruro. En algunas modalidades, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En algunas modalidades, R1 es t-butilo. En algunas modalidades, R es -CH2-0-CH2-CH2_tosilato, R1 es t-butilo y R2 es cloruro.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para sintetizar un precursor de un agente formador de imagen, que comprende hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula (V) : donde es alquilo o heteroalqualo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; y R2 es hidrógeno o haluro; con un nucleófilo o una especie radicalaria para producir un' compuesto que comprende la fórmula (VI) : En algunas modalidades, el nucleófilo es un ión de tipo hidruro. En algunas modalidades, el ión de tipo hidruro se genera a partir del hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) .
En algunas modalidades, la especie radicalaria es ?·.
En algunas modalidades, el compuesto que comprende la fórmula (V), donde W es -OCH2-, se sintetiza por eterificación de compuestos precursores que comprenden las fórmulas (Va) y (Vb) : para formar un producto que comprende la fórmula En algunas modalidades, R1 es t-butilo y R2 es Cl .
En algunas modalidades, la eterificación comprende hacer reaccionar los compuestos precursores en presencia de una base. En algunas modalidades, la base comprende un ión de' tipo carbonato. En algunas modalidades, la base comprende un ión de tipo hidróxido. En algunas modalidades, la base es hidróxido de sodio o hidróxido de tetrametilamonio . En algunas modalidades, la reacción de eterificación comprende la exposición a hidróxido de sodio y cloruro de benciltrietilamonio .
En algunas modalidades, el compuesto que comprende la fórmula (Vb) se produce mediante la exposición del compuesto que comprende la fórmula: a un agente reductor. En algunas modalidades, el agente reductor es hidruro de aluminio y litio o bórohidruro de litio. En algunas modalidades, el agente reductor es hidruro de aluminio y litio.
En algunas modalidades, el compuesto que comprende la fórmula: se produce haciendo reaccionar 4 -formilbenzoato de metilo con etilenglicol en presencia de un ácido.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para formar un precursor que contiene sulfonato de un agente formador de imagen, que comprende hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula: con una especie que contiene sulfonato para formar un producto que comprende un precursor que contiene sulfonato de un agente formador de imagen.
En algunas modalidades, el grupo que contiene sulfonato es mesilato, tosilato o triflato. En algunas modalidades, el grupo que contiene sulfonato es tosilato. En algunas modalidades, el precursor que contiene sulfonato de un agente formador de imagen comprende la fórmula: En algunos casos, el precursor que contiene sulfonato se hace reaccionar con un resto formador de imagen para formar un agente formador de imagen.
En algunas modalidades, el resto formador de imagen es un radioisótopo. En algunas modalidades, el resto formador de imagen es C, 13N, 18F, 123I, 1251 , 99raTc, 95Tc, niIn, 62Cu, 64Cu, 6Ga o '8Ga. En algunas modalidades, el resto formador de imagen es 18F.
En algunas modalidades, el agente formador dé imagen tiene la estructura: En otro aspecto, la invención proporciona un método para sintetizar un agente formador de imagen, que comprende hacer reaccionar compuestos precursores que comprenden las fórmulas : mediante una reacción de eterificación para formar un primer compuesto que comprende la fórmula: exponer el primer compuesto a un agente reductor para formar un segundo compuesto que comprende un alcohol bencílico; tratar el segundo compuesto con tribromuro de fósforo para formar un tercer compuesto que comprende un bromuro bencílico; hacer reaccionar el tercer compuesto con etilenglicol para producir un cuarto compuesto que comprende la fórmula: hacer reaccionar el cuarto compuesto con una especie que contiene sulfonato para formar un producto que comprende un precursor que contiene sulfonato de un agente formador de imagen. En algunos casos, el método comprende además hacer reaccionar el precursor que contiene sulfonato de un agente formador de imagen con un resto formador de imagen para formar el agente formador de imagen.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura: donde el compuesto se sintetiza empleando cualquiera de los métodos precedentes.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que comprende la fórmula : En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que comprende la fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que comprende la fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que comprende la fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona un método para realizar una tomografía de un sujeto, que comprende administrar al sujeto una primera dosis de agente formador de imagen que comprende la fórmula: en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 mCi y aproximadamente 4 mCi; adquirir al menos una primera imagen de una porción del sujeto; someter el sujeto a estrés; administrar al sujeto sometido a estrés una segunda dosis del agente formador de imagen en una cantidad superior a la primera dosis del agente formador de imagen que sea al menos aproximadamente 1.5 veces la primera dosis del agente formador de imagen; y adquirir al menos una segunda imagen de la porción del sujeto.
En algunas modalidades, la segunda dosis del agente formador de imagen se administra en un periodo inferior a aproximadamente 48 horas, 24 horas, 18 horas, 12 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos o 15 minutos después de adquirir la primera imagen. En algunas modalidades, la segunda dosis del agente formador de imagen es al menos 2.0 veces mayor que la primera dosis del agente formador de imagen. En algunas modalidades, la primera imagen se obtiene durante un periodo de adquisición de imagen comprendido entre 1 y 20 minutos. En algunas modalidades, la segunda imagen se obtiene durante un periodo de adquisición de imagen comprendido entre 1 y 20 minutos. En algunas modalidades, la porción del sujeto es al menos una porción del sistema cardiovascular. En algunas modalidades, la porción del sistema cardiovascular es al menos una porción del corazón. En algunas modalidades, la adquisición emplea tomografía por emisión de positrones.
En algunas modalidades, el método comprende además determinar la presencia o ausencia de una enfermedad o afección cardiovascular en el sujeto. En algunas modalidades, la enfermedad cardiovascular es arteriopatía coronaria o isquemia miocárdica.
En algunas modalidades, el agente formador de imagen se administra como una formulación que comprende agua, menos de aproximadamente un 5% de etanol y menos de aproximadamente 50 mg/mL de ascorbato sódico. En algunas modalidades, la formulación que comprende el agente formador de imagen se administra mediante una inyección intravenosa en bolo. En algunas modalidades, el estrés se induce sometiendo el sujeto a ejercicio físico. En algunas modalidades, la segunda dosis del agente formador de imagen se administra durante el ej ercicio .
En algunas modalidades, la primera dosis del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 1.0 mCi y aproximadamente 2.5 mCi . En algunas modalidades, la primera dosis del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 1.7 mCi y aproximadamente 2.0 mCi . En algunas modalidades, la primera dosis del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 3.0 mCi .
En algunas modalidades, el tiempo de espera entre la adquisición de al menos una primera imagen de una porción del sujeto y la administración al sujeto de una segunda dosis del agente formador de imagen es de 60 minutos. En algunas modalidades, la segunda dosis del agente formador de imagen se administra en una cantidad que es al menos 2.5 o al menos 3.0 veces mayor que la primera dosis del agente formador de imagen. En algunas modalidades, la segunda dosis del agente formador de imagen se administra en una cantidad comprendida entre 2.5 y aproximadamente 5.0, o 2.5 y 4.0, o 3.0 y 4.0 veces mayor, o entre 3.0 y 5.0 veces mayor que la primera dosis del agente formador de imagen. En algunas modalidades, la segunda dosis del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 8.6 mCi y aproximadamente 9.0 mCi, o entre aproximadamente 8.6 mCi y aproximadamente 9.5 mCi, o entre aproximadamente 9.0 y aproximadamente 9.5 mCi .
En algunas modalidades, el estrés es estrés farmacológico. En algunas modalidades, el estrés farmacológico se induce administrando un agente de estrés farmacológico al sujeto. En algunas modalidades, el agente de estrés farmacológico es un vasodilatador. En algunas modalidades, el vasodilatador es adenosina. En algunas modalidades, la segunda dosis del agente formador de imagen se administra después de que se haya administrado al sujeto el agente de estrés farmacológico. En algunas modalidades, la segunda dosis del agente formador de imagen se administra cuando el sujeto alcanza la vasodilatación máxima provocada por el agente de estrés farmacológico.
En algunas modalidades, la primera dosis del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 2.0 mCi y aproximadamente 3.5 mCi. En algunas modalidades, la primera dosis del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 2.4 mCi y aproximadamente 3.0 mCi o entre aproximadamente 2.4 mCi y aproximadamente 2.9 mCi . En algunas modalidades, la primera dosis del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 2.5 mCi y aproximadamente 3.0 mCi o entre aproximadamente 2.5 mCi y aproximadamente 3.5 mCi .
En algunas modalidades, el tiempo de espera entre la adquisición de al menos una primera imagen de una porción del sujeto y la administración al sujeto de una segunda dosis del agente formador de imagen es de 30 minutos. En algunas modalidades, la segunda dosis del agente formador de imagen se administra en una cantidad que es al menos 2.0 veces mayor que la primera dosis del agente formador de imagen. En algunas modalidades, la segunda dosis del agente formador de imagen se administra en una cantidad que es entre 2 y 3 veces mayor que la primera dosis del agente formador de imagen, que incluye 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8 o 2.9 veces mayor .
En algunas modalidades, la segunda dosis del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 5.7 mCi y aproximadamente 6.2 mCi . En algunas modalidades, la segunda dosis del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 6.0 mCi y aproximadamente 6.5 mCi p entre aproximadamente 5.7 mCi y aproximadamente 6.5 mCi . En algunas modalidades, el total de la primera y la segunda dosis del agente formador de imagen no supera aproximadamente 14 mCi.
En otro aspecto, la invención proporciona una jeringa que comprende una composición que comprende el agente formador de imagen que comprende la fórmula: donde la jeringa adsorbe menos de un 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13,% 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0.5% del agente formador de imagen. En algunos casos, la jeringa adsorbe entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 20%, o entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 15%, o entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 15%, o entre aproximadamente un 2% y aproximadamente un 10%, o entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 20%.
En algunas modalidades, la jeringa comprende un émbolo que adsorbe menos de un 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13,% 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0.5% del agente formador de imagen. En algunas modalidades, la jeringa comprende un émbolo que no tiene punta de goma. En algunas modalidades, la jeringa es una jeringa exenta de látex. En algunas modalidades, la jeringa no comprende goma ni lubricantes de silicona. En algunas modalidades, la jeringa es una jeringa no reactiva. En algunos casos, la jeringa adsorbe entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 20%, o entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 15%, o entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 15%, o entre aproximadamente un 2% y aproximadamente un 10%, o entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 20%.
En algunas modalidades, la jeringa comprende además ascorbato sódico, etanol y agua. En algunas modalidades, el agente formador de imagen está en una solución que comprende menos de un 4% de etanol y menos de 50 mg/mL de ascorbato sódico en agua.
En algunas modalidades, el agente formador de imagen está presente en la jeringa en una dosis comprendida entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 14 mci .
En otro aspecto, la invención proporciona un método para realizar una tomografía de un sujeto, que comprende someter el sujeto a estrés; administrar al sujeto una primera dosis de un agente formador de imagen que comprende la fórmula: en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 mCi y aproximadamente 4 mCi; adquirir al menos una primera imagen de una porción del sujeto; administrar al sujeto una segunda dosis del agente formador de imagen en una cantidad superior a la primera dosis del agente formador de imagen; y adquirir al menos una segunda imagen de la porción del sujeto.
En algunas modalidades, la cantidad de la segunda dosis es más de 1.5 veces la cantidad de la primera dosis.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para realizar una tomografía de un sujeto, que comprende someter el sujeto a estrés; administrar al sujeto una dosis de un agente formador de imagen que comprende la fórmula: en una cantidad inferior a 20 mCi; y adquirir al menos una primera imagen de una porción del sujeto.
En algunas modalidades, la cantidad de la dosis es inferior a 14 mCi . En algunas modalidades, la cantidad de la dosis está comprendida entre 1 mCi y 4 mCi .
En otro aspecto, la invención proporciona un cásete para la preparación de un agente formador de imagen que comprende la fórmula: que comprende: (i) un recipiente que contiene un precursor del agente formador de imagen que comprende la fórmula : y (ii) un conducto para añadir una fuente de 18F.
En otro aspecto, la invención proporciona un sistema de reacción automatizado, que comprende: el cásete anterior. En otro aspecto, la invención proporciona un aparato para sintetizar un agente formador de imagen que comprende una disposición lineal de una pluralidad de distribuidores con llaves de paso conectados a uno o más de los componentes seleccionados del grupo constituido por un sistema de recuperación de [180]H2C, una entrada de gas, un depósito con una solución de precursor del agente formador de imagen, un vial, un cartucho de intercambio aniónico, un cartucho C-18, una jeringa, un depósito de disolvente, un recipiente de reacción, un sistema de HPLC, un recipiente colector, un depósito para una solución de ácido ascórbico o una sal de este, y una salida de ventilación.
En algunas modalidades, el aparato comprende además tubos. En algunas modalidades, el aparato comprende además un módulo de síntesis del agente formador de imagen, donde el aparato está conectado fluídicamente al aparato. En algunas modalidades, el aparato es capaz de llevar a cabo el método según se describe en la presente. En algunas modalidades, el aparato es capaz de preparar un agente formador de imagen que comprende la fórmula: En algunas modalidades, la invención proporciona un aparato que comprende los componentes dispuestos como se muestra en la Figura 8. En algunos casos, los componentes se disponen en el siguiente orden: (1) entrada de gas; (2) sistema de recuperación de [180]H20; (3) cartucho de intercambio aniónico; (4) depósito de MeCN; (5) jeringa; (6) depósito con una solución de precursor del agente formador de imagen; (7) recipiente de reacción; (8) sistema de HPLC; (9) depósito con una solución de ácido ascórbico o una sal de este; (10) recipiente colector; (11) depósito de etanol; (12) vial con el producto final; (13) cartucho Sep-pack; (14) depósito con solución de ácido ascórbico o una sal de este; (15) recipiente de reacción; y (16) salida de ventilación.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra un ejemplo de una reacción de fluoración- [18F] nucleófila que emplea un precursor del agente formador de imagen y una fuente de fluoruro para formar un agente formador de imagen.
La Figura 2 muestra varias vías de reacción del precursor del agente formador de imagen durante una reacción de fluoración nucleófila.
La Figura 3 muestra un ejemplo de síntesis de un compuesto intermedio.
La Figura 4 muestra una síntesis alternativa de un compuesto intermedio.
La Figura 5 muestra otra síntesis alternativa de un compuesto intermedio.
La Figura 6 muestra un diagrama de flujo que describe un método para sintetizar un agente formador de imagen.
La Figura 7 es una representación esquemática de un sistema para sintetizar un agente formador de imagen empleando un módulo de síntesis Explora GN modificado.
La Figura 8 es una representación esquemática de un cásete, con columnas y reactivos asociados para sintetizar un agente formador de imagen empleando un módulo de síntesis GE-Tracerlab-MX modificado.
Las Figuras 9A-9C incluyen: La Figura 9A muestra una gráfica que ilustra los cambios de la distribución del producto como una función de la concentración molar de la sal de bicarbonato, la Figura 9B muestra una gráfica que ilustra la distribución del producto como una función del tiempo de reacción, y la Figura 9C muestra una gráfica que ilustra los cambios de la distribución del producto como una función de la concentración molar de precursor del agente formador de imagen.
La Figura 10 ilustra ejemplos no limitantes de agentes formadores de imagen que se pueden preparar empleando los métodos de fluoración según se describen en la presente, en algunas modalidades .
La Figura 11 muestra secciones frontales de cuerpo entero a la altura del miocardio de un sujeto humano representativo en diferentes puntos de evaluación después de la administración del agente formador de imagen 1.
La Figura 12 muestra imágenes cardíacas representativas del agente formador de imagen 1 en conejos de control y en conejos con infarto de miocardio crónico (IM) .
La Figura 13 muestra una gráfica de las puntuaciones de lectura frente al porcentaje de reducción a partir del valor máximo para los datos de imagen en reposo de un estudio tras la administración de una inyección del agente formador de imagen 1 a sujetos, de acuerdo con una modalidad no limitante.
Otros aspectos, modalidades y características de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, cuando se consideren conjuntamente con las figuras adjuntas. Las figuras adjuntas son esquemáticas y no se pretende que estén dibujadas a escala. A efectos aclaratorios, no se etiquetan todos los componentes en cada figura, ni se muestran todos los componentes de cada modalidad de la invención, en los casos en que la ilustración no sea necesaria para que los expertos en la técnica comprendan la invención. Todas las solicitudes y patentes incorporadas a la presente a modo de referencia se incorporan a modo de referencia en su totalidad. En caso de conflicto, prevalecerá la presente descripción, incluidas las definiciones .
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere en general a sistemas, composiciones, casetes, métodos y aparatos para la síntesis de agentes formadores de imagen y precursores de estos. En algunos aspectos, la invención se refiere a agentes formadores de imagen sintetizados empleando los métodos que se describen en la presente .
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a métodos para sintetizar un agente formador de imagen, por ejemplo, haciendo reaccionar un precursor del agente formador de imagen con una fuente de un resto formador de imagen. Según se describe en la presente, en algunos casos, el método implica el uso de uno o más aditivos (p. ej . , sales) que pueden propiciar una reacción química. Los métodos pueden presentar rendimientos mejorados y pueden permitir la síntesis generalizada de agentes formadores de imagen, incluidos los agentes formadores de imagen que comprenden un radioisótopo (p. ej . , 18F) . Los agentes formadores de imagen pueden ser útiles como sensores, herramientas de diagnóstico y similares . También se han diseñado métodos sintéticos para preparar un agente formador de imagen que utilizan un sistema de síntesis automatizado para preparar y purificar agentes formadores de imagen que comprenden un radioisótopo. En algunos aspectos, la invención permite preparar agentes formadores de imagen radiomarcados empleando un sistema de reacción nucleófila, que incluye, sin carácter limitante, el sistema de síntesis Explora GN o RN (Siemens Medical Solutions USA, Inc.), sistema de síntesis GE-Tracerlab-MX (GE Healthcare), sistema de síntesis Modular-Lab de Eckert & Zeigler, etc., que se encuentran disponibles normalmente en las instalaciones de fabricación de PET (IFP) .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para sintetizar un precursor del agente formador de imagen, donde el precursor del agente formador de imagen se hace reaccionar con una fuente de un resto formador de imagen para formar el agente formador de imagen. Como sobreentenderán los expertos en la técnica, resulta beneficioso utilizar métodos que impliquen reacciones con rendimientos elevados y. un número relativamente bajo de pasos sintéticos y/o de purificación. Por consiguiente, muchos de los métodos que se proporcionan en la presente para sintetizar un precursor del agente formador de imagen proporcionan el precursor del agente formador de imagen en menos pasos que los descritos previamente, con una síntesis más sencilla y/o con un rendimiento más elevado.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para realizar una tomografía, que incluyen métodos para realizar una tomografía en un sujeto que incluyen administrar una composición o formulación (p. ej . , que comprende el agente formador de imagen 1, según se describe en la presente) al sujeto mediante inyección, infusión o cualquier método de administración, y realizar una tomografía de una región del sujeto que sea de interés. Las regiones de interés pueden incluir, sin carácter limitante, el corazón, el sistema cardiovascular, vasos cardíacos, vasos sanguíneos (p. ej . , arterias, venas), cerebro y otros órganos. Empleando los métodos y/o sistemas de la invención, se puede detectar y realizar una tomografía de un parámetro de interés tal como el flujo sanguíneo, el movimiento de la pared cardíaca o la perfusión. En algunos casos, se proporcionan métodos para evaluar la perfusión, incluida la perfusión miocárdica.
Según se emplea en la presente, la expresión "agente formador de imagen" se refiere a cualquier especie que incluya al menos un átomo o un grupo de átomos que puedan generar una señal detecta le por sí solos o al exponerlos a una fuente externa de energía (p. ej . , radiación electromagnética, ultrasonidos, etc.). Habitualmente, se puede administrar el agente formador de imagen al sujeto con el fin de obtener información relacionada con al menos una porción del sujeto (p. ej . , un ser humano). En algunos casos, se puede emplear un agente formador de imagen para resaltar un área específica de un sujeto, haciendo que los órganos, vasos sanguíneos, tejidos y/u otras porciones sean más detectables y proporcionen una tomografla más clara. Al incrementar la detectabilidad y/o la calidad de la imagen del objeto que se desea estudiar, se puede determinar la presencia y el grado de la enfermedad y/o lesión. El agente formador de imagen puede incluir un radioisótopo para tomografla médica nuclear. Un ejemplo no limitante de un agente formador de imagen, también denominado en la presente agente formador de imagen 1, comprende la fórmula: Según se emplea en la presente, un "resto formador de imagen" se refiere a un átomo o un grupo de átomos capaces de producir una señal detectable por sí solos o al exponerlos a una fuente externa de energía (p. ej . , los agentes formadores de imagen que comprenden restos formadores de imagen pueden hacer posible la detección, tomografía y/o monitorización de la presencia y/o evolución de una afección, trastorno patológico y/o enfermedad) . Los agentes para tomografía médica nuclear pueden incluir "c, 13N, 18F, 123I, 125I, 99mTc, 95Tc, ^In, "cu, 64Cu, 67Ga y 68Ga como resto formador de imagen. En algunas modalidades, el resto formador de imagen es 18F. Los agentes formadores de imagen basados en 18F se han empleado para realizar tomografías de hipoxia y cáncer {Drugs of the Future 2002, 27, 655-667) .
En algunas modalidades, un compuesto (p. ej . , un agente formador de imagen, una especie de fluoruro) puede estar enriquecido isotópicamente con flúor-18. La expresión "enriquecido/a isotópicamente" se refiere a una composición que contiene isótopos de un elemento tal que la composición isotópica resultante es distinta a la composición isotópica natural de ese elemento. Con relación a los compuestos que se proporcionan en la presente, cuando una posición atómica particular se denomina 18F, se deberá sobreentender que la abundancia de 18F en esa posición es sustancialmente superior a la abundancia natural de 18F, que es esencialmente cero. En algunas modalidades, un flúor denominado 18F puede tener un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de aproximadamente un 0.01%, aproximadamente un 0.05%, aproximadamente un 0.1%, aproximadamente un 0.2%, aproximadamente un 0.3%, aproximadamente un 0.4%, aproximadamente un 0.5%, aproximadamente un 0.75%, aproximadamente un 1%, aproximadamente un 2%, aproximadamente un 3%, aproximadamente un 4%, aproximadamente un 5%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 15%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 90%, aproximadamente un 95% o superior. El enriquecimiento isotópico de los compuestos que se proporcionan en la presente se puede determinar empleando métodos analíticos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen espectrometría de masas y HPLC.
Ejemplos de métodos para sintetizar agentes formadores de imagen La presente invención proporciona métodos para sintetizar agentes formadores de imagen. En algunos casos, el agente formador de imagen se forma haciendo reaccionar un precursor del agente formador de imagen con un resto formador de imagen. En ciertas modalidades, un método implica hacer reaccionar un precursor del agente formador de imagen que comprende un grupo saliente con una fuente de un resto formador de imagen (p. ej . , una especie de fluoruro) .
Por ejemplo, el resto formador de imagen reemplaza al grupo saliente mediante una reacción de sustitución tal como una reacción de tipo SN1 o SN2. Es decir, durante la reacción, un resto forraador de imagen reemplaza al grupo saliente y de este modo se produce el agente formador de imagen.
Los métodos descritos en la presente se pueden emplear para sintetizar una gran variedad de agentes formadores de imagen a partir de un precursor del agente formador de imagen. En general, el precursor del agente formador de imagen puede incluir al menos un grupo saliente que se pueda desplazar con un resto formador de imagen tal como una especie de 18F. Los precursores del agente formador de imagen se pueden sintetizar empleando métodos conocidos por los expertos en la técnica y se describen a continuación .
En algunas modalidades, el precursor del agente formador de imagen comprende la fórmula (I) : donde : J se selecciona del grupo constituido por N(R28), S, O, C(=0), C(=0)0, NHCH2CH20, un enlace y C(=0)N(R27); cuando esté presente, K se seleccionará del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; cuando esté presente, L se seleccionará del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; M se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; o L y M, junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de tres, cuatro, cinco o seis miembros ; Q es halo o haloalquilo; n es O, 1, 2 O 3; R21, R22, R27 y R28 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C!-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; R23, R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquiloxi, alquilo Ci-C3 opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente ; R29 es alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente; e Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, carbono y oxígeno; siempre que, cuando Y sea un enlace, K y L estén ausentes, y M se seleccione del grupo constituido por arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; y siempre que, cuando Y sea oxígeno, K y L estén ausentes, y M se seleccione entre hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente y heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; siempre que haya al menos un grupo saliente presente en la fórmula (I) .
En algunas modalidades, un método de la presente invención comprende preparar un agente formador de imagen que comprende la fórmula (II) : donde : j se selecciona del grupo constituido por N(R28), S, O, C(=0) , C(=0)0, NHCH2CH20, un enlace y C ( =0) N (R27) ; cuando esté presente, K se seleccionará del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un resto formador de imagen; cuando esté presente, L se seleccionará del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un resto formador de imagen; M se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un resto formador de imagen; L y M, junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de tres, cuatro, cinco o seis miembros ; Q es halo o haloalquilo; n es 0, 1, 2 o 3; R21, R22, R27 y R28 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C3 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un resto formador de imagen; R23, R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquiloxi, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un grupo saliente; R29 es alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen; e Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, carbono y oxígeno; siempre que, cuando Y sea un enlace, K y L estén ausentes, y M se seleccione del grupo constituido por arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen; y siempre que, cuando Y sea oxígeno, K y L estén ausentes, y M sé seleccione entre hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquilo Cx-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen; siempre que haya al menos un resto formador de imagen presente en la fórmula (II) . Es decir, el agente formador de imagen que comprende la fórmula (II) se forma a partir de un precursor del agente formador de imagen que comprende la fórmula (I) , donde un grupo saliente del precursor del agente formador de imagen que comprende la fórmula (I) se reemplaza por un resto formador de imagen. En algunas modalidades, el resto formador de imagen es 18F.
En algunos casos, J se selecciona entre N(R27), S, O, C(=0), C(=0)0, NHCH2CH20, un enlace o C(=0)N(R27) . En algunos casos, cuando esté presente, K se seleccionará entre hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi, arilo, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo y un grupo saliente. En algunos casos, cuando esté presente, L se seleccionará entre hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi, arilo, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo y un grupo saliente. En algunos casos, M se selecciona entre hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi, arilo, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo y un grupo saliente. En algunos casos, L y M, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de tres o cuatro miembros. En algunos casos, Q es halo o haloalquilo. En algunos casos, n es 0, 1, 2 o 3. En algunos casos, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Cx-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente . En algunos casos, R29 es alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente. En algunos casos, Y se selecciona entre un enlace, carbono y oxígeno; siempre que, cuando Y sea un enlace, K y L estén ausentes, y M se seleccione entre arilo y heteroarilo,- y siempre que, cuando Y sea oxígeno, K y L estén ausentes, y se seleccione entre hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente y heteroarilo.
En algunos casos, J es O. En algunos casos, R29 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo saliente. En ciertas modalidades, R es t-butilo. En algunos casos, Q es cloro. En algunos casos, todos los grupos R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 son hidrógeno. En algunos casos, Y es carbono, K y L son hidrógeno, y M es alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente o un grupo saliente. En algunos casos, Y es carbono, K y L son hidrógeno, y M es alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente.
En algunas modalidades, el precursor del agente formador de imagen comprende la fórmula: donde R21, R22, R29, Q, J y n son como se han descrito en la presente y L es un grupo saliente.
En algunas modalidades, el agente formador de imagen comprende la fórmula: donde R21, R22, R29, Q, J y n son como se han descrito en presente e Ira es un resto formador de imagen.
En algunas modalidades, el precursor del agente formador imagen comprende la fórmula: donde R29 y Q son como se han descrito en la presente y L es un grupo saliente.
En algunas modalidades, el agente formador de imagen comprende la fórmula: donde R29 y Q son como se han descrito en la presente e Im es un resto formador de imagen.
En un conjunto de modalidades, el precursor del agente formador de imagen comprende la fórmula: que se denomina en la presente precursor del agente formador de imagen 1 (remítase a la Figura 1) . algunos casos, el agente formador de imagen comprende la fórmula: que se denomina en la presente agente formador de imagen 1 (remítase a la Figura 1) .
Otros ejemplos no limitantes de agentes formadores de imagen que se pueden preparar empleando los métodos de fluoración de la presente invención se muestran en la Figura 10. En algunos casos, el precursor del agente formador de imagen no es una sal . pueden emplear varios métodos para sintetizar precursor del agente formador de imagen de fórmula (I) , que incluyen una reacción de eterificación (p. ej . , reacción de Mitsunobu) entre dos alcoholes o entre un fenol y un alcohol. En algunos casos, se puede instalar un grupo saliente mediante la conversión de un grupo hidroxilo en un grupo tosilato u otro grupo saliente, por ejemplo, mediante la reacción con cloruro p-toluenosulfónico en presencia de una base (p. ej . , DMAP) Otros métodos para sintetizar un agente formador de imagen con la estructura que comprende la fórmula (II) o un precursor del agente formador de imagen con la estructura que comprende la fórmula (I) se describen en la Publicación Internacional N.° WO2005/079391 , cuyo contenido se incorpora a la presente a modo de referencia.
En algunas modalidades, un método para sintetizar un agente formador de imagen comprende poner en contacto un precursor del agente formador de imagen (p. ej . , un compuesto que comprende la fórmula (I) ) con una especie de fluoruro y una sal de amonio en condiciones que hagan que la especie de fluoruro reemplace el grupo saliente para producir un agente formador de imagen (p. e . , un compuesto que comprende la fórmula (II) ) que comprenda la especie de fluoruro, donde la relación molar de la sal de amonio frente al precursor del agente formador de imagen es inferior a aproximadamente 1.5:1, o aproximadamente 1:1 o inferior (o cualquier relación descrita en la presente) .
En algunas modalidades, un método para sintetizar un agente formador de imagen comprende poner en contacto un precursor del agente formador de imagen (p. ej . , un compuesto que comprende la fórmula (I) ) con una especie de fluoruro y una sal de bicarbonato en condiciones que hagan que la especie de fluoruro reemplace el grupo saliente para producir un agente formador de imagen (p. ej . , un compuesto que comprende la fórmula (II)) que comprenda la especie de fluoruro, donde la relación molar de la sal de bicarbonato frente al precursor del agente formador de imagen es inferior a aproximadamente 1.5:1, o es de aproximadamente 1:1 o inferior (o cualquier relación descrita en la presente) .
En algunas modalidades, un método para sintetizar un agente formador de imagen comprende poner en contacto un precursor del agente formador de imagen (p. ej . , un compuesto que comprende la fórmula (I)) con una especie de fluoruro en condiciones que hagan que la especie de fluoruro reemplace el grupo saliente para producir un agente formador de imagen (p. ej . , un compuesto que comprende la fórmula (II)) que comprenda la especie de fluoruro, donde la puesta en contacto se lleva a cabo a un pH inferior a 7.
En algunas modalidades, un método para marcar con 18F un compuesto que comprende la fórmula: donde : R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o halógeno; y R3 es alquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, alcoxi sustituido con un grupo que contiene sulfonato o alcoxialquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, comprende hacer reaccionar el compuesto con una especie de 18F en presencia de una sal de amonio o una sal de bicarbonato para formar un producto que comprenda la especie de 18F.
En algunas modalidades, un método para producir un agente formador de imagen que comprende la fórmula : comprende (a) poner en contacto un precursor de tipo tosilato que comprende la fórmula : con una especie de fluoruro asociada con una sal de amonio; (b) calentar la mezcla de (a) ; (c) enfriar la mezcla calentada; (d) añadir H20 a la mezcla enfriada; (e) purificar la mezcla de la mezcla hidratada de (d) empleando HPLC con un eluyente de H20/MeCN; y (f) diluir el eluyente con una solución de ácido ascórbico o una sal de este.
En algunos casos, el paso (b) comprende calentar la mezcla hasta una temperatura comprendida entre 50 °C y 250 °C. En algunos casos, el paso de calentamiento (b) comprende calentar la mezcla durante menos de 5 minutos, menos de 10 minutos, menos de 20 minutos o menos de 30 minutos. En algunos casos, el método comprende además: (g) poner en contacto el eluyente diluido de (f) con una resina C18; (h) lavar la resina C18 que se ha puesto en contacto con una solución de ácido ascórbico o una sal de este; (i) eluir de la resina C18 con etanol absoluto; y (j) diluir el eluyente de (i) con una solución de ácido ascórbico o una sal de este (p. ej . , una sal sódica) .
En algunos casos, el método comprende además: (k) filtrar de forma aséptica el eluyente diluido de (j), y (1) opcionalmente , determinar la presencia de en una muestra del filtrado aséptico de (k) .
En algunas modalidades, el agente formador de imagen que comprende la fórmula : se produce siguiendo los pasos de: (a) poner en contacto un precursor de tipo tosilato que comprende la fórmula : con una especie de fluoruro anhidra asociada con una sal de amonio; (b) calentar la mezcla de (a) ; (c) enfriar la mezcla calentada; (d) añadir H20 a la mezcla enfriada; (e) purificar la mezcla de la mezcla hidratada de (d) empleando HPLC con un eluyente de H20/MeCN; y (f) diluir el eluyente con una solución de ácido ascórbico o una sal de este.
En algunos casos, el paso (b) comprende calentar la mezcla hasta una temperatura comprendida entre 50 °C y 250 °C. En algunos casos, el paso de calentamiento (b) comprende calentar la mezcla menos de 5 minutos, menos de 10 minutos, menos de 20 minutos o menos de 30 minutos. En algunos casos, la producción comprende además: (g) poner en contacto el eluyente diluido de (f) con una resina C18; (h) lavar la resina C18 que se ha puesto en contacto con una solución de ácido ascórbico o una sal de este; (i) eluir de la resina C18 con etanol absoluto; y (j) diluir el eluyente de (i) con una solución de ácido ascórbico o una sal de este.
En algunos casos, la producción comprende además: (k) filtrar de forma aséptica el eluyente diluido de (j), y (1) opcionalmente , determinar la presencia de en una muestra del filtrado aséptico de (k) .
En algunas modalidades, un método para sintetizar un compuesto fluorado comprende hacer reaccionar, en presencia de un ión carbonato o bicarbonato, (i) un precursor del compuesto fluorado que comprende un grupo alcoxialquilo sustituido con un haluro o un grupo que contiene sulfonato, con (ii) una sal que comprende una especie de fluoruro y un catión débilmente coordinante.
Según se emplea en la presente, a la expresión "grupo saliente" se le otorga su significado habitual en el campo de la química orgánica sintética y se refiere a un átomo o un grupo que puede ser desplazado por un nucleófilo. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, sin carácter limitante, haluros (tales como cloruro, bromuro o yoduro) , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , alcanosulfoniloxi , arenosulfoniloxi , alquilcarboniloxi (p. ej . , acetoxi) , arilcarboniloxi , ariloxi, metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino, pixilo, haloformiatos y similares. En algunos casos, el grupo saliente es un éster de un ácido sulfónico tal como toluenosulfonato (tosilato, TsO) , metanosulfonato (mesilato, MsO) o trifluorometanosulfonato (triflato, TfO) . En algunos casos, el grupo saliente puede ser un brosilato tal como p-bromobencenosulfonilo . En algunos casos, el grupo saliente puede ser un nosilato tal como 2 -nitrobencenosulfonilo . El grupo saliente también puede ser un fosfinóxido (p. ej . , formado durante una reacción de Mitsunobu) o un grupo saliente interno tal como un epóxido o un sulfato cíclico. En algunas modalidades, el grupo saliente es un grupo que contiene sulfonato. En algunas modalidades, el grupo saliente es un grupo tosilato.
En ciertas modalidades, la invención proporciona métodos para sintetizar un agente formador de imagen que comprende un halógeno. Por ejemplo, el método puede implicar una reacción de halcgenación. En algunas modalidades, se proporcionan métodos para sintetizar un agente formador de imagen que comprende un fluoruro (p. ej . , enriquecido con 18F) . El método comprende poner en contacto un precursor del agente formador de imagen con una fuente de un fluoruro en condiciones que hagan que el fluoruro reemplace un grupo saliente del precursor para producir un agente formador de imagen que comprenda una especie de fluoruro. En ciertas modalidades, el método implica una reacción de fluoración nucleófila. Es decir, se hace reaccionar el precursor del agente formador de imagen que comprende un grupo saliente en presencia de una especie de fluoruro, con lo que un desplazamiento de tipo S 1 o SN2 del grupo saliente por parte de la especie de fluoruro produce el agente formador de imagen. En algunas modalidades, la especie de fluoruro está enriquecida con 18F. La Figura 1 muestra un ejemplo a modo ilustrativo, donde el precursor del agente formador de imagen 1 se trata con una especie de 1BF para producir el agente formador de imagen 1 mediante una reacción de sustitución.
En algunas modalidades, se pueden incorporar uno o más aditivos a la mezcla de reacción del precursor del agente formador de imagen y la especie de fluoruro. El aditivo puede, en algunos casos, favorecer la reacción entre el precursor del agente formador de imagen y la especie de fluoruro y/o puede contribuir a la estabilización del agente formador de imagen. Por ejemplo, la especie de fluoruro podría presentar una reactividad relativamente baja (p. ej . , nucleofilicidad) y la adición de un aditivo podría potenciar la reactividad de la especie de fluoruro. A modo de modalidad ilustrativa, una especie de fluoruro podría ser un ión fluoruro cargado negativamente (p. ej . , un ión 18F enriquecido isotópicamente) y se podría emplear un aditivo para que se uniera a cualquier contraión cargado positivamente presente en la mezcla de reacción, con lo que se potenciaría la reactividad del ión fluoruro. En algunas modalidades, los aditivos pueden reducir la velocidad de reacciones laterales indeseadas, según se describe más adelante.
En algunos casos, el aditivo se puede combinar con la especie de fluoruro antes de ponerlo en contacto con el precursor del agente formador de imagen. Por ejemplo, en ciertas modalidades, se prepara una solución que comprende la especie de fluoruro y el aditivo, y la solución se añade al precursor del agente formador de imagen. En otras modalidades, se prepara un sólido que comprende la especie de fluoruro y el aditivo, y el sólido se pone en contacto con el precursor del agente formador de imagen. En ciertas modalidades, la especie de fluoruro se adsorbe sobre un soporte sólido (p. ej . , una columna de intercambio aniónico) y se emplea una solución que comprende el aditivo para eluir la especie de fluoruro del soporte sólido. A continuación, la solución eluida se pone en contacto con el precursor del agente formador de imagen o se concentra para producir un sólido, el cual se pone en contacto a continuación con el precursor del agente formador de imagen.
En algunas modalidades, el aditivo es una sal de bicarbonato. En ciertas modalidades, se ha descubierto que la sustitución de una sal de carbonato por una sal de bicarbonato (tal como KHC03) da como resultado una mejora considerable de tanto la eficacia de la fluoración como la integridad del material de partida. Según se emplea en la presente, la expresión "sal de bicarbonato" se refiere a una sal que comprende un ión bicarbonato o hidrogenocarbonato (ión HC03") . La sal de bicarbonato puede ser un bicarbonato de un metal tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de magnesio y similares. En ciertas modalidades, la sal de bicarbonato es bicarbonato de potasio (KHCO3) . En algunas modalidades, la sal de bicarbonato comprende un contraión no metálico tal como el bicarbonato de amonio. Por ejemplo, la sal de bicarbonato puede ser una sal de tipo bicarbonato de tetraalquilamonio con la fórmula R4NHC03, donde R es alquilo. En algunas modalidades, R puede ser un alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo o similares. En ciertas modalidades, la sal de amonio es EtNHC03. En otras modalidades, la sal es Me4NHC03, i-Pr4NHC03, n-Pr4NHC03, n-Bu4NHC03 , i-Bu4NHC03 o t-Bu4NHC03.
Según se describe con más detalle en el Ejemplo 14, se cree que las condiciones de reacción que activen unas velocidades diferenciales mayores para la fluoracion darían como resultado un proceso más eficaz y quimioselectivo, es decir, se obtendría una menor velocidad de hidrólisis o una mayor velocidad de fluoracion. Los estudios que se exponen en la presente revelan que, aunque es necesario para el intercambio aniónico, el K2C03 contribuyó poco a la hora de potenciar la fluoracion por encima de niveles de referencia y desempeñó principalmente una función perjudicial en la reacción de fluoracion. Sin embargo, por el contrario, la adición de KHC03 produjo un aumento destacado de la fluoracion en el mismo intervalo de concentraciones, a la vez que las vías de descomposición se mantuvieron poco diferenciadas. Estos hechos, junto con la observación de que el intercambio de [18F]NaF con cationes tetraalquilamonio puede producir directamente una fuente de fluoruro nucleofilo muy activa, llevaron a la investigación de una serie de sales para intentar identificar efectos relacionados con el contraión que aumenten la velocidad de fluoracion.
Un examen exhaustivo de sales de amonio permitió identificar una mejora dramática de la eficacia de fluoracion en presencia del anión bicarbonato (p. ej . , remítase a la Tabla 1] ; solamente se observó una modesta dependencia del tamaño del sustituyente alquilo en la serie metilo etilo -> butilo Cp. ej . , Ejemplo 14).
La optimización posterior de la estequiometría de la sal puso de manifiesto que, para niveles de incluso un 25% mol de bicarbonato de tetraalquilamonio frente al precursor del agente formador de imagen (p. ej . , 0.25:1), se obtuvo una conversión casi completa del precursor del agente formador de imagen en el agente formador de imagen; nuevamente, se observó un consumo infructuoso de material de partida al aumentar la concentración de base, con lo que se determinó un intervalo de estequiometrías óptimo para las condiciones de reacción modificadas. Estudios relacionados dirigidos a determinar la concentración de precursor óptima pusieron de manifiesto un umbral de concentración.
Esta combinación de reactivos también presentó una conversión rápida y una quimioselectividad significativamente mejorada hacia la fluoración frente al método de K2C03/Kryptofix* 222. De hecho, una evaluación más detallada de las mezclas de reacción crudas puso de manifiesto una reducción dramática de las tasas de descomposición global, según indicó la ausencia de impurezas hidrolíticas (p. ej . , como se describe en el Ejemplo 14) ; este resultado se puede atribuir a un pH de la solución más bajo en ausencia de Kryptofix* 222 (5-6 frente a 9-10) .
En algunas modalidades, el aditivo es una sal que comprende un catión que forma una sal débilmente coordinante con una especie de fluoruro. Según se emplea en la presente, un "catión que forma una sal débilmente coordinante con una especie de fluoruro" se refiere a un catión que proporciona una especie de fluoruro reactiva en una reacción de fluoración. Por ejemplo, el catión puede no unirse fuertemente a la especie de fluoruro, lo que permitiría que la especie de fluoruro actuara como un nucleófilo durante una reacción de fluoración nucleofila. Los expertos en la técnica serán capaces de seleccionar un catión apropiado que sea adecuado como contraión débilmente coordinante para una especie de fluoruro. Por ejemplo, el catión puede tener un radio atómico relativamente grande y/o puede ser una base de Le is débil. En algunos casos, el catión se puede seleccionar para que sea lipófilo. En algunos casos, el catión puede comprender uno o más grupos alquilo. Los ejemplos de cationes débilmente coordinantes incluyen iones cesio, iones amonio y similares. Los ejemplos de cationes débilmente coordinantes incluyen sales débilmente coordinantes de hexametilpiperidindio, S(NMe2 ) 3 , P(NMe2)4, sales de tetraaalquilfosfonio, sales de tetraarilfosfonio, (p.ej. tetrafenilfosfonio) , hexakis (dimetilamino) difosfazenio, tris (dimetilamino) sulfonio, etc.
En algunas modalidades, el aditivo es una sal de amonio, es decir, una sal que comprende un ion amonio sustituido o no sustituido. En algunos casos, el ión amonio es un catión débilmente coordinante. En algunos casos, la sal de amonio tiene la fórmula R4NX, donde cada R puede ser igual o diferente y es alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, y X es un contraión cargado negativamente. En algunos casos, R es alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. La sal de amonio puede incluir una amplia variedad de contraiones cargados negativamente, que incluyen haluros, carbonatos, bicarbonatos y similares. Los ejemplos de sales de amonio incluyen, sin carácter limitante, sales de tipo bicarbonato de amonio, sales de tipo hidróxido de amonio, sales de tipo acetato de amonio, sales de tipo lactato de amonio, sales de tipo trifluoroacetato de amonio, sales de tipo metanosulfonato de amonio, sales de tipo p-toluenosulfonato de amonio, sales de tipo nitrato de amonio, sales de tipo haluro de amonio (p. ej . , sales de tipo yoduro de amonio), sales de tipo bisulfato de amonio y similares.
En un conjunto de modalidades, la sal de amonio es una sal de tetraalquilamonio tal como una sal de tipo bicarbonato de tetraalquilamonio. Por ejemplo, la sal de amonio puede tener la fórmula R4NHC03, donde cada R es independientemente alquilo. En algunos casos, R está opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el grupo alquilo es un grupo alquilo Ci-C6 inferior. En algunas modalidades, la sal de tetraalquilamonio es una sal de tetraalquilamonio básica.
El aditivo salino (p. ej . , sal de bicarbonato y/o sal de amonio) se puede emplear en la reacción de manera que la relación molar del aditivo salino frente al precursor del agente formador de imagen sea inferior a aproximadamente 1.5:1. En algunos casos, la relación molar es de aproximadamente 1.5:1 o inferior, de aproximadamente 1.4:1 o inferior, de aproximadamente 1.3:1 o inferior, de aproximadamente 1.25:1 o inferior, de aproximadamente 1.2:1 o inferior, de aproximadamente 1.1:1 o inferior, de aproximadamente 1:1 o inferior, de aproximadamente 0.75:1 o inferior, de aproximadamente 0.5:1 o inferior, de aproximadamente 0.25:1 o inferior, de aproximadamente 0.1:1 o inferior, o de aproximadamente 0.05:1 o inferior. En algunos casos, la relación molar es superior a aproximadamente 0.05:1, superior a aproximadamente 0.01:1 o superior a aproximadamente 0.25:1. En algunos casos, la relación molar del aditivo salino frente al precursor del agente formador de imagen es de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 1:1, o de aproximadamente 0.25:1 a aproximadamente 1:1, o de aproximadamente 0.25:1 a aproximadamente 0.75:1, de aproximadamente 1.49:1 a aproximadamente 0.05:1, o de aproximadamente 1.4:1 a aproximadamente 0.25:1, o de aproximadamente 0.25:1 a aproximadamente 1.4:1, o de aproximadamente 0.25:1 a aproximadamente 1.25:1.
Sin pretender vincularse a ninguna teoría, el uso de sales de bicarbonato y amonio puede propiciar la reducción de la velocidad de reacciones competidoras, tales como la hidrólisis, durante la fluoración nucleófila de un precursor del agente formador de imagen.
En algunas modalidades, el aditivo se puede emplear combinado con una especie capaz de potenciar la reactividad de la especie de fluoruro o que favorezca la conversión del precursor del agente formador de imagen en el agente formador de imagen. Por ejemplo, la especie puede ser un compuesto capaz de quelar uno o más iones (p. ej . , iones metálicos) que estén presentes en la mezcla de reacción. Sin pretender vincularse a ninguna teoría, la especie se puede emplear para quelar un contraión a una especie de fluoruro, tal como un ión potasio, para incrementar de este modo la reactividad (p. ej . , nucleofilicidad) de la especie de fluoruro. En ciertas modalidades, el aditivo se emplea combinado con un ligando multidentado, tal como un éter corona o un criptando, que sea capaz de quelar un ión metálico. El ligando multidentado (p. ej . , un criptando) se puede seleccionar basándose en el ión metálico que se desee quelar. El ligando multidentado puede ser, por ejemplo, 4 , 7 , 13 , 16 , 21 , 24 -hexaoxa-1 , 10 -diazabiciclo [8.8.8] hexacosano (p. ej . , Kryptofix 222). Los expertos en la técnica conocerán otros criptandos.
Algunas modalidades pueden implicar el uso de una sal de bicarbonato combinada con 4 , 7 , 13 , 16 , 21 , 24 -hexaoxa-1 , 10-diazabiciclo [8.8.8] hexacosano . En una modalidad específica, se puede emplear bicarbonato de potasio combinado con 4 , 7 , 13 , 16 , 21 , 24-hexaoxa-l , 10-diazabiciclo [8.8.8] hexacosano .
En otro conjunto de modalidades, puede resultar beneficioso emplear los métodos descritos en la presente en ausencia de un criptando. Al término "criptando" se le otorga su significado habitual en la técnica y se refiere a un ligando multidentado bi- o policíclico para un catión. Por ejemplor el método se puede llevar a cabo empleando una sal de amonio, en ausencia de un criptando (p. ej . , tal como 4,7,13,16,21, 24-hexaoxa-l , 10-diazabiciclo [8.8.8] hexacosano) .
En otro conjunto de modalidades, el método se lleva a cabo en ausencia de una sal de carbonato.
En algunos casos, el uso de un aditivo salino en la reacción aumenta el rendimiento aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 90%, aproximadamente un 100%, aproximadamente un 200%, aproximadamente un 300%, aproximadamente un 400%, aproximadamente un 500% o más, en comparación con llevar a cabo la reacción esencialmente en las mismas condiciones pero en ausencia del aditivo salino.
Los expertos en la técnica serán capaces de seleccionar y/o determinar el conjunto apropiado de condiciones de reacción (p. ej . , concentración, temperatura, presión, tiempo de reacción, disolventes, etc.) que sea adecuado para emplear en una aplicación particular. El agente formador de imagen se puede procesar adicionalmente empleando una o más técnicas de purificación, y se puede combinar opcionalmente con componentes adicionales tales como un agente estabilizante.
Los expertos en la técnica serán capaces de seleccionar una fuente de una especie de fluoruro que sea adecuada para emplear en los métodos descritos en la presente. La expresión "especie de fluoruro", según se emplea en la presente, se refiere a un átomo de fluoruro o un grupo de átomos que comprende al menos un átomo de fluoruro, donde el átomo de fluoruro es capaz de reaccionar con otro compuesto (p. ej . , un precursor del agente formador de imagen) . En algunas modalidades, se puede producir una especie de 18F enriquecida isotópicamente mediante la reacción nuclear 180(p,n)18F a partir del bombardeo de protones de [180] H20 en un ciclotrón. El método puede implicar tratar una solución de la especie de 18F para eliminar las impurezas, tales como [180] H20 que no haya reaccionado. Por ejemplo, se puede filtrar una solución de la especie de F a través de una columna de intercambio aniónicc, donde la especie de 18F queda retenida en la matriz de la resina catiónica mientras que el [180]H20 se eluye. A continuación, la especie de 18F se retira lavando la columna de intercambio aniónico con varias mezclas de disolventes y aditivos opcionales (p. ej . , aditivos salinos), para formar una solución que contenga 18F. En algunos casos, la columna de intercambio aniónico se lava con una solución acuosa de una sal tal como KHC03 o Et4NHC03.
En algunos casos, la solución que contiene 18F se combina con componentes adicionales antes de la reacción con un precursor del agente formador de imagen. Por ejemplo, se pueden añadir uno o más disolventes para diluir la solución que contiene 18F hasta obtener una concentración seleccionada. En un conjunto de modalidades, la solución que contiene 18F se diluye con acetonitrilo .
En algunos casos, la solución que contiene 18F se puede concentrar a sequedad exponiéndola a una temperatura elevada y/o presión reducida para formar un sólido anhidro que contenga 18F. En algunas modalidades, el sólido que contiene 18F puede comprender además uno o más aditivos (p. ej . , aditivos salinos) . La composición química del sólido que contiene 18F puede depender del número y tipo de aditivos empleados en la preparación de la solución que contiene 18F. Por ejemplo, se puede emplear una solución de bicarbonato de potasio para eluir la especie de F de la columna de intercambio aniónico, con lo que se obtendría un sólido que contiene 18F y que comprende [18F]KF. En otro ejemplo, se emplea una solución de bicarbonato de amonio para eluir la especie de 18F de la columna de intercambio aniónico, con lo que se obtiene un sólido que contiene 18F y que comprende [18F] Et4NF.
En algunos casos, la solución que comprende la especie de 18F se calienta hasta una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y aproximadamente 200 °C. En algunas modalidades, la solución se calienta hasta una temperatura comprendida entre 90 y 120 °C. En algunos casos, la solución se calienta hasta aproximadamente 75 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 115 °C, aproximadamente 125 °C o más. En algunos casos, la solución se somete a una presión reducida de aproximadamente 100 mm Hg, aproximadamente 125 mm Hg, aproximadamente 150 mm Hg, aproximadamente 175 mm Hg, aproximadamente 200 mm Hg, aproximadamente 225 mm Hg, aproximadamente 250 mm Hg, aproximadamente 275 mm Hg, aproximadamente 300 mm Hg, aproximadamente 325 mm Hg, aproximadamente 350 mm Hg, aproximadamente 375 mm Hg, aproximadamente 400 mm Hg o superior. En algunos casos, la solución se somete a una presión reducida de aproximadamente 100 mbares, aproximadamente 125 mbares, aproximadamente 150 mbares , aproximadamente 175 mbares , aproximadamente 200 mbares , aproximadamente 225 mbares , aproximadamente 250 mbares , aproximadamente 275 mbares , aproximadamente 280 mbares , aproximadamente 300 mbares , aproximadamente 325 mbares , aproximadamente 350 mbares , aproximadamente 375 mbares , aproximadamente 400 mbares , aproximadamente 450 mbares , aproximadamente 500 mbares o superior. Los expertos en la técnica serán capaces de seleccionar y/o determinar las condiciones adecuadas para una reacción particular. En algunas modalidades, la solución se concentra a sequedad a aproximadamente 150 mm Hg y aproximadamente 115 °C. En algunas modalidades, la solución se concentra a sequedad a aproximadamente 375 mm Hg y aproximadamente 115 °C. En algunas modalidades, la solución se concentra a sequedad a aproximadamente 400 mbares y aproximadamente 110-150 °C. En algunas modalidades, la solución se concentra a sequedad a aproximadamente 280 mbares y aproximadamente 95-115 °C.
A continuación, la especie de fluoruro y/o el aditivo, cuando proceda, se ponen en contacto con el precursor del agente formador de imagen en condiciones que den como resultado la conversión del precursor del agente formador de imagen en el producto agente formador de imagen mediante fluoración nucleófila. Los expertos en la técnica serán capaces de seleccionar las condiciones adecuadas para emplear en una reacción particular. Por ejemplo, la proporción de la especie de fluoruro frente al precursor del agente formador de imagen se puede seleccionar para que sea de aproximadamente 1:10 000 o superior, aproximadamente 1:5000 o superior, aproximadamente 1:3000 o superior, aproximadamente 1:2000 o superior, 1:1000 o superior, 1:500 o superior, 1:100 o superior, 1:50 o superior, 1:10 o superior, 1:5 o superior, o, en algunos casos, 1:1 o superior. En algunas modalidades, la especie de fluoruro puede estar presente con una proporción de aproximadamente un 10% moles, o aproximadamente un 5% moles, o aproximadamente un 3% moles, o aproximadamente un 2% moles, o aproximadamente un 1% moles, o aproximadamente un 0.5% moles, o aproximadamente un 0.1% moles, o aproximadamente un 0.05% moles, o aproximadamente un 0.01% mol con relación a la cantidad de precursor del agente formador de imagen. En algunas modalidades, al menos una de las especies de fluoruro proporcionadas está enriquecida con 18F. Por ejemplo, la proporción de la especie de 18F frente al precursor del agente formador de imagen se puede seleccionar para que sea de aproximadamente 1:1 000 000 o superior, o aproximadamente 1:500 000 o superior, o aproximadamente 1:250 000 o superior, o aproximadamente 1:100 000 o superior, o aproximadamente 1:50 000 o superior, o aproximadamente 1:25 000 o superior, o aproximadamente 1:10 000 o superior, aproximadamente 1:5000 o superior, aproximadamente 1:3000 o superior, aproximadamente 1:2000 o superior, 1:1000 o superior, 1:500 o superior, 1:100 o superior, 1:50 o superior, 1:10 o superior, 1:5 o superior, o, en algunos casos, 1:1 o superior.
En algunas modalidades, la reacción de fluoración nucleófila se lleva a cabo en presencia de uno o más disolventes, por ejemplo, un disolvente orgánico, un disolvente no orgánico (p. ej . , un disolvente acuoso) o una combinación de estos. En algunos casos, el disolvente es un disolvente polar o un disolvente apolar. En algunas modalidades, el disolvente es una solución acuosa tal como agua. El disolvente comprende al menos aproximadamente un 0.001% de agua, al menos aproximadamente un 0.01% de agua, al menos aproximadamente un 0.1% de agua, al menos aproximadamente un 1% de agua, al menos aproximadamente un 5%, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 20% de agua, al menos aproximadamente un 30% de agua, al menos aproximadamente un 40% de agua, al menos aproximadamente un 50% de agua o más. En algunos casos, el disolvente puede comprender entre aproximadamente un 0.1% y un 100% de agua, entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 90%, entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 70%, entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 50% o entre aproximadamente un 10% y aproximadamente un 50%. En algunos casos, el disolvente no comprende más de un 10% de agua, 5% de agua, 4% de agua, 3% de agua, 2% de agua, 1% de agua o 0.5% de agua. En algunos casos, el disolvente comprende entre aproximadamente un 0.01% de agua y aproximadamente un 5% de agua, o entre aproximadamente un 0.01% de agua y aproximadamente un 2% de agua, o entre aproximadamente un 0.1% de agua y aproximadamente un 0.2% de agua.
Otros ejemplos no limitantes de disolventes útiles en los métodos de la invención incluyen, sin carácter limitante, disolventes hidrocarbonados no halogenados (p. ej . , pentano, hexano, heptano, ciclohexano, etc.), disolventes hidrocarbonados halogenados (p. ej . , diclorometano, cloroformo, fluorobenceno, trifluorometilbenceno, etc.), disolventes hidrocarbonados aromáticos (p. ej . , tolueno, benceno, xileno, etc.), disolventes de tipo éster (p. ej . , acetato de etilo, etc.), disolventes de tipo éter (p. ej . , tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, etc.) y disolventes de tipo alcohol (p. ej . , etanol, metanol, propanol, isopropanol, etc.). Otros ejemplos no limitantes de disolventes incluyen acetona, ácido acético, ácido fórmico, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, acetonitrilo y piridina. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en un disolvente polar tal como acetonitrilo.
En un conjunto de modalidades, se puede poner en contacto un sólido anhidro que contiene 18F, que comprende opcionalmente un aditivo, con una solución de un precursor del agente formador de imagen (p. ej . , un precursor de tipo tosilato) y la solución resultante se calienta hasta una temperatura elevada durante un periodo de tiempo seleccionado. La solución puede ser, por ejemplo, una solución de acetonitrilo . En otras modalidades, se pone en contacto una solución de la especie de 18F y aditivo, cuando proceda, con un precursor sólido del agente formador de imagen o una solución del precursor del agente formador de imagen .
Algunas modalidades implican poner en contacto el precursor del agente formador de imagen con la especie de fluoruro en una solución que tenga un pH inferior a aproximadamente 7 , inferior a aproximadamente 6 o inferior a aproximadamente 5. En algunos casos, la solución tiene un pH comprendido entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6, o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7 o entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7.
En algunos casos, la solución que comprende la especie de 18F, el precursor del agente formador de imagen y, opcionalmente, un aditivo, se calienta a una temperatura elevada durante un periodo de tiempo. Por ejemplo, la solución se puede calentar hasta aproximadamente 50 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 120 °C, 150 °C, aproximadamente 170 °C, aproximadamente 200 °C, aproximadamente 225 °C, aproximadamente 250 °C o más, durante un periodo de 5 minutos o inferior, 10 minutos o inferior, 20 minutos o inferior, 30 minutos o inferior. Se deberá sobreentender que se pueden emplear otras temperaturas y otros tiempos de reacción. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se enfría (p. ej . , hasta temperatura ambiente) y opcionalmente se diluye con un disolvente tal como agua.
Una vez finalizada la reacción de fluoración, el agente formador de imagen resultante se somete opcionalmente a uno o más pasos de purificación. En algunos casos, la síntesis, purificación y/o formulación de un agente formador de imagen (p. ej . , un compuesto que comprende la fórmula (II)) se pueden preparar empleando un sistema de reacción automatizado que comprende un cásete, donde el cásete puede comprender un módulo de síntesis, un módulo de purificación y/o un módulo de formulación. En la presente se describen casetes y sistemas de reacción automatizados.
La purificación y el aislamiento se pueden llevar a cabo empleando métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen técnicas de separación, tales como cromatografía, o combinaciones de varias técnicas de separación conocidas en la técnica, por ejemplo, extracciones, destilación y cristalización. En una modalidad, se emplea cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) con un disolvente o una mezcla de disolventes como eluyente para recueprar el producto. En algunos casos, el eluyente incluye una mezcla de agua y acetonitrilo tal como una mezcla de agua : acetonitrilo 45:55. El contenido de agua del eluyente puede estar comprendido, por ejemplo, entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 50%. En algunos casos, la HPLC se puede realizar empleando una columna C18.
El producto se puede procesar adicionalmente empleando técnicas de purificación adicionales tales como la filtración. En algunos casos, el agente formador de imagen se puede purificar empleando HPLC, para producir una solución de la fase móvil de HPLC y el agente formador de imagen. La fase móvil de HPLC se puede intercambiar posteriormente por una solución de ácido ascórbico o una sal de este, y una solución de etanol, mediante filtración a través de una resina C-18 (p. ej . , un cartucho C18 Sep-Pak®) . En algunas modalidades, la solución de la fase móvil de HPLC y el agente formador de imagen se filtra a través de una resina C18, de manera que el agente formador de imagen permanece en la resina y los demás componentes, tales como acetonitrilo y/u otros disolventes o componentes, se eliminan por elución. La resina C-18 se puede lavar adicionalmente con una solución de ácido ascórbico o una sal de este y se puede descartar el filtrado. Para recuperar el agente formador de imagen purificado, la resina C-18 se lava con un disolvente, tal como etanol, y la solución resultante se diluye de forma adicional opcionalmente con una solución de ácido ascórbico o una sal de este, según se describe en la presente.
Opcionalmente, el producto recuperado se combina con uno o más agentes estabilizantes tales como ácido ascórbico o una sal de este. Por ejemplo, una solución que comprende el agente formador de imagen purificado se puede diluir adicionalmente con una solución de ácido ascórbico o una sal de este. Según se describe en la presente, se puede preparar una formulación mediante un sistema de reacción automatizado que comprende un cásete.
En algunos casos, una solución que comprende el producto de agente formador de imagen se puede filtrar de forma estéril (p. ej . , empleando un filtro esterilizante Millex PVDF 0.22 µp de Millipore con un diámetro de 13 mm) en un vial de producto estéril. El vial de producto estéril puede ser una unidad previamente esterilizada disponible en el mercado que no se abre durante el proceso de producción, de manera que los agentes formadores de imagen (u otros componentes) se puedan insertar de forma aséptica a través del septum antes de su uso. Los expertos en la técnica serán capaces de seleccionar los viales y componentes de producción adecuados, que incluyen las unidades previamente esterilizadas disponibles en el mercado que comprenden un filtro de purga con una membrana con un tamaño de poro de 0.22 µ?t? y jeringas para tomar muestras de control de calidad .
Tras la filtración aséptica, las dosis individuales se pueden introducir en jeringas, etiquetarlas y enviarlas al centro clínico. En la presente se describen técnicas de administración de dosis, kits, casetes, métodos y sistemas (p. ej . , sistemas de reacción automatizados) para sintetizar el agente formador de imagen y procedimientos de evaluación. En algunas modalidades, el producto se dispensa en una jeringa de 3 o 5 mL y se etiqueta para distribuirlo. Las etiquetas se pueden preparar en una radiofarmacia y se pueden aplicar a un protector de la jeringa o a un envase para envío. Se pueden proporcionar etiquetas adicionales en el envase para envío con el fin de que se incluyan en el registro del centro clínico.
Los agentes formadores de imagen se pueden emplear en un método para realizar una tomografía, incluidos los métodos para realizar una tomografía de un paciente que comprenden administrar el agente formador de imagen al paciente mediante inyección, infusión o cualquier otro método, y realizar una tomografía de un área del paciente, según se describe en la presente. En algunas modalidades, se realiza una tomografía de una porción del corazón del paciente.
Ejemplos de métodos para sintetizar precursores de agentes formadores de imagen También se proporcionan métodos para sintetizar precursores de agentes formadores de imagen e intermedios de estos. En algunos casos, los métodos para sintetizar un precursor del agente formador de imagen (p. ej . , un compuesto que comprende la fórmula (I)) presentan rendimientos mejorados y/o pueden permitir la síntesis a gran escala de los precursores de agentes formadores de imagen y/o intermedios de estos. Algunas modalidades proporcionan la posibilidad de sintetizar un producto deseado sin necesidad de purificación, tal como cromatografía, la cual puede conllevar mucho tiempo y/o resultar costosa, con pérdida de producto. Según se ha mencionado previamente, la Figura 1 muestra un ejemplo a modo ilustrativo de un precursor del agente formador de imagen que se ha utilizado en la síntesis de un agente formador de imagen para emplear en tomografía de perfusión miocárdíca. El grupo saliente (es decir, el grupo tosilato) se reemplaza por un resto formador de imagen, por ejemplo, 18F, según se describe en la presente, con lo que se forma un agente formador de imagen.
En algunas modalidades, se forma un precursor del agente formador de imagen mediante una reacción en la que se forma un enlace entre un heteroátomo y un grupo alquilo, heteroalquilo , arilo o heteroarilo. Por ejemplo, la reacción puede ser una reacción de alquilación tal como una reacción de eterificación . En algunas modalidades, la reacción implica que una especie nucleófila que contiene hidroxilo reaccione con una especie electrófila para formar una unión de tipo éter. Según se emplea en la presente, al término "éter" o "unión de tipo éter" se le otorga su significado habitual en la técnica y se refiere al grupo Ra-0-Rb, donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido. Por ejemplo, la reacción puede implicar una adición nucleófila del átomo de oxígeno de la especie que contiene hidroxilo a una especie electrófila. En algunas modalidades, la reacción puede implicar un acoplamiento entre dos alcoholes mediante, por ejemplo, una reacción de Mitsunobu .
En algunos casos, la reacción de eterificación incluye la formación de un enlace entre un átomo de oxígeno y un grupo alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico . La Figura 3 muestra una modalidad a modo ilustrativo de una reacción de eterificación entre el bencenodimetanol 12 y la dicloropiridazinona 11 para formar el alcohol bencílico 13. En otra modalidad, la Figura 4 muestra una reacción de eterificación entre la hidroxicloropiridazinona 17 y el 4-bromometilbenzoato de metilo para obtener el éster de piridazinona 18.
En algunas modalidades, el método de la invención implica hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula (III) : donde : W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada R3 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; y n es 1, 2, 3, 4 o 5; con un nucleófilo, donde el nucleófilo reemplaza el grupo saliente para producir un producto. Por ejemplo, el nucleófilo puede ser etilenglicol , y se puede llevar a cabo una reacción de eterificación según se describe en la presente. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio o hidróxido de potasio. En algunos casos, R3 es 100 En algunos casos, el compuesto que comprende la fórmula (III) puede actuar como un nucleofilo y puede reaccionar con un electrófilo, para producir un producto. Por ejemplo, R3 puede ser -CH2OH, y el electrófilo puede ser óxido de etileno.
En algunas modalidades, el método comprende hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula (IV) : donde : R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; cada R4 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4 o 5; con un reactivo, donde el grupo hidroxilo se reemplaza por una porción del reactivo para formar un grupo saliente asociado con el compuesto. En algunos casos, R4 es alquilo sustituido con hidroxilo y/o n es 1. En algunas modalidades, la reacción del compuesto que comprende la fórmula IV implica la exposición a un reactivo de halogenación tal como tribromuro de fósforo, dibromuro de piridinio o una combinación de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina . En algunas modalidades, el reactivo de halogenación es tribromuro de fósforo.
En algunas modalidades, W es -0(CH2)-; R1 es t-butilo; R2 es cloruro; y R4 es alquilo sustituido con hidroxilo. En algunos casos, n es 1.
En algunas modalidades, el compuesto que comprende la fórmula (IV) comprende la estructura: y el producto comprende la estructura En algunas modalidades, el compuesto que comprende la fórmula (IV) comprende la estructura: y el producto comprende la estructura: En algunos casos, se proporciona un método para sintetizar un compuesto que comprende la fórmula (IV) . En algunos casos, el método comprende sintetizar el compuesto que comprende la fórmula (IV) mediante una reacción de eterificación entre los compuestos que comprenden las fórmulas (IVa) y (iVb) : donde : R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; m es l, 2, 3, 4 o 5 o superior; R5 es hidroxilo o haluro; y cada R6 y R7 puede ser igual o diferente y son alquilo, heteroalquilo o un grupo acilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un grupo saliente o un resto que se pueda reemplazar por un grupo saliente (p. e . , hidroxilo), o, cuando R5 es haluro, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un hidroxilo.
En algunos casos, un compuesto que comprende la fórmula (IVa) comprende la estructura: donde R5 es como se ha descrito en la presente.
En un conjunto de modalidades, el compuesto que comprende la fórmula [II) se sintetiza mediante una reacción de eterificación entre los compuestos que comprenden las fórmulas (IVa) y (IVd) : donde : R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, heteroalquilo o un grupo carbonilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de los grupos Rs y R7 comprende un grupo saliente, o, cuando R5 es haluro, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un hidroxilo. En un conjunto de modalidades, R5 es hidroxilo, R6 es un grupo carbonilo y R7 es un alquilo sustituido. En algunos casos, R5 es hidroxilo, R6 es un éster y R7 es alquilo sustituido con un grupo saliente.
En algunos casos, un compuesto que comprende la fórmula comprende la estructura donde Rs es como se ha definido en la presente.
La reacción de eterificación se puede llevar a cabo como se ha descrito en la presente y puede comprender la exposición de los compuestos precursores a una base tal como carbonato de potasio.
En algunas modalidades, R5 es haluro; y R6 y R7 son cada uno de ellos alquilo, opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R5 es cloruro; y R6 y R7 son cada uno de ellos alquilo sustituido con hidroxilo. En una modalidad, una reacción de eterificación entre los compuestos que comprenden las fórmulas (IVe) y (IVf) : forma un producto que comprende la fórmula: En una modalidad, una reacción de eterificación entre los compuestos que comprenden las fórmulas: forma un producto que comprende la fórmula: En una modalidad, una reacción de eterificación entre los compuestos que comprenden las fórmulas: forma un producto que comprende la fórmula: El producto se puede reducir con un agente reductor tal como hidruro de aluminio y litio, borohidruro de litio o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) , con lo que se convierte el grupo éster en un alcohol.
Según se muestra en la modalidad a modo ilustrativo de la Figura 3, se puede hacer reaccionar el bencenodimetanol 12 y la dicloropiridazinona 11 mediante una reacción de eterificación en presencia de carbonato de potasio en DMF para formar el alcohol bencílico 13. En algunas modalidades, también se forma una impureza disustituida, en la que el bencenodimetanol 12 se ha alquilado en ambos grupos hidroxilo, la cual se puede eliminar posteriormente mediante purificación cromatográfica . La conversión del alcohol bencílico 13 en el bromuro bencílico 14 se puede llevar a cabo con varios agentes bromantes , tales como tribromuro de fósforo, en diclorometano . La conversión posterior del bromuro bencílico 14 en el alcohol 15 se puede completar mediante la reacción con etilenglicol en presencia de t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano, en algunos casos a temperatura elevada. A continuación, el alcohol 15 se puede purificar mediante cromatografía en columna para eliminar las impurezas, incluidas las impurezas disustituidas formadas durante la síntesis del alcohol bencílico 13. A continuación, el alcohol 15 se puede hacer reaccionar adicionalmente con cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de DMAP, trietilamina y diclorometano, para formar el precursor del agente formador de imagen 1, el cual se puede purificar mediante recristalización. Empleando el método que se muestra en la Figura 5, el rendimiento global para la síntesis del alcohol 15 partiendo del compuesto 11 (p. ej . , 2 - ( t-butil ) -4 , 5-dicloropiridazin-3 (2H) -ona) y el compuesto 12 (p. ej . , 1, 4 -bencenodimetanol) puede ser de al menos un 10%, al menos un 20%, al menos un 30% o al menos un 40%, empleando cromatografía como método de purificación. En algunos casos, el rendimiento global para la síntesis del alcohol 15 partiendo del compuesto 11 y el compuesto 12 es de aproximadamente un 43%, empleando cromatografía como método de purificación.
La Figura 4 muestra una estrategia alternativa para la síntesis del alcohol 13, que implica la reacción de la dicloropiridazinona 11 con hidróxido de potasio en etilenglicol para obtener la clorohidroxipiridazinona 17, la cual se puede hacer reaccionar a continuación con 4-bromometilbenzoato de metilo en presencia de carbonato de potasio en DMF para obtener el éster de piridazinona 18. A continuación, la reducción del éster de piridazinona 18, por ejemplo, empleando DIBAL-H o hidruro de aluminio y litio, puede producir el alcohol bencílico 13, el cual se puede convertir posteriormente en el alcohol 15 y el precursor del agente formador de imagen 1, según se describe en la presente. Una ventaja del esquema sintético que se muestra en la Figura 4 es la reducción o eliminación de las impurezas disustituidas que se pueden formar en el esquema sintético que se muestra en la Figura 3. Esto proporciona la posibilidad de purificar el alcohol bencílico 13 sin el uso de cromatografía. En algunos casos, se pueden emplear tan solo métodos de recristalización para obtener un compuesto intermedio de pureza muy elevada. Por ejemplo, el alcohol bencílico 13 se puede purificar por recristalización en acetato de isopropilo. Además, el esquema sintético que se muestra en la Figura 4 puede proporcionar un proceso más simplificado, que se puede llevar a cabo con reacciones de rendimientos elevados y sin que sean necesarios pasos adicionales de protección/desprotección. Empleando el método que se muestra en la Figura 4, el rendimiento global para la síntesis del alcohol 15 partiendo del compuesto 17 (p. ej . , 2- ( t-butil) -4-cloro-5-hidroxipiridazin-3 (2H) -ona) y 4-bromometilbenzoato de metilo puede ser de al menos un 10%, al menos un 20%, al menos un 30% o al menos un 40%, sin emplear cromatografía para la purificación. En algunos casos, el rendimiento global para la síntesis del alcohol 15 partiendo del compuesto 17 y 4 -bromometilbenzoato de metilo es de un 48%, sin emplear cromatografía como método de purificación.
En algunas modalidades, se lleva a cabo una reacción de eterificación (p. ej . , remítase a la Figura 3, una reacción, de eterificación para formar el alcohol bencílico 13) en presencia de una base. La base puede ser, por ejemplo, un metal o una sal de un metal, tal como un carbonato, un alcóxido de un metal o similares. En algunas modalidades, la base puede ser un resto orgánico tal como una amina. Los ejemplos de bases incluyen, sin carácter limitante, metales (p. ej . , sodio metálico) , alcóxidos tales como t-butóxido de sodio o t-butóxido de potasio, una amida de un metal alcalino tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, o bis (trialquilsilil) amidas de un metal alcalino tales como bis (trimetilsilil) amida de litio o bis (trimetilsilil) amida de sodio, aminas (p. ej . , trietilamina, trimetilamina, Et(i-Pr)2N, Cy2MeN, 4 - (dimetilamino) piridina (DMAP) , 2 , 6-lutidina, N-metilpirrolidina (NMP) , quinuclidina) , 1,5-diazabiciclo [ .3.0] ??-5-eno (DBN) , 1,5-diazabiciclo [5.4.0] undec-5-eno (DBU) , sales de amonio (p. ej . , hidróxido de amonio, hidróxido de tetrametilamonio) , carbonatos alcalinos y alcalinotérreos , bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos, hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos (p. ej . , hidróxido de sodio, hidróxido de potasio) e hidruros alcalinos y alcalinotérreos (p. ej . , NaH, LiH, KH, K2C03, Na2C03, Tl2C03, Cs2C03, K(Ot-Bu), Li (Ot-Bu) , Na(Ot-Bu), K(OPh) ; Na(OPh)). En algunas modalidades, la base es sodio metálico, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, metóxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio o hidróxido de potasio. En algunas modalidades, la base es carbonato de cesio. En algunas modalidades, la base es hidróxido de potasio. En algunas modalidades, la base es hidróxido de sodio. En algunas modalidades, la base es C-butóxido de potasio. En algunas modalidades, la base es hidróxido de tetrametilamonio. Se deberá sobreentender que también se puede llevar a cabo una reacción de eterificación en ausencia de base.
Se pueden incorporar uno o más aditivos a la mezcla de la reacción de eterificación para propiciar la reacción. En algunos casos, la reacción de eterificación se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador. Por ejemplo, el catalizador puede ser una sal tal como una sal de amonio. En algunas modalidades, el catalizador puede ser un haluro de tetraalquilamonio tal como, sin carácter limitante, yoduro de tetraetilamonio . En algunas modalidades, el catalizador puede ser un catalizador de transferencia de fase. Según se emplea en la presente, la expresión "catalizador de transferencia de fase" se refiere a cualquier especie capaz de propiciar la migración de un compuesto desde una primera fase hacia una segunda fase diferente, por ejemplo, durante el transcurso de una reacción química. En algunas modalidades, el catalizador de transferencia de fase potencia la migración de un compuesto desde una fase hacia otra fase diferente, en la que tiene lugar una reacción química. Algunos ejemplos de catalizadores de transferencia de fase incluyen, sin carácter limitante, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetraetilamonio, sulfato de tetrabutilamonio, sulfato de tetraoctilamonio e hidróxido de tetrametilamonio . El catalizador de transferencia de fase se puede emplear combinado con, por ejemplo, una base u otro reactivo químico. En algunas modalidades, la reacción implica la exposición a hidróxido de sodio y un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de benciltrietilamonio .
Una reacción de eterificación se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia de uno o más disolventes. El disolvente puede ser, por ejemplo, un disolvente orgánico (p. ej . , tolueno) , un disolvente acuoso o una combinación de estos. En algunos casos, el disolvente puede ser un disolvente polar (p. ej . , disolventes polares próticos, disolventes polares apróticos) . Los ejemplos de disolventes polares incluyen, sin carácter limitante, acetona, acetato de etilo, dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , acetonitrilo, alcoholes o combinaciones de estos. En un conjunto de modalidades, la reacción de eterificación se lleva a cabo en presencia de DMF. En un conjunto de modalidades, la reacción de eterificación se lleva a cabo en presencia de THF. En algunos casos, la reacción de eterificación se puede llevar a cabo en presencia de un líquido iónico. En algunas modalidades, la reacción de eterificación se lleva a cabo en ausencia de disolvente. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar el compuesto en etilenglicol puro.
En algunos casos, los componentes de una reacción de eterificación se calientan o enfrían hasta cualquier temperatura comprendida entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 200 °C, durante un periodo de tiempo. En algunas modalidades, la solución se calienta hasta una temperatura comprendida entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C, o entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 70 °C. En algunos casos, la solución se puede calentar hasta una temperatura de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 80 °C o superior. En algunas modalidades, la mezcla de la reacción de eterificación se mantiene a aproximadamente 20 °C. En algunas modalidades, la mezcla de la reacción de eterificación se mantiene a temperatura ambiente. En algunas modalidades, la mezcla de la reacción de eterificación se calienta hasta aproximadamente 60 °C. En algunas modalidades, la mezcla de la reacción de eterificación se calienta hasta aproximadamente 65 °C. La reacción se puede calentar/enfriar/mantener a una temperatura particular durante un periodo de tiempo tal como hasta aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas , aproximadamente 3 horas , aproximadamente 4 horas , aproximadamente 5 horas , aproximadamente 10 horas , aproximadamente 15 horas, aproximadamente 20 horas , aproximadamente 25 horas, aproximadamente 30 horas o más. En un conjunto de modalidades, la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 65 °C durante aproximadamente 4 horas. En otro conjunto de modalidades, la mezcla de reacción se mantiene a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 18 horas . Se deberá sobreentender que también se pueden emplear otras temperaturas y otros tiempos de reacción.
En algunas modalidades, el método implica una reacción de reducción (p. ej . , remítase a la Figura 4, una reducción del éster de piridazinona 18) . A la expresión "reacción de reducción" se le otorga su significado habitual en la técnica y se refiere a una reacción química en la que se reduce el estado de oxidación de al menos un átomo. Por ejemplo, la reacción de reducción puede implicar la reducción de un éster o una cetona a un alcohol. La reacción de reducción se puede llevar a cabo empleando agentes reductores conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen hidruro de aluminio y litio, borohidruro de litio (con o sin metanol como aditivo) e hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) , en varios disolventes, que incluyen tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano y diclorometano . En un conjunto de modalidades, el reactivo para la reducción puede ser una solución al 25% p/p de DIBAL-H en tolueno, empleando 2-metiltetrahidrofurano como codisolvente .
En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para sintetizar un compuesto (p. ej . , un compuesto intermedio) que comprende un grupo saliente. Los grupos salientes se describen en la presente. En algunas modalidades, el grupo saliente es un haluro tal como un bromuro .
En algunos casos, el compuesto incluye un resto (p. ej . , hidroxilo) que se puede convertir fácilmente en un grupo saliente. Por ejemplo, el compuesto puede incluir un grupo hidroxilo que se convierte en un grupo tosilato al hacerlo reaccionar con cloruro de p-toluenosulfonilo . En otras modalidades, un compuesto puede incluir un grupo hidroxilo que se puede tratar con una fosfina (p. ej . , trifenilfosfina, TPP) y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) empleando una reacción química de Mitsunobu para formar un grupo saliente.
En un conjunto de modalidades, el método implica convertir un grupo hidroxilo en un grupo saliente. Por ejemplo, el método puede implicar reemplazar el grupo hidroxilo por un grupo saliente tal como un haluro (p. ej . , bromuro) . En algunas modalidades, el compuesto sustituido con un grupo hidroxilo se expone a un reactivo de halogenacion. En algunos casos, el reactivo de halogenacion es un reactivo bromante tal como tribromuro de fósforo, dibromuro de piridinio o una combinación de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina . En un conjunto de modalidades, el reactivo bromante es tribromuro de fósforo.
Una reacción de halogenacion se puede llevar a cabo en presencia de uno o más disolventes. En algunas modalidades, el disolvente es un disolvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo, benceno o tolueno. En un conjunto de modalidades, el disolvente empleado es diclorometano.
En algunos casos, la mezcla de la reacción de halogenacion se calienta o enfría hasta cualquier temperatura comprendida entre 0 °C y aproximadamente 200 °C, durante un periodo de tiempo. En algunas modalidades, la solución se calienta hasta una temperatura comprendida entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C. En algunos casos, la solución se calienta hasta aproximadamente 20 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 50 °C o más, incluidas las temperaturas intermedias. En algunas modalidades, la mezcla de la reacción de halogenacion se mantiene a 20 °C. La reacción se puede calentar/enfriar/mantener a una temperatura particular durante un periodo de tiempo tal como hasta 10 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 10 horas o más. En otro conjunto de modalidades, la mezcla de reacción se mantiene a 20 °C durante 30 minutos. Se deberá sobreentender que también se pueden emplear otras temperaturas y otros tiempos de reacción.
La síntesis de un precursor del agente formador de imagen puede incluir otras reacciones, que incluyen reacciones de apertura de anillo, reacciones de reducción, reacciones de protección/desprotección y similares.
Después de cualquier reacción, los compuestos (p. ej . , intermedios, productos) descritos en la presente se pueden someter a uno o más pasos de purificación. La purificación y el aislamiento se pueden llevar a cabo empleando métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen técnicas de separación, tales como cromatografía, o combinaciones de varias técnicas de separación conocidas en la técnica. En algunas modalidades, la cromatografía en columna se lleva a cabo con sílice o alúmina como fase estacionaria y un disolvente o mezcla de disolventes como eluyente, para recuperar el producto. En algunos casos, el eluyente puede incluir una mezcla de un disolvente apolar y un disolvente polar. Por ejemplo, el eluyente puede incluir una mezcla de heptano y acetato de etilo.
En algunos casos, la síntesis o una reacción particular se puede llevar a cabo sin necesidad de purificación. En algunas modalidades, se puede purificar un compuesto o intermedio por recristalización, un proceso que se puede repetir hasta obtener el nivel deseado de pureza del producto. En una modalidad, el compuesto o intermedio se recristaliza al menos una vez, dos veces, tres veces o cuatro o más veces para conseguir el nivel deseado de pureza. Por ejemplo, el compuesto o intermedio se puede obtener con una pureza superior o igual a un 50%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98.5% o 99.8%. La recristalización se puede conseguir empleando un único disolvente o una combinación de disolventes. En algunos casos, la recristalización se consigue disolviendo el compuesto o intermedio en un disolvente, tal como hexano, a temperaturas elevadas y a continuación enfriando la solución para producir un precipitado. En ciertas modalidades, el compuesto se recristaliza en hexano.
Algunas modalidades pueden implicar una reacción de apertura de anillo. Por ejemplo, se puede llevar a cabo una reacción de apertura de anillo al exponer un compuesto que comprenda un anillo a un nucleófilo, opcionalmente en presencia de un catalizador. En algunas modalidades, el nucleófilo puede ser un hidruro (p. ej . , H") . En algunas modalidades, la reacción de apertura de anillo se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador que contenga un metal, tal como cloruro de zirconio.
En algunas modalidades, el método implica hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula (V) : es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; y R2 es hidrógeno o haluro, con un nucleófilo o una especie radicalaria para producir un compuesto que comprende la fórmula (VI) , Algunas modalidades implican exponer el compuesto que comprende la fórmula (V) a un nucleófilo. En algunas modalidades, el nucleófilo es un ión hidruro (p. e . , H~) . En algunos casos, la reacción del compuesto implica poner en contacto el compuesto con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-K) .
La reacción de apertura de anillo también puede tener lugar mediante una reacción radicalaria. Por ejemplo, el compuesto que comprende la fórmula (V) se puede exponer a una especie radicalaria, tal como un radical de hidrógeno (p. ej . , ?·) , para producir el compuesto que comprende la fórmula (VI) . En algunas modalidades, la especie radicalaria se puede generar con un catalizador tal como Sml2.
En algunas modalidades, se proporcionan métodos para sintetizar un compuesto que comprende la fórmula (VI) . Por ejemplo, se lleva a cabo una reacción de eterificación entre los compuestos que comprenden las fórmulas (Va) y (Vb) : para formar un producto que comprende la fórmula donde : R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; y R2 es hidrógeno o haluro.
Por ejemplo, una reacción de eterificación entre los compuestos que comprenden las fórmulas : forma un producto que comprende la fórmula: Esta reacción de eterificación se puede llevar a cabo como se ha descrito en la presente y puede implicar la exposición a una base (p. ej . , carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de tetrametilamonio) , opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase. En algunas modalidades, la reacción de eterificación implica la exposición a hidróxido de sodio y cloruro de benciltrietilamonio . En algunos casos, la reacción de eterificación se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fase y un líquido iónico.
En un conjunto de modalidades, una reacción de eterificación entre los compuestos que comprenden las fórmulas (Ve) y (Vb) : en condiciones de Mitsunobu (p. ej . , PPh3 y DEAD) forma un producto que comprende la fórmula: donde R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; y R2 es hidrógeno o haluro.
Por ejemplo, una reacción de eterificación entre los compuestos que comprenden las fórmulas: en condiciones de Mitsunobu (p. ej . , PPh3 y DEAD) forma un producto que comprende la fórmula: Algunas modalidades pueden implicar además la síntesis de un compuesto que comprende la fórmula (VII) : donde Ra puede ser hidrógeno, hidroxilo, haluro (p. ej . , cloruro) , O-alquilo, O-heteroalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, S-alquilo, S-heteroalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente susituido. En algunos casos, Ra es O-alquilo tal como O-metilo, O-etilo, O-propilo y similares. En algunas modalidades, Ra es O-metilo. Por ejemplo, el método puede implicar la reacción de 4-formilbenzoato de metilo con etilenglicol en presencia de un ácido para producir un compuesto que comprende la fórmula (VII) . El compuesto que comprende la fórmula (VII) se puede hacer reaccionar adicionalmente , por ejemplo, para instalar un grupo saliente en el compuesto. En algunos casos, el grupo saliente es un grupo hidroxilo. En un conjunto de modalidades, Ra es metilo y el grupo carboxi se trata con un agente reductor, tal como hidruro de aluminio y litio, hidruro de bis (2 -metoxietoxi) aluminio y sodio o borohidruro de litio, para producir un alcohol bencílico.
La Figura 5 muestra una modalidad a modo ilustrativo para sintetizar el alcohol 15 empleando una reacción de apertura de anillo. El primer paso implica la conversión del éter metílico del benzoato de 4-formilo o del ácido 4-formilbenzoico en el acetal correspondiente mediante la reacción con etilenglicol en presencia de un ácido. En algunas modalidades, el 4-formilbenzoato de metilo y el etilenglicol se hacen reaccionar en presencia de ácido toluenosulfónico y tolueno. El disolvente se puede calentar a reflujo, empleando una destilación azeotrópica para eliminar el agua generada, con el fin de desplazar la reacción hasta que finalice. El ácido o éster derivado 19 se puede reducir a continuación al alcohol bencílico 20 con hidruro de aluminio y litio, hidruro de bis (2 -metoxietoxi) aluminio y sodio, borohidruro de lito (p. ej . , para un éster) o borano (p. ej . , para un ácido) . En algunos casos, se puede emplear hidruro de aluminio y litio o hidruro de bis (2 -metoxietoxi) aluminio y sodio como agente reductor. A continuación, el alcohol bencílico 20 se puede hacer reaccionar con la dicloropiridazinona 11 mediante una reacción de eterificación, según se describe en la presente, para obtener el compuesto 21. Por ejemplo, la reacción de eterificación se puede llevar a cabo con carbonato de cesio, carbonato de potasio o hidróxido de sodio, en presencia de varios reactivos catalizadores de transferencia de fase tales como, sin carácter limitante, cloruro de benciltrietilamonio . En un conjunto de modalidades, la reacción de eterificación implica el uso de carbonato de cesio en dimetilformamida . En otro conjunto de modalidades, la reacción de eterificación implica el uso de hidróxido de sodio con un 1-10% de cloruro de benciltrietilamonio en tolueno.
El anillo acetálico del compuesto 21 se puede abrir a continuación para obtener el alcohol correspondiente 15 empleando hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) . En algunos casos, la reacción de apertura de anillo se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador tal como un catalizador que contenga un metal (p. ej . , cloruro de zirconio) o un catalizador orgánico (p. ej . , el dímero 9-borabiciclononano (9-BBN) ) .
En algunos casos, los componentes de la reacción de apertura de anillo se calientan o enfrían hasta cualquier temperatura comprendida entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 200 °C, durante un periodo de tiempo. En algunas modalidades, la mezcla de reacción se puede mantener a cualquier temperatura comprendida entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente temperatura ambiente. En algunos casos, la mezcla de reacción se puede mantener a aproximadamente -60 °C, aproximadamente -50 °C, aproximadamente -40 °C, aproximadamente -30 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente 0 °C, incluidas todas las temperaturas intermedias, o a una temperatura superior. En algunas modalidades, la mezcla de la reacción de apertura de anillo se mantiene a -40 °C. En algunas modalidades, la mezcla de la reacción de apertura de anillo se mantiene a temperatura ambiente. La reacción se puede calentar/enfriar/mantener a una temperatura particular durante un periodo de tiempo tal como de aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 10 horas, o cualquier periodo de tiempo intermedio o superior. En otro conjunto de modalidades, la mezcla de reacción se puede mantener a aproximadamente -40 °C durante aproximadamente 1 hora. Se deberá sobreentender que también se pueden emplear otras temperaturas y otros tiempos de reacción.
La purificación del compuesto 16 se puede llevar a cabo mediante sucesivas recristalizaciones en eumeno y/o acetato de isobutilo. Por ejemplo, remítase al Ejemplo 37E.
Empleando el método que se muestra en la Figura 6, el rendimiento global para la síntesis del alcohol 15 partiendo de 4-formiLenzoato de metilo puede ser de al menos un 10%, al menos un 20%, al menos un 30%, al menos un 40% o al menos un 50%, con o sin emplear cromatografía para la purificación. En algunos casos, el rendimiento global para la síntesis del alcohol 15 partiendo de 4-formilbenzoato de metilo es de aproximadamente un 50%, sin emplear cromatografía para la purificación.
Cualquiera de los métodos para sintetizar un precursor del agente formador de imagen que se describe en la presente puede comprender además el acto de exponer el compuesto que comprende la fórmula (VIII) : a un reactivo que comprende un grupo saliente, para formar un compuesto que comprende la fórmula (IX) : donde W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; y L es un grupo saliente.
En algunos casos, el reactivo es una especie que contiene sulfonato y el grupo saliente es un grupo que contiene sulfonato (p. ej . , un precursor que contiene sulfonato de un agente formador de imagen) . En algunas modalidades, el grupo que contiene sulfonato es mesilato, tosilato o triflato. En un conjunto de modalidades, el grupo que contiene sulfonato es tosilato. En la presente se describen otros ejemplos de grupos salientes.
Por ejemplo, el acto de exponer el compuesto que comprende la fórmula: a un reactivo que comprende un grupo saliente forma un producto que comprende la fórmula: donde R1, R2 y L son como se han descrito en la presente. En una modalidad, la exposición de un compuesto que comprende la fórmula: a un reactivo que comprende un grupo tosilato forma el producto que comprende la fórmula: Algunas modalidades para sintetizar un precursor del agente formador de imagen que se describen en la presente proporcionan compuestos novedosos (p. ej . , intermedios). En algunas modalidades, el compuesto comprende la estructura: Ejemplos de métodos y aplicaciones de los agentes formadores de imagen En algunas modalidades, la presente invención se refiere a métodos para realizar una tomografía, que incluyen métodos para realizar una tomografía en un sujeto que incluyen administrar una composición o formulación que incluye el agente formador de imagen 1 al sujeto mediante inyección, infusión o cualquier otro método conocido, y realizar una tomografía de una región del sujeto que sea de interés. Según se describe en la presente, t-butil-4-cloro-5- [4- (2- (18F) fluoroetoxiraetil) benciloxi] -2H-piridazin-3-1, o agente formador de imagen 1, comprende fórmula : El agente formador de imagen 1 se une con una afinidad elevada al complejo I de la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias . El agente formador de imagen 1 presenta una absorción selectiva en el corazón, debido a la elevada densidad de mitocondrias en el miocardio. Las regiones de interés pueden incluir, sin carácter limitante, el corazón, el sistema cardiovascular, vasos cardíacos, vasos sanguíneos (p. ej . , arterias, venas), cerebro y otros órganos. Empleando los métodos y/o sistemas de la invención, se puede detectar y realizar una tomografía de un parámetro de interés tal como el flujo sanguíneo, el movimiento de la pared cardíaca, etc. En algunos aspectos de la invención, se proporcionan métodos para evaluar la perfusión, incluida la perfusión miocárdica.
En algunas modalidades, los métodos de la presente invención incluyen (a) administrar a un sujeto una composición que incluya el agente formador de imagen 1, y (b) adquirir al menos una imagen de al menos una porción del sujeto. En algunos casos, la adquisición emplea tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) para visualizar la distribución del agente formador de imagen 1 en al menos una porción del sujeto. Como sobreentenderán los expertos en la técnica, una tomografía que emplee los métodos de la invención puede incluir una tomografía de cuerpo entero de un sujeto o una tomografía de una región corporal o tejido específico del sujeto que sea de interés. Por ejemplo, si se sabe o se sospecha que un sujeto padece isquemia miocárdica, se pueden emplear los métodos de la invención para realizar una tomografía del corazón del sujeto. En algunas modalidades, la tomografía se puede limitar al corazón, o puede incluir el corazón y el sistema vascular asociado a este.
En algunas modalidades de la invención, se proporcionan métodos para el diagnóstico o que facilitan el diagnóstico de una enfermedad o afección, métodos para evaluar la eficacia del tratamiento de una enfermedad o afección, o métodos para realizar una tomografía en un sujeto del que se sabe o se sospecha que padece una enfermedad o afección cardiovascular. Una enfermedad cardiovascular puede ser cualquier enfermedad del corazón u otro órgano o tejido que se nutre del sistema vascular. El sistema vascular incluye las arterias coronarias y todas las arterias periféricas que nutren el sistema vascular periférico y el cerebro, así como también las venas, arteriolas, vénulas y capilares. Los ejemplos de enfermedades cardiovasculares incluyen enfermedades del corazón tales como arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía (congénita o adquirida) , arritmia o valvulopatía cardíaca. En algunas modalidades, los métodos descritos en la presente son útiles para monitorizar y evaluar la arteriopatía coronaria y/o la perfusión miocárdica. Por ejemplo, un método descrito en la presente puede determinar la presencia o ausencia de arteriopatía coronaria y/o la presencia o ausencia de infarto de miocardio. Las afecciones del corazón pueden incluir daños que no hayan sido provocados por una enfermedad sino que sean el resultado de lesiones, p. ej . , lesiones traumáticas o lesiones quirúrgicas. En algunos casos, los métodos de la invención pueden incluir determinar un parámetro de, o la presencia o ausencia de, isquemia miocárdica, flujo sanguíneo miocárdico (FSM) en reposo (R) y/o en condiciones de estrés (E) , reserva de flujo coronario (RFC) , arteriopatía coronaria (AC) , fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) , volumen sistólico final (VSF) , volumen diastólico final (VDF) y similares.
En algunos casos, un sujeto al cual se le aplica un método de la invención puede presentar indicios o síntomas que sugieran que padece una isquemia miocárdica o un infarto de miocardio. En algunos casos, los métodos de la invención se pueden emplear para identificar afecciones incipientes o previas a la enfermedad que indican que un sujeto presenta un mayor riesgo de sufrir una enfermedad. En algunos casos, los métodos de la invención se pueden emplear para determinar el riesgo que corre un sujeto de sufrir episodios cardíacos en el futuro, tales como infarto de miocardio o muerte cardíaca. Los métodos de la invención para realizar una tomografía se pueden emplear para detectar isquemia miocárdica en sujetos que ya hayan sido diagnosticados con una afección o trastorno de isquemia miocárdica, o en sujetos que no tengan antecedentes de una afección de este tipo ni se les haya diagnosticado una afección de este tipo. En otros casos, los métodos de la invención se pueden emplear para obtener mediciones que proporcionen un diagnóstico o que ayuden a proporcionar un diagnóstico de una afección o trastorno de isquemia miocárdica. En algunos casos, puede ser que el sujeto ya esté siguiendo una terapia farmacológica para una afección o trastorno de isquemia miocárdica, mientras que en otros casos puede ser que el sujeto no esté siguiendo ninguna terapia para la isquemia miocárdica. En algunas modalidades, los métodos de la invención se pueden emplear para evaluar la eficacia de un tratamiento para una enfermedad o afección. Por ejemplo, se puede visualizar el corazón empleando los agentes formadores de imagen de la invención antes, durante y/o después del tratamiento de una afección que afecte al corazón del sujeto. Esta visualización se puede emplear para evaluar una enfermedad o afección, y puede facilitar la selección de un régimen de tratamiento, p. ej . , terapia, cirugía, medicamentos, para el sujeto.
Un agente formador de imagen para PET puede presentar una fracción elevada de extracción para el primer paso y puede hacer un seguimiento del flujo sanguíneo miocárdico regional en un intervalo amplio. Estas características pueden permitir la detección de reducciones más moderadas de la reserva de flujo coronario y una estimación exacta del flujo sanguíneo miocárdico absoluto (FSM) . Los agentes formadores de imagen para PET de la invención proporcionan estas y otras características y además se encuentran disponibles como dosis unitarias en radiofarmacias regionales que disponen de PET, con lo que no es necesario disponer de ciclotrones ni generadores costosos de Rb-82 en el centro.
En algunas modalidades de la invención, el agente formador de imagen 1 se emplea como agente formador de imagen combinado con tomografía por emisión de positrones (PET) o con otros métodos tomográficos , que incluyen, sin carácter limitante, la tomografía de tipo SPECT. En algunas modalidades de la invención, el agente formador de imagen 1 se administra a un sujeto y se obtiene su imagen en el sujeto empleando PET. Como saben los expertos en la técnica, PET es una técnica no invasiva que permite obtener una serie de imágenes y mediciones en un único sujeto durante un periodo de tiempo. La tomografía de tipo PET empleada en los métodos de la invención se puede llevar a cabo empleando sistemas, métodos y/o dispositivos conocidos. En algunas modalidades de la invención, la tomografía de tipo PET se lleva a cabo empleando un sistema para tomografía cardíaca. Un sistema para tomografía cardíaca puede incluir una funcionalidad de tomografía de tipo PET y una unidad de control configurada para que la funcionalidad de tomografía realice un procedimiento de tomografía de tipo PET en una porción del sujeto antes, durante y/o después de administrar el agente formador de imagen 1 al sujeto. En algunos casos, la unidad de control está configurada para que la funcionalidad de tomografía realice un procedimiento de tomografía de tipo PET. La unidad de control puede comprender un sistema computacional y/o software. En un caso de este tipo, el sistema computacional se puede programar o configurar para que ejecute los métodos necesarios para adquirir y/o analizar las imágenes. Además, el sistema puede incluir un dispositivo de almacenamiento de datos que pueda ser leído por una máquina, el cual engloba un conjunto de instrucciones ejecutables por la máquina para llevar a cabo los métodos necesarios de adquisición y/o análisis de las imágenes.
La dosis útil de agente formador de imagen que se ha de administrar y la vía particular de administración variarán dependiendo de factores tales como la edad, el peso y la región particular en la cual se ha de realizar la tomografía, así como también del agente formador de imagen particular empleado, el uso diagnóstico contemplado y la forma de la formulación, por ejemplo, suspensión, emulsión, microesfera, liposoma o similares, según se describe en la presente, y como resultará evidente para los expertos en la técnica.
En algunas modalidades, el agente formador de imagen se administra con una dosis baja y se aumenta la dosis hasta que se consigue el efecto diagnóstico deseable. En una modalidad, los agentes formadores de imagen descritos anteriormente se pueden administrar mediante inyección intravenosa, normalmente en solución salina, con una dosis comprendida entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 100 mCi por 70 kg de peso corporal (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de dosis y dosis específicas comprendidas en estas), o entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 50 mCi, o entre aproximadamente 0.1 mCi y aproximadamente 30 mCi, o entre aproximadamente 0.5 mCi y aproximadamente 20 mCi . Para el uso como agentes formadores de imagen en medicina nuclear, las dosis de los agentes formadores de imagen que se administran mediante inyección intravenosa pueden estar comprendidas entre aproximadamente 0.1 pmol/kg y aproximadamente 1000 pmol/kg (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de dosis y dosis específicas comprendidas entre estas) y, en algunas modalidades, son inferiores a 150 pmol/kg.
Los expertos en la técnica conocerán los sistemas para realizar tomografías y sus componentes. Muchos de los sistemas para realizar tomografías y sus componentes (p. ej . , cámaras, software para analizar las imágenes, etc.) son conocidos y se comercializan en el mercado, por ejemplo, el escáner Biograph-64 de Siemens. Cualquier técnica, software o kit que reduzca o elimine el movimiento en las imágenes estáticas de perfusión se podrá emplear en los métodos de la invención, porque el movimiento del paciente durante la adquisición de las imágenes puede generar imágenes espaciales borrosas y artefactos. En algunas modalidades de la invención, las imágenes se pueden adquirir en modo de lista y pueden ser imágenes estáticas, dinámicas o sincronizadas. Un experto en la técnica podrá determinar un periodo de tiempo adecuado para adquirir imágenes, y este puede variar dependiendo del sistema cardíaco en el que se ha de realizar la tomografía, el agente formador de imagen (p. ej . , cantidad administrada, composición del agente formador de imagen, parámetros del sujeto, área de interés) . Según se emplea en la presente, un "periodo para adquirir imágenes" o un "periodo de adquisición de imágenes" puede ser un periodo para obtener una única imagen continua o puede ser un periodo durante el cual se obtienen una o' más imágenes discretas individuales. Por lo tanto, un periodo de adquisición de imágenes puede ser un periodo durante el cual se adquieren una o más imágenes de una o más regiones de un sujeto.
En algunas modalidades de la invención, el periodo de adquisición de imágenes después de la administración de un agente formador de imagen de la invención a un sujeto puede estar comprendido entre aproximadamente 30 segundos y aproximadamente 60 minutos, entre aproximadamente l minuto y aproximadamente 30 minutos, entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 20 minutos, o puede ser de al menos aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 3 minutos , aproximadamente 5 minutos , aproximadamente 6 minutos , aproximadamente 7 minutos , aproximadamente 8 minutos , aproximadamente 9 minutos, aproximadamente 10 minutos , aproximadamente 15 minutos , aproximadamente 20 minutos , aproximadamente 30 minutos , 4 aproximadamente 5 minutos , aproximadamente 60 minutos o superior. Por ejemplo, en un protocolo de tomografía en reposo/estrés, habrá al menos dos periodos de adquisición de imágenes, con al menos uno correspondiente al segmento en reposo y al menos uno correspondiente al segmento en condiciones de estrés. En algunas modalidades, la adquisición de imágenes puede ser continua durante el periodo de tiempo de adquisición de imágenes, o se pueden adquirir las imágenes en intervalos, como en la tomografía sincronizada o periódica.
En algunos aspectos de la invención, se emplea la adquisición sincronizada para adquirir imágenes de un sujeto al que se ha administrado un agente formador de imagen preparado mediante métodos tales como los del agente formador de imagen 1. La tomografía sincronizada se puede emplear en varios aspectos de la invención y, por ejemplo, puede proporcionar imágenes del corazón de un sujeto latiendo y se puede emplear para obtener una evaluación funcional de si el corazón está latiendo de forma adecuada. La tomografía sincronizada se puede llevar a cabo adquiriendo imágenes separadas del sujeto en intervalos específicos durante un periodo de adquisición de imágenes. Un ejemplo no limitante de tomografía sincronizada es un caso en el que el periodo de adquisición de imágenes tiene una duración de aproximadamente 10 minutos, y las imágenes se adquieren en intervalos repetidos durante el periodo de 10 minutos. El operador puede fijar la frecuencia de la adquisición de imágenes durante el periodo, por ejemplo, la frecuencia puede ser de al menos cada aproximadamente 1 ms, aproximadamente 5 ras, aproximadamente 10 ms, aproximadamente 20 ms, aproximadamente 50 ms, aproximadamente 100 ms, aproximadamente 125 ms, aproximadamente 250 ms o más. El operador fija la longitud del intervalo para que venga desencadenada por un evento, tal como una onda cardíaca R, de manera que la longitud del intervalo se define por el número de periodos de tiempo deseados por cada intervalo de onda R a onda R. Los expertos en la técnica estarán familiarizados con el concepto y los métodos de adquisición de imágenes sincronizadas y podrán emplear métodos conocidos para obtener imágenes sincronizadas utilizando el agente formador de imagen 1 como agente formador de imagen.
La adquisición de imágenes en la tomografía sincronizada se puede desencadenar en intervalos específicos, por ejemplo, la adquisición de imágenes se puede desencadenar empleando un ECG del corazón. En un ejemplo no limitante, un escáner sincronizado con las ondas R puede desencadenar la adquisición de una imagen y se puede almacenar la longitud media del tiempo transcurrido entre una onda R del corazón y la siguiente. A continuación, se puede determinar el número de imágenes que se debe registrar. Por ejemplo, se puede adquirir una primera imagen a 125 ms, se puede adquirir una segunda imagen a 250 ms, se puede adquirir una tercera imagen a 375 ms, etc.; por lo tanto, las imágenes en este intervalo de R se pueden adquirir en intervalos de 125 ms . Cuando empieza el siguiente intervalo de R, el registro de las imágenes se reinicia y a continuación los datos de las imágenes se adquieren en la "primera" imagen a 125 ms desde este tiempo de inicio del intervalo de R, y a continuación en la "segunda" imagen registrada 250 ms después de este tiempo de inicio del intervalo de R, etc. De este modo, dentro de cada intervalo de R, la adquisición de imágenes se añade a la imagen inicial de la serie y aumenta en imágenes sucesivas en la serie, de manera que se puede registrar la secuencia de imágenes a una frecuencia deseada, reiniciando el tiempo cero al empezar cada intervalo de R. Las imágenes sincronizadas adquiridas se pueden emplear para proporcionar una imagen del movimiento del corazón y pueden proporcionar información sobre el grosor de la pared del corazón, o sobre si una o más secciones del corazón se están moviendo o están latiendo o no (p. ej . , un defecto del movimiento de la pared). El uso de la tomografía sincronizada puede proporcionar datos que permitan juzgar la perfusión del corazón, tal como la fracción de eyección, y permitan visualizar e identificar un movimiento de la pared reducido, ausente, paradó ico o asincrónico. El uso de la tomografía sincronizada también puede proporcionar datos que permitan mejorar la evaluación de la perfusión miocárdica, juzgar la función cardíaca y visualizar e identificar un movimiento de la pared asincrónico.
En algunos casos, la tomografía de tipo PET se puede emplear para evaluar la viabilidad miocárdica debido a la capacidad de esta técnica para mostrar las consecuencias metabólicas de la isquemia miocárdica. Empleando la tomografía de tipo PET, se pueden identificar los segmentos miocárdicos que probablemente mejorarán después de la revascularización. En algunos casos, la tomografía de tipo PET se puede emplear para detectar la arteriopatía coronaria y también puede servir como una prueba alternativa para sujetos que no se puedan someter a pruebas de estrés que impliquen ejercicio en una cinta ergométrica. En algunas modalidades, se puede emplear un método de prueba de estrés (p. ej . , estrés farmacológico, estrés inducido por ejercicio) con PET, empleando los métodos de la invención, para evaluar de forma cualitativa o cuantitativa uno o más parámetros de la función cardíaca durante la infusión del agente formador de imagen. Los agentes y los métodos para inducir estrés, por ejemplo, mediante ejercicio o estrés farmacológico, son muy conocidos en la técnica. La inducción adecuada de estrés se puede llevar a cabo empleando agentes y métodos conocidos y establecidos. Las funciones que se miden de forma útil empleando los métodos de la invención incluyen, sin carácter limitante, en varias modalidades, la tomografía de perfusión miocárdica, la tomografía o medición de la función ventricular y la medición de la velocidad del flujo sanguíneo coronario .
En algunos casos, los métodos para realizar una tomografía del corazón de un sujeto pueden incluir administrar una primera dosis del agente formador de imagen 1 al sujeto cuando el sujeto esté en reposo, adquirir al menos una primera imagen del corazón, a continuación someter el sujeto a estrés (p. ej . , estrés inducido por ejercicio o estrés farmacológico) , administrar una segunda dosis del agente formador de imagen 1 al sujeto durante el periodo de estrés y adquirir al menos una imagen más del cora2Ón.
En algunas modalidades, la dosis de agente formador de imagen 1 que se ha de emplear durante el estrés inducido por ejercicio en un protocolo de reposo/estrés es superior a la necesaria para el estrés inducido farmacológicamente, siendo la proporción de la dosis para el estrés inducido por ejercicio frente a la dosis para el estrés inducido farmacológicamente superior o igual a aproximadamente 1.2, aproximadamente 1.3, aproximadamente 1.4, aproximadamente 1.5, aproximadamente 1.6, aproximadamente 1.7, aproximadamente 1.8, aproximadamente 1.9 o superior. Con relación al estrés farmacológico, en algunas modalidades de la invención que implican métodos para realizar una tomogr.afía de reposo/estrés, la dosis de agente formador de imagen 1 administrada para la tomografía durante el estrés farmacológico es como mínimo el doble de la dosis de agente formador de imagen 1 administrada para la tomografía en reposo. Con relación al estrés inducido por ejercicio, en algunas modalidades de la invención que implican métodos para realizar una tomografía de reposo/estrés, la dosis de agente formador de imagen 1 administrada para la tomografía durante el estrés inducido por ejercicio es como mínimo el triple de la dosis de agente formador de imagen 1 administrada para la tomografía en reposo. En algunas modalidades de la invención, cuando se realiza en primer lugar la tomografía en reposo y a continuación la tomografía con estrés, la dosis de agente formador de imagen 1 administrada en reposo será inferior a la dosis de agente formador de imagen 1 administrada en condiciones de estrés.
En algunos casos, los métodos para realizar una tomografía de la invención se pueden completar en un solo día (p. ej . , en menos de aproximadamente 24 horas, menos de aproximadamente 12 horas, menos de aproximadamente 6 horas, menos de aproximadamente 4 horas , menos de aproximadamente 2 horas , menos de aproximadamente 1 hora) , según se describe en la presente. En otros casos, los métodos se pueden completar en periodos de tiempo más largos, p. ej . , durante más de aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas o aproximadamente 48 horas.
El agente formador de imagen 1 se puede proporcionar en cualquier forma adecuada, por ejemplo, en una forma farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el agente formador de imagen 1 se incluye en una composición farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el agente formador de imagen 1 se proporciona como una composición que comprende etanol, ascorbato sódico y agua. En algunos casos, la composición comprende menos de un 20% en peso de etanol, menos de un 15% en peso de etanol, menos de un 10% en peso de etanol, menos de un 8% en peso de etanol, menos de un 6% en peso de etanol, menos de un 5% en peso de etanol, menos de un 4% en peso de etanol, menos de un 3% en peso de etanol o menos etanol. En algunos casos, la composición comprende menos de 100 mg/mL, menos de 75 mg/mL, menos de 60 mg/mL, menos de 50 mg/mL, menos de 40 mg/mL, menos de 30 mg/mL o menos ascorbato sódico en agua. En una modalidad no limitante particular, el agente formador de imagen 1 se proporciona como una solución en agua que comprende menos de un 4% de etanol y menos de 50 mg/mL de ascorbato sódico en agua.
Una composición del agente formador de imagen 1 para inyección se puede preparar en una jeringa para inyección. El agente formador de imagen 1 se puede preparar en una radiofarmacia (p. ej . , empleando los métodos descritos en la presente) y/o en un centro de fabricación de PET, y se proporciona al profesional sanitario para la administración. En algunos aspectos de la invención, el agente formador de imagen 1 se proporciona, por ejemplo, en una jeringa u otro envase, con una cantidad = 50 mg/mL de ascorbato sódico en agua, = 4% en peso de etanol y aproximadamente de 1 a 14 mCi de agente formador de imagen 1. La cantidad de agente formador de imagen 1 puede variar dependiendo de si se administra una dosis en reposo o en condiciones de estrés. Por ejemplo, se puede proporcionar una cantidad mayor de agente formador de imagen 1 en una jeringa o envase para emplear en la administración de una dosis en condiciones de estrés, en comparación con la que se proporciona en una jeringa para emplear en una administración en reposo. Se puede diluir una dosis de agente formador de imagen 1 con solución salina (p. ej . , según se describe en la presente), si se necesita obtener un volumen de dosis práctico. Por ejemplo, si la concentración de actividad para el agente formador de imagen 1 es tan elevada que solamente se necesitan 0.1 mL para una dosis adecuada para un sujeto, la solución se podrá diluir, p. ej . , con solución salina estéril, de manera que la jeringa contenga de 0.5 mL a 4 o más mL de una solución del agente formador de imagen 1 para la administración. En algunas modalidades de la invención, el volumen de inyección para el agente formador de imagen 1 está comprendido entre 0.5 y 5 mL, entre 1 y 4 mL, entre 2 y 3 mL, es de al menos 0.5 mL, 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 10 mL o más. Los expertos en la técnica sabrán cómo diluir el agente formador de imagen 1 para producir un volumen de dosis suficiente para la administración. En algunos aspectos de la invención, el agente formador de imagen 1 se proporciona en un envase tal como un vial, una botella o una jeringa, y se puede transferir, según proceda, a un envase adecuado tal como una jeringa para la administración.
Las jeringas que incluyen una punta del émbolo adsorbente pueden dar como resultado que de un 10% a un 25% de la actividad del agente formador de imagen l quede retenida en la jeringa después de la inyección. Se pueden emplear jeringas que no tengan una punta del émbolo adsorbente, tales como una NORM-JECT de 3 o 5 mL (Henke Sass Wolf, Dudley, MA) u otra jeringa equivalente que no tenga una punta del émbolo adsorbente. La reducción de la adsorción en la jeringa puede aumentar la cantidad de agente formador de imagen 1 que se transfiere desde la jeringa y que se administra al sujeto en los métodos de la invención. Una jeringa empleada en los métodos de la invención puede comprender el agente formador de imagen 1 y ser una jeringa no adsorbente o de adsorción reducida. En algunas modalidades, una jeringa no adsorbente o de adsorción reducida es una jeringa que ha sido recubierta o tratada para reducir la adsorción del agente formador de imagen 1. En algunas modalidades, una jeringa no adsorbente o de adsorción reducida es una jeringa que carece de una punta del émbolo adsorbente. En algunas modalidades, una jeringa empleada con untamente con la invención adsorbe menos de un 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0.5% del agente formador de imagen 1 que contiene. En ciertos aspectos de la invención, una jeringa que contiene el agente formador de imagen 1 no incluye una punta de látex ni de goma en el émbolo. En algunos casos, una jeringa empleada en los métodos de la invención incluye un émbolo que adsorbe menos de un 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0.5% del agente formador de imagen 1 que contiene la jeringa. Una jeringa de la invención también puede comprender ascorbato sódico, etanol y agua, y ciertas modalidades de la invención incluyen una jeringa que contiene el agente formador de imagen 1 en una solución que comprende menos de un 4% de etanol y menos de 50 mg/mL de ascorbato sódico en agua. Una jeringa de la invención puede ser una jeringa exenta de látex, exenta de goma y/o exenta de lubricante. Una jeringa de la invención puede contener el agente formador de imagen 1 en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 14 mCi . Una jeringa de la invención puede contener aproximadamente 20 mCi o menos de agente formador de imagen 1.
Los componentes de una composición que comprende el agente formador de imagen 1 se pueden seleccionar dependiendo de la vía de administración al sujeto. Los expertos en la técnica conocerán varias vías de administración que suministren eficazmente los agentes formadores de imagen de la invención a un tejido, célula, órgano o fluido corporal deseado. En algunas modalidades, el agente formador de imagen se administra por vía intravenosa (p. ej . , inyección en bolo intravenosa) empleando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Según se emplea en la presente, una dosis que se "administra a un sujeto" se refiere a una cantidad del agente formador de imagen, p. ej . , el agente formador de imagen 1, que entra en el cuerpo del sujeto. En algunas modalidades, debido a factores tales como la retención parcial del agente formador de imagen, tal como el agente formador de imagen 1, en una jeringa, tubo, agujas, catéter u otro instrumento empleado para administrar el agente formador de imagen a un sujeto, la cantidad de agente formador de imagen, tal como el agente formador de imagen 1, que hay en la jeringa u otro instrumento, según se ha medido o determinado, preparada para la administración puede ser superior a la cantidad en la dosis que se administra al sujeto. En algunas modalidades, la inyección del agente formador de imagen va seguida de una inyección de lavado con solución salina normal en el sujeto, empleando el mismo tubo, aguja, entrada, etc. empleados para la administración del agente formador de imagen 1. El lavado se puede realizar inmediatamente después de la administración del agente formador de imagen 1 o hasta 1 min, 2 min, 3 min, 5 min o más después de la administración. El volumen de solución salina u otro agente de lavado puede ser de hasta 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 10 mL, 15 mL, 20 mL o más. Como sobreentenderán los expertos en la técnica, en las modalidades en que el agente formador de imagen 1 se administra empleando una jeringa u otro envase, la cantidad real de agente formador de imagen 1 administrada al sujeto se podrá corregir para tener en cuenta cualquier cantidad de agente formador de imagen 1 que permanezca en el envase. Por ejemplo, la cantidad de radioactividad que permanece en el envase, el tubo y la aguja o el instrumento de suministro que llevó el agente formador de imagen desde el envase hasta el sujeto se puede determinar después de que se haya administrado el agente formador de imagen al sujeto, y la diferencia entre la cantidad inicial de radioactividad y la cantidad remanente después de la administración indicará la cantidad que se ha suministrado al sujeto. En algunos casos, el envase o dispositivo de inyección (p. ej . , catéter, jeringa) se puede enjuagar con una solución (p. ej . , solución salina) después de la administración del agente formador de imagen 1.
En algunas modalidades de la invención, la cantidad total de agente formador de imagen 1 administrada al sujeto durante un periodo de tiempo determinado, p. ej . , en una sesión, es inferior o igual a 50 mCi, inferior o igual a 40 mCi , inferior o igual a 30 mCi, inferior o igual a 20 mCi, inferior o igual a 18 mCi, inferior o igual a 16 mCi , inferior o igual a 15 mCi, inferior o igual a 14 mCi , inferior o igual a 13 mCi, inferior o igual a 12 mCi, inferior o igual a 10 mCi, inferior o igual a 8 mCi, inferior 0 igual a 6 mCi, inferior o igual a to 4 mCi, inferior o igual a 2 mCi, inferior o igual a 1 mCi, inferior o igual a 0.5 mCi . La cantidad total administrada se puede determinar basándose en una única dosis o en múltiples dosis administradas al sujeto dentro de un periodo de tiempo determinado de hasta 1 minuto, 10 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o más.
Basándose en estudios de dosis de radiación, la dosis máxima deseable administrada a un sujeto se puede basar en la determinación de la cantidad de agente formador de imagen 1 que limite la dosis de radiación a aproximadamente 5 rem en el órgano crítico y/o una dosis eficaz (DE) de aproximadamente 1 rem o inferior, como sobreentenderán los expertos en la técnica. En una modalidad particular, la dosis máxima deseable o cantidad total de agente formador de imagen 1 administrada es inferior o igual a aproximadamente 25 mCi, o inferior o igual a aproximadamente 14 mCi durante un periodo de tiempo de hasta 30 min, 1 hora, 2 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o más. En algunas modalidades, la dosis máxima de agente formador de imagen 1 administrada a un sujeto puede ser inferior a 3.5 por 50 kg de peso corporal por día. Es decir, en algunas modalidades de la invención, la dosis máxima de agente formador de imagen 1 administrada a un sujeto puede ser inferior a aproximadamente 0.07 \ig de agente formador de imagen 1 por kg de peso corporal por día.
En algunas modalidades, los métodos de la invención incluyen administrar a un sujeto una primera dosis (p. ej . , dosis en reposo) de agente formador de imagen 1, mientras el sujeto está en reposo, realizar un primer procedimiento de tomografía de tipo PET (p. ej . , un procedimiento de tomografía de tipo PET en reposo) y adquirir al menos una primera imagen de una porción del sujeto. En algunos casos, después de administrar un agente formador de imagen, tal como el agente formador de imagen 1, mientras el sujeto está en reposo, el sujeto se puede someter a condiciones de estrés y, durante las condiciones de estrés, se administra una segunda dosis (p. ej . , dosis en condiciones de estrés) del agente formador de imagen, tal como el agente formador de imagen 1, al sujeto, se realiza un segundo procedimiento de tomografía de tipo PET (p. ej . , un procedimiento de tomografía de tipo PET en condiciones de estrés) en el sujeto y se adquiere al menos una imagen más de una porción del sujeto. Lo expuesto anteriormente es un ejemplo de un método que se puede denominar prueba de reposo-estrés. El tiempo que transcurre entre que se completa el primer procedimiento de tomografía de tipo PET y se administra la segunda dosis de agente formador de imagen se denomina tiempo de espera. En algunos casos, la prueba de reposo-estrés se puede completar en un periodo de tiempo inferior a 48 horas, inferior a 36 horas, inferior a 24 horas, inferior a 12 horas, inferior a 6 horas, inferior a 5 horas, inferior a 4 horas, inferior a 3 horas, inferior a 2 horas, inferior a 1 hora, inferior a 30 minutos o inferior.
En algunos casos, la cantidad de agente formador de imagen 1 administrada en una primera dosis a un sujeto en reposo (p. ej . , dosis de reposo en una prueba de reposo-estrés) está comprendida entre aproximadamente 1 mCi y aproximadamente 5 mCi, entre aproximadamente 2 mCi y aproximadamente 4 mCi, entre aproximadamente 2.5 mCi y aproximadamente 3.5 mCi, o es de aproximadamente 3 mCi . Después de la administración de la primera dosis de agente formador de imagen 1, se puede realizar un procedimiento de tomografía de tipo PET y se puede adquirir al menos una primera imagen de al menos una porción del sujeto.
En algunos casos, la cantidad de agente formador de imagen 1 administrada a un sujeto durante las condiciones de estrés se puede basar en la cantidad de agente formador de imagen 1 administrada al sujeto en reposo. Es decir, la dosis durante las condiciones de estrés se puede basar, al menos en parte, en una proporción de dosis (PD) (p. ej . , proporción de la dosis en condiciones de estrés frente a la dosis en reposo) . La PD puede depender de numerosos factores, como saben los expertos en la técnica, y en algunos casos puede depender del método de inducción de estrés en el sujeto. En algunos casos, la PD está comprendida entre 1 y 5, entre 1 y 4, entre 1 y 3, entre 2 y 5, o entre 2 y 4. En algunos casos, la PD es de al menos 1, al menos 1.5, al menos 2, al menos 3, al menos 4 o al menos 5. En algunos casos, la PD es entre 2.5 y 5.0, o entre 2.5 y 4.0, o entre 3.0 y 4.0, o entre 3.0 y 5.0 veces superior a la primera dosis de agente formador de imagen. En algunos casos, la PD necesaria para un sujeto sometido a estrés inducido por ejercicio es superior a la PD y/o el intervalo de tiempo empleado para un sujeto sometido a estrés farmacológico. Esto puede ser debido, en parte, a una menor absorción de radioactividad neta en el miocardio con ejercicio. En algunos casos, la PD empleada para un sujeto sometido a estrés inducido por ejercicio está comprendida entre 2 y 4, entre 2.5 y 3.5, o es de al menos 3.0, al menos 3.5, al menos 4.0 o superior, en modalidades en las que el tiempo de espera es de al menos 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 1.5 horas, 2 horas o similar. En algunos casos, la PD empleada para un sujeto sometido a estrés farmacológico está comprendida entre 1 y 3, o entre 1.5 y 2.5, o es de al menos 2.0, al menos 2.2, o al menos 2.5 o superior, en modalidades en las que el tiempo de espera es de al menos 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 1.5 horas, 2 horas o similar. En una modalidad particular, para un sujeto sometido a estrés farmacológico, se emplea una PD de al menos 2.2 para un tiempo de espera de al menos 15 minutos o al menos 30 minutos, y/o para un sujeto sometido a estrés inducido por ejercicio, se emplea una PD de al menos 3.0 durante un tiempo de espera de al menos 30 minutos o al menos 1 hora.
En algunos casos, el agente formador de imagen es de aproximadamente 2.0 mCi a aproximadamente 3.5 mCi, o de 2.4 mCi a aproximadamente 2.9 mCi , o de aproximadamente 2.5 mCi a aproximadamente 3.0 mCi , o de aproximadamente 2.5 mCi a aproximadamente 3.5 mCi .
En una modalidad particular, para estrés farmacológico (p. ej . , estrés vasodilatador inducido por la administración de adenosina o regadenosón) , durante el reposo se proporciona una dosis de aproximadamente 2.9 mCi a aproximadamente 3.4 mCi, y durante las condiciones de estrés se proporciona una dosis de aproximadamente 2.0 a aproximadamente 2.4 veces la dosis de reposo, con un tiempo de espera de al menos aproximadamente 15 minutos o al menos aproximadamente 30 minutos .
En algunos casos, la segunda dosis de agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 5.7 mCi y aproximadamente 6.2 mCi, o entre aproximadamente 6.0 mCi y aproximadamente 6.5 mCi, y entre aproximadamente 5.7 mCi y aproximadamente 6.5 mCi .
En otra modalidad, para estrés inducido por ejercicio, durante el reposo se proporciona una dosis de aproximadamente 1.7 mCi a aproximadamente 2.0 mCi, y durante las condiciones de estrés se proporciona una dosis de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.6 veces la dosis de reposo, con un tiempo de espera de al menos aproximadamente 30 minutos o al menos aproximadamente 60 minutos. En algunos casos, la segunda dosis de agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 8.6 mCi y aproximadamente 9.0 mCi, o entre aproximadamente 9.0 y aproximadamente 9.5 mCi, o entre aproximadamente 8.6 mCi y aproximadamente 9.5 mCi .
En otra modalidad, para estrés farmacológico, durante el reposo se administra una dosis comprendida entre aproximadamente 2.4 mCi y aproximadamente 2.9 mCi, y durante las condiciones de estrés se administra una dosis comprendida entre aproximadamente 5.7 mCi y aproximadamente 6.2 mCi (p. ej . , una PD de al menos aproximadamente 2), donde el tiempo de espera es al menos aproximadamente 15 minutos o al menos aproximadamente 30 minutos. En otra modalidad, para estrés inducido por ejercicio, durante el reposo se administra una dosis comprendida entre aproximadamente 1.7 mCi y aproximadamente 2.0 mCi, y durante las condiciones de estrés se administra una dosis comprendida entre aproximadamente 8.6 mCi y aproximadamente 9.0 mCi (p. ej . , una PD de al menos aproximadamente 3), donde el tiempo de espera es de al menos 30 minutos o al menos 60 minutos.
En una modalidad, para estrés farmacológico, durante el reposo se proporciona una dosis de aproximadamente 2.9 mCi a aproximadamente 3.3 mCi, y durante las condiciones de estrés se proporciona una dosis de 2.0 a 2.4 veces la dosis de reposo, con un tiempo de espera de al menos 15 minutos o al menos 30 minutos. En otra modalidad, para estrés inducido por ejercicio, durante el reposo se proporciona una dosis de aproximadamente 2.9 mCi a aproximadamente 3.3 mCi, y durante las condiciones de estrés se proporciona una dosis de 3.0 a 3.6 veces la dosis de reposo, con un tiempo de espera de al menos 30 minutos o al menos 60 minutos.
En otra modalidad más, para estrés farmacológico, durante el reposo se proporciona una dosis de aproximadamente 2.5 mCi a aproximadamente 3.0 mCi, y durante las condiciones de estrés se proporciona una dosis de aproximadamente 6 mCi a aproximadamente 6.5 mCi . En incluso otra modalidad más, para estrés inducido por ejercicio, durante el reposo se proporciona una dosis de aproximadamente 2.5 mCi a aproximadamente 3.0 mCi, y durante las condiciones de estrés se proporciona una dosis de aproximadamente 9 mCi a aproximadamente 9.5 mCi .
En algunas modalidades, la administración durante las condiciones de estrés incluye empezar la administración de la segunda dosis dentro de un periodo de tiempo después de completar el procedimiento de tomografía en reposo (p. ej . , el periodo de reposo) . En algunos casos, la segunda dosis se puede administrar en un periodo de tiempo de al menos 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 60 minutos, 70 minutos, 80 minutos, 90 minutos, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas o más, después de completar el procedimiento de tomografía en reposo. En algunos casos, la segunda dosis se administra en un periodo de tiempo comprendido entre 5 minutos y 30 días, entre 5 minutos y 20 días, entre 5 minutos y 10 días, entre 5 minutos y 5 días, entre 5 minutos y 4 días, entre 5 minutos y 3 días, entre 5 minutos y 48 horas, entre 5 minutos y 24 horas, entre 5 minutos y 12 horas, entre 5 minutos y 2 horas, entre 5 minutos y 90 minutos, entre 10 minutos y 60 minutos después de completar el procedimiento de tomografía en reposo.
Para la prueba en condiciones de estrés en los métodos de la invención, se puede someter un sujeto a condiciones de estrés empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. En algunos casos, el sujeto se puede someter a condiciones de estrés empleando procedimientos que incluyen estrés inducido por ejercicio y/o estrés farmacológico. El estrés farmacológico se puede inducir administrando al sujeto un agente farmacológico tal como un vasodilatador. Los ejemplos de agentes útiles para inducir estrés farmacológico incluyen, sin carácter limitante, adenosina, dobutamina, dipiridamol, regadenosón, binodenesón, apadenesón y otros agonistas de receptores A2a de la adenosina. La dosis y la administración de los agentes que inducen estrés farmacológico, tales como los vasodilatadores, se conocen muy bien en la técnica y se pueden determinar para que se empleen conjuntamente con los métodos y los sistemas de la invención. El estrés inducido por ejercicio se puede provocar empleando una cinta ergométrica, una bicicleta estática, una manivela u otro instrumento adecuado para incrementar la velocidad del corazón de un sujeto mediante un mayor esfuerzo.
En algunas modalidades de la invención, se sigue un método de reposo/estrés. En un método de reposo/estrés, un periodo de reposo y tomografía va seguido de un periodo de estrés y tomografía, siendo el orden reposo en primer lugar y a continuación estrés. En ciertas modalidades de la invención, se puede emplear un método de estrés/reposo. En un método de estrés/reposo, un periodo de estrés y tomografía va seguido de un periodo de reposo y tomografía, siendo el orden estrés en primer lugar y a continuación reposo. En algunos aspectos de la invención, el agente formador de imagen 1 se puede emplear en un método de "solo estrés", en el que se induce estrés en un sujeto para realizar la tomografía con el agente formador de imagen 1 sin tomografía en reposo durante la sesión del sujeto. En algunas modalidades de la invención, el agente formador de imagen 1 se puede emplear en un método de "solo reposo", en el que el sujeto no se somete a ninguna inducción de estrés, sino que solo se realiza la tomografía con el agente formador de imagen l en reposo en esa sesión.
Ejemplos de casetes y sistemas de reacción En algunas modalidades, se proporcionan sistemas, métodos, kits y casetes para sintetizar un agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1). En algunas modalidades, se puede preparar un agente formador de imagen empleando un sistema de reacción automatizado que comprende un cásete desechable o de un solo uso. El cásete puede comprender todos los reactivos no radioactivos, disolventes, tubos, válvulas, recipientes de reacción y otros aparatos y/o componentes necesarios para llevar a cabo la preparación de un lote determinado de agente formador de imagen. El cásete hace posible que el sistema de reacción disponga de la flexibilidad para preparar una variedad de agentes formadores de imagen diferentes con un riesgo mínimo de contaminación cruzada, simplemente cambiando el cásete. El término "cásete" se refiere a una pieza de un aparato diseñada para que encaje de forma extraíble e intercambiable en sistemas de reacción automatizados, de manera que el movimiento mecánico de partes móviles del sistema de reacción automatizado controle la operación del cásete desde fuera del c sete, es decir, externamente. En ciertas modalidades, un cásete comprende una disposición lineal de válvulas, cada una de las cuales está unida a una entrada a la que se pueden adjuntar varios reactivos, cartuchos, jeringas y/o viales, ya sea mediante una punción con una aguja de un vial sellado con un septum o mediante juntas encajadas que no permiten el escape de gas. Cada válvula puede tener una junta macho-hembra que interacciona con un brazo móvil correspondiente del sintetizador automatizado. La rotación externa del brazo puede controlar la apertura o el cierre de la válvula cuando el cásete esté unido al sistema de reacción automatizado. Otras partes móviles del sistema de reacción automatizado están diseñadas para que se enganchen en las puntas de los émbolos de las jeringas y, de este modo, suban o bajen los cilindros de las jeringas. Un sistema de reacción automatizado puede incluir además un controlador y una o más válvulas controlables comunicadas eléctricamente con el controlador. Un sistema de reacción automatizado también puede incluir recipientes, válvulas, sensores, calefactores, elementos de presurización, etc. adicionales, comunicados eléctricamente con el controlador. Un sistema de reacción automatizado se puede operar con un controlador, empleando un software adecuado para el control de la apertura y el cierre de las válvulas, el calentamiento, el enfriamiento, los niveles de presión, el movimiento del fluido, la velocidad de flujo, etc. El sistema de reacción automatizado puede incluir opcionalmente un sistema operativo informático, software, controles, etc. u otros componentes. Además, el sistema de reacción automatizado puede comprender un soporte para el cásete .
Los ejemplos de sistemas de reacción automatizados (p. ej . , un sistema de reacción nucleófila) incluyen, sin carácter limitante, el sistema de síntesis Explora GN o RN (Siemens Medical Solutions USA, Inc.), sistema de síntesis GE-Tracerlab-MX (GE Healthcare) , sistema de síntesis Modular-Lab de Eckert & Zeigler, etc., que se encuentran disponibles normalmente en las instalaciones de fabricación de PET.
Los sistemas de reacción automatizados pueden llevar a cabo numerosos pasos, según se indica en la Figura 6, que incluyen, sin carácter limitante, la preparación de la especie de fluoruro 18F, proporcionar un precursor del agente formador de imagen, opcionalmente en solución (p. ej . , según se describe en la presente, por ejemplo, el precursor del agente formador de imagen 1 en acetonitrilo) , una reacción de radiomarcaje (p. ej . , la reacción de la especie de 18F y el precursor del agente formador de imagen para formar el agente formador de imagen), opcionalmente en un módulo de síntesis, purificación (p. ej . , por HPLC preparativa), intercambio de disolventes (p. e . , por SepPak) , filtración aséptica y liberación en un envase. Por ejemplo, remítase a los Ejemplos 9, 10 y 11.
En algunas modalidades, el sistema de reacción automatizado puede emplear un cásete que comprenda un módulo de reacción conectado fluídicamente a un módulo de purificación y/o un módulo de formulación. Las Figuras 7 y 8 muestran representaciones esquemáticas de casetes conectados a sistemas de reacción a modo de ejemplo para sintetizar un agente formador de imagen, que comprenden un módulo de reacción, un módulo de purificación y/o un módulo de formulación .
Por ejemplo, el módulo de reacción puede incluir una cámara de reacción en la que se lleva a cabo la conversión del precursor del agente formador de imagen en el agente formador de imagen. El módulo de reacción puede incluir una fuente de una especie de fluoruro (p. ej . , 18F) , una fuente del precursor del agente formador de imagen, una fuente de un aditivo (p. ej . , un aditivo salino) y otras fuentes de componentes adicionales tales como disolventes, cada una de las cuales opcionalmente puede estar conectada fluídicamente a la cámara de reacción. El módulo de reacción también puede comprender una columna de intercambio aniónico para purificar la especie de fluoruro, antes de introducirla en la cámara de reacción.
Al finalizar la reacción, el producto de agente formador de imagen resultante se transfiere del módulo de reacción al módulo de purificación para un procesado, tratamiento y/o purificación adicional. El módulo de purificación puede incluir, por ejemplo, una columna (p. ej . , una columna de HPLC) conectada fluídicamente a una o más fuentes de disolventes que se emplean como eluyentes . El módulo de purificación puede comprender además una fuente de un agente estabilizante (p. ej . , ácido ascórbico o una sal de este), que se puede añadir al agente formador de imagen tras la purificación (p. ej . , por HPLC). A continuación, el agente formador de imagen purificado se transfiere al módulo de formulación, donde se pueden llevar a cabo una purificación adicional y la formulación. El módulo de formulación puede incluir un filtro para la filtración aséptica y/o una columna C-18 para el intercambio de disolventes.
En otra modalidad, un cásete comprende un módulo de reacción y un módulo de formulación. Un módulo de reacción de la invención puede incluir una fuente de 18F, un filtro para eliminar el [180]H20 que no haya reaccionado, una fuente de una sal de amonio, una fuente para un diluyente para el 18F, una fuente para un precursor del agente formador de imagen (p. ej . el precursor del agente formador de imagen 1 que se muestra en la Figura 1 u otro precursor del agente formador de imagen) , una fuente para un diluyente de H20 para el precursor del agente formador de imagen, un recipiente de reacción para hacer reaccionar el 18F y el precursor del agente formador de imagen, una columna de extracción en fase sólida (p. ej . , una columna C18 u otra columna adecuada) comunicada fluídicamente con el recipiente de reacción. La columna de extracción en fase sólida incluye un sorbente sólido para adsorber el producto de agente formador de imagen radiomarcado en el sorbente. Al menos una porción de las impurezas de reacción residuales pasa a través de la columna de extracción en fase sólida sin adsorberse en el sorbente. El módulo de reacción también incluye una fuente de soluciones de lavado comunicada fluídicamente con la columna de extracción en fase sólida con el fin de proporcionar soluciones de lavado para eluir las impurezas remanentes en el sorbente, e incluye una fuente de un eluyente (p. ej . , como H20/MeCN u otro eluyente adecuado) comunicada fluídicamente con la columna de extracción en fase sólida para eluir el producto de agente formador de imagen radiomarcado del sorbente. El módulo de reacción también puede incluir una fuente de un diluyente para el agente formador de imagen radiomarcado eluido.
Un módulo de formulación de un aparato de la invención puede estar comunicado fluídicamente con un módulo de reacción y puede incluir un cartucho de extracción en fase sólida que incluya un sorbente sólido (p. ej . , C-18 u otro sorbente adecuado) para adsorber el agente formador de imagen radiomarcado diluido, una fuente de soluciones de lavado (p. ej . , que comprenda ácido ascórbico, una sal de este u otra solución de lavado adecuada) comunicada fluídicamente con el cartucho de extracción en fase sólida con el fin de proporcionar soluciones de lavado para eliminar por lavado las impurezas remanentes en el sorbente, y una fuente de fluido eluyente (p. ej . , etanol u otro fluido eluyente adecuado) comunicada fluídicamente con el cartucho de extracción en fase sólida para eluir el producto de agente formador de imagen radiomarcado del sorbente. El módulo de formulación también puede incluir una fuente de un diluyente (p. ej . t que comprenda ácido ascórbico, una sal de este u otro diluyente adecuado) , para diluir el agente formador de imagen radiomarcado eluido. El módulo de formulación también puede estar comunicado fluídicamente con un filtro esterilizante (p. ej . , un filtro esterilizante Millex GV PVDF de Millipore u otro filtro esterilizante adecuado) .
En una modalidad particular, se proporciona un cásete para emplear con un módulo de síntesis automatizado, por ejemplo, un módulo de síntesis GE TRACERlab MX. En una modalidad, un cásete comprende un montaje esterilizado desechable de distribuidores con llaves de paso moldeadas, diseñado específicamente para emplear con el módulo de síntesis automatizado (p. ej . , el módulo de síntesis GE TRACERlab MX) . Los distribuidores individuales se conectan de forma lineal o no lineal para formar una agrupación direccional que dicta el camino del flujo de los reactivos empleados en la preparación de una inyección de un agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1) .
En algunas modalidades, el cuerpo principal del cásete contiene al menos un distribuidor que comprende una pluralidad de posiciones del distribuidor (p. ej . , llaves de paso). Por ejemplo, el cuerpo principal puede comprender al menos uno, dos, tres, cuatro o más distribuidores. El cásete puede comprender entre 1 y 20 posiciones del distribuidor, entre 1 y 15 posiciones del distribuidor, entre 5 y 20 posiciones del distribuidor, entre 5 y 15 posiciones del distribuidor. Cada uno de los distribuidores puede ser simétrico o no. En una modalidad, el cuerpo principal del cásete contiene tres distribuidores de plástico, cada uno de ellos equipado con cinco llaves de paso moldeadas estándar, con lo cual contiene 15 posiciones de los distribuidores en total. Las llaves de paso individuales están adaptadas con accesorios luer para que puedan acomodar disolventes, reactivos, jeringas, tubos necesarios para la manipulación de gases y líquidos, etc. Las llaves de paso están adaptadas para disolventes y reactivos y pueden estar provistas de puntas de plástico sobre las que se colocan viales perforados invertidos, mientras que las que se corresponden con tubos y jeringas están provistas de conexiones luer macho según la función. En algunas modalidades, el cásete comprende una disposición lineal de una pluralidad de distribuidores con llaves de paso conectados a uno o más de los componentes seleccionados del grupo constituido por una entrada de gas, un cartucho de intercambio aniónico, un cartucho C-18, una jeringa, un depósito de disolvente, un recipiente de reacción, un sistema de HPLC, un recipiente colector, un depósito para una solución de ácido ascórbico o una sal de este, y una salida de ventilación. En algunos casos, el cásete comprende además tubos. En algunos casos, el cásete comprende además un módulo de síntesis del agente formador de imagen, donde el aparato está conectado fluídicamente al cásete. En algunos casos, el aparato es capaz de llevar a cabo el método de síntesis de un agente formador de imagen según se describe en la presente (p. ej . , un método de síntesis del agente formador de imagen 1) · La configuración del cásete necesaria para preparar una inyección del formador de imagen 1 se representa en la Figura 8. A continuación se proporciona una descripción de las conexiones para cada una de las 15 posiciones de los distribuidores: 1) conexión luer (2) - entrada de gas y recuperación de [180]H20; 2) cartucho de intercambio aniónico - luz Q A; 3) conexión de la punta - MeCN; 4) jeringa -vaciar; 5) conexión de la punta - precursor del agente formador de imagen 1; 6) conexión luer - recipiente de reacción; 7) entrada de HPLC; 8) conexión de la punta - ácido ascórbido; 9) conexión luer - recipiente colector; 10) jeringa - EtOH; 11) conexión luer - vial del producto final; 12) conexión de la punta - S FI; 13) conexión de la punta -ácido ascórbico; 14) jeringa - vaciar; 15) conexión luer (2) - recipiente de reacción y ventilación. El distribuidor uno (llaves de paso 1-5) está unido al distribuidor dos (llaves de paso 6-10) empleando dos conexiones luer macho provistas de un tubo de silicona corto. El distribuidor dos está conectado al distribuidor tres (llaves de paso 11-15) empleando un Sep-Pak® C-18 y los adaptadores luer adecuados. Las conexiones de los distribuidores individuales, los accesorios luer y todos los tubos de silicona se pueden adquirir fácilmente de proveedores comerciales .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un cásete para la preparación de un agente formador de imagen que comprende la fórmula: que comprende : un recipiente que contiene un recursor del agente formador de imagen que comprende fórmula : y (ii) un conducto para añadir una fuente de F.
Composiciones farmacéuticas Una vez que se ha preparado u obtenido un agente formador de imagen o un precursor del agente formador de imagen, este se puede combinar con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una composición farmacéutica que sea adecuada para administrarla a un sujeto, incluido un ser humano . Un experto en la técnica se dará cuenta de que los excipientes se pueden seleccionar, por ejemplo, basándose en la vía de administración, según se describe a continuación, el agente que se va a suministrar, el periodo de tiempo del suministro del agente y/o la salud/el estado del sujeto.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención y para emplear de acuerdo con la presente invención pueden incluir un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Según se emplea en la presente, la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un relleno, diluyente, material encapsulador o auxiliar de formulación sólido, semisólido o líquido, inerte y atóxico de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como mantequilla de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semillas de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol ; ásteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; detergentes tales como Tween 80; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica,- solución de Ringer; alcohol etílico; y solución amortiguador de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles atóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a seres humanos y/o a animales, por vía parenteral, intranasal, intraperitoneal o mediante un aerosol nasal. La vía de administración dependerá del uso deseado, según es sabido en la técnica. Como alternativa, las formulaciones de la presente invención se pueden administrar por vía parenteral como inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutáneas) . Estas formulaciones se pueden preparar mediante métodos convencionales y, si se desea, las composiciones en cuestión se pueden mezclar con cualquier aditivo convencional.
Los preparados inyectables, por ejemplo, las suspensiones estériles inyectables acuosas u oleosas se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, empleando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico parenteralmente aceptable como, por ejemplo, una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer, la U.S.P. y una solución isotónica de cloruro sódico. Además, de forma convencional se emplean aceites fijos estériles como disolventes o medios de suspensión. A estos efectos, se puede emplear cualquier aceite fijo sin sabor, incluidos los mono- y diglicéridos sintéticos. Además, se emplean ácidos grasos, tales como el ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, filtrándolas a través de un filtro que retenga bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Ejemplos de kits En algunas modalidades, se proporcionan sistemas, métodos, kits, y kits de casetes para preparar un agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1) con el fin de detectar, realizar una tomografía y/o monitorizar la perfusión miocárdica. En algunas modalidades, se proporcionan kits para la administración de un agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1) . Los kits de la invención pueden incluir, por ejemplo, un envase que comprenda un agente formador de imagen o un precursor del agente formador de imagen e instrucciones de uso. Los kits pueden incluir una formulación estéril no pirógena que comprenda una cantidad predeterminada de un agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1) y opcionalmente otros componentes. En algunos aspectos de la invención, un kit puede incluir una o más jeringas que contengan un agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1) que se ha de preparar para administrar a un sujeto. Un envase que se puede emplear conjuntamente con un agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1) (p. ej . , para suministrar y/o administrar un agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1) a un sujeto) puede ser una jeringa, una botella, un vial, tubos, etc. Los ejemplos de jeringas que se pueden incluir en un kit de la invención son jeringas que carezcan de una punta del émbolo adsorbente, tales como una NOR -JECT de 3 o 5 mL (Henke Sass Wolf, Dudley, MA) u otra jeringa equivalente que carezca de una punta del émbolo adsorbente . Se puede proporcionar un agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1) en un kit y las preparaciones adicionales antes de su uso pueden incluir opcionalmente diluir el agente formador de imagen hasta una concentración que se pueda emplear. Las instrucciones en un kit de la invención se pueden referir a métodos para diluir el agente formador de imagen, métodos de administración del agente formador de imagen a un sujeto para realizar una tomografia de diagnóstico u otras instrucciones de uso.
En algunos casos, un kit también puede incluir uno o más viales que contengan un diluyente para preparar una composición de un agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1) para administrar a un sujeto (p. ej . , un ser humano) . Un vial de diluyente puede contener un diluyente tal como solución salina fisiológica, agua, solución tamponada, etc., para diluir un agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1). Por ejemplo, el agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1) se puede envasar en un kit como una formulación lista para inyectar, o puede requerir cierta reconstitución o dilución, con la que se prepara una composición/formulación final para la inyección o infusión.
Las instrucciones en un kit de la invención también pueden incluir instrucciones para administrar el agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1) a un sujeto y pueden incluir información sobre la dosis, el tiempo, la inducción de estrés, etc. Por ejemplo, un kit puede incluir un agente formador de imagen descrito en la presente, junto con instrucciones que describen la aplicación deseada y la administración adecuada del agente. Según se emplea en la presente, el término "instrucciones" puede definir un componente de una instrucción y/o promoción, y habitualmente implica instrucciones por escrito sobre el envase o asociadas con el envase de la invención. Las instrucciones también pueden incluir cualquier instrucción oral o electrónica proporcionada de cualquier modo tal que el usuario reconozca claramente que las instrucciones deben asociarse con el kit, por ejemplo, una comunicación audiovisual (p. ej . , cinta de video, DVD, etc.), internet y/o una comunicación basada en la web, etc. Las instrucciones por escrito pueden presentarse en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, el uso o la venta de productos biológicos o farmacéuticos; estas instrucciones también pueden reflejar la aprobación por parte de la agencia de la fabricación, el uso o la venta para administración en seres humanos. En algunos casos, las instrucciones pueden incluir instrucciones para mezclar una cantidad particular del diluyente con una cantidad particular de una solución concentrada del agente formador de imagen o un preparado sólido del agente formador de imagen, con lo que se prepara una formulación final para inyección o infusión tal que, por ejemplo, la solución resultante tenga una concentración adecuada para la administración a un sujeto (p. ej . , una concentración según se describe en la presente) . Un kit puede incluir un régimen de tratamiento completo del compuesto de la invención (p. ej . , una dosis en reposo y una dosis en condiciones de estrés) .
El kit puede contener uno o más de cualquiera de los componentes descritos en la presente en uno o más envases. A modo de ejemplo, en una modalidad, el kit puede incluir instrucciones para mezclar uno o más componentes del kit y/o aislar y mezclar una muestra y aplicarla a un sujeto. El kit puede incluir un envase que contenga un agente descrito en la presente. El agente puede estar en forma de líquido, gel o sólido (polvo) . El agente se puede preparar de forma estéril, envasarlo en una jeringa y enviarlo en condiciones de refrigeración. Como alternativa, se puede introducir en un vial u ctro envase para almacenarlo . Un segundo envase puede contener otros agentes preparados de forma estéril. Como alternativa, el kit puede incluir un agente activo mezclado previamente y enviado en una jeringa, vial, tubo u otro envase. El kit puede contener uno o más o todos los componentes necesarios para administrar los agentes a un paciente, tales como una jeringa, dispositivos de aplicación tópica, o bolsa, tubos y aguja iv.
También se sobreentenderá que los envases que contienen los componentes de un kit de la invención, tanto si el envase es una botella, un vial (p. ej . , con un septum) , una ampolleta, una bolsa de infusión o similares, pueden incluir indicadores adicionales tales como marcadores convencionales que cambian de color cuando el preparado se ha esterilizado. Un kit de la invención puede incluir además otros componentes tales como jeringas, etiquetas, viales, tubos, catéteres, agujas, entradas y similares. En algunos aspectos de la invención, un kit puede incluir una única jeringa que contenga el agente formador de imagen (p. ej . , el agente formador de imagen 1) suficiente para la administración y, en algunos aspectos de la invención, un kit puede incluir dos jeringas independientes, una que comprenda el agente formador de imagen 1 que se ha de administrar a un sujeto para la tomografía en reposo, y una segunda jeringa que comprenda el agente formador de imagen 1 para la administración al sujeto en la tomografía en condiciones de estrés.
Los amortiguadores útiles en la preparación de agentes formadores de imagen y kits incluyen, por ejemplo, amortiguadores de fosfato, citrato, sulfosalicilato y acetato. Se puede encontrar una lista más exhaustiva en la Farmacopea de los Estados Unidos . Los adyuvantes de liofilización útiles en la preparación de agentes formadores de imagen y kits incluyen, por ejemplo, manitol, lactosa, sorbitol, dextrano, polímero FICOLL8 y polivinilpirrolidina (PVP) . Los adyuvantes de estabilización útiles en la preparación de agentes formadores de imagen y kits incluyen, por ejemplo, ácido ascórbico, cisteína, monotioglicerol , bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ácido gentísico e inositol. Los adyuvantes de solubilización útiles en la preparación de agentes formadores de imagen y kits incluyen, por ejemplo, etanol, glicerina, polietileneglicol , propileneglicol , monooleato de polioxietilenosorbitán, monooleato de sorbitán, polisorbatos , copolímeros en bloque de poli (oxietileno) -poli (oxipropileno) -poli (oxietileno) ( "Pluronics" ) y lecitina. En ciertas modalidades, los adyuvantes de solubilización son polietilenglicol , ciclodextrinas y Pluronics. Los bactericidas útiles en la preparación de los agentes formadores de imagen y kits incluyen, por ejemplo, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, clorbutanol y metil-, propil- o butilparabeno .
Definiciones A efectos prácticos, a continuación se enumeran ciertos términos empleados en la descripción, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas.
Las definiciones de grupos funcionales y términos químicos específicos se describen con más detalle a continuación. A los efectos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a ed. , portada interior, y los grupos funcionales específicos se definen en general según se describe en el libro. Además, los principios generales de química orgánica, así como también la reactividad y los restos funcionales específicos, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, cuyo contenido se incorpora en su totalidad a la presente a modo de referencia.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención engloba todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómsros R y S, los diastereómeros, los isómeros D, los isómeros L, las mezclas racémicas de estos y otras mezclas de estos, dentro del alcance de la invención. Puede haber átomos de carbono asimétricos adicionales presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos estos isómeros, así como también las mezclas de estos, queden incluidos en esta invención.
De acuerdo con la presente invención, se pueden emplear mezclas isoméricas que contengan cualquier proporción de isómeros. Por ejemplo, cuando solo se combinan dos isómeros, las mezclas que contengan una proporción de isómeros de 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 o 100:0 quedan todas ellas englobadas en la presente invención. Los expertos en la técnica se darán cuenta fácilmente que se englobarán proporciones análogas para mezclas de isómeros más complejas.
En el caso de que, por ejemplo, se desee un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, se podrá preparar mediante síntesis asimétrica o mediante derivatización con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se elimina para proporcionar los enantiomeros deseados puros. Como alternativa, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con un ácido o una base adecuada ópticamente activa, a continuación se lleva a cabo la resolución de los diastereómeros formados de este modo mediante cristalización fraccionada o cromatografía, métodos muy conocidos en la técnica, y posteriormente se recuperan los enantiomeros puros .
Según se emplea en la presente, al término "alquilo" se le otorga su significado habitual en la técnica y se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluidos los grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos) , grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En algunos casos, el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo inferior, es decir, un grupo alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono (p. ej . , metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo, etc.) . En algunas modalidades, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada puede contener 30 o menos átomos de carbono en su esqueleto y, en algunos casos, 20 o menos. En algunas modalidades, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada puede contener 12 o menos átomos de carbono en su esqueleto (p. ej . , Ci-Ci2 para cadena lineal, C3-Ci2 para cadena ramificada) , 6 o menos, o 4 o menos. Del mismo modo, los cicloalquilos pueden contener 3-10 átomos de carbono en su estructura anular, o 5, 6 o 7 carbonos en la estructura anular. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, hexilo, ciclochexilo y similares.
A los términos "alquenilo" y "alquinilo" se les otorga su significado habitual en la técnica y se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace, respectivamente.
En ciertas modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-20 átomos de carbono alif ticos. En ciertas modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-4 átomos de carbono. De este modo, los grupos alifáticos a modo ilustrativo incluyen, sin carácter limitante, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, alilo, ü-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, t-pentilo, n-hexilo, sec-hexilo, restos y similares, que a su vez pueden contener uno o más sustituyentes . Los grupos alquenilo incluyen, sin carácter limitante, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-l-ilo y similares. Los grupos alquinilo representativos incluyen, sin carácter limitante, etinilo, 2-propinilo (propargilo) , 1-propinilo y similares.
El término " cicloalquilo" , según se emplea en la presente, se refiere específicamente a grupos que contienen de tres a diez, preferentemente de tres a siete átomos de carbono. Los cicloalquilos adecuados incluyen, sin carácter limitante, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo exilo, cicloheptilo y similares, los cuales, como en el caso de otros restos alifáticos, heteroalifáticos o heterocíclicos , pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes, que incluyen, sin carácter limitante, sustituyentes alifáticos; heteroalifáticos ; arilo ; heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi ; heteroariloxi ; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -N02; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; CH2S02CH3; -C(0)Rx; -C02(Rx); -CON(Rx)2; -OC(0)Rx; -0C02Rx; -0C0N(Rx)a; -N(RX)2; -S(0)2Rx; -NRx(C0)Rx, donde cada aparición de Rx incluye independientemente, sin carácter limitante, sustituyentes alifáticos, heteroalif ticos , arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, donde cualquiera de los sustituyentes alifáticos, heteroalifáticos , arilalquilo o heteroarilalquilo descritos anteriormente y en la presente pueden estar sustituidos o no sustituidos, pueden ser ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, y donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo descritos anteriormente y en la presente pueden estar sustituidos o no sustituidos. Otros ejemplos de sustituyentes aplicables en general se ilustran en las modalidades específicas mostradas en los ejemplos que se describen en la presente.
Al término "heteroalquilo" se le otorga su significado habitual en la técnica y se refiere a un grupo alquilo, según se ha descrito en la presente, en el que uno o más átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo . Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y similares. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, sin carácter limitante, alcoxi , amino, tioéster, poli (etileneglicol) , amino sustituido con alquilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, etc.
A los términos "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" se les otorga su significado habitual en la técnica y se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los heteroalquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace, respectivamente.
Algunos ejemplos de los sustituyentes de los restos alifáticos (y otros) descritos anteriormente de los compuestos de la invención incluyen, sin carácter limitante, sustituyentes alifáticos; heteroalif ticos ; arilo; heteroarilo; alquilarilo; alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi ; heteroariloxi ; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio ; F; Cl; Br; I; -OH; -N02; -CN; -CF3; -CHF2; -CH2F; -CH2CF3; -CHC12; -CH20H; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2S02CH3; -C(0)Rx; -C02 (Rx) ; -CON(Rx)2; -0C(0)Rx; -OC02Rx; -OCON(Rx)2; -N(RX)2; -S (0) 2RX; -NRx(C0)Rx, donde cada aparición de Rx incluye independientemente, sin carácter limitante, sustituyentes alifáticos, aliciclicos, heteroalif ticos , heterocíclicos , arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, donde cualquiera de los sustituyentes alifáticos, heteroalifáticos , alquilarilo o alquilheteroarilo descritos anteriormente y en la presente pueden estar sustituidos o no sustituidos, pueden ser ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, y donde cualquiera de los sustituyentes arilo o heteroarilo descritos anteriormente o en la presente pueden estar sustituidos o no sustituidos. Otros ejemplos de sustituyentes aplicables en general se ilustran en las modalidades específicas mostradas en los ejemplos que se describen en la presente.
Al término "arilo" se le otorga su significado habitual en la técnica y se refiere a grupos carbocíclicos aromáticos, opcionalmente sustituidos, que contienen un único anillo (p. ej . , fenilo) , múltiples anillos (p. e . , bifenilo) o múltiples anillos condensados en los que al menos uno es aromático (p. ej . , 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo o fenantrilo) . Es decir, al menos un anillo puede contener un sistema de electrones pi conjugados, mientras que los otros anillos adjuntos pueden ser cicloalquilos , cicloalquenilos , cicloalquinilos , arilos y/o heterociclilos . El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido, según se describe en la presente. Los sustituyentes incluyen, sin carácter limitante, cualquiera de los sustituyentes mencionados previamente, es decir, los sustituyentes indicados para restos alifáticos o para otros restos, según se describe en la presente, que den como resultado la formación de un compuesto estable. En algunos casos, un grupo arilo es un resto insaturado mono- o policíclico estable que contiene preferentemente 3-14 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido. Los "grupos arilo carbocíclicos" se refieren a grupos arilo en los que los átomos anulares del anillo aromático son átomos de carbono. Los grupos arilo carbocíclicos incluyen grupos arilo carbocíclicos monocíclicos y compuestos policíclicos o condensados (p. ej . , dos o más átomos anulares adyacentes son comunes en dos anillos adjuntos) tales como los grupos naftilo.
Al término "heteroarilo" se le otorga su significado habitual en la técnica y se refiere a grupos arilo que comprenden al menos un heteroátomo como átomo anular. Un "heteroarilo" es un resto insaturado heterocíclico o poliheterocíclico estable que contiene preferentemente 3-14 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido. Los sustituyentes incluyen, sin carácter limitante, cualquiera de los sustituyentes mencionados previamente, es decir, los sustituyentes indicados para restos alifáticos o para otros restos, según se describe en la presente, que den como resultado la formación de un compuesto estable. En algunos casos, un heteroarilo es un radical aromático cíclico que contiene de cinco a diez átomos anulares, de los cuales un átomo anular se selecciona entre S, 0 y N; ninguno, uno o dos átomos anulares son heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre S, O y N; y los átomos anulares restantes son carbono, estando el radical unido al resto de la molécula mediante cualquiera de los átomos anulares, tal como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares.
Se sobreentenderá que los restos arilo y heteroarilo, según se definen en la presente, se pueden unir mediante un resto alquilo o heteroalquilo y, por lo tanto, también incluyen restos - (alquil) arilo, - (heteroalquil) arilo, - (heteroalquil) heteroarilo y (heteroalquil) heteroarilo . De este modo, según se emplean en la presente, las expresiones "restos arilo o heteroarilo" y "arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo, - (heteroalquil) arilo, -(heteroalquil) heteroarilo y - (heteroalquil) heteroarilo" son intercambiables. Los sustituyentes incluyen, sin carácter limitante, cualquiera de los sustituyentes mencionados previamente, es decir, los sustituyentes indicados para restos alif ticos o para otros restos, según se describe en la presente, que den como resultado la formación de un compuesto estable.
Cabe destacar que los grupos arilo y heteroarilo (incluidos los grupos arilo bicíclicos) pueden estar sustituidos o no sustituidos, donde la sustitución incluye reemplazar uno o más de los átomos de hidrógeno de estos independientemente por uno o más de cualquiera de los siguientes restos, que incluyen, sin carácter limitante: restos alifáticos; alicíclicos ; heteroalifáticos ; heterocíclicos ; aromáticos; heteroaromáticos ; arilo ; heteroarilo; alquilarilo; heteroalquilarilo; alquilheteroarilo; heteroalquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi ; heteroariloxi ; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -N02; -CN; -CF3; -CH2F; -CHF2; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2S02CH3; -C(0)Rx; -C02(Rx); -C0N(Rx)2; -OC(0)Rx; -OC02Rx; -0C0N(Rx)2; -N(RX)2; -S(0)Rx; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx, donde cada aparición de Rx incluye independientemente, sin carácter limitante, sustituyentes alifáticos, alicíclicos, heteroalifáticos , heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, heteroalquilarilo o heteroalquilheteroarilo, donde cualquiera de los sustituyentes alifáticos, alicíclicos, heteroalifáticos , heterocíclicos , alquilarilo o alquilheteroarilo descritos anteriormente y en la presente pueden estar sustituidos o no sustituidos, pueden ser ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, y donde cualquiera de los sustituysntes aromáticos, heteroaromáticos , arilo, heteroarilo, - (alquil) arilo o - (alquil) heteroarilo descritos anteriormente y en la presente pueden estar sustituidos o no sustituidos. Además, cabe destacar que dos grupos adyacentes cualesquiera considerados conjuntamente pueden representar un resto heterocíclico o alicíclico sustituido o no sustituido de 4 , 5, 6 o 7 miembros. Otros ejemplos de sustituyentes aplicables en general se ilustran en las modalidades específicas que se describen en la presente.
Al término "heterociclo" se le otorga su significado habitual en la técnica y se refiere a grupos cíclicos que contienen al menos un heteroátomo como átomo anular, en algunos casos, de 1 a 3 heteroátomos como átomos anulares, siendo el resto de los átomos anulares átomos de carbono. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y similares. En algunos casos, el heterociclo puede ser una estructura anular de 3 a 10 miembros o un anillo de 3 a 7 miembros, cuya estructura anular incluye de uno a cuatro heteroátomos .
El término "heterociclo" puede incluir grupos heteroarilo, grupos heterociclo saturados (p. ej . , cicloheteroalquilo) o combinaciones de estos. El heterociclo puede ser una molécula saturada o puede comprender uno o más dobles enlaces. En algunos casos, el heterociclo es un heterociclo con nitrógeno, donde al menos un anillo comprende al menos un átomo anular de nitrógeno. Los heterociclos se pueden condensar con otros anillos para formar un heterociclo policíclico. El heterociclo también se puede condensar con un grupo espirocíclico . En algunos casos, el heterociclo se puede unir a un compuesto mediante un átomo de nitrógeno o carbono en el anillo.
Los heterociclos incluyen, por ejemplo, tiofeno, benzotiofeno, tiantreno, furano, tetrahidrofurano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatina, pirrol, dihidropirrol, pirrolidina, imidazol, pirazol, pirazina, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol , indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, oxazina, piperidina, homopiperidina (hexametilenoimina) , piperazina (p. ej . , N-metilpiperazina) , morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas , sultamas, sultonas, otros derivados saturados y/o insaturados de estos, y similares. El anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en una o más posiciones con sustituyentes tales como los que se describen en la presente. En algunos casos, el heterociclo se puede enlazar a un compuesto mediante un átomo anular que sea un heteroátomo (p. ej . , nitrógeno). En algunos casos, el heterociclo se puede enlazar a un compuesto mediante un átomo anular que sea carbono. En algunos casos, el hetrociclo es piridina, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, acridina, acridin-9-amina, bipiridina, naftiridina, quinolina, benzoquinolina, benzoisoquinolina, fenantridin-1,9-diamina o similares.
Los términos "halo" y "halógeno", según se emplean en la presente, se refieren a un átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, según se ha definido anteriormente, que contiene uno, dos o tres átomos halógenos unidos a este; algunos ejemplos son grupos tales como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo y similares.
El término "amino", según se emplea en la presente, se refiere a una amina primaria (-NH2), secundaria (-NHRX), terciaria (-NRxRy) o cuaternaria ( -N+RxRyR2) , donde Rx, Ry y R2 son independientemente un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heterocíclico, arilo o heteroarilo, según se define en la presente. Los ejemplos de grupos amino incluyen, sin carácter limitante, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dietilaminocarbonilo, metiletilamino, isopropilamino, piperidino, trimetilamino y propilamino.
Al término "alquino" se le otorga su significado habitual en la técnica y se refiere a grupos hidrocarbonados insaturados ramificados o no ramificados que contienen al menos un triple enlace. Los ejemplos no limitantes de alquinos incluyen acetileno, propino, 1-butino, 2-butino y similares. El grupo alquino puede estar sustituido y/o se pueden reemplazar uno o más átomos de hidrógeno por un grupo funcional tal como un grupo hidroxilo, halógeno, alcoxi y/o arilo .
El término "alcoxi" (o "alquiloxi") o "tioalquilo" , según se emplea en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según se ha definido previamente, unido al resto molecular original mediante un átomo de oxígeno o mediante un átomo de azufre. En ciertas modalidades, el grupo alquilo contiene 1-20 átomos de carbono alif icos. En ciertas modalidades más, el grupo alquilo contiene 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invención contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, el grupo alquilo contiene 1-6 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades más, el grupo alquilo contiene 1-4 átomos de carbono alif ticos. Los ejemplos de alcoxi incluyen, sin carácter limitante, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi. Los ejemplos de tioalquilo incluyen, sin carácter limitante, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio y similares.
El término "ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo. El término "aciloxi" se refiere al grupo -O-acilo.
El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo alcoxi (p. ej . , uno, dos, tres o más grupos alcoxi) . Por ejemplo, un grupo alcoxialquilo puede ser - (alquil Ci-6) -O- (alquilo Ci-e) , opcionalmente sustituido. En algunos casos, el grupo alcoxialquilo puede estar opcionalmente sustituido con otro grupo alcoxialquilo (p. ej . , -(alquil Ci-6) -O- (alquil C1-6) -0-(alquilo Ci-6) , opcionalmente sustituido.
Cabe destacar que los grupos y/o compuestos anteriores, según se describe en la presente, pueden estar opcionalmente sustituidos con un número cualquiera de sustituyentes o restos funcionales. Es decir, cualquiera de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido. Según se emplea en la presente, se pretende que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permitidos de los compuestos orgánicos, estando "permitidos" en el contexto de las normas químicas referentes a la valencia, conocidas por los expertos en la técnica. En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, y los sustituyentes contenidos en las fórmulas de esta invención, se refieren al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente especificado. Cuando se pueda sustituir más de una posición en una estructura determinada con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente podrá ser igual o diferente en cada posición. Se sobreentenderá que el término "sustituido" también incluye el hecho de que la sustitución de como resultado un compuesto estable, p. ej . , que no sufra de forma espontánea una transformación tal como una transposición, ciclación, eliminación, etc. En algunos casos, el término "sustituido" se puede referir en general al reemplazo de un hidrógeno por un sustituyente, según se describe en la presente. Sin embargo, el término "sustituido", según se emplea en la presente, no engloba el reemplazo ni la alteración de un grupo funcional clave con el que se identifica a una molécula, p. ej . , de manera que el grupo funcional "sustituido" se convierta, a través de la sustitución, en un grupo funcional diferente. Por ejemplo, un "grupo fenilo sustituido" debe seguir comprendiendo el resto fenilo y no se puede modificar por sustitución, en esta definición, para convertirse, p. ej . , en un anillo de piridina. En un aspecto amplio, los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes cíclicos y acíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos , aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes a modo ilustrativo incluyen, por ejemplo, los que se describen en la presente. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más y pueden ser iguales o diferentes para los compuestos orgánicos adecuados. A los efectos de esta invención, los heteroátomos , tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes que sean hidrógeno y/o cualquier sustituyente permitido de compuestos orgánicos descrito en la presente que cumpla con las valencias de los heteroátomos. Además, no se pretende que esta invención esté limitada de ningún modo por los sustituyentes permitidos de los compuestos orgánicos. Las combinaciones de sustituyentes y variables que se consideran en esta invención son preferentemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables útiles para la formación de un agente formador de imagen o un precursor del agente formador de imagen. El término "estable", según se emplea en la presente, se refiere preferentemente a compuestos que poseen estabilidad suficiente para que sea posible su producción y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para que sean detectados y preferentemente durante un periodo de tiempo suficiente para que sean útiles para los fines detallados en la presente.
Los ejemplos de sustituyentes incluyen, sin carácter limitante, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos , -CF3, -CN, arilo, ariloxi, perhaloalcoxi , aralcoxi, heteroarilo, heteroariloxi , heteroarilalquilo , heteroaralcoxi , azido, amino, haluro, alquiltio, oxo, acilalquilo, ésteres carboxi, -carboxamido, aciloxi, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquilamino , alquilsulfonilo, carboxamidoalquilarilo, -carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxi-, aminocarboxamidoalquil- , ciano, alcoxialquilo , perhaloalquilo , arilalquiloxialquilo y similares.
Según se emplea en la presente, el término "determinar" se refiere en general al análisis de una especie o señal, por ejemplo, cualitativa o cuantitativamente, y/o a la detección de la presencia o ausencia de la especie o señal. El término "determinar" también se puede referir al análisis de una interacción entre dos o más especies o señales, por ejemplo, cualitativa o cuantitativamente, y/o a la detección de la presencia o ausencia de la interacción .
Según se emplea en la presente, el término "adquirir" una imagen se refiere a la obtención de una imagen.
La expresión "tomografía de diagnóstico", según se emplea en la presente, se refiere a un procedimiento empleado para detectar un agente formador de imagen.
Un "kit de diagnóstico" o "kit" comprende una colección de componentes, denominados la formulación, en uno o más viales, que se emplean en un entorno clínico o farmacéutico para sintetizar agentes radiofarmacéuticos de diagnóstico. Por ejemplo, el kit puede ser empleado por el usuario final en un entrono clínico o farmacéutico para sintetizar y/o emplear agentes radiofarmacéuticos de diagnóstico. En algunas modalidades, el kit puede proporcionar todos los componentes necesarios para sintetizar y/o emplear el agente farmacéutico de diagnóstico, excepto aquellos que el usuario final suele tener a su disposición, tales como agua o solución salina para la inyección, una solución del radioisótopo, el kit para procesar el kit durante la síntesis y manipulación del agente radiofarmacéutico , si procede, el kit necesario para administrar el agente radiofarmacéutico al sujeto tal como jeringas, protección, kit de tomografía y similares. En algunas modalidades, los agentes formadores de imagen se pueden proporcionar al usuario final en su forma final en una formulación contenida habitualmente en un vial o jeringa, ya sea como un sólido liofilizado o como. una solución acuosa.
Según se emplea en la presente, una "porción de un sujeto" se refiere a una región particular de un sujeto, una localización del sujeto. Por ejemplo, una porción de un sujeto puede ser el cerebro, el corazón, la vasculatura, los vasos cardíacos de un sujeto.
Según se emplea en la presente, una "sesión" de prueba puede ser un único protocolo de prueba al que se somete a un sujeto. En algunos casos, una sesión puede incluir un protocolo de tomografía de reposo/estrés; un protocolo de tomografía de estrés/reposo; un protocolo de tomografía de solo reposo; o un protocolo de tomografía de solo estrés. Una sesión de prueba se puede llevar a cabo en menos de 24 horas o en menos de 48 horas.
Según se emplea en la presente, el término "sujeto" se refiere a un ser humano o a un animal o mamífero no humano. Los mamíferos no humanos incluyen animales de ganadería, animales de compañía, animales de laboratorio y primates no humanos. Los sujetos no humanos también incluyen específicamente, sin carácter limitante, caballos, vacas, cerdos, cabras, perros, gatos, ratones, ratas, conejillos de Indias, gerbilinos, hámsters, visones y conejos. En algunas modalidades de la invención, un sujeto se denomina un "paciente". En algunas modalidades, un paciente o sujeto puede estar a cargo de un médico u otro profesional sanitario, que incluye, sin carácter limitante, alguien que le haya consultado, de quien haya recibido consejos o una receta u otra recomendación de un médico u otro profesional sanitario .
Cualquiera de los compuestos que se describe en la presente puede adoptar varias formas tales como, sin carácter limitante, sales, solvatos, hidratos, tautómeros e isómeros.
En ciertas modalidades, el agente formador de imagen es una sal farmacéuticamente aceptable del agente formador de imagen. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", según se emplea en la presente, se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuadas para poner en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin provocar toxicidad, irritación, respuestas alérgicas y similares, y se corresponden con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, que se incorpora a la presente a modo de referencia.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas que derivan de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácido atóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o empleando otros métodos que se utilizan en la técnica tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato , benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato , citrato, ciclopentanopropionato , digluconato, dodecilsulfato , etanosulfonato , formiato, fumarato, glucoheptonato , glicerofosfato , gluconato, hemisulfato , heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato , lactobionato , lactato, laurato, laurilsulfato , malato, maleato, malonato, metanosulfonato , 2-naftalenosulfonato , nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato , undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos , amonio y N+ (alquilo C1-4)4. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando proceda, cationes atóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, formados empleando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, (alquilo inferior) sulfonato y arilsulfonato .
En ciertas modalidades, el compuesto adopta la forma de un hidrato o solvato . El término "hidrato", según se emplea en la presente, se refiere a un compuesto asociado de forma no covalente a una o más moléculas de agua. Del mismo modo, el término "solvato" se refiere a un compuesto asociado de forma no covalente a una o más moléculas de un disolvente orgánico.
En ciertas modalidades, el compuesto descrito en la presente puede existir en varias formas tautoméricas . El término "tautómero", según se emplea en la presente, incluye dos o más compuestos que se pueden interconvertir como resultado de al menos una migración formal de un átomo de hidrógeno y al menos un cambio de valencia (p. ej . , de un enlace sencillo a un doble enlace, de un triple enlace a un enlace sencillo o viceversa) . La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, que incluyen la temperatura, el disolvente y el pH. Las tautomerizaciones (es decir, la reacción que proporciona un par tautomérico) se pueden catalizar con ácido o base. Los ejemplos de tautomerizaciones incluyen la tautomerización de cetona a enol, de amida a imida, de lactama a lactima, de enamina a imina y de enamina a una enamina diferente.
En ciertas modalidades, los compuestos descritos en la presente puede existir en varias formas isoméricas. El término "isómero", según se emplea en la presente, incluye todos y cada uno de los isómeros geométricos y estereoisómeros (p. ej . , enantiómeros , diastereómeros , etc.) . Por ejemplo, el término "isómero" incluye los isómeros cis y trans, isómeros E y Z, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros D, isómeros L, mezclas racémicas de estos y otras mezclas de estos, dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, en algunas modalidades, un isómero/enantiómero se puede proporcionar sustancialmente exento del enantiomero correspondiente y también se puede decir que está "enriquecido ópticamente" . Según se emplea en la presente, la expresión "enriquecido ópticamente" se refiere a que el compuesto está constituido por una proporción significativamente mayor de un enantiomero. En ciertas modalidades, el compuesto de la presente invención está constituido por al menos aproximadamente un 90% en peso de un enantiomero preferido. En otras modalidades, el compuesto está constituido por al menos aproximadamente un 95%, 98% o 99% en peso de un enantiomero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar a partir de mezclas racémicas mediante cualquier método conocido por los expertos en la técnica, que incluye la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales o preparadas por síntesis asimétrica. Remítase, por ejemplo, a Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience , Nueva York, 1981); Wilen, S.H. et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereoche istry of Carbón Compounds ( cGraw-Hill , NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág . 268 (E.L. Eliel, Ed . , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) .
Estos y otros aspectos de la presente invención se apreciarán con mayor claridad considerando los siguientes ejemplos, los cuales pretenden ilustrar ciertas modalidades particulares de la invención, pero no pretenden limitar su alcance, según se define en las reivindicaciones.
Ej emplos Ejemplo 1 Síntesis del éster metílico del ácido 4- (2- hidroxietoximetil) enzoico En un matraz de fondo redondo de dos bocas, provisto de un condensador Dewar, se enfrió una solución del éster metílico del ácido 4 -hidroximetilbenzoico (2.50 g, 0.015 moles) en diclorometano anhidro (30 mL) hasta -10 °C en un baño de sal/hielo. Se añadió gota a gota óxido de etileno (1.10 mL) a la solución agitada enfriada y a continuación se añadió trifluoruro de boro eterado (0.51 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos y a continuación se calentó hasta temperatura ambiente durante 30 minutos para eliminar por evaporación cualquier exceso de óxido de etileno de la mezcla de reacción. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 veces) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener un aceite. El material crudo se purificó empleando cromatografía en gel de sílice (pentano : acetato de etilo 4:1) para obtener el producto deseado (537 mg, 2.56 mmoles) con un 17% de rendimiento. 1H (CDC13 8.36, 600 MHz) : d (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.41 (2H, d, J=8.5 Hz) , 4.62 (3H, s) , 3.92 (2H, s) , 3.78 (m, 2H) , 3.63 (2H, m) ; 13C (CDCI3 167.1, 143.5, 130.0, 129.8, 127.5, 72.9, 72.0, 150 MHz) : d 62.1, 52.3.
Ejemplo 2 Síntesis del éster metílico del ácido 4-[2-(t- butildimetilsilaniloxi) etoximetil] benzoico A una solución del producto del Ejemplo 1 (544.5 mg, 2.59 mmoles) en DMF anhidra (26 mL) , se añadió imidazol (264 mg, 3.89 mmoles) y TBDMS-C1 (586 mg, 3.89 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se desactivó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó empleando cromatografía en gel de sílice (pentano : acetato de etilo 4:1) para obtener el producto deseado (677.5 mg, 2.19 mmoles) con un 84% de rendimiento. XH (CDC13 8.01, 600 MHz) : d (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz) , 4.63 (2H, s) , 3.91 (2H, s) , 3.82 (2H, t, .7=5.0) , 3.58 (2H, t, J=5.1 Hz) , 0.91 (9H, s) , 0.07 (6H, S) ; "C (CDCI3 166.5, 143.5, 129.2, 128.8, 126.5, 72.1, 71.6, 150 Hz } : d 62.3, 51.5, 25.4, 17.9, -5.8.
Ejemplo 3 Síntesis de {4-[2-(t- butildimetilsilaniloxi) etoximetil] fenil}metanol A una solución del producto del Ejemplo 2 (670 mg, 2.18 mmoles) disuelto en THF anhidro (22 mL) , se añadió una solución de LAH (solución 1.0 M en THF, 2.18 mL, 2.18 mmoles) gota a gota. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener un aceite (587 mg, 1.98 mmoles) , el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional (91% de rendimiento) . 1H (CDC13 7.34 (4H, s), 4.68 (2H, s) , 4.57 (2H, s), 3.80, 600 MHz) : d (2H, t, J"=5.2 Hz) , 3.56 (2H, t, J=5.3 Hz), 1.69 (1H, s a), 0.90 (9H, s) , 0.07 (6H, S ) ; 13C (CDC13 140.4, 138.3, 128.0, 127.2, 73.2, 71.9, 65.4, 150 MHz) : d 63.0, 26.2, 18.6, -5.0.
Ejemplo 4 Síntesis de 2-t-butil-5-{4- [2- (t- butildimetilsilaniloxi) etoximetil] benciloxi} -4 -cloro-2H- piridazin-3 -ona A una solución del producto del Ejemplo 3 (437 mg, 1.48 mmoles) y 2- t-butil-4-cloro-5-hidroxi-2H-piridazin-3-ona (250 mg, 1.23 mmoles) disueltos en THF anhidro (12 mL) , se añadió PPh3 sólida (485 mg, 1.85 mmoles) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 0.358 mL, 1.85 mmoles). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 , se filtraron y se concentraron para obtener un aceite. El material crudo se purificó empleando cromatografía en gel de sílice (pentano: acetato de etilo 4:1) para obtener el producto deseado (528 mg, 1.10 mmoles) con un 89% de rendimiento. XH (CDC13 7.70 (1H, s) , 7.38 (4H, m) , 5.30 (2H, s) , 4.58, 600 MHz) : d (2H, s), 3.80 (2H, t, J= 5.4 Hz) , 3.57 (2H, t, J"=5.4 Hz) , 1.63 (9H, s a), 0.90 (9H, s) , 0.07 (6H, s) ; 13C (CDCl3 159.0, 153.7, 138.8, 134.4, 128.3, 127.3, 150 ???): d 125.1, 118.5, 72.8, 71.7, 71.6, 66.4, 61.9, 29.7, 27.9, 25.6, -5.1.; HRMS cale. para C24H37CIN2O4S 1 : 481.228389, experimental: 481.2282.
Ejemplo 5 Síntesis de 2-t-butil-4-cloro-5- [4- (2- liidroxietoximetil) benciloxi] -2H-piriclazin-3 -ona A una solución del producto del Ejemplo 4 (528 mg, 1.09 mmoles) disuelto en THF anhidro (11 mL) , se añadió una solución de TBAF (solución 1.0 M en THF, 1.65 mL, 1.65 mmoles) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se desactivó con agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener un aceite. El material crudo se purificó empleando cromatografía en gel de sílice (hexanos : acetato de etilo 4:1) para obtener el producto deseado (311 mg, 0.850 mmoles) con un 78% de rendimiento. XH (CDCI3, 600 MHz) : d 7.70 (1H, s), 7.38 (4H, m) , 5.30 (2H, s), 4.56 (2H, s) , 3.76 (2H, t, J=4.9 Hz) , 3.60 (2H, t, J=4.8 Hz), 2.00 (1H, s a), 1.61 (9H, s a); 13C (CDC13 159.0, 153.6, 150 MHz) : d 138.8, 134.4, 128.2, 127.2, 125.1, 118.3, 72.8, 71.6, 71.6, 66.4, 61.9, 27.8; HRMS cale. para C18H23CIN2O4 : 367.141911, experimental: 367.1419.
Ejemplo 6 Síntesis del éster 2- [4- (l-t-butil-5-cloro-6-oxo-l, 6- dihidropiridazin-4 -iloximetil) benciloxi] etílico del ácido toluen-4 -sulfónico A una solución del producto del Ejemplo 5 (200 mg, 0.546 mmoles) disuelto en diclorometano anhidro (5.50 mL) , se añadió TsCl (125 mg, 0.656 mmoles), DMAP (100 mg, 0.819 mmoles) y trietilamina (0.091 mL, 0.656 mmoles). Se continuó agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 22 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener un aceite. El material crudo se purificó empleando cromatografía en gel de sílice (pentano : acetato de etilo 3:2) para obtener el producto deseado (232 mg, 0.447 mmoles) con un 82% de rendimiento. XH (CDC13 7.79, 600 MHz): d (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.71 (1H, s) , 7.38 (2H, d, J"=8.2 Hz) , 7.32 (4H, m) , 5.30 (2H, s) , 4.50 (2H, s) , 4.21 (2H, m) , 3.69 (2H, m) , 2.43 (3H, s), 1.63 (9H, s a); 13C (CDC13 159.0, 153.7, 144.8, 138.8, 150 MHz) : d 134.4, 133.1, 129.8, 128.1, 128.0, 127.2, 125.1, 118.4, 72.8, 71.7, 69.2, 67.8, 66.4, 27.9, 21.6; HRMS cale, para C25H29CI 2O6 : 521.150762, experimental: 521.1503.
Ejemplo 7 Preparación de fluoruro [18F] El fluoruro [18F] se obtuvo por bombardeo de protones de [180]H20 en un ciclotrón; la transformación química nuclear se muestra a continuación y se puede resumir como 180 (p, n) 18F. A los efectos del bombardeo, la forma química del 180 es H2180. La forma química del 18F resultante es ión floruro. 180 + protón ? 18F + neutrón De acuerdo con los procedimientos establecidos en la industria, el [180] H20 (2-3 mL) contenida en un cuerpo objetivo de tántalo empleando cinta Havar® se bombardeó con 11 MeV de protones (energía nominal) ; donde la energía umbral de los protones para la reacción es de 2.57 MeV y la energía de la sección transveral máxima es de 5 MeV. El volumen objetivo, el tiempo de bombardeo y la energía de los protones se pueden ajustar para gestionar la cantidad de fluoruro [18F] producida .
Ejemplo 8 Preparación de un concentrado en acetonitrilo del precursor del agente formador de imagen 1 El precursor del agente formador de imagen 1 (20.4 g, 39.2 mmoles) , según se muestra en la Figura 1, se disolvió en MeCN anhidro (3400 mL) y a continuación se transfirió a través de un filtro Opticap XL2 Durapore (0.2 µp\) a viales de vidrio de 5 mL; volumen introducido: 2.0 mL. A continuación, los viales se taparon con septa de goma, se sellaron con una cápsula de aluminio y se almacenaron a temperatura ambiente antes de su uso.
Ejemplo 9 Preparación general del agente formador de imagen 1 El siguiente ejemplo describe un procedimiento general para sintetizar el agente formador de imagen 1, según se muestra en la Figura 1. El fluoruro [18F] acuoso, según se preparó en el Ejemplo 7, se transfirió del ciclotrón a un módulo de síntesis y a continuación se filtró a través de una columna de intercambio aniónico para eliminar el [180]H20 que no hubiera reaccionado; el fluoruro [18F] quedó retenido en la matriz de la resina catiónica. A continuación, la columna se lavó con Et4NHC03 acuoso y se transfirió al recipiente de reacción. La solución resultante se diluyó con MeCN y a continuación se concentró a sequedad empleando una temperatura elevada y presión reducida. La mezcla de [18F] Et4NF anhidro y Et4NHC03 obtenida de este modo se trató con la solución en acetonitrilo del precursor del agente formador de imagen 1, según se preparó en el Ejemplo 8, a continuación se calentó hasta 90-100 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 10-20 min. Después de enfriar, la solución se diluyó con H20 y a continuación se purificó directamente por HPLC con una columna Xterra MS C18 de Waters empleando un eluyente de H20/MeCN. Se recogió el pico del producto principal, se diluyó con ácido ascórbico y a continuación se transfirió al módulo de formulación. En otro caso, se emplearon pasos y condiciones similares a los anteriores, excepto que la solución se calentó hasta 85-120 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 5-20 min, a continuación se enfrió y se diluyó con H20/MeCN 1:1.
Ejemplo 10 Preparación del agente formador de imagen 1 empleando el módulo de síntesis Explora RN El producto del Ejemplo 7 se transfirió del ciclotrón al módulo de síntesis y a continuación se filtró a través de una columna de intercambio aniónico para eliminar el [180]H20 que no hubiera reaccionado; el fluoruro [18F] quedó retenido en la matriz de la resina catiónica. A continuación, la columna se lavó con Et4NHC03 (5.75 moles; 0.500 mL de una solución 11.5 mM en H20) y se transfirió al recipiente de reacción. La solución resultante se diluyó con MeCN (0.500 mL) y a continuación se concentró a sequedad; 150 mm Hg a 115 °C durante 4 min. La mezcla de [18F] Et4NF anhidro y Et4NHC03 obtenida de este modo se trató con el producto del Ejemplo 8 (11.5 pmoles; 1.00 mL de una solución 11.5 mM en MeCN) , a continuación se calentó hasta 90 °C y se mantuvo a esta temperatura 20 min. Después de enfriar hasta 35 CC, la solución se diluyó con H20 (1.00 mL) y a continuación se purificó directamente por HPLC con una columna Xterra S C18 de Waters (10 µ??; 10 x 250 mm) empleando un eluyente de H20/MeCN 45:55 con una velocidad de flujo de 5 mL/min. Se recogió el pico del producto principal eluido a 11 min, se diluyó con ácido ascórbico (10 mL de una solución 0.28 M en H20; pH 2 ) y a continuación se transfirió al módulo de formulación; 58% de rendimiento radioquímico corregido por decaimiento.
En otro caso, se emplearon pasos y condiciones similares a los anteriores, excepto que se utilizaron 11.5 moles de Et4NHC03 (0.500 mL de una solución 23.0 mM en H20) ; la solución se concentró a sequedad a 280 mbares, 95-115 °C, 4 min; la mezcla de [18F] Et4NF anhidro y EtNHC03 tratada con el producto del Ejemplo 8 se calentó hasta 90 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 10 min; y el producto presentó un 61% de rendimiento radioquímico corregido por decaimiento.
Ejemplo lia Preparación del agente formador de imagen 1 empleando el módulo de síntesis Modular-Lab de Eckhert & Ziegler El producto del Ejemplo 7 se transfirió del ciclotrón al módulo de síntesis y a continuación se filtró a través de una columna de intercambio aniónico para eliminar el [180] H20 que no hubiera reaccionado; el fluoruro [18F] quedó retenido en la matriz de la resina catiónica. A continuación, la columna se lavó con Et4NHC03 (11.5 pmoles; 0.500 mL de una solución 23.0 mM en H20) y se transfirió al recipiente de reacción. La solución resultante se diluyó con MeCN (0.500 mL) y a continuación se concentró a sequedad; 375 mm Hg a 115 °C durante 10 min. La mezcla de [18F] Et4NF anhidro y Et4NHC03 obtenida de este modo se trató con el producto del Ejemplo 8 (11.5 pmoles; 1.00 mL de una solución 11.5 mM en MeCN), a continuación se calentó hasta 110 °C y se mantuvo a esta temperatura 10 min. Después de enfriar hasta 20 °C, la solución se diluyó con H20 (1.00 mL) y a continuación se purificó directamente por HPLC con una columna Xterra MS C18 de Waters (10 m; 10 x 250 mm) empleando un eluyente de H20/MeCN 45:55 con una velocidad de flujo de 5 mL/min. Se recogió el pico del producto principal eluido a 11 min, se diluyó con ácido ascórbico (10 mL de una solución 0.28 M en H20; pH 2) y a continuación se transfirió al módulo de formulación; 68% de rendimiento radioquímico corregido por decaimiento .
En otro caso, se emplearon pasos y condiciones similares a los anteriores, excepto que la solución resultante se concentró a sequedad a 400 mbares , 110-150 °C, 10 min; la mezcla de [18F] Et4NF anhidro y Et4NHC03 tratada con el producto del Ejemplo 8 se calentó hasta 120 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 10 min; y el enfriamiento se realizó a 35 °C.
Ejemplo 11b Preparación del agente formador de imagen 1 empleando el módulo de síntesis Explora GN El producto del Ejemplo 7 se transfirió del ciclotrón al módulo de síntesis y a continuación se filtró a través de una columna de intercambio aniónico para eliminar el [180]H2O que no hubiera reaccionado; el fluoruro [18F] quedó retenido en la matriz de la resina catiónica. A continuación, la columna se lavó con EtNHC03 (11.5 pmoles; 1.00 mL de una solución 11.5 mM en H20) y se transfirió al recipiente de reacción. La solución resultante se diluyó con MeCN (1.00 mL) y a continuación se concentró a sequedad; 110-115 °C. A continuación, se añadió más MeCN (1.50 mL) y la solución se volvió a concentrar a sequedad. La mezcla de [18F] Et4NF anhidro y Et4NHC03 obtenida de este modo se trató con el producto del Ejemplo 8 (11.5 pmoles; 1.00 mL de una solución 11.5 mM en MeCN) , a continuación se calentó hasta 120 °C y se mantuvo a esta temperatura 10 min. Después de enfriar hasta 60 °C, la solución se diluyó con H20/MeCN (3.00 mL; 2:1 v/v) y a continuación se purificó directamente por HPLC con una columna Xterra MS C18 de aters (10 pm; 10 x 250 mm) empleando un eluyente de H20/MeCN 45:55 con una velocidad de flujo de 5 mL/min. Se recogió el pico del producto principal eluido a 11 min, se diluyó con ácido ascórbico (10 mL de una solución 0.28 M en H20; pH 2) y a continuación se transfirió al módulo de formulación; 68% de rendimiento radioquímico corregido por decaimiento.
Ejemplo 11c Preparación del agente formador de imagen 1 empleando el módulo de síntesis GE T ACERLab MX El producto del Ejemplo 7 se transfirió del ciclotrón al módulo de síntesis y a continuación se filtró a través de una columna de intercambio anióníco para eliminar el [180]H20 que no hubiera reaccionado; el fluoruro [18F] quedó retenido en la matriz de la resina catiónica. A continuación, la columna se lavó con EtNHC03 (23.0 moles; 0.500 mL de una solución 46.0 mM en H20/MeCN 1:1) y se transfirió al recipiente de reacción. La solución resultante se diluyó con MeCN y a continuación se concentró a sequedad; 150 mbares, 105 °C, 8 min. A continuación, se añadió más MeCN y se repitió el proceso de secado; el proceso de adición de MeCN seguido de evaporación se repitió tres veces. La mezcla de [18F] Et4NF anhidro y Et4NHC03 obtenida de este modo se trató con el producto del Ejemplo 8 (23.0 moles; 2.00 mL de una solución 11.5 mM en MeCN), a continuación se calentó hasta 85 °C y se mantuvo a esta temperatura 10 min. A continuación, la solución resultante se diluyó con H20 (2.00 mL) y se purificó directamente por HPLC con una columna Xterra MS C18 de Waters (10 µm; 10 x 250 mm) empleando un eluyente de H20/MeCN 45:55 con una velocidad de flujo de 5 mL/min. Se recogió el pico del producto principal eluido a 11 min, se diluyó con ácido ascórbico (10 mL de una solución 0.28 M en H20; pH 2) y a continuación se transfirió al módulo de formulación; 63% de rendimiento radioquímico corregido por decaimiento.
Ejemplo 12 Proceso de intercambio de disolventes El producto del Ejemplo 10 u 11 se transfirió del módulo de purificación al módulo de formulación y a continuación se filtró a través de un cartucho C18 Sep-Pak® para eliminar el MeCN; el agente formador de imagen 1 quedó retenido en la matriz de la resina C18 y se desechó el filtrado. El cartucho se lavó sucesivamente con ácido ascórbico (10 mL de una solución 0.28 M en H20; pH 2), se desechó el filtrado, y a continuación con EtOH absoluto (0.50 mL) , y se recogió el filtrado. El concentrado en etanol del agente formador de imagen 1 obtenido de este modo se diluyó adicionalmente con ácido ascórbico (10.0 mL de una solución 0.28 M en H20) , con lo que se preparó para la filtración aséptica final.
Ejemplo 13 Proceso de filtración aséptica El montaje del vial de producto final se construyó a partir de los siguientes componentes esterilizados previamente: un vial de producto de 30 mL, un filtro de purga Millex GV4 de Millipore (0.22 pm x 4 mm) , una jeringa de tuberculina (1 mL) y una jeringa de insulina (0.5 mL) . A continuación, el producto del Ejemplo 12 se transfirió del módulo de formulación al montaje del vial de producto final a través de un filtro esterilizante Millex GV PVDF de Millipore (0.22 µ? x 13 mm) . A continuación, se tomaron muestras de control de calidad, empleando los montajes de jeringas, para completar todos los requisitos de obtención del producto.
Ejemplo 14 Tras evaluar varios parámetros experimentales de la fluoración nucleófila del precursor del agente formador de imagen 1 (Figura 1) empleando K2C03/Kryptofix 222, se observo que la complejidad de la reacción global aumentó al añadir K2C03; se observó una eficacia de fluoración comparable independientemente de la estequiometría del reactivo. Unos niveles elevados de base (p. ej . , carbonato) se correlacionaron simplemente con un consumo infructuoso del material de partida (p. ej . , el precursor del agente formador de imagen) . La sustitución de K2C03 con KHC03 dio como resultado una mejora considerable de la eficacia de fluoración y de la integridad del material de partida. El pH de la solución se mantuvo uniforme independientemente de la identidad de la base y la estequiometría del reactivo; la presencia o ausencia de Kryptofix 222 determina el pH global de la solución. La eficacia de la fluoración se mantuvo estable independientemete de la estequiometría del reactivo, lo que indica que la base añadida desempeña una función más compleja en la coordinación de la reacción.
La Figura 2 muestra varias vías de reacción posibles, las cuales indican el consumo infructuoso del material de partida hacia una serie de reacciones de hidrólisis mediadas por base y eventos de dimerización . Se realizaron experimentos de temperatura y tiempo variables, que confirmaron las velocidades comparables de la hidrólisis y la fluoración en la reacción de fluoración nucleófila que se muestra en la Figura 1, empleando K2C03/Kryptofix® 222 en presencia de K2C03. Por lo tanto, se desea obtener condiciones de reacción que activen unas velocidades de fluoración diferenciales mayores, para obtener un proceso más eficaz y quimioselectivo, es decir, una menor velocidad de hidrólisis y/o una mayor velocidad de fluoración.
Según se ha indicado previamente, el K2C03 contribuyó poco a la hora de potenciar la fluoración por encima de niveles de referencia y desempeñó principalmente una función perjudicial en la reacción. Por el contrario, el KHC03 añadido produjo un aumento destacado de la fluoración en el mismo intervalo dinámico, a la vez que las vías de descomposición se mantuvieron poco diferenciadas. Estos hechos, junto con el conocimiento de que el intercambio de [18F] NaF con cationes tetraalquilamonio puede producir directamente una fuente de fluoruro nucleófilo muy activa, llevó a la investigación de una serie de sales disponibles en el mercado para intentar identificar efectos relacionados con el contraión que aumenten la velocidad de fluoración (p. ej . , remítase a la Figura 1) .
Se emplearon una serie de bases diferentes en la fluoración nucleófila de un precursor de tipo tosilato, utilizando TBAF como fuente de fluoruro (se indicó previamente) , de acuerdo con el procedimiento siguiente. En un vial de vidrio de 2 mL, se introdujeron Bu4NF (1.15 pmoles; 13.4 pL de una solución 85.9 m en H20) y Bu4NHC03 (10.4 pmoles; 138 ]xh de una solución 75.0 mM en H20) , a continuación se calentaron hasta 95 °C y se mantuvieron a esta temperatura durante 10 min en una corriente de nitrógeno anhidro. La mezcla sólida resultante se trató con el producto del Ejemplo 8 (11.5 moles; 1.00 mL de una solución 11.5 mM en MeCN) , a continuación se calentó hasta 90 "C y se mantuvo a esta temperatura 10 min. Después de enfriar hasta 22 °C, la solución resultante se diluyó con H20 y a continuación se analizó directamente por HPLC con una columna Zorbax SB-C18 (4.6 x 50 mm) empleando un gradiente de H20/MeCN que contenía un 0.1 % de HC02H con una velocidad de flujo de 1.00 mL/min. A continuación, se calculó el rendimiento de la reacción comparando el área integrada del pico para el producto en la mezcla de reacción cruda frente a la del producto estándar auténtico (Tabla 1) ; también se proporcionan los resultados obtenidos mediante la sustitución de varias formas salinas alternativas, para comparar.
Se observó una mejora de la eficacia de fluoración en presencia del anión bicarbonato. Además, se observó una modesta dependencia del tamaño del sustituyente alquilo cuando = metilo -> etilo -> butilo (no se muestran los datos) .
Se observó una mejora del rendimiento de un factor de -1.5 empleando el método KF-Kryptof??F 222 cuando se pasó de no añadir ninguna sal a añadir un equivalente de carbonato de potasio y a añadir un equivalente de bicarbonato de potasio.
Tabla 1. Comparación entre la identidad de la forma salina y el rendimiento de fluoración Además, se modificó la cantidad de aditivo salino, con relación a la cantidad de material de partida (p. ej . , el precursor del agente formador de imagen) , para investigar el efecto de la concentración de aditivo salino en la reacción. La Figura 9A muestra una gráfica que ilustra los cambios de la distribución del producto como una función de la concentración molar de la sal de bicarbonato y la Figura 9B una gráfica que ilustra la distribución del producto como una función del tiempo de reacción. La investigación de la estequiometría de la sal puso de manifiesto que era necesario un 25% mol (o 0.25 equivalentes, con relación al precursor del agente formador de imagen) de bicarbonato de tetraalquilamonio para completar la conversión y se observó un consumo infructuoso del material de partida al aumentar la concentración de base, lo que indicó un intervalo de estequiometrías óptimo para las condiciones de reacción modificadas. Estudios relacionados dirigidos a determinar la concentración de precursor óptima pusieron de manifiesto un umbral de concentración bastante distintivo. La Figura 9C ilustra un umbral > 3 mg/mL.
El uso de bicarbonato de tetraalquilamonio como aditivo en ausencia de Kryptofix1" 222 durante la fluoración nucleófila dio como resultado una conversión rápida en el producto deseado y una quimioselectividad significativamente mejorada a favor de la fluoración, en comparación con el uso del método de K2C03/Kryptofix" 222. Una evaluación detallada de las mezclas de reacción crudas puso de manifiesto una reducción dramática de las tasas de descomposición globales cuando se utilizó bicarbonato de tetraalquilamonio, que resultó evidente debido a la ausencia de cuatro impurezas hidrolíticas presentes cuando se utilizó K2C03/Kryptofix® 222. Sin pretender vincularse a ninguna teoría, esto podría atribuirse al hecho de que el uso de un bicarbonato de tetraalquilamonio permite que la reacción tenga lugar a un pH absoluto más bajo (p. ej . , un pH de aproximadamente 5-6) .
Ejemplo 15 Precursor del agente formador Agente formador de imagen 1 de imagen 1 El siguiente ejemplo investiga el efecto de la presencia de carbonato de potasio en una reacción de fluoración nucleófila. Se obtiene un rendimiento del 36% en presencia de carbonato de potasio, mientras que se obtiene un rendimiento del 35% en ausencia de carbonato de potasio .
Ejemplo 16 Precursor del agente formador Agente formador de imagen de imagen l El siguiente ejemplo describe el efecto que pueden tener diferentes aditivos salinos en la fluoración nucleófila. Se obtiene un rendimiento del 35% en presencia de carbonato de potasio, mientras que se obtiene un rendimiento del 71% en presencia de bicarbonato de potasio.
Ejemplo 17 Agente formador de imagen 1 El siguiente ejemplo describe los resultados obtenidos empleando diferentes fuentes de fluoruro en una reacción de fluoración nucleófila. Se obtiene un rendimiento del 71% en presencia de KF/Kryptofix® 222, mientras que se obtiene un rendimiento del 83% en presencia de fluoruro tetrabutilamonio.
Ejemplo 18 Precursor del agente formador ,. , .
Agente formador de imagen 1 de imagen 1 El siguiente ejemplo describe los resultados obtenidos empleando diferentes bases en una reacción de fluoración nucleófila utilizando fluoruro de tetrabutilamonio como sal de fluoruro. Se obtiene un rendimiento del 83% en presencia de base de bicarbonato, mientras que se obtiene un rendimiento del 36% en presencia de base de hidróxido.
Ejemplo 19 A continuación se describe una comparación del PET con agente formador de imagen 1 y 82Rb frente al SPECT para la detección de isquemia miocárdica. En estudios preclínicos, la absorción del agente formador de imagen 1 en el miocardio presenta una relación más intensa con el flujo sanguíneo miocárdico en el intervalo de flujos alcanzables que 201T1, 99mTc-sestamibi y 82Rb. Los siguientes experimentos se llevaron a cabo para determinar si la extracción y retención mejoradas del agente formador de imagen 1 darían como resultado una mayor diferencia entre la detección de la isquemia en PET y SPECT por parte del agente formador de imagen 1 frente a 82Rb.
Métodos: Veinte y seis pacientes (20 hombres) que se sometieron a SPECT con 99mTc-sestamibi y PET con el agente formador de imagen 1 en 6 meses en un único centro en un ensayo clínico en fase II se compararon con 23 pacientes (que coincidían en la suma de puntuación de la diferencia (SDS , por sus siglas en inglés) en SPECT) que se sometieron a SPECT con 99mTc-sestamibi y a PET con 82Rb (25-50 mCi) en 6 meses sin que cambiara el estado clínico. El PET se llevó a cabo con el agente formador de imagen 1 en reposo (2.3-3.9 mCi) , seguido 60 min o 24 h después de estrés inducido por ejercicio o adenosina (7.3-8.6 mCi) . Los defectos de perfusión en SPECT y PET se evaluaron mediante una interpretación visual asistida por computadora, empleando el modelo de puntuación estándar de 5 puntos y 17 segmentos (0 = normal; 4 = sin absorción) . La magnitud y la gravedad de la isquemia (SDS) se determinó a partir de la diferencia entre la suma de puntuación del defecto en estrés (SSS, por sus siglas en inglés) y la suma de puntuación del defecto en reposo (SRS, por sus siglas en inglés) .
Resultados: En 14 pacientes con SPECT anómalo (SSS = 4), la SDS media fue superior con el agente formador de imagen 1 que con SPECT (9.6 ± 1.8 frente a 5.4 + 0.7, p = 0.02). En un grupo de 13 pacientes con las mismas características y con SPECT anómalo, la SDS media fue similar para el PET con 82Rb y el SPECT (4.9 ± 1.4 frente a 4.6 ± 1.3, p = 0.8). En pacientes con SPECT normal (SSS <4) , no se observaron diferencias en SDS para el PET con el agente formador de imagen i (n = 12) o 82Rb (n = 10) en comparación con el SPECT.
El PET con el agente formador de imagen 1 presentó un aumento de la cantidad de isquemia detectada con relación al SPECT con 99mTc-sestamibi , que no se observó al comparar el PET con 82Rb frente al SPECT en un grupo de pacientes comparables. Estos resultados sugieren que el agente formador de imagen 1 presenta una mayor mejora de la detección de isquemia miocárdica cuando se compara el PET con el SPECT que la asociada con el uso de 82Rb.
Ejemplo 20 A continuación se describe el desarrollo para múltiples centros de los límites de función y perfusión normales para el PET cardíaco en reposo y en condiciones de estrés. El estudio incluyó el desarrollo de los límites de distribución de perfusión normales y la caracterización de la función cardíaca normal, que se midieron con un agente basado en 18F de perfusión cardíaca (agente formador de imagen 1) .
Métodos: Los límites normales se establecieron a partir de 15 pacientes de bajo riesgo (7M/8H) con una edad media de 54.7 y un peso medio de 74.2 kg, con bases de datos de reposo/estrés inducido por ejercicio en una cinta ergométrica (30 bases de datos en total) , los cuales participaron en un ensayo clínico (fase 2) para un agente de perfusión que era el agente formador de imagen 1 de 18F, que se adquirieron en un escáner PET/CT Biograph-64 de Siemens en modo de lista. Se empleó una reconstrucción estándar (maximización de la esperanza matemática con subconj untos ordenados con correlación de atenuación 2D) con un tamaño de voxel de 2.6 x 2.6 x 2.0 (mm) y una sincronización de 8 periodos para la reconstrucción sincronizada. Las reconstrucciones de 5 minutos se consideraron como obtenidas aproximadamente 5 min después de la inyección del isótopo en reposo y en condiciones de estrés. Se empleó el software de análisis de perfusión y función para QPET PET de Cedars-Sinai para todos los procesamientos y para la creación de la base de datos de perfusión normal. En 2 de cada 30 escáneres (6.7%) para los estudios sincronizados y en 1 de cada 30 para los estudios no sincronizados (3.3%) fue necesaria la intervención manual en la definición del ventrículo izquierdo (VI) ; el resto de los procesamientos fueron completamente automáticos.
Resultados : El recuento ventricular izquierdo fue de 33.33 ± 6.44 millones de cuentas, intervalo de (22.76 -44.29), en condiciones de estrés y de 7.56 + 1.86 millones de cuentas, intervalo de (5.12 -11.77), en reposo. La proporción del recuento para estrés/reposo fue de 4.53 ± 0.88 (2.88 - 6.16) . La dilatación transisquémica media ( TDI) fue de 0.974 + 0.124 con un límite normal superior de 1.22. Se crearon los límites normales de perfusión con relación a QPET para escáneres en reposo y en condiciones de estrés. Se observaron indicios de disfunción apical en condiciones de estrés y reposo, con recuentos apicales de 80/79%, respectiamente . La variación de los recuentos en la base de datos normal estuvo comprendida entre un 5 y un 9% en los 17 segmentos AHA. Los parámetros funcionales se muestran en la Tabla 2: Tabla 2. Parámetros funcionales para escáneres condiciones de estrés y reposo Ejemplo 21 A continuación se describen los resultados para la cuantificación absoluta del flujo sanguíneo miocárdico en reposo y en condiciones de estrés empleando PET con el agente formador de imagen 1 en pacientes normales y con arteriopatía coronaria. El agente formador de imagen 1 es un formador de imagen nuevo para PET de perfusión miocárdica que actúa sobre el complejo 1 de las mitocondrias . En este estudio, se exploró la cuantificación del flujo sanguíneo miocárdico (FSM) y la reserva de flujo coronario (RFC) en reposo (R) y en condiciones de estrés (E) con este formador de imagen en pacientes normales y con arteriopatía coronaria (AC) .
Métodos: Once pacientes (8 con un bajo riesgo de padecer AC y 3 con AC y presencia de defectos reversibles) recibieron una inyección IV del agente formador de imagen 1 en reposo y en la vasodilatación farmacológica máxima inducida por adenosina. Se obtuvieron imágenes de PET dinámicas durante 10 minutos, a partir de la administración del formador de imagen. Sobre las imágenes de los ejes cortos reorientados, las regiones de interés se colocaron sobre las regiones normales y defectuosas del miocardio y la acumulación de sangre ventricular izquierda, y a partir de este momento se generaron las curvas de actividad-tiempo (CAT) . Se aplicó un análisis de Patlak a la CAT miocárdica (-0.4-1.5 min) empleando la CAT de acumulación de sangre como la función de entrada para obtener la constante de absorción (K) en el miocardio. Se aplicaron correcciones de derrame y volumen parcial a las CAT de miocardio y acumulación de sangre para garantizar que la intersección de la línea de regresión en la gráfica de Patlak estaba cerca de cero. Se asumió que la fracción de extracción de primer paso para el agente formador de imagen 1 en humanos era de 0.94 (es decir, BF=K/0.9 ) , equivalente a la observada en estudios previos (p. ej . , remítase a Huisman et al., J" iVucl Med 2008;49:630-6).
Resultados : El FSM E fue similar (p = NS) en pacientes BR (de bajo riesgo) y en las regiones miocárdicas alimentadas por arterias coronarias normales (ACN) en pacientes con AC. Sin embargo, el FSM R fue superior (p < 0.05) en ACN frente a BR, con lo que se obtuvo una RFC inferior (p < 0.05) en pacientes con ACN. Por el contrario, el FSM E y la RFC fueron signi icativamente menores en regiones con AC (remítase a la Tabla 3) . Estos datos concuerdan con la bibliografía publicada empleando PET con amoniaco N-13.
Tabla 3.
Los datos del estudio mostraron que se podría cuantificar el FSM absoluto en reposo y en condiciones de estrés en humanos empleando la tomografía PET de perfusión miocárdica con el agente formador de imagen 1.
Ejemplo 22 A continuación se describe una técnica iterativa para optimizar la dosis del formador de imagen inyectada y el tiempo de adquisición para un formador de imagen marcado con 18F de perfusión miocárdica, el agente formador de imagen 1. Las inquietudes públicas y de los profesionales sobre la exposición a radiación han hecho necesaria la optimización de la dosis y el tiempo de adquisición para el producto (DTAP, por sus siglas en inglés) con el fin de obtener el equilibrio óptimo entre la dosis, el tiempo de adquisición y el ruido de la imagen. Se ha desarrollado un algoritmo iterativo para determinar la dosis y el tiempo de adquisición óptimos basándose en un nivel de ruido limitado por la tarea .
Métodos: Se determinaron la media y la desviación estándar (SD, por sus siglas en inglés) a partir de una región de interés (ROI, por sus siglas en inglés) del miocardio para definir una proporción: media/SD (MSD, por sus siglas en inglés) . El hecho de emplear la SD y un sustituto para el "ruido" tiene sus limitaciones: 1) la variabilidad del recuento intrínseca debida al volumen parcial y la absorción del formador de imagen, 2) la naturaleza no Poisson de los datos posfiltrados y reconstruidos. El algoritmo iterativo se empleó para ajustar un modelo a la MSD limitante. A partir de esto, se determinó un tiempo de adquisición óptimo para una MSD objetivo con el fin de detectar un defecto de perfusión de un 5%.
Adquisiciones de datos: Se adquirieron datos imaginarios que simulaban las distribuciones de pacientes y un 40% de defecto del tabique con un escáner PET/CT de 64 cortes Biograph empleando una adquisición en modo de lista de 30 minutos. La técnica también se evaluó en 18 sujetos. Los pacientes recibieron 2 mCi en reposo y ~2 mCi en condiciones de estrés al día siguiente. Se adquirió una serie dinámica para 10, 20, 40, 80, 160 y 320 segundos 10 minutos después de la inyección. La ROI miocárdica se tomó a partir de una adquisición de 600 segundos por separado, empleando >70% del límite de voxel miocárdico máximo.
Análisis de los datos: Los datos del fantoma convergieron para obtener la DTAP teórica de 9.5 mCi ( simulada) *min . En los pacientes, el algoritmo iterativo convergió para obtener una solución en 18 Reposo, 9 Ad y 8 Ej . Los resultados se resumen en la Tabla 4 : Tabla 4. DTAP para la detección de un 5% de defecto. Un 95% de tiempo representa el límite en el que un 95% de pacientes presentarían una detección del 5% de defecto.
La técnica iterativa para encontrar la dosis y el tiempo de adquisición óptimos para el producto convergieron para los estudios en fantoma y en pacientes. Empleando este resultado, se determinaron los tiempos de adquisición óptimos para el reposo y para las condiciones de estrés inducido por ejercicio y por adenosina. Además, se determinó que se puede emplear el algoritmo para evaluar un filtro alternativo y el límite de detección, y se puede emplear para extrapolar el rendimiento de escáneres con menor sensibilidad.
Ejemplo 23 A continuación se describe la independencia de los parámetros funcionales miocárdicos (FEVI, VDF y VSF) para un amplio intervalo de tiempos de adquisición, según se determinó a partir de un radiomarcador, el agente formador de imagen 1. La medición exacta de los parámetros funcionales empleando PET de perfusión miocárdica requiere una densidad de recuento adecuada. Se examinó la correlación de los parámetros funcionales [fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) , volumen sistólico final (VSF) y volumen diastólico final (VDF) ] con el tiempo de adquisición.
Métodos: Para analizar la robustez de las mediciones funcionales frente a variaciones en la densidad de recuento, se produjeron unas bases de datos de PET sincronizado con ECG (16 periodos de tiempo) desde series de recuento bajo [1, 3, 5 minutos adenosina (AD) , 3, 5 minutos reposo, 5, 10 minutos ejercicio (EJ) ] hasta recuento alto (15 minutos AD, 10 minutos reposo, 15 minutos EJ) a partir de datos en "modo de lista". Se midieron FEVI, VSF y VDF empleando el programa de análisis de QPET.
Adquisición de datos: a partir de 23 pacientes de dos centros de estudio. Los datos para este estudio se adquirieron empleando un estudio de reposo-estrés en el mismo día. Los pacientes recibieron ~2 mCi en reposo y también recibieron una dosis de ~6 mCi en condiciones de estrés el "mismo día" (8 EJ, 13 AD) . Los valores funcionales de tiempos más cortos de reformateo se compararon con el conjunto de datos de tiempos de adquisición más largos. Se determinaron las correlaciones empleando análisis de regresión lineal.
Resultados: Para todos los tiempos de adquisición examinados, las pendientes de regresión estaban comprendidas en un 10% de unidad (con la excepción de 1 minuto adenosina, 20%) . Los coeficientes de correlación se indican en la Tabla 5.
Tabla 5. Coeficiente de correlación entre el reformateo de la lista y la adquisición más larga.
La elevada densidad de recuento presente en las imágenes de PET de perfusión miocárdica con el agente formador de imagen 1 para el corazón mostró que es posible obtener unas mediciones funcionales robustas para un amplio intervalo de recuentos. Variaciones modestas de parámetros que afectan a la densidad de recuento, tales como el IMC y variaciones de la dosis, probablemente no modificarán las mediciones funcionales .
Ejemplo 24 A continuación se describe el desarrollo de un método para determinar el intervalo mínimo entre inyecciones para un protocolo de reposo-estrés de un día con PET de perfusión miocárdica empleando el agente formador de imagen 1. Un protocolo de reposo-estrés de un día para tomografía de perfusión miocárdica (TPM) requiere la minimización del tiempo de espera entre inyecciones (TE) , ya que unos tiempos más cortos requieren mayores proporciones de dosis estrés/reposo (PD) y la dosis de reposo mínima viene dictada por estadísticas de las imágenes. Se desarrolló un método para determinar la dependencia de la PD del TE y para identificar un TE para una dosis total aceptable.
Métodos: Los datos de las imágenes de PET con el agente formador de imagen 1 de reposo-estrés de dos días para el corazón (5 estrés inducido por adenosina (AD) y 5 estrés inducido por ejercicio (EJ) ) de 20 pacientes con defectos reversibles conocidos en TPM con Tc-99m se combinaron para crear imágenes mezcladas artificiales añadiendo un 16%, 23%, 48% o 100% de la imagen en reposo a la imagen en condiciones de estrés. Estas se aparearon con imágenes en reposo, imágenes en condiciones de estrés de 2 días y fueron leídas por 3 lectores que desconocían el origen de las imágenes. Los resultados se registraron por segmento como respuesta del lector (RL) (de 0 a 4) y como gravedad cuantitativa del defecto (GCD) en % de reducción.
Resaltados : Se determinó que la RL estaba relacionada linealmente con la GCD. En general, las reducciones superiores a un 80% del máximo se interpretaron como 0, de un 70% a un 80% como 1, de un 60% a un 70% como "2", de un 50% a un 60% como "3" y por debajo de un 50% como "4." El análisis de las RL indicó que se observó un cambio superior a 1 unidad para los datos de 2 días en la respuesta del lector en general solo para los conjuntos de imágenes mezclados de un 48% a un 100%. Por consiguiente, se consideró que el máximo tolerable para la contaminación de reposo-estrés era de un 23%. Empleando la correlación entre la contaminación de reposo-estrés y la dosis, se estableció que, para AD era necesaria una PD mínima de 2.2 con un TE de 0.5 horas, y para EJ era necesaria una PD mínima de 3.0 con un TE de 1 hora.
Los niveles de contaminación reposo-estrés tolerados máximos se determinaron a partir de modelos de imágenes. Las propiedades de absorción del agente formador de imagen 1 con un flujo coronario elevado hicieron posible tolerar una PD relativamente baja y un TE corto para estudios de AD, mientras que para estudios de EJ se necesita un TE más largo y una PD más elevada.
Ejemplo 25 A continuación se describe el diseño de un protocolo de TPM para PET de reposo-estrés de 1 día que requiere la selección de dosis y tiempos de tomografía para la fase de reposo y la fase de estrés, así como también el intervalo entre la dosis de reposo y la dosis de estrés.
Estos parámetros se determinaron empleando tres propiedades del agente formador de imagen 1 en la tomografía de perfusión miocárdica: 1) la dosis inyectada en reposo que proporciona una imagen de calidad de diagnóstico para un tiempo de adquisición determinado, 2) la contribución máxima aceptable de la dosis en reposo a la imagen en condiciones de estrés 3) la dosis inyectada total máxima que se puede administrar basándose en consideraciones de dosis de radiación.
Se determinó la dosis mínima en reposo para un tiempo de adquisición de las imágenes determinado en la que la señal relacionada con el recuento frente al ruido no contribuyera significativamente al error de lectura. Esto se llevó a cabo simulando dosis cada vez mayores empleando múltiples refórmateos del estudio en reposo del paciente con cantidades cada vez mayores de datos. Este método utiliza el número cada vez mayor de eventos coincidentes en refórmateos secuenciales para crear imágenes que simulan una dosis y/o una duración de la adquisición cada vez mayores. Este método es válido para concentraciones relativamente bajas de radioactividad, tales como las que se emplean en la presente.
Cuando la correlación entre la dosis y el tiempo de adquisición es conocida, se calcula la dosis en reposo para el cohorte 2. Después de considerar la dosis necesaria para un intervalo de tiempos de adquisición desde dos minutos hasta un máximo práctico de 10 minutos, se seleccionaron cinco minutos. Esto permitió una dosis inicial de 2.9 mCi para la adquisición en reposo.
Para determinar la dosis en condiciones de estrés para una dosis en reposo dada, se determinó la proporción de dosis. Para hacer esto, en primer lugar se determinó la contribución máxima tolerable de la dosis en reposo a la imagen en condiciones de estrés. Esto se evaluó creando imágenes simuladas en condiciones de estrés con un intervalo de contribuciones de dosis en reposo, empleando combinaciones de datos del estudio del día 1 en reposo y el estudio del día 2 en condiciones de estrés.
El paso final del método consiste en la necesidad de mantener la dosis total por debajo de un límite de 14 mCi, con cierto margen adicional, para limitar la dosis de radiación a 5 rem en el órgano crítico y una dosis eficaz (DE) de 1 rem o inferior.
Empleando la contribución máxima en reposo a la imagen en condiciones de estrés del análisis, se consideraron varios intervalos de dosis desde un mínimo de 15 minutos (esencialmente de forma inmediata) hasta un límite práctico máximo de 2 horas. Basándose en esto, fue posible seleccionar un intervalo de 30 minutos para el estrés inducido por adenosina que dio lugar a una proporción correspondiente de la dosis en condiciones de estrés frente a la dosis en reposo de 2.0.
Para el estrés inducido por ejercicio, fue necesario combinar un intervalo de dosis más largo con una mayor proporción de dosis, debido a la menor absorción neta de radioactividad en el miocardio con ejercicio. Por lo tanto, se seleccionó un intervalo de dosis de 60 minutos, que correspondió a una proporción de dosis de 3.0. El tiempo de adquisición en reposo se incrementó hasta 7 minutos y la dosis en reposo se redujo hasta 1.7 mCi, para que se pudiera administrar la mayor proporción de dosis estrés/reposo requerida a la vez que se mantenía el total de forma confortable dentro del límite de 14 mCi .
Para poder permitir cierta variedad de la dosis y evitar variaciones de la dosis que pudieran afectar a la integridad del estudio, los valores de dosis y proporción de dosis anteriores se fijaron como los límites inferiores de intervalos de un 15% a un 20% para cada variable y se incrementaron los tiempos de adquisición hasta un mínimo de 15 minutos para todas las adquisiciones para tener en cuenta la posibilidad de una menor sensibilidad de los escáneres PET 2D. La adquisición de datos se dividió en secciones, de manera que se pudieran obtener imágenes derivadas de tiempos de adquisición más cortos a partir de los mismos datos, según procediera. Esto dio como resultado una dosis especifica final de 2.9 mci a 3.4 mCi en reposo, con una dosis en condiciones de estrés de 2.0 a 2.4 veces la dosis en reposo para el estrés inducido por adenosina. Para el estrés inducido por ejercicio, las dosis finales se fijaron entre 1.7 mCi y 2.0 mCi en reposo, con una dosis en condiciones de estrés de 3.0 a 3.6 veces la dosis en reposo. Se pretende que estas dosis reflejen la radioactividad inyectada neta real, de manera que se necesita radioactividad adicional en la jeringa antes de la inyección para compensar las pérdidas debidas a la adsorción y el volumen muerto de la jeringa.
Ejemplo 26 A continuación se describen las características de seguridad en humanos, dosimetría, biodistribución y tomografía de miocardio en reposo- estrés de un formador de imagen para PET de perfusión miocárdica, el agente formador de imagen 1 marcado con 18F. El agente formador de imagen 1 marcado con 18F es un formador de imagen novedoso para tomografía PET de perfusión miocárdica que actúa sobre el complejo 1 de las mitocondrias . Se han evaluado estudios de seguridad en humanos, dosimetría, biodistribución y características de la tomografía de miocardio para este formador de imagen.
Métodos: 25 sujetos normales participaron en 2 estudios: 13 recibieron 222 MBq I.V. en reposo (R) solamente y 12 sujetos más recibieron 94 MBq en R y, en un segundo día, 124 MBq en el punto de máximo estrés inducido por adenosina (Adeno, n = 6) o en el punto de máximo estrés inducido por ejercicio en una cinta ergométrica (Ej, n = 6). Se monitorizaron exámenes físicos, laboratorio, signos vitales, ECG y EEG antes y después de la inyección. Se determinaron valores de absorción estandarizados (VAE) para el miocarcio (Mió) , el hígado, la acumulación de sangre y el pulmón a partir de imágenes secuenciales de PET en el tiempo. Se estimaron la dosis media para varios órganos y la dosis eficaz media (DE en mSv/MBq) .
Resultados : No se observaron eventos adversos relacionados con el formador de imagen. Los órganos con la dosis más elevada fueron los ríñones en R y el corazón con Adeno y Ej . La DE fue de 0.019 en R y con Adeno y de 0.015 con Ej . Los VAE de Mió permanecieron elevados durante la tomografía. El VAE de Mió con Ej fue más bajo con Ej debido a una mayor absorción del músculo esquelético. El VAE de Mió con Ej fue más bajo con Ej debido a una mayor absorción del músculo esquelético. La proporción Mio/hígado fue la más elevada con Ej , seguida de Adeno y R (remítase a la Tabla 6) . Las proporciones Mio/sangre y Mio/pulmón fueron elevadas y mejoraron rápidamente con el tiempo .
Tabla 6.
Ejemplo 27 Se realizaron estudios en sujetos con el fin de determinar los protocolos de dosis para el agente formador de imagen 1 en varias condiciones. La determinación de los protocolos de dosis incluyó la evaluación de parámetros tales como mCi del agente formador de imagen l inyectado en el cuerpo del sujeto; mCi del agente formador de imagen 1 inyectado a partir de la jeringa; tiempo de adquisición de las imágenes después de la inyección; retraso entre los estudios en reposo y en condiciones de estrés, etc. Los parámetros variaron entre el reposo y las condiciones de estrés, por ejemplo, la dosis inyectada (en el cuerpo) para las condiciones de estrés inducido por ejercicio fue al menos el triple de la dosis inyectada (en el cuerpo) en reposo. Además, la dosis inyectada (en el cuerpo) para las condiciones de estrés farmacológico fue al menos el doble de la dosis inyectada (en el cuerpo) en reposo. Los resultados se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7. Dosis del agente formador de imagen 1, tiempos de adquisición y retraso de la dosis para las condiciones de estrés farmacológico e inducido por ejercicio Se han determinado varios parámetros para dosificar el agente formador de imagen 1 en sujetos humanos, que incluyen la dosis inyectada, el retraso entre estudios, la proporción de dosis en reposo frente a estrés y la cantidad en la jeringa en comparación con la cantidad inyectada a partir de la jeringa.
Ejemplo 28 A continuación se proporcionan los resultados obtenidos a partir de un estudio referente a la dosimetría de dosis única, la biodistribución y un ensayo de seguridad para el agente formador de imagen 1 en sujetos sanos. Se obtuvieron los datos de las imágenes del PET de cuerpo entero para los 12 voluntarios sanos empleando el agente formador de imagen 1 a aproximadamente 10 minutos, 30 minutos, 50 minutos, 2 horas, 2.5 horas, 3.83 horas y 4.5 horas después de la inyección. Los datos de las imágenes se corrigieron en cuanto a la atenuación en el centro donde se realizó la tomografía, y se cuantificaron basándose en la metodología 16 para la dosis médica de radiación interna ( IRD, por sus siglas en inglés), determinada por los servicios de dosimetría CDE del laboratorio de análisis de dosimetría (CDE) para determinar los datos cinéticos en todos los órganos que muestran una absorción significativa de actividad. Las estimaciones de dosimetría se crearon mediante modelos cinéticos de los datos de imágenes cuantificados para determinar los tiempos de residencia y la metodología MIRD estándar. Estas estimaciones se determinaron empleando 3 asunciones referentes a los intervalos de vaciado de la vejia urinaria (2.0, 3.5 y 4.8 h) . Los datos cinéticos, tiempos de residencia y estimaciones de dosimetría se indican para cada individuo y como estadísticas resumidas.
Terminología. Dosis eficaz (DE): Fue desarrollada por la ICRP (por sus siglas en inglés) para la protección ocupacional frente a la radiación. La DE permite comparar el detrimento de la radiación entre una dosis externa uniforme y una dosis interna no uniforme. El riesgo para una DE de 1 rem determinado para una dosis interna no uniforme es igual al riesgo de 1 rem para una exposición externa uniforme (dosis corporal total) , según se define en la publicación 60 de la ICRP [ICRP-60 1991] .
Equivalente de dosis eficaz (EDE) : Fue desarrollado por la ICRP para la protección ocupacional frente a la radiación. El EDE permite comparar el detrimento de la radiación entre una dosis externa uniforme y una dosis interna no uniforme. El riesgo para un EDE de 1 rem determinado para una dosis interna no uniforme es igual al riesgo de 1 rem para una exposición externa uniforme (dosis corporal total), según se define en la publicación 30 de la ICRP [ICRP-30 1981] .
Metodología MIRD: Es la metodología desarrollada por el Comité Médico de Dosis de Radiación Interna para la determinación de la dosis absorbida de radiación. Esta metodología incluye el uso de factores de transporte de radiación (valores S) y parámetros biocinéticos (tiempos de residencia) , según se define en MIRD Primer, Sociedad de Medicina Nuclear, 1991.
%CV es el coeficiente de variación (la fracción de la desviación estándar entre la media y multiplicado por 100) .
Porcentaje de la dosis inyectada en función del tiempo a partir de imágenes de cuerpo entero. Se determinó el porcentaje de actividad inyectada como una función del tiempo para el cerebro, la pared del corazón, los ríñones, el hígado, los pulmones, la médula ósea roja (región lumbar) , las glándulas salivares, el bazo, la pared estomacal, la tiroides y la vejiga urinaria. En promedio, el órgano que presentó la mayor absorción máxima fue el hígado, con aproximadamente un 19.1% de la actividad inyectada (no se muestran los datos) . La siguiente absorción máxima mayor tuvo lugar en los ríñones, con aproximadamente un 9.4% de la actividad inyectada (no se muestran los datos) .
Estimaciones de dosimetría . En promedio, para un intervalo de vaciado de la vejiga urinaria de 3.5 horas, los órganos que recibieron la mayor dosis absorbida fueron los ríñones, con 0.24 rem/mCi (0.066 mSv/MBq) , y la pared del corazón, con 0.18 rem/mCi (0.048 mSv/MBq) . La DE (dosis eficaz) media fue de 0.071 rem/mCi (0.019 mSv/MBq) . La Tabla 8 muestra las estimaciones de dosis absorbidas (rem/mCi) . La dosis absorbida media para los órganos enumerados se encuentra en la columna uno de la Tabla 8.
Tabla 8.
Ejemplo 29 Se describen los resultados relacionados con un estudio humanos del agente formador de imagen 1, un formador de imagen novedoso marcado con F para la tomografía PET de perfusión miocárdic : dosimetría, biodistribución, seguridad y características de la tomografía después de una única inyección en reposo.
Métodos: Población del estudio. En el estudio, participaron adultos sanos (según se determinó por su historial médico, examen físico, signos vitales, ECG, EEG, examen neurológico y pruebas de laboratorio clínico) con edades comprendidas entre 18 y 40 años. Para poder participar, los sujetos tenían que cumplir todos los criterios de inclusión especificados en el protocolo y ningún criterio de exclusión.
Diseño del estudio. Este era una estudio de dosis única, de diseño abierto y no aleatorizado . Participaron un total de 13 sujetos adultos sanos y se les administró una única dosis de agente formador de imagen 1 en un único centro de estudio en los Estados Unidos. Los sujetos se examinaron 14 días antes de participar en el estudio para confirmar la eligibilidad del sujeto, y se iniciaron las evaluaciones de referencia en el centro de estudio el día antes de la administración del fármaco del estudio. Los sujetos permanecieron en el centro de estudio hasta completar las evaluaciones de seguridad del día 2 del estudio (24 ± 8 horas después de la dosis) . Se realizó una llamada telefónica a los sujetos del estudio 48 ± 8 horas después de la dosis para monitorizar los eventos adversos (EA) . Todos los sujetos volvieron al centro de estudio aproximadamente una semana (5-7 días) después de la dosis para una visita de seguimiento referente a la seguridad, y se les llamó por teléfono aproximadamente 14-17 días después de la dosis para una monitorización de EA seria final.
Determinación de la dosis y el método de administración. Se seleccionó una dosis objetivo de 8 mCi para proporcionar una estadística de recuento adecuada y se estimó que estaba muy por debajo de la exposición de radiación máxima aceptable basándose en datos preclínicos. Estos datos demostraron que la dosis máxima de agente formador de imagen 1 que se podía administrar a un ser humano sin exceder 50 mSv (5 rem) en el objetivo era de 742 MBq (20.0 mCi) y la dosis inyectada que proporcionó una dosis eficaz (DE) = 10 mSv (1 rem) fue de 666 MBq (18.0 mCi) (Stabin, M G, Sparks, RB, et al., OLINDA/EXM : " the second-generation personal computer software for internal dose assessment in nuclear medicine" , J Nucí Med 2005 46(6) : 1023-7) .
En el día 1, cada sujeto recibió una inyección en bolo intravenosa de 1-3 mL de agente formador de imagen 1 en una solución estéril con = 5% de etanol que contenía = 50 mg/mL de ascorbato sódico en agua, que se calculó para que suministrara aproximadamente la dosis objetivo de agente formador de imagen 1 en el tiempo de inyección. La dosis se administró en menos de 10 segundos y a continuación se administró inmediatamente un lavado de 3-5 mL de solución salin .
La dosis inyectada neta se calculó restando la radioactividad corregida por decaimiento en la jeringa y el tubo de inyección después de la inyección de la radioactividad evaluada y corregida por decaimiento en la jeringa antes de la inyección.
Protocolo de tomografía PET. La tomografía PET de cuerpo entero desde la cabeza hasta la mitad del muslo se realizó en ventanas de tiempo especificadas por el protocolo.
Análisis de dosimetría. Se determinaron las estimaciones de la dosimetría de radiación para los órganos estándar de los modelos de hombre y mujer adultos y para las glándulas salivales, así como también el equivalente de dosis eficaz (EDE) (Comisión Internacional de Protección Radiológica (ICRP, por sus siglas en inglés) , Recomendaciones de la Comisión Internacional de Protección Radiológica, Publicación 26, Ann ICRP. 1977; 1(3)) y la dosis eficaz (DE) (Comisión Internacional de Protección Radiológica (ICRP) , Recomendaciones de la Comisión Internacional de Protección Radiológica de 1990, 60, Ann ICRP. 1990; 21(1-3)), empleando el software OLINDA/EXM (Stabin, M G, Sparks, RB, et al., OLINDA/EXM: "the second-generation personal computer software for internal dose assessment in nuclear medicine" , J Nucí Med 2005 46 (6) : 1023-7) . La evaluación de la dosimetría de radiación se basó en el método de MIRD, con datos obtenidos a partir de estudios de tomografía, empleando métodos coherentes con el Folleto de MIRD n.° 16 (Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, et al. Folleto de MIRD n.° 16: "Techniques for quantitative radiopharmaceutical biodistribution data acquisition and analysis for use in human radiation dose estimates", J Nucí Med. febrero de 1999;40 (2) :37S-61S) .
Los planos de corte de los datos de imagen transversal corregidos por atenuación se combinaron en una única matriz de imágenes tridimensionales para cada sujeto y cada punto de evaluación empleando un software personalizado. A continuación, estas imágenes se dividieron en 6 grupos de imágenes ("anterior", "posterior", "glándulas salivales", "tiroides", "fuente" y "completo") de datos de imagen combinados del plano frontal para cada sujeto en cada punto de evaluación, agrupando órganos con una profundidad anterior y posterior similar. Esto se realizó para optimizar la creación de la ROI y minimizar la contribución de fondo en los órganos contenidos en cada imagen combinada del plano frontal. Las imágenes "anteriores" contenían la pared estomacal, pared del corazón y vejiga urinaria. Las imágenes "posteriores" contenían los ríñones, la columna lumbar y el bazo (cuando era visible) . Las imágnes de las "glándulas salivales" contenían las glándulas salivales (parótidas y submandibulares) . Las imágenes de las "tiroides" contenían las tiroides. Las imágnes "completas" combinaron todos los planos de imágenes frontales que cotenían datos de imagen del sujeto y se emplearon para la cuantificación del cerebro y el hígado. Las imágenes de la "fuente" contenían la fuente de calibrado.
Las regiones de interés se trazaron alrededor de los órganos que mostraron una absorción por encima del ruido de fondo, empleando un software personalizado desarrollado y validado a estos efectos. La radioactividad absoluta se determinó normalizando las sumas de ROI con un factor de calibrado derivado de la fuente de calibrado. El recuento de la región también se ajustó para tener en cuenta el tejido inferior o superior que contenía actividad y que no formaba parte del órgano o tejido que se estaba cuantificando, empleando regiones de interés de fondo. El recuento de la región corporal total también se corrigió para tener en cuenta el recuento de fondo fuera del cuerpo. Se realizaron normalizaciones adecuadas de los tamaños de las regiones para órganos y regiones adyacentes. También se emplearon, cuando fue necesario, regiones no obstruidas de órganos con un solapamiento significativo de otros órganos que contenían actividad. Para poder estimar la actividad en la parte inferior de las piernas (de la que no se realizó una tomografía) , se empleó una región de interés del muslo superior. Cuando fue necesario, las actividades también se normalizaron para tener en cuenta el 100% de la actividad inyectada y para garantizar una determinación conservadora (ligeramente por encima de las estimaciones) de la dosis absorbida. Cuando se dispuso de datos de excreción urinaria después de finalizar el régimen de tomografía, estos datos se emplearon para determinar la retención corporal global.
Se determinaron los datos cinéticos para el cerebro, la pared del corazón, los ríñones, el hígado, la médula ósea roja (se emplearon las regiones de la columna lumbar) , las glándulas salivales, el bazo, la pared estomacal, la tiroides y la vejiga urinaria para los sujetos del estudio, empleando una metodología de cuantificación de la tomografía. La actividad absoluta se convirtió en dosis fraccional dividiéndola por la actividad total administrada. Los datos de los órganos y tejidos se ajustaron empleando una regresión de mínimos cuadrados no lineal con sumas de términos exponenciales de la forma que se muestra en la Ecuación 1, donde f y ? son los parámetros del modelo que se determinan en el proceso de ajuste, Fi;j(t) es la fracción de la actividad inyectada total, t es el tiempo después de la inyección, i es la ia ROI, j es el j° sujeto y k es el k° término exponencial . Se emplearon entre uno y cuatro términos exponenciales, según procediera.
Ecuación 1 La regresión se llevó a cabo empleando un software personalizado que determina los valores de los parámetros inicales basándose en la variación temporal de los datos cinéticos y el uso de estimaciones pretabuladas para varios escenarios de actividad-tiempo, según seleccione el usuario. Una vez fijados estos parámetros, se determinaron los tiempos de residencia integrando estas funciones determinadas empíricamente (sumas de términos exponenciales) desde el tiempo igual a cero hasta el infinito, teniendo en cuenta el decaimiento físico. El resto de los tiempos de residencia corporales se determinaron restando los tiempos de residencia de órganos adecuados de los tiempos de residencia corporales globales. Los tiempos de residencia de la vejiga urinaria se determinaron empleando los parámetros determinados mediante el ajuste de los datos de actividad corporal global en un modelo de vejiga urinaria, que se ejecuta con el software OLINDA/EXM con un intervalo de vaciado de la vejiga de 3.5 horas. El tiempo de residencia de la médula ósea roja se determinó basándose en una región de interés trazada en una porción de la columna lumbar. Se asumió que la columna lumbar contenía un 16.1% (Comisión Internacional de Protección Radiológica (ICRP, por sus siglas en inglés) , Publicación 23, "J?eport of the Task Group on Reference Man", Pergamon Press, 1975, página 125) de la médulo ósea roja total.
Estimaciones de dosimetría para órganos/tejidos. Las estimaciones de las dosis absorbidas para todos los órganos objetivo se determinaron empleando el software OLINDA/EXM utilizando un modelo de "hombre" adulto. Las estimaciones de las dosis absorbidas resultantes se escalaron basándose en la masa corporal total de los sujetos individuales con relación a la del fantoma de transporte de radiación. La dosimetría de la glándula salival se determinó empleando una estimación conservadora del valor S para glándulas salivales, basándose en la masa total para hombre de referencia de las glándulas salivales parótidas y submandibulares (Comisión Internacional de Protección Radiológica (ICRP) , Publicación 23, "Report of the Task Group on Reference Man", Pergamon Press, 1975, página 125) y asumiendo una forma esférica. Los valores S para esferas fueron producidos por el software OLINDA/EXM, y se escalaron linealmente basándose en la masa corporal total relativa del hombre de referencia frente a la del sujeto. A continuación, estos valores S se multiplicaron por los tiempos de residencia para producir las estimaciones finales de dosis de la glándula salival.
Análisis estadísticos. Todos los análisis etadísticos y todas las listas y tablas de resumen se prepararon empleando SAS® versión 9.1.3 (Instituto SAS, Inc., Cary, NC) . Los resúmenes descriptivos estándar incluyeron: N, media, mediana, desviación estándar (SD) y/o coeficiente de variación (%CV) , mínimo y máximo para variables continuas y el número y porcentaje para variables categóricas.
Resultados: Demografía de los pacientes . De los 26 sujetos examinados, 13 sujetos (12 hombres y una mujer) recibieron la dosis de agente formador de imagen 1 y completaron todas las evaluaciones de seguridad. La edad media fue de 23.4 años (intervalo: 19-34 años) y el IMC medio fue de 23.4 (intervalo: 20-26). Un paciente no fue incluido en el análisis de dosimetría, biodistribución ni radiocinética, debido a que no fue posible confirmar los datos del ensayo de calibrado de la dosis para la preparación de estándares .
Dosimetría de radiación. La inyección en bolo intravenosa se calculó para que no suministrara más de 8 mCi de 18F en el momento de la inyección. La dosis corregida por decaimiento final media (SD) fue de 6 (0.6) mCi de 18F, con un intervalo de 4.6 a 6.6 mCi (de 170 a 244 Bq) . La diferencia entre la dosis objetivo y la dosis final fue debida a la retención del agente formador de imagen 1 en la jeringa.
Los datos estadísticos resumidos de la dosis absorbida se presentan en la Tabla 9 (mSv/MBq) . Los órganos que recibieron la mayor dosis absorbida media fueron los ríñones, con 0.066 mSv/MBq (0.24 rem/mCi) , seguidos de la pared del corazón, con 0.048 mSv/MBq (0.18 rem/mCi) . La DE media fue de 0.019 mSv/MBq (0.072 rem/mCi) .
Tabla 9. Estimaciones de las dosis absorbidas (mSv/MBq) , N = 12, intervalo de vaciado = 3.5 horas "E" seguida de "-" es la convención para un exponente múltiple de 3 de la presentación decimal.
Biodistribución en todo el órgano. Se determinó la biodistribución del agente formador de imagen 1, calculada como el porcentaje de radioactividad inyectada en todo el órgano, como una función del tiempo para el cerebro, la pared del corazón, los ríñones, el hígado, los pulmones, la médula ósea roja (región lumbar) , las glándulas salivares, el bazo, la pared estomacal, la tiroides y la vejiga urinaria (Tabla 10 y Figura 11) . La Figura 11 muestra imágenes frontales de cuerpo entero a lo largo del cuerpo a la altura del miocardio de un sujeto humano representativo en diferentes puntos de evaluación después de la administración del agente formador de imagen 1. Las imágenes se han corregido por decaimiento de 18F. Se puede observar que el corazón presenta una retención elevada y sostenida de 18F desde las primeras imágenes hasta aproximadamente 5 horas después de la inyección. El hígado también aparece, generalmente presentando una intensidad similar a la del corazón, con un máximo entre 10 y 30 minutos después de la inyección y desapareciendo después de aproximadamente 2 horas. El órgano que presentó la mayor absorción máxima media fue el hígado, con aproximadamente un 19.1% de la actividad inyectada. La siguiente mayor absorción máxima media tuvo lugar en los ríñones, con aproximadamente un 9.4% de la actividad inyectada, y a continuación en el cerebro, con aproximadamente un 8.3% de la actividad inyectada. Los datos de los sujetos en el estudio se emplearon para determinar la velocidad de excreción urinaria para cada sujeto y el tiempo de residencia para la radioactividad en la vejiga empleando un modelo estándar, con un intervalo de vaciado fijo teórico de 3.5 horas después de la dosis. Los tiempos de residencia medios más largos fueron para los tejidos restantes (1.8 horas), el hígado (0.28 horas) y el cerebro (0.14 horas). Los datos estadísticos de los tiempos de residencia resumidos se presentan en la Tabla 11.
Tabla 10. Porcentaje medio (%) de dosis administrada frente al tiempo (horas después de la dosis) N = 12, 18F, corregido por decaimiento. a Tiempos nominales en horas después de la dosis (inicio de la ventana de tiempo) ND = no disponible Tabla 11. Datos estadísticos resumidos de los tiempos residencia (horas) (N = 12, intervalo de vaciado = 3.5 horas). a «E„ segu da de »_" es ia convención para un exponente múltiple de 3 de la presentación decimal.
Eliminación prematura de 18F en la orina. La orina recogida antes de la dosis (referencia) y todos los vaciados hasta 3 horas después de la dosis se recogieron y se evaluaron para determinar el 18F. Sin embargo, como para la recogida de sangre, la recogida de orina terminó cerca del mínimo de 7 horas especificado en el protocolo. La excreción urinaria media durante el intervalo de vaciado de aproximadamente 7 horas fue de un 4.83% de DI con un % de CV de 64.7 y un intervalo de un 0.64% de DI a un 12.41% de DI. Estos datos concuerdan razonablemente con la excreción de orina acumulada de un 5% determinada con la tomografía PET.
Discusión: El órgano crítico para el agente formador de imagen 1 fueron los ríñones, con una dosis estimada media de 0.066 mSv/MBq (0.24 rem/mCi) . La dosis inyectada máxima del compuesto que se puede administrar sin exceder los 50 mSv en el órgano crítico es, por lo tanto, de 770 MBq. Esta es, en cierto modo, superior a la dosis de 185 MBq a 370 mBq recomendada en la guía de uso generalizado proporcionada por el Centro de Investigación y Evaluación Farmacológica (CDER, por sus siglas en inglés) , que describe las instrucciones del envase recomendadas para centros que se dedican a la fabricación de [18F] -FDG) (PET Drug Applications - Content and Format for NDAs and ANDAs : Fludeoxyglucose F 18 Injection, Ammonia N 13 Injection, Sodium Fluoride F 18 Injection, Attachment II, Sample Formats - Labeling for Ammonia N 13 Injection, Fludeoxyglucose F 18 Injection and Sodium Fluoride F 18 Injection, Attachment II (CDER 2000)). Este comportamiento es el resultado de una excreción urinaria muy rápida de una gran fracción de [18F] -FDG poco después de la administración, lo que provoca una exposición sustancialmente mayor en la vejiga urinaria para este compuesto en comparación con la del agente formador de imagen l. La DE para el agente formador de imagen 1 (0.019 mSv/MBq) es la misma que la DE de [18F] -FDG (Comisión Internacional de Protección Radiológica (ICRP) , "Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals, Addendum 2 to ICRP Publication 53", Publicación 80, Ann ICRP. 1999; 28(3)). Por lo tanto, se puede concluir que la dosis de radiación del agente formador de imagen 1 es comparable o inferior a la de [18F] -FDG.
Debido a que la dosis eficaz (DE) estimada media para el agente formador de imagen 1 es de 0.019 mSv/MBq (0.072 rem/mCi) , la dosis inyectada máxima que se puede administrar sin exceder 10 mSv ED es, por lo tanto, de 521 MBq.
Las estimaciones de dosis de radiación en este estudio son coherentes con las obtenidas en primates no humanos (Lazewatsky J, Azure M, Guaraldi M et al. "Dosi etry of BMS747158, a novel 18F labeled tracer for myocardial perfusión imaging, in nonhuman primates at rest" , J Nucí Med. 2009/49 (Suplemento 1):15 pág.) y la retención elevada y sostenida del agente formador de imagen 1 en el corazón es coherente con los datos tanto en primates no humanos como en otras especies (Yu M, Guaraldi MT, Mistry M, Kagan M, McDonald JL, Drew K, Radeke H, Purohit A, Azure M, Casebier DS, Robinson SP, "BMS-747158-02 : a Novel PET Myocardial Perfusión Imaging Agent" , Journal Nuclear Cardiology 2007 Nov-Dic; 14 (6) : 789-98) . Aunque en las estimaciones derivadas de primates se observó que el órgano crítico era la pared del corazón, la dosis de radiación estimada en humanos para la pared del corazón en ese estudio fue de 0.067 mSv/MBq, que es muy similar al valor del órgano crítico de 0.066 mSv/MBq observado para los ríñones en este estudio. Las dosis para ambos órganos fueron de las más elevadas tanto en los resultados derivados de primates no humanos con en el estudio actual y se encuentran dentro de dos desviaciones estándar una de la otra.
El agente formador de imagen 1 fue bien tolerado y no surgieron preocupaciones clínicamente significativas en cuanto a la seguridad. Las variaciones respecto a los valores de referencia para los signos vitales, los valores de laboratorio (hematología, coagulación, química clínica y urinálisis) , ECG y EEG no fueron clínicamente significativas. No se observó cardiotoxicidad potencial (indicada por estudios de coagulación y variaciones de los niveles de Troponina-T) . Los exámenes físicos y neurológicos no presentaron ninguna anomalía antes ni después de la dosis. El DMC (por sus siglas en inglés) no mostró preocupación tras revisiones periódicas de los datos de seguridad.
Los resultados obtenidos en este estudio demostraron que el agente formador de imagen 1 resultó ser seguro, fue bien tolerado y mostró una retención sustancial y sostenida en el miocardio. Se determinó que el órgano crítico tras la inyección en reposo del agente formador de imagen 1 fueron los ríñones, con 0.066 mSv/MBq. Basándose en la observación de la DE media, la dosis inyectada máxima que se puede administrar sin exceder 1 rem de DE es de 14 mCi (521 MBq) . La DE para el agente formador de imagen 1 es la misma que para [18F] -FDG, mientras que la dosis del órgano crítico (riñon) para el agente formador de imagen 1 es significativamente inferior que la dosis del órgano crítico (vejiga urinaria) para [18F] -FDG.
Ejemplo 30 El siguiente ejemplo describe estudios relacionados con la tomografía cardíaca y la evaluación de la seguridad para el agente formador de imagen 1, un agente formador de imagen novedoso para PET de perfusión miocárdica, en conejos con supresión miocárdica crónica.
El agente formador de imagen 1 es un agente formador de imagen marcado con 18F para la tomografía de perfusión miocárdica (TPM) empleando tomografía por emisión de positrones (PET) (Yu M, Guaraldi MT, Mistry M, Kagan M, McDonald JL, Dre K et al. "A novel PET myocardial perfusión imaging agent" , J Nucí Cardiol 2007;14:789-98). La tomografía cardíaca con este agente muestra claramente el miocardio y permite identificar la isquemia miocárdica aguda y la necrosis tisular en modelos animales de ligadura coronaria aguda y lesión de isquemia-reperfusión (Yu M, Guaraldi MT, Mistry M, Kagan M, McDonald JL, Drew K et al. "A novel PET myocardial perfusión imaging agent" , J Nucí Cardiol 2007;14:789-98; Nekolla SG, Reder S, Higuchi T, Dzewas G, Poethko T, Preissl A et al. "ñssessment of Imaging Properties of a New F-18 Labelled Flow Tracer in a Pig Model", J Am Coll Cardiol 2008 ; 51 :A170 ; y Maddahi J, Schiepers C, Czernin J, Huang H, Schelbert H, ijatyk A et al. "First human study of BMS747158, a novel F-18 labeled tracer for myocardial perfusión imaging", J Nucí Med 2008 ; 49 : 70P) . En sistemas modelo, el agente formador de imagen 1 ha demostrado unas características superiores respecto a los agentes de TPM disponibles actualmente. En comparación con los agentes basados en la tomografía computarizada por emisión de fotones únicos (SPECT) (99mTc-Sestamibi y 201Talio) , el agente formador de imagen 1 presenta las ventajas de la tecnología PET, con una corrección de la atenuación precisa y una cuantificación de la perfusión miocárdica en términos absolutos. Además, la absorción en el corazón del agente formador de imagen 1 se correlaciona mejor con la perfusión miocárdica para un amplio intervalo de velocidades de flujo in vitro y en condiciones de estrés y reposo in vivo (Nekolla SG, Reder S, Saraste A, Higuchi T, Dzewas G, Preissel A et al. "Evaluation of the novel myocardial perfusión positron-emission tomography tracer 18F-BMS-747158-02 : comparison to 13N-ammonia and validation with microspheres in a pig model", Circulation 2009;119:2333-42). En comparación con agentes para PET actuales, como 13N-Amoniaco y 82Rubidio, la semivida larga (110 minutos) del 18F permite que el agente formador de imagen l se pueda radiosintetizar y suministrar de forma central. También proporciona la oportunidad de realizar la tomografía en condiciones de estrés inducido por ejercicio, además de estrés farmacológico.
Estudios de seguridad y radiodosimetría en múltiples especies normales indican que el agente formador de imagen 1 presenta un margen de seguridad aceptable para el desarrollo clínico ( istry M, Onthank D, Green J, Cicio S, Casebier D, Robinson S et al. "Toxicological Evaluation of BMS-747158, a PET Myocardial Perfusión Imaging Agent", The Toxicologist 2008 ; 102 : 476 ; y Lazewatsky J, Azure M, Guaraldi M, Kagan M, MacDonald J, Yu M et al. "Dosimetry of BMS747158, a novel 18F labeled tracer for myocardial perfusión imaging, in nonhu an primates at rest" , J" Nucí Med 2009;49:15 pág.). El órgano crítico para la radiación es el corazón y las dosis de radiación fueron comparables con las del agente disponible en el mercado 18F-fluorodesoxiglucosa (Lazewatsky J, Azure M, Guaraldi M, Kagan M, MacDonald J, Yu M et al. "Dosimetry of BMS747158, a novel 18F labeled tracer for myocardial perfusión imaging, in nonhuman primates at rest", J Nucí Med 2009;49 : 15 pág. ) .
Métodos: Modelo de infarto de miocardio en conejos. Se adquirieron conejos neozelandeses macho (peso corporal: 2.5-3.5 kg) de Harían (Oakwood, MI) y se mantuvieron en el Centro de Cuidado de Animales acreditado por AAALAC de Lantheus Medical Imaging. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales. El procedimiento para desarrollar un modelo en conejos de infarto de miocardio (IM) fue similar al método descrito previamente (Fujita M, Morimoto Y, Ishihara M, Shimizu M, Takase B, Maehara T et al. "A new rabbit odel of myocardial infarction without endotracheal intubation" , J Surg Res 2004;116:124-8). Brevemente, el conejo se anestesió con cetamina (40 mg/Kg, im) y xilazina (9 mg/Kg, im) y se colocó en posición supina. Se realizó la cirugía en condiciones asépticas. Se realizó una esternotomía media cuidadosamente para evitar lesiones de la pleura parietal. El saco pericárdico se puso al descubierto y se le practicó una incisión. La pared lateral y anterior ventricular izquierda se reveló y se ligó una gran parte de la arteria coronaria izquierda. El éxito de la ligadura se verificó por el cambio de color a pálido en el área afectada de la pared ventricular izquierda. A continuación, se cerró el pecho y se dejó que el animal se recuperara. Cuatro semanas después de la cirugía, se empleó el conejo para el estudio de evaluación cardiovascular y de la tomografía.
Evaluación cardiovascular y de la tomografía. Se evaluaron las imágenes de PET y los parámetros cardiovasculares en conejos normales y en conejos con IM. Antes de la tomografía, el conejo se anestesió con cetamina (25 mg/Xg, im) y xilazina (5 mg/Kg, im) y se le introdujo un catéter en la vena de la oreja marginal para inyectar el agente formador de imagen 1. Se aisló la arteria femoral derecha y se canuló con un catéter Millar (SPC340, Millar Instruments, Houston, TX) para medir la presión arterial. A continuación, el animal se posicionó en una cámara microPET (Focus220, CTI Molecular Imaging, Inc. Knoxville, TN) para realizar la tomografía cardíaca. El catéter Millar se conectó a un sistema de adquisición de datos controlado por computadora (MP35, BIOPAC Systems, Goleta, CA) para registrar la presión arterial media (PAM) y la presión arterial sistólicia y diastólica (PAS y PAD) . Además, también se registró un electrocardiograma (ECG) con 3 derivaciones no invasivas de miembros en una configuración II de las derivaciones empleando el sistema BIOPAC. La velocidad del corazón (VC) y el intervalo QT se obtuvieron a partir del ECG registrado. Después de un periodo de estabilización, los parámetros cardiovasculares PAM, PSS, PSD y ECG se registraron 5 minutos antes de la inyección intravenosa del agente formador de imagen 1 (-1.5 mCi) y se continuaron registrando durante 20 minutos más después de la inyección.
Se realizó una tomografía del conejo durante 30 minutos.
Reconstrucción y análisis de la tomografía . Después de la adquisición, las imágenes se reconstruyeron en una matriz de 256 x 256 pixeles con 95 cortes transversales empleando el algoritmo 0SEM2D y con corrección por decaimiento (microPET Manager y ASIPro, CTI Molecular Imaging, Inc. Knoxville, TN) . El tamaño de píxel fue de 0.47 mm y el grosor de corte fue de 0.80 mm. Las imágenes se reorientaron respecto a los ejes cardíacos y a continuación se generaron marcos de imágenes cardíacas tomográficas en serie durante un periodo de 10 minutos desde 20 hasta 30 minutos. A continuación, se generaron imágenes de mapas polares a partir de la imagen del eje corto cardíaco reconstruida empleando el software QPS 2008 (Centro Médico Cedars-Sinai , Los Angeles, CA) .
Agente radiofarmacéutico. La estructura química y la radiosíntesis del agente formador de imagen 1 se ha descrito previamente (Yu M, Guaraldi MT, Mistry M, Kagan M, McDonald JL, Drew K et al. "A novel PET myocardial perfusión imaging agent" , J Nucí Cardiol 2007;14:789-98; y Purohit A, Radeke H, Azure M, Hanson K, Benetti R, Su F et al. "Synthesis and biological evaluation of pyridazinone analogues as potential cardiac positrón emission tomography tracers" , J Med Che 2008;51:2954-70). La pureza radioquímica empleada en este estudio fue de un 99.1- 99.9%, y la actividad específica fue de 3265-7016 Ci/mmoles. El agente se preparó en un 5% de etanol (v/v) y 50 mg/mL de ácido ascórbico en agua siguiendo el protocolo clínico.
Análisis de los datos. Los datos se expresan como la media ± SD y se empleó una prueba t de student no pareada (asumiendo varianzas desiguales) para comparar los valores de referencia entre los conejos de control y los conejos con IM. Un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. En cada punto de evaluación (antes y 1, 5, 10 y 20 minutos después de la inyección del agente formador de imagen 1) , se evaluaron la PAM, PAS y PAD intraarterialmente y se promediaron cada 10 segundos, y la VC y el intervalo QTc obtenidos a partir del ECG registrado se promediaron cada 12 latidos del corazón. El intervalo QT fue definido manualmente por un investigador y el QTc se generó a partir del QT corregido por el intervalo RR, empleando el método de Fridericia (QTc=QT/RRl/3) .9 Resultados : El peso corporal de los conejos de control y los conejos con IM en el periodo del estudio fue similar (3.35 ± 0.19 frente a 3.06 ± 0.28 kg) .
Imágenes cardíacas. En la Figura 12 se muestran imágenes de mapas polares y ejes cortos y largos cardíacos representativos de los conejos de control y los conejos con IM. La Figura 12 muestra imágenes cardíacas representativas del agente formador de imagen 1 en conejos de control y en conejos con infarto de miocardio crónico (IM) . Estas imágenes se adquirieron 20-30 minutos después de la inyección del agente formador de imagen 1 y se presentaron en vistas de ejes cortos y largos cardíacos y mapas polares. Las áreas defectuosas se identificaron claramente en el conejo con I . En el conejo de control, el miocardio era claramente visible con una distribución uniforme de radioactividad y mínima interferencia del ruido de fondo. En el conejo con IM, se detectó claramente un área defectuosa de perfusión en la pared ventricular izquierda en las vistas del eje corto y largo cardíaco y el mapa polar.
Evaluación del ECG. Según se muestra en la Tabla 12, la representación gráfica del ECG de referencia (antes de inyectar el agente formador de imagen 1) registrada con una configuración II de las derivaciones presentó una forma normal de las ondas con ondas T y complejos QRS positivos en el conejo de control. Por el contrario, el complejo QRS y las ondas T fueron negativos con una onda Q agrandada en el conejo con IM. En el estudio se obtuvieron representaciones gráficas del ECG antes, 1 min y 5 min después de la inyección del agente formador de imagen 1 en conejos de control y con infarto de miocardio (IM) . La Tabla 12 muestra los valores de referencia del intervalo QTc (corregidos por el método de Fridericia) y las variaciones promediadas respecto a la referencia para 1, 5, 10 y 20 min después de la inyección del agente formador de imagen 1 en conejos de control y con IM. De forma similar que para los conejos de control, no se observaron variaciones de la forma de la onda ni del intervalo QTc en el ECG después de la inyección en conejos con IM.
Tabla 12.
Sin embargo, los valores de referencia de QTc y VC (Tabla 12 y Tabla 13) fueron comparables en estos dos grupos. La administración intravenosa del agente formador de imagen 1 no alteró la forma de la onda del ECG, el ritmo cardíaco, la VC ni el intervalo QTc respecto a los valores de referencia para 1, 5, 10 y 20 minutos después de la inyección tanto en conejos de control como con IM. El estudio, en parte, mostró curvas de la velocidad del corazón (VC) promediadas para conejos de control y con infarto de miocardio (IM) 5 min antes y 20 min después de la administración del agente formador de imagen 1. La Tabla 13 muestra los valores de referencia de la VC y las variaciones promediadas respecto a la referencia para 1, 5, 10 y 20 min después de la inyección en conejos de control y con IM. De forma similar que para los conejos de control, no se observaron variaciones de la VC después de la inyección en conejos con IM.
Tabla 13.
Medición de la presión arterial. Al contrario que para VC y QTc, los valores de referencia para PAM, PAS y PAD (Tabla 14 y Tabla 15) fueron significativamente inferieres en conejos con IM que en conejos de control. En conejos de control, la inyección del agente formador de imagen 1 no indujo variaciones de PAM (Tabla 14), PAS ni PAD (Tabla 15) . En concordancia con el animal de control, no se observaron alteraciones de estos parámetros en los conejos con IM durante ni después de la administración del agente formador de imagen 1. El estudio, en parte, mostró las curvas promediadas de la presión arterial (PA) media para conejos de control y con infarto de miocardio (IM) 5 min antes y 20 min después de la administración del agente formador de imagen 1. La Tabla 14 muestra los valores de referencia de la PA media y las variaciones promediadas respecto a la referencia para 1, 5, 10 y 20 min después de la inyección en conejos de control y con IM. De forma similar que para los conejos de control, no se observaron variaciones de la PA media después de la inyección en conejos con IM. * indica p < 0.05 frente al control. El estudio, en parte, mostró las curvas promediadas de la presión arterial (PA) sistólica y diastólica para conejos de control y con infarto de miocardio (IM) 5 min antes y 20 min después de la administración del agente formador de imagen 1. La Tabla 15 muestra los valores de referencia de la PA sistólica y diastólica y las variaciones promediadas respecto a la referencia para 1, 5, 10 y 20 min después de la inyección en conejos de control y con IM. De forma similar que para los conejos de control, no se observaron variaciones de la PA media después de la inyección en conejos con IM. * indica p < 0.05 frente al control.
Tabla 14.
Tabla 15.
Discusión: El estudió se diseñó para estudiar el agente formador de imagen 1 como agente formador de imagen para PET para evaluar la perfusión miocárdica en el diagnóstico y el pronóstico de la arteriopatía coronaria. Se evaluó la seguridad en animales normales y se realizó la tomografía en modelos animales de isquemia miocárdica aguda e IM inducida por lesión de isquemia-reperfusión (Yu M, Guaraldi MT, Mistry M, Kagan M, McDonald JL, Drew K et al. "A novel PET myocardial perfusión imaging agent" , J Nucí Cardiol 2007;14:789-98; Nekolla SG, Reder S, Higuc i T, Dzewas G, Poethko T, Preissl A et al. "Assessment of Imaging Properties of a New F-18 Labelled Flow Tracer in a Pig Model", J Am Coll Cardiol 2008 ; 51 :A170 ; y Mistry M, Onthank D, Green J, Cicio S, Casebier D, Robinson S et al. "Toxicological Evaluation of BMS-747158, a PET Myocardial Perfusión Imaging Agent", The Toxicologist 2008;102 :476) . Este estudio se diseñó para evaluar adicionalmente este agente en un modelo animal de supresión cardíaca crónica. El modelo se creó mediante una ligadura crónica de la arteria coronaria en conejos. Este modelo en conejos se seleccionó basándose en varias características: 1) De forma similar que los humanos y en comparación con otras especies, los conejos tienen una circulación colateral escasa en el corazón y desarrollan IM fácilmente tras una oclusión de la arteria coronaria repentina (Bell DR. "Special Circulations" en: editores Rhoades R y Bell DR, Medical Physiology: Principies for Clinical Medicine. 3.a ed. 2008. págs . 290-304; y Maxwell MP, Hearse DJ, Yellon DM, "Species variation in the coronary collateral circulation during regional myocardial ischaemia: a critical determinant of the rate of evolution and extent of myocardial infarction" , Cardiovasc Res 1987;21:737-46). 2) Los fibroplastos cardiacos y la regulación de la biosíntesis de colágeno, que son fundamentales para curar las heridas después de una lesión de miocardio, en conejos son similares a los observados en humanos con relación al sistema de la angiotensina (Gallagher AM, Bahnson TD, Yu H, Kim NN, Printz MP, "Species variability in angiotensin receptor expression by cultured cardiac fibroblasts and the infarcted heart", Am J Physiol 1998;274 :H801-H809) . 3) Después de la ligadura coronaria, los niveles de norepinefriña en plasma y en el miocardio aumentan ( akino T, Hattori Y, Matsuda N, Onozuka H, Sakuma I, Kitabatake A, "Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II type 1 receptor blockade on beta-adrenoceptor signaling in heart failure produced by myocardial Infarction in rabbits .- reversal of altered expression of beta-adrenoceptor kinase and G i alpha" , J Phar acol Exp Ther 2003;304:370-9; y Fujii T, Yamazaki T, Akiyama T, Sano S, Mori H, "Extraneuronal enzymatic degradation of myocardial interstitial norepinephrine in the ischemic región", Cardiovasc Res 2004;64:125-31). La eliminación de la norepinefriña en el corazón del conejo tiene lugar principalmente mediante un transportador de norepinefriña neuronal (Gao DW, stillson CA, O'Connell JW, "Absence of MIBG uptake in the denervated rabbit heart", J Nucí Med 1996 ;37 : 106pág. ) , de forma similar que en humanos (Eisenhofer G, Friberg P, undqvist B, Quyyumi AA, Lambert G, Kaye DM et al. "Cardiac sympathetic nerve function in congestive heart failure", Circulation 1996;93:1667-76). 5) El tamaño de la especie es adecuado para una tomografía PET de alta calidad en una cámara microPET a la vez que es posible la monitorización simultánea del ECG. Al contrario que para la forma de la onda del ECG en el conejo de control; para el conejo con IM se observó un complejo QRS negativo con una onda Q agrandada y una onda T invertida en la configuración II de las derivaciones, que indican una despolarización y repolarización ventricular anómalas. Tras una obstrucción completa de una rama de la arteria coronaria (ligadura coronaria), el oxígeno que se transporta a la región se reduce o cesa dependiendo de la circulación colateral, lo que provoca la muerte celular y necrosis tisular. A continuación, se inicia un proceso rápido de reparación tisular, que incluye una inflamación inicial, seguida de angiogénesis , mayor proliferación de fibroplastos y producción y deposición de colágeno. Estas modificaciones acaban dando como resultado la formación de un tejido cicatrizado que reconstruye 10 la región necrótica del corazón (Abbate A, Biondi-Zoccai GG, Van Tassell BW, Baldi A, " Cellular preservation therapy in acute myocardial infarction" , Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009 ; 296 : H563 -H565; y Sun Y, Weber KT, "Infarct scar: a dynamic tissue" , Cardiovasc Res 2000;46:250-6). El examen histológico ha indicado que la mayor proliferación de fibroplastos y la cicatrización se inician aproximadamente 2 y 18 días, respectivamente, después de la ligadura coronaria en conejos (Morales C, González GE, Rodríguez M, Bertolasi CA, Gelpi RJ, "Histopathologic time course of myocardial infarct in rabbit hearts" , Cardiovasc Pathol 2002;11:339-45). En el presente estudio, la formación de tejido cicatrizado en el ventrículo izquierdo de nuestros conejos 4 semanas después de la ligadura coronaria es coherente con las observaciones de una onda Q agrandada en el ECG 20 y en otros estudios similares (González GE, Palleiro J, Monroy S, Pérez S, Rodríguez M, Masucci A et al. "Effects of the early administration of losartan on the functional and morphological aspeets of postmyocardial infarction ventricular remodeling in rabbits" , Cardiovasc Pathol 2005;14:88-95; y Connelly CM, Vogel WM, Wiegner AW, Osmers EL, Bing OH, Kloner RA et al. "Effects of reperfusion after coronary artery occlusion on post-infarction scar tissue" , Circ Res 1985;57:562-77). Previamente, se ha demostrado que el agente formador de imagen 1 es capaz de detectar regiones de isquemia miocárdica aguda y necrosis inducida por ligadura coronaria y lesión por isquemia-reperfusión en ratas, conejos y cerdos (Yu M, Guaraldi MT, Mistry M, Kagan M, McDonald JL, Drew K et al. "A novel PET myocardial perfusión imaging agent" , J Nucí Cardiol 2007;14:789-981; Nekolla SG, Reder S, Saraste A, Higuchi T, Dzewas G, Preissel A et al. "Evaluation of the novel myocardial perfusión positron-emission tomography tracer 18F-BMS-747158-02: comparison to 13N-ammonia and validation with microspheres in a pig model", Circulation 2009;119:2333-42; y Higuchi T, Nekolla SG, Huisman MM, Reder S, Poethko T, Yu M et al. "A new 18F-Iabeled myocardial PET tracer: myocardial uptake after permanent and transient coronary occlusion in rats" , J Nucí Med 2008;49:1715-22). La tomografía en este estudio en un modelo de conejos de IM crónico demostró claramente que la tomografía con el agente formador de imagen 1 puede detectar IM crónico, posiblemente tejido cicatrizado sugerido por ECG y otros estudios. El agente formador de imagen 1 presenta una afinidad elevada por el complejo I de las mitocondrias y, para concentraciones muy elevadas (= 200 yg/kg) , induce signos clínicos de tránsito tales como respiración rápida y dificultosa, actividad reducida, postura encorvada, micción, en perros y ratas normales (Mistry M, Onthank D, Green J, Cicio S, Casebier D, Robinson S et al. "Toxicological Evaluation of BMS-747158, a PET Myocardial Perfusión Imaging Agent", The Toxicologist 2008 ; 102 : 476) . Sin embargo, estos signos no se observaron cuando la dosis era inferior o igual a 100 g/kg. En perros no tratados anestesiados, no se observaron variaciones cardiovasculares (PAM, VC, contractilidad ventricular izquierda, etc) durante ni después de la inyección intravenosa del agente formador de imagen 1 para dosis inferiores o iguales a 10 yg/kg (datos no publicados) . Esto representa un margen de seguridad amplio respecto a la dosis clínica máxima de agente formador de imagen 1 de 0.07 µ?/kg.
En el presente estudio, los valores de referencia de PAM, PAS y PAD fueron inferiores en los conejos con IM que en los conejos de control, lo que indica que el IM crónico ha debilitado el sistema cardiovascular de estos conejos. La dosis de agente formador de imagen 1 empleada para la tomografía en conejos fue, en la formulación clínica, de aproximadamente 0.5 mCi/kg (-1.5 mCi en un conejo de 3 kg) , que es también aproximadamente 3 veces superior a la dosis clínica (dosis total en reposo y en condiciones de estrés 11: -10 mCi en un individuo de 60 kg) . Con esta dosis y en una situación de supresión cardíaca, no se produjeron variaciones de la presión arterial, velocidades del corazón ni forma de la onda del ECG. Estas observaciones indican que la tomografía con el agente formador de imagen 1 es segura, incluso en una situación de supresión cardíaca.
Estos resultados indican que la tomografía PET cardíaca con el agente formador de imagen 1 detecta el infarto de miocardio crónico (fibrosis y cicatrización), además de la isquemia miocárdica y la necrosis en una afección grave. Empleando niveles de dosis para tomografía, es seguro utilizar el agente formador de imagen 1 incluso en una situación de supresión cardíaca, al menos en conejos.
Ejemplo 31 El siguiente ejemplo describe la tomografía cerebral con el agente formador de imagen 1 y la evaluación de la permeabilidad de la barrera hematoencef lica en ratas. La tomografía PET en animales y seres humanos indica que este compuesto cruza la barrera hematoencefálica (BHE) normal y permite obtener imágenes de enfermedades del SNC. Los estudios hasta la fecha no han determinado la eficacia con la que el agente formador de imagen 1 cruza la BHE. Los presentes estudios comparan la absorción en el cerebro en ratas en presencia y ausencia de alteración de la BHE.
Métodos: Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho con pentobarbital sódico y la arteria carótida externa izquierda se canuló cerca de la bifurcación carótida interna y externa. Empleando solución salina como control y D-manitol al 25% como solución hipertónica, cada una de estas se perfundió de forma retrógada en seis animales (0.3 mL/kg/s) durante 30 segundos. Dos minutos después, se inyectó ~ 1 mCi de agente formador de imagen 1 a través de la vena de la cola y se realizó una tomografía del cerebro con una cámara microPET durante 30 minutos. También se inyectó azul de Evans (2%, 5 mL/kg) por vía intravenosa y solo se incluyeron en el estudio los animales que mostraron una clara alteración de la BHE mediante la tinción con azul de Evans. Tras completar la tomografía, se extrajo el cerebro, se fotografió y se diseccionó para obtener los hemisferios derecho e izquierdo y el cerebelo. El contenido en el tejido de radioactividad del agente formador de imagen 1 se midió con un espectrómetro gamma y los niveles de azul de Evans se determinaron mediante un método de fluorescencia para calcular el % de dosis inyectada/gramo de tejido y los pg de azul de Evans/gramo de tejido, respectivamente.
Resultados : Remítase a la Tabla 16. La infusión de D-manitol al 25% dio como resultado un aumento destacado de la absorción de azul de Evans en el hemisferio izquierdo (633%) y cierto aumento de la absorción en el hemisferio derecho (216%) y el cerebelo (186%) , en comparación con el control de solución salina. En ratas normales y en ratas de control perfundidas con solución salina, se acumuló un nivel elevado de agente formador de imagen 1 en el cerebro poco después de la administración. La tomografía PET mostró que esta absorción elevada de agente formador de imagen 1 en ratas de control perfundidas con solución salina aumentó solo de forma mínima en la región cerebral tras la alteración de la BHE .
El agente formador de imagen 1 presenta una permeabilidad elevada de la BHE que aumenta solo de forma mínima tras la alteración y se puede emplear para realizar tomografías cerebrales.
Tabla 16.
Ejemplo 32 El siguiente ejemplo se refiere al hecho de que la tomografía de perfusión miocárdica PET con el agente formador de imagen 1 marcado con 18F detecta mejor la isquemia miocárdica inducida por estrés grave y extensa que el SPECT con Tc-99m Sestamibi. En este estudio se compararon TPM de SPECT con Tc-99m Sestamibi y de PET con agente formador de imagen 1 en reposo-estrés para evaluar las anomalías de perfusión miocárdica inducidas por estrés .
Métodos: Trece pacientes de un mismo centro se sometieron a una TPM de SPECT con Tc-99m Sestamibi en reposo-estrés, una TPM de PET con el agente formador de imagen 1 en reposo-estrés y angiografía coronaria. Para cada paciente, las imágenes en reposo y en condiciones de estrés de 17 segmentos miocárdicos fueron puntuadas visualmente por lectores independientes, que desconocían el origen de las imágenes. Para cada paciente, se determinaron la suma de puntuación del defecto en estrés (SSS, por sus siglas en inglés), la suma de puntuación del defecto en reposo (SRS, por sus siglas en inglés) y la suma de puntuación de la diferencia (SDS, por sus siglas en inglés) a partir de las puntuaciones de los segmentos. Se evaluó el porcentaje de estrechamiento en cada arteria coronaria con enmascaramiento y se consideró que un 70% de estrechamiento del diámetro luminal era significativo.
Resultados : Se observaron 15 arterias coronarias dañadas: 7 arterias de tipo descendiente anterior izquierda, 5 de tipo circunfleja izquierda y 3 arterias coronarias derechas. En segmentos miocárdicos alimentados por arterias coronarias dañadas, SSS y SDS fueron significativamente superiores en PET que en SPECT (Tabla 17) .
Estos datos mostraron que, en comparación con el SPECT con Sestamibi, la TPM de PET con el agente formador de imagen 1 marcado con 18F en reposo-estrés detectó mejor las anomalías de perfusión inducidas por estrés graves y extensas en regiones miocárdicas alimentadas por arterias coronarias dañadas.
Tabla 17.
Ejemplo 33 El siguiente ejemplo describe una comparación de la evaluación del defecto de perfusión miocárdica en condiciones de estrés empleando SPECT con 99mTc-sestamibi frente a PET con agente formador de imagen 1 . La absorción del agente formador de imagen 1 en el miocardio presenta una relación más intensa con el flujo sanguíneo miocárdico en el intervalo de flujos alcanzables que 99mTc- sestamibi . Se comparó la evaluación de los defectos de perfusión miocárdica mediante PET con agente formador de imagen 1 y mediante SPECT con 99mTc sestamibi .
Métodos y resultados : Veinte y seis pacientes (20 hombres) se sometieron a SPECT y PET durante 6 meses. El PET se llevó a cabo con el agente formador de imagen 1 en reposo (2.3-3.9 mCi) , seguido 60 min (n = 18) o 24 h (n = 8) después de estrés inducido por ejercicio (n = 16) o adenosina (n = 10) (7.3-8.6 mCi) . La calidad de las imágenes de SPECT y PET fue evaluada de forma consensuada por 2 lectores independientes que desconocían el origen de las imágenes, y la clasificaron como excelente, buena o aceptable. Los defectos de perfusión en reposo y en condiciones de estrés en SPECT y PET fueron evaluados por los mismos lectores mediante una interpretación visual asistida por computadora, empleando el modelo de puntuación estándar de 5 puntos y 17 segmentos (0 = normal; 4 = sin absorción) . La magnitud y la gravedad de la isquemia (suma de puntuación de la diferencia (SDS) ) se determinó a partir de la diferencia entre la suma de puntuación del defecto en estrés (SSS) y la suma de puntuación del defecto en reposo (SRS) . La calidad de las imágenes con PET fue excelente en 24 pacientes y buena en 2 pacientes. Por el contrario, hubo 7 estudios de calidad excelentes, 18 buenos y 1 aceptable, p < 0.001, con SPECT. En 14 pacientes con SPECT anómalo (SSS = 4), la SDS media fue superior con PET que con SPECT (9.6 ± 1.8 frente a 5.4 + 0.7, p=0.02). En los 12 pacientes con SPECT normal (SSS < 4), SDS fue cero con PET y SPECT.
En comparación con el SPECT con 99mTc-sestamibi, el PET con agente formador de imagen 1 proporciona unos resultados y una calidad de las imágenes mejores con un incremento significativo de la SDS en pacientes con SPECT anómalo. Estos resultados mostraron que la tomografía PET con el agente formador de imagen 1 proporcionó una mejor evaluación de la magnitud de la isquemia miocárdica que el SPECT.
Ejemplo 34 A continuación se describe una simulación con un fantoma cardíaco de los parámetros de inyección de la dosis para la tomografía PET de perfusión miocárdica (TPM) en reposo-estrés de un día con el agente formador de imagen 1 . Un protocolo de reposo-estrés (RE) de 1 día para TPM con el agente formador de imagen 1 puede generar contaminación cruzada (CC) en la imagen para las condiciones de estrés. Se realizó una simulación con un fantoma para evaluar el impacto de la CC en las características de las imágenes para varias condiciones.
Métodos: Un fantoma de F18 con miocardio (M) = 0.21 uCi/mL e hígado (H) = 0.22, que simula reposo normal, se escaneó con un PET/CT Biograph-64 de Siemens durante 30 min. Se lavó y se volvió a llenar con H = 0.42, torso = 0.09 y M = 0.9 con un 40% de defecto en la pared del tabique, a continuación se escaneó durante 30 min más. Se empleó el VAE de 12 pacientes de un estudio en fase II para garantizar la obtención de una simulación realista. Las imágenes de RE registradas se mezclaron para simular la CC para combinaciones de proporciones de dosis (PD = 1-5) y tiempos de espera (TE = 30-120 min) entre inyecciones de RE empleando coeficientes de mezcla determinados por VAE-M, PD, decaimiento de la dosis en reposo y TE. Cada conjunto de imágenes mezcladas se evaluó para determinar el contraste del defecto (CD) empleando (VAEn-VAEd) /VAEn, el volumen del defecto (VD) empleando valores de pixeles > (VAEn+VAEd) /2 en defecto, y la uniformidad de la pared (UP) empleando (SD/media) en la pared normal. Se aplicó una degradación <10% para CD, VD y UP para determinar el TE mínimo para la PD.
Resultados: La UP (<7.6%) y el VD (<2%) para cualquier tipo de estrés no se vieron afectados significativamente por ninguna de las combinaciones. La degradación del CD se redujo hasta el intervalo aceptable incrementando la PD, el TE o ambos.
Ejemplo 35 A continuación se describe un PET de perfusión cardíaca de alta definición que utiliza un agente formador de imagen con 18F nuevo, el agente formador de imagen 1. La tecnología HD'PET mejora la resolución espacial y la relación de señal frente a ruido en las imágenes de PET reconstruidas (IEEE TMI 2006:25:7:907-921), pero la vía térmica del positrón emitido por el rubidio limita sus beneficios en imágenes de perfusión con 82Rb. Con el fin de evaluar todo su potencial para la tomografía cardíaca de alta resolución, se evaluó el HD'PET con imágenes de perfusión miocárdica obtenidas con un agente basado en 18F nuevo (agente formador de imagen 1) .
Métodos: Se adquirieron imágenes de 15 sujetos en un estudio del agente formador de imagen 1 como agente de perfusión en un Biograph-64 de Siemens con 4 anillos. Se generaron imágenes sincronizadas con ECG de 8 periodos y estáticas empleando una reconstrucción estándar (RE maximización de la esperanza matemática con subconjuntos ordenados con correlación de atenuación 2D) y HD'PET. Se calcularon el contraste pared/cavidad, la relación del contraste frente al ruido (RCR) y el máximo respecto al contraste del defecto. El grosor de la pared en tres niveles diferentes del corazón (basal, medio y apical) , el movimiento de la pared, el espesamiento de la pared y la fracción de eyección (FE) también se estimaron con cuantificación automática.
Resultados : El HD'PET presentó un contraste significativo en comparación con la RE (+32.3 ± 17.9%, p < 0.05). La RCR también fue mejor con HD'PET (+26.7±22.3% frente a RE, p < 0.05) . El contraste medio entre el máximo en el miocardio y los 22 defectos en los 15 pacientes fue mayor con HD'PET (4.0 ± 1.7) en comparación con RE (3.2 ± 1.2, p < 0.05). El grosor medio de la pared fue de 16:3 + 2.9 mm, 16.7 + 2.9 min y 15.6 + 2.2 min (basal, medio, apical) con RE, en comparación con 14.7 + 2.8 mm, 14.1 ± 3,0 min y 13.0 + 1.7 mm con HD'PET (p < 0.05). La FE, el movimiento de la pared y el espesamiento de la pared no presentaron diferencias significativas con HD*PET .
Conclusión: Los estudios de perfusión con el agente formador de imagen 1 presentaron una resolución de las imágenes, un contraste y una relación del contraste frente al ruido significativamente mejorados empleando la reconstrucción con HD*PET en comparación con la técnica de reconstrucción estándar.
Ejemplo 36 Empleando un modelo cinético formador de imagen que utiliza PET con el agente formador de imagen i, se demostró que la cuantificación absoluta del flujo sanguíneo miocárdico (FSM) es posible incluso con velocidades de flujo elevadas. El estudio examinó si los cálculos de retención y VAE también eran adecuados para la evaluación de la reserva de flujo coronario (RFC) en un modelo con cerdos.
Métodos: Se sometieron nueve cerdos a tomografía PET dinámica con 100-200 MBq de agente formador de imagen 1 en reposo y en condiciones de estrés. Se evaluó el FSM empleando el modelo de 3 compartimentos de PET con el agente formador de imagen 1 y las microesferas inyectadas conjuntamente. La retención se calculó como la absorción entre 5-10 y 10-20 min dividida por la integral bajo la función de entrada. También se empleó el cálculo de VAE estándar para los mismos puntos de evaluación.
Resultados: El FSM fue de 0.5-2.8 mL/min/g. Tanto la retención como el VAE presentaron una correlación satisfactoria con el agente formador de imagen 1 y el FSM con microesferas (5-10 min: r = 0.69, p < 0.05 y 0.69, p < 0.05 para la retención, r = 0.86, p < 0.001 y 0.88, p < 0.001 para el VAE) . El análisis de regresión lineal presentó buenos resultados solo para el intervalo inicial (y = 8.27x + 1.45 y 7. llx + 3.63 para la retención, 1. llx + 0.01 y 0.99x + 0.26 para el VAE) , pero para intervalos posteriores se observó una subestimación. El cálculo de la relación estrés/reposo para la retención y el VAE permite evaluar la RFC. La correlación entre la retención y la RFC derivada del VAE y el agente formador de imagen 1 y la RFC con microesferas presentó unas diferencias de la media modestas en el intervalo inicial (0.1 y -0.05 y para la retención, 0.05 y -0.09 para el VAE) y mayores desviaciones en intervalos posteriores (-0.47 y -0.62 para la retención, -0.4 y -0.54 para el VAE) .
Empleando el agente formador de imagen 1 fue posible obtener un modelo de análisis cinético simplificado para evaluar el índice de FSM y la RFC. Además, los valores derivados del VAE fueron adecuados para la inyección del formador de imagen fuera del dispositivo de tomografía e hicieron posible una prueba en condiciones de estrés físico. Estos resultados proporcionaron la base para una estrategia cuantitativa simplificada en el entorno clínico habitual.
Ejemplo 37 El siguiente ejemplo describe la síntesis del precursor del agente formador de imagen 1, de acuerdo con el esquema que se muestra en la Figura 3.
Ejemplo 37A Síntesis de 2- (t-butil) -4, 5-dicloropiridazin-3 (2H) -ona (Compuesto 11) Se añadió clorhidrato de t-butilhidrazina (1 eq) a una solución agitada de hidróxido de sodio (0.95 eq) disuelto en una mezcla de 10% de agua/tolueno (6 vol) a temperatura ambiente. La suspensión blanca resultante se enfrió ligeramente, a la vez que se añadió lentamente ácido mucoclórico (1 eq) . Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20-30 minutos y a continuación se añadió ácido acético (0.95 eq) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta 45 - 50 °C y se agitó durante 18 h, hasta que se consumió el material de partida, según se determinó por HPLC. Se dejó enfriar la solución de reacción hasta temperatura ambiente, a continuación se diluyó con agua (~7 vol) y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se enfrió hasta 0 °C y se lavó con NaOH al 30% (3.6 vol) y a continuación con HC1 al 35% (3.6 vol) y agua (2 x 3.6 vol) . La solución orgánica se concentró al vacío y se volvió a extraer con metanol (1.5 vol) para obtener el compuesto 11 como un sólido de color café, que se secó al vacío a 35 °C (65-75% de rendimiento, 100% de pureza por HPLC) .
Ejemplo 37B Síntesis de 2- (t-butil) -4-cloro-5- ( (4- (hidroximetil) bencil) oxi) iridazin-3 (2H) -ona (Compuesto 13) Una solución del compuesto 11 (222 g) en dimetilformamida anhidra (780 mL) se añadió lentamente a una mezcla agitada de 1, 4-fenilenodimetanol (compuesto 2, 690 g) y carbonato de cesio (1.3 kg) en dimetilformamida anhidra (2.22 L) calentada a 65 °C. La mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 4 h más y a continuación la reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se diluyó con salmuera al 5% y se extrajo con tolueno. Los extractos de tolueno combinados se lavaron dos veces con salmuera al 5% y los componentes orgánicos se concentraron a presión reducida. El crudo resultante se cristalizó en una mezcla caliente de metanol/agua, se filtró, se lavó con metanol/agua y se secó al vacío a 40-45 °C para obtener el compuesto 3 (224 g) como un polvo blanquecino con un 69% de rendimiento, contaminado con un 6% del producto de dialquilación del compuesto 12 con compuesto 11.
Ejemplo 37C Síntesis de 5- ( (4- (bromometil) bencil) oxi) -2- (t-butil) -4- cloropiridazin-3 (2H) -ona (Compuesto 14) En un recipiente anhidro, se introdujo diclorometano anhidro (670 mL) y el compuesto 13 (224 g) . Se añadió una solución 1.0 M de tribromuro de fósforo en diclorometano (345 mL) a la mezcla durante 30 min a 25 °C y la solución se agitó durante 30 min más. La reacción se diluyó con diclorometano (450 mL) y agua (670 mL) , se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (670 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera al 5%, se concentraron al vacío y se secaron durante 34 h al vacío a 40 °C para obtener el compuesto 14 como un sólido blanquecino (258 g, 96% de rendimiento) .
Ejemplo 37D Síntesis de 2- (t-butil) -4-cloro-5- ( (4- ( (2- hidroxietoxi) metil) bencil) oxi) piridazin-3 (2H) -ona (Compuesto 15) Se introdujo etilenglicol (2.9 L) en un recipiente anhidro y se trató con t-butóxido de potasio sólido (74 g) . La suspensión se calentó hasta 60 °C para formar una solución y a continuación se enfrió hasta 20-25 °C. Se añadió una solución del compuesto 14 (290 g) en THF anhidro (1.45 L) en una porción a la solución agitada de glicóxido de etileno. La mezcla resultante se calentó hasta 60 °C y se agitó a esta temperatura durante 16.5 h, a continuación se enfrió hasta 25 °C y se diluyó con agua (2.9 L) y tolueno (4.35 L) . La fase orgánica se separó, se lavó tres veces con agua y se concentró al vacío. Se añadió más cantidad de tolueno (4.35 L) y se volvió a concentrar al vacío para obtener el compuesto 15 crudo como un aceite viscoso de color café (260 g, 95% de rendimiento) .
El compuesto 15 crudo (690 g) se disolvió en diclorometano (0.5 kg/L) y se purificó por cromatografía (columna de sílice, heptano/acetato de etilo 1:1, velocidad de flujo = 6 L/min, fracciones de 10 L) . Las fracciones se combinaron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 15 como un aceite viscoso transparente (520 g, 70% de rendimiento) .
Ejemplo 37D-1 El siguiente ejemplo describe la síntesis del compuesto 15, empleando un método sintético alternativo respecto al Ejemplo 37D . En un reactor limpio y anhidro, provisto de agitador mecánico y sonda para la temperatura, se introdujo etilenglicol anhidro (2900 mL) y a continuación t-butóxido de potasio (42.2 g) a temperatura ambiente. La solución se calentó hasta 55-60 °C para formar una solución transparente del glicóxido de etileno y a continuación se enfrió hasta 20 °C-30 °C en atmósfera inerte. Se analizó esta solución para determinar el contenido de base total. En un recipiente diferente, se introdujo tetrahidrofurano anhidro (725 mL) y el compuesto 14 (145 g) con agitación, para formar una solución a temperatura ambiente. Esta solución se añadió directamente en una única porción a la solución de glicóxido de etileno a 20-30 °C. La mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó a esta temperatura. Cuando la reacción finalizó, se enfrió hasta 20 °C y se añadieron tolueno (2200 mL) y agua (2200 mL) con agitación, para formar dos fases cuando se dejó reposar. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 2200 mL de una solución de bicarbonato de sodio y 2200 mL de agua (dos veces) . La fase orgánica se concentró a una temperatura < 50 °C al vacío para obtener el compuesto 15 como un aceite viscoso (133.4 g, 91% cuando se corrigió para tener en cuenta el tolueno residual) .
Ejemplo 37E Síntesis del precursor del agente de contraste 1 En un reactor anhidro, se introdujeron secuencialmente diclorometano (6.6 L) , el compuesto 15 (510 g) disuelto en diclorometano (1.1 L) , trietilamina (0.25 L) , cloruro de p-toluenosulfonilo (305 g) y dimetilaminopiridina (7 g) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 28 h y a continuación se lavó con HCl 1.0 M (2x 10 L) , agua (10 L) , bicarbonato de sodio al 5% (2 x 10 L) y agua (10 L) . La solución orgánica se filtró y se eliminó el diclorometano a presión reducida para obtener el precursor del agente formador de imagen 1 como un aceite espeso.
El precursor del agente formador de imagen 1 crudo (21.5 g) se añadió a eumeno (125 mL) y se calentó hasta 60 °C para disolver el sólido. Se enfrió hasta 40 °C y se añadió un 1% p/p de cristales del precursor del agente formador de imagen 1 como núcleo de cristalización. La solución se mantuvo durante 3 h a 35 °C para que cristalizara y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 h para completar la cristalización. El sólido se filtró, se secó brevemente al vacío y a continuación se añadió a acetato de isobutilo (125 mL) . Después de calentar hasta 70 °C, el sólido se disolvió, a continuación la solución se enfrió hasta 40-50 °C y se añadió un 1% p/p de precursor del agente formador de imagen 1 como núcleo de cristalización. Después de mantener la suspensión a 40-50 °C durante cinco horas, esta se enfrió hasta temperatura ambiente durante 2 horas y se mantuvo a esta temperatura durante 12 h. El sólido resultante se filtró, se lavó con acetato de isobutilo frío y se secó al vacío para obtener 12.8 g de precursor del agente formador de imagen 1 (60% a partir del compuesto 15) .
En algunos casos, la estequiometría de la trietilamina se incrementó desde aproximadamente 1.15 hasta aproximadamente 1.40 eq. En algunos casos, la estequiometría del cloruro de p-toluenosulfonilo se incrementó desde aproximadamente 1.15 hasta aproximadamente 1.20 eq. En algunos casos, la estequiometría de la dimetilaminopiridina se incrementó desde aproximadamente 0.04 hasta aproximadamente 0.10 eq.
En algunas modalidades, la cristalización en eumeno se completó en las siguientes condiciones: dilución: 10.0 volúmenes; temperatura a la que se añadió el núcleo de cristalización: 45 °C; tiempo que se dejó cristalizar a la temperatura a la que se añadió el núcleo de cristalización: 3 h; velocidad de enfriamiento: 5 °C/h; temperatura de granulación: 20 °C; tiempo de granulación: > 3 h; temperatura de filtración: 20 °C.
En otras modalidades, la cristalización en eumeno se completó en las siguientes condiciones: dilución: 6.5 volúmenes; temperatura a la que se añadió el núcleo de cristalización: 50 °C; tiempo que se dejó cristalizar a la temperatura a la que se añadió el núcleo de cristalización: 6 h; velocidad de enfriamiento: 10 °C/h; temperatura de granulación: 10 °C; tiempo de granulación: > 8 h; temperatura de filtración: 10 °C.
En una modalidad determinada, el compuesto 16 (20.0 g) se suspendió en eumeno (6.5 volúmenes) y a continuación se calentó hasta 68 °C. La solución resultante se enfrió hasta 50 °C y a continuación se añadió el compuesto 16 como núcleo de cristalización; se observó una lenta formación de precipitado. La suspensión resultante se mantuvo a 50 °C durante 6 h y a continuación se enfrió a 10 °C/h hasta 10 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 12 h, se filtró y se lavó. Después de secar al vacío a 60 °C, se obtuvieron 16.4 g del compuesto 6 (82% de recuperación; 96% ajustado teniendo en cuenta el disolvente y la pureza) .
En algunas modalidades, la cristalización en acetato de isobutilo se llevó a cabo en las siguientes condiciones: dilución: 8 volúmenes; temperatura a la que se añadió el núcleo de cristalización: 50 °C; tiempo que se dejó cristalizar a la temperatura a la que se añadió el núcleo de cristalización: 3 h; velocidad de enfriamiento: 5 °C por hora; temperatura de granulación: 20 °C; tiempo de granulación: > 10 h; temperatura de filtración: 20 °C.
En otras modalidades, la cristalización en acetato de isobutilo se llevó a cabo en las siguientes condiciones: dilución: 5 volúmenes,- temperatura a la que se añadió el núcleo de cristalización: 48 °C; tiempo que se dejó cristalizar a la temperatura a la que se añadió el núcleo de cristalización: 10 h; velocidad de enfriamiento: 2.5 °C/h; tiempo de granulación: 0 h; temperatura de filtración: 10 °C.
En una modalidad determinada, el compuesto 16 (15.40 g) cristalizado en eumeno se suspendió en acetato de isobutilo (5 volúmenes) y a continuación se calentó hasta 68 °C. La solución resultante se enfrió hasta 48 °C y a continuación se añadió BMS-747155-01 (0.1% p/p) como núcleo de cristalización; se observó la formación inmediata de un precipitado. La suspensión resultante se mantuvo a 48 °C durante 10 h y a continuación se enfrió a 2.5 °C/h hasta 10°C, se filtró y se lavó. Después de secar al vacío a 60 °C, se obtuvieron 13.10 g del compuesto 16 (85% de recuperación), que cumplieron todas las especificaciones.
Ejemplo 38 El siguiente ejemplo describe una ruta alternativa para sintetizar 2- (t-butil) -4-cloro-5- ( (4- (hidroximetil) bencil) oxi) piridazin-3 (2H) -ona (compuesto 13), según se muestra en la Figura .
Ejemplo 38A Síntesis de 2- (t-butil) -4-cloro-5-hidroxipiridazin-3 (2ff) -ona (Compuesto 17) En un recipiente anhidro, se añadieron secuencialmente con agitación el compuesto 11 (100 g) , hidróxido de potasio (76.1 g) y etilenglicol (1 L) . La suspensión resultante se calentó hasta 115 °C y se agitó a esta temperatura durante 5 h. La solución de color café se enfrió hasta 0 °C y se añadió lentamente una solución de ácido clorhídrico 1 M (1 L) con agitación durante 60 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C durante la adición, con lo que precipitó un sólido de color café claro. La suspensión se agitó durante 2 h, se filtró y la masa retenida en el filtro se lavó con agua fría (4 x 500 mL) y etanol (100 mL) . El compuesto 17 crudo obtenido de esta manera se recristalizó a continuación en etanol caliente (1 L) , se filtró y se secó al vacío durante 34 h a 45 °C para obtener el compuesto 17 puro (68.3 g, 75% de rendimiento) .
Ejemplo 38B Síntesis de 4- ( ( (1- (t-butil) -5-cloro-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-il) oxi) metil) benzoato de metilo (Compuesto 18) En un recipiente anhidro con atmósfera de nitrógeno, se introdujeron secuencialmente el compuesto 17 (66 g) , dimetilformamida (660 mL) y carbonato de potasio (45 g) . A esto se añadió 4 - (bromometil) benzoato de metilo (78 g) y la suspensión resultante se agitó durante 18 h a 20 °C. Se añadió agua (700 mL) durante 30 minutos para que precipitara el producto y se disolvieran las sales restantes. La suspensión se agitó durante 1.5 h y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua (4 x 300 mL) y ciclohexano (2 x 150 mL) y se secó al vacío a 45 °C para obtener el compuesto 18 (112.8 g, 99%) como un polvo blanco.
Ejemplo 38C Síntesis alternativa de 2- (t-butil) -4-cloro-5- ( (4- (hidroximetil) bencil) oxi) iridazin-3 (2H) -ona (Compuesto 13) En un recipiente anhidro con agitación mecánica y atmósfera de nitrógeno anhidro, se introdujeron secuencialmente 2 -metiltetrahidrof rano (500 mL) y el compuesto 18 (50 g) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se enfrió hasta -7 °C y se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M, 119 mL) durante 1 h, manteniendo la temperatura por debajo de 3 °C. Después de agitar durante 1.5 h a -5 °C - 0 °C, la reacción se desactivo añadiendo propan-2-ol (50 mL) a una velocidad que permitiera mantener la temperatura por debajo de 4 °C. La mezcla de reacción desactivada se añadió a continuación gota a gota a una solución de ácido clorhídrico (2 M, 500 mL) durante 75 min, manteniendo la temperatura por debajo de 7 °C. La solución bifásica se calentó hasta 22 °C y se separaron las fases. A continuación, la fase orgánica se lavó con 500 mL de ácido clorhídrico 2 M, 500 mL de una solución saturada de bicarbonato de sodio y 500 mL de agua, y a continuación se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 13 crudo como un sólido blanquecino (42.4 g) . Este se recristalizó en acetato de isopropilo caliente (200 mL) , se añadió un núcleo de cristalización a la solución a 65 °C y se mantuvo a esta temperatura durante una h, a continuación se enfrió hasta 0 °C durante 4 h. El sólido blanco resultante se filtró y se secó al vacío a 45 °C para obtener el compuesto 13 (35 g, 76% de rendimiento) .
En algunos casos, el experimento anterior se llevó a cabo con hidruro de aluminio y litio e hidruro de bis (2-metoxietoxi ) aluminio y sodio (Red Al), así como también hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) . En algunos casos, se emplearon soluciones de DIBAL-H en diclorometano, tolueno y hexano. En algunos casos, se seleccionó 2-MeTHF (en lugar de THF) como codisolvente debido a su menor solubilidad en agua. En algunos casos, estudios en condiciones de estrés indicaron que la reducción con DIBAL funcionó bien, en particular, a temperaturas comprendidas entre -15 y +10 °C. En algunos casos, el DIBAL-H se introdujo en dos porciones; 2.20 eq seguidos de más reactivo si se observó que la reacción no se había completado. En algunos casos, se observó que el agua residual había hidrolizado el DIBAL-H y el perfil de impurezas se había mantenido inalterado.
En algunas modalidades, la reacción se llevó a cabo en las siguientes condiciones: de -15 a +10 °C; hasta -2.35 eq de DIBAL-H; hasta un 5% de H20 (p/p) en el precursor; < 0.75% de precursor remanente cuando se alcanzó la conversión completa.
Ejemplo 39 El siguiente ejemplo describe una ruta sintética alternativa para 2- ( -butil) -4-cloro-5- ( (4- ( (2-hidroxietoxi) metil) bencil) oxi) piridazin-3 (2H) -ona (Compuesto 15), según se muestra en la Figura 5.
Ejemplo 39A Preparación de 4- (1, 3-dioxolan-2-il) benzoato de metilo (Compuesto 19) Se suspendió 4 - formilbenzoato de metilo (3.28 g, 20.0 mmoles) en etilenglicol (4.46 mL, 80.0 mmoles) y a continuación se trató sucesivamente con ortoformiato de trietilo (3.66 mL, 22.0 mmoles) y Me3NPhBr3 (376 mg, 1.00 mmoles) a 22 °C; todos los sólidos se disolvieron en 5 min. La solución naranja resultante se agitó durante 0.5 h, a continuación se diluyó con NaHC03 saturado acuoso (50 mL) , se transfirió a un embudo de separación y se lavó con EtOAc (3 x 50 mL) , Los lavados con EtOAc combinados se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un aceite incoloro (Rf 0.4 en pentano/EtOAc 4:1, KMn04) . Este material se empleó sin purificación adicional en el paso de reducción siguiente.
Ejemplo 39B Preparación de (4- (1, 3-dioxolan-2-il) fenil) metanol (Compuesto 20) El acetal crudo (20.0 mmoles teóricos) se disolvió en THF anhidro (100.0 mL) , se enfrió hasta 0 °C y se trató con LiAlH4 (20.00 mmoles; 20.00 mL de una solución 1.0 M en THF) a una velocidad de 1.0 mL/min empleando una jeringa conectada a una bomba de adición. Tras completar la adición, se consumió el exceso de LiAlH4 mediante la adición cuidadosa de H20 (800 µL) . PRECAUCIÓN: ¡formación violenta de gas! La suspensión blanca resultante se trató sucesivamente con NaOH acuoso al 15% (800 µL) y H20 (2.40 mL) , a continuación se agitó durante 0.5 h para obtener una suspensión blanca fina. El sólido se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite y a continuación se lavó exhaustivamente con Et20. Los filtrados combinados se concentraron al vacío para obtener un aceite incoloro, que se purificó por cromatografía en sílice (50 x 175 mm) empleando pentano/EtOAc 1:1. El pico del producto principal que se eluyó en 470-790 mL se recogió, se combinó y se concentró al vacío para obtener un aceite incoloro, que solidificó en el congelador (2.46 g, 13.7 mmoles; 68.3% en 30 dos pasos) .
Ejemplo 39C Síntesis de (4- (1, 3-dioxolan-2-il) fenil) metanol (Compuesto 20) Se disolvió 4 - formilbenzoato de metilo (4.92 g, 30.0 mmoles) en tolueno anhidro (50.0 mL) , se trató sucesivamente con etilenglicol (1.84 mL, 33.0 mmoles) y p-TsOH-H20 (57.1 mg, 0.30 mmoles) y a continuación se calentó a reflujo en condiciones de Dean-Stark; la formación del acetal se completó en 1 h. A continuación, la solución se enfrió hasta 22 °C y se trató con hidruro de bis ( 2 -metoxietoxi ) aluminio y sodio (45.0 mmoles; 12.7 mL de una solución al 70.3% en peso en tolueno) con una velocidad de 0.5 mL/min empleando una jeringa conectada a una bomba de adición. PRECAUCIÓN: ¡formación violenta de gas! Tras completar la adición, la solución resultante se enfrió adicionalmente hasta 0 °C, se trató cuidadosamente con una solución acuosa saturada de tartrato de Na y K (100 mL) y a continuación se agitó vigorosamente durante 1 h; se observó la formación progresiva de una solución transparente. A continuación, la bifase resultante se diluyó con EtOAc (50 mL) , se transfirió a un embudo cónico y se separaron las fases. A continuación, la fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 50 mL) y las soluciones combinadas de EtOAc y tolueno se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un aceite incoloro. A continuación, el producto crudo se purificó por cromatografía en sílice (50 x 135 mm) empleando pentano/EtOAc 1:1. El pico del producto principal que se eluyó en 425-725 mL se recogió, se combinó y se concentró al vacío para obtener un aceite incoloro, que solidificó en el congelador (4.50 g, 83.2% en dos pasos) .
Ejemplo 39D Síntesis de 2- (t-butil) -4-cloro-5- [ (4- (1, 3-dioxolan-2- il) fenil) metoxi] -2-hidropiridazin-3-ona (Compuesto 21) Una solución de 2- ( t-butil) -4 , 5-dicloro-2-hidropiridazin-3-ona (829 mg, 3.75 mmoles) y el compuesto 10 (451 mg, 2.50 mmoles) en DMF anhidra (12.5 mL) se trató con Cs2C03 (1.63 g, 5.00 mmoles) en una porción a 22 °C. A continuación, la suspensión resultante se sumergió en un baño de aceite calentado previamente (65 °C) y se mantuvo a esta temperatura durante 6 h con agitación vigorosa. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la suspensión se repartió entre EtOAc y H20 (50 mL de cada) , se transfirió a un embudo cónico y se separaron las fases. La fase acuosa remanente se lavó con EtOAc adicional (3 x 50 mL) y a continuación se descartó. Las soluciones de EtOAc combinadas se lavaron adicionalmente con NaCl acuoso saturado (5 x 50 mL) , a continuación se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un sólido blanquecino. En algunos casos, se llevó a cabo un lavado con varios volúmenes pequeños de pentano para generar el sólido. A continuación, el producto crudo se recristalizó en una mezcla caliente de EtOAc/hexanos para obtener unas agujas incoloras, que se separaron con un embudo de vidrio sinterizado de porosidad media, se lavaron exhaustivamente con pentano y se secaron al vacío (573 mg, 62.8%) .
Ejemplo 39E Síntesis de 2- (t-butil) -4-cloro-5- [ (4- (1, 3-dioxolan-2- il) fenil) metoxi] -2 -hidropiridazin-3-ona (Compuesto 21) A un recipiente que contenía (4- (1, 3-dioxolan-2-il) fenil) metanol (20 g, 110 mmoles) , cloruro de benciltrietilamonio (2.27 g, 10 mmoles), tolueno (100 mL) e hidróxido de sodio (al 50% en agua, 22 mL, 420 mmoles) , se añadió una solución de 2- (t-butil) -4, 5-dicloro-2-hidropiridazin-3-ona (22.1 g, 100 mmoles) en tolueno (100 mL) durante 5 min. Tuvo lugar una reacción exotérmica gradual y cada vez más rápida, que hizo que la temperatura interna final alcanzara 39 °C. Después de 2.5 h, se dejó de agitar y se añadieron MTBE (50 mL) y agua (100 mL) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL) . Los extractos orgánicos se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un sólido de color tostado (39 g) . El sólido se suspendió en tolueno/heptano (430 mL, 1:1) a 40 °C durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se secó al vacío a 40 °C durante 24 h (29.7 g, 69%) .
Ejemplo 39F Síntesis de 2- (t-butil) -4-cloro-5- ({4- [ (2- hidroxietoxi) metil] fenil}metoxi) -2-hidropiridazin-3-ona (Compuesto 15) Una solución del compuesto 21 (365 mg, 1.00 mmoles) en CH2C12 anhidro (10.0 mL) se enfrió hasta -40 °C empleando un baño de hielo seco/MeCN y a continuación se trató con DIBAL-H (4.00 mmoles ; 4.00 mL de una solución 1.0 M en CH2C12) a una velocidad de 0.25 mL/min empleando una jeringa conectada a una bomba de adición. La solución se mantuvo a la misma temperatura durante 1 h añadiendo hielo seco periódicamente al baño de refrigeración, a continuación se trató cuidadosamente con MeOH húmedo (1 mL) y se calentó hasta 22 °C. La solución resultante se diluyó con EtOAc (20 mL) , se trató con un volumen equivalente de tartrato de Na y K acuoso saturado y a continuación se agitó vigorosamente durante 1 h; se debería observar la formación progresiva de una solución transparente. La bifase resultante se diluyó adicionalmente con H20 (50 mL) , se transfirió a un embudo cónico y se separaron las fases . A continuación, la fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 50 mL) y se descartó. Los lavados con EtOAc combinados se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un aceite incoloro ( Rf 0.2 en pentano/EtOAc 1:1, KMn04) . El producto crudo se purificó por cromatografía en sílice (30 x 190 mm) empleando un gradiente escalonado de pentano/EtOAc 1:1 (250 mL) a pentano/EtOAc 3:2 (500 mL) . El producto principal que se eluyó entre 415 y 580 mL se recogió, se combinó y se concentró al vacío para obtener un aceite incoloro (286 mg, 0.780 mmoles; 78.0%).
Ejemplo 40 Síntesis de 4-metilbencenosulfonato de 2- ( (4- ( ( (1- (t-butil) - 5 -cloro- 6 -oxo-1,6-dihidropiridazin-4 - il) oxi) metil) bencil) oxi) etilo (precursor del agente formador de imagen 1) En un reactor anhidro, se introdujeron secuencialmente diclorometano (6.6 L) , el compuesto 15 (510 g) disuelto en diclorometano (1.1 L) , trietilamina (0.25 L) , cloruro de p- toluenosulfonilo (305 g) y dimetilaminopiridina (7 g) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 28 h y a continuación se lavó con HC1 1.0 M (2 x 10 L) , agua (10 L) , bicarbonato de sodio al 5% (2 x 10 L) y agua (10 L) . La solución orgánica se filtró y se intercambió el diclorometano por acetato de etilo. El producto se cristalizó en una mezcla caliente de heptano/acetato de etilo 1:1 (-11 L) enfriando lentamente hasta 0-5 °C. El sólido resultante se filtró, se lavó con una mezcla fría de acetato de etilo/heptano y se secó al vacío a 40 °C durante 42 h para obtener el precursor del agente formador de imagen 1 (555 g, 77% de rendimiento) .
Ejemplo 41 A continuación se describe la cualificación mediante cámara remota (CCR) de escáneres PET y PET/CT para perfusión miocárdica con el agente formador de imagen 1, empleando un procedimiento con un fantoma estandarizado.
Como es sabido por los expertos en la técnica, en un ensayo clínico de tomografía médica, la cualificación mediante cámara es un paso crucial a la hora de evaluar si un centro clínico (CC) individual posee la capacidad de ejecutar el protocolo. En algunos casos, el reto consiste en cómo estandarizar un fantoma específico para una función y el procedimiento de cualificación asociado que pueda determinar eficazmente si los escáneres de un centro específico cumplen los requisitos del estudio para participar en el ensayo.
Métodos: Empleando varias cámaras, el procedimiento de CCR con un manual de tomografía personalizado para cada modelo de escáner utilizó instrucciones paso a paso para que las siguiera el CC. Se proporcionó un fantoma estandarizado de bajo costo empleando una botella de soda de 2 litros con una varilla acrílica (L = 21 cm, D = 2 cm) sellada dentro del tapón para cada CC (para obtener más detalles, remítase al Ejemplo 42) . El CC inyectó una solución de F18 de 3-4 mCi al fantoma rellenado con agua para adquirir los datos de imagen y para evaluar el software de corrección de errores de registro (ER) cardíacos existentes en cada sistema. El procedimiento de CCR fue realizado por el CC con asistencia telefónica, según fue necesario. Se enviaron todos los datos de imagen al laboratorio central de tomografía para analizar los parámetros cuantitativos de las imágenes. Se establecieron los criterios de funcionamiento mínimos para identificar cámaras cuyo funcionamiento no cumplía la normativa aceptada. Los resultados se muestran en la Tabla 18.
Tabla 18 Conclusiones . La cualificación mediante cámara remota, cuando se integra con un fantoma estandarizado, manuales de tomografía exhaustivos, atención técnica completa y análisis centralizado de datos, puede ser un método eficaz y rentable para evaluar el funcionamiento de escáneres PET y PET/CT en un ensayo clínico a gran escala.
Ejemplo 42 El siguiente ejemplo describe un fantoma rentable y que se puede rellenar para la estandarización de escáneres PET.
La estandarización y armonización del funcionamiento del escáner y la metodología de la tomografía son cruciales para el éxito de los estudios clínicos que utilizan PET (p. ej . , según se describe en el Ejemplo 41) . En general, esto se puede conseguir con un objeto de prueba denominado fantoma, en el que se introduce una cantidad adecuada de material radioactivo y se le realiza una tomografía del mismo modo con cada escáner. Los fantomas pueden estar hechos de materiales sólidos con emisores de positrones de vida larga embebidos o se pueden rellenar con agua y añadir radioactividad de vida corta. Las diferencias en el funcionamiento observado de la tomografía permiten ajustar los métodos o reparar el kit según proceda para garantizar la uniformidad de la calidad de imagen entre todos los sistemas utilizados. Los fantomas convencionales, tanto los sólidos como los que se pueden rellenar, son tan caros que el costo de la evaluación simultánea en un gran número de centros es prohibitivo. El dispositivo que se describe en este ejemplo es un fantoma específico de una única función para PET cardíaco, que utiliza materiales fáciles de obtener y que se puede construir por aproximadamente un 1% del precio de un fantoma rellenable convencional. Cuando se combina con un control de calidad rutinario, permite caracterizar simultáneamente un gran número de sistemas PET y PET-CT para la estandarización en ensayos clínicos cardíacos con PET.
Materiales y métodos. El fantoma se construyó a partir de una botella de soda de 2 litros estándar. Una varilla de plástico acrílico con una longitud de 8½ pulgadas y un diámetro de ¾ pulgadas se centró y se fijó en el interior del tapón de la botella empleando un tornillo externo. La superficie entre el extremo de la varilla y el interior del tapón y debajo de la cabeza del tornillo se selló con un pegamento adecuado a los materiales antes del ajuste final del tornillo y se evaluó si el fantoma tenía pérdidas.
El fantoma se rellenó de la siguiente manera: 1. El fantoma se colocó en una superficie absorbente o, preferentemente, en una pila y se rellenó con agua corriente hasta arriba. Se minimizaron las burbujas empleando una velocidad lenta del flujo de agua que entraba en la botella. 2. La varilla acrílica (unida al tapón) se insertó en la botella de soda completamente y el tapón se enroscó en su sitio. Se dejó que todo el exceso de agua saliera del fantoma. Es importante no apretar el fantoma cuando se hace esto. Se desenroscó el tapón y se retiró la varilla lentamente para dejar que el agua arrastrada por esta volviera a introducirse en el fantoma.
Se empleó una jeringa limpia para extraer 2 mL de agua del fantoma. Se añadieron aproximadamente 10 gotas de jabón líquido al fantoma para evitar que la FDG u otros compuestos de F18 quedaran adheridos a la superficie interna de la botella o la varilla. El fantoma se agitó invirtiéndolo verticalmente durante al menos 30 s para garantizar una distribución uniforme del jabón líquido. La actividad de 18F (3-4 mCi) y el volumen (varios mL) en una jeringa se evaluaron y después se registraron, incluido el volumen y el tiempo de ensayo.
Se inyectó el 18F en el fantoma lentamente y se subió y bajó el émbolo de la jeringa vigorosamente tres veces para arrastrar la actividad restante de la jeringa.
Se empleó la misma jeringa para extraer cuidadosamente un volumen de líquido del fantoma equivalente al volumen más 1 mL de la solución de 18F inyectada en este. Esto se hizo para asegurar que la solución no se desborde cuando se coloque la varilla y se incluya una pequeña burbuja para facilitar la mezcla. 7. Se evaluó la actividad de 18F en la jeringa y se registraron la radioactividad y el tiempo de ensayo. 8. Se volvió a insertar la varilla en el fantoma, el tapón se apretó manualmente en su sitio y se comprobó que era seguro y que no tenía pérdidas . 9. La superficie del fantoma se limpió con papel absorbente, el cual fue analizado para determinar si se había contaminado con radiación antes de descartarlo. 10. A continuación, se adquirieron los datos de imagen empleando un escáner PET cualquiera que se deseara evaluar, en las condiciones o con los parámetros de adquisición cualesquiera que se deseara evaluar.
Los datos de imagen resultantes se evaluaron empleando herramientas convencionales . Se puede emplear una región de interés amplia que cubra el 60% central de varios cortes que no incluyan la varilla acrílica para determinar el grado de uniformidad y determinar si los factores de calibrado son correctos. También se puede emplear el análisis de una región de interés con uno o más cortes que contengan la varilla acrílica para determinar el contraste entre el volumen rellenado con radioactividad y el área de la varilla acrílica de la que se excluye la radioactividad. Se puede emplear la integración del perfil de una línea que incluya el borde entre la varilla y el líquido para evaluar la resolución. También se pueden evaluar varios factores más, que incluyen la linealidad del calibrado y la capacidad y precisión de la corrección de desajustes del PET-CT empleando una adquisición de datos adecuada.
Ejemplo 43 El siguiente ejemplo describe una comparación del agente formador de imagen 1 y la l8F-fluorodesoxiglucosa (FDG) para evaluar la viabilidad del ventrículo izquierdo tras el infarto de miocardio en ratas .
La tomografía con 18F- fluorodesoxiglucosa (FDG) del corazón se emplea para evaluar la viabilidad miocárdica. Este ejemplo describe una comparación del volumen de tejido viable en el ventrículo izquierdo de ratas con infarto de miocardio (IM) y normales determinado mediante tomografía con el agente formador de imagen 1 y el detectado mediante tomografía con FDG.
Métodos. Se indujo un IM en ratas mediante 30 minutos de oclusión coronaria seguida de reperfusión. Se realizó una tomografía cardíaca con el agente formador de imagen 1 (1 mCi) y con FDG (1 mCi) con 2 días de diferencia en ratas antes, dos días (IM incipiente) y cuatro semanas (IM avanzado) después de la cirugía. Se inyectó un régimen de glucosa e insulina antes de la tomografía con FDG para garantizar una absorción cardíaca elevada. El ventrículo izquierdo viable se cuantificó en imágenes como el volumen con =50% de la actividad máxima.
Resultados. En ratas de control, la tomografía cardíaca tanto con el agente formador de imagen 1 como con FDG presentó una pared del ventrículo izquierdo bien definida y se determinó que el volumen del ventrículo izquierdo era de 1.17 ± 0.04 y 1.11 ± 0.07 era3 , respectivamente, antes de la cirugía. En ratas con IM de fase incipiente y avanzada, el área de defecto miocárdico se identificó claramente mediante la tomografía con ambos agentes. El volumen de tejido ventricular izquierdo viable determinado con el agente formador de imagen 1 fue ligeramente mayor que el área de tejido viable determinada con la FDG (0.94 ± 0.01 frente a 0.75 ± 0.04 y 1.18 + 0.04 frente a 0.99 ± 0.09 cm3 para IM en fase inicipiente y avanzada) . Además, la tomografía con el agente formador de imagen 1 presentó áreas del ventrículo izquierdo detectables similares a los 20 y 80 minutos después de la inyección (sin rellenar) en el IM de fase incipiente y avanzada. Este ejemplo demuestra que el agente formador de imagen 1 se puede utilizar para evaluar la viabilidad miocárdica, del mismo modo que la FDG, pero sin que sea necesario un tratamiento previo con insulina.
Ejemplo 44 A continuación se demuestra que la gravedad del defecto percibida y cuantitativa son proporcionales con la tomografía de perfusión miocárdica PET con el agente formador de imagen 1.
Con el fin de identificar la dosis mínima en reposo del agente formador de imagen 1, se realizó una comparación entre la variación relacionada con el recuento en un miocardio normal y la modificación mínima de la gravedad del defecto que daría como resultado un 50% de probabilidad de que el lector modificara la puntuación del segmento en 1. Con el fin de determinar esta variación limitante en la gravedad del defecto, se realizó una comparación entre las puntuaciones de los lectores de una lectura con enmascaramiento y la gravedad del defecto cuantitativa correspondiente.
Método. Los pacientes seleccionados por uno o más defectos al menos parcialmente reversibles en estudios de SPECT se evaluaron como parte del primer cohorte del estudio en fase 2 del agente formador de imagen 1. Las imágenes en reposo y en condiciones de estrés fueron interpretadas por un panel de tres lectores que desconocían el origen de las imágenes. Las puntuaciones de los lectores empleando un modelo de 17 segmentos de los datos de imágenes en reposo procedentes solo de los primeros 20 pacientes se compararon con las reducciones de los porcentajes a partir del valor máximo en cada imagen, que se calcularon con un software de análisis de TPM cardíaco estándar (Cedars QPS) . Se representaron los valores y se calculó una regresión lineal para los datos de cada lector (remítase a la Figura 13) .
.Resultados. Aunque se observó un intervalo significativo de valores de gravedad cuantitativa para cada valor de puntuación del lector (%SD -20% del máximo de la imagen), los datos se ajustaron bien al modelo de regresión lineal simple, con valores de R2 de 1.00, 0.978 y 0.984 para los lectores 1, 2 y 3, respectivamente. Los valores de intersección fueron de un 84.18%, 82.33% y 84.96%, respectivamente, mientras que las pendientes fueron de -13.8, -9.86 y -8.53, respectivamente.
Discusión. Estos resultados sugieren que, al menos con el agente formador de imagen 1, sería posible estimar las respuestas de los lectores empleando una correlación lineal simple y la fracción cuantitativa del valor máximo sin que sea necesaria una base de datos normal . Basándose en una pendiente media de -10.7, se estimó que un 50% de probabilidad de obtener una variación en la puntuación del lector de 1 corresponde a una variación de la gravedad cuantitativa de un 5.4%.
Ejemplo 45 El siguiente ejemplo describe una comparación de la tomografía de perfusión miocárdica SPECT con mareaje de Tc-99m y agente, formador de imagen 1 para identificar la gravedad y la magnitud de la isquemia miocárdica inducía por estrés en los ensayos clínicos en fase 2.
En este estudio en fase 2 en múltiples centros, se comparó la TPM en reposo-estrés SPECT con mareaje de Tc-99m y agente formador de imagen 1 para evaluar las anomalías de perfusión miocárdica inducidas por estrés en pacientes (pcs) con arteriopatía coronaria (AC) .
Métodos: 84 pcs de 21 centros, que presentaban una probabilidad de sufrir AC de intermedia a elevada antes del ensayo, se sometieron a TPM SPECT con mareaje de Tc-99m en reposo-estrés, TPM PET con el agente formador de imagen 1 y angiografía coronaria. Su edad media era de 64.5 años (intervalo: 36-85) y 68 eran hombres. Para cada paciente, 17 segmentos miocárdicos fueron puntuados visualmente en imágenes en reposo y en condiciones de estrés por 3 lectores independientes que desconocían el origen de las imágenes. Para cada pe, se determinó la suma de puntuación de la diferencia (SDS) a partir de la puntuación de los segmentos. Se evaluó el porcentaje de estrechamiento en cada arteria coronaria de forma cuantitativa y con enmascaramiento y se consideró que un estrechamiento 50% del diámetro luminal era significativo. De los 84 pcs, 52 sufrían AC y 32 tenían arterias coronarias normales/AC insignificante.
Resultados . Se observaron 105 arterias coronarias dañadas en 52 pacientes: 40 arterias de tipo descendiente anterior izquierda, 30 de tipo circunfleja izquierda y 35 arterias coronarias derechas . En pacientes con al menos una arteria dañada, la puntuación SDS para PET media (SD) estuvo comprendida para los tres lectores entre 6.8 (5.75) y 9.4 (7.51) y la puntuación SDS para SPECT media (SD) estuvo comprendida entre 4.1 (4.75) y 5.7 (6.51). Las diferencias en las puntuaciones SDS entre PET y SPECT fueron estadísticamente significativas para todos los lectores (p < 0.01) . En 52 pacientes con enfermedad de múltiples vasos y múltiples lectores, la puntuación SDS para PET media ajustada fue significativamente superior a la puntuación SDS para SPECT (p < 0.001) .
Conclusiones . Estos datos mostraron que, en comparación con el SPECT con Tc-99m, la TPM de PET con el agente formador de imagen 1 en reposo-estrés detectó mejor las anomalías de perfusión inducidas por estrés graves y extensas en regiones miocárdicas alimentadas por arterias coronarias dañadas.
Ejemplo 46 El siguiente ejemplo describe una comparación clínica en fase 2 de la tomografía de perfusión miocárdica PET con inyección del agente formador de imagen 1 y SPECT con mareaje de Tc-99m para el diagnóstico de la arteriopatía coronaria.
En el estudio en fase 2, se evaluó la seguridad clínica de la inyección del agente formador de imagen 1 y su comportamiento diagnóstico para detectar la arteriopatía coronaria (AC) se comparó con la TPM de SPECT con mareaje de Tc-99m en reposo-estrés.
Métodos. 143 pacientes (pes) de 21 centros, que presentaban una amplia gama de probabilidades de sufrir AC antes del ensayo, se sometieron a TPM SPECT con mareaje de Tc-99m en reposo-estrés y TPM PET con el agente formador de imagen 1. 84 de los 143 pacientes, que presentaban una probabilidad de sufrir AC de intermedia a elevada, se sometieron a una angiografía coronaria. Su edad media era de 64.5 (intervalo: 36-85) años y 68 eran hombres. Se cuantificó el % de estrechamiento en cada arteria coronaria con enmascaramiento. 52/84 pcs presentaban AC significativa (estrechamiento > 50% del diámetro luminal) y 32/84 presentaban arterias coronarias normales/AC insignificante. Para cada paciente, 17 segmentos miocárdicos fueron puntuados visualmente en imágenes en reposo y en condiciones de estrés por 3 lectores independientes que desconocían el origen de las imágenes, y se determinó una interpretación por mayoría en cada paciente para los estudios de PET y SPECT. Se comparó el comportamiento diagnóstico de PET con el de SPECT empleando análisis ROC.
Resultados. Un % significativamente más elevado de imágenes de PET se clasificaron como excelentes o buenas en comparación con las imágenes de SPECT en condiciones de estrés Cun 99.2% frente a un 88.8%, p < 0.01) y en reposo (un 96.8% frente a un 64.8%, p < 0.01). La certeza diagnóstica de la interpretación (% de casos con interpretación definitivamente anómala/normal) fue significativamente superior para PET en comparación con SPECT (un 92.0% frente a un 76.8%, P < 0.01). El área bajo la curva ROC para el diagnóstico global de AC fue significativamente superior para PET en comparación con SPECT (0.79 + 0.05 frente a 0.67 + 0.05, p < 0.05). 61/143 pacientes describieron 100 eventos adversos (EA) como consecuencia del tratamiento. De estos, se consideró que 7 EA observados en 2 pacientes estaban relacionados con el fármaco del estudio, pero ninguno de ellos fue serio. Ninguna variación del análisis de laboratorio clínico respecto a los valores de referencia se describió como EACC (evento adverso como consecuencia del tratamiento) ni se consideró como clínicamente significativa. Los datos del ECG en reposo no presentaron ningún indicio de ningún efecto clínicamente relevante en la velocidad del corazón, conducción atrioventricular (intervalo PR) , despolarización (duración' QRS) o repolarización (duración QTcF) .
Conclusiones. Con este ensayo clínico en fase 2, se demostró que el agente formador de imagen 1 era seguro y mejor que el SPECT con mareaje de Tc-99m en cuanto a la calidad de imagen, certeza de la interpretación de las imágenes y diagnosis global de AC.
Ejemplo 47 A continuación se describe una cuantificación racionalizada del flujo sanguíneo miocárdico absoluto en reposo y en condiciones de estrés mediante PET con inyección del agente formador de imagen 1 en sujetos normales y en pacientes con arteriopatía coronaria.
Objetivos . Se evaluó la viabilidad de la cuantificación racionalizada del flujo sanguíneo miocárdico (FSM) y la reserva de flujo coronario (RFC) en reposo (R) y en condiciones de estrés (E) con el agente formador de imagen 1 para uso clínico en sujetos normales y en pacientes (pcs) con arteriopatía coronaria (AC) .
Métodos. Diez pcs [6 con bajo riesgo de sufrir AC y 4 con AC (> 50% de estenosis) y defectos reversibles] recibieron una inyección del agente formador de imagen 1 en R y en el E máximo inducido por adenosina y a continuación se sometieron a una adquisición dinámica de 10 min. El protocolo de tomografía en R-E se realizó el mismo día en 5 pcs y en días diferentes en 5 pcs. Los mapas polares en R y E se generaron automáticamente a partir de escáneres dinámicos sumados (0.5-2 min después de la inyección) y los 3 territorios coronarios [DAI (descendente anterior izquierdo) , ACD (arteria coronaria derecha), CI (circunflejo izquierdo)] y la acumulación de sangre en el ventrículo izquierdo (VI) se definieron automáticamente. Los defectos reversibles se asignaron manualmente en los mapas polares, a partir de los cuales se generaron las curvas de actividad-tiempo (CAT) . Se empleó un modelo de compartimento único que incluía una constante de absorción irreversible (K) y un derrame de la actividad de la acumulación de sangre, para ajustar las CAT del tejido en tiempos iniciales (0-2 min) . Se empleó una CAT de VI como función de entrada. Se estimó el coeficiente de recuperación debido al efecto de volumen parcial para el miocardio como (1-fd) , donde fd se refiere a la fracción de derrame de sangre determinada a partir del ajuste del modelo. Se asumió que la fracción de extracción de primer paso para el agente formador de imagen 1 en humanos era de 0.94, equivalente a la observada en estudios preclínicos. La RFC se calculó como el FSM E/R.
Resultados. Se compararon el FSM y la RFC entre 18 territorios normales (en 6 pcs de bajo riesgo) y 5 territorios con defectos reversibles alimentados por arterias coronarias con AC (Tabla 19, * = p < 0.05) . Los resultados concuerdan con la bibliografía publicada empleando PET con amoniaco N-13.
Tabla 19 Conclusiones . La cuantificación del FSM empleando tomografía de perfusión miocárdica PET con inyección del agente formador de imagen 1 se puede racionalizar en aplicaciones clínicas para obtener resultados sólidos de FSM.
Ejemplo 48 Síntesis de 5- ( (4 - ( (2 -bromoetoxi) metil) bencil) oxi) -2 - (t - butil) -4-cloropiridazin-3 (2H) -ona Una solución del precursor del agente formador de imagen 1 (0.521 g, 1.00 mmol) en acetona anhidra (10.0 mL) se trató con LiBr (0.261 g, 3.00 mmoles) en una porción a 22 °C, a continuación se calentó hasta 56 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 2.5 h. La mezcla de reacción, heterogénea en este punto, se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminaron los componentes volátiles al vacío. A continuación, el producto crudo se purificó por cromatografía en sílice (30 x 190 mm) empleando pentano/EtOAc 3:1. El pico del producto principal que se eluyó en 180-360 mL se recogió, se combinó y se concentró al vacío para obtener un aceite incoloro. Tras purificar por recristalización en EtOAc caliente y pentano, se obtuvo un sólido cristalino blanco (0.369 g, 0.859 mmoles; 85.9%).
Ejemplo 48 Adsorción del agente formador de imagen 1 en la jeringa Tres jeringas de dos componentes (Henke Sass Wolf) y tres jeringas de tres componentes (Becton and Dickinson) se rellenaron, cada una de ellas, con 1 mL de solución del agente formador de imagen 1 (< 5% en volumen de EtOH en H20 que contenía < 50 mg/mL de ácido ascórbico) ; la radioactividad inicial total en cada jeringa era comparable. Los dos grupos de jeringas rellenas se mantuvieron a temperatura y humedad ambiente durante un periodo de tres horas y a continuación se inyectó el contenido en un vial de vidrio limpio de 5 ce; un volumen constante de agente formador de imagen 1 (0.1 mL) quedó retenido en la base de cada jeringa. Se midió el contenido de radioactividad total tanto del vial como de la jeringa, se corrigió por decaimiento y se calculó el porcentaje de retención. Los valores del porcentaje de radioactividad retenida en cada jeringa se resumen en la Tabla 20. La diferencia del porcentaje de actividad retenida es estadísticamente significativa para un nivel de confianza del 95% (es decir, Prob > |t| 0.0005) .
Tabla 20. Datos recopilados para el agente formador de imagen 1 retenido en las jeringas Ejemplo 49 Adsorción del agente formador de imagen 1 en los componentes de la jeringa Para identificar con más detalle el material de la superficie de contacto que participó en la retención en la jeringa del agente formador de imagen 1, se rellenaron tres jeringas B&D más, cada una de ellas, con 1 mL de solución del agente formador de imagen 1 y a continuación se mantuvieron a temperatura y humedad ambiente durante un periodo de tres horas . Después de transferir las dosis individuales, según se ha descrito en el Ejemplo 1, el tubo de la jeringa y el émbolo con punta de goma butílica se separaron, se midió la radioactividad retenida y se corrigió por decaimiento. Los valores del porcentaje de radioactividad retenida para cada componente de la jeringa se resumen en la Tabla 21. La diferencia del porcentaje de actividad retenida es estadísticamente significativa para un nivel de confianza del 95% (es decir, Prob > |t| 0.0017).
Tabla 21. Porcentaje de agente formador de imagen 1 retenido en los componentes de una jeringa B&D después de la inyección Será evidente para un experto en la técnica que la presente descripción no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y que se puede llevar a la práctica en otras formas especificas sin alejarse de las características esenciales de esta. Por consiguiente, se pretende que los ejemplos sean considerados a todos los efectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de los ejemplos precedentes, y se pretende que todas las modificaciones que estén incluidas en el significado y el intervalo de equivalencia de conformidad con las reivindicaciones queden, por lo tanto, englobadas en la presente.
Aunque en la presente se han descrito e ilustrado varias modalidades de la presente invención, los expertos en la técnica podrán determinar fácilmente varios métodos y/o estructuras diferentes para llevar a cabo las funciones y/u obtener los resultados y/o una o más de las ventajas que se describen en la presente; se considerará que cada una de estas variaciones y/o modificaciones quedan englobadas en el alcance de la presente invención. En términos más generales, los expertos en la técnica se darán cuenta fácilmente de que todos los parámetros, dimensiones, materiales y configuraciones que se describen en la presente pretenden ser ejemplos y que los parámetros, dimensiones, materiales y/o configuraciones reales dependerán de la aplicación o las aplicaciones específicas para las cuales se vayan a emplear los conocimientos de la presente invención. Los expertos en la técnica reconocerán o serán capaces de determinar, empleando tan solo experimentos rutinarios, muchos equivalentes de las modalidades específicas de la invención que se describen en la presente. Por consiguiente, se sobreentenderá que las modalidades precedentes se presentan a modo de ejemplo solamente y que, dentro del alcance de conformidad con las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes, la invención se puede llevar a la práctica de otro modo distinto al reivindicado y descrito específicamente. La presente invención se refiere a cada característica, sistema, artículo, material, kit y/o método individual que se describe en la presente. Además, cualquier combinación de dos o más de estas características, sistemas, artículos, materiales, kits y/o métodos se incluye en el alcance de la presente invención, siempre que estas características, sistemas, artículos, materiales, kits y/o métodos no sean mutuamente incoherentes .
Se debe sobreentender que los artículos indefinidos "un" y "una", según se emplean en la presente en la descripción y en las reivindicaciones, significan "al menos uno/a", a no ser que se indique claramente lo contrario.
Se debe sobreentender que la expresión "y/o", según se emplea en la presente en la descripción y en las reivindicaciones, significa "todos o uno" de los elementos unidos de este modo, es decir, los elementos que están presentes de forma conjuntiva en algunos casos y de forma disyuntiva en otros casos. Opcionalmente puede haber otros elementos presentes diferentes de los elementos identificados específicamente por la cláusula "y/o", tanto relacionados como no relacionados con los elementos identificados específicamente, a menos que se indique claramente lo contrario. Así, a modo de ejemplo no limitante, una referencia a "A y/o B", cuando se utiliza junto con un lenguaje abierto tal como "que comprende" se puede referir, en una modalidad, a A sin B (que incluye opcionalmente elementos distintos de B) ; en otra modalidad, a B sin A (que incluye opcionalmente elementos distintos de A) ; en otra modalidad más, a tanto A como B (que incluye opcionalmente otros elementos); etc.
Según se emplea en la presente en la descripción y en las reivindicaciones, se debe sobreentender que "o" tiene el mismo significado que "y/o", según se ha definido anteriormente. Por ejemplo, cuando separan elementos en una lista, "o" o "y/o" se deberán interpretar como inclusivos, es decir, que incluyen al menos uno, pero que también incluyen más de uno, de entre un número o lista de elementos y, opcionalmente, elementos adicionales no enumerados. Solo los términos que indiquen claramente lo contrario, tales como "solo uno de" o "exactamente uno de" o, cuando se utilice en las reivindicaciones, "constituido por", se referirán a la inclusión de exactamente un elemento o una lista de elementos. En general, se deberá interpretar que el término "o", según se emplea en la presente, indica solamente alternativas exclusivas (es decir, "uno o el otro pero no ambos") cuando está precedido por términos de exclusividad tales como "uno de los", "uno de", "solo uno de" o "exactamente uno de". La expresión "constituido esencialmente por" , cuando se utiliza en las reivindicaciones, deberá tener su significado habitual, según se emplea en el campo de la ley de patentes.
Según se emplea en la presente en la descripción y en las reivindicaciones, se debe sobreentender que la expresión "al menos uno", cuando hace referencia a una lista de uno o más elementos, significa al menos un elemento seleccionado entre uno o más elementos cualesquiera de la lista de elementos, pero no necesariamente incluye al menos uno de todos y cada uno de los elementos enumerados específicamente en la lista de elementos y no excluye cualesquiera combinaciones de elementos en la lista de elementos. Esta definición también permite que pueda haber opcionalmente elementos presentes diferentes de los elementos identificados específicamente en la lista de elementos a la cual se refiere la expresión "al menos uno", tanto relacionados como no relacionados con los elementos identificados específicamente. Así, a modo de ejemplo no limitante, "al menos uno de los elementos A y B" (o, de forma equivalente, "al menos uno de los elementos A o B" o, de forma equivalente, "al menos uno de los elementos A y/o B") se puede referir, en una modalidad, a al menos un, que incluye opcionalmente más de un, elemento A, sin B presente (y que incluye opcionalmente elementos distintos de B) ; en otra modalidad, a al menos un, que incluye opcionalmente más de un, elemento B, sin A presente (y que incluye opcionalmente elementos distintos de A) ; en otra modalidad más, a al menos un, que incluye opcionalmente más de un, elemento A y a al menos un, que incluye opcionalmente más de un, elemento B (y que incluye opcionalmente otros elementos); etc.
En las reivindicaciones, así como también en la descripción anterior, se debe sobreentender que todas las expresiones conectivas tales como "que comprende", "que incluye", "que sostiene", "que tiene", "que contiene", "que implica", "que mantiene" y similares son expresiones abiertas, es decir, significan que incluye pero sin carácter limitante. Solamente las expresiones conectivas "constituido por" y "constituido esencialmente por" deberán ser expresiones conectivas cerradas O semicerraüas , respectivamente, según se establece en la Sección 2111.03 del Manual de Procedimientos para el Examen de Patentes de la Oficina de Patentes de los Estados Unidos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (163)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : i. Un método para sintetizar un agente formador de imagen caracterizado porque comprende la fórmula: donde : W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro cada R3 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen; y n es 1, 2, 3, 4 o 5; comprendiendo el método los pasos de: eterificación de los compuestos precursores que comprenden las fórmulas : donde : n es 1, 2, 3, 4 o 5; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; los grupos R3 pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, heteroalquilo o un grupo que contiene carbonilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, R5 es hidroxilo o haluro; y R6 es alquilo, heteroalquilo o un grupo que contiene carbonilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de los grupos R6 y R3 comprende un grupo saliente; o, cuando R5 es haluro, al menos uno de los grupos Rs y R3 comprende un hidroxilo, para producir un compuesto que comprende la fórmula: donde : W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada R3 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; donde al menos un grupo R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4 O 5; hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula: donde : W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada R3 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; donde al menos un grupo R3 comprende hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4 o 5; con una especie que contiene sulfonato para producir un compuesto que contiene sulfonato que comprende la fórmula : donde : W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada 3 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un grupo que contiene sulfonato o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un grupo que contiene sulfonato; donde al menos un grupo R3 comprende un grupo que contiene sulfonato; y n es 1 , 2 , 3 , 4 o 5 ; reemplazar el grupo que contiene sulfonato del compuesto que contiene sulfonato por un resto formador de imagen para obtener un compuesto que comprende la fórmula: donde : es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada . R3 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen; y n es 1, 2, 3, 4 o 5; siempre que haya al menos una especie de flúor presente en el compuesto.
  2. 2. Un método para marcar con 18F un compuesto caracterizado porque comprende la fórmula: donde : R1 es alquilo; R2 es hidrógeno o halógeno; y R3 es alquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, alcoxi sustituido con un grupo que contiene sulfonato o alcoxialquilo sustituido con un grupo que contiene sulfonato, que comprende: hacer reaccionar el compuesto con una especie de 18F en presencia de una sal de amonio o una sal de bicarbonato para formar un producto que comprenda la especie de 18F.
  3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo que contiene sulfonato es mesilato, tosilato, triflato o sulfato 1,2-cxclico.
  4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es un metilo, etilo, propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el producto comprende la fórmula:
  6. 6. Un método para sintetizar un precursor de un agente formador de imagen, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula (III) : donde : W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; cada R3 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente o heteroalquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; y n es 1, 2, 3, 4 o 5; siempre que al menos uno de los grupos R3 esté sustituido con un grupo saliente; con un nucleofilo, donde el nucleofilo reemplaza el grupo saliente para producir el precursor.
  7. 7. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la reacción del compuesto con el nucleofilo tiene lugar en presencia de una base.
  8. 8. Un método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la base es un metal o una sal de un metal .
  9. 9. Un método de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque la reacción del compuesto con el nucleófilo tiene lugar en presencia de un catalizador.
  10. 10. Un método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el catalizador es yoduro de tetraalquilamonio .
  11. 11. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: W es -O (CH2) - ; R1 es t-butilo; R2 es cloruro; y R3 es alquilo sustituido con un grupo saliente.
  12. 12. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto que comprende la fórmula (III) comprende la estructura:
  13. 13. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el precursor comprende la estructura:
  14. 14. Un método de conformidad con la reivindicación 12 o 13, caracterizado porque R1 es t-butilo; y R2 es Cl .
  15. 15. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende además: hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula (IV) : donde : R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; cada R4 puede ser igual o diferente y es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; y n es 1, 2, 3, 4 o 5; siempre que al menos uno de los grupos R4 esté sustituido con hidroxilo; con un reactivo que comprende un grupo saliente para producir un compuesto que comprende la fórmula (III) , donde el hidroxilo se reemplaza por el grupo saliente.
  16. 16. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la reacción del compuesto que comprende la fórmula (IV) se lleva a cabo en presencia de un reactivo de halogenación.
  17. 17. Un método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el reactivo de halogenación es un reactivo bromante.
  18. 18. Un método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el reactivo bromante es tribromuro de fósforo, dibromuro de piridinio o una combinación de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina .
  19. 19. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque: W es -0(CH2) - ; R1 es t-butilo; R2 es cloruro; y R4 es alquilo sustituido con hidroxilo.
  20. 20. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto que comprende la fórmula (IV) comprende la estructura:
  21. 21. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el producto comprende la estructura:
  22. 22. Un método de conformidad con la reivindicación 20 o 21, caracterizado porque R1 es t-butilo y R2 es Cl .
  23. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto que comprende la fórmula (IV) se forma por eterificación de los compuestos precursores que comprenden las fórmulas (IVa) y (IVb) : donde : m es l, 2, 3, o 5 o superior; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; R5 es hidroxilo o haluro ; y R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, heteroalquilo o un grupo que contiene carbonilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un grupo saliente o un grupo que se pueda reemplazar por un grupo saliente, o, cuando R5 es haluro, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un hidroxilo.
  24. 24. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto que comprende la fórmula (IV) se forma por eterificación de los compuestos que comprenden las fórmulas : donde : m es 1 o superior; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, heteroalquilo o un grupo que contiene carbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un grupo saliente o un grupo que se pueda reemplazar por un grupo saliente, o, cuando R5 es haluro, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un hidroxilo.
  25. 25. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto que comprende la fórmula (IV) se forma por eterificación de los compuestos precursores que comprenden las fórmulas (IVa) y (IVd) : donde : R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, heteroalquilo o un grupo que contiene carbonilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un grupo saliente, o, cuando R5 es haluro, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un hidroxilo.
  26. 26. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto que comprende la fórmula (IV) se forma por eterificación de los compuestos que comprenden las fórmulas : donde : R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o haluro; R5 es hidroxilo o haluro; y R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, heteroalquilo o un grupo que contiene carbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido, donde, cuando R5 es hidroxilo, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un grupo saliente, o, cuando R5 es haluro, al menos uno de los grupos R6 y R7 comprende un hidroxilo.
  27. 27. Un método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la eterificación comprende hacer reaccionar los compuestos precursores en presencia de una base .
  28. 28. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la base comprende un ión carbonato.
  29. 29. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25-28, caracterizado porque: R5 es haluro; y R6 y R7 son, cada uno de ellos, alquilo.
  30. 30. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto que comprende la fórmula (IV) se sintetiza por eterificación de los compuestos precursores que comprenden las fórmulas : para formar un producto que comprende la fórmula donde R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; y R2 es hidrógeno o haluro.
  31. 31. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto que comprende la fórmula (IV) se sintetiza por eterificación de los compuestos que comprenden las fórmulas : para formar un producto que comprende la fórmula
  32. 32. Un método de conformidad con la reivindicación 24 o 25, caracterizado porque: R5 es hidroxilo; R6 es un grupo que contiene carbonilo; y R7 es alquilo sustituido.
  33. 33. Un método de conformidad con la reivindicación 24 o 25, caracterizado porque: R5 es hidroxilo; R6 es un éster; y R7 es alquilo sustituido con un grupo saliente.
  34. 34. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto que comprende la fórmula (IV) se sintetiza por eterificación de los compuestos que comprenden las fórmulas : para formar un producto que comprende la fórmula
  35. 35. Un método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque comprende además el acto de exponer el producto a un agente reductor para convertir el grupo éster en un alcohol .
  36. 36. Un método para sintetizar un agente formador de imagen, caracterizado porque comprende: poner en contacto un precursor del agente formador de imagen con una especie de fluoruro y una sal de amonio en condiciones que hagan que la especie de fluoruro reemplace el grupo saliente para producir un agente formador de imagen que comprenda la especie de fluoruro, donde la relación molar de la sal de amonio frente al precursor del agente formador de imagen es inferior a aproximadamente 1.5:1.
  37. 37. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la relación molar de la sal de amonio frente al precursor del agente formador de imagen es de aproximadamente 1:1 o inferior, o de aproximadamente 0.75:1 o inferior, o de aproximadamente 0.5:1 o inferior, o de aproximadamente 0.25:1 o inferior, o de aproximadamente 0.05:1 o inferior.
  38. 38. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la relación molar de la sal de amonio frente al precursor del agente formador de imagen es de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 1:1.
  39. 39. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la sal de amonio es una sal de tipo bicarbonato de amonio, una sal de tipo hidróxido de amonio, una sal de tipo acetato de amonio, una sal de tipo lactato de amonio, una sal de tipo trifluoroacetato de amonio, una sal de tipo metanosulfonato de amonio, una sal de tipo p-toluenosulfonato de amonio, una sal de tipo nitrato de amonio, una sal de tipo yoduro de amonio o una sal de tipo bisulfato de amonio.
  40. 40. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la sal de amonio es una sal de tetraalquilamonio .
  41. 41. Un método para sintetizar un agente formador de imagen, caracterizado porque comprende: poner en contacto un precursor del agente formador de imagen con una especie de fluoruro y una sal de bicarbonato en condiciones que hagan que la especie de fluoruro reemplace el grupo saliente para producir un agente formador de imagen que comprenda la especie de fluoruro, donde la relación molar de la sal de bicarbonato frente al precursor del agente formador de imagen es inferior a aproximadamente 1.5:1.
  42. 42. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la relación molar de la sal de bicarbonato frente al precursor del agente formador de imagen es de aproximadamente 1:1 o inferior, o de aproximadamente 0.75:1 o inferior, o de aproximadamente 0.5:1 o inferior, o de aproximadamente 0.25:1 o inferior, o de aproximadamente 0.05:1 o inferior.
  43. 43. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la relación molar de la sal de bicarbonato frente al precursor del agente formador de imagen es de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 1:1.
  44. 44. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la sal de bicarbonato es un bicarbonato de un metal .
  45. 45. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la sal de bicarbonato es bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de magnesio.
  46. 46. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la sal de bicarbonato es un bicarbonato de amonio.
  47. 47. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la sal de bicarbonato es un bicarbonato de tetraalquilamonio .
  48. 48. Un método de conformidad con la reivindicación 36 o 41, caracterizado porque la sal de amonio o la sal de bicarbonato comprende la fórmula: R4NHCO3 , donde R es alquilo.
  49. 49. Un método de conformidad con la reivindicación 36 o 41, caracterizado porque la sal de amonio o la sal de bicarbonato es Et4NHC03.
  50. 50. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el precursor del agente formador de imagen se expone además a un criptando.
  51. 51. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la puesta en contacto se lleva a cabo en ausencia de una sal de carbonato.
  52. 52. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la puesta en contacto se lleva a cabo en ausencia de un criptando.
  53. 53. Un método para sintetizar un agente formador de imagen, caracterizado porque comprende: poner en contacto un precursor del agente formador de imagen con una especie de fluoruro en condiciones que hagan que la especie de fluoruro reemplace el grupo saliente para producir un agente formador de imagen que comprenda la especie de fluoruro, donde la puesta en contacto se lleva a cabo a un pH inferior a 7, o a un pH inferior a 6, o a un pH inferior a
  54. 54. Un método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la puesta en contacto se lleva a cabo a un pH comprendido entre 5 y 6.
  55. 55. Un método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el grupo saliente es un grupo que contiene sulfonato.
  56. 56. Un método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el grupo saliente es un grupo mesilato, tosilato, triflato o sulfato 1,2-cíclico.
  57. 57. Un método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la especie de fluoruro es un ión 18F.
  58. 58. Un método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el precursor del agente formador de imagen comprende la fórmula (I) : donde : J se selecciona del grupo constituido por N(R28), S, O, C(=0), C(=0)0, NHCH2CH20, un enlace y C ( =0) N (R27) ; cuando esté presente, K se seleccionará del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente ; cuando esté presente, L se seleccionará del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente ,- M se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; o L y M, junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de tres, cuatro, cinco o seis miembros ; Q es halo o haloalquilo; n es O, 1, 2 o 3 ; R21, R22, R27 y R28 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; R23 , R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquiloxi, alquilo Ci-Cg opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente; R29 es alquilo Cx-Ce opcionalmente sustituido con un grupo saliente; Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, carbono y oxígeno; siempre que, cuando Y sea un enlace, K y L estén ausentes, y M se seleccione del grupo constituido por arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; y siempre que, cuando Y sea oxígeno, K y L estén ausentes, y M se seleccione entre hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente y heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente; siempre que haya al menos un grupo saliente presente en la fórmula (I) .
  59. 59. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente formador de imagen comprende la fórmula (II) : dond : J se selecciona del grupo constituido por N(R28), S, O, C(=0) , C(=0)0, NHCH2CH20, un enlace y C ( =0) N (R27) ; cuando esté presente, K se seleccionará del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un resto formador de imagen; cuando esté presente, L se seleccionará del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un resto formador de imagen; M se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquiloxi opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un resto formador de imagen; L y M, junto con el átomo al cual están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de tres, cuatro, cinco o seis miembros; Q es halo o haloalquilo; n es 0, 1, 2 o 3; R21, R22, R27 y R28 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un resto formador de imagen; R23, R24, R25 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquiloxi, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y un grupo saliente; R29 es alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen; e Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, carbono y oxígeno; siempre que, cuando Y sea un enlace, K y L estén ausentes, y M se seleccione del grupo constituido por arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen; y siempre que, cuando Y sea oxígeno, K y L estén ausentes, y M se seleccione entre hidrógeno, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, arilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen, alquilo x-C6 opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen y heteroarilo opcionalmente sustituido con un resto formador de imagen; siempre que haya al menos un resto formador de imagen presente en la fórmula (II) .
  60. 60. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque J es O.
  61. 61. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R29 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con un grupo saliente.
  62. 62. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Q es cloro.
  63. 63. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque cada uno de los grupos R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 es hidrógeno.
  64. 64. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Y es carbono, K y L son hidrógeno, y M se selecciona del grupo constituido por alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo saliente, arilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con un grupo saliente, heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo saliente y un grupo saliente.
  65. 65. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el precursor del agente formador de imagen comprende la fórmula: donde L es un grupo saliente.
  66. 66. Un método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el agente formador de imagen comprende la fórmula: donde Im es un resto formador de imagen.
  67. 67. Un método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque J es 0, y R21 y R22 son cada uno de ellos H.
  68. 68. Un método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque J es 0, y R21 y R22 son cada uno de ellos H.
  69. 69. Un método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque el precursor del agente formador de imagen comprende la fórmula:
  70. 70. Un método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque el agente formador de imagen comprende la fórmula:
  71. 71. Un método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque comprende además: purificar el agente formador de imagen empleando al menos una técnica de purificación.
  72. 72. Un método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque comprende además: combinar el agente formador de imagen con un agente estabilizante .
  73. 73. Un método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el agente estabilizante es ácido ascórbico o una sal de este.
  74. 74. Un método para producir un agente formador de imagen caracterizado porque comprende la fórmula: (a) poner en contacto un precursor de tipo tosilato que comprende la estructura: con una especie de fluoruro anhidra asociada con una sal de amonio; (b) calentar la mezcla de (a) ; (c) enfriar la mezcla calentada; (d) añadir H20 a la mezcla enfriada; (e) purificar la mezcla de la mezcla hidratada de (d) empleando HPLC con un eluyente de H20/MeCN; y (f) diluir el eluyente con una solución de ácido ascórbico o una sal de este.
  75. 75. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el paso (b) comprende calentar la mezcla hasta una temperatura comprendida entre 50 °C y 250 °C.
  76. 76. El método de conformidad con la reivindicación 74 o 75, caracterizado porque el paso de calentamiento (b) comprende calentar la mezcla durante menos de 5 minutos, menos de 10 minutos, menos de 20 minutos o menos de 30 minutos .
  77. 77. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 74-76, caracterizado porque comprende adem s : (g) poner en contacto el eluyente diluido de (f) con una resina C18; (h) lavar la resina C18 que se ha puesto en contacto con una solución de ácido ascórbico o una sal de este; (i) eluir de la resina C18 con etanol absoluto; y (j) diluir el eluyente de (i) con una solución de ácido ascórbico o una sal de este.
  78. 78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque comprende además: (k) filtrar de forma aséptica el eluyente diluido de (j), (1) opcionalmente, determinar la presencia de en una muestra del filtrado aséptico de (k) .
  79. 79. Un agente formador de imagen caracterizado porque es preparado mediante un método de conformidad con la reivindicación 74.
  80. 80. Un método para sintetizar un compuesto fluorado, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar, en presencia de un carbonato o bicarbonato, (i) un precursor del compuesto fluorado que comprende un grupo alcoxialquilo sustituido con un haluro o un grupo que contiene sulfonato, con (ii) una sal que comprende una especie de fluoruro y un catión débilmente coordinante .
  81. 81. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el grupo alcoxialquilo está sustituido con un grupo que contiene sulfonato.
  82. 82. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el catión débilmente coordinante es un catión tetraalquilamonio .
  83. 83. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el fluoruro está enriquecido con el isótopo 18F.
  84. 8 . Un método para marcar con 18F un compuesto caracterizado porque comprende la fórmula: donde R es -(alquilo inferior) -sulfonato, R1 es un alquilo Cx-Cxo, y R2 es H o un halógeno, que comprende hacer reaccionar el compuesto con 18F en presencia de un bicarbonato de tetraalquilamonio o carbonato de tetraalquilamonio.
  85. 85. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque R es - (CH2) 0 (CH2) n- (grupo que contiene sulfonato) , donde n es un número entero de 1 a 5.
  86. 86. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el grupo que contiene sulfonato es mesilato, tosilato, triflato o sulfato 1,2-cíclico.
  87. 87. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-86, caracterizado porque R2 es un halógeno.
  88. 88. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-87, caracterizado porque R1 es metilo, etilo, propilo o butilo.
  89. 89. Un método para sintetizar un precursor de un agente formador de imagen, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula donde : W es alquilo o heteroalquilo, opcionalmente sustituido; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; y R2 es hidrógeno o haluro, con un nucleofilo o una especie radicalaria para producir un compuesto que comprende la fórmula (VI) :
  90. 90. Un método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque el nucleofilo es un ión hidruro .
  91. 91. Un método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el hidruro se genera a partir de hidruro de diisobutilaluminio .
  92. 92. Un método de conformidad' con la reivindicación 89, caracterizado porque la especie radicalaria es ?· .
  93. 93. un método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque el compuesto que comprende la fórmula (V) , donde W es -OCH2-, se sintetiza por eterificación de los compuestos precursores que comprenden las fórmulas (Va) y (Vb) : para formar un producto que comprende la fórmula donde R1 es alquilo, opcionalmente sustituido; y R2 es hidrógeno o haluro.
  94. 94. Un método de conformidad con la reivindicación 93 o 94, caracterizado porque R1 es t-butilo y R2 es Cl.
  95. 95. Un método de conformidad con la reivindicación 93 o 94, caracterizado porque la eterificación comprende hacer reaccionar los compuestos precursores en presencia de una base.
  96. 96. Un método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque la base comprende un ión carbonato.
  97. 97. Un método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque la base comprende un ión hidróxido.
  98. 98. Un método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque la base es hidróxido de sodio o hidróxido de tetrametilamonio.
  99. 99. Un método de conformidad con la reivindicación 93 o 94, caracterizado porque la reacción de eterificación comprende la exposición a hidróxido de sodio y cloruro de benciltrietilamonio .
  100. 100. Un método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque el compuesto que comprende la fórmula (Vb) se produce exponiendo el compuesto que comprende la fórmula: a un agente reductor.
  101. 101. Un método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el agente reductor es hidruro de aluminio y litio o borohidruro de litio.
  102. 102. Un método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el compuesto que comprende la fórmula: se produce haciendo reaccionar 4 -formilbenzoato de metilo con etilenglicol en presencia de un ácido.
  103. 103. Un método para formar un precursor caracterizado porque contiene sulfonato de un agente formador de imagen, que comprende hacer reaccionar un compuesto que comprende la fórmula: con una especie que contiene sulfonato para formar un producto que comprende un precursor que contiene sulfonato de un agente formador de imagen.
  104. 104. Un método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el grupo que contiene sulfonato es mesilato, tosilato o triflato.
  105. 105. Un método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el precursor que contiene sulfonato de un agente formador de imagen comprende la fórmula:
  106. 106. Un método de conformidad con la reivindicación 103, 104 o 105, caracterizado porque comprende además hacer reaccionar el precursor que contiene sulfonato con un resto formador de imagen para formar un agente formador de imagen.
  107. 107. Un método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el resto formador de imagen es un radioisótopo .
  108. 108. Un método de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque el resto formador de imagen es 13?, 13N, 18F, 123I, 125I, 99mTc, 95Tc, ^In, 62Cu, 64Cu, 67Ga o 68Ga.
  109. 109. Un método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el agente formador de imagen comprende la fórmula:
  110. 110. Un método para sintetizar un agente formador de imagen, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar los compuestos precursores que comprenden las fórmulas : mediante una reacción de eterificación para formar un primer compuesto que comprende la fórmula: exponer el primer compuesto a un agente reductor para formar un segundo compuesto que comprende un alcohol bencílico; tratar el segundo compuesto con tribromuro de fósforo para formar un tercer compuesto que comprende un bromuro bencílico; hacer reaccionar el tercer compuesto con etilenglicol para producir un cuarto compuesto que comprende la fórmula: hacer reaccionar el cuarto compuesto con una especie que contiene sulfonato para formar un producto que comprende un precursor que contiene sulfonato de un agente formador de imagen .
  111. 111. El método de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque comprende además hacer reaccionar el precursor que contiene sulfonato de un agente formador de imagen con un resto formador de imagen para formar el agente formador de imagen.
  112. 112. Un compuesto caracterizado porque comprende la fórmula :
  113. 113. Un método para realizar una tomografía de un sujeto, caracterizado porque comprende : administrar a un sujeto una primera dosis del agente formador de imagen que comprende la fórmula: en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 mCi y aproximadamente 4 mCi ; adquirir al menos una primera imagen de una porción del sujeto; someter el sujeto a condiciones de estrés; administrar al sujeto sometido a las condiciones de estrés una segunda dosis del agente formador de imagen en una cantidad superior a la primera dosis del agente formador de imagen que sea al menos aproximadamente 1.5 veces la primera dosis del agente formador de imagen; y adquirir al menos una segunda imagen de la porción del suj eto .
  114. 114. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque la segunda dosis del agente formador de imagen se administra en un periodo inferior a aproximadamente 48 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 30 minutos o aproximadamente 15 minutos después de adquirir la primera image .
  115. 115. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque la segunda dosis del agente formador de imagen es al menos aproximadamente 2.0 veces mayor que la primera dosis del agente formador de imagen.
  116. 116. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque la primera imagen se obtiene durante un periodo de adquisición de imagen comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 minutos.
  117. 117. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque la segunda imagen se obtiene durante un periodo de adquisición de imagen comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 minutos.
  118. 118. El método de conformidad con la reivindicación 113 , caracterizado porque la porción del sujeto es al menos una porción del sistema cardiovascular.
  119. 119. El método de conformidad con la reivindicación 118, caracterizado porque la porción del sistema cardiovascular es al menos una porción del corazón.
  120. 120. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque la adquisición emplea tomografía por emisión de positrones.
  121. 121. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque comprende además determinar la presencia o ausencia de una enfermedad o afección cardiovascular en el sujeto .
  122. 122. El método de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque la enfermedad cardiovascular es arteriopatía coronaria o isquemia miocárdica.
  123. 123. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el agente formador de imagen se administra como una formulación que comprende agua, menos de aproximadamente un 5% de etanol y menos de aproximadamente 50 mg/mL de ascorbato sódico.
  124. 124. El método de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque la formulación que comprende el agente formador de imagen se administra mediante una inyección intravenosa en bolo.
  125. 125. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el estrés se induce al paciente sometiéndolo a ejercicio.
  126. 126. El método de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque la segunda dosis del agente formador de imagen se administra durante el ejercicio.
  127. 127. El método de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el tiempo de espera entre la adquisición de al menos una primera imagen de una porción del sujeto y la administración al sujeto de una segunda dosis del agente formador de imagen es de aproximadamente 60 minutos.
  128. 128. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque la segunda dosis del agente formador de imagen se administra en una cantidad que es al menos aproximadamente 2.5 o al menos aproximadamente 3.0 veces mayor que la primera dosis del agente formador de imagen.
  129. 129. El método de conformidad con la reivindicación 128, caracterizado porque la segunda dosis del agente formador de imagen se administra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 5.0, o entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 4.0, o entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 4.0, o entre aproximadametne 3.0 y aproximadametne 5.0 veces mayor que la primera dosis del agente formador de imagen.
  130. 130. El método de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque la segunda dosis del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 8.6 mCi y aproximadamente 9.0 mCi, o entre aproximadamente 9.0 y aproximadamente 9.5 mCi, o entre aproximadamente 8.6 mCi y aproximadamente 9.5 mCi .
  131. 131. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el estrés es estrés farmacológico.
  132. 132. El método de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque el estrés farmacológico se induce administrando un agente de estrés farmacológico al sujeto.
  133. 133. El método de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado porque el agente de estrés farmacológico es un vasodilatador .
  134. 134. El método de conformidad con la reivindicación 133, caracterizado porque el vasodilatador es adenosina, regadenosón y apadenesón.
  135. 135. El método de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque la segunda dosis del agente formador de imagen se administra después de que se haya administrado al sujeto el agente de estrés farmacológico.
  136. 136. El método de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque la segunda dosis del agente formador de imagen se administra cuando el sujeto presenta la vasodilatación máxima debida al agente de estrés farmacológico .
  137. 137. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque la primera dosis del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 2.0 mCi y aproximadamente 3.5 mCi .
  138. 138. El método de conformidad con la reivindicación 137, caracterizado porque la primera dosis del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 2.4 mCi y aproximadamente 2.9 mCi, o entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 3.0 mCi, o entre aproximadamente 2.5 mCi y aproximadamente 3.5 mCi .
  139. 139. El método de conformidad con la reivindicación 138, caracterizado porque la segunda dosis del agente formador de imagen está comprendida entre aproximadamente 5.7 mCi y aproximadamente 6.2 mCi, o entre aproximadamente 6.0 mCi y aproximadamente 6.5 mCi, y entre aproximadamente 5.7 mCi y aproximadamente 6.5 mCi .
  140. 140. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el total de la primera y la segunda dosis del agente formador de imagen no supera aproximadamente 14 mCi.
  141. 141. Una jeringa caracterizada porque comprende una composición la cual comprende el agente formador de imagen que comprende la fórmula: donde la jeringa adsorbe menos de un 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0.5% del agente formador de imagen.
  142. 142. La jeringa de conformidad con la reivindicación 141, caracterizada porque comprende un émbolo que adsorbe menos de un 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0.5% del agente formador de imagen.
  143. 143. La jeringa de conformidad con la reivindicación 141, caracterizada porque comprende un émbolo que no tiene una punta de goma.
  144. 144. La jeringa de conformidad con la reivindicación 141, caracterizada porque comprende además ascorbato sódico, etanol y agua.
  145. 145. La jeringa de conformidad con la reivindicación 142, caracterizada porque el agente formador de imagen está en una solución que comprende menos de un 4% de etanol y menos de 50 mg/mL de ascorbato sódico en agua.
  146. 146. La jeringa de conformidad con la reivindicación 141, caracterizada porque el agente formador de imagen en la jeringa está comprendido entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 14 mCi.
  147. 147. La jeringa de conformidad con la reivindicación 141, caracterizada porque la jeringa no comprende goma ni lubricantes de silicona.
  148. 148. La jeringa de conformidad con la reivindicación 141, caracterizada porque es una jeringa no reactiva.
  149. 149. La jeringa de conformidad con la reivindicación 142, caracterizada porque adsorbe entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 20%, o entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 15%, o entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 15%, o entre aproximadamente un 2% y aproximadamente un 10%, o entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 20%.
  150. 150. Un método para realizar una tomografía de un sujeto, caracterizado porque comprende: someter el sujeto a condiciones de estrés; administrar al sujeto una primera dosis de un agente formador de imagen que comprende la fórmula: en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 mCi y aproximadamente 4 mCi; adquirir al menos una primera imagen de una porción del sujeto; administrar al sujeto una segunda dosis del agente formador de imagen en una cantidad superior a la primera dosis del agente formador de imagen; y adquirir al menos una segunda imagen de la porción del sujeto.
  151. 151. El método de conformidad con la reivindicación 150, caracterizado porque la cantidad de la segunda dosis es más de aproximadamente 1.5 veces la cantidad de la primera dosis.
  152. 152. Un método para realizar una tomografía de un sujeto, caracterizado porque comprende: someter el sujeto a condiciones de estrés; administrar al sujeto una dosis de un agente formador de imagen que comprende la fórmula: en una cantidad inferior a aproximadamente 20 mCi; y adquirir al menos una primera imagen de una porción del sujeto.
  153. 153. El método de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado porque la cantidad de la dosis es inferior a aproximadamente 14 mCi .
  154. 154. El método de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado porque la cantidad de la dosis está comprendida entre aproximadamente 1 mCi y aproximadamente 4 mCi.
  155. 155. Un cásete para preparar un agente formador de imagen caracterizado porque comprende la fórmula: que comprende: (i) un recipiente que contiene precursor del agente formador de imagen que comprende la fórmula: y (ii) un conducto para añadir una fuente de F.
  156. 156. Un sistema de reacción automatizado, caracterizado porque comprende: el cásete de conformidad con la reivindicación 155.
  157. 157. Un aparato para sintetizar un agente formador de imagen caracterizado porque comprende una disposición lineal de una pluralidad de distribuidores con llaves de paso conectados a uno o más de los componentes seleccionados del grupo constituido por un sistema de recuperación de [180]H20, una entrada de gas, un depósito con una solución de precursor del agente formador de imagen, un vial, un cartucho de intercambio aniónico, un cartucho C-18, una jeringa, un depósito de disolvente, un recipiente de reacción, un sistema de HPLC, un recipiente colector, un depósito para una solución de ácido ascórbico o una sal de este, y una salida de ventilación.
  158. 158. El aparato de conformidad con la reivindicación 157, caracterizado porque comprende además tubos .
  159. 159. El aparato de conformidad con la reivindicación 158, caracterizado porque comprende además un módulo de síntesis del agente formador de imagen, donde el aparato está conectado fluídicamente al aparato.
  160. 160. El aparato de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el aparato es capaz de llevar a cabo el método de conformidad con la reivindicación 74.
  161. 161. El aparato de conformidad con la reivindicación 157, caracterizado porque el aparato es capaz de preparar un agente formador de imagen que comprende la fórmula:
  162. 162. El aparato de conformidad con la reivindicación 157, caracterizado porque cuenta con los componentes distribuidos según se muestra en la Figura 8.
  163. 163. El aparato de conformidad con la reivindicación 157, caracterizado porque comprende los componentes distribuidos en el siguiente orden: (1) entrada de gas; (2) sistema de recuperación de [180]H20; (3) cartucho de intercambio aniónico; (4) depósito de MeCN; (5) jeringa; (6) depósito con una solución de precursor del agente formador de imagen; (7) recipiente de reacción; (8) sistema de HPLC; (9) depósito con una solución de ácido ascórbico o una sal de este; (10) recipiente colector; (11) depósito de etanol; (12) vial con el producto final; (13) cartucho Sep-pack; (14) depósito con solución de ácido ascórbico o una sal de este; (15) recipiente de reacción; y (16) salida de ventilación.
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