MX2012009052A

MX2012009052A - Tratamiento de trastornos respiratorios.

Info

Publication number: MX2012009052A
Application number: MX2012009052A
Authority: MX
Inventors: Robin Mark Bannister; John Brew; Wilson Caparros-Wanderley; Gregory Stoloff
Original assignee: Biocopea Ltd
Priority date: 2010-02-05
Filing date: 2011-02-04
Publication date: 2012-11-29
Also published as: CN102858333A; ZA201205829B; GB2477590A; WO2011095814A1; JP2013518869A; SG10201500899VA; NZ601594A; CA2788766A1; RU2012137785A; US20130178448A1; GB201015878D0; AU2011212256A1; SG183176A1; EP2531188A1

Abstract

Esta invención se refiere al tratamiento de trastornos respiratorios, y, en particular, trastornos respiratorios y edema provocados por infecciones patógenas. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas oralmente administrables para el tratamiento de trastornos respiratorios, y a métodos de este tratamiento. La invención se refiere de manera particular al tratamiento de trastornos respiratorios que se provocan por infecciones virales, tal como con cepas virales de influenza. La invención también se refiera a composiciones analgésicas y métodos para tratar dolor inflamatorio que se manifiesta en una variedad de enfermedades, y no solo en enfermedades respiratorias.

Description

TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RESPIRATORIOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere al tratamiento de trastornos respiratorios, y en particular trastornos respiratorios y edema provocado por infecciones patógenas. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas oralmente administrables para tratar trastornos respiratorios, y a métodos de este tratamiento. La invención se refiere de manera particular al tratamiento de trastornos respiratorios que se provocan por infecciones virales, tal como con cepas virales de influenza, incluyendo no sólo los virus existentes, sino también las futuras cepas derivadas de virus que han mutado de virus existentes, que pueden dar lugar a una pandemia de influenza. La invención también se refiere a composiciones analgésicas y a métodos para tratar dolor inflamatorio que se manifiesta en una variedad de enfermedades, y no sólo enfermedades respiratorias.

La enfermedad respiratoria es el término usado para enfermedades del sistema respiratorio, e incluye enfermedades del tracto respiratorio superior e inferior, tal como el pulmón, cavidad pleural, tubos bronquiales., tráquea, y de los nervios y músculos que están comprendidos con la respiración. Las enfermedades respiratorias pueden ser leves y con Ref . :233883 tendencia a cesar después de un período determinado de evolución, tal como el resfriado común, y frecuentemente pasan sin la necesidad de tratamiento. Sin embargo, las enfermedades respiratorias también pueden ser amenazadoras contra la vida, tal como neumonía bacteriana o viral, y de este modo se puede requerir cuidado adicional y tratamiento adicional para personas quienes son más vulnerables a los efectos de infecciones microbianas, tal como las personas muy jóvenes, las personas de edad avanzada con una condición pulmonar preexistente, y personas con un sistema inmunitario debilitado.

El tratamiento de la enfermedad respiratoria depende de la enfermedad particular que se trate, de la severidad de la enfermedad y del paciente. La vacunación puede prevenir ciertas enfermedades respiratorias, como puede ser el uso de antibióticos. Sin embargo, es un problema creciente a nivel mundial el crecimiento de infecciones virales y fúngicas, y la emergencia de resistencia a fármacos antimicrobianos en patógenos bacterianos humanos. Además, desde la introducción de los antimicrobianos, ha llegado a ser cada vez más prevalente la emergencia de resistencia, particularmente para patógenos importantes, tal como E. coli y Staphylococcus spp. Como consecuencia, está llegando a ser un mayor reto de tratamiento efectivo de estos microorganismos y el control de enfermedades respiratorias .

La defensa contra la enfermedad es crítica para la supervivencia de todos los animales, y el mecanismo empleado para este propósito es el sistema inmunitario del animal. El sistema inmunitario es muy complejo, y comprende dos divisiones principales, la (i) inmunidad innata, y la (ii) inmunidad adaptable. El sistema inmunitario innato incluye las células y mecanismos que defienden al hospedador de la infección por organismos invasores, de una manera no específica. Los leucocitos, que están comprendidos con el sistema innato, incluyen inter alia células fagocíticas, tal como macrófagos , neutrófilos, y células dendrí icas. El sistema innato es completamente funcional antes de que un patógeno entre al hospedador .

En contraste, el sistema adaptable sólo se inicia después de que el patógeno ha entrado al hospedador, punto en el cual se desarrolla una defensa específica a este patógeno. Las células del sistema inmunitario adaptable se llaman linfocitos, las dos categorías principales de lo cual son células B y células T. Las células B están comprendidas en la creación de anticuerpos neutralizantes que circulan en el plasma sanguíneo y linfa y forman parte de la respuesta inmunitaria humor l. Las células T juegan un papel tanto en la respuesta inmunitaria humoral como en la inmunidad mediada por células. Hay varios subconjuntos de células T activadoras o efectoras, incluyendo células T citotóxicas (CD8+) y células T "auxiliares" (CD4+) , de las cuales hay dos tipos principales conocidas como células T auxiliares tipo 1 (Thl) y células t auxiliares tipo 2 (Th2) .

Las células Thl promueven una respuesta inmunitaria adaptable mediada por células, que comprende la activación de macrófagos y estimula la liberación de varias citocinas, tal como IFNy, TNF-a e IL-12, en respuesta a un antígeno. Estas citocinas tienen influencia en la función de otras células en las respuestas inmunitarias adaptable e innata, y dan por resultado la destrucción de los microorganismos. En general, las respuestas Thl son más efectivas contra patógenos intracelulares , tal como virus y bacterias presentes dentro de células hospedadoras . Sin embargo, una respuesta Th2 , se caracteriza por la liberación de IL-4, que da por resultado la activación de células B para producir anticuerpos neutralizantes, lo que conduce a la inmunidad humoral. Las respuestas Th2 son más efectivas contra patógenos extracelulares , tal como parásitos y toxinas localizados fuera de las células hospedadoras. Por consiguiente, las células humorales y mediadas por células proporcionan mecanismos bastantes diferentes contra un patógeno invasor.

La presente invención se refiere al desarrollo de nuevas composiciones para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio. La invención se refiere especialmente con el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de una amplia variedad de infecciones virales, incluyendo infecciones virales agudas tal como influenza, y en particular, el tratamiento de enfermedades respiratorias, y edema, provocadas por esto.

A pesar del requisito de una vacuna para cada nuevo virus, la mayoría de los individuos que contraen gripe anual quienes no han sido vacunados, sin embargo aún tendrán algún grado de protección inmunitaria contra el nuevo virus. Esto es debido a que las mutaciones que dan lugar a los nuevos virus son relativamente pequeñas, y por lo tanto la respuesta pre-existente de anticuerpos del individuo aún es capaz de proporcionar algún grado de protección contra el nuevo virus. Esta respuesta preexistente de anticuerpos se ha encontrado que juega un papel significativo en la reducción de la probabilidad de un sujeto a que llega a esta seriamente enfermo o moribundo como resultado de contraer influenza. Cuando la respuesta preexistente de anticuerpos de un individuo tiene muy poca o ninguna capacidad para neutralizar la nueva cepa de virus de influenza, la respuesta inmunitaria celular natural que el individuo desarrollará a esta nueva cepa puede llegar a ser dominante con respecto a la respuesta de anticuerpos y desarrolla una respuesta, inflamatoria descontrolada que conduce a patología pulmonar severa, y aún a muerte. Esto es debido al papel jugado por los anticuerpos en la modulación de las respuestas inmunitarias celulares, y su respuesta inmunitaria de citocinas.

Las citocinas se producen por muchos tipos diferentes de células, algunas células inmunitarias y algunas no inmunitarias, y determinan el tipo y velocidad de proliferación de las células inmunitarias involucradas en la lucha contra la infección viral. En la ausencia de una respuesta de anticuerpos neutralizantes, el tipo y nivel de respuestas inmunitaria celular, y el ambiente de citocinas creado como resultado, ambos cambian, y se incrementan de forma significativa. Esta respuesta de citocinas y celular incrementada puede provocar que el individuo desarrolle deterioro severo de la función pulmonar (por ejemplo, edema pulmonar) que conduce a muerte en la mayoría de los casos.

Se conoce que están comprendidas varias citocinas en la provocación de este problema. TNF-a, IL-12 e IFN-? son tres de las citocinas más significativas que se cree que están operando. Baumgarth y Kelso (J. Virol., 1996, 70, 4411-4418) reportaron que la neutralización de la citocina de Thl, IFN-?, puede conducir a una reducción significativa en la magnitud de la infiltración celular en tejido de pulmón después de la infección, y sugirieron que IFN-y puede estar comprendida en los mecanismos que regulan el tráfico incrementado de leucocitos en el pulmón inflamado. También postularon que IFN-? afectó la respuesta celular local en el tracto respiratorio, así como la respuesta humoral sistémica a infección de virus de influenza.

Después de este estudio, los inventores de la presente invención se dispusieron a determinar si la supresión de IFN-?, y otras citocinas, tal como TNF-o¡, puede ser posible, y si es así, puede ser útil en el tratamiento de influenza. En sus experimentos previos, los inventores han demostrado, usando estudios in vitro, que se pueden usar de manera efectiva ciertos compuestos para disminuir las concentraciones de IFN-? y de TNF-x en Células Mononucleares de Sangre Periférica (PMBC, por sus siglas en inglés) que se ha estimulado de una manera tal que reflejan una infección viral aguda. Los inventores también demostraron, usando estudios en ratón in vivo, que estos mismos compuestos dieron por resultado peso incrementado y proporciones incrementadas de porcentaje de supervivencia en ratones estimulados con influenza. Por lo tanto, han postulado que hay un enlace directo entre disminuir las concentraciones de IFN-? y TNF-OÍ, y las proporciones incrementadas de supervivencia vistas en los estudios de ratón. por lo tanto, en base a estos hallazgos previos, los inventores han decidido investigar, usando estudios en ratón in vivo, los efectos de fármacos antiinflamatorios no esteroidales , tal como ibuprofeno, en .ratones que se han estimulado previamente con virus de influenza. Inicialmente se administró ibuprofeno a los ratones de forma intraperitoneal (I.P.) y, como se muestra en las Figuras 1 y 2, los inventores observaron que no parece haber ningún efecto positivo en ya sea el porcentaje de pérdida de peso o el porcentaje de proporción de supervivencia en los ratones de prueba en comparación a los ratones de control . Por lo tanto, los inventores reformularon el ibuprofeno en combinación con un vehículo lipófilo farmacéuticamente aceptable, que entonces se administró oralmente a los ratones de prueba .

Como se muestra en las Figuras 3 y 4 , para su sorpresa, los inventores observaron que, en contraste al ibuprofeno intraperitonealmente administrado, el ibuprofeno que se ha administrado oralmente en una formulación aceitosa dio por resultado efectos positivos tanto en el porcentaje de pérdida de peso como en el porcentaje de proporción de supervivencia en comparación a los ratones de control. Los inventores también han mostrado que el uso del vehículo lipófilo da por resultado la biodisponibilidad incrementada de ibuprofeno en el pulmón, tal que puede impartir su efecto en ratones estimulados con influenza. Los inventores creen que sus últimos hallazgos no se limitan a sólo ibuprofeno, y que se pueden usar vehículos lipófilos farmacéuticamente aceptables para mejorar la administración oral de cualquier fármaco antiinflamatorio no esteroidal para el uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias .

Por lo tanto, en un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para administración oral, la composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID, por sus siglas en inglés) o un derivado del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende un lípido y un alcohol, en donde la composición es para el uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio.

En un segundo aspecto, se proporciona un método para prevenir, tratar y/o mejorar un trastorno respiratorio, el método que comprende administrar oralmente, a un sujeto en necesidad de este tratamiento, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva y un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivado del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende un lípido y un alcohol.

En un tercer aspecto, se proporciona el uso de un vehículo f rmacéuticamente aceptable que comprende un lípido y un alcohol en una composición farmacéutica oralmente administrable , para incrementar la biodisponibilidad de un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivado del mismo en el pulmón de un sujeto.

De forma sorprendente, en contraste a la administración intraperitoneal , cuando el ibuprofeno se administra oralmente en una formulación lipófila, se muestra que es muy efectivo en el tratamiento de colapso respiratorio inducido por influenza en ratones. Aunque los inventores no desean que se una a ninguna teoría, creen que una explicación para esta observación sorprendente puede ser debida a la lipofilicidad de los NSAID, tal como ibuprofeno que, cuando se administra en una formulación aceitosa que tienen un alto contenido de lípido (por ejemplo, al menos 30 % (p/p) de lípidos) da por resultado que se absorba rápidamente en la circulación sistémica mediante el sistema linfático. Cando se engulle una formulación de fármaco/lípido , los lípidos se mezclan con la bilis en el estómago, que contiene sales biliares, y forma micelas que se absorben por el intestino y se convierten en quilomicrones , que son grandes partículas de lipoproteína que consisten de triglicéridos , fosfolípidos , colesterol y proteínas, y el NSAID.

Los quilomicrones resultantes de aceite/f rmaco entonces se pueden absorber por el intestino próximo en el sistema linfático. Estos quilomicrones, que tienen el NSAID, se cree que se transportan mediante el sistema linfático del intestino a la vasculatura venosa central, y entonces rápidamente el corazón, que bombea la sangre venosa de alto contenido de NSAID al pulmón. Gomo resultado, el fármaco se administra a altas concentraciones en sangre oxigenada directamente al pulmón incrementado su biodisponibilidad en el sitio de tratamiento. · Los inventores creen que la absorción linfática del NSAID (por ejemplo, ibuprofeno) puede estar actuando como un sistema pasivo de distribución del fármaco directamente al pulmón, exponiendo el pulmón a altas concentraciones del fármaco; una ventaja significativa cuando se tratan trastornos respiratorios . Los inventores creen que este mecanismo de distribución o administración no se presenta cuando se usan formulaciones intraperitoneales , o formulaciones orales normales, que no contienen, o contienen sólo bajos niveles de lípido, que en cambio se absorben mediante la vena portal hepática, con absorción venosa regulada por el hígado, que libera el fármaco en la circulación sistémica de manera relativamente lénta.

Por consiguiente, los inventores creen que la alta concentración de lípidos en el vehículo farmacéutico usado en la composición del primer aspecto puede ser la razón de la efectividad del ibuprofeno oralmente administrado en el ensayo de colapso respiratorio inducido por influenza en ratones, como se describe en los ejemplos. Como se muestra de forma convincente en la Figura 6, la concentración de ibuprofeno en los pulmones de ratones administrados con la composición de la invención fue aproximadamente 8 veces mayor que la concentración de ibuprofeno en los pulmones de los ratones de control (es decir, animales oralmente administrados con ibuprofeno normal) . Esto fue totalmente inesperado, y es una clara demostración que la composición de la invención da por resultado un incremento sorprendentemente significativo en la biodisponibilidad del NSAID en el pulmón.

De esta manera, el vehículo que comprende el componente de lípido puede ser capaz de incrementar la concentración del NSAID o derivado del mismo en el pulmón de un sujeto por al menos 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 50 %, 100 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 %, 600 %, 700 % o al menos 800 % en comparación a aquella que se lograría mediante administración intraperitoneal , o por administración oral, usando un vehículo no de lípido (como se usa en el Ejemplo 2) .

El vehículo farmacéutico puede comprender al menos aproximadamente 10 %, 20 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 , 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o al menos aproximadamente 99 % (p/p) de lípido. El vehículo puede comprender entre aproximadamente 35 % y 99 % (p/p) de lípido, o entre aproximadamente 45 % y 99 % (p/p) de lípido, o entre aproximadamente 50 % y 99 q, *o (P/P) de lípido, o entre aproximadamente 60 % y 98 % (P/P) de lípido , o entre aproximadamente 70 % y 97 % (P/P) de lípido, o entre aproximadamente 80 y 96 % (P/P) de lípido, o entre aproximadamente 85 % y 95 % (p/p) de lípido, o entre aproximadamente 85 % y 95 % (P/P) de lípido, o entre aproximadamente 88 o. y 94 % (P/P) de lípido , o entre aproximadamente 89 % y 93 % (p/p) de lípido.

El vehículo farmacéutico puede comprender un componente de lípido seleccionado de un grupo que consiste de: un aceite o un líquido basado en aceite; una grasa; un ácido graso (por ejemplo, ácido oleico, ácido esteárico o ácido palmítico etc.), un éster de ácido graso, un alcohol graso, un glicérido (mono-, di- o tri-glicérido) ; un fosfolípido; un éster de glicol; un éster de sacarosa; una cera; un derivado de oleato de glicerol; un triglicérido de cadena media; o una mezcla de esto. Un triglicérido es un éster derivado de glicerol y tres ácidos grasos, y es el constituyente principal de grasas animales y aceites vegetales .

El término "aceite" puede referirse á una grasa que es líquida a temperatura ambiente normal, y se puede usar para cualquier sustancia que no se mezcle con agua, y que tenga una sensación grasa. El término "grasa" puede referirse a una grasa que es sólida a temperatura ambiente normal. El término "lípido" por lo tanto puede referirse a un lípido o grasa sólida, así como a otras sustancias relacionadas.

Un aceite adecuado, que se puede usar como el componente lípido en el vehículo farmacéutico, puede ser un aceite natural o un aceite vegetal. Los ejemplos de aceites naturales adecuados se pueden seleccionar de un grupo que consiste de aceite de linaza; aceite de soya; aceite de coco fraccionado; triacetina; oleato de etilo; un aceite natural hidrogenado; o una mezcla de estos. Los ejemplos de aceites vegetales adecuados se pueden seleccionar de un grupo que consiste de aceite de nava; aceite de oliva; aceite de cacahuate; aceite de soya; aceite de maíz; aceite de cártamo; aceite de cacahuate; aceite de girasol; aceite de. cañóla; aceite de nuez; aceite de almendra; aceite de aguacate; aceite de resina, aceite de coco; aceite de maíz; aceite de semilla de algodón; aceite de salvado de arroz; aceite de ajonjolí; y aceite refinado de palma; o una mezcla de esto. Cada uno de estos aceites está comercialmente: disponible de varias fuentes bien reconocidas por los expertos en la técnica.

El componente lípido del vehículo farmacéutico puede comprender un ácido graso que comprende entre 8 y 24 átomos de carbono, entre 10 y 22 átomos de carbono, entre 14 y 20 átomos, o entre 16 y 20 átomos. El lípido puede estar saturado o insaturado, por ejemplo con uno, dos, tres o más enlaces dobles. El lípido puede comprender un ácido graso seleccionado de un grupo que consiste de ácido mirístico (C 14:0); ácido palmítico (C 16:0); ácido palmitoleico (C 16:1); ácido esteárico (C 18:0); ácido oleico (C 18:1); ácido linoleico (C 18:2); ácido linolénico (C 18:3) y ácido araquídico (C 20:0); o una mezcla de los mismos1. Se apreciará que el primer número proporcionado en el paréntesis corresponde al número de átomos de carbono en el ácido graso, y que el segundo número corresponde al número de enlaces dobles (es decir, insaturación) .

El punto de fusión del aceite se determina en gran parte por el grado de saturación/insaturación. Los puntos de fusión del ácido oleico (CH3 (CH2) 7CH=CH (CH2) 7COGH) , ácido linoleico (CH3 (CH2) 4 (CH=CHCH2) 2 (CH2) 6COOH) , y del ácido linolénico (CH3CH2 (CH=CHCH2) 3 (CH2) 6COOH) , son aproximadamente 16°C, -5°C y -11°C, respectivamente. De esta manera, el punto de fusión de lípido puede estar entre aproximadamente -20°C y 20°C, o entre aproximadamente -15°C y 16°C.

En una modalidad, el componente lípido del vehículo farmacéutico puede comprender aceite de oliva. Sin embargo, en una modalidad preferida, el lípido puede comprender aceite de colza o aceite de linaza. El aceite de colza se deriva de Brassica napus, y contiene ácido grasos tanto omega-6 como omega-3 en una relación de aproximadamente 2:1. El aceite de linaza, también conocido como aceite de semilla de lino, es un aceite claro a amarillento, obtenido de las semillas secas maduras de la planta de lino (Linum usitatissimum, Linaceae) . El aceite se obtiene por prensado en frío, algunas veces seguido por extracción por solvente. El aceite de linaza es una mezcla de varios triglicéridos que digieren en términos de sus constituyentes de ácidos grasos. Para el aceite de linaza, los ácidos grasos constituyentes son de los siguientes tipos (i) los ácidos saturados ácido palmítico (aproximadamente 7 %) y ácido esteárico (3.4-4.6 %) ; (ii) el ácido oleico monoinsaturado (18.5-22.6 %) ; (iii) el ácido linoleico doblemente insaturado (14.2-17 %) ; y (iii) el ácido graso omega-3 triplemente insaturado, ácido -linoleico (51.9-55.2 %) . El aceite de linaza también tiene alto contenido de ácido graso omega-6. La estructura de un triglicérido representativo encontrado en el aceite de linaza se puede representar por la fórmula I : De esta manera, el componente lípido del vehículo farmacéutico puede comprender ácido graso omega 3 y/o omega 6. Los ácidos grasos omega-3 son una familia de ácidos grasos insaturados que tienen en común un doble enlace carbono- carbono final en la posición n-3 , es decir, el tercer enlace del extremo metilo del ácido graso, y se puede representar por la fórmula II.

Los ácidos grasos omega-6, por otra parte, son una familia de ácidos grasos insaturados que tienen en común un doble enlace carbono-carbono final en la posición n-6, es decir, el sexto enlace, contando desde el extremo opuesto al grupo carboxilo, y se puede representar por la fórmula III.

Los ácidos grasos omega-3 y omega-6 son derivados de ácido linolénico, la principal diferencia que es el número y posición exacta de los enlaces dobles. Por consiguiente, omega-3 y omega-6 tendrán sustancialmente los mismos puntos de fusión como ácido linolénico.

El vehículo puede comprender menos de aproximadamente 90 %, 80 %, 70 %, 65 %, 60 %, 55 %, 50 %, 45 %, 40 %, 35 %, 30 %, 25 %, 20 ¾, 15 %, 10 %, 5 %, o menos de aproximadamente 1 % (p/p) de alcohol. El vehículo puede comprender entre aproximadamente 1 % y 90 % alcohol (p/p) , o entre aproximadamente 1 % y 70 ¾ (p/p) de alcohol, o entre aproximadamente 1 y 60 % (?/?) de alcohol , o entre aproximadamente 1 % y 50 % (p/p) de alcohol , o entre aproximadamente 2 *o y 40 % (P/P) de alcohol , o entre aproximadamente 4 % y 30 (P/P) de alcohol , o entre aproximadamente 6 % y 20 % (P/P) de alcohol , o entre aproximadamente 8 % y 15 o, (p/p) aleohol . El alcohol puede ser un alcohol alifá ico. El alcohol puede ser un a Ci_2o alcohol, un C1.15 alcohol, un Ci-io alcohol, un Ci-5 de alcohol, o un C2-4 alcohol. El alcohol puede ser etanol, propanol o butanol . En una modalidad preferida, el alcohol es etanol.

En una modalidad, el vehículo puede comprender entre aproximadamente 60 % y 95 % (p/p) de aceite y entre aproximadamente 5 % y 40 % (p/p) de alcohol. En otra modalidad, el vehículo puede comprender entre aproximadamente 80 % y 95 % (p/p) de lipido y entre aproximadamente 5 % y 20 % (p/p) de alcohol. Por ejemplo, el vehículo puede comprender entre aproximadamente 80 % y 95 % (p/p) de aceite de oliva, aceite de colza, o aceite de linaza, y entre aproximadamente 5 % y 20 % (p/p) de etanol. En otra modalidad, el vehículo puede comprender entre aproximadamente 88 % y 92 % (p/p) de lipido, y entre aproximadamente 8 % y 12 % (p/p) de alcohol. Por ejemplo, el vehículo puede comprender entre aproximadamente 88 % y 92 % (p/p) de aceite de oliva, aceite de colza o aceite de linaza, y entre aproximadamente 8 % y 12 % (p/p) de etanol. En otra modalidad, el vehículo puede comprender aproximadamente 90 . % (p/p) de lipido, y aproximadamente 10 % (p/p) de alcohol. Por ejemplo, el vehículo puede comprender aproximadamente 90 % (p/p) de aceite de oliva, aceite de colza o aceite de linaza, y aproximadamente 10 % (p/p) de etanol.

Los inventores creen que el agua tiene una tendencia a incrementar la inestabilidad de los NSAID. De esta manera, en una modalidad preferida, el vehículo es sustancialmente anhidro. De manera ventajosa, la ausencia de agua en modalidades del vehículo significa que no está comprometida la estabilidad del NSAID en la composición, proporcionando de este modo un producto mejorado.

Sin embargo, en algunas modalidades, el vehículo puede comprender opcionalmente agua. El vehículo puede comprender menos de aproximadamente 70 %, 65 %, 60 %, 55 %, 50 %, 45 %, 40 , 35 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, o menos de aproximadamente 1 % (p/p) de agua. El vehículo puede comprender entre aproximadamente 1 % y 70 % (p/p) de agua, o entre aproximadamente 1 % y 60 % (P/P) I de agua, o entre aproximadamente 1 y . 50 % (p/p) de agua, o entre aproximadamente 2 % y 40 % (P/P) de agua, o . entre aproximadamente 4 y 30 % (P/P) de agua, o entre aproximadamente 6 % y 20 % (P/P) de agua, o entre aproximadamente 8 % y 15 % (P/P) de agua.

El fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) puede ser un derivado de ácido propiónico, un derivado de ácido acético, un derivado de ácido enólico, un derivado de ácido fenámico, un inhibidor selectivo o no selectivo de ciclooxigenasa (COX) . El NSAID puede ser un profeno.

Los ejemplos de derivados adecuados de ácido propiónico de NSAID pueden incluir Ibuprofeno; Naproxeno; Fenoprofeno ; Ketoprofeno; Flurbiprofeno; u Oxaprozina. Los ejemplos de derivados adecuados de ácido acético de NSAID pueden incluir Aceclofenaco; Acemetacina; Actarit; Alcofenaco; Amfenaco ; Clometacina; Diclofenaco; Etodolaco; Felbinaco; Fenclofenaco ; Indometacina; Quetorolaco; ácido Metiazínico; ofezolaco; Naproxeno Oxametacina; Sulindaco; o Zomepiraco. Los ejemplos de derivados adecuados de ácido enólico de NSAID pueden incluir Piroxicam; Meloxicam; Tenoxicam; Droxicam; Lornoxicam; o Isoxicam. Los ejemplos de derivados de ácido fenámico de NSAID pueden 'incluir ácido Mefenámico; ácido Meclofenámico ; ácido Flufenámico ; o ácido Tolf.enámico .

En modalidades donde el NSAID es un inhibidor de ciclooxigenasa (COX) , puede ser ya sea un inhibidor de ciclooxigenasa 1 (COX 1) , un inhibidor de ciclooxigenasa 2 (COX 2) . Los ejemplos de inhibidores adecuados de COX pueden incluir Celecoxib; Etoricoxib; Lumiracoxib; Meloxicam; Rofecoxib; o Valdecoxib.

El fármaco antiinflamatorio no esteroidal se puede seleccionar de un grupo que consiste de: Alminoprofeno; Benoxaprofeno; Dexketoprofeno; Flurbiprofeno; Ibuprofeno; Indoprofeno; Ketoprofeno; Loxoprofeno; Pranoprofeno; ácido Protizínico; Suprofeno; Aceclofenaco; Acemetacina; Actarit; Alcofenaco; Amfenaco; Clometacina; Diclofenaco; Etodolaco; Felbinaco; Fenclofenaco ; Indometacina; Quetorolaco; ácido etiazínico; Mofezolaco; Naproxeno; Oxametacina; Sulindaco; Zomepiraco; Celecoxib; Etoricoxib; Lumiracoxib; Meloxicam; Rofecoxib; Valdecoxib; Aloxipirina; Aminophenazona; Antrafenin ; Aspirina; Azapropazono; Benorilato; Bencidamina; Butibufeno; Clortenoxacina; Salicilato de Colina; Diflunisal; Emorfazona; Epirizol; Feclobuzona; Fenbufeno; Glafenina; Salicilato de hidroxiletilo; Lactil-fenetidina; Ácido mefenámico; Metamizol; Mofebutazona; Nabumetona; Nifenazona; ácido Niflúmico; Fhenacetina; Pipebuzona; Propifenazona; Procuazona; Salicilamida; Salsalato; Tiaramida; Tinoridina; y ácido Tolfenámico .

Un fármaco antiinflamatorio no esteróidal preferido puede ser Alminoprofeno , Benoxaprofeno, Dexketoprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Indoprofeno, Ketoprofeno, Loxoprofeno, Ácido pranoprofen-protizinínico, o Suprofeno. De manera preferente, el NSAID es Ibuprofeno-.

El fármaco antiinflamatorio no esteróidal se puede usar en la forma de una sal, solvato o solvato en una sal, por ejemplo, el clorhidrato farmacéuticamente aceptable.

Los NSAID descritos en la presente se pueden proporcionar como racematos, o como enantiómeros individuales, incluyendo el R- o S-enantiómero . De esta manera, el NSAID puede comprender R-ibuprofeno o S-ibuprofeno, o una combinación de estos.

La composición farmacéutica se puede usar para tratar un trastorno respiratorio fulminante. La composición se puede usar para tratar edema, es decir, acumulación de fluido en los pulmones. El edema se puede provocar por la falla del corazón para remover fluido de la circulación pulmonar (referido como edema pulmonar cardiogénico) , o de una lesión directa a la parénquima pulmonar (referido como edema pulmonar no cardiogénico) .

Como se describe en los ejemplos, y como se muestra en las Figuras 3 y 4, los inventores han demostrado, en un modelo de ratón in vivo, que el ibuprofeno, cuando se formula en aceite, se puede usar para prevenir, tratar o mejorar los síntomas de enfermedades respiratorias provocadas por infecciones virales. Por lo tanto, los inventores creen que son los primeros en demostrar que se puede usar el ibuprofeno en el tratamiento de infecciones virales agudas y crónicas.

Un trastorno respiratorio común inducido por patógenos, o aflicción respiratoria aguda, es neumonía adquirida en hospital y en comunidad. La, neumonía se caracteriza por tos, dolores de pecho, fiebre, y dificultad para respirar debido al edema pulmonar. Estos síntomas se presentan en todos los pacientes con neumonía a pesar del patógeno que provoque la neumonía, que puede ser bacteriano (por ejemplo Streptococcus pneumonía), viral (por ejemplo, virus de influenza) y fúngico (por ejemplo Histoplaswa capsulatum) . A pesar del patógeno que provoque la neumonía, los síntomas son los mismos y los procesos inflamatorios a pesar del estímulo provocan respuesta inflamatoria exagerada, dando por resultado edema pulmonar potencialmente fatal . En los modelos animales de trastornos respiratorios asociados con la infección por influenza (es decir, un patógeno viral) descrita en los ejemplos, los puntos finales se designan para medir los puntos finales relacionados a edema pulmonar (es decir, supervivencia post-infección) . El efecto en la supervivencia post- infección para las composiciones de la invención, en el ensayo de influenza, soporta la probabilidad que los efectos en el edema pulmonar provocado por cualquier tipo de patógeno, sean virales, bacterianos o fúngicos .

Por consiguiente, los inventores creen que las composiciones descritas en la presente se pueden usar para combatir trastornos respiratorios (es decir, edema) que se provocan por cualquier infección microbiana, o patógena, tal como bacteriana, fúngica o viral (por ejemplo, infecciones virales agudas), y que en algunos casos (por ejemplo, infecciones de influenza), pueden provocar la muerte. Las composiciones se pueden usar como un profiláctico (para prevenir el desarrollo de trastornos respiratorios asociados con infección microbiana) , o se pueden usar para tratar trastornos respiratorios existentes asociados con infecciones microbianas .

Los ejemplos dé microrganismos , que pueden provocar un trastorno respiratorio, que se puede tratar con las composiciones de acuerdo a la invención, pueden incluir bacterias, virus, hongos, o protozoarios y otros patógenos y parásitos, que pueden provocar trastornos respiratorios. Estos patógenos pueden provocar enfermedades del tracto respiratorio superior o inferior, o enfermedades obstructivas o restrictivas del pulmón, cada una de las cuales se puede tratar. La infección más común del tracto respiratorio superior es el resfriado común, que se puede tratar.

Además, las infecciones de órganos específicos del tracto respiratorio superior, tal como sinusitis, tonsilitis, otitis media, faringitis y laringitis también se consideran como infecciones del tracto respiratorio superior, que se pueden tratar con las composiciones descritas en la presente.

La infección más común del tracto respiratorio inferior es la neumonía, que se puede tratar con las composiciones descritas en la presente. Usualmente la neumonía se provoca por bacterias, particularmente Streptococcus pneumoniae. Sin embargo, la tuberculosis también es una causa importante de neumonía. Otros patógenos, tal como virus y hongos, también pueden provocar neumonía, por ejemplo Aflicción Respiratoria Aguda Severa, Síndrome de Aflicción Respiratoria Agua y neumonía por pneumocistis . Por lo tanto, las composiciones de la invención se pueden usar para tratar Síndrome de Aflicción Respiratoria (RDS, por sus siglas en inglés) , Síndrome de Aflicción Respiratoria Aguda (ARDS, por sus siglas en inglés) , o Lesión Pulmonar Aguda (ALI, por sus siglas en inglés). Además, los compuestos se pueden usar para tratar enfermedades con infección concomitante de patógeno tal como trastorno pulmonar obstructivo crónico, fibrosis quística y bronquiolitis. .

La composición farmacéutica de la invención puede ser útil para prevenir, tratar y/o mejorar un trastorno respiratorio provocado por una infección bacteriana. La bacteria que provoca la infección puede ser una bacteria Gram-positiva o una bacteria Gramnegativa . Los ejemplos de bacterias, que pueden provocar un trastorno respiratorio, contra lo cual son efectivas las composiciones , se pueden seleccionar de una lista que consiste de: Streptoccoccus spp . , Staphylococcus sp . , Haemophilus spp . , Klebsiella spp . , Escherichia spp., Pseudomonas spp., Moraxella spp., Coxiella spp., Chlamydophila spp., Mycoplas a spp., Legionella spp. y Chlamydia spp. Las especies de bacterias, que pueden provodar un trastorno respiratorio, contra el cual son efectivas las composiciones de acuerdo con la invención, se pueden seleccionar de una lista que consiste de: Streptoccoccus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeroginosa, Moraxella catarrhalis, Coxiella burnettie, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila y Chlamydia trachomatis .

Las composiciones también pueden ser útiles para prevenir, tratar y/o mejorar un trastorno respiratorio provocado por una infección fúngica. Los ejemplos de hongos que pueden provocar un trastorno respiratorio, contra el cual son efectivas las composiciones, se pueden seleccionar de un grupo que consiste de: Histoplasma spp., Blasto yces spp., Coccidioides spp., Cryptococcus spp., Pneumocystis spp. y Aspergillus spp. Las especies de hongos, que pueden provocar un trastorno respiratorio, contra el cual son efectivas las composiciones, se pueden seleccionar de un grupo que consiste de: Histoplasma capsulatum, Blastomyces, · Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus> Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus parasiticus y Aspergillus terreus .

Las composiciones de la invención puede ser particularmente útiles para prevenir, tratar y/o mejorar un trastorno respiratorio provocado por una infección viral. Los inventores creen que las composiciones de la invención se pueden usar en el tratamiento de cualquier número de infecciones virales agudas o crónicas, y trastornos respiratorios que puedan resultar de los mismos. Las composiciones se pueden usar como un profiláctico (para prevenir el desarrollo de una infección viral1) o se pueden usar para tratar infecciones virales existentes. En una modalidad, la composición se puede usar para tratar una infección viral, que puede se crónica, pero que de manera preferente es una infección viral aguda.

El virus puede ser un virus envuelto. El virus puede ser un virus de ARN o un retrovirus . Por ejemplo, la infección viral, que se puede tratar, puede ser un paramixovirus o una infección por ortomixovirus . El virus que provoca la infección puede ser un poxvirus, iridovirus, togavirus, o torovirus . El virus que provoca la infección puede ser un filovirus, arenavirus, buniavirus , o un rhabdovirus . Se contempla que el virus puede ser un hepadnavirus , coronavirus, o un flavivirus. En particular, se pueden tratar las siguientes infecciones virales enlazadas a complicaciones respiratorias: virus sincitial respiratorio, bocavirus humano, parvovirus humano B19, virus de Herpes simplex 1, virus de varicela, Adenovirus, virus de Parainfluenza, Enterovirus 71, Hantavirus, virus de SARS, coronavirus asociados a SARS, virus Sin Nombre, reovirus respiratorio, Hemofilus influenza o Adenovirus.

La invención se extiende al tratamiento de infecciones con derivados de cualquiera de los virus descritos en la presente. El término "derivado de un virus" puede referirse a una cepa de virus que ha mutado de una cepa viral existente.

El virus se puede seleccionar del grupo de géneros virales que consisten de Influenzavirus A; Influenzavirus B; Influenzavirus C; Isavirus y Thogotovirus , o cualquier derivado de los virus anteriores. Los virus de influenza A-C incluyen virus que provocan influenza en vertebrados , incluyendo aves (es decir, influenza aviar), humanos, y otros mamíferos y aves. El influenza virus A provoca todas las epidemias de gripe e infecta a humanos, otros mamíferos y aves. El influenzavirus B infecta humanos y focas, el influenzavirus C infecta humanos y cerdos. Los isavirus infectan salmón, y los thogotovirus infectan vertebrados (incluyendo humano) e invertebrados.

De esta manera, las composiciones dé la invención se pueden usar para tratar una infección de cualquiera de Influenzavirus A, Influenzavirus B, o Influenzavirus C, o un derivado de estos. Se prefiere que las composiciones se pueden usar para tratar una infección de Influenza A, o un derivado de esto. Los virus de Influenza A se clasifican, en base a las proteínas de superficie viral, hemaglutinina (HA o H) y neuraminidasa (NA o N) . Se han identificado dieciséis subtipos H (o serotipos) y nueve subtipos N de virus de influenza A. De esta manera, las composiciones de la invención se pueden usar para tratar una infección de cualquier serotipo de Influenzavirus A seleccionado del grupo de serotipos que consisten de: H1N1; H1N2 ; H2N2 ; H3N1; H3N2 ; H3N8; H5N1; H5N2 ; H5N3 ; H5N8 ; H5N9 ; H7N1 ; H7N2 ; H7N3 ; H7N4 ; H7N7 ; H9N2; y H10N7, o un derivado de esto. Los inventores creen que las composiciones de la invención pueden ser particularmente útiles para tratar infecciones virales de virus H1N1, o un derivado del mismo. Se apreciará que la gripe porcina es una cepa del virus H1N1.

Los inventores han encontrado que, después de la infección, con un virus, IFN-? y TNF- pueden provocar que se trasude fluido a los pulmones de un sujeto infectado, que da por resultado trastornos respiratorios que puede provocar muerte eventual. Aunque no se desea que se una por hipótesis, los inventores creen que las composiciones de la invención se pueden usar para tratar infecciones virales debido a que pueden actuar como un inhibidor de la producción de citocinas, y en particular lFN-? y/o TNF-a, y que por lo tanto, se pueden usar para tratar el trastorno respiratorio provocado por una infección viral.

Los compuestos de la invención por lo tanto se pueden usar para mejorar los síntomas inflamatorios de la producción de citocinas viralmente inducidas. La composición anti- inflamatoria puede tener un efecto en cualquier citocina. Sin embargo, de manera preferente modula IFN-? y/o TNF-a. Las composiciones se pueden usar para tratar inflamación en una infección viral aguda de un sujeto sin tratamiento previo. El término "sujeto sin tratamiento previo" puede referirse a un individuo quien previamente no se ha infectado con el virus. Se apreciará que una vez que un individuo se ha infectado con un virus tal como herpes, ese individuo siempre retendrá la infección.

Se propone de forma especial que las composiciones se pueden usar para tratar las etapas finales de una infección viral, tal como las etapas finales de influenza. Las composiciones también se pueden usar para tratar una reactivación viral ya sea la recurrencia de los síntomas de la enfermedad, o un comienzo de síntomas más severos.

Se apreciará que las composiciones descritas en la presente se pueden usar para tratar infecciones microbianas (por ejemplo virales) en una monoterapia (es decir, el uso de las composiciones farmacéuticas del primer aspecto solo) . De manera alternativa, las composiciones de la invención se pueden usar como un adjunto a, o en combinación con, terapias antimicrobianas conocidas. Por ejemplo, los antibióticos convencionales para combatir infecciones bacterianas incluyen amicacina, amoxicilina, aztreonam, cefazolina, cefepima, ceftazidima, ciprofloxacina, gentamicina, imipenem, linezolid, nafcilina, piperacilina, quinopristin-dalfoprisina, ticarcilina, tobramicina, y vancomicina. Además, los compuestos usados en terapia antiviral incluyen aciclovir, gangcilovir, ribavirina, interferon, inhibidores de nucleósido de transcriptasa inversa, inhibidores de proteasa e inhibidores de fusión. Adicionalmente, los agentes antifúngicos convencionales incluyen, por ejemplo, farnesol, clotrimazol, quetoconazol , econazol, fluconazol, undecilenato de calcio o sodio, ácido undecilénico, clorhidrato de butenafina, ciclopirox-olaimina, nitrato de miconazol, nistatina, sulconazol, y clorhidrato de terbinafina. Por lo tanto, las composiciones de acuerdo a la invención se pueden usar en combinación con agentes antibacterianos, antivirales y antifúngicos.

Las composiciones de la invención pueden tener varias formas diferentes con la condición que sean oralmente administrables . La composición se puede administrar oralmente ya sea en una forma líquida o sólida de composición. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tal como pildoras, cápsulas, gránulos, tabletas, y polvos y formas líquidas tal como soluciones, jarabes, elíxires, aerosoles para administración mediante la boca, aspersiones, soluciones miscelares, suspensiones de liposomas, o cualquier otra adecuada para administración oral a un sujeto (persona o animal) en necesidad de tratamiento. Se apreciara que el vehículo para medicamento de acuerdo a la invención debe ser uno que sea bien tolerado por él sujeto a quien se da, y permita la distribución o administración del NSAID directamente al sitio infectado por el patógeno (es decir, el virus, bacteria u hongos), tal como los pulmones, a fin de tratar una enfermedad respiratoria.

Se apreciará que la cantidad de NSAID en la composición que se requiere se determina po su actividad biológica y biodisponibilidad, que a su vez depende de las propiedades fisicoquímicas del NSAID, y si se está usando como una monoterapia, o en una terapia combinada. La frecuencia de administración también se verá influida por los factores mencionados anteriormente y particularmente la vida media de los compuestos dentro del sujeto que se trata.

Las dosis óptimas que se van a administrar se pueden determinar por los expertos en la técnica, y variarán con el NSAID particular en uso, la concentración de la preparación, y el avance de la condición de enfermedad. Los factores adicionales que dependen del sujeto particular que se trate darán por resultado la necesidad dé ajustar las dosis, incluyendo edad, peso, género, dieta del sujeto y tiempo de administración.

Se apreciará que una persona experta será capaz de calcular las dosis requeridas, y las concentraciones óptimas del NSAID en un tejido objetivo, en base a la farmacocinética del compuesto elegido. Se pueden usar procedimientos conocidos, tal como aquellos empleados de manera convencional por la industria farmacéutica (por ejemplo experimentación in vivo, ensayos clínicos, etc.), para establecer formulaciones específicas de los compuestos de la invención y regímenes terapéuticos precisos (tal como dosis diarias de los compuestos y la frecuencia de administración) .

En general, la dosis diaria máxima sin receta (OTC, por sus siglas en inglés) de ibuprofeno que está disponible a pacientes para tratar la mayoría de las condiciones es 1200 mg de ibuprofeno/día . Sin embargo, los pacientes que padecen de ciertas enfermedades, tal como fibrosis quística, por ejemplo, se pueden prescribir, por un facultativo, con un máximo de 800 mg de ibuprofeno administrado cuatro veces por día (es decir una dosis máxima diaria de 3200 mg/día) , puesto que estas altas dosis pueden tener un efecto positivo en reducir los síntomas de estas enfermedades (por ejemplo, CF) . Sin embargo, un problema significativo con estas altas dosis de ibuprofeno y otros NSAID, que es por lo que son solo con prescripción, es que los pacientes tratados padecen del efecto secundario de ulceración gástrica o erosión intestinal, así como nausea, diarrea, cefaleas e hipertensión.

Como se describe en el Ejemplo 2, y como se ilustra en la Figura 5, los inventores estuvieron muy sorprendidos de observar, en sus modelos de rata in vivo, que las ratas tratadas con dosis masivas de ibuprofeno formulado en el vehículo de lípido/etanol usado en la composición del primer aspecto (es decir, lípido/alcohol) fueron sorprendentemente resistentes a ulceración gástrica. En realidad, las dosis de ibuprofeno de 100 mg/kg y 200 mg/kg administradas a las ratas, descrito en el Ejemplo 2 son iguales a una dosis equivalente humana (HED, por sus siglas en inglés) de 7000 mg y 14000 mg, ambas de las cuales mostraron poca erosión intestinal en la rata en comparación a la dosis humana diaria máxima actual de 3200 mg de ibuprofeno, como se analiza anteriormente) . Por lo tanto, de forma yentajosa, las composiciones de la invención se pueden administrar a pacientes que requieren el tratamiento con una alta dosis de NSAID (por ejemplo, es decir, más de 3200 mg/día) pero se evitan los efectos secundarios perjudiciales de erosión intestinal que se provocarían por el NSAID. Esto significa que las composiciones se pueden dar durante períodos prolongados de tiempo y/o a altas dosis a pacientes quienes de otro modo serían susceptibles a este efecto secundario.

Por consiguiente, en general, se puede usar una dosis diaria de entre 0.001 g/kg de peso corporal y 200 mg/kg de peso corporal de NSAID para la prevención y/o tratamiento de un trastorno respiratorio (por ejemplo uno que se puede provocar por una infección microbiana (por ejemplo viral)) dependiendo de qué compuesto se use. De forma adecuada, se puede usar una dosis diaria de entre 0.001 pg/kg de peso corporal y 150 mg/kg de peso corporal, o entre 0.001 ug/kg de peso corporal y 100 mg/kg de peso corporal, o entre 0.01 µg/kg de peso corporal y 100 mg/kg de peso corporal, o entre 0.1 g/kg de peso corporal y 100µ g/kg de peso corporal, o entre 0.01 Hg/kg de peso corporal y 80 mg/kg de peso corporal de NSAID.

De forma adecuada, se puede usar una dosis diaria de entre 0.1 µg/kg de peso corporal y 65 mg/kg de peso corporal, o entre aproximadamente 0.1 µg/kg de peso corporal y 50 mg/kg de peso corporal, o entre 0.001 g/kg de peso corporal y 20 mg/kg de peso corporal, o entre 0.01 µg/kg de peso corporal y 10 mg/kg de peso corporal, o entre 0.01 µg/kg de peso corporal y 1 mg/kg de peso corporal, o entre 0.1 µg/kg de peso corporal y 10 µg/kg de peso corporal del NSAID.

Las dosis diarias del NSAID se pueden dar como una administración individual (por ejemplo, una cápsula o tableta diaria individual) . Una dosis diaria adecuada puede estar entre 0.07 µg y 14000 mg (es decir, asumiendo un peso corporal de 70 kg) , o entre 0.70 µg y 10000 mg, o entre 0.70 µg y 7000 mg, o entre 10 mg y 3200 mg. Una dosis diaria adecuada puede estar entre 0.07 µg y 700 mg, o entre 0.70 µg y 500 mg, o entre 10 mg y 450 mg. La composición se puede administrar antes o después de la infección con el patógeno que provoca el trastorno respiratorio, tal como el virus. La composición se puede administrar en el espacio de 2 , 4, 6, 8, 10 o 12 horas después de la infección, la composición se puede administrar en el espacio de 14, 16, 18,' 20, 22, o 24 horas después de la infección. La composición se puede administrar en el espacio de 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , o. 6 días después de la infección, o cualquier período de tiempo entre esto.

En modalidades donde la infección que se trata es una infección de influenza, independientemente de sí o no la influenza sea una influenza pandémica, el sujeto es alguno tratado con las composiciones de la invención en quien surgen los síntomas de dificultad respiratoria y/o en quien se incrementa los niveles de citocinas (cualquiera de las citocinas mencionadas anteriormente, pero típicamente I FN- OÍ O TNF-?) en el comienzo de los síntomas de la dificultad respiratoria. De manera más preferente, el sujeto es un sujeto en quien surgen los síntomas de dificultad respiratoria, y/o en quien se incrementan los niveles de citocinas, en los siguientes momentos después del comienzo de los síntomas de influenza: desde 12 , 24 , 18 o 3 6 horas o más (de manera más preferente de 4 8 horas o más, de 6 0 horas o más, o de 72 horas o más; de manera más preferente desde 3 6 - 9 6 horas, desde 4 8 - 96 horas, desde 6 0 - 9 6 horas o desde 7 2 -9 6 horas) . De manera alternativa, e independientemente de sí o no la influenza sea una influenza pandémica, el sujeto es uno en quien surgen los síntomas de dificultad respiratoria y/o en quien se . incrementan los niveles de citocinas, al comienzo (o etapa temprana) del reclutamiento del sistema inmunitario adaptable en el pulmón infectado.

Se contempla que las composiciones de la invención se pueden administrar oralmente más de una vez en un sujeto en necesidad de tratamiento. La composición puede requerir la administración de dos veces o más veces durante un día. Como un ejemplo, la composición se puede administrar como dos dosis diarias (o más dependiendo de la severidad de la infección viral que se trate) de entre 0.07 µg y 14000 mg, o entre 0.07 µg y 7000 mg, o entre 0.07 µg y 700 mg (es decir, asumiendo un peso corporal de 70 kg) . Un paciente que recibe tratamiento puede tomar una primera dosis al despertar de una segunda dosis en la tarde (si está en un régimen de dos dosis) o a intervalos de 3 o 4 horas posteriormente, y así sucesivamente. Se contempla que la composición se puede administrar diario más de una vez si es necesario) después de la infección patógena. De esta manera, las composiciones de la invención son preferentemente adecuadas para la administración a un sujeto como se describe anteriormente, preferentemente adecuadas para la administración en los puntos mencionados anteriormente después del comienzo de los síntomas de influenza.

Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un NSAID es cualquier cantidad que, cuando se administra un sujeto, proporciona protección y/o tratamiento de una infección microbiana, tal como una infección viral aguda.

Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva del NSAID puede ser de aproximadamente 0.07 µg a aproximadamente 14000 mg, o de aproximadamente 0.07 µg a aproximadamente 10000 mg, o de aproximadamente 0.07 µg a aproximadamente 7000 mg, y de manera preferente de aproximadamente 0.7 µg a aproximadamente 4800 mg. La cantidad del NSAID puede ser de aproximadamente 7 a aproximadamente 3200 mg, o de aproximadamente 7 g a aproximadamente 1200 mg. La cantidad de NSAID puede ser de manera alternativa de aproximadamente 0.07µg a aproximadamente 1500 mg, o de aproximadamente 0i07µg a aproximadamente 700 mg, y de manera preferente de aproximadamente 0.7 µg a aproximadamente 70 mg. La cantidad del NSAID puede ser de aproximadamente 7 µ a aproximadamente 7 mg, o de aproximadamente 7 µg a aproximadamente 700 µg.

Como se analiza anteriormente, actualmente no es posible prescribir ibuprofeno a una dosis de más de 3200 mg/día debido a los efectos secundarios perjudiciales de erosión intestinal analizados anteriormente. Sin embargo, los inventores han mostrado ahora sorprendentemente en la Figura 5, que las ratas tratadas con dosis masivas de ibuprofeno (es decir, 100 mg/kg y 200 mg/kg de ibuprofeno en una rata iguales a dosis equivalentes humanas (HED) de 7000 mg y 14000 mg, respectivamente) formulado en el vehículo de lípido/etanol de la invención fueron altamente resistentes a ulceración intestinal. De esta manera, diferente de las formulaciones actualmente disponibles de NSAID, las composiciones de la invención no son erosivas del intestino, y de este modo permiten que una dosis anteriormente alta y normalmente erosiva del intestino de un NSAID, tal como ibuprofeno (es decir 3200 mg/día) , se administra a pacientes sin atenderse con un facultativo para el dolor. Por consiguiente, las composiciones de la invención que comprenden un NSAID y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende un lípido y un alcohol tienen profundas características analgésicas, es decir, como un supra analgésico para el uso en el tratamiento de cualquier dolor inflamatorio, tal como artritis reumatoide u osteoartritis , y no solo pacientes que padecen de trastornos respiratorios, tal como CF.

Por lo tanto, en un cuarto aspecto, se proporciona un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende un lípido y un alcohol en una composición farmacéutica u oralmente administrable que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivado del mismo, para el uso en el tratamiento de dolor inflamatorio, por administración oral de una dosis del NSAID o el derivado del mismos 3200 mg/día.

En un quinto aspecto de la invención, se proporciona una composición analgésica oralmente administrable que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivado del, mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende un lípido y un alcohol, para el uso en el tratamiento de dolor inflamatorio, por administración oral de una dosis del NSAID o el derivado del mismo mayor de 3200 mg/día.

En un sextp aspecto, se proporciona un método para tratar dolor inflamatorio, el método que comprende administrar oralmente, a un sujeto en necesidad de este tratamiento, ya sea (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende un lípido y un alcohol en una composición farmacéutica oralmente administrable que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivado del 'mismo, o (ii) una composición analgésica oralmente administrable que comprende un NSAID o un derivado del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende un lípido y un alcohol , en donde el método comprende administrar, al sujeto, una dosis del NSAID o el derivado del mismo mayor de 3200 mg/día.

De manera ventajosa, las composiciones de la invención permiten que los facultativos prescriban NSAID, tal como ibuprofeno, a dosis mayores de 3200 mg/día. En particular, las composiciones se pueden administrar a un paciente quien es susceptible a los efectos secundarios perjudiciales que están asociados con tomar altas concentraciones de un NSAID, es decir, más de 3200 mg/día, tal como erosión intestinal. Por ejemplo, las composiciones se pueden administrar a una dosis diaria de NSAID o derivado del mismo, que es mayor de 3300 mg/día, 3400 mg/día, 3500 mg/día, 4000 mg/día, 4500 mg/día, 5000 mg/día, 6000 mg/día, 7000 mg/día, 8000 mg/día, 9000 mg/día, 10 g/día, 11 g/día, 12 g/día, 13 g/día, o 14 g/día o más. De manera ventajosa, como se muestra en la Figura 5, estas mayores dosis de NSAID evitan ulceración gástrica.

Se pueden dar dosis diarias del NSAID o derivado del mismo como una administración individual (por ejemplo una cápsula o tableta diaria individual) . Una dosis diaria adecuada puede estar entre más de 3200 mg y 14000 mg (es decir asumiendo un peso corporal de 70kg) , o entre más de 3200 mg y 10000 mg, o entre más de 3200 mg y 7000 mg, o entre más de 3200 mg y 5000 mg . Una dosis diaria adecuada puede estar entre más de 4000 mg y 14000 mg, o entre más de 4000 mg y 10000 mg, o entre más de 4000 mg y 7000 mg.

Se contempla que las composiciones de la invención se pueden administrar oralmente más de una vez a un sujeto en necesidad de tratamiento. Las composiciones pueden requerir la administración dos veces o más veces durante un día. Como un ejemplo, la composición se puede administrar como dos o más dosis diarias de entre más de 3200 mg y 7000 mg, o entre más de 3200 mg y 5000 mg, o entre más de 3200 mg y 4000 mg (es decir, asumiendo un peso corporal de 70kg) .

Además, puesto que se evita la erosión intestinal a estas mayores dosis de NSAID, llegará a ser posible que se remuevan los controles actuales y la supervisión por doctores a estas mayores dosis, y de este modo esas ; composiciones llegarán a ser medicinas disponibles sin receta (OTC) , y no requerirán prescripción. Por consiguiente, esto proporcionará mayores dosis y productos de mayor eficiencia, a una mayor población de pacientes. Por el contrario, las composiciones de la invención también se pueden administrar a menores dosis (es decir, entre 1600 mg/día y 3200 mg/día) , y aún lograrán el mismo efecto analgésico que se lograría con mayores dosis de las composiciones conocidas de NSAID, en tanto que se reduce ventajosamente el riesgo que el paciente sufra de erosión intestinal. Debido a la seguridad del uso de estas mayores dosis de NSAID, que actualmente están disponibles solo bajo prescripción, ahora no habrá necesidad de que estas composiciones se hagan disponible solo bajo prescripción, y se pueden obtener sin recta.

De esta manera, en un séptimo aspecto, se proporciona un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende un lípido y un alcohol en una composición farmacéutica oralmente administrable, disponible sin receta (OTC) , que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivad del mismo, para el uso en el tratamiento de dolor inflamatorio, por administración oral de una dosis del NSAID o derivado del mismo mayor de 1600 mg/día .

En un octavo aspecto de la invención, se proporciona una composición analgésica oralmente 5 administrable, disponibles sin receta (OTC) , que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivado del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende un lípido y un alcohol, para el uso en el 1° tratamiento de dolor inflamatorio, por administración oral de una dosis del NSAID o el derivado del mismo mayor de 1600 mg/día .

La dosis de NSAID o derivado del mismo puede estar entre 1600 mg/día y 3200 mg/día. Se apreciará que las I5 composiciones del séptimo y octavo aspecto se pueden administrar en cualquiera de las dosis descritas en la presente, con la condición que sea mayor de 1600 mg/día.

De manera preferente, el NSAID es un profeno, por ejemplo ibuprofeno. 20 Las composiciones de la invención se pueden usar para tratar o aliviar dolor inflamatorio en una amplia variedad de condiciones de enfermedad, por ejemplo artritis (por ejemplo artritis reumatoide u osteoartritis) , enfermedad inflamatoria del intestino, endometriosis , enfermedad 25 inflamatoria pélvica, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, fibrosis quística o psoriasis.

Un "sujeto" puede ser un a vertebrado, mamífero, o animal doméstico, y de manera preferente es un ser humano. Por lo tanto, las composiciones de acuerdo a la invención se pueden usar para tratar cualquier mamífero, por ejemplo un humano, ganado, mascotas, o se pueden usar en otras aplicaciones veterinarias.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se refiere en la presente puede ser cualquier combinación de compuestos conocidos por aquellos expertos en la técnica como que son útiles en la formulación de composiciones farmacéuticas, pero que comprenden un lípido (por ejemplo al menos 30% (p/p) ) y un alcohol.

En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable descrito en la presente puede ser un sólido, y la composición farmacéutica puede estar en la forma de un polvo o tableta. Además del componente lípido y alcohol, un vehículo sólido farmacéuticamente aceptable puede comprender una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores , agente de suspensión, tintes, agentes de relleno, deslizantes, ayudas de compresión, aglutinantes inertes, edulcorantes, conservadores, tintes, revestimientos, o agentes desintegradores de tableta. El vehículo también puede ser un material encapsulante . En polvos, el vehículo1 puede ser un sólido finamente dividido que está en mezcla con el agente activo finalmente dividido (es decir el NSAID) . En tabletas, el agente activo se puede mezclar con un vehículo que tiene las propiedades necesarias de compresión en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los vehículos sólidos adecuados pueden comprender, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.

En una modalidad preferida, el vehículo farmacéutico puede ser un líquido, y la composición farmacéutica puede estar en la forma de una solución. Se usan vehículos líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires y composiciones presurizadas . El compuesto activo se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua (aunque se prefiere que el vehículo no comprenda agua), un solvente orgánico, o una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables . Además del componente lípido, el vehículo líquido también puede comprender otros aditivos farmacéuticos adecuados tal como solubilizadores , emulsionadores , amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes , agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral pueden incluir agua (que contienen parcialmente aditivos como antes, por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetil-celulosa sódica) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polhídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . El vehículo también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo o miristato de isopropilo.

La composición se administra de manera preferente de forma oral en la forma de una solución o suspensión estéril que contiene otros solutos o agentes de suspensión (por ejemplo, suficiente solución salina o glucosa para ser isotónica la solución), sales biliares, goma de acacia, gelatina, monooleato de sorbitan, polisorbato 80 (ésteres de oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con óxido de etileno) , y similares.

Sin embargo, la composición puede comprender o no un agente tensioactivo . Los ejemplos de agentes tensioactivos que se pueden incluir o no en la composición incluyen un fosfolípido, tal como fosfatidilcolina (lecitina) y fosfatidil-etanolamina; jabones y detergentes incluyendo sales grasas de metales alcalinos, de amonio y de trietanolamina, y detergentes, incluyendo (a) detergentes catiónicos tal como, haluros de dimetil-alquil-amonio , y haluros de alquil-piridinio; (b) detergentes aniónicos tal como alquilo, arilo, y sulfonatos de olefina, alquilo, olefina, éter, y sulfatos de monoglicérido, y sulfosuccinatos ; (c) detergentes no iónicos tal como óxidos de amina grasas, alcanolamidas de ácido graso, y copolímeros de polioxietilenopolipropileno; y (d) detergentes anfotéricos tal como alquil-b-aminopropionatos , y sales de amonio cuaternario de 2 -alquil-imidazolina. Otro ejemplo de un detergente puede incluir dodecil-sulfato de sodio, sulfóxido de dimetilo. De manera preferente, el vehículo de la invención no comprende ninguno de estos agentes tensioactivos .

Los inventores creen que el vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender de manera preferente al menos 30% (p/p) de lípido, posiblemente en la ausencia de etanol .

De esta manera, en un aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica para administración oral, la composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivado del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende al menos 30% (p/p) de lípido, en donde la composición es para el uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio.

En otro aspecto, se proporciona un método para prevenir, tratar y/o mejorar un trastorno respiratorio, el método que comprende administrar oralmente, un sujeto en necesidad de este tratamiento, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivado del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende al menos 30% (p/p) de lípido.

En otro aspecto, se proporciona el uso de un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende al menos 30% (p/p) de lípido en una composición farmacéuticamente oralmente administrable, para incrementar la biodisponibilidad de un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivado del mismo en el pulmón de un suj eto .

Todas las características descritas en la presente (incluyendo cualquier reivindicación, resumen y figuras anexas) , y/o todos los pasos de cualquier método o proceso descrito de este modo se pueden combinar con cualquiera de los aspectos anteriores en cualquier combinación, excepto combinaciones en donde al menos algunas de estas características y/o pasos sean mutualmente excluyentes.

Ahora se describirán adicionalmente modalidades de la invención, solo a manera de ejemplo, con referencia a los siguientes ejemplos, y a las figuras esquemáticas anexas, en las cuales: La Figura 1 es una gráfica que muestra los resultados de un estímulo en ratón in vivo (que mide el % de pérdida de peso) , en los cuales los ratones se infectaron primero con un virus HlNl, y luego, en el día 3 después de la estimulación, los animales se inyectaron intraperitonealmente con ibuprofeno a una dosis de 335.6pg/animal en ??µ? de DMSO (equivalente a 20mg/kg/día; es decir 1200 mg por persona por día como dosis máxima normal) . Los ratones de control recibieron solo el vehículo de fármaco intraperitoneal , es decir, ??µ? de DMSO. El porcentaje de pérdida de peso se midió durante el transcurso de 6 días; La Figura 2 es una gráfica que muestra la proporción de supervivencia de ratones en el estímulo de ratón in vivo descrito con relación a la Figura 1. Los ratones estimulados con influenza de ratón se inyectaron intraperitonealmente con ibuprofeno como una dosis individual en el día 3, y se midió el porcentaje de proporción de supervivencia. No se adicionó ibuprofeno a los ratones del control, sólo el vehículo IP (??µ? DMSO) ; La Figura 3 es una gráfica que muestra los resultados de una estimulación de ratón in vivo (% de pérdida de peso) , en la cual los ratones se infectaron con un virus HlNl, y luego en el día 3 después de la estimulación, los animales recibieron una dosis oral de ibuprofeno a una dosis de 335.6 ug/animal en un vehículo de lípido, es decir una cebadura oral de ibuprofeno en ???µ? de 10% de Etanol, 90% de aceite de colza (conocida en la presente como BC1054) . Los ratones de control recibieron una dosis oral de solo el vehículo de fármaco oral, es decir ???µ? de 10% de Etanol, 90% de aceite de colza. El porcentaje de pérdida de peso se midió durante el transcurso de 6 días ; La Figura 4 es una gráfica que muestra la proporción de supervivencia de ratones en la estimulación de ratón in vivo descrita con relación a la Figura 3. Los ratones se administraron oralmente con ibuprofeno como una dosis individual en el día 3, y se midió el porcentaje de proporción de supervivencia. No se adicionó ibuprofeno a los ratones del control; La Figura 5 es una tabla que muestra la irritación gástrica en ratas . Los compuestos de prueba y el vehículo (Grupos 1-7) se administraron cada uno oralmente (PO) a ratas en ayuno. Cada grupo incluyó cinco animales. El Grupo 1 se trató con lOmL/kg de vehículo de carboximetilcelulosa (CMC) al 1% sin ibuprofeno; el Grupo 2 se trató con lOmL/kg de solo el vehículo de BC1054, es decir, 10% de Etanol, 90% de aceite de colza, y sin ibuprofeno; el Grupo 3 se trató con I50mg/kg de aspirina; el Grupo 4 se trató con 100 mg/kg de ibuprofeno disuelto en CMC al 1%; el Grupo 5 se trató con 100 mg/kg de ibuprofeno disuelto en 10% de Etanol, 90% de aceite de colza (es decir BC1054) ; el Grupo 6 se trató con 200 mg/kg de ibuprofeno en CMC al 1%; y el Grupo 7 se trató con 200 mg/kg de ibuprofeno disuelto en 10% de Etanol, 90% de aceite de colza (es decir, BC1054) . Los animales se sacrificaron cuatro horas después de la dosificación y se clasificaron las lesiones mucosas gástricas. Una puntuación de 50 por ciento o más (=50%) con relación al grupo tratado con aspirina (150 mg/kg PO, ajustado como 100%) se considera positiva en la irrigación gástrica y se muestra en paréntesis; y La Figura 6 es una gráfica de barras que compara la concentración relativa de ibuprofeno encontrada en el pulmón de ratones de prueba que se han tratado con BC1054 (barra izquierda) y ratones de control que se han tratado con ibuprofeno normal (es decir, sin un vehículo de lípido) .

Ejemplos Los inventores llevaron a cabo una variedad de experimentos de ratón in vivo a fin de determinar los efectos de ibuprofeno en ratones y simulados con la influenza cuando se administran oralmente en un vehículo aceitoso/de lípido (conocido en la presente como BC1054) , b cuando se administraron intraperitonealmente . Los inventores han demostrado de manera convincente en los resultados descritos más adelante que el ibuprofeno cuando se administra oralmente en una formulación basada en aceite, da por resultado una reducción considerable en los síntomas virales (es decir reducción en la pérdida de peso, e incremento en la proporción de supervivencia) , pero no cuando se administra de manera intraperitoneal . Los inventores también investigaron sí o no la composición de la invención (BC1054) erosionó el intestino de ratas in vivo, y determinaron que exhibió efectos reducidos de ulceración. Finalmente, los inventores también determinaron la concentración in vivo de ibuprofeno en los pulmones de ratones tratados con BC1054, es decir, su biodisponibilidad .

Materiales y Métodos Estudios en ratón in vivo Protocolo : Cinco grupos . (n=10) de ratones hembra C57BLK/6 (de 6-7 semanas de edad) , se dividieron en cinco grupos experimentales que contienen diez animales cada uno. En el día 1, los animales recibieron una dosis letal intranasal (50 µ? total, 25 µ? de fosa nasal) de Influenza A/PR/8/34 bajo anestesia inducida con halotano.

En el día 3, después del estímulo con el virus, los animales recibieron los siguientes tratamientos: - El grupo A se inyectó intraperitonealmente con ibuprofeno a una dosis de 335.6 pg/animal en ??µ? de DMSO (equivalente a 20 mg/Kg/día; es decir, 1200 mg por persona por día como dosis máxima normal) ; el Grupo B recibió una cebadura oral de ibuprofeno a la misma dosis como el grupo A pero disuelto en 100 µ? de 10% de Etanol; 90% de aceite de colza (una modalidad de la composición de la invención referida en la presente como formulación BC1054); y - los animales 1-5 del Grupo C recibieron control de vehículo (IP ??µ? DMSO) y los animales 6-10 control con vehículo (cebadura de 10% de Etanol; 90% de aceite de colza).

Los animales se pesaron, y se monitorizaron para signos de infección diariamente hasta el día 6 cuando se seleccionaron todos los animales. Las Figuras 1-4 representan la pérdida promedio de peso por grupo y supervivencia animal. Experimentos in vivo de irritación gástrica en ratas Siete grupos de ratas, cada grupo que consiste de cinco animales, se administraron cada uno oralmente (PO) con formulaciones de prueba y compuestos de control. Los animales del Grupo 1 se trataron con 10 mL/kg de vehículo de carboximetilcelulosa (CMC) al 1% sin ibuprofeno, y el Grupo 2 se trató con 10 mL/kg de solo el vehículo de la formulación BC1054, es decir, 10% de Etanol, 90% de aceite de colza. Por lo tanto, no se administró ibuprofeno a este grupo. Los animales del Grupo 3 se trataron con 150mg/kg de aspirina, y los animales 0 del Grupo 4 se trataron con ¡100 mg/kg de ibuprofeno disuelto en vehículo de CMC al 1%. El Grupo 5 se trató con 100 mg/kg de ibuprofeno disuelto en 10% de Etanol, 90% de aceite de colza (es decir, BC1054), y el Grupo 6 se trató con 200 mg/kg de ibuprofeno en CMC al 1%. Finalmente, los animales del Grupo 7 se trataron con 200 mg/kg de ibuprofeno disuelto en 10% de Etanol, 90% de aceite de colza (es decir BC1054) .

Los animales se sacrificaron cuatro horas después de la dosificación con el compuesto de prueba (o vehículo de control) y las lesiones mucosas gástricas entonces se clasificaron usando los siguientes criterios; 0 = sin lesiones, 1 = hiperemia, 2 = una o dos lesiones ligeras, 3 = más de dos lesiones ligeras o lesiones severas, 4 = lesiones muy severas (Herrerías et al., Dig. Dis . Sci., 2003). Una puntuación de 50 por ciento o más (=50%) con relación al grupo tratado con aspirina (150 mg/kg PO, ajustado como 100%) se consideró positiva en irritación gástrica y se muestra en paréntesis en la tabla de la Figura 5.

Determinación de concentración de ibuprofeno in vivo en ratones Animales Ratones hembras y macho C57BLK6 con edad de 5 y 4 semanas, respectivamente, se suministraron por Elevage Janvier. Después del arribo, a los ratones se les dejó aclimatarse durante al menos 7 días. Los animales se alojaron en grupos de tres y tuvieron acceso a alimento y agua ad libetum durante la duración del estudio y el período de aclimatación. Los ratones se asignaron uniformemente al estudio para asegurar que todas las jaulas estuvieran representadas en los grupos de tratamiento.

Protocolo de estudio Materiales: Ibuprofeno (suspensión en agua) y BC1054 Dosis: 20 [mg/kg] Tratamiento: dosis individual; p.o.

Volumen de aplicación: 5 ml/kg de peso corporal (bw) Sincronización de aplicación: Aplicación = T0 Animales por grupo: n = 3 Determinación del analito en pulmones Cuatro horas después de la dosificación, se seleccionaron los ratones y se removieron los pulmones, se congelaron y almacenaron a -80°C hasta que se requiera. Las muestras de pulmón se molieron en tres volúmenes de acetonitrilo (100 mg de órgano, 300 L de acetonitrilo) y la proteína precipitada se removió por centrifugación, a 14000xg RCF durante 10 minutos. El sobrenadante se transfirió a un nuevo tubo y se secó bajo vacío durante 120 minutos a 40°C. El residuo seco se redisolvió en 25 L de agua por 50 mg de tejido que contiene 0.01% de amoníaco V/V asistido por ultrasonido y luego se sometió a centrifugación a 14000xg RCF durante dos minutos antes de que se cargue en un frasco de vidrio para inyección automatizada en un sistema HPLC.

Sistema HPLC Se hizo la separación por HPLC con un sistema gradiente con metanol (formiato de amonio al 0.1%, pH 7.2) como el eluyente más fuerte. La velocidad de flujo fue de 200 L por minuto usando una columna de 2 mm de diámetro, 50 mm reprosil C18 (Dr. Maisch, GmbH, Ammerbuch) . Se corrieron muestras en blanco y QC cada 20 muestras y se repitió la curva normal después de las corridas de muestra. No se observó remanente entre las muestras de significado. Ejemplos - Estudios en ratones y ratas in vivo Ejemplo 1 - Experimentos de estímulo viral Usando técnicas normales como ¡ se describe anteriormente, se infectaron ratones con un virus H1N1 que se dejó llegar a establecer en cada uno de los sujetos. Cada ratón de prueba entonces se trató con ibuprofeno, ya sea intraperitonealmente (en D SO) oralmente (en la formulación de lípido/etanol , BC1054). Entonces se determinó la pérdida de peso de los ratones tanto tratados como no tratados.

Como se muestra en la Figura 1, los ratones que recibieron dosis intraperitoneales de ibuprofeno en DMSO mostraron aproximadamente una reducción 30% mayor en la pérdida de peso que en los ratones de control. De manera similar, con referencia a la Figura 2, los ratones que recibieron dosis intraperitoneales de ibuprofeno en DMSO tuvieron un menor porcentaje de proporción de supervivencia que los ratones de control, especialmente después del día 4. De esta manera, de estos datos, los inventores : creen que las dosis intraperitoneales de ibuprofeno no muestran ningún efecto benéfico en los ratones estimulados con influenza.

Con referencia ahora a la Figura 3, los ratones que recibieron dosis orales de ibuprofeno disuelto en lípido (es decir, la composición conocida en la presente como BC1054) mostraron sorprendentemente cerca de una reducción 20 % menor en la pérdida de peso que en los ratones de control, este efecto que llega a ser particularmente evidente por el día 6. De manera similar, con referencia a la Figura 2, los ratones que recibieron dosis orales de ibuprofeno en la formulación BC1054 tuvieron un porcentaje 20 % mayor de proporción de supervivencia que los ratones de control, especialmente después del día 5. Por consiguiente, los inventores creen que la administración oral de ibuprofeno en un vehículo lipófilo, basado en aceite, como se describe en la presente, tiene un beneficio marcado en la supervivencia de los ratones.

Ejemplo 2 - Experimentos de erosión gástrica en ratas La tabla mostrada en la Figura 5 resume los resultados de los experimentos de irritación gástrica en ratas. Se conoce que la aspirina, una dosis de 150 mg/kg, es altamente erosiva del intestino en rata, como se muestra en las puntuaciones de ulceración individuales de "4" para cada uno de los cinco animales, la puntuación total que es "20" (4 x 5) , y de este modo se ajustó como el valor de referencia de 100 % contra el cual se compararon las. otras formulaciones.

Como se espera, los dos controles de vehículo solo mostraron (Grupos 1 y 2) ninguna ulceración y de este modo se clasificaron "0" . Sin embargo, el Grupo 4 (es decir 100 mg/kg) de ibuprofeno en el vehículo de CMC al 1 %, mostraron ulceración significativa, es decir 75 % en comparación a la puntuación de ulceración de aspirina. La duplicación de la dosis de ibuprofeno a 200 mg/kg en vehículo de CMC al 1 % incrementó la puntuación de ulceración a 95 % de aquellas de aspirina.

Los dos Grupos 5 y 7 de prueba, sin embargo, que se dosificaron a 100 mg/kg y 200 mg/kg de ibuprofeno en la formulación de lípido BC1054 (es decir, 10 % de etanol y 90 % de aceite de colza) , respectivamente, mostraron puntuaciones de ulceración de sólo 20 ¾ y 40 % en comparación a la puntuación de referencia de aspirina. Ambos de estos efectos se consideraron que son indicativos como nó erosivo del intestino por el investigador experto. Por consiguiente, es claro de estos datos que la composición de la invención, conocida en la presente como BC1054, muestra de forma sorprendente bajos niveles de ulceración intestinal en comparación a las otras formulaciones probadas, especialmente aspirina. Esto fue particularmente sorprendente debido a que 100 mg/kg de ibuprofeno en la rata es igual a una dosis equivalente en humano de 7 g/días, y 200 mg/kg; de ibuprofeno en la rata es igual a una dosis equivalente en humano de 14 g/día. Estas son las dosis masivas y se considera que usualmente se prescriba en humano con una dosis máxima diaria de entre 1200 mg y 3200 mg/días de ibuprofeno. Por consiguiente, los inventores creen que la formulación de la invención tiene algún efecto protector conocido en el recubrimiento del intestino, tal que se pueden administrar dosis increíblemente altas de ibuprofeno a la rata (y por tanto al humano) sin padecer el problema de erosión y ulceración intestinal.

Ejemplo 3 - Determinación de concentración in vivo de ibuprofeno en ratones Con referencia a la Figura 6, se muestra una comparación relativa de las concentraciones de . ibuprofeno encontradas en los pulmones de ratones. Como se puede ver, la concentración de ibuprofeno encontrada en los pulmones de ratones de control (es decir, animales oralmente administrados con ibuprofeno en vehículo normal) fue de aproximadamente 400 nmol. Sin embargo, para su sorpresa, la concentración de ibuprofeno en los pulmones de los ratones administrados con la formulación de la invención (es decir BC1054) fue de aproximadamente 3250 nmol, es decir, aproximadamente ocho veces mayor. Esto fue totalmente inesperado, y es una clara demostración que la composición de la invención da por resultado un incremento significativo en la biodisponibilidad del NSAID (ibuprofeno en este caso) en el pulmón.

Reseña En reseña, los inventores se sorprendieron de observar que el ibuprofeno, cuando se administra oralmente en un excipiente lipófilo (es decir, aceite de oliva, aceite de colza o aceite de linaza) mejoró significativamente la supervivencia en ratones estimulados con influenza (ver Figuras 3 y 4) , en tanto que la misma dosis de ibuprofeno administrada intraperitonealtnente no mostró efecto positivo (ver Figuras 1 y 2) . Los resultados alentadores de los estudios de ratón in vivo descritos en los ejemplos demuestran claramente que los ratones infectados con un virus H1N1 se pueden tratar de forma efectiva por administración de una dosis oral individual de ibuprofeno presente en una formulación aceitosa. Por lo tanto, cualquier NSAID, cuando se formula en un portador que tiene una alta concentración de lípido, y se administra de manera oral, dará por resultado mucho mayor biodisponibilidad en el pulmón en comparación a la distribución intraperitoneal o distribución oral usando un vehículo no de lípido. Que esto sea cierto, se demuestra claramente en la Figura 6, que muestra que la concentración de ibuprofeno en los pulmones de ratones oralmente administrados con la composición basada en , lípido de la invención es 8 veces mayor que en los pulmones de ratones que recibieron una dosis oral de ibuprofeno presenten un vehículo normal (es decir, no basado en lípido) .

Aunque no se desea que se una por ninguna teoría, los inventores creen que este incremento dramático en la biodisponibilidad se logra debido a que, cuando se traga una formulación de f rmaco/lípido, los lípidos se mezclan con la bilis en el estómago, y forman micelas de aceite/NSAID. Estas micelas de aceite/NSAID entonces se cree que se absorben por células epiteliales del intestino próximo y se convierten en quilomicrones , que entonces se liberan en el sistema linfático, se transportan primero a la vasculatura venosa central, y luego rápidamente al corazón, que bombea la sangre venosa rica en NSAID eventualmente al pulmón. Como resultado, el NSAID se distribuye a concentraciones muy altas en la sangre oxigenada directamente al pulmón incrementado su biodisponibilidad en el sitio de tratamiento. Claramente, el logro de una alta concentración del NSAID, tal como ibuprofeno, en el pulmón (es decir, 8 veces mayor) será particularmente ventajoso, cuando se tratan trastornos respiratorios, por ejemplo aquellos provocados por infecciones virales .

Como se analiza en Baumgarth y. Kelso supra, las citocinas Thl son claves a la patofisiología de la respuesta inflamatoria sobre-reactiva en el pulmón, a patógenos microbianos . Un mecanismo importante por el cual IFN-? y TNF-producen su efecto inflamatorio es al estimular la síntesis de prostaglandinas . La función mejorada de prostaglandinas da por resultado vasoconstricción, edema y quimiotaxis de neutrófilos en el pulmón inflamado, que son muy importantes en la patogénesis de indicaciones inflamatorias pulmonares severas tal como neumonía. De esta manera, las terapias que reducen la secreción de prostaglandinas, tal como la administración de ibuprofeno en la formulación aceitosa de la invención, como se describe en la presente, a una concentración terapéutica suficiente, impedirán las consecuencias iniciadas por Thl corriente debajo de neumonía microbiana.

Los inventores estuvieron muy sorprendidos en observar los datos de baja erosión intestinal para las altas concentraciones de BC1054 que se probaron, mostrado en la Figura 5, y creen que esto se puede explicar por el hecho que la formulación de la invención es capaz de inhibir la actividad y secreción de las prostaglandinas. Además ,' también se postula que el componente de alto contenido de lípido en la formulación de la invención proporciona una barrera protectora física contra los efectos de erosión del NSAID. De esta manera, los inventores creen que la composición de la invención, no solo incrementa la biodisponibilidad del NSAID (por ejemplo, ibuprofeno) en el pulmón, posiblemente mediante la ruta de los quilomicrones , sino también impide la erosión del intestino, aún a altas dosis (es decir, dosis equivalentes humanas de 7 g/días y 14 g/días) al formar una barrera física a la mucosa gástrica.

De manera ventajosa, por lo tanto, se puede administrar BC1054 a pacientes que requieren tratamiento con altas dosis de ibuprofeno (por ejemplo, fibrosis quística) y evitar los efectos secundarios perjudiciales de la erosión intestinal, significando que la composición se puede dar durante períodos prolongados de tiempo a pacientes quienes de otro modo serían susceptibles a este efecto secundario. Por lo tanto, existe una "ventana terapéutica engullida" , es decir, una gran distancia entre la dosis del fármaco que es efectiva y la dosis que es tóxica. En realidad, los inventores han demostrado claramente que el vehículo de lípido/alcohol se puede combinar con cualquier NSAID para producir una composición supra-analgésica, en la cual se pueda lograr altos efectos analgésicos, en tanto que se evita al menos se reduce el riesgo que el paciente sufrirá del efecto secundario de erosión intestinal.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivado del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende un lípido y un alcohol, en donde la composición es para usarse en el tratamiento de un trastorno respiratorio.

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo comprende al menos aproximadamente 50 % (p/p) , 60 % (p/p) , 70 % (p/p) , 80 % (p/p) o al menos 90 % (p/p) de lípidos.

3. Una composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque el vehículo comprende un componente lípido seleccionado de un grupo que consiste de: un aceite o un líquido basado en aceite; una grasa; un ácido graso (por ejemplo, ácido oleico, ácido esteárico o ácido palmítico, etcétera) , un éster de ácido graso, un alcohol graso, un glicérido (mono-, di o tri-glicérido) ; un fosfolípido ; un glicol-éster; un éster de sacarosa; una cera; un derivado de oleato de glicerol; un triglicérido de cadena media; o una mezcla de los mismos.

4. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el aceite es un aceite natural o un aceite vegetal .

5. Una composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el aceite natural comprende aceite de linaza, aceite de soya, aceite de coco fraccionado, aceite mineral; triacetina; oleató de etilo; un aceite natural hidrogenado; o una mezcla de los mismos.

6. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el aceite vegetal se selecciona a partir de un grupo que consiste de aceite de oliva; aceite de colza; aceite de cacahuete; aceite de soya; aceite de maíz,- aceite de cártamo; aceite de cacahuete; aceite de girasol; aceite de cañóla; aceite dé nuez; aceite de almendras; aceite de aguacate; aceite de ricino; aceite de coco; aceite de maíz; aceite de semilla de algodón; aceite de salvado de arroz; aceite de ajonjolí; y aceite de palma refinado; o una mezcla de los mismos.

7. Una composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque el lipido comprende un ácido graso seleccionado de un grupo que consiste de ácido mirístico (C 14:0); ácido palmítico (C 16:0); ácido palmitoleico (C 16:1); ácido esteárico (C 18:0); ácido oleico (C 18:1); ácido linoleico (C 18:2); ácido linolénico (C 18:3); y ácido araquídico (C 20:0); o una mezcla de los mismos. ·

8. Una composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque el vehículo comprende menos de aproximadamente 50 % (p/p) de alcohol, de manera preferente menos de aproximadamente 25 % de alcohol.

9. Una composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque el vehículo se selecciona de los siguientes intervalos: entre aproximadamente 80 % y 95 % (p/p) de lípido, y entre aproximadamente 5 % y ¦ 20 % (p/p) de etanol o entre aproximadamente 88 % y 92 % (p/p) de lípido, y entre aproximadamente 8 % y 12 % (p/p) de etanol.

10. Una composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque el fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) es un derivado de ácido propiónico, un derivado de ácido acético, un derivado de ácido enólico, un derivado de ácido fenámico, o un inhibidor selectivo o no selectivo de ciclooxigenasa (COX) .

11. Una composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque el fármaco antiinflamatorio no esteroidal se selecciona de un grupo que consiste de: Alminoprofeno; Benoxaprofeno ; Dexketoprofeno ; Flurbiprofeno ; Ibuprofeno; Indoprofeno; Ketoprofeno; Loxoprofeno ; Pranoprofeno; Ácido Protizínico ,· Suprofeno; Aceclofenaco; Acemetacina; Actarit; Alcofenaco; Amfenaco; Clometacina, Diclofenaco, Etodolaco; Felbinaco; Fenclofenaco, Indometacina, Ketorolaco, Ácido Metiazínico ; Mofezolaco Naproxeno; Oxametacina; Sulindaco; Zomepiraco, Celecoxib Etoricoxib, Lumiracoxib, Meloxicam, Rofecoxib, Valdecoxib Aloxipirina; Aminofenazona ; Antrafenina Aspirina Azapropazona; Benorilato; Bencidamina; ' Butibufeno Clortenoxacina, Salicilato de Colina, Diflunisal; Emorfazona Epirizol; Feclobuzona; Fenbufeno; Glafenina; Salicilato de hidroxietilo,- Lactil-fenetidin, Ácido mefenámico, Metamizol; ofebutazona; Nabumetona; Nifenazona, Ácido niflúmico; Fenacetina; Pipebuzona; Propifenazona; Proquazona; Salicilamida; Salsalato; Tiaramida; Tinoridina y Ácido Tolfenámico.

12. Una composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, para usarse en el tratamiento del resfriado común, sinusitis, tonsilitis, otitis media, faringitis, laringitis, neumonía, Síndrome de Aflicción Respiratoria (RDS) , Síndrome de Aflicción Respiratoria Aguda (ARDS) , Lesión Pulmonar Aguda (ALI) , Trastorno Pulmonar Obstructivo Crónico (COPD) , edema, fibrosis quística o bronquiolitis .

13. Uso de un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende un lípido y un alcohol en una composición farmacéutica oralmente administrable , para incrementa la biodisponibilidad de un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivado del mismo en el pulmón de un sujeto.

14. Un vehículo farmacéuticamente aceptable, que comprende un lípido y un alcohol en una composición farmacéutica oralmente administrable que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivado del mismo, para usarse en el tratamiento de dolor inflamatorio, para administración oral de una dosis del NSAID o del derivado del mismo mayor de 3200 mg/día.

15. Un vehículo farmacéuticamente aceptable, que comprende un lípido y un alcohol en una composición farmacéutica oralmente administrable disponible sin receta (OTC) , que comprende un fármaco antiin lamatorio no esteroidal (NSAID) o un derivado del mismo, para usarse en el tratamiento de dolor inflamatorio, por administración oral de una dosis del NSAID o del derivado del mismo mayor de 1600 mg/día .