MX2012008448A - Peptidos pan-antivirales para la inhibicion de proteina quinasa. - Google Patents
Peptidos pan-antivirales para la inhibicion de proteina quinasa.Info
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Abstract
Un método para inhibir proteína quinasas al administrar polipéptidos derivados de la alfa-neurotoxina y al inhibir proteína quinasas. Las enfermedades tratadas de esta manera incluyen cáncer, influenza, síndrome de Tourette, dolor y déficits neurológicos.
Description
PÉPTIDOS PAN-ANTIVIRALES PARA LA INHIBICIÓN DE PROTEÍNA
QUINASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona a la inhibición de proteina quinasas. En particular, la presente invención se relaciona a usos terapéuticos de polipéptidos que inhiben las proteina quinasas.
DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA
Las invenciones descritas en la presente se originaron del trabajo iniciador de Sanders, quien documentó la acción antipolio de venenos destoxificados de Elapidae. Su trabajo fue precedido por las observaciones originales de Bodian y Howe (Bull. Johns Hopkins Hospital, 69:79-85 (1941)) que comprobaron y midieron el transporte axonal retrógrado de los virus de polio al sistema nervioso central. Este último fenómeno fue realizado por la separación del nervio ciático en ratas en diferentes tiempos después de la infección viral de las carnosidades de las patas distales a los nervios separados. Sanders también fue conocedor de los estudios anteriores, por Lamb y Hunter (Lancet, 1:20-22 (1904)), de la patología de las mordeduras de cobra en pacientes en la India, y en animales experimentales inyectados con esos venenos. Los cambios en las estructuras dentro de centros más altos del CNS, incluyendo la cromatólisis central, ocurrieron dentro de 1-4 horas después del envenenamiento con cobra. Además, se reconoció por largo tiempo a partir de las observaciones clínicas que los virus de rabia, y proteínas tal como la toxina de tétano (Wright y colaboradores, Brit. J. Expl. Path. 32:169 (1951)), se presentaron para viajar al sistema nervioso central por la vía de las rutas nerviosas. A partir de esas y otras observaciones Sanders inició sus estudios extensivos en la habilidad de los venenos de serpiente neurotóxicos, destoxificados por un medio químico específico, para prevenir las infecciones de polio en ratones, ratas y monos estimulados con preparaciones de virus de polio (Sanders, y colaboradores, Ann. N.Y. Acad. Sci. 58:1-12 (1953)). Esos estudios se basaron en lo que fue conocido en el momento como el fenómeno de "interferencia" en el cual la infección con un virus imparte resistencia a un segundo virus adquirido en un tiempo corto después.
Con la disponibilidad de la vacuna Salk a principios de 1950 se descontinuó el trabajo de polio de Sanders. El luego inició estudios en los efectos de sus medicinas sobre las disfunciones neuromusculares irreversibles, progresivas en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ALS) . Sus estudios clínicos emplearon un protocolo de Series de Tiempo, el medio estadístico con el cual evaluar los efectos del fármaco en pacientes tales como aquellos con ALS. Por ese medio él evitó el problema ético de administración de placebo a pacientes con una enfermedad irreversible, progresiva.
La comprensión de que las toxinas de proteina se enlazan fuertemente a los receptores específicos sobre células objetivo surgió con el descubrimiento, por van Heyningen y Miller (J. Gen. Microbiol . , 24:107 (1961)), de que la toxina de tétano se enlaza fuertemente a los gangliósidos, los constituyentes químicos de las células nerviosas. Ese fenómeno inició las investigaciones de amplia variación por los bioquímicos en las fuertes afinidades que muchas toxinas de proteína exhiben hacia sus receptores específicos sobre las células. Además, ellos identificaron fragmentos no tóxicos desde adentro de las toxinas de proteínas respectivas que retuvieron las funciones de enlace de célula. Tales fragmentos de enlace de célula, no tóxicos ofrecen oportunidades terapéuticas y de diagnóstico potenciales, los objetivos de muchos estudios subsecuentes. En 1977 Miller y colaboradores, empleando la tecnología de separaciones, identificaron las alfa-neurotoxinas en los venenos como precursores de los principios activos en la medicina de Sander (Biochim. Biophys. Acta, 496:192-196 (1977)). La explotación del fenómeno fue seguida rápidamente. La aminoración de las infecciones de virus de herpes en sistema de cultivo de tejido y en animales experimentales fue definida por Yourist y colaboradores (J. Gen. Virol., 64:1475-1481 (1983)). Lentz y colaboradores, (Biochem., 30: 10949-10957 (1991)) identificaron constituyentes sobre los virus de rabia que tienen secuencias de aminoácidos homologas con aquellas en las alfa-neurotoxinas . Estructuras similares también ocurren en los virus de inmunodeficiencia humana (Bracci y colaboradores, Arch. Virol., 114:265-268 (1990)), también un virus neurotrópico .
La habilidad de las preparaciones de péptido no tóxicas para inhibir los virus neurotrópicos apoyó las hipótesis original de Sander de que los constituyentes de veneno neurotóxicos retienen las afinidades para los sitios receptores sobre las células, proporcionando un mecanismo para la protección celular a partir de esos virus. El descubrimiento sorprendente de que los mismos derivados no tóxicos de las neurotoxinas de animales también inhiben las neuraminidasas de un número de mixovirus ( iller y Austin, patente norteamericana No. 7,259,237, incorporada en la presente por referencia) asigna una segunda propiedad antiviral a los mismos péptidos. Las neuraminidasas virales son requeridas para la liberación de varios de mixovirus recientemente formados desde sus sitios de origen.
La presente invención ahora adiciona un tercer mecanismo mediante el cual los mismos péptidos derivados de toxina no tóxicos modulan fenómenos biológicos. Ellos inhiben las proteina quinasas tales como aquellas en el músculo cardiaco y la mielina humana como es descrito enseguida.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un método para inhibir proteina quinasas, que incluye las etapas de administrar polipéptidos derivados de la alfa-neurotoxina, e inhibir las proteina quinasas.
La presente invención también proporciona tratamientos de cáncer, influenza, síndrome de Tourette, dolor y déficits neurologicos por el método anterior.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS DIVERSAS VISTAS DE LOS DIBUJOS
Otras ventajas de la presente invención serán fácilmente apreciadas ya que las mismas llegan a ser mejor entendidas por referencia a la siguiente descripción detallada cuando se considera en relación con los dibujos acompañantes en donde:
La FIGURA 1 es una gráfica exhibe la inhibición de la subunidad catalítica de la proteína quinasa A de corazón purificada mediante una forma oxidada de los péptidos antivirales ;
La FIGURA 2 es una gráfica que proporciona un análisis de Lineweaver-Burke de los efectos de las concentraciones de sustrato variantes sobre la inhibición de la proteína quinasa A de corazón por tres concentraciones del péptido oxidado; y
La FIGURA 3 es una gráfica que documenta la inhibición de las proteina quinasas independientes de monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) de mielina humana purificada, en donde las mezclas de reacción son las mismas como aquellas descritas para la FIGURA 1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención generalmente proporciona un método para inhibir proteína quinasas, que incluye las etapas de administrar polipéptidos derivados de la alfa-neurotoxina, e inhibir las proteína quinasas.
Los polipéptidos de la presente invención se preparan como es descrito en la patente norteamericana No. 7,259,237 de los solicitantes. Brevemente, la alfa-neurotoxina, una molécula precursora, se modifica ya sea mediante la oxidación específica de los enlaces de disulfuro, o por la reducción específica y la alquilacion subsecuente de los enlaces de disulfuro. Otras diversas modificaciones se pueden hacer a los polipéptidos como es descrito en la patente referida en lo anterior. Los polipéptidos también son referidos como PA AVIRA® por toda la solicitud.
Las proteína quinasas son enzimas que modifican las proteínas (en general serina, treonina y/o tirosina, entre otros aminoácidos) al adicionar químicamente fosfato a las proteínas. Las proteína quinasas regulan la mayoría de las rutas celulares y los métodos de transducción de señal. La actividad de las proteína quinasas es altamente regulada debido a que tienen tales efectos importantes sobre las células. La regulación anormal, es decir, sobre-actividad, de las proteina quinasas frecuentemente conduce a enfermedad. Por lo tanto, es de interés en la presente invención regular la función de las proteina quinasas mediante inhibición.
La habilidad de los polipéptidos para inhibir proteina quinasas, mostrada por primera vez en la presente, es uno de los tres mecanismos de acción que ellos poseen. Los datos enseguida muestran que las proteina quinasas son inhibidas en el corazón y la mielina. Cuando se administran, sin embargo, los polipéptidos también pueden funcionar para inhibir la neuraminidasa viral, causar neurotropismo, y combinaciones de los mismos. Diferentes mecanismos de acción pueden ser requeridos en el tratamiento de diferentes enfermedades. Estos además se detallan enseguida en los ej emplos .
De preferencia, los polipéptidos se administran por inyección una vez al dia al paciente en necesidad del mismo. La primera dosis puede ser más grande (es decir, dosis de bolo) o menor que las dosis subsecuentes. En general, 0.2 mi a 0.4 mi de los polipéptidos son administrados. Métodos de administración adicional se describen enseguida.
Los polipéptidos se pueden utilizar en un método para tratar cáncer. Más específicamente, los polipéptidos se administran y se inhiben las proteína quinasas. Las quinasas son comúnmente activadas en las células de cáncer, tal como c-Src, c-Abl, proteina quinasa activada por mitógeno (MAP) , fosfotidilinositol-3-quinasa (PI3K) AKT y el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF) . Estas quinasas se conocen que contribuyen a la tumorigénesis . La activación de muchas de las quinasas ocurre en la misma ruta de señalización. Por ejemplo, los miembros de la familia HER-quinasa (HERI [EGFR] , HER3, y HER ) transmiten señales a través de la MAP quinasa y PI3 quinasa para promover la proliferación celular. Los polipéptidos se muestran que son efectivos en tratar el melanoma maligno en los ejemplos enseguida. En el melanoma maligno, los polipéptidos causan neurotropismo asi como inhibición de las proteina quinasas. La MAP quinasa es regulada hacia abajo y la serina quinasa es inhibida, causando la regulación hacia abajo de la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de tejido (TF) . Los polipéptidos se pueden utilizar para tratar cánceres tales como, pero no limitados a, cáncer de vejiga, cáncer de seno, cáncer de colon y rectal, cáncer endometrial, cáncer de riñon, leucemia, cáncer de pulmón, melanoma, Linfoma no de Hodgkin, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de la piel y cáncer de tiroides.
Los polipéptidos también se pueden utilizar en un método para tratar la influenza. Además de inhibir las proteina quinasas, los polipéptidos inhiben las neuraminidasas cuando se trata de influenza. Muchos tipos diferentes de influenza se pueden tratar, tales como, pero no limitados a, influenza tipo A, influenza tipo B e influenza tipo C. La influenza puede ser influenza canina como es descrita en los ejemplos enseguida, y en este caso, las neuraminidasas inhibidas son los constituyentes de mixovirus.
Los polipéptidos se pueden utilizar en un método para tratar el síndrome de Tourette. El síndrome de Tourette se caracteriza generalmente por la presencia de múltiples tics físicos y/o tics vocales e impedimentos del habla. Los tics comunes incluyen parpadeo de ojos, toser, evacuación de la garganta, inhalación y movimientos faciales. Al inhibir las proteína quinasas, y más específicamente al modular las respuestas de proteína quinasa a los estímulos de las células nerviosas, los polipéptidos tratan y eliminan estos síntomas.
Los polipéptidos también se utilizan en un método para aliviar el dolor, es decir, como un analgésico. El dolor puede ser causado por muchas condiciones diferentes, tales como, pero no limitadas a, cáncer, dolor neurológico, déficits neurológicos, ataque apoplético, síndrome de fatiga crónica y fibromialgia . Al aliviar el dolor a través del neurotropismo y la inhibición de proteína quinasa, los polipéptidos permiten a los individuos con estas enfermedades funcionar en las actividades de día a día tal como el caminar y varios movimientos motores que previamente fueron incapaces de hacer debido al dolor.
Los polipéptidos también se pueden utilizar en un método para superar los déficits neurológicos al inhibir las proteína quinasas. Los déficits neurológicos que son superados pueden ser cualquier condición que afecta la función nerviosa tal como la comunicación de neuronas. Los síntomas de déficits neurológicos incluyen, pero no están limitados a, debilidad, parálisis, oído o visión deteriorado, pérdida o alteración de sensación, deterioro o pérdida del habla, Distonía fijada, temblor, Myoclonus, otros desórdenes de movimiento, y problemas de Gait. Los polipéptidos se pueden utilizar para superar estos síntomas. Por ejemplo, los polipéptidos se pueden utilizar para superar la parálisis. La inhibición de proteína quinasas puede promover la recuperación de la función después de la parálisis, como es mostrado en los ejemplos enseguida.
Los compuestos de la presente invención se administran y se dosifican de acuerdo con la buena práctica médica, tomando en cuenta la condición clínica del paciente individual, el sitio y método de administración, programación de administración, edad, sexo, peso corporal del paciente y otros factores conocidos para los profesionales médicos. La "cantidad efectiva" farmacéuticamente para propósitos en la presente es así determinada por tales consideraciones como son conocidas en la técnica. La cantidad debe ser efectiva para lograr el mejoramiento incluyendo pero no limitado a la tasa de supervivencia mejorada o recuperación más rápida, o el mejoramiento o eliminación de síntomas y otros indicadores como son seleccionados como medidas apropiadas por aquellos expertos en la técnica.
En el método de la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden administrar de varias maneras. Se debe observar que se pueden administrar como el compuesto y se puede administrar solo o como un ingrediente activo en combinación con portadores, diluyentes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos se pueden administrar oralmente, subcutáneamente o parenteralmente incluyendo la administración intravenosa, intraarterial , instramuscular, intraperitoneal, intratonsilar e intrasanal, así como técnicas intratecales y de infusión. También son útiles implantes de los compuestos. El paciente que es tratado es un animal de sangre caliente y, en particular, mamíferos incluyendo el hombre. Los portadores, diluyentes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables así como portadores de implante generalmente se refieren a rellenadores sólidos o líquidos no tóxicos, inertes, diluyentes o material encapsulante que no reacciona con los ingredientes activos de la invención.
Las dosis pueden ser dosis individuales o dosis múltiples durante un período de varios días. El tratamiento generalmente tiene una duración proporcional a la duración del proceso de enfermedad y la efectividad del fármaco y el paciente que es tratado.
Cuando se administran los compuestos de la presente invención parenteralmente , ellos generalmente se formulan en una forma inyectable de dosificación unitaria (solución, suspensión, emulsión) . Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para inyección incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. El portador puede ser un solvente o menos dispersante que contiene por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol liquido y los similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales .
La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes . Los vehículos no acuosos tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de maíz, aceite de girasol o aceite de cacahuate y ésteres, tal como miristato de isopropilo, también se pueden utilizar como sistemas de solvente para composiciones compuestas. Adicionalmente, varios aditivos que aumenta la estabilidad, esterilidad e isotonicidad de las composiciones, incluyendo conservadores antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes y soluciones reguladores, se pueden adicionar. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar por varios agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y los similares. En muchos casos, será deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y los similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede originar mediante el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, por ejemplo, monoestearato y gelatina. De acuerdo con la presente invención, sin embargo, cualquier vehículo, diluyentes o aditivo utilizado tendrían que ser compatible con los compuestos.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar al incorporar los compuestos utilizados en la práctica de la presente invención en la cantidad requerida del solvente apropiado con otros diversos ingredientes, como sea deseado.
Una formulación farmacológica de la presente invención se puede administrar al paciente en una formulación inyectable que contiene cualquier portador compatible, tal como diversos vehículos, adyuvantes, aditivos y diluyentes; o los compuestos utilizados en la presente invención se pueden administrar parenteralmente al paciente en la forma de implante subcutáneo de liberación lenta o sistemas de suministro dirigidos tales como anticuerpos monoclonales , suministro vectorizado, iontoforéticos, matrices poliméricas, liposomas y microesferas . Ejemplos de sistemas de suministro útiles en la presente invención incluyen: las patentes norteamericanas 5,225,182; 5,169,383; 5,167,616; 4,959,217; 4,925,678; 4,487,603; 4,486,194; 4,447,233; 4,447,224; 4,439,196; y 4,475,196. Muchos de otros implantes, sistemas de suministro y módulos son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica.
La invención es además descrita en detalle por referencia a los siguientes ejemplos experimentales. Estos ejemplos se proporcionan para el propósito de ilustración solamente, y no se proponen para ser limitantes a menos que se especifique de otra manera. Asi, la presente invención de ninguna manera debe ser considerada como que es limitada a los siguientes ejemplos, sino más bien, ser considerada que abarca cualquiera y todas las variaciones que llegan a ser evidentes como un resultado de la enseñanza proporcionada en la presente.
EJEMPLO 1
Inhibición de proteina quinasa
Las investigaciones se continuaron para mecanismos adicionales mediante los cuales explicar la gama de acciones antivirales y otros efectos fisiológicos y clínicos descritos en este documento. Como es descrito en la introducción anterior tanto el veneno de cobra completo como su alfa-neurotoxina purificada, destoxificada químicamente, bloqueó las infecciones con una variedad de virus neurotrópicos . Esos virus incluyeron virus de polio (Sanders, y colaboradores, Ann. N.Y. Acad. Sci . 58:1-12 (1953)), Virus de Semliki Forest (Miller, y colaboradores, Biochim. Biophys. Acta, 496: 192-196 (1975)), y virus de herpes (Yourist, Miller, y colaboradores, J. Gen. Virol . , 64:1475-1481 (1983)) . Las alfa-neurotoxinas son bien conocidas que enlazan fuertemente a los receptores de acetilcolina en las uniones mioneurales. También bien conocida es la presencia de los receptores de acetilcolina de un polipéptido de 65 d que sirve como un sustrato de fosforilación para proteína quinasas, un proceso que es inhibido por los ligandos colinérgicos (Gordon, y colaboradores Nature (1977) 267:539-540: Teichberg, y colaboradores, Nature (1977) 267:540-542) . Puesto que las proteína quinasas median las respuestas celulares a los eventos tanto en la superficie como dentro de las células ("reacciones de señal") las investigaciones se centraron en los efectos que los derivados de neurotoxina no tóxicos tienen en la modulación de las proteína quinasas.
Los siguientes sistemas demuestran la inhibición de las proteína quinasas tanto dependientes de A P cíclico (cAMP) e independientes de cAMP por los péptidos antivirales. Las mezclas de reacción contuvieron concentraciones variantes de ya sea la alfa-neurotoxina de cobra purificada o sus derivados oxidados, o reducidos, alquilados, preparados como es descrito en la patente norteamericana No. 7,259,237. Las fuentes de proteina quinasa A en las mezclas de ensayo incluyeron tanto la holoenzima de corazón comercial como su subunidad catalítica. La mielina, la fuente de la familia de proteína quinasa C independiente de cAMP, se preparó mediante los procedimientos de Wu y colaboradores (Biochem. J., 209:789-795 (1983)).. Las mezclas de reacción (100 µ?) también contuvieron 1.0 pmol de MgCl2, 1.0 µ???? de ditiotreital, 200 \xq de histonas como sustratos de fosforilación. En el caso de la holoenzima de la proteína quinasa A de corazón también se adicionó 1.0 nmol de cAMP. La urea (10 µp???) se incluyó rutinariamente después de la demostración de que bajas concentraciones de urea previenen las polimerizaciones de los péptidos .
Después de las interacciones de péptido-enzima durante períodos variantes las reacciones de quinasa se iniciaron mediante las adiciones de 22.5 nmol de gamma-32P-ATP (30 mCi/mmol). Después de incubaciones periódicas a 37°C, las reacciones se detuvieron mediante las adiciones de 0.02 mi de ácido acético glacial. Alícuotas (10 µ?) de cada mezcla de ensayo se mancharon sobre tiras de cromatografía de capa fina instantánea. Los sustratos fosforilados luego se separaron del ATP libre y se midieron para el contenido radioactivo por el método de Huang y Robinson (Anal. Biochem. 72:593-599 (1976)). La Figura 1 demuestra los efectos de las concentraciones variantes de tanto la alfa-neurotoxina y su derivado oxidado, no tóxico, sobre la actividad de la subunidad catalítica de la proteína quinasa de corazón. La Figura 2 es un análisis de Lineweaver-Burke de las tasas de inhibición de la subunidad catalítica de la quinasa de corazón por el péptido oxidado en concentraciones de sustrato variantes. La Figura 3 representa la inhibición de las isoformas de mielina quinasa por el péptido oxidado. Bajo esas mismas condiciones de reacción, pero sin la presencia de histonas como sustrato, los péptidos no exhibieron captación de fosfato radioactivo. Así, la inhibición de quinasa no es debido a la competición por los péptidos para los sitios de fosforilación sobre el sustrato de proteína.
La confirmación de la inhibición del péptido de la proteína quinasa A utilizó el método de ensayo PK-A electroforético de Lutz (Lutz, y colaboradores, Anal. Biochem. 220:268-274 (1994)). La mezcla de reacción en 50 microlitros de solución reguladora HEPES 50 mM, pH 7. , ( 1 mM con respecto a EGTA) contuvo 2-4 unidades de la subunidad catalítica de proteína quinasa A de corazón, 8 nmol de kemptido (el sustrato de PKA) , 500 nmol de MgCl2, y cantidades variantes de la forma oxidada de PANAVIRA®. Las reacciones de quinasa se iniciaron en las adiciones de 10 nmol de ATP. Después de tiempos de incubación variantes a 37 grados C, las reacciones se terminaron mediante el calentamiento a 93 grados C durante 5 minutos. Cincuenta microlitros de la solución reguladora de borato 0.4 M, pH 9.0 (20% con respecto a glicerol), se adicionaron a cada tubo de reacción, seguido por 50 microlitros de acetona que contiene 20 microgramos de fluorescamina . Después de 20 minutos a temperatura ambiente para la derivación del kemptido residual y el kemptido-fosfato recientemente formado, alícuotas de las mezclas (15 microlitros) se colocaron en las ranuras en placas de gel electroforéticas compuestas de agarosa al 0.8% en solución reguladora HEPES 50 mM en pH 8.0. La electroforesis en 96 V separa los kemptidos no marcados y fosforilados, respectivamente como bandas fluorescentes católicas y anódicas. Las cuantificaciones fueron mediante la fluorescencia relativa de las dos bancas como fracciones de aquellas de las bandas combinadas respectivas.
EJEMPLO 2
Melanoma maligno
Un perro cocker de 12 años de edad se presentó con una diagnosis de melanoma maligno de Fase II. Múltiples lesiones, de mal olor y que se asemejan a uvas en racimo, emanaron de los aspectos medios y laterales de la unión mucocutánea de la cara derecha. El paciente estuvo en dolor obvio con la cara hinchada e inflamada. Dentro de 24-48 horas después del tratamiento con PANAVIRA® (es decir, los polipéptidos preparados de acuerdo con el método expuesto en la patente norteamericana No. 7,259,237) el perro llegó a ser animado, con las lesiones menos inflamadas. Después de un mes del tratamiento con PAMAVIRA® diariamente las lesiones se asemejaron a pasas secas circundadas por tejido sano. Los tumores se eliminaron fácilmente, y la terapia con péptido se continuó durante un mes adicional. Durante los cuatro años subsecuentes no recurrieron las lesiones. En la muerte eventual del perro a partir de la falla renal no se encontraron tumores detectables en la autopsia.
El mismo protocolo como es descrito en lo anterior se aplicó subsecuentemente a tres de otros perros con melanomas malignos de Fase II-III. Los efectos terapéuticos fueron idénticos.
De los tres mecanismos de acción mostrados por PANAVIRA®, el neurotropismo combinado y la habilidad para inhibir las proteina quinasas son responsables para las curaciones de estos animales. Los melanocitos son derivados de la cresta neural embriológica, mostrando que el neurotropismo es reflejado en las respuestas clínicas. Las células de melanoma, particularmente células de melanoma metastático, son, similares a las células nerviosas, ricas en receptores del factor de crecimiento nervioso (NGF) (Fabricant y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci., 74:565-569 (1977)). Sin embargo, los desórdenes en las funciones de proteína quinasa también ocurren en las células de melanoma. Esto es indicado por la presencia de una actividad de serina quinasa asociada con CD63, un antígeno de melanoma específico de etapa (Iida, J. , y colaboradores, J. Transí. Med., 3:42-(2005) ) . También, los genes de proteína quinasa activada con mitógeno (MAP) son significantemente regulados hacia arriba en las líneas de células de melanoma metastático (Nambiar, S, y colaboradores, Arch. Dermatology 141:163-173 (2005)). Además, la MAP quinasa por si misma puede regular hacia arriba los genes involucrados en la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de tejido (TF) , ambas sustancias asociadas con la angiogénesis que sustenta la proliferación de tumor (Arbiser, J.L., y colaboradores) . El sistema de ensayo de proteína quinasa que documenta la inhibición de péptido de la proteína quinasa C de mielina, descrita en lo anterior, involucra la inhibición de todas las isoformas de esa enzima presente en las preparaciones de mielina. Selzer y colaboradores, (Melanoma Research, 12:201-209 (2002)) observaron que, entre las isoformas de la familia PKC, la isoforma PKC-iota (PKC-i) estuvo presente en todos los lisados de tumor de melanoma, las líneas de célula de melanoma y las células de melanoma espontáneamente transformadas, pero ausentes en los melanocitos normales. Puesto que algunas proteina quinasas son productos de expresión conocidos de oncogenes, la atención sustancial se encuentra en los inhibidores de las quinasas. Por ejemplo, los componentes de la toxina de ántrax inhibe la MAP quinasa de células de melanoma. PANAVIRA® y sus subconjuntos de análogos ofrecen respuestas seguras, similares .
EJEMPLO 3
Influenza canina *
Un galgo de carreras de dos años de edad, parcialmente recuperado de un ataque severo de síntomas similares a la gripe, retuvo estertores ruidosos en ambos pulmones y continuó en una condición debilitada a pesar del tratamiento continuo de antibióticos y sustentador de varias clases. La influenza canina se diagnosticó por la vía de pruebas de sangre en el Laboratorio de Diagnóstico Veterinario de Cornell. El tratamiento con PANAVIRA® luego fue instituido cada doce horas. La recuperación fue evidente dentro de 3-4 días, y el tratamiento se continuó durante 3-4 meses. Ese perro luego ganó el primer lugar en su clase aproximadamente seis meses después. Durante el mismo período de tiempo la influenza canina se diagnosticó en dos diferentes carnadas de cachorros de galgos en la misma granja. Los tratamientos dos veces al día con PANAVIRA® dieron por resultado la detención completa de los síntomas en todos los animales dentro de 4-6 días, y sin recurrencias .
Esos resultados sustentan la eficacia clínica de PANAVIRA® en la influenza canina. La influenza canina representa una expansión reciente de la gama de hospederos de virus de influenza. Los hospederos comunes para ese virus incluyen aves de corral, cerdos, caballos y humanos. Recientemente Crawford y asociados aislaron virus de influenza de un brote entre galgos de carrera en Florida (Science, 310: 482-485 (2005)). Los análisis encontraron la estructura del virus estrechamente relacionada a aquella del virus de influenza equina H3N8. La identificación del mismo virus entre los galgos en otra región geográfica, y descubrimientos similares entre la población canina general, sugiere la transmisión eficiente entre la población canina (Yoon, y colaboradores, Emerging Infectious Diseases, 11: (1005)). La habilidad de PANAVIRA® para inhibir las neuraminidasas de mixovirus (patente norteamericana No. 7,259,237 Bl) explica mejor las respuestas observadas en los casos de influenza descritos en lo anterior.
EJEMPLO 4
Síndrome de Tourette
Un paciente masculino de 33 años de edad experimentó el inicio del Síndrome de Tourette durante el intervalo de edad de 7-10 años. El se trató con Haldol hasta la edad de 20, tiempo en el cual esa terapia se descontinuó debido a las limitaciones relacionadas con el fármaco en el estilo de vida y la letargía constante. En la edad 33 el se trató con 0.2 mi de PANAVIRA® intramuscularmente . Un estremecimiento muscular transitorio se observó aproximadamente 45 minutos después de la inyección. Veinticuatro horas después la dosis se duplicó a 0.4 mi I.M. Cuarenta y cinco minutos después de esa inyección el paciente experimentó la detención completa de toda la evidencia del Síndrome de Tourette con la normalidad mantenida en lós mismos niveles de dosificación diarios desde ese día en adelante. La normalidad se caracteriza por la excepción de tics e impedimentos del habla, y por la habilidad no interrumpida para formular oraciones sin titubeo.
De los tres mecanismos de acción del péptido descritos en lo anterior la propiedad neurotrópica del péptido y su habilidad para modular las respuestas de proteína quinasa a los estímulos de la célula nerviosa proporcionan la respuesta clínica en el Síndrome de Tourette. EJEMPLO 5
Condiciones Asociadas con el Dolor
En el curso de tratamientos de animales con condiciones clínicas variantes, los efectos analgésicos notables del mismo subcon unto de péptidos que exhiben efectos antivirales se identificaron inmediatamente. Sin considerar las causas directas del dolor, con pocas excepciones, el alivio notable, rápido del dolor se mantiene con los tratamientos diarios.
La ejemplificación del alivio del color por cáncer fue en un Pastor Alemán de dieciocho meses de edad que se presenta con una pata frontal que no lleva peso debido al osteosarcoma . Treinta a cuarenta minutos después de un tratamiento con péptido inicial él se observó corriendo en todas las cuatro patas con andadura normal. Las inyecciones diarias mantuvieron esa condición hasta la muerte seis meses después .
'El dolor neurológico y/o déficits neurológicos presentan mayores usos para los péptidos aparte de sus propiedades antivirales. Algunos ejemplos incluyen condiciones tanto en animales como humanas. Un perro salchicha de seis años de edad se presentó con parálisis completa desde el área lumbar media con arrastre de ambas patas traseras. Una diagnosis tentativa del síndrome de disco prolapsado se hizo y un tratamiento inicial con el péptido se administró. En una visita consecuente al siguiente día el paciente fue capaz de permanecer parado, pero no podría caminar. Las inyecciones consecuentes se dieron durante tres días tiempo en el cual el animal fue capaz de correr y jugar normalmente .
Tres perros ejemplifican el tratamiento del ataque apoplético con péptido con parálisis flácida. El primer perro se presentó dentro de horas del evento de ataque apoplético. Él fue capaz de permanecer parado con ayuda 24 horas después de una primera inyección de péptido, y caminó normalmente después del tercer tratamiento. El segundo perro, presentado dos días después del ataque apoplético, exhibió tanto parálisis como una inclinación de cabeza severa. Cuatro días de las inyecciones de péptido diarias habilitó al animal a caminar. Las mejoras continuaron después de las inyecciones diarias. Después de un mes de terapia diaria la inclinación de la cabeza se resolvió, completando de esta manera la recuperación. El tercer perro se presentó aproximadamente después de dos semanas después del inicio del ataque apoplético. Los efectos del péptido no fueron tan pronunciados como en los casos previos. El animal fue capaz de permanecer parado y caminar solamente con la ayuda del dueño. No se observaron respuestas visibles durante las tres semanas de las inyecciones diarias. Repentinamente, él luego se apoyó en sus pies sin ayuda. La respuesta de ese punto hacia delante fue notable con ambulación normal después de siete inyecciones más diariamente.
Un hombre de edad avanzada se le dio inyecciones de péptido para el dolor no controlado asociado con un ataque apoplético veintisiete años previamente. El alivio del dolor vino dentro de treinta minutos de la primera dosis, y se mantuvo mediante dosis diarias durante seis meses.
Una paciente femenina de cincuenta y dos años de edad se sometió a una histerectomía para la remoción de un fibroide grande. Siete semanas después ella desarrolló una fístula de vejiga, que se corrigió quirúrgicamente. Después de esas cirugías ella durmió 13-14 horas por día y estuvo continuamente débil y cansada. Las consultas al médico seguidas durante un período de dos años con la diagnosis final de síndrome de fatiga crónica e inicio de fibromialgia . Con cambios dietéticos y un régimen de ejercicio limitado ella gradualmente mejoró pero continuó necesitando 10 horas de sueño cada noche con actividad diaria restringida. Después de su primer día de tratamiento con péptido su fuerza en la pierna comenzó a regresar. Ella continuó inyecciones diarias durante seis meses tiempo en el cual ella regresó a su estilo de vida libre de dolor normal.
De los tres mecanismos de la acción del péptido descritos en lo anterior la propiedad neurotrópica de los péptidos y sus habilidades para modular las respuestas de proteína quinasa a los estímulos de células nerviosas proporcionan las respuestas al dolor descritas aquí.
En resumen, un polipéptido (y su subconjunto de derivados químicamente modificados descritos en la patente norteamericana No. 7,259,237) expresa tres mecanismos de acción distintos; específicamente, neurotropismo, inhibición de neuraminidasa viral e inhibición de proteina quinasa de mamífero. Esos mecanismos ayudan a entender la amplia gama de efectos terapéuticos y profilácticos descritos en la presente. Los efectos positivos se observan en múltiples condiciones clínicas tal como en el melanoma maligno, infección de influenza canina A, Síndrome, de Tourette y efectos analgésicos en animales y humanos. Esas aplicaciones clínicas están además de las terapias efectivas para la leucemia felina y las infecciones virales de inmunodeficiencia felina como es documentado en la patente norteamericana No. 7,259,237.
Por toda esta solicitud, varias publicaciones, incluyendo las patentes norteamericanas, son referencias por autor y año y las patentes por número. Las citas completas para las publicaciones se listan enseguida. Las descripciones de estas publicaciones y patentes en sus totalidades se incorporan en la presente por referencia en esta solicitud con el fin de describir más completamente el estado de la técnica a la cual esta invención pertenece.
La invención se ha descrito de una manera ilustrativa, y se va a entender que la terminología que se ha utilizado se propone para estar en la naturaleza de las palabras de descripción antes que de limitación.
Obviamente, muchas modificaciones y variaciones de la presente invención son posibles en vista de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, se va entender que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención se puede practicar de otra manera que como se describe específicamente .
Claims (47)
1. Un método para inhibir proteina quinasas en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición que comprende un polipéptido derivado de una a-neurotoxina, en donde las proteina quinasas están activas en una ruta de quinasa seleccionada del grupo que consiste de la ruta de quinasa activada con mitógeno ( APK) , la ruta de fosfotidilinositol-3-quinasa (PIK3) y la ruta de factor de crecimiento epidérmico (EGF) .
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la quinasa es una quinasa dependiente de cAMP.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la quinasa es una quinasa independiente de cAMP.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la derivación del polipéptido comprende un método seleccionado del grupo que consiste del tratamiento de una a-neurotoxina, la producción recombinante del polipéptido y la producción sintética del polipéptido.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la -neurotoxina es una -neurotoxina Tipo I.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la a-neurotoxina es una a-neurotoxina Tipo II.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la a-neurotoxina es de una serpiente de la familia Elapidae.
8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la a-neurotoxina es de una serpiente seleccionada del grupo que consiste de una cobra, serpiente de cascabel y crait con franjas.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polipéptido derivado de a-neurotoxina comprende la secuencia de aminoácidos de una a-neurotoxina; el polipéptido derivado de neurotoxina no tiene cualquiera de los enlaces de disulfuro; y los aminoácidos del polipéptido derivado de neurotoxina son no modificados, excepto por carecer de enlaces de disulfuro.
10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la derivación del polipéptido comprende la oxidación especifica de los enlaces de disulfuro .
11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la derivación del polipéptido comprende la reducción y la alquilación subsecuente de los enlaces de disulfuro.
12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polipéptido se prepara mediante la producción recombinante .
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque^ el por lo menos un aminoácido en el polipéptido derivado de -neurotoxina que corresponde a una cisteina en la neurotoxina de veneno de cobra se sustituye conservativamente con un aminoácido diferente de cisteina.
14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polipéptido se prepara mediante producción sintética.
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque por lo menos un aminoácido en el péptido derivado de neurotoxina que corresponde a una cisteina en la neurotoxina de veneno de cobra se sustituye conservativamente con un aminoácido diferente de. cisteina.
16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente es un mamífero seleccionado del grupo que consiste de humanos, perros, gatos y caballos.
17. Un método para tratar cáncer en un paciente en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición que comprende un polipéptido derivado de una a-neurotoxina .
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la derivación del polipéptido comprende un método seleccionado del grupo que consiste del tratamiento de una a-neurotoxina, la producción recombinante del polipéptido y la producción sintética del polipéptido.
19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la a-neurotoxina es una a-neurotoxina Tipo I.
20. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la a-neurotoxina es una OÍ-neurotoxina tipo II.
21. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la -neurotoxina es de una serpiente de la familia Elapidae.
22. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la -neurotoxina es de una serpiente seleccionada del grupo que consiste de una cobra, serpiente de cascabel y crait con franjas.
23. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el polipéptido derivado de or-neurotoxina comprende la secuencia de aminoácidos de una -neurotoxina; el polipéptido derivado de neurotoxina no tiene cualquiera de los enlaces de disulfuro; y los aminoácidos del polipéptido derivado de neurotoxina son no modificados, excepto por carecer de enlaces de disulfuro.
24. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la derivación del polipéptido comprende la oxidación especifica de los enlaces de disulfuro.
25. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la derivación del polipéptido comprende la reducción y alquilación subsecuente de los enlaces de disulfuro.
26. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el polipéptido se prepara mediante producción recombinante.
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque por lo menos un aminoácido en el polipéptido derivado de a-neurotoxina que corresponde a una cisteina en la neurotoxina de veneno de cobra se sustituye conservativamente con un aminoácido diferente de cisteina.
28. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el polipéptido se prepara mediante producción sintética.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque por lo menos un aminoácido en el péptido derivado de neurotoxina que corresponde a una cisteina en la neurotoxina de veneno de cobra se sustituye conservativamente con un aminoácido diferente de cisteina.
30. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el paciente es un mamífero seleccionado del grupo que consiste de humanos, perros, gatos y caballos.
31. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de vejiga, cáncer de seno, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de endometrio, cáncer renal, leucemia, cáncer de pulmón, melanoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de la piel y cáncer de tiroides.
32. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el cáncer es melanoma maligno.
33. Un método para aliviar el dolor en un paciente en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición que comprende un polipéptido derivado de una a-neurotoxina
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la derivación del polipéptido comprende un método seleccionado del grupo que consiste del tratamiento de una -neurotoxina, la producción recombinante del polipéptido y la producción sintética del polipéptido.
35. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la a-neurotoxina es un a-neurotoxina Tipo I.
36. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la a-neurotoxina es una a-neurotoxina Tipo II.
37. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la -neurotoxina es de una serpiente de la familia Elapidae.
38. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la a-neurotoxina es de una serpiente seleccionada del grupo que consiste de una cobra, serpiente de cascabel y crait con franjas.
39. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el polipéptido derivado de a-neurotoxina comprende la secuencia de aminoácidos de una a-neurotoxina; el polipéptido derivado de neurotoxina no tiene cualquiera de los enlaces de disulfuro; y los aminoácidos del polipéptido derivado de neurotoxina son no modificados, excepto por carecer de enlaces de disulfuro.
40. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la derivación del polipéptido comprende la oxidación especifica de los enlaces de disulfuro .
41. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la derivación del polipéptido comprende la reducción y alquilación subsecuente de los enlaces de disulfuro.
42. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el polipéptido se prepara mediante producción recombinante .
43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque por lo menos un aminoácido en el polipéptido derivado de -neurotoxina que corresponde a una cisteina en la neurotoxina de veneno de cobra se sustituye conservativamente con un aminoácido diferente de la cisteina.
44. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el polipéptido se prepara mediante producción sintética.
45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque por lo menos un aminoácido en el péptido derivado de neurotoxina que corresponde a una cisteina en la neurotoxina de veneno de cobra se sustituye conservativamente con un aminoácido diferente de la cisteina.
46. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el paciente es un mamífero seleccionado del grupo que consiste de humanos, perros, gatos y caballos.
47. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el dolor es el resultado de cáncer, dolor neurológico, déficits neurológicos, ataque apoplético, síndrome de fatiga crónica y fibromialgia .
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