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MX2012006863A - Nuevos derivados (heterociclo-tetrahidro-piridin)-(piperazinil)-1- alcanona y (heterociclo-dihidro-pirrolidin)-(piperazinil)-1-alcano na y su uso como inhibidores de p75. - Google Patents

Nuevos derivados (heterociclo-tetrahidro-piridin)-(piperazinil)-1- alcanona y (heterociclo-dihidro-pirrolidin)-(piperazinil)-1-alcano na y su uso como inhibidores de p75.

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Publication number
MX2012006863A
MX2012006863A MX2012006863A MX2012006863A MX2012006863A MX 2012006863 A MX2012006863 A MX 2012006863A MX 2012006863 A MX2012006863 A MX 2012006863A MX 2012006863 A MX2012006863 A MX 2012006863A MX 2012006863 A MX2012006863 A MX 2012006863A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pyridin
compound
dihydro
ethanone
piperazin
Prior art date
Application number
MX2012006863A
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Baroni
Francoise Bono
Sandrine Delbary-Gossart
Valentina Vercesi
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of MX2012006863A publication Critical patent/MX2012006863A/es

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Abstract

La invención se refiere a los derivados (heterociclo tetrahidro-piridin)-(piperazinil)-1-alcanona y (heterociclo-dihidro-pirrolidin)-(piperazinil)-1-alcanona de fórmula general (I) en donde A, B, m, W, n, y R2 son tal como se han definido en la reivindicación 1, así como a su procedimiento de preparación y su uso en terapéutica.

Description

NUEVOS DERIVADOS (HETEROCICLO-TETRAHIDRO-PIRIDIN)- (P1PERAZINIU-1-ALCANONA Y ( HETE ROCIOLO- DI Hl PRO - PIRROLIDIN)-(PIPERAZINIL)-1-ALCANONA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE p75 Campo de la Invención La presente invención tiene por objeto los derivados (heterociclo-tetrahidro-piridin)-(piperazinil)-1 -a lea nona y (heterociclo-dihidro-pirrolidin)-(piperazinil)-1 -a lea non a, su preparación y su uso en terapéutica.
Antecedentes de la Invención Los compuestos de acuerdo a la presente invención presentan una afinidad por el receptor p75NTR de las neurotrofinas.
Las neurotrofinas pertenecen a una familia de proteínas que tienen particularmente por efecto biológico la supervivencia y la diferenciación celular.
El receptor p75NTR, receptor de todas las neurotrofinas, es una glicoproteína transmembranal de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés Tumor Necrosis Factor) (W. J. Friedman y L. A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999,253, 131-142). El receptor p75NTR es expresado en varios tipos celulares, y son atribuidas varias funciones biológicas: por una parte, la modulación de la afinidad de las neurotrofinas por los receptores tirosina cinasa (trk); por otra parte, en ausencia de trk, una inducción de una señal de muerte celular por apoptosis. Además, los precursores de las neurotrofinas, las proneurotrofinas son capaces de fijarse sobre el p75NTR con una elevada afinidad, y se consideran potentes inductores de la apoptosis dependiente de p75NTR en las neuronas y ciertas líneas celulares.
A nivel del sistema nervioso central, numerosos trabajos muestran que la apoptosis interviene en varias patologías como la esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis en placas, enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington y enfermedades por priones. El P75NTR es conocido igualmente por estar sobreexpresado en diferentes tipos de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Longo F. M. y colaboradores, Curr. Alzheimer Res. 2007; 4: 503-506; Lowry K.S. y colaboradores, Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001; 2:127-34).
Los resultados sugieren que el p75NTR puede desempeñar un papel preponderante en los mecanismos que llevan a la muerte neuronal por apoptosis post-isquemia (P. P. Roux y colaboradores, J. Neurosci., 1999, 19, 6887-6896).
Los resultados (V. Della-Bianca y colaboradores, J. Biol. Chem., 2001, 276: 38929-33), (S. Rabizadeh y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994,91, 10703-10706) apoyan la hipótesis de acuerdo a la cual el p75NTR desempeñaría un importante papel en la muerte neuronal inducida por la proteína prión infecciosa (encefalopatía espongiforme transmisible) o por la proteína beta amiloide (enfermedad de Alzheimer).
El receptor p75NTR está asociado igualmente con el receptor Nogo y está implicado en la señalización de los efectos inhibidores de estas proteínas de la mielina frente al crecimiento axonal. Por esto, el receptor p75NT desempeña un papel importante en la regulación de la plasticidad neuronal y en las interacciones de los neurogliocitos y representa así un objetivo terapéutica de elección para promover la regeneración nerviosa.
Más allá del sistema nervioso y de las enfermedades neurodegenerativas, se ha sugerido que el p75NTR podría desempeñar un papel en las enfermedades cardiovasculares tales como la ateroesclerosis y la isquemia de miocardio (M. L. Bochaton-Pialat y colaboradores, Am. J. Pathol., 1995,146, 1-6; H. Perlman, Circulation, 1997,95, 981-987). Trabajos recientes muestran un aumento de la expresión del p75NTR y de las neurotrofinas, y una apoptosis masiva en las lesiones de ateroesclerosis.
Varios estudios sugieren igualmente que el p75NTR es un mediador de la inflamación (Rihl M. y colaboradores, Ann. Rheum. Dis. 2005; 64(11 ): 1542-9; Raychaudhuri S.P. y colaboradores, Prog. Brain. Res. 2004; 146: 433-7, Tokuoka S. y colaboradores, Br. J. Pharmacol. 2001, 134: 1580-1586).
El P75NTR está igualmente descrito para desempeñar un papel importante en el dolor inflamatorio. En efecto, la lesión del nervio aumentaría de manera selectiva la expresión y el transporte axonal de p75NT , implicado en la inducción del dolor neuropático. Además, el uso de un anticuerpo específico de p75NTR ó de un oligodesoxinucleótido antisentido capaz de bloquear la actividad del receptor in vivo sería capaz de invertir el dolor neuropático (hiperalgesia por el calor y el frío y alodinia mecánica) inducido en la rata después de lesión del nervio espinal L5 (Obata K. y colaboradores, J. Neurosci. 2006; 26: 11974-11986). Un anticuerpo neutralizante anti-p75NTR reduce de manera considerable el dolor inflamatorio inducido por la inyección de adyuvante en la bóveda plantar en el ratón, así como en un modelo de compresión del nervio ciático en el ratón (Watanabe T. y colaboradores, J. Neurosci. Res. 2008; 86: 3566-357; Fukui Y. y colaboradores J Orthop Res. 2010; 28 (3): 279-83).
La expresión de p75NTR está descrita también en la pancreatitis crónica, con una implicación en el proceso apoptótico del páncreas exocrino y endocrino. (Zhu Z. y colaboradores, Dig. Dis. Sci. 2003; 48 (4): 717-25).
Otros informes han descrito igualmente la importancia de p75NTR en el desarrollo de la fibrosis hepática (Kendall T. J. y colaboradores, Hepatology. 2009; 49 (3): 901-10).
El P75NTR desempeña igualmente un papel crítico en la biología tumoral.
Se conocen numerosos compuestos por interaccionar con el sistema trkA/NGF/p75NTR ó por poseer una actividad de tipo NGF (factor de crecimiento neuronal, del inglés nerve growth factor). Así la solicitud de patente WO 00/59893 describe derivados de pirimidinas sustituidas que presentan una actividad de tipo NGF y/o que aumentan la actividad del NGF sobre las células PC12.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I): en donde: n representa 1 ó 2; m representa 0 ó 1 ; A representa un grupo heterocíclico condensado de fórmula (Y); (Y) y B representa un átomo de hidrógeno; ó A representa un átomo de hidrógeno; y B representa un grupo heterocíclico condensado fórmula (Y); (Y) pudiendo estar unido el heterociclo condensado de fórmula Y al resto de la molécula, por cualquiera de los átomos de carbono disponibles y en el cual: - U completa: o bien un núcleo de 6 átomos, aromático o saturado, que contiene 1 62 átomos de nitrógeno, pudiendo estar sustituido el núcleo con uno o dos átomos de halógeno, uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, uno o dos radicales perfluoroalquilo; - o bien un núcleo de 5 átomos, aromático o saturado, que contiene un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, pudiendo estar sustituido el núcleo con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; - X y X1 representan CH o N; R y R1 situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un radical perfluoroalquilo, trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR3R4 ó NHCOR3; - W- es un heterociclo nitrogenado seleccionado entre: 1 -2 representa 1 ó 2; 1 -3 representa 1, 2 63; R2 representa un grupo de fórmula: en donde R5 y R6, situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo COOH, COOalquilo, COOcicloalquilo, SOalquilo, S02alquilo, CONR3R4, NR3R4 ó NHCOR3; o uno de R5 y R6 puede representar también un heterociclo seleccionado entre: Z representa un átomo de oxígeno o de azufre; R3 y R4 representan un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se pueden preparar con ácidos aceptables farmacéuticamente, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman igualmente parte de la invención.
En el marco de la presente invención se entiende por: un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal, ramificado, o cíclico. Como ejemplos, se pueden citar un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que puede representar un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, rere-butilo, el ciclopropilo o el ciclobutilo; un grupo fluoroalquilo: un grupo alquilo en donde uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor; un grupo perfluoroalquilo: un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor, por ejemplo trifluoroalquilo; un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en donde el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un grupo perfluoroalcoxi: un grupo alcoxi en que todos los átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor, por ejemplo trifluoroalcoxi; un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico. Como ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.; Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, otro grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula (I) en donde: n representa 1 ó 2; y/o m representa 0 ó 1; y/o A representa un grupo heterocíclico condensado de fórmula (Y); (Y) y B representa un átomo de hidrógeno; o A representa un átomo de hidrógeno; y B representa un grupo heterocíclico condensado fórmula (Y); (Y) pudiendo estar unido el heterociclo condensado de fórmula Y al resto de la molécula, por cualquiera de los átomos de carbono disponibles del núcleo bencénico; U completa: o bien un núcleo de 6 átomos, aromático o saturado, que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, pudiendo estar sustituido el núcleo con uno o dos átomos de halógeno, uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, uno o dos radicales perfluoroalquilo; o bien un núcleo de 5 átomos, aromático o saturado, que contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo estar sustituido el núcleo con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y/o X y X1 representan CH o N; y/o R y R1 situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, COOalquilo; y/o -W- es un heterociclo nitrogenado seleccionado entre: R2 representa un grupo de fórmula: R5 y R6 situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de halógeno, un radical trifluorometilo, un grupo COOH, COOalquilo o COOcicloalquilo; o uno de R5 y R6 puede representar también un heterociclo seleccionado entre: ; y/o Z representa un átomo de oxígeno o azufre; y/o R3 y R4 representan un hidrógeno o un grupo metilo. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los siguientes compuestos: Compuesto No. 1 : 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il)-2-(3,5-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1 ,2']bipirazinil-4-il)-etanona; Compuesto No. 2: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-(8-pirimidin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-etanona; Compuesto No. 3: 1 -(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-(8-pirimidin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-etanona; Compuesto No. 4: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 - il]-etanona; Compuesto No. 5: 1 -(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-((2S,5R)-2l5-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1 ,2']bipirazinil-4-il)-etanona; Compuesto No. 6: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-((2S,5R)-2,5-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-etanona; Compuesto No. 7: 1 -(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 8: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-[8-(5-trifluorometil-pir¡din-2-il)-3,8-d¡aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 9: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-d¡hidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 10: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-7-¡l)-3,6-dihidro-2H-p¡ridin-1-il]-etanona; - Compuesto No. 11: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluoromet¡l-pirid¡n-2-il)-piperazin-1-¡l]-1-[4-(2-prop¡l-benzo[b]tiofen-7-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona; Compuesto No. 12: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-b¡ cíe lo [2.2.1 ]hept-2-il]-etanona; Compuesto No. 13: 1 -(4-benzo[b]tiofen-6-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2R,5S)-2,5-dimet¡l-4-(5-trifluorometil-p¡rid¡n-2-il)-p¡peraz¡n-1-¡l]-etanona; Compuesto No. 14: 1 -(4-benzofuran-7-¡l-3,6-d¡hidro-2H-p¡r¡din-1 -il)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetil-4-(5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-¡l]-etanona; Compuesto No. 15: 1 -[4-(2-metil-benzo[b]t¡ofen-5-M)-3,6-dih¡dro-2H-pirid¡n-1 -il]-2-(8-pirimidin-2-M-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona; - Compuesto No. 16: 1 -[4-(2-metil-benzo[b]t¡ofen-5-M)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il]-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-M)-piperazin-1 - il]-etanona; Compuesto No. 17: 4-{2-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 18: 2-[(2S,6R)-2,6-dimet¡l-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[4-(2-meti!-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 19: 1 -(4-benzo[b]t¡ofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-quinolein-2-il-piperazin-1-il)-etanona; Compuesto No. 20: 1 -(4-quinolin-8-il-3,6-dihidro-2H-p¡r¡d¡n-1-¡l)-2-[4-(5-tr¡fluorometil-p¡r¡din-2-il)-piperaz¡n-1-¡l]-etanona; - Compuesto No. 21 : 1 -[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin- 6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-2-[4-(5-trif I uorometi l-pi rid in-2-i l>-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 22: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona; Compuesto No. 23: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 24: 1 -[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8- d¡aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 25: 2-[8-(5-fluoro-p¡rimidin-2-il)-3,8-diaza-b¡ciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(4-tieno[3,2-c]pirid¡n-4-il-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1-il)-etanona; Compuesto No. 26: 1 -(4-benzofuran-3-il-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1 - il)-2-[8-(5-fluoro- irimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 27: 2-[8-(5-fluoro-pir¡mid¡n-2-¡l)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4-(1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-p¡r¡d¡n-1 -il]-etanona; Compuesto No. 28: 1 -[4-(6-fluoro-1 H-indol-3-¡l)-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1 -il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-¡l)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 29: 1 -(4-benzo[b]tiofen-3-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-[8-(5-fluoro-p¡rimidin-2-il)-3,8-d¡aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 30: 4-{2-[4-(1 H-indol-3-il)-3,6-d¡h¡dro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1-(5-tr¡fluorometil-p¡r¡d¡n-2-¡l)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 31: 4-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-p¡rid¡n-1 -il)-2-oxo-et¡l]-1 - (5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 32: 4-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dih¡dro-2H-pirid¡n-1 - il)-2-oxo-etil]-1 -(5-trifluorometil-pir¡d¡n-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 33: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 34: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-p¡ridin-1-¡l)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-pir¡din-2-il)-p¡perazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 35: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1 -il)-etanona; - Compuesto No. 36: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -il)-2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimid¡n-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 37: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperaz¡n-1 -il]-etanona; Compuesto No. 38: 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1 -M]-1 -[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1-il]-etanona; Compuesto No. 39: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-¡l)-p¡peraz¡n-1 -il]-1 - [4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 40: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pirim¡d¡n-5-¡l-piperazin-1 -il)-1 -[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-piridin-1-il]-etanona; - Compuesto No. 41: 1 -(4-benzo[b]t¡ofen-5-il-3,6- dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1-il)-etanona; Compuesto No. 42: 1 -(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6 dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-d¡metil-piperaz¡n-1-il]-etanona; Compuesto No. 43: 4-[2-(4-benzo[b]tiofen-5-M-3,6 dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 44: 1 -[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin 6-¡l)-3,6-dih¡dro-2H-p¡r¡din-1 -il]-2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-d¡metil-piperaz¡n-1-il]-etanona; Compuesto No. 45: 1 -[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin 6-il)-3,6-d¡hidro-2H-p¡r¡d¡n-1-il]-2-[(2S,6R)-2,6-d¡met¡l-4-(6-tr¡fluorometil-pir¡din-3-il)-piperaz¡n-1-¡l]-etanona¡ Compuesto No. 46: 1 -(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6 dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 47: 1 -(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6 d¡hidro-2H-p¡rid¡n-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimet¡l-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 48: Acido 5-{(3S,5R)-4-[2-(4 benzo[b]tiofen-4-¡l-3,6-d¡hidro-2H-p¡ridin-1 - il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-p¡rid¡n-2-carboxíl¡co; Compuesto No. 49.: 4-{2-[4-(2 ,3-dihidro benzo[1 ,4]diox¡n-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-2-oxo-etil}-1 - (6- trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 50: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1 -il]-etanona; - Compuesto No. 51: Ester metílico del ácido 5- {(3S,5R)-4-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-piridin-2-carboxílico; Compuesto No. 52: Ester metílico del ácido 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1 -il}-nicotínico; Compuesto No. 53: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-¡l]-etanona; Compuesto No. 54: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 55: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1-il)-etanona; - Compuesto No. 56: Acido 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,5-d i meti l-pipe razin-1 -il}-nicotínico; Compuesto No. 57: Acido 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1 -i I}- n i cot í n i co ; Compuesto No. 58: Ester metílico del ácido 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1 -il}-nicotínico; Compuesto No. 59: Acido 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-nicotínico; Compuesto No. 60: 4-[2-(4-benzofuran-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; - Compuesto No. 61: Ester metílico del ácido 6- ((3S,5R)-3,5-dimetil-4-{2-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il]-2-oxo-etil}-piperazin-1 - il)-nicotínico; Compuesto No. 62: Acido 6-((3S,5R)-3,5-dimetil-4-{2-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-2-oxo-etil}-piperazin-1 -il)-nicotínico¡ Compuesto No. 63: 1 -(5-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 - il]-etanona; Compuesto No. 64: Ester etílico del ácido 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-nicotínico; Compuesto No. 65: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; - Compuesto No. 66: Ester metílico del ácido 7-(1-{2- [(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-aceti I}- 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-carboxílico; Compuesto No. 67: Ester metílico del ácido 5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-acetil}- 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-carboxílico; Compuesto No. 68: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -[4-(2-propil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 69: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 70: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; - Compuesto No. 71: Acido 6-{3-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-bi cid o [3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 72: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -[4-(7-fluoro-benzofuran-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 73: 1 -[4-(2,3-dimetil-benzofuran-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 - il]-etanona; Compuesto No. 74: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 - (4-quinolein-2-il-3,6- dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona; Compuesto No. 75: 1 -(4-benzofuran-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-M)-2-(2,3,5,6-tetrahidro-[1 ,2']bipirazinil-4-il)-etanona; Compuesto No. 76: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-oxo-2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 77: Ester metílico del ácido 6-(3-{2-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotínico; - Compuesto No. 78: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro- 2H-piridin-1 -il)-2-(4-piridin-3-il-[1 ,4]diazepan-1 - il)-etanona; Compuesto No. 79: Acido 6-{3-[2-oxo-2-(4-tieno[3,2-c]p¡r¡din-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico; - Compuesto No. 80: Acido 6-(3-{2-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotínico; Compuesto No. 81 : Ester metílico del ácido 6-{3-[2-(3-benzofuran-7-il-2,5-di idro-pirrol-1 - il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-bi ciclo [3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 82: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-(3-benzo[b]tiofen-7-il-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-bi cid o [3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 83: 4-[2-(3-benzofuran-7-il-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-2-ona; Compuesto No. 84: Acido 6-{3-[2-(4-benzofuran-7-il-2,3-dihidro-pirrol-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l}-nicotínico; - Compuesto No. 85: Acido 6-{3-[2-(5-benzo[b]tiofen-7-il-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 86: Acido 6-{3-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-2,3-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 87: Ester metílico del ácido 6-(3-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotínico; Compuesto No. 88: Acido 2-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1 - il}-pirimidin-5-carboxílico; Compuesto No. 89: 3-(6-{3-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-piridin-3-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona; - Compuesto No. 90: 3-(6-{3-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il- 3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-piridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; Compuesto No. 91: 6-(3-{2-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-b ¡ciclo [3.2.1 ]oct-8-il)-nicoti non it rilo; Compuesto No. 92: 1 -(4-benzofuran-7-M-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-¡l)-2,6-dimetil-piperazin-1 - il]-etanona; Compuesto No. 93: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-etanona ; Compuesto No. 94: 6-{3-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotinonitrilo; - Compuesto No. 95: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dih¡dro- 2H-piridin-1-il)-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona; Compuesto No. 96: Ester ciclobutílico del ácido 6-(3-{2-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nico tínico; Compuesto No. 97: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 - [4-(1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il]-etanona; Compuesto No. 98: 1 -[4-(1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-(4-quinolin-2-il-piperazin-1-il)-etanona; Compuesto No. 99: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[4-(7-cloro-quinolin-4-il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 100: 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-1-[4-(1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -¡l]-etanona; Compuesto No. 101: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-d¡hidro-2H-p¡ridin-1-il)-2-[(2S,6R)-4-(5-cloro-piridin-2-¡l)-2,6-dimetil-p¡peraz¡n-1-il]-etanona; Compuesto No. 102: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-((2R,5S)-2,5-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-etanona; Compuesto No. 103: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-M-3,6-d¡hidro-2H-piridin-1 - il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona¡ Compuesto No. 104: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-M-3,6-dih¡dro-2H-piridin-1 - il)-2-[8-(6-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-3,8-d¡aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-M]-etanona; Compuesto No. 105: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-d¡hidro-2H-p¡ridin-1 - il)-2-(4-quinolin-2-il-piperazin-1-il)-etanona; Compuesto No. 106: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-p¡rid¡n-1 - il)-2-[4-(7-cloro-quinol¡n-4-il)-p¡perazin-1 -¡I]-etanona; Compuesto No. 107: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1 - il)-2-[4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 108: 2-[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -[4-(1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1 -il]-etanona; Compuesto No. 109: 1 -[4-(1 H-¡ndol-3-il)-3,6-dih¡dro-2H-pir¡din-1 - il]-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]- etanona; Compuesto No. 110: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-quinolin-2-il-piperazin-1-il)-1-[4-(1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -M]-etanona; Compuesto No. 111: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-(4-piridin-3-il-[1 ,4]diazepan-1 -il)-etanona; Compuesto No. 112: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[4-(5,6-dicloro-piridin-2-il)-piperazin-1-M]-etanona; Compuesto No. 113: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-M-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-[4-(6-bromo-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 114: 1 -[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il]-2-(4-quinolin-2-M-piperazin-1 - il)-etanona; Compuesto No. 115: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-¡l-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-[5-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-2,5-d¡aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona; Compuesto No. 116: 1 -[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperaz¡n-1-il]-etanona; Compuesto No. 117: 2-[4-(7-cloro-quinolin-4-il)-piperazin-1 -il]-1 -[4-(2-metil-benzo[b]t¡ofen-5-¡l)-3,6-dih¡dro-2H-p¡r¡din-1-il]-etanona; Compuesto No. 118: 4-[2-oxo-2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1-il)-etil]-1-(5-tr¡fluoromet¡l-pirid¡n-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 119: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridm-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tiazol-2-il-piridin-2-M)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 120: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-M)-2-{(2S,6R)-2,6-dimet¡l-4-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-pirid¡n-2-¡l]-piperaz¡n-1-il}-etanona¡ - Compuesto No. 121: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tr¡fluorometil-pir¡din-2-il)-piperazin-1 -il]-1 - (4-quinolin-2-il-3,6-di idro-2H-piridin-1-il)-etanona; Compuesto No. 122: 4-[2-oxo-2-(4-quinolin-2-il-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1 -il)-etil]-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-¡l)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 123: 1 -(4-quinolin-2-il-3,6-d¡h¡dro-2H-piridin-1 - il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 124: 1 -(4-benzofuran-7-¡l-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-{8-[5-(1-metil-1H-tetrazol-5-¡l)-pirid¡n-2-¡l]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-etanona; Compuesto No. 125: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1-¡l)-2-[(2S,6R)-4-(5-metanosulfon¡l-pir¡din-2-¡l)-2,6-dimeti l-pipe razin-1-il]-etanona; en forma de base o de sal de adición de ácido.
En el texto siguiente, se entiende por "grupo protector Pg" un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Se dan ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green y colaboradores, 2a Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
De acuerdo con la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo al siguiente procedimiento.
Esquema de Reacción 1 (l) Más precisamente, el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (I) en donde A, B, m, n, W y R2 son tal como se han definido anteriormente, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II): (i") en donde A, B, m y n se definen como en fórmula general (I) y Hal representa un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, y un compuesto de fórmula general (III): H-W-R2 (III) en donde W y R2 se definen como en fórmula general (I), de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo en presencia de una base, en un solvente tal como se describe en el documento WO 03/104225. Así, como base, se pueden citar las bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropilamina, diisopropil-etilamina (DPEA), o N-metil-morfolina o los carbonatos o bicarbonatos de un metal alcalino tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio y en ausencia o en presencia de un yoduro de metal alcalino tal como yoduro de potasio o yoduro de sodio. La reacción se efectúa en un solvente tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-pirrolidona, tolueno o propan-2-ol y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Por temperatura ambiente se entiende una temperatura comprendida entre 5 y 25°C. Como ejemplo, la reacción se puede efectuar en presencia de bicarbonato de sodio, de yoduro de sodio en un solvente tal como DMF. Estas reacciones también se pueden llevar a cabo en un reactor de micro-ondas.
En los productos de fórmula general (I) así obtenidos, R, R1, R3, R4, R5 y R7 se pueden modificar por tratamientos utilizados comúnmente por los expertos en la técnica, como por ejemplo por hidrólisis de un grupo éster para dar un grupo carboxílico o de un grupo ciano para obtener un grupo tetrazol.
Generalmente, las sales de adición a ácidos de los compuestos de fórmula general (I) se pueden obtener por adición del ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido oxálico.
Los compuestos de fórmula (III), opcionalmente en forma de sales se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (VIII): Pg-W-R2 (VIII) en donde W y R2 son tal como se han definido en fórmula (I) y Pg representa un grupo protector de un átomo de nitrógeno de W. Con preferencia, Pg es un grupo bencilo y la desprotección se efectúa de acuerdo a los métodos clásicos, bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por hidrogenación catalítica sobre Pd/C o por tratamiento con cloroformiato y después hidrólisis en medio ácido.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VI): Pg-W-H (VI) y (Vil): Hal-R2 (VII) en donde Pg, W, R2 se definen como anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, con preferencia cloro. Esta reacción se efectúa generalmente en las mismas condiciones que la reacción de preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de fórmula (II) y (III).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar por el método de acoplamiento de Buchwald en presencia de un catalizador de paladio y de una fosfina oportunamente seleccionada, utilizando como solvente, solventes inertes tales como tolueno o xileno, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 110°C.
En los compuestos de fórmula general (VIII) así obtenidos, R7 y R8, se pueden modificar por tratamientos comúnmente utilizados por los expertos en la técnica, como por ejemplo la síntesis de un grupo oxadiazol a partir de un grupo ciano, o bien por la formación de un intermedio borónico y por acoplamiento de Suzuki como se describe en el siguiente Esquema de Reacción.
Esquema de Reacción 2 En el Esquema de Reacción 2 anterior, L representa un grupo saliente como el yodo, el bromo o el trifluorometanosulfonato, R7 representa heterociclos tales como los descritos en fórmula general (I), R8 es tal como se define en fórmula general (I) y B es el átomo de boro.
Ejemplos de tales reacciones se describen en la parte experimental.
Los compuestos de fórmula (III), opcionalmente bajo la forma de sales, en los que W representa una oxo-piperazina, están disponibles en el comercio o están descritos en la bibliografía, o bien se pueden preparar, a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (VIII), de acuerdo a métodos que están descritos o que son conocidos de los expertos en la técnica.
Ejemplos de tales preparaciones se describen en la parte experimental.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden obtener por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (IV): (IV) en donde A, B y m se definen como en fórmula general (I); opcionalmente en forma de sal de adición de un ácido, y de un compuesto de fórmula (V): (V) en donde Hal y n son tal como se definen en fórmula (II) y Hal' representa un átomo de halógeno, idéntico o diferente de Hal. Preferentemente, Hal' representa un átomo de cloro.
Esta reacción se efectúa generalmente en presencia de una base tal como trietilamina, N , N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano o una mezcla de estos solventes y a una temperatura comprendida entre 0°C y temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (V) generalmente están comercialmente disponibles.
Opcionalmente, el procedimiento de acuerdo a la invención comprende la etapa posterior que consiste en aislar el producto deseado obtenido.
Los productos de fórmulas (IV) (V), (VI), (VII), y los reactivos, cuando su modo de preparación no está descrito, están disponibles en el comercio o están descritos en la bibliografía, o bien se pueden preparar de acuerdo a métodos que están descritos o que son conocidos de los expertos en la técnica.
De forma alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo al siguiente procedimiento: Esquema de Reacción 3 Pg-W-H + Hal-R2 Pg-W-R2 H-W-R2 (VI) (VII) (VIII) (III) Hal † COOQ + (XII) Más precisamente, el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (I) en donde A, B, R2, m y n son tal como se han definido anteriormente, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XIV): HOOC"^W-R2 (XIV) en donde R2, W y n se definen como en fórmula general (I) y de un compuesto de fórmula general (IV) (iv) en donde A, B y m se definen como en fórmula general (I), de acuerdo a métodos conocidos de los expertos en la técnica, por ejemplo, en un solvente tal como diclorometano, DMF o THF, en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, N,N-diisopropilamina, diisopropil-etilamina (DPEA) y de un agente condensante tal como BOP, DBU o DCC. La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Por temperatura ambiente se entiende una temperatura comprendida entre 5 y 25°C. Como ejemplo, la reacción se puede efectuar en presencia de bicarbonato de sodio, de yoduro de sodio en un solvente tal como DMF. Estas reacciones también se pueden llevar a cabo en un reactor de micro-ondas.
En los compuestos de fórmula general (I) así obtenidos, R, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se pueden modificar por tratamientos comúnmente utilizados por los expertos en la técnica, como por ejemplo por hidrólisis de un grupo éster para dar un grupo carboxílico o de un grupo ciano para obtener un grupo tetrazol.
Generalmente, las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula general (I) se pueden obtener por adición del ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido oxálico.
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula (XIII) QOOC^~^W-R2 (XIII) en donde R2, W y n se definen como en fórmula general (I) y Q representa un residuo apto para formar un éster, tal como metilo, etilo o bencilo, por hidrólisis del enlace éster, de acuerdo a métodos conocidos de los expertos en la técnica, por ejemplo por un tratamiento en medio acuoso ácido o básico, o bien por reducción en un solvente polar tal como un alcohol o THF, bajo un flujo de hidrógeno Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula (III) H-W-R2 (III) en donde R2 y W se definen como en fórmula general (I); opcionalmente en forma de sal de adición de ácido, y de un compuesto de fórmula (XII): (XII) en donde Q representa un residuo apto para formar un éster tal como metilo, etilo o bencilo, Hal representa un átomo de halógeno, con preferencia un átomo de cloro, y n es tal como se define en fórmula general (I).
Esta reacción se efectúa generalmente en presencia de una base tal como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano o una mezcla de estos solventes y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XII) generalmente están disponibles comercialmente.
Los compuestos de fórmula (III), opcionalmente en forma de sales se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (VIII): Pg-W-R2 (VIII) en donde W y R2 son tal como se definen en fórmula (I) y Pg representa un grupo protector de un átomo de nitrógeno de W. Con preferencia, Pg es un grupo bencilo y la desprotección se efectúa de acuerdo a los métodos clásicos, bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por hidrogenación catalítica sobre Pd/C o por tratamiento con cloroformiato y después hidrólisis en medio ácido.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VI): Pg-W-H (VI) V ( il): Hal-R2 (VII) en donde Pg, W y R2 se definen como anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, con preferencia cloro. Esta reacción se efectúa generalmente en las mismas condiciones que la reacción de preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de fórmula (II) y (III).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar por el método de acoplamiento de Buchwaid en presencia de un catalizador de paladio y de una fosfina oportunamente seleccionada, utilizando como solvente, solventes inertes tales como tolueno o xileno, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 110°C.
En los compuestos de fórmula general (VIII) así obtenidos, R7 y R8, se pueden modificar por tratamientos comúnmente utilizados por los expertos en la técnica, como por ejemplo la síntesis de un grupo oxadiazol a partir de un grupo ciano, o bien por acoplamientos de Suzuki como ya se ha descrito en el Esquema de Reacción 2 expuesto anteriormente.
Los compuestos de fórmula (III), opcionalmente bajo la forma de sales, en donde W representa una oxo-piperazina, están disponibles en el comercio o están descritos en la bibliografía, o bien se pueden preparar, a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (VII), de acuerdo a métodos que están descritos o que son conocidos de los expertos en la técnica.
Ejemplos de tales preparaciones se describen en la parte experimental.
Opcionalmente, el procedimiento de acuerdo a la invención comprende la etapa posterior que consiste en aislar el producto deseado obtenido.
Los productos de fórmulas (IV), (VI), (VII), (XIII) y los reactivos, cuando su modo de preparación no está descrito, están disponibles en el comercio o están descritos en la bibliografía, o bien se pueden preparar de acuerdo a métodos que están descritos o que son conocidos de los expertos en la técnica.
Ejemplos de tales preparaciones se describen en la parte experimental.
La invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, igualmente por objeto los compuestos de fórmula (II).
(II) en donde A, B, n y m se definen como en fórmula general (I) y Hal representa un átomo de halógeno, con preferencia cloro; opcionalmente bajo la forma de sal de adición de ácido. Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Los siguientes ejemplos describen la preparación de ciertos compuestos de acuerdo a la invención. Estos ejemplos no son limitantes y sólo sirven para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos dados como ejemplos remiten a los proporcionados en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo a la invención.
Las medidas físico-químicas se han efectuado de la siguiente forma: Los puntos de fusión se han medido con un aparato Buchi B540.
Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (RMN 1H) se han registrado en las siguientes condiciones: a) a 500 MHz con un aparato Bruker equipado con una consola Avance III; b) a 400 MHz con un aparato Bruker equipado con una consola Avance I.
Los desplazamientos químicos se expresan en ppm con relación a la frecuencia TMS.
Los espectros se han registrado en las siguientes condiciones de temperatura: Temp. A: 40°C Temp. B: 30°C Las abreviaturas utilizadas para caracterizar las señales son las siguientes: s = singlete, bs = singlete amplio, m = multiplete, bm = multiplete amplio, d = doblete, bd = doblete amplio, t = triplete, q= cuadruplete. * = no integrable a causa de la interferencia con un pico amplio debido al agua. ** = no integrable a causa de la interferencia con un pico debido al solvente de RMN. 2Xs= dos singletes parcialmente superpuestos. 2Xbs= dos singletes amplios parcialmente superpuestos. 2Xm= dos multipletes parcialmente superpuestos.
Los compuestos se analizan por acoplamiento de HPLC-UV-EM (cromatografía de líquidos- detección UV y detección de masas).
El aparato utilizado está compuesto de una cadena cromatográfica Thermo Surveyor equipado con un detector de red de diodos Thermo y un espectrómetro de masas Thermo Deca XPMax con captador de iones.
Las condiciones analíticas son las siguientes: Condiciones de HPLC Se han utilizado diferentes condiciones de HPLC de acuerdo a los compuestos: Método A Eluyente A: H20 + TFA al 0.005% + CH3CN al 5%; Eluyente B: CH3CN; Gradiente: Temperatura de la columna: 30°C Caudal: 0.3 ml/min.
Detección: ? = 220 nm.
Método B Eluyente A. H20 + TFA al 0.005%.
Eluyente B: CH3CN.
Gradiente: Temperatura de la columna: no controlada Caudal: 0.3 ml/min.
Detección: ? = 220 nm.
Método C Eluyente A: AcONH45 mM a pH 6.5.
Eluyente B: CH3CN.
Gradiente: Temperatura de la columna: no controlada Caudal: 0.3 ml/min.
Detección: ? = 220 nm Método D Eluyente A: AcONH45 mM a pH 6.5.
Eluyente B: CH3CN.
Gradiente: Temperatura de la columna: no controlada. Caudal: 0.3 ml/min.
Detección: ? = 220 nm.
Método E Eluyente A: H20 + TFA al 0.01%.
Eluyente B: CH3CN.
Gradiente: Temperatura de la columna Caudal: 0.5 ml/min.
Detección: ? = 220 nm.
Método F Eluyente A: H20 + TFA al 0.005%.
Eluyente B: CH3CN.
Gradiente: Temperatura de la columna: no controlada. Caudal: 0.3 ml/min.
Detección: ? = 220 nm.
Método G Eluyente A: AcONH45 mM a pH 6.5.
Eluyente B: CH3CN.
Gradiente: Temperatura de la columna: no controlada. Caudal: 0.3 ml/min.
Detección: ? = 220 nm.
Método H Eluyente A: H20 + TFA al 0.05%.
Eluyente B: CH3CN + TFA al 0.035%.
Gradiente: Temperatura de la columna: 40°C.
Caudal: 0,3 ml/min.
Detección: ? = 220 nm.
Método I Eluyente A: H20 + TFA al 0.01%.
Eluyente B: CH3CN.
Gradiente: Temperatura de la columna: 40°C.
Caudal: 0.5 ml/min.
Detección: ? = 220 nm.
Las columnas utilizadas son C18 con un tamaño de partículas entre 2 y 5 pm, de preferencia 3.5 µ?t?.
Condiciones de la Espectrometría de Masas El registro de los espectros de masas se efectúa en modo de electropulverización (ESI) positivo o negativo, con el fin de observar los iones procedentes de la protonación de los compuestos analizados (MH+ o MH"), o de la formación de aductos con otros cationes tales como Na + , K+, etc.
La cromatografía en capa fina se ha efectuado sobre placas de CCF de gel de sílice Merck Silica gel 60. El gel de sílice para la cromatografía sobre columna instantánea está comercializado por Biotage o Supelco.
Todos los solventes utilizados son de pureza "grado reactivo" o "grado HPLC".
Preparación 1 (3R,5S)-3,5-dimetil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina; Se cargan 0.8 g de 2-cloro-5(trifluorometil)piridina (compuesto de fórmula (VII)), 0.5 g de cis-2,6-dimetil-piperazina (compuesto de fórmula (VI)), 0.67 g de carbonato de potasio y 0.3 g de Nal en 8 mi de DMF. La reacción se lleva a cabo en un iniciador de micro-ondas CEMdiscover durante 30 min a 160°C. Después, se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y se evapora a vacío. Se aislan 1.1 g de un material oleoso que corresponde al producto del título.
Preparación 2 (3R,5S)-2,5-dimetil-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina; Funcionando como se describe en la preparación 1, pero utilizando 2,5-trans-dimetil-piperazina en lugar de cis-2,6-dimetil-piperazina, se obtiene el compuesto del título en forma de un material oleoso.
Preparación 3 Hidrocloruro de 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1] octano; Se cargan 1.44 g de 2-cloro-5-fluoropirimidina (compuesto de fórmula (VII)), 2,2 g de 1 -bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano (compuesto de fórmula (VI)), 1.7 g de carbonato de potasio y 0.73 g de Nal en 27 mi de N-metilpirrolidona. Se calienta a 110°C durante 5 horas. A continuación se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 3.2 g de un material oleoso que se purifica por cromatografía instantánea sobre columna Biotage®, por medio del eluyente ciclohexano 95/acetato de etilo 5. Se aislan 1.4 g de sólido blanco que se disuelven en 35 mi de 1 ,2-dicloroetano. Se añaden a 0°C, 0.72 mi de 1 -cloroetilcloroformiato y se deja agitar con flujo de nitrógeno durante 10 minutos a 0°C y a continuación 3 horas a 85°C. Se evapora el solvente y se añaden 35 mi de metanol. Se calienta durante 30 minutos a temperatura de reflujo. Se evapora el solvente y se trata el residuo con isopropanol. Se obtiene un sólido blanco que se filtra y se aislan 900 mg del producto del título. Punto de fusión 236 - 239°C.
Preparación 4 (3R,5S)-3,5-dimetil-1-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina; Se cargan 2.2 g de 2-trifluorometil-5-bromo-piridina (compuesto de fórmula (VII)), 1.1 g de cis-2,6-dimetil-piperazina (compuesto de fórmula (VI)), 0.22 g de acetato de paladio, 0.28 g de r-butóxido de sodio y 1.3 g de tri-t-butil-fosfina en 16 mi de o-xileno. Se calienta a 120°C durante 6 horas. Se filtra sobre celita y se evapora el solvente. Se aislan 1.8 g de un material oleoso que corresponde al producto del título.
Preparación 5 Hidrocloruro del éster metílico del ácido 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il-nicotínico; Se cargan 0.42 g de 6-cloronicotinato de metilo (compuesto de fórmula (VII)), 0.5 g de 1 -bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 Joctano (compuesto de fórmula (VI)), 0.4 g de carbonato de potasio y 0.17 g de Nal en 7 mi de N-metilpirrolidona. Se calienta a 110°C durante 7 horas. A continuación se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 1.1 g de un material oleoso que se purifica por cromatografía instantánea sobre columna Biotage®, por medio del eluyente ciclohexano 8/acetato de etilo 2. Se aislan 520 mg de un aceite claro. Se hidrogena a 40°C a presión atmosférica durante 2 horas el producto obtenido en la etapa anterior, en 20 mi de etanol, 2 mi de isopropanol/HCI, en presencia de 0.22 g de Pd/C al 10%. Se filtra, se evapora a vacío y se aislan 440 mg del producto del título, en forma de un sólido blanco que corresponde al producto del título.
Preparación 6 Hidrocloruro de 1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Se calientan a 135°C durante 6 horas en un matraz, 10 g de 2-cloro-5-(trifluorometil)-piridina y 40.5 mi de N-benciletilendiamina. Se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca y evapora a vacío, el producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía instantánea. El producto aislado (compuesto de fórmula (VIII)), 14 g, se solubiliza en 200 mi de una solución 2N de HCI. Se añaden 30 g de dihidrato de glioxal trimérico y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 72 horas. Se extrae con acetato de etilo. Se seca y evapora a vacío; el producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía instantánea. El producto aislado, 10 g, se solubiliza en 450 mi de etanol, a continuación se añaden 15 mi de una solución de isopropanol saturada con HCI y 3 g de Pd/C al 10%. Se deja reaccionar con flujo de hidrógeno durante 4 horas a la temperatura de 40°C. Se filtra y evapora a vacío y se obtienen 3 g del compuesto del título, punto de fusión 205 - 207°C.
Preparación 7 2-cloro-1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etanona; Etapa a) preparación de 1 -(í-butoxicarbonil)-4-(7-benzo(b)tiofen)-4-hidroxi-piperidina: Se disuelven en 135 mi de THF, 45 g de 7-bromobenzotiofeno y la solución así obtenida se añade gota a gota a una suspensión de 5.13 g de magnesio en 10 mi de THF en un matraz bajo nitrógeno. Se añade yodo en cantidad catalítica y se calienta a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se añade una solución de 36 g de 1-(t-butoxicarbonil)-4-piperidona en 80 mi de THF. Se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y se añade una solución saturada de cloruro de amonio.
Se extrae con acetato de etilo. Se seca y evapora a vacío; El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía instantánea por medio del eluyente hexano 95/acetato de etilo 5. Se aislan 47.5 g de un sólido blanco con un punto de fusión de 130 - 131°C.
Etapa b) preparación del hidrocloruro de 4-(7-benzo(b)tiofen)-4-hidroxi-piperidina: Se disuelven en 650 mi de acetato de etilo 40 g del producto de la etapa a). Se añaden lentamente 88 mi de HCI al 37% y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporan los solventes y se trata el residuo con acetona. Se filtra y se obtienen 34 g de un sólido blanco con un punto de fusión de 232 -233°C.
Etapa c) preparación del hidrocloruro de 4-(7-benzo(b)tiofen)-1 , 2,3,6-tetrahidropiridina: Se disuelven en 437 mi de ácido acético 34 g del producto de la etapa b).
Se añaden 20 mi de ácido sulfúrico al 96% y se calienta a la temperatura de 60°C durante 2 horas. Se vierte en una mezcla de agua/hielo y se lleva a pH básico con sosa al 40%. Se extrae con acetato de etilo. Se seca y evapora a vacío y se obtienen 30 g de producto en forma de un material oleoso. Se obtiene la formación del hidrocloruro en isopropanol con ayuda de una solución de isopropanol saturada con HCI. Se filtra y se obtienen 25.8 g de un sólido blanco con un punto de fusión de 226 - 227°C.
Etapa d) preparación de 2-cloro-1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etanona: En un matraz provisto de un agitador magnético, se ponen en suspensión 2.8 g del producto de la etapa c) en 50 mi de diclorometano. Se añaden 2.8 mi de trietilamina y se lleva a 0°C. A 0CC, se vierten gota a gota 1.5 mi de cloruro de cloroacetilo, es decir, el compuesto de fórmula general (V) en donde Hal = Hal' = CI y n = 1. Se deja reaccionar durante 1 hora y media y se vierte en agua. Se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 4.1 g de un material oleoso que se purifica por cromatografía instantánea sobre columna Biotage®, por medio del eluyente ciclohexano 9/acetato de etilo 1. Se aislan 1.1 mg del producto del título en forma de un aceite claro.
Preparación 8 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-cloro-etanona; Funcionando como se describe en la preparación 1, pero utilizando 7-bromobenzofurano en lugar de 7-bromo-benzotiofeno, se obtiene el compuesto del título.
Preparación 9 1-(5-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-cloro-etanona; Funcionando como se describe en la preparación 1, pero utilizando 7-bromobenzofurano en lugar de 7-bromo-benzotiofeno y 1 -(í-butoxicarbonil)-3-piperidona en lugar de 1 -(f-butoxicarbon¡l)-4-piperidona, se obtiene el compuesto del título.
Preparación 10 Ester metílico del ácido 5-[1 -(2-cloro-acetil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-pirid¡n-4-il]-benzo[b]t¡ofen-3-carboxílico; Etapa a) preparación del éster ferc-butílico del ácido 4-(2-metoxicarbonil-benzo[b]t¡ofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico: Se cargan en un matraz bajo corriente de nitrógeno 1.1 g de éster ferc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico (pureza 70%), 0.7 g de éster metílico del ácido 5-bromo-benzo[b]tiofen-2-carboxílico, 0.15 g de PaladioTetrakis (PdP(Ph3)4), 5.5 mi de una solución de carbonato de sodio 2M, 0.42 g de cloruro de litio, y 30 mi de DME. Se calienta a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Se evapora el solvente y se disuelve en 35 mi de acetato de etilo. Se lava con una solución de carbonato de sodio 2M. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 1.6 g de un material oleoso que se purifica por cromatografía instantánea sobre columna Biotage®, por medio del eluyente ciciohexano 98/acetato de etilo 2. Se aislan 0.45 g de un sólido amarillento.
Etapa b) preparación del hidrocloruro de éster metílico del ácido 5-(1 , 2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-carboxílico): Se disuelven en 25 mi de acetato de etilo 0.45 g del producto de la etapa a). Se añaden lentamente 50 mi de una solución de acetato de etilo saturada con HCI y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporan los solventes y se trata el residuo con acetona. Se filtra y se obtienen 0.35 g de un sólido blancuzco.
Etapa c) preparación del éster metílico del ácido 5-[1 -(2-cloro-acetil)-1 , 2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-benzo[b]t¡ofen-3-carboxílico); Funcionando como se describe en la etapa d) de la preparación 7, pero utilizando el producto de la etapa b) en lugar del producto de la etapa c) de la preparación 7, se obtienen 0.4 g del producto del título en forma de un aceite claro.
Preparación 11 2-cloro-1-(4-quinolin-8-il-3,6-dihidro-2H-p¡ridin-1 -il)-etanona; Funcionando como se describe en la preparación 10, pero utilizando 8-bromoquinoleína en lugar del éster metílico del ácido 5-bromo-benzo[b]tiofen-2-carboxílico, se obtiene el compuesto del título.
Preparación 12 2-cloro-1 -[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona; Funcionando como se describe en la preparación 1, pero utilizando 6-bromobenzodioxano en lugar de 7-bromo-benzotiofeno, se obtiene el compuesto del título.
Preparación 13 1 -(3-benzofu ra n-7-il-2,5-dihidro -pirro 1-1 -il)-2-cloro-etanona; Funcionando como se describe en la preparación 7, pero utilizando 1 -(f-butoxicarbonil)-3-pirrolidona en lugar de 1-(f-butoxicarbonil)-4-piperidona y 7-bromobenzofurano en lugar de 7-bromo-benzotiofeno, se obtiene el compuesto del título.
Preparación 14 Ester metílico del ácido 6-((3S,5R)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-nicotínico; Funcionando como se describe en la preparación 1 pero utilizando el éster metílico del ácido 6-cloro-nicotínico en lugar de 2-trifluorometil-5-bromo-piridina, se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite claro.
Preparación 15 Hidrocloruro de 3-[6-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; Etapa a) Hidrocloruro de 6-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l)-nicotinonitrilo; Funcionando como se describe en la preparación 3 pero utilizando 6-cloro-nicotinonitrilo en lugar de 2-cloro-5-fluoropirimidina, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa b) Ester ferc-butí Meo del ácido 8-(5-ciano-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; Se disuelven en 83 mi de DMF, 7 g del producto de la etapa a). Se añaden 11.7 mi de trietilamina . Se añaden a 0°C, 6.7 g de (BOC)20 y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evapora en vacío. Se lava con agua y extrae con acetato de etilo.
Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 12 g de un material oleoso que se purifica por cromatografía instantánea sobre columna Biotage® automática, por medio del eluyente ciclohexano 8/acetato de etilo 2 en gradiente hasta acetato de etilo al 100%. Se aislan 7.6 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa c) Ester ferc-butílico del ácido 8-[5-(N-hidroxicarbamimidoil)-piridin-2-il]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; Se disuelve el producto de la etapa b) (7.6 g) en 75 mi de etanol y se añade una solución de 3.36 g de hidrocloruro de hidroxilamina disuelto en 38 mi de agua y después 5 g de carbonato de sodio. Se agita a 90°C durante 4 horas. Se deja enfriar y se filtra. Se obtienen 8 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa d) Ester ferc-butílico del ácido 8-[5-(5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-il]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; Se carga en un matraz bajo corriente de nitrógeno, 1 g del compuesto de la etapa c), se añaden 10 mi de DMF y 0.3 mi de piridina. Se añaden a 0°C, 0.23 mi de cloroformiato de metilo y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se lava con agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se añaden 30 mi de tolueno y se agita a reflujo durante 4 horas. Se evapora el solvente y se obtienen 0.8 g del compuesto del título.
Etapa e) Hidrocloruro de 3-[6-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona; Se disuelve el producto en 20 mi de acetato de etilo, se añade una solución de acetato de etilo saturada con HCI y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evapora el solvente y se trata el residuo con isopropanol. Se filtra y se obtienen 0.65 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Preparación 16 Acido [(2R,6S)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pipe ra zin-1-il] -acético; Etapa a) Ester etílico del ácido [(2R,6S)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-acético; En un matraz provisto de un agitador magnético, se cargan: 3.6 g del producto de la preparación 1, 100 mi de THF, 1.9 mi de bromoacetato de etilo, 4.7 mi de trietilamina. Se deja reaccionar durante 7 horas a 80°C. Se evapora el solvente, se lava con éter etílico y se filtra. Se purifica el agua de filtrado por cromatografía instantánea sobre columna Biotage® automática por medio del eluyente ciclohexano 8/acetato de etilo 2 en gradiente hasta acetato de etilo 7/metanol 3. Se aislan 2.5 g del producto del título en forma de un sólido.
Etapa b) Acido [(2R,6S)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-¡l)-piperazin-1 -i I] -acético; Se solubilizan 2.5 g de producto de la etapa anterior en 22 mi de etanol, y después se añaden 5 mi de una solución acuosa al 40% de NaOH. Se deja reaccionar durante 3 horas a 70°C. Se ajusta el pH a 6 con ayuda de una solución 1N de HCI. Se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 1.6 g del producto del título en forma de un sólido blanco.
Preparación 17 Hidrocloruro de 2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-quinolina; Funcionando como se describe en la preparación 10 pero utilizando el éster de quinolin-2-ilo del ácido trifluoro-metanosulfónico en lugar del éster metílico del ácido 5-bromo-benzo[b]tiofen-2-carboxílico, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Preparación 18 (3S,5R)-3,5-dimetil-1 -(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazina; Etapa a) (3S,5R)-3,5-dimeti 1-1 -(5-lodo-2-il-pi rid i ?-2-i I)-piperazina; Funcionando como se describe en la preparación 1, pero utilizando 2-fluoro-5-yodo-piridina en lugar de 2-cloro-5(trifluorometil)-piridina, se obtiene el compuesto del título en forma de aceite.
Etapa b) Ester ferc-butílico del ácido (2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-yodo-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico; Se cargan bajo corriente de nitrógeno a 0°C: 0.35 g del compuesto de la etapa a), 0.26 g de (Boc)20, 0.46 mi de trietilamina y 5 mi de DMF. Se calienta a temperatura de 140°C durante 4 horas. Se evapora el solvente. Se aislan 0.49 g de producto bruto. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea sobre columna Biotage®, por medio de eluyente de acetato de etilo. Se aislan 0.43 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
Etapa c) Ester ferc-butí I ico del ácido (2S,6R)-2,6-dimet¡ l-4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-carboxílico; Se cargan en un matraz bajo corriente de nitrógeno 0.43 g del compuesto de la etapa b), 0.29 g de bis(pinacol)diboro, 0.026 g de PaladioCI2 (dppf)2 CH2CI2, 0.31 g de acetato de potasio, 10 mi de DIISO. Se calienta a 85°C durante 2 horas. Se vierte en una solución acuosa saturada de NaCI y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 0.32 g de un material oleoso que se purifica por cromatografía instantánea sobre columna Biotage®, por medio del eluyente ciclohexano 9/acetato de etilo 1. Se aislan 0.28 g de sólido amarillento.
Etapa d) Ester ferc-butílico del ácido 2S,6R-2,6-dimetil-4-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico; Se cargan en un matraz bajo corriente de nitrógeno 0.28 g del compuesto de la etapa c) 0.092 g de 2-bromotiazol, 0.032 g de PaladioTetrakis (PdP(Ph3)4), 0.094 g de bicarbonato de sodio, 20 mi de DME y 3 mi de agua. Se calienta a temperatura de reflujo durante 7 horas. Se vierte en una solución acuosa saturada de NaCI y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 0.36 g de un material oleoso que se purifica por cromatografía instantánea sobre columna Biotage®, por medio del eluyente ciclohexano 9/acetato de etilo 1. Se aislan 0.2 g de un aceite amarillento.
Etapa e) Trifluoroacetato de (3S,5R)-3,5-dímetil-1 -(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazina; El compuesto de la etapa d) (0.,2 g) se disuelve lentamente en 5 mi de ácido trifluoroacético a 0°C. A continuación se deja con agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evapora a vacío el ácido trifluoroacético y se obtienen 0.15 g del compuesto del título en forma de un sólido beige.
Preparación 19 Acido [3-oxo-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-acético; Etapa a) Ester bencílico del ácido [3-oxo-4-(3-trifluorometil-fenil)-pipe ra zin-1-il] -acético; En un matraz provisto de un agitador magnético, se cargan: 1.12 g de 1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona, 40 mi de THF, 0.87 mi de bromoacetato de bencilo, 1.5 mi de trietilamina. Se deja reaccionar bajo corriente de nitrógeno durante una noche a temperatura ambiente. Se evapora el solvente y se purifica por cromatografía instantánea sobre columna Biotage®, por medio del eluyente hexano 1/acetato de etilo 1. Se aislan 2.9 g del producto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa b) Acido [3-oxo-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-acético; Se disuelve 1 g del producto de la etapa anterior en 150 mi de etanol, y después se añaden 0.15 g de Pd/C al 10%. Se deja reaccionar bajo corriente de hidrógeno durante 4 horas a temperatura de 40°C. Se filtra y evapora a vacío y se obtienen 0.74 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 1 : Compuesto No. 34: 1-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2T6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona; Se hacen reaccionar 0.18 g del compuesto obtenido en la preparación 8 (compuesto de fórmula (II)), 0.17 g del compuesto obtenido en la preparación 1 (compuesto de fórmula (III)), 0.1 g de carbonato de potasio y 0.04 g de Nal en 3 ml de DMF. La reacción se lleva a cabo por medio de un iniciador CEMdiscover de micro-ondas durante 30 min a 160°C. Se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2SC>4, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 0.36 g de un material oleoso. Se purifica sobre columna de cromatografía instantánea por medio de una columna Biotage® que se eluye con una mezcla de ciclohexano 6/acetato de etilo 4. Se aislan 0.180 g de un sólido amarillo pálido que se cristaliza en éter etílico. Se filtra y se obtienen 0.08 g del producto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: (138 - 139°C).
RMN Aparato b). d (ppm, dmso-d6): 1.06 (m, 6H); 2.56 - 2.79 (m, 4H); 3.19 (m, *), 3.73 (m, 4H); 4.18 (m, 3H); 4.31 (m, 1H); 6.57 (m, 1H); 6.95 (d, J = 9.2Hz, 1H); 6.99 (d, J = 1.8Hz, 1H); 7.27 (m, 2H); 7.58 (d, J = 7.2Hz, 1H); 7.76 (dd, J = 9.2 y 2.2Hz, 1H); 8.01 (d, J = 1.7Hz, 1H); 8.39 (s. amplio, 1H).
Ejemplo 2: Compuesto No. 1 : 1-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trif luorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona y su oxalato; Funcionando como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando el compuesto de la preparación 7 en lugar del compuesto de la preparación 8, se obtiene el compuesto del título.
Se disuelve en acetona y se añade una solución de ácido oxálico en acetona y se obtiene el oxalato en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: (60 - 61°C).
RMN (Aparato b). d (ppm, dmso-d6): 1.17 (m, 6H), 2.60 + 2.68 (2 x m, 2H); 2.97 (m, *); 3.36 (m, *); 3.76 (m, *); 4.00 (m, *); 4.14 - 4.43 (m, *); 6.30 (s. amplio, 1H); 7.03 (d, J = 9.0Hz, 1H); 7.32 (d, J = 7.1Hz, 1H); 7.42 (t, J = 7.6Hz, 1H); 7.51 (d, J = 5.3Hz, 1H); 7.77 (d, J = 5.5Hz, 1H); 7,83 (m, 2H); 8.43 (s. amplio, 1H).
Ejemplo 3: - Compuesto No. 14: 1-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetil-4-(5-trif luorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona y su oxalato; Funcionando como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando el compuesto de la preparación 2 en lugar del compuesto de la preparación 1 y el compuesto de la preparación 8 en lugar del compuesto de la preparación 7, se obtiene el compuesto del título.
Se disuelve en acetona y se añade una solución de ácido oxálico en acetona y se obtiene el oxalato en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: (130 - 131°C).
RMN (Aparato b). d (ppm, dmso-cf6): 1.02 (m, 3H); 1.15 -1.32 (m, 3H); 2.64 (m, 2H); 2.78 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.26 (m, *); 3.34 - 3.67 (m, *); 3.66 - 3.99 (m, *); 4.07 - 4.54 (m, *); 4.64 (m, *); 6.58 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 6.98 (d, J = 1.9Hz, 1H); 7.20 - 7.33 (m, 2H); 7.58 (d, J = 7.2Hz, 1H); 7.76 (m, 1H); 8.00 (d, J = 1.8Hz, 1H); 8.39 (m, 1H).
Ejemplo 4: - Compuesto No. 69: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Se hacen reaccionar 0.47 g del compuesto obtenido en la preparación 7 (compuesto de fórmula (II)), 0.45 g del compuesto obtenido en la preparación 5 (compuesto de fórmula (III)), 0.57 mi de diisopropil-etil-amina y 18 mi de DMF. Se calienta a 100°C durante 3 horas. Se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 0.58 g de un material sólido. Se purifica sobre columna de cromatografía instantánea por medio de una columna que se eluye con una mezcla de hexano 1/acetato de etilo 1. Se aislan 0.24 g del producto del título. Se trata con éter dietílico, se filtra y se obtienen 0.21 g de un sólido blanco.
Punto de fusión: (153 - 154°C).
RMN (Aparato a), d (ppm, dmso-c6): 1.87 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.40 (m, 2H)¡ 2.56 (m, 1H); 2.71 (m, 3H)¡ 3.17 + 3.20 (2 x s, 2H); 3.69 - 3.88 (m, 5H); 4.16 (s, 1H); 4.42 (s, 1H)¡ 4.67 (s. amplio, 2H); 6.29 + 6.32 (2 x m, 1H); 6.78 (m, 1H); 7.31 (d, J = 7.2Hz, 1H); 7.42 (t, J = 7.6Hz, 1H); 7.50 (d, J = 54Hz, 1H); 7.77 (d, J = 5.3Hz, 1H); 7.82 (d, J = 7.5Hz, 1H); 7.93 (d, J = 8.7Hz, 1H); 8.64 (s. amplio, 1 H).
Ejemplo 5: Compuesto No. 36: 1- (4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Funcionando como se describe en el ejemplo 4, pero utilizando el compuesto de la preparación 8 en lugar del compuesto de la preparación 7 y el compuesto de la preparación 4 en lugar del compuesto de la preparación 5, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: (174 - 175°C).
RMN (Aparato a), d (ppm, dmso-/6): 1.71 - 2.03 (m, 4H); 2.39 (m, 2H); 2.57 - 2.80 (m, 4H); 3.16 + 3,19 (2 x s, 2H); 3.73 + 3.82 (2 x m, 2H); 4.17 (s. amplio, 1H); 4.42 (s. amplio, 1H); 4.60 (m, 2H); 6.56 + 6.59 (2 x m, 1H); 6.98 (d, J = 2.3Hz, 1H); 7.27 (m, 2H); 7.58 (dd, J = 7.35 y 1,8Hz, 1H); 8.01 (d, J = 2.1Hz, 1H); 8.44 (m, 2H).
Ejemplo 6: Compuesto No. 71: Acido 6-{3-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)- 2- oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Se disuelven 0.147 g del compuesto del ejemplo 4 en 2 mi de solución acuosa de HCI 3N. Se calienta a temperatura de reflujo durante 2 horas. Se añaden 2 mi de solución acuosa de HCI 3N. Se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se lava con éter etílico. Se ajusta el pH a 6 con una solución de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo. Se seca y evapora la fase orgánica y se obtienen 200 mg de un material oleoso. Se trata con éter dietílico, se filtra y se obtienen 0.015 g de un sólido amarillo pálido que corresponde al producto del título.
Punto de fusión: (121 - 122°C).
RMN (Aparato b). d (ppm, dmso-c/6): 1.75 - 2.06 (m, 4H); 2.41 (m, 2H); 2.56 (m, **); 2.70 (m, 3H); 3.12 - 3.33 (m, *); 3.68 -3.90 (m, 2H); 4.16 (s. amplio, 1H); 4.42 (s. amplio, 1H); 4.66 (s. amplio, 2H); 6.29 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 7.31 (d, J = 7Hz, 1H); 7.42 (dd ? t, J = ~8Hz, 1H); 7.50 (d, J = 5.6Hz, 1H); 7.77 (d, J = 5.4Hz, 1H); 7.82 (d, J = 8Hz, 1H); 7.91 (m, 1H); 8.63 (s. amplio, 1H); 11.72 - 12.49 (s. amplio, 1H).
Ejemplo 7: Compuesto No. 32: 4-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-1 -(5-trif luorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Funcionando como se describe en el ejemplo 4, pero utilizando el compuesto de la preparación 8 en lugar del compuesto de la preparación 7 y el compuesto de la preparación 6 en lugar del compuesto de la preparación 5, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: (151 - 152°C).
RMN (Aparato a), d (ppm, dmso-de): 2.64 (m, 0,9H); 2.73 (m, 1,1H); 2.99 (m, 2H); 3.51 (s, 3H); 3.77 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 4.22 (s, 1.1H); 4.33 (s, 0.9H); 6.57 (s. amplio, 1H); 6.98 (d, J = 2.2Hz, 1H); 7.22 - 7.34 (m, 2H); 7.58 (bd, J = 7.5Hz, 1H); 7.99 (s. amplio, 1H); 8.22 (m, 2H); 8.84 (m, 1H).
Ejemplo 8: Compuesto No. 20: 1-(4-quinolin-8-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[4-(5-trif luorometil-pirid¡n-2-il)-piperaz¡n-1 -il]-etanona y su oxalato; Funcionando como se describe en el ejemplo 4, pero utilizando el compuesto de la preparación 11 en lugar del compuesto de la preparación 7 y la (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina en lugar del compuesto de la preparación 5, se obtiene el compuesto del título.
Se disuelve en acetona y se añade una solución de ácido oxálico en acetona y se obtiene el oxalato en forma de un sólido amorfo beige.
RMN (Aparato b). d (ppm, dmso-d6): 2.77 + 2.87 (2 x m, 2H); 3.02 (m, 4H); 3.53 - 3.98 (m, *); 4.22 (m, 2H)¡ 5.96 (m, 1H); 7.03 (d, J = 9.1Hz, 1H); 7.50 - 7.65 (m, 3H); 7.86 (dd, J = 9.0 y 2.1Hz, 1H); 7.92 (m, 1H); 8.38 (dd, J = 8.2 y 1.8 Hz, 1H); 8.46 (s. amplio, 1H); 8.90 (m, 1 H).
Ejemplo 9: Compuesto No. 45: 1 -[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]d¡oxi ?-6-i l)-3,6-di hid ro-2H-pi rid i n-1-il]-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1 -il]-etanona; Funcionando como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando el compuesto de la preparación 12 en lugar del compuesto de la preparación 7, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: (200 - 201°C).
RMN (Aparato a), d (ppm, dmso-cí6): 1.05 (m, 6H); 2.39 + 2.50 (2 x m, **); 2.60 (m, 2H); 3.21 - 3.32 (m, *); 3.56 - 3.73 (m, 4H); 3.77 (m, 2H); 4.05 + 4.18 (2 x m, 2H); 4.24 (s, 4H); 6.05 (m, 1H); 6.82 (d, J = 8.4Hz, 1H); 6.89 - 6.96 (m, 2H); 7.39 (dd, J = 8.8 y 2.6Hz, 1H); 7.60 (d, J = 8.8Hz, 1H); 8.39 (d, J = 2.7Hz, 1H).
Ejemplo 10: Compuesto No. 63: 1-(5-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanona; Funcionando como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando el compuesto de la preparación 9 en lugar del compuesto de la preparación 7, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: (129 - 130°C).
RMN (Aparato a), d (ppm, dmso-cfe): 1 06 (m, 6H); 2.33 + 2.44 (2 x m, 2H); 2.71 (m, 2H); 3.19 (m, *); 3.68 (m,2H); 3.73 (s, 2H)¡ 4.17 (m, 2H); 4.47 + 4.58 (2 x s. amplio, 2H); 6.63 (s. amplio, 1H); 6.94 (m, 1H); 6.70 (s. amplio, 1H); 7.22 - 7.39 (m, 2H); 7.59 (d, J = 7.4Hz, 1H); 7.75 (bd, J = 9.0Hz, 1H)¡ 8.02 (s. amplio, 1H); 8.38 (s. amplio, 1H).
Ejemplo 11 : Compuesto No. 67: Ester metílico del ácido 5-(1 -^-[^S.eR^.e-dimetil^-tS-trifluorometil-piridin^-i -piperazin-l-ill-acetilJ-I^.S.e^ tetrahidro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-carboxílico y su oxalato; Funcionando como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando el compuesto de la preparación 10 en lugar del compuesto de la preparación 7, se obtiene el compuesto del título.
Se disuelve en acetona y se añade una solución de ácido oxálico en acetona y se obtiene el oxalato en forma de un sólido amorfo beige.
RMN (Aparato b). d (ppm, dmso-cf6): 1.15 (m, 6H); 2.58 + 2.68 (2 x m, 2H); 2.95 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.74 (m, *); 3.82 -4.08 (m, *); 4.12 - 4.40 (m, *); 6.31 (m, 1H)¡ 7.03 (d, J = 9.0Hz, 1H); 7.70 (m, 1H)¡ 7.83 (bd, J = 9.1Hz, 1H); 8.01 - 8.11 (m, 2H); 8.20 (s. amplio, 1H); 8.43 (s. amplio, 1H).
Ejemplo 12: Compuesto No. 83: 4-[2-(3-benzofuran-7-il-2,5-dihidro-pirrol-1 -il)-2-oxo-etil]-1 -(5-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-piperazin-2-ona; Funcionando como se describe en el ejemplo 4, pero utilizando el compuesto de la preparación 13 en lugar del compuesto de la preparación 7 y el compuesto de la preparación 6 en lugar del compuesto de la preparación 5, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: (184 - 186°C).
RMN (Aparato b). d (ppm, dmso-d6): 2.89 - 3.12 (m, 4H); 3.45 - 3.59 (m, 4H); 3.80 - 4.02 (m, 4H); 4.74 + 4.83 (2 x s, 2H); 7.51 (m, 3H); 8.20 (m, 2H); 8.37 (m, 2H); 8.65 - 8.88 (m, 2H).
Ejemplo 13: Compuesto No. 89: 3-(6-{3-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-piridin-3-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona; Funcionando como se describe en el ejemplo 4, pero utilizando el compuesto de la preparación 8 en lugar del compuesto de la preparación 7 y el compuesto de la preparación 15 en lugar del compuesto de la preparación 5, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: (230 - 232°C).
RMN: (Temp. B). d (ppm, dmso-c/6): 1.76 - 2.04 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.56 - 2.81 (m, 4H), 3.17 + 3.21 (2Xs, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 6.56 (m, 0.5H), 6.61 (m, 0.5H), 6.89 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.3 y 1.4Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 12.69 (s. amplio, 1H).
Ejemplo 1 : Compuesto No. 51: Ester metílico del ácido 6-{(3R,5S)-4-[2-(4-benzof uran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1 -il}-nicotínico; Funcionando como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando el compuesto de la preparación 8 en lugar del compuesto de la preparación 7 y el compuesto de la preparación 14 en lugar del compuesto de la preparación 1, se obtiene el compuesto del título.
Se disuelve en acetona y se añade una solución de ácido oxálico en acetona y se obtiene el oxalato en forma de un sólido amorfo blanco.
RMN: (Aparato b, Temp. A), d (ppm, dmso-d6): 1.19 (m, 6H), 2.67 + 2.76 (2Xm, 2H), 3.04 (m, **), 3.43 (m, **), 3.58 - 4.58 (m, **), 6.58 (m, 1H), 6.88 - 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.90 - 8.12 (m, 2H), 8.68 (m, 1H).
Ejemplo 15: Compuesto No. 57: Acido 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-nicotínico; Funcionando como se describe en el ejemplo 6, pero utilizando el compuesto del ejemplo 13 en lugar del compuesto del ejemplo 4, se obtiene el compuesto del título en forma de materia oleoso. Se trata con éter dietílico, se filtra y se obtiene un sólido amarillo pálido que corresponde al producto del título.
Punto de fusión: (272 - 274°C).
RMN: (Temp. B). d (ppm, dmso-of6): 1.06 (m, 6H), 2.55 - 2.76 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 4.18 (m, 3H), 3.41 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.81 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.02 (s,1H), 8.62 (m, 1H).
Ejemplo 16: Compuesto No. 118: 4-[2-oxo-2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 · i I ) -et i I ] - 1 -(5-trif luorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Se ponen en suspensión 0.11 g del compuesto de la preparación 19 en un matraz provisto de un agitador magnético, en 13 mi de diclorometano. Se añaden 0.1 g de 4-(1, 2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-tieno[3,2-c]piridina, 0.19 mi de trietilamina y 0.15 g de BOP. Se deja reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, se vierte en agua y se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 0.22 g de un material oleoso. Se purifica sobre columna por cromatografía instantánea por medio de una columna Biotage® que se eluye con acetato de etilo. Se aislan 0.7 g de un sólido blanco.
Punto de fusión: (145 - 148°C).
RMN: (Aparato a, Temp. B). d (ppm, dmso-d6): 2.69 (m, 0.9H), 2.79 (m, 1.1H), 3.00 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.25 (m, 1,1H), 4.35 (m, 0.9H), 6.34 + 6.37 (2Xm, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.84 + 7.88 (2Xm, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 8.84 (m, 1H).
Ejemplo 17: Compuesto No. 119: Oxalato de 1 -(4-benzof uran-7-il-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1 - i I ) - 2 -[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona; Funcionando como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando el compuesto de la preparación 8 en lugar del compuesto de la preparación 7 y el compuesto de la preparación 18 en lugar del compuesto de la preparación 1, se obtiene el compuesto del título en forma de base libre. Se disuelve en acetona y después se añade una solución de ácido oxálico en acetona. Se obtiene el producto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: (140 - 145°C).
RMN: (Aparato a, Temp. B). (ppm, dmso-d6): 1.21 (m, 6H), 2.67 (m, *), 2.77 (m, *), 2.91 - 3.95 (m, *), 4.04 - 4.47 (m, *), 6.59 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.68 (bd, J = 3.2Hz, 1H), 7.86 (bd, J = 3.2Hz, 1H), 8.03 (bd, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.71 (s. amplio, 1H).
Ejemplo 18: Compuesto No. 121: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -(4-quinolin-2-il-3,6-dihidro-2H-píridin-1 -il)-etanona; Funcionando como se describe en el ejemplo 16, pero utilizando el compuesto de la preparación 16 en lugar del compuesto de la preparación 19 y el compuesto de la preparación 17 en lugar de la 4-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-tieno[3,2-cjpiridina, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: (94 - 95°C).
RMN: (Aparato a, Temp. B). (ppm, dmso-d6): 1 06 (m, 6H), 2.66 - 2.78 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.66 - 3.79 (m, 4H), 4.20 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.92 - 7.99 (m, 2H), 8.33 (m, 1H), 8-39 (m, 1H).
La siguiente tabla describe los ejemplos obtenidos por aplicación y/o adaptación de los métodos descritos por medio de los reactivos y productos de inicio apropiados: (I) 25 25 5 10 15 25 25 25 Los compuestos de acuerdo a la invención son objeto estudios bioquímicos.
Cultivo celular: La cepa SH-SY-5Y (neuroblastoma humano) se cultiva normalmente en un medio de cultivo DMEM (del inglés Dulbecco's Modified Eagle's Médium, Medio Eagle Modificado por Dulbecco) (Gibco BRL, Francia) que contiene SVF (5%) (suero de ternera fetal) (Boehringer Mannheim, Alemania), piruvato de sodio (1 mM) y glutamina (4 mM) en frascos de cultivo recubierto de colágeno (Becton Dickinson, Francia).
La cepa madre SK-N-BE (neuroblastoma humano) y el clon Bep 75, que expresan de manera estable la forma entera del receptor p75NTR humano (SK-N-BE Bep 75) se cultivan normalmente en un medio de cultivo RPMI que contiene SVF (5%), piruvato de sodio (1 mM) y glutamina (4 mM). Para las células SK-N-BE Bep 75, se añade higromicina (200 µ?/20 mi de medio) como agente de selección.
Estudio de la dimerización del receptor p75NTR independientemente de su ligando.
El estudio de la dimerización del receptor p75NTR se realiza sobre una suspensión celular de la cepa SK-N-BE Bep 75. Las células (2.5 10" células/pocilio) se disponen en pocilios (placa de 96 pocilios) durante 24 horas, después se pre-incuban durante 1 hora a 37°C en presencia o no de los compuestos de acuerdo a la invención. Se añade a continuación el sobrenadante, procedente del cultivo de células humanas de origen renal HEK293 que expresan, después de 48 horas de transfección, y segregan una forma soluble del receptor p75NT (parte extracelular del receptor) acoplado a una fosfatasa alcalina, hasta la concentración final de 10 nM. La cuantificación de la unión específica del receptor soluble p75NTR al receptor presente en las células SK-N-BE Bep 75 se determina por la medida de la actividad enzimática de la fosfatasa alcalina después de incubación de las células durante 1 hora a 37°C en presencia del sobrenadante. Después de filtración y transferencia de los filtros a placas de 24 pocilios, se determina la actividad de la fosfatasa alcalina por adición de sustrato quimioluminiscente CDP-Star (ready-to-use, Roche). Las concentraciones inhibidoras del 50% (Cl50) de la dimerización del receptor p75NTR de los compuestos de acuerdo a la invención son bajas y varían de 10"B a 10"11 M.
Los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad en este ensayo con valores de CI50 que varían de 1 O'6 a 10"11 M.
Por ejemplo, los compuestos No. 1, 14, 34 y 36 han presentado respectivamente una Cl50 de 0.08 nM, 1.09 nM, 0.94 nM y 20 nM.
Medida de la apoptosis Las células (cepas de neuroblastomas humanos SH-SY-5Y y SK-N-BE Bep 75) se colocan en placas de Petri de 35 mm de diámetro (Biocoat colágeno, (105 células/pocilio) en un medio de cultivo apropiado que contiene 5% de SVF durante 24 horas. El medio de cultivo se elimina a continuación, las células se lavan con PBS (del inglés Dulbecco's Phosphate buffered saline, solución salina fosfatada de Dulbecco), y después se añade o bien medio reciente que contiene 5% de SVF, o bien medio que contiene NGF (a la concentración de 10 ng/ml), o bien péptido beta-amiloide (?ß1-40) (a la concentración de 10 µ?), esto en presencia o no de los compuestos de acuerdo a la invención. Los niveles de apoptosis se miden 48 horas después de los tratamientos en el caso de la cepa SH-SY-5Y y 24 horas después en el caso de la cepa SK-N-BE Bep 75 por cuantificación de las histonas citoplásmicas asociadas a los fragmentos de ADN (detección de la muerte celular por ELISA, Boehringer Mannheim, Alemania). Los niveles de apoptosis se expresan en cantidad de oligonucleosomas/1 O5 células. Cada valor corresponde a la media de 9 puntos experimentales repartidos en 3 experiencias independientes.
Los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad en este ensayo con valores de Cl50 que varían de 1 O"6 a 10"11 M.
Por ejemplo, los compuestos No. 19, 14, y 34 han presentado respectivamente una Cl50 de 1.07 nM, 1.33 nM, y 3.39 nM.
Así la fijación de los compuestos de acuerdo a la invención al receptor p75NTR se traduce, por una parte, a nivel bioquímico por la inhibición de la dimerización del receptor inducida por las neurotrofinas, o independientemente del ligando, y por otra parte, a nivel celular por la inhibición del efecto proapoptótico mediado por el receptor p75NT .
Así, de acuerdo a uno de los objetos de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad muy interesante de inhibición de la dimerización del receptor p75NTR independientemente de su ligando.
Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar por lo tanto para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos destinados a prevenir o tratar cualquier patología en donde esté implicado el receptor p75NTR, más particularmente las indicadas a continuación.
Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar igualmente para prevenir o tratar cualquier patología en donde esté implicado el receptor 75NTR, más particularmente las indicadas a continuación.
Por lo tanto, de acuerdo a otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de este último a un ácido aceptable farmacéuticamente.
Así, los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar, en el hombre o en animales, en el tratamiento o prevención de diferentes afecciones dependientes de p75NTR tales como las enfermedades neurodegenerativas centrales y periféricas como la demencia senil, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, síndrome de Down, enfermedades por priones, amnesia, esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar; esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis en placas; afecciones cardiovasculares como los daños cardiacos post-isquémicos, las cardiomiopatías, el infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, isquemia cardiaca, infarto cerebral; neuropatías periféricas (de origen diabético, traumatismo o yatrogénico); los daños del nervio óptico y de la retina (degeneración del pigmento retiniano, glaucoma); la isquemia retinal; la degeneración macular; los traumatismos de la médula espinal y traumatismos craneales; la ateroesclerosis; estenosis; trastornos de la cicatrización; la alopecia.
Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar igualmente en el tratamiento de la pancreatitis, y fibrosis hepática.
Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar igualmente en el tratamiento de cánceres como el del pulmón, tiroides, páncreas, próstata, intestino delgado y colon, mama, en el tratamiento de los tumores, de las metástasis y leucemias.
Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar igualmente en el tratamiento de trastornos respiratorios como la inflamación pulmonar, la alergia y asma, bronco-neumopatía crónica obstructiva.
Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar también en el tratamiento del dolor cutáneo (de la piel, de los tejidos sub-cutáneos y órganos asociados), somático, visceral (a nivel del sistema circulatorio, respiratorio, gastro-intestinal o genito-urinario) y neurológicos.
Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar en el tratamiento de los dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios y en el tratamiento de las enfermedades auto-inmunes como la poliartritis reumatoide.
Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar también en el tratamiento de enfermedades como la espondiloartritis anquilosante, el reumatismo psoriásico, la psoriasis en placas.
Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar igualmente en el tratamiento de las fracturas óseas, en el tratamiento o prevención de las enfermedades óseas como la osteoporosis.
De acuerdo a otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo a la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo a la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente de tal compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
Tales excipientes se seleccionan de acuerdo a la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, se puede administrar en forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos convencional, a los animales y humanos para la prevención o tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, parenteral tales como la transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo a la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo a la invención en forma de comprimidos puede comprender los siguientes componentes: Compuesto de acuerdo a la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa de sodio 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg La dosis de principio activo administrada al día puéde alcanzar de 0.01 a 100 mg/kg, en una o varias tomas, preferentemente de 0.02 a 50 mg/kg. En general, la dosis diaria del compuesto de la invención será la dosis eficaz más baja del compuesto capaz de producir un efecto terapéutico.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosis no están fuera del alcance de la invención. De acuerdo a la práctica habitual, la dosis apropiada para cada paciente es determinada por el médico de acuerdo al modo de administración, el peso y la respuesta de tal paciente.
La presente invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo a la invención, o de una de sus sales aceptables farmacéuticamente.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que responde a la fórmula (I): (I) en donde: n representa 1 ó 2; m representa 0 ó 1 ; A representa un grupo heterocíclico condensado fórmula (Y); (Y) y B representa un átomo de hidrógeno; o A representa un átomo de hidrógeno; y B representa un grupo heterocíclico condensado fórmula (Y); (Y) pudiendo estar unido el heterociclo condensado de fórmula Y al resto de la molécula, por cualquiera de los átomos de carbono disponibles y en el cual: U completa: o bien un núcleo de 6 átomos, aromático o saturado que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, pudiendo estar sustituido el núcleo con uno o dos átomos de halógeno, uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, uno o dos radicales perfluoroalquilo; - o bien un núcleo de 5 átomos, aromático o saturado, que contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo estar sustituido el núcleo con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X y X1 representan CH o N; R y R1 situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un radical perfluoroalquilo, trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR3R4 o NHCOR3; -W- es un heterociclo nitrogenado seleccionado entre: 1 -2 representa 1 ó 2; 1-3 representa 1, 2 ó 3; R2 representa un grupo de fórmula: en donde R5 y R6, situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo COOH, COOalquilo, COOcicloalquilo, SOalquilo, S02alquilo, CONR3R4, NR3R4 o NHCOR3; o uno de R5 y R6 puede representar también un heterociclo seleccionado entre: Z representa un átomo de oxígeno o de azufre; R3 y R4 representan un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en estado de base o de sal de adición a un ácido.
2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde; A representa un grupo heterocíclico condensado de fórmula (Y); (Y) y B representa un átomo de hidrógeno; o A representa un átomo de hidrógeno; y B representa un grupo heterocíclico condensado de fórmula (Y); (Y) pudiendo estar unido el heterociclo condensado de fórmula Y al resto de la molécula, por cualquiera de los átomos de carbono disponibles del núcleo bencénico; en estado de base o de sal de adición a un ácido.
3. Un compuesto de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 2, en donde R y R1 situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, COOalquilo; en estado de base o de sal de adición a un ácido.
4. Un compuesto de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: -W- es un heterociclo nitrogenado seleccionado entre: R3 y R4 representan un hidrógeno o un grupo metilo; en estado de base o de sal de adición a un ácido.
5. Un compuesto de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde: R2 representa un grupo de fórmula: R5 y R6 situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un radical trifuorometilo, un grupo COOH, COOalquilo o COOcicloalquilo; o uno de R5 y R6 puede representar también un heterociclo seleccionado entre: Z representa un átomo de oxígeno o de azufre; R3 y R4 representan un hidrógeno o un grupo metilo; en estado de base o de sal de adición a un ácido.
6. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, seleccionado entre: Compuesto No. 1 : 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-(3,5-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1 ,2']bipirazinil-4-il)-etanona; Compuesto No. 2: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-(8-pirimidin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona ; Compuesto No. 3: 1 -(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-(8-pirimidin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-etanona; Compuesto No. 4: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 5: 1 -(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-((2S,5R)-2,5-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1 ,2']bipirazinil-4-il)-etanona; Compuesto No. 6: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-((2S,5R)-2,5-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1 ,2']bipirazinil-4-il)-etanona; Compuesto No. 7: 1 -(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 8: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-M-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Compuesto No. 9: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 10: 2-[(2S,6R)-2,6-d¡metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-7-¡l)-3,6-dih¡dro-2H-pirid¡n-1-il]-etanona; Compuesto No. 11: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[4-(2-propil-benzo[b]tiofen-7-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona; Compuesto No. 12: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-M-3,6-dihidro-2H-pir¡d¡n-1 - ¡l)-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona; Compuesto No. 13: 1 -(4-benzo[b]tiofen-6-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetil-4-(5-tr¡fluoromet¡l-pirid¡n-2-il)-piperazin-1-il]-etanona; - Compuesto No. 14: 1 -(4-benzofuran-7-M-3,6-d¡h¡dro- 2H-pirid¡n-1 -il)-2-[(2R,5S)-2,5-dimet¡l-4-(5-trifluoromet¡l-pirid¡n-2-il)-piperazin-1-il]-etanona¡ Compuesto No. 15: 1 -[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ridin-1 -il]-2-(8-pirimidin-2-¡l-3,8-diaza-b i ciclo [3.2.1 ]oct-3-il)-etanona; Compuesto No. 16: 1 -[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-¡l]-2-[4-(5-trifluorometil-p¡ridin-2-¡l)-p¡perazin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 17: 4-{2-[4-(2-metil-benzo[b]t¡ofen-5-il)-3,6-d¡hidro-2H-pirid¡n-1 -il]-2-oxo-etil}-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-¡l)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 18: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluoromet¡l-pir¡din-2-il)-piperaz¡n-1 -[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona; - Compuesto No. 19: 1 -(4-benzo[b]t¡ofen-7-il-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1 - il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-qu¡nolein-2-il-piperazin-1-il)-etanona; Compuesto No. 20: 1 -(4-qu¡nolin-8-il-3,6-dih¡dro-2H-piridin-1-il)-2-[4-(5-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 21: 1 -[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-¡l)-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1-il]-2-[4-(5-trifluoromet¡l-pirid¡n-2-il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 22: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-d¡aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4-(2-met¡l-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-d ¡h id ro-2 H -p ¡rid in - 1 - il] -etanona; Compuesto No. 23: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1-¡l)-2-[8-(5-fluoro-pir¡mid¡n-2-¡l)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Compuesto No. 24: 1 -[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin- 6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 25: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 -(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-etanona; Compuesto No. 26: 1 -(4-benzofuran-3-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-b i ciclo [3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 27: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-M)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4-(1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -M]-etanona; Compuesto No. 28: 1 -[4-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; - Compuesto No. 29: 1 -(4-benzo[b]tiofen-3-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 30: 4-{2-[4-(1 H-indol-3-M)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 31: 4-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-M-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 32: 4-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-oxo-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-2-ona; Compuesto No. 33: 1 -(4-benzofuran-7-¡l-3,6-dih¡dro-2H-piridin-1 -il)-2-[4-(5-trifluoromet¡l-pirid¡n-2-il)-p¡peraz¡n-1 -il]-etanona; - Compuesto No. 34: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-d¡h¡dro- 2H-piridin-1 -il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tr¡fluorometil-p¡ridin-2-il)-piperaz¡n-1 - il]-etanona; Compuesto No. 35: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1 -il)-etanona; Compuesto No. 36: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dih¡dro-2H-pir¡din-1 -il)-2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 37: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-pir¡d¡n-3-il)-piperaz¡n-1-¡l]-etanona; Compuesto No. 38: 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimid¡n-2-il)-2,6-dimet¡l-p¡peraz¡n-1-il]-1 -[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-¡l]-etanona; - Compuesto No. 39: 2-[(2S,6R)-2,6-d¡metil-4-(6-trifluorometil-pir¡din-3-il)-piperazin-1-il]-1-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡rid¡n-1-¡l]-etanona; Compuesto No. 40: 2-((2S,6R)-2,6-d¡metil-4-p¡r¡midin-5-¡l-p¡peraz¡n-1-M)-1-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-d¡h¡dro-2H-pirid¡n-1 -il]-etanona; Compuesto No. 41: 1 -(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-((2S,6R)-2,6-dimet¡l-4-pirimid¡n-5-il-piperazin-1-il)-etanona; Compuesto No. 42: 1 -(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperaz¡n-1-il]-etanona; Compuesto No. 43: 4-[2-(4-benzo[b]tiofen-5-¡l-3,6-d¡hidro-2H-piridin-1-¡l)-2-oxo-etil]-1-(5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-piperaz¡n-2-ona¡ - Compuesto No. 44: 1 -[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin- 6-il)-3,6-d¡h¡dro-2H-pirid¡n-1 -il]-2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 45: 1 -[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-¡l)-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1-¡l]-2-[(2S,6R)-2,6-dimet¡l-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 46: 1 -(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-[4-(5-trifluoromet¡l-pirid¡n-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 47: 1 -(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-tr¡fluoromet¡l-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 48: Acido 5-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzo[b]tiofen-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-oxo-etil]-3,5-d¡metil-piperazin-1-¡l}-pir¡d¡n-2-carboxílico; - Compuesto No^ 49.: 4-{2-[4-(2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-2-oxo-etil}-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-M)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 50: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 51: Ester metílico del ácido 5-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-piridin-2-carboxílico; Compuesto No. 52: Ester metílico del ácido 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1 - il}-nicotínico; Compuesto No. 53: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-etanona; - Compuesto No. 54: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 55: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1 -il)-etanona; Compuesto No. 56: Acido 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzo[b]t¡ofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-nicotínico; Compuesto No. 57: Acido 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil- piperaz¡n-1-il}-nicotínico; Compuesto No. 58: Ester metílico del ácido 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,5-dimet ¡l-pipe razin-1-il}-n¡co tínico; - Compuesto No. 59: Acido 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-nicotínico; Compuesto No. 60: 4-[2-(4-benzofuran-5-il-3,6-d¡hidro-2H-pir¡din-1-il)-2-oxo-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 61: Ester metílico del ácido 6-((3S,5R)-3,5-dimetil-4-{2-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il]-2-oxo-etil}-piperazin-1 -il)-nicotínico; Compuesto No. 62: Acido 6-((3S,5R)-3,5-dimetil-4-{2-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-piperazin-1 - i I ) - n ¡cotí n ico; Compuesto No. 63: 1 -(5-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-p¡perazin-1-il]-etanona; - Compuesto No. 64: Ester etílico del ácido 6-{(3S,5R)- 4-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-nicotínico; Compuesto No.65: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-d¡hidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 66: Ester metílico del ácido 7-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-aceti l}-1 ,2,3,6-tetrah¡dro-pir¡d¡n-4-¡l)-benzo[b]t¡ofen-2-carboxíl¡co; Compuesto No. 67: Ester metílico del ácido 5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-acetil}-1 ,2 ,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-carboxílico; Compuesto No. 68: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[4-(2-propil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona; - Compuesto No. 69: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nico tínico; Compuesto No. 70: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-(4-benzo[b]tiofen-5-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -M)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 71: Acido 6-{3-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-b i cid o [3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 72: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[4-(7-fluoro-benzofuran-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona; Compuesto No. 73: 1 -[4-(2,3-dimetil-benzofuran-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanona; - Compuesto No. 74: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-p¡perazin-1-il]-1-(4-qu¡nole¡n-2-il-3,6-d¡h¡dro-2H-piridin-1 - il)-etanona; Compuesto No. 75: 1 -(4-benzofuran-5-il-3,6-d¡hidro-2H-piridin-1-il)-2-(2,3,5,6-tetrah¡dro-[1 ,2']bipirazin¡l-4-il)-etanona; Compuesto No. 76: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-oxo-2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 77: Ester metílico del ácido 6-(3-{2-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-n ¡cotí n ico; Compuesto No. 78: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-(4-piridin-3-il-[1,4]diazepan-1-il)-etanona; Compuesto No. 79: Acido 6-{3-[2-oxo-2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-3,6-dihidro-2H-pirrdin-1-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 80: Acido 6-(3-{2-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza -biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nico tínico; - Compuesto No. 81 : Ester metílico del ácido 6-{3-[2-(3-benzofuran-7-il-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 82: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-(3-benzo[b]tiofen-7-il-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 83: 4-[2-(3-benzofuran-7-il-2 ,5-dihidro-pirrol-1 - il)-2-oxo-etil]-1 - (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 84: Acido 6-{3-[2-(4-benzofuran-7-il-2,3-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 85: Acido 6-{3-[2-(5-benzo[b]tiofen-7-il-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; - Compuesto No. 86: Acido 6-{3-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-2,3-dihidro-pirrol-1 - il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 87: Ester metílico del ácido 6-(3-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-nicotínico; Compuesto No. 88: Acido 2-{(3S,5R)-4-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-pirimidin-5-carboxílico; Compuesto No. 89: 3-(6-{3-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-piridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; Compuesto No. 90: 3-(6-{3-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-piridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; - Compuesto No. 91: 6-(3-{2-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen- 5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-bi ciclo [3.2.1 ]oct-8-il)-nicotinonitrilo; Compuesto No. 92: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 93: 1 -(4-benzofuran-7-M-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona; Compuesto No. 94: 6-{3-[2-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotinonitrilo; Compuesto No. 95: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona; - Compuesto No. 96: Ester ciclobutílico del ácido 6-(3- {2-[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-nicotínico; Compuesto No. 97: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 98: 1 -[4-(1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il]-2-(4-quinolin-2-il-piperazin-1 - il)-etanona; Compuesto No. 99: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridtn-1-il)-2-[4-(7-cloro-quinolin-4-il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 100: 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirinr»id¡n-2-¡l)-2,6-dimetil-piperaz¡n-1-il]-1-[4-(1 H-indol-3-il)-3,6-dih¡dro-2H-piridin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 101: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-4-(5-cloro-piridin-2-il)-2,6-dimet¡l-piperazin-1-¡l]-etanona; Compuesto No. 102: 1 -(4-benzo[b]t¡ofen-7-il-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1-¡l)-2-((2R,5S)-2,5-d¡met¡l-2,3,5,6-tetrah¡dro-[1,2']b¡p¡razinil-4-il)-etanona; Compuesto No. 103: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1 - il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 104: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-[8-(6-trifluorometil-pirid¡n-2-¡l)-3,8-d¡aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 105: 1 -(4-benzo[b]t¡ofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-(4-qu¡nolin-2-il-piperazin-1 - il)-etanona; Compuesto No. 106: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-p¡ridin-1 - il)-2-[4-(7-cloro-quinolin-4-¡l)-p¡peraz¡n-1 -il]-etanona; Compuesto No. 107: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dih¡dro-2H-pirid¡n-1-il)-2-[4-(5-cloro-p¡ridin-2-il)-piperaz¡n-1-¡l]-etanona; Compuesto No. 108: 2-[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 - M]-1-[4-(1 H-indol-3-il)-3,6-d¡hidro-2H-p¡r¡d¡n-1-¡l]- etanona; Compuesto No. 109: 1 -[4-(1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 110: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-quinolin-2-il-piperazin-1 - il)-1 - [4-(1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 111: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dih¡dro-2H-piridin-1-il)-2-(4-piridin-3-il-[1 ,4]diazepan-1 -il)-etanona; Compuesto No. 112: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-p¡r¡din-1-il)-2-[4-(5,6-dicloro-piridin-2-il)-piperaz¡n-1-il]-etanona; Compuesto No. 113: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-¡l-3,6-d¡hidro-2H-pirid¡n-1 - il)-2-[4-(6-bromo-pirid¡n-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 114: 1 -[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dih¡dro-2H-pir¡din-1 - il]-2-(4-quinolin-2-il-piperazin-1 - il)-etanona; Compuesto No. 115: 1 -(4-benzo[b]tiofen-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-[5-(6-trifluorometil-pir¡dazin-3-¡l)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona; Compuesto No. 116: 1 -[4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il]-2-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-p¡peraz¡n-1-il]-etanona; Compuesto No. 117: 2-[4-(7-cloro-quinolin-4-il)-piperazin-1 -il]-1 -[4-(2-metil-benzo[b]t¡ofen-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-etanona; Compuesto No. 118: 4-[2-oxo-2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-M-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 119: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-et anona; - Compuesto No. 120: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il)-2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-p¡rid¡n-2-¡l]-piperazin-1-¡l}-etanona; Compuesto No. 121: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(4-qu¡nolin-2-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-etanona; Compuesto No. 122: 4-[2-oxo-2-(4-quinolin-2-il-3,6-dihidro-2H-p¡ridin-1 - il)-et¡l]-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 123: 1 -(4-quinolin-2-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 - il)-2-[8-(5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 124: 1-(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-2-{8-[5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-piridin-2-¡l]-3,8-diaza-b¡ciclo[3.2.1]oct-3-il}-etanona; - Compuesto No. 125: 1 -(4-benzofuran-7-il-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-il)-2-[(2S,6R)-4-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1 -il]-etanona; en forma de base o de sal de adición a un ácido.
7. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II): (ll) en donde A, B, m y n se definen de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y Hal representa un átomo de halógeno, y un compuesto de fórmula general (III): H-W-R2 (III) en donde W y R2 se definen de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Un compuesto de fórmula (II): (H) en donde A, B, m y n se definen de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y Hal representa un átomo de halógeno; con excepción de 2-cloro-1 -[4-(2-metoxifenil)-3,6-dihidro-2H- pir¡din-1-il]-etanona y 2-cloro-1-[4-(4-bromofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -M]-etanona; en forma de base o de sal de adición a un ácido.
9. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición de este compuesto a un ácido aceptable farmacéuticamente.
10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal aceptable farmacéuticamente, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
11. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como medicamento.
12. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas centrales y periféricas, demencia senil, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, síndrome de Down, enfermedades por priones, amnesia, esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, la esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis en placas, afecciones cardiovasculares, daños cardiacos post-isquémicos, cardiomiopatías, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, isquemia cardiaca, infarto cerebral; neuropatías periféricas, daños en el nervio óptico y en la retina, degeneración del pigmento retiniano, glaucoma, isquemia retinal, degeneración macular, traumatismos de la médula espinal, traumatismos craneanos, ateroesclerosis, estenosis, trastornos de la cicatrización, alopecia, pancreatitis, fibrosis hepática, los cánceres, tumores, metástasis, leucemias, trastornos respiratorios, inflamación pulmonar, alergia, asma, bronco-neumopatía crónica obstructiva, dolor cutáneo, somático, visceral, y neurológico, los dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios, las enfermedades auto-inmunes, la poliartritis reumatoide, la espondiloartritis anquilosante, el reumatismo psoriásico, la psoriasis en placas, las fracturas óseas, las enfermedades óseas, la osteoporosis.
13. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 12, que tiene la capacidad de inhibir la dimerización del receptor p75NTR independientemente de su ligando.
14. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento y prevención de las enfermedades neurodegenerativas centrales y periféricas, demencia senil, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, síndrome de Down, enfermedades ' por priones, amnesia, esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, la esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis en placas, afecciones cardiovasculares, daños cardiacos post-isquémicos, cardiomiopatías, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, isquemia cardiaca, infarto cerebral; neuropatías periféricas, daños en el nervio óptico y en la retina, degeneración del pigmento retiniano, glaucoma, isquemia retinal, degeneración macular, traumatismos de la médula espinal, traumatismos craneanos, ateroesclerosis, estenosis, trastornos de la cicatrización, alopecia, pancreatitis, fibrosis hepática, los cánceres, tumores, metástasis, leucemias, trastornos respiratorios, inflamación pulmonar, alergia, asma, bronco-neumopatía crónica obstructiva, dolor cutáneo, somático, visceral, y neurológico, los dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios, las enfermedades auto-inmunes, la poliartritis reumatoide, la espondiloartritis anquilosante, el reumatismo psoriásico, la psoriasis en placas, las fracturas óseas, las enfermedades óseas, la osteoporosis.
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