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MX2012006310A - Combinaciones de un antagonista de los receptores muscarinicos y un agonista del adreno-receptor beta-2. - Google Patents

Combinaciones de un antagonista de los receptores muscarinicos y un agonista del adreno-receptor beta-2.

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MX2012006310A
MX2012006310A MX2012006310A MX2012006310A MX2012006310A MX 2012006310 A MX2012006310 A MX 2012006310A MX 2012006310 A MX2012006310 A MX 2012006310A MX 2012006310 A MX2012006310 A MX 2012006310A MX 2012006310 A MX2012006310 A MX 2012006310A
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Glenn Crater
Brian Noga
Marian Thomas
Patrick Wire
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Abstract

Se proporcionan combinaciones novedosas de un antagonista de los receptores muscarínicos de acetil-colina y un agonista beta-2 para su administración inhalada por medio de la nariz o la boca, y métodos para su uso.

Description

COMBINACIONES DE UN ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y UN AGONISTA DEL ADRENO-RECEPTOR BETA-2 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a productos y composiciones farmacéuticas para usarse en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, y enfermedades relacionadas.
Más particularmente, esta invención se refiere a la combinación de un antagonista de los receptores muscarínicos y un agonista del adreno-receptor beta-2, y al uso de esta combinación en el tratamiento de las enfermedades mediadas por el receptor muscarínico de acetil-colina M3 y/o el adreno-receptor beta-2.
De una manera más particular, esta invención se refiere a novedosos productos de combinación farmacéutica que comprenden trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etox¡}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol y bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etit}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, y al uso de estos productos de combinación en medicina, en particular en el tratamiento de las enfermedades mediadas por el receptor muscarínico de acetil-colina M3 y/o por el adreno-receptor beta-2, por ejemplo, en la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades inflamatorias o del tracto respiratorio.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agonistas selectivos del adreno-receptor ß2 se han utilizado en la profi laxis y el tratamiento de las condiciones cl ínicas para las cuales se haya i ndicado un agente broncodilatador. Estas condiciones incluyen las enfermedades asociadas con obstrucción del flujo de aire , tales como las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (CO PD) (por ejemplo, bronq uitis crónica y con jadeo , enfisema), asma, infección del tracto respi ratorio, y enfermedad del tracto respi ratorio superior (por ejemplo, ri nitis, incluyendo rinitis estacional y alérgica).
En particular, el asma y otros trastornos relacionados se tratan típicamente con los agonistas de los receptores adrenérgicos beta-2 (agonistas beta-2) debido a que proporcionan un efecto broncodilatador al paciente, lo cual da como resultado el al ivio de los s íntomas de la falta de respi ración . Dentro de la clase de los agonistas beta-2, en la actualidad existen compuestos de corta acción disponibles para el alivio inmediato, tales como salbutamol , bi Itoite rol , pi rbuterol , y terbutali na. También existen compuestos de acción más larga comercialmente disponibles, tales como sal meterol y formoterol . El salmeterol está disponible mediante una prescripción para usarse dos veces al día en el tratamiento de asma.
Du rante las últimas dos décadas , se han llegado a establecer bien los agentes anti-colinérgicos inhalados como broncodilatadores bien tolerados y efectivos para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . El tratamiento con anticolinérgicos mejora de una manera significativa el FEN/? (volumen de espi ración forzada en 1 segundo) , los s íntomas de h íper-inflación pulmonar en reposo y dinámica, y la capacidad de ejercicio, y reduce las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . En la actualidad , solamente están disponibles unos cuantos broncodilatadores anticolinérgicos inhalados: el bromu ro de ipratropio de corta acción (ipratropio; dosificado cuatro veces al d ía), y brom uro de oxitropio, y el bromuro de tiotropio de larga acción (tiotropio ; dosificado una vez al día).
La Publicación I nternacional Número WO 03/024439 describe los compuestos de la fórmula general : „y las sales, solvatos , y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.
El compuesto de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]- 1 - hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol se describe específicamente en la Publicación I nternacional Número WO03/ 024439 , así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular las sales de acetato, trifenil-acetato, a-fenil-cinamato, 1 -naftoato y (R)-mandelato.
La Publicación I nternacional Número WO2005/1 04745 describe los compuestos de la fórmula: La Publicación I nternacional Número WO2005/1 04745 describe específicamente el compuesto de bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano .
B R EV E DESCRI PCIÓN DE LA I NVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención proporciona un novedoso producto de combinación farmacéutica, el cual comprende los agentes terapéuticos: a) un compuesto de la fórmula: Compuesto (I ) en. donde: X' es un anión farmacéuticamente aceptable ; y b) un compuesto de la fórmula: Compuesto (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Posteriormente en la presente, el compuesto (II) se puede referir a la base libre ilustrada anteriormente, y/o a una o más sales de la misma, como sea dictado por el contexto.
En una modalidad, el producto de combinación farmacéutica comprende trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol y bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano.
En una modalidad, el trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 - hidroxi-etil}-2-(hid oxi-metil)-fenol y el bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano son los únicos ingredientes activos en este producto de combinación farmacéutica.
En otra modalidad, el producto de combinación farmacéutica del compuesto (I) y el compuesto (II) adicionalmente comprende un corticosteroide inhalado.
Esta i nvención también proporciona el uso del producto de combinación farmacéutica en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las condiciones para las cuales se indique la admi nistración de uno o más de los compuestos terapéuticos.
En una modalidad , el uso es para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades i nflamatorias o del tracto respi ratorio, mediante la administración simultánea o en secuencia del compuesto ( I) y el compuesto (I I ) .
En otra modalidad , el uso es para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y/o asma, mediante la administración simultánea o en secuencia del compuesto (I ) y el compuesto ( I I ) .
La invención también proporciona este producto de combinación farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias o del tracto respi ratorio , tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (CO PD) y/o asma.
Otra modalidad de la invención, es un método para el tratamiento de las enfermedades i nflamatorias o del tracto respi ratorio, el cual comprende admi nistrar ya sea en secuencia o de una manera simultánea, a un paciente que lo necesite , un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende el compuesto (I) y el compuesto (I I ) .
En una modalidad de la i nvención , la enfermedad inflamatoria o del tracto respiratorio se selecciona a parti r del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronq uitis crónica, asma, obstrucción respiratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, rinitis alérgica, enfermedad de las vías respiratorias, bronquiectasias y fibrosis quística.
En otra modalidad de la invención, el producto de combinación farmacéutica se puede utilizar para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias o del tracto respiratorio, y más específicamente para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y/o asma, mediante la administración simultánea o en secuencia del compuesto (I) y el compuesto (II).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende: a) un compuesto de la fórmula: Compuesto (I) en donde: X es un anión farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la fórmula: Compuesto (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El anión farmacéuticamente aceptable ilustrado por X" se puede seleccionar a partir de cloruro, bromuro, yoduro, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, trifluoro-acetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, metan-sulfonato o p-toluen-sulfonato. En una modalidad, el anión farmacéuticamente aceptable X" es bromuro.
Para los propósitos de la presente, la fórmula estructural para la fracción cuaternaria (catión) del compuesto (I) también es referida como 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-bic¡clo-[2.2.2]-octano.
En una modalidad de la invención, el compuesto (I) es bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano (también referido en la presente como el bromuro del compuesto (I)).
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto (II) incluyen aquéllas formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, azufreico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoro-acético, trifenil-acético, fenil- acético, fenil-acético sustituido, por ejemplo, metoxi-fenil-acético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metan-sulfónico, etan-sulfónico, aril- sulfónico (por ejemplo, p-toluen-sulfónico, bencen-sulfónico, naftalen-sulfónico o naftalen-disulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, mandélico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, ácido cinámico sustituido por metilo, metoxilo, halógeno o fenilo, incluyendo ácido 4-metil- y 4-metoxi-cinámico y ácido a-fenil-cinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxi-naftoico (por ejemplo, 1- ó 3-hidroxi-2-naftoico), naftalen-acrílico (por ejemplo, naftalen-2- acrílico), benzoico, 4-metoxi-benzoico, 2- ó 4-hidroxi-benzoico, 4-cloro-benzoico, 4-fenil-benzoico, bencen-acrílico (por ejemplo, 1 ,4-bencen-diacrílico), e isetiónico.
En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (II) se selecciona a partir de las sales de acetato, 1-naftoato y (R)-mandelato.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (II) es la sal de a-fenil-cinamato.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (II) es la sal de trifenil-acetato.
La fórmula estructural mostrada anteriormente para el compuesto (II) se puede denominar como el 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol.
En una modalidad de la invención, el compuesto (II) es el trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etox¡}-hex¡l)-am¡no]-1 - hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol (también referido como trifenil-acetato del compuesto (II)).
En una modalidad, el producto de combinación farmacéutica de la invención comprende el bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano y el trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hídroxi-metil)-fenol.
En otra modalidad, el producto de combinación farmacéutica del compuesto (I) y el compuesto (II) adicionalmente comprende un corticosteroide inhalado, por ejemplo, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, budesonida o S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanil-carbon¡l)-oxi]-1 ß-hidroxi-l 6a- metí 1-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17B-carbotio¡co (furoato de fluticasona).
En una modalidad, este producto de combinación farmacéutica comprende bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, trifenil-acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol y S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro- 17a-[(2-furanil-carbonil)-ox¡]- 1 B-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta- 1 ,4-dieno-173-carbotioico (furoato de fluticasona).
En una modalidad, el producto de combinación farmacéutica de la invención comprende el bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2- [(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano y el trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)- amino]- 1 -hidroxi-etil}-2-(h¡droxi-met¡l)-fenol como los únicos ingredientes activos.
El compuesto (I) , específicamente el bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(feni l-metil)-oxi]-etil}- 1 -azonia-biciclo- [2.2.2]-octano, ha sido el objeto de los estudios en modelos ani males , y en seres humanos, y se ha encontrado que es un antagonista de los receptores muscarínicos pan-activo de alta afinidad y de larga acción, el cual tiene potencial para su administración una vez al día.
El compuesto ( I I ) , específicamente el 4-{( 1 R)-2-[(6-{2-[(2 ,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]- 1 - hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol , y sus sales, se han probado extensamente en estudios con animales y con seres humanos, y se ha encontrado que demuestra una broncodilatacion sostenida durante un período de 24 horas en conjunto con un perfil de seguridad favorable y, por consiguiente , tiene el potencial para su administración una vez al d ía.
Se considera que el compuesto ( I) y el compuesto (I I) , y la combinación de los mismos, tienen potencial en el tratam iento de las enfermedades inflamatorias o del tracto respi ratorio, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, asma, obstrucción respi ratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, rinitis alérgica, enfermedad de las vías respi ratorias, bronq uiectasias y fibrosis qu ística.
La enfermedad pul monar obstructiva crónica (COP D) es una enfermedad crónica caracterizada por obstrucción de las vías respi ratorias y un flujo espi ratorio máximo reducido a parti r de los pulmones, que se manifiesta con s íntomas diarios persistentes , tales como respi ración corta (disnea) , y l i mitación de la capacidad para llevar a cabo las actividades diarias o el ejercicio. Adicionalmente, hay exacerbaciones periódicas de la condición , que dan como resultado el empeoramiento de los síntomas día con día y u na limitación de la actividad, y que también pueden conducir a la hospitalización del paciente debido a la gravedad de los síntomas de empeoramiento/limitación . En adición , hay una declinación progresiva en la función pulmonar (progreso de la enfermedad) durante varios años .
El tratamiento broncodilatador en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) incluye , pero no necesariamente se limita a, reduci r los síntomas, en particular disnea, para permitir que un paciente emprenda más actividades diarias y otras actividades que requieran ejercicio, y preveni r las exacerbaciones.
El asma es una condición crónica que se caracteriza por una obstrucción ampliamente extendida , variable y reversi ble del fl ujo de ai re . Los s íntomas i ncluyen tos, jadeo, falta de respiración y/o una sensación apretada en el pecho. Los ataques de as ma son en térmi nos generales causados por la exposición a un desencadenante , tal como polen , polvo u otros alérgenos, la cual provoca la constricción de las vías respi ratorias (broncoconstricción). Se apreciará que un sujeto que padezca de una condición tal como asma, puede no exhibir variablemente de cuando en cuando los síntomas manifiestos de la condición, o puede padecer de ataques periódicos durante los cuales se exhiban los síntomas, o puede experimentar exacerbaciones o un empeoramiento de la condición. En este contexto, el término "tratamiento" pretende abarcar la prevención de los ataques periódicos o las exacerbaciones de la condición existente. Este tratamiento puede ser referido como "tratamiento de mantenimiento" o "terapia de mantenimiento".
Las cantidades del compuesto (I) y el compuesto (II), y en una modalidad de la invención, el bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano y el trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol, requeridas para lograr un efecto terapéutico, desde luego, variarán con la vía de administración, el sujeto bajo tratamiento, el trastorno o la enfermedad particular que se esté tratando, y la gravedad de la enfermedad. En una modalidad, la vía de administración es mediante inhalación por medio de la boca o la nariz. En una modalidad adicional, la vía de administración es mediante inhalación por medio de la boca.
En una modalidad, el compuesto (I), y específicamente el bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(feni l-metí l)-ox¡]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, se puede administrar mediante inhalación en una dosis de aproximadamente 1 microgramo a aproximadamente 1,000 microgramos al día, por ejemplo, 100, 250 ó 500 microgramos al día. En una modalidad adicional, el compuesto (I), y específicamente el bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, se puede administrar mediante inhalación en una dosis de 62.5 microgramos o de 125 microgramos al día. En general, el compuesto (I) se administrará como una dosis una vez al día.
En una modalidad adicional, el compuesto (I), y específicamente el bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, se puede administrar mediante inhalación, una vez al día, en una dosis de 62.5 microgramos al día.
En una modalidad adicional, el compuesto (I), y específicamente el bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1-{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, se puede administrar mediante inhalación, una vez al día, en una dosis de 125 microgramos al día.
El compuesto (II), por ejemplo, se puede administrar mediante inhalación en una dosis de aproximadamente 1 microgramo a aproximadamente 400 microgramos/día (calculado corno la base libre). En una modalidad, el compuesto (II), y específicamente el trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol, se puede administrar mediante inhalación en una dosis de aproximadamente 1 microgramo a 100 microgramos/día, por ejemplo, de 3, 6.25, 12.5, 25, 50 ó 100 microgramos/día (calculado como la base libre). En general, el compuesto (II) se administrará como una dosis una vez al día. En una modalidad, el compuesto (II) se puede administrar mediante inhalación en una dosis de 12.5 microgramos/día. En otra modalidad, el compuesto (II) se puede administrar mediante inhalación en una dosis de 25 microgramos/día. En otra modalidad, el compuesto (II) se puede administrar mediante inhalación en una dosis de 50 microgramos/día.
En una modalidad adicional, el trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol, se puede administrar mediante inhalación, una vez al día, en una dosis de 25 microgramos al día.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un producto de combinación farmacéutica, para su administración una vez al día mediante inhalación, el cual comprende trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol en una dosis de 25 microgramos al día, y bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano en una dosis de 125 microgramos al día.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un producto de combinación farmacéutica, para su administración una vez al día mediante inhalación, el cual comprende el trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol en una dosis de 25 microgramos al día, y el bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano en una dosis de 62.5 microgramos al día.
Cuando la combinación adicionalmente i ncluye un corticosteroide inhalado, éste se puede uti l izar en dosis compatibles con aquél las conocidas para la monoterapia. Cuando el corticosteroide inhalado es furoato de fl uticasona, éste se puede administrar mediante inhalación en una dosis de aproximadamente 25 microgramos a aproximadamente 800 microgramos al d ía, y si es necesario , en dosis divididas. Por consiguiente , la dosis diaria de fu roato de fluticasona puede ser, por ejemplo, de 25 , 50 , 1 00 , 200, 300, 400, 600 ó 800 microgramos, en general como una dosis una vez al d ía. En una modalidad , la dosis diaria de fu roato de fluticasona es de 1 00 microgramos. En una modalidad adicional , la dosis diaria de fu roato de fluticasona es de 50 microgramos.
Los compuestos individuales del producto de combinación farmacéutica como se describe en la presente, se pueden administrar ya sea en secuencia o bien simultáneamente en formulaciones/ composiciones farmacéuticas separadas o combinadas. Por consiguiente , el compuesto (I) y el compuesto (I I) , por ejemplo, se pueden formular por separado, y se pueden presentar en paquetes o dispositivos separados, o los componentes individualmente formulados se pueden presentar en un solo paquete o dispositivo. Cuando sea apropiado, los compuestos individuales se pueden mezclar dentro de la misma formulación , y se pueden presentar como una combinación farmacéutica fija. En general , estas formulaciones inclui rán veh ículos o excipientes farmacéuticos , como se describen posteriormente en la presente , pero las combinaciones de los compuestos sin excipientes también están dentro del ámbito de esta invención . En una modalidad , los compuestos i ndividuales del producto de combinación farmacéutica se pueden administrar simultáneamente en una formulación o composición farmacéutica combinada.
Cuando el producto de combinación farmacéutica incluye adicionalmente un corticosteroide inhalado, por ejemplo, el S-fluoro-metil-éster del ácido 6a ,9a-difluoro-1 7a-[(2-fu ranil-carbonil)-ox¡]- 1 1 ß-h id roxi- 1 6a-metil-3-oxo-and rosta- 1 ,4-dieno-1 7 -carbotioico (fu roato de fluticasona) , éste se puede formular de la misma manera por separado, ya sea con o sin uno o más veh ículos o excipientes farmacéuticos, y se puede presentar para su administración ya sea en secuencia o simultánea, o el corticosteroide inhalado se puede mezclar con ya sea el compuesto (I) y/o el compuesto (I I) . El S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro-1 7a-[(2-furanil-carbonil)-oxi]- 1 1 ß-h id roxi - 1 6a-metil-3-oxo-and rosta- 1 ,4-dieno-1 7B-carbotioico se puede formular, por ejemplo, como se describe en la Publicación I nternacional Número WO02/1 2265, o como se describe posteriormente en la presente.
En los aspectos adicionales , la invención , por consiguiente , proporciona: Un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende el compuesto (I ) y el compuesto (I I) presentados por separado para su administración en secuencia o simultánea; Un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende el compuesto (I) y el compuesto (II) presentados por separado pero contenidos en el mismo paquete o dispositivo, para su administración en secuencia o simultánea; y Un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende el compuesto (I) y el compuesto (II) en mezcla uno con el otro, para su administración simultánea.
En cada caso, cada uno del compuesto (I) y/o el compuesto (II) se puede formular con o sin vehículos o excipientes farmacéuticos.
La presente invención proporciona además un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende el compuesto (I) y el compuesto (II), en donde cuando menos uno del compuesto (I) y el compuesto (II) se formula con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende el compuesto (I) y el compuesto (II), en donde cada uno del compuesto (I) y el compuesto (II) se formula con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad de esta invención, las composiciones de los compuestos (I) y (II) incluyen aquéllas adecuadas para inhalación, incluyendo polvos en partículas finas o nebulizaciones, las cuales se pueden generar y administrar por medio de diferentes tipos de inhaladores, por ejemplo, inhaladores de depósito de polvo seco, inhaladores de polvo seco en dosis unitaria, inhaladores de polvo seco en múltiples dosis previamente medidas , inhaladores nasales, o inhaladores presurizados de dosis medida, nebulizadores, o insufladores.
Las composiciones se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia . En general, estos métodos i ncluyen el paso de poner los ingredientes activos en asociación con el veh ículo que constituya uno o más ingredientes auxiliares. En general , las composiciones se preparan poniendo en asociación de una manera uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos l íquidos o con veh ículos sól idos fi namente divididos , o con ambos, y entonces , si es necesario, se configu ra el producto en la composición deseada.
Las composiciones en polvo contienen en térmi nos generales una mezcla de polvo para la inhalación del ingrediente activo, y una base de polvo adecuada (sustancia de veh ículo/diluyente/excipiente) , tal como mono-, di- o poli-sacáridos (por ejemplo, lactosa, o almidón) . Se prefiere el uso de lactosa. La lactosa puede ser, por ejemplo , lactosa anhidra o monohidrá o de a-lactosa. En una modalidad, el veh ículo es monohidrato de a-lactosa. Las composiciones en polvo seco también pueden inclui r, en adición al i ngrediente activo y al vehículo, un excipiente adicional (por ejemplo , un agente ternario) , tal como un éster de azúcar, estearato de calcio o estearato de magnesio.
De una manera alternativa, el ingrediente activo se puede presentar si n excipientes . Para evitar confusiones , el uso del término "composición" o "formulación" en la presente, se refiere a los ingredientes activos ya sea con o sin excipientes o vehículos.
La presente invención proporciona además un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende el compuesto (I) y el compuesto (II), en donde cuando menos uno del compuesto (I) y el compuesto (II) se formula con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un agente ternario.
La presente invención proporciona además un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende el compuesto (I) y el compuesto (II), en donde el compuesto (II) se formula con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un agente ternario.
En otra modalidad, la presente invención proporciona además una formulación farmacéutica, la cual comprende una combinación del compuesto (I) y el compuesto (II), en donde ambos compuestos se formulan con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un agente ternario.
La presente invención proporciona además un producto de combinación farmacéutica para su administración inhalada, el cual comprende trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(h id roxi-metil) -fenol y bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, cada uno formulado por separado con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente ternario, pero contenidos en el mismo paquete o dispositivo, para su administración en secuencia o simultánea.
En una modalidad, el agente ternario mencionado es estearato de magnesio.
La presente invención proporciona además un producto de combinación farmacéutica para su administración inhalada, el cual comprende trifenil-acetato de 4-{( 1 R)-2-[(6-{2-[(2 ,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]- 1 - hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol y bromuro de 4-[h idroxi-(difenil)-meti l]- 1 -{2-[(fenil-meti l)-oxi]-etil}- 1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano , cada uno formulado por separado con lactosa, como u n veh ículo farmacéuticamente aceptable , y estearato de magnesio , como un agente ternario, pero contenidos en el mismo paquete o dispositivo , para su administración en secuencia o simultánea.
Las composiciones se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria. Las composiciones en polvo seco para suministro tópico al pulmón mediante inhalación , por ejemplo, se pueden presentar en cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelati na, o en burbujas, por ejemplo, de hoja de aluminio lami nada, para utilizarse en un inhalador o insuflador.
Cada cápsula, cartucho o burbuja puede contener en términos generales entre 1 microgramo y 1 ,000 microgramos , por ejemplo, entre 1 00 y 500 microgramos del compuesto (I ) , y/o entre 1 microgramo y 400 microgramos , por ejemplo, entre 1 y 1 00 microgramos del compuesto (I I ) . El empaque de la formulación puede ser adecuado para el suministro de dosis unitarias o de múltiples dosis. Como se indica anteriormente , el compuesto ( I ) y el compuesto (I I) se pueden formular independientemente o en mezcla. Estos compuestos, por consiguiente, se pueden i ncorporar en dosis unitarias separadas, o se pueden combinar en una sola dosis unitaria, con o sin excipientes adicionales, como se considere necesario.
En una modalidad adicional , cada cápsula, cartucho o burbuja puede contener 1 25 microgramos ó 62.5 microgramos del compuesto (I ) , y/o 25 microgramos del compuesto (I I ) .
En todavía una modalidad adicional, cada cápsula, cartucho o burbuja puede contener 1 25 microgramos ó 62.5 microgramos del bromuro de 4-[hidroxi-(difeni l)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}- 1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, y/o 25 microgramos del trifenil-acetato de 4-{( 1 R)-2-[(6-{2-[(2 ,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]- 1 -hidroxi-etil}-2-(h id roxi-metil) -fenol .
En una modalidad , una composición adecuada para su administración inhalada, se puede incorporar en una plu ralidad de recipientes de dosis sellados provistos en los paquetes de medicamento montados dentro de un dispositivo para inhalación adecuado . Los recipientes pueden ser rompibles , desprendibles , o que se puedan abri r de otra manera uno a la vez, y que se pueda administrar la dosis de la composición en polvo seco mediante inhalación en una boquilla del dispositivo para inhalación , como es conocido en la materia. El paquete de medicamento puede tomar un número de formas diferentes , por ejemplo, una forma de disco o una ti ra alargada. Los dispositivos para i nhalación representativos son los dispositivos DISKHALER y DISKUSMR, comercializados por GlaxoSmithKIine. El dispositivo para inhalación DISKUSMR se describe, por ejemplo, en la Patente Británica Número GB 2242134A.
Una composición inhalable en polvo seco también se puede proporcionar como un depósito a granel en un dispositivo para inhalación, siendo entonces el dispositivo provisto con un mecanismo de medición para medir una dosis de la composición desde el depósito hacia un canal de inhalación, en donde la dosis medida puede ser inhalada por un paciente que inhale en una boquilla del dispositivo. Los dispositivos comercializados de ejemplo de este tipo son TURBUHALERMR de AstraZeneca, TWISTHALERMR de Schering, y CLICKHALERMR de Innovata.
Un método de suministro adicional para una composición inhalable en polvo seco es para que se proporcione la dosis medida de la composición en cápsulas (una dosis por cápsula), las cuales entonces se cargan en un dispositivo para inhalación, típicamente lo hace el paciente sobre demanda. El dispositivo tiene un elemento para romper, perforar, o abrir de otra forma la cápsula, de tal manera que la dosis se pueda introducir en el pulmón del paciente cuando inhale en la boquilla del dispositivo. Como los ejemplos comercializados de estos dispositivos, se pueden mencionar ROTAH ALE R R de GlaxoSmithKIine y HANDIHALER R de Boehringer Ingelheim.
Una composición en polvo seco también se puede presentar en un dispositivo de suministro que permita contener por separado el compuesto (I ) y el compuesto ( I I ) , opcional mente en mezcla con u no o más excipientes. Por consiguiente, por ejemplo, los compuestos individuales de la combinación se pueden administrar simultáneamente, pero se al macenan por separado, por ejemplo, en composiciones farmacéuticas separadas, por ejemplo, como se describe en las Publicaciones I nternacionales Números WO 2003/061 743 A1 , WO 2007/01 2871 A1 y/o WO2007/068896. En una modalidad , se proporciona un dispositivo de suministro que permite contener por separado las sustancias activas en un dispositivo inhalador que tiene dos paquetes de medicamento en una forma de tira de bu rbujas desprendibles , conteniendo cada paquete una dosis previamente medida en las burbujas configuradas a lo largo de su longitud . Este dispositivo tiene un mecanismo de avance inte rno que, cada vez que se acciona el dispositivo , desprende una burbuja para abri rla en cada ti ra, y coloca los paquetes de tal manera que cada dosis recién expuesta de cada paquete queda adyacente a un múltiple q ue se comunica con una boquilla del dispositivo. Cuando el paciente inhala en la boquilla, cada dosis se extrae simultáneamente de su burbuja asociada hacia el múltiple , y se introduce por medio de la boquilla en el tracto respi ratorio del paciente . Por consiguiente , cada vez que se utiliza el dispositivo, se administra al paciente una terapia de combinación que consiste en una dosis a partir de cada paquete de medicamento. Un dispositivo adicional que permite contener por separado diferentes compuestos es el DUOHALERM R de I nnovata.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un inhalador de polvo seco (Inhalador 1), el cual comprende dos composiciones presentadas por separado, en donde una primera composición comprende: i. bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, y ii. lactosa, y iii. estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 0.6 por ciento en peso/peso, basándose en el peso total de la primera composición; y una segunda composición comprende: i. trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 - hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol, y ii. lactosa, y iii. estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 1.0 por ciento en peso/peso, basándose en el peso total de la segunda composición.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona el Inhalador 1, en donde cada composición está en una forma de dosis unitaria.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona el Inhalador 1, en donde la forma de dosis unitaria es una cápsula, un cartucho o una burbuja.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona el Inhalador 1, en donde el bromuro de 4-[hidrox¡-(difen¡l)-metil]-1 -{2-[(fen¡l-metil)-oxi]-etil}-1 -azon¡a-bic¡clo-[2.2.2]-octano está presente en una cantidad de aproximadamente 125 microgramos/dosis.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona el Inhalador 1, en donde el trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hex¡l)-amino]-1 - hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol está presente en una cantidad de aproximadamente 25 microgramos/dosis.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona el Inhalador 1, en donde la segunda composición comprende además el S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanil-carbonil)-oxi]-11 ß-h id roxi - 16a-metil-3-oxo-and rosta- 1 ,4-dieno-17ß-carbotioico (furoato de fluticasona).
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona el Inhalador 1, en donde el S-fluoro-metil-éster del ácido 6a, 9a-difluoro-17ct-[(2-furanil-carbonil)-ox¡]-113-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-173-carbotioico (furoato de fluticasona) está presente en una cantidad de aproximadamente 100 microgramos/ dosis.
Las composiciones en aspersión para la inhalación, por ejemplo, se pueden formular como soluciones o suspensiones acuosas, o como aerosoles suministrados a partir de paquetes presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propelente licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden ser ya sea una suspensión o una solución, y pueden contener, en términos generales, el producto farmacéutico y un propelente adecuado, tal como un fluoro-carbono, o cloro-fluoro-carbono que contiene hidrógeno, o mezclas de los mismos, en particular hidro-fluoro-alcanos, en especial 1,1,1,2-tetrafluoro-etano, 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, o una mezcla de los mismos. La composición en aerosol puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la materia, tales como tensoactivos, por ejemplo, ácido oleico, lecitina, o un derivado de oligo-ácido láctico, por ejemplo, como se describe en las Publicaciones Internacionales Números W094/21229 y W098/34596, y/o co-solventes, por ejemplo, etanol. Las formulaciones presurizadas serán contenidas en términos generales en una lata (por ejemplo, una lata de aluminio) cerrada con una válvula (por ejemplo, una válvula medidora), y se adapta en un accionador provisto con una boquilla.
Por consiguiente, como un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende el compuesto (I) y el compuesto (II) formulados individualmente o en mezcla, con un fluoro-carbono, o con un cloro-fluoro-carbono que contiene hidrógeno, como propelente, opcionalmente en combinación con un agente de actividad superficial y/o un co-solvente. De acuerdo con otro aspecto de la invención, el propelente se selecciona a partir de 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoro-etano, 1,1,1,2,3, 3,3-heptafluoro-n-propano, y mezclas de los mismos.
Otro aspecto de la invención es un producto de combinación farmacéutica que consiste en el compuesto ( I ) y el compuesto ( I I ) formulados individualmente o en mezcla, con un fluoro-carbono, o cloro-fl uoro-carbono que contiene hidrógeno, como propelente, opcionalmente en combinación con un agente de actividad superficial y/o un co-solvente. En otra modalidad de la invención , el propelente se selecciona a parti r de 1 , 1 , 1 ,2-tetrafl uoro-etano, o 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, y mezclas de los mismos.
Donde sea apropiado, las composiciones de acuerdo con la invención se pueden regular mediante la adición de agentes reguladores adecuados.
Los ingredientes activos para su administración mediante inhalación deseablemente tienen un tamaño de partículas controlado. El tamaño de partículas óptimo para inhalación hacia dentro del sistema bronquial es usual mente de 1 a 1 0 mieras , de preferencia de 2 a 5 mieras . Las partículas que tengan un tamaño mayor de 20 mieras son en términos generales demasiado grandes cuando se inhalan para llegar a las vías respi ratorias menores. Para alcanzar estos tamaños de partículas , las partículas del ingrediente activo, tal como se producen , se pueden reducir en su tamaño por medios convencionales, por ejemplo, mediante micronización . La f racción deseada se puede separar mediante clasificación con ai re o mediante tamización . De una manera preferible, las part ículas serán cristal inas .
Las composiciones en polvo seco de acuerdo con la invención pueden comprender un veh ículo. El veh ículo, cuando es lactosa, por ejemplo, monohidrato de a-lactosa, pueden formar de aproximadamente el 91 a aproxi madamente el 99 por ciento, por ejemplo, del 97.7 al 99.0 por ciento , o del 91 .0 al 99.2 por ciento en peso de la form ulación . En general , el tamaño de partículas del vehículo, por ejemplo, lactosa, será mucho mayor que aquél del medicamento inhalado dentro de la presente invención . Cuando el veh ículo es lactosa, típicamente estará presente como lactosa molida, que tiene un M M D (diámetro medio de masa) de 60 a 90 mieras.
El componente de lactosa puede comprender una fracción de lactosa fina. La fracción de lactosa "fina" se define como la fracción de lactosa que tiene un tamaño de partículas de menos de 7 mieras, tal como de menos de 6 mieras , por ejemplo, de menos de 5 mieras. El tamaño de partículas de la fracción de lactosa "fina" puede ser de menos de 4.5 mieras. La fracción de lactosa fina, si está presente, puede comprender del 2 al 1 0 por ciento en peso del componente de lactosa total, tal como del 3 al 6 por ciento en peso de lactosa fina, por ejemplo , el 4.5 por ciento en peso lactosa fina.
El estearato de magnesio, si está presente en la composición , se utiliza en general en una cantidad de aproxi madamente el 0.2 al 2 por ciento , por ejemplo, del 0.6 al 2 por ciento, o del 0.5 al 1 .75 por ciento, por ejemplo , el 0.6 por ciento, el 0.75 por ciento , el 1 por ciento, el 1 .25 por ciento o el 1 .5 por ciento en peso/peso , basándose en el peso total de la composición. El estearato de magnesio típicamente tendrá un tamaño de partículas en el intervalo de 1 a 50 mieras, y más particularmente, de 1 a 20 mieras, por ejemplo, de 1 a 10 mieras. Las fuentes comerciales de estearato de magnesio incluyen Peter Greven, Covidien/Mallinckodt y FACI.
En una modalidad adicional, se proporciona un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende el compuesto (I) y el compuesto (II), en donde el compuesto (I) es bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano y se presenta como una composición en polvo seco que contiene estearato de magnesio en una cantidad del 0.6 por ciento en peso/peso, basándose en el peso total de la composición.
En todavía una modalidad adicional, se proporciona un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende el compuesto (I) y el compuesto (II), en donde el compuesto (II) es el trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol y se presenta como una composición en polvo seco que contiene estearato de magnesio en una cantidad del 1.0 por ciento en peso/peso, basándose en el peso total de la composición.
Las aspersiones intranasales se pueden formular con vehículos acuosos o no acuosos, con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales reguladoras, o ácido o álcali, para ajustar el pH, agentes de ajuste de isotonicidad, o antioxidantes.
Las soluciones para inhalación mediante nebulización se pueden formular con un vehículo acuoso, con la adición de agentes tales como ácido o álcali, sales reguladoras, agentes de ajuste de ¡sotonicidad, o anti-microbianos. Se pueden esterilizar mediante filtración o calentamiento en una autoclave, o se pueden presentar como un producto no estéril.
La invención también proporciona un método para la preparación de un producto de combinación farmacéutica como se define en la presente, comprendiendo el método cualquiera de: (a) preparar una composición farmacéutica separada para la administración de los compuestos individuales de la combinación ya sea en secuencia o de una manera simultánea, o (b) preparar una composición farmacéutica combinada para la administración de los compuestos individuales juntos en la combinación para su uso simultáneo, en donde la composición farmacéutica comprende la combinación junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
El 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol, y sus sales, incluyendo el trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol, se pueden preparar como se describe en la Publicación Internacional Número WO03/024439 (Ejemplo 78(i)), la cual se incorpora como referencia en la presente. bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano se describe como el Ejemplo 84, en la Publicación Internacional Número WO2005/104745, la cual se incorpora como referencia en la presente.
Estudios clínicos Bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano Se ha encontrado que el bromuro de 4-[hidroxi-(difen¡l)-metil]-1 -{2-[(fen¡l-met¡l)-ox¡]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano es un broncodilatador anti-muscarínico pan-activo potente y de larga acción efectivo que demuestra una lenta reversibilidad en el receptor 3 humano in vitro, y una larga duración de acción in vivo, cuando se administra directamente a los pulmones en los modelos pre-clínicos. La larga duración de acción de este compuesto identificado utilizando modelos in vitro, cuando se administra por medio de inhalación a animales, y subsiguientemente en los estudios en fase temprana en voluntarios sanos y en sujetos con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), apoya el potencial para el uso de este compuesto como un broncodilatador una vez al día para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Se han conducido varios estudios de farmacología clínica utilizando bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), para investigar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de este compuesto. Los efectos broncodilatadores y la duración de acción de las dosis individuales inhaladas de este compuesto, medidas mediante pletismografía (sGaw, Raw) y espirometría (FE se evaluaron en algunos de los estudios anteriormente mencionados. Estos estudios mostraron una broncodilatación clínicamente relevante y una duración de acción de 24 horas para el compuesto.
En uno de estos estudios, diseñado para evaluar la seguridad, eficacia y farmacocinética del bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano en los sujetos con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), cinco dosis una vez al día (62.5 microgramos, 125 microgramos, 250 microgramos, 500 microgramos y 1,000 microgramos), tomadas durante un período de tratamiento de 14 días, produjeron mejoras estadísticamente significativas en la función pulmonar, comparándose con el placebo. Todas las dosis una vez al día mostraron una mejora numéricamente mayor en la FEVÍ de artesa, que el control activo de tiotropio de etiqueta abierta (18 microgramos una vez al día). En adición, este estudio confirmó que el bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano tiene un perfil de una vez al día.
Un estudio adicional evaluó la eficacia y seguridad de tres dosis (125 microgramos, 250 microgramos y 500 microgramos) de bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano administradas una vez al día por medio de un inhalador de polvo seco durante un período de 28 días en los sujetos con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Este estudio confirmó que el bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano parece ser seguro y eficaz, manteniendo una broncodilatación significativa durante veinticuatro horas.
Compuesto (II) (como la sal de a-fenil-cinamato o la sal de trifenil-acetato) El compuesto (II) como la sal de a-fenil-cinamato y la sal de trifenil-acetato se ha estudiado en un número de estudios de farmacología clínica, incluyendo los estudios de una sola dosis y de dosis repetidas. En adición, estos estudios han evaluado el compuesto (II) formulado con lactosa y cualquiera de octa-acetato de celobiosa o estearato de magnesio.
En los pacientes asmáticos, se observó una mejora estadísticamente y clínicamente significativa en la FEEJi de artesa (24 horas) para todas las dosis del compuesto (II) probadas, comparándose con el placebo. Las dosis individuales de 25 microgramos a 100 microgramos del trifenil-acetato del compuesto (II) (que contiene lactosa y estearato de magnesio), demostraron una duración de acción de 24 horas, como se evaluó mediante un aumento de 200 mililitros o mayor en la FE\f<, posterior a. la dosis de 23 a 24 horas promedio contra el placebo.
En los pacientes con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), el tratamiento con 100 microgramos y 400 microgramos del alfa-fenil-cinamato del compuesto (II) (con lactosa solamente), logró una diferencia promedio ajustada clínicamente relevante a partir del placebo en la FE S de artesa media ponderada (de 22 a 24 horas) de >100 mililitros. Las dosis individuales de 25 microgramos a 100 microgramos de trifenil-acetato del compuesto (II) (que contiene lactosa y estearato de magnesio), demostraron una duración de acción de 24 horas, como se evaluó mediante un aumento de 190 mililitros o mayor en la FEVi posterior a la dosis de 23 a 24 horas promedio contra el placebo).
Terapia de combinación Se administró una combinación del bromuro del compuesto (I) y trifenil-acetato del compuesto (II) a dieciséis voluntarios japoneses sanos, de 20 a 65 años de edad, como parte de un estudio clínico, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, y farmacodinamia de las dosis individuales inhaladas del bromuro del compuesto (I) y el trifenil-acetato del compuesto (II) como monoterapias y en combinación. Este estudio fue un estudio cruzado de cuatro vías, de selección aleatoria, doble ciego, controlado con placebo, en donde los sujetos recibieron una sola dosis de: • Bromuro del compuesto (I) (dosis de 500 microgramos), • Trifenil-acetato del compuesto (II) (dosis de 50 microgramos), • Bromuro del compuesto (I) (dosis de 500 microgramos), y trifenil-acetato del compuesto (II) (dosis de 50 microgramos) de una manera concurrente, o • Placebo en cada uno de los cuatro períodos de tratamiento. Al inscribirse en el estudio, los sujetos se asignaron a una de las cuatro secuencias de tratamiento, basándose en un diseño de Williams.
Este estudio clínico en los voluntarios japoneses sanos, evaluó el efecto del bromuro del compuesto (I) (dosis de 500 microgramos), y el trifenil-acetato del compuesto (II) (dosis de 50 microgramos) administrados como las dosis individuales inhaladas y de una manera concurrente (el bromuro del compuesto (I) (dosis de 500 microgramos) y el trifenil-acetato del compuesto (II) (dosis de 50 microgramos)), sobre los parámetros de la función pulmonar. Se encontró que las dosis individuales inhaladas y la combinación administradas utilizando los inhaladores de polvo seco, fueron bien toleradas. En este estudio se registraron los valores de FEVi. Los valores de FEVT fueron más altos para todos los grupos de tratamiento, comparándose con el placebo. El grupo dosificado con el bromuro del compuesto (I) (dosis de 500 microgramos) y el trifenil-acetato del compuesto (II) (dosis de 50 microgramos) de una manera concurrente, mostró la mayor diferencia en relación con el placebo .
Formulaciones farmacéuticas Preparación de mezclas Bromuro del compuesto (I) Se puede utilizar el monohidrato de a-lactosa de grado farmacéutico, adquirido en DMV Fronterra Excipients, que cumple con los requerimientos de Ph.Eur/USNF. Antes de usarse, el monohidrato de a-lactosa se puede tamizar a través de un tamiz grueso (por ejemplo, con un tamaño de malla de 500 ó de 800 mieras). El nivel de partículas finas en el monohidrato de a-lactosa, el cual puede ser medido por Sympatec, puede ser el 4.5 por ciento en peso/peso menores de 4.5 mieras .
El bromu ro del compuesto (I ) se microniza antes de usarse en un micronizador APTM , para dar u n diámetro medio de masa de 1 a 5 mieras, tal como de 2 a 5 mieras.
Se puede utilizar el estearato de magnesio de grado farmacéutico adquirido en Peter G reven , que cumple con los requerimientos de Ph . Eu r/USN F como se suministra, con un tamaño de partícula promedio en masa de 8 a 1 2 mieras.
Mezcla A El monohidrato de lactosa se puede pasar a través de un tamiz, y entonces se combina con estearato de magnesio, y se mezcla utilizando ya sea una mezcladora de alto esfuerzo cortante (una mezcladora serie QMM, PMA o TRV, tal como TRV25 ó TRV65) , o bien una mezcladora de volteo de bajo esfuerzo cortante (una mezcladora Turbula) , para proporcionar una mezcla previa de estearato de magnesio/lactosa, posteriormente referida en la presente como la mezcla A.
Mezcla B La mezcla final B se puede obtener como sigue . Una cantidad de la mezcla A y el bromu ro del compuesto (I ) se puede tamizar, por ejemplo, utilizando un COM I LM R , y entonces se mezcla con la mezcla A restante utilizando ya sea u na mezcladora de alto esfuerzo cortante (una mezcladora serie QM M , PMA o TRV, tal como TRV25 ó TRV65) , o bien una mezcladora de volteo de bajo esfue rzo cortante (una mezcladora Turbula).
Fórmula del lote representativo para la mezcla en polvo bromuro del compuesto (I) (62.5 microgramos por burbuja) Nota: 74.1 gramos del bromuro del compuesto (I) son equivalentes a 62.5 gramos del catión libre. La cantidad del bromuro del compuesto (I) agregada se puede ajustar para reflejar la pureza asignada de la sustancia de fármaco introducida.
Fórmula del lote representativo para la mezcla en polvo del bromuro del compuesto (I) (125 microgramos por burbuja) Nota: 148.3 gramos del bromuro del compuesto (I) son equivalentes a 125 gramos del catión libre. La cantidad del bromuro del compuesto (I) agregada se puede ajustar para reflejar la pureza asignada de la sustancia de fármaco introducida.
Parámetros de mezcla (usando un TRV25, escala de 12.5 kilogramos) Preparación de Tira de Burbujas La composición mezclada se puede transferir entonces a las tiras de burbujas (la cantidad promedio nominal típica de la mezcla por burbuja es de 12.5 a 13.5 miligramos) del tipo generalmente utilizado para el suministro de polvo seco para inhalación, y las tiras de burbujas se sellaron en la forma acostumbrada.
Trifenil-acetato del compuesto (II) Se puede utilizar el monohidrato de a-lactosa de grado farmacéutico, el cual se puede adquirir en D V Fronterra Excipients, que cumple con los requerimientos de Ph.Eur/USNF. Antes de usarse, el monohidrato de a-lactosa se puede tamizar a través de un tamiz grueso (tamaño de malla típico de 500 mieras). El nivel de partículas finas en el monohidrato de a-lactosa, el cual puede ser medido por Sympatec, puede ser el 4.5 por ciento en peso/peso menores de 4.5 mieras.
El trifenil-acetato del compuesto (II) se microniza antes de usarse en un micronizador APTM, para dar un MMD (diámetro medio de masa) de 1 a 5 mieras, tal como de 2 a 5 mieras, por ejemplo, de 1.8 mieras.
Se puede utilizar el estearato de magnesio de grado farmacéutico, el cual se puede adquirir en Peter Greven, que cumple con los requerimientos de Ph.Eur/USNF, como se suministra, con un tamaño de partícula promedio en masa de 8 a 12 mieras.
Mezcla A El monohidrato de lactosa se puede pasar a través de un tamiz, y entonces se combina con estearato de magnesio (típicamente 130 gramos), y se mezcla utilizando ya sea una mezcladora de alto esfuerzo cortante (una mezcladora serie QMM, PMA o TRV, tal como TRV25 ó TRV65), o bien una mezcladora de volteo de bajo esfuerzo cortante (una mezcladora Turbula), para proporcionar una mezcla previa de estearato de magnesio/lactosa, posteriormente referida en la presente como la mezcla A.
Mezcla B La mezcla final B se puede obtener como sigue. Una cantidad apropiada de la mezcla A y el trifenil-acetato del compuesto (II) (típicamente de 5 a 165 gramos) se puede tamizar, por ejemplo, utilizando un COMIL , y entonces se mezcla con la mezcla A restante utilizando ya sea una mezcladora de alto esfuerzo cortante (una mezcladora serie QMM, PMA o TRV), o bien una mezcladora de volteo de bajo esfuerzo cortante (una mezcladora Turbula). La concentración final del trifenil-acetato del compuesto (II) en las mezclas está típicamente en el intervalo del 0.02 por ciento en peso/peso al 0.8 por ciento en peso/peso del equivalente de la base libre.
Preparación de Tira de Burbujas La composición mezclada se transfiere a las tiras de burbujas (la cantidad promedio nominal típica de la mezcla B por burbuja es de 12.5 a 13.5 miligramos), o el tipo generalmente utilizado para el suministro de polvo seco para inhalación, y las tiras de burbujas se sellan entonces en la forma acostumbrada.
Preparaciones de Ejemplo Empleando el procedimiento anteriormente descrito, se pueden preparar las siguientes formulaciones de ejemplo: Nota: La cantidad del trifenil-acetato del compuesto (II) utilizada se basa en un factor de conversión de la base a la sal de 1.59. Por ejemplo, 41 gramos del trifenil-acetato del compuesto (II) es equivalente a 25 gramos de la base libre.
Parámetros de mezcla de ejemplo (usando un TRV25, escala de 13 kilogramos, mezcla en polvo de trifenil-acetato del compuesto (II) (burbuja de 25 microgramos)) Dispositivos inhaladores de polvo seco de ejemplo El bromuro del compuesto (I) y el trifenil-acetato del compuesto (II) como un polvo para inhalación, se puede administrar en un dispositivo DPI que contiene dos tiras de burbujas. Una tira contiene una mezcla del bromuro del compuesto (I) micronizado (aproximadamente 500 microgramos por burbuja), estearato de magnesio, y monohidrato de lactosa. La segunda tira contiene una mezcla del trifenil-acetato del compuesto (II) micronizado (aproximadamente 25 microgramos por burbuja), estearato de magnesio, y monohidrato de lactosa. El dispositivo DPI suministrará, cuando se accione, el contenido de una sola burbuja simultáneamente a partir de cada una de las dos tiras de burbujas. Cada tira de burbujas es un laminado de hoja doble que contiene 30 burbujas por tira.
En una modalidad adicional, el bromuro del compuesto (I) y el trifenil-acetato del compuesto (II), como un polvo para inhalación, se pueden administrar en un dispositivo inhalador de polvo seco que contiene dos tiras de burbujas, en donde una tira contiene una mezcla del bromuro del compuesto (I) micronizado (aproximadamente 125 ó 62.5 microgramos por burbuja), estearato de magnesio (en una cantidad del 0.6 por ciento en peso/peso del peso total del polvo por burbuja), y monohidrato de lactosa. La segunda tira contiene una mezcla del trifenil-acetato del compuesto (II) micronizado (aproximadamente 25 microgramos por burbuja), estearato de magnesio, y monohidrato de lactosa. La segunda tira opcionalmente comprende además el S-fluoro-metil-éster del ácido 6c«,9a-difluoro-17a-[(2-furanil-carbonil)-oxi]-113-hidrox¡-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-173-carbotioico (furoato de fluticasona) en una cantidad de aproximadamente 100 microgramos por burbuja. El dispositivo DPI suministrará, cuando se accione, el contenido de una sola burbuja simultáneamente a partir de cada una de las dos tiras de burbujas. Cada tira de burbujas es un laminado de hoja doble que contiene 7, 14 ó 30 burbujas llenadas por tira.
En una modalidad adicional, el bromuro del compuesto (I) y el trifenil-acetato del compuesto (II), como un polvo para inhalación, se pueden administrar en un dispositivo inhalador de polvo seco que contiene dos tiras de burbujas, en donde una tira contiene una mezcla del bromuro del compuesto (I) micronizado (aproximadamente 125 ó 62.5 microgramos por burbuja), el trifenil-acetato del compuesto (II) (aproximadamente 25 microgramos por burbuja), estearato de magnesio, y monohidrato de lactosa. La segunda tira contiene una mezcla de S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanil-carbonil)-oxi]-11 B-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-173-carbotioico (furoato de fluticasona), en una cantidad de aproximadamente 100 microgramos por burbuja, y monohidrato de lactosa. El dispositivo DPI suministrará, cuando se accione, el contenido de una sola burbuja de una manera simultánea a partir de cada una de las dos tiras de burbujas. Cada tira de burbujas es un laminado de hoja doble que contiene 7, 14 ó 30 burbujas llenadas por tira.
Todas las publicaciones, incl uyendo, pero no l imitándose a, las patentes y solicitudes de patente , citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan a la presente como referencia como si cada publicación individual fuera específicamente e individualmente indicada como i ncorporada por referencia en la presente como absolutamente estipulada.
La descripción anterior da a conocer completamente la invención , incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente dadas a conocer en la presente , están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Si n mayor elaboración , se cree que un experto en la materia, utilizando la descripción anterior, puede utilizar la presente invención hasta su grado más completo. Por consiguiente, los ejemplos de la presente se deben interpretar como meramente ilustrativos y no como una li mitación del alcance de la presente invención de ninguna manera. Las modalidades de la i nvención en donde se reclama una propiedad exclusiva o un privilegio, se definen como sigue .

Claims (68)

REIVINDICACIONES
1. Un producto de combinación farmacéutica, el cual comprende: a) un compuesto de la fórmula: Compuesto (I) en donde: X" es un anión farmacéuticamente aceptable; y b) un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (compuesto (II)).
2. Un producto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, para el compuesto (I), el anión farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, trifluoro-acetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, metan-sulfonato o p-toluen-sulfonato.
3. Un producto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en donde el compuesto (I) es el bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano.
4. Un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto (II) es el a-fenil-cinamato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etox¡}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hid.roxi-metil)-fenol.
5. Un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto (II) es el trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol.
6. Un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto (I) y el compuesto (II) se presentan en una forma adaptada para la administración separada.
7. Un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto (I) y el compuesto (II) se presentan en una forma adaptada para su administración en secuencia.
8. Un producto ,de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto (I) y el compuesto (II) se presentan en una forma adaptada para su administración simultánea.
9. Un producto de acuerdo con la reivindicación 8 , en donde el compuesto (I ) y el compuesto (I I ) se encuentran mezclados uno con el otro.
1 0. Un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde cuando menos uno del compuesto (I ) y el compuesto (I I ) se formula con un veh ículo o excipiente farmacéuticamente aceptable .
1 1 . Un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en una forma adecuada para su administración mediante inhalación oral o nasal .
1 2. Un producto de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde la forma es adecuada para su administración mediante inhalación por medio de un dosificador de medicamento seleccionado a partir de un inhalador de depósito de polvo seco, un inhalador de polvo seco en dosis unitaria, un inhalador de polvo seco en múltiples dosis previamente medidas , un inhalador nasal , o un inhalador presurizado de dosis medida.
1 3. Un producto como se reclama en la reivindicación 1 2, en donde cada uno del compuesto (I) y el compuesto (I I) se presenta en la forma de una composición en polvo seco.
14. Un producto como se reclama en la reivindicación 1 3, en donde el compuesto (I) y el compuesto (I I) se presentan como composiciones separadas .
1 5. Un producto como se reclama en la reivindicación 1 3, en donde el compuesto (I) y el compuesto (II) se presentan como composiciones mezcladas.
16. Un producto como se reclama en la reivindicación 14 ó 15, en donde cuando menos una de estas composiciones del compuesto (I) o el compuesto (II) contiene un vehículo.
17. Un producto como se reclama en la reivindicación 14 ó 15, en donde ambas composiciones del compuesto (I) y el compuesto (II) contienen un vehículo.
18. Un producto como se reclama en la reivindicación 16 ó 17, en donde el vehículo es lactosa.
19. Un producto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en donde cuando menos una de estas composiciones contiene un agente ternario.
20. Un producto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en donde ambas composiciones contienen un agente ternario.
21 . Un producto como se reclama en la reivindicación 19, en donde el agente ternario es estearato de magnesio.
22. Un producto como se reclama en la reivindicación 20, en donde el agente ternario en ambas composiciones es estearato de magnesio.
23. Un producto como se reclama en la reivindicación 22, en donde el estearato de magnesio está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.6 por ciento en peso/peso, en una composición del compuesto (I), y/o en una cantidad de aproximadamente el 1 .0 por ciento en peso/peso, en una composición del compuesto. (I I) .
24. U n producto como se reclama en cualquiera de las reivi ndicaciones 1 3 a 23, en donde las composiciones separadas o mezcladas mencionadas están en una forma de dosis unitaria.
25. Un producto como se reclama en la reivindicación 24, en donde la forma de dosis unitaria está en una cápsula, un cartucho o un paquete de burbuja.
26. Un producto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 3 a 25 , en donde la composición se administra por medio de un inhalador de polvo seco.
27. Un producto como se reclama en la reivi ndicación 26, en donde el inhalador mencionado permite contener por separado los ingredientes activos.
28. Un producto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde el compuesto (I ) está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a 1 ,000 microgramos/dosis .
29. Un producto como se reclama en cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 27, en donde el compuesto (I) está presente en una cantidad de 1 25 microg ramos/dosis.
30. Un producto como se reclama en cualqui era de las reivindicaciones 1 a 27, en donde el compuesto (I) está presente en una cantidad de 62.5 microg ramos/dosis.
31 . U n producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 , en donde el compuesto (l l) está presente en una cantidad de 1 a 100 microgramos/dosis .
32. Un producto de acuerdo con cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 30, en donde el compuesto (I I) está presente en una cantidad de 25 microgramos/dosis .
33. Un inhalador de polvo seco, el cual contiene un producto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32.
34. Un producto de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde cada uno del compuesto (I) y el compuesto (I I) se presenta en la forma de u na composición de aspersión para su inhalación.
35. U n producto de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el compuesto (I) y el compuesto (I I ) se presentan como composiciones separadas o mezcladas .
36. Un producto de acuerdo con la reivindicación 34 o con la reivindicación 35, en donde la composición de aspersión es una solución o suspensión acuosa.
37. Un producto de acuerdo con la reivindicación 34 ó 35, en donde la composición de aspersión es una composición en aerosol .
38. U n producto de acuerdo con la reivindicación 37, el cual comprende como propelente , un fluoro-carbono o un cloro-fl uoro-carbono que contiene hidrógeno.
39. U n producto de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el propelente es un hidro-fluoro-alcano.
40. Un producto de acuerdo con la reivindicación 39 , en donde el propelente es 1 , 1 , 1 ,2-tetrafl uoro-etano, 1 , 1 , 1 ,2 ,3,3,3-heptafluoro-n-propano, o u na mezcla de los mismos.
41. Un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 40, el cual comprende además un co-solvente.
42. Un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 41, el cual comprende además un agente de actividad superficial.
43. Un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, el cual comprende además un corticosteroide inhalado seleccionado a partir del grupo que consiste en propionato de fluticasona, furoato de mometasona, budesonida, y S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanil-carbonil)-oxi]-113-hidroxi-16a -met¡l-3-oxo-and rosta- 1 ,4-dieno-17B-carbotioico (furoato de fluticasona).
44. Un producto de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el corticosteroide inhalado es el S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanil-carbonil)-oxi]-113-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17B-carbotioico (furoato de fluticasona).
45. Un producto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanil-carbonil)-oxi]-11 R-hidrox¡-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico (furoato de fluticasona) está presente en una cantidad de 100 microgramos/dosis.
46. Un inhalador de dosis medida presurizado que contiene un producto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y 34 a 45.
47. El uso del producto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 y 34 a 45, en la elaboración de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de las condiciones para las cuales se indique la admi nistración de uno o más del compuesto (I ) y el compuesto (I I ) .
48. El uso de acuerdo con la reivindicación 47, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias o del tracto respiratorio, mediante la administración simultánea o en secuencia, en cualquier orden , del compuesto (I ) y el compuesto (I I ).
49. El uso de acuerdo con la reivindicación 47 ó 48 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y/o asma, mediante la administración simultánea o en secuencia del compuesto ( I ) y el compuesto (I I ) .
50. Un método para la profilaxis o el tratamiento de las enfermedades i nflamatorias o del tracto respi ratorio, el cual comprende admi nistrar a un paciente que lo necesite, un producto como se define en cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 32 y 34 a 45.
51 . Un método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde los ingredientes activos del producto mencionado se administran ya sea en secuencia o de una manera simultánea.
52. U n método de acuerdo con la reivindicación 50 ó 51 , en donde la enfermedad se selecciona a partir del g rupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, asma, obstrucción respi ratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, rinitis alérgica, enfermedad de las vías respi ratorias, bronquiectasias y fibrosis qu ística.
53. Un método de acuerdo con la reivindicación 52 , en donde la enfermedad mencionada es enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
54. Un método de acuerdo con la reivindicación 53 , para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (CO PD) , mediante la admi nistración simultánea o en secuencia de los ingredientes activos de un producto como se defi ne en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 y 34 a 45.
55. Un método de acuerdo con cualquie ra de las reivindicaciones 50 a 54, en donde la administración es por medio de inhalación por la boca o la nariz.
56. Un método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde la administración mencionada es por medio de un dosificador de medicamento seleccionado a parti r de un inhalador de depósito de polvo seco, un i nhalador de polvo seco en múlti ples dosis previamente medidas, un inhalador nasal , o un inhalador presurizado de dosis medida.
57. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 56, en donde el producto se admi nistra una vez al día.
58. Un producto como se defi ne en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 y 34 a 45, para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades i nflamatorias o del tracto respi ratorio, mediante la administración simultánea o en secuencia, en cualquier orden, del compuesto (I) y el compuesto (II).
59. Un producto de acuerdo con la reivindicación 58, para utilizarse en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y/o asma, mediante la administración simultánea o sucesiva del compuesto (I) y el compuesto (II).
60. Un inhalador de polvo seco, el cual comprende dos composiciones presentadas por separado, en donde la primera composición comprende: i. bromuro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(f enil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, y ii. lactosa, y iii. estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 0.6 por ciento en peso/peso, basándose en el peso total de la primera composición; y la segunda composición comprende: iv. trifenil-acetato de 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]-1 -hidroxi-etil}-2-(hidroxi-metil)-fenol, y v. lactosa, y vi. estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 1.0 por ciento en peso/peso, basándose en el peso total de la segunda composición.
61. Un inhalador de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 60, en donde cada composición está en una forma de dosis unitaria.
62. U n i nhalador de polvo seco de acue rdo con la reivindicación 61 , en donde la forma de dosis unitaria es una cápsula, un cartucho o una burbuja.
63. Un inhalador de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 61 ó 62 , en donde el bromu ro de 4-[hid roxi-(difenil)-metil]- 1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azonia-biciclo-[2.2.2]-octano está presente en una cantidad de aproxi madamente 1 25 m icrogramos/ dosis .
64. Un inhalador de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 61 ó 62 , en donde el brom uro de 4-[hidroxi-(difenil)-metil]-1 -{2-[(fenil-metil)-oxi]-etil}-1 -azo ni a- bi ciclo- [2.2.2] -octano está presente en una cantidad de aproxi madamente 62.5 microgramos/ dosis.
65. U n inhalador de polvo seco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64, en donde el trifenil-acetato de 4-{( 1 R)-2-[(6-{2-[(2 ,6-dicloro-bencil)-oxi]-etoxi}-hexil)-amino]- 1 -hidroxi-eti l}-2-(hidroxi-metil)-fenol está presente en una cantidad de aproximadamente 25 microgramos/dosis .
66. Un inhalador de polvo seco de acue rdo con la reivi ndicación 60 , en donde la segunda composición comprende además el S-fluoro-metil-éster del ácido 6a ,9a-difluoro- 1 7a-[(2-fu ranil-carbonil)-oxi]-1 1 ß-h id roxi- 1 6a-meti l-3-oxo-and rosta- 1 ,4-dieno-1 7R-carbotioico (furoato de fluticasona) .
67. Un inhalador de polvo seco de acuerdo con las reivindicaciones 61 a 65, en donde la segunda composición comprende además el S-fluoro-metil-éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furan¡l -carbón i l)-ox¡]-113-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico (furoato de fluticasona).
68. Un inhalador de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 67, en donde S-fluoro-metil-éster del ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanil-carbonil)-oxi]-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17í3-carbotioico (furoato de fluticasona) está presente en una cantidad de aproximadamente 100 microgramos/ dosis.
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