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MX2012005988A - Derivados de piridino-piridinonas, su preparación y su uso en terapéutica. - Google Patents

Derivados de piridino-piridinonas, su preparación y su uso en terapéutica.

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Publication number
MX2012005988A
MX2012005988A MX2012005988A MX2012005988A MX2012005988A MX 2012005988 A MX2012005988 A MX 2012005988A MX 2012005988 A MX2012005988 A MX 2012005988A MX 2012005988 A MX2012005988 A MX 2012005988A MX 2012005988 A MX2012005988 A MX 2012005988A
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MX
Mexico
Prior art keywords
compound
ethyl
oxo
amino
imidazol
Prior art date
Application number
MX2012005988A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Mccort
Valerie Martin
Gilbert Lasalle
Cecille Volle-Challier
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42133583&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012005988(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of MX2012005988A publication Critical patent/MX2012005988A/es

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Abstract

La invención se refiere (i) a derivados de piridino-piridinonas que responden a la fórmula (I): en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1- C4); R2 representa un grupo -(CH2)n-B donde n'=O, 1, 2, 3 o 4 y 8 representa un grupo cicloalquilo(C3-C5), un grupo alquilo(C1-C4) o un grupo alcoxi(C1-C4) ; Y, Z, V y W representan, independientemente entre sí un grupo -CH-, un átomo de carbono, un heteroátomo o ausencia de átomo, entendiéndose que el ciclo, en el que están comprendidos V, W, Y y Z es un ciclo que comprende 5 o 6 eslabones, entendiéndose que las líneas discontinuas en dicho ciclo indican que el ciclo resultante es un ciclo aromático y entendiéndose que dicho ciclo comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos; R3 y R4 representan, independientemente entre sí, grupos idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de. hidrógeno; y un grupo alquilo(C1-C4) lineal o forman junto con el carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo(C3- C5); m es un número entero igual a 1, 2, ó 4; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4); R6 representa un grupo -(CH2)n-L en el que n= 0, 1, 2 ó 3, y L es un grupo seleccionado entre arilos de 6 átomos de carbono, heteroarilos de 5 ó 6 eslabones, heterociclos saturados que comprenden 5, 6 ó 7 eslabones o forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo, (ii) a su preparación y (iii) a su aplicación en terapéutica como inhibidores de la actividad quinasa de los receptores de los ligandos PDGFs y/o de los receptores del ligando FLT3.

Description

DERIVADOS DE PIR1DINO-PIRIDINONAS. SU PREPARACION Y SU USO EN TERAPEUTICA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de piridino-piridinonas sustituidos (i) en posición 3 con un imidazol, él mismo sustituido con un grupo R1 y sustituidos (ii) en posición 7 con un arilo o heteroarilo, el mismo sustituido de manera óptima con un patrón de tipo -[C(R3)(R4)]m-CO-N(R5)(R6), a su preparación y su uso en terapéutica como inhibidores de la actividad quinasa de los receptores ligandos de PDGF (factor de crecimiento derivados de las Plaquetas por sus siglas en inglés) y opcionalmente de los receptores del ligando del FLT3 (receptor tirosina quinasa similar a fms por sus siglas en inglés).
Antecedentes de la Invención Los receptores FLT3 y PDGF-R son miembros de la clase III de la familia de los receptores con tirosina quinasas (RTK), de la que forman parte igualmente el receptor del Stem cell factor (c-kit) y de M-CSF (c-fms). Se caracterizan por un dominio extracelular compuesto por 5 dominios semejantes a inmunoglobulina que contienen la región de unión al ligando, un dominio transmembrana; y una parte intracelular compuesta por un dominio yuxtamembrana y por un dominio quinasa separado en dos por un dominio de inserto (split domain) (Ullrich y Schlessinger, 1990).
La fijación de los ligandos sobre los RTK induce la dimerización de los receptores y la activación de su parte tirosina quinasa que da lugar a la transfosforilación de los residuos de tirosina (Weiss y Schlessinger, 1998). Estos residuos fosforilados sirven así de punto de anclaje a las proteínas intracelulares de la señalización que en último término provocan diferentes respuestas celulares: mantenimiento, división, proliferación, diferenciación, o también migración celular. (Claesson-Welsh, 1994).
El gen que codifica FLT3 está situado en el cromosoma 13q12 (Rosnet y colaboradores , 1992) y codifica la proteína FLT3 (antígeno CD135) expresada específicamente por las células hematopoyéticas y más particularmente las células inmaduras como las células madre hematopoyéticas y los progenitores multipotentes mieloides y linfoides y su expresión desaparece durante la diferenciación hematopoyética. Su ligando, el ligando FLT3 induce la dimerización del receptor, seguido de la autofosforilación de la parte intracelular del receptor que da lugar a la activación de la cascada de señalización. Los efectos de la activación del receptor por su ligando son la supervivencia y la expansión de los progenitores multipotentes.
Se han puesto de manifiesto dos isoformas de receptores de PDGFs, la cadena PDGF-Ralfa y la cadena PDGF-Rbeta, que en respuesta a la fijación de sus ligandos son homo o se heterodimerizan e inducen la señalización intracelular. Los receptores de PDGF son expresados esencialmente por las células de origen mesenquimatoso y se encuentran principalmente en los fibroblastos, las células musculares lisas, los pericitos y las células gliales (Ross y colaboradores .1986, Heldin, 1992).
El «Platelet Derived Growth Factor (Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas)», PDGF, proteína con un peso molecular de aproximadamente 30,000 daltons, es secretada esencialmente por las plaquetas, de paso por el músculo endotelio, los músculos lisos vasculares y los monocitos. Está formado por dos cadenas polipeptídicas unidas entre sí por puentes disulfuro que forman o bien homodimeriza o bien heterodímeros. Se han descrito cuatro genes (7p22, 22q13, 4q31 y 11q22) que codifican 4 cadenas polipeptídicas diferentes (A, B C y D), que una vez dimerizadas proporcionan cinco ligandos biológicamente activos PDGF-AA, BB, CC, DD y AB (para revisión, Yu y colaboradores, 2003). Existe una especificidad de unión, principalmente PDGF-AA para la isoforma alfa del receptor, PDGF-D para la forma BB, y PDGF-C para la forma alfa y alfa beta. Los ligandos PDGF son mitógenos potentes, pero están implicados igualmente en los fenómenos de migración, supervivencia, apoptosis y transformación celular.
Los inhibidores de la función de PDGF-R alfa, beta y FLT3 intervienen en diferentes dominios terapéuticos. Entre los fenómenos fisiopatológicos en los que pueden estar implicados estos receptores se encuentran, los cánceres líquidos o leucemias, los cánceres sólidos con o sin metástasis dirigidos a las células tumorales y/o las células del entorno tumoral (vasculares, fibroblásticas), fibrosis y enfermedades vasculares: A. Cánceres Líquidos Las leucemias son de diferentes tipos y afectan bien al compartimento mieloide o bien al compartimento linfoide.
La expresión de FLT3 en las células leucémicas procedentes de leucemias agudas mieloides (LAM) es del orden de 100% de los casos, y FLT3 contribuye así a estimular la supervivencia y la proliferación de las células leucémicas (Carow y colaboradores, 1996; Drexler y colaboradores , 1996, Stacchini y colaboradores, 1996).
Además, FLT3 es el foco de mutaciones activadoras en 22 a 30% de LAM adultas y 11% de niños. Se trata muy frecuentemente de duplicaciones en tándem (ITD) en la región transmembrana del receptor (más particularmente los exones 14 y 15). Estas mutaciones conservan el marco de lectura y su tamaño puede variar entre 18 y 111 pares de bases. Más raramente en aproximadamente 7% de LAM, se encuentra una mutación puntual en el residuo D835 situado en el dominio quinasa. En la mayoría de los casos, las formas FLT3 ITD tienen un mayor riesgo de recaída y son marcadores de pronóstico de supervivencia baja.
Estos dos tipos de mutaciones dan lugar a una actividad constitutiva del dominio quinasa independiente de la estimulación por el ligando y se ha mostrado que transforman las células hematopoyéticas in vitro e in vivo (Mizuki y colaboradores, 2000; Tse y colaboradores; 2000). De forma elegante, Kelly y colaboradores. (2002), han mostrado en un modelo de reconstitución de médula ósea en el ratón que FLT3 ITD provocaba un síndrome mieloproliferativo.
El interés de utilizar inhibidores de la actividad tirosina quinasa se ha mostrado a la vez in vitro e in vivo por varios equipos, y recientemente en el modelo de reconstitución de médula ósea FLT3 ITD, se ha mostrado que un inhibidor de este tipo es capaz de inducir la regresión del tumor y aumentar la supervivencia de los animales (Ofarrel, 2003).
Además, datos recientes ponen de manifiesto el interés de combinar tales inhibidores con citotóxicos tales como la daunorrubicina (Levis y colaboradores , 2004).
De forma interesante, las células blásticas de tipo LAM pueden igualmente sobreexpresar otros receptores con actividad quinasa como c-kit o también PDGF-R.
Los Síndromes Mieloproliferativos/Displásicos De forma bastante frecuente, se han mostrado anormalidades citogenéticas en respuesta a translocaciones cromosómicas en los síndromes mieloproliferativos. Estas reorganizaciones generan proteínas de fusión con actividad tirosina quinasa desreguladas implicadas en la proliferación de las células mieloides Plásticas. = proteínas de fusión con actividad quinase PDGF-R beta Las proteínas de fusión con actividad quinasa PDGF-R beta están constituidas por la parte intracelular de PDGF-R-beta y por otra parte por un dominio N-ter de otra proteína (generalmente un factor de transcripción). Se han mostrado principalmente en las leucemias mielomonocitaria crónica ( L M M C ) : Rab5/PDGF-Rbeta, H4-PDGF-Rbeta, HIP1 -PDGF-RB ó también Tel/PDGF-R beta. Esta última es la más representada. Procede de la translocación t(5; 12)(q31 ;p12) y codifica una proteína de fusión constituida por la parte N-terminal del factor de transcripción Tel y por la parte C-terminal de PDGF-Rbeta. Un dominio de oligomerización presente en la parte Tel, da lugar a una forma dimerizada de la proteína de fusión y la actividad constitutiva del dominio quinasa. Se ha mostrado en varias ocasiones que esta proteína es capaz in vitro de transformar las células hematopoyéticas y principalmente de forma detallada en el artículo de . Carrol y colaboradores. (PNAS, 1996, 93, 14845-14850). In vivo, esta proteína de fusión da lugar a un síndrome de hiperproliferación de las células mieloides (Ritchie y colaboradores., 1999).
Además, tanto en animales como en clínica en el humano, se ha mostrado que los inhibidores de la actividad tirosina quinasa inhiben la proliferación de las células blásticas y permiten detener el proceso de leucemogénesis. ; proteínas de fusión con actividad quinasa PDGF-R alfa Se han mostrado dos proteínas de fusión que implican PDGF-R alfa: bcr-PDGF-Ralfa presente en una leucemia mieloide crónica (CML) atípica y FIP1 L1 -PDGF-Ralfa encontrada en una sub-población de leucemias, las LEC «leucemias de eosinófilos», que proceden de un síndrome de hiper-eosinofilia (Griffin y colaboradores. 2003). Esta proteína de fusión contiene una actividad constitutiva del dominio quinasa de PDGF-R alfa y es responsable de la proliferación anárquica de estas células.
Los inhibidores de la actividad quinasa de PDGF-R alfa han mostrado la eficacia en la proliferación de células FIP1L1-PDGF-R alfa positivas y recientemente un compuesto inhibidor ha recibido la indicación para las HES/CEL.
Así, inhibir la actividad quinasa de PDGF-Ralfa y beta y la actividad FLT3wt y FLT3ITD como hacen los compuestos de la invención, de interés terapéutico para LAM.
Además de LAM y los síndromes mieloproliferativos, otras leucemias pueden ser interesantes como objetivos de tales inhibidores como B-LAL y T-LAL (leucemias agudas linfoides-B o linfoides-T), en donde FLT3 está expresado igualmente. Además, en virtud de la expresión normal de FLT3 en las células madre hematopoyéticas y la evidencia de su expresión en las células madre leucémicas, los inhibidores de la actividad quinasa de FLT3 pueden ser de interés en todas las leucemias (como las CML) en donde está implicado el papel de las células madre leucémicas en la reincidencia o la resistencia.
B. Cánceres Sólidos Los inhibidores de la actividad tirosina quinasa de los receptores PDGF-R alfa y beta pueden ser de interés para los cánceres sólidos o bien orientándose directamente a la célula tumoral que por autocrinia o paracrinia es sensible a la actividad del inhibidor TK de PDGF-R, o bien orientándose a las células del entorno desestabilizando la red para favorecer la asociación con otros agentes terapéuticos.
Ejemplos de cánceres sólidos en los que el objetivo es la célula tumoral * Cáncer blando: el sarcoma de Ewing El sarcoma de Ewing es una forma de cáncer de huesos que afecta principalmente a niños y adultos jóvenes (la media de edad es 13 años). Representa el 10% de los tumores óseos primarios y el riesgo de metástasis es importante. Es un tumor raro que afecta de 2 a 3 personas por millón de habitantes por año. Las células tumorales se caracterizan por una translocación cromosómica t ( 11 ; 22 ) que codifica la proteína de fusión EWS/FL11.
Las células responsables son las del mesénquima, que expresan el receptor PDGF-R-beta que induce la motilidad y el crecimiento de las células del sarcoma de Ewing bajo estimulación con PDGF-BB (Üren y colaboradores, 2003). Además, Zwerner y May (2001) han mostrado la expresión de PDGF-C por las células de sarcoma de Ewing.
Estas mismas células expresan igualmente el receptor RTK c-kit y se ha mostrado que un inhibidor de la actividad quinasa de PDGF-R y c-kit es capaz de inhibir el crecimiento tumoral de líneas de sarcoma de Ewing en un modelo de xenoinjerto en el ratón (Merchant y colaboradores. , 2002).
* Tumor del tejido conjuntivo (GIST, dermatofibrosarcoma) z GIST (tumores estromales oastro-intestinales) El grupo de Fletcher (2004) se interesó en el 15% de los GIST en los que KIT no está ni mutado ni sobreexpresado (KIT-wt). Estos autores han observado una fuerte sobreexpresión del receptor PDGF-R alfa. Esta situación se encuentra en aproximadamente un fercio de estos GIST KIT-wt. En cuanto a las mutaciones de PDGFRA, los autores observan (35%) en el caso en donde KIT es normal. Los PDGFRA mutados tienen una actividad tirosina quinasa elevada y constitutiva y afectan al ácido aspártico en posición 842. De la misma forma que para los Sarcomas de Ewing, dos inhibidores de la actividad quinasa de c-kit y PDGF-R han mostrado su eficacia in vitro e in vivo sobre la proliferación de las células PDGF-Ralfa mutado (Le Tournagua y colaboradores. 2007; Corless y colaboradores., 2005). - dermatofibrosarcomas (de Darler y Ferrand o protuberantes o DFSP) El dermatofibrosarcoma de Darier y Ferrand (o DFSP) es un tumor dérmico de células fusiformes de malignidad intermedia caracterizado por una evolución lenta con un riesgo grande de reincidencia si la escisión es insuficiente. En 1990 se descubrió una anomalía genética presente en 95% de los casos, con la puesta de manifiesto principalmente de la translocación de los cromosomas 17 y 22 t(17-22)(q22; q13) que resulta en la fusión de los genes COL1A1 y PDGF B y la gran cantidad de PDGFB sobreexpresa su receptor tirosina quinasa, PDGFR. Inhibir la actividad quinasa de PDGF-R es una terapia prometedora ya que in vitro, ésta da lugar a la inhibición de la proliferación y la apoptosis de las células tumorales e in vivo ésta permite la reducción del crecimiento tumoral en los modelos de injerto de tumores en los ratones inmunodeficientes (Sjóblom T y colaboradores., 2001). Además, los estudios clínicos han mostrado la eficacia (remisión completa o total) de una molécula de este tipo en los DFSP (para revisión ver Me Arthur, 2007).
* Gliomas y Glioblastomas: El glioblastoma es el tumor de cerebro más propagado y más agresivo con una supervivencia media de alrededor de 1 año. Los PDGF y sus receptores (alfa y beta) están expresados frecuentemente en los gliomas. Existe la posibilidad de que un bucle autocrino/paracrino pueda contribuir a la patogenicidad de estos tumores. El receptor PDGF-R-alfa se expresa preferentemente en las células del tumor, mientras que el receptor PDGF-beta se expresa preferentemente en las células endoteliales vasculares del tumor. Bloquear la actividad quinasa de PDGF-R ha mostrado su eficacia 1) in vítro por la disminución del número de colonias en agar blando y la inhibición de la proliferación de líneas celulares 2) en la reducción del crecimiento tumoral en modelos de injerto en el ratón desnudo 3) en asociación con la irradiación en modelos de injerto intracraneal de células de líneas de glioblastomas (Oerbel / colaboradores, 2006; Geng y colaboradores. , 2005, Strawn y colaboradores. ,1994 Chin y colaboradores, 1997).
Así, los compuestos de la invención son de interés para los sarcomas de Ewing, los GIST, los dermatofibrosarcomas pero también los tumores desmoldes, los hemangiomas y otros fibrosarcomas para los que existen datos de expresión de PDGF-R.
C. PDGF-R como objetivo en el entorno tumoral Angiopénesis Las células del entorno del tumor forman parte integrante del desarrollo del cáncer ya sea en el caso de un tumor primario o secundario (metástasis). Entre las células del entorno que expresan PDGF-R y para las que el papel de este receptor se ha puesto de manifiesto, se encuentran las células murales de los vasos, es decir los pericitos y las células musculares lisas pero también los fibroblastos activados.
La angiogénesis es un proceso de generación de nuevos vasos capilares a partir de vasos preexistentes o por movilización y diferenciación de células de la médula ósea. Así, se observan simultáneamente una proliferación incontrolada de las células endoteliales y una movilización de angioblastos a partir de la médula ósea en los procesos de neovascularización de los tumores. Se ha mostrado in vitro e in vivo que varios factores de crecimiento estimulan la proliferación endotelial como VEGF y los FGF. Además de estos mecanismos, se ha puesto igualmente de manifiesto que las células murales como los pericitos y las células musculares lisas participan en la estabilización de los vasos neoformados. La invalidación de PDGF-R beta causa un déficit de los pericitos en el ratón y da lugar a la muerte de los animales al final de la gestación debido a micro-hemorragias y edemas (Hellstróm y colaboradores, 1999, Hellstróm y colaboradores, 2001). En un estudio elegante de trasplante, se ha mostrado que la expresión PDGF-R-beta por los pericitos es necesaria para su incorporación a nivel de los vasos tumorales a través de la retención de PDGF-B por las células endoteliales pero también por el PDGF-B secretado por las células tumorales (Abramsson y colaboradores, 2003). En el modelo transgénico Rip1Tag2 de tumor pancreático, Song y colaboradores, han mostrado igualmente la expresión de PDGF-R beta en los progenitores perivasculares en la médula procedente de la médula ósea, progenitores que se diferencian en pericitos maduros alrededor del tumor.
El interés de bloquear la actividad de PDGF-R en los pericitos tumorales se ha demostrado por el uso de inhibidor de la actividad tirosina quinasa de PDGF-R en modelos animales (modelo transgénico de tumor de páncreas e implante de tumor de glioma), y el efecto sobre el crecimiento tumoral se revela profundo en asociación con un inhibidor de la actividad quinasa de VEGF-R (Bergers y colaboradores. , 2003). Los datos de la bibliografía (Cao y colaboradores, 2002, Fons y colaboradores., 2004) han puesto de manifiesto la intervención de PDGF-R alfa y de PDGF-C en la angiogénesis y la diferenciación de los progenitores endoteliales hacia las células de tipo pericitos y células musculares lisas.
Fibroblastos Activados PDGF-R es abundante en el estroma tumoral y se encuentra en los fibroblastos activados (miofibroblastos). Se ha mostrado en dos estudios que la asociación de inhibidores o antagonistas de PDGF-R con agentes citotóxicos da lugar a una disminución de la microdensidad de los vasos de los cánceres de ovario (Apte y colaboradores. 2004) y los cánceres de páncreas (Hwang y colaboradores . , 2003). PDGF-R beta regula la presión del tejido intersticial del tumor (Heuchel y colaboradores. , 1999) y la coadministración de inhibidores de PDGF-R y de agentes de quimioterapia mejora su liberación en las células tumorales disminuyendo la presión intra-tumoral (Griffon-Etienne, 1999). Finalmente, en un modelo murino, la administración de un inhibidor de la actividad quinasa de PDGF-R mejora el consumo de agentes de quimioterapia por el tumor y aumenta así su eficacia (Griffon-Etienne, 1999; Pietras y colaboradores., 2002; Pietras y colaboradores . , 2003). Estos efectos son ciertamente el efecto de TAF (tumour associated fibroblast), también denominados CAF (carcinoma associated fibroblastes), fibroblastos activados presentes alrededor del tumor que expresan PDGF-R, como ilustran los trabajos recientes de Hwang y colaboradores. (2008), Kain y colaboradores (2008), Pietras y colaboradores (2008) en modelos vivos de cáncer pancreático y de cancerogénesis cervical. La estimulación por el ligando PDGF producido por las células tumorales estimula los fibroblastos que producen la matriz extracelular y aumentan así la tensión intersticial. También, disminuir esta tensión puede facilitar la liberación de los fármacos en el seno del tumor y aumentar así su eficacia. Los fibroblastos activados presentes en el estroma tumoral representan por lo tanto un nuevo objetivo en terapéutica en oncología (para revisión ver Bouzin y Feron, 2007).
Metástasis Varios trabajos indican que la pareja PDGF-R y PDGF-ligando está implicada en el desarrollo de metástasis, ciertamente por su acción sobre la angiogénesis y la metastasización por la circulación sanguínea, pero también por un efecto directo sobre la linfangiogénesis y por lo tanto las metástasis diseminadas por los vasos linfáticos. Una revisión documenta principalmente el papel directo de PDGF-BB en la linfangiogénesis y las metástasis linfáticas (Cao y colaboradores. , 2005). Pero la mayoría de los trabajos implican la expresión de PDGF-R en el entorno de las metástasis que favorece la solidificación y el desarrollo de los tumores secundarios. El ejemplo mostrado más frecuentemente es el desarrollo de las metástasis óseas.
* Ejemplo de Cáncer de Próstata: El hueso es frecuentemente el centro de las metástasis. 85 a 100% de los pacientes que mueren de cáncer de próstata tienen metástasis óseas. La quimioterapia mejora la supervivencia sin progresión y la supervivencia global, sin embargo debido a la extrema heterogeneidad de las metástasis óseas en un mismo paciente, la quimioterapia no es curativa. Se ha mostrado utilizando un modelo de ratones inmunodeficientes que PDGF-BB juega un papel importante en el desarrollo de las metástasis óseas osteoblásticas ¡n vivo (Yu y colaboradores., 2003). El PDGF-DD, en cuanto a él, acelera el crecimiento de las células tumorales prostéticas y aumenta su interacción con las células del estroma. La expresión del receptor PDGF alfa y beta se ha puesto de manifiesto respectivamente en 62 y 75% de los cánceres de próstata. Además, un estudio ¡nmunohistoquímico ha mostrado que el tumor prostético y sus metástasis expresaban PDGF-R (Hwang y colaboradores., 2003). Kim y colaboradores. (2003) han mostrado que PDGF-R se expresa en las metástasis óseas y las células endoteliales vasculares dependientes de las metástasis. Un inhibidor de tirosina quinasa de PDGF R asociado con un agente citotóxico, reduce sustancialmente las metástasis óseas del cáncer de la próstata en un modelo murino (Uehara y colaboradores. , 2003). Además, esta misma asociación da lugar a la apoptosis de las células tumorales, de las células vasculares endoteliales y la inhibición del crecimiento de las células tumorales en el hueso. El bloqueo de estos receptores y de sus vías de señalización en el hueso constituye un método terapéutico nuevo (Hwang y colaboradores. 2003; Uehara y colaboradores. , 2003). En el humano, los ensayos clínicos han mostrado la ganancia que presenta la asociación de un inhibidor de PDGF-R y de un agente citotóxico en los pacientes que padecen cáncer de próstata hormonorresistentes con metástasis óseas. Una disminución del marcador (antígeno prostático específico) PSA > 50% se ha observado en efecto en 38% de los pacientes. La duración media de la respuesta de PSA era de 8 meses y la duración de la supervivencia sin progresión era de 11 meses.
A la vista de estos diferentes trabajos, parece que los compuestos de la invención son de interés para el tratamiento de los cánceres sólidos por, su efecto sobre las células del entorno y en asociación con otros agentes terapéuticos como los agentes citotóxicos o los inhibidores de la angiogénesis.
D. Fibrosis Las fibrosis son frecuentemente la causa de un evento primario como un cáncer, el tratamiento con radioterapia, hepatitis, alcoholemia. La implicación de PDGF está claramente demostrada en la fibrosis pulmonar (incluyendo asbestosis), renal (glomerulonefritis), medular (frecuente asociada con leucemias de megacariocitos) , inducida por radioterapia así como la fibrosis hepática y pancreática (ligada a la alcoholemia o hepatitis) (para revisión ver JC Bonner, 2004). Una sobreexpresión de PDGF se ha mostrado claramente y se han mostrado igualmente resultados en los modelos ¡n vivo con inhibidores de actividad TK de PDGF-R. Entre estos estudios, el de Einter y colaboradores. (2002) ha mostrado que PDGF-CC es un inductor potente de la fibrosis renal. Los autores han ensayado la eficacia de un anticuerpo neutralizante en un modelo de ligadura uretral unilateral, en donde la fibrosis se desarrolla particularmente rápidamente. Han observado un efecto antifibrosante muy marcado con una reducción de la acumulación de miofibroblastos, una reducción de la acumulación de matriz extracelular y una reducción de los depósitos de colágeno IV. Otro estudio realizado en un modelo de fibrosis pulmonar inducida por Bleomicina en el ratón ha mostrado la eficacia de un inhibidor de actividad TK de PDGF-R sobre la prevención de la fibrosis por inhibición de la proliferación de las células mesenquimales (Aono y colaboradores. , 2005). En un modelo de fibrosis inducida por amianto, un inhibidor de PDGF-R TK redujo la progresión de la fibrosis en el parénquima pulmonar y el depósito de colágeno (Vuorinen K, Gao F, Oury TD, Kinnula VL, Myllárniemi M). El mesilato de imatinib inhibe la fibrogénesis en neumonía intersticial inducida por asbestos. Exp Lung Res. 2007 Sep; 33(7):357-73). Varios equipos han mostrado la implicación de PDGF-R en la fibrosis hepática. Se ha mostrado claramente que PDGFBB y DD poseen características pro-fibrogénicas sobre las células estrelladas hepáticas (Rovida y colaboradores., 2008; Borkham-Kamphorst y colaboradores., 2007). In vivo, un inhibidor de PDGF-R TK es capaz de reducir la fibrogénesis precoz en un modelo de ligadura del canal biliar en la rata (Neef y colaboradores., 2006).
También, a la vista de los datos de la bibliografía, los compuestos de la invención parecen de interés terapéutico para los diferentes tipos de fibrosis.
E. Enfermedades vasculares: aterosclerosis y restenosis, arteriesclerosis La proliferación y la migración de las células musculares vasculares lisas contribuyen a la hipertrofia íntima de las arterias y juegan así un papel preponderante en la aterosclerosis y en la restenosis después de angioplastia y endoarterectomia . Se ha demostrado claramente in vitro e in vivo en modelos animales, que PDGF está implicado en estos fenómenos. In vivo, se ha mostrado principalmente un aumento de la expresión de PDGF en un modelo «Vein graft» en el cerdo. Además, se ha mostrado igualmente que un inhibidor de actividad TK de PDGF-R disminuía consecuentemente el tamaño de las lesiones de la arteria torácica y abdominal de ratones diabéticos ApoE-KO (animales tratados con estreptozotocina). Otro estudio ha mostrado que la inhibición de la señalización inducida por PDGF (TK o PDGF A antisentido) da lugar a una disminución de la formación de la neoíntima en modelos «lesión de globo» y « coronary artery restenosis ». (Deguchi J, 1999, Ferns y colaboradores. 1991, Sirois y colaboradores, 1997, Lindner y colaboradores. 1995).
Así, los inhibidores de la actividad tirosina quinasa de PDGF-R, tales como los compuestos de la presente invención representan una terapia destacada, o bien sola, o bien en asociación con compuestos antagonistas de otros factores de crecimiento implicados en estas patologías como FGF, en el tratamiento de las patologías ligadas a la proliferación de las células musculares lisas vasculares tales como aterosclerosis, restenosis post-angioplastia o resultante de la colocación de prótesis endovascular (stents) o durante los puentes aorto-coronarios.
Los compuestos de la invención por su actividad inhibidora de la actividad TK de PDGF-R parecen de interés para tratar estas enfermedades vasculares.
F. Otros Otras patologías parecen poder ser indicaciones para los compuestos de la invención como la hipertensión arterial pulmonar (HTAP) ¡diopática. La HTAP caracterizada por una elevación importante y continua de la presión en la arteria pulmonar, da lugar a insuficiencia ventricular derecha y, frecuentemente, a la muerte del paciente. Está asociada al incremento de la proliferación y la migración de las células musculares lisas de vasos pulmonares. Schermuly y colaboradores. (2005) han mostrado que la inhibición de la actividad tirosina quinasa de los receptores de PDGF mejora considerablemente la evolución de la enfermedad. Para esto, se han utilizado entre otros un modelo de hipertensión arterial pulmonar experimental en la rata obtenido por administración de monocrotalina durante 28 días. Todas las ratas tratadas sobrevivieron, mientras que 50% de ellas murieron en el grupo de control no tratado.
Los compuestos de la invención también pueden ser de interés terapéutico en enfermedades del ojo. Por un lado, podría participar en la prevención de fibrosis postoperatoria en el caso de cicatrización de la córnea y el queratocono. Esto podría explicarse por su acción sobre la proliferación de miofibroblastos como informaron recientemente Kaur y colaboradores (2009). Además, también puede promover la regresión de las enfermedades neovasculares como la degeneración macular (AMD relacionada con la edad). Este hecho ha demostrado por varios equipos en modelos experimentales, incluyendo Jo y colaboradores, Dell y colaboradores en el año 2006.
La presente invención se refiere a derivados de piridino-piridinonas sustituidas (i) en posición 3 con un imidazol, él mismo sustituido con un grupo R1 y sustituidas (ii) en posición 7 con un arilo o heteroarilo, él mismo sustituido de manera óptima con un patrón de tipo -[C(R3)(R4)]m-CO-N(R5)(R6). La presente invención se refiere igualmente a la preparación de tales compuestos y su uso en terapéutica como inhibidores de la actividad quinasa de los receptores de los ligandos PDGF (factores de crecimiento derivados de las Plaquetas, del inglés Platelet derived growth factors) y opcionalmente de los receptores del ligando FLT3 (receptor tirosina quinasa similar a fms).
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I): en donde, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 representa un grupo -(CH2)n-B ó: ÷¦ n' = 0, 1 , 2, 3 ó 4; y ·- B representa (i) un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando tal grupo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de flúor, o (ii) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Y, Z, V y W representan, independientemente entre sí: • un grupo -CH-, • un átomo de carbono opcionalmente sustituido por un grupo R7, representando tal grupo R7 un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, • un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, o • ningún átomo, entendiéndose que el ciclo, en donde están comprendidos V, W, Y y Z es un ciclo que comprende 5 ó 6 miembros, entendiéndose que la línea de puntos en tal ciclo indica que el ciclo resultante es un ciclo aromático y entendiéndose que tal ciclo comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos; R3 y R4, representando independientemente entre sí, grupos idénticos o diferentes, seleccionándose R3 y R4 entre: • un átomo de hidrógeno; y • un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal; o R3 y R4 forman junto con el carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; m es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 representa un grupo -(CH2)n-L en donde: • n = 0, 1, 2 ó 3, y • L es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos: o un arilo que comprende 6 átomos de carbono; o un heteroarilo que comprende entre 5 y 6 miembros y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o un heterociclo saturado que comprende 5, 6 ó 7 miembros y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, siendo tal heterociclo opcionalmente un lactamo; estando tal grupo arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre (i) los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineales o ramificados, (ii) los grupos cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (iii) los átomos de halógeno, (iv) los arilos y (v) el bencilo; entendiéndose que, cuando L es un heteroarilo o un heterociclo, comprendiendo tal heteroarilo o heterociclo al menos un átomo de nitrógeno, este último puede estar sustituido opcionalmente con tal sustituyente; o R5 y R6 forman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo, opcionalmente sustituido con al menos • un heteroarilo, o • un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, pudiendo estar sustituido él mismo con un heterociclo que comprende 5 ó 6 átomos y comprendiendo al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, entendiéndose que cuando se trata de un heterociclo que comprende al menos un átomo de nitrógeno, este último puede estar opcionalmente sustituido; estando tal compuesto de fórmula (I), sus enantiómeros y diastereoisómeros, comprendidas sus mezclas, en forma de base o de sal de adición a un ácido, tal como por ejemplo el ácido trifluoroacético (TFA) o el ácido clorhídrico y/o en forma de solvato.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Por ejemplo, cuando L representa un heterociclo, la configuración absoluta de un carbono sustituido sobre tal heterociclo puede ser R o S, o cuando R3 es diferente de R4.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se pueden preparar con ácidos aceptables farmacéuticamente, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención .
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de solvente. Tales solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el contexto de la presente invención, se entiende por: > un grupo alquilo: un grupo alifático saturado que comprende de 1 a 7 átomos de carbono (ventajosamente, un grupo alifático saturado que comprende de 1 a 4 átomos de carbono y abreviado alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y siendo lineal o, cuando la cadena alquilo comprende al menos 3 átomos de carbono, pudiendo ser ramificado o cíclico. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, rere-butilo, metil-ciclopropilo, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, heptilo, así como los grupos cicloalquilos definidos a continuación; > un grupo cicloalguilo: un grupo alquilo cíclico que comprende de 3 a 7 átomos de carbono (ventajosamente de 3 a 5 átomos de carbono) y en donde todos los átomos de carbono están implicados en el ciclo. Se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; > un grupo alcoxi: un grupo -O-alquilo, en donde el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; > un átomo de halógeno: un flúor, un cloro, un bromo o un yodo; > un grupo halogenoalguilo: un grupo que comprende un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente en donde uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por uno o varios átomos de halógeno tal como se ha definido anteriormente; se habla así de fluoroalquilo cuando el halógeno en cuestión es flúor, > un heteroátomo: un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; > un grupo arilo: un grupo aromático monocíclico que comprende 6 miembros, por ejemplo un grupo fenilo; > un grupo heteroarilo: un grupo aromático monocíclico que comprende entre 5 y 7 miembros con entre 1 y 3 heteroátomos tales como se han definido anteriormente. Como ejemplos se pueden citar los grupos piridina, pirazina, pirimidina, imidazol, pirrol, pirazol, tiofeno, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol; > un grupo heteroclclico: un grupo alquilo cíclico que comprende entre 5 y 7 miembros con uno o varios heteroátomos tales como se han definido anteriormente. Como ejemplos se pueden citar los grupos pirrolidino, morfolino, piperidino, piperazino, tetrahidrofurano.
Los grupos mencionados anteriormente pueden estar sustituidos sabiendo además que en el caso de los grupos heteroarilo o heterociclo que comprenden al menos un átomo de nitrógeno, la sustitución puede tener lugar sobre este átomo de nitrógeno cuando tal sustitución se muestra químicamente posible.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar los compuestos para los que: R5 representa un átomo de hidrógeno o un metilo, o R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo, opcionalmente sustituido con al menos • un heteroarilo, ventajosamente una piridina; o • un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, él mismo pudiendo estar sustituido con un heterociclo que comprende 5 ó 6 átomos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, ventajosamente se trata de un grupo alquilo con 1 átomo de carbono, él mismo sustituido con un heterociclo que comprende 5 átomos de los cuales un átomo es de nitrógeno; y/o m es igual a 0, 1 ó 3; y/o R3 y R4 representando independientemente entre sí, grupos idénticos o diferentes, seleccionándose R3 y R4 entre: o un átomo de hidrógeno, y o un metilo, y/o Y, Z, V y W representan, independientemente entre sí: o un grupo -CH-; o un átomo de carbono sustituido por un grupo R7, representando tal grupo R7 un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de flúor; o o un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, ventajosamente un átomo de nitrógeno, y/o R1 representa un átomo de hidrógeno o un metilo, y/o R2 representa un grupo -(CH2)n-B ó: o n' = 0, 1 ó 3; y/o o B representa (i) un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (ii) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (iii) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y/o presentándose los compuestos de fórmula (I) en forma de base o de sal de adición a un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R6 representa un grupo -(CH2)n-L en donde: n = 0, 1 , 2 ó 3, y • L es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos: o un heteroarilo que comprende 5 miembros y que comprende (i) 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre sí entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (ii) 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre sí entre nitrógeno y azufre, o un heteroarilo que comprende 6 miembros y que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un heterociclo que comprende 5 miembros y que comprende un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, siendo opcionalmente tal heterociclo un lactamo, y o un heterociclo que comprende 6 miembros y que comprende 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, estando tal grupo heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre (i) los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineales o ramificados, (ii) los grupos cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (iii) los átomos de halógeno, (iv) los arilos y (v) el bencilo, entendiéndose que, cuando L es un heteroarilo o un heterociclo, comprendiendo tal heteroarilo o heterociclo al menos un átomo de nitrógeno, este último puede estar sustituido opcionalmente con tal sustituyente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que L es: • un heteroarilo que comprende 6 miembros seleccionado entre piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, o • un a r i I o tal como fenilo, o • un heteroarilo que comprende 5 miembros seleccionado entre tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol y 1,3,4-tiadiazol, o • un heterociclo saturado que comprende 5 miembros seleccionado entre pirrolidina, tetrahidrofurano y 2-oxo-pirrolidina, o • un heterociclo saturado que comprende 6 miembros seleccionado entre morfolina, piperazina, piperidina, estando tal grupo arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido con ai menos un sustituyente seleccionado entre (i) los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineales o ramificados, (ii) los grupos cicloa Iq u i lo de 3 a 5 átomos de carbono y (iii) los arilos, entendiéndose que, cuando L es un heteroarilo o un heterociclo, comprendiendo tal heteroarilo o heterociclo al menos un átomo de nitrógeno, este último puede estar sustituido opcionalmente con tal sustituyente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un tercer sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que L se selecciona entre: • piridina. opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, • morfolina, opcionalmente sustituida con al menos (i) un grupo cicloa Iq u i lo de 3 a 5 átomos de carbono o (ii) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, • oirrolidina . opcionalmente sustituida con al menos (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o (ii) un bencilo, • un tiazol, opcionalmente sustituida con al menos (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o (ii) un átomo de cloro, • un imidazol. opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, • un gamma-lactamo, • un 1 , 3.4-tiadiazol . opcionalmente sustituido con al menos (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, o (ii) un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, • un isoxazol. opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, • un pirazol. opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, • una pirazina, • un isotiazol. opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, • un fenilo. • un tetrahidrofurano, entendiéndose que, cuando L es un heteroarilo o un heterociclo, comprendiendo tal heteroarilo o heterociclo al menos un átomo de nitrógeno, este último puede estar sustituido opcionalmente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-2-il-acetamida (compuesto 1 ); 2-{6-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-piridin-3-il}-N-piridin-2-il-acetamida (compuesto 2); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4-ciclopropil-morfolin-3-ilmetil)-acetamida (compuesto 3); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4-isopropil-morfolin-3-ilmetil)-acetamida (compuesto 4); 2-amino-1-etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-7-{4-[2-oxo-2-((S)-2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 - i l)-e til] -fe ni l}-1 H-[1,8]naftiridin-4-ona (compuesto 5); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(2-piridin-4-il-etil)-acetamida (compuesto 6); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-M)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-metil-N-(2-piridin-4-il-etil)-acet amida (compuesto 7); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(5-metil-tiazol-2-il)-acetamida (compuesto 8); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-3-met¡l-fenil}-N-(1 -et i l-p ir rol id i n -2- i Imeti l>-acetamida (compuesto 9); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(6-metil-piridin-3-il)-acetamida (compuesto 10); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(1 ,3-d imeti 1-1 H-pirazol-4-ilmetil)-acetamida (compuesto 11); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-tiazol-2-ilmetil-acet amida (compuesto 12); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil)-acetamida (compuesto 13); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(5-metil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-acetamida (compuesto 14); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-im¡dazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro- [1 ,8] naftiridin-2-i l]-fen i l}-N-[1 ,3,4]tiadiazol-2-¡ l-aceta mida (compuesto 15); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida (compuesto 16) ; 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-acetamida (compuesto 17); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (compuesto 18); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 19); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[ ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-acetamida (compuesto 20); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[ ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(2-piridin-3-il-etil)-acetamida (compuesto 21 ); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-im¡dazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-acetamida (compuesto 22); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(1-metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)- acetamida (compuesto 23); 2-{4-[7-amino-8-et¡l-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-pirazin-2-il-acetamida (compuesto 24); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 , 8] n a ftirid i n-2- i I] -fe nil}-N-(2-piridin-2-M-etM) -acetamida (compuesto 25); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8)naftiridin-2-il]-fenil}-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-acetamida (compuesto 26); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-acetamida (compuesto 27); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(2-metil-piridin-4-il)-acetamida (compuesto 28); 2-{4-[7-am¡no-8-et¡l-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-pirazin-2-ilmetil-acetamida (compuesto 29); 2-{4-[7-am¡no-8-et¡Í-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-di'hidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(5-etil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-acetamida (compuesto 30); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-acetamida (compuesto 31 ); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-¡m¡dazol-2-il)-5-oxo-5,8-d¡hidro- [1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(3-metil-piridin-2-il)-acetamida (compuesto 32); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4-metil-piridin-2-M)-acetamida (compuesto 33); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-M)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-acetamida (compuesto 34); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(6-metil-piridin-2-il)-acetamida (compuesto 35); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naft¡ridin-2-il]-fenil}-N-p¡r¡d¡n-3-¡lmetil-acetam¡da (compuesto 36); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (compuesto 37); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(3-metil-isotiazol-5-il)-acetamida (compuesto 38); 2 -a mi no- 1 -etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-7-{4-[2-oxo-2-(2-piridin-3-¡ l-pírrol id i n - 1 - il)-etil]-fenil}-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona (compuesto 39); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(1 -bencil-pirrolidin-3-il)-acetamida (compuesto 40); 2-{4-[7-am¡no-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)met¡l]-acetamida (compuesto 41); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-¡l)-5-oxo-5,8-d¡hidro-[1,8]naftiridin-2-M]-fenil}-N-(4-metil-piridin-3-il)-acetamida (compuesto 42); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-d¡h¡dro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4-etil-p¡r¡din-2-¡l)-acetamida (compuesto 43); 2-{4-[7-amino-8-et¡l-6-(1 H-imidazol-2-¡l)-5-oxo-5,8-dih¡dro-[1,8]naftirid¡n-2-il]-fenil}-N-etil-N-p¡ridin-4-¡lmet¡l-acetamida (compuesto 44); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-M)-5-oxo-5,8-dih¡dro-[1 ,8]naftir¡din-2-il]-fenil}-N-(6-et¡l-p¡r¡d¡n-2-il)-acetamida (compuesto 45); 2-{4-[7-am¡no-8-et¡l-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naft¡ridin-2-il]-fen¡l}-N-bencil-acetam¡da (compuesto 46); 2-{4-[7-am¡no-8-et¡l-6-(1 H-im¡dazol-2-il)-5-oxo-5,8-di idro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-propionamida (compuesto 47); 4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-¡l)-5-oxo-5,8-d¡hidro-[1,8]naftiridin-2-il]-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (compuesto 48); 4-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-¡midazol-2-il)-5-oxo-5,8-d¡h¡dro-[1,8]naft¡r¡d¡n-2-¡l]-fenil}-N-p¡rid¡n-4-ilmet¡l-but¡ram¡da (compuesto 49); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(4-met¡l-1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 50); 2-{4-[7-amino-8-ciclopropilmetil-6-(1H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 51 ); 2-{4-[7-amino-8-ciclopentil-6-(1H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 52); 2-{5-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-piridin-2-il}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 53); 2-{4-[7-amino-6-(1H-imidazol-2-il)-8-(3-metoxi-propil)-5-oxo-5,8-dihidro-[1>8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 54); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftir'idin-2-il]-fenil}-N-(3-fenil-propil)-acetam'ida (compuesto 55); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftindin-2-M]-2-fluoro-fenil}-N-(1 -etil-pirroMdin-2-ilmetil)-acetamida (compuesto 56); Se debe señalar que los compuestos anteriores se han nombrado con nomenclatura IUPAC por medio del programa informático Autonom.
De aquí en adelante, se entiende por grupo protector, llamado Pg, un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y desprotección se proporcionan, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green y colaboradores., 2° Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), 1991.
Entendemos por grupo saliente un grupo que se puede escindir fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con salida de un par electrónico. Este grupo se puede así reemplazar fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución, por ejemplo. Tales grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se proporcionan en "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3° Edición, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
De acuerdo a la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo al procedimiento descrito en los siguientes Esquema de Reacción 1 , 2 y 3.
Esquema de Reacción 1 De acuerdo al Esquema de Reacción 1, en la etapa (i) un ácido 2,6-dihalogeno-nicotínico de fórmula (II) se mono-sustituye en posición 2 con una amina de fórmula R2-NH2 (en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente respecto a los compuestos de fórmula (I), a temperatura ambiente, o a una temperatura de 50°C a 100°C, en calentamiento clásico o con microondas y en un solvente prótico tal como un alcohol por ejemplo etanol, n-butanol, rerc-butanol o agua. El ácido (III), procedente de la etapa (i), se activa en derivado de fórmula (IV) siguiendo la etapa (ii) o bien en forma de fl.uoruro de ácido por la acción del fluoruro de cianurilo a temperatura ambiente, en presencia de una base tal como la trietilamina o la piridina y en un solvente aprótico tal como diclorometano o THF, como describen G. OLAH y colaboradores, en Synthesis (1973), 487, o en forma de imidazolida por la acción de carbodiimidazol en un solvente polar aprótico tal como DMF o THF o por otros métodos conocidos por el experto en la técnica, tales como los descritos por MUKAIYAMA y TANAKA en Chem. Lett. (1976), 303 o por ISHIKAWA y SASAKI en Chem. Lett. (1976), 1407.
Los cianoacetilimidazoles de fórmula (V), se preparan en dos etapas a partir de un imidazol-2-carboxaldehído sustituido o no en posición (4,5) del imidazol. En la etapa (iii) el nitrógeno libre del imidazol-2-carboxaldehído está protegido por un grupo protector, denominado Pg en el Esquema de Reacción 1, tal como por ejemplo un grupo SEM, Boc o tritilo, en condiciones operatorias clásicas conocidas por el experto en la técnica «Protective Groups in Organic Synthesis», Green y colaboradores. , 2° Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York). Si procede, los dos isómeros t y p del imidazol protegido se obtienen y se utilizan indiferentemente en las siguientes reacciones. El imidazol-2-carboxaldehído protegido, se transforma a continuación en la etapa (iv) en cianoacetilimidazol de fórmula (V) por reacción de la función aldehido con el anión de TOSMIC, formado por adición de ferc-butilato de potasio en DME anhidro a baja temperatura (-50°C), seguido de la abertura del ciclo del intermedio aniónico, 4-tosil-2-oxazolina formado, después el medio de reacción se calienta a continuación a reflujo en presencia de metanol para permitir la formación de la función acetonitrilo siguiendo el método descrito por Van Leusen A. y colaboradores (Synthetic Comm, 10(5) 1980, 399-403).
El fluoruro de ácido o la imidazolida de fórmula (IV) obtenidos a la salida de la etapa (ii), muy reactivos pero estables, se hace reaccionar a continuación, en la etapa (v), con un cianoacetilimidazol de fórmula (V), sustituido o no en posición (4,5), en presencia de un equivalente de una base tal como hidruro de sodio o ferc-butóxido de potasio, en un solvente aprótico polar tal como THF o DMF, a una temperatura de -5°C a temperatura ambiente, a continuación se añade un segundo equivalente de la base utilizada y el compuesto de fórmula (VI) formado, se cicla ¡n situ, a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto piridino-piridinona de fórmula (VII), siguiendo la etapa (vi).
El intermedio halogenado de fórmula (VII) puede transformarse a continuación en derivado de piridino[2,3-b]piridinona-7-estannoso de fórmula (VIII), haciéndole reaccionar, en la etapa (vii) con un compuesto hexaalquildiestannoso, en donde el alquilo puede ser o bien un butilo o un metilo, en presencia de un complejo de paladio (en el estado de oxidación (0) ó (II)) tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, y opcionalmente con la adición de un ligando tal como trifenilarsina, trifurilfosfina en un solvente polar o no tal como dioxano, THF, DMF o un solvente apolar tal como tolueno a una temperatura comprendida entre 50 y 110°C de acuerdo a la metodología descrita por Stille JK y colaboradores. (JACS, 1987, 109, 813).
Para la obtención de los compuestos de fórmula (I) objeto de la presente invención dos métodos son utilizables a partir del intermedio halogenado de fórmula (VII), de acuerdo al método 1 descrito en el Esquema de Reacción 2, ó a partir del compuesto estannoso de fórmula (VIII), de acuerdo al método 2 descrito en el Esquema de Reacción 3.
Esquema de Reacción 2 Siguiendo el método 1 descrito en el Esquema de Reacción 2, el intermedio (VII) se lleva la etapa (viii) en una reacción de acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico [fórmula (IXa) con M = -B(OH)2] o un éster borónico de pinacol [fórmula (IXa) siendo Pg un grupo protector tal como se define anteriormente, M = B(OC(CH3)2)2] en donde m, R1, R2, R3, R4, V, W, Y y Z son tal como se han definido anteriormente con relación a los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, entendiéndose que el ciclo debe comprender entre 5 y 6 miembros, y G es o bien un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como OEt o un patrón -NR5R6, en donde R5 y R6 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula (I). Estos compuestos (IXa) son o bien comerciales o se preparan a partir de los derivados halogenados correspondientes siguiendo el método de Miyaura y colaboradores (Chem Rev 1995, 95, 2457).
Esta reacción (viii) se hace en presencia de un complejo de paladio (en el estado de oxidación (0) ó (II)) tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd2dba3, Xphos o PdCI2(dppf), en un solvente polar, prótico o no tal como DME, etanol, DMF, dioxano, o mezclas de estos solventes, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, hidrógenocarbonato de sodio acuoso, o K3PO4, calentando normalmente entre 80 y 120°C o bien bajo la acción de microondas entre 130 y 170°C. En el caso en que G es un patrón NR5R6, en donde R5 y R6 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula (I), es la vía 1 la que se sigue conduciendo al compuesto (X), que después de una etapa convencional de desprotección, por ejemplo en presencia de un ácido tal como HCI (4N) en dioxano o ácido trifluoroacético en un solvente tal como etanol o diclorometano, a una temperatura comprendida entre -5°C y 60°C, da el compuesto de fórmula (I) objeto de la invención.
En el caso en que G es un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como OEt, es la vía 2 la que se sigue, el compuesto (XI), obtenido por el acoplamiento de Suzuki de la etapa (viii), se saponifica, en la etapa (ix) en presencia de LiOH o de NaOH, en una mezcla de solvente prótico tal como agua, metanol o etanol y de solvente aprótico tal como THF o DMF, a temperatura ambiente o calentando a una temperatura comprendida entre 50 y 100°C, para dar el compuesto (XII). Este se lleva a continuación a una reacción de acoplamiento peptídico con la amina HNR5R6, en donde R5 y R6 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula (I), en la etapa (x), en presencia de un agente de acoplamiento tal como TBTU, HBTU o CDI y de una base, por ejemplo diisopropiletilamina o NaHC03, en un solvente aprótico tal como diclorometano, THF o DMF o por otros métodos conocidos por el experto en la técnica, tales como los descritos por «Principales of Peptide Synthesis», 2° Ed 1993 M Boenzky, Springer Laboratory, para dar el compuesto de fórmula (XIII), que después de una etapa convencional de desprotección, como se ha descrito anteriormente, da el compuesto de fórmula (I) objeto de la invención.
De acuerdo al método 2 descrito en el Esquema de Reacción 3, el compuesto (VIII) se lleva a una reacción de acoplamiento de Stille con un derivado halogenado de fórmula (IXb) en donde Pg, m, R1, R2, R3, R4, V, W, Y y Z son tal como se han definido anteriormente con relación a los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, entendiéndose que el ciclo debe comprender entre 5 y 6 miembros, X es un átomo de halógeno y G es o bien un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como OEt o un patrón -NR5R6, en donde R5 y R6 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula (I). Esta reacción (xi) se realiza en presencia de un complejo de paladio (en el estado de oxidación (0) o (II)) tal como por ejemplo Pd(PPh3) , PdCI2(PPh3)2, o Pd2(dba)3 y opcionalmente con adición de un ligando tal como trifenilarsina, trifurilfosfina o trifenilfosfina en un solvente polar aprótico tal como DMF, dioxano o THF calentando a una temperatura comprendida entre 50 y 120°C.
En el caso en que el grupo G, sobre el compuesto (IXb), es un patrón NR5R6, en donde R5 y R6 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula (I), es la vía 1, que conduce a la formación del compuesto (X), que después de una etapa convencional de desprotección, como se describe anteriormente, da el compuesto de fórmula (I) objeto de la invención.
En el caso en que G es un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como OEt, es la vía 2 la que se sigue, y el compuesto (XI) se obtiene por el acoplamiento de Stille de la etapa (xi) y las siguientes etapas, (xii), (xíii) y de desprotección para dar respectivamente los compuestos de fórmula (XII) y (XIII) y (I) objeto de la invención, son idénticas respectivamente a las etapas (¡x),(x) y de desprotección descritas anteriormente Esquema de Reacción 3 Si es necesario, algunas funciones reactivas situadas sobre el grupo R5, R6, R7 ó R2 pueden estar protegidas durante estos acoplamientos por grupos protectores, tales como los descritos en «Protective Groups in Organic Synthesis», Green y colaboradores. 2a Edición» En los Esquemas de Reacción 1, 2 y 3, los compuestos de inicio y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, se encuentran disponibles en el comercio o están descritos en la bibliografía, o bien se pueden preparar de acuerdo a los métodos que se describen allí, o que son conocidos por los expertos en la técnica.
La invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (XI). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de determinados compuestos de acuerdo a la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados remiten a los proporcionados en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo a la invención.
Se utilizan las abreviaturas y las fórmulas brutas siguientes: AcOEt Acetato de etilo CDI Carbonildiimidazol DCM Diclorometano °C grados Celsius DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo EDC .HCI Hidrocloruro de N-[3-(dimetilamino)propil- N'-etil carbodiimida HBTU Hexafluorofosfato de 0-(-benzotriazol-1 -il)- ?,?,?',?'-tetrametiluronio. h Hora(s) HCI Acido clorhídrico LiOH Hidróxido de litio Na2C03 carbonato de sodio NH4CI Cloruro de amonio NaHC03 Hidrogenocarbonato de sodio Na2S04 Sulfato de sodio NaCI Cloruro de sodio NaOH Hidróxido de sodio NH4OH hidróxido de amonio Na2S04 Sulfato de sodio min. minutos mi mililitro P205 Pentóxido de di-fósforo SEM 2-trimetilsilanil-etoximetilo TBTU Tetrafluoroborato de N-[(1 H-benzotriazol-1 - iloxi)(dimetilamino)metiliden]-N- metilmetanaminio TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano T.A. Temperatura ambiente Tr Tiempo de retención; TOSMIC Isocianuro de toluensulfonilmetilo Xphos Z-diciclohexilfosfinol-Z'^'^'- triisopropilbifenilo Equipamientos utilizados: > Aparato de micro-ondas: Biotaae I nítiator. > Condición de análisis: Condiciones de acoplamiento LC/UV/EM: Instrumento (Agilent): equipo HPLC: Serie 1100, Espectrómetro de masa EMD SL (Agilent), Programa Informático: Chemstation versión B.01.03 de Agilent.
LC/UV Columna: Symmetry C18 3.5 µ?? (2.1 x 50 mm) (Waters), Temp. columna: 25°C, Post run: 5 min Detección UV: 220 nm. Volumen de inyección: 2 µ? de una solución 0.5 mg/ml.
Condición 1: pH 3 gradiente 15 minutos Eluventes: A: HzO + 0.005% TFA / B: CH3CN + 0.005% TFA, Caudal: 0.4 ml/min. Gradiente: 0 a 10 min 0 a 100% B y de 10 a 15 min 100 B%.
Condición 2: pH 3 gradiente 30 minutos.
Columna: Symmetry C18 3.5 pm (2.1 x 50 mm) (Waters), Temp. columna: 25°C, Eluyentes: A: H20 + 0.005% TFA / B: CH3CN + 0.005% TFA, Caudal: 0.4 ml/min. Gradiente: 0 a 30 min 0 a 100% B y de 30 a 35 min 100 B%.
Post run: 6 min. Detección UV: 220 nm. Volumen de inyección: 2 µ? de una solución 0.5 mg/ml.
Condición 3: pH 7 gradientes 20 minutos.
Columna: X térra MS C18 3.5 pm (2.1 X 50 mm), Temp columna: 20°C Eluyentes: A H20 + AcN H4 (5 nM) + 3% CH3CN / B: CH3CN . Gradiente 0 a 20 min 0 a 100% de B. Detección UV: 210 nm.
Condición GC CI/CH4 + ): ionización CI/CH4 +, 30 minutos.
Columna: Agilent HP-5 EM 30 m x 250 µ?t? película 0.25 pm de espesor. Temperatura 250°C, Gas vector: Helio, caudal constante 1.4 mi/ min.
EM: modo de ionización: Electropulverización modo positivo ESI + , Gama de masa: 90 - 1500 urna.
Cámara de Pulverización Temp. gas: 350°C Gas de Secado (N2):10.0 l/min Pres. neb.: 30 psig Vcap: 4.000 V.
Los espectros RMN 1H se obtuvieron utilizando los Espectrómetros RMN Bruker 250, 300 ó 400 MHz en DMSO-cf6, utilizando el pico de DMSO-cf5 como referencia. Los desplazamientos químicos d se expresan en parte por millón (ppm). Las señales observadas se expresan así: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = masivo o singlete amplio; H = protón.
Los puntos de fusión inferiores a 260°C se midieron con un aparato banco Koffier y los puntos de fusión superiores a 260°C se midieron con un aparato Buchi B-545.
Los poderes rotatorios se midieron en un polarímetro de tipo: Polarímetro Perkin-Elmer, energía 55µ?.
Ejemplo 1: 2-{6-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naft¡ridin-2-¡l]-piridin-3-il}-N-piridin-2-il- acetamida (compuesto 2); 1.1 / ácido 6-cloro-2-(etilamino)piridina-3-carboxílico: Una solución de 18.0 g (84.4 moles) de ácido 2,6-dicloronicotínico en 180 mi (3.45 moles) de una solución de etilamina al 70% en agua se calienta a 50°C durante 10 horas. El exceso de amina se evapora bajo presión reducida y se añade una solución acuosa de ácido acético al 10% hasta la precipitación del producto. El sólido beige se filtra, se lava con agua fría y seca en estufa. Se obtienen 10.5 g del producto esperado.
Rendimiento = 62%. Punto de fusión: 158 - 160°C.
MH + : 201.1 (tr: 7.7 min, condición 1). 1.2 / Fluoruro de 6-cloro-2-(etilamino)p¡ridina-3-carboxílico; A una suspensión de 10.5 g (52.3 moles) del compuesto obtenido después de la etapa 1.1 en diclorometano (250 mi), se añaden sucesivamente 4.2 mi (52.3 moles) de piridina y 8.4 mi (99.6 moles) de fluoruro cianúrico. La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y se filtra. El sólido se lava con diclorometano (100 mi) y el filtrado se lava dos veces con agua helada (60 mi). La fase orgánica se seca sobre Na2S0 y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 10.44 g de producto, en forma de aceite naranja.
Rendimiento = 99%. El producto se utiliza sin purificación en la etapa siguiente. 1.3/ G1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-??- acetonitrilo; En atmósfera inerte, 0.91 g (4.6 moles) de TOSMIC de solución en DME anhidro (4 mi) se añaden sobre 0.96 g (8.6 moles) de íerc-butilato de potasio en suspensión en 4 mi de DME anhidro a -35°C. La mezcla de reacción se enfría a -50°C, a continuación se añade gota a gota 1 g (4.4 moles) 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído (Whitten JP, JOC 1986, 51 (10) 1891-1894) de solución en 4 mi de DME anhidro manteniendo la temperatura inferior a -45°C. La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 30 min, a continuación se añaden 11 mi de metanol, y la mezcla se calienta a 80°C durante 15 minutos. Los solventes se concentran a presión reducida, y el residuo se recoge con una mezcla de agua/ácido acético (13 mi / 0.5 mi), la fase acuosa se extrae con diclorometano (3 X 100 mi), las fases orgánicas se lavan a continuación con una solución saturada de NaHC03l a continuación se secan sobre Na2S04. Después de filtración, el filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por filtración sobre alúmina básica (eluyente: A/B = DCM/ AcEt 0 a 50% de B), obteniéndose así 0.71 g de compuesto en forma de un aceite amarillo naranja.
Rendimiento = 67%. MH + : 238 (tr: 6.9 min, condición 1).
RMN 1H (300MHZ, DMSO-cf6), d (ppm): 7.31 (d, 1H); 6.89 (d, 1H); 5.34 (s, 2H); 4.19 (s, 2H); 3.46 (dd, 2H)¡ 0.87 (dd, 2H)¡ 0 (s, 9H). 1.4 / 2-amino-7-cloro-1-etil-3-ri-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-in-1 ?-G1.81naftiridin-4-ona: En atmósfera inerte, se añaden en porciones 2.4 g (20.5 moles) de rerc-butilato de potasio sobre 4.9 g (20.5 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.3, de solución en THF anhidro (50 mi) enfriado a 0°C. Después de 45 minutos de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se enfría a 0°C, y se añaden gota a gota 4.2 g (20.5 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.2, de solución en THF anhidro (20 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora, a continuación se añaden 3.5 g (30.8 moles) de íerc-butilato de potasio y la agitación se mantiene 2 horas. Se añaden 500 mi de una solución saturada de cloruro de amonio y el medio se acidifica a pH = 4 por adición de una solución (1N) de HCI. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 500 mi). Las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre Na2S04, filtran y concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: A/B = DCM/ Metanol, de 0 a 5% de B). Se obtienen así 6.1 g de compuesto en forma de un sólido marrón.
Rendimiento = 70%. Punto de fusión = 90°C MH + : 419 (tr: 6.6 min, condición ).
RMN 1H (300MHZ, DMSO-tf6), d (ppm): 8.47 (d, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.1 (d, 1H); 5.27 (s, 2H); 4.45 (c, 2H); 3.22 (dd, 2H); 1.28 (t, 3H); 0.63 (dd, 2H); -0.2 (s, 9H). 1.5 / 2-amino-1 -eti I -3-G1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-iH-7-trimetilestannanilo-1H-ri , 81naftiridin-4-ona; En un tubo sellado, se desgasifica con argón una solución de 2 g del compuesto obtenido al final de la etapa 1.4 en 12 mi de dioxano durante 15 minutos, a continuación se añaden sucesivamente bajo argón 2.05 g (6.2 moles) de hexametildiestaño, 0.16 g (0.50 moles) de trifenilarsina y 0.54 g (0.75 moles) de bis(trifenilfosfina)dicloropaladio II, a continuación se cierra el tubo. La mezcla de reacción se calienta 4 horas 30 minutos a 85°C y después se concentra a presión reducida. El residuo se purifica directamente sobre sílice injertada con nitrilo, (eluyente: A/B = (heptano/DCM 1/1) /AcEt de 0 a 100% de B), se obtienen 2 g de compuesto en forma de un polvo marrón.
Rendimiento = 76%. Punto de fusión = 76°C. MH + : 550 (tr: 7.2 min, condición 1 ).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 8.28 (d, 1H, 7.5 Hz); 7.56 (d, 1H, 7.5 Hz); 7.53 (s, 2H); 7.32 (d, 1H, 1.3 Hz); 7.1 (d, 1H, 1.3 Hz); 5.26 (s, 2H); 4.59 (q, 2H, 6.9 Hz); 3.18 (dd, 2H.8.2 -8.04 Hz); 1.29 (t, 3H, 6.9 Hz); 0.6 (dd, 2H, 8.2 - 8.04 Hz); 036 (t, 9H, 28 Hz); 0 (s, 9H). 1.6 / 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-pir¡din-2-¡l-acetamida; Bajo atmósfera inerte, se añaden 6.2 g (38.5 moles) de N,N-carbodiimidazol a una suspensión de 6 g (35 moles) de ácido 2-cloropiridil acético en THF anhidro (90 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 2 horas, se añaden 5.4 g (57.7 moles) de 2-aminopiridina y la mezcla se calienta durante 2 horas a reflujo. Se añaden 200 mi de diclorometano a la mezcla de reacción, enfriado previamente a temperatura ambiente, la fase orgánica así obtenida se lava con una solución saturada de cloruro de amonio, con una solución acuosa de sosa (1N), se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: A/B = diclorometano / acetato de etilo de 0% a 70% de B). Se obtienen 5.6 g de compuesto en forma de un polvo blanco.
Rendimiento 65%. Punto de fusión: 130°C. MH + : 248 (tr: 5.6 min, condición 1 ).
RMN 1H (400MHZ, DMSO-GÍ6), d (ppm): 10.81 (s, 1H); 8.35 (d, 1H, 2.3 Hz); 8.33 (ddd, 1H, 0.9 - 1.9 - 4.9 Hz); 8.03 (d, 1H, 8.2 Hz); 7,82 (dd, 1H, 2.5 - 8.2Hz); 7.77 (ddd, 1H, 1.9 - 7.3, 8.2 Hz); 7.49 (d, 1H, 8.2Hz); 7.11 (ddd, 1H, 0.9 - 4.9 - 7.3Hz); 3.81 (s, 2H). 1.7 / 2-(6-f7-amino-8-etil-5-oxo-6-n -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-iH-5.8-dihidro-H .81naftiridin-2-il>-piridin-3-il)-N-piridin-2-il-acetamida: Una solución de 0.365 g (1.5 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.6 y de 1.2 g (2.2 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.5 en dioxano anhidro (7 mi), se desgasifica con argón durante 10 minutos, a continuación se añaden 0.170 g (0.23 moles) de paladio II diclorodi(trifenilfosfina) y 0.05 g (0.16 moles) de trifenilarsina, el tubo se sella y la mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con 100 mi de diclorometano, a continuación la fase orgánica se lava con una solución con amoniaco acuoso al 10%, se seca sobre Na2S04, filtra y concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: A/B = diclorometano/metanol de 0% a 10% de B), se obtienen 0.32 g de compuesto en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento: 37%. MH + : 597 (tr: 6.1 min, condición 1). 1.8 / 2-{ 6-r7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-G1 ,81naftir¡din-2-¡n-piridin-3-il>-N-piridin-2-il-acetamida hidroclorato (compuesto 2); En atmósfera inerte, se añade gota a gota 1 mi de ácido trifluoroacético de solución en 0.5 mi de diclorometano a una suspensión de 0.2 g (0.34 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.7 en suspensión en diclorometano (1 mi), enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 10 minutos, a continuación a temperatura ambiente durante 5 horas, a continuación a 10°C durante una noche. La mezcla se vierte a continuación una solución de Na2C03 (2N) (6 mi), previamente enfriada, el precipitado amarillo formado se filtra y se lava con agua, a continuación se seca a vacío sobre P2O5. El sólido se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: A/B = diclorometano/(metanol/ 1% Nh OH), de 0% a 10% de B). Se obtienen 0.14 g de compuesto en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento 87%. Se añaden gota a gota 0 1 mi de una solución concentrada de HCI (35%) a 0.14 g (0.3 moles) de este compuesto en suspensión en metanol, la mezcla a continuación se agita a temperatura ambiente 45 minutos, a continuación se concentra a presión reducida. El sólido se tritura en éter dietílico, se filtra y seca a vacío sobre P205. Se obtienen así 0.15 g de compuesto hidroclorado, en forma de polvo beige.
Rendimiento: 86%. Punto de fusión = 200°C. MH+ 467.2 (tr: 5.49 min, condición 1).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 11.47 (s, 1H); 8.76 (d, 1H, 1.9Hz); 8.59 (d, 1H, 8 Hz); 8.52 (d, 1H, 8.2 Hz); 8.39 (d, 1H, 8 Hz); 8.36 (m, 1H); 8.08 (dd, 1H, 2 - 8.3 Hz); 8.03 (d, 1H, 8.3 Hz); 7.92 (m, 1H); 7.82 (s amplio, 1H+ 1 HCI); 7.66 (s, 2H); 7.22 (m, 1H); 5.52 (s, 2 H+ 2 HCI); 4.75 (m, 2H); 4.0 (s, 2H); 1.37 (t, 3H, 6.85Hz).
Ejemplo 2: 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4-ciclopropil-morfolin-3-ilmetil)-acetamida (compuesto 3); 2.1 / r4-(4.4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fen¡nacetato de etilo; Una mezcla de 9.5 g (33 moles) de (4-yodo-fenil)-acetato de etilo y de 9.2 g (36 moles) de bispinacolatodiborano en solución o dimetilsulfóxido anhidro (65 mi) se desgasea con argón 15 minutos, se añaden 28 g (98 moles) de acetato de potasio y 1.34 g (1.6 moles) de paladio dicloro(fosfinoferroceno) y la mezcla de reacción se calienta a 55°C durante 1 hora 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se diluye con 220 mi de acetato de etilo, la fase orgánica se lava tres veces con agua (200 mi), se seca sobre Na2S04, y concentra bajo presión reducida. Se obtienen 1 g de compuesto en forma de un aceite marrón, pero que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
MH + : 291,2 (tr: 9.4 min, condición 1). 2.2 / Acido (4-(7-amino-8-etil-5-oxo-6-ri -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-in-5,8-d¡hidro-H ,8Tnaftiridin-2-il>-feniQ-acético; En un tubo, se desgasifica con argón durante 10 minutos una suspensión de 0.7 g (2.4 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 2.1, de 0.5 g (1.2 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.4 y de 3.3 mi de una solución saturada de hidrogenocarbonato en 7 mi de una mezcla de DME /etanol (2 / 1), a continuación se añaden 0.08 g (0.07 moles) de tetraquistrifenilfosfina de paladio y se sella el tubo. La mezcla de reacción se calienta a 170°C durante 15 minutos en un microondas (Biotage Initiator). La mezcla de reacción se recoge en agua a continuación, y se acidifica por adición de una solución de HCI 1(N). El sólido se recoge por filtración, se lava con agua y a continuación se seca sobre P2O5 al vacío. Se obtienen 0.87 g de producto en forma de una mezcla de ácido y de éster. Esta mezcla se utiliza directamente en la etapa siguiente.
A 0.87 g de la mezcla de ácido y de éster obtenida a la salida de la etapa anterior, en suspensión en una mezcla de solvente THF/agua/ metanol (1/ 1/ 1), se añaden 0.1 g (2.4 moles) de hidróxido de litio monohidratado. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 5 horas. A la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, se añaden 3.5 mi de agua seguido de la adición de una solución de HCI (1N) hasta pH 1. El sólido se recoge por filtración, se lava con diclorometano y a continuación se seca sobre P205 al vacío. Se aislan así 0.4 g de producto, sin otra purificación, en forma de polvo gris.
Rendimiento: 62% para las dos etapas. Punto de fusión: 220°C. MH + : 467.2 (tr: 5.49 min, condición 1).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6), d (ppm): 14.42 (s, 1H); 12.46 (s, 1H): 8.46 (d, 1H, 7.2 Hz); 8.19 (d, 2H, 7.2 Hz); 8.02 (d, 1H, 7.2 Hz); 7.89 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.58 (s, 2H); 7.47 (d, 2H, 7.2 Hz); 5.35 (s, 2H); 4.68 (m, 2H); 3.7 (s, 2H); 342 (m, 2H); 1.37(m, 3H); 0.77 (m, 2H); -0.11 (s, 9H). 2.3/ 4-ciclopropil-morfolina-3-carboxamida; A 1.2 g (7.2 moles) de la amida del ácido morfolin-3-carboxílico hidroclorado (documento de patente WO2005026156, Hennequin L.F.A. y colaboradores) de solución en metanol (36 mi), se añaden sucesivamente 2.9 g de tamiz molecular 3A, 4.3 g (72 moles) de ácido acético, 7.6, g (43.2 moles) de 2(1-etox¡-ciclopropil)oxi]trimetilsilano y 4.4 g (31.7 moles) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 3 horas y media, se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida, el residuo se recoge en diclorometano (200 mi) y se lava 3 veces con una solución acuosa de NaOH (1N) (100 mi). La fase orgánica se seca sobre Na2S04, filtra y concentra bajo presión reducida. Se obtienen 0.58 g de producto, en forma de un polvo blanco.
Rendimiento 47%. Punto de fusión 116°C. MH + : 171 (tr: 1.03 min, condición 2).
RMN 1H (250MHZ, DMSO-de), d (ppm):7.33 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 3.67 - 3.43 (m amplio, 4H); 2.97 (dd, 2H, 7.3 - 3.6 Hz); 2.35 (ddd, 1H, 11.7 - 8.3 - 3.4 Hz); 1.89 (ddd, 1H, 10.3 - 6.6 - 3.6 Hz); 0.56 - 0.22 (m amplio, 4H). 2.4 / hidrocloruro de 1 -(4-ciclopropilmorfolin-3-il)metanamina; Bajo atmósfera inerte, a una solución de 0.58 g (3.4 moles) del compuesto obtenido después de la etapa 2.3, en THF anhidro, enfriado a 0°C, se añaden gota a gota 13.6 mi (13.6 moles) de una solución (1N) de triborohidruro formando un complejo con tetrahidrofurano en THF. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 3 horas. Se añaden 15 mi de una solución (1N) de HCI sobre la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente, después de 30 min de agitación la fase acuosa se decanta y se extrae 2 veces con éter (15 mi) y se basifica por adición de una solución (1N) de sosa. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo 4 veces (20 mi) y con diclorometano 4 veces (20 mi). Las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na2S04, filtran y concentran bajo presión reducida. El residuo se recoge en metanol (4 mi) y se añaden 3.4 mi de una solución de HCI (1N) en éter, la solución se agita 30 minutos, se añaden 5 mi de éter, el sólido formado se recoge por filtración y se seca en vacío sobre P205. Se obtienen 0.51 g de producto, en forma de un polvo blanco.
Rendimiento 78% MH + : 157 (tr: 0.4 min, condición 2).
RMN H (400MHZ, DMSO-d6), d (ppm): 11.67 (s, 1H); 8.07 (m, 2H); 4.09 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 3.74 (m, 2H); 3.54 (m, 2H); 3.36 (m, 1H); 3.2 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 1.25 (m, 1H)¡ 1.09 -0.72(m, 4H). 2.5 / 2-f4-r7-amino-8-et¡l-5-oxo-6-(1 - \2- (trimetilsilil)etoxnmetil)-1H-imidazol-2-il)-5,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-¡nfen¡l)-N-r(4-ciclopropilmorfolin-3-iDmetillacetamida; Bajo atmósfera inerte, a 0.4 g (0.8 moles) del compuesto obtenido después de la etapa 2.2 en suspensión en DMF (8 mi), se añaden 0.4 mi (2.3 moles) de diisoproplletilamina, después de solubilización, la mezcla de reacción se enfría a 0°C, después una solución en DMF (2 mi) de 0.18 g (0.94 moles) del compuesto procedente de la etapa 2.4 y de 0.2 mi (1.2 moles) de diisoproplletilamina, seguido de adición de 0.275 g (0.86 moles) de TBTU. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentra a sequedad. El residuo se purifica directamente por cromatografía instantánea sobre columna gel de sílice (eluyente: A/B = diclorometano/(metanol (1% NH40H), gradiente de 0% a 10% de B). Se obtienen 0.34 g de producto en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento: 65%. Punto de fusión: 116°C.
MH + : 657 (tr: 5.51 min, condición 1). 2.6 / 2-{4-r7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5.8-dihidro-G1.81naftiridin-2-in-fenil -N-(4-ciclopropil-morfolin-3-ilmetil)-acetamida hidroclorado (compuesto 3): A 0.3 g (0.47 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 2.5, de solución en 0.4 mi de diclorometano, enfriado a -10°C, se añaden gota a gota 1.4 mi (19 moles) de ácido trifluoroacético de solución en 0.4 mi de diclorometano, a continuación la mezcla de reacción se agita a 5°C durante una noche, a continuación se vierte sobre una solución de Na2C03 (2M) (10 mi) en frío (baño de hielo). El precipitado amarillo formado se recoge por filtración y se lava con agua, a continuación se seca sobre P205 al vacío. Los 0.18 g de sólido se recogen en 2 mi de metanol y se añaden 70 µ? de una solución de HCI al 36%, la mezcla se agita una hora a temperatura ambiente, a continuación se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre columna de fase inversa C8 (eluyente: agua HCI (N/,1000). Se obtienen 0.034 g de producto en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento = 16%. Punto de fusión: 210°C. MH + : 528.2 (tr: 4.78 min, condición 1 ).
RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 11.29 (s, 1H); 8.52 (d, 1H, 8.2 Hz); 8.48 (s, 1H intercambiable); 8.18 (d, 2H + 1H intercambiable, 8.3 Hz); 7.99 (d, 1H + 1H intercambiable, 8.2 Hz); 7.54 (s, 2H); 7.48 (d, 2H, 8.3 Hz); 4.7 (q amplio, 2H, 7 Hz); 3.91 (m, 3H); 3.73 (m, 1H); 3.58 (s, 3H); 3.47 (m, 2H); 3.34 (m, 2H); 2.93 (m, 1H); 1.36 (t, 3H, 7Hz); 1.25 (m, 1H); 0.95 (m, 2H); 0.81 (m, 1H).
Ejemplo 3: 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-propionamida (compuesto 47); 3.1 / 2-f4-(4.4.5,5-tetrametil-1 , 3,2 -d i ox abo rolan -2-¡nfenillpropanoato de etilo: Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.1, a partir de 0.6 g (2 moles) de 2-(4-iodofenil)propanoato de etilo de solución en DMSO anhidro (4 mi), 0.57 g (2.2 moles) de bispinacolatodiborano, 1.7 g (6 moles) de acetato de potasio y 83 mg (0.1 moles) de dicloro(fosfinoferroceno) de paladio. Se obtienen 0.9 g de compuesto en forma de un aceite marrón, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
MH + : 305 (tr: 9.9 min, condición 1). 3.2 / Acido 2-f4-r7-amino-8-etil-5-oxo-6-(1-(r2- (trimetilsilil)etoxi1metil)-1 H-imidazol-2-il)-5,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-infenil)propanoico; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.2, a partir de 0.57 g (1.4 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 3.1, de 0.82 g (2.7 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.4, de 94 mg (0.08 moles) de paladio tetraquistrifenilfosfina, de 4 mi de una solución saturada de hidrogenocarbonato en una mezcla de DME/ etanol (2 / 1) (7 mi), se obtienen 1.1 g de producto en forma de una mezcla de ácido y de éster. Esta mezcla se utiliza directamente en la etapa siguiente, en presencia de 0.16 g (3.8 moles) de hidróxido de litio monohidratado en suspensión en una mezcla de solvente THF/ agua/ metanol (1/ 1/ 1) (10 mi). Se obtienen 0.4 g de producto en forma de polvo marrón.
Rendimiento: 39% para las dos etapas. Punto de Fusión: 248°C ??-G: 534.1 (tr: 6.5 min, condición 1). 3.3 / 2-(4-r7-amino-8-etil-5-oxo-6-(1-(r2-(trimetilsilil)etoxi1metil)-1 H-imidazol-2-il)-5,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-¡nfenil)-N-(p¡r¡d¡n-4-ilmetil)propanamida; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.5, a partir de 0.3 g (0.56 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 3.2, de 0.25 g (2.25 moles) de 1 -(piridin-4-il)metanamina, de 0.36 g (1.1 moles) de TBTU y de 0.14 g (1.1 moles) de diisopropiletilamina en DMF anhidro (5 mi), se obtienen 0.29 g de producto en forma de polvo amarillo.
Rendimiento: 82%. Punto de fusión: 140°C. Mt- :· 624 (tr: 5.66 min, condición 1). 3.4 / 2-(4-r7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5.8-dihidro- ? .81 ? af tí ri d i n -2 -i ? -f e n i l)-N-piridin-4-ilmetil-propionamida (compuesto 47); Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.6, a partir de 0.26 g (0.42 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 3.3 de solución en 1.2 mi de diclorometano, de 1.3 mi (17 mml) de ácido trifluoroacético de solución en 0.5 mi de diclorometano. Se obtienen 0.051 g de producto en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento = 24%. Punto de fusión: 186°C. MhT: 494.2 (tr: 5.05 min, condición ).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe), d (ppm): 13.20 (s, 1H); 11.51 (s, 1H)¡ 8.62 (m, 2H)¡ 8.45 (dd, 2H, 4.5, 1.5 Hz); 8.29 (d, 2H, 8.2 Hz); 8.02 (s amplio, 1H intercambiable); 7.97 (d, 1H, 8.2 Hz); 7.53 (d, 2H, 8.2 Hz); 7.16 (m, 3H); 7.04 (m, 1H); 4.72 (m, 2H); 4.29 (d, 2H, 6 Hz); 3.81 (q, 1H, 7 Hz); 1.45 (d, 3H, 7.1 Hz); 1.38 (t, 3H, 7 Hz).
Ejemplo 4: 4-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8- dihidro-[1 , 8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-pirid¡n-4-ilmetil-butiram¡da (compuesto 49); 4.1 / Acido 4-r4-(4.4.5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- illfenillbutanoico Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.1, a partir de 0.3 g (1 moles) de ácido 4-(4-iodofenil)butanoico de solución en DMSO anhidro (2 mi), 0.29 g (1.1 moles) de bispinacolatodiborano, 0.3 g (3.1 moles) de acetato de potasio y 42 mg (0.05 moles) de dicloro(fosfinoferroceno) de paladio. Se obtienen 0.21 g de compuesto en forma de un aceite marrón, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. MH + : 291 (tr: 8.35 min, condición 1 ). 4.2 / Acido 4-r4-(7-amino-8-etil-5-oxo-6-(1-r2- (trimetilsilil)etoxi1-1H-imidazol-2-il>-5,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-il)fen¡nbutanoico; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.2, a partir de 0.17 g (0.57 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 4.1, de 0.18 g (0.44 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.4, de 25 mg (0.02 moles) de paladio tetraquistrifenilfosfina, de 1.2 mi de una solución saturada de hidrogenocarbonato en una mezcla de DME/etanol (2 / 1) (3 mi), se obtienen 0.25 g de producto en forma de un aceite marrón utilizado tal cual en la etapa siguiente.
MH+: 548 (tr: 6.5 min, condición 1). 4.3 / 4-r4-(7-amino-8-etil-5-oxo-6-(1-r2-(trimetilsilil)etoxn-1 H-imidazol-2-il>-5.8-dihidro-1.8-naftiridin-2-il)feniM-N-(piridin-4-ilmetiDbutanamida; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.5, a partir de 0.5 g (0.46 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 4.2, de 0.2 g (1.8 moles) de 1 -(piridin-4-il)metanamina, de 0.3 g (0.9 moles) de TBTU y de 0.12 g (0.9 moles) de diisopropiletilamina en DMF anhidro (5 mi), se obtienen 0.1 g de producto en forma de polvo beige.
Rendimiento: 34%. Punto de fusión: 223°C. MH + : 638 (tr: 5.75 min, condición 1 ). 4.4 / 4-{4-r7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5.8-dihidro-G1 ,81naftiridin-2-in-fenil)-N-piridin-4-ilmetil-butiramida (compuesto 49); Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.6, a partir de 0.095 g (0.15 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 4.3 de solución en 0.5 mi de diclorometano, de 0.44 mi (6 mml) de ácido trifluoroacético de solución en 0.3 mi de diclorometano. Se obtienen 0.045 g de producto en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento = 60%. Punto de fusión: 240°C. MH + : 508.2 (tr: 4.97 min, condición 1).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de), d (ppm): 13.21 (s, 1H); 11.48 (s, 1H); 8.61 (d, 1H, 8 Hz); 8.49 (d, 2H, 4.5 Hz); 8.44 (t, 1H, 6 Hz); 8.45 (s amplio, 1H intercambiable); 8.17 (d, 2H, 8.1 Hz); 7.97 (d, 1H, 8.1 Hz); 7.39 (t, 2H, 8.1 Hz); 7.24 (d, 1H, 4.8Hz); 7.15 (s. 1H); 7.03 (s, 1H); 4.72 (m, 2H); 4.30 (d, 2H, 5.8 Hz); 3.81 (q, 1H, 7 Hz); 2.68 (t, 2H, 7.5 Hz); 2.24 (t, 2H, 7.3 Hz); 1.92 (m, 2H); 1.38 (t, 3H, 7 Hz)..
Ejemplo 5: 2-{4-[7-amino-8-et¡l-6-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-¡l]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 50); 5.1 / G1 -(2-tri metí Isilanil-etoxi metí H-(4-meti 1-1 H-imidazol-2- ¡Qacetonitrilo; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.3, a partir de 4.6 g (19 moles) de [1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)carbaldehído, 4 g (20.3 moles) de TOSMIC y de 4.3 g de ferc-butilato de potasio de solución en DME anhidro (32 mi). Se obtienen 2.2 g de compuesto en forma de un aceite amarillo en mezcla 70/30 de regioisómeros t y 7i.
Rendimiento 45%. MH + : 252 (tr: 6.38 y 6.55 min, condición 1). 5.2 / 2-amino-7-cloro-1 -etil-3-(4-metil-1 -{G2-(trt metí IsiliDetoxilmeti l}-1 H-imidazol-2-??-1 ,8-naftiridin-4( 1 H)-ona; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.4, a partir de 1 g (4 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 5.1, de 0.8 g (4 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.2 y de 1.15 g (10 moles) de ferc-butilato de potasio de solución en THF anhidro (13 mi). Se obtienen 0.42 g de producto en forma de un polvo beige.
Rendimiento 24%. Punto de fusión: 120°C. MH + : 435 (tr: 10.5 y 10.6 min, condición 1). 5.3 / Acido f4-r7-amino-8-etil-6-(4-metil-1-q2- (trimetilsilil)etoxi1metil>-1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-1.8-naftiridin-2-infenil acético; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.2, a partir de 0.42 g (1 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 5.2, de 0.84 g (2.9 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 2.1, de 67 mg (0.06 moles) de tetraquistrifenilfosfina de paladio, de 1.2 mi de una solución saturada de hidrogenocarbonato en una mezcla de solvente DME/EtOH (2 / 1) (7 mi). Se obtienen 0.69 g de producto en forma de una mezcla de ácido y de éster. Esta mezcla se utiliza directamente en la etapa siguiente, en presencia de 0.12 g (3 moles) de hidróxido de litio monohidratado en suspensión en una mezcla de solvente THF/ agua/ metanol (1/ 1/ 1) (7 mi). Se obtienen 0.67 g de producto en forma de polvo marrón utilizado sin purificación.
MH + : 534 (tr: 4.38 min, condición 1). 5.4/ 2-{4-r7-amino-8-etil-6-(4-met¡l-1-g2-(trimetilsiliPetoxilmetiD-l H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-1l8-naftiridin-2-¡nfenil)-N-(piridin-4-ilmetil acetamida; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.5, a partir de 0.67 g (1.2 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 5.3, de 0.55 g (5 moles) de 1 -(piridin-4-il)metanamina, de 0.8 g (2.5 moles) de TBTU y de 0.32 g (2.4 moles) de diisopropiletilamina en DMF anhidro (12 mi), se obtienen 0.22 g de producto en forma de polvo amarillo.
Rendimiento: 28%. MH + : 624 (tr: 5.6 min, condición 1). 5.5/ 2-(4-r7-amino-8-etil-6-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5.8- dihidro-ri,81naftiridin-2-il1-fenil>-N-piridin-4-ilmetil-acetamida sal de TFA (compuesto 50): Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.6, a partir de 0.22 g (0.36 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 5.4 de solución en 0.5 mi de diclorometano, de 1.6 mi (14 moles) de ácido trifluoroacético de solución en 0.5 mi de diclorometano, purificación por HPLC. Se obtienen 0.124 g de producto en forma de sal de ácido trifluoroacético, en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento = 60%. Punto de fusión: 144°C. MH + : 494 (tr: 4.54 min, condición 1 ).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 8.83 (t, 1H, 5.9 Hz); 8.68 (d, 2H, 5.2 Hz); 8.52 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.19 (d, 2H, 8.3 Hz); 8.09 (s amplio, 1H intercambiable); 8.0 (d, 1H, 8.2 Hz); 7.6 (d, 2H, 5.9 Hz); 7.5 (d, 2H, 8.3 Hz); 7.2 (s, 1H); 4.7 (m, 2H); 5.4 - 4 (s amplio, 2H intercambiables); 4.46 (d, 2H, 6 Hz); 3.66 (s, 2H); 2.3 (s, 3H); 1.4 (t, 3H, 7 Hz).
Ejemplo 6: 2-{4-[7-am¡no-8-ciclopropilmetil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-¡Imetil-acetamida (compuesto 51); 6.1/ Acido 6-cloro-2-r(ciclopropilmetil)aminolpiridina-3-carboxílico; En un tubo de sellado se añaden 3 g (14 moles) de ácido 2,6-dicloronitínico de solución en rerc-butanol (14 mi), 3 g (42 moles) de ciclopropilmetilamina, el tubo se sella y se calienta a 170°C durante 30 minutos en un aparato de microondas Biotage Initiator. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye en diclorometano (100 mi) y se lava con una solución acuosa de ácido acético al 10% (12 mi). La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, concentra y seca a vacío. Se obtienen 3.4 g de producto en forma de un aceite anaranjado.
Rendimiento cuantitativo. MH + : 227 (tr: 4.54 min, condición 1) 6.2/ Fluoruro de 6-cloro-2-r(ciclopropilmetil)aminolpiridina-3-carbonilo; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.2, a partir de 0.43 g (2 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 6.1 de solución en 4 mi de diclorometano, de 0.52 g (3.8 moles) de fluoruro cianúrico, y de 0.4 g (3.8 moles) de trietilamina. El producto, obtenido en forma de un aceite verde, se utiliza sin purificación en la etapa siguiente. 6.3/ 2-amino-7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-3-(1-fr2-(trimetilsilil)etoxi1metil)-1 H-imidazol-2-il)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.4, a partir de 0.43 g (2 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 6.2, de, 0.5 g (2 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.3 de solución en 6 mi de THF anhidro y de 0.55 g (5 moles) de ferc-butilato de potasio y de 0.4 g (3.8 moles) de trietilamina . Se obtienen 0.5 g de producto en forma de un polvo marrón.
Rendimiento = 60%. Punto de fusión: 70°C. MH + : 447 (tr: 6.68 min, condición 1 ). 6.4/ Acido (4-r7-amino-8-(ciclopropilmetil)-5-oxo-6-(1 -{G2-(trimetilsilil)etoxi?metil)- H-imidazol-2-il)-5,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-M1fenil>acético; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.2, a partir de 0.44 g (1 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 6.3, de 1 g (3.5 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 2.1, de 70 mg (0.06 moles) de tetraquistrifenilfosfina de paladio, de 2.8 mi de una solución saturada de hidrogenocarbonato en una mezcla de solvente DME/EtOH (2 / 1) (8 mi). Se obtienen 0.8 g de producto en forma de una mezcla de ácido y de éster. Esta mezcla se utiliza directamente en la etapa siguiente, en presencia de 0.15 g (3.6 moles) de hidróxido de litio monohidratado en suspensión en una mezcla de solvente THF/ agua/ metanol (1/ 1/ 1) (9 mi). Se obtienen 0.91 g de producto en forma de polvo marrón, utilizados sin purificación en la etapa siguiente.
MH + : 546 (tr: 4.39 min, condición 1). 6.5/ 2-f4-r7-am¡no-8-(ciclopropilmetil)-5-oxo-6-(1 -{G2- (trimetilsilil)etoxiTmetil)-1 H-imidazol-2-ih-5.8-dihidro-1.8-naftiridin-2-¡nfenil>-N-(piridin-4-ilmetil)acetamida: Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.5, a partir de 0.9 g (1.7 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 6.4, de 0.73 g (6.7 moles) de 1 -(piridin-4-il)metanamina, de 1.1 g (3.3 moles) de TBTU y de 0.43 g (3.3 moles) de diisopropiletilamina en D F anhidro (17 mi), se obtienen 0.3 g de producto en forma de polvo beige.
Rendimiento: 28%. Punto de fusión: 114°C. MH + : 635 (tr: 5.6 min, condición 1 ). 6.6/ 2-(4-r7-amino-8-ciclo ropilmetil-6-(1H-imidazol-2-5l)-5-oxo-5,8-dihidro-M .81naftiridin-2-in-fenil)-N-piridin-4-i metil-acetamida, sal de TFA (compuesto 51): Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.6, a partir de 0.28 g (0.45 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 6.5 de solución en 1.5 mi de diclorometano, de 1.3 mi (18 moles) de ácido trifluoroacético de solución en 0.8 mi de diclorometano. Se obtienen 0.2 g de producto en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento = 60%. Punto de fusión: 118°C. MH + : 506 (tr: 4.96 min, condición 1 ).
RMN 1H (400 MHz, D SO-d6), d (ppm): 8.85 (t, 1H, 5.7 Hz); 8.7 (d, 2H, 5.8 Hz); 8.58 (s amplio, 1H intercambiable); 8.56 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.16 (d, 2H, 8.1 Hz); 8.0 (d, 1H, 8.2 Hz); 7.64 (d, 2H, 5.8 Hz); 7.50 (d, 2H, 8.2 Hz); 7.4 (s, 2H); 4.7 (m, 2H); 5.4 - 4.0 (s amplio, 2H intercambiable); 4.50 (d, 2H, 5.8 Hz); 3.67 (s, 2H); 1.4 (m, 1H); 0.6 (m, 2H); 0.5 (m, 2H).
Ejemplo 7: 2-{5-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8- dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-piridin-2-il}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 53); 7.1/ 2-(5-bromopiridin-2-il)-N-(piridin-4-ilmetil)acetamida; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.5, a partir de 0.33 g (1.5 moles) de ácido (5-bromo-piridin-2-il)-acético (del que se describe una síntesis en Tetrahedron, 1997, 53(24) 8257-8268 Gurnos J. y colaboradores) de 0.67 g (6.1 moles) de 1 -(piridin-4-il)metanamina, de 1 g (3 moles) de TBTU y de 0.4 g (3 moles) de diisopropiletilamina en DMF anhidro (15 mi). Se obtienen 0.59 g de producto en forma de polvo beige, utilizados sin purificación en la etapa siguiente.
MH + : 307 (tr: 2.92 min, condición 1). 7.2/ 2-(5-r7-amino-8-etil-5-oxo-6-(1- 2-(trimetilsilil)etox¡1metil>-1H-imidazol-2-il)-5,8-dihidro-118-naftiridin-2-inpiridin-2-il)-N-(piridin-4-ilmetil)acetamida; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.7, a partir de 0.58 g (1.9 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 7.1, de 1.2 g (2.3 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.5, de 220 mg (0.3 moles) de diclorodi(trifenilfosfina) de paladio II, de 65 mg (0.21 moles) de trifenilarsina de solución en 9 mi de dioxano anhidro. Se obtienen 0.38 g de compuesto en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento: 32%. MH + : 611 (tr: 5.43 min, condición 1). 7.3 / 2-f 5-r7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro- ri.8Tnaftiridin-2-¡IT-piridin-2-il)-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 53); Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.8, a partir de 0.36 g (0.6 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 7.2 de solución en 1.8 mi de diclorometano, de 1.8 mi (24 moles) de ácido trifluoroacético de solución en 1 mi de diclorometano. Se obtienen 0.314 g de producto en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento = 78%. Punto de fusión: 120°C. MH + : 481 (tr: 4.32 min, condición 1 ).
RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6), d (ppm): 9.38 (d, 1H, 2.3 Hz); 8.93 (t, 1H, 6 Hz); 8.77 (d, 2H, 6.3 Hz); 8.68 (s amplio, 1H intercambiable); 8.62 (d, 1H, 8Hz); 8.57 (dd, 1H, 8.2, 2.4 Hz); 8.1 (d, 1H, 8 Hz); 7.77 (d, 2H, 6 Hz); 7.60 (d, 1H, 8.2Hz); 7.41 (s, 2H); 4.71 (m, 2H); 5.4 - 4 (s amplio, 2H intercambiables); 4.54 (d, 2H, 6 Hz); 3.90 (s, 2H); 1.38 (t, 3H, 7 Hz).
Ejemplo 8: 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-2-fluoro-fenil}-N-(1 -etil-pirrolidin-2-ilmetil)-acetamida (compuesto 56); 8.1/ Acido (4-bromo-2 -fluorofenihacético; A 0.37 g (1.4 moles) de éster etílico del ácido (4-bromo-2-fluorofenil)acético de solución en 8 mi de una mezcla de solvente THF/ metanol/ agua (1/ 1/ 1), se añaden 0.09 g de hidróxido de litio monohidratado, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidifica con una solución (1N) de HCI, a continuación se extrae con diclororometano (20 mi). Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre Na2S04, filtran y concentran a presión reducida. Se obtienen 0.3 g de producto en forma de goma, utilizados sin purificación en la etapa siguiente.
Rendimiento 91 %. 8.2/ Cloruro de (4-bromo-2-f luorofeniQacetilo; A 0.28 g (1.2 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 8.1 de solución en 7 mi de 1 ,2-dicloroetano, se añaden 0.3 g (2.4 moles) de cloruro de oxalilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos, a continuación se concentra a presión reducida. Se obtienen 0.322 g de compuesto en forma de un aceite que se utiliza sin purificación en la etapa siguiente. 8.3/ 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-r(1 -etilpirrolidtn-2-iDmetiMacetamida; A 0.3 g (1.2 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 8.2 de solución en 8 mi de diclorometano enfriado con un baño de hielo y en atmósfera inerte, se añaden 0.15 g (1.2 moles) de 1 -(1 -etilpirrolidin-2-il)metanamina y la agitación se mantiene durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con 20 mi de diclorometano y se lava con 20 mi de agua, a continuación la fase orgánica se seca sobre Na2S04 filtrado y concentra a presión reducida. El residuo se purifica a continuación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: A/B = diclorometano/(metanol (1% NH4OH), gradiente de 0% a 10% de B). Se obtienen 0.2 g de producto en forma de un polvo beige.
Rendimiento: 50%. H+ 343 (tr: 4.94 min, condición 1). 8.4/ 2-(4-r7-amino-8-etil-5-oxo-6-(1-{r2-(trimetilsilil)etoxilmetil)-1 H-imidazol-2-il)-5,8-dihidro-1.8-naftir¡din-2-il^-2-fluorofenil)- -G(1 -etilpirrolidin-2-¡Dmetillacetamida; Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.7, a partir de 0.074 g (0.22 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 8.3, de 0.15 g (0.3 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.5, de 24 mg (0.03 moles) de diclorodi(trifenilfosfina) de paladio II, de 8 mg (0.02 moles) de trifenilarsina de solución en 1 mi de dioxano anhidro. Se obtienen 0.063 g de compuesto en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento: 45%. MH + : 648 (tr: 5.31 min, condición 1). 8.5/ 2-{4-r7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-¡l)-5-oxo-5,8-dihidro-G1.81naftiridin-2-il1-2-fluoro-fenil)-N-(1-etil-pirrolidin-2-Mmetil -acetamida (compuesto 56); Mismo modo de operación que el descrito en el ejemplo 2, etapa 2.6, a partir de 0.055 g (0.08 moles) del compuesto obtenido al final de la etapa 8.4 de solución en 0.25 mi de diclorometano, de 0.25 mi (3.4 moles) de ácido trifluoroacético de solución en 0.1 mi de diclorometano. Se obtienen 0.017 g de producto en forma de un polvo amarillo.
Rendimiento = 39%. Punto de fusión: 100°C. MH + : 518.3 (tr: 4.71 min, condición 1 ).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6), d (ppm): 9.15 (s, 1H); 8.62 (d, 1H, 8.1 Hz); 8.50 (t, 1H, 5.7 Hz); 8.07 - 8.0 (m, 3H); 7.54 (t, 1H, 8Hz); 7.24 (s, 2H); 4.70 (m, 2H); 3.92 - 3.32 (m, 6H + 3H intercambiables); 3.08 (m, 2H); 2.13 (m, 1H); 1.97 (m, 1H); 1.86 (m, 1H); 1.74 (m, 1H); 1,38 (t, 3H, 7 Hz); 1.22 (t, 3H, 7.2Hz).
Los compuestos 1, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48 y 55 se han sintetizado siguiendo la vía de síntesis descrita en el ejemplo 2. El compuesto 9 siguiendo la vía de síntesis descrita en el ejemplo 1 y los compuestos 52 y 54 se han sintetizado siguiendo la vía de síntesis descrita en el ejemplo 6.
La siguiente tabla ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos de acuerdo a la invención.
En esta tabla: en la columna «sal»: • «-» representa un compuesto en forma de base libre, mientras que; • «HCI» o «TFA» significan respectivamente un compuesto en forma de hidrocloruro o de sal de ácido trifluoroacético.
Me y Et representan respectivamente los grupos metilo y etilo. con R6 representa -(CH 15 5 10 15 5 10 15 5 10 15 5 10 15 5 10 15 10 15 10 15 5 10 5 10 15 5 10 15 Los compuestos de acuerdo a la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de proteínas con actividad tirosina quinasas.
A título de ejemplo, sus efectos inhibidores de la actividad tirosina quinasa de PDGF-R y/o Flt-3, se han medido in vitro en modelos celulares.
La actividad inhibidora frente a los receptores PDGF o Flt-3 se proporciona por la concentración que inhibe 50% de la actividad de proliferación respectivamente de las células Baf3 tel/PDGF o MV4-11.
Medida de la inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor de PDGF beta (PDGF-RB) (Baf-3 tel/PDGFRg): Este ensayo consiste en evaluar los efectos de los compuestos sobre la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF beta.
El efecto de inhibición de los compuestos de acuerdo a la invención sobre la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF-R se evaluó en la línea celular murina hematopoyética BaF/3 transfectada con un plásmido que codifica la proteína de fusión Tel/PDGF-R beta. Esta proteína de fusión se encuentra en las leucemias crónicas mieloides mielomonocitarias (CMML). Comprende la parte N-Terminal del factor de transcripción Tel y la parte transmembrana e intracelular del receptor PDGF-R beta. Esta proteína de fusión está presente en forma dimerizada (presencia de un dominio de oligomerización en la parte N- Terminal de Tel) y por esto da lugar a la actividad constitutiva del dominio quinasa de PDGF-R beta. Esta linea BaF3 Tel/PDGF se ha descrito en la bibliografía en numerosas ocasiones y principalmente de forma detallada en el artículo de M CARROLL y colaboradores, PNAS.1996, 93., 14845-14850, M CARROLL y colaboradores., Blood 2002, 99., 14845-14850.
Las células BaF3 Tel/PDGF se lavan con amortiguador fosfato y se siembran en placas de 96 pocilios, a la densidad de 5.104 células/ml (100 mi por pocilio), en RPMI 1640 que contiene 10% de SVF, en presencia o en ausencia de los compuestos a ensayar. Después de 72 horas de incubación, las células viables se cuantifican por medida del ATP celular mediante el uso del kit CelITiter-Glo® (Promega, Cat G7571). Las células se tratan de acuerdo a las instrucciones proporcionadas por el proveedor del kit y la luminiscencia se mide mediante un Luminoskan (Ascent, Labsystem) con los parámetros siguientes: medida: única; tiempo de integración: 1000 ms, intervalo: 5 s.
Parece así que los compuestos de acuerdo a la invención tienen una actividad inhibidora sobre la actividad tirosina quinasa de PDGF-R beta. Esta actividad se proporciona por la concentración que inhibe 50% de la proliferación de las células Baf3 tel/PDGF (CI5o)- Las Cl50 de los compuestos de acuerdo a la invención son inferiores a 1.0 µ?.
Por ejemplo, los compuestos No. 2, 8, 9, 10, 14, 20, 27, 43, 50, 51, 52, 55 han mostrado una Cl50 respectivamente de 7.9, 2, 9.8, 2.5, 2.4, 8, 2, 1.4, 6.6, 8.9, 13.6 y 5.9 nM en el ensayo de medida de la actividad tirosina quinasa del receptor PDGF.
Además de sus propiedades de inhibición de la tirosina quinasa de PDGF-R, parece igualmente que los compuestos de acuerdo a la invención presentan propiedades de inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3, como se describe a continuación.
Medida de la inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3; El efecto de inhibición de los compuestos de acuerdo a la invención sobre la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3 se evaluó sobre la línea celular MV4-11, línea establecida a partir de una leucemia de tipo AML y portadora de un mutante Flt3ITD, activo de forma constitutiva. La actividad inhibidora están correlacionadas con la inhibición del crecimiento de las células, de acuerdo a los protocolos descritos por SPIEKERMANN, K. y colaboradores, Blood, 2003, 101. (4) 1494-1504 y O'FARRELL, A.-M. y colaboradores., Blood, 2003, 101 , (9) 3597-3605.
Las células MV4-11 se lavan con amortiguador PBS y se siembran en placas de 96 pocilios, a la densidad de 1.105 células/ml (100 µ? por pocilio), en RPMI 1640 que contiene 10% de SVF, en presencia o en ausencia de los compuestos a ensayar. Después de 72 horas de incubación, las células viables se cuantifican por medida del ATP celular mediante el uso del kit CelITiter-Glo® (Promega, Cat G7571). Las células se tratan de acuerdo a las instrucciones proporcionadas por el proveedor del kit y la luminiscencia se mide mediante un Luminoskan (Ascent, Labsystem) con los parámetros siguientes: medida: única; tiempo de integración: 1.000 ms, intervalo: 5 s.
La actividad inhibidora frente al receptor Flt-3 se proporciona por la concentración que inhibe 50% de la proliferación de las células MV4-11. Parece así que los compuestos de acuerdo a la invención tienen una actividad inhibidora sobre la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3 con Cl50 inferiores a 1.0 µ?.
Por ejemplo los compuestos No. 8, 20, 26, 27, 32, 42, 43, 50 han mostrado una Cl50 respectivamente de 52, 26, 95, 30, 69, 84, 19, 115 nM, en los ensayos de medida de la actividad tirosina quinasa del receptor Flt-3.
Los compuestos de acuerdo a la invención son por lo tanto inhibidores de proteínas quinasas, principalmente de los receptores tirosina quinasa PDGF alfa y beta y, para algunos de ellos, igualmente del receptor Flt-3 tirosina quinasa.
Así, de acuerdo a uno de los objetos de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad muy interesante de inhibición de la fosforilación del dominio quinasa del receptor PDGF-R beta en las células BaF3 Tel/PDGF, inducido por la actividad inhibidora del producto presente en el plasma de los animales tratados.
Los compuestos de acuerdo a la invención son por lo tanto inhibidores de proteínas quinasas, principalmente de los receptores tirosina quinasa PDGF alfa y beta y, para algunos de ellos, igualmente del receptor Flt-3 tirosina quinasa.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse por lo tanto para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos inhibidores de proteínas quinasas.
Se trata de medicamentos inhibidores de proteína quinasa, principalmente de medicamentos inhibidores de la tirosina quinasa del receptor PDGF-R y opcionalmente de la tirosina quinasa del receptor Flt-3.
Así, de acuerdo a otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último con un ácido aceptable farmacéuticamente, o también un solvato del compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran su uso en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las enfermedades ligadas a la actividad de las proteínas quinasas y principalmente de las enfermedades proliferativas tales como los cánceres de tumores líquidos, leucemias crónicas o agudas, linfomas linfocitarios, enfermedad de Hodgkin, y síndromes mieloproliferativos, y síndromes míelodisplásicos.
Estos medicamentos encuentran también su uso en terapéutica en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como los cánceres de tumores sólidos que comprenden cánceres de pulmón (NSCLC), huesos, páncreas, piel, síndrome de Kaposi, melanomas intraoculares, cánceres asociados a los órganos sexuales que comprenden cáncer de mama, útero, cuello de útero, ovarios, endometrio, vagina, vulva, uretra, pene, próstata, carcinomas, de las trompas de Falopio, cánceres de tipo Tumores Estromales Gastro-lntestinales (abreviado GIST) que comprenden cánceres de la región anal, recto, intestino delgado, colon, estómago, esófago, cánceres de las glándulas endocrinas, de tiroides, para tiroides o suprarrenales, sarcomas de los tejidos blandos, sarcomas de Ewing, osteosarcomas, dermatofibrosarcomas y otros fibrosarcomas, cánceres de la vejiga o del riñón, neoplasmas del sistema nervioso central, tumores de la columna vertebral y desmoldes, gliomas del tronco cerebral y glioblastomas, adenomas pituitarios y sus metástasis.
Otro aspecto de la invención comprende una asociación entre al menos un compuesto de acuerdo a la invención y al menos un agente de quimioterapia.
En efecto, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos o mezclados con al menos un agente de quimioterapia que puede seleccionarse entre los agentes citotóxicos y/o los antiangiogénicos. Por ejemplo, los agentes antiangiogénicos pueden ser un compuesto inhibidor de la actividad quinasa de VEGF-R o un compuesto antagonista de un factor de crecimiento.
Es posible igualmente combinar los compuestos de acuerdo a la invención con un tratamiento con radiaciones.
Las combinaciones de los compuestos de la invención con los agentes de quimioterapia citados anteriormente y/o las radiaciones son otro objeto de la presente invención.
Los agentes de quimioterapia citados anteriormente y/o las radiaciones pueden administrarse simultáneamente, separadamente o secuencialmente. El médico adaptará el tratamiento en función de la enfermedad a tratar.
Estos medicamentos encuentran igualmente su uso en terapéutica, en el tratamiento de enfermedades proliferativas no-malignas, tales como restenosis, aterosclerosis, trombosis, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, hipertensión arterial pulmonar, fibrosis, nefropatía diabética, glomerulonefritis, pielonefritis crónica, hemangiomas, enfermedades auto-inmunes tales como psoriasis, esclerodermatitis, inmunosupresión (rechazo de injertos por ejemplo).
De acuerdo a otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo a la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo a la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente de este último, o también un solvato de tal compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
Tales excipientes se seleccionan de acuerdo a la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal o solvato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo a la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo a la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto de acuerdo a la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg La presente invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo a la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES compuesto que responde a la fórmula (I) en donde, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 representa un grupo -(CH2)n -B en donde: n' = O, 1, 2, 3 ó 4; y *¦ B representa (i) un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando tal grupo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, o (ii) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Y, Z, V y W representan, independientemente entre sí; • un grupo -CH-, • un átomo de carbono opcionalmente sustituido con un grupo R7, representando tal grupo R7 un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, • un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, o • ningún átomo, entendiéndose que el ciclo, en donde están comprendidos V, W, Y y Z es un ciclo que comprende 5 ó 6 miembros, entendiéndose que la línea de puntos en tal ciclo indica que el ciclo resultante es un ciclo aromático y entendiéndose que tal ciclo comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos; R3 y R4 representando, independientemente entre sí, grupos idénticos o diferentes, seleccionándose R3 y R4 entre: • un átomo de hidrógeno; y • un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal; o R3 y R4 forman junto con el carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; m es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 representa un grupo -(CH2)n-L en donde: n = 0, 1, 2 ó 3, y • L es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos: o un arilo que comprende 6 átomos de carbono; o un heteroarilo que comprende entre 5 y 6 miembros y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o un heterociclo saturado que comprende 5, 6 ó 7 miembros y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, siendo tal heterociclo opcionalmente un lactamo; estando tal grupo arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre (i) los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineales o ramificados, (ii) los grupos cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (iii) los átomos de halógeno, (iv) los arilos y (v) el bencilo; entendiéndose que, cuando L es un heteroarilo o un heterociclo, comprendiendo tal heteroarilo o heterociclo al menos un átomo de nitrógeno, este último puede estar sustituido opcionalmente con tal sustituyente; o R5 y R6 forman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo, opcionalmente sustituido con al menos; • un heteroarilo, o • un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, pudiendo estar sustituido él mismo con un heterociclo que comprende 5 ó 6 átomos y comprendiendo al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, entendiéndose que cuando se trata de un heterociclo que comprende al menos un átomo de nitrógeno, este último puede estar opcionalmente sustituido; estando tal compuesto de fórmula (I), sus enantiómeros y diastereoisómeros, que comprenden sus mezclas, en forma de base o de sal de adición a un ácido y/o en forma de solvato.
  2. 2. Compuesto de acuerdo a la reivindicación anterior, caracterizado por que R6 representa un grupo -(CH2)n-L en donde: n = 0, 1, 2 ó 3, y • L es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos: o un heteroarilo que comprende 5 miembros y que comprende (i) 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre si entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (ii) 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre sí entre nitrógeno y azufre, o un heteroarilo que comprende 6 miembros y que comprende 1 ó 2 heteroátomos, o un heterociclo que comprende 5 miembros y que comprende un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, siendo opcionalmente tal heterociclo un lactamo, y o un heterociclo que comprende 6 miembros y que comprende 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, estando tal grupo heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido con al menos'un sustituyente seleccionado entre (i) los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineales o ramificados, (ii) los grupos cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (iii) los átomos de halógeno, (iv) los arilos y (v) el bencilo, entendiéndose que, cuando L es un heteroarilo o un heterociclo, comprendiendo tal heteroarilo o heterociclo al menos un átomo de nitrógeno, este último puede estar sustituido opcionalmente con tal sustituyente.
  3. 3. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que L es: • un heteroarilo que comprende 6 miembros seleccionado entre piridina, pirazina, piridazina, pirimidina; • un arilo tal como fenilo, o • un heteroarilo que comprende 5 miembros seleccionado entre tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol y 1,3,4-tiadiazol, o • un heterociclo saturado que comprende 5 miembros seleccionado entre pirrolidina, tetrahidrofurano y 2-oxo-pirrolidina, o • un heterociclo saturado que comprende 6 miembros seleccionado entre morfolina, piperazina, piperidina, estando tal grupo arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre (i) los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineales o ramificados, (ii) los grupos cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y (iii) los arilos, entendiéndose que, cuando L es un heteroarilo o un heterociclo, comprendiendo tal heteroarilo o heterociclo al menos un átomo de nitrógeno, este último puede estar sustituido opcionalmente con tal sustituyente.
  4. 4. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que L se selecciona entre: • piridina, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, • morfolina, opcionalmente sustituida con al menos (i) un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o (ii) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, • pirrolidina, opcionalmente sustituida con al menos (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o (ii) un bencilo, • un tiazol, opcionalmente sustituida con al menos (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o (ii) un átomo de cloro, • un imidazol, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, • una 2-oxo-pirrolidina, • un 1 ,3,4-tiadiazol, opcionalmente sustituido con al menos (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, o (ii) un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, • un isoxazol, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, • un pirazol, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, • una pirazina, • un isotiazol, opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, • un fenilo, • un tetrahidrofurano, entendiéndose que, cuando L es un heteroarilo o un heterociclo, comprendiendo tal heteroarilo o heterociclo al menos un átomo de nitrógeno, este último puede estar sustituido opcionalmente.
  5. 5. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que R5 representa un átomo de hidrógeno o un metilo.
  6. 6. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que: • m es igual a 1 ó 3, y/o • R3 y R4 representando, independientemente entre sí, grupos idénticos o diferentes, seleccionándose R3 y R4 entre: o un átomo de hidrógeno, y o un metilo.
  7. 7. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que Y, Z, V y W representan, independientemente entre sí: • un grupo -CH-; • un átomo de carbono sustituido con un grupo R7, representando tal grupo R7 un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de flúor; o • un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, ventajosamente un átomo de nitrógeno,
  8. 8. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que R1 representa un átomo de hidrógeno o un metilo.
  9. 9. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que R2 representa un grupo -(CH2)n-B en donde: o n' = 0, 1 ó 3; y/o o B representa (i) un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (ii) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (iii) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
  10. 10. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 9, caracterizado por que R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo, opciorialmente sustituido con al menos • un heteroarilo, ventajosamente una piridina; o • un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, él mismo pudiendo estar sustituido con un heterociclo que comprende 5 ó 6 átomos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, ventajosamente se trata de un grupo alquilo con 1 átomos de carbono, él mismo sustituido con un heterociclo que comprende 5 átomos de los que un átomo es de nitrógeno.
  11. 11. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que se presenta en forma de base o de sal de adición a un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético.
  12. 12. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se trata de: 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-2-il-acetamida (compuesto 1); 2-{6-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-piridin-3-il}-N-piridin-2-il-acetamida (compuesto 2); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4-ciclopropil-morfolin-3-ilmetil)-acetamida (compuesto 3); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4-isopropil-morfolin-3-ilmetil)-acetamida (compuesto 4); 2-amino-1-etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-7-{4-[2-oxo-2-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-etil]-fenil}-1H-[1,8]naftiridin-4-ona (compuesto 5); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(2-piridin-4-il-etil)-acetamida (compuesto 6); 2-{4-[7-am¡no-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-metil-N-(2-piridin-4-il-etil)-acetamida (compuesto 7); 2-{4-[7-am¡no-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naft¡rid¡n-2-¡l]-fen¡l}-N-(5-met¡l-t¡azol-2-¡l)-acetamida (compuesto 8); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-im¡dazol-2-il)-5-oxo-5,8-d¡hidro-[1 ,8]naftiridin-2-¡l]-3-metil-fenil}-N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmet¡l)-acetamida (compuesto 9); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-¡m¡dazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(6-metil-piridin-3-il)-acetamida (compuesto 10); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-d¡hidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(1 , 3-d imetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-acetamida (compuesto 11); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftir¡din-2-¡l]-fenil}-N-tiazol-2-ilmetil-acetamida (compuesto 12); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-d¡hidro-[1,8]naftirid¡n-2-¡l]-fen¡l}-N-(5-oxo-p¡rrol¡d¡n-2-¡lmetil)-acetam¡da (compuesto 13); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-¡midazol-2-¡l)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naft¡ridin-2-¡l]-fen¡l}-N-(5-met¡l-[1 ,3,4]t¡adiazol-2-il)-acetamida (compuesto 14); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-¡midazol-2-il)-5-oxo-5,8-dih¡dro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-[1 ,3,4]t¡adiazol-2-il-acetam¡da (compuesto 15); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida (compuesto 16); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-M)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-acetamida (compuesto 17); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (compuesto 18); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 19); 2-{4-[7-amino-8-etM-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-acetamida (compuesto 20); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(2-piridin-3-il-etil)-acetamida (compuesto 21 ); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-acetamida (compuesto 22); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro- [1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-acetamida (compuesto 23); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-pirazin-2-il-acetamida (compuesto 24); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(2-piridin-2-il-etil)-acetamida (compuesto 25); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-acetamida (compuesto 26); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-acetamida (compuesto 27); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(2-metil-piridin-4-il)-acetamida (compuesto 28); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-M]-fenil}-N-pirazin-2-Mmetil-acetamida (compuesto 29); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 , 8]nafti ridin-2-i l]-fen il}-N-(5-eti l-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-acetamida (compuesto 30); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-acetamida (compuesto 31 ); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-¡l)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(3-metil-piridin-2-il)-acetamida (compuesto 32); 2-{4-[7-amino-8-et¡l-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4-metil-piridin-2-M)-acetamida (compuesto 33); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4.6-dimetil-piridin-2-il)-acetamida (compuesto 34); 2-{4-[7-amino-8-et¡l-6-(1 H-imidazol-2-M)-5-oxo-5,8-d¡h¡dro-[1 ,8]naft¡r¡d¡n-2-il]-fenil}-N-(6-metil-p¡rid¡n-2-il)-acetamida (compuesto 35); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-3-ilmetil-acetamida (compuesto 36); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-im¡dazol-2-¡l)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (compuesto 37); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-im¡dazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(3-met¡l-¡sotiazol-5-¡l)-acetam¡da (compuesto 38); 2-amino-1 -etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-7-{4-[2-oxo-2-(2-piridin-3-il-p¡rrolidin-1-il)-etil]-fenil}-1H-[1 ,8]naftir¡din-4-ona (compuesto 39); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-¡l)-5-oxo-5,8-dihidro- [1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(1 -bencil-pirrol¡din-3-il)-acetamida (compuesto 40); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-acetamida (compuesto 41); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-M)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4-metil-piridin-3-il)-acetamida (compuesto 42); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(4-etil-piridin-2-il)-acetamida (compuesto 43); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-etil-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 44); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-(6-etil-piridin-2-il)-acetamida (compuesto 45); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-benc¡l-acetamida (compuesto 46); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-propionamida (compuesto 47); 4-[7-amino-8-etil-6-(1H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (compuesto 48); 4-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro- [1,8]naftiridin-2-M]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-butiramida (compuesto 49); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 50); 2-{4-[7-amino-8-ciclopropilmetil-6-(1H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 51 ); 2-{4-[7-amino-8-ciclopentil-6-(1H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 52); 2-{5-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il]-piridin-2-il}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 53); 2-{4-[7-amino-6-(1 H-imidazol-2-il)-8-(3-metoxi-propil)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 , 8]naftiridin-2-il]-fenil}-N-piridin-4-ilmetil-acetamida (compuesto 54); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naft¡r¡din-2-il]-fen¡l}-N-(3-fenil-prop¡l)-acetam¡da (compuesto 55); 2-{4-[7-amino-8-etil-6-(1 H-imidazol-2-il)-5-oxo-5,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-il]-2-fluoro-fenil}-N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-acetamida (compuesto 56).
  13. 13. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que se hace reaccionar de acuerdo a una reacción de acoplamiento de Suzuki (i) un compuesto de fórmula (VII) siguiente: en donde Pg representa un grupo protector y X representa un átomo de halógeno, con (ii) un ácido borónico o un éster borónico de pinacol de fórmula (IXa): en donde G representa un grupo -NR5R6 ó G representa un grupo -OEt; para obtener respectivamente (iii) un compuesto de fórmula (X) siguiente: en donde G representa un grupo -NR5R6 y Pg es tal como se define anteriormente; o (iv) un compuesto de fórmula (XI) siguiente: en donde G representa un grupo -OEt y Pg es tal como se define anteriormente; entendiéndose que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y y Z son tal como se han definido en la reivindicación 1.
  14. 14. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se hace reaccionar de acuerdo a una reacción de acoplamiento de Stille (i) un compuesto de fórmula (VIII): en donde Pg representa un grupo protector; con (ii) un halogenuro de arilo o de heteroarilo de fórmula (IXb) siguiente: en donde G representa un grupo -OEt o G representa un grupo -NR5R6 y X representa un átomo de halógeno; para obtener (Mi) un compuesto de fórmula (X) siguiente: para el que G representa un grupo -NR5R6 y Pg es tal como se define anteriormente; o (iv) un compuesto (XI) de fórmula siguiente: para el que G representa un grupo -OEt, entendiéndose que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y y Z son tal como se han definido en la reivindicación 1.
  15. 15. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a de las reivindicaciones 13 o 14, caracterizado por que el compuesto (XI) para el que G representa un grupo -OEt sufre a continuación una etapa de saponificación, a continuación una etapa de acoplamiento peptídico con la amina HNR5R6 que conduce a la obtención del compuesto (XIII) de fórmula siguiente: entendiéndose que Pg representa un grupo protector y que m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y y Z son tal como se han definido en la reivindicación 1.
  16. 16. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal de adición de este compuesto a un ácido aceptable farmacéuticamente, o también un solvato del compuesto de fórmula (I).
  17. 17. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
  18. 18. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades asociadas a la actividad de proteínas quinasas, inhibiendo tal compuesto de fórmula (I) la actividad de la tirosina quinasa de PDGF-R, en particular PDGF-R beta, en las células Baf3 tel/PDGF y/o inhibiendo la actividad de la tirosina quinasa de Flt-3 en las células MV4-11.
  19. 19. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades proliferativas tales como cánceres de tumores líquidos, leucemias crónicas o agudas, linfomas linfocitarios, enfermedad de Hodgkin, síndromes mieloproliferativos y síndromes mielodisplásicos.
  20. 20. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades proliferativas tales como los cánceres de tumores sólidos que comprenden cánceres de pulmón (NSCLC), huesos, páncreas, piel, síndrome de Kaposi, melanomas intraoculares, cánceres asociados a los órganos sexuales que comprenden cáncer de mama, útero, cuello de útero, ovarios, endometrio, vagina, vulva, uretra, pene, próstata, carcinomas, de las trompas de Falopio, cánceres de tipo Tumores Estromales Gastrointestinales (abreviado GIST) que comprenden cánceres de la región anal, recto, intestino delgado, colon, estómago, esófago, cánceres de las glándulas endocrinas, de tiroides, para tiroides o suprarrenales, sarcomas de los tejidos blandos, sarcomas de Ewing, osteosarcomas, dermatofibrosarcomas y otros fibrosarcomas, cánceres de la vejiga o riñón, neoplasmas del sistema nervioso central, tumores de la columna vertebral y desmoldes, gliomas del tronco cerebral y glioblastomas, adenomas pituitarios y sus metástasis. .
  21. 21. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades proliferativas no-malignas tales como restenosis, aterosclerosis, trombosis, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, hipertensión arterial pulmonar, fibrosis, nefropatía diabética, glomerulonefritis, pielonefritis crónica, hemangiomas, enfermedades auto-inmunes tales como psoriasis, esclerodermatitis, inmunosupresión, patologías del ojo, tales como la fibrosis post-operatorio y la degeneración macular relacionada con la edad.
  22. 22. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades proliferativas tales como los cánceres de tumores líquidos, leucemias crónicas o agudas, linfomas linfocitarios, enfermedad de Hodgkin, y síndromes mieloproliferativos, y síndromes mielodisplásicos.
  23. 23. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades proliferativas tales como los cánceres de tumores sólidos que comprenden cánceres de pulmón (NSCLC), huesos, páncreas, piel, síndrome de Kaposi, melanomas intraoculares, cánceres asociados a los órganos sexuales que comprenden cáncer de mama, útero, cuello de útero, ovarios, endometrio, vagina, vulva, uretra, pene, próstata, carcinomas, de las trompas de Falopio, cánceres de tipo Tumores Estromales Gastro-Intestinales (abreviado GIST) que comprenden cánceres de la región anal, recto, intestino delgado, colon, estómago, esófago, cánceres de las glándulas endocrinas, tiroides, para tiroides o suprarrenales, sarcomas de los tejidos blandos, sarcomas de Ewing, osteosarcomas, dermatofibrosarcomas y otros fibrosarcomas, cánceres de la vejiga o riñon, neoplasmas del sistema nervioso central, tumores de la columna vertebral y desmoldes, gliomas del tronco cerebral y glioblastomas, adenomas pituitarios y sus metástasis.
  24. 24. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades proliferativas no-malignas tales como restenosis, aterosclerosis, trombosis, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, hipertensión arterial pulmonar, fibrosis, nefropatía diabética, glomerulonefritis, pielonefritis crónica, hemangiomas, enfermedades auto-inmunes tales como psoriasis, esclerodermatitis, inmunosupresión, patologías del ojo, tales como la fibrosis post-operatorio y la degeneración macular relacionada con la edad.
  25. 25. Asociación de al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, con al menos un agente de quimioterapia. RESUMEN La invención se refiere (i) a derivados de piridino-piridinonas que responden a la fórmula (I). en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 representa un grupo -(CH2)n-B en donde n' = 0, 1, 2, 3 ó 4 y B representa un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono 0 un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Y, Z, V y W representan, independientemente entre sí un grupo -CH-, un átomo de carbono, un heteroátomo o ausencia de átomo, entendiéndose que el ciclo, en donde están comprendidos V, W, Y y Z es un ciclo que comprende 5 ó 6 miembros, entendiéndose que las líneas discontinuas en tal ciclo indican que el ciclo resultante es un ciclo aromático y entendiéndose que tal ciclo comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos; R3 y R4 representan, independientemente entre sí, grupos idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de hidrógeno; y un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o forman junto con el carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; m es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 representa un grupo -(CH2)n-L en donde n = 0, 1, 2 ó 3, y L es un grupo seleccionado entre arilos de 6 átomos de carbono, heteroarilos de 5 ó 6 miembros, heterociclos saturados que comprenden 5, 6 ó 7 miembros o forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo, (ii) a su preparación y (iii) a su uso en terapéutica como inhibidores de la actividad quinasa de los receptores de los ligandos PDGFs y/o de los receptores del ligando FLT3.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
EP2524915A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 Sanofi 2-Amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
HK1206257A1 (en) * 2012-07-17 2016-01-08 Sanofi Use of vegfr-3 inhibitors for treating hepatocellular carcinoma
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
JP2019530678A (ja) 2016-09-18 2019-10-24 エイチ リー モフィット キャンサー センター アンド リサーチ インスティテュート インコーポレイテッド Ｙａｐ１のｏｃｔ４との相互作用を標的とするｙａｐ１阻害剤
US11161851B2 (en) * 2017-11-06 2021-11-02 Suzhou Pengxu Pharmatech Co. Ltd. Processes to produce acalabrutinib
KR20200104873A (ko) * 2017-12-06 2020-09-04 린 바이오사이언스, 피티와이 엘티디. 튜불린 억제제
PE20211450A1 (es) 2018-03-14 2021-08-05 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Inhibidores de yap1 que dirigen la interaccion de yap1 con oct4

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4323574B2 (ja) * 1995-12-13 2009-09-02 大日本住友製薬株式会社 抗腫瘍剤
US5994367A (en) * 1997-03-07 1999-11-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method for treating tumors using 2-aryl-naphthyridin-4-ones
JP3739916B2 (ja) * 1997-12-02 2006-01-25 第一製薬株式会社 サイトカイン産生阻害剤
CA2447765C (en) * 2001-05-24 2011-01-25 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
JO2311B1 (en) * 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
BR0316229A (pt) * 2002-11-13 2005-10-04 Chiron Corp Métodos de tratamento de câncer e métodos relacionados
GB0321621D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2004272345A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005091857A2 (en) * 2004-03-12 2005-10-06 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,6-naphthyridine and 1,8-naphthyridine derivatives and their use to treat diabetes and related disorders
WO2007113548A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Astrazeneca Ab Naphthyridine derivatives
WO2007113565A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Astrazeneca Ab Naphthyridine derivatives as anti-cancer agents
JP2010506879A (ja) * 2006-10-16 2010-03-04 ノバルティス アーゲー プロテインキナーゼ阻害剤として有用なフェニルアセトアミド
CA2682231A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-09 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
FR2917412B1 (fr) 2007-06-13 2009-08-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 7-alkynyl, 1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2917413B1 (fr) 2007-06-13 2009-08-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2933700B1 (fr) 2008-07-08 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2954943B1 (fr) 2010-01-07 2013-03-01 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones arylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2524915A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-21 Sanofi 2-Amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors

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