MX2012005951A - Mezclado y entrega de fluidos en sistemas microfluídicos. - Google Patents
Mezclado y entrega de fluidos en sistemas microfluídicos.Info
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Abstract
La especificación describe generalmente sistemas y métodos para mezclar y suministrar fluidos en sistemas microfluídicos; los fluidos pueden contener, en algunas modalidades reactivos que pueden participar en una o más reacciones químicas o biológicas; algunas modalidades se refieren a sistemas y métodos que emplean una o más válvulas de ventilación para porciones de mezcla y/o flujo controlable de fluido dentro del sistema microfluídico; de manera ventajosa, el control de fluido tal como una secuencia de flujo de fluido y/o cambio en velocidad de flujo se puede lograr al abrir y cerrar una o más válvulas de ventilación y al aplicar una sola fuente de flujo de fluido (por ejemplo, un vacío) operado a una presión sustancialmente constante; esto puede simplificar la operación y uso del dispositivo por medio de un usuario destinado.
Description
MEZCLADO Y ENTREGA DE FLUIDOS EN SISTEMAS MICROFLUÍDICOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Se describen generalmente los sistemas y métodos para el mezclado y entrega de fluidos en los sistemas microfluídicos. En algunos casos, los fluidos contienen reactivos que pueden participar en una o más reacciones químicas o biológicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La manipulación de fluidos juega un papel importante en campos como la química, la microbiología y la bioquímica. Estos fluidos pueden incluir líquidos o gases y pueden proporcionar reactivos, disolventes, reactantes, o enjuagues para los procesos químicos o biológicos. Mientras que los diversos métodos y dispositivos microfluídicos, tales como ensayos microfluídicos, puede proporcionar plataformas analíticas económicas, sensibles y precisas, manipulaciones de fluidos, ; tales como la mezcla de múltiples fluidos, introducción de muestra, la introducción de reactivos, almacenamiento de reactivos, separación de fluidos, recolección de residuos, extracción de fluidos para el análisis fuera del chip y la transferencia de fluidos de un chip al siguiente - se puede añadir un nivel de costo y sofisticación. Por consiguiente, los avances en el campo que podrían reducir los costos, simplifican el uso, y/o mejoran la manipulación de fluidos en los sistemas microfluídicos serían beneficiosos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Se describen generalmente los sistemas y métodos para el mezclado y entrega de fluidos en los sistemas microfluídicos. El objeto de la presente invención implica, en algunos casos, productos interrelacionados, soluciones alternativas a un problema particular, y/o una pluralidad de usos diferentes de uno o más sistemas y/o artículos.
En una serie de realizaciones, se proporciona una serie de métodos. En una realización,' un método que proporcionar un dispositivo que comprende un canal principal que comprende, un primer canal de derivación que contiene un primer fluido, un segundo canal de derivación que contiene un segundo fluido, en donde el primer y segundo canal de derivación se conectan en una intersección y están conectados fluídicamente al canal principal, y una válvula de ventilación situada entre una porción del primer canal de derivación y una porción del canal principal. El método implica accionar la válvula de ventilación, provocando que el primer y segundo fluido fluya en la intersección de forma sustancialmente simultánea, y mezclando al menos porciones del primer y segundo fluido para producir un fluido mezclado.
En otra realización, un método comprende proporcionar un dispositivo que comprende una porción del canal en sentido ascendente que contiene un primer fluido, una porción de canal en sentido descendente que contiene un segundo fluido diferente del primer fluido, y una válvula de ventilación situada entre las porciones de canal en sentido ascendente y en sentido descendente. Mientras que la primera y segunda porción del canal están en comunicación fluida con otra, el segundo fluido se hace fluir en la parte de canal en sentido descendente sin que fluya principalmente el primer fluido. El método también incluye fluir el segundo fluido desde la porción del canal en sentido ascendente a la porción del canal en sentido descendente después del flujo del primer fluido.
En otra serie de realizaciones, se proporciona una serie de dispositivos. En una realización, un dispositivo comprende una entrada, una salida, una porción del canal en sentido ascendente en comunicación fluida con la entrada, una porción del canal en sentido descendente en comunicación fluida con la salida, y una válvula de ventilación situada entre las porciones del canal en sentido descendente y en sentido ascendente. Un primer fluido se almacena en al menos una de las porciones del canal en sentido ascendente y en sentido descendente, y el dispositivo está sellado y construido y dispuesto para almacenar el primer fluido en el dispositivo durante por lo menos una hora antes del primer uso.
En otra realización, un dispositivo comprende una entrada, una salida, un canal principal entre la entrada y la salida, y una primera y una segunda válvula de ventilación colocada en serie a lo largo del canal principal entre la entrada y la salida.
Otras ventajas y características novedosas de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de varias realizaciones no limitativas de la invención cuando se considera en relación con las figuras adjuntas. En los casos en que la presente especificación y un documento incorporado por referencia incluyen la revelación en conflicto y/o inconsistente, la presente memoria descriptiva debe controlar. Si dos o más documentos incorporados por referencia incluyen la divulgación en conflicto y/o incompatible con respeto de uno al otro, entonces el documento que tenga la fecha de vigencia posterior deberá controlar.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Las realizaciones no limitativas de la presente invención se describirán a modo de ejemplo con referencia a las figuras adjuntas, que son esquemáticas y no están destinadas a ser dibujadas a escala. En las figuras, cada componente idéntico · o casi idéntico ilustrado es representado generalmente por un solo numeral. Para propósitos de claridad, no todos los componentes están etiquetados en cada figura, ni en todos los componentes de cada forma de realización de la invención mostrada donde la ilustración no es necesaria para permitir que los expertos en la técnica comprendan la invención. En las figuras:
La figura. 1 incluye una ilustración esquemática de un dispositivo que incluye una pluralidad de válvulas de ventilación, de acuerdo con una serie de realizaciones;
las figuras 2A-2F incluyen, de acuerdo con una serie de realizaciones, las ilustraciones esquemáticas de sección transversal de las válvulas de ventilación que pueden ser utilizadas en dispositivos descritos en este documento;
las figuras. 3A-3D incluyen diagramas esquemáticos ejemplares de canales, incluyendo una o más válvulas de ventilación, de acuerdo con una serie de realizaciones;
las figuras. 4A-4I incluyen diagramas esquemáticos de canales de derivación, de acuerdo con una serie de realizaciones;
las figuras. 5A-5B incluyen ilustraciones esquemáticas de los tapones de fluido en un canal de un dispositivo, de acuerdo con una serie de realizaciones;
las figuras. 6A-6C incluyen ilustraciones esquemáticas ejemplares de diversas disposiciones de los tapones de fluidos en los canales de un dispositivo, de acuerdo con una serie de realizaciones;
la figura. 7 incluye una ilustración esquemática ejemplar de un dispositivo que incluye una pluralidad de regiones de detección, de acuerdo a una serie de realizaciones, y
la figura. 8 incluye una parcela de volumen acumulado de fluido mezclado como una función del tiempo, de acuerdo con una serie de realizaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La especificación en general describe los sistemas y métodos para el mezclado y entrega de fluidos en sistemas microfluídicos. Los fluidos pueden contener, en algunas realizaciones, los reactivos que pueden participar en una o más reacciones químicas o biológicas. Algunas realizaciones se refieren a sistemas y métodos que emplean una o más válvulas de ventilación para fluir y/o mezclar de manera controlada las porciones de fluido dentro de un sistema microfluídico. Las válvulas de ventilación pueden comprender, por ejemplo, un puerto en comunicación fluida con el canal microfluídico en el cual se coloca un fluido, y puede ser accionado mediante la colocación de un sello sobre la apertura del puerto o eliminando el sello de la apertura del puerto. En ciertas realizaciones, el sello puede incluir un mecanismo de válvulas tal como una válvula mecánica asociada operativamente con un tubo en comunicación fluida con el puerto. Generalmente, la apertura de la válvula de ventilación permite que el puerto funcione como una ventilación. Cuando el puerto funciona como una ventilación, el fluido situado ai un lado de los flujos de la válvula de ventilación, mientras que el fluido situado en el lado opuesto de la válvula de ventilación
en relación con el primer fluido permanece estacionario. Cuando la válvula está cerrada, el puerto ya no funciona como una ventilación, y el fluido situado a ambos lados de la válvula de ventilación puede fluir a través del sistema hacia una salida. Resulta más ventajoso, el control de fluido, tal como una secuencia de flujo de fluido y/o un cambio en la velocidad de flujo, se puede lograr mediante la apertura y cierre de una o más válvulas de ventilación y mediante la aplicación de una sola fuente de flujo de fluido (por ejemplo, un vacío) operada a una presión principalmente constante. Esto puede simplificar el funcionamiento y el uso del dispositivo por un usuario previsto.
Las válvulas de ventilación pueden ser accionadas con el fin de controlar el movimiento de fluido en el sistema microfluídico. Por ejemplo, los fluidos pueden ser almacenados en serie en un canal, y después de cerrar una válvula de ventilación colocada a lo largo del canal, los fluidos pueden fluir secuencialmente hacia la salida del canal. En algunos casos, los fluidos pueden ser almacenados en canales separados, que se cortan, y después de cerrar una válvula de ventilación de los fluidos fluirán conjuntamente hacia un punto de intersección. Esta ! serie de realizaciones se puede utilizar, por ejemplo, para mezclar de forma controlable los fluidos a medida que fluyen juntos. La sincronización de la entrega y el volumen de fluido entregado pueden ser controlados, por ejemplo, por el momento de la activación de la válvula de ventilación.
Resulta más ventajoso que las válvulas de ventilación que se describen en este documento puedan ser utilizadas sin restringir la sección
transversal del canal microfluídico en el que operan, como podría ocurrir con ciertas válvulas en el arte previo. Tal modo de funcionamiento puede ser eficaz en la prevención de fugas a través de la válvula. Además, ya que se pueden utilizar válvulas de ventilación, algunos sistemas y métodos aquí descritos no requieren el uso de ciertas válvulas internas, lo cual puede ser problemático debido a, por ejemplo, su alto costo, complejidad en la fabricación, fragilidad, compatibilidad limitada con sistemas mixtos de gas y fluidos, y/o falta de fiabilidad en los sistemas microfluídicos. Mediante el uso de una válvula externa tal como una válvula de ventilación, se emplean las características mecánicas a macro escala (en lugar de micro-escala), que son generalmente menos costosas de fabricar y más sólidas en el funcionamiento. Además, las válvulas externas descritas aquí funcionan bien con fluidos heterogéneos (por ejemplo, combinaciones gas/líquido) y fluidos que contienen burbujas, gotas, y/o partículas.
En ciertas realizaciones, los fluidos utilizados en los sistemas descritos en este documento pueden ser almacenados dentro de los mismos sistemas. Mientras que las válvulas externas pueden controlar la sincronización de la entrega de reactivo, la inyección de reactivos fluidos no se requiere para operar algunos de dichos sistemas. La capacidad de operar los sistemas sin hacer conexiones extemas a las fuentes de fluidos puede simplificar la operación en gran medida.
Los artículos y los sistemas descritos en este documento pueden ser producidos económicamente y, en algunos casos, pueden ser
desechables. Además, los artículos y los sistemas descritos aquí se pueden fabricar rápidamente debido a la ausencia de complejas características mecánicas, en algunas realizaciones. Estas ventajas pueden permitir una para probar e implementar una amplia gama de configuraciones, que puede ser adecuada para un gran número de sistemas químicos y biológicos (por ejemplo, ensayos biológicos). Otras ventajas se describen con más detalle a continuación.
Los sistemas y métodos descritos aquí pueden encontrar aplicación en una variedad de campos. En algunos casos, se puede utilizar los sistemas y métodos para controlar el flujo de fluidos y el mezclado en una variedad de sistemas microfluídicos tales como, por ejemplo, plataformas de diagnóstico de punto de atención microfluídicas, sistemas de análisis químicos de laboratorio microfluídicos, sistemas de control fluídico en cultivos celulares o bio-reactores, entre otros. Los artículos, sistemas y métodos descritos aquí pueden ser particularmente útiles, en algunos casos, en el que se desea un dispositivo microfluídico de bajo costo, sólido, desechable. El control de fluido aquí descrito puede ser utilizado para realizar cualquier reacción química y/o biológica adecuada. Como un ejemplo específico, el control de fluido aquí descrito puede ser utilizado para controlar el transporte de reactivo en ensayos de anticuerpos que emplean precursores inestables de reacción, tales como el ensayo de solución de plata descrito en la sección de Ejemplos.
Los artículos, componentes, sistemas y métodos descritos aquí pueden ser combinados con los descritos en la Publicación de Patente
Internacional N° WO2005/066613 (Solicitud de Patente Internacional de Serie No. PCT/US2004/043585), presentada el 20 de diciembre de 2004 y titulada "Dispositivo y método de ensayo"; la Publicación de Patente Internacional N° WO2005/072858 (Solicitud de Patente Internacional de Serie N° PCT/US2005/003514), presentada el 26 de enero de 2005 y titulada "Sistema y Método de Entrega de fluidos"; publicación de patente internacional No. WO2006/113727 (Solicitud de Patente Internacional de Serie N° PCT/US06/14583), presentada el 19 de abril de 2006 y titulada "Estructuras fluídicas incluyendo canales sinuosos y anchos"; la solicitud de patente en los Estados Unidos de Serie N° 12/113, 503, presentada el 01 de mayo de 2008 y titulada "Conectores fluídicos y sistemas microfluídicos"; la solicitud de patente en los Estados Unidos de Serie N° 12/196, 392, presentada el 22 de agosto 2008, titulada "Contención de líquido para ensayos integrados"; solicitud de patente en los Estados Unidos de Serie N° 12/428, 372, presentada el 22 de abril de 2009, titulada "Control de flujo en sistemas microfluídicos"; solicitud de patente en los Estados Unidos de Serie N° 61/138, 726, presentada el 18 de diciembre de 2008, titulada, "Almacenamiento de reactivos en los sistemas microfluídicos y artículos y métodos relacionados"; y solicitud de patente en Estados Unidos de serie N° 61/149, 253, presentada el 02 de febrero de 2009, titulada "Estructuras para controlar la interacción de la luz con dispositivos microfluídicos", cada uno de los cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad a todos los efectos.
Una serie de dispositivos ejemplares que incluyen válvulas de ventilación y otros componentes se describen ahora.
La figura. 1 incluye una ilustración esquemática ejemplar de un dispositivo que comprende una o más válvulas de ventilación y uno o más fluidos, de acuerdo con una serie de realizaciones. En la serie de realizaciones ilustradas en la figura. 1 , un dispositivo 10 incluye un canal 12 que comprende una entrada 14, una salida 15, una porción en sentido ascendente 16, y una porción en sentido descendente 18. El canal también puede contener un fluido en al menos una de las porciones de canal en sentido ascendente y en sentido descendente, tal como un primer fluido 20. El canal también puede contener, además de o en lugar del primer fluido, un segundo fluido 22. En realizaciones en las que hay varios fluidos almacenados, los fluidos pueden ser separados uno de otro por uno o más tapones de separación de fluidos inmiscibles (por ejemplo, un fluido de separación tal como un gas (por ejemplo, aire) o un aceite). En algunos casos, el dispositivo (incluyendo cualquier entrada, salida, y las válvulas de ventilación) está sellado y está construido y dispuesto para almacenar un fluido (por ejemplo, uno o ambos fluidos 20 y 22) en el dispositivo antes del primer uso del dispositivo por un usuario previsto.
Como se muestra de manera ilustrativa en la figura , el primer fluido 20 y el segundo fluido 22 no están en contacto directo uno con otro. Por ejemplo, el primer y segundo fluidos dentro del canal pueden estar separados por un tercer fluido 21 que es inmiscible tanto con el primer fluido como con el segundo fluido. En una serie de realizaciones, ambos fluidos 20 y 22 pueden ser fluidos separados, por ejemplo, un tapón de gas colocado entre ellos. En otra realización, los fluidos 20 y 22 son fluidos separados por un tercer fluido que es inmiscible con ambos fluidos. Cuando se emplean más de dos fluidos, cualquier combinación adecuada de gases y líquidos se pueden utilizar para separar porciones múltiples de fluido dentro del (de los) canal(es).
El dispositivo 10 también comprende una válvula de ventilación 24 situada entre las porciones de canal en sentido descendente y en sentido ascendente. Como se usa aquí, una "válvula de ventilación" se refiere a una válvula que comprende un puerto en comunicación fluida con un canal, y un mecanismo que puede ser operado para abrir y cerrar el puerto, en donde la válvula de ventilación expone el interior del canal a, o sella el canal interior de, un ambiente externo al interior del canal. Ejemplos de entornos exteriores pueden incluir, por ejemplo, un entorno ambiental (por ejemplo, aire) y un reservorio que contiene un fluido (por ejemplo, un gas a presión o sin presión).
Las figuras. 2A-2F incluyen ilustraciones esquemáticas transversales ejemplares de una válvula de ventilación. En la serie de realizaciones ilustradas en las figuras 2A-2B, la válvula de ventilación 24A está colocada adyacente al ¡canal 12. La válvula de ventilación incluye un puerto 26A en comunicación fluida con el canal. Además, la válvula de ventilación incluye un sello 28A (por ejemplo, una tapa) que puede ser movido por un accionador 30A. En la figura 2A, la válvula de ventilación está abierta de manera que el canal 12 esté expuesto a un entorno ambiental 32 a través
del puerto 26A. En la figura 2B, la válvula de ventilación se cierra de tal manera que el canal 12 está aislado del entorno ambiental 32 por un sello 28A. Como se muestra en las realizaciones ilustrativas de las figuras 2C-2D, la válvula de ventilación 24B incluye un sello 28B en forma de un tapón que puede bloquear una apertura de puerto 26B. El sello 28B puede ser deformable en algunas realizaciones.
Como se muestra en las realizaciones ilustrativas de las figuras 2E-2F, la válvula de ventilación 24C incluye un mecanismo de válvula 31 asociado operativamente con un tubo 33 que define un canal (por ejemplo, un canal microfluídico) permitiendo el flujo de fluido. El tubo está conectado a una placa 35 que, cuando se presiona contra el sustrato microfluídico (por ejemplo, la superficie exterior 27), puede formar un sello impermeable. El sello puede ser formado usando una empaquetadura o junta tórica comprimida 37, o cualquier otro componente adecuado según se describe en más detalle a continuación. Como alternativa, el tubo puede ser ajustado a presión en el puerto. Como se muestra¦ en las figuras 2E-2F, la válvula está en comunicación fluídica con el puerto 26C. La válvula puede abrirse o cerrarse mediante el accionamiento del mecanismo de válvulas 31. Cuando la válvula está abierta, por ejemplo, como se ilustra en la figura 2E, el fluido en el tubo 33 puede fluir libremente a través del mecanismo de válvula. En tales y otras realizaciones, el canal 12 está expuesto a y en comunicación fluida con un medio ambiental 39 en el otro extremo del tubo. Cuando la válvula está cerrada, por ejemplo, según se ilustra en la figura 2F, el fluido en el tubo 33 ya no puede fluir a través del mecanismo de válvula; por lo tanto, el canal 12 está aislado de y ya no está en comunicación fluida con el medio ambiental 39 en el otro extremo del tubo. Se debe apreciar que el medio ambiente 39 puede ser cualquier medio adecuado, incluyendo un entorno ambiental (por ejemplo, el tubo puede estar abierto al aire) y un reservorio que contiene un fluido (por ejemplo, un gas tal como aire comprimido o nitrógeno).
Un experto en la técnica sería capaz de seleccionar un mecanismo de accionamiento adecuado y/o sello para ser utilizado para una aplicación específica. Los ejemplos no limitantes de un mecanismo de válvula que puede estar asociado operativamente con un tubo u otro componente adecuado de una válvula de ventilación incluyen una válvula de diafragma, válvula de bola, válvula de compuerta, válvula de mariposa, válvula de globo, válvula de aguja, válvula de pinza o válvula de asiento. El mecanismo de válvulas puede ser accionado por cualquier medio adecuado, incluyendo un solenoide, un motor, a mano, o por presión hidráulica/neumática. Además, se puede utilizar cualquier sello adecuado. En algunas realizaciones, el sello puede comprender un material de caucho o de otro material elastomérico que puede ser, en algunos casos, seleccionado para ser compatibles con uno o más fluidos dentro del sistema. Los materiales de sello adecuados incluyen, pero no se limitan a, cauchos naturales, termoplásticos, cauchos sintéticos (por ejemplo, fluoropolímeros, neopreno, nitrilo, silicona, fluorosilicona, etc.), o combinaciones de éstos. En algunas realizaciones, el sello puede ser fijado a o formado integralmente en una superficie de la válvula de ventilación. En
algunos casos, el sello puede comprender un borde (no mostrado) sobre una superficie de la válvula de ventilación diseñada para involucrar una muesca correspondiente en una superficie del dispositivo (o viceversa) de tal manera que cuando la válvula de vehtilación está en una posición cerrada, el borde involucra a la muesca para formar un sello.
En algunos casos, una o más válvulas de ventilación pueden ser accionadas electrónicamente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un sensor puede estar en asociación operativa con un accionamiento y/o un microprocesador capaz de abrir o cerrar la válvula de ventilación en respuesta a una señal determinada dentro del sistema. En algunos casos, una válvula de ventilación puede ser accionada electrónicamente basada en sincronización impuesta, por ejemplo, por un programa predeterminado ejecutado por un microprocesador. Se debe entender que cualquier sistema de control adecuado y la técnica descrita aquí potencialmente puede proporcionarse en combinación con otros sistemas de control no específicamente descritos para proporcionar otra funcionalidad o una funcionalidad adicional.
La válvula de ventilación se puede colocar, en algunos casos, tal que el puerto esté situado adyacente (por ejemplo, sobre) al menos una porción del canal microfluídico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el puerto puede comprender una abertura que conecta el interior del canal a una superficie exterior 27 del dispositivo en el que está formado el canal, según se ilustra en las figuras 2A-2B. Aunque las figuras 2A-2B muestran una apertura del puerto que está directamente adyacente a la superficie exterior 27, en otras realizaciones tales como las mostradas en las figuras 2C-2D, una apertura de un puerto puede ser conectado a un canal interior por un canal intermedio 29. En algunas realizaciones, se forma un canal en un artículo, y el puerto puede estar formado de tal manera que se extiende en una dirección que está principalmente fuera del plano del artículo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el puerto puede estar formado por perforación de un agujero en la superficie superior de un sustrato en el que está formado el canal. En otras realizaciones, el puerto puede ser moldeado en un sustrato fabricado mediante moldeo por inyección utilizando un pasador situado en la cavidad del molde, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 1.
La válvula de ventilación se puede utilizar para controlar el movimiento del fluido dentro de un sistema de canales. Refiriéndonos de nuevo a la FIG. 1 , un vacío se puede aplicar a la salida 92 (con la salida 15 cerrada, o a la 15 con la salida 92 cerrada), que puede jalar el fluido 22 hacia la salida en la dirección de la flecha 52. Cuando la válvula de ventilación 24 está abierta, un fluido de un1 entorno exterior al interior del canal se puede extraer a través de la válvula de ventilación, y en el canal. Por ejemplo, cuando el fluido en el entorno^ exterior es el aire ambiente, el aire puede entrar en el interior del canal sobre la apertura de la válvula de ventilación. Én algunos casos, este fluido desde el entorno externo puede mezclarse con un fluido dentro del sistema de canales. Por ejemplo, en realizaciones en las que el fluido 21 , que está colocado en la válvula de ventilación 24, es un gas, el aire ambiente que entra en el canal puede mezclarse con el fluido 21.
En algunos casos, como cuando el puerto de la válvula de ventilación está en comunicación fluida con el aire ambiente, la resistencia al flujo de fluido 21 o cualquier otro fluido adyacente al fluido 20 puede ser menor que la resistencia al flujo de fluido 20 por sí, y, en tales casos el fluido 20 puede permanecer principalmente estacionario dentro del canal, incluso cuando una fuente de vacío se aplica en sentido descendente del fluido 20. Esto puede permitir que el flujo de fluido 22 a través de la porción en sentido descendente del canal sin fluir principalmente el fluido 20. Cuando la válvula de ventilación 24 está cerrada, el aire ambiente ya no puede ser extraído en el canal a través de la válvula de ventilación, y el fluido 20 es transportado a través del canal 12 en la dirección de la flecha 52.
En algunas realizaciones, un dispositivo descrito en este documento incluye una pluralidad de válvulas de ventilación. Un dispositivo puede comprender, por ejemplo, válvulas múltiples de ventilación situadas en serie a lo largo de un canal principal entre una entrada y una salida del canal principal. La serie de realizaciones ilustradas en la figura 1 , por ejemplo, incluye una segunda válvula de ventilación opcional 34 que está colocada en serie con la válvula de ventilación 24, entre la entrada 14 y la salida 15, a lo largo del canal 12.
En algunos casos, un dispositivo puede incluir uno o más canales de derivación, es decir, canales que se cruzan con otro canal del dispositivo en un punto ;de intersección. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el dispositivo comprende una primera porción en sentido
ascendente que comprende un primer canal de derivación y una segunda porción en sentido ascendente que comprende un segundo canal de derivación. El primer y segundo canal de derivación puede intersecarse entre sí, en algunos casos. Además, uno o más canales de derivación pueden estar fluídicamente conectados con una porción de canal en sentido descendente. En algunos casos, un dispositivo incluye uno o más canales de derivación en comunicación fluida con un canal principal, cualquiera de los cuales puede contener una o más fluidos almacenados en el mismo (por ejemplo, antes del primer uso). Por ejemplo, en la serie de realizaciones ilustradas en la figura 1 , el dispositivo 10 incluye opcionalmente canales 36 y/o 38, que se derivan a partir de canal principal 12. Los canales 36 y 38 se cortan en la ubicación de la válvula de ventilación 34 opcional, y se conectan fluídicamente a las porciones en sentido descendente del canal 12 (por ejemplo, porción en sentido descendente 18). Cada uno de los canales de derivación también puede incluir canales de derivación, en algunas realizaciones. Por ejemplo, cualquiera de los canales 40, 42 y 44, que se derivan a partir del canal 36 puede ser incluido en el dispositivo. Además, cualquiera de los canales 46, 48 y 50, que se derivan a partir de canal 38 puede estar incluido en el dispositivo, en algunos casos. Opcionalmente, una o más válvulas de ventilación pueden estar asociadas con uno o más canales de derivación. Las composiciones adicionales de válvulas de ventilación y canales, así como funcionalidades asociadas con los mismos, se describen en mayor detalle más adelante.
En una serie de realizaciones, una porción de canal en sentido ascendente (por ejemplo, de un canal principal) puede servir como un primer canal de derivación, y el dispositivo puede comprender además un segundo canal de derivación, en el que el primero y segundo canal de derivación se conecta a una intersección y se conecta fluídicamente a una porción del canal en sentido descendente. En la serie de realizaciones ilustradas en la figura 1 , la porción en sentido ascendente 16 del canal principal 12 puede servir como el primer canal de derivación, mientras que uno o ambos canales 36 y 38 pueden servir como segundo (o tercer) canal de derivación.
Las composiciones del canal descritas aquí pueden ser utilizadas para almacenar fluidos en cualquier configuración adecuada. Cualquiera de los canales de derivación puede contener uno o más fluidos en lugar de o además de uno o más fluidos que pueden estar contenidos dentro del canal principal. Por ejemplo, un primer fluido puede estar contenido en un canal principal, y un segundo fluido puede estar contenido dentro de un primer canal de derivación. En algunos casos, un tercer fluido puede estar contenido en un segundo canal de derivación, y así sucesivamente. Por ejemplo, en la serie de realizaciones ilustradas en la figura 1 , la porción en sentido ascendente 16 puede contener fluido opcional 60, el canal opcional de derivación 36 puede contener fluido opcional 62, y el canal opcional de derivación 38 puede contener fluido opcional 64. Además, los canales opcionales de derivación 40, 42 y 44 puede contener fluidos opcionales, 66, 68 y 70, respectivamente, y los canales opcionales de derivación 40, 42 y 44 pueden contener fluidos
opcionales, 72, 74 y 76, respectivamente. En algunos casos, una o más de dichos fluidos pueden ser almacenados y sellados en el dispositivo antes del primer uso.
Las válvulas de ventilación pueden colocarse en cualquier ubicación adecuada dentro de un dispositivo. En algunos casos, las válvulas de ventilación están situadas entre dos fluidos (por ejemplo, dos fluidos almacenados). Por ejemplo, én la serie de realizaciones ilustradas en la figura 1 , la válvula de ventilación 24 está colocada entre el primer fluido 20 y el segundo fluido 22. Adicional o alternativamente, la válvula de ventilación 34 opcional puede ser ubicada entre el tercer fluido opcional 60, y el primer fluido 20 y/o segundo fluido 22. En algunos casos, una válvula de ventilación está situada entre una porción de un primer canal de derivación y una porción de un canal principal. Por ejemplo, una válvula de ventilación puede ser posicionada en la intersección de dos o más canales, tales como en la intersección de un canal de derivación y un canal principal. Por ejemplo, en la figura 1 , la válvula de ventilación 34 opcional está ubicada en la intersección del canal 12 y los canales 36 y 38 opcionales. Además, la válvula de ventilación 78 opcional está posicionada en la intersección de los canales opcionales 40, 42, 44 y 36. En algunos casos, una o más válvulas de ventilación se pueden colocar en una porción de un canal de derivación. Por ejemplo, en la figura 1 , los canales de derivación 46, 48 y 50 incluyen las válvulas de ventilación 80, 82 y 84, respectivamente, que están situados en las porciones de no-intersección de los canales de derivación.
También se proporcionan los métodos de transporte y/o mezclado de fluidos. En una serie de realizaciones, un método comprende hacer que uno o más fluidos se muevan mientras se mantienen estacionarios uno o más de otros fluidos. Por ejemplo, en la serie de realizaciones ilustradas en la figura 1 , un gradiente de presión se puede aplicar al canal 12, por ejemplo, mediante la aplicación de una presión negativa a una salida (por ejemplo, la salida 15 con la salida 92 cerrada o la salida 92 con la salida 15 cerrada). Cuando la válvula de ventilación 24 está en la posición abierta, la gradiente de presión puede hacer que el fluido 22 fluya a través del canal 12 en la dirección de la flecha 52. Esto puede ocurrir sin que fluya básicamente fluido 20 como se describe aquí. En algunas realizaciones, el aire ambiente, que tiene una menor resistencia al flujo de fluidos que el fluido 20 dentro del canal 12, se puede extraer a través de la válvula de ventilación 24, permitiendo que el fluido 20 permanezca principalmente estacionario. En algunas realizaciones, un segundo fluido de una porción del canal en sentido ascendente de la porción de; la cual el primer fluido se hace fluir puede ser transportado mediante el accionamiento de una válvula de ventilación entre las porciones de canal en sentido ascendente y descendente de tal manera que la ventilación está cerrada. Por ejemplo, en la figura 1 , cuando la válvula de ventilación 24 está en | posición cerrada y una entrada en sentido ascendente (por ejemplo, entrada 14) o la válvula de ventilación (por ejemplo, válvula de ventilación 34) está abierta, la gradiente de presión puede hacer que el fluido 20 fluya a través del canal 12 en la dirección de la flecha 52.
La sincronización de flujo de fluido también puede ser controlada mediante los sistemas y métodos aquí descritos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los fluidos 22 y 20 pueden ser transportados a través del canal 12 principalmente de forma simultánea (por ejemplo, mediante la aplicación de un vacío después de cerrar la válvula de ventilación 24). En otras realizaciones, los fluidos 22 y 20 puede ser transportados a través del canal 12 de forma secuencial (por ejemplo, aplicando primero un vacío antes de cerrar la válvula de ventilación 24, mediante la cual transporta fluido 22, y luego cierra la válvula de ventilación 24 para transportar fluido 20). Estos métodos pueden ser generalmente utilizados para controlar el flujo de cualquier fluido dentro de cualquier canal mediante el cierre de las válvulas de ventilación apropiadas entre la fuente de presión negativa y el fluido que se desea fluir dentro del canal. Por ejemplo, si se desea el transporte de fluido opcional 62, una presión negativa se puede aplicar a la salida 92, mientras que la salida 15 y válvulas de ventilación 24 34, y 94 están cerrados (y mientras se mantiene una válvula en sentido ascendente del fluido 62, como válvula de ventilación 78 permanece abierta). En algunos casos, este transporte ocurre cuando otras derivaciones tales como las derivaciones 16 y 38 incluyen entradas o válvulas de ventilación, situadas en sentido ascendente de cualquier fluido contenido en las derivaciones, están en la posición cerrada, o en dispositivos que no incluyen otras derivaciones como las derivaciones 16 y 38. Utilizando estos y otros métodos, los fluidos pueden ser transportados a una ubicación deseada (por ejemplo, un sitio de reacción) dentro de un sistema fluídico en puntos específicos y predeterminados en el tiempo, y en un orden particular, para llevar a cabo una reacción u otro proceso fluídico. Además, los artículos y métodos descritos aquí pueden permitir que una primera serie de procesos sea desacoplada de una segunda serie de procesos. Por ejemplo, la sincronización de la mezcla de dos o más fluidos dentro de una o más regiones de mezcla puede ser desacoplada del tiempo de incubación de una muestra dentro de un área de reacción, ya que cada uno de estos procesos puede ser controlado independientemente. Otras ventajas y ejemplos se proporcionan en este documento.
También se proporcionan los métodos de mezclado de dos o más fluidos. La mezcla puede implicar el uso de canales de derivación en algunos casos. En algunas realizaciones, un método comprende proporcionar un dispositivo con un canal principal, un primer canal de derivación que contiene un primer fluido, y un segundo canal de derivación que contiene un segundo fluido, en donde el primer y segundo canales de derivación se conecta a una intersección y se conecta fluídicamente al canal principal. En algunas realizaciones, el primer canal de derivación puede incluir una porción de un canal principal que está en sentido ascendente de la intersección. Por ejemplo, en la serie de realizaciones ilustradas en la figura 1 , el canal principal puede comprender el canal ;12, mientras que el primer canal de derivación puede comprender la porción en sentido ascendente 16 (que contiene fluido 60), y el segundo canal de derivación puede comprender el canal 36 (que contiene fluido 62). En algunos casos, tanto el primer como el segundo canal
de derivación se desvían en dirección desde el canal principal. Por ejemplo, en la figura 1 , el canal principal puede comprender el canal 12, con el primer canal de derivación que comprende el canal 36 (que contiene fluido 62), y el segundo canal de derivación que comprende el canal 38 (que contiene fluido 64). En algunas realizaciones, el dispositivo puede incluir una válvula de ventilación situada entre una porción del primer canal de derivación y una porción del canal principal. En algunos casos, la válvula de ventilación puede ser posicionada en la intersección del primer y segundo canal de derivación. Por ejemplo, en la figura 1 , la válvula de ventilación 34 está posicionada en la intersección de los canales 12, 38 y 36. En algunas realizaciones, la válvula de ventilación puede ser posicionada en sentido ascendente de una intersección de los canales de derivación. Por ejemplo, en la figura 1 , la válvula de ventilación 94 opcional se coloca sobre el canal 36, en sentido ascendente de la intersección de los canales 36 y 38. En algunos casos, el dispositivo puede incluir una válvula de ventilación situada entre una porción del segundo canal de derivación y una porción del canal principal. En la figura 1 , la válvula de ventilación . ' 34 está colocada entre el segundo canal de derivación 38 y el canal principal 12. Además, la válvula de ventilación 96 opcional está situada entre ;una porción del segundo canal 38 y el canal principal 12.
En algunas realizaciones, un método de mezcla puede comprender el accionamiento de al menos una válvula de ventilación mientras que proporciona una gradiente de presión a través de dos aberturas en el
dispositivo (por ejemplo, una entrada y una salida) para hacer que el primer y segundo fluido fluyan en una intersección de dos o más canales. El flujo del primero y segundo fluido en la intersección puede producirse de forma principalmente simultánea. En algunos casos, al menos una porción de cada uno de los fluidos transportados a la intersección se puede mezclar para producir un fluido mezclado. Una sola válvula de ventilación puede ser accionada para provocar el flujo de dos o más fluidos. Por ejemplo, en la figura 1 , cuando la válvula de ventilación 34 está cerrada (y las válvulas de ventilación opcionales 94 y 96 están ausentes) dos o más de los fluidos 62, 60 y 64 pueden fluir hacia la intersección de los canales 12, 36, y/o 38, siempre y cuando al menos una entrada o una válvula de ventilación en sentido ascendente de cada uno de estos fluidos está abierta. Como otro ejemplo, cuando la válvula de ventilación 78 opcional está cerrada (suponiendo que otras válvulas de ventilación entre la válvula 78 y la fuente de gradiente de presión también están cerradas) dos o más de los fluidos 66, 68, 70 y puede ser transportados a la intersección de los canales 40, 42, y/o 44, siempre que al menos una entrada o una válvula de ventilación en sentido ascendente de cada uno de estos fluidos estén abiertas.
En algunas realizaciones, un dispositivo puede incluir un canal principal, un primer canal de derivación que contiene un primer fluido, ún segundo canal de derivación; que contiene un segundo fluido, en donde él primer y segundo canal de derivación se conecta a una intersección y se conectan fluídicamente al canal principal. Un tercer fluido opcionalmente
puede ser proporcionado en el canal principal, que puede ser, por ejemplo, en sentido descendente de los canales de derivación. Una válvula de ventilación puede ser posicionada entre una porción del primer canal de derivación y una porción del canal principal (por ejemplo, en la intersección del primer y segundo canal, o a lo largo del canal principal). La operación del sistema puede implicar accionar la válvula de ventilación, provocando que el primer y segundo fluido fluya en la intersección de forma principalmente simultánea, y mezclando al menos porciones del primer y segundo fluido para producir un fluido mezclado. En algunas realizaciones, el tercer fluido en el canal principal puede fluir antes de accionar la válvula de ventilación (o una serie de válvulas de ventilación), sin que fluya principalmente el primer y segundo fluido. Después que el tercer fluido fluye en el canal principal (por ejemplo, hacia un sitio de reacción u otra porción del dispositivo), la válvula de ventilación que se posiciona entre una porción del primer canal de derivación y una porción del canal principal puede ser accionado para permitir que el flujo del primer y segundo fluido como se ha descrito anteriormente. En algunos casos, un vacío principalmente constante se aplica a la salida del canal principal y se lleva a cabo la sincronización del flujo del tercer, segundo y primer fluido mediante la sincronización del accionamiento de la válvula de ventilación. La operación del sistema puede incluir, en algunos casos, la espera de un tiempo predeterminado después de accionar la válvula de ventilación con el fin de permitir una cantidad predeterminada de mezcla (por ejemplo, de tal manera que no todo el primer y segundo fluido se le permite combinar) y, a
continuación abrir la válvula de ventilación para detener el flujo del primer y segundo fluido restante en el primer y segundo canal de derivación, respectivamente, desde el flujo en el canal principal. En consecuencia, una cantidad predeterminada del primer y segundo fluido mezclado puede ser entregada al canal principal mediante este método de sincronización.
En algunas realizaciones, las múltiples válvulas de ventilación son accionadas para hacer que el flujo de dos o más fluidos hacia una intersección del canal. Por ejemplo, en la figura 1 , ambas válvulas de ventilación 94 y 96 pueden estar cerradas (por ejemplo, principalmente de forma simultánea), que puede hacer que los fluidos 62 y 64 fluyan hacia la intersección de los canales 36 y 38 (por ejemplo, principalmente de forma simultánea). La entrada 14, si está presente, también puede permanecer cerrada. Los fluidos pueden fluir debido a la presencia de una gradiente de presión, que puede ser formada, por ejemplo, aplicando una presión reducida principalmente constante en la salida 92, y manteniendo todas las demás entradas, salidas o válvulas de ventilación entre los fluidos y la salida 92 cerradas. Además, las válvulas de ventilación 80, 82, 84 pueden estar cerradas (por ejemplo, principalmente de forma simultánea) para hacer que los fluidos 72, 74, y 76 fluyan hacia la porción 98 del canal 38 (por ejemplo, principalmente de forma simultánea). En ciertas realizaciones, los fluidos alcanzan una región común (por ejemplo, una intersección, una región de mezcla, etc.) de forma principalmente simultánea. El transporte y/o entrega principalmente simultáneos de dos o más fluidos a una región común puede
ser útil en el logro de mezcla eficaz de los dos fluidos, por ejemplo, mediante la maximización de la superficie común entre dos o más fluidos. Además, la entrega principalmente simultánea de dos o más fluidos a una región común puede ayudar en la entrega de volúmenes principalmente equivalentes de dos o más fluidos, como se trata con más detalle a continuación. Esto puede ser importante en los procesos que requieren la mezcla de volúmenes precisos de fluido. En algunos casos, la entrega principalmente simultánea de dos o más fluidos a una región común ayuda a evitar la formación de burbujas entre el fluido mezclado y otros fluidos dentro del sistema, como se describe en más detalle a continuación.
Uno o más parámetros de un dispositivo pueden ser elegidos, en algunos casos, de tal manera que dos o más fluidos transportados a través de un dispositivo en contacto entre sí dentro de una región del dispositivo de forma principalmente simultánea. Por ejemplo, en algunos casos, las áreas de sección transversal de al menos dos canales (por ejemplo, dos canales de derivación, un canal de derivación y un canal principal, etc.), las viscosidades de los fluidos a ser mezclados, los volúmenes relativos de los fluidos a ser mezclados, las longitudes de los canales lineales que contienen los fluidos a ser mezclados, la cantidad de presiones aplicadas, y las distancias desde cada uno de los fluidos hasta el punto de intersección se seleccionan de tal manera que, cuando las presiones iguales se aplican a cada uno de los dos canales, los fluidos dentro dé ellos fluyen en una intersección u otra región común de forma principalmente simultánea.
Con el fin de controlar la mezcla dentro del sistema, puede ser útil para controlar las velocidades de flujo de los fluidos en el sistema. Los problemas pueden surgir, por ejemplo, si un fluido (por ejemplo, el fluido 62 en la FIG. 1) llega a un área común, tal como una válvula de ventilación antes de otro fluido (por ejemplo, el fluido 60 en la fig. 1). En tales casos, la mezcla puede no producirse como se esperaba. Por ejemplo, en algunos casos, el primer fluido (por ejemplo, el fluido 62), al llegar a la válvula de ventilación 34 antes de un segundo fluido (por ejemplo, el fluido 60), puede llenar la válvula de ventilación y eficazmente atrapar una burbuja de un tapón de separación de fluido entre la válvula de ventilación y el extremo delantero del segundo fluido. En este caso, una porción de fluido 62 será separada y fluida hacia abajo del canal principal sin mezclar con el fluido 60. En algunas realizaciones, esto puede conducir a la exposición de la zona de reacción u otra área de análisis a un primer volumen de un reactivo no mezclado (por ejemplo, un reactivo en el fluido 62), seguido por un segmento de un tapón de separación de fluido, seguido por una mezcla de fluidos principalmente irreproducible 60 y 62. En algunos casos, la reacción química o biológica resultante en la zona de reacción puede ser irreproducible.
Sin querer estar vinculados por la teoría, los inventores creen que la siguiente teoría se puede utilizar para comprender mejor la relación entre la velocidad de flujo, las dimensiones del canal, y las viscosidades de los fluidos que fluyen en un sistema de canales. El flujo laminar de un fluido viscoso uniforme incompresible (por ejemplo, fluido newtoniano) en un tubo
impulsado por la presión puede ser descrito por la ley de Poiseuille, que se
expresa como sigue:
(Ecuación 1 )
donde Q es la velocidad de flujo volumétrico (en m3/s, por ejemplo), R es el
radio del tubo en (m), ?? es el cambio de presión a través del tubo (Pa), ? es
la viscosidad del fluidos dinámico (Pa s), y L es la longitud del tubo (m). Para
generalizar más allá de los tubos circulares a cualquier canal cerrado, esta
ecuación se puede expresar como sigue:
(Ecuación 1 b)
donde A es el área en sección transversal del canal y RH es el radio hidráulico,
RH = 2A/P siendo P el parámetro del canal. Para un tubo circular, ARH2 = .
Para un canal rectangular de anchura w y profundidad d, ARH2 = (wd)3/(w +
d)2. Cuando se realiza una mezcla controlada de fluidos múltiples, és
importante tener en cuenta los factores que impactan en el flujo de cada fluido
individual. En un sistema diseñado de tal manera que la ??, ?, RH2 y L son
iguales, ambos fluidos deben fluir de una manera similar y se debe alcanzar la
mezcla del fluido. Cuando uno o algunos de estos parámetros son diferentes
para los fluidos, el diseño del sistema debe ser tal que las diferencias se
anulan.
En algunas realizaciones de dos o más fluidos que van a ser mezclados tienen volúmenes principalmente equivalentes. Los dos o más fluidos de pueden tener también viscosidades similares, y pueden ser posicionados en los canales que tienen similares secciones transversales del canal. En algunos casos, el volumen de uno o más de tapones de separación de fluido entre las interfaces frontales de los fluidos a ser mezclados y la intersección (por ejemplo, cámara de mezcla) en la que van a ser mezclados pueden ser similares para ambos reactivos. Esto puede ayudar a asegurar que cuando los fluidos comienzan a moverse hacia una intersección, los fluidos llegan a la intersección de forma principalmente simultánea. Estos y otros parámetros pueden permitir a las dos o más fluidos a ser entregados a un área común de forma principalmente simultánea, resultando de ese modo en mezcla reproducible.
En algunas realizaciones en las que un primer fluido tiene un primer volumen, y un segundo fluido tiene un segundo volumen diferente del primer volumen, la velocidad del fluido de volumen más pequeño puede aumentar en relación con el fluido de volumen más grande, debido a la resistencia relativamente menor al flujo de fluido mostrado por el fluido de volumen relativamente más pequeño (la resistencia hidrodinámica para de flujo de escalas de fluidos como 1/L, siendo L la longitud del segmento de fluido; suponiendo iguales dimensiones y viscosidades del canal, el segmento de fluido más corto fluirá más rápido que el segmento de fluido más largo). Esto puede conducir a una desviación de una relación de mezcla deseada, ya que puede resultar en una cantidad relativamente grande del menor volumen de fluido que se agrega, en relación con el volumen de fluido más grande. Este comportamiento puede ser auto-amplificador, ya que mientras el fluido de volumen más pequeño se mueva más rápidamente su volumen se reduce de manera desproporcionada, que conduce a un aumento adicional en la velocidad. Para superar este problema potencial, las secciones transversales de los canales pueden ser seleccionadas, o las viscosidades de los fluidos a ser mezclados se pueden seleccionar, de manera que haya una resistencia igual al flujo de fluidos en los canales. Por ejemplo, para aumentar la resistencia al volumen de flujo del fluido más pequeño, el menor volumen de fluido puede estar posicionado en un canal que tiene una sección transversal más pequeña que la que contiene el mayor volumen de fluido con el fin de coincidir con la resistencia global del mayor fluido de volumen. Adicional o alternativamente, la viscosidad del fluido de volumen más pequeño se puede aumentar para incrementar su resistencia al flujo de fluido para que coincida con la resistencia global del mayor fluido de volumen.
En algunos casos, el transporte y/o la mezcla de fluidos dentro de un canal pueden ser mejorados mediante el empleo de un canal con una cantidad relativamente pequeña de la rugosidad superficial. Las in homogeneidades en la superficie de un canal (por ejemplo, los cambios en la rugosidad, imperfecciones en las superficies del canal, depósitos químicos sobre una superficie del canal, etc.) entre la ubicación de almacenamiento de cada uno de los fluidos y la cámara de mezclado, puede afectar el avance de las interfaces entre las porciones de fluido y el tapón de separación de fluido (y por lo tanto, la mayor parte de los fluidos). Como tal, en algunas realizaciones descritas en este documento, una superficie del canal tiene una rugosidad superficial relativamente baja. La superficie de un canal puede tener una raíz cuadrada media (RMS) de la rugosidad superficial de, por ejemplo, menos de aproximadamente 5pm. En otras realizaciones, la RMS de la rugosidad de la superficie puede ser inferior a aproximadamente 3 µ?t?, menos de aproximadamente 1 µ??, menos de aproximadamente 0.8 pm, menos de aproximadamente 0.5 pm, menos de aproximadamente 0.3 pm o menos de aproximadamente 0.1 pm.
La adición de agentes humectantes para un fluido también puede promover el avance reproducible de un fluido dentro de un canal. Los agentes humectantes pueden estabilizar la inferíase entre el fluido y el tapón de separación de fluido y/o reducir el impacto de las in homogeneidades en una superficie de un canal. En algunas realizaciones, el agente humectante se puede seleccionar de tal manera que no reaccione de manera adversa con uno o más componentes (por ejemplo, un reactivo) dentro de un fluido. Ejemplos de agentes humectantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, los detergentes no iónicos (por ejemplo, derivados de (óxido de poli (etileno) como los Tween 20 y Tritón, alcoholes grasos), detergentes aniónicos (por ejemplo, dodecil sulfato de sodio y detergentes relacionados con cadenas de alcano más cortas o más largas tal como decil sulfato de sodio u octadecil sulfato de sodio, o sales de ácidos grasos), detergentes catiónicos (por
ejemplo, cationes de amonio cuaternario tales como bromuro de cetil trimetilamonio), detergentes zwitteriónicos (por ejemplo, dodecil betaína) y perfluorodetergents (por ejemplo, Capstone FS- 10).
Adicionalmente o alternativamente, la superficie de un canal puede ser tratada con una sustancia para facilitar la inhibición o la mejora del flujo de fluido (por ejemplo, reactivos hidrófobos o hidrófilos).
En algunas realizaciones, el comportamiento impredecible del fluido puede ser inhibido mediante el empleo de velocidades de flujo relativamente rápidas de los fluidos dentro de un canal. La velocidad de flujo puede depender de factores tales como las viscosidades de los fluidos a ser transportados, los volúmenes de los fluidos a ser transportados, las áreas de las secciones transversales y o las formas en sección trasversal de los canales que contienen los fluidos, el gradiente de presión, entre otros factores. En algunos casos, al menos un fluido dentro de un canal es transportado a una velocidad de flujo lineal de al menos aproximadamente 1 mm/s, al menos aproximadamente 5 mm/s, al menos aproximadamente 10 mm/s, o por lo menos aproximadamente 15 mm/s, al menos aproximadamente 25 mm/s, o por lo menos aproximadamente 100 mm/s. La velocidad de flujo lineal puede, en algunas realizaciones, estar entre aproximadamente 1 mm/s, y aproximadamente 100 mm/s, entre aproximadamente 5 mm/s, y aproximadamente 100 mm/s, entre aproximadamente 10 mm/s, y aproximadamente 100 mm/s, entre aproximadamente 15 mm/s, y aproximadamente 100 mm/s, entre aproximadamente de 1 mm/s, y
aproximadamente 25 mm/s, entre aproximadamente de 5 mm/s, y aproximadamente 25 mm/s, entre aproximadamente 10 mm/s, y aproximadamente 25 mm/s, o entre aproximadamente 15 mm/s, y aproximadamente 25 mm/s. Diferentes tipos de flujo pueden ser implementados en diferentes puntos de tiempo, dependiendo del fluido que está siendo transportado y/o el proceso que se lleva a cabo en un dispositivo. Por ejemplo, en una serie de realizaciones puede ser deseable para una muestra que va a fluir través de un área de reacción de manera relativamente lenta (por ejemplo, 0.5 mm s" ) durante un primer paso, pero para que dos fluidos se mezclen en una región de mezcla a una velocidad de flujo relativamente mayor (por ejemplo, 15 mm s"1) durante un segundo paso. Las válvulas de ventilación y otros artículos y métodos descritos aquí se pueden usar, opcionalmente en combinación con los sistemas y métodos descritos en la Solicitud de patente en los Estados Unidos de Serie N° 12/428, 372, presentada el 22 de abril de 2009, titulada "control de flujo en sistemas microfluídicos" la cual se incorpora al presente a modo de referencia, para controlar e implementar estas velocidades de flujo y el cambio en las velocidades de flujo durante el funcionamiento del dispositivo. Dos velocidades de flujo lineal aplicadas durante dos etapas diferentes de un proceso llevado a cabo en un dispositivo puede tener una diferencia de, por ejemplo, mayor que 1x, 5x, 10x, 15x, 20x, 25x, 30x, 40x o 50x. Por ejemplo, una velocidad de flujo lineal relativamente alta de 15 mm s"1 es de 30x más rápido que una velocidad de flujo lineal relativamente lenta de 0.5 mm s"1. En algunos casos, dicho control de fluidos se consigue utilizando una o más válvulas de ventilación, opcionalmente, incluso cuando una fuente de presión o presión reducida (por ejemplo, vacío) se aplica principalmente de manera constante al dispositivo durante el uno o más pasos.
Como se describe en este documento, la intersección de dos o más canales puede comprender una zona de mezclado. Tal región puede ser útil en la promoción de la mezcla de fluidos múltiples que se mezclan de múltiples canales a la intersección. En algunas realizaciones, la región de mezcla puede tener una mayor área de sección transversal que cualquiera del primer o segundo (o tercer, cuarto, etc.) canal (por ejemplo, canales de derivación) que se intersecan en la región de mezcla. Por ejemplo, una región de mezcla puede tener un área de sección transversal promedio que es al menos 1.2 veces, al menos 1.5 veces, al menos 1.7 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, o por lo menos 5 veces el área de sección transversal promedio del canal más grande que interseca la región de mezclado. Una cámara de mezcla en la intersección que comprende un volumen relativamente grande puede ayudar, por ejemplo, en la compensación de un desajuste en los tiempos de llegada de dos o más fluidos en una intersección de dos o más canales.
En otras realizaciones, sin embargo, una región de mezcla relativamente más pequeña puede estar presente en los dispositivos descritos en este documento. Por ejemplo, una región de mezcla puede tener un área de sección transversal promedio que es menor que 5 veces, menor de 3
veces, menor de 2 veces, menor de 1.7 veces, menor de 1.5 veces o inferior a 1.2 veces el área de sección transversal promedio del canal más grande que interseca la región de mezclado. En algunos casos, la región de mezcla tiene un área de sección transversal promedio que es principalmente el mismo que el área de sección transversal promedio del canal más grande que interseca la región de mezclado.
En algunos casos, la región de mezcla puede comprender una válvula de ventilación. Por ejemplo, el puerto de una válvula de ventilación puede proporcionar un volumen en el que múltiples fluidos se mezclan. En algunas realizaciones, el área de sección transversal, la longitud, u otro parámetro de un componente (por ejemplo, un canal, un componente de la válvula de ventilación (por 'ejemplo, un puerto), una región de mezcla, etc.) puede ser elegido de tal manera que un resultado de mezcla deseado se logra al fluir dos o más fluidos dentro del componente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el volumen de la válvula de ventilación (por ejemplo, un puerto de una válvula de ventilación, o un canal intermedio de la válvula de ventilación que conecta un canal principal a una apertura de la válvula de ventilación) puede ser elegido de tal manera que la mezcla completa de dos o más fluidos se puede lograr (por ejemplo, por difusión) durante su tiempo de residencia dentro de la válvula de ventilación. El volumen de la válvula de ventilación, incluyendo cualquiera de los canales intermedios, puede ser, por ejemplo, menos de aproximadamente 50 µ?, menos de aproximadamente 20 µ?, menos de aproximadamente 10 µ?, menos de aproximadamente 5 µ?,
menos de aproximadamente 3 µ?, menos alrededor de 1 µ?, menos de aproximadamente 0.1 pl, menos de aproximadamente 0.01 pl, menos de aproximadamente 10 nl_, o menos de aproximadamente 1 nl_. Otros volúmenes también son posibles.
En un entorno de flujo laminar (que es común en la mayoría de sistemas microfluídicos), la mezcla de reactivos se basa principalmente en la difusión. En este contexto, la mezcla entre los reactivos se incrementa gradualmente a medida que los reactivos fluyen juntos a lo largo de un canal. En tales casos, la longitud de un canal principal (por ejemplo, entre la ventilación donde se produce la mezcla y el punto de uso de los reactivos mezclados, tales como el área de reacción) pueden ser elegida de tal manera que la mezcla completa o suficiente de dos o más fluidos puede lograrse (por ejemplo, por difusión) durante su tiempo de residencia dentro del canal.
La mezcla sobre la base de difusión también se puede aumentar mediante el aumento de tiempo de residencia del fluido combinado en el canal. En algunos casos, una etapa de incubación puede ser añadida al sistema. Por ejemplo, en un sistema con un vacío sustancialmente constante aplicado a la salida 92, y que ha combinado dos fluidos en sentido ascendente de la válvula de ventilación 34 (con válvulas de ventilación 34, 24 y cerradas 15), estos fluidos pueden incubarse en el canal 12 mediante la apertura de la válvula de ventilación 15 (u opcionalmente abriendo la válvula de ventilación 24). Al abrir la válvula de ventilación 15 (o 24), preferentemente el aire sería extraído hacia la salida 92 a través de la válvula de ventilación 15 (o 24), permitiendo así que los fluidos permanezcan en su lugar en el canal 12. Después de una incubación suficiente, la válvula de ventilación 15 (o 24) podría estar cerrada, haciendo así que los fluidos fluyan en el área de reacción 86. Ventajosamente, como se ilustra en dichas realizaciones y otras, el control del flujo de fluidos se puede lograr incluso cuando un vacío principalmente constante u otra fuente de flujo de fluido se aplica al dispositivo.
En algunas realizaciones, el flujo de uno o más fluidos en una intersección u otra región de mezcla adecuada se puede cortar antes de pasar todo el volumen de fluido a la intersección o región de mezclado. Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante la apertura de una válvula de ventilación mientras que las porciones del fluido están en el canal en lados opuestos de la válvula de ventilación. Por ejemplo, una primera porción del fluido puede estar situada en una primera porción del canal de un canal subyacente y una segunda porción del fluido puede estar situada en una segunda porción del canal del canal subyacente, estando la primera y segunda porción del canal a lados opuestos de la válvula de ventilación. Cuando la válvula de ventilación se abre mientras que un fluido está por debajo de su puerto, un fluido de un ambiente externo al interior del canal, tal como el aire ambiente, puede ser transportado a través del puerto y en el interior del canal, si la resistencia al flujo de fluido del fluido en el entorno externo es menor que la resistencia al flujo de fluido de la porción de la porción restante del fluido bajo la válvula de ventilación. Por ejemplo, mediante la introducción de un segmento de gas en
el canal, el fluido contenido en el canal puede dividirse en primera y segunda porciones que están separadas por el segmento de gas.
Las Figs. 3A-3D incluyen ilustraciones esquemáticas de un método por el cual el flujo de un fluido puede ser cortado por accionamiento de una válvula de ventilación. En la serie de realizaciones ilustradas en las figuras 3A-3D, el canal 100 incluye entrada 102, salida 104, y válvula de ventilación 106. Además, el canal 100 contiene el fluido 108. La dirección del flujo de fluido en las figuras. 3A-3D se indica por las flechas. En la figura 3A, la válvula de ventilación 106 está abierta, causando que el fluido externo fluya en el canal a través de la válvula de ventilación 106 cuando la presión negativa se aplica a la salida 104. En la figura 3B, la válvula de ventilación 106 se cierra mientras que la entrada 102 está abierta, haciendo que el fluido 108 fluya a través del canal 100 hacia la salida 104. En la figura 3C, la válvula de ventilación 106 se abre antes que el fluido 108 haya pasado completamente más allá de la válvula de ventilación, haciendo que fluido externo pase a través del puerto de la válvula de ventilación y en el canal, que separa el segmento 110 del fluido 108. La repetición de este proceso puede producir múltiples segmentos de fluido de un solo fluido original. Por ejemplo, en la figura 3D, los segmentos de fluidos 110, 111 , 112, y 113 han sido producidos a partir del fluido 108, cerrando y abriendo la válvula de ventilación 06 cuatro veces. Tales métodos se pueden utilizar para producir una o más porciones de fluidos con una longitud preseleccionada, el volumen o la propiedad adecuada.
La generación de una serie de segmentos o porciones de fluidos de un solo segmento de fluido puede, en algunos casos, mejorar la mezcla de dos o más componentes dentro de los fluidos en comparación con el del segmento único de fluido. Por ejemplo, se sabe que los componentes (por ejemplo, partículas, reactivos, u otras entidades) dentro de los segmentos de fluido, como puede observarse en el flujo segmentado, experimentan recirculación dentro del segmento durante el flujo lineal del segmento. En algunas realizaciones, un fluido que contiene dos o más componentes a ser mezclados pueden pasar bajo una válvula de ventilación, y la válvula de ventilación puede estar abierta y cerrada, así como para producir varias porciones del fluido, por ejemplo, para mejorar la mezcla del dos o más componentes dentro de cada porción de fluido. Esta característica puede ser particularmente ventajosa en los sistemas en los que el flujo turbulento está ausente (por ejemplo, en muchos sistemas microfluídicos).
La apertura de y el cierre de una válvula de ventilación para crear porciones separadas de fluido puede ser útil fuera del contexto de la mezcla también. Los múltiples tampones de un solo reactivo han demostrado ser preferibles para un solo tapón largo en ciertas situaciones tales como las descritas, por ejemplo, en ' la Publicación de Patente Internacional Ñ° WO2005/072858 (Solicitud de Patente Internacional de Serie No. PCT/US2005/003514), presentada el 26 de enero de 2005 y titulada "Sistema y Método de Entrega de líquidos", que se incorporan aquí como referencia en su totalidad a todos los efectos. Como un ejemplo específico, las porciones múltiples de un fluido de enjuague pueden proporcionar un mejor enjuague o lavado de una superficie en comparación con una sola porción de fluido en algunas realizaciones.
Se puede utilizar la separación de una sola porción liquida en dos o más porciones de fluido, en algunos casos, para producir un volumen adecuado de fluido para el mezclado dentro de una región de mezcla u otra. Por ejemplo, en algunos casos, un primer canal de derivación puede comprender un primer fluido, y un segundo canal de derivación puede comprender un segundo fluido con un volumen principalmente mayor que el primer fluido. El primer y segundo fluido puede fluir hacia una intersección del primer y/o segundo canal de derivación y un canal principal. En algunas realizaciones, antes de pasar todo el volumen del primer y/o segundo fluido a través de la intersección, por lo menos una válvula de ventilación en el primer o segundo canal de derivación puede estar abierto de manera que el primer y/o segundo fluido se dividan en el primer y segundo segmento. En otras realizaciones, antes de pasar todo el volumen del primer y/o segundo fluido a través de la intersección, por lo menos una válvula de ventilación en el segundo canal de ventilación puede estar abierta de tal manera que el segundo fluido esté dividido en segmentos más pequeños (por ejemplo, para que coincida con el volumen del primer fluido). Sólo uno de los segmentos del segundo fluido se puede entregar a la intersección para combinar con todas o porciones del primer fluido. Estos y otros métodos pueden permitir, en algunos casos, otros volúmenes apropiados o iguales al primer y segundo fluido a ser entregado al canal principal, una región de mezclado, una zona de reacción, o cualquier otro destino adecuado (por ejemplo, cuando el primer y segundo fluido se entregan de forma principalmente simultánea a una región común). Así, en algunas realizaciones, una porción, pero no todas, del primer fluido, y/o una porción, pero no todas, del segundo fluido, se combinan entre sí para formar un fluido mezclado que se utiliza o entrega al destino apropiado.
Un ejemplo de un método para entregar volúmenes principalmente iguales de fluidos múltiples a una región común (por ejemplo, una intersección de dos de más canales) se ¡lustra esquemáticamente en las figuras 4A-4B. En la figura 4A, el canal principal 200 incluye salida 202, y está conectado fluídicamente a canales de derivación 204 y 206 en la válvula de ventilación 208. El canal de derivación 204 comprende la entrada 210 y contiene fluido 212, mientras que el canal de derivación 206 comprende la entrada 214 y contiene el fluido 216. En la figura 4A, el fluido 212 es principalmente más pequeño en volumen que el fluido 216. En la figura 4A, la válvula de ventilación 208 está abierta, permitiendo que el fluido exterior fluya a través de la válvula de ventilación y a través del canal principal 200 (como se indica por las flechas) tras la aplicación de presión negativa a la salida. En la figura 4B, la válvula de ventilación 208 está cerrada, mientras que las entradas 210 y 214 están abiertas, causando que los fluidos 212 y 216 fluyan hacia la salida 202 tras la aplicación de presión negativa. En esta serie de realizaciones, las viscosidades de los fluidos y las dimensiones de sección transversal de los canales 204 y 206 se eligen de tal manera que los fluidos 212 y 216 entren en contacto entre sí de forma principalmente simultánea en la intersección de los canales 204 y 206. En la figura 4C, la válvula de ventilación 208 se abre antes que los fluidos 212 y 216 hayan pasado completamente a través de la intersección de los canales 204 y 206, creando un segmento 218 de fluido mezclado que contiene partes principalmente iguales de fluido 212 y fluido 216.
En algunas realizaciones, las porciones múltiples de fluido mezclado pueden ser creadas mediante la apertura y cierre de la válvula de ventilación 208 cualquier número de veces. Tales realizaciones pueden ser útiles, por ejemplo, cuando los fluidos 212 y 216 no entran en contacto inicialmente entre sí simultáneamente en la intersección de los canales derivados. En algunos casos, la primera porción de fluido mezclado puede comprender más de la primera que el segundo fluido, mientras que las porciones posteriores de fluido mezclado pueden contener cantidades principalmente iguales del primer y segundo fluido. En algunos casos, la primera porción de fluido mezclado no es útil para un proceso en sentido descendente, para que pueda ser desviado desde el canal principal u otra región del dispositivo. Por ejemplo, una primera porción no deseada de fluido mezclado puede ser conducida hacia un canal de derivación que conduce a una región de contención e residuos. El flujo de fluido puede ser opcionalmente controlado por: el uso de una o más válvulas (por ejemplo, una válvula externa) en combinación con los métodos descritos aquí. Una o más porciones posteriores de fluido mezclado, que pueden ser útiles para un proceso en sentido descendente, entonces puede ser entregado en el canal principal u otra región del dispositivo, como área de reacción.
Un método para desviar una porción de un fluido mezclado (o cualquier otro fluido) se muestra en las figuras 4D-4I. Como se muestra en las realizaciones ilustradas en las figuras 4D-4I, un canal de derivación 215 que tiene una salida 220 está incluido. Esta salida puede estar asociada operativamente con la misma fuente de vacío asociada operativamente con la salida 202. Por ejemplo, el tubo (no mostrado) puede conectar cada una de las salidas de la fuente de vacío. En algunos casos, un mecanismo de válvulas (no mostrado) está operativamente asociado con el tubo. Cada salida está equipada con una válvula de controlada de manera individual. Para combinar los fluidos 212 y 216 para formar un fluido mezclado, el sistema es operado con la salida 202 abierta y la salida 220 cerrada (figura 4D). La válvula de ventilación 208 está cerrada (figura 4E) para comenzar la mezcla y luego se abre para entregar sólo una primera porción de fluido 218 en el canal principal 220 (figura 4F). Una vez que la porción mezclada está en el canal principal, un mecanismo de válvula (no mostrado) asociado operativamente con las salidas es accionado para detener la comunicación fluida entre el vacío y la salida 202, mientras que permite la comunicación fluida entre el vacío y la salida 220 (figura 4G). Dado que el vacío está operando actualmente en la salida 220, el fluido 218 puede ser desviado desde el canal principal en el canal de derivación 215 (figura 4H). El mecanismo de válvulas asociado operativamente con las salidas puede ser accionado para permitir la comunicación fluida entre el vacío y la salida 202, mientras que detiene la comunicación fluida entre el vacío y la salida 220 (figura 41).
La separación de una sola porción líquida en dos o más porciones de fluido puede proporcionar otras ventajas además de mezcla de fluidos y la producción de segmentos de fluidos. Por ejemplo, en algunos casos, cuando el borde posterior de un fluido alcanza una válvula de ventilación, una ráfaga ligera de fluido puede ser expulsada hacia la válvula de ventilación (por ejemplo, hacia un puerto en la válvula de ventilación, hacia un accionamiento asociado con la válvula de ventilación, etc.) En algunos casos, el fluido expulsado puede interferir con el mecanismo de válvulas externas. Mientras que, en algunos casos, esto no tiene un efecto inmediato sobre la función de la válvula de ventilación, con el tiempo, puede conducir a la degradación en el rendimiento, tal como, por ejemplo, la contaminación de la válvula de ventilación con un componente (por ejemplo, un producto químico) del fluido. Tras el uso repetido del mecanismo (por ejemplo, para llevar a cabo múltiples experimentos), dicha contaminación puede alterar la función normal del mecanismo de válvula externa. Los inventores han descubierto dentro del contexto de la invención que, en algunas realizaciones, mediante la apertura de la válvula de ventilación antes de que todo el fluido haya pasado a través del canal por debajo de la válvula (por ejemplo, a fin de formar segmentos múltiples de fluidos), poca o ningún borde posterior llega a la válvula de ventilación, y no se produce lá expulsión de fluidos.
Los sistemas, dispositivos y métodos aquí descritos pueden ser utilizados, en algunas realizaciones, para realizar una o más sustancias reacciones químicas y/o biológicas. Los dispositivos descritos aquí pueden comprender componentes adicionales que pueden ser útiles para tales propósitos y otros (por ejemplo, el análisis de la muestra de sangre). En algunos casos, el dispositivo puede comprender un área de reacción que puede estar, por ejemplo, situada en sentido descendente de un canal principal. La serie de realizaciones ilustradas en la figura 1 incluye un área de reacción opcional 86 en sentido descendente del canal principal 12. El área de reacción puede estar fluídicamente conectada a la salida del canal principal (por ejemplo, la salida 15 en la fig. 1). El área de reacción puede servir, por ejemplo, como un volumen en el que puede ocurrir una reacción química y/o biológica. En algunas realizaciones, un reactivo y/o catalizador puede estar dispuesto dentro del área de reacción (por ejemplo, inmovilizado sobre una pared del área de reacción). Por ejemplo, en algunas realizaciones, un ligando de unión puede estar dispuesto en un área de reacción (por ejemplo, sobre una superficie, o sobre o dentro de una entidad que se encuentra en el área de reacción). Ejemplos de áreas de reacción que pueden ser utilizadas én dispositivos descritos en este documento se proporcionan en la Publicación de Patente Internacional N° WO2006/113727 (Solicitud de Patente Internacional de Serie No. PCT/US06/14583), presentada el 19 de abril de 2006 y titulada "Estructuras fluídicas Incluyendo Canales sinousos y anchos" y la solicitud de patente en los Estados Unidos de serie N° 12/113, 503, presentada el 01 de
mayo de 2008 y titulada "Conectares fluídicos y sistemas microfluídicos"; publicación de patente en los Estados Unidos de serie N° 12/196, 392, presentada el 22 de agosto de 2008, titulada "Contención de líquido para ensayos integrados", que se incorporan aquí a modo de referencia.
Además, en algunas realizaciones, se puede incluir una cámara de residuos de fluidos, por ejemplo, en sentido descendente del área de reacción. La cámara de residuos de fluidos puede ser útil, por ejemplo, en el suministro de un volumen en el que los fluidos usados pueden estar contenidos de tal manera que no fluyan a una fuente de presión negativa (por ejemplo, un vacío) durante el funcionamiento del dispositivo. Por ejemplo, la serie de realizaciones ilustradas en la figura 1 incluye la cámara de residuos 88 que retiene fluidos a medida que fluyen desde el área de reacción 86. Ejemplos de regiones de contención de residuos que pueden ser utilizados en dispositivos descritos en este documento se proporcionan en la solicitud de patente en los Estados Unidos de serie N 0 12/196, 392, presentada el 22 de agosto de 2008, titulada "Contención de líquido para ensayos integrados", que se incorpora al presente a modo de referencia.
En la serie de realizaciones ¡lustradas en la figura 1 , se puede aplicar una fuente de presión negativa, por ejemplo, en cualquiera de las salidas 15, el punto 90, y la salida 92. Por ejemplo, en algunos casos, el fluido 22 en la figura 1 puede contener una muestra (por ejemplo, una muestra de sangre). La muestra puede ser introducida en el dispositivo mediante una variedad de métodos. Los ejemplos de métodos y artículos para la
introducción de la muestra que se pueden utilizar con los dispositivos descritos en este documento se proporcionan, la Solicitud de Patente en los Estados Unidos de Serie N 0 12/113, 503, presentada el 01 de mayo de 2008 y titulada "Conectores de fluídicos y sistemas microfluídicos"; la Solicitud de Patente en los Estados Unidos de Serie N° 12/196, 392, presentada el 22 de agosto de 2008, titulada "Contención de líquido para ensayos integrados", que se incorporan aquí a modo de referencia. La muestra primero puede fluir hacia el área de reacción 86, y luego en la región de contención de residuos 88. El área de reacción puede tener asociado con él un detector que es capaz de determinar una propiedad de un componente en el área de reacción. El paso de la muestra a través del área de reacción puede permitir, en algunos casos, la interacción (por ejemplo, unión) entre uno o más componentes de la muestra (por ejemplo, un antígeno) y uno o más componentes en el área de reacción (por ejemplo, un anticuerpo). En algunas realizaciones, el(los) componente (s) del área de reacción puede(n) estar en la forma de reactivos secos almacenados en el área de reacción antes del primer uso. Esta interacción puede formar un producto tal como un complejo de par de unión. En algunos casos, esta interacción solo provoca que una señal sea determinada (por ejemplo, medida) por un detector asociado con el sistema microfluídico. En otros casos, a fin de que una señal precisa sea determinada por el detector, el producto es tratado por uno o más reactivos. Por ejemplo, el fluido puede contener un anticuerpo etiquetado que interactúa con un
antigeno de la muestra. Esta interacción puede permitir que el producto sea etiquetado o la señal a partir del producto que se va a amplificar.
En algunas realizaciones, la muestra y/o reactivo(s) se incuba(n) dentro del área de reacción por una cantidad de tiempo. Cuando las reacciones de afinidad heterogéneas se emplean, por ejemplo, la especie en la muestra se unirá a una sonda de captura inmovilizada sobre la superficie del área de reacción. El tiempo de incubación suficiente puede lograrse, por ejemplo, controlando el tiempo requerido para que la muestra fluya a través del área de reacción. La velocidad de flujo del sistema desde la válvula de ventilación a la fuente de vacío puede ser dependiente de la velocidad de flujo del fluido viscosidad relativa más alta a través del área de sección transversal más pequeña del canal en el sistema (por ejemplo, actuando como un embotellamiento de flujo). En algunas realizaciones, una o más propiedades del sistema se pueden seleccionar de tal manera que un tiempo de residencia deseado de un fluido (por ejemplo, una muestra) dentro del área de reacción se consiga. Ejemplos de parámetros que pueden ser ajustados para lograr el control del tiempo de residencia incluyen, pero no se limitan a, el volumen de la muestra en sí, que puede ser determinado por la disponibilidad de muestra (por ejemplo, el volumen de una gota de sangre para un ensayo utilizando un fingerpick de sangre), o determinado por conveniencia para el usuario; la viscosidad de la muestra; la diferencia de presión (??) aplicada a la salida del sistema (por aplicación de presión negativa) o aplicada a la entrada del sistema (por aplicación de presión positiva); y el cambio en la geometría (por ejemplo, área de sección transversal, longitud, etc.) y la localización del embotellamiento de la velocidad de flujo. En algunas realizaciones, los parámetros del sistema se eligen de manera que el momento de la mezcla de dos o más fluidos dentro de una o más regiones de mezclado (por ejemplo, una válvula de ventilación) del sistema es independiente del tiempo de incubación de la muestra dentro del área de reacción.
En algunos casos, los parámetros del sistema se pueden seleccionar de tal manera que dos o más fluidos pueden contactarse con el área de reacción dentro de un período de tiempo predeterminado después de mezclar dos o más fluidos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el fluido mezclado puede contactarse con el área de reacción dentro de los 10 minutos de mezclar dos o más fluidos dentro del fluido mezclado. Tales realizaciones pueden ser útiles, por ejemplo, cuando uno o más componentes dentro del fluido mezclado se descomponen y/o pierden su eficacia después de un período de tiempo relativamente corto. Como un ejemplo específico, en algunas realizaciones una solución de sales de plata se puede mezclar con un agente reductor para producir una solución de plata activada que puede ser utilizada eficazmente dentro de los 10 minutos de mezcla. Una amplia variedad de agentes reductores han sido desarrollados por la industria fotográfica y pueden ser utilizados en las realizaciones descritas en este documento. Algunos de los agentes reductores más comúnmente utilizados son: hidroquinona, clorohidroquinona, pirogalol, metol, 4-aminofenol y fenidona.
Como puede verse, es útil tener condiciones de mezclado y de sincronización independiente de los tiempos de incubación de muestras (de modo que la incubación más extensa no conduce a tiempos de mezclado más extensos). Las ventajas de una válvula de ventilación y los métodos descritos aquí se hacen evidentes. En algunos casos, ciertos componentes de un sistema fluídico, tales como las dimensiones de los canales del área de reacción, la presión aplicada para inducir el flujo de fluido, etc. se puede diseñar para cualquier tiempo de incubación de la muestra que sea necesario en un área de reacción, y la sincronización de la mezcla de reactivos es controlado por una o más válvulas de ventilación.
Se debe apreciar que se puede utilizar una variedad de fluidos (por ejemplo, dispuestos, fluidos, almacenados) en asociación con dispositivos descritos en este documento. En algunas realizaciones, uno o más fluidos pueden comprender una muestra a analizar. Por ejemplo, en algunos casos, un fluido puede comprender la sangre entera. En algunos casos, un fluido puede comprender un reactivo (por ejemplo, un fluido de anticuerpos), un fluido de lavado, o cualquier otro fluido adecuado. En algunos casos, un fluido puede comprender una solución de metal. Por ejemplo, un fluido puede comprender una suspensión de partículas de metal (por ejemplo, plata, oro, y similares) que puede formar una suspensión coloidal. En algunos casos, un fluido puede comprender un agente reductor tal como, por ejemplo, hidroquinona. En algunas realizaciones, uno o más de los fluidos puede ser parte de un ensayo químico o biológico.
Cada uno de los fluidos dentro de un canal puede tener propiedades químicas básicamente similares o diferentes. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un primer fluido en el canal puede comprender una muestra a analizar (por ejemplo, sangre) mientras que el segundo fluido comprende una solución de enjuague que se puede utilizar, por ejemplo, para preparar la porción en sentido descendente para el paso de un tercer fluido. En algunas realizaciones, el primer fluido contiene un primer reactivo para una reacción biológica y/o química, y el segundo fluido contiene un segundo reactivo para la reacción química y/o biológica que es diferente del primer reactivo.
Además, cada uno de los fluidos dentro del canal puede tener propiedades físicas básicamente similares o diferentes. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el primer y segundo fluidos dentro del canal tienen viscosidades básicamente diferentes. Las diferencias en las viscosidades pueden causar diferencias en la velocidad de flujo tras la aplicación de presión al canal.
Como se ha señalado aquí, en algunas realizaciones, los sistemas microfluídicos descritos en este documento contienen reactivos almacenados antes del primer uso del dispositivo y/o antes de la introducción de una muestra en el dispositivo. El uso de reactivos almacenados pueden simplificar el uso del sistema microfluídico por un usuario, ya que esto minimiza el número de pasos que el usuario tiene que realizar con el fin de operar el dispositivo. Esta simplicidad puede permitir que los sistemas
microfluídicos descritos en este documento sean utilizados por usuarios inexpertos, como en los entornos de puntos de atención. Los reactivos almacenados en dispositivos microfluídicos son particularmente útiles para los dispositivos diseñados para realizar inmunoensayos.
Como se usa aquí, "antes del primer uso del dispositivo" significa un momento o momentos antes que el dispositivo sea utilizado por primera vez por un usuario previsto después de la venta comercial. El primer uso puede incluir cualquier etapa(s) que requiere la manipulación del dispositivo por un usuario. Por ejemplo, la primera utilización puede implicar una o más etapas, tales como la perforación de una entrada sellada para introducir un reactivo en el dispositivo, conectando dos o más canales para causar comunicación fluida entre los canales, la preparación del dispositivo (por ejemplo, la carga de los reactivos en el dispositivo) antes del análisis de una muestra, la carga de una muestra en el dispositivo, la preparación de una muestra en una región del dispositivo, la realización de una reacción con una muestra, la detección de una muestra, etc. El primer uso, en este contexto, no incluye la fabricación u otros pasos de control de calidad o preparatorios adoptados por el fabricante del dispositivo. Los expertos en la técnica son bien conscientes del significado de primer uso en este contexto, y será capaz de determinar fácilmente si un dispositivo de la invención ha experimentado o no su primer uso. En una serie de realizaciones, los dispositivos de la invención son desechables después del primer uso, y es particularmente evidente cuando tales dispositivos sé utilizan por primera vez, debido a que es
mayormente poco práctico no utilizar los dispositivos en absoluto después de su primer uso.
Los reactivos pueden ser almacenados y/o desechados en un dispositivo en forma líquida y/o seca, y el método de almacenamiento/eliminación puede depender de la aplicación particular. Los reactivos se pueden almacenar y/o eliminar, por ejemplo, como un líquido, un gas, un gel, una pluralidad de partículas, o una película. Los reactivos pueden colocarse en cualquier porción adecuada de un dispositivo, incluyendo, pero no se limitan a, un canal, un reservorio, en una superficie, y en o sobre una membrana, que opcionalmente puede ser parte de un área de almacenamiento del reactivo. Un reactivo puede estar asociada con un sistema microfluídico (o componentes de un sistema) de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, los reactivos pueden ser entrelazados (por ejemplo, covalentemente o iónicamente), absorbidos, o adsorbidos (fisisorbidos) sobre una superficie dentro del sistema microfluídico. En una realización particular, la totalidad o una porción de un canal (tal como una vía del fluido de un conectar de fluido o un canal del substrato del dispositivo) se recubre con un anti-coagulante (por ejemplo, heparina). En algunos casos, un fluido está contenido dentro de un canal o reservorio de un dispositivo antes del primer uso y/o antes de la introducción de una muestra en el dispositivo.
En algunas realizaciones, los reactivos secos se almacenan en una sección de un dispositivo microfluídico y los reactivos húmedos se almacenan en una segunda sección de un dispositivo microfluídico.
Alternativamente, dos secciones separadas de un dispositivo pueden contener tanto reactivos secos y/o reactivos húmedos. La primera y segunda sección puede estar en comunicación fluida con otra antes del primer uso, y/o antes de la introducción de una muestra en el dispositivo, en algunos casos. En otros casos, las secciones no están en comunicación fluida con otra antes del primer uso y/o antes de la introducción de una muestra en el dispositivo. Durante la primera utilización, un reactivo almacenado puede pasar de una sección a otra sección del dispositivo. Por ejemplo, un reactivo almacenado en forma de un fluido puede pasar de una primera sección a una segunda sección del dispositivo después que la primera y segunda sección son conectados a través de una vía de fluido (por ejemplo, un conector fluídico, como se describe con más detalle en la solicitud de patente en los Estados Unidos de Serie No. 12/113, 503, presentada el 01 de mayo de 2008 y titulada "Conectores fluídicos y sistemas microfluídicos" la solicitud de patente en los Estados Unidos de serie N° 12/196, 392, presentada el 22 de agosto de 2008, titulada "Contención de líquido para ensayos integrados", que se incorporan aquí a modo de referencia). En otros casos, un reactivo almacenado como una sustancia seca se hidrata con un fluido y, luego pasa de la primera sección a la segunda sección en la conexión de las secciones. Aún en otros casos, un reactivo almacenado como una sustancia seca se hidrata con el fluido, pero no pasa de una sección a otra sección al establecer la conexión de las secciones.
Al mantener un fluido inmiscible (una separación de fluido) entre cada uno de los reactivos en el área de almacenamiento de reactivo, los fluidos almacenados se puede enviar en secuencia desde el área de almacenamiento del reactivo mientras que evita el contacto entre cualquiera de los fluidos almacenados. Cualquier fluido inmiscible que separa los reactivos almacenados se pueden aplicar al área de reacción, sin alterar las condiciones del área de reacción. Por ejemplo, si la unión anticuerpo-antígeno se ha producido en una de las zonas de detección del área de reacción, el aire se puede aplicar en el sitio con un efecto mínimo o nulo en cualquier unión que se ha producido.
Como se describe en este documento, el almacenamiento de los reactivos en un sistema microfluídico puede permitir que los reactivos sean distribuidos en un orden particular para un proceso en sentido descendente (por ejemplo, amplificar una señal en el área de reacción). En los casos donde se desea un tiempo particular de exposición a un reactivo, la cantidad de cada fluido en el sistema microfluídico puede ser proporcional a la cantidad de tiempo que se expone el ; reactivo a un área de reacción en sentido descendente. Por ejemplo, si el tiempo de exposición deseado para un primer reactivo es el doble del tiempo deseado de exposición para un segundo reactivo, el volumen del primer reactivo en un canal puede ser el doble del volumen del segundo reactivo en el canal. Si un diferencial de presión básicamente constante o una fuente de flujo de fluido se aplica en el flujo de los reactivos desde el canal al área de reacción, y si la viscosidad de los fluidos es la misma o similar, el tiempo de exposición de cada fluido en un punto específico, tal como un área de reacción, puede ser proporcional al volumen relativo del fluido. Factores tales como la geometría, la presión o la viscosidad del canal también se pueden alterar para cambiar las velocidades de flujo de fluidos específicos del canal. Los fluidos almacenados también pueden ser manipulados después de almacenamiento (por ejemplo, en el primer uso) por un usuario mediante las válvulas de ventilación y otros artículos y métodos aquí descritos.
Además, esta estrategia de almacenamiento de reactivos en secuencia, especialmente reactivos de amplificación, puede adaptarse a una amplia gama de composiciones químicas. Por ejemplo, diferentes químicas de amplificación que producen señales ópticas (por ejemplo, absorbancia, fluorescencia, brillo o destello de quimioluminiscencia, electroquimioluminiscencia), señales eléctricas (por ejemplo, resistencia, conductividad o impedancia de estructuras metálicas creadas por un proceso electrolítico) o señales magnéticas (por ejemplo, perlas magnéticas) se pueden utilizar para permitir la detección de una señal por un detector.
Los reactivos se pueden almacenar en un sistema microfluídico para diversas cantidades de tiempo. Por ejemplo, un reactivo puede ser almacenado durante más de 1 hora, más de 6 horas, más de 12 horas, más de 1 día, más de 1 semana, más de 1 mes, más de 3 meses, más de 6 meses, más de 1 año o más de 2 años. Opcionalmente, el sistema microfluídico puede ser tratado de una manera adecuada con el fin de
prolongar su almacenamiento. Por ejemplo, los sistemas microfluídicos que han almacenado reactivos contenidos aquí pueden ser sellados al vacío, almacenado en un ambiente oscuro, y/o almacenado a bajas temperaturas (por ejemplo, refrigerada a 2-8 grados C, o por debajo de 0 grados C). La longitud de almacenamiento depende de uno o más factores tales como los reactivos particulares utilizados, la forma de los reactivos almacenados (por ejemplo, húmedo o seco), las dimensiones y los materiales utilizados para formar el sustrato y la(s) capa(s) de cubierta, el método de adhesión del substrato y la(s) capa(s) de cubierta, y cómo se trata el dispositivo o se almacena como un conjunto.
En algunas realizaciones, cualquiera de las entradas, salidas y/o válvulas de ventilación pueden ser selladas antes de su primer uso. El sellado de las entradas, salidas y/o válvulas de ventilación puede evitar la evaporación y/o la contaminación de los fluidos eliminados o almacenados dentro del dispositivo. Un sello sobre una entrada, salida y/o válvula de ventilación puede ser perforado, eliminado, o quebrado para permitir que los fluidos externos entren en la entrada y/o válvula de ventilación. Como un ejemplo específico, en algunas realizaciones, la válvula de ventilación 24 y la entrada 14 pueden ser selladas antes del primer uso, y esos sellos pueden ser perforados, eliminados, o quebrados para permitir que los fluidos externos entren. En ciertas realizaciones, una válvula de ventilación se acciona sólo después de la eliminación de una cubierta de una válvula de ventilación. Además, la salida 15 (o el punto 90 o la salida 92) puede ser sellada antes del primer uso, y perforada, eliminada, o quebrada justo antes de la aplicación de una presión negativa (por ejemplo, un vacío) o para permitir la ventilación (por ejemplo, en el caso donde se aplica presión positiva a la entrada).
En una realización particular, el dispositivo 10 se puede utilizar para realizar un inmunoensayo para la IgG humana, y puede utilizar la intensificación con plata para la amplificación de la señal. Después de la entrega de una muestra (por ejemplo, el fluido 22) que contiene IgG humana desde el canal 12 al área de reacción, la unión entre la IgG humana y un reactivo almacenado en seco, la IgG anti-humana, puede ocurrir. Esta unión puede formar un complejo de par de unión en una zona de detección (por ejemplo, que comprende un detector) próximo al área de reacción. Los reactivos almacenados de porciones en sentido ascendente del canal 12, luego pueden fluir a través de este complejo de par de unión. Uno de los fluidos almacenados (por ejemplo, el fluido 20) puede incluir una solución coloidal de metal (por ejemplo, un anticuerpo conjugado con oro) que se une específicamente al antígeno a detectar (por ejemplo, IgG humana). Este coloide de metal puede proporcionar una superficie catalítica para la deposición de un material opaco, tal como una capa de metal (por ejemplo, una multitud de granos de plata), sobre una superficie de la zona de detección. La capa de metal puede ser formada mediante el uso de un sistema de dos componentes. En algunos casos, un precursor de metal (por ejemplo, una solución de sales de plata) puede estar contenido en el fluido 62 almacenado en el canal 36, y un agente reductor (por ejemplo, hidroquinona, u otro agente reductor antes mencionado) puede estar contenido en el fluido 64 almacenado en el canal 38. Estos dos componentes, que pueden producir amplificación de la señal en la mezcla, son reactivos unas con otras, y sólo se puede mantener como una mezcla durante unos minutos. Por esa razón, se almacenan por separado y no pueden mezclarse entre sí hasta que el flujo impulse ambas soluciones hacia la intersección cerca de la válvula de ventilación 34. Cuando la presión negativa se aplica a la salida 92, y las válvulas de ventilación 24 y 34 están cerradas, la sal de plata y las soluciones de hidroquinona eventualmente se fusionan en la intersección próxima a la válvula de ventilación 34, donde se puede mezclar lentamente (por ejemplo, debido a la difusión) a medida que fluyen a lo largo del canal 12 y, luego fluyen sobre el área de reacción. Por lo tanto, si la unión anticuerpo-antígeno se produce en el área de reacción, el flujo de la solución de precursor de metal a través del área puede resultar en la formación de una capa opaca, tal como una capa de plata, debido a la presencia del catalizador coloidal de metal asociada con el complejo anticuerpo-antígeno. La capa opaca puede incluir una sustancia que interfiera con la transmitancia de la luz en una o más longitudes de onda. Cualquier capa opaca que se forma en el canal microfluídico puede ser detectada ópticamente, por ejemplo, mediante la medición de una reducción en la transmitancia de luz a través de una porción del área de reacción (por ejemplo, un canal sinuoso) en comparación con una porción de un área que no incluye el anticuerpo o antígeno. Alternativamente, una señal puede obtenerse mediante la medición de la variación de la
transmitancia de luz como una función del tiempo, mientras la película se está formando en una zona de detección. La capa opaca puede proporcionar un incremento en la sensibilidad del ensayo en comparación con las técnicas que no forman una capa opaca.
Aunque los inmunoensayos se describen principalmente, se debe entender que los dispositivos descritos en este documento pueden ser utilizados para cualquier reacción químico y/o biológica adecuada, y pueden incluir, por ejemplo, otros ensayos en fase sólida que implican reacción de afinidad entre proteínas u otras bíomoléculas (por ejemplo, ADN, ARN, carbohidratos), o, moléculas que se producen de manera no natural (por ejemplo, los aptámeros, aminoácidos sintéticos).
El flujo de fluido dentro de un canal puede lograrse por cualquier método adecuado. En algunas realizaciones, el flujo se logra mediante el establecimiento de una gradiente de presión dentro del canal en el que está contenido el fluido. Dicha gradiente de presión se puede establecer, por ejemplo, mediante la aplicación de una presión negativa a un extremo de un canal (por ejemplo, una salida de un canal). Los ejemplos de métodos de aplicación de presión negativa incluyen, pero no se limitan a, la unión de una bomba de vacío a una salida, retiro del aire desde una jeringa conectada a una salida, o por cualquier otro método adecuado.
Una gradiente de presión también puede establecerse mediante la aplicación de una presión positiva en una o más válvulas de ventilación y una presión relativamente más pequeña, tal como la presión ambiente, a la salida. Por ejemplo, en las figuras 4A-4C, la salida 202 pueden estar expuesta a la presión ambiente. La presión positiva sobre el ambiente puede ser aplicada a través de una válvula de ventilación abierta 208, que daría como resultado el flujo de fluido en la dirección de las flechas mostradas en la figura 4A, siempre y cuando las entradas 210 y 214 se mantengan cerradas. Como se muestra ilustrativamente en la figura 4B, la válvula de ventilación 208 puede estar cerrada y las entradas 210 y 214 abiertas a la presión encima del ambiente. Para mover un tapón de fluido mezclado como se muestra en la figura 4C, las entradas 210 y 214 pueden estar cerradas mientras 208 se vuelve a abrir a presión positiva. El uso de presión positiva puede implicar el cierre de todas las válvulas de ventilación asociadas con el dispositivo, excepto aquellas en la vía de flujo deseada. El cierre de cualquier válvula de ventilación puede ser hermético a los fluidos. La presión positiva se puede aplicar, por ejemplo, a través de una bomba, por el uso de la gravedad, o cualquier otro método adecuado.
En ciertas realizaciones, la presión aplicada para inducir el flujo de fluido (por ejemplo, una presión positiva o negativa) de una fuente de flujo de fluido (por ejemplo, un vacío o una bomba) permanece básicamente constante durante la realización de un proceso (por ejemplo, una reacción) en el dispositivo después de la aplicación inicial de la fuente de flujo de liquido al sistema de canal, incluso cuando las válvulas y/u otros componentes descritos aquí son accionados. Sin embargo, la velocidad de flujo lineal de fluidos en el canal puede variar, y puede ser controlada por varios métodos tales como los
descritos en la solicitud de patente en Estados Unidos de Serie N 0 12/428, 372, presentada el 22 de abril de 2009, titulada "Control de flujo en sistemas microfluídicos", que se incorpora al presente a modo de referencia. En otras realizaciones, la presión de una fuente de flujo de líquido puede variar durante el funcionamiento del dispositivo.
En algunas realizaciones, una reacción química y/o biológica implica la unión. Los diferentes tipos de unión pueden tener lugar en los dispositivos descritos en este documento. El término "unión" se refiere a la interacción entre un par correspondiente de moléculas que presentan una afinidad mutua o la capacidad de unión, normalmente la unión o interacción específica o no especifica, incluyendo las interacciones bioquímicas, fisiológicas, y/o farmacéuticas. La unión biológica define un tipo de interacción que se produce entre pares de moléculas, incluyendo proteínas, ácidos nucleicos, glicoproteínas, carbohidratos, hormonas y similares. Los ejemplos específicos incluyen ; anticuerpo/antígeno, anticuerpo/haptenó, enzima/sustrato, enzima/inhibidor, enzima/cofactor, proteína de unión/sustrato, proteína ! portadora/sustrato, lectina/carbohidrato, receptor/hormona, receptor/efector, hebras complementarias de ácido nucleico, proteína/represor de ácido nucleico/inductor, ligando/receptor de superficie celular, virus/ligando, etc.
En algunos casos, una reacción heterogénea (o ensayo) puede tener lugar en un canal, por ejemplo, un ligando de unión puede estar asociado con una superficie de un canal, y el ligando de unión
complementario puede estar presente en la fase líquida. El término "ligando de unión" se refiere a una molécula que puede someterse a la unión con una molécula particular. Los ligando de unión biológica son ejemplos; es decir, la proteína A es un ligando de unión de la molécula de IgG biológica, y viceversa. Asimismo, un anticuerpo es un ligando de unión a su antígeno, y viceversa. En otros casos, una reacción homogénea se puede producir en el canal. Por ejemplo, ambos ligandos de unión pueden estar presentes en la fase liquida (por ejemplo, en el sistema de flujo laminar de dos fluidos). Los ejemplos no limitantes de las reacciones típicas que se pueden realizar en un sistema de canal sinuoso incluyen reacciones químicas, reacciones enzimáticas, reacciones inmuno-basadas (por ejemplo, antígeno-anticuerpo), y las reacciones basadas en células.
Un dispositivo puede fabricarse de cualquier material adecuado. Los ejemplos no limitantes de materiales incluyen polímeros (por ejemplo, polietileno, poliestireno, policarbonato, poli (dimetilsiloxano), PMMA, PFFE, un copolímero de ciclo-olefina (COC), y polímero de ciclo-olefina (CP)), vidrio, cuarzo, y silicio. Los expertos en la técnica pueden seleccionar fácilmente un material adecuado basado en, por ejemplo, su rigidez, su inercia a (por ejemplo, la libertad de la degradación por) un fluido a pasar a través de ella, su solidez a una temperatura en la cual un dispositivo en particular se va a utilizar, y/o su transparencia/opacidad a la luz (por ejemplo, en las regiones ultravioletas y visibles). En algunas realizaciones, el material y las
dimensiones (por ejemplo, espesor) de un sustrato se eligen de manera que el sustrato sea básicamente impermeable al vapor de agua.
En algunos casos, un sustrato microfluidico se compone de una combinación de dos o más materiales, tales como los mencionados anteriormente. Por ejemplo, los canales del dispositivo pueden estar formados en un primer material (por ejemplo, poli (dimetilsiloxano)), y una cubierta que está formada en un segundo material (por ejemplo, poliestireno) puede ser utilizada para sellar los canales. En otra realización, un canal del dispositivo puede estar formado en poliestireno u otros polímeros (por ejemplo, mediante moldeo por inyección) y una cinta biocompatible puede ser utilizada para sellar los canales. Una variedad de métodos se pueden utilizar para sellar un canal microfluidico o porciones de un canal, incluyendo pero no limitado a, el uso de adhesivos, encolado, unión, soldadura (por ejemplo, ultrasónica) o por métodos mecánicos (por ejemplo, de sujeción).
Un canal puede tener cualquier forma de sección transversal
(circular, semi-circular, ovalada, semi-ovalada, triangular, irregular, cuadrada o rectangular, o similares) y puede ser cubierto o no. En las realizaciones en las que esté completamente cubierta, por lo menos una porción del canal puede tener una sección transversal que está completamente cerrada, o todo el canal puede estar completamente cerrado a lo largo de toda su longitud, con la excepción de su(s) entrad.a(s) y salida(s). Un canal también puede tener una relación de aspecto (longitud a dimensión promedio de sección transversal) de al menos 2:1 ; más generalmente al menos 3:1 , 5:1 , o 10:1 o más. Un canal abierto o parcialmente abierto, si está presente, puede incluir características que facilitan el control sobre el transporte de fluidos, por ejemplo, las características estructurales (una hendidura alargada) y/o características físicas o químicas (hidrofobicidad vs hidrofilicidad) u otras características que pueden ejercer una fuerza (por ejemplo, una fuerza que contiene) en un fluido. El fluido dentro del canal puede llenar parcial o completamente el canal. En algunos casos donde se utiliza un canal abierto, el fluido puede llevarse a cabo dentro del canal, por ejemplo, utilizando la tensión superficial (por ejemplo, un menisco cóncavo o convexo).
Aunque en algunas realizaciones, los sistemas de la invención pueden ser microfluídicos, en ciertas realizaciones, la invención no se limita a sistemas microfluídicos y puede relacionarse con otros tipos de sistemas fluídicos. "Microfluídico," como se usa aquí, se refiere a un dispositivo, el aparato o sistema que incluye al menos un canal de fluido que tiene una dimensión en sección transversal de menos de 1 mm, y una relación de longitud a la mayor dimensión de sección transversal de al menos 3: 1. Un "canal microfluídico," como se usa aquí, es un canal que cumple estos criterios.
La "dimensión transversal" (por ejemplo, un diámetro) del canal se mide perpendicularmente á la dirección del flujo de fluido. La mayoría de los canales de fluido en los : componentes de la invención tienen máximas dimensiones de sección transversal menos de 2 mm, y en algunos casos, menos de 1 mm. En una serie de realizaciones, todos los canales de fluidos que contienen realizaciones de la invención son microfluidicos o tienen una dimensión mayor de la sección transversal de no más de 2 mm o 1 mm. Én otra serie de realizaciones, la máxima dimensión de sección transversal del(de los) canal(s) que contiene realizaciones de la invención son menos de 500 mieras, menos de 200 micrones, menos de 100 mieras y menos de 50 micrones o menos de 25 micrones. En algunos casos las dimensiones del canal puede ser elegido de tal manera que el fluido es capaz de fluir libremente a través del artículo o sustrato. Las dimensiones del canal también pueden elegirse, por ejemplo, para permitir cierta velocidad de flujo volumétrico o lineal de fluido en el canal. Por supuesto, el número de canales y la forma de los canales pueden ser variados por cualquier método conocido por los expertos en la técnica. En algunos casos, más de un canal o vaso capilar puede ser utilizado.
En algunos casos, un reactivo está colocado en un canal antes de completar la fabricación de un sistema de canal microfluídico. Un sistema de canal microfluídico no está completo si, por ejemplo, un sistema que está diseñado para tener canales cerrados tiene canales que todavía no están completamente encerrados. Un canal está encerrado si al menos una porción del canal tiene una sección transversal que está completamente cerrada, o si todo el canal está completamente cerrado a lo largo de toda su longitud con la excepción de su(s) entrada(s):y/o salida(s).
Los reactivos húmedos se suelen almacenar en un sistema microfluídico después que los canales del sistema han sido cubiertos en su totalidad. Un reactivo fluido a ser almacenado en el sistema puede ser introducido en una entrada de un canal, y después de, llenar al menos parcialmente el canal de con el fluido, la(s) entrada(s) y/o salida(s) del canal puede(n) ser sellado(s), por ejemplo, para retener el fluido y para evitar la contaminación de fuentes externas.
El término "determinante", como se usa aquí, se refiere generalmente a la medición y/o análisis de una sustancia (por ejemplo, dentro de un sitio de reacción), por ejemplo, cuantitativa o cualitativamente, o la detección de la presencia o ausencia de la sustancia. "Determinación" también puede referirse a la medición y/o análisis de una interacción entre dos o más sustancias, por ejemplo, cuantitativa o cualitativamente, o detectando la presencia o ausencia de la interacción.
Una variedad de técnicas de determinación (por ejemplo, medir, cuantificar, detectar y clasificar) se puede utilizar. Las técnicas de determinación pueden incluir técnicas basadas ópticamente tales como la transmisión de luz, absorción de luz, dispersión de la luz, reflejo de la luz y técnicas visuales. Las técnicas de determinación también pueden incluir técnicas de luminiscencia, tales como fotoluminiscencia (por ejemplo, fluorescencia), quimioluminiscencia, bioluminiscencia, y/o electroquimioluminiscencía. Los expertos en la técnica saben cómo modificar los dispositivos microfluídicos de acuerdo con la técnica de determinación utilizada. Por ejemplo, para los dispositivos, incluyendo las especies quimioluminiscentes utilizadas para la determinación, un fondo opaco y/u
oscuro puede ser preferible. Para la determinación mediante coloides metálicos, un fondo transparente puede ser preferible. Además, cualquier detector adecuado puede ser utilizado con dispositivos descritos en este documento. Por ejemplo, detectores ópticos simplificados, así como espectrofotómetros convencionales y lectores ópticos (por ejemplo, lectores de placas de 96-pozos) pueden ser utilizados.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar ciertas realizaciones de la presente invención, pero no ejemplifican el alcance total de la invención.
EJEMPLO 1
Se describen los métodos para fabricar un sistema de canal microfluídico.
Los sistemas de canal, tales como los que se muestran en las figuras 1A y 1 B, se diseñaron con un programa de diseño asistido por computadora (CAD). Los dispositivos microfluídicos se formaron en poli (dimetilsiloxano) Sylgard 184 (PDMS, Dow Corning, Ellsworth, Germantown, Wl) mediante la creación de prototipos rápidos usando originales realizados en SU8 fotosensible (MicróChem, Newton, MA). Los originales fueron
producidos en una oblea de silicio y se utilizaron para replicar el patrón negativo en PDMS. Los originales contenían dos niveles de SU8, un nivel con un espesor (altura) de - 70 pm que define los canales en el área de inmunoensayo, y un segundo espesor (altura) de - 360 pm que definen el almacenamiento de reactivos y las regiones de contención de residuos. Otro original fue diseñado con el canal que tiene un espesor (altura) de 33 pm. Los originales fueron silanizados con (tridecafluoro-1 ,1 ,2,2-tetrahidrooctil) triclorosilano (ABC-R, Alemania). PDMS se mezcla de acuerdo a las instrucciones del fabricante y se vierte sobre los originales. Después de la polimerización (4 horas, 65 °C), la réplica de PDMS fue retirada de los originales y los puertos de acceso fueron perforados del PDMS usando tubos de acero inoxidable con bordes afilados (1.5 mm de diámetro). Para completar la red fluídica, un sustrato plano tal como una lámina de vidrio, oblea de silicio, superficie de poliestireno, losa plana de PDMS, o una cinta adhesiva se utilizó como una cubierta y se colocó contra la superficie de PDMS. La tapa se mantuvo en su lugar ya seja por fuerzas de van der Waals, o fijada al dispositivo microfluídico utilizando un adhesivo.
En otras realizaciones, los canales microfluídicos se hicieron en poliestireno, copolímero de ciclo-olefina, u otros termoplásticos mediante moldeo por inyección. Este método es conocido por los expertos en la técnica. El volumen de una cavidad de moldeo por inyección puede ser definido por una superficie inferior y una superficie superior separada por un bastidor hueco que determina el espesor del artículo moldeado. Para un articulo que
incluye características del canal y u otros elementos de microescala en dos lados opuestos del artículo, las superficies superiores e inferiores de la cavidad de moldeo pueden incluir características planteadas que crean las características del canales a cada lado del artículo. Para un artículo que incluye características de canal en sólo un lado del artículo, sólo la superficie superior o inferior de la cavidad de moldeo incluye tales características. La perforación de agujeros que pasan a través de todo el espesor del artículo puede ser producida por medio de pasadores que atraviesan la cavidad, incrustados en una o más superficies de la cavidad y en contacto con el otro lado. Por ejemplo, los pasadores se pueden extender sólo desde la superficie superior, sólo la superficie inferior, o tanto de las superficies superiores como inferiores. Cuando la cavidad se llena con plástico presurizado, fundido y luego enfriado, se crea un artículo con canales en una o ambas partes y los agujeros que sirven como conectores o entradas y salidas. Para completar la red de fluido, la cinta adhesiva se aplicó a las superficies del artículo para sellar los canales.
EJEMPLO 2
Este ejemplo describe el control de movimiento de fluidos en los sistemas microfluídicos que comprenden un solo canal que incorpora al menos una válvula de ventilación para controlar el movimiento del fluido. Las Figs. 5A-5B incluyen ilustraciones esquemáticas de los sistemas descritos en este ejemplo.
El sistema mostrado en la figura 5A incluye un solo canal en el que se fabricó una entrada, una salida, una válvula de ventilación. Este sistema fue fabricado mediante moldeo por inyección como se describe en el Ejemplo 1. El único canal 302 se ha configurado para fluir porciones de fluido 304 y 306 en la dirección de ia flecha 308. El agua se usó para las porciones de fluido 304 y 306 en este experimento, y estas porciones de fluidos fueron separadas por un tapón de aire. El canal incluyó la válvula de ventilación 310 y entrada 312 en sentido ascendente de la válvula de ventilación 310. Un vacío que opera a una presión básicamente constante de -40 kPa se aplicó en la salida del canal 314 para proporcionar una caída de presión a través del canal microfluídico durante todo el experimento.
Cuando la válvula de ventilación 310 fue abierta, funcionó como una ventilación preferencial, es decir, el aire fluyó a través de la válvula para reemplazar el fluido que sale del sistema a través de la salida. Los fluidos situados en sentido ascendente de la válvula de ventilación 310 (incluyendo el fluido entre la válvula 310 y la entrada 312) no fluyó independientemente de si la entrada estaba abierta o cerrada. Cuando la válvula de ventilación 310 se cierra, todo el fluido en el canal de fluyó siempre que la entrada 312 estuviera abierta. De esta manera, la válvula de ventilación 310 se utilizó para controlar el suministro de un fluido en un canal microfluídico. Nótese que cuando, tanto la válvula de ventilación 310 como la entrada 312 se cierran, no hay fluido que fluye a través del canal (aunque cierto movimiento se observó debido a la expansión del fluido cuando se aplicó vacío).
El sistema mostrado en la figura 5B incluye un solo canal en el que tres válvulas de ventilación se han incorporado. El único canal 320 se ha configurado para fluir porciones de fluido 322, 324, 326, y 328 en la dirección de la flecha 308. El canal incluye entrada 330 y las válvulas de ventilación 332, 334, y 336. Al igual que el sistema descrito en la figura 5A, se aplicó un vacío en la salida del canal 340 para proporcionar una caída de presión a través del canal microfluídico.;
En un experimento, la válvula de ventilación 332 se abrió y, al aplicar el vacío a la salida 340, sólo el fluido 322 fue transportado a través del canal 320. Posteriormente, la válvula de ventilación 332 se cierra mientras que la válvula 334 se abre, lo que resulta en el transporte de fluido sólo 324 a través del canal 320. A continuación, las válvulas de ventilación 332 y 334 se cierran mientras que la válvula 336 se abre, y la porción de fluido 326 es transportada a través del canal. Finalmente, las válvulas de ventilación 332, 334, 336 se cierran mientras la entrada 330 se abre, lo que resulta en el transporte de porción de fluido 328 a través del canal.
En otra serie de experimentos, los múltiples fluidos fueron transportados a través del canal de forma simultánea. En un caso, antes del primer uso, la válvula de ventilación 332 estaba cerrada, pero la válvula 334 se abrió. Al aplicar vacío a la salida 340, las porciones de fluido 322 y 324 fueron transportadas simultáneamente a través del canal 320 en la dirección
de la flecha 308. En otro experimento, antes del primer uso, las válvulas de ventilación 332 y 334 se cerraron, pero la válvula 336 se abrió. Al aplicar vacío a la salida 340, las porciones de fluido 322, 324, y 326 fueron transportados simultáneamente a través del canal 320 en la dirección de la flecha 308. Finalmente, en un experimento, todas las válvulas de ventilación se cierran, y la entrada 330 se abre, lo que resulta en el transporte simultáneo de las porciones de fluido 322, 324, 326, y 328, aplicando el vacío a la salida 340.
Este ejemplo muestra que el control de fluidos, incluyendo la sincronización de los tapones de fluidos, se puede lograr en un dispositivo abriendo y cerrando una o más válvulas de ventilación y mediante la aplicación de una sola fuente de flujo de fluido (por ejemplo, un vacío) operada a una presión básicamente constante durante todo el uso del dispositivo.
EJEMPLO 3
Este ejemplo describe el control de movimiento de fluidos en los sistemas microfluídicos que comprenden múltiples canales y al menos urja válvula de ventilación para controlar el movimiento del fluido. Las Figs. 6A-6C incluyen ilustraciones esquemáticas de los sistemas descritos en este ejemplo. En el dispositivo ilustrado en la figura 6A, un microcanal 410 se conectó fluidicamente, a dos derivaciones del canal 412 y 414, que se intersecan en la válvula de ventilación 416. El microcanal 410 contenía fluido 418. Además, los fluidos 420 y 422 se almacenan en las derivaciones 412 y 414, respectivamente. El canal 410 se conectó a la salida 424, mientras que las derivaciones 412 y 414 estaban conectadas a las entradas 426 y 428, respectivamente. Todos los fluidos en el dispositivo se separaron por tapones de gas (inmiscibles con el fluido 418, 420 y 422).
Un vacío que opera a una presión básicamente constante de -40 kPa durante todo el experimento fue conectado a la salida 424. Inicialmente, la válvula de ventilación 416 se abrió, lo que causó que el fluido 418 fluya a través de microcanal 410 en la dirección de la flecha 408 y el aire fluya a través de la válvula de ventilación 416. Los fluidos 420 y 422 no se movieron a pesar de que las entradas 426 y 428 estaban abiertas. Después que el fluido 418 fue expulsado por la salida 424, la velocidad de flujo del gas a través de la válvula de ventilación 416 se incrementó, debido a la eliminación de la caída de presión causada por el fluido 418. A continuación, la válvula de ventilación 416 fue cerrada. Una vez que la válvula de ventilación se cierra, los fluidos 420 y 422 se mezclaron en la válvula de ventilación 416 para producir el fluido mezclado 430 (mostrado en la figura. 6B).
En otra serie dé experimentos, los fluidos 420 y 422 fueron transportados de forma secuencial, en lugar de forma simultánea, a la válvula de ventilación 416. En un primer experimento, en la realización ilustrada en la figura 6C, tanto la válvula de ventilación 416 como la entrada 426 fueron cerradas (mientras que la entrada 428 se abrió) después que el fluido 418 fue transportado a través de salida 424. Al cerrar la entrada 426, el fluido 420 se mantuvo básicamente estacionario en la derivación 412 debido a la incapacidad del gas para entrar en la entrada 426. Por otro lado, el fluido 422 fue transportado a través de la derivación 414 y pasaron las válvulas de ventilación cerradas 416 a medida que el gas fue transportado a través de la entrada 428.
Este ejemplo muestra que el control de fluidos, incluyendo la mezcla y la sincronización de los tapones de fluidos, se puede lograr en un dispositivo abriendo y cerrando una o más válvulas de ventilación y mediante la aplicación de una sola fuente de flujo de fluido (por ejemplo, un vació) operada a una presión básicamente constante durante todo el uso del dispositivo.
EJEMPLO 4
Este ejemplo describe el uso de un sistema de canales derivados para realizar un ensayo en el que una señal ópticamente detectable depositando electrolíticamente plata en partículas de oro. La figura 7 incluye una ilustración esquemática del dispositivo de ensayo 300 utilizada en este ejemplo. El ensayo utilizado én este ejemplo se describe generalmente en la Publicación de Patente Internacional N° WO2005/066613 (Solicitud de Patente Internacional de Serie No.PCT/US2004/043585), presentada el 20 de diciembre de 2004 titulada "Método y dispositivo de ensayo", que se incorpora aquí como referencia en su totalidad para todos los efectos.
El dispositivo incluyó el área de reacción 510, región de contención de residuos 512, y una salida 514. El área de reacción incluyó un canal microfluídico de 50 micrones de profundidad y 120 micrones de ancho, con una longitud total de 175 mm. El dispositivo también incluyó un canal microfluídico 516 y las derivaciones del canal 518 y 520 (con las entradas 519 y 521 , respectivamente). El canal 516 y las derivaciones 518 y 520 eran de 350 micrones de profundidad y 500 micrones de ancho. Además, el canal 516 era de 390 mm de largo, y las derivaciones 518 y 520 fueron cada una de 360 mm de largo. El área de reacción y los canales microfluídicos fueron fabricados como se describe en el Ejemplo 1. Antes de sellar los canales, los anticuerpos anti-PSA se conectaron a una superficie del dispositivo en un segmento del área de reacción 510.
Antes del primer uso, el dispositivo fue cargado con reactivos de fluidos. La siguiente secuencia de fluidos fue cargada en el canal 516: un tapón de agua de 2 microlitros 542, un tapón de solución amortiguadora de 2 microlitros 541 , un tapón de solución acuosa de 20 microlitros que contiene anticuerpos anti-PSA etiquetados con oro coloidal 526, un tapón de solución amortiguadora de microlitro 524. Esta secuencia de tapones de fluido se cargó usando una pipeta a través del puerto de entrada 539. El fluido 528, que contiene una solución de salde plata, se cargó en el canal de derivación a través del puerto 519 utilizando una pipeta. El fluido 530, que contienen una solución de reducción fue cargado en el canal de derivación 520 a través del puerto 521. Cada uno de los fluidos mostrados en la figura 7 se separó de los otros fluidos mediante tapones de aire. Los puertos 514, 519, 521 , 536, 539, 540 fueron sellados con una cinta adhesiva que se puede quitar o perforar fácilmente. Como tales, los fluidos se almacenan en el dispositivo antes del primer uso.
En su primer uso, los puertos 514, 519, 521 , 536, 539, y 540 no fueron sellados. Un tubo 544 que contiene 10 microlitros de muestra de sangre (522) fue conectado a los puertos 539 y 540. Esto creó una conexión fluídica entre el área de reacción 510 y el canal 516, que estaban de otro modo, desconectados y no en comunicación fluida entre sí antes del primer uso. Un vacío de -40 kPa se aplicó al puerto 514. La muestra 522 se hizo fluir en la dirección de la flecha 538 en el área de reacción 510. A medida que el fluido pasó a través del área de reacción, las proteínas PSA en la muestra 522 fueron capturadas por anticuerpos anti-PSA inmovilizados en las paredes del área de reacción. La muestra tomó 5 minutos para pasar a través de la zona de reacción, después de lo cual fue capturada en la región de contención de residuos 512. Ejemplos de regiones de contención de residuos que pueden ser utilizadas en dispositivos descritos en este documento se proporcionan en la solicitud de patente en los Estados Unidos de Serie N° 12/196, 392, presentada el 22 de agosto :de 2008, titulada "Contención de líquido para ensayos integrados", que se incorpora al presente a modo de referencia.
Los fluidos 524, 526, 541 , 542 siguieron la muestra a través del área de reacción 510 hacia la región de contención de residuos 512. Esto resultó en el transporte de fluidos 524 en la dirección de la flecha 538 al área de reacción 510. A medida que el fluido 524 pasó a través del área de reacción, se lavó el resto de componentes de la muestra no unidos. A medida que el fluido 526 pasó a través del área de reacción, los anticuerpos anti-PSA etiquetados con oro fueron acoplados a la PSA capturada en las paredes del área de reacción (para formar un inmunocomplejo sandwich). Los fluidos 541 y 542 siguieron y posteriormente se lavó el área de reacción de cualquier componente reactivo no unido. El último fluido de lavado 542 (agua) lavó las sales que podrían reaccionar con sales de plata (es decir, cloruro, fosfato, azida).
La plata puede ser depositada sobre las partículas de oro capturadas para aumentar el tamaño de los coloides para amplificar la señal. En algunas realizaciones, la señal puede ser registrada por medios ópticos como la densidad óptica. Para lograr esto, los fluidos 528 y 530 se mezclaron para producir una solución de plata reactiva. La relación de los volúmenes de fluidos 528 y 530 fue aproximadamente 1:1. Para iniciar la mezcla de fluidos 528 y 530, la válvula de ventilación 536 se cerró mientras que el vacío aplicado a 514 se mantuvo, resultando en el flujo simultáneo de fluidos 528 y 530 hacia la válvula de ventilación 536. La válvula de ventilación se cerró para iniciar la mezcla sólo después;de que el fluido previo final 542 había salido del área de reacción. El cierre sé realizó en un experimento mediante el sellado de puerto 536 con una cinta adhesiva. En otro experimento, un tubo (no mostrado) asociado operativamente con una válvula de solenoide (SMC V124A-6G-M5, no se muestra) se conectó a la válvula de ventilación 536 con
una junta tórica de ajuste hermético. La válvula de solenoide fue activada para sellar el puerto (y luego desactivada para desprecintar el puerto) de una manera similar a la descrita aquí con respecto a las figuras 2E-2F. Los fluidos 528 y 530 se mezclaron entre sí en la válvula de ventilación 536, produciendo una solución de plata activada con una viscosidad de aproximadamente 1 x 10"3 Pa s. El área de sección transversal del canal microfluídico bajo la válvula de ventilación 536 fue aproximadamente el doble que el de los canales 518 y 520. Después de 10 segundos, la válvula de ventilación 536 fue abierta. En ese momento, aproximadamente el 55% de ambos fluidos 528 y 530 se habían mezclado, y los fluidos restantes 528 y 530 se dejaron en los canales 518 y 520, respectivamente.
La solución de plata activada fue fluida a través del área de reacción 510 para proporcionar la plata para la deposición. Debido a que la solución mezclada es estable sólo durante unos pocos minutos (por lo general menos de 10 minutos) la mezcla se realizó a menos de un minuto antes de su uso en el área de reacción 510. Además, con el fin de lograr una deposición reproducible de plata en los coloides, el tiempo entre el mezclado de los reactivos para producir la solución de plata activada y la entrega de la solución de plata activada al área de reacción fueron controlados de tal manera que fueran compatibles entre múltiples experimentos .
El control de las velocidades de los fluidos dentro del canal 516 y el área de reacción 510 fueron importantes cuando el flujo de fluidos a través del sistema. Debido al área de sección transversal relativamente pequeña del área de reacción, sirvió como un embotellamiento, controlando la velocidad de flujo total en el sistema. Cuando el área de reacción contenía fluidos, las velocidades de flujo lineal de los fluidos en el canal 516 era aproximadamente 0,5 mm s"1. Los fluidos que fluían desde los canales de derivación 518 y 520 en el canal principal 516 no podrían haber mezclado de manera reproducible en este caso, mientras que un fluido podría haber fluido más rápido que el otro, haciendo que las porciones desiguales de fluidos 528 y 530 sean mezcladas. Por otro lado, cuando el área de reacción contenía aire, las velocidades de flujo lineal de los fluidos en el canal 516 y los canales de derivación 518 y 520 fueron de aproximadamente 15 mm s"1. En esta mayor velocidad de flujo, los canales de derivación 518 y 520 eran iguales y reproducibles (cuando la válvula de ventilación 536 fue cerrada), produciendo mezcla reproducible. Por esta razón, la válvula de ventilación 536 no se cerró hasta que el fluido 542 pasó a través del área de reacción a la región de contención de residuos. Se ¡podría determinar cuando el fluido 542 había salido del área de reacción 510 visualmente (con los ojos). Alternativamente, un detector óptico fue colocado a fin de medir la transmisión de luz a través de parte del área de reacción 510, como se describió en más detalle en la Publicación de Patente Internacional N° WO2005/066613 (Solicitud de Patente Internacional de Serie No.PCT/US2004/043585), presentada el 20 de diciembre de 2004 y titulada "Método y dispositivo de ensayo", que se incorpora aquí a modo de referencia.
El sistema microfluídico mostrado en la figura 7 fue diseñado de tal manera que el volumen del canal entre la válvula de ventilación 536 y el área de reacción 510 era mayor que el volumen esperado de la solución de plata mezclado activado (es decir, la porción combinada de fluidos 528 y 530 que se desplazaba en el canal 516, mientras que la válvula de ventilación 536 estaba cerrada). Esto garantizó que básicamente la totalidad de la mezcla se lleve a cabo a un velocidad de flujo lineal relativamente alta (ya que ningún fluido, y sólo el aire, estaba presente en el área de reacción 510 en este momento), y antes que la solución activada llegara al área de reacción. Esta configuración ayudó a promover la mezcla igual y reproducible.
Para el ensayo descrito en este ejemplo, es importante mantener un flujo de la mezcla de plata activada dentro del área de reacción durante algunos minutos (por ejemplo, 2 a 10 minutos). En un primer experimento, volúmenes de fluidos de 45 microlitros 528 y 530 fueron cargados, de los cuales una porción se usó para la mezcla (produciendo un total de 55 microlitros de solución de plata activada). Este volumen de fluido combinado tuvo un tiempo de residencia én el área de reacción de aproximadamente 300 segundos. Sin embargo, el uso de estos volúmenes de fluido relativamente pequeños podría plantear un desafío. Cuando las longitudes de los segmentos de fluido 528 y 530 relativamente cortas se utilizan, puede ser relativamente difícil asegurar que proporciones 1:1 de los dos fluidos sean mezclados. Las pequeñas variaciones en la longitud del segmento podría producir velocidades de flujo desiguales de los dos fluidos, con un segmento más corto que
mostraba una velocidad de flujo relativamente alta (debido a una resistencia relativamente pequeña al flujo y) en comparación con el segmento más largo. Este efecto puede producir una desviación en la relación de mezcla.
Para caracterizar este efecto, una segunda serie de experimentos se realizó en la que un volumen de solución de sal de plata de 45 microlitros y un volumen de solución reducida de 45 microlitros se mezclaron para producir un volumen de solución de plata activada de 90 microlitros. La solución de sal de plata se encontró que fluía ligeramente más rápido (por una combinación de razones, incluyendo ligeras diferencias en la formulación, debido a la diferencia en composición química y ligera variación en sección transversal del canal, debido a las tolerancias de las técnicas de mecanizado utilizadas para la fabricación del canal) en relación con la solución reductora, y por lo tanto, exhibían una velocidad de flujo ligeramente más rápida a través de su derivación cuando el vacío se aplicó. La figura 8 incluye una gráfica de los volúmenes de la solución de sal de plata (línea punteada) y la solución reductora (línea continua) que han entrado en el canal de mezcla (en microlitros) como una función del tiempo transcurrido después del contacto inicial de la sal de plata y las soluciones reducidas. Esta diferencia en la velocidad de flujo se indica por la ligera diferencia en la pendiente de las líneas en la figura 8 a partir de t = 0 a t = 9 segundos. En t = 9 segundos, la diferencia absoluta en longitudes de los segmentos se vuelve importante, y la solución de sal de plata (que tiene una velocidad de flujo más rápido, y por lo tanto un segmento más corto de fluido residual en su
derivación) fluyó aún más rápido con respecto a la solución reductora. Este efecto se ilustra con tendencia ascendente de la curva de sal de plata (en relación con la extrapolación lineal), y la tendencia descendente de la curva de solución reductora.
Además, se observó que si el borde exterior de uno de los fluidos
528 y los reactivos 530 alcanzó la válvula de ventilación 536, una ráfaga ligera de fluido fue expulsado hacia la parte superior del agujero en la válvula de ventilación 536. Ese fluido se encontró que entró en contacto con el mecanismo de válvulas externas. Si bien esto no tuvo efecto inmediato observable sobre la eficiencia de válvulas, resultó en la contaminación no deseada de la válvula. El uso repetido de la válvula de esta manera (por ejemplo, para ejecutar varios experimentos) podría alterar la función normal de la válvula. Al volver a abrir la válvula de ventilación 536 antes que todos los fluidos 528 y 530 se hayan mezclado garantizó que ninguno de los bordes externos de los fluidos 528 y 530 alcanzó la válvula de ventilación 526, y ninguna inyección de fluido sé produjo. Así, al cargar reactivo en exceso en las derivaciones 518 y 520 (para asegurar que no hay grandes variaciones entre las longitudes de fluidos 528 y 530 durante el flujo), y mediante el uso de no más de aproximadamente ,2/3 del volumen del reactivo almacenado antes de volver a abrir la válvula de ventilación 536, una relación de mezcla consistente se mantuvo durante la etapa de mezcla evitando al mismo tiempo la proyección/contaminación de fluido del mecanismo de válvula externa en la válvula de ventilación 536. La válvula puede abrirse de nuevo en varias etapas de terminación dependiendo del comportamiento del flujo de una serie específica de reactivos.
Este ejemplo muestra que el control de fluidos, incluyendo la mezcla de reactivos, el cambio de velocidades de flujo, y la sincronización de flujo de liquido se puede lograr en un dispositivo para realizar un ensayo mediante la apertura y cierre de una o más válvulas de ventilación y mediante la aplicación de una sola fuente de flujo de fluido (por ejemplo, un vacío) operada a una presión básicamente constante durante todo el uso del dispositivo. Este ejemplo también muestra la importancia de controlar las velocidades de flujo de los tapones individuales de fluido a ser mezclado en un dispositivo.
Mientras que varias realizaciones de la presente invención se han descrito e ilustrado aquí, los expertos en la técnica fácilmente imaginarán una variedad de otros medios y/o estructuras para llevar a cabo las funciones y/o la obtención de los resultados y/o una o más de las ventajas descritas en este documento, y cada una de dichas variaciones o modificaciones se considera dentro del alcance de la presente invención. Más generalmente, los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que todos los parámetros, dimensiones, materiales y configuraciones descritos en este documento pretenden ser ejemplares y que los parámetros, dimensiones, materiales y/o configuraciones reales dependerán de la aplicación o aplicaciones específicas por las cuales las enseñanzas de la presente invención se/se utilizan. Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar el uso de no más de una experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención aquí descrita. Por tanto, debe entenderse que las realizaciones anteriores se presentan a modo de ejemplo solamente y que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes, la invención puede ser practicada de otro modo que como específicamente se describió y reivindicó. La presente invención se dirige a cada característica, sistema, artículo, material, Kit, y/o método individual aquí descrito. Además, cualquier combinación de dos o más funciones, sistemas, artículos, materiales, kits, y/o métodos, si tales características, sistemas, artículos, materiales, kits, y/o métodos no son mutuamente incompatibles, se incluye dentro de la alcance de la presente invención.
Los artículos indefinidos "a" y "un(a) , como se usa aquí en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, a menos que claramente se indique lo contrario, deben entenderse en el sentido de "al menos un(a)".
La frase "y/o", como se utiliza aquí en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, debe entenderse que significa "uno o ambos" de los elementos así unidos, es decir, elementos que están conjuntivamente presentes en algunos casos y disyuntivamente presentes en los demás casos. Otros elementos pueden estar presentes opcionalmente que no sean los elementos específicamente identificados por la cláusula "y/o", ya sea relacionado o no a los elementos identificados específicamente a menos que claramente se indique lo contrario. Así, como un ejemplo no limitativo, una referencia a "A y/o B", cuando se utiliza junto con un lenguaje abierto como "que comprende" puede referirse, en una realización, a A sin B (incluyendo opcionalmente elementos que no sean B); en otra realización, a B sin A (incluyendo opcionalmente elementos que no sean A); en otra realización, tanto a A como a B (incluyendo opcionalmente otros elementos); etc.
Como se utiliza aquí en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, "o" debe entenderse que tiene el mismo significado que "y/o" como se definió anteriormente. Por ejemplo, al separar los elementos de una lista "o" o "y/o" deberá interpretarse como incluyente, es decir, la inclusión de al menos uno, pero incluyendo también más de uno, de un número o una lista de elementos, y, opcionalmente, elementos adicionales no enumerados. Sólo los términos claramente indicados en el ejemplo contrario, tal como "sólo uno de los" o "exactamente uno de", o, cuando se usa en las reivindicaciones, "que consiste en," se refiere a la inclusión de exactamente un elemento de un número o una lista de elementos. En general, el término "o" como se usa aquí sólo se interpreta como una indicación de alternativas excluyentes (es decir, "uno o el otro pero no ambos") cuando es precedido por los términos de exclusividad, como "tampoco"; "uno de los" "sólo uno de", o "exactamente uno de". "Consiste básicamente en," cuando se usa en las reivindicaciones, tendrá su sentido corriente que se utiliza en el ámbito de la ley de patentes.
Como se utiliza aquí en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, la frase "al menos uno (una)", en referencia a una lista de uno o más elementos, debe entenderse que significa al menos un elemento seleccionado entre uno o más de los elementos en la lista de elementos, pero no necesariamente, incluyendo al menos uno de cada elemento específicamente enumerado en la lista de elementos y sin excluir cualesquier combinación de elementos en la lista de elementos. Esta definición también permite que los elementos puedan estar opcionalmente presentes que no sean los elementos identificados específicamente dentro de la lista de elementos a los que la frase "al menos uno (una)" se refiere, ya sea relacionado o no con los elementos identificados específicamente. Así, como un ejemplo no limitativo, "por lo menos uno de A y B" (o, equivalentemente, "al menos uno de A o B", o, equivalentemente "por lo menos uno de A y/o B") puede referirse, en una realización, al menos a una, incluyendo opcionalmente más de una, A, sin presencia B (y que incluye opcionalmente elementos que no sean B); en otra realización, al menos a una, incluyendo opcionalmente más de una, B, sin presencia de A (y que incluye opcionalmente otros elementos que no sean A); en otra realización, al menos a una, incluyendo opcionalmente más de una, A; y al menos una, incluyendo opcionalmente más de una, B (y que incluye opcionalmente otros elementos) ; etc.
En las reivindicaciones, así como en la memoria descriptiva anterior, todas las frases de transición, tales como "que comprende", "que incluye", "que transporta", "que tiene", "que contiene", "que involucra", "que mantiene," y similares han de entenderse como abiertas, es decir, que significa que incluyen pero no se limitan a. Sólo las frases de transición "que consiste en" y "que consiste básicamente en" deberán ser frases de transición cerradas o semi-cerradas, respectivamente, según se establece en el Manual de procedimiento de examen de patentes de la Oficina de Patentes de los
Estados Unidos, Sección 21 1 1.03.
Claims (44)
1 .- Un método, que comprende: proporcionar un dispositivo que comprende: un canal principal; un primer canal de derivación que contiene un primer fluido; un segundo canal de derivación que contiene un segundo fluido, en donde el primer y segundo canal de derivación se conectan en una intersección y están fluídicamente conectados al canal principal; y una válvula de ventilación situada entre una porción del primer canal de derivación y una porción del canal principal; accionar la válvula de ventilación; provocar que el primer y segundo fluido fluyan en la intersección de forma básicamente simultánea, y mezclar al menos porciones del primer y segundo fluido para producir un fluido mezclado.
2.- Un método, que comprende: proporcionar un dispositivo que comprende: una porción de canal en sentido ascendente que contiene un primer fluido; una porción de canal en sentido descendente que contiene un segundo fluido diferente del primer fluido; una válvula de ventilación situada entre las porciones de canal en sentido ascendente y descendente, mientras que el primer y segundo fluido están en comunicación fluida entre sí, fluyendo el segundo fluido en la porción de canal en sentido descendente sin que el primer fluido fluya básicamente, y fluir el primer fluido desde la porción de canal en sentido ascendente a la porción del canal en sentido descendente después del flujo del segundo fluido,
3. - Un dispositivo, que comprende: una entrada; una salida; una porción de canal en sentido ascendente en comunicación fluida con la entrada; una porción de canal en sentido descendente en comunicación fluida con la salida; una válvula de ventilación posicionada entre las porciones de canal en sentido descendente y ascendente, y un primer fluido almacenado en al menos una de las porciones de canal en sentido ascendente y descendente, en donde el dispositivo está sellado y construido y dispuesto para almacenar el primer fluido en el dispositivo durante al menos una hora antes del primer uso.
4. - Un dispositivo, que comprende: una entrada; una salida; un canal principal entre la entrada y la salida, y una primera y una segunda válvula de ventilación posicionada en serie a lo largo del canal principal entre la entrada y la salida.
5. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque al menos uno de los canales es un canal microfluídico.
6. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque hace que el primer y/o segundo fluido fluya, comprenda la aplicación de un gradiente de presión al canal o canales que contienen el primer y/o segundo fluido.
7.- El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque hace que el primer y/o segundo fluido fluya, comprenda la aplicación de un vacío a un extremo del canal que contiene el primer fluido y/o segundo fluido.
8.- El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el primer fluido es un líquido.
9. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el primer fluido es un gas.
10. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el segundo fluido es un líquido.
11. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el segundo fluido es un gas.
12. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque al menos uno de los fluidos comprende sangre completa.
13.- El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el dispositivo comprende: una porción de canal en sentido ascendente que comprende un primer canal de derivación; y una porción de canal en sentido ascendente que comprende un segundo canal de derivación, en donde el primer y segundo canal de derivación se conectan en una intersección y están fluidicamente conectados a una porción de canal en sentido descendente.
14. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque adicionalmente comprende hacer que el primer y segundo fluido fluyan básicamente de forma simultánea en la intersección.
15. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque adicionalmente comprende la mezcla de al menos porciones del primer y segundo fluido para producir el fluido mezclado.
16. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el primer y segundo canal de derivación están en comunicación fluida con el canal principal durante el almacenamiento del primer fluido.
17. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además el dispositivo comprende un segundo fluido almacenado en el primer canal de derivación.
18. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el primer fluido comprende una solución metálica.
19. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el segundo fluido comprende un agente reductor.
20. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el fluido contenido en el canal es almacenado en el canal durante al menos un hora antes del primer uso.
21. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el primer y segundo fluido son separados por un tercer fluido que es inmiscible tanto con el primer como con el segundo fluido.
22. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la válvula está posicionada entre el primer fluido y el segundo fluido.
23.- El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la válvula está posicionada entre el primer fluido y el tercer fluido.
24. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la válvula está ubicada en una porción del primer canal de derivación.
25. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la válvula está ubicada en una porción del segundo canal de derivación.
26. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el primer y segundo fluido tiene viscosidades básicamente diferentes.
27. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque adicionalmente comprende poner en contacto al primer y segundo fluido mezclados con un área de reacción dentro de los 10 minutos posteriores al mezclado del primer y segundo fluido.
28. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la porción del canal en sentido ascendente es un primer canal de derivación, el dispositivo comprende además un segundo canal de derivación, en donde el primer y segundo canal de derivación se conecta en una intersección y están fluídicamente conectados a la porción del canal en sentido descendente.
29.- El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la intersección del primer y segundo canal de derivación comprende una región de mezcla, teniendo la región de mezcla un área de sección transversal mayor que cualquiera del primer o segundo canal de derivación.
30.- El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la región de mezcla comprende una válvula de ventilación.
31. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la mezcla de al menos porciones del primer y segundo fluido incluye la mezcla turbulenta.
32. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el canal principal es lo bastante largo para permitir la completa mezcla del primer y segundo fluido por medio de la difusión.
33. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque adicionalmente comprende un ligando de unión eliminado en un área de reacción en sentido descendente de la intersección.
34. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque al menos uno de los fluidos contiene un reactivo para una reacción química y/o biológica.
35.- El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el primer fluido contiene un primer reactivo para una reacción química y/o biológica, y el segundo fluido contiene un segundo reactivo para la reacción química y/o biológica que es diferente del primer reactivo.
36.- El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriorés, caracterizado además porque uno o más reactivos participan en una reacción de afinidad heterogénea.
37. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el flujo del segundo fluido en la porción del canal en sentido descendente sin fluir básicamente el primer fluido comprende el accionamiento de la válvula de ventilación de tal manera que la ventilación esté abierta.
38. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el flujo del primer fluido a partir de la porción del canal en sentido ascendente a la porción del canal en sentido descendente después del flujo del segundo fluido comprende el accionamiento de la válvula de ventilación de tal manera que la ventilación esté cerrada.
39. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque adicionalmente comprende la introducción de un segmento de gas en un canal adyacente a una válvula de ventilación mediante el accionamiento de la válvula de ventilación de tal manera que ja válvula de ventilación esté abierta.
40. - El dispositivo o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la introducción de un segmento de gas en el canal comprende hacer que un fluido contenido en el canal se divida en la primera y segunda porción que son separadas por el segmento de gas.
41. - El dispositivo o método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque las áreas de sección transversal de al menos una del primer canal de derivación y del segundo canal de derivación son seleccionados tal que, cuando las presiones iguales son aplicadas al primer y segundo canal de derivación, el primer y segundo fluido fluyen en la intersección de manera básicamente simultanea.
42.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque comprende el flujo de un tercer fluido en un canal principal antes del accionamiento de la válvula de ventilación, sin que fluya básicamente el primer y segundo fluido.
43. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque un vacío básicamente constante es aplicado en la salida del canal principal y la sincronización del flujo del tercer, segundo y primer fluido se cumple mediante la sincronización del accionamiento de la válvula de ventilación.
44. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque comprende esperar un tiempo predeterminado después del accionamiento de la válvula de ventilación con el fin de permitir que una cantidad predeterminada de mezcla de al menos porciones del primer y segundo fluido, y luego abrir la válvula de ventilación para detener el flujo del primer y segundo fluido remanentes en el primer y segundo canal de derivación, respectivamente, entregando de ese modo una cantidad mezclada predeterminada del primer y segundo fluidos al canal principal.
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