MX2012005944A - Nuevas formas polimorfas de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a nuevas, formas de {4,6-diamino-2-[1-(2-f luorobencil)-1H-pirazolo[314-b]piridin-3-iI]pirimidin-5-il}carbam ato de metilo de fórmula (I), de forma particular la modificación I, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que lo contienen así como a su uso para el tratamiento de enfermedades.

Description

NUEVAS FORMAS POLIMORFAS DE (4,6-DIAMINO-2-ri-(2-FLUOROBENCIL)-1H- PIRAZOLOr3.4-B1PlRlDlN-3-IL1PIRlMIDIN-5-I CARBA ATO DE METILO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevas formas polimorfas de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pir¡midin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I), de forma particular la modificación I, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que lo contienen así como a su uso para el tratamiento de enfermedades.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-iljcarbamato de metilo se describe en el documento WO 03/095451 y corresponde al compuesto de fórmula (I): (I) La preparación y uso del compuesto de fórmula (I) para el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades cardiovasculares y disfunción eréctil ya se conoce del documento WO 03/095451. En la forma ahí descrita se obtiene el compuesto de fórmula (I) en forma de una modificación cristalina, que se designa en lo sucesivo como forma mesomorfa. La forma mesomorfa no presenta ningún punto de fusión característico. Esta tiene un diagrama de difracción de rayos X, espectro IR, espectro Raman, espectro FIR, espectro NIR y espectro de RMN 13C de partículas sólidas característicos (tablas 1-7, figuras 1a-7f).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora que la forma mesomorfa es metaestable y por tanto no es adecuada para el uso en formulaciones farmacéuticas como, por ejemplo, preparados sólidos y semisólidos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS INVENCIÓN Figs. 1 a) - 1 f): Termogramas de DSC y TGA de las modificaciones l-IV, de la forma mesomorfa y de la amorfa Figs. 2 a) - 2 f): Difractog ramas de rayos X de las modificaciones l-IV, de la forma mesomorfa y de la amorfa Figs. 3 a) - 3 f): Espectros IR de las modificaciones l-IV, de la forma mesomorfa y de la amorfa Figs. 4 a) - 4 f): Espectros Raman de las modificaciones l-IV, de la forma mesomorfa y de la amorfa Figs. 5 a) - 5 f):Espectros FIR de las modificaciones l-IV, de la forma mesomorfa y de la amorfa Figs. 6 a) - 6 f): Espectros NIR de las modificaciones l-IV, de la forma mesomorfa y de la amorfa Figs. 7 a) - 7 f): Espectros de RMN 13C de partículas sólidas de las modificaciones l-IV, de la forma mesomorfa y de la amorfa DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De forma sorprendente se encontraron otras cuatro formas polimorfas y la forma amorfa. Las formas polimorfas presentan en comparación con la forma mesomorfa conocida del documento WO 03/095451 puntos de fusión claramente diferenciados de 244° (modificación I), 201° C (modificación II), 165° C (modificación III) y 141° C (modificación IV) y poseen respectivamente un diagrama de difracción de rayos X, espectro IR, espectro Raman, espectro FIR, espectro NIR y espectro de RMN 3C de partículas sólidas característicos (tablas 1-7, figuras 1a-7f).

Es objeto de la presente invención el compuesto de fórmula (I) en la modificación I.

Es objeto de la invención el compuesto de fórmula (I) en la modificación I, que presenta en el difractograma de rayos X esencialmente el siguiente máximo de pico preferido del ángulo 2-Teta a 6,1.

Un objeto preferido de la invención es el compuesto de fórmula (I) en la modificación I, que presenta en el difractograma de rayos X esencialmente los siguientes máximos de pico preferidos del ángulo 2-Teta a 6,1 , 14,7 y 22,2.

Es objeto de la invención el compuesto de fórmula (I) en la modificación I, que presenta en el espectro IR esencialmente el siguiente máximo de pico preferido a 3451 cm"1.

Es objeto de la invención el compuesto de fórmula (I) en la modificación I, que presenta en el espectro NIR esencialmente el siguiente máximo de pico preferido a 6834 cm"1.

Aspectos generales en relación con la presente invención son propiedades farmacológicas, la procesabilidad, el procedimiento de preparación, el perfil de efectos secundarios, la estabilidad y la actividad farmacológica de la modificación I del compuesto de fórmula (I).

De forma sorprendente la modificación I del compuesto de fórmula (I) es termodinámicamente estable y también es estable al almacenamiento tras procesamiento en suspensiones. Esta es por tanto adecuada especialmente para el uso en formulaciones farmacéuticas como, por ejemplo, suspensiones o cremas, pero también en otros preparados que se preparan con principio activo suspendido como, por ejemplo, en la granulación acuosa o molienda en húmedo. Mediante el uso de acuerdo con la invención de la modificación I estable se asegura que no aparezca solubilidad modificada en a causa de una transformación. Esto aumenta la seguridad para preparados que contienen el compuesto de fórmula (I), y se reduce el riesgo para los pacientes.

El compuesto de acuerdo con la invención de fórmula (I) en la modificación I se usa en formulaciones farmacéuticas con alta pureza. Por motivos de estabilidad una formulación farmacéutica contiene principalmente el compuesto de fórmula (I) en la modificación I y ninguna proporción importante de otra forma del compuesto de fórmula (I). Preferiblemente el medicamento contiene más del 90 por ciento en peso, con especial preferencia más del 95 por ciento en peso del compuesto de fórmula (I) en la modificación I referido a la cantidad total del compuesto contenido de fórmula (I).

Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto de fórmula (I) en la modificación I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, de forma particular para el tratamiento de enfermedades cardiaco-circulatorias.

El compuesto de fórmula (I) en la modificación I conduce a una relajación de los vasos, inhibición de la agregación de trombocitos y a una reducción de la presión sanguínea así como a un aumento de la circulación coronaria. Estos efectos son mediados por una estimulación directa de la guanilatociclasa soluble y un aumento del GMPc intracelular.

Por tanto este se puede usar en medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como, por ejemplo, para el tratamiento de hipertensión arterial y de insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, de arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, trastornos circulatorios periféricos, prevención de restenosis como tras terapias contra trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA), derivación así como para el tratamiento de arteriosclerosis, enfermedades fíbróticas como fibrosis hepática o fibrosis pulmonar, enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema urogenital como, por ejemplo, hipertrofia de próstata, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina e incontinencia así como para el tratamiento de glaucoma.

Este se puede usar también para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central que se caractericen por alteraciones del sistema NO/GMPc. Es particularmente adecuado para la supresión del déficit cognitivo, para la mejora de trastornos del aprendizaje y de la memoria y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Es adecuado también para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central como estados de miedo, tensión y depresión, disfunciones sexuales condicionadas por sistema nervioso central y trastornos del sueño, así como para la regulación de trastornos patológicos de ingestión de alimentos, estimulantes y drogas.

Además es adecuado también para la regulación de la circulación cerebral y por tanto representa un agente valioso para el tratamiento de migraña.

También es adecuado para la profilaxis y tratamiento de las consecuencias de infarto cerebral (Apoplexia cerebri) como apoplejía, isquemias cerebrales y del traumatismo craneoencefálico. Igualmente se puede usar para el tratamiento de estados de dolor.

Además posee efectos antiinflamatorios y por tanto se puede usar como agente anti-inflamatorio.

Adicionalmente es adecuado para el tratamiento de hipertonía arterial pulmonar, trastornos de microcirculación, infecciones de vías respiratorias, daños por reperfusión, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades pulmonares y del síndrome de Raynaud.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento de enfermedades, de forma particular de las enfermedades citadas previamente, con uso de una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) en la modificación I.

El compuesto de fórmula (I) en la modificación I se puede administrar de forma adecuada como, por ejemplo, por vía oral parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, por el oído, vaginal o como implante o prótesis endovascular.

Para estas vías de administración se puede administrar el compuesto de acuerdo con la invención en formas de administración adecuadas.

Para la administración por vía oral es adecuado el compuesto de fórmula (I) de funcionamiento rápido y/o modificado según el estado de la técnica en las formas de administración que liberan la modificación I como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con revestimiento resistente a jugos gástricos o solubles o no solubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se deshacen rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, pellas, polvos, suspensiones o aerosoles.

La administración por vía parenteral se puede llevar a cabo evitando una etapa de resorción (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbal) o con inclusión de una resorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración por vía parenteral son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones para inyección o para infusión en forma de suspensiones, liofilizados o polvos estériles.

Para tales otras vías de administración son adecuadas, por ejemplo, formas farmacéuticas para inhalación (entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), comprimidos de aplicación por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para el oído o los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (como, por ejemplo, parches), pastas, polvos para dispersión, implantes o prótesis endovasculares.

El compuesto de acuerdo con la invención se puede transformar en las formas de administración indicadas. Esto se puede llevar a cabo de forma conocida mediante mezcla con coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, polioxisorbitanoleato), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del aroma.

Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos el compuesto de fórmula (I) en la modificación I, normalmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados como, por ejemplo, aglutinantes, cargas, etc., así como su uso para los fines previamente citados.

Por lo general se ha demostrado como ventajoso administrar el compuesto de acuerdo con la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferiblemente de 5 a 100 mg/kg de peso corporal por día, dado el caso en forma de varias tomas individuales, para conseguir el resultado deseado. Una toma individual contiene el principio activo en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, preferiblemente de 3 a 30 mg/kg de peso corporal.

Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) en la modificación I, en el que se suspende el compuesto de fórmula (I) por ejemplo en la forma mesomorfa en un disolvente inerte y se agita o se sacude hasta que se obtenga el grado de transformación deseado, con especial preferencia hasta la transformación cuantitativa en la modificación I a una temperatura de 10° C hasta la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 15° C a 35° C, con especial preferencia de 20 a 30° C. Los cristales obtenidos de la modificación I se separan y se secan para la eliminación del disolvente presente a temperatura ambiente o a temperatura elevada hasta peso constante.

Como disolventes inertes son adecuados alcoholes inferiores como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, sec-butanol, iso-butanol, 1-pentanol o cetonas como acetona, o aléanos como n-pentano, ciclopentano, n-hexano, ciclohexano, o tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo, 1 ,4-dioxano o mezclas de los disolventes citados. Se prefieren acetonitrilo y acetona o mezclas de los disolventes citados.

Por lo general se realizan los procesos de preparación a presión atmosférica. Sin embargo también es posible trabajar a una presión elevada o reducida, por ejemplo de 50 a 500 kPa.

Los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, a menos que se indique de otra forma, porcentajes en peso; partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y los datos de concentración de soluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen.

Parte experimental Ejemplos de realización: Los termogramas de DSC se realizaron con el calorímetro de barrido diferencial DSC7, Pyris-1 o Diamond de la compañía Perkin-Elmer con una velocidad de calentamiento de 20 Kmin"1. Las medidas se llevaron a cabo en crisoles de aluminio perforados, como gas de lavado se usó nitrógeno. No hubo preparación de la muestra.

Las medidas de TGA se llevaron a cabo con termobalanzas TGA7 y Pyris-1 -TGA de la compañía Perkin-Elmer con una velocidad de calentamiento de 10 Kmin'1. Las medidas se llevaron a cabo en crisoles de platino abiertos, como gas de lavado se usó nitrógeno. No hubo preparación alguna de la muestra.

Los diagramas de difracción de rayos X se registraron con un difractómetro de transmisión STOE STADI-P con detector sensible a la posición (PSD2) a temperatura ambiente (radiación: cobre, Ka1 , monocromador primario: Ge [1 1 1], longitud de onda: 1 ,5406 A).

Se registraron espectros Raman con el espectrómetro Raman FT RFS 100 y Multi RAM de la compañía Bruker a temperatura ambiente. La resolución fue de 2 cm"1. No hubo preparación alguna de la muestra. La medida se realizó en tubos de vidrio o en Alu-Disc.

Los espectros IR se registraron con espectrómetros FR-IR Vértex 80v e IFS 66v de la compañía Bruker a temperatura ambiente. La resolución fue de 2 cm"1. La medida se realizó en matriz de KBr como pastilla.

Los espectros FIR se registraron con el espectrómetro FR-IR Vértex 80v e IFS 66v de la compañía Bruker a temperatura ambiente. La resolución fue de 2 cm"1. La medida se realizó en matriz de polietileno como pieza prensada.

Los espectros NIR se registraron con un espectrómetro FR-NIR IFS 28/N de la compañía Bruker a temperatura ambiente. La resolución fue de 8 cm"1. No hubo preparación alguna de la muestra.

Los espectros de RMN 13C de partículas sólidas se registraron con un espectrómetro DRX 400 de la compañía Bruker a temperatura ambiente. La frecuencia de medida fue de 100,6 MHz y las frecuencias de rotación 8500 Hz y 10000 Hz. No hubo preparación alguna de la muestra.

Ejemplo 1 Preparación de (4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-blpiridin-3-¡llpirimidin-5-il)carbamato de metilo de fórmula (I) en la modificación I Ejemplo 1.1 Se suspenden aprox. 100 mg de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-3-¡l]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I) en la forma mesomorfa en 3 mi de acetonitrilo y se agita a temperatura ambiente. Después de una semana se filtra la suspensión y se seca el residuo a temperatura ambiente a humedad ambiental. Se analiza por difractometría de rayos X y corresponde al compuesto del título en la modificación I.

Ejemplo 1.2 Se suspenden aprox. 100 mg de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-¡l]p¡rimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I) en la forma mesomorfa en 2 mi de acetona y se agita a 50° C a reflujo. Después de una semana se filtra la suspensión y se seca el residuo a temperatura ambiente a humedad ambiental. Se analiza por difractometría de rayos X y corresponde al compuesto del título en la modificación I.

Ejemplo 1.3 Se suspenden aprox. 7,1 kg de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I) como solvato Di-DMSO en 171 ,6 kg de acetato de etilo y 42 kg de etanol y se agita durante 20 horas a aprox. 73° C a reflujo. Se enfría la suspensión a temperatura ambiente, se filtra con succión y se lava con acetato de etilo y agua. Se seca el producto húmedo a 50° C a vacío. Se analiza por difractometría de rayos X y corresponde al compuesto del título en la modificación I.

Ejemplo 2 Preparación de f4.6-diamino-2-H -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-3-inpir¡midin-5-il)carbamato de metilo de fórmula (I) en la modificación II Ejemplo 2.1 Se suspenden 1 10,5 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I) como sal HCI en 1960 mi de etanol a temperatura ambiente. Se dosifican 140 mi de trietilamina y se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Se filtra con succión el sólido y se lava con etanol. Se seca el producto húmedo durante la noche a 50° C a vacío. Se analiza por difractometría de rayos X y corresponde al compuesto del título en la modificación II.

Ejemplo 3 Preparación de f4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1 H-pirazolo[3.4-blpi din-3-inpirimidin-5-il)carbamato de metilo de fórmula (I) en la modificación III Ejemplo 3.1 Se suspenden 3,1 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I) en la modificación II en 60 mi de metanol y se agita a temperatura ambiente. Después de una semana se filtra la suspensión y se seca el residuo a temperatura ambiente a humedad ambiental. A continuación se templa el principio activo durante 20 minutos a 125° C.

Se analiza el principio activo por difractometría de rayos X y corresponde al compuesto del título en la modificación III.

Ejemplo 4 Preparación de (4,6-diamino-2-f 1 -(2-fluorobencih-1 H-pirazolof3.4-b1piridin-3-¡llpirimidin-5-il)carbamato de metilo de fórmula (I) en la modificación IV Ejemplo 4.1 Se suspenden 3 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I) en la modificación II en 60 mi de acetona y se agita a -20° C. Después de dos semanas se filtra la suspensión y se seca el residuo a temperatura ambiente a humedad ambiental. A continuación se templa el principio activo durante 30 minutos a 125° C. Se analiza el principio activo por difractometría de rayos X y corresponde al compuesto del título en la modificación IV.

Ejemplo 5 Preparación de la forma amorfa de (4,6-diam¡no-2-f1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3.4-btoiridin-3-inpirimidin-5-il)carbamato de metilo de fórmula (I) Ejemplo 5.1 Se disuelven en caliente 3 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I) en la modificación I en 1 ,1 I de tetrahidrofurano, se filtra y se deja reposar a temperatura ambiente a humedad ambiental, hasta que el disolvente se evapora. Se analiza el residuo por difractometría de rayos X y corresponde al compuesto del título en la forma amorfa.

Tab. 1 : Calorimetría de barrido diferencial y termogravimetría Tab. 2: Difractometría de rayos X Máximo de pico [2 Teta] Máximo de pico [2 Teta] Tab. 3: Espectroscopia IR Número de onda [cnr1] Tab. 4: Espectroscopia Raman Número de onda [cnr1] Tab. 5: Espectroscopia FIR Número Tab. 6: Espectroscopia NIR Número de onda [cnr1] Tab. 7: Espectroscopia de RMN de 13C de partículas sólidas ppm

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. {4,6-Diamino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-¡l}carbamato de metilo de fórmula en la modificación I.

2. Compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra un máximo de pico del ángulo 2-Teta a 6,1.

3. Compuesto según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra máximos de pico del ángulo 2-Teta a 6,1 , 14,7 y 22,2.

4. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el espectro IR del compuesto muestra un máximo de pico a 3451 cm" .

5. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el espectro NIR del compuesto muestra un máximo de pico a 6834 cm"1.

6. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el espectro NIR del compuesto muestra máximos de pico a 6834, 6631 y 4419 cm'1.

7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento de enfermedades.

8. Medicamento caracterizado porque comprende un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6 y ninguna proporción importante de otra forma del compuesto de fórmula (I).

9. Medicamento que contiene un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6 en más del 90 por ciento en peso referido a la cantidad total del compuesto contenido de fórmula (I).

10. Procedimiento para la preparación del compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6, el procedimiento estando caracterizado porque el que el compuesto de fórmula (I) se suspende, por ejemplo en la forma mesomorfa, en un disolvente inerte y se agita o sacude hasta la transformación cuantitativa en la modificación I a una temperatura de 10° C hasta la temperatura de reflujo del disolvente.

11. Uso del compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.

12. Procedimiento para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias mediante administración de una cantidad efectiva de un compuesto tal como se define en una una de las reivindicaciones 1 a 6.