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MX2012005309A - Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina. - Google Patents

Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina.

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Publication number
MX2012005309A
MX2012005309A MX2012005309A MX2012005309A MX2012005309A MX 2012005309 A MX2012005309 A MX 2012005309A MX 2012005309 A MX2012005309 A MX 2012005309A MX 2012005309 A MX2012005309 A MX 2012005309A MX 2012005309 A MX2012005309 A MX 2012005309A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
oxo
group
dihydro
alkyloxy
Prior art date
Application number
MX2012005309A
Other languages
English (en)
Inventor
Herbert Nar
Frank Himmelsbach
Stefan Peters
Linghang Zhuang
Matthias Eckhardt
Original Assignee
Vitae Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41683136&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012005309(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vitae Pharmaceuticals Inc filed Critical Vitae Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2012005309A publication Critical patent/MX2012005309A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos definidos por la fórmula I (ver fórmula (I)) en la que las variables R1, R2, R3, R4 y m se definen como en la reivindicación 1, que tienen actividad farmacológica importante; en particular, los compuestos son inhibidores de 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1 y por lo tanto son adecuados para el tratamiento y prevención de enfermedades que pueden influenciarse por la inhibición de esta enzima, tal como enfermedades metabólicas, en particular diabetes tipo 2, obesidad y dislipidemia.

Description

DERIVADOS ARILO Y HETEROARILCARBONILO DE HEXAHIDROINDENOPIRIDINA Y OCTAHIDROBENZOQUINOLINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a hexahidroindenopiridinas y octahidrobenzoquinolinas y su uso como inhibidores de 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (HSD 1), a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos asi como a su uso para el tratamiento de trastornos metabólicos como el síndrome metabólico, diabetes, obesidad y dislipidemia. Además, la invención se refiere a procesos para la preparación de una composición farmacéutica asi como a un compuesto de conformidad con la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la bibliografía, los compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre la enzima ? ? ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1 se proponen para el tratamiento del síndrome metabólico, en particular diabetes de tipo 2, obesidad y dislipidemia.
En Bulletin of the Chemical Society of Japan 1959, 32, pág. 1005-7 y Journal of Organic Chemistry 1964, 29, pág. 1419-24, se han descrito los compuestos de las siguientes estructuras: s En Journal of Organic Chemistry 1984, 49, pág. 2504-6 un se descnbe método cromatográfico para separar enantiomeros de aminas heterocíclicas, entre otros los enantiomeros del siguiente compuesto racémico: En Journal of Medicinal Chemistry 1981 , 24, pág. 1432-7 el siguiente compuesto se describe como un intermedio para separar el isómero cis y trans: BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención no sólo tienen un efecto inhibidor sobre HSD 1 in vitro y/o in vivo sino que también tienen una estabilidad metabólica significativa que los hace adecuados para su uso como medicamentos. Por consiguiente, es objetivo de la presente invención descubrir hexahidroindenopiridinas y octahidrobenzoquinolinas que tienen un efecto inhibidor sobre HSD 1 in vitro y/o in vivo y que tienen propiedades farmacocinéticas y farmacológicas adecuadas para su uso como medicamentos.
Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general I de conformidad con esta invención con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
En un aspecto adicional esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas, que contienen al menos un compuesto de fórmula general I o una sal fisiológicamente aceptable de conformidad con la invención, opcionalmente junto con uno o más diluyentes y/o vehículos inertes.
En un aspecto adicional esta invención se refiere a los compuestos de conformidad con fórmula general I o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que pueden estar afectadas por la inhibición de la enzima 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenase (HSD) 1 , tal como trastornos metabólicos.
En un aspecto adicional esta invención se refiere al uso de al menos un compuesto de conformidad con fórmula general I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que pueden estar afectadas por la inhibición de la enzima 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1 , tal como trastornos metabólicos.
Otros objetivos de la presente invención serán evidentes para los expertos directamente a partir de las observaciones anteriores y de las siguientes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I en la que R1 se selecciona entre el grupo R a que consiste en fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, en el que en el grupo pirrolilo, furanilo, tienilo y piridilo, 1 ó 2 grupos CH pueden estar opcionalmente reemplazados por N, y en el que en el grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo e isoquinolinilo, de 1 a 3 grupos CH pueden estar opcionalmente reemplazados por N, 2-OXO-1 ,2-dihidro-piridinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-piridinilo, 3-oxo-2,3-dihidro-piridazinilo, 3,6-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridazinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-pirimidinilo, 4-oxo-3,4-dihidro-pirimidinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-pirimidinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-pirazinilo, 2,3-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirazinilo, indanilo, 1-oxo-indanilo, 2,3-dihidro-indolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-indolilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, 2-oxo-benzo[1 ,3]dioxolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 2-oxo- ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-cinnolinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinazolinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-quinazolinilo, 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoxalinilo, 3-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, 2,3-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, 1-oxo-1 ,2-dihidro-ftalazinilo, 1 ,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo, cromanilo, coumarinilo, 2,3-d¡hidro-benzo[1 ,4)dioxinilo, 3-oxo-3,4-dihidro-benzo[1 ,4]oxazinilo, tetrazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazolilo, e imidazo[1 ,2-a]piridinilo, en el que los miembros del grupo R1a están acoplados al grupo carbonilo de la fórmula I por medio de un átomo de carbono aromático y en el que los miembros del grupo R1a pueden estar opcionalmente sustituidos con un R5, de uno a tres R6 iguales o diferentes y/o un R7, con la condición de que, en el caso de que R1 sea un grupo fenilo, los sustituyentes R5, R6 y/o R7 no estén acoplados a los átomos de carbono contiguos al átomo de carbono que está acoplado al grupo carbonilo de la fórmula I; R2 se selecciona entre el grupo R2a que consiste en hidrógeno, halógeno, (het)arilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C-i-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en el que en cada grupo -alquil C-i-e, -cicloalquil C3_6, -alquenil C2- 6 o -alquinil C2-6, un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por CO o S02, un grupo CH2 opcionalmente con O o NRN y un grupo CH opcionalmente con N, y en el que cada uno de esos grupos puede estar opcionalmente mono- o polifluorado y opcionalmente mono- o disustituido independientemente de los otros con cloro, alquilo Ci.3, ciano, (het)arilo, amino, alquilamino C-i.3, di-(alquil C-i-3)-amino, hidroxi, alquiloxi Ci-3, (het)ariloxi, alquilsulfanilo Ci-3, alquilsulfinilo Ci-3, o cicloalquilo C3-6, en el que uno o dos grupos CH2 del grupo cicloalquilo C3-6 pueden estar opcionalmente reemplazados independientemente de los otros por carbonilo, O o NRN y un grupo CH opcionalmente con N, y que pueden estar opcionalmente mono- o disustituidos independientemente con flúor o alquilo C-i^; R3, R4se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R34a que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi d-3 y ciano, o R3 a representa R3 y R4 que se enlazan a átomos de carbono adyacentes y se unen para formar un grupo metilendioxi, etilendioxi, o alquileno C3-5, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre flúor y metilo o, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo benzo, pirido, pirimido, pirazino, piridazino, pirazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, tiazolo, isoxazolo o isotiazolo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C -3, trifluorometilo, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil Ci-3)amino, hidroxi y alquiloxi Ci-3; R5 se selecciona entre el grupo R5a que consiste en halógeno, (het)arilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6f alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en el que en cada grupo, un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por CO o SO2, un grupo CH2 opcionalmente con O o NRN y un grupo CH opcionalmente con N, y en el que cada uno de esos grupos puede estar opcionalmente mono- o polifluorado y opcionalmente mono- o disustituido independientemente de los otros con cloro, alquilo C1-3, ciano, (het)arilo, amino, alquilamino Ci-3, di- (alquil Ci-3)-amino, hidroxi, alquiloxi C-i-3, (het)ariloxi, alquilsulfanilo C -3, alquilsulfinilo Ci-3 o cicloalquilo C3-6, en los que uno o dos grupos CH2 del grupo cicloalquilo C3-6 pueden estar opcionalmente reemplazados independientemente de los otros por carbonilo, O o NRN y un grupo CH opcionalmente con N, y que opcionalmente pueden estar mono- o disustituidos independientemente con flúor o alquilo Ci.3¡ R6, R7se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R6 7a que consiste en halógeno, alquilo Ci-3, alquinilo C2-3, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi C -3 y ciano, y/o R6 7a representa un R6 combinado con R7, que están enlazados con los átomos de carbono adyacentes, que forman un grupo metilendioxi, difluorometilendioxi, etilendioxi, alquileno 03.5, o forman, junto con los átomos de carbono a los que están acoplados, un anillo pirazolo, imidazo, oxazolo, isoxazolo, tiazolo o isotiazolo, cada uno de los cuales puede estar mono- o disustituido independientemente de los otros con alquilo Ci.3) trifluorometilo, amino, alquilamino C -3, di-(alquil C-i.3)amino, hidroxi, alquiloxi C-i-3; RN se selecciona, independientemente de los otros, entre el grupo RNa que consiste en hidrógeno, alquilo C-i.6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3.6, (het)arilo, alquilcarbonilo C^, (het)arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci.A, di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilo, (het)arilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C- , alquilsulfonilo C1-4 y (het)arilsulfonilo, en el que cada grupo alquilo, alquenilo y alquinilo puede estar opcionalmente mono- o polisustituido con flúor y opcionalmente monosustituido con (het)arilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1. 3, di-(alquil Ci.3)aminocarbonilo, carboxi, alquiloxicarbonilo C1-4, amino, alquilamino C^, di-(alquil examino, alquilcarbonilamino C^, hidroxi, alquiloxi Ci-4, alquilsulfanilo C^, alquilsulfinilo C- o alquilsulfonilo C1- ; (het)arilo se selecciona, independientemente de los otros, entre el grupo HAa que consiste en fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, en el que en el grupo pirrolilo, furanilo, tienilo y piridilo, opcionalmente 1 ó 2 grupos CH pueden estar reemplazados por N, y en el que en el grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo e isoquinolinilo, de 1 a 3 grupos CH pueden estar reemplazados opcionalmente por N, 2-oxo-1 ,2-dihidro-piridinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-piridinilo, 3-oxo-2,3-dihidro-piridazinilo, 3,6-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridazinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-pirimidinilo, 4-oxo-3,4-dihidro-pirimidinilo, 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-pirazinilo, 2,3-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirazinilo, 2-oxo-2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzo-furanilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolinilo, 1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-cinnolinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinazolinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-quinazolinilo, 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoxalinilo, 3-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, 2,3-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, 1-oxo-1 ,2-dihidro-ftalazinilo, 1 ,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo, cromanilo, coumarinilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo, 3-oxo-3,4-dihidro-benzo[1 ,4]oxazinilo y tetrazolilo, y en el que los grupos (het)arilo mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres R10 que pueden ser iguales o diferentes; R10 se selecciona independientemente de los otros entre el grupo R 0a que consiste en halógeno, alquilo Ci.3, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1.3, di-(alquil C-i-3)-aminocarbonilo, carboxi, alquiloxicarbonilo 01-4, nitro, amino, alquilamino Ci-3, di-(alquil Ci-3)amino, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquiloxi Ci-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo y fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de los otros entre flúor, metilo, metoxi, ciano e hidroxi; m representa 0 ó 1 ; y en el que la parte alifática de la estructura del núcleo triciclico de fórmula general I está sustituida con uno o dos grupos iguales o diferentes R8 se selecciona, independientemente de los otros, entre el grupo R8a que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos, aunque se excluyen los siguientes compuestos: En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para preparar los compuestos de fórmula general I, caracterizado por que un compuesto de la fórmula general II en la que las variables R2, R3, R4 y m son como se han definido anteriormente y como se definen en lo sucesivo en el presente documento, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R1-CO-Y, preparado opcionalmente in situ a partir del correspondiente ácido carboxílico (Y=OH), en el que R1 es como se ha definido anteriormente y como se define en lo sucesivo en el presente documento e Y es un grupo saliente y en particular representa flúor, cloro, bromo, ciano, alcoxi C- , alqueniloxi C2-4, alquiniloxi C2- , alquilsulfanilo d-4, arilotriazoloxi, heteroarilotriazoloxi, heteroar-N-ilo, succinil-N-oxi, alquilcarboniloxi C1-4, di-(alquil Ci-4)-aminocarboniloxi, pirrolilcarboniloxi, piperidinil-carboniloxi, morfolinilcarboniloxi, [tri-(alquil Ci-4)-carbamimidoiljoxi, [di-(alquil Ci-4)-amino][di-(alquil Ci-4)-iminiumil]metoxi {[(alquil C1-4)2N]2C+-0-}, (N,N'-diciclohexil-carbamidoil)ox¡, di-(alquiloxi C - )-fosforiloxi, bis[di-(alquil Ci^-aminoHosforiloxi, [bis(pirrolidin-1-il)-fosforil]oxi, ariloxi, arilsulfanilo, heterosulfanilo o heteroariloxi, mientras que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados en la definición de los grupos salientes anteriores pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con flúor, cloro, alquilo Ci-3 o alcoxi Ci. 3> mientras que los grupos arilo mencionados en la definición de los grupos salientes anteriores, solos o como parte de otro grupo, representan fenilo o naftilo y los grupos heteroarilo mencionados en la definiciones de los grupos anteriores, solos o formando parte de otro grupo, representan piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo, mientras que los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos independientemente entre sí con flúor, cloro, bromo, alquilo 3, alquiloxi Ci-3, nitro, ciano y/o di-(alquil Ci-3)am¡no, opcionalmente en presencia de una base tal como una amina terciaria o aromática, por ejemplo etil-diisopropil-amina, trietilamina, imidazol o piridina, o una sal inorgánica, por ejemplo, carbonato potásico u óxido calcico y/u otros aditivos tales como 4-dimetilaminopiridina o 1-hidroxibenzotriazol, en disolventes seleccionados preferiblemente entre tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, éter, 1 ,4-dioxano, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, benceno y hexanos, también pueden utilizarse soluciones acuosas y alcohólicas para algunas de las combinaciones indicadas anteriormente, preferiblemente de -10 a 120°C; y, si es necesario, se escinde cualquier grupo protector usado en las reacciones descritas anteriormente al mismo tiempo o posteriormente; si se desea, un compuesto de la fórmula general I obtenido de esta manera se resuelve en sus estereoisómeros; si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera se convierte en las sales del mismo, en particular para uso farmacéutico, en las sales fisiológicamente aceptables del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS A menos que se indique otra cosa, los grupos, porciones y sustituyentes, particularmente R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, RN y m, son como se han definido anteriormente y como se definen en lo sucesivo en el presente documento. Si las porciones, sustituyentes o grupos aparecen varias veces en un compuesto, pueden tener significados iguales o diferentes. Algunos de los significados preferidos de los grupos y sustituyentes de los compuestos de conformidad con la invención se darán más adelante en el presente documento.
Las modalidades preferidas de la invención se caracterizan por las siguientes definiciones: En una modalidad adicional de la presente invención R se selecciona entre el grupo R1b que consiste en fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, en el que en el grupo pirrolilo, furanilo, tienilo y piridilo, un grupo 1 CH puede estar reemplazado opcionalmente con N, y en el que en los grupos indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo e isoquinolinilo, 1 ó 2 grupos CH pueden estar reemplazados por N, indanilo, 2,3-dihidro-indolilo, 2-oxo-2,3-dih¡dro-¡ndolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazolilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoxalinilo, 3-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, cromanilo e imidazo[1 ,2-a]piridinilo, en el que los miembros del grupo R1b están acoplados al grupo carbonilo de la fórmula I a través un grupo de carbono aromático en el que los miembros del grupo R1b pueden estar opcionalmente sustituidos con un R5, un R6 y/o un R7, con la condición de que, en el caso de que R1 sea un grupo fenilo, los sustituyentes R5, R6 y/o R7 no estén acoplados con los átomos de carbono contiguos al átomo de carbono que está acoplado al grupo carbonilo de la fórmula I.
En una modalidad adicional de la presente invención R1 se selecciona entre el grupo R1c que consiste en fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, en el que en el grupo indolilo, benzofuranilo y benzotiofenilo, 1 ó 2 grupos CH pueden estar opcionalmente reemplazados por N, indanilo, 2,3-dihidro-indolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-indolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoim¡dazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazolilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoxalinilo, cromanilo e imidazo[1 ,2-a]piridinilo, en el que los miembros del grupo R c están acoplados al grupo carbonilo de la fórmula I mediante un átomo de carbono aromático y en el que los miembros del grupo R c pueden estar opcionalmente sustituidos con un R5, un R6 y/o un R7, con la condición de que, en el caso de que R1 sea un grupo fenilo, los sustituyentes R5, R6 y/o R7 no estén acoplados con los átomos de carbono contiguos al átomo de carbono que está acoplado al grupo carbonilo de la fórmula I.
En una modalidad adicional de la presente invención R1 se selecciona entre el grupo R d que consiste en fenilo, indolilo, 2-oxo-2,3-dih¡dro-indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazolilo, imidazopiridinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo y 2-oxo-1 , 2-dihidro-quinoxalinilo, en el que los miembros del grupo R1d están acoplados al grupo carbonilo de la fórmula I por medio de un átomo de carbono aromático y en el que los miembros del grupo R1d pueden estar opcionalmente sustituidos con un R5, un R6 y/o un R7, con la condición de que, en el caso de que R1 sea un grupo fenilo, los sustituyentes R5, R6 y/o R7 no estén acoplados con los átomos de carbono contiguos al átomo de carbono que está acoplado al grupo carbonilo de la fórmula I.
En una modalidad adicional de la presente invención R se selecciona entre el grupo R d2 que consiste en 4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-metoxi-fenilo, 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-cloro-fenilo, 3-cloro-4-hidroxi-fenilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 1 -metil-indol-3-ilo, benzoimidazol-5-ilo, 6-metil-benzoimidazol-5-ilo, 7-metil-benzoimidazol-5-ilo, indazol-5-ilo y benzotiazol-6-ilo.
En una modalidad adicional de la presente invención R1 se selecciona entre el grupo R1e que consiste en 4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-metoxi-fenilo, 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-cloro-fenilo, 3-cloro-4-hidroxi-fenilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 1 -metil-indol-3-ilo, benzoimidazol-5-ilo, indazol-5-ilo y benzotiazol-6-ilo.
En una modalidad adicional de la presente invención R1 se selecciona entre el grupo R1f que consiste en benzoimidazol-5-ilo, 6-metil-benzoimidazol-5-ilo y 7-metil-benzoimidazol-5-ilo.
En una modalidad adicional de la presente invención R2 se selecciona entre el grupo R2b que consiste en hidrógeno, halógeno, (het)arilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquinilo C2-6, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3.6, en el que en el grupo alquilo Ci^ y cicloalquilo C3-6, un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por CO o SO2, un grupo CH2 opcionalmente con O o NRN y un grupo CH opcionalmente con N, y en el que ambos grupos pueden estar opcionalmente mono- o polifluorados y opcionalmente mono- o disustituido independientemente de cada uno de los demás con cloro, alquilo Ci-3) ciano, (het)arilo, amino, alquilamino Ci-3> di-(alquil Ci.3)-amino, hidroxi, alquiloxi Ci-3, (het)ariloxi, alquilsulfanilo Ci-3l alquilsulfinilo C1-3 y/o cicloalquilo C3-6, en el que en el grupo cicloalquilo C3-6 uno o dos grupos CH2 puede estar opcionalmente reemplazado independientemente de los otros por carbonilo, O o NRN, y un grupo CH opcionalmente con N, y que pueden estar opcionalmente mono- o disustituido independientemente con flúor o alquilo Ci-3.
En una modalidad adicional de la presente invención R2 se selecciona entre el grupo R2c que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-3, cicloalquilmetilo C3-6, ciclopropilo, (het)aril-metilo, alquinilo C2-4, (het)arilo, ciano-alquilo Ci-3, aminocarbonil-alquilo Ci-3, alquil Ci-3-aminocarbonil-alquilo Ci-3, di-(alquil C1. 3)-aminocarbonil-alquilo C1.3, pirrolidin-1-il-carbonil-alquilo Ci-3, piperidin-1-il-carbonil-alquilo Ci-3, morfolin-4-il-carbonil-alquilo C1.3, carboxi-alquilo Ci-3, alquiloxi Ci-3-carbonil-alqu¡lo Ci-3, alquilcarbonil C1-3-am¡no-alqu¡lo C1-3, N-(alquil Ci.3)-alquilcarbonil Ci-3-amino-alquilo Ci-3, 2-oxo-pirrolidin-1 -ii-alquilo C1.3, 2-oxo-piperidin-1-il-alquilo Ci-3, 3-oxo-morfolin-4-il-alquilo C .3, hidroxi- alquilo C-i-3, alquiloxi Ci-3-alquilo C1.3, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, aminocarbonilo, alquil C^-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilo, pirrolidin-1 -il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, carboxi, alquiloxi Ci-3-carbonilo, amino, alquilamino Ci-3, alquil Ci.3-carbonilamino, (het)aril-carbonilamino, N-(alquil Ci-3)-alquil Ci-3-carbonilamino, N-(alquil Ci-3)-(het)aril-carbonilamino, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, alquil Ci-3-sulfonilamino, N-(alquil Ci-3)-alquil Ci-3-sulfonilamino, N-(alquil C -3)-(het)ar¡l-sulfonilamino, hidroxi, alquiloxi C-i- , cicloalquiloxi C3-6, tetrahidrofurano-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, (het)ariloxi, ciano-alquiloxi Ci-3, aminocarbonil-alquiloxi C -3l alquil Ci-3-aminocarbonil-alquiloxi Ci-3, di-(alquil Ci.3)-aminocarbonil-alquiloxi Ci-3, pirrolidin-1-il-carbonil-alquiloxi Ci-3l piperidin-1-il-carbonil-alquiloxi Ci-3, morfolin-4-il-carbonil-alquil Ci-3-oxi, carboxi-alquiloxi C1-3, alquiloxi Ci-3-carbonil-alquiloxi Ci-3l hidroxi-alquiloxi Ci-3, alquiloxi C -3-alquiloxi C1-3, tetrahidrofuranoil-alquiloxi Ci-3, tetrahidropiranil-alquiloxi Ci-3, alquilsulfonilo C- , C3-6-cicloalquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquil Ci-3-aminosulfonilo y di-(alquil Ci-3)-aminosulfonilo, en el que el término (het)arilo mencionado anteriormente representa fenilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, pindinilo, pinmidinilo, pirazinilo o piridazinilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente mono- o disustituidos con R10.
En una modalidad adicional de la presente invención R2 se selecciona entre el grupo R2d que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etinilo, ciclopropilo, cicloalquil C3-6-metilo, fenilmetilo, hidroxi-alquilo Ci-3, fenilo, ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquiloxi Ci-3, feniloxi y piridaziniloxi, mientras que los grupos fenilo y piridazinilo mencionados pueden estar opcionalmente monosustituidos con flúor, metilo, ciano o metoxi.
En una modalidad adicional de la presente invención R2 se selecciona entre el grupo R2e que consiste en hidrógeno, flúor, bromo, ciclohexilmetilo, fenilmetilo, 4-metoxi-fenilmetilo, hidroximetilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, fenilo, ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, amino, hidroxi, metoxi, 4-metoxifenoxi y 6-metil-piridazin-3-iloxi.
En una modalidad adicional de la presente invención R2 se selecciona entre el grupo R2f que consiste en hidrógeno y ciano.
En una modalidad adicional de la presente invención R3, R4se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R3/4b que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, alquilo Ci-3, trifluorometilo, ciano, hidroxi, y alquiloxi C-i.3 o R3/4b representa R3 y R4 que están acoplados a átomos de carbono adyacentes y se unen para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi o, junto con los átomos de carbono a los que están acoplados, un anillo imidazo o tiazolo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, dimetilamino, hidroxi y metoxi.
En una modalidad adicional de la presente invención R3, R4se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R3 4c que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, ciano, hidroxi y metoxi.
En una modalidad adicional de la presente invención R3, R4se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R3/4c2 que consiste en hidrógeno, flúor y metilo.
En una modalidad adicional de la presente invención R3, R4se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R3 d que consiste en hidrógeno y flúor.
En una modalidad adicional de la presente invención R5 se selecciona entre el grupo R5b que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C- , cicloalquil C3-6-alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, (het)aril-alquilo Ci-3, (het)arilo, ciano-alquilo Ci-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, alquil C1-3-aminocarbonil-alquilo C -3, di-(alquil 3)-aminocarbonil-alquilo Ci-3, pirrolidin-1-il-carbonil-alquilo C1-3, piperidin-1-il-carbonil-alquilo Ci-3, piperazin-1-il-carbonil-alquilo C1-3, 4-(alquil Ci-3)-piperazin-1-il-carbonil-alquilo Ci-3, morfolin- -il-carbonil-alquilo Ci-3) carboxi-alquilo Ci-3, alquiloxi Ci-3-carbonil-alquilo C1-3, amino-alquilo Ci-3, alquil Ci-3- amino-alqu'ilo Ci-3, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1.3, pirrolidin-1 -il-alquilo C1-3, piperidin-1 -il-alquilo C -3l piperazin-1 -il-alquilo C -3) 4-(alqu¡l Ci-3)-p¡perazin-1 -il-alquilo Ci-3, morfolin-4-il-alquilo Ci-3, alquilcarbonilamino Ci-3-alquilo C1-3, (het)arilcarbonilamino-alquilo Ci-3l 2-oxo-pirrolidin-1 -il-alquilo Ci-3, 2-oxo-piperidin-1 -il-alquilo Ci-3, 2-oxo-piperazin-1-il-alquilo C1-3, 3-oxo-piperazin-1 -il-alquilo C1-3, 2-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-alquilo Ci-3, 3-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1 -il-alquilo Ci-3, 3-oxo-morfolin-4-il-alquilo Ci-3l hidroxi-alquilo C1-3, alquiloxi Ci.3-alquilo C1-3) (het)ariloxi-alquilo C -3, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etilo, ciano, aminocarbonilo, alquil Ci-3-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilo, (het)aril-alquilaminocarbonilo Ci.3, N-(alquil Ci.3)-(het)aril-alquilaminocarbonilo Ci-3, (het)arilaminocarbonilo, N-(alquil C1-3)-(het)arilaminocarbonilo, pirrolidin-1 -il-carbonilo, piperidin-1 -il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil Ci-3)-piperazin-1 -il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, carboxi, alquiloxi Ci-3-carbonilo, nitro, amino, alquilamino Ci-3, di-(alquil Ci-3)amino, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil Ci-3)-piperazin-1-ilo, 4-(alquilcarbonil Ci-3)-piperazin-1-ilo, 4-(alquiloxicarbonil C -3)-piperazin-1-ilo, 4-(alquilsulfonil Ci.3)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, alquil Ci-3-carbonilamino, N-(alquil Ci-3)-alquil C1-3-carbonilamino, (het)arilcarbonilamino, N-(alquil C -3)-(het)arilcarbonilamino, (het)aril-alquil Ci.3-carbonilamino, N-(alquil Ci-3)-(het)aril-alquil Ci-3-carbonilamino, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 2-oxo-4-(alquil Ci-3)-piperazin-1-ilo, 3-oxo-piperazin-1-ilo, 3-oxo-4-(alquil Ci j)-p'iperazin-1-ilo, 3-oxo-morfol¡n-4-¡lo, aminocarbonilamino, N-(aminocarbonil)-alquilamino C1.3, alquil Ci-3-aminocarbonilamino, N-(alquil C-i. 3-aminocarbonil)-alquilamino Ci-3, N-[di-(alquil Ci-3)aminocarbonil]-alquilamino C1.3, di-(alquil Ci.3)-aminocarbonil-amino, pirrolidin-1-il-carbonilamino, piperidin-1-il-carbonilamino, piperazin-1-il-carbonilamino, 4-(alquil C-i-3)-piperazin-1-il-carbonilamino, morfolin-4-il-carbonilamino, alquiloxi C -3-carbonilamino, N-(alquil Ci-3)-alquiloxi Ci-3-carbonilamino, alquil C -3-sulfonilamino, N-(alquil Ci-3)-alquil Ci-3-sulfonilamino, (het)arilsulfonilamino, N-(alquil C sHhetJarilsulfonilamino, oxo-imidazolidin-1-ilo, hidroxi, alquiloxi C1-4, cicloalquil C3-6-alquiloxi C1-3, (het)aril-alquiloxi C -3, cicloalquiloxi C3-6, (het)ariloxi, ciano-alquiloxi C1.3, aminocarbonilalquiloxi C1.3, alquil C-i-3-aminocarbonil-alquiloxi Ci-3, d ¡-(alquil Ci^-aminocarbonil-alquiloxi Ci-3l pirrolidin-1-il-carbonil-alquiloxi C1.3, piperidin-1-il-carbonil-alquiloxi Ci-3, piperazin-1-il-carbonil-alquiloxi C1.3, 4-(alquil Ci.3)-piperazin-1-il-carbonil-alquiloxi 0?3, morfolin-4-il-carbonil-alquiloxi Ci-3, carboxi-alquiloxi d-3l alquiloxi Ci-3-carbonil-alquiloxi Ci-3, amino-alquiloxi Ci-3) alquilamino C1.3-alquiloxi C-i-3, di-(alquil Ci.3)-aminoalquiloxi Ci-3l pirrolidin-1 -il-alquiloxi Ci-3, piperidin-1-il-alquiloxi Ci-3, piperazin-1-il-alquiloxi Ci-3, 4-(alquil Ci-3)-piperazin-1-il-alquiloxi C -3, morfolin-4-il-alquiloxi Ci-3l 2-oxo-pirrolidin-1-il-alquiloxi Ci-3, 2-oxo-piperidin-1-il-alquiloxi Ci-3, 2-oxo-piperazin-1-il-alquiloxi C1.3, 3-oxo-piperazin-1 -il-alquiloxi C1.3, 2-oxo-4-(alquil Ci-3)-piperazin-1-il-alquiloxi C -3, 3-oxo-4-(alquil Ci-3)-piperazin-1-il-alquiloxi C1.3, 3-oxo-morfolin-4-il-alquiloxi C1-3, hidroxi-alquiloxi Ci-3, alquiloxi Ci-3-alquiloxi Ci-3, tetrahidrofurano-3-il-oxi, tetrahidropiran-3-il-oxi, tetrahidropiran-4-il-ox¡, tetrahidrofuranoil-alquiloxi Ci-3, tetrahidropiranil-alquiloxi Ci-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilsulfanil d-3-alquiloxi C1-3, alquilsulfinil C1-3-alquiloxi C1.3, alquilsulfonil Ci.3-alqu¡lox¡ C -3> alquilsulfonilo C-i-3) (het)arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquil Cvs-aminosulfonilo, di-(alquil Ci-3)-aminosulfonilo, pirrolidin-1-il-sulfonilo, piperidin-1-il-sulfonilo, morfolin-4-il-sulfonilo, piperazin-1-il-sulfonilo y 4-(alquil Ci.3)-piperazin-1-il-sulfonilo, en el que el término (het)arilo mencionado anteriormente es como se ha definido anteriormente o como se define en lo sucesivo en el presente documento.
En una modalidad adicional de la presente invención R5 se selecciona entre el grupo R5c que consiste en flúor, cloro, alquilo C1-4, (het)aril-alquilo Ci-3l (het)arilo, aminosulfonilo, amino-alquilo Ci-3, alquilamino Ci-3-alquilo Ci-3, di-(alquil Ci-3)-amino-alquilo C-i-3, pirrolidin-1-il-alquilo Ci.3, morfolin-4-il-alquilo Ci_3, alquilcarbonilamino Ci-3-alquilo C1-3, (het)arilcarbonilamino-alquilo C-|.3) 2-oxo-pirrolidin-1 -il-alquilo Ci.3) 3-oxo-morfolin-4-il-alquilo Ci-3, hidroxi-alquilo C1-3, alquiloxi Ci-3-alquilo Ci-3, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletilo, 2,2,2-trifluoro-l-hidroxi-l-trifluorometil-etilo, trifluorometilo, ciano, aminocarbonilo, alquil Ci.3-aminocarbonilo, di-(alquil Ci^-aminocarbonilo, (het)arilaminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1 -il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, 4-(alquil Ci-3)-piperazin-1 -il-carbonilo, carboxi, alquiloxi d-3-carbonilo, amino, alquilamino Ci-3, di-(alquil Ci-3)amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, p¡peraz¡n-1-¡lo, morfolin-4-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 3-oxo-piperazin-1-ilo, 3-oxo-morfol¡n-4-ilo, alquil C-i-3-carbonilamino, (het)arilcarbonilamino, aminocarbonilamino, alquil Ci-3-aminocarbonilamino, di-(alquil Ci. 3)aminocarbonilamino, pirrolidin-1 -il-carbonilamino, piperidin-1-il-carbonilamino, piperazin-1 -il-carbonilamino, morfolin-4-il-carbonilamino, alquiloxi C1-3-carbonilamino, hidroxi, alquiloxi Ci-4, hidroxi-alquiloxi Ci-3l alquiloxi Ci-3-alquiloxi C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi y (het)ariloxi, en el que el término (het)arilo mencionado anteriormente representa fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos R10.
En una modalidad adicional de la presente invención R5 se selecciona entre el grupo R5d que consiste en flúor, cloro, alquilo C -3, hidroxi-alquilo C1-3, aminocarbonilo, alquil Ci-3-aminocarbonilo, amino, alquilamino C1-3, alquil Ci-3-carbonilam¡no, hidroxi, alquiloxi Ci-3, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi y aminosulfonilo.
En una modalidad adicional de la presente invención R5 se selecciona entre el grupo R5e que consiste en flúor, cloro, metilo, amino, hidroxi y metoxi.
En una modalidad adicional de la presente invención R6, R7se seleccionan, independientemente entre si, entre el grupo R6 7 que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C-|.3l alquinilo C2-3, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi Ci-3, y ciano y/o R6 7b representa un R6 y un R7 que están acoplados a átomos de carbono adyacentes y que se unen para formar un grupo metilendioxi, difluorometilendioxi, etilendioxi o alquileno C3-5.
En una modalidad adicional de la presente invención R6, R7 se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R6/7c que consiste en flúor, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi y etoxi.
En una modalidad adicional de la presente invención R6, R7se seleccionan, independientemente entre si, entre el grupo R6/7d que consiste en flúor, cloro, metilo, hidroxi y metoxi.
En una modalidad adicional de la presente invención R10 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R 0b que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-3, fenilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-3, di-(alquil C-\.z)-aminocarbonilo, carboxi, alquiloxicarbonilo Ci-4, nitro, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquiloxi C-1.3, difluorometoxi, trifluorometoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo y aminosulfonilo.
En una modalidad adicional de la presente invención R 0 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R10c que consiste en flúor, cloro, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
En una modalidad adicional de la presente invención R 0 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R10d que consiste en flúor, metilo, ciano y metoxi.
En una modalidad adicional de la presente invención RN se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo RNb que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C3-6, fenilo, alquilcarbonilo Ci.4, fenilcarbonilo, alquilaminocarbonilo d-3, fenilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo Ci_4, alquilsulfonilo C- y fenilsulfonilo, en el que el grupo alquilo C-i-6 puede estar opcionalmente mono-o polisustituido con flúor y monosustituido opcionalmente con fenilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci.3) di-(alquíl Ci.3)aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo C-M, alquilcarbonilamino CM, hidroxi o alcoxi C1.4.
En una modalidad adicional de la presente invención RN se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo RNc que consiste en hidrógeno, fenilo, alquilcarbonilo Ci-4, fenilcarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-3, fenilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo CH, fenilsulfonilo y un grupo alquilo d-4, que puede estar opcionalmente mono- o polifluorado y opcionalmente monosustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, ciano o fenilo.
En una modalidad adicional de la presente invención RN se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo RNd que consiste en hidrógeno, metilo, bencilo, fenilo, acetilo, tere- butoxicarbonilo y metilsulfonilo.
En una modalidad adicional de la presente invención R8 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R8b que consiste en hidrógeno y metilo.
En una modalidad adicional de la presente invención R8 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R8c que consiste en hidrógeno.
Cada R1x, R2x, R3/4x, R5x, R6 7x, RNx, R8x, R10x y m representa una modalidad individual caracterizada para el sustituyente correspondiente como se ha descrito anteriormente. Por lo tanto, dadas las definiciones anteriores, las modalidades individuales preferidas del primer aspecto de la invención se caracterizan completamente por el término (R1 , R2x, R3/4x, R5 , R6 7x, RN , R8 , R10x, m), en el que para cada índice x se proporciona una figura individual que varía de "a" a la letra más alta dada anteriormente. Los índices x y m varían independientemente entre sí. Estarán comprendidas en la presente invención todas las modalidades individuales descritas por el término entre paréntesis con permutación total de los índices x y m, que hacen referencia a las definiciones anteriores.
El siguiente Cuadro 1 muestra, a modo de ejemplo, y en orden de preferencia ascendente de la primera a la última línea, dichas modalidades E-1 a E-36 de la invención, que se consideran preferidas. Esto significa que la modalidad E-36, representada por las anotaciones de la última fila del Cuadro 1 , es la modalidad más preferida.
CUADRO 1 ; Modalidades preferidas E-1 a E-36 de la invención -* significa que la variable respectiva no existe en la modalidad correspondiente los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de mismos, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos, mientras que se excluyen los siguientes compuestos: Por consiguiente, E-24 incluye compuestos de fórmula I, en la que R1 se selecciona entre el grupo R e que consiste en 4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-metoxi-fenilo, 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-cloro-fenilo, 3-cloro-4-hidroxi-fenilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 1 -metil-indol-3-ilo, benzoimidazol-5-ilo, indazol-5-ilo y benzotiazol-6-ilo, R2 se selecciona entre el grupo R2e que consiste en hidrógeno, flúor, bromo, ciclohexilmetilo, fenilmetilo, 4-metoxi-fenilmetilo, hidroximetilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, fenilo, ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, morfol¡n-4-ilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, amino, hidroxi, metoxi, 4-metoxifenoxi y 6-metil-piridazin-3-iloxi.
R3, R se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R34d que consiste en hidrógeno y flúor.
R8 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R8c que consiste en hidrógeno. y m = 0, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
Por consiguiente, E-28 incluye compuestos de fórmula I, en la que R1 se selecciona entre el grupo R e que consiste en 4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-metoxi-fenilo, 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-cloro-fenilo, 3-cloro-4-hidroxi-fenilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 1-metil-indol-3-ilo, benzoimidazol-5-ilo, indazol-5-ilo y benzotiazol-6-ilo, R2 se selecciona entre el grupo R2' que consiste en hidrógeno y ciano, R3, R4se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R3/4d que consiste en hidrógeno y flúor, R8 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R8c que consiste en hidrógeno, y m = 0, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos.
Por consiguiente, E-33 incluye compuestos de fórmula I, en la que R se selecciona entre el grupo R1d2 que consiste en 4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-metox¡-fenilo, 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-cloro-fenilo, 3-cloro-4-hidroxi-fenilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 1-metil- indol-3-ilo, benzoimidazol-5-ilo, 6-metil-benzoimidazol-5-ilo, 7-melil-benzoimidazol-5-ilo, ¡ndazol-5-ilo y benzotiazol-6-ilo, R2 se selecciona entre el grupo R2f que consiste en hidrógeno y ciano, R3, R4se seleccionan, independientemente entre si, entre el grupo R3 d que consiste en hidrógeno y flúor, R8 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R8 que consiste en hidrógeno y metilo y m = 0, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos Por consiguiente, E-36 incluye compuestos de fórmula I, en la que R se selecciona entre el grupo R1f que consiste en benzoimidazol-5-ilo, 6-metil-benzoimidazol-5-ilo y 7-metil-benzoimidazol-5-ilo, R2 se selecciona entre el grupo R2f que consiste en hidrógeno y ciano, R3, R4se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R3/4d que consiste en hidrógeno y flúor, R8 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R8c que consiste en hidrógeno, y m = 0, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos Otra modalidad preferida de la presente invención se describe por la fórmula l.a en la que la subestructura de piperidina y la subestructura de tetralina (m = 1) o indano (m = 0) forman una estructura de núcleo triciclico cis, aunque las variables R1, R2, R3, R4 y m son como se han definido anteriormente y como se definen en lo sucesivo en el presente documento, tautómeros de los mismos, estereoisomeros de los mismos, mezclas de los mismos y sales de los mismos.
Una modalidad adicional preferida de la presente invención se describe por la fórmula I b en la que la estructura de núcleo triciclico tiene configuración R en C-10b (para m = 1)/C-4a (para m = 0) y configuración S en C-4a (para m = 1 )/C-9a (para m = 0), aunque las variables R1, R2, R3, R4 y m son como se han definido anteriormente y como se definen en lo sucesivo en el presente documento, tautómeros de los mismos, estereoisomeros de los mismos, mezclas de los mismos y sales de los mismos.
Por consiguiente, una modalidad de compuestos preferidos de conformidad con la invención comprende compuestos de fórmula l.b, en la que R se selecciona entre el grupo R e que consiste en 4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-metoxi-fen¡lo, 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-cloro-fenilo, 3-cloro-4-hidroxi-fenilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 1-metil-indol-3-ilo, benzoimidazol-5-ilo, indazol-5-ilo y benzotiazol-6-ilo, R2 se selecciona entre el grupo R2e que consiste en hidrógeno, flúor, bromo, ciclohexilmetilo, fenilmetilo, 4-metoxi-fenilmetilo, hidroximetilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, fenilo, ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, amino, hidroxi, metoxi, 4-metoxifenoxi y 6-metil-piridazin-3-iloxi.
R3, R4se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R3/ d que consiste en hidrógeno y flúor, R8 se selecciona, independientemente entre si, entre el grupo R8c que consiste en hidrógeno, y m = 0, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos Otra modalidad de los compuestos preferidos de conformidad con la invención son compuestos de fórmula l.b, en la que R1 se selecciona entre el grupo R e que consiste en 4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-metoxi-fenilo, 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 4-amino-3-cloro-fenilo, 3-cloro-4-hidroxi-fenilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, l-metil-indol-3-ilo, benzoimidazol-5-ilo, indazol-5-ilo y benzotiazol-6-ilo, R2 se selecciona entre el grupo R2f que consiste en hidrógeno y ciano, R3, R se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R34d que consiste en hidrógeno y flúor, R8 se selecciona, independientemente entre si, entre el grupo R8c que consiste en hidrógeno, y m = 0, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos Otra modalidad de compuestos preferidos de conformidad con la invención son compuestos de fórmula l.b, en la que R1 se selecciona entre el grupo R1f que consiste en benzoimidazol-5-ilo, 6-metil-benzoimidazol-5-ilo y 7-metil-benzoimidazol-5-ilo, R2 se selecciona entre el grupo R2' que consiste en hidrógeno y ciano, R3, R4se seleccionan, independientemente entre si, entre el grupo R3/ d que consiste en hidrógeno y flúor, R8 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R8c que consiste en hidrógeno, y m = 0, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos Con respecto a las definiciones de los grupos aromáticos que contienen N, tales como (het)arilo que posee uno o más nitrógenos en su estructura, que lleva un grupo hidroxi en el átomo de carbono adyacente al nitrógeno, u otra posición del anillo que permite una interacción mesomérica con el nitrógeno, estos grupos pueden formar una subestructura de amida tautomérica que es parte de la invención; la amida tautomérica obtenida combinando un grupo hidroxi y un grupo heteroaromático que contiene N puede portar sustituyentes diferentes de hidrógeno en el nitrógeno de la amida. Los ejemplos de dichas estructuras de grupos aromáticos en los que puede formarse una amida tautomérica se representan en la siguiente recopilación: en la que R se define como se ha descrito anteriormente. Estas estructuras tautoméricas pueden anillarse a grupos heteroaromáticos y aromáticos similares a los comprendidos por (het)arilo.
A continuación se definirán más en profundidad algunos de los términos que se han usado anteriormente y que se usan en lo sucesivo en el presente documento.
A los términos que no se definan específicamente en el presente documento se les deben dar los significados que les daría un experto en la materia, a la luz de la descripción y del contexto. Como se usa en el presente documento, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados que se indican y los siguientes convenios se rigen por los mismos.
En los grupos, radicales o porciones que se definen a continuación, el número de átomos de carbono está precedido frecuentemente del grupo, por ejemplo alquilo Ci-e significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para los grupos que contienen uno o más subgrupos, el último radical que se nombra es el radical considerado punto de acoplamiento, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquil C -3-" se refiere a un grupo arilo que está unido a un grupo alquilo d-3l el último de los cuales está unido al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.
En general, el sitio de acoplamiento de un porciones dado con otro grupo será variable, es decir, cualquier átomo capaz, que posea hidrógenos que puedan reemplazarse, dentro de este porciones puede ser el punto de unión con el grupo al que se unen, a menos que se indique otra cosa.
A menos que se indique específicamente, a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, un fórmula o nombre químico dado incluirá todos los isómeros y estereoisómeros constitucionales concebibles, incluyendo enantiómeros, diastereómeros, isómeros cis/trans, isómeros E/Z, etc. y mezclas de los mismos, por ejemplo, mezclas 1 :1 de enantiómeros (denominados racematos), mezclas de distintas proporciones de enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros o mezclas de cualquiera de las formas anteriores en las que existen dichos isómeros, así como sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos tales como, por ejemplo, hidratos, incluyendo solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda el número de valencia viable del átomo designado y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable.
La expresión "parcialmente insaturado", como se usa en el presente documento, se refiere a que en el grupo o porciones designado están presentes 1 , 2 o más, preferiblemente 1 ó 2, dobles enlaces. Preferiblemente, como se usa en el presente documento, la expresión "parcialmente insaturado" no incluye los porciones totalmente insaturados.
El término halógeno representa un átomo que se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br y I.
El término alquilo C-i-n, en el que n puede tener un valor de 1 a 18, representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, con 1 a n átomos de C. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, ¡so-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, terc-pentilo, n-hexilo, ¡so-hexilo, etc.
El término "alquileno Ci.n", en el que n es un número entero de 1 a n, solo o junto con otro radical, representa un alquilo divalente, de cadena lineal o ramificada, acíclico, que contiene de 1 a n átomos de carbono. Por ejemplo, el término alquileno C- incluye -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH (CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-C H2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(C H(CH2CH2CH3))- , -(CHCH(CH3)2)- y -C(CH3)(CH2CH3)-.
El término alquenilo C2-N, en el que n tiene un valor de 3 a 10, representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado con 2 a n átomos de C y con un doble enlace C=C. Los ejemplos de dichos grupos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etc.
El término alquinilo C2-n, en el que n tiene un valor de 3 a 10, representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado con 2 a n átomos de C y un triple enlace C=C. Los ejemplos de dichos grupos incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, etc. A menos que se indique otra cosa, los grupo alquinilo se conectan a la porción de la molécula mediante el átomo de C en la posición 1. Por lo tanto, los términos tales como 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, etc. son equivalentes a los términos 1-propin-1-ilo, 2-propin-1-ilo, 1-butin-1-ilo, etc. Esto también se aplica de maneta análoga a los grupos alquenilo C2-n El término alcoxi Ci-n representa un grupo alquil C1-n-0, en el que el grupo alquilo Ci-n es como se ha definido anteriormente en el presente documento. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, iso-pentoxi, neo-pentoxi, terc-pentoxi, n-hexoxi, iso-hexoxi, etc.
El término alquilcarbonil C-i-n representa un grupo alquil C1-n-C(=0), en el que el alquilo Ci-n es como se ha definido anteriormente en el presente documento. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, iso-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo, iso-butilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, iso-pentilcarbonilo, neo-pentilcarbonilo, terc-pentil-carbonilo, n-hexilcarbonilo, iso-hexilcarbonilo, etc.
El término cicloalquilo C3.n representa un grupo mono-, bi-, tri- o saturado o espirocarbocíclico con 3 a n átomos de C. Los ejemplos de dichos grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, biciclo[3.2.1]octilo, spiro[4.5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc. Preferiblemente, el término cicloalquilo C3-7 representa grupo monociclicos saturados.
El término cicloalquenilo C5.n representa un grupo cicloalquilo C5. n que es como se ha definido anteriormente en el presente documento y que tiene adicionalmente un doble enlace C=C.
El término cicloalquilcarbonilo C3-n representa un grupo cicloalquil C3-n-C(=0) en el que el cicloalquilo C3.n es como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El término heterocicloalquilo C3 n representa un grupo mono-, bi-, tri- saturado o espirocarbocíclico, que es como se ha definido anteriormente en el presente documento, con 3-m a n-m átomos de C, en el que m átomos de carbono están reemplazados por m heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NRN, O, S, SO y SO2. Los ejemplos de dichos grupos incluyen aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octano, 1 ,4-diaza-bic¡clo[2.2.2]octano, etc. Preferiblemente, el término heterocicloalquilo representa grupos cicloalquilo C5-6 monocíclicos saturados en los que uno o dos átomos de carbono están reemplazados por N y/o O.
El término tr¡-(alquil C1^4)si!ilb comprende grupos sililo que tienen grupos alquilo iguales o dos o tres grupos alquilo diferentes.
El término di-(alquil C -3)amino comprende grupos amino que tienen dos grupos alquilo iguales o diferentes.
Si los grupos o porciones están opcionalmente sustituidos, esto se aplica a cualquier forma del grupo o de la porción. Por ejemplo, si un grupo alquilo está opcionalmente mono- o polifluorado, esto comprende también porciones alquilo que formen parte de grupos mayores, por ejemplo alquiloxi, alquilcarbonilo, alcoxialquilo, etc., o si un grupo (het)arilo está opcionalmente mono- o polisustituido con un cierto sustituyente o un conjunto de sustituyentes esto incluye también grupos (het)arilo que formen parte de grupos mayores, por ejemplo (het)aril-alquilo C1-n, (het)ariloxi, (het)ariloxi-alquilo Cm, (het)aril-alquiloxi Ci-n, etc. Por lo tanto, en los casos en los que, por ejemplo, R2 o R5 tenga, por ejemplo, el significado (het)ariloxi, aunque los porciones (het)arilo estén opcionalmente mono- o polifluorados y (het)arilo represente entre otras cosas fenilo, los significados mono-, di-, tri-, tetra- y pentafluorofenoxi también están comprendidos. Esto mismo se aplica a los grupos o porciones en los que una parte del grupo o porción está reemplazada con otro grupo, por ejemplo, un grupo CH2 está opcionalmente reemplazado por O, S, NRN, CO o S02. Por ejemplo, una porción que tiene, entre otros, el significado hidroxi-alquilo Ci_3 en el que un grupo CH2 está opcionalmente reemplazado por CO (=carbonilo), también comprende carboxi, carboximetilo, hidroximetilcarbonilo, 1-hidroxi-2-oxo-etilo, carboxietilo, 2-carboxietilo, 1 -carboxietilo, hidroximetilcarbonilmetilo, 1-hidroxi-2-oxo-propilo, hidroxietilcarbonilo, (2-hidroxietil)carbonilo, hidroxi-3-oxo-propilo, 1-hidroxi-3-oxo-propilo, 2-hidroxi-3-oxo-propilo, (l-hidroxietil)-carbonilo, 2-hidroxi-1-oxo-prop-2-ilo, hidroxi-2-oxo-prop-2-ilo y 3-hidroxi-1-oxo-prop-2-ilo. Análogamente, una definición tal como alquilo C1-n en la que uno o más grupos CH2 están opcionalmente reemplazados, por ejemplo, por carbonilo y que están opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con hidroxi o amino, también comprende explícitamente los porciones que no tienen un grupo CH y/o CH2, por ejemplo, carboxi y aminocarbonilo.
Todos los átomos/elementos que se describen en el presente documento, incluyendo los átomos que forman parte de un grupo, comprenden todas las formas isotópicas estables de los elementos respectivos. Por ejemplo, cada vez que se menciona hidrógeno, tanto explícitamente como formando parte de un grupo tal como metilo, éste incluye hidrógeno y deuterio como formas isotópicas estables del elemento hidrógeno.
Los compuestos de conformidad con la invención pueden obtenerse, en principio, usando métodos de síntesis conocidos. Preferiblemente, los compuestos se obtienen mediante los siguientes métodos de conformidad con la invención, que se describen con mayor detalle más adelante en el presente documento.
En el Esquema 1 se proporciona una ruta para acceder a las estructuras básicas de los compuestos de la invención, empleando una piridina triciclica como precursor para la estructura de piperidina tricíclica; R2, R3, R4 y m tienen los significados que se han definido anteriormente y que se definen en lo sucesivo en el presente documento. La piridina triciclica puede obtenerse a partir de 2-indanonas (m = 0) o 2 tetralonas (m = 1) y propargilamina o un derivado de las mismas combinando dos compuestos de partida en presencia de un catalizador, tal como sales o complejos de oro y plata, preferiblemente NaAuC y CuCI2 (véase J. Org. Chem. 2003, 68, 6959-6966). La reacción se realiza normalmente en alcoholes, tales como etanol, a temperaturas de 20 a 120°C a través de calentamiento convencional o irradiación por microondas. La estructura de piridina obtenida se transforma en el derivado de piperidina por reducción con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como Pt02, Pt/C, Pd/C, Rh/C, Ni Raney o mezclas de los mismos. Los alcoholes, por ejemplo metanol y etanol, acetato de etilo, ácido acético, agua, éter, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, hexanos, metilciclohexano o mezclas de los mismos se encuentran entre los disolventes preferidos, usados opcionalmente junto con aditivos, tales como ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, a temperaturas de 10 a 150°C, preferiblemente de 20 a 80°C, y a presiones de hidrógeno de 1 bar a 15 bar, preferiblemente de 1 bar a 20 bar. Como alternativa, puede llevarse a cabo la reducción, después de transformar la piridina en un ión piridino por N-alquilación, N-acilación o N-sulfonilación, por tratamiento con una fuente de hidruro tal como NaBH4 o LiAIH4. El último reactivo se emplea preferiblemente en hidrocarburos, éter, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, benceno o tolueno, mientras que el primero se usa preferiblemente en alcoholes, por ejemplo metanol o etanol, y agua, opcionalmente en combinación con un codisolvente tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o N-metilpirrolidinona y un aditivo tal como ácido, por ejemplo ácido acético, o base, por ejemplo hidróxido sódico.
ESQUEMA 1 Estrategia 1 para construir el esqueleto tricíclico En el Esquema 2 se muestra otra ruta de síntesis viable para obtener el precursor de piridina tricíclico que se describe en el Esquema 1; R2, R3, R4 y m tienen los significados que se han definido anteriormente y que se definen en lo sucesivo en el presente documento. El acoplamiento catalizado con metal de transición de un derivado metálico de fenilmetilo (para m = 0) o fenetilo (para m = 1) con una 2,3-dihalo o pseudohalo piridina proporciona un intermedio necesario. Los porciones de metales adecuados en el derivado de metal de fenilalquilo pueden ser, por ejemplo, MgCI, MgBr, B(OH)2, B(OCMe2CMe20), BF3K, ZnCI, ZnBr o Znl, y el halo o pseudohalo adecuado en la piridina es preferiblemente Cl, Br, I, F3CSO3, p-TolS03 y MeSO3. Dependiendo de los agentes de acoplamiento, pueden ser adecuados diferentes catalizadores que se obtienen preferiblemente a partir de Pd, Ni, Cu o Fe. Pd(PPh3)4, Pd[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)]CI2, Pd(PPh3)2CI2, Ni(PPh3)2CI2 o Pd sobre C, nanopartículas de Pd o sales de Fe, Pd(ll), Ni(ll), Fe(ll) o Fe(lll), tales como Pd(02CCH3)2, PdCI2> NiCI2 o FeCI3, combinadas opcionalmente con un 2-(fenil opcionalmente sustituido)fenil-diciclohex¡lo o di-ferc-butilfosfina, trifenilfosfina, tritolilfosfina, trifurilfosfina, tri-ferc-butil-fosfina, triciciohexilfosfina, una sal de 1 ,3-diaril imidazolidinio o una sal de 1 ,3-diaril dihidroimidazolidinio, son algunos catalizadores que se emplean más frecuentemente. Los acoplamientos se realizan preferiblemente en tolueno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o mezclas de los mismos que, dependiendo de los agentes de acoplamiento, se combinan opcionalmente con alcohol, por ejemplo, metanol, agua, sales de metales alcalinos, tales como LiCI, NaOH, Na2C03, K2C03, Cs2C03, Na02CCH3 o K3PO4, sales de amonio, por ejemplo, Bu4NCI o sales de plata, por ejemplo, Ag03SCF3, a temperaturas de -10 a 150°C. La posterior ciclación de bencil- o fenetilpiridina en la estructura de piridina tricíclica puede realizarse por otra reacción catalizada por metal de transición, preferiblemente Pd, por ejemplo, obtenido a partir de Pd(02CC3)2 o Pd(02CCMe3)2, y un ligando de fosfina, tal como, por ejemplo, di-terc-butil-metil-fosfina, triciclohexilfosfina, trifenilfosfina, tri(4-fluorofenil)fosfina o 2-(2-dimetilam¡nofen¡l)fen¡l-d¡fen¡l-fosfina. La delación se realiza más preferentemente en presencia de una sal de potasio, por ejemplo K2CO3 o KO2CCH3, combinada opcionalmente con una sal de plata, por ejemplo Ag2C03 o Ag03SCF3 y/o ácido piválico en ?,?-dimetilacetamida de 40 a 160°C (véase, por ejemplo, Tetrahedron 2008, 64, 6015-20 y las referencias citada ese documento).
ESQUEMA 2 Estrategia 2 para construir el esqueleto tricíclico En el Esquema 3 se muestra una estrategia alternativa para acceder al precursor de piridina tricíclica que se describe en el Esquema 1 ; R2, R3, R4 y m tienen los significados que se han descrito anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento. Un agente de acoplamiento catalizado por metal de transición de un derivado metálico de fenilo, el metal es, por ejemplo, MgCI, MgBr, B(OH)2> B(OCMe2CMe20), BF3K, ZnCI, ZnBr o Znl, con un derivado de ácido piridin-2-carboxílico o un derivado de ácido piridin-2-carboxílico sustituido con 3-halógeno o pseudohalógeno (m = 0) o derivado de ácido pirid-2-ilacético (m = 1), el derivado de ácido carboxílico preferido es ácido carboxílico, éster carboxílico o carbonitrílo, proporciona el primer intermedio. Dependiendo de los agentes de acoplamiento, pueden ser adecuados distintos catalizadores, que se obtienen preferiblemente a partir de Pd, por ejemplo Pd(PPh3)4, Pd[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd sobre C, nanopartículas de Pd, sales de Pd(ll) tales como Pd(O2CCH3)2 o PdCI2, combinadas opcionalmente con un 2-(fenilo opcionalmente sustituido)fenil-diciclohexilo o di-rerc-butil-fosfina, trifenilfosfina, tritolilfosfina, trifurilfosfina, tri-terc-butil-fosfina, triciclohexílfosfina, una sal de 1 ,3-diarilo imidazolidinio o una sal de 1,3-diarilo dihidroimidazolidinio, opcionalmente en presencia de sales de metales alcalinos, tales como LiCI, NaOH, NaO'Bu, KO'Bu, Na2C03> K2C03, Cs2C03l Na02CCH3 o K3P04, sales de amonio, por ejemplo Bu4NCI y/o sales de plata, por ejemplo Ag03SCF3, preferiblemente se emplea tolueno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o mezclas de los mismos, que opcionalmente están combinados con agua, de -10 a 150°C. Posteriormente, la acilación de Friedel-Crafts intramolecular establece el armazón de priridina tricíclica por la activación de la funcionalidad carboxi, por ejemplo, ácido carboxílico, anhídrido, anhídrido mixto o éster, cloruro de carbonilo o nitrilo, con un ácido de Lewis, dependiendo de la clase de grupo carboxi y de la naturaleza electrónica de la subestructura de benceno, por ejemplo, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacetico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfonico, ácido trifluorometanosulfónico, SnCI , FeCI3, AIBr3> AICI3, SbCI5, BCI3, BF3, ZnCI2, montmorillonitas, POCI3 y PCI5, preferiblemente en un disolvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, diclorometano, 1 ,2-diclorometano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, hidrocarbonos, nitrobenceno o clorobenceno, de 0 a 180°C. La reducción del grupo ceto que se forma posteriormente se realiza preferiblemente con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo Pd/C, Pd(OH)2, PtO2, Pt/C o Rh/C, en alcohol, por ejemplo metanol, glicol o etanol, agua, ácido acético, acetato de etilo, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, éter o mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, de 0 a 180°C, preferiblemente de 20 a 120°C, y presiones de hidrógeno 1 bar a 100 bar, preferiblemente 1 bar a 10 bar. Como alternativa, la reducción del grupo ceto puede realizarse con un hidruro, por ejemplo trietílsilano, borano, borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo BF3, AICI3, lnCI3, SnCI4, FeCI3, ZnCI2, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico, de 0 a 140°C.
ESQUEMA 3 Estrategia 3 para construir el esqueleto triciclico Y = . por ejemplo.CI, Br, I, OS02CF3 X = por ejemplo, OH.O-alquilo C,.^ o CN for COX X se introduce prefeiblemente después del acoplamiento: Cl, residuo anhidro, residuo anhidro mezclado M = por ejemplo, MgCI/Br/l, B(OH)2 , BF3K, ZnCI Br/l, El Esquema 4 describe una estrategia adecuada para acceder a la estructura de los compuestos de la invención en la que m es igual a 0; R2, R3 y R4 tienen los significados que se han definido anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento. La estructura fenil-piridilo se monta por un acoplamiento catalizado por metal de transición como se describe en el Esquema 3. Un grupo fenilo nucleófilo, que lleva M, y un grupo piridina electrófilo, que lleva Y, se usan para este propósito, aunque los componentes básicos aromáticos pueden emplearse con reactividad contraria, es decir, el fenilo lleva Y y la piridina M, proporcionando el mismo producto de acoplamiento. El compuesto obtenido lleva dos grupos salientes potenciales, preferiblemente flúor, cloro, bromo, ariisulfonato, nitro o ariisulfonilo, uno en cada anillo (hetero)aromático adyacente al enlace fenil-piridilo. Un sintón de metileno dianiónico, por ejemplo ácido malónico, diéster malónico, malodinitrilo, ácido cianoacético o éster cianoacético, combinado con una base, por ejemplo Cs2C03, K2C03, Na2C03, KO'Bu, NaOEt, NaOMe, NEt3, 'Pr2NEt, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno, reemplaza consecutivamente a ambos grupos salientes con sustituciones nucleófilas para establecer la estructura de indenopiridina. N-metilpirrolidinona, ?,?-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, alcohol, por ejemplo etanol, isopropanol o terc-butanol, agua, dimetilsulfóxido, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano o mixtures de los mismos, están entre los disolventes preferidos para esta transformación, que se realizan preferiblemente de 0 a 180°C. Los grupos de retirada de electrones carboxílicos se retiran por hidrólisis con una base, por ejemplo NaOH o KOH, o un ácido, por ejemplo HCI o H2S04, en una solución acuosa o alcohólica para formar el grupo carboxi que se descarboxila espontáneamente o por calentamiento en el medio ácido o básico. Este procedimiento es particularmente adecuado para los compuestos que llevan uno o más grupos de retirada de electrones en el anillo de fenilo.
ESQUEMA 4 Estrategia 4 para construir el esqueleto tricíclico Y = por ejemmplo, Cl. Br, l, OSO,CF, M = por ejemplo. MgCI/Br/l. B(OH)2. B(OC e2CMe20). BF3K, ZnCI/Brtl GS = grupo saliente, por ejemplo, F, Cl, Br GRE = grupo de retirada de electrones, por ejemplo, C(¾H, CO-alquitojC,.,, CN, NOfS02Ph, SC¾-alquilo C El Esquema 5 indica el montaje de la estructura cíclica de la invención partiendo de la correspondiente pirrolidinenamina de 2-indanonas o 2-tetralonas y acrilamida; R2, R3, R4 y m tienen los significados que se ha descrito anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento. La estructura triciclica deseada, tal como dihidropiridinona se obtiene por calentamiento de los dos agentes de reacción de 60 a 150°C. La reducción del doble enlace con hidrógeno en presencia de un metal de transición, tal como paladio o carbono, o con una fuente de hidruro, tal como un trialquilsilano, por ejemplo trietilsilano, borohidruro, por ejemplo NaBH4, NaBH(02CCH3)3 o NaH3BCN, o alanato, por ejemplo LiAIH4, opcionalmente en presencia de un aditivo, tal como un ácido de Lewis, por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, AICI3 o BF3*OEt2, proporciona después la piperidinona triciclica. La reducción eventual de la amina se consigue preferiblemente con una fuente de hidruro, por ejemplo NaBH4 en combinación con ácido acético en 1 ,4-dioxano, LiAIH4 en tetrahidrofurano o éter, o dihidrobis(2-metoxietoxi)aluminato sódico en éter dimetílico de etilenglicol, de 0 a 100°C.
ESQUEMA 5 Estrategia 5 para construir el esqueleto tricíclico Otro enfoque generalmente aplicable para acceder a las estructuras del núcleo de los compuestos de la invención reacción de sustitución aromática electrófila (Esquema 6); R2, R3, R4 y m tienen los significados que se han definido anteriormente y que se definen en lo sucesivo en el presente documento. De modo que la parte aromática de la molécula reacciona con un átomo de carbono cargado positivamente del anillo de piperidina para formar la estructura triciclica. El intermedio reactivo que lleva el átomo de carbono cargado positivamente en el azaciclo puede generarse mediante la adición de un ácido de Lewis a un enlace olefinico o un grupo carbonilo o por la activación de un grupo saliente posicionado adecuadamente, tal como Cl, Br, I, OH, O3SCF3, O3SMe o O3S-p-Tol. Se han descrito para esta reacción clásica un gran número de ácidos de Lewis que también pueden aplicarse aquí. Se suministra la siguiente lista para dar los compuestos que se usan un poco más ampliamente entre los anteriores: ácido bromhidrico, ácido yodhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, P4O10, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, Sc(03SCF3)3, lnCI3, lnBr3, SnCI4, FeCI3, AIBr3, AICI3, SbCI5, BCI3, BF3, ZnCI2l montmorillonitas, POCI3 y PCI5. Dependiendo de la tendencia que tenga el grupo saliente a sustituirse y de la naturaleza electrónica del anillo aromático, deberá usarse un catalizador ácido más o menos fuerte. Además de los catalizadores ácidos mencionados, pueden ser útiles sales de plata, por ejemplo Ag03SCF3, en las reacciones que usan haluros como grupos salientes. Los disolventes preferidos son hidrocarburos tales como hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados, tales como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano, hidrocarburos perfluorados, nitrobenceno, acetonitrilo, bencenos clorados, componentes heteroaromáticos, tales como quinolina, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano, éter, líquidos iónicos, agua, ácido acético o mezclas de los mismos, aunque, aunque no todos estos disolventes pueden usarse con todos los ácidos de Lewis que se han enumerado antes. Las reacciones se realizan entre -10 y 220°C, preferiblemente entre 20°C y 180°C. Las reacciones también pueden realizarse con irradiación por microondas.
ESQUEMA 6 Estrategia 6 para construir el esqueleto tricíclico GS =grupo saliente tal como Cl, Br, I, OH, 03SCF3, O3ST0I, 03SCH3 o =0 Las rutas de síntesis presentadas pueden depender del uso de grupos protectores. Los grupos protectores adecuados para las funcionalidades respectivas y su retirada se describen más adelante en el presente documento y pueden emplearse de manera de manera análoga (véase también: Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3a edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004 y las referencias allí citadas).
A continuación, se describen indirectamente se describen unas pocas derivatizaciones posibles de los compuestos de la fórmula general I o de precursores de los mismos, obtenidos como se ha descrito anteriormente, que portan ciertos grupos funcionales para ensamblar otros compuestos de la fórmula general I o precursores de los mismos. Esto no pretende en absoluto ser una recopilación completa, pero únicamente se proporciona para dar algunas posibilidades a modo de ejemplo.
Si en el proceso de elaboración de conformidad con la invención se obtiene un compuesto de fórmula I o un precursor del mismo que contiene un grupo amino, alquilamino o ¡mino, éste puede convertirse por acilación o sulfonilación en el correspondiente compuesto de acilo o sulfonilo de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo hidroxi, éste puede convertirse por acilación o sulfonilación compuesto de acilo o sulfonilo de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo hidroxi, éste puede convertirse por alquilación en el éter correspondiente de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, éste puede convertirse por alquilación o alquilación reductiva en el correspondiente compuesto alquilo de de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo nitro, éste puede convertirse por reducción en el correspondiente compuesto amino.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo imino, éste puede convertirse por nitración y posterior reducción en el compuesto N-amino-imino correspondiente.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo alquiloxicarbonilo Ci-4> éste puede convertirse por escisión del éster en el compuesto carboxi correspondiente.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo carboxi, éste puede convertirse en un éster correspondiente de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo carboxi o éster, éste puede convertirse por reacción con una amina en la amida correspondiente de fórmula general I o en un precursor de la misma.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene una subestructura aromática, ésta puede derivatizarse con un átomo de cloro, bromo o yodo, o con un grupo nitro, ácido sulfónico, clorosulfonilo o acilo por reacción de sustitución electrófila en el correspondiente compuesto de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo amino que está acoplado con un grupo aromático o heteroaromático, éste puede convertirse en el correspondiente compuesto derivatizado de ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, mercapto o azido de fórmula general I o en un precursor del mismo por diazotización y posterior sustitución del grupo diazo con cianuro, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, hidróxido, alquilo o sulfuro de hidrógeno o azida, respectivamente.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo amino que está acoplado con un grupo aromático o heteroaromático, éste puede convertirse en el compuesto aromático de arilo derivatizado de fórmula general I por diazotización del grupo amino y posterior sustitución del grupo diazo resultante con un arilo nucleófilo adecuado mediado por una especie de metal de transición adecuada.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo trifluorometiisulfoniloxi, mesiloxi o tosiloxi, que está acoplado a un grupo aromático o heteroaromático, éste puede convertirse en el compuesto derivatizado de arilo, alquenilo, alquinilo o alquilo correspondiente de fórmula general I o en un precursor del mismo por reemplazo del grupo respectivo con arilo, alquenilo, alquinilo o alquilo por un proceso mediado por especie de metal de transición.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo trifluorometiisulfoniloxi, mesiloxi o tosiloxi que está acoplado a un grupo aromático o heteroaromático, éste puede reemplazarse con ciano para dar un aromático correspondiente de fórmula general I o un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo trifluorometiisulfoniloxi, mesiloxi o tosiloxi que está acoplado con un grupo aromático o heteroaromático, éste puede reemplazarse con hidrógeno para dar para dar un compuesto aromático correspondiente de fórmula general I o un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene dos heteroátomos en átomos de carbono adyacentes que sean amino e hidroxi, amino o mercapto, estos heteroátomos pueden unirse mediante un átomo carbono o carboxi una subestructura de amidina, ¡mino éster o imino tioéster cíclica que puede ser parte de un anillo aromático.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo ciano, éste puede convertirse por reducción en un compuesto derivatizado de aminoalquilo de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo ciano, éste puede convertirse en un grupo N-hidroxicarbamimidoílo por tratamiento con hidroxilamina.
Si se obtiene un compuesto de la fórmula general I que contiene un grupo N-hidroxicarbamimidoilo, éste puede convertirse en un compuesto derivatizado de oxadiazol de fórmula general I o en un precursor del mismo por tratamiento con un grupo carboxilo o similar.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo aminocarbonilo, éste puede convertirse por deshidratación en un compuesto de ciano correspondiente de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo ceto o aldehídico, éste puede convertirse por reducción en un compuesto de hidroxi correspondiente de de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo de ácido carboxílico o aminocarbonilo, éste puede convertirse por reacción de reordenamiento en un compuesto derivatizado de amino correspondiente de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo ceto o aldehido, éste puede convertirse en un compuesto derivatizado de alquenilo de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un doble enlace C=C o un tripe enlace C=C olefínico, éste puede reducirse para dar el compuesto saturado correspondiente de fórmula general I o un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo ceto o aldehídico, éste puede convertirse en un compuesto hidroxi terciario o secundario correspondiente de fórmula general I o en u precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo de éster carboxílico, éste puede convertirse en un alcohol terciario mediante la adición de dos equivalentes de un compuesto de metal orgánico.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo hidroxi primario o secundario, éste puede convertirse por oxidación en un compuesto de carbonilo correspondiente de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un enlace olefínico, éste puede convertirse en un compuesto hidroxi correspondiente de fórmula general I o en un precursor del mismo por hidroboración seguido de oxidación.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un enlace olefínico, éste puede convertirse por dihidroxilación en un compuesto 1 ,2-dihidroxi correspondiente de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un enlace olefínico, éste puede convertirse por ozonólisis en un compuesto correspondiente de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un enlace olefínico, éste puede convertirse en un compuesto hidroxi correspondiente de fórmula general I o en un precursor del mismo por epoxidación seguido apertura de oxirano con una fuente de hidruro.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene que contiene un enlace olefínico, éste puede convertirse por oxidación de Wacker en un compuesto de carbonilo correspondiente de fórmula general I o en u precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un enlace olefínico, hidrocianación en un compuesto ciano correspondiente de fórmula general I o en un precursor del mismo.
Si se obtiene un compuesto de fórmula general I o un precursor del mismo que contiene un grupo ciano, éste puede convertirse por adición de agua en un compuesto amino correspondiente de fórmula general I o en un precursor del mismo.
La esterificación posterior se realiza opcionalmente en un disolvente tal como cloruro de metileno, N.N-dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o mezclas de los mismos o particularmente ventajosamente en el correspondiente alcohol opcionalmente en presencia de un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico o de un agente de deshidratación, por ejemplo cloroformiato de isobutilo, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, tricloruro de fósforo, pentaóxido de fósforo, ?,?'-carbonildiimidazol, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, trifenilfosfina combinada con tetracloruro de carbono o combinaciones de los mismos, opcionalmente en presencia de 4-dimetilaminopiridina y/o 1-hidroxibenzotriazol. Las reacciones las reacciones se realizan entre 0 y 150°C, preferiblemente entre 0 y 80°C.
La formación del éster puede también realizarse haciendo reaccionar un compuesto que contiene un grupo carboxi con un haluro de alquilo correspondiente en presencia de una base.
La acilación o sulfonilación posterior se realiza opcionalmente en un disolvente tal como cloruro de metileno, ?,?-dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o mezclas de los mismos con un electrófilo de acilo o sulfonilo correspondiente, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria, una base inorgánica o un agente de deshidratación. Los agentes que se usan rutinariamente son, por ejemplo, cloroformiato de isobutilo, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, tricloruro de fósforo, pentaóxido de fósforo, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, ?,?'-carbonildiimidazol, trifenilfosfina combinada con tetracloruro de carbono o combinaciones de los mismos que pueden emplearse en presencia de 4-dimetilaminopiridina y/o 1-hidroxibenzotriazol a temperaturas comprendidas entre 0 y 150°C, preferiblemente entre 0 y 80°C.
La alquilación posterior se realiza opcionalmente en cloruro de metileno, ?,?-dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o mezclas de los mismos con un agente de alquilación tal como un haluro o éster de ácido sulfónico correspondiente, por ejemplo, yoduro de metilo, bromuro de etilo, sulfato de dimetilo o cloruro de bencilo, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria o de una base a temperaturas comprendidas entre 0 y 150°C, preferiblemente entre 0 y 100°C.
La alquilación reductiva posterior se realiza con un compuesto de carbonilo correspondiente tal como, acetaldehído, propionaldehido, acetona o butiraldehído en presencia de un complejo de hidruro metálico, tal como borohidruro sódico, litio borohidruro, triacetoxiborohidruro sódico, o cianoborohidruro sódico, convenientemente a un pH de 6-7 y temperatura ambiente, o usando hidrógeno en presencia de catalizador de metal de transición, por ejemplo paladio sobre carbón, a presiones de hidrógeno de 1 bar a 5 bar. La metilación también puede realizarse en presencia de ácido fórmico como agente de reducción a temperatura elevada, por ejemplo entre 60 y 120°C.
La reducción posterior de un grupo nitro se realiza, por ejemplo, con hidrógeno y un catalizador tal como paladio sobre carbono, dióxido de platino o níquel Raney, o usando otros agentes de reducción tales como cloruro de estaño (II), hierro o cinc, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético.
La nitrosación posterior de un grupo imino seguido de seguido de reducción para obtener un compuesto de N-amino-imino se realiza, por ejemplo, con un nitrito de alquilo tal como nitrito de isoamilo para formar el compuesto N-nitroso-imino que después se reduce al compuesto N-amino-imino usando, por ejemplo, cinc en presencia de un ácido tal como ácido acético.
La escisión posterior de un grupo alquiloxicarbonilo C1-4 para obtener el grupo carboxi se realiza, por ejemplo, por hidrólisis con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico. El grupo tere-butilo se retira preferiblemente por tratamiento con un ácido fuerte, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente inerte tal como diclorometano, 1 ,4-dioxano o acetato de etilo.
La formación de la amida posterior se realiza haciendo reaccionar un derivado de ácido carboxílico reactivo correspondiente con la amina correspondiente en un disolvente tal como cloruro de metileno, N,N-dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o mezclas de los mismos, o sin disolvente en un exceso de la amina, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria, una base inorgánica, 4-dimetilaminopiridina y/o 1-hidroxi-benzotriazol, a temperaturas comprendidas entre 0 y 150°C, preferiblemente entre 0 y 80°C. La utilización del ácido carboxílico puede conducir a la amida deseada por activación in situ de la función carboxi, por ejemplo, con cloroformiato de isobutilo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentaóxido de fósforo, ?,?'-carbonildiimidazol, trifenilfosfina combinada con tetracloruro de carbono, tetrafluroborato de 2-( H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida o combinaciones de los mismos.
La introducción posterior de un átomo de cloro, bromo o yodo en una subestructura aromática puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto aromático con un electrófilo adecuado del átomo de halógeno respectivo. Los electrófilos de cloro y bromo adecuados pueden ser, por ejemplo, N-halosuccinimida, HOCI, HOBr, rerc-BuOCI, ferc-BuOBr, cloro, bromo, ácido dibromoisocianúrico, diclorobromate de piridinio, tribromuro de piridinio o cloruro de sulfurilo, que pueden usarse solos con junto con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido tetrafluoroborónico, ácido tríflico, ácido sulfúrico o ácido acético, o un ácido de Lewis, por ejemplo haluro de hierro (III), hidrato de trifluoruro de boro, eterato de trifluoruro de boro o haluro de aluminio. Las combinaciones útiles adicionales pueden ser LiBr y nitrato cérico de amonio, KCI o KBr con Oxone®, o KBr perborato sódico. Los electrófilos de yodo adecuados pueden generarse a partir de yodo y un agente de oxidación tal como ácido nítrico, trióxido de azufre, dióxido de manganeso, HIO3, peróxido de hidrógeno, peryodato sódico, peroxidisulfatos y Oxone®. Los electrófilos de yodo adecuados adicionales pueden ser, por ejemplo, yodo cloruro, dicloroyodatos y N-yodosuccinimida. Estos electrófilos de yodo se usan opcionalmente sin aditivo o en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido sulfúrico, o un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro hidrato o sales de cobre. Si va a introducirse un grupo nitro las fuentes electrófilas de nitrógeno adecuadas pueden ser, por ejemplo, ácido nítrico, acetil nitrato, nitrato cérico de amonio, nitrato sódico, N2O5, nitrato de alquilo y tetrafluoroborato de nitrógeno. Algunos de estos reactivos pueden usarse sin aditivos, aunque, muchos de ellos se usan mejor junto a un ácido, por ejemplo ácido sulfúrico o ácido tríflico, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, ácido de Lewis, por ejemplo triflato de iterbio o acetato de hierro, P2O5 o una base. El grupo SO3H puede introducirse haciendo reaccionar el compuesto aromático, por ejemplo, con ácido sulfúrico concentrado, SO3, CISO3H o CIS02NMe2 en combinación con triflato de indio. La reacción del compuesto aromático con CISO3H da el derivado clorosulfonilatado correspondiente que puede hidrolizarse en el ácido sulfúrico. La acilación de la parte aromática se lleva a cabo usando un electrófilo de acilo que puede generarse a partir del respectivo haluro de acilo, por ejemplo, cloruro o acilo anhídrido y un ácido de Lewis tal como haluro de aluminio, haluro de dietilaluminio, haluro de indio, haluro de hierro (III), haluro de estaño (IV), trifluoruro de boro, haluro de titanio (IV), o un ácido Bronsted, por ejemplo, ácido sulfúrico o ácido tríflico. El grupo formilo se introduce preferiblemente usando las llamadas condiciones Vilsmeier o Vilsmeier-Haack: dialquilformamida combinada con fosgeno, cloruro de tionilo, POCI3 o cloruro de oxalilo. Los disolventes preferidos para las sustituciones electrófilas descritas pueden variar dependiendo del electrófilo empleado; a continuación, se mencionan algunos de los que se utilizan de forma general: cloruro de metileno, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno, diclorobenceno, éter, 1,4-dioxano, hidrocarburos fluorados, hexanos, quinolina y acetonitrilo. El intervalo de temperaturas aplicado varía de 0 a 180°C.
La sustitución posterior del grupo amino que está acoplado a un grupo aromático o heteroaromático se inicia por diazotización del grupo amino usando una fuente de ácido nítrico o nitrosonio, o un equivalente, tal como una sal nitrito combinada con un ácido, por ejemplo, nitrito sódico y ácido clorhídrico, nitrosonio y tetrafluoroborato, o un alquinitrito, por ejemplo, nitrito de rere-butilo o nitrito de so-amilo. La diazotización se realiza opcionalmente en cloruro de metileno, 1 ,2-dicloroetano, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, agua, acetato de etilo, alcohol, éter, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano o mezclas de los mismos a temperaturas comprendidas entre -10 y 100°C (se detalla la diazotización de grupos aminio en, por ejemplo, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251). El desplazamiento posterior del grupo diazo con un grupo ciano, cloro o un átomo de bromo usando cianuro, cloruro o bromuro de cobre, respectivamente, se conoce como reacción Sandmeyer (véase, por ejemplo, March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith y Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6, Ed., New Jersey, 2007 y las referencias que se citan en el mismo); la reacción se lleva a cabo opcionalmente entre -10 y 120°C en uno de los disolventes o mezclas que se han mencionado anteriormente. La sustitución del grupo diazo con un átomo de flúor puede realizarse con una sal de tetrafluoroborato o ácido tetrafluorobórico y calentamiento de 20 a 160°C; la reacción se conoce como reacción de Schiemann. Puede introducirse yodo por tratamiento del compuesto de diazo con una sal de yoduro, por ejemplo, yoduro de sodio, preferiblemente usando agua o una mezcla de disolventes acuoso a temperaturas comprendidas entre 0 y 120°C. El grupo diazo se sustituye con hidroxi usando agua o una mezcla de disolventes acuosos a temperaturas comprendidas entre 0 y 180°C. La reacción funciona habitualmente sin aditivos adicionales, pero puede ser ventajosa la adición de óxido de cobre o de un ácido fuerte. Puede introducirse mercapto o alquilmercapto mediante sus correspondientes sales de disulfuro o dialquiisulfuros a temperaturas comprendidas entre 0 y 120°C; dependiendo de la especie de azufre usada, puede preferirse un disolvente inerte o un disolvente acuoso (véase, por ejemplo, por ejemplo Synth. Commun. 2001 , 31, 1857 y las referencias que se citan en el mismo).
La sustitución posterior de un grupo amino que está acoplado a un grupo aromático o heteroaromático por un grupo arilo, puede realizarse mediante el compuesto diazo correspondiente, que puede obtenerse como se ha descrito anteriormente. La reacción con un arilo nucleófilo, preferiblemente un ácido aril borónico, éster borónico, trifluoroborato, haluro de cinc o estannano, se realiza en presencia de una especie de metal de transición obtenida a partir de paladio, níquel, rodio, cobre o hierro, preferiblemente paladio. El catalizador activo puede ser un complejo de metal de transición con ligandos tales como, por ejemplo, fosfinas, fosfito, carbenos de imidazol, carbenos de imidazolidina, dibencilidenoacetona, alilo o nitrilos, una forma elemental del metal de transición, tal como paladio sobre carbono o nanopartículas, o sales tales como cloruro, bromuro, acetato o trifluoroacetato. El compuesto de diazo se emplea preferiblemente en forma de su sal de tetrafluoroborato, opcionalmente en agua, N-metilpirrolidinona, N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno, benceno, tolueno, tetra hidrofu rano, acetato de etilo, alcohol, éter, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano o mezclas de los mismos a temperaturas comprendidas entre 10 y 180°C, preferiblemente entre 20 y 140°C.
La sustitución posterior de un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo trifluorometilsulfoniloxi, mesiloxi o tosiloxi, que está acoplado a un grupo aromático o heteroaromático con una porción arilo, alquenilo, alquinilo o alquilo está mediada, preferiblemente, por una especie de metal de transición obtenida a partir de paladio, níquel, cobre o hierro. El catalizador activo puede ser un complejo de metal de transición con ligandos tales como fosfinas, por ejemplo, tri-ferc-butilfosfiria, triciclohexilfosfina, 2-(fenil sustituido)fenil-diciclohexilfosfinas, 2-(fenil sustituido)fenil-d¡-terc-butilfosfinas, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tritolilfosfina o trifurilfosfina, fosfitos, carbenos de imidazol 1 ,3-disustituido, carbenos de imidazolina 1 ,3-disustituida, dibencilidenoacetona, alilo o nitrilos, una forma elemental del metal de transición tal como paladio sobre carbono o nanopartículas de hierro sobre paladio, o una sal tal como fluoruro, cloruro, bromuro, acetato, triflato o trifluoroacetato. La reacción de sustitución se realiza preferiblemente con un trifluoroborato, ácido borónico o éster borónico (reacción de Suzuki o de tipo Suzuki), haluro de cinc (reacción de Negishi o de tipo Negishi), estannano (reacción de Stille o de tipo Stille), silano (reacción de Hiyama o de tipo Hiyama), haluro de magnesio (reacción de Kumada o de tipo Kumada) de la porción arilo, alquenilo o alquilo que va a introducirse. El alquino terminar se usa preferiblemente como tal o forma de su derivado de acetiluro de cinc. Dependiendo de la naturaleza del electrófilo y de los agentes de reacción nucleófilos pueden ser ventajosos e incluso esenciales, aditivos tales como sales de haluro, por ejemplo, cloruro de litio, fluoruro potásico, fluoruro de tetrabutilamonio, fuentes de hidróxido tales como hidróxido potásico o carbonato potásico, sales de plata tales como óxido o triflato de plata, y/o sales de cobre tales como cloruro de cobre o tiofeno-2-carboxilato de cobre. El yoduro de cobre es un aditivo preferido en el acoplamiento con alquinos terminales (reacción de Sonogashira). Las reacciones de acoplamiento se realizan preferiblemente en benceno, tolueno, éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, alcohol, agua o mezclas de los mismos, aunque, dependiendo del nucleófilo, algunos de ellos son menos o nada adecuados. Las temperaturas preferidas están en un intervalo de -10 a 180°C.
La sustitución posterior de un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo mesiloxi, trifluorometilsulfoniloxi o tosiloxi que está acoplado a un grupo aromático o heteroaromático con un grupo ciano se alcanza preferiblemente por medio de un proceso mediado por metal de transición. Cobre, níquel y paladio son los metales que se emplean más habitualmente para esta transformación y se usan en forma de elementos, sales o complejos junto con una fuente de cianuro. Entre los catalizadores que se emplean más habitualmente están el yoduro de cobre, sulfato de cobre, cianuro de cobre, cloruro de níquel, bromuro de níquel, cianuro de níquel, dicloruro de bis(thfenilfosfina)níquel, paladio sobre carbono, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, acetato de paladio, trifluoroacetato de paladio, cloruro de paladio, cianuro de paladio, opcionalmente en combinación con un ligando, tal como triciclohexilfosfina, tri-terc-butil-fosfina, trifenilfosfina, 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, diadamantil-n-butil-fosfina o Xantfos. Las fuentes habituales de cianuro son cianuro de sodio, cianuro potásico, cianuro de cinc, cianuro de cobre, cianuro de níquel, hexacianoferrato potásico cianhidrina de acetona. Las reacciones se realizan preferiblemente en N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidínona, dimetilsulfóxido, piridina, acetonitrilo, quinolina, tolueno, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano o mezclas de los mismos, de 20 a 280°C, preferiblemente de 60 a 200°C. Pueden ser ventajosos para algunas condiciones de reacción aditivos, tales como, carbonato sódico, yoduro potásico, agua y piridina, y/o el uso de radiación por microondas.
La sustitución posterior de un átomo de cloro, bromo o yodo o de un grupo trífluorometilsulfoniloxi, mesiloxi o tosíloxí que está acoplado con un grupo aromático o heteroaromático por un átomo de hidrógeno está preferiblemente mediada por una especie de metal de transición obtenida a partir de paladio, níquel, platino o rodío. El catalizador activo puede ser un complejo de metal de transición con ligando, una forma elemental o una sal del metal de transición como se ha indicado anteriormente. Se encuentran entre las especies de catalizador preferidas el níquel Raney o paladio sobre carbono. Las fuentes de hidrógeno preferidas pueden ser hidrógeno, preferiblemente a presiones de 1 bar a 10 bar, silanos, por ejemplo trialcoxisilano o polimetilhidrosiloxano, boranos, hidruros, por ejémplo, borohidruro de metal alcalino, ácido fórmico o formiatos, por ejemplo formiato amónico. Las reacciones se realizan preferiblemente en N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, agua, acetato de etilo, alcohol, éter, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano o mezclas de los mismos de -10 a 180°C , más preferiblemente de 20 a 140°C.
La ciclación posterior partiendo de un compuesto que porta dos heteroátomos en átomos adyacentes de carbono se realiza opcionalmente con un equivalente de carboxi tal como nitrilo, carboxílico cloruro o fluoruro, ácido carboxílico, ceteno, éster carboxílico o tioéster carboxílico. La transformación general comprende dos etapas de reacción: el acoplamiento del equivalente de carboxi a uno o dos heteroátomos seguido de ciclación con el otro heteroátomo. La primera etapa es una formación de amina con la funcionalidad amino que puede realizarse como se ha descrito anteriormente en el presente documento. La siguiente etapa de reacción, la ciclación con el segundo heteroátomo, puede realizarse por calentamiento en presencia de un ácido, por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, o de una base, por ejemplo hidróxido sódico, etóxido sódico o terc-butóxido sódico. Puede ser ventajoso el uso de reactivos de deshidratación tales como anhídridos, por ejemplo, anhídrido acético, ortoésteres, por ejemplo ortoformiato de trimetilo, cloruro de tionilo, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, dialquilcarbodiimidas, combinaciones con fosfinas, por ejemplo, trifenilfosfina o trialquilfosfina con azodicarboxilatos de dialquilo, bromo, yodo o 1 ,2-dihaloetanos, por ejemplo, 1 ,2-dibromotetrafluoroetano. Las reacciones se realizan preferiblemente en disolventes inertes o en mezclas tales como cloruro de metileno, 1 ,2-dicloroetano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, éter o combinaciones de las mismas, aunque, también puede realizarse la ciclación en presencia de un ácido o de una base en agua o en un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, /'so-propanol o íerc-butanol, o combinaciones de estos disolventes. Las reacciones se realizan a temperaturas comprendidas entre 0 y 200°C, preferiblemente entre 20 y 140°C.
La reducción posterior de un grupo ciano para obtener un grupo aminometilo se realiza preferiblemente con hidrógeno en presencia de una especie de metal de transición o con un hidruro. Los metales de transición adecuados pueden obtenerse a partir de paladio, níquel, platino, rodio o rutenio tales como paladio sobre carbón, hidróxido de paladio, óxido de platino o níquel Raney que pueden usarse en disolventes tales como acetato de etilo, alcoholes, por ejemplo metanol o etanol, diclorometano, tetrahidrofurano, éter, benceno, tolueno, ?,?-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona a presiones de hidrógeno entre 1 y 10 bar y a temperaturas comprendidas entre 0 y 160°C. Pueden ser beneficiosos aditivos tales como ácidos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico o ácido acético, para la reducción con catalizador de metal de transición. Entre las fuentes de hidruro preferidas están, por ejemplo, borohidruros, por ejemplo, borohidruro sódico, tri-sec-butilborohidruro potásico, borano o trietilborohidruro de litio, y alanatos, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio. Algunos de estos reactivos se usan mejor junto con cloruro de níquel o cloruro de cobalto como borohidruro sódico. Estos reactivos pueden usarse en, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, benceno o tolueno; algunos también son compatibles con soluciones alcohólicas o acuosas. Las temperaturas de reacción preferidas varían entre -80 y 160°C, más preferiblemente entre -40 y 80°C.
La formación posterior de un grupo N-hidroxicarbamimidoilo a partir de un grupo ciano puede realizarse puede realizarse por el tratamiento del compuesto de ciano con hidroxilamina. La reacción se realiza preferiblemente en disolventes acuosos o alcohólicos a temperaturas comprendidas entre 0 y 140°C.
La formación posterior de un oxadiazol a partir de un N-hidroxicarbamimidoílo se realiza con un equivalente de carboxi tal como nitrilo, cloruro o fluoruro carboxilico, ácido carboxilico, ceteno, éster carboxílico o tioéster carboxílico. La transformación está relacionada con la formación de un anillo que comienza a partir de dos heteroátomos en átomos de carbono adyacentes descritos anteriormente y puede realizarse de manera análoga.
La formación posterior de un grupo ciano a partir de un grupo aminocarbonilo se realiza preferiblemente usando un reactivo de deshidratación tal como un anhídrido, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético o anhídrido tríflico, fosgeno, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, POCI3, PCI5, P4O 0, trifenilfosfito o trifenil- o trialquilfosfina en combinación con tetraclorometano, 1 ,2-dibromotetrafluoroetano o bromo. Las reacciones se realizan preferiblemente en diclorometano, ,2-dicloroetano, hexanos, éter, 1 ,4-dioxano, benceno, tolueno, acetonitrilo, mezclas de los mismos, o sin disolvente a temperaturas comprendidas entre 0 y 140°C. Pueden ser beneficiosos aditivos tales como aminas, por ejemplo, piridina o trietilamina, o N,N-dimetilformamida.
La reducción posterior de un grupo ceto o aldehídico para obtener un alcohol secundario o primario puede realizarse con hidruro metálico complejo tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio, trietilborohidruro de litio, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. Las reducciones pueden realizarse en, por ejemplo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, hexanos, éter, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, benceno, tolueno, alcoholes, por ejemplo metanol, agua o mezclas de los mismos, aunque, no todos los agentes de reducción son compatible con todos estos disolventes. Las temperaturas preferidas varían entre -80 y 140°C dependiendo del poder reductor del reactivo. Como alternativa, puede usarse para la reducción hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición.
La conversión posterior de un grupo carboxi en un grupo amino por reordenamiento puede completarse calentando una acil azida dando como resultado la formación de un isocianato (reordenamiento de Curtius). El isocianato puede hidrolizarse para producir la amina libre o convertirse en un derivado de urea o de carbamato por tratamiento con una amina o con un alcohol, respectivamente. La acil azida puede obtenerse tratando un electrófilo de acilo adecuado, por ejemplo cloruro acilo, anhídrido carboxilico o éster carboxílico, con una fuente de azida, tal como, por ejemplo, azida sódica o trimetilsilil azida, en un disolvente tal como 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, N-metilpirrolidinona, ?,?-dimetilformamida, tolueno, benceno, hexanos o mezclas de los mismos; pueden usarse agua o alcoholes de la misma forma en ciertos casos. Las reacciones las reacciones se realizan habitualmente entre -10 y 120°C. Como alternativa, el electrófilo de acilo puede generarse in situ a partir del ácido y después convertirse en la acil azida: se ha comprobado que son reactivos efectivos para esta transformación difenilfosforil azida en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina o etildiisopropilamina, en un disolvente tal como acetonitrilo, benceno, tolueno o un alcohol a temperatura elevada. La conversión directa también puede realizarse con ácido hidrazoico y un catalizador ácido, tal como ácido sulfúrico en, por ejemplo, cloroformo a temperaturas elevadas (reacción de Schmidt).
Otro método para conseguir está esta transformación general es el reordenamiento de Lossen: partiendo de un electrófilo de acilo tal como cloruro de acilo, se forma el derivado de ácido hidroxámico adecuado correspondiente a la vez que se reordena para dar el isocianato y después la amina por calentamiento y/o tratamiento con una base, por ejemplo, hidróxido sódico (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 1997, 62, 3858 y Synthesis 1990, 1 43 y las referencias que se citan en los mismos).
Una amida carboxílica insustituida puede convertirse en una amina por el denominado reordenamiento de Hoffmann. Entre los reactivos adecuados para esta transformación están NaOBr, bromo combinado con metóxido sódico, N-bromosuccinimida y metóxido sódico, Phl(02CCF3)2, y Phl(OH)OTs (Ts es 4-tolilsulfoniol).
La conversión posterior de una funcionalidad aldehidica o ceto puede completarse, por ejemplo, por la denominada reacción de Wittig y modificaciones de la misma, olefinación de Peterson y reacción de Julia y modificaciones de las mismas. Estas reacciones tienen amplia precedencia en la síntesis orgánica y se detallan en, por ejemplo, March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith y Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6, Ed., New Jersey, 2007 y las referencias que se citan en el mismo.
La reducción posterior de un doble enlace C=C o triple enlace C=C se realiza preferiblemente con hidrógeno en presencia en presencia de una especie de metal de transición obtenida a partir de paladio, níquel, platino, rutenio o rodio, preferiblemente níquel Raney, paladio sobre carbón, óxido de platino y RhCI(PPh)3. Las reacciones se realizan preferiblemente en cloruro de metileno, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, agua, acetato de etilo, alcohol, éter, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano o mezclas de los mismos, de 0 a 180°C, más preferiblemente de 20 a 140°C, y presiones de hidrógeno de 1 a 10 bar, preferiblemente de 1 a 5 bar.
La transformación posterior de un aldehido o de una cetona en un alcohol secundario o terciario se realiza preferiblemente mediante la adición de un nucleófilo de carbono, por ejemplo, un compuesto de alquilo, alilo, alquenilo, arilo o alquinil litio, magnesio o cesio, en tetrahidrofurano, éter, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, tolueno, hexanos o mezclas de los mismos, de -80 a 80°C.
La transformación posterior de un éster carboxílico en un grupo hidroxi terciario se realiza preferiblemente de un nucleófilo de carbono, por ejemplo, un compuesto de alquilo, alilo, alquenilo, arilo o alquinil litio, magnesio o cerio, en tetrahidrofurano, éter, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, tolueno, hexanos o mezclas de los mismos, a temperaturas de -80 a 80°C.
La transformación posterior de un compuesto hidroxi primario o secundario puede alcanzarse usando un agente de oxidación, tal como dimetilsulfóxido combinado, por ejemplo, con cloruro de oxalilo, anhídrido acético, S03*piridina o diciclohexilcarbodiimida, clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), peryodinano de Dess-Martin, dióxido de manganeso, N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TEMPO), combinado opcionalmente con un cooxidante, o perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) combinado con un cooxidante tal como N-óxido de N-metil-morfolina, que se usa opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, preferiblemente en tolueno, diclorometano o 1 ,2-dicloroetano, de -70 a 60°C. Como alternativa, la transformación podría realizarse como una oxidación Oppenauer, por ejemplo, con AI(OfBu)3 y acetona.
La hidroboración y oxidación posterior de un enlace olefínico se realiza con un borano, por ejemplo, complejo de borano con tetrahidrofurano, trimetilamina o sulfuro de dimetilo, dietilborano, texilborano, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, NaBH4 combinado con BF3 o TiCI4, o dicloroborano, usado preferiblemente en presencia de tetrahidrofurano de -20 a 60°C. El producto de hidroboración se trató posteriormente, por ejemplo, con peróxido de hidrógeno e hidróxido sódico en una solución acuosa pare reemplazar el grupo boro en el intermedio con hidroxi.
La dihidroxilación de un enlace olefínico se realiza preferiblemente con tetraóxido de osmio u osmiato potásico junto con un cooxidante, por ejemplo N-óxido de N-metil-morfolina o K3Fe(CN)6, preferiblemente en agua junto con fBuOH, tetrahidrofurano y/o 1 ,4-dioxano, de -20 a 60°C.
La escisión posterior de un enlace olefínico por ozonólisis se realiza con ozono, preferiblemente en diclorometano de -50 a -78°C. Después de esto, el intermedio obtenido puede transformarse en un compuesto de carbonilo por tratamiento, por ejemplo, con sulfuro de dimetilo, cinc junto con ácido acético, hidrógeno en presencia de paladio, o trifenilfosfina. El tratamiento del intermedio con borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio proporciona el compuesto hidroxi correspondiente.
La epoxidación posterior de un enlace olefínico se realiza preferiblemente con ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA), peróxido de hidrógeno junto con ácido fórmico o ácido acético, u Oxone® junto con acetona o 1 ,1 ,1-trifluoroacetona, preferiblemente en diclorometano de -20 a 40°C. El anillo oxirano puede abrirse con una fuente de hidruro tal como hidruro de litio y aluminio o trietilborohidruro de litio en un disolvente inerte, por ejemplo, tetrahidrofurano, para formar el compuesto hidroxi.
La oxidación Wacker posterior de un enlace olefínico se realiza preferiblemente con PdCI2 y CuCI o CuCb, en presencia de oxígeno, en un disolvente acuoso para proporcionar el compuesto de carbonilo correspondiente.
La hidrocianación posterior de un enlace olefínico puede realizarse con cianuro de 4-tolilsulfonilo en presencia de fenilsilano y un catalizador de cobalto (véase, por ejemplo Angew. Chem. 2007, 119, 4603-6).
La adición formal de agua posterior puede realizarse tratando una solución acuosa del nitrilo con un ácido fuerte, por ejemplo, ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, o una base, por ejemplo, NaOH o KOH, opcíonalmente a temperatura elevada, preferiblemente de 0 a 140°C. Como alternativa, esta transformación puede realizarse en una solución acuosa con un catalizador de metal de transición tal como PdCI2.
En las reacciones que se han descrito anteriormente en el presente documento, cualquier grupo reactivo presente, tal como hidroxi, carbonilo, carboxi, amino, alquilamino o ¡mino, puede protegerse durante la reacción por grupos protectores convencionales que se escinden de nuevo después de la reacción.
Por ejemplo, un grupo protector para un grupo hidroxi puede ser un grupo trimetilsililo, ferc-butildimetilsililo, triisopropilsililo, acetilo, pivaloilo, benzoílo, metilo, tere-butilo, alilo, tritilo, bencilo, 4-metoxíbencilo, tetrahidropiranilo, metoximetilo, etoximetilo o 2-trimetiIsililetoximetilo, los grupos protectores para un grupo carboxi pueden ser trimetilsililo, metilo, etilo, tere-butilo, alilo, bencilo o tetrahidropiranilo, los grupos protectores para una cetona o aldehido pueden ser cetal o acetal, respectivamente, por ejemplo, obtenidos a partir de metanol, etilenglicol, propano-1 ,3-diol o propano-1 ,3-d¡tiol, los grupos protectores para un grupo amino, alquilamino o ¡mino pueden ser metilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, y para el grupo amino, ftalilo y tetracloroftalilo adicionalmente, y los grupos protectores para un alquino terminal pueden ser trimetilsililo, trisopropilsililo, terc-butildimetilsililo o 2-hidroxi-prop-2-ilo.
Puede escindirse cualquier grupo protector acilo, por ejemplo, hidrolíticamente en un disolvente acuoso, por ejemplo, en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua, o 1 ,4-dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, a temperaturas comprendidas entre 0 y 120°C, preferiblemente entre 10 y 100°C. La transformación puede realizarse apróticamente, por ejemplo, con yodotrimetilsilano en diclorometano o 1 ,2-dicloretano, de -70 a 60°C. El trifluoroacetilo también se escinde por tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico, opcionalmente en un disolvente tal como ácido acético, a temperaturas comprendidas entre 50 y 120°C, o por tratamiento con una solución acuosa de hidróxido sódico, opcionalmente en un disolvente adicional, tal como tetrahidrofurano o metanol, a temperaturas comprendidas entre 0 y 80°C.
Cualquier grupo protector de acetal o cetal usado puede escindirse, por ejemplo, hidrolíticamente en un disolvente acuoso, por ejemplo, agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o 1 ,4-dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico a temperaturas comprendidas entre 0 y 120°C, preferiblemente entre 10 y 100°C. Una variante para realizar esta transformación apróticamente es yodotrimetilsilano en diclorometano.
Un grupo trimetilsililo se escinde, por ejemplo, en agua, en una mezcla de disolvente, o en un alcohol, tal como metanol o etanol, en presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico, carbonato potásico o metóxido sódico. También pueden ser adecuados, ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético o ácido acético. La escisión, normalmente, tiene lugar a temperaturas relativamente bajas, por ejemplo, entre -60 y 60°C. Los grupos sililo diferentes de trimetilsililo se escinden preferentemente en presencia de un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°C. Un método de escisión particularmente adecuado para los grupos sililo se base en el uso de sales de flúor, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonío, fluoruro de hidrógeno o fluoruro potásico, en disolventes orgánicos, tales como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, tolueno, benceno, 1 ,2-dicloroetano o diclorometano, a temperaturas comprendidas entre -20 y 100°C.
Un grupo bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se escinde ventajosamente hidrogenoliticamente, por ejemplo, con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio, en un disolvente, tal como metanol, etanol, acetato de etilo, ácido acético o mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°C, preferiblemente entre 20 y 60°C y a presiones de hidrógeno de 1 a 10 bar, preferiblemente de 3 a 5 bar. También pueden usarse con derivados de éter bencílico, yoduro de trimetilsililo, tricloruro de boro o trifluoruro de boro, en presencia de en presencia de un eliminador tal como anisol, tioanisol o pentametilbenceno. Una porción bencilo rico en electrones también puede escindirse oxidativamente, por ejemplo, con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (DDQ) o nitrato cérico de amonio (CAN), preferiblemente, en un disolvente alcohólico o acuoso, a temperaturas comprendidas entre 10 y 120°C. Un grupo 2,4-dimetoxibencilo se escinde preferiblemente en ácido trifluoroacético en presencia de un eliminador, tal como anisol.
Un grupo tere-butilo o terc-butiloxicarbonilo se escinde preferiblemente por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, o ácido clorhídrico, o por tratamiento con yodotrimetilsilano, usando opcionalmente un disolvente, tal como cloruro de metileno, 1 ,4-dioxano, metanol, isopropanol, agua o éter dietilico.
Un grupo metilo en una amina terciaria puede escindirse por el tratamiento con cloroformiato de 1-cloroetilo o cloroformiato de vinilo. Son particularmente adecuados para la escisión de éteres metílicos el ácido bromhídrico y el tribromuro de boro.
Los compuestos de fórmula general I, pueden resolverse en sus enantiómeros y/o diastereómeros como se ha mencionado anteriormente. Por lo tanto, por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden resolverse en sus isómeros cis y trans, y los compuesto racémicos pueden separarse en sus enantiómeros.
Las mezclas cis/trans pueden resolverse, por ejemplo, por cromatografía, en los isómeros cis y trans de los mismos: Los compuestos de fórmula general I que se dan en forma de racematos pueden separarse por sí mismos por métodos conocidos, (consúltese, Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodos ópticos, y las mezclas diastereoméricas de compuestos de la fórmula general I pueden resolverse en sus diastereómeros aprovechando sus diferentes propiedades fisicoquímicas, usando métodos conocidos por sí mismos, por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada; si los compuestos obtenidos entonces son racematos, éstos pueden resolverse en los enantiómero como se ha mencionado anteriormente.
Los racematos se resuelven preferiblemente por cromatografía en columna sobre fases quirales, por cristalización en un disolvente ópticamente activo o haciéndolos reaccionar con una sustancia ópticamente activa que forme sales o derivados, tales como ésteres o amidas, con el compuesto racémico. Las sales pueden formarse con ácidos enantioméricamente puros para los compuesto básicos y con bases enantioméricamente puras para compuestos ácidos. Los derivados diastereoméricos se forman con compuestos auxiliares enantioméricamente puros, por ejemplo, ácidos, sus derivados activados o alcoholes. La separación de la mezcla diastereomérica de sales o derivados obtenida de esta forma, puede realizarse aprovechando sus diferentes propiedades fisicoquímicas, por ejemplo, diferencias en solubilidad; los antípodos libres pueden liberarse de la sales diastereoméricas puras o derivados por la acción de los agentes adecuados. Los ácidos ópticamente puros que se usan por lo general con ese propósito son, por ejemplo, las formas D- y L- del ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido cínico. Los alcoholes ópticamente activos que aplicarse en forma de porciones activos pueden ser, por ejemplo, (+) o (-)-mentol, y los grupos acilo ópticamente activos en amidas pueden ser, por ejemplo, (+)- o (-)-metiloxicarbonilo.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula I pueden convertirse en sales, particularmente para sales de uso farmacéutico, en las sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto de origen se modifican haciendo sales de ácidos o de bases del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácido mineral u orgánico de porciones básicos tales como amina, sales alcalinas u orgánicas de porciones ácidos tales como ácidos carboxílicos y similares. Por ejemplo, dichas sales incluyen acetatos, ascorbatos, bencenosulfonatos (besilatos), benzoatos, bicarbonatos, bitartratos, bromuros/bromhidratos, Ca-edetatos/edetatos, camsilatos, carbonatos, cloruros/clorhidratos, citratos, etano disulfonatos (edisilatos), estolatos, esilatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glicolilarsanilatos, hexilresorcinatos, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, yoduros, isotionatos, lactatos, lactobionatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanosulfonatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearatos, subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tanatos, tartratos, teoclatos, toluenosulfonatos (tosilatos), trietilyoduros, amonio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilendiaminas, megluminas y procaínas. Pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables con cationes a partir de metales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares (véase también Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Algunas de las sales que se han mencionado anteriormente, también pueden ser útiles para purificar y aislar los compuestos de la invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto de origen que contiene una porción ácido o básico, por métodos convencionales. Generalmente, dichas sales puede prepararse haciendo reaccionar las formas libres de ácido 0 base de de estos compuestos con una cantidad suficiente del ácido o la base adecuados, en agua o en un disolvente orgánico como éter, acetato de etilo, etanol, ¡sopropanol, acetonitrilo o una mezcla de los mismos.
Las sales de ácidos distintos a los mencionados anteriormente que, por ejemplo, son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ejemplo, sales de trifluoroacetato), también comprenden una parte de la invención.
Los compuestos de conformidad con la invención, también pueden obtenerse ventajosamente, usando los métodos que se describen en los ejemplos a continuación, que también pueden combinarse con este propósito, con métodos conocidos por los expertos en la materia a partir de la bibliografía.
Como ya se ha mencionado, los compuestos de fórmula general 1 de conformidad con la invención y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos tienen propiedades farmacológicas importantes, particularmente, un efecto inhibidor de la enzima 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS a) Las propiedades biológicas (actividad inhibidora sobre 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1) de los nuevos compuestos se pueden investigar de la siguiente manera: La inhibición in vitro de ? ?ß-HSDI mediante los compuestos de ensayo se determina con tecnología HTRF (Fluorescencia Homogénea de Tiempo Resuelto) (cisbio international, Francia) que detecta cortisol generado a partir de corticosterona mediante microsomas hepáticos humanos. En resumen, los compuestos se incuban durante 1 hora a 37°C en tampón Tris (tris 20 mM, EDTA 5 mM, pH 6.0) que contiene NADPH (200 µ?) y cortisona (80 nM). El cortisol generado en la reacción se detecta después con un ¡nmunoensayo competitivo, que implica dos conjugados de HTRF: cortisol ligado a XL665 y anticuerpo anti-cortisol marcado con criptato de Europio. El periodo de incubación para una reacción de detección es típicamente 2 horas. La cantidad de cortisol se determina leyendo la fluorescencia de tiempo resuelto de los pocilios (Ex 320/75 nm; Em 615/8.5 nm y 665/7.5 nm). La proporción de las dos señales de emisión se calcula después (Em 665*10000/Em 615). Cada ensayo contiene incubaciones con controles de vehículo en lugar de compuestos como controles para la generación de cortisol no inhibida (100% CTL; "valores altos") e incubaciones con carbenoxolona como controles para fondo de cortisol y enzima totalmente inhibida (0% CTL; "valores bajos"). Cada ensayo también contiene una curva de calibración con cortisol para transformar los datos de fluorescencia en concentraciones de cortisol. El porcentaje de inhibición (%CTL) de cada compuesto se determina en relación con la señal de carbenoxolona y se generan curvas CI50.
Los compuestos de fórmula general I de conformidad con la invención, ensayados como se ha descrito anteriormente tienen, por ejemplo, valores de CI50 por debajo de 10,000 nM, particularmente por debajo 1 ,000 nM, más preferiblemente por debajo de 500 nM.
CUADRO 2 Actividad inhibidora sobre 11(3-HSD 1 de Ejemplos recopilados en la parte experimental b) También se puede investigar de la siguiente manera la actividad inhibidora de los nuevos compuestos sobre 1 1ß-hidroxiesteroide deshidrogenase 1 : La inhibición de una preparación microsomal de ? ? ß-HSDI mediante compuestos de la invención se mide esencialmente como se describe anteriormente (K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A.
Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici y W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384). Todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente en placas de 96 pocilios transparentes flexibles de PET Microbeta (PerkinElmer). El ensayo comienza con el suministro de 49 µ? de solución de sustrato (HEPES 50 mM, pH 7.4, KCI 100 mM, NaCI 5 mM, MgCI2 2 mM, NADPH 2 mM y [3H] cortisona 160 nM (1 Ci/mmoles)) y mezclando en 1 µ? de los compuestos de ensayo en DMSO previamente diluidos en aumentos semilogarítmicos (8 puntos) comenzando en 0.1 mM. Después de una preincubación de 10 minutos, se añaden 50 µ? de solución de enzimas que contiene microsomas aislados de células CHO que sobreexpresan 11 -HSD1 humana (10-20 µg/ml de proteína total) y se incuban las placas durante 90 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene añadiendo 50 µ? de suspensión de perlas SPA que contienen ácido 18 -glicirretínico 10 µ?, 5 mg/ml de perlas SPA de YSi recubiertas con proteina A (GE Healthcare) y 3.3 µg/ml de anticuerpo anti-cortisol (East Coast Biologics) en tampón Superblock (Bio-Rad). Se agitan las placas durante 120 minutos a temperatura ambiente y se mide la señal SPA que corresponde a [3H] cortisol en un lector de placas Microbeta.
CUADRO 3 Actividad Inhibidora sobre ? ?ß-HSD 1 de Ejemplos recopilados en la parte experimental c) Se puede investigar la estabilidad metabólica de los nuevos compuestos de la siguiente manera: La degradación metabólica del compuesto de ensayo se ensaya a 37°C con microsomas hepáticos agrupados de varias especies. El volumen de incubación final de 100 µ? por punto de tiempo contiene tampón TRIS pH 7.6 a temperatura ambiente (0.1 M), cloruro de magnesio (5 mM), proteína microsomal (0.5 mg/ml) y el compuesto de ensayo a una concentración final de 1 µ?. Después de un periodo de preincubación corto a 37°C, las reacciones se inician por la adición de beta-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, en forma reducida (NADPH, 1 mM) y se terminan por la transferencia de una alícuota a disolvente después de diferentes puntos de tiempo. Después de una centrifugación (10,000 g, 5 min), se ensaya una alícuota de sobrenadante por LC-MS/MS respecto a la cantidad de compuesto parental. La semivida se determina mediante la pendiente del diagrama semilogarítmico del perfil tiempo concentración.
CUADRO 4.
Estabilidad en microsomas hepáticos humanos de Ejemplos recopilados en la parte experimental En vista de su capacidad para inhibir la enzima 1 1 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1 , los compuestos de fórmula general I de conformidad con la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos correspondientes son teóricamente adecuados para el tratamiento y/o tratamiento preventivo de todas las afecciones o enfermedades que pueden estar afectadas por la inhibición de la actividad ? ?ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1 . Por tanto, los compuestos de conformidad con la invención son particularmente adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades, particularmente trastornos metabólicos o afecciones tales como la diabetes mellitus de tipo 1 y tipo 2, complicaciones de la diabetes (tales como por ejemplo retinopatía, nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlceras, macroangiopatías, cicatrización pobre o lenta), acidosis metabólica o cetosis, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno del metabolismo de la glucosa, resistencia a insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diferentes orígenes, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, obesidad, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, edema e hiperuricemia. Estas sustancias también pueden ser adecuadas para prevenir la disfunción de células beta tal como por ejemplo la apoptosis o necrosis de las células beta pancreáticas. Las sustancias también pueden ser adecuadas para la mejora o restauración de la funcionalidad de las células pancreáticas y también del aumento del número y tamaño de las células beta pancreáticas. Los compuestos de conformidad con la invención también se pueden usar como diuréticos o antihipertensivos y son adecuados para la prevención y tratamiento de la insuficiencia renal aguda.
Adicionalmente, se ha mostrado que la inhibición de 1 1 ß-hidroxiesteroide deshidrogenase (HSD) 1 disminuye la presión infraocular en sujetos con hipertensión ocular, por lo tanto se podrían usar los compuestos para tratar glaucoma.
En vista del papel de ? ? ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1 en el control de los niveles de cortisol para la interacción con el receptor de glucocorticoides y el papel conocido del exceso de glucocorticoides en la pérdida de hueso, los compuestos pueden tener efectos beneficiosos frente a la osteoporosis.
Se han mostrado que el estrés y/o glucocorticoides influyen en la función cognitiva y el exceso de cortisol se ha asociado con pérdida neuronal cerebral o disfunción. El tratamiento con un inhibidor de ? ? ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1 puede dar como resultado la mejora o prevención del deterioro cognitivo. Estos compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de la ansiedad o depresión.
Se conoce la interacción dinámica entre el sistema inmune y el eje HPA (hipotalamopituitario-adrenal) y los glucocorticoides ayudan al equilibrio entre las respuestas humorales y las mediadas por células. La reacción inmune típicamente se inclina hacia una respuesta humoral en determinadas patologías, tales como tuberculosis, lepra y psoriasis. Sería más apropiada una respuesta mediada por células. Un inhibidor de 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenase (HSD) 1 estimularía una respuesta inmune temporal en colaboración con la inmunización para asegurar que se obtendría una respuesta basada en células y como tal podría ser útil en la inmunomodulación.
En particular, los compuestos de conformidad con la invención incluyendo las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o tratamiento de diabetes, particularmente diabetes mellitus de tipo 1 y tipo 2 y/o complicaciones diabéticas.
En un aspecto adicional de la presente invención la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente, cuyo método comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general I a un ser humano.
La dosificación necesaria para conseguir la actividad correspondiente para el tratamiento o prevención normalmente depende del compuesto que se va administrar, el paciente, la naturaleza y gravedad de la enfermedad o afección y es el doctor el que decide. Convenientemente, la dosificación será de 1 a 100 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg, por vía intravenosa y de 1 a 1 ,000 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg, por vía oral, en cada caso administrados de 1 a 4 veces al día.
La dosificación terapéutica o cantidad farmacéuticamente eficaz real dependerá por supuesto de factores conocidos por los expertos en la materia tales como edad y peso del paciente, vía de administración y gravedad de la enfermedad. En cualquier caso la combinación se administrará a dosificaciones y de un modo que permitirá que se suministre una cantidad farmacéuticamente eficaz basándose en la afección particular del paciente.
Las preparaciones adecuadas para la administración de los compuestos de fórmula I serán evidentes para aquellos expertos habituales en la materia e incluyen por ejemplo comprimidos, pildoras, cápsulas, supositorios, grageas, trociscos, soluciones, jarabes, elixires, sobrecitos, inyectables, inhalantes, polvos, etc. El contenido del compuesto farmacéuticamente activo o compuestos farmacéuticamente activos debe estar en el intervalo del 0.1 al 95% en peso preferiblemente del 5.0 al 90% en peso de la composición como un conjunto.
Se puede obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de conformidad con fórmula I con excipientes conocidos, por ejemplo lubricantes, aglutinantes, tensioactivos, adyuvantes, disgregantes, vehículos y/o diluyentes inertes. Los comprimidos también pueden consistir en varias capas.
Para este fin, se pueden formular los compuestos de fórmula I preparados de conformidad con la invención, opcionalmente junto con otras sustancias activas, junto con uno o más diluyentes y/o vehículos convencionales inertes, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, polivinilpirrolidona, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasas duras o mezclas adecuadas de los mismos.
Los compuestos de conformidad con la invención pueden usarse también junto con otras sustancias activas, particularmente para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente. Otras sustancias activas que son adecuadas para dichas combinaciones incluyen, por ejemplo, las que potencian el efecto terapéutico de un antagonista de 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenase (HSD) 1 de conformidad con la invención respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o que permiten reducir la dosificación de un antagonista de ? ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1 de conformidad con la invención. Los agentes terapéuticos que son adecuados para esta combinación incluyen, por ejemplo agentes antidiabéticos tales como metformina, sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidinedionas (por ejemplo rosiglitazona, pioglitazona), inhibidores de SGLT 2 (por ejemplo dapagliflozina, etabonato de remogliflozina, sergliflozina, canagliflozina, 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(fS tetrahidrofuran-3-iloxi)-benc¡l]-benceno), agonistas y antagonistas de PPAR-gamma (por ejemplo Gl 262570), moduladores de PPAR-gamma/alfa (por ejemplo KRP 297), inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo acarbosa, voglibosa), inhibidores de DPPIV (por ejemplo Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Alogliptina, Linagliptina), antagonistas alfa 2, insulina y análogos de insulina, análogos de GLP-1 y GLP-1 (por ejemplo exendina-4) o amilina. La lista también incluye inhibidores de proteina tirosina fosfatasa 1 , sustancias que afectan a la producción de glucosa no regulada en el hígado, tales como inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa o fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón e inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, glucógeno sintasa quinasa o piruvato deshidroquinasa y activadores de glucoquinasa, agentes hipolipemiantes tales como por ejemplo inhibidores de HMG-CoA-reductasa (por ejemplo simvastatina, atorvastatina), fibratos (por ejemplo bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y derivados del mismo, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inhibidores de ACAT (por ejemplo avasimibe) o inhibidores de la absorción de colesterol tales como, por ejemplo, ezetimiba, sustancias de unión al ácido biliar, tales como, por ejemplo colestiramina, inhibidores del transporte del ácido biliar del íleo, compuestos que aumentan HDL tales como inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 o sustancias activas para tratar obesidad, tales como sibutramina o tetrahidrolipostatina, SDRI, axokina, leptina, miméticos de leptina, antagonistas del receptor canabinoide 1, antagonistas del receptor MCH-1, agonistas del receptor MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2 o agonistas ß3 tales como SB-418790 o AD-9677 y agonistas del receptor 5HT2c.
Además son adecuadas las combinaciones con fármacos para influir sobre la hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica o aterosclerosis tales como por ejemplo antagonistas de A-ll o inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, ß-bloqueantes, antagonistas de Ca, antihipertensivos de acción central, antagonistas del receptor adrenérgico alfa-2, inhibidores de endopeptidasa neural, inhibidores de la agregación de trombocitos y otros o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de antagonistas del receptor de angiotensina II son candesartán cilexetilo, losartán potásico, eprosartán mesilato, valsartán, telmisartán, irbesartán, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartán, medoxomil, tasosartán, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc. Se usan preferiblemente antagonistas del receptor de angiotensina II para el tratamiento o prevención de la hipertensión y complicaciones de la diabetes, combinados a menudo con un diurético tal como hidroclorotiazida.
Una combinación con inhibidores de la síntesis de ácido úrico o uricosúricos es adecuada para el tratamiento o prevención de la gota.
Se puede usar una combinación con antagonistas del receptor de GABA, bloqueantes del canal de Na, topiramato, inhibidores de la proteína quinasa C, inhibidores de los productos finales de la glicación avanzada o inhibidores de aldosa reductasa, para el tratamiento o prevención de complicaciones de la diabetes.
La dosificación para las parejas de combinación mencionadas anteriormente es convenientemente 1/5 de la dosis más baja recomendada normalmente hasta 1/1 de la dosis recomendada normalmente.
Por lo tanto, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto de conformidad con la invención o una sal fisiológicamente aceptable de dicho compuesto o en combinación con al menos una de las sustancias activas descritas anteriormente como una pareja de combinación, para la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que pueden estar afectadas por la inhibición de la enzima 1 ß-hidroxiesteroide deshidrogenase (HSD) 1. Esas son preferiblemente enfermedades metabólicas, particularmente una de las enfermedades o afecciones enumeradas anteriormente, más particularmente diabetes o complicaciones diabéticas.
El uso del compuesto de conformidad con la invención o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en combinación con otra sustancia activa puede tener lugar simultáneamente o en tiempos escalonados, pero particularmente en un espacio de tiempo corto. Si se administran simultáneamente, las dos sustancias activas se proporcionan al paciente juntas; mientras que si se usan en tiempos escalonados las dos sustancias activas se proporcionan al paciente dentro de un periodo menor de o igual a 12 horas, pero particularmente menor de o igual a 6 horas.
Consecuentemente, en otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la invención o una sal fisiológicamente aceptable de dicho compuesto y al menos una de las sustancias activas descritas anteriormente como parejas de combinación, opcionalmente junto con uno o más diluyentes y/o vehículos inertes.
Por tanto, por ejemplo, una composición farmacéutica de conformidad con la invención comprende una combinación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la invención o una sal fisiológicamente aceptable de dicho compuesto y al menos un antagonista del receptor de angiotensina II opcionalmente junto con uno o más diluyentes y/o vehículos inertes.
El compuesto de conformidad con la invención o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y la sustancia activa adicional que se va a combinar con el mismo pueden estar presentes los dos juntos en una formulación, por ejemplo, un comprimido o cápsula, o por separado en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo, como los denominados kit de partes.
A continuación, los ejemplos pretenden ilustrar la presente invención sin restringirla: Parámetros HPLC y TLC analíticos empleados para la caracterización de los productos: En lo sucesivo, cada vez que un benzoimidazol que porta un hidrógeno en uno de sus dos nitrógenos sea parte de la molécula, de las dos estructuras tautoméricas, 1H-benzoimidazol y 3H-benzoimidazol, por lo tanto, solo una se nombra o se ilustra específicamente.
INTERMEDIOS 1 Y 2: -1.2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzoff|quinolina y 1.2,3,4.4a,5,6,10b-octahidro-benzoff1quinolina Etapa 1 : 5,6-dihidro-benzo[f1quinolina Se añade propargilamina (5 mi a un matraz equipado con una barra de agitación, 2-tetralona (10.00 g), NaAuCI *2H20 (0.65 g) y etanol (50 mi) (precaución: puede desencadenarse más tarde una reacción muy exotérmica? mantener a mano un baño de hielo). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 min y después a la temperatura de reflujo reflujo 1 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el disolvente se evapora y el residuo se someta a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 60:40) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
Rendimiento: 6.78 g (56% del valor teórico); LC (método 1): tR = 1.81 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 182 [M+H]+.
Como alternativa, la reacción la reacción puede realizarse en homo microondas calentando por radiación de microondas a 100°C durante 10 min.
Etapa 2: cis- v frans-1.2, 3.4.4a.5.6.10b-octahidro-benzolflquinolina Se agita una mezcla de 5,6-dihidro-benzo[f]quinolina (8.78 g), PtÜ2 (1.00 g) y ácido acético en una atmósfera de nitrógeno (10 bar) a temperatura ambiente durante 24 h (en el que caso de que la transformación no se complete después de este tiempo, se añade otra porción de PtO2 (0.20 g) y se continua agitando en una atmósfera de nitrógeno hasta que se complete). El catalizador se separa por filtración y el disolvente se evapora. El residuo se recoge en una solución de NaOH acuoso 2 M y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan (MgS04) y se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol que contiene 1 % de NH3 95:5?80:20) para proporcionar los dos compuestos del título por separado. c/s-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina: Rendimiento: 6.30 g (69% del valor teórico); LC (método 1): tR = 1 .85 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 188 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 1.30-1.45 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 1 H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 1 H), 1.99-2.10 (m, 1 H), 2.59-2.79 (m, 4H), 2.83-2.92 (m, 1 H), 3.03-3.10 (m, 1 H), 3.27 (s ancho, 1 H y agua), 7.00-7.11 (m, 3H), 7.15-7.19 (m, 1 H).
Como alternativa, puede obtenerse c/s-1 ,2, 3,4,4a, 5,6, 10b- octahidro-ben2o[f]qu¡nol¡na partiendo de la síntesis descrita en J. Heterociclic Chem. 1996, 33, 983-5 conduciendo la reducción de la amida con H2 (3 bar) y paladio al 10% sobre carbono en metanol que contiene ácido acético al 5%. transé , 2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina: Rendimiento: 0.41 g (5% del valor teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 188 [M+H]+; RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 1.20-1.33 (m, 1H), 1.67-1.89 (m, 3H), 1.98-2.07 (m, 1 H), aprox 2.47-2.55 (2H, m) superpuesto sobre señal DMSO-d5, 2.59-2.68 (m, 1 H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1 H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 1 H).
Como alternativa, puede obtenerse trans-?, 2, 3,4, a, 5, 6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina como se describe en J. Heterociclic Chem. 1996, 33, 983-5, Como alternativa, puede obtenerse 5,6-dihidro-benzo[f]quinolina de la siguiente manera: Etapa 3: 3-bromo-2-fenetil-piridina Se añade tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (2.0 g) a un matraz cargado con una barra de agitación, bromuro de fenetilcinc (0.5 mol/l en tetrahidrofurano, 100 mi), 2,3-dibromopiridina (10.50 g) y tetrahidrofurano (100 mi), y se mantiene en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 h y a 40°C durante otras 16 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:10?75:25) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un aceite que se solidifica tras un tratamiento con éter.
Rendimiento: 9.32 g (81% del valor teórico); LC (método 1): tR = 4.28 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 262/264 (Br) [M+H]+.
Etapa 4: 5,6-dihidro-benzofflquinolina Se añade N,N-imetilacetamida (15 mi) a un matraz cargado con una barra de agitación, 3-bromo-2-fenetil-piridina (3.34 g), K2CO3 recién deshidratado (3.52 g), acetato de paladio (II) (0.14 g) y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (0.47 g) y se mantiene en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. El matraz se pone en un baño de aceite caliente a 150°C y la mezcla se agita en el mismo durante 2 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el disolvente se evapora y el residuo se somete dos veces a cromatografía sobre gel de sílice (1 , diclorometano/metanol 98:2; 2, ciclohexano/acetato de etilo 90:10?50:50) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
Rendimiento: 1.51 g (65% del valor teórico); LC (método 1): tR = 1.83 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 182 [M+H]+.
INTERMEDIOS 3 y 4 c/s-7-metoxi-1 ,2^4,4a,5,6,1 Ob-octahidro-benzofflquinolina y trans-7- metoxi-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 0b-octahidro-benzorf1quinolina Los compuestos del título se obtienen siguiendo una ruta análoga a la que se describe en la Etapa 1 y la Etapa 2 para los Intermedios 1 y 2, empleando 5-metoxi-2-tetralona y propargilamina en la Etapa 1 y 7-metoxi-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina en la Etapa 2.
Etapa 1 : 7-metoxi-5,6-dih¡dro-benzo[flquinolina; Rendimiento: 55% del valor teórico; Espectro de masas (ESI+): m/z = 212 [M+H]+.
Etapa 2j c/s-7-metoxi-1 , 2, 3,4 ,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzofflquinolina; Rendimiento: 54% del valor teórico; LC (método 1): ÍR = 2.02 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 218 [M+H]+. írans-7-metoxi-1 , 2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina; Rendimiento: 20% del valor teórico; Espectro de masas (ESI+): m/z = 218 [M+H]+.
INTERMEDIOS 5 y 6 c s-10-metoxi-1 , 2, 3,4,48,5,6,1 Ob-octahidro-benzorflquinolina y trans- ?- metoxi-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzorf|quinolina Los compuestos del título se obtienen siguiendo una ruta análoga a la que se describe en la Etapa 1 y la Etapa 2 Para los Intermedios 1 y 2 utilizando 8-metoxi-2-tetralona y propargilamina en la Etapa 1 y 10-metoxi-5.6-dihidro-benzo[f]quinolina en la Etapa 2.
Etapa 1 : 10-metoxi-5,6-dihidro-benzo[flquinolina; Rendimiento: 54% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.02 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 212 [M+H]+.
Etapa 2j c/s-10-metoxi-1.2.3.4.4a.5.6.10b-octahidro-benzo[f|quinolina; Rendimiento: 50% del valor teórico; Espectro de masas (ESI+): m/z = 218 [M+H]+. transé 0-metoxi-1 ,2, 3,4,4a, 5,6, 0b-octahidro-benzo[f]quinolina; Rendimiento: 1 1 % del valor teórico; Espectro de masas (ESI+): m/z = 218 [M+H]+.
INTERMEDIOS 7 y 8 c;s-10b-metil-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzorflquinolina y trans-IOb- metil-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzoff1quinolina Los compuestos del título se obtienen siguiendo una ruta análoga a la que se describe en la Etapa 1 y la Etapa 2 para los Intermedios 1 y 2.
Etapa 1 : 10b-metil-3,5,6,10b-tetrahidro-benzo[flquinolina Se añade propargilamina (0.21 mi) se añade a un recipiente adecuado para horno microondas cargado con una barra de agitación, 1-metil-2-tetralona (0.50 mi), NaAuCI4*2H20 (27 mg) y etanol (3 mi) (precaución: puede desencadenarse más tarde una reacción muy exotérmica? mantener a mano un baño de hielo). La mezcla resultante se agita con radiación por microondas a 100°C durante 10 min. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 25:75?0:100) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
Rendimiento: 0.29 g (50% del valor teórico); LC (método 1): tR = 1.78 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 198 [M+H]+.
Etapa 2j c/s- 10b-metil-1 ,2,3.4,4a, 5,6.10b-octahidro-benzofflquinolina y. frans-10b-metil-1 , 2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzoíflquinolina Una mezcla de 10b-metil-3,5,6,10b-tetrahidro-benzo[f]quinolina (8.78 g), Pd al 10% sobre carbono (1.00 g), ácido acético (0.3 mi) y metanol (10 mi) se agita en una atmósfera de hidrógeno (3 bar) a temperatura ambiente durante 14 h. El catalizador se separa por filtración y el disolvente se evapora. El residuo se recoge en una solución de Na2C03 acuoso semiconcentrada y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan (MgS04) y después se concentran para proporcionar los dos compuestos del título en mezcla aproximadamente 3: 1 (cis/trans).
Rendimiento: 0.24 g (86% del valor teórico); LC (método 1 ): tR = 1 .92 min (íra/?s-10b-metil-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octah¡dro-benzo[f]quinolina) y tR = 2.02 min (c/s-IOb-metil-I ^.S^^a.S.e.l Ob-octahidro-benzofflquinolina); Espectro de masas (ESI+): m/z = 202 [M+H]+.
INTERMEDIOS 9 y 10 c/s-9-metoxi-1.2.3.4.4a.5.6.10b-octahidro-benzofflquinolina y trans-S- metoxi-1.2.3.4.4a,5.6.10b-octahidro-benzorflquinolina Los compuestos del título se obtienen siguiendo una ruta análoga a la que se describe en la Etapa 1 y la Etapa 2 para los Intermedios 1 y 2 utilizando 7-metoxi-2-tetralona y propargilamina en la Etapa 1, y 9-metoxi- 5,6-dihidro-benzo[f]quinolina en la Etapa 2,.
Etapa 1 : 9-metoxi-5,6-dihidro-benzoff1quinolina; Rendimiento: 58% del valor teórico; LC (método 1): tR = 1.99 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 212 [ +H]+.
Etapa 2j c/s-9-metoxi-1, 2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro- benzofflquinolina; Rendimiento: 19% del valor teórico; Espectro de masas (ESf): m/z = 218 [M+H]+. frans-9-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina; Rendimiento: 22% del valor teórico; Espectro de masas (ESI+): m/z = 218 [M+H]+.
INTERMEDIOS 11 y 12 c/s-7,9-difluoro-1 ,2, 3,4,4a, 5, 6,1 Ob-octahidro-benzofflquinolina y trans-7,9- difluoro-1 , 2,3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzoff1quinolina Los compuestos del título se obtienen siguiendo una ruta análoga a la que se describe en la Etapa 1 y la Etapa 2 para los Intermedios 1 y 2 utilizando 5,7-difluoro-2-tetralona y propargilamina en la Etapa 1 , y 7,9-difluoro-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina en Etapa 2.
Etapa 1 : 7,9-difluoro-5.6-dihidro-benzoff|quinolina; Rendimiento: 53% del valor teórico; LC (método 1): Í = 2.54 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 224 [M+H]+.
Etapa 2: c/s-7,9-d¡fluoro-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzofflquinolina; Rendimiento: 38% del valor teórico; TLC: \ = 0.37 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso, 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 218 [M+H]+. trans-7, 9-difluoro-1 ,2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina; Rendimiento: 26% del valor teórico; TLC: Tf = 0.37 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso, 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 224 [M+H]+.
INTERMEDIOS 13 y 14 c/s-8-Metoxi-1 ,2, 3,4,4a, 5,6.10b-octahidro-benzofflquinolina y trans-8- Metoxi-1,2.3,4.4a.5,6,10b-octahidro-benzofflquinolina Los compuestos del título se obtienen siguiendo una ruta análoga a la que se describe en la Etapa 1 y la Etapa 2 para los Intermedios 1 y 2, utilizando 6-metoxi-2-tetralona y propargilamina en Etapa 1 y 8-metoxi-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina en Etapa 2, Etapa 1: 8-metoxi-5,6-dihidro-benzo[f1quinolina; Rendimiento: 14% del valor teórico; LC (método 1): tR = 1.95 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 212 [M+H]+.
Etapa 2: c/s-8-metoxi-1.2,3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzofflquinolina; Rendimiento: 52% del valor teórico; TLC: rf = 0.22 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso, 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 218 [M+H]+. frans-8-metox¡-1 ,2,3,4,4a, 5, 6, 10b-octah¡dro-benzo[f]quinolina; Rendimiento: 21% del valor teórico; TLC: rf = 0.28 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso, 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 218 [M+H]+.
INTERMEDIOS 15 v 16 c/s- 0-fluoro-1, 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzofflquinolina y frans-10- fluoro- ,2, 3,4,4a, 5,6.10b-octahidro-benzoff|quinolina Los compuestos del título se obtienen siguiendo una ruta análoga a la que se describe en la Etapa 1 y la Etapa 2 para los Intermedios 1 y 2, utilizando 8-fluoro-2-tetralona y propargilamina en la Etapa 1 , y 10-fluoro-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina en la Etapa 2.
Etapa 1 : 10-fluoro-5,6-dihidro-benzo[f1quinolina; Rendimiento: 55% del valor teórico; Espectro de masas (ESI+): m/z = 200 [M+H]+.
Etapa 2j c/s- 0-fluoro-1 , 2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzoffiquinolina; Rendimiento: 63% del valor teórico; TLC: rf = 0.38 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso, 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 206 [M+H]+. frans-10-fluoro-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina; Rendimiento: 13% del valor teórico; TLC: rf = 0.46 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso, 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 206 [M+H]+.
INTERMEDIOS 17 y 18 c s-8-Fenil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzofflquinolina y frans-8-Fenil- 1.2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzofflquinolina Etapa 1 : 8-bromo-5.6-dihidro-benzoff1quinolina El compuesto del título se prepara a partir de 6-bromo-2- tetralona y propargilamina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 1 de los Intermedios 1 y 2, Rendimiento: 69% del valor teórico; Espectro de masas (ESI+): m/z = 260/262 (Br) [M+H]+.
Etapa 2: 8-fenil-5,6-dihidro-benzoff1quinolina Se rocía un matraz cargado con una barra de agitación, 8-bromo-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina (0.28 g), ácido fenilborónico (0.24 g), solución de Na2CO3 acuoso 2 N (1.1 mi) y ?,?-dimetilformamida (3 mi) con argón a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añade un complejo de ciclorometano [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (30 mg) y la mezcla resultante se calienta a 90°C y se agita a esta temperatura durante 4 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añaden acetato de etilo y agua, y se filtra la mezcla sobre Celite. La fase orgánica del filtrado se separa, se lava con salmuera y se seca (Na2S04). El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1 :1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. Rendimiento: 0.24 g (aprox. 80% de pureza); LC (método 1): tR = 3.16 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 258 [M+H]+.
Etapa 3: c/s-8-fenil-1.2,3,4,4a.5.6,10b-octahidro-benzofflquinolina y rrans-8-fenil-1, 2, 3,4.4a, 5,6, 0b-octah¡dro-benzoff1quinol¡na Los compuestos del título se preparan a partir de 8-fenil-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 2 de los Intermedios 1 y 2,. c/'s-8-Fenil-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina: Rendimiento: 56% del valor teórico; Espectro de masas (ESI+): m/z = 206 [M+H]+. frans-8-Fenil-1 ,2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina: Rendimiento: 11% del valor teórico; Espectro de masas (ESf): m/z = 206 [M+H]+.
INTERMEDIOS 19 y 20 Ester metílico del ácido c/s-1, 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro- benzofflquinolina-8-carboxílico y éster metílico del ácido trans- 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzorf|quinolina-8-carboxíl¡co Etapa 1: éster metílico del ácido 5,6-dihidro-benzo[flquinolina-8-carboxílico Un matraz cargado con 8-bromo-5,6-d¡hidro-benzo[f]quinolina (4.00 g), trietilamina (3.0 ml), complejo de diclorometano [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.63 g), N,N-dimetilformamida (5 ml) y metanol (20 ml) se lava abundantemente con argón durante 5 min y con monóxido de carbono durante 5 min más. Después, la mezcla se calienta a 80°C en una atmósfera de monóxido de carbono (4 bar) y se agita a esa temperatura durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, y se seca (Na2S04). El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo 1 :1?0:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. Rendimiento: 3.16 g (86% del valor teórico); LC (método 1): tR = 2.18 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 240 [M+H]+.
Etapa 2: éster metílico del ácido c/'s-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzofflquinolina-8-carboxilico y éster metílico del ácido trans-I ^.S^^a.S.e. Ob-octahidro-benzoíflquinolina-S-carboxilico Los compuestos del título se preparan a partir de éster metílico del ácido 5,6-dihidro-benzo[f]quinolina-8-carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 2 de los Intermedios 1 y 2. Éster metílico del ácido c/s-1.2, 3,4.4a, 5,6.1 Ob-octahidro-benzo[flqu¡nolina-8-carboxílico: Rendimiento: 79% del valor teórico; LC (método 1). tR = 1.93 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 246 [M+H]+. éster metílico del ácido transé , 2,3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina-8-carboxílico: Rendimiento: 10% del valor teórico; Espectro de masas (ESf): m/z = 246 [M+H]+.
INTERMEDIOS 21 y 22 c/s-8-bencil-1.2.3.4.4a.5.6.10b-octahidro-benzoff|quinolina y c/s-8- ciclohexilmetil-1.2.3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzoff|quinolina Etapa 1 : 8-Bencil-5.6-dihidro-benzo[flquinolina Se añade bromuro de bencilcinc (0.5 mol/l en tetrahidrofurano, 7.7 mi) a un matraz cargado con una barra de agitación, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (53 mg) y 8-bromo-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina (0.20 g), y se mantiene en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La solución resultante se calienta a la temperatura de reflujo y se agita a esta temperatura durante 6 h. Después de enfriar la solución a temperatura ambiente, se añade una solución de NH4CI acuoso y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan (Na2S04). El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1— >1 :1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
Rendimiento: 0.17 g (81% del valor teórico); LC (método 1): tR = 3.08 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 272 [M+H]+.
Etapa 2j c/s-8-bencil-1 ,2,3A4a,5,6,10b-octahidro-benzofflquinolina y c/s-8-c¡clohex¡l-metil-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 0b-octahidro-benzoíflquinolina Los compuestos del título se preparan a partir de 8-bencil-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 2 de los Intermedios 1 y 2, y se obtiene en una de aproximadamente 30:70, que se usa tal y como está en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 81% del valor teórico (mezcla 30:70 aprox). c/s-8-bencil-1 , 2,3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina: LC-MS (método 1): tR = 2.91 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 278 [M+H]+. c/'s-8-Ciclohexil-metil-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina: LC-MS (método 1): tR = 3.41 min; Espectro de masas (ESf): m/z = 284 [M+H]+.
INTERMEDIO 23 Ester metílico del ácido c/s-4-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)- 1 ,2,3,4,43,5,6,1 Ob-octahidro-benzofflquinolina-10-carboxilico Etapa 1: 10-bromo-5,6-dihidro-benzo[f|quinolina El compuesto del título se prepara a partir de 8-bromo-2-tetralona y propargilamina, siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 1 de los Intermedios 1 y 2, Rendimiento: 49% del valor teórico ; LC (método 1): Í = 2.68 min; Espectro de masas (ESf ): m/z = 260/262 (Br) [M+Hf.
Etapa 2: 5,6-dihidro-benzo[f1quinolina-10-carboxilico éster metílico del ácido El compuesto del título se prepara a partir de 10-bromo-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina, siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 1 d 19 y 20, Rendimiento: 84% del valor teórico ; LC (método 1): tR = 1.95 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 240 [M+H]+.
Etapa 3: c/s-1 , 2, 3,4,4a, 5,6.10b-octahidro-benzo[f1quinolina-10-carboxílico éster metílico del ácido El compuesto del título se prepara a partir de 5,6-dihidro-benzo[f]quinolina-10-carboxílico éster metílico del ácido siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 2 de los Intermedios 1 y 2, Rendimiento: 52% del valor teórico ; LC (método 1): tR = 2.07 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 246 [M+H]+.
Etapa 4: éster metílico del ácido c/s-4-(1H-benzoimidazol-5-carbon¡l)-1 ,2,3,4,4a.5,6.10b-octahidro-benzo[f|quinol¡na-10-carboxilico El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y éster metílico del ácido c/s-1,2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina-10-carboxílico, siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1, Rendimiento: 43% del valor teórico; TLC: rt = 0.30 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso, 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 390 [M+H]+.
INTERMEDIO 24 c/s-10-(4-metoxi-bencil)-1, 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzoff|quinolina Etapa 1 : 10-(4-metoxi-bencil)-5,6-dihidro-benzofflquinolina El compuesto del titulo se prepara a partir de cloruro de 4-metoxibencilcinc y 10-bromo-5,6-dihidro-benzo[f]qu¡nolina, siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 1 de los Intermedios 21 Y 22, Rendimiento: 85% del valor teórico; LC (método 1): tR = 3.09 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 302 [M+H]+.
Etapa 2: cis- 10-(4-metoxi-bencil)- ,2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzofflquinolina El compuesto del título se prepara a partir de 10-(4-metoxi-bencil)-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina, siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 2 de los Intermedios 1 y 2, Rendimiento: 12% del valor teórico; LC-MS (método 1): tR = 2.82 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 308 [M+H]+.
INTERMEDIO 25 c/s-S.S-dimetil-I^.S^^a.S.S.IOb-octahidro-benzorflquinolina Etapa 1 : 6,6-dimet¡l-5,6-dihidro-benzo[f1quinolina El compuesto del título se prepara a partir de 4,4-dimetil-3,4-d¡hidro-1 H-naftalen-2-ona y propargilamina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 1 de los Intermedios 1 y 2, Rendimiento: 49% del valor teórico; LC (método 1): ÍR = 2.40 min; Espectro de masas (ESf): m/z = 210 [M+H]+.
Etapa 2: c/s-6,6-dimetil-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzolflquinolina Los compuestos del títulos se preparan a partir de 6,6-dimetil-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina, siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 2 de los Intermedios 1 y 2, Rendimiento: 72% del valor teórico; LC-MS (método 1): tR = 2.38 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 216 [M+H]+.
INTERMEDIO 26 ácido c/s-4-f1H-Benzoimidazol-5-carbonil)-1 ,2,3.4,4at5.6,10b-octahidro- benzoff|quinolina-10-carboxílico El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico del ácido c s-4-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-1 , 2,3, ,4a,5,6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina-10-carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 35 excepto porque se agita la solución a 50°C. Rendimiento: 69% del valor teórico; Espectro de masas (ESI+): m/z = 376 [M+H]\ INTERMEDIO 27 c/s-8-(4-metoxi-fenoxi)-1 ,2,3,4,4a, 5, 6, 10b-octahidro-benzorflquinolina Etapa 1 : c s-2.2.2-trifluoro-1-(8-metoxi-2,3,4a.5,6,10b-hexahidro-1 H-benzo[flquinolin-4-il)-etanona Se añade anhídrido trifluoroacético (0.75 mi) a una solución de c s-8-metoxi-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina (0.79 g) y trietilamina (0.90 mi) en diclorometano (10 mi) enfriada en un baño de hielo. El baño de refrigeración se retira y la solución se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añaden agua y diclorometano, y se continúa agitando durante 30 min más. La fase orgánica se separa, se lava con una solución de NaHC03 acuoso y se seca (Na2S04). El disolvente se evapora para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido.
Rendimiento: 100% del valor teórico; LC (método 1): tR = 4.38 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 3.14 [M+H]+.
Etapa 2: c/s-2.2,2-trifluoro-1-(8-hidroxi-2.3.4a.5,6,10b-hexahidro-1 H-benzo[f1quinolin-4-il)-etanona El compuesto del título se prepara a partir c/s-2,2,2-trifluoro-1-(8-metoxi-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1H-benzo[f]quinolin-4-il)-etanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7, Rendimiento: 93% del valor teórico; LC (método 1): ÍR = 3,58 min; Espectro de masas (ESf ): m/z = 300 [M+H]+.
Etapa 3: cs-2,2,2-trifluoro-1-f8-(4-metoxi-fenoxi)-2,3.4a.5,6.10b-hexahidro-1H-benzoíf1quinolin-4-ill-etanona Una mezcla de c/'s-2,2,2-tr¡fluoro-1-(8-hidroxi-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1 H-benzo[f]quinol¡n-4-il)-etanona (0.98 g), ácido 4-metoxifenilborónico (1.00 g), piridina (1.30 mi), acetato de cobre (II) (0.60 g), tamices moleculares de 3 A (3.60 g) y diclorometano (15 mi), se agita al aire a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluye con diclorometano y se filtra sobre Celite. El filtrado se concentra y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol que contiene 1% de NH399:1?95:5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro de tipo resina.
Rendimiento: 1.05 g (79% del valor teórico); LC (método 1): tR = 5.00 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 406 [M+H]+.
Etapa 4: c/s-8-(4-metoxi-fenoxi)-1,2,3.4,4a.5.6,10b-octahidro-benzoffl uinolina Se añade una solución de NaOH acuoso 1 M (10 mi), a una solución de c/'s-2,2,2-trifluoro-1-[8-(4-metoxi-fenoxi)-2, 3,4a, 5,6,10b-hexahidro-1 H-benzo[f]quinolin-4-il]-etanona (0.95 g) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a 35°C durante una noche y después se enfria a temperatura ambiente. La solución se extrae con acetato de etilo, los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan (Na2S04). El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol que contiene 1% de NH3 95:5?70:30) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro de tipo resina. Rendimiento: 0.64 g (88% del valor teórico); LC (método 1): tR = 2.75 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 310 [M+H]+.
INTERMEDIOS 28 y 29 c/s-1 ,2,3,4,43,5,6,10b-Octahidro-benzoff|quinolin-9-ilamina y trans- 1 ,2,3,4,4a,5,6.10b-octahidro-benzofflquinolin-9-ilamina Etapa 1 : 9-nitro-5,6-dihidro-benzoff1quinolina El compuesto del título se prepara a partir de 7-nitro-2-tetralona y propargilamina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 1 de los Intermedios 1 y 2, Rendimiento: 41% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.20 min; Espectro de masas (ESf): m/z = 227 [M+H]+.
Etapa 2: 9-amino-5,6-dih¡dro-benzo[f]qu¡nolina Se agita una mezcla de 9-nitro-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina (1.90 g), paladio al 10% sobre carbono (0.20 g) y metanol (10 mi), en una atmósfera de nitrógeno (3 bar), a temperatura ambiente durante 3 h. Después, el catalizados se separa por filtración y el filtrado se concentra para dar un aceite que se lleva a la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 1.67 g (en bruto); Espectro de masas (ESI+): m/z = 197 [M+H]+.
Etapa 3: c/s-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f1quinolin-9-ilamina y frans-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f1quinolin-9-ilamina Los compuestos del título se preparan a partir de 9-amino-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 2 de los Intermedios 1 y 2. c/s-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolin-9-ilamina: Rendimiento: 40% del valor teórico; LC (método 2): ÍR = 2.50 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 203 [M+H]+. transé , 2,3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolin-9-ilamina: Rendimiento: 24% del valor teórico; LC (método 2): tR = 2.70 min; Espectro de masas (ESf): m/z = 203 [M+Hf.
INTERMEDIO 30 c s-1.2,3.4.4a.5,6.10b-octahidro-benzoff|quinolina-9-carbonitrilo Se añade gota a gota nitrito sódico (0.12 g) disuelto en agua (0.7 mi) a una solución de c/s-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolin-9-ilamina (0.36 g) en ácido sulfúrico semiconcentrado (0.6 mi), enfriado a aproximadamente -5°C. La solución se agita durante 15 min en el baño de refrigeración antes de la adición de urea (30 mg). Se añade la solución resultante a una solución agitada vigorosamente de cianuro sódico (0.32 g) y cianuro de cobre (I) (0.19 g) en agua (1.4 mi) enfriada a aproximadamente -5°C. La mezcla se agita en el baño de refrigeración durante 10 min más y después se retira el baño de refrigeración. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla se calienta a 70°C y se agita a esta temperatura durante 1 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se basifica con una solución de NaOH 4 M (1.5 mi) y se extrae con diclorometano. Los extractos combinados se secan (Na2S04) y el disolvente se evapora. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice [diclorometano/(diclorometano/metanol/NH4OH 50:48:2) 80:20?40:60] para dar el compuesto del título en forma de un sólido de tipo resina.
Rendimiento: 0.12 g (31% del valor teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 213 [M+H]+.
INTERMEDIO 31 frans-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahidro-benzofnquinolina-9-carbonitrilo El compuesto del título se prepara a partir de 1 ,2,3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolin-9-ilamina seguido d procedimiento análogo al del Intermedio 30, Rendimiento: 22% del valor teórico; LC (método 1): tR min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 213 [M+H]+.
INTERMEDIO 32 c/s-10-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-1 , 2, 3,4,4a, 5,6.1 Ob-octahidro- benzoffl uinolina Etapa 1 : 5,6-dihidro-benzo[f1quinolin-10-ol El compuesto del titulo se prepara a partir de 10-metoxi-5,6-dihidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 7, Rendimiento: 94% del valor teórico; LC (método 1 ): tR = 1.48 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 198 [M+H]+.
Etapa 2: c/s-1.2, 3,4.4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f1quinolin-10-ol El compuesto del titulo se prepara a partir de 5,6-dihidro-benzo[f]quinolin-10-ol siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en Etapa 2 de los Intermedios 1 y 2, Rendimiento: 60% del valor teórico; LC (método 2): tR = 2.71 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 204 [M+H]+.
Etapa 3: éster terc-butílico del ácido c/s-10-h id roxi-2.3,4a.5,6,10b-hexahidro-1 H-benzo[flquinolina-4-carboxilico Se añade dicarbonato de di-ferc-butilo (0.69 g) a una solución de c/s-1 , 2, 3,4,4a, 5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolin-10-ol (0.64 g) y trietilamina (0.5 mi) en diclorometano (25 mi) a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante una noche y después se diluye con diclorometano. La solución resultante se lava con ácido cítrico acuoso 2 M y salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra. El residuo se trata un poco de metanol y el precipitado que se forma posteriormente se separa por filtración y se seca para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Rendimiento: 0.35 g (37% del valor teórico); LC (método 1 ): XR = 4.20 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 304 [M+H]+.
Etapa 4: éster terc-butilico del ácido c/s-10-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-2.3.4a,5,6, 0b-hexahidro-1 H-benzo[flquinolina-4-carboxilico Se agita una mezcla de éster terc-butílico del ácido c s-10-hidroxi-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1 H-benzo[f]quinolina-4-carboxílico (0.40 g), 3-cloro-6-metil-piridazina (0.13 g), carbonato de cesio (0.35 g) y N-metilpirrolidinona (5 mi) a 150°C durante 1.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, y se seca (Na2S04). El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo 3:1?1 :2) para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 0.14 g (impuro); LC (método 1): tR = 4.19 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 396 [M+H]+.
Etapa 5: c/s-10-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-1 ,2,3,4,4a.5.6.10b-octahidro-benzofflquinolina Se añade ácido clorhídrico (4 mol/1 en 1 ,4-dioxano, 0.7 mi) a una solución de éster terc-butílico del ácido c/'s-10-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1H-benzo[f]quinolina-4-carboxílico (0.13 g) en diclorometano (5 mi) a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentra para dar el compuesto del título en bruto en forma de su sal de ácido clorhídrico, que se usa sin purificación adicional.
Rendimiento: 0.12 g (en bruto); LC (método 1): tR = 1.90 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 296 [M+H]+.
INTERMEDIO 33 c/s-2.3 A4a,9,9a-Hexahidro-1 H-indenof2,1 -blpiridina Etapa 1 : 1 ,3,4,9-tetrah¡dro-indeno[2,1-b1piridin-2-ona Se agita una mezcla de 1-(1H-inden-2-il)-pirrolidina (5.34 g) y acrilamida (6.15 g) en una atmósfera de argón 100°C durante 30 min.
Después, se eleva la temperatura a130°C y se continua la agitación durante 15 min más. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden agua (50 mi) y ácido acético (5 gotas), y la mezcla se agita durante 30 min. La mezcla se filtra y la fase orgánica del filtrado se separa y se lava con salmuera.
Después de secar (MgS04) y de evaporar el disolvente, el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1 :1? 0:1) para dar un sólido de color pardo que se tritura con acetato de etilo y seca para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 1.12 g (21 % del valor teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 186 [M+H]+.
Etapa 2: c/s-1 ,3.4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b1p¡ridin-2-ona Se agita una mezcla de 1 ,3,4,9-tetrahidro-indeno[2,1-b]piridin-2-ona (1.10 g), paladio sobre carbono al 10% (0.15 g), ácido acético (0.75 mi) y metanol (20 mi) en una atmósfera de nitrógeno (3 bar) a temperatura ambiente durante 6 h. Después, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra. El residuo se tritura con éter metílico rerc-butílico y se seca para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido incoloro.
Rendimiento: 0.99 g (89% del valor teórico); LC (método 1): tR = 2.53 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 188 [M+H]+.
Etapa 3: c/s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2.1-b1piridina Se añade hidruro de litio y aluminio (1 mol/l en tetrahidrofurano, 12 mi) a una solución de c/'s-1 , 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-2-ona (0.95 g) en tetrahidrofurano (15 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se calienta la temperatura de reflujo y se agita a esta temperatura durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se vierte en agua enfriada con hielo, se añade una solución de NaOH acuoso 1 M y acetato de etilo y la mezcla resultante se filtra sobre Celite. La fase acuosa del filtrado se separa, se extrae con acetato de etilo y los extractos se combinan con la fase orgánica del filtrado. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca (MgSO4). El disolvente se evapora para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Rendimiento: 0.83 g (94% del valor teórico); LC (método 1): tR = 1.29 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 174 [M+H]+.
Como alternativa, se obtiene el Intermedio 33 de la siguiente manera: Etapa 4: 9H-indeno[2,1-b]piridina El compuesto del título se prepara a partir de 2-indanona y propargilamina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en Etapa 1 de los Intermedios 1 y 2, Rendimiento: 56% del valor teórico; Espectro de masas (ESI+): m/z = 168 [M+H]+.
Etapa 5: c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b1pir¡dina Se agita una mezcla de 9H-indeno[2,1-b]piridina (0.20 g), Pt02 (70 mg), ácido clorhídrico acuoso concentrado (0.1 mi) y etanol (10 mi) en una atmósfera de hidrógeno (2 bar) a temperatura ambiente durante 16 h (en caso de que no se complete la reacción después de este tiempo, se añade otra porción de PtÜ2 (30 mg) y se continua agitando en una atmósfera de hidrógeno hasta que se complete). El catalizador se separa por filtración y el disolvente se evapora para dar el compuesto del título en bruto en forma de su sal de ácido clorhídrico, que se usa sin purificación adicional.
Rendimiento: 0.25 g (en bruto); Espectro de masas (ESI+): m/z = 174 [M+H]+.
INTERMEDIOS 34 y 35 éster metílico del ácido c/s-1-(1H-Benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3,4.4a, 9.9a- hexahidro-1 H-indenof2,1-blpiridina-6-carboxílico y éster metílico del ácido c/s-1-(1H-Benzoimidazol-5-carbonil)-2.3.4,4a.9.9a-hexahidro-1 H- indenof2l1-blpiridina-7-carboxílico Etapa 1 : 2.2,2-trifluoro-1-(c/s-2.3.4.4a.9.9a-hexahidro-indenof2.1-btoirid¡n-1-il)-etanona El compuesto del título se prepara a partir c s-2, 3,4, 4a ,9,9a-hexahidro-1 H-¡ndeno[2,1-b]p¡ridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en Etapa 1 del Intermedio 27, Rendimiento: 76% del valor teórico; Espectro de masas (ESf ): m/z = 270 [M+H]+.
Etapa 2: c/s-1-(6-bromo-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2.1-b1p¡r¡din-1-il)-2.2.2-trifluoro-etanona y c/s-1-(7-bromo-2, 3,4,4a.9,9a-hexahidro-indeno[2.1-blpiridin-1-il)-2.2.2-tr¡fluoro-etanona Se añade bromo (0.80 mi) a una suspensión de 2,2,2-trifluoro-1- (c/s^.S^^a.Q.Qa-hexahidro-indeno^. -blpindin-l-i -etanona (4.00 g) en agua (32 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 70°C y se agita a esta temperatura durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade una solución de a2S203 acuoso y la mezcla resultante se extrae con diclorometano. Los extractos combinados se secan (Na2SO4) y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo 1 :1) para dar una mezcla de los dos compuestos del título y pequeñas cantidades de otros isómeros monobrominados.
Rendimiento: 3.40 g (66% del valor teórico); LC (método 1): tR = 4.70 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 348/350 (Br) [M+H]+.
Etapa 3: c/s-6-bromo-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2.1-blpiridina y c/'s-7-bromo-2.3.4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b1piridina Los compuestos del título se preparan a partir de la mezcla del compuesto en la Etapa 2 anterior, siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 4 del Intermedio 27 y se lleva a la siguiente etapa en forma de una mezcla isomérica.
Rendimiento: 69% del valor teórico.
Etapa 4: c/s-(1 H-benzoimidazol-5-il)-(6-bromo-2, 3,4,4a.9.9a-hexahidro-indeno[2,1-b1piridin-1-il)-metanona y c/s-( 1H-benzoimidazol-5-ilH7-bromo-2,3.4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2.1-blpírídin-1-il)-metanona Los compuestos del titulo se preparan a partir de la mezcla isomérica de la Etapa 3 anterior, siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , y se lleva a la siguiente etapa en forma de una mezcla isomérica.
Rendimiento: 85% del valor teórico (aprox 85% de pureza); Espectro de masas (ESI+): m/z = 396/398 (Br) [M+H]+.
Etapa 5: éster metílico del ácido c/s-1-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-2.3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2.1-b1piridina-6-carboxílico y éster metílico del ácido c/'s-1-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a.9.9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-blpiridina-7-carboxilico Los compuestos del título se preparan a partir de la mezcla isomérica obtenida en la Etapa 4 anterior siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 1 de los Intermedios 19 y 20 y se lleva a la siguiente etapa en forma de una mezcla isomérica.
Rendimiento: 80% del valor teórico (aprox 90% de pureza); Espectro de masas (ESI+): m/z = 376 [M+H]+.
INTERMEDIOS 36 y 37 (4a- ?.9a-S)-6-Bromo-2.3.4.4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indenor2.1 -blpiridina y (4a- .9a-S)-7-Bromo-2.3.4.4a.9.9a-hexahidro-1 H-indeno[2.1 -b1piridina Los compuestos del título se preparan como se describe en la Etapa 3 de los Intermedios 34 y 35 y la mezcla isomérica obtenida (2.2 g) se somete a SFC sobre case quiral (columna: DAICEL IC 250 x 20 mm, 5 µ?t?; fase móvil: metanol que contiene 0.2% de dietilamina/dióxido de carbono se 20:80; caudal: 70 ml/min) para dar (4a-R,9a-S)-7-bromo-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridina pura [0.23 g; LC (SFC quiral como se ha descrito): tR = 16.27 min] y una mezcla de (4a-R,9a-S)-6-bromo-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridina con su enantiómero y otro isómero que se sometió a una segunda SFC sobré fase quiral (columna: DAICEL ADH 250 x 20 mm, 5 µ?t?; fase móvil: ¡sopropanol que contiene 0.2% de dietilamina/dióxido de carbono se 15:85; caudal: 70 ml/min) para proporcionar (4a-f?,9a-S)-6-bromo-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridina pura [0.21 g; LC (segunda SFC quiral como se ha descrito): ÍR = 20.30 min].
INTERMEDIO 38 (1 H-benzoimidazol-5-il)-rf4a- 9a-S)-6-bromo-2.3.4.4a.9.9a-hexahidro- indenof 2,1 -blpiridin-1 -ill-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico y (4a-R,9a-S)-6-bromo-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1, Rendimiento: 95% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.83 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 396/398 (Br) [M+H]+.
INTERMEDIO 39 (1H-Benzoimidazol-5-¡n-ff4a- 9a-S)-7-bromo-2,3.4.4a.9.9a-hexahidro- indenor2,1-b1piridin-1-in-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carbox¡lico y (4a-ft,9a-S)-7-bromo-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro- H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , Rendimiento: 94% del valor teórico; LC (método 1): Í = 2.88 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 396/398 (Br) [M+H]\ INTERMEDIO 40 frans-10b-et¡l-1.2,3,4,4a.5t6,10b-octahidro-benzoff1quinolina Etapa 1 : 1-etil-2-tetralona Se añade yoduro de etilo (0.81 mi) a una solución de 1 -(3,4-dihidro-naftalen-2-il)-pirrolidina (2.05 g) en acetonitrilo (20 mi). La solución se calienta a la temperatura de reflujo y se agita a esta temperatura durante 4 h. Después, se añade otra porción de yoduro de etilo (0.3 mi) y se continua la agitación durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra y se trata con agua y ácido cítrico acuoso 2 M. La mezcla resultante se calienta a 50°C y se agita a esta temperatura durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrae con acetato de etilo, los extractos combinados se lavan con una solución de NaHC03 acuoso y salmuera, y se seca (Na2S04). El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 98:2?80:20) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
Rendimiento: 0.20 g (1 1 % del valor teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 175 [M+H]+.
Etapa 2: 10b-etil-3,5,6, 0b-tetrahidro-benzo[f|quinolina El compuesto del título se obtiene a partir de propargilamina y 1-etil-2-tetralona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en Etapa 1 para los Intermedios 7 y 8, Rendimiento: 19% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.06 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 212 [M+H]+.
Etapa 3; frans-1 Ob-etil-1 , 2,3,4,4a.5,6,1 Ob-octahidro-benzofflquinolina El compuesto del título se obtiene a partir de 10b-etil-3,5,6, 10b-tetrahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 2 para los Intermedios 7 y 8, Rendimiento: 67% del valor teórico; TLC: rf = 0.45 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso, 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 216 [M+H]+.
INTERMEDIO 41 c/s-6-Metoxi-2¾3,4,4a.9.9a-hexahidro-1H-indenof2.1-blpiridina Etapa 1 : 3-(3-metoxi-fenil)-piridina-2-carbonitrilo Un matraz cargado con una barra de agitación, 3-cloro-2-cianopiridina (8.16 g), ácido 3-metoxifenilborónico (13.42 g), K3P04 (25.00 g) y tolueno (100 mi) se rocía con argón durante 10 min. Se añaden acetato de paladio (II) (0.13 g) y n-butil-di-(1-adamantil)-fosfina (0.42 g), la mezcla resultante en un baño de aceite caliente a 100°C y se agita en el mismo durante 3.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade acetato de etilo (250 mi) y la mezcla se lava con una solución de NaOH acuoso 2 M y salmuera. La fase orgánica se seca (Na2SO4) y el disolvente se evapora. El residuo se tritura con metanol y seca para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido incoloro.
Rendimiento: 12.05 g (97% del valor teórico); LC (método 1): tR = 3.32 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 211 [M+H]+.
Etapa 2: ácido 3-(3-metoxi-fenil)-piridina-2-carboxílico Se agita una mezcla de 3-(3-metoxifenil)-piridina-2-carbonitrilo (12.00 g), solución de NaOH acuoso 15 M (40 mi) y metanol (60 mi) a la temperatura de reflujo durante 7 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evapora la mayor parte del metanol, el residuo se enfría en un baño de hielo y se ajusta el pH a un valor aproximado de 4-5 mediante la adición cuidadosa de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla resultante se concentra a aproximadamente 50 mi por evaporación y se varias veces extraje con diclorometano/metanol (9:1). Después, la fase acuosa se ajusta a una valor de pH 2-3 usando ácido clorhídrico concentrado, y se extrae de nuevo con diclorometano/metanol (9:1). Los extractos combinados se secan (Na2S04) y el disolvente se evapora para dar el compuesto del título en forma de una sólido de tipo espuma.
Rendimiento: 11.88 g (91% del valor teórico); LC (método 1 ): tR = 1.70 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 230 [M+H]+.
Etapa 3: 3-(3-metoxi-fenil)-piridina-2-carbon¡lo cloruro Se añaden cloruro de tionilo (8 mi) y N,N-dimetilformamida (pocas gotas) a una solución de ácido 3-(3-metoxi-fenil)-piridina-2-carboxilico (11.86 g) en diclorometano (80 mi). La mezcla se calienta a 40°C y se agita a esta temperatura durante una noche. Después, la solución después se concentra, se recoge el residuo en tolueno y se concentra de nuevo para dar el compuesto del título en bruto, que se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Rendimiento: 12.80 g (en bruto).
Etapa 4: 6-metoxi-indenof2.1-blpíridin-9-ona Se añade cloruro de aluminio (7.33 g) a una solución de cloruro de 3-(3-metoxi-fenil)-piridina-2-carbonilo (en bruto, 5.40 g) en diclorometano (100 mi) enfriado en un baño de hielo. El baño de refrigeración se retira y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se vierte en hielo picado, y la mezcla resultante se extrae con diclorometano. Los extractos combinados se lavan con una solución de NaHC03 acuoso y se secan (Na2S04). El disolvente se evapora, el residuo se tritura con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1 :1), y se seca para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillento.
Rendimiento: 3.00 g (65% del valor teórico); LC (método 1): ÍR = 2.84 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 212 [M+H]+.
Etapa 5: c/s-6-metoxi-2, 3,4,4a, 9.9a-hexahidro-1H-¡ndeno[2.1-blpiridina Se agita una mezcla de 6-metoxi-indeno[2,1-b]piridin-9-ona (2.00 g), paladio al 10% sobre carbono (0.30 g), ácido clorhídrico acuoso 4 M (6 mi) y metanol (100 mi) en una atmósfera de hidrógeno (3 bar) a la temperatura ambiente durante 4 h. Después, se añade Pt02 (0.20 g) y se continua agitando en una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante 36 h adicionales. Los catalizadores se separan por filtración y el filtrado se concentra. El residuo se basifica mediante la adición de una solución de NaOH acuoso 2 M y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y el disolvente se evapora. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol que contiene 1% de NH390:10- 75:25) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 1.00 g (52% del valor teórico); LC (método 1 ): tR = 1.50 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 204 [M+H .
INTERMEDIO 42 c/s-1 -(1 -trifluorometanosulfonil- H-benzoimidazol-5-carbonil)- 2,3.4.4a,9,9a-hexahidro-1H-indenof2,1-blpiridin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico y c/s-1 -(3-trifluorometanosulfonil-3H- benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1- blpiridin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico Se añade gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (0.60 mi) disuelto en diclorometano (3 mi) a una solución de (1 H-benzoimidazol-5-il)-(c s-6-hidroxi-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-metanona (0.45 g) y piridina (0.40 mi) en diclorometano (10 mi) enfriado a -10°C. La solución se agita en el baño de refrigeración durante 1 h y después se diluye con diclorometano. La solución se lava con ácido cítrico acuoso, una solución de NaHC03 acuoso y se seca (Na2SO4). El disolvente se evapora para los dos compuestos del título en forma de una mezcla que se usa de esta manera en la siguiente etapa.
Rendimiento: 0.72 g (89% del valor teórico); LC (método 1): ÍR = 4.75 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 598 [M+H]+.
INTERMEDIO 43 c/s-2,3A4a.9,9a-Hexahidro-1H-indenof2,1-blpiridin-7-ilamina Etapa 1 : 7-nitro-9H-indeno[2.1-b1piridina Se añade gota a gota una mezcla enfriada a aproximadamente 10°C de ácido nítrico (65%, 1.1 mi) y ácido sulfúrico (96%, 1.6 mi) a una solución de 9H-indeno[2,1-b]piridina (2.44 g) en ácido sulfúrico (96%, 3 mi) enfriada en un baño de hielo. La solución se agita en el baño de refrigeración durante 1 h y después se vierte sobre hielo picado. El precipitado que se forma, se separa por filtración y el filtrado se neutraliza usando una solución de NaOH acuoso 4 M. El precipitado que se forma se separa por filtración y se combina con el precipitado que se había separado anteriormente. El precipitado se tritura con acetona y se seca para dar el compuesto del título en forma de un sólido.
Rendimiento: 2.64 g (85% del valor teórico); LC (método 1): ÍR = 2.93 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 213 [M+H]+.
Etapa 2: c/s-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b1piridin-7-ilamina Se agita una mezcla de 7-nitro-9H-indeno[2,1-b]pirid¡na (3.25 g), paladio al 10% sobre carbono (0.35 g) y metanol (50 mi) se agita en una atmósfera de hidrógeno (3 bar) a temperatura ambiente durante 22 h. Después, se añaden PtÜ2 (0.50 g) y ácido clorhídrico acuoso 4 M (3.2 mi) y se continua la agitación en una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante 22 h adicionales. Los catalizadores se separan por filtración y el filtrado se concentra para dar el compuesto del título en bruto, en forma de su sal de ácido clorhídrico, que se usa sin purificación adicional o se transforma en la base libre por tratamiento con una solución de NaOH acuoso y extracción en acetato de etilo.
Rendimiento: 4.20 g (aprox 80% de pureza); LC (método 1): tR =0,.2 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 189 [M+H]+.
INTERMEDIO 44 c/s-2,3.4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b1piridin-7-ol Se añade gota a gota nitrito sódico (92 mg) disuelto en agua (0.5 mi) a una solución de diclorhidrato de c/s-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridin-7-ilamina (0.30 g) en ácido sulfúrico semiconcentrado (0.6 mi) enfriado en un baño de hielo. La solución se agita durante 15 min en el baño de refrigeración antes de la adición de ácido sulfúrico semiconcentrado (5 mi). La solución resultante se calienta a 120°C y se agita a esta temperatura durante 3 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se basifica con NaOH 4 M. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo y los extractos combinados se secan (Na2SO4). El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice [diclorometano/ (diclorometano/metanol/NH4OH 50:48:2) 80:20?40:60] para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 0.07 g (32% del valor teórico); LC (método 1): tR =0.83 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 190 [M+H]+.
INTERMEDIO 45 c s-4-Metil-2.3.4.4a,9,9a-hexahidro-1 ?-???ß??G2,1 -blpiridina Etapa 1: 4-metil-9H-indeno[2,1 -blpiridina El compuesto del título se prepara a partir de indan-2-ona y but- 2-inilamina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 1 de los Intermedios 1 y 2; la reacción se realiza en un horno microondas a 100°C durante 12 min.
Rendimiento: 22% del valor teórico; LC (método 1): tR = 1.98 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 182 [M+H]+.
Etapa 2: bromuro de 1-bencil-4-metil-9H-indeno[2,1-b1piridinio Se agita una mezcla de 4-metil-9H-indeno[2,1-b]piridina (0.64 g) y bromuro de bencilo (0.42 mi) en acetona (5 mi) a la temperatura de reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se separa por filtración, se lava con un poco éter dietílico y se seca para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige.
Rendimiento: 0.3 g (75% del valor teórico); LC (método 1): tR = 2.49 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 272 [M-Br .
Etapa 3: 1-bencil-4-metil-2,3,9,9a-tetrahidro-1H-indeno[2.1-blpiridina Se añade borhidruro sódico (0.15 g) a una suspensión de bromuro de 1-bencil-4-metil-9H-indeno[2,1-b]piridinio (0.92 g) en etanol (10 mi) enfriado en un baño de hielo. El baño de refrigeración se retira, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y a 60°C durante 2 h. Se añade borhidruro sódico (0.18 g) adicional y se continua la agitación a la temperatura de reflujo durante 4 h. Después de la adición de otra porción de borhidruro sódico (0.10 g), la mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade agua enfriada con hielo y el precipitado se separa por filtración. El precipitado se disuelve en éter, la solución resultante se seca (Na2S04) y el disolvente se evapora para proporcionar el producto en bruto que se usa sin purificación adicional.
Rendimiento: 0.66 g (en bruto); Espectro de masas (ESI+): m/z = 276 [M+H]+.
Etapa 4: c/s-4-metil-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-blpiridina Se agita una mezcla de 1-bencil-4-metil-2,3,9,9a-tetrahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina (0.65 g), Pd(OH)2 (200 mg) y etanol (10 mi) en una atmósfera de nitrógeno (5 bar) a temperatura ambiente durante 16 h.
Después, se añade otra porción de de Pd(OH)2 (100 mg) y se continua la agitación en atmósfera de hidrógeno (5 bar) durante una noche. El catalizador se separa por filtración y el disolvente se evapora para dar el compuesto del título en bruto que se usa sin purificación adicional.
Rendimiento: 0.43 g (en bruto).
INTERMEDIO 46 c/s-2,3,4,4a,9,9a-Hexahidro-1 H-indenof2,1-b1piridina-6-carbonitrilo Etapa : 2,2.2-tr¡fluoro-1-(c/s-6-metoxi-2.3.4.4a.9.9a-hexahidro- indeno[2 , 1 -blpiridin-1 -il)-etanona Se añade gota a gota anhídrido trifluoroacético (4.5 mi) a una solución de c s-B-metoxi^.S^^a.Q.Qa-hexahidro-IH-indeno^.l-blpiridina (5.0 g), trietilamina (5.6 mi) y 4-dimetilaminopiridina (aprox el 5% en moles) en diclorometano (60 mi) mantenido por debajo de 10°C. La solución se agita con refrigeración durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se diluye con diclorometano (100 mi) y solución de NaHC03 acuoso y después se agita vigorosamente durante 15 min. La fase orgánica se separa, se lava con ácido clorhídrico 1 M (25 mi) y agua (50 mi) y se seca (MgS04). El disolvente se evapora para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
Rendimiento: 8.1 g (cuantitativo); LC (método 1): t = 4.24 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 300 [M+H]+.
Etapa 2: 2,2,2-trifluoro-1-(c/s-6-hidroxi-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2, 1 -blpiridin-1 -il)-etanona Se añade tribromuro de boro (1 mol/l en heptano, 27 mi) a una solución de 2,2,2-trifluoro-1-(c/'s-6-metoxi-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-etanona (8.1 g) en diclorometano (120 mi) enfriada en un baño de hielo. La mezcla resultante se calienta en el baño de refrigeración a temperatura ambiente durante una noche. La solución se enfría de nuevo en un baño de hielo, se diluye con diclorometano (50 mi) y después se añade cuidadosamente K2C03 acuoso al 25% (20 mi). La mezcla se agita durante 30 min y después se acidifica mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 4 M (60 mi). La fase orgánica se separa, se lava con ácido clorhídrico acuoso 1 M (40 mi) y se seca (MgS04). El disolvente se evapora para dar el compuesto del título en forma de un sólido.
Rendimiento: 7.3 g (95% del valor teórico); LC (método 1 ): tR = 3.43 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 286 [M+H]+.
Etapa 3: c/s-1 -(2.2,2-trifluoro-acetil)-2,3.4.4a,9.9a- exahidro-1 H-indeno[2.1-blpiridin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico Se añade gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (5.6 mi) a una solución de 2, 2,2-trifluoro-1-(c/s-6-hidrox¡-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-etanona (7.3 g), trietilamina (7.2 mi) y 4-dimetilaminopiridina (50 mg) en diclorometano (60 mi) enfriada en un baño de hielo. La solución se agita con refrigeración durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añaden agua (100 mi) y diclorometano (100 mi), y la fase orgánica se separa. La fase orgánica se lava con agua (50 mi), se seca (MgS04) y se concentra para dar el compuesto del título en forma de un aceite oscuro.
Rendimiento: 10.7 g (cuantitativo); TLC: rf = 0.50 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 3:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 418 [ +Hf.
Etapa 4: c;s-1-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro- H-indeno[2,1-b1piridina-6-carbonitrilo Un matraz cargado con una barra de agitación, cianuro de (5.0 g), c/'s-1-(2,2I2-trifluoro-acetil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (10.7 g) y N,N-dimetilformamida (60 mi) se rocía con argón durante 5 min. Después se añade tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0) (4.0 g) y la mezcla resultante se agita a 100°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 1:9?4:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido.
Rendimiento: 5.5 g (73% del valor teórico); TLC: rf = 0.25 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 3:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 295 [M+H]+.
Etapa 5: cis-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indenof2,1-blpiridina-6-carbonitrilo Se agita una solución de c/'s- 1 -(2,2, 2-trif luoroacetil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonitrilo (5.50 g) y una solución de NaOH (5.6 mi) en metanol (30 mi) a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añade salmuera (150 mi) y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo (3 x 75 mi). El extracto combinado se seca (MgS04) y se concentra para dar el compuesto del título en forma de un aceite que se solidificó después de un periodo de reposo.
Rendimiento: 3.70 g (cuantitativo); Espectro de masas (ESI+): m/z = 295 [M+H]+.
La mezcla racémica la mezcla racémica puede separarse por SFC sobre fase quiral (columna: Daicel ADH 250 x 20 mm, 5 µ??; fase móvil: isopropanol que contiene 0.2% de dietilamina/dióxido de carbono se 20:80; caudal: 70 ml/min) para dar 1. (4a-R,9a-S)-2>3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonitrilo, rendimiento: 1.60 g (43% del valor teórico), LC (SFC analítica sobre fase quiral: columna: Daicel ADH 250 x 4.6 mm; fase móvil: isopropanol que contiene 0.2% de dietilamina/dióxido de carbono se 20:80; caudal: 4 ml/min): Í = 4.05 min. 2. (4a-S,9a-f?)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonitrilo, rendimiento: 1.70 g (46% del valor teórico), LC (SFC analítica sobre fase quiral: columna: Daicel ADH 250 x 4.6 mm; fase móvil: isopropanol que contiene 0.2% de dietilamina/dióxido de carbono se 20:80; caudal: 4 ml/min): tR = 2.81 min.
El Intermedio 46 enantioméricamente puro (ee >99%) también se obtiene empleando los siguientes protocolos: Etapa 1: éster metílico del ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico Un autoclave se carga con 2,3-dicloropiridina (2.5 kg), metanol desgasificado (12.5 I) y trietilamina (3.42 kg). Se añade una solución catalítica [preparada de la siguiente manera: se carga un matraz con acetato de paladio (19 g), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (38.5 g) y metanol (1 I). La mezcla se agita a 20-25°C hasta que el acetato de paladio se disuelve completamente (aprox 30 min)]. Después de purgar el aparato dos veces con nitrógeno y dos veces con monóxido de carbono, la mezcla se agita en una atmósfera de monóxido de carbono (6.9 bar) (100 psi) a 60-65°C durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra sobre Celite y el filtrado se concentra.
Etapas 2/3: ácido 3-(3-metoxi-fenil)-piridina-2-carboxilico Se añade 2-metil-tetrahidrofurano (500 mi) al éster metílico del ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico en bruto (58.0 g) y la solución resultante se lava con agua (200 mi) y una solución al 5% de cloruro sódico acuoso (200 mi), y se concentra (a aprox 450 mi de volumen total). Se añaden ácido 3-metoxibencenoborónico (61.6 g) y fosfato potásico (143.3 g) y la mezcla resultante se rocía con nitrógeno durante 20 min. Se añaden acetato de paladio (0.76 g) y diadamantil-n-butil-fosfina (2.42 g), y la mezcla resultante se calienta a 80°C y se agita a esta temperatura durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se lava con agua (300 mi) y 1 mol/l de una solución de NaOH acuoso (200 mi). La fase orgánica se diluye con metanol (100 mi) y una solución de NaOH acuoso al 30% (27.04 g) a una velocidad tal que la temperatura de la solución se mantenga por debajo de 40°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h y después se diluye con agua (100 mi) y éter metílico terc-butilico (100 mi). Se separa la capa etérea y se añade ácido clorhídrico concentrado (60 mi) a la fase acuosa (valor de pH aproximado 2-3). La fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x 250 mi) y el extracto combinado se diluye con tolueno (6 I). La solución orgánica se concentra por debajo de 40°C y el compuesto del titulo en bruto se usa como está en la siguiente etapa.
Etapas 4/5: 6-metoxi-indenof2,1-blpiridin-9-ona Se añade cloruro de tionilo (0.95 I) durante 30 min a una solución de ácido 3-(3-metoxi-fenil)-piridina-2-carboxilico (producto en bruto; 2.0 kg) y N,N-dimetilformamida (34 mi) en diclorometano (9 I) a 40°C. El recipiente de adición se enjuaga con diclorometano (1 I) y la solución se agita a 40°C durante 2 h. La solución se diluye con tolueno (10 I) y la mayor parte del disolvente se evapora (aproximadamente 2 I de tolueno residual). Se añade diclorometano (10 I) para obtener una solución homogénea. La solución se calienta a 35°C y se añade durante 30 min a un recipiente cargado con cloruro de aluminio (1.75 kg) y diclorometano (10 I) manteniendo un leve reflujo. La mezcla se agita a 40°C durante 30 min y después se enfría a 0°C. Se añade agua (4 I) a una velocidad tal que la temperatura de reacción se mantenga por debajo de 40°C. La capa acuosa se ajusta un valor de pH 2.5- 3.5 usando una solución de NaOH acuoso 2 M y la mezcla resultante se agita durante 15 min. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano (x 2). La fase orgánica combinada se concentra (a aproximadamente 10 I) y se añade tolueno (10 I) al residuo. Se evapora la cantidad residual de diclorometano, el precipitado se separa, se lava con tolueno (2 I) y heptano (4 I) y se seca al vacio para dar el compuesto del título Etapa 6: c/s-6-metoxi-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2.1-blpiridina Se añade una mezcla de ácido sulfúrico (98%, 6 kg), agua (6 I) y metanol (6 I) a un autoclave cargado con 6-metoxi-indeno[2,1-b]piridin-9-ona (1.2 kg) y paladio húmedo al 10% sobre carbono (50%, 0.48 kg). El autoclave se purga con nitrógeno y después se rellena con hidrógeno (6.9 bar) (100 psi). La mezcla se calienta a 60°C y se mantiene a esta temperatura y presión de hidrógeno hasta que se consume por completo el material de partida (2-12 h). La mezcla se enfría a 50-55°C y se filtra sobre Celite. El Celite se lava varias veces con una mezcla 1 :1 de agua y metanol caliente (total 20 I). Se añade el filtrado combinado a un autoclave cargado con paladio húmedo al 10% sobre carbono (50%, 0.96 kg). El autoclave se purga con nitrógeno y después se rellena con hidrógeno (6.9 bar) (100 psi). La mezcla se calienta a 60°C y se mantiene a esta temperatura y presión de hidrógeno hasta que se consume por completo el intermedio (12-24 h). La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra Celite. El Celite se lava con una mezcla de metanol y agua (5 L/5 I). El filtrado combinado se enfría a 0-10°C y el valor del pH se ajusta a 10-1 usando una solución de NaOH acuoso al 30% manteniendo la solución a una temperatura por debajo de 40°C. Se añade agua (10 I) y la mezcla resultante se extrae con diclorometano (2 x 5 I). El extracto combinado se lava con una solución de NaCI acuoso al 10% y se concentra. El residuo se recoge dos veces en metil etil cetona y se concentra de nuevo para dar el compuesto del título en bruto.
Etapa 7: (4a-f?,9a-S)-6-metoxi-2.3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-blpír¡dina Se añade ácido di-p-toluoil-D-tartáríco (403 g) a c s-6-metoxi-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridina en bruto (aprox. 0.53 kg de compuesto puro) disuelto en metil etil cetona (5.3 I). La solución se calienta a 50°C y se añaden algunas semillas. La mezcla se agita a 50°C durante 1 h y a 15°C durante una noche. La suspensión resultante se filtra para dar un sólido de color blanco (386 g, 95% de de). El sólido se recoge en diclorometano (6 I) y se añade una solución de NaOH acuoso al 10%. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La fase orgánica se separa y se concentra para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 170 g (95% de ee).
Etapa 8: (4a-R9a-S)-2.2.2-trifluoro-1-(6-metox¡-2, 3,4.4a.9.9a-hexahidro-indeno[2.1 -blpiridin- 1 -il)-etanona Un recipiente cargado con 4-dimetilaminopiridina (6.9 g), trietilamina (0.24 I), (4a-R,9a-S)-6-metoxi-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina (231 g) y diclorometano (2.3 I) se enfría a 10-15°C. Se añade anhídrido trifluoroacético (0.21 I) se añade a una velocidad tal que la temperatura de la solución se mantiene por debajo de 25°C. La mezcla se calienta a 20-25°C y se agita a esta temperatura durante 1 h. Se añade una solución de NaHC03 acuoso saturado (1.5 I) y la mezcla resultante se agita durante 15 min. La capa orgánica se separa, se lava con una solución de HCI acuoso 1 M (1,2 I) y agua (0.9 I), se concentra y se seca azeotrópicamente usando diclorometano para dar el compuesto del título.
Etapa 9: (4a-/?.9a-S)-2.2.2-trifluoro-1-(6-hidroxi-2.3.4.4a.9.9a-hexahidro-indeno[2.1 -blpiridin-1 -il)-etanona Se añade tribromuro de boro (0.14 kg) a una solución de (4a-R,9a-S)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-etanona (0.34 kg) en diclorometano (5.7 I) enfriada a 10-15°C a una velocidad tal que la temperatura de reacción se mantenga por debajo de 25°C. La solución se agita a 20-25°C durante 5 h. La solución se vierte en agua (1.7 I) a una velocidad tal que la temperatura de la solución se mantiene por debajo de 35°C, y la mezcla resultante se agita durante 30 min. La fase orgánica se separa, se lava con agua (1.3 I) y se concentra. El residuo se seca azeotrópicamente con diclorometano para dar el compuesto del titulo.
Etapa 10: 1-(2.2.2-trifluoro-acetil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-blpiridin-6-il éster del ácido (4a- 9a-S)-trifluorometanosulfónico Se añade anhídrido trifluorometanosulfónico (0.23 I) a una solución de 4-dimetilamino-piridina (6.9 g), trietilamina (0.24 I) y (4a-f?,9a-S)-2,2,2-trifluoro-1-(6-hidroxi-2,3)4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-etanona (0.32 kg) en diclorometano (3.4 I) enfriado a 0-5°C a una velocidad tal que la temperatura de la solución se mantiene entre 0 y 5°C. Después de agitar la solución durante 30 min a 0-5°C, se añade agua (1.2 I) a una velocidad tal que la temperatura de la solución se mantenga en 0-5°C. Después de agitar durante 15 min, la fase orgánica se separa, se lava con agua (1.2 I) y se concentra. El residuo se pasa a través de un lecho de gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1 :2) para dar el compuesto del título en forma de un aceite.
Rendimiento: 0.42 kg (98% del valor teórico).
Etapa 11 : (4a-R9a-S)-1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-2,3,4,4a,9.9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b1piridina-6-carbonitrilo Una mezcla de 1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro- 1 H-indeno[2,1-b]piridin-6-il éster del ácido (4a-f?,9a-S)-trifluoro-metanosulfónico (189 g), cianuro de cinc (79.8 g) y N,N-dimetilformamida (1.9 I) se purga con nitrógeno durante 15 min. Se añaden tris(dibencilideno- acetona)dipaladio (0) (16.6 g) y 1 ,1'-bis(difen¡lfosfino)ferroceno (25.1 g) y la mezcla resultante se purga con nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 80°C y se agita a esta temperatura durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden agua (2 I) y acetato de etilo (2 I), y la mezcla resultante se agita durante 10 min. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con agua (4 x 1 I) y se concentra. El residuo se pasa a través de un lecho de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 2:1.5) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido.
Rendimiento: 133 g (cuantitativo).
Etapas 12/13: (4a- 9a-S)-2.3.4,4a.9,9a-hexahidro-1H-indenof 2, 1 -blpiridina-6-carbonitrilo Se añade una solución de NaOH acuoso 2 M (300 mi) a una suspensión de (4a-f?,9a-S)-1-(2,2l2-trifluoro-acetil)-2,3,4,4al9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonitrilo (135 g) en metanol (600 mi) a una velocidad tal que la temperatura de la suspensión se mantiene por debajo de 40°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h y después se diluye con agua (300 mi) y diclorometano (600 mi). La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con diclorometano ( 2x 500 mi). La fase orgánica combinada se lava con una solución de NaCI acuoso al 10% y se concentra para dar el compuesto del título en bruto en forma de un aceite (90 g, 93-95% de ee). Se calienta el compuesto del título en bruto (90 g) en isopropanol (540 mi) a 50°C y se añade ácido di-benzoil-D-tartárico (109 g). La mezcla resultante se agita a 90°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se separa y se lava con isopropanol (3 x 50 mi). El precipitado se recoge en diclorometano (1 I) y la mezcla resultante se trata con una solución de NaOH acuoso 2 (500 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La fase orgánica se separa, se lava con una solución de NaCI acuoso al 10% (500 ml)y se concentra para dar el compuesto del título en forma de un aceite. Rendimiento: 80 g (> 99% de ee).
INTERMEDIO 47 c/s-6-Fenil-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indenof2,1 -blpiridina Etapa 1: c/s-2,2.2-trifluoro-1-(6-fenil-2,3,4.4a,9,9a-hexahidro-indenof 2, 1 -blpiridin-1 -il)-etanona El compuesto del título se prepara a partir de c/s-1 (2,2,2-trifluoro-acetil)-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridin-6-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico y ácido fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 2 de los Intermedios 17 y 18, Rendimiento: 70% del valor teórico; LC (método 1): tR = 5.02 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 346 [M+H]+.
Etapa 2: c/s-6-fenil-2,3.4,4a.9.9a-hexahidro-1 H-indeno[2.1-blpiridina El compuesto del título se prepara a partir de c/'s-2,2,2-trifluoro-1-(6-fenil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-etanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 5 del Intermedio 46, Rendimiento: 60% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.70 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 250 [M+H]+.
INTERMEDIO 48 c/s-6-furan-3-il-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1H-indenof2,1 -blpiridina Etapa 1 : c/s-2,2,2-trifluoro-1-(6-furan-3-il-2.3.4.4a.9.9a-hexahidro-indeno[2,1-b1piridin-1-il)-etanona El compuesto del título se prepara a partir de c s-1-(2,2,2-trifluoro-acetil^.S^^a.g^a-hexahidro-IH-indeno^.l-blpiridin-G-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico y ácido furan-3-il-borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 2 de los Intermedios 17 y 18, Rendimiento: 61% del valor teórico; LC (método 1): tR Espectro de masas (ESI+): m/z = 336 [M+H]+.
Etapa 2: c/s-6-furan-3-il-2.3.4.4a.9,9a-hexahidro-1 H-indenof2.1-blpiridina El compuesto del titulo se prepara a partir de c s-2,2,2-trifluoro-1-(6-furan-3-il-2,3,4,4a,9,9a-hexah¡dro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-etanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 5 del Intermedio 46, Rendimiento: 93% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.27 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 240 [M+H]+.
INTERMEDIO 49 c/s-6-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indenof2.1 blpiridina Etapa 1 : c/s-2,2,2-trifluoro-1-[6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2,3,4,4a,9,9a-hexah¡dro-indeno[2,1-b1p¡rid¡n-1-¡n-etanona El compuesto del titulo se prepara a partir de c/s-1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridin-6-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico y ácido 1-metil-pirazol-4-il-borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 2 de los Intermedios 17 y 18, Rendimiento: 32% del valor teórico; LC (método 1): tR = 3.88 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 350 [M+H]+.
Etapa 2: c/s-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2,3,4,4a.9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-blpiridina El compuesto del título se prepara a partir de c/s-2,2,2-trifluoro-1-[e-íl-metil-IH-pirazoM-i ^.S^^a.g.ga-hexahidro-indeno^.l-blpiridin-l-il)-etanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en Etapa 5 del Intermedio 46, Rendimiento: cuantitativo; LC (método 1): tR = 1.70 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 254 [M+H]+.
INTERMEDIO 50 c s-6-metil-2.3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indenof2,1-b1pirid¡na Etapa 1: c/s-2.2.2-trifluoro-1-(6-metil-2,3,4,4a,9.9a-hexahidro-indenof2.1 -blpiridin-1 -iD-etanona Se añade tetraquis(trifenilfosfina)palad¡o (0) (17 mg) a un matraz cargado con una barra de agitación, c/'s-1 -(2, 2,2-trifluoro-acetil)-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (200 mg), trimetilboroxina (81 µ?), K3PO_i (0.15 g) y 1 ,4-dioxano (4 mi) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 100°C y se agita esta temperatura durante una noche. Después, se añade otra porción de trimetilboroxina (40 µ?_) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (17 mg) y se continua la agitación a 100°C. Se repite la adición de cantidades adicionales de trimetilboroxina y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) después de agitar cada 6 h hasta que se consume todo el material de partida. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se seca (Na2S04) y se concentra, y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0— »9:1) para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 50 mg (37% del valor teórico); LC (método 1): tR = 4.62 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 284 [M+H]+.
Etapa 2: c/s-6-met¡l-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-blpiridina El compuesto del título se prepara a partir de c/s-2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-etanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 5 del Intermedio 46, Rendimiento: 94% del valor teórico; LC (método 1 ): tR = 1.91 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 188 [M+H]+.
INTERMEDIO 51 c/s-(3H-Benzoimidazol-5-il)-f6-(3,6-dihidro-2H-p¡ran-4-il)-2,3,4,4a,9,9a- hexahidro-indeno[2,1 -b1piridin-1 -ill-metanona Etapa 1 : 1-fc/s-6-(3.6-dihidro-2H-piran-4-il)-2.3.4.4a.9.9a- hexahidro-indeno[2,1-b1piridin-1-il1-2,2,2-trifluoro-etanona Un matraz cargado con una barra de agitación, 1-(2,2,2-trifluoro- acetil^.S^^a^^a-hexahidro-HH-indeno^.l-blpiridin-e-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (0.20 g), éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H- piran-4-borónico (0.23 g), carbonato de cesio (2 mol/1 en agua, 0.7 mi), tetrahidrofurano (4 mi) y tolueno (1 mi) se rocía con argón durante 5 min. Se añade bis(1 ,1 '-difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (44 mg) y la mezcla se calienta a 100°C. Después de agitar a 100°C durante una noche, se añade otra porción de éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (0.05 g) y bis(1 ,1'-difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (20 mg) y se continua la agitación a 100°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución de Nh CI acuoso, se seca (Na2S04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0?9:1) para dar el compuesto del titulo.
Rendimiento: 0.16 g (impuro); LC (método 1): tR = 4.36 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 352 [M+H]+.
Etapa 2: c<s-6-(3.6-dihidro-2H-piran-4-in-2.3.4,4a.9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-blpiridina El compuesto del título se prepara a partir de 1-[c/s-6-(3,6-dihidro-2H-p¡ran-4-il)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 5 del Intermedio 46, Rendimiento: 37% del valor teórico; LC (método 1): tR = 1.97 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 256 [M+H]+.
Etapa 3: c/s-(3H-benzoimidazol-5-il)-[6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexah¡dro-indenof2,1-b1piridin-1-il1-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3,4>4a,9,9a- hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo , Rendimiento: 69% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.65 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 400 [M+H]+.
INTERMEDIO 52 c/s-(3H-Benzoimidazol-5-il)-(6-ciclopent-1-enil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro- indenof2,1 -blpiridin-1 -il)-metanona Etapa 1 : 1-(c/s-6-ciclopent-1-enil-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-indenof2,1-b1pirid¡n-1-il)-2,2,2-trifluoro-etanona El compuesto del título se prepara a partir de 1-(2,2,2-trifluoro-acet¡l)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridin-6-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico y éster pinacólico del ácido ciclopentenil-1-borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 1 del Intermedio 51 , Rendimiento: 31% del valor teórico; LC (método 1): tR = 5.34 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 336 [M+H]+.
Etapa 2: c/s-6-ciclopent-1-enil-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1H-indenof2,1-b1p¡ridina El compuesto del título se prepara a partir de 1-(c/s-6-ciclopent- 1 -enil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2, 1 -b]p^ siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 5 del Intermedio 46, Rendimiento: cuantitativo; LC (método 1): tR = 2.73 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 240 [M+H]+.
Etapa 3: c/'s-(3H-benzoimidazol-5-il)-(6-c¡clopent-1-en¡l-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b1piridin-1-¡l)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxilico y c/'s-6-ciclopent-1-enil-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1, Rendimiento: 49% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.64 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 384 [M+H]+.
INTERMEDIO 53 N-(c/s-2,3,4,4a,9,9a-Hexahidro-1 H-indenof2,1-b1piridin-7-il)-acetamida Etapa 1 : éster terc-butilico del ácido c/s-7-amino-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b1piridina-1-carboxilico El compuesto del título se prepara a partir de cis-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridin-7-ilamina y dicarbonato de di-terc-butilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 3 del Intermedio 32, Rendimiento: 25% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.69 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 289 [M+H]+.
Etapa 2: éster terc-butilico del ácido c s-7-acetilamino-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-blpiridina-1-carboxilico Se añade anhídrido acético (50 µ?_) a una solución de éster terc-butilico del ácido c s-7-amino-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridina-1-carboxílico (140 mg) y trietilamina (70 µ?_) en diclorometano (3 mi) a temperatura ambiente. La solución se agita durante 1 h a temperatura ambiente y después se añade una solución de NaHC03 acuoso. La mezcla se agita vigorosamente durante 20 min y después se extraje con diclorometano. El extracto combinado se concentra y el residuo se somete a cromatografía (ciclohexano/acetato de etilo 7:3->1 :9) para dar el compuesto del titulo.
Rendimiento: 100 mg (62% del valor teórico); LC (método 1): ÍR =3.60 min.
Etapa 3: N-(c/s-2.3.4.4a, 9.9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b1piridin-7-il)-acetamida El compuesto del título se prepara a partir de éster terc-butílico del ácido c/s-7-acetilamino-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridina-1-carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 5 del Intermedio 32, Rendimiento: cuantitativo; LC (método 1): tR = 0.92 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 231 [M+H]+.
INTERMEDIO 54 N-(c/s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro- H-indenof2,1-b1piridin-7-il)- metanosulfonamida Etapa 1 : éster terc-butilico del ácido c/s-7-metanosulfonilamino-2.3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenof2,1-b1piridina-1-carboxílico Se añade cloruro de metilsulfonilo (42 µ?_) a una solución de éster terc-butilico del ácido c s-7-amino-2,3,4l4al9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridina-1-carboxílico (160 mg) y trietilamina (76 µ?_) en diclorometano (3 mi) a temperatura ambiente. La solución se agita durante 1 h a temperatura ambiente y después se añade una solución de NaHC03 acuoso. La mezcla se agita vigorosamente durante 20 min y después se extrae con diclorometano. El extracto combinado se concentra y el residuo se somete a cromatografía (ciclohexano/acetato de etilo 7:3?1 :9) para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 120 mg (59% del valor teórico); LC (método 1): tR =3.80 min; Espectro de masas (ESI ): m/z = 365 [M-H]\ Etapa 2: N-(c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indenof2,1-blpiridin-7-il)-metanosulfonamida El compuesto del título se prepara a partir de éster terc-butilico del ácido c s-7-metanosulfonilamino-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridina-1-carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en la Etapa 5 del Intermedio 32, Rendimiento: cuantitativo; LC (método 1): tR = 0.97 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 267 [M+H]+.
INTERMEDIO 55 c/s-7-Nitro-2.3.4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indenof2,1-b1piridin-6-ol Se añade gota a gota una mezcla de ácido nítrico enfriada a aproximadamente 10°C (65%, 0.36 mi) y ácido sulfúrico (96%, 0.55 mi) a una solución de c/s-1-(2, 2, 2-trifluoro-acetil)-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1H-indeno(2,1-b]piridin-6-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (2.00 g) en ácido sulfúrico (96%, 12 mi) enfriada en un baño de hielo. La solución se agita en el baño de refrigeración durante 1 h y después se vierte sobre hielo picado. El precipitado que se forma se separa por filtración y se recoge en metanol (10 mi). La solución resultante se trata con una solución de K2CO3 acuoso saturado (como alternativa se usa NaOH) hasta que se escinden los grupos trifluorometilsulfonilo y trifluoroacetilo (TLC o HPLC). Después, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se concentra para dar el compuesto del título en bruto que se usa sin purificación adicional.
Rendimiento: 1.10 g (en bruto); LC (método 1): tR = 1.44 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 235 [M+H]+.
INTERMEDIO 56 c/s-6-Metoxi-7-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indenor2.1-b1piridina El compuesto del título se prepara a partir ácido de 3-bromo-piridina-2-carboxílico y ácido 4-metil-3-metoxiborónico siguiendo la secuencia de síntesis y los protocolos que se ha descrito para el Intermedio 41 ; aunque se usa ácido 3-bromo-piridina-2-carboxílico en lugar de 3-bromo-piridina-2-carbonitrilo para el acoplamiento Suzuki-Miyaura (Etapa 1 del Intermedio 41), se omite la hidrólisis del nitrilo (Etapa 2 del Intermedio 41).
LC (método 7): tR = 0.74 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 218 [M+H]+.
INTERMEDIO 57 c/s-6-Metoxi-5-metil-2.3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1H-¡ndenor2,1-b1piridina El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-bromo-piridina-2-carboxilico y 2-(3-metoxi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano (puede prepararse como se describe en el documento WO 2001053268) siguiendo la secuencia de síntesis y los protocolos que se han descrito para el Intermedio 41 ; aunque se usa ácido 3-bromo-píridina-2- carboxílico en lugar de 3-bromo-piridina-2-carbonitrilo para el acoplamiento Suzuki-Miyaura (Etapa 1 del Intermedio 41), se omite la hidrólisis del nitrilo (Etapa 2 del Intermedio 41).
INTERMEDIO 58 c s-7-metil-1-(1-trifluorometanosulfonil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil)- 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indenof2.1-b1pirid¡n-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico y c/'s-7-metil-1-(3-trif1uorometanosulfonil-3H- benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indenof2.1 - blpiridin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico Los compuestos del título se preparan a partir de (1 H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-6-hidroxi-7-metil-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-¡ndeno[2, 1-b]piridin-1-il)-metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en Intermedio 42 y se usa como una mezcla en la siguiente etapa.
INTERMEDIO 59 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(c s-6-metoxi-5-metil-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro- indeno[2 -blpiridin-1-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c s-6-metoxi-5-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , INTERMEDIO 60 (IH-benzoimidazol-S-iD-tc s-S-hidroxi-S-metil^.S^^a^^a-hexahidro- indenof2,1-b1piridin-1-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de (1 H-benzoimidazol-S-i -íc/'s-e-metoxi-S-metil^.S^^a.Q.Qa-hexahidro-indeno^.l-blpiridin-l-il)-metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7.
INTERMEDIO 61 c/s-5-metil-1 -(1 -trifluorometanosulfonil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil)- 2.3.4.4a.9.9a-hexahidro-1H-indenor2,1-blpiridin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico y c/s-5-metil-1-(3-trifluorometanosulfon¡l-3H- benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indenor2,1- blpirid'in-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico Los compuestos del titulo se preparan a partir de (1 H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-6-hidrox¡-5-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Intermedio 42 y se usa como una mezcla en la siguiente etapa.
EJEMPLO 1 (1 H-benzoimidazol-5-il)-(c;s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1 H- benzo[f|quinolin-4-il)-metanona Se añade tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3- tetrametiluronio (0.50 g; como alternativa puede usarse hexafluorofosfato 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio) a una solución de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (0.23 g) y etil-diisopropil-amina (0.50 mi) en N,N-dimetilformamida (2 mi) a temperatura ambiente. La solución se agita durante 20 min antes de la adición de c/s-1 , 2, 3,4,4a, 5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina (0.30 g) disuelta en ?,?-dimetilformamida (2 mi). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 h, después se añade amoniaco acuoso al 32% (1 mi) en metanol (2 mi) y la mezcla se agita durante 30 min más. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera y se seca (Na2S04). El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol que contiene 1% de NH395:5?80:20) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido tipo espuma se tritura con éter y se seca para dar un sólido incoloro [como alternativa, el producto puede purificarse por HPLC de fase inversa (MéOH/H20)].
Rendimiento: 0.38 g (80% del valor teórico); LC (método 1): tR = 2.53 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 332 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, mezcla de 2 rotámeros) d 1.52-1.82 (m, 4H), 1.82-1.94 (m, 1 H), 2.24-aprox 2.48. (m, 1.5H), 2.71-3.02 (m, 3H), 3.03-3.18 (m, 0.5H), 3.50-3.65 (m, 0.5H), 3.88-4.05 (m, 0.5H), 4.39-4.56 (m, 0.5H), 4.83-4.99 (m, 0.5H), 6.89-7.20 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.56-7.70 (m, 2H), 8.23-8.35 (m, 1 H), 12.58 (s ancho, 1 H).
EJEMPLO 2 MH-benzoimidazol-5-il)-r(4a-S,10b-R -2.3, 4a.5,6,10b-hexahidro-1H- benzorf|quinol¡n-4-il1-metanona El compuesto del título sometiendo a cromatografía una mezcla racémica de (1 H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-2, 3,4a, 5,6, 0b-hexah¡dro-1 H-benzo[f]quinolin-4-il)-metanona (100 mg) sobre fase quiral (SFC; columna: 1 x ASH 250 x 10 mm, 5 µ??; fase móvil: metanol que contiene 0.2% dedietilamina/dióxido de carbono se 25:75; caudal: 10 ml/min).
Rendimiento: 48 mg; LC (SFC; columna: Daicel ASH 250 x 4.6 mm, 5 µ??; fase móvil: metanol que contiene 0.2% de dietilamina/dióxido de carbono 25:75; caudal: 4 ml/min): ÍR = 2.73 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 332 [M+H]+; durante RMN 1H véase Ejemplo 1 , EJEMPLO 3 (1 H-Benzoimidazol-5-il)-í(4a- 10b-S)-2,3, 4a,5,6,10b-hexahidro-1 H- benzoff1quinolin-4-¡n-metanona El compuesto del título sometiendo a cromatografía una mezcla racémica de (1 H-benzoimidazol-5-il)-(c/'s-2, 3,4a, 5,6, 10b-hexahidro-1 H-benzo[f]quinolin-4-il)-metanona (100 mg) en fase quiral (SFC; columna: 1x ASH 250 x 10 mm, 5 µ??; fase móvil: metanol que contiene 0.2% de dietilamina/dióxido de carbono se 25:75; caudal: 10 ml/m¡n).
Rendimiento: 45 mg; LC (SFC; columna: Daicel ASH 250 x 4.6 mm, 5 µ??; fase móvil: metanol que contiene 0.2% de dietilamina/dióxido de carbono se 25:75; caudal: 4 ml/min): tR = 2.13 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 332 [M+H]+; durante RMN 1 H véase Ejemplo 1.
EJEMPLO 4 (1 H-Benzoimidazol-5-il)-(frans-2.3.4a.5.6.10b-hexahidro-1H- benzo[f1quinolin-4-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y trans-† ,2,3,4,43,5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo .
Rendimiento: 31 % del valor teórico; TLC: rf = 0.40 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso 90:10: 1 ); Espectro de masas (ESI+): m/z = 332 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 1 .32-1.46 (m, 1 H), 1.53-1.76 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 1 H), 2.30-2.43 (m, 1 H), aprox 2.49-2.56 superpuesto con señal de D3CSOCHD2 (m, 1 H), 2.77-2.93 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 1 H), aprox 3.25-3.34 superpuesto con señal de H20 (m, 1 H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.67-3.76 (m, 1H), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.59-7.70 (m, 2H), 8.30 (s, 1 H), 12.60 (s ancho, 1 H).
EJEMPLO 5 4-(c/'s-2, 3,4a, 5,6, 10b-Hexahidro-1 H-benzoff1quinolina-4-carbonil)- benzamida El compuesto del título se prepara a partir de ácido tereftalámico y 0/8-1 ,2,3,4,43,5, 6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1, Rendimiento: 58% del valor teórico; LC (método 1): tR = 3.16 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+.
EJEMPLO 6 (1H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-7-metox¡-2, 3,4a, 5,6,10b-hexahidro-1H- benzoff|quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxilico y c/s-7-metox¡-1 ,2,3,4,4a, 5, 6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 85% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.62 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 7 (1H-benzoim¡dazol-5-il)-(c/s-7-hidrox¡-2, 3,4a, 5,6,10b-hexahidro-1H- benzofflquinolin-4-il)-metanona Se añade tribromuro de boro (1 mol/l en diclorometano, 0.5 mi) a una solución de (1 H-benzo-im¡dazol-5-il)-(c/s-7-metoxi-2, 3,4a, 5,6, 10b-hexahidro-1H-benzo[f]quinolin-4-il)-metanona (60 mg) en diclorometano (5 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade una solución de NaHC03 semisaturado acuoso y la mezcla neutra resultante se extrae con diclorometano y diclorometano/metanol (95:5). Los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan (Na2S04). El disolvente se evapora y el residuo se tritura con éter dietílico y se seca para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
Rendimiento: 30 mg (52% del valor teórico); TLC: rf = 0.45 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso 90:10:1); Espectro de masas (ESf): m/z = 348 [M+H]+.
EJEMPLO 8 (1H-benzoimidazol-5-il)-(c s-10-metoxi-2.3.4a,5.6,10b-hexahidro-1 H- benzoff|quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/'s-10-metoxi-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 Rendimiento: 55% del valor teórico; LC (método 1): ÍR = 2.67 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 9 (1H-benzoimidazol-5-il)-(frans-10-metoxi-2,3.4a,5,6,10b-hexahidro-1H- benzofflquinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y frans-10-metox¡-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octah¡dro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 51% del valor teórico; LC (método 2): tR = 3.63 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 10 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(c/s-10b-metil-2.3.4a.5,6.10b-hexahidro-1 H- benzofnquinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido benzoimidazol-5-carboxílico y una mezcla isomérica de c/s-10b-metil- 1 ,2, 3,4 ,4a, 5, 6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina y transé Ob-metil- 1 ,2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , produciendo una mezcla del Ejemplo 10 y del Ejemplo 11 que se separa por HPLC de fase inversa (MeOH/H2O/NH4OH).
Rendimiento: 20% del valor teórico; LC (método 2): tR = 3.40 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 346 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, D SO-d6, mezcla de 2 rotámeros) d 1.33 (s, 3H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 1 H), 2.15-2.23 (m, 1 H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3H), 3.07-3.18 (m, 1 H), 3.43-3.49 (m, 1 H), 3.69-3.77 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.56 (s ancho, 0.75H), 7.58 (s ancho, 0.25H), 7.67 (s ancho, 0.75H), 7.69 (s ancho, 0.25H), 8.29 (s, 1H), 12.53-12.62 (m, 1 H).
EJEMPLO 11 (1 H-benzoimidazol-5-¡n-(rrans-10b-metil-2,3,4a,5.6.10b-hexahidro-1 H- benzorflquinol¡n-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico y una mezcla isomérica de c/'s- 10b-metil-I ^.S^^a^AIOb-octahidro-benzoIflquinolina y frans-1 Ob-metil- 1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , produciendo una mezcla del Ejemplo 10 y del Ejemplo 11 que se separa por HPLC de fase inversa (MeOH/H20/NH4OH).
Rendimiento: 15% del valor teórico; LC (método 2): tR = 3.26 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 346 [M+H]+.
EJEMPL0 12 (1 H-Benzoimidazol-5-il)-(frans-7-metoxi-2,3,4a,5,6.10b-hexahidro-1 H- benzo[f1quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y frans-7-metoxi-1 ,2, 3,4,4a, 5, 6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 49% del valor teórico; LC (método 1): ÍR = 2.68 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 13 (1 H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-10-hidroxi-2, 3,4a, 5,6,10b-hexahidro-1 H- benzo[flquinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de (1H-benzoimidazol-S-ilJ-íc s-IO-metoxi^.S^a.S.e.lOb-hexahidro-I H-benzoIfJquinolin^-il)-metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7.
Rendimiento: 68% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.25 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 348 [M+H]+.
EJEMPLO 14 (1H-Benzoimidazol-5-il -(c s-9-metoxi-2.3.4a.5.6.10b-hexah¡dro-1 H- benzorf1quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-9-metoxi-1 ,2, 3,4,4a, 5, 6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 69% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.55 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 15 (1H-benzoimidazol-5-il)-(frans-9-metoxi-2.3.4a,5,6,10b-hexahidro-1 H- benzo[f|quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico y fra/7s-9-metox¡-1 ,2, 3,4,4a, 5, 6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo .
Rendimiento: 77% del valor teórico; LC (método 1). tR = 2.61 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 16 (1 H-Benzoimidazol-5-ilMc s-9-hidroxi-2.3.4a,5.6.10b-hexahidro-1 H- benzoff|quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de (1 H-benzoimidazol- 5-il)-(c/s-9-metoxi-2,3,4a,5,6, 10b-hexahidro-1 H-benzo[f)quinolin-4-il)-metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7.
Rendimiento: 58% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.08 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 348 [M+H]+.
EJEMPLO 17 (1 H-Benzoimidazol-5-il)-(frans-9-hidroxi-2,3,4a.5.6,10b-hexahidro-1H- benzoff1quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de (1H-benzoimidazol-5-il)-(írans-9-metoxi-2, 3,4a, 5,6, 10b-hexahidro-1 H-benzo[f]quinolin-4-il)-metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7.
Rendimiento: 61% del valor teórico; LC (método 1): ÍR = 2.10 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 348 [M+H]+.
EJEMPLO 18 (1H^enzoimidazol-5-il)-(frans-10-hidroxi-2.3,4a.5.6.10b-hexahidro-1 H- benzo[f1quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de (1H-benzoimidazol- 5-il)-(íra/?s-10-metoxi-2,3,4a,5,6 ,1 Ob-hexahidro-1 H-benzo[f]quinolin-4-il)- metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7.
Rendimiento: 14% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.33 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 348 [M+H]+.
EJEMPLO 19 (1 H-Benzoimidazol-5-il)-(frans-7-hidroxi-2,3,4a, 5,6,10b-hexahidro-1 H- benzoffiquinolin-4-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de (1H-benzoimidazol- 5-il)-(rrans-7-metoxi-2,3,4a, 5,6 ,10b-hexahidro-1 H-benzo[f]qumolin-4-il)- metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7.
Rendimiento: 36% del valor teórico; LC (método 1 ): tR = 2.19 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 348 [M+H]+.
EJEMPLO 20 ( H-Benzoimidazol-5-il)-(c/s-7,9-difluoro-2,3,4a, 5,6,10b-hexahidro-1 H- benzoff1quinolin-4-il -metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-7,9-difluoro-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 72% del valor teórico; TLC: rf = 0.37 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 368 [M+H]+.
EJEMPLO 21 í1H-benzoimidazol-5-il)-(frans-7,9-difluoro-2, 3,4a, 5,6, 10b-hexahidro-1H- benzo[f|quinolin-4-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y frans-7, 9-difluoro-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 70% del valor teórico; TLC: rf = 0.43 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 368 [M+H]+.
EJEMPLO 22 f1H-Benzoimidazol-5-il)-(c/s-8-metoxi-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1H- benzoff|quinolin-4-il)-metanona compuesto del título se prepara a partir de ácido benzoimidazol-5-carboxílico y c/'s-8-metox¡-1 ,2,3,4,48,5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 78% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.54 min; Espectro de masas (ESf): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 23 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(frans-8-metoxi-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1 H- benzofflquinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y frans-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 71% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.61 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 24 (IH-Benzoimidazol-S-ilMfrans-S-hidroxi^.S^a.S.e.lOb-hexahidro-IH- benzoff1quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de (1H-benzoimidazol-5-il)-(frans-8-metoxi-2, 3,4a, 5,6, 10b-hexahidro-1 H-benzo[f quinolin-4-il)-metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7.
Rendimiento: 48% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.07 min; Espectro de masas (ESI4): m/z = 348 [M+H]+.
EJEMPLO 25 (1H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-8-hidroxi-2.3.4a.5,6.10b-hexahidro-1H- benzoff|quinolin-4-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de (1H-benzoimidazol- 5-il)-(c/'s-8-metoxi-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1 H-benzo[f]quinolin-4-il)-metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7.
Rendimiento: 39% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.03 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 348 [M+H]+.
EJEMPLO 26 (1H-benzoim'ida2ol-5-il)-(frans-10-fluoro-2,3.4a.5.6.10b-hexahidro-1 H- benzoff|guinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico y rrans-10-fluoro-1, 2,3,4,4a, 5,6, 0b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 41% del valor teórico; LC (método 1): tR min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 350 [M+H]+.
EJEMPLO 27 (1H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-10^11101-0-2,3,43,5 ,6,10b-hexahidro-1H- benzoff|quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/'s- 10-fluoro-1 ,2,3,4,43,5,6, 10b-octahidro- benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 75% del valor teórico; LC (método 1): tp¾ = 2.66 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 350 [M+H]+.
EJEMPLO 28 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(frans-8-fenil-2, 3,4a, 5,6,10b-hexahidro-1H- benzofflquinolin-4-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxilico y írans-8-fenil-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 19% del valor teórico; TLC: rf = 0.43 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 408 [M+H]+.
EJEMPLO 29 (1 H-Benzoimidazol-5-il)-(c/s-8-fenil-2, 3,4a, 5,6, 10b-hexahidro-1 H- benzorf1quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxilico y c/s-8-fenil-1 ,2,3,4,48,5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , Rendimiento: 29% del valor teórico; TLC: rf = 0.49 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 408 [M+H]+.
EJEMPLO 30 (c/s-2.3,4a,5,6,10b-hexahidro-1 H-benzorf|quinolin-4-¡0-(1 H-imidazor4.5- blpiridin-5-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico y c s-1 ,2, 3,4,4a, 5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexa-fluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 57% del valor teórico; LC (método 3): tR = 2.10 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
EJEMPLO 31 (c/s-2,3.4a.5,6.10b-hexahidro-1 H-benzoff1quinolin-4-il)-imidazof 1.2- alpiridin-6-il-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxíl¡co y c s-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexa-fluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronioj. Rendimiento: 72% del valor teórico; LC (método 3): tR = 1.82 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+.
EJEMPLO 32 e^c/s^.S^a.S.e.lOb-hexahidro-IH-benzofflquinolina^-carboniD-SH- benzotiazol-2-ona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-6-carboxílico y c/s-1 , 2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexa-fluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 56% del valor teórico; LC (método 3): \R = 2.32 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 365 [M+H]+.
EJEMPLO 33 éster metílico del ácido c/'s-4-(1H-Benzoimidazol-5-carbon¡0- 1.2,3,4.4a,5,6,10b-octahidro-benzofflquinolina-8-carboxilico El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y éster metílico del ácido c/'s-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina-8-carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 92% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.57 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 390 [M+H]+.
EJEMPLO 34 (1H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-8-hidroximetil-2,3,4a, 5,6,10b-hexahidro-1H- benzo[f1quinolin-4-il)-metanona Se añade hidruro de litio y aluminio (1 mol/l en tetrahidrofurano, 0.5 mi) a una solución de éster metílico del ácido c/s-4-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina-8-carboxílico (150 mg) en tetrahidrofurano (6 mi) enfriado a -10°C. La solución resultante se agita durante 2 h aunque se calienta a aprox -3°C en el baño de refrigeración. Se añade cuidadosamente un baño de agua y la mezcla resultante se filtra sobre Celite. El filtrado se diluye con acetato de etilo y se seca (MgSO4). El disolvente se evapora y el residuo se tritura con acetato de etilo y seca para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido. Rendimiento: 56 mg (40% del valor teórico); LC (método 1): tR = 2.03 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 35 ácido c/s-4-(1H-Benzoimidazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro- benzofflquinolina-8-carboxilico Se añade solución de NaOH acuoso 1 M 1 (15 mi) a una solución de éster metílico del ácido cs-4-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-1 ,2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina-8-carboxílico (1.60 g) en tetrahidrofurano (15 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La solución se concentra a presión reducida y se añade agua al residuo (100 mi). Después, se añade una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 M (15 mi) y el precipitado que se forma se separa por filtración. El precipitado se lava con agua y éter dietílico, y se seca para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido. Rendimiento: 1.24 g (80% del valor teórico); LC (método 1): tR = 2.09 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 376 [M+H]+.
EJEMPLO 36 Metilamida del ácido c/s-4-(1H-benzoimidazol-5-carbon¡l)- 1.2.3,4,4a ,5,6,10b-octahidro-benzoff|quinolina-8-carboxilico El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido c/s-4-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4,48,5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina-8-carboxílico y metilamina (2 mol/l en tetrahidrofurano) siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 75% del valor teórico; LC (método 1): ÍR = 1.91 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 389 [M+H]+.
EJEMPLO 37 Amida del ácido c/s-4-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahidro-benzoff|qu¡nolina-8-carboxílico El compuesto del título se prepara a partir de ácido c s-4-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4,4a,5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina-8- carboxilico y amoniaco (28% en agua) siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 58% del valor teórico; LC (método 1): tR = 1.78 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
EJEMPLO 38 Dimetilamida del ácido c/s-4-(1H-Benzoimidazol-5-carbonil)- 1,2,3.4,4a,5.6,10b-octah¡dro-benzofflquinolina-8-carboxilico El compuesto del título se prepara a partir de ácido c/s-4-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4,48,5,6, 0b-octahidro-benzo[f]quinolina-8-carboxilico y dimetilamina (2 mol/l en tetra h id rotura no) siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , Rendimiento: 20% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.08 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 403 [M+H]+.
EJEMPLO 39 (1H-Benzoimidazol-5-il)-rcis-8-(pirrolidina-1-carbonil)-2, 3,4a, 5,6, 10b- hexahidro-1 H-benzoff1quinolin-4-in-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido c/s-4-(1H-benzoimidazol-S-carboni -I ^.S^^a.S.e.lOb-octahidro-benzolflquinolina-e-carboxílico y pirrolidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 57% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.27 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 429 [M+H]+.
EJEMPLO 40 f1H-Benzoimidazol-5-il)-ícis-8-(morfolina-4-carbonil)-2.3.4a,5.6.10b- hexahidro-1H-benzo[flquinolin-4-¡n-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido c/'s-4-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina-8-carboxílico y morfolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 63% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.05 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 445 [M+H]+.
EJEMPLO 41 (1H-Benzoimidazol-5-il)-fc s-8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2,3,4a,5,6,10b- hexahidro-1H-benzorflquinolin-4-¡n-metanona Se añade MeMgBr [1.4 mol/l en tolueno/tetrahidrofurano (3:1), 1.1 mi] a una solución de éster metílico del ácido c/'s-4-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4,48,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina-8-carboxílico (200 mg) en tetrahidrofurano (4 mi) enfriada a -10°C. La solución resultante se agita con refrigeración durante 3 h antes de añadir otra porción de MeMgBr [1.4 mol/l en tolueno/tetrahidrofurano (3:1), 0.8 mi]. La solución se calienta en el baño de refrigeración a temperatura ambiente durante una noche. La solución se vierte en agua enfriada con hielo y la mezcla resultante se filtra sobre Celite. El filtrado se diluye con acetato de etilo y la fase orgánica se separa, se lava con salmuera y se seca (MgS04). El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice [diclorometano/(diclorometano/metanol/NH3 7 M en metanol 50:48:2) 88:12?50:50] para formar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. Rendimiento: 59 mg (29% del valor teórico); LC (método 1): tR = 2. min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 390 [M+H]+.
EJEMPLO 42 c/s-4-? H-benzoimidazol-5-carbon¡0- ,2,3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro- ben2off1quinolina-8-carbonilo Se añade anhídrido trifluoroacético (0.4 mi) a una solución de amida del ácido c/'s-4-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina-8-carboxílico (140 mg) y trietilamina (0.6 mi) en diclorometano (4 mi) enfriada en un baño de hielo. El baño de refrigeración se retira y la solución se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Después, se añaden otra porción de anhídrido trifluoroacético (0.4 mi) y trietilamina (0.6 mi) y se continua agitando a 35°C durante una noche. La solución se diluye con diclorometano y se lava con agua y salmuera. Después de secar (MgSO4), el disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 20:1 -»1:1) para formar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento. Rendimiento: 50 mg (38% del valor teórico); Espectro de masas (ESI+): m/z = 357 [M+H]+.
EJEMPLO 43 (2-Amino-benzotiazol-6-il)-(c/s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1 H- benzorf|quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-amino-benzot¡azol-6-carboxílico y c/s-I ^.S^a.S.e.lOb-octahídro-benzoflquinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexa-fluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 24% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.80 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 364 [M+H]+.
EJEMPLO 44 (c/5-2.3.4a,5.6 0b-hexahidro-1 H-benzofnquinolin^-il)-(3-hidroxi^-metil- fenil)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-hidroxi-4-metil-benzoico y c/s-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octah¡dro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexa-fluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol- -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio].
Rendimiento. 77% del valor teórico; LC (método 4): t = 2.00 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 322 [M+H]+.
EJEMPLO 45 (3-Amíno-4-metoxi-fenil)-(c/s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1H- benzofflquinolin-4-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 3-amino-4-metoxi-benzoico y c/s-1, 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexa-fluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 63% del valor teórico; LC (método 4): ÍR = 1.79 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 337 [M+H]+.
EJEMPLO 46 (cfs-2,3.4a,5,6 0b-Hexahidro-1H-benzornguinolin^-ilH2-metil-1H-indol- 5-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-metil-1 H- ¡ndolo-5-carboxíl¡co y c/s-1 ,2,3,4,48,5,6, 10b-octah¡dro-benzo[f]quinol¡na siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexa-fluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3- tetrametiluronio]. Rendimiento: 46% del valor teórico; LC (método 4): tR = 2.03 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 345 [ +H]+.
EJEMPLO 47 5-(c s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1H-benzoff1quinolina-4-carbonil)-1-metil- 1 ,3-díhidro-benzoimidazol-2-ona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1-metil-2- oxo-2, 3-dihidro-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico y c/s-1 ,2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob- octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato 2-(7-aza-1 H-benzotriazol- 1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 15% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.92 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 48 (c/s-2,3.4a.5.6.10b-hexahidro-1 H-benzorf1quinolin^-il -(1 H-indol-6-il)- metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-indolo-6-carboxílico y c/s-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexa-fluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 27% del valor teórico; LC (método 4): tR = 2.01 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 331 [M+H]+.
EJEMPLO 49 5-(c/s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1H-benzorf|quinolina-4-carbonil)-1.3- dihidro-indol-2-ona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-índolo-5-carboxílico y c/s-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexa-fluorofosfato 2-(7-aza-1 H-benzotr¡azol-1-il)-1 ,1 ,3,3- tetrametiluronio]. Rendimiento: 25% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1. min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
EJEMPLO 50 6-(c/s-2,3.4a.5,6,10b-hexahidro-1 H-benzorflquinolina-4-carbonil)-1 ,3- dihidro-indol-2-ona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indolo-6-carboxilico y c/s-1 ,2, 3,4,4a, 5,6, 0b-octah¡dro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 12% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.90 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
EJEMPLO 51 (c/s-2,3,4a.5.6,10b-hexahidro-1H-benzofflquinolin-4-ilH1-metil-1 H- benzoimidazol-5-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s- ,2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 83% del valor teórico; LC (método 5): tR = 1.05 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 346 [M+H]+.
EJEMPLO 52 (c/s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1H-benzorf1quinolin-4-il)-(1-metil-1 H- benzotriazol-5-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1-metil-1 H-benzotriazol-5-carboxílico y c/s-1 ,2, 3, 4,4a, 5, 6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 53% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.90 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
EJEMPLO 53 ( c/s-7-metox¡-2, 3,4a.5.6, 10b-hexahidro-1 H-benzorf1quinolin-4-ilM1-metil- 1 H-¡ndol-3-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1-metil-1 H-indolo-3-carboxílico y c/'s-7-metoxi-1, 2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 82% del valor teórico; LC (método 1): tR = 4.39 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
EJEMPLO 54 (3-Fluoro-4-hidroxi-fenil)-(c/s-2.3.4a,5,6.10b-hexahidro-1H- benzo[f|quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-fluoro-4-hidroxi-benzoico y c/s-1 , 2,3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 40% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.94 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 326 [M+H]+.
EJEMPLO 55 (c/s-2, 3,4a, 5,6.10b-hexahidro-1H-benzomguinolin-4-il)-(2-metil-3H- benzoimidazol-5-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-1 ,2, 3,4,4a, 5, 6,1 Ob-octahídro- benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio) y se aisla como su sal de ácido trifluoroacético. Rendimiento: 59% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.64 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 346 [M+H]+.
EJEMPLO 56 (4-Amino-3-cloro-fenil)-(c s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1H-benzofflquinolin- 4-¡l)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-amino-3-cloro-benzoico y c s-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 52% del valor teórico; LC (método 4): ÍR = 1.99 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 341/343 (Cl) [M+H]+.
EJEMPLO 57 (2-Amino-3H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-2,3,4al5,6,10b-hexahidro-1 H- benzoff1quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/'s-1 , 2,3,4 ,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio] y se aisla como su sal de ácido trifluoroacético. Rendimiento: 58% del valor teórico; LC (método 4):†. = 1.66 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
EJEMPLO 58 Benzotiazol-6-il-(c s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1H-benzo[f1quinolin-4-il)- metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido benzotiazol-6-carboxílico y c/'s-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 24% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.97 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 349 [M+H]+.
EJEMPLO 59 (4-Cloro-3-hidroxi-fen¡l)-(c/s-2.3.4a.5.6l10b-hexahidro-1H- benzofflquinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzoico y c/s-1, 2,3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 46% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.99 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 342/344 (Cl) [M+H]+.
EJEMPLO 60 (c s-2.3.4a.5.6.10b-hexahidro-1H-benzorflguinolin-4-il)-(3H-imidazor4.5- blpir¡d¡n-5-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico y c/s-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio] y se aisla como su sal de ácido trifluoroacético. Rendimiento: 40% del valor teórico; LC (método 4): \R = 1.83 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
EJEMPLO 61 5-(c/s-2.3.4a,5,6.10b-hexahidro-1H-benzoff1quinolina-4-carbonil)-1.3- dihidro-benzoimidazol-2-ona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 2-oxo-2,3- dihidro-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxíl¡co y c/s-1 ,2, 3,4,4a, 5, 6, 1 Ob-octahidro- benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 (se usa 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 , 3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 14% del valor teórico; LC (método 4): \R = 1.89 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 348 [M+H]+.
EJEMPLO 62 (c/s-2,3,4a,5,6.10b-hexahidro-1H-benzorflquinolin-4-¡n-(3-metil-3H- benzoimidazol-5-iQ-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-1 ,2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro- benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)- 1 ,1,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 91% del valor teórico; LC (método 4): ÍR = 1.65 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 346 [M+H]+.
EJEMPLO 63 (3-Amino-4-fluoro-fenil)-(c/s-2.3.4a.5.6.10b-hexahidro-1H- benzofflquinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-amino-4-fluoro-benzoico y c/s-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 47% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.94 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 325 [M+H]+.
EJEMPLO 64 (c s-2,3.4a,5,6,10b-Hexahidro-1 H-benzornquinolin-4-il)-¡midazori ,2- alpirtdin-7-il-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 imidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxílico y c/s-1 , 2, 3,4,48,5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3- tetrametiluronio]. Rendimiento: 95% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.59 min; Espectro de masas (ESI+): miz = 332 [M+H]+.
EJEMPLO 65 (c/s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1 H-benzorf1quinolin-4-il)-(1H-indazol-5-il)- metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-indazol-5-carboxílico y c/'s-1 ,2,3A4a>5,6 0b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 39% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.94 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 332 [M+H]+.
EJEMPLO 66 5-(c/'s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1H-benzoff|quinolina-4-carbonil)-3.3- dimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3,3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indolo-5-carboxílico y c/"s-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 19% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.95 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
EJEMPLO 67 (4-Amino-fenil)-(c/s-2.3.4a,5.6.10b-hexahidro-1H-benzoff|quinolin-4-il)- metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-amino-benzoico y c/'s-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio].
Rendimiento: 66% del valor teórico; LC (método 4): ÍR = 1.81 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 307 [M+H]+.
EJEMPLO 68 (c/s^.S^a.S.e Ob-hexahidro-IH-benzofflquinolin^-in^-hidroxi-fenil)- metanona compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-hidroxi-benzoico y c/s-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 28% del valor teórico; LC (método 4): ÍR = 1.93 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 308 [M+H]+.
EJEMPLO 69 (c/s-2.3.4a.5.6 0b-hexahidro-1H-benzornguinolin-4-il)-(1H-indol-5-il)- metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1H-indolo-5-carboxílico y c/'s-1 ,2,3,4,48,5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 51% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.99 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 331 [M+H]+.
EJEMPLO 70 (c/s-2.3.4a.5.6.10b-Hexahidro-1H-benzomguinolin-4-il)-(1H-indol-3-il)- metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1H-indolo-3-carboxílico y c s-1 ,2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotr¡azol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluron¡o]. Rendimiento: 43% del valor teórico; LC (método 4): ÍR = 2.01 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 331 [M+H]+.
EJEMPLO 71 (3,5-Dicloro-4-hidroxi-fenin-(cfs-2,3.4a,5.6.10b-hexahidro-1H- benzofflquinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3,5-dicloro-4-hidroxi-benzoico y c/s-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]qu¡nol¡na siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetramet¡luronio]. Rendimiento: 26% del valor teórico; LC (método 4): tR = 2.03 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 376/378/380 (2 Cl) [M+Hf.
EJEMPLO 72 ( H-Benzotriazol-5-il)-(c/s-2,3,4a, 5,6,10b-hexahidro-1 H-benzo[f|quinolin-4- il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H- benzotriazol-5-carboxílico y c/s-1 ,2,3,4,48,5,6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3- tetrametiluronio]. Rendimiento: 58% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.90 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 333 [ +H]+.
EJEMPLO 73 (c/s-2.3,4a.5.6.10b-hexahidro-1 H-benzofflguinolin-4-iH-(1 -metil-1 H-indol-3- ¡l)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 -metil-1 H- indolo-3-carboxilico y c/'s-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 28% del valor teórico; LC (método 4): tR = 2.05 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 345 [M+H]+.
EJEMPLO 74 (c/s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1H-benzorflquinolin-4-il)-(3-hidroxi-4- metoxi-fenil)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-hidroxi-4-metoxi-benzoico y c/s-1, 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 42% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.93 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 338 [M+H]+.
EJEMPLO 75 (3-Cloro-4-hidroxi-fenil)-(c/s-2.3,4a,5,6,10b-hexahidro-1 H- benzofflquinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-cloro-4-hidroxi-benzoico y c s-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 42% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.98 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 342/344 (Cl) [M+H]+.
EJEMPLO 76 (3-Amino-4-cloro-fenil)-(c/s-2.3.4a.5.6.10b-hexahidro-1H-benzorf1quinolin- 4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-amino-4-cloro-benzoico y c/s-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 0b-octah¡dro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio].
Rendimiento: 46% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.28 min; Espectro de masas (ESf): m/z = 341/343 (Cl) [M+H]+.
EJEMPLO 77 (3-Amino-4-metil-fenil)-(c s-2, 3,4a, 5,6, 10b-hexahidro-1 H-benzoff1quinolin- 4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-amino-4-metil-benzoico y c s-1 ,2,3,4,4a,5,6(10b-octahidro-benzo[flqu¡nolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 95% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.85 min; Espectro de masas (ESf): m/z = 321 [M+H]+.
EJEMPLO 78 (4-Amino-3-metoxi-fenil)-(c/s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1 H- benzofflquinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-amino-3-metoxi-benzoico y c/s-1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 64% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.84 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 337 [M+H]+.
EJEMPLO 79 (4-Amino-3-f1uoro-fenil)-(c/s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1 H- benzo[f1quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-amino-3-fluoro-benzoico y c/s-1 ,2,3,4,4a,5,6,10b-octah¡dro-benzo[fjquinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotr¡azol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio].
Rendimiento: 64% del valor teórico; LC (método 4): ÍR = 1.94 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 325 [M+H]+.
EJEMPLO 80 6-(c s-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1 H-benzorflquinolina-4-carbonil)-1 H- quinoxalin-2-ona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoxalina-6-carboxílico y cs-1 ,2,3,4,48,5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 19% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.92 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 81 (c/s-7-hidroxi-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1H-benzorf1quinolin-4-il)-(1-metil- 1 H-indol-3-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de (c/s-7-metoxi-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-1 H-benzo[^quinolin-4-il)-(1-metil-1H-indol-3-il)-metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7, Rendimiento: 10% del valor teórico; LC (método 1): tR = 3.58 min; Espectro de masas (EST): m/z = 361 [M+H]+.
EJEMPLO 82 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(c/s-8-bencil-2, 3,48,5,6, 10b-hexahidro-1 H- benzo|T|quinolin-4-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y una mezcla de c/s-8-bencil-1, 2, 3,4,4a, 5, 6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina y c/s-8-ciclohexilmetil- ,2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina (aprox 30:70) siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 y se separa del Ejemplo 83, que también se forma, por HPLC de fase inversa (MeOH/H20/NH4OH). Rendimiento: 12% del valor teórico; LC (método 1): tR = 3.35 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 422 [M+H]+.
EJEMPLO 83 (1H-Benzoimida2ol-5-il -(c s-8-ciclohexilmetil-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro- 1H-benzo[f|quinolin-4-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico y una mezcla de c/'s-8-bencil-1, 2,3,4,4a, 5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina y c/'s-8-ciclohexilmetil-1, 2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina (aprox 30:70) siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 y se separa del Ejemplo 82, que también se forma, por HPLC de fase inversa (MeOH/H20/NH4OH). Rendimiento: 50% del valor teórico; LC (método 1): tR = 4.06 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 428 [M+H]+.
EJEMPLO 84 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(c/s-10-hidroximetil-2,3,4a,5,6 0b-hexahidro-1 H- benzo[f1quinolin-4-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico del ácido c/'s-4-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-1 , 2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina-10-carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 34, Rendimiento: 46% del valor teórico; TLC: rf = 0.27 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 85 (1 H-Benzoimidazol-5-il)-rc/s-10-(4-metoxi-bencil)-2,3,4a,5,6,10b- hexahidro-1H-benzoff|quinolin-4-¡n-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-10-(4-metoxi-bencil)-1 ,2, 3,4,4a, 5, 6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , Rendimiento: 17% del valor teórico; LC (método 1): tR = 3.21 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 452 [M+H]+.
EJEMPLO 86 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(c s-6,6-dimetil-2,3,4a.5,6,10b-hexahidro- H- benzoff]quinolin-4-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/'s-6,6-dimetil-1 ,2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , Rendimiento: 58% del valor teórico; LC (método 1 ): ÍR = 2.84 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 360 [M+H]+.
EJEMPLO 87 Amida del ácido c/s-4-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-1 ,2.3,4,4a, 5,6, 10b- octahidro-benzofflquinolina-10-carboxílico El compuesto del título se prepara a partir de ácido c/s- -(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-1 , 2, 3,4,4a, 5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina-10-carboxílico y amoniaco (7 mol/l en metanol) siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , Rendimiento: 58% del valor teórico; TLC: rf = 0.24 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
EJEMPLO 88 c/s-4-( H-benzoimidazol-5-carbonil)-1, 2,3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro- benzoítlquinolina-10-carbonilo El compuesto del título se prepara a partir de amida del ácido c/"s-4-(1 H-benzoimidazol-5-carbon¡l)-1 , 2, 3,4,4a, 5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolina-10-carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 42, Rendimiento: 66% del valor teórico; TLC: rf = 0.45 (gel de sílice, CH2CI2/ MeOH/32% de NH3 acuoso 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 357 [M+H]+.
EJEMPLO 89 (1H-Benzoimidazol-5-il)-fc/s-8-(4-metoxi-fenoxi)-2,3,4a,5,6,10b-hexahidro- 1H-benzofnquinolin-4-in-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-8-(4-metoxi-fenoxi)-1 , 2, 3,4,48,5,6, 10b-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , Rendimiento: 72% del valor teórico; LC (método 1): tR = 3.16 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 454 [M+H]+.
EJEMPLO 90 frans-4-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4,43,5,6,1 Ob-octahidro- benzorflguinolina-9-carbonilo El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y trans- 1 ,2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina-9-carbonilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 18% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.49 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 357 [M+H]+.
EJEMPLO 91 c s-4-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro- benzofflquinolina-9-carbonilo El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y cis- 1 ,2, 3,4,4a, 5,6, 10b-octahidro-benzo[f]qu¡nolina-9-carbonilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 64% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.40 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 357 [M+H]\ EJEMPLO 92 (1 H-Benzoimidazol-5-il)-[c/s-10-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-2, 3,4a, 5,6, 10b- hexahidro-1 H-benzoff1quinolin-4-¡n-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c s-10-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-1 ,2,3,4,48,5,6,1 Ob-octahidro-benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 17% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.39 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 440 [M+H]+.
EJEMPLO 93 (1H-Benzoimidazol-5-¡l)-( c s-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-indeno[2,1-b1piridin- 1-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/'s-2,3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-bjpiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 60% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.44 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 318 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, mezcla de rotámeros) d 1.20-1.34 (m, 1H), 1.41-1.56 (m, 1H), 1.56-1.71 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 2.68-3.11 (m, 3H), 3.11-3.27 (m, 1 H), 3,47-5.43 (señales muy anchas, 2H), 7.07-7.30 (m, 5H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 12.51-12.65 (m, 1 H).
EJEMPLO 94 (1H-Benzoimidazol-5-il)-r(4a- 9a-S)-2.3.4.4a.9.9a-hexahidro-indenor2.1- blpiridin-1-ill-metanona El compuesto del título se obtiene sometiendo a cromatografía una mezcla racémica de (1 H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-metanona (100 mg) en fase quiral (columna: 1 x ASH 250 x 10 mm, 250 µ??; fase móvil: metanol que contiene 0.2% de dietilamina/dióxido de carbono se 25:75; caudal: 10 ml/min). Rendimiento: 47 mg; LC (método como el anterior en fase quiral): tR = 2.35 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 318 [M+H]+; durante RMN H1 véase Ejemplo 94.
EJEMPLO 95 (1H-Benzoimidazol-5-ih-r(4a-S.9a-ffl-2.3.4,4a.9,9a-hexahidro-indenor2.1- blpiridin-1 -ill-metanona El compuesto del título se obtiene sometiendo a cromatografía una mezcla racémica de (1 H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-2,3A4a,9I9a-hexah¡dro-indeno[2,1-b]pirid¡n-1-¡l)-metanona (100 mg) en fase quiral (columna: 1 x ASH 250 x 10 mm, 250 µ??; fase móvil: metanol que contiene 0.2% de dietilamina/dióxido de carbono se 25:75; caudal: 10 ml/min). Rendimiento: 44 mg; LC (método como el anterior en fase quiral): t = 1.98 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 318 [ +H]+; durante RMN H véase Ejemplo 94.
EJEMPLO 96 4-(c/s-2l3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenor2,1-b1piridina-1-carbonil)- benzamida El compuesto del título se prepara a partir de ácido tereftalámico y c/s-2A4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2 -b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , Rendimiento: 50% del valor teórico; LC (método 1): tR = 3.07 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 321 [M+H]+.
EJEMPLO 97 mezcla de aproximadamente 1 :1 de c/s-(1H-henzoimidazol-5-il)-(6-bromo- 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-bTpiridin-1-il)-metanona y c/s-(1 H- benzo¡midazol-5-il)-(7-bromo-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenor2,1- blpiridin-1 -il)-metanona Una parte de la mezcla impura obtenida en la Etapa 4 de los Intermedios 34 y 35 se purifica por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua) para dar una mezcla de aprox 1 :1 de los compuestos del título. Espectro de masas (ESI+): m/z = 396/398 (Br) [M+H]+.
EJEMPLO 98 ácido c/s-1-(1H-Benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H- indenof2,1-blpiridina-6-carboxílico El compuesto del titulo se prepara a partir de una mezcla de aprox 1 :1 de éster metílico del ácido c/s-1-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carboxilico y éster metílico del ácido c/s-1-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-7-carboxilico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 35 y separándolo del Ejemplo 99 por HPLC de fase inversa (MeCN/H20). Rendimiento: 4% del valor teórico; Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 99 ácido c s-1 -(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H- indenof2,1 -b1piridina-7-carboxilico El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de aprox 1 :1 de éster metílico del ácido c/s-1-(1H-benzoím¡dazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridina-6-carboxílico y éster metílico del ácido c/'s-l-ÍIH-benzoimidazol-S-carbonil^.S^^a.Q.Qa-hexahidro-I H-indeno[2,1-b]piridina -7-carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 35 y separándolo del Ejemplo 98 por HPLC de fase inversa (MeCN/H20). Rendimiento: 5% del valor teórico; Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPL0 100 Amida del ácido c/s-1-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3,4,4a, 9,9a- hexahidro-1H-indenor2.1-b1piridina-6-carboxilico El compuesto del título se prepara a partir de ácido c/'s-1-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carboxílico y amoniaco (0.5 mol/l en 1 ,4-dioxano) siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , Rendimiento: 64% del valor teórico; LC (método 1): tR = 1.64 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
EJEMPLO 101 Metilamina del ácido c/s-1-(1H-Benzoimidazol-5-carbonil)-2.3.4.4a.9.9a- El compuesto del título se prepara a partir de ácido c/s-1-(1H-benzoimidazol-S-carbonil^.S^^a.Q.Qa-hexahidro-I H-indeno^.l-blpiridina-?-carboxílico y metilamina (2 mol/l en tetrahidrofurano) siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 , Rendimiento: 19% del valor teórico; LC (método 1): ÍR = 1.86 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
EJEMPL0 102 (c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenof2,1-bTpiridin-1-il)-(1H-imidazof4,5- b1p¡ridin-5-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico y 0/5-2,3, ,48,9, 9a-hexahidro-1 H- ¡ndeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 74% del valor teórico; LC (método 3): tR = 2.10 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 319 [M+H]+.
EJEMPLO 103 6-(c s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenor2,1-b1piridina-1-carbonil)-3H- benzotiazol-2-ona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-6-carboxílico y c/s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2, 1 -b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 74% del valor teórico; LC (método 3): \R = 2.28 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 351 [M+Hf.
EJEMPLO 104 (cis-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b1piridin-1-il)-imidazof1,2- alpiridin-6-il-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxílico y c s^.S^^a.Q.Qa-hexahidro-I H-indeno^.l -bjpiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 85% del valor teórico; LC (método 3): tR = 1 .81 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 318 [M+H]+.
EJEMPLO 105 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(frafis-10b-etil-2.3,4a,5,6,10b-hexahidro-1H- benzofflquinolin- -il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxilico y transé 0b-etil-1 ,2, 3,4,4a, 5,6,1 Ob-octahidro- benzo[f]quinolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 44% del valor teórico; TLC: rf = 0.42 (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/32% de NH3 acuoso 90:10:1); Espectro de masas (ESI+): m/z = 360 [M+Hf.
EJEMPLO 106 c/s- -(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2.3,4.4a.9,9a-hexahidro-1 H- indenof2.1-b1piridina-6-carbonilo El compuesto del título se prepara a partir de amida del ácido c/s-l-ilH-benzoimidazol-S-carbonil^^^^a^^a-hexahidro-I H-indenof J-b]piridina-6-carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 42, Rendimiento: 64% del valor teórico; LC (método 1): t = 2.33 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 343 [M+H]+; durante RMN H véase Ejemplo 108. El compuesto del título también se obtiene de la siguiente manera: Un matraz cargado con una barra de agitación, cianuro de cinc (0.32 g), c/s-1 -(1-trifluorometanosulfonil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (mezcla de isómeros considerando el acoplamiento del grupo sulfonilo en N-1 o N-3 del benzoimidazol, 1.08 g) y N,N-dimetilformamida (5 mi) se rocía con argón durante 10 min. Después, se añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.31 g) y la mezcla resultante se calienta a 100°C y se agita a esta temperatura durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0.45 g) y agua (1.5 mi), y se continua la agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Se añaden acetato de etilo, un poco de metanol y una solución de Na2CO3 acuoso saturado, y la mezcla se filtra sobre Celite. La fase acuosa del filtrado se separa, se neutraliza con ácido cítrico acuoso 2 M y se extraje con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera y se secan (Na2S04). El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 96:4?90:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. Rendimiento: 0.42 g (68% del valor teórico).
EJEMPLO 107 (4a-R9a-S)-1 -(1 H-Benzoimidazol-5-carbonil)-2.3.4.4a.9.9a-hexahidro-1 H- indeno[2.1-b1piridina-6-carbonilo El compuesto del título se obtiene sometiendo a cromatografía una mezcla racémica de c s-1-(1 H-benzo¡m¡dazol-5-carbon¡l)-2,3,4,4a)9,9a-hexahidro-1H-¡ndeno[2,1-b]piridina-6-carbonilo (600 mg) en fase quiral (SFC; columna: Daicel ASH 250 x 20 mm, 5 µ??; fase móvil: isopropanol que contiene 0.2% de dietilamina/dióxido de carbono se 25:75; caudal: 90 ml/min; 40°C). Rendimiento: 112 mg; LC (SFC preparativa en fase quiral como anteriormente): tR = 8.45 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 318 [ +H]+; durante RMN H1 véase Ejemplo 108.
Como alternativa, el compuesto se obtiene a partir de (1 H-benzoimidazol-5-il)-[(4a- 9a-S)-6-bromo-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il]-metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 148. Rendimiento: 26% del valor teórico.
Como alternativa, el compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y (4a-f?,9a-S)-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 81% del valor teórico. El compuesto del título también se prepara de la siguiente manera: Se añaden clorhidrato de 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (138.0 g), 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (172.7 g) y trietilamina (262 mi) en el orden dado a una solución de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxilico (146,1 g) y (4a-f?,9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonilo (149.0 g) en N,N-dimetilformamida (600 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden agua (1.5 I) y diclorometano (1.5 mi), la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con diclorometano (750 ml). La fase orgánica combinada se lava con 2 mol/1 de una solución de NaOH acuoso (750 ml), 2 mol/1 de ácido clorhídrico acuoso (630 ml) y agua (3 x 1.5 I), y se concentra por debajo de 50°C. Se añade acetato de etilo (700 ml) al residuo y la mezcla resultante se calienta para obtener una solución homogénea. La solución se enfria a temperatura ambiente durante una noche y el precipitado se separa por filtración y se lava con acetato de etilo (2 x 100 ml). El precipitado se seca al vacío a 50°C durante 5 h para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 208.0 g (84% puro, >99% de ee).
La sal hidrógeno cloruro de (4a-f?,9a-S)-1-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonilo se obtiene en forma de dos modificaciones cristalinas distintas: FORMA CRISTALINA I: (4a- 9a-S)-1 -f 1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2.3,4.4a.9.9a-hexahidro-1 H- indenor2,1 -b1piridina-6-carbonilo*cloruro de hidrógeno Se añade gota a gota ácido clorhídrico (5-6 mol/1 en isopropanol, 1 .46 ml) a una solución agitada de (4a-R,9a-S)-1-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indenó[2(1-b]piridina-6-carbonilo (2.10 g) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente. Se añade una semilla de cristal, se continua agitando a temperatura ambiente durante 2 h y a 0°C durante 2 h más. El precipitado se separa por filtración (el filtrado se usa para preparar la forma cristalina II, véase más arriba), se lava con un poco de etanol y se seca (60°C) para dar un sólido de color naranja (1.60 g). El sólido se disuelve nuevamente en etanol (250 mi) y se añade carbón (1 g) a la solución. La mezcla se agita durante 5 min y después se filtra. El filtrado se concentra a aprox 100 mi y se añade una semilla de cristal. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 h y a aprox -10°C durante 30 min. El precipitado se separa por filtración (el filtrado se usa para prepara la forma cristalina II, véase más arriba) y se seca (60°C) para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro (0.90 g); p.f. (inicio) = 252°C.
Los cristales de semilla se preparan de la siguiente forma: se añade ácido clorhídrico (5-6 mol/l en isopropanol, 40 µ?) a una solución agitada de (4a- ?,9a-S)-1-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonilo (63 mg) en etanol (0.5 mi). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se separa por filtración, se lava con un poco de etanol frío y se seca para dar un sólido incoloro (30 mg).
FORMA CRISTALINA II: (4a- 9a-S)-1-(1 H-Benzoimidazol-5-carbonil)-2.3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H- indenor2,1-b1piridina-6-carbonilo*cloruro de hidrógeno Los filtrados de la preparación antes mencionada de la forma cristalina I se concentran, se combinan y se recogen en acetato de etilo (75 mi). La mezcla resultante se agita a 50°C durante 4 h. La suspensión se enfría a temperatura ambiente, el precipitado se separa por filtración, se lava con acetato de etilo (20 mi) y se seca (60°C) para dar un sólido incoloro (0.58 g). Este sólido (0.58 g) junto con un residuo (aprox 1 g) obtenido por concentración de un filtrado de una preparación repetida de la forma cristalina I se agitan en etanol a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se separa por filtración y se seca (60°C) para la forma cristalina II incolora del compuesto del título (0.65 g); p.f. (inicio) = aprox 240°C.
La forma cristalina II también se obtiene por el siguiente procedimiento: Un recipiente de reacción cargado con (4a-f?,9a-S)-1-(1 H-benzoimidazol-5-ca rbonil)-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonilo (331.5 g) e isopropanol (331.5 g) se calienta a 75°C hasta que se forma una solución homogénea. Se añade 5.12 mol/l de HCI en isopropanol (29.7 g seguido de isopropanol (5 g) para enjuagar el recipiente de reacción. Se añade clorhidrato de (4a-R,9a-S)-1-(1 H-benzoimidazol^5-carbonil)-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro- H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonilo (forma cristalina II; 19.88 g; se muelen las semillas y se suspenden en 30 g isopropanol durante aprox 1 h) seguido de isopropanol (20 g) para enjuagar el recipiente de reacción. La solución se envejece durante 1 h y después, se añade 5.12 mol/l de HCI en isopropanol (171.3 g) durante 4 h. La mezcla se enfría a 0-5°C durante 1 h y se envejece a esta temperatura durante 30 min. El precipitado se separa por filtración, se lava con heptano (0-5°C) y se seca vacio a 65°C durante 8 h. Rendimiento: 368.9 g (rendimiento: 95%; corregido para carga de semilla).
EJEMPLO 108 (4a-S.9a- ?)-1-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-2.3,4.4a.9.9a-hexahidro-1H- indenor2l1-b1piridina-6-carbonilo El compuesto del titulo se obtiene sometiendo a cromatografía una mezcla racémica de c/'s-1-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonilo (600 mg) en fase quiral (SFC; columna: Daicel ASH 250 x 20 mm, 5 µ??; fase móvil: ¡sopropanol que contiene 0.2% de dietilamina/dióxido de carbono se 25:75; caudal: 90 ml/min; 40°C) en pureza de aprox 90% de ee (Ejemplo 108/Ejemplo 107 aprox 95:5). Rendimiento: 115 mg; LC (SFC preparativa en fase quiral como anteriormente): tR = 6.00 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 318 [M+H]+; RMN ? (400 Hz, DMSO-d6, mezcla de rotámeros) d 1.22-1.35 (m, 1 H), 1.42-1.56 (m, 1 H), 1.57-1.69 (m, 1 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.86-3.18 (m, 3H), 3.20-aprox 3.29 (m, 1 H), aprox 3.62-5.58 (señales muy anchas, 2H), 7.19-7.31 (m, 1 H), 7.41-7.49 (m, 1 H), 7.54-7.74 (m, 4H), 8.29 (s, 1 H), 12.60 (s ancho, 1 H).
EJEMPLO 109 (2-Amino-benzotiazol-6-il)-(c/s-2,3,4,4a.9,9a-hexahidro-indeno[2.1- bTpiridin-1 -il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-amino-benzotiazol-6-carboxílico y c/s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-bjpiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 63% del valor teórico; LC (método 4): t = 1.76 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 350 [M+H]+.
EJEMPL0 110 (c/s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-indenor2,1-b1piridin-1-il)-(3-hidroxi-4-metil- fenil)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-hidroxi-4-metil-benzoico y c/s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1 -bjpiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 45% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.98 min; Espectro de masas (ESf ): m/z = 308 [M+H]+.
EJEMPLO 111 (3-Am¡no-4-metoxi-f9nil)-(c s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexah»dro-indenof2,1-b1piridin- 1 -il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 3-amino-4-metoxi-benzoico y c s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro- H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 77% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.75 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 323 [M+H]+.
EJEMPLO 112 (c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b1piridin-1-il)-(2-metil-1H-indo il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-met¡l-1H-indolo-5-carboxílico y c/s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 39% del valor teórico; LC (método 4): tR = 2.01 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 331 [M+H]\ EJEMPLO 113 5-(c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenof2,1-b1piridina-1-carbonil)-1-metil- 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-¡l)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 27% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.89 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 348 [M+H]+.
EJEMPLO 114 (c/s-2,3,4.4a,9.9a-hexahidro-indenor2,1 -blpiridin-1 H-indol-6-??- metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-indolo-6-carboxilico y c s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 41% del valor teórico; LC (método 4): tR = 2.00 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 317 [M+H]+.
EJEMPLO 115 5-(c/s-2, 3,4,4a, 9, 9a-Hexahidro-indenor2,1 - lpiridina-1 -carbonil)-1 ,3- dihidro-indol-2-ona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indolo-5-carboxílico y c/s-2^4,4a,9,9a-hexahidro- H-¡ndeno[2>1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 29% del valor teórico; LC (método 5): tR = 0.98 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
EJEMPL0 16 6-(c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenof2,1 -blpiridina-1 -carboniQ-1.3- dihidro-indol-2-ona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indolo-6-carboxílico y c s-2,3,4,4a,9,9a-hexah¡dro-1 H-indeno[2,1- b]p¡ridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 34% del valor teórico; LC (método 4): Í = 1.88 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
EJEMPLO 117 (c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenof2,1-b1piridin-1-il)-(1-metil-1H- benzoimidazol-5-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1-met¡l-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico y c/s-2,3A4al9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-bjpiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza- H-benzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio], Rendimiento: 90% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.62 min; Espectro de masas (ESf): m/z = 332 [M+H]+.
EJEMPLO 118 fc/s-2.3.4.4a.9,9a-hexahidro-indenof2,1-b1piridin-1-il)-(1-metil-1H- benzotriazol-5-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1-metil-1 H-benzotriazol-5-carboxílico y c/s-2, 3,4,4a, Q.Qa-hexahidro-I H-irideno^.l-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 65% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.88 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
EJEMPL0 119 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(c/s-7-hidroxi-2,3 4a,9l9a-hexahidro-indenof2.1- bTpiridin-1 -il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1- b]piridin-7-ol siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 18% del valor teórico; LC (método 1): tR = 1.97 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 334 [M+H]+.
EJEMPL0 120 (ci's-2,3,4,4a,9,9a-hexah¡dro-indenof2,1-b1piridin-1-il)-(4-hidroxi-3-metil- feniQ-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 4-hidroxi-3-metil-benzoico y c s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio hexa-fluorofosfato]. Rendimiento: 35% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.92 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 313 [M+H]+.
EJEMPLO 121 (c/s-2.3.4.4a.9.9a-Hexahidro-indenor2.1-b1piridin-1-il)-(2-metil-1H- benzoimidazol-5-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 2-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno(2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 89% del valor teórico; LC (método 5): ÍR = 0.95 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 332 [M+H]+.
EJEMPL0 122 (4-Amino-3-cloro-fenil)-(c/s-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-indenor2,1-b1piridin- 1-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 4-amino-3-cloro-benzoico y c s-2,3,4,4a,9,9a-hexah¡dro-1 H-¡ndeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 38% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.96 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 327/329 (Cl) [M+H]+.
EJEMPL0 123 (c/s-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-indenor2, 1 -blpiridin-1 -il)-(1 H-indazol-6-il)- metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1 H-indazol-6-carboxílico y c/s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 5% del valor teórico; LC (método 4): ÍR = 1.92 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 318 [M+H]+.
EJEMPLO 124 (2-Amino-1H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-2.3.4.4a.9.9a-hexahidro-indenor2,1- b1piridin-1 -il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-amino-1 H-benzoimidazol-5-carboxilico y c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2, 1 -b)piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 71 % del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.64 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
EJEMPLO 125 Benzotiazol-6-il-(c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b1piridin-1-¡l)- metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido benzotiazol-6-carboxílico y c/s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio].
Rendimiento: 36% del valor teórico; LC (método 4): t = 1.94 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ EJEMPLO 126 (4-Cloro-3-hidroxi-fenil)-(cis-2l3,4,4a.9,9a-hexahidro-indenor2.1-b1piridin- 1-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzoico y c/'s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 44% del valor teórico; LC (método 4): t = 1.97 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 328 [M+H]+.
EJEMPLO 127 (c/s-2,3A4a,9,9a-hexahidro-indenof2,1-b1piridin-1-il)-(1 H-imidazor4,5- b1piridin-6-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1 H-imidazo[4,5-b]pir¡dina-6-carboxilico y c/s^.S^^a.Q.Qa-hexahidro-l H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 71% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.79 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 319 [M+H]+.
EJEMPLO 128 5-(c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-índenof2l1-b1piridina-1-carbonil)-1 ,3- dihidro-benzoimidazol-2-ona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 11% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.86 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 334 [M+H]+.
EJEMPLO 129 (c/s-2, 3,4,4a, 9, 9a^exahidro-indenor2,1-b1piridin-1-il)-(3-metil-3H- benzoimidazol-5-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico y c s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1- bjpiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)- 1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 94% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.62 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 332 [M+H]+.
EJEMPL0 130 (3-Amino-4-fluoro-fenil)-(c/'s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenof2l1-b1piridin- 1-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-amino-4- fluoro-benzoico y c/s-2, 3,4, 4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 68% del valor teórico; LC (método 4): \R = 1.91 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 311 [M+H]+.
EJEMPLO 131 (c/s-2.3.4,4a.9.9a-hexahidro-indenor2,1 -b1piridin-1 -il)-imidazo[ 1 ,2- alpirídin-7-íl-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido imidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxilico y c/'s^.S^^a^^a-hexahidro-I H-indeno^.l-blpiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 18% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.56 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 318 [M+H]+.
EJEMPLO 132 (c/s-2, 3.4,4a, 9, 9a-Hexahidro-indenor2,1-b1piridin-1-il)-(1H-indazol-5-il)- metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-indazol-5-carboxílico y c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]p¡ridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 31% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.91 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 318 [M+H]+.
EJEMPL0 133 (4-Amino-fenil)-(c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenof2,1-blpiridin-1-il)- metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-amino-benzoico y c/s-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b)p¡r¡dina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 70% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.77 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 293 [M+H]+.
EJEMPLO 134 (c/s-2,3,4,4a,9.9a-Hexahidro-indenof2,1-b1piridin-1 -ilM4-hidroxi-feniD- metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-hidroxi-benzoico y c/s-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 25% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.91 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 294 [M+Hf.
EJEMPLO 135 (c s-2.3.4,4a.9.9a-hexahidro-indenor2 -b1piridin-1-¡n-(1 H-indol-5-in- metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1 H-indolo-5-carboxílico y c/'s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 l-l-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 43% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.97 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 317 [M+H]+.
EJEMPLO 136 (c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenor2,1-b1piridin-1 -¡l)-(1 H-indol-3-il)- metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-indolo-3-carboxílico y c/s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro- H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio). Rendimiento: 35% del valor teórico; LC (método 4): ÍR = 1.99 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 317 [M+H]+.
EJEMPLO 137 (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil)-(c/s-2.3.4,4a, 9,9a-hexah¡dro-indenoí2.1- blpiridin-1 -il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3,5-dicloro-4-hidroxi-benzoico y c s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2, 1 -bjpiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio] . Rendimiento: 32% del valor teórico; LC (método 4): tR = 2.01 min; Espectro de masas (ESf ): m/z = 362/364/366 (Cl) [M+H]+.
EJEMPLO 138 (1H-Benzotriazol-5-il)-(c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenor2,1-b1piridin-1- H)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico y c/s-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-bjpiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1, 3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 19% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.87 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 319 [M+H]+.
EJEMPLO 139 (c/s-2.3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenof2,1-b1piridin-1-il)-(1-metil-1 H-indol-3- il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1-metil-1 H-indolo-3-carboxílico y c/s-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1, 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 26% del valor teórico; LC (método 4): ÍR = 2.02 min; Espectro de masas (ESf ): m/z = 331 [M+H]+.
EJEMPLO 140 (c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenof2,1-b1piridin-1-il)-(3-hidroxi-4-metoxi- fenil)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 3-hidroxi-4-metoxi-benzoico y c s-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 45% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.91 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 324 [M+H]+.
EJEMPLO 141 (3-Cloro-4-hidroxS-fenil)-(c s-2,3l4,4a,9l9a-hexahidro-indenof2,1-b1piridin- 1-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-cloro-4-hidroxi-benzoico y c/'s^.S^^a.Q.Qa-he ahidro-I H-indeno^. l-blpiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 32% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1 .96 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 328/330 (Cl) [M+H]+.
EJEMPLO 142 (3-Amino-4-cloro-fenil)-(c s-2.3,4,4a,9.9a-hexahidro-indenof2,1-blpiridin- 1-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-amino-4-cloro-benzoico y c/s-2>3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 43% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.97 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 327/329 (Cl) [M+H]+.
EJEMPLO 143 (3-Amino-4-metil-fenil)-(c s-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-indenof2,1-b1piridin-1- il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 3-amino-4-metil-benzoico y c/'s^.S^^a.g.ga-hexahidro-I H-indeno^.l-blpiridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 63% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.81 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 307 [M+H]+.
EJEMPLO 144 (4-Amino-3-metoxi-fenil)-(c/'s-2,3,4.4a,9,9a-hexahidro-indenof2,1-b1piridin- 1-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 4-amino-3-metoxi-benzoico y c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]p¡r¡dina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 , ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 59% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.80 min; Espectro de masas (ESf ): m/z = 323 [M+H]+.
EJEMPLO 145 (4-Amino-3-fluoro-fenil)-(c s-2, 3,4.4a, 9, 9a-hexahidro-indenor2,1-bTpiridin- 1-iO-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-amino-3-fluoro-benzoico y c/s-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 62% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.91 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 311 [M+H]+.
EJEMPLO 146 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(c/s-4-metil-2l3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenor2.1- lpiridin- -il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-4-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 16% del valor teórico; LC (método 1): iR = 2.68 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 332 [M+H]+.
EJEMPLO 147 6-(c/s-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indenof2,1-blpiridina-1-carbonil)-1 H- quinoxalin-2-ona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoxalina-6-carboxílico y c/s-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1 [se usa hexafluorurofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio]. Rendimiento: 45% del valor teórico; LC (método 4): tR = 1.89 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 346 [M+H]+.
EJEMPL0 148 (4a- ?,9a-S)-1 -(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2.3,4,4a,9.9a-hexahidro-1 H- indenof2,1-b1piridina-7-carbonilo Un matraz cargado con una barra de agitación, cianuro de cinc (94 mg), (1 H-benzoimidazol-5-il)-[(4a- ?,9a-S)-7-bromo-2, 3,4,4a, 9,9a- hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il]-metanona (0.30 g), y ?,?-dimetilformamida (2 mi) se roela con argón durante 10 min. Después, se añade tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0.10 g), la mezcla resultante se calienta a 100°C y se agita a esta temperatura durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade metanol y se filtra la mezcla resultante. El filtrado se concentra y se añade agua al residuo. La mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo, los extractos combinados se secan (Na2S04) y el disolvente se evapora. El residuo se purifica por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título en forma de su sal de ácido trifluoroacético. Rendimiento: 0.09 g (25% del valor teórico); LC (método 1): tR = 2.31 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 343 [M+H .
EJEMPLO 149 (4a- 9a-S)-(1H-benzoimidazol-5-il)-(6-metoxi-2,3,4,4a.9.9a-hexahidro- indenor2,1-b1piridin-1-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxilico y (4a-f?,9a-S)-6-metoxi-2,3,414a,9,9a-hexah¡dro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 89% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.43 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 348 [M+H]+.
EJEMPLO 150 (4a- ,9a-S)-(1H-benzoimidazol-5-il)-(6-hidroxi-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro- indenof2,1 -blpiridin-1 -il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de (4a-R,9a-S)-(1 H-benzoimidazol-5-il)-(6-metoxi-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7. Rendimiento: 78% del valor teórico; LC (método 1): tR = 1.89 min; Espectro de masas (ESf ): m/z = 334 [M+H]+.
EJEMPLO 151 fc/s-7-amino-2.3,4,4a.9.9a-hexahidro-indeno[2 -b1piridin-1-il)-(1 H- benzoimidazol-5-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c s-2,3A4a,9,9a-hexahidro-1l-l-indeno[2,1-b]piridin-7-ilamina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 30% del valor teórico; LC (método 1): tR = 0.79 min; Espectro de masas (ESf ): m/z = 333 [M+H]+.
EJEMPLO 152 (4a- 9a-S)-1-(7-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3.4,4a, 9,9a- hexahidro-1 H-indeno[2,1 -b1piridina-6-carbonilo El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 7-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico y (4a-f?,9a-S)-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 53% del valor teórico; LC (método 6): tR = 1.05 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 357 [M+H]+.
EJEMPLO 153 (4a-R.9a-S)-1-(6-metil-1H-ben2oimidazol-5-carbonil)-2,3.4.4a.9,9a- hexahidro-1 H-indenof2,1 -blpiridina-6-carbonilo El compuesto del título se prepara a partir de ácido 6-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y (4a-f?,9a-S)-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 69% del valor teórico; LC (método 6): tR = 0.99 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 357 [M+H]+.
EJEMPLO 154 éster metílico del ácido c s-1-( H-Benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3.4,4a, 9,9a- hexahidro-1 H-indenof2.1 -blpiridina-6-carboxílico Un matraz cargado con una barra de agitación, c/s-1-(1-trifluorometano-sulfonil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (mezcla de isómeros con respecto al acoplamiento del grupo sulfonilo con N-1 o N-3 del benzoimidazol, 0.50 g), trietilamina (0.18 ml), ?,?-dimetilformamida (2 ml) y metanol (1 ml) se rocía con argón durante 5 min. Se añade un complejo de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio diclorometano (53 mg) y la mezcla se rocía con dióxido de carbono durante 5 min más. Después, la mezcla se calienta a 70°C en una atmósfera de monóxido de carbono (4 bar) y se agita a esta temperatura durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 1 :0?9:1) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0.27 g (87% del valor teórico); LC (método 1): tR = 2.43 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 376 [M+H]+.
EJEMPLO 155 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(c s-6-et¡nil-2,3,4,4a,9¾9a-hexahidro-indenor2.1- blpiridin-1 -il)-metanona Un matraz cargado con una barra de agitación, c/'s-1-(1-trifluorometano-sulfonil- H-benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (mezcla de isómeros con respecto al acoplamiento del grupo sulfonilo con N-1 o N-3 del benzoimidazol, 0.20 g) y ?,?-dimetilformamida (2 mi), se rocía con argón durante 5 min. Se añaden yoduro de cobre (I) (13 mg), Pd(PPh3)2Cl2 (25 mg), trietilamina (0.31 mi) y trimetilsililacetileno (0.14 mi) en el orden dado, se cierra el recipiente herméticamente y la mezcla resultante se calienta a 60°C. Después de agitar la mezcla a 60°C durante una noche, se enfría a temperatura ambiente se añade una solución de K2CO3 acuoso. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo, se seca el extracto combinado (Na2S04) y se evapora el disolvente. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0?9:1) para proporcionar el compuesto trimetilsililatado del título que se recoge en metanol (3 mi) y se trata con una solución de K2C03 acuoso saturado a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se concentra, se añade agua al residuo y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se seca (Na2SO ) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 1 :0— »9:1) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0.03 g (26% del valor teórico); LC (método 1): tR = 2.65 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 342 [M+H]+.
EJEMPLO 156 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(c/s-6-hidroximetil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro- indeno[2,1-b1piridin-1-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico del ácido c/s-1 -(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 34. Rendimiento: 30% del valor teórico; LC (método 1): tR = 1.87 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 348 [M+H]+.
EJEMPLO 157 H-Benzoimidazol-5-il)-fc/s-6-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2,3,4,4a,9,9a- hexahidro-indenof2,1-b1piridin-1-in-metanona El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico del ácido c/s-1 -(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro- H-indeno[2,1 -b]piridina-6-carboxílico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 41 excepto porque se usó MeLi en lugar de MeMgBr. Rendimiento: 21% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2. 3 min; Espectro de masas (ESf): m/z = 376 [ +H]+.
EJEMPL0 158 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(c s-6-fenil-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-indenor2, 1- b1piridin-1-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/'s-e-fenil^.S^^a.Q.Ga-he ahidro-l H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 63% del valor teórico; LC (método 1): tR = 3.28 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 394 [M+H]+.
EJEMPLO 159 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(c s-6-feniletinil-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro- El compuesto del título se prepara a partir de c;"s-1-(1-trifluorometano-sulfonil-I H-benzoimidazol-S-carboni ^.S^^a.g.Sa-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridin-6-il éster (mezcla de isómeros con respecto al acoplamiento del grupo sulfonilo con N-1 o N-3 del benzoimidazol) y fenilacetileno siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 155; en caso de que el grupo sulfonilo en uno de los nitrógenos del benzoimidazol no se retire completamente del mismo después de la reacción, la mezcla se trata con 1-hidroxi-benzotriazol y agua. Rendimiento: 24% del valor teórico; LC (método 1): ÍR = 3.58 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 418 [M+H]+.
EJEMPLO 160 (1 H-Benzoimidazol-5-il)-(c/s-6-furan-3-il-2,3,4.4a,9,9a-hexahidro- indeno[2,1 -blpiridin- -il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-6-furan-3-il-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 14% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.89 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 384 [M+H]+.
EJEMPLO 161 (1 H-Benzoimidazol-5-il)-(c/s-6-prop-1-inil-2.3.4.4a,9.9a-hexahidro- El compuesto del título se prepara a partir de c/s-1-(1-trifluorometano-sulfonil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridin-6-il éster (mezcla de isómeros con respecto al acoplamiento del grupo sulfonilo con N-1 o N-3 del benzoimidazol) y propina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 155; en caso de que el grupo sulfonilo en uno de los nitrógenos del benzoimidazol no se retire completamente del mismo después de la reacción, la mezcla se trata con 1-hidroxi-benzotriazol y agua. Rendimiento: 30% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.92 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 356 [M+H]+.
EJEMPLO 162 (1H-Benzoimidazol-5-in-rc/s-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2.3.4.4a.9.9a- hexahidro-indenof2,1-bTpiridin-1-in-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxilico y c/'s-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 78% del valor teórico; LC (método 1 ): tR = 2.35 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 398 [M+H]+.
EJEMPLO 163 (1 H-Benzoim¡dazol-5-il)-(c/'s-6-metil-2.3.4.4a.9,9a-hexahidro-indenof2.1- bTpiridin- ¡Q-metanona El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-e-metil^^^^a^^a-hexahidro-l H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 60% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.75 min; Espectro de masas (ESI4): m/z = 332 [M+H]+.
EJEMPLO 164 (1 H-Benzoimidazol-5-il)-rcis-6-(tetrahidro-piran-4-il)-2,3,4,4a,9,9a- hexahidro-indenof2l1-b1piridin-1-in-metanona Una mezcla de (1H-benzoimidazol-5-il)-[6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2)3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il]-metanona (48 mg), paladio al 10% sobre carbono (10 mg) y metanol (3 mi) se agita en una atmósfera de nitrógeno (5 bar) a temperatura ambiente durante una noche. Después, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0?9:1) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 15 mg (31% del valor teórico); LC (método 1): tR = 2.63 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 402 [M+H]+.
EJEMPLO 165 (1H-Benzoimidazol-5-il)-(c/s-6-ciclopentil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro- indenof2,1-blpiridin-1-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de (1H-benzoimidazol-5-il)-(6-ciclopent-1-enil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2l1-b]piridin-1-il)-metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 164. Rendimiento: 50% del valor teórico; LC (método 1): tR = 3.53 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 386 [M+H]+.
EJEMPLO 166 N-fc/s-1 -(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H- indeno[2,1-blpiridin-7-in-acetamida El compuesto del título se prepara a partir de ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico y N-(c/'s-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridin-7-il)-acetamida siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 34% del valor teórico; LC (método 1): tR = 1.97 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 375 [M+H .
EJEMPLO 167 N-fc/s-1-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H- indenof2,1-b1piridin-7-il1-metanosulfonamida El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y N-(c/s-2,3,4,4a,9,9a-Hexahidro- H-indeno[2,1-b]piridin-7-il)-metanosulfonamida siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 7% del valor teórico; LC (método 1 ): tR = 2.07 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 41 [M+H]+.
EJEMPLO 168 (I H-Benzoimidazol-S-iD-fc/s-e-hidroxi^-nitro^.S^^a.g^a-hexahidro- indenof2,1-b1piridin-1-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de y 1H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-7-nitro-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridin-6-ol siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. Rendimiento: 32% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.43 min; Espectro de masas (ESf ): m/z = 379 [M+Hf.
EJEMPLO 169 (c/s-7-amino-6-hidroxi-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b1piridin-1-il)- (1 H-benzoimidazol-5-il)-metanona Una mezcla de (1H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-6-hidroxi-7-nitro-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-metanona (0.56 g), paladio al 10% sobre carbono (50 mg) y metanol (10 mi) se agita en una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra. El residuo se somete a cromatografía (diclorometano/metanol 1:1?7:3) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 0.32 g (63% del valor teórico); LC (método 1): tR = 0.65 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 349 [M+H]+.
EJEMPLO 170 (I H-Benzoimidazol-S-iD-fc/s^-meti b.S.ej.Sa.g-hexahidro-S-oxa-I.S- diaza-ciclopentarb1fluoren-8-il)-metanona Se agita (c s-7-Amino-8-hidrox¡-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexah¡dro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-(1H-benzoimidazol-5-il)-metanona (0.10 g) en ortoformiato de trietilo (0.5 mi) a 60°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (díclorometano/metanol 1 :0?7:3) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 64% del valor teórico; LC (método 1): tR = 2.28 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 373 [M+H]+.
EJEMPLO 171 (1 H-Benzoimidazol-5-il)-(c;s-4b,5, 6.7,8a, 9-hexahidro-3-oxa-1,8-diaza- ciclopentafb1fluoren-8-il)-metanona Una mezcla de (c/s-7-amino-8-hidroxi-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro- indeno[2,1-b]piridin-1-¡l)-(1H-benzo¡midazol-5-¡l)-metanona (100 mg), ácido 4-toluenosulfónico hidrato (5 mg), ortoformiato de trietilo (40 µ?) y metanol (1 mi) se agita a 60°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución resultante se lava con una solución de NaOH 1 M, se seca (Na2S04) y se concentra para dar el compuesto del título. Rendimiento: 50 mg (49% del valor teórico); LC (método 1): tR = 2.24 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 359 [M+H]+.
EJEMPL0 172 (1H-Benzoim¡dazol-5-il)-(c/'s-6-metoxi-7-metil-2, 3,4,4a, 9,9a-hexahidro- indenof2,1-blpiridin-1-il)-metanona El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico y c/s-6-metoxi-7-metil-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1. LC (método 7): tR = 1.04 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
EJEMPLO 173 (1 H-Benzoimidazol-5-il)-(c/s-6-hidroxi-7-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro- indenof2.1-blpiridin-1-il)-metanona El compuesto del título se prepara a partir de (1H-benzoimidazol-5-il)-(c/s-6-metoxi-7-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridin-1-il)-metanona siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 7. LC (método 7): tR = 0.82 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 348 [M+H]+.
EJEMPLOS 174 y 175 (4a-R.9a-S)-1-(1H-Benzoimidazol-5-carbonil)-7-met¡l-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-bTpiridina-6-carbonilo (174) y (4a-S.9a- ?)-1 -(1H- benzoimidazol-5-carbonil)-7-metil-2,3,4.4a.9,9a-hexahidro-1 H-indenoF2.1- b1piridina-6-carbonilo (175) (La configuración absoluta de los dos compuestos se asigna de manera arbitraria) Los compuestos del título se preparan a partir de c/s-7-metil-1-(1-trifluorometanosulfonil-1H-benzoimidazol-5-carbonil)-2, 3,4,4a, 9, 9a-hexah¡dro-1 H-indeno[2,1-b]piridin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (mezcla de isómeros con respecto con el acoplamiento del grupo sulfonilo en N-1 o N-3 del benzoimidazol) y cianuro de cinc siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 106; los compuestos del titulo se separan por SFC en fase quiral. (4a- ,9a-S)-1-(1 H-Benzoimidazol-5-carbonil)-7-metil-2,3,4,4a,9)9a-hexahidro-1 H-indeno[2, 1 -b]piridina-6-carbonilo (174): LC (método 7): tR =0.88 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 357 [M+H]+, 379 [M+Na]+. (4a-S,9a-/?)-1-(1H-Benzoimidazol-5-carbonil)-7-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonilo (175): LC (método 7): tR =0.88 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 357 [M+H]+, 379 [M+Naf.
EJEMPLOS 176 y 177 (4a- 9a-S)-1-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-5-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indenor2,1-blpiridina-6-carbonilo (176) y (4a-S.9a-/?)-1 -(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-5-metil-2.3.4.4a.9.9a-hexahidro-1 H-indenor2.1- blpiridina-6-carbonilo (177) (La configuración absoluta de los dos compuestos se asigna de manera arbitraria) 176 177 Los compuestos del título se preparan a partir de c/'s-5-metil-1-(1-trifluorometanosulfonil-1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (mezcla de isómeros con respecto al acoplamiento del grupo sulfonilo en N-1 o N-3 del benzoimidazol) y cianuro de cinc siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 106; los compuestos del título se separan por SFC en fase quiral. (4a-f?,9a-S)-1-(1 H-Benzoimidazol-5-carbon¡l)-5-metil-2,3)4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbonilo (176): LC (método 7): tR =0.89 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 357 [M+H]+, 379 [M+Naf. (4a-S,9a-f?)-1-(1 H-Benzoimidazol-5-carbonil)-5-metil- 2,3,4,4a,9l9a-hexah¡dro-1H-indeno[2,1-b]piridina-6-carbon¡lo (177): LC (método 7): tR =0.89 min; Espectro de masas (ESI+): m/z = 357 [M+Hf, 379 [M+Na]+.
Ahora se describirán algunos ejemplos de formulaciones en los que la expresión "sustancia activa" representa a uno o más compuestos de acuerdo con la invención, incluyendo las sales de los mismos, en caso de una de las combinaciones con una o más sustancias activas como se describe anteriormente, la expresión "sustancia activa" también incluye las sustancias activas adicionales.
EJEMPLO A Comprimidos que contienen 100 mg de sustancia activa Composición: 1 comprimido contiene: sustancia activa 100.0 mg lactosa 80.0 mg almidón de maíz 34.0 mg polivinilpirrolidona 4.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg 220.0 mg Método de Preparación: La sustancia activa, lactosa y almidón se mezclan juntos y se humedecen uniformemente con la solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después de que la composición húmeda se haya tamizado (tamaño de retícula 2.0 mm) y secado en un secador de tipo rejilla a 50°C, se tamiza de nuevo (tamaño de retícula 1.5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla terminada se comprime para formar comprimidos Peso del comprimido: 220 mg Diámetro: 10 mm, biplanar, facetado en ambas caras y dentado en un lado.
EJEMPLO B Comprimidos que contienen 150 mq de sustancia activa Composición: 1 comprimido contiene sustancia activa 150,0 mg lactosa en polvo 89.0 mg almidón de maíz 40,0 mg sílice coloidal 10,0 mg polivinilpirroiidona 10,0 mg estearato de magnesio 1.0 mg 300,0 mg Preparación: La sustancia activa mezclada con lactosa, almidón de maíz o sílice se humedece con un 20% de solución de polivinilpirroiidona acuosa y se pasa a través de un tamiz con un tamaño de retícula de 1.5 mm. Los gránulos, secados a 45°C, se pasan a través del mismo tamiz de nuevo y se mezclan con la cantidad especificada de estearato de magnesio Los comprimidos se comprimen a partir de la mezcla.
Peso del comprimido: 300 mg Molde: 10 mm, plano EJEMPLO C Cápsulas de gelatina dura que contiene 150 mq de sustancia activa Composición: 1 cápsula contiene: sustancia activa 150,0 mg almidón de maíz (secado) aprox. 180,0 mg lactosa (en polvo) aprox. 87.0 mg estearato de magnesio 3.0 mg aprox. 420,0 mg Preparación: La sustancia activa se mezcla con los excipientes, se pasa a través de un tamiz con un tamaño de retícula de 0.75 mm y se mezcla homogéneamente usando un aparato adecuado. La mezcla terminada se comprime dentro de cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
Relleno de cápsula: aprox. 320 mg Cubierta de cápsula: cápsula de gelatina dura del tamaño 1 EJEMPLO D Supositorios que contienen 150 mg de sustancia activa Composición: 1 supositorio contiene: sustancia activa 150,0 mg polietilenglicol 1500 500,0 mg polietilenglicol 6000 460,0 mg monoestearato de polioxietilen 840,0 mg sorbitán 2.000 mg Preparación: Después de que la masa de supositorio se haya fundido, la sustancia activa se distribuye homogéneamente en el y el fundido se vierte en moldes refrigerados.
EJEMPLO E Ampollas que contienen 10 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 10,0 mg ácido clorhídrico 0,01 N en cantidad suficiente agua bidestilada hasta 2,0 mi Preparación La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 N, se hace isotónica con sal común, se esteriliza por filtración y se transfiere a ampollas de 2 mi.
EJEMPLO F Ampollas que contienen 50 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 50,0 mg ácido clorhídrico 0,01 N en cantidad suficiente agua bidestilada hasta 10,0 mi Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 N, se hace isotónica con sal común, se filtra estéril y se transfiere en ampollas de 10 mi.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Los compuestos de fórmula I en donde R1 se selecciona entre el grupo R1 a que consiste en fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, en el que en el grupo pirrolilo, furanilo, tienilo y piridilo, opcionalmente 1 ó 2 grupos CH pueden estar reemplazados con N y en el que en el grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo e isoquinolinilo, de 1 a 3 grupos CH pueden estar reemplazados opcionalmente con N, 2-OXO-1 , 2-dihidro-piridinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-piridinilo, 3-oxo-2,3-dihidro-piridazinilo, 3,6-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridazinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-pirimidinilo, 4-oxo-3,4-dihidro-pirimidinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-pirimidinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-pirazinilo, 2,3-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirazinilo, indanilo, 1-oxo-indanilo, 2,3-dihidro-indolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-indolilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, 2-oxo-benzo[1 ,3]dioxolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-cinnolinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinazolinilo, 4-oxo-1, 4-dihidro-quinazolinilo, 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoxal'milo, S-oxo-I ^.S^-tetrahidro-quinoxalinilo, 2,3-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, 1-oxo-1 ,2-dihidro-ftalazinilo, 1 ,4-dioxo-1 , 2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo, cromanilo, coumarinilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-benzo[1 ,4]oxazinilo, tetrazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazolilo, e ¡midazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡nilo, en el que los miembros del grupo R1a están acoplados al grupo carbonilo en fórmula I mediante un átomo de carbono aromático y en el que los miembros del grupo R1a pueden estar opcionalmente sustituidos con un R5, de uno a tres R6 iguales y/o diferentes, y/o un R7, con la condición de que en el caso de que R1 sea un grupo fenilo, los sustituyentes R5, R6 y/o R7 no estén acoplados con los átomos de carbono adyacentes al átomo de carbono que está acoplado con el grupo carbonilo en la fórmula I; R2 se selecciona entre el grupo R2a que consiste en hidrógeno, halógeno, (het)arilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6> en el que en cada grupo alquil C-i-6, cicloalquil C3-6, alquenil C2-6 o alquinil C2-6, un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por CO o S02, un grupo CH2 opcionalmente por O o NRN y un grupo CH opcionalmente por N y en el que cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente mono- o polifluorado y opcionalmente mono- o independientemente de los otros disustituido con cloro, alquilo Ci-3, ciano, (het)arilo, amino, alquilamino Ci-3, di-(alquil Ci.3)-amino, hidroxi, alquiloxi Ci-3, (het)ariloxi, alquilsulfanilo C-i.3l alquilsulfinilo C1-3 o cicloalquilo C3-6, en los que uno o dos grupos CH2 del grupo cicloalquilo C3-6 puede estar opcionalmente reemplazado independientemente de los otros con carbonilo, O o NRN y un grupo CH opcionalmente con N, y que puede estar independientemente mono- o independientemente disustituido con flúor o alquilo C -3; R3, R4 se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R3/ a que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1.3, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi Ci-3 y ciano o R3 a representa R3 y R4 que están enlazados a átomos de carbono adyacentes y se unen para formar un grupo metilenodioxi, etilenodioxi o alquileno C3-5, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre flúor y metilo o, junto con los átomos de carbono a los que están acoplados, forman un anillo benzo, pirido, pirimido, pirazino, piridazino, pirazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, tiazolo, isoxazolo o isotiazolo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C -3, trifluorometilo, amino, alquilamino Ci-3, di-(alquil C^amino, hidroxi y alquiloxi C1.3; R5 se selecciona entre el grupo R5a que consiste en halógeno, (het)arilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en el que en cada grupo, un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado con CO o SO2, un grupo CH2 opcionalmente con O o NRN y un grupo CH opcionalmente con N, y en el que cada uno de esos grupos puede estar opcionalmente mono- o polifluorado y opcionalmente mono- o disustituido independientemente de los otros con cloro, alquilo C1-3, ciano, (het)arilo, amino, alquilamino C1.3, di-(alquil Ci-3)-amino, hidroxi, alquiloxi C-1.3, (het)ariloxi, alquilsulfanilo C1.3, alquilsulfinilo C -3 o cicloalquilo C3-6, en el que uno o dos grupos CH2 del grupo cicloalquilo C3-6 puede estar opcionalmente reemplazado independientemente de los otros con carbonilo, O o NRN y un grupo CH opcionalmente con N, y que puede estar opcionalmente mono- o independientemente disustituido con flúor o alquilo Ci-3; R6, R7 se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R6 7a que consiste en halógeno, alquilo Ci-3, alquinilo C2-3, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi d-3 y ciano y/o R6 7a representa un R6 combinado con R7, que están unido a átomos de carbono adyacentes, que forman un grupo metilenodioxi, difluorometilenodioxi, etilenodioxi, alquileno C3-5l o forman, junto con los átomos de carbono a los que están acoplados, un anillo pirazolo, imidazo, oxazolo, isoxazolo, tiazolo o isotiazolo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente mono- o disustituido independientemente de los otros con alquilo Ci-3, trifluorometilo, amino, alquilamino C1.3, di-(alquil Ci-3)am¡no, hidroxi, alquiloxi Ci-3; RN se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo RNa que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6l (het)arilo, alquilcarbonilo C- , (het)arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo C- , di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, (het)arilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo Ci-4, alquilsulfonilo C- y (het)arilsulfonilo, en el que cada grupo alquilo, alquenilo y alquinilo puede estar opcionalmente mono- o polisustituido con flúor y opcionalmente monosustituido con (het)arilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci. 3, di-(alquil C-i^aminocarbonilo, carboxi, alquiloxicarbonilo C- , amino, alquilamino C-M, di-(alquil C1-3)amino, alquilcarbonilamino C-M, hidroxi, alquiloxi C -4, alquilsulfanilo C- , alquilsulfinilo Ci-4, o alquilsulfonilo C -4; (het)arilo se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo HAa que consiste en fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, en el que en el grupo pirrolilo, furanilo, tienilo y piridilo, opcionalmente 1 ó 2 grupos CH pueden estar reemplazados con N, y en el que en el grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo e isoquinolinilo, de 1 a 3 grupos CH pueden estar reemplazados opcionalmente con N, 2-oxo-1 ,2-dihidro-piridinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-piridinilo, 3-oxo-2,3-dihidro-piridazin¡lo, 3,6-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridazinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-pirimidinilo, 4-oxo-3,4-dihidro-pirimidinilo, 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-pirazinilo, 2,3-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirazinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-indolilo, 2,3-dihidrobenzo-furanilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazolilo, 2-oxo-2,3-d¡hidro-benzoxazolilo, 2-???-1 ,2-dihidro-quinolinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolinilo, 1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-cinnolinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinazolinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidro-quinazolinilo, 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoxalinilo, 3-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, 2,3-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, 1 -oxo-1 ,2-dihidro-ftalazinilo, 1 ,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro-ftalazinilo, cromanilo, coumarinilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo, 3-oxo-3,4-dihidro-benzo[1 ,4]oxazinilo y tetrazolilo, y en el que los grupos (het)arilo mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres R 0 que pueden ser iguales o diferentes; R 0 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R10a que consiste en halógeno, alquilo Ci.3, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1.3, di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilo, carboxi, alquiloxicarbonilo C1-4, nitro, amino, alquilamino C^, di-(alquil Ci-3)amino, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquiloxi Ci-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo y fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de los otros entre flúor, metilo, metoxi, ciano e hidroxi; m representa 0 ó 1 ; y en el que la parte alifática de la estructura de núcleo tricíclico de fórmula general I está sustituida con uno o dos grupos iguales o diferentes R8 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R8a que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos, aunque los siguientes compuestos están excluidos:
2.- Los compuestos de fórmula I.a de conformidad reivindicación 1 , caracterizados además porque la subestructura de piperidina y la subestructura de tetralina (m = 1) o indano (m = 0) forma una estructura de núcleo tricíclico con configuración cis.
3.- Los compuestos de fórmula l.b de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados además porque la estructura del núcleo tricíclico está en configuración R en C-10b (para m = 1)/C-4a (para m = 0) y en configuración S en C-4a (para m = 1)/C-9a (para m = 0).
4.- Los compuestos de conformidad con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados además porque m es 0.
5.- Los compuestos de conformidad con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados además porque R1 se selecciona entre el grupo R1b que consiste en fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, en el que en el grupo pirrolilo, furanilo, tienilo y piridilo, opcionalmente 1 grupo CH puede estar reemplazado con N, y en el que en los grupos indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo e isoquinolinilo, opcionalmente 1 ó 2 grupos CH pueden estar reemplazados con N, indanilo, 2,3-dihidro-indolilo, 2-oxo-2, 3-dihidro-indolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazolilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoxalinilo, 3-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, cromanilo, e imidazo[1 ,2-a]piridinilo, en el que los miembros del grupo R b están acoplados al grupo carbonilo en la fórmula I mediante un átomo de carbono aromático y en el que los miembros del grupo R1b pueden estar opcionalmente sustituidos con un R5, un R6 y/o un R7, con la condición de que en caso de que R sea un grupo fenilo, los sustituyentes R5, R6 y/o R7 no estén acoplados a los átomos de carbono adyacentes al átomo de carbono que está acoplado al grupo carbonilo en la fórmula I.
6.- Los compuestos de conformidad con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados además porque R1 se selecciona entre el grupo R1f que consiste en benzoimidazol-5-ilo, 6-metil-benzoimidazol-5-ilo y 7-metil-benzoimidazol-5-ilo.
7.- Los compuestos de conformidad con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados además porque R2 se selecciona entre el grupo R2b que consiste en hidrógeno, halógeno, (het)arilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquinilo C2-6, alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3-6, en el que en el grupo alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, un grupo CH2 puede estar reemplazado opcionalmente con CO o S02, un grupo CH2 opcionalmente con O o NRN y un grupo CH opcionalmente con N, y en el que estos dos grupos pueden estar opcionalmente mono- o polifluorados y opcionalmente mono- o independientemente del otro disustituidos con cloro, alquilo C1-3, ciano, (het)arilo, amino, alquilamino Ci.3> di-(alquil Ci-3)-amino, hidroxi, alquiloxi C -3, (het)ariloxi, alquilsulfanilo Ci-3, alquilsulfinilo Ci-3, y/o cicloalquilo C3-6, en el que en el grupo cicloalquilo C3-6 uno o dos grupos CH2 pueden estar opcionalmente reemplazados independientemente de los otros con carbonilo, O o NRN, y un grupo CH opcionalmente con N, y que puede estar opcionalmente mono- o independientemente disustituido con flúor o alquilo Ci. 3-
8. - Los compuestos de conformidad con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados además porque R3, R4 se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R3/4b que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C-i-3, trifluorometilo, ciano, hidroxi y alquiloxi Ci-3, o R3/ b representa los R3 y R4 que están acoplados a átomos de carbono adyacentes y que se unen para formar un grupo metilenodioxi o etilenodioxi o, junto con los átomos de carbono a los que están acoplados, un anillo imidazo, oxazolo o tiazolo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, dimetilamino, hidroxi, y metoxi.
9. - Los compuestos de conformidad con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados además porque R5 se selecciona entre el grupo R5b que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6-alquilo C-1.3, cicloalquilo C3-6, (het)aril-alquilo Ci-3, (het)arilo, ciano-alquilo C1.3, aminocarbonil-alquilo C1-3, alquil C -3-aminocarbonil-alquilo C1-3, di-(alquil C1-3)-aminocarbonil-alquilo Ci-3, pirrolidin-1-il-carbonil-alquilo Ci-3l piperidin-1-il-carbonil-alquilo C1-3, piperazin-1-il-carbonil-alquilo C1-3, 4-(alquil C-i-3)-piperazin-1-il-carbonil-alquilo Ci-3, morfolin-4-il-carbonil-alquilo Ci-3, carboxi-alquilo Ci-3, alquiloxicarbonil Ci-3-alquilo Ci.3> amino-alquilo Ci-3, alquilamino Ci.3-alquilo Ci-3, di-(alquil Ci.3)-amino-alquilo Ci-3l pirrolidin-1 -il-alquilo C -3) piperidin-1 -il-alquilo Ci-3l piperazin-1 -il-alquilo Ci-3, 4-(alquil Ci-3)-piperazin-1 -il-alquilo Ci-3, morfolin-4-il-alquilo C1-3, alquilcarbonilamino Ci.3-alquilo C -3, (het)arilcarbonilamino-alquilo C1.3, 2-oxo-pirrolidin-1 -il-alquilo Ci-3, 2-oxo-piperidin-1 -il-alquilo Ci-3> 2-oxo-piperazin-1 -il-alquilo Ci-3, 3-oxo-piperazin-1 -il-alquilo C1-3, 2-oxo-4-(alquil Ci-3)-piperazin-1 -il-alquilo C1-3, 3-oxo-4-(alquil C -3)-piperazin-1 -il-alquilo Ci-3, 3-oxo-morfolin-4-il-alquilo C1-3, hidroxi-alquilo Ci-3, alquiloxi Ci-3-alquilo Ci-3, (het)ariloxi-alquilo C -3, difluqrometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletilo, 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etilo, ciano, aminocarbonilo, alquil Ci-3-aminocarbonilo, di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilo, (het)aril-alquilaminocarbonilo C1.3, N-(alquil Ci-3)-(het)aril-alquilaminocarbonilo Ci-3, (het)arilaminocarbonilo, N-(alquil Ci-3)-(het)arilam¡nocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1 -il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil Ci-3)-piperazin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, carboxi, alquiloxi Ci-3-carbonilo, nitro, amino, alquilamino C-i-3, d¡-(alqu¡l C-i-3)amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil Ci-3)-piperazin-1-ilo, 4-(alquilcarbonil Ci-3)-piperazin-1-ilo, 4-(alquiloxicarbonil Ci-3)-piperazin-1-ilo, 4-(alquilsulfonil Ci.3)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, alquil Ci-3-carbonilamino, N-(alquil Ci-3)-alquil Ci-3-carbonilamino, (het)arilcarbonilamino, N-(alquil Ci.3)-(het)anlcarbonilamino, (het)aril-alquil Ci-3-carbonilamino, N-(alquil C -3)-(het)aril-alquil C -3-carbonilamino, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 2-oxo-4-(alquil Ci-3)-piperazin-1-ilo, 3-oxo-piperazin-1-ilo, 3-oxo-4-(alquil Ci-3)-piperazin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, aminocarbonilamino, N-(aminocarbonil)-alquilamino Ci-3l alquil Ci-3-aminocarbonilamino, N-(alquil d-3-aminocarbonil)-alquilamino C-|.3) N-[di-(alquil Ci-3)aminocarbonil]-alquilamino Ci-3, di-(alquil Ci-3)-aminocarbonilamino, pirrolidin-1-il-carbonilamino, piperidin-1-il-carbonilamino, piperazin-1-il-carbonilarnino, 4-(alquil Ci-3)-piperazin-1-il-carbonilamino, morfolin-4-il-carbonilamino, alquiloxi Ci-3-carbonilamino, N-(alquil Ci-3)-alquiloxi Ci-3-carbonilamino, alquil Ci-3-sulfonilamino, N-(alquil C-i. 3)-alquil Ci-3-sulfonilamino, (het)arilsulfonilamino, N-(alquil Ci-3)-(het)arilsulfonilamino, oxo-imidazolidin-1-???, hidroxi, alquiloxi Ci^, cicloalquil C3-6-alquiloxi C1.3, (het)aril-alquiloxi Ci.3, cicloalquiloxi C3-6, (het)ariloxi, ciano-alquiloxi Ci-3) aminocarbonil-alquiloxi Ci-3l alquil C -3-aminocarbonil-alquilox¡ Ci.3> di-(alquil Ci-3)-aminocarbonil-alquiloxi Ci-3, pirrolidin-1-il-carbonil-alquiloxi C1.3, piperidin-1-il-carbonil-alquiloxi Ci-3, piperazin-1-il-carbonil-alquiloxi C1-3, 4-(alquil C ^-piperazin-l-il-carbonil-alquiloxi Ci-3, morfolin-4-il-carbonil-alquiloxi Ci.3, carboxi-alquiloxi Ci-3, alquiloxi Ci-3-carbonil-alquiloxi Ci-3, amino-alquiloxi d.3, alquilamino d.3-alquiloxi C-1.3, di-(alquil Ci.3)-amino-alquiloxi C -3, pirrol¡din-1-il-alqu¡loxi C1.3, piperidin-1-il-alquiloxi Ci-3, piperazin-1-il-alquiloxi Ci-3) 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-alquiloxi C -3, morfolin-4-il-alquiloxi C -3( 2-oxo-pirrolidin-1-il-alquiloxi Ci-3, 2-oxo-piperidin-1-il-alquiloxi C1.3, 2-oxo-piperazin-1-il-alquiloxi Ci-3) 3-oxo-piperazin-l-il-alquiloxi C1.3, 2-oxo-4-(alquil C -3)-piperazin-1-il-alquiloxi C1.3, 3-oxo-4-(alquil Ci-3)-piperazin-1-il-alquiloxi d-3, 3-oxo-morfolin-4-il-alquiloxi d-3, hidroxi-alquiloxi C -3l alquiloxi C1-3-alquiloxi d.3l tetrahidrofurano-3-il-oxi, tetrahidropiran-3-il-oxi, tetrahidropiran-4-il-oxi, tetrahidrofuranoil-alquiloxi C1-3, tetrahidropiranil-alquiloxi C-1.3, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilsulfanil C1-3-alquiloxi Ci-3, alquilsufinil Ci.3-alquiloxi C1-3l alquilsulfonil C -3-alquiloxi Ci-3, alquilsulfonilo C -3, (het)arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquil Ci-3-aminosulfonilo, di-(alquil d.3)-aminosulfonilo, pirrolidin-1 -il-sulfonilo, piperidin-1 -il-sulfonilo, morfolin-4-il-sulfonilo, piperazin-1-il-sulfonilo y 4-(alquil d.3)-piperazin-1-il-sulfonilo, en los que el término (het)arilo antes mencionado es como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento.
10.- Los compuestos de conformidad con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados además porque R6, R7 se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R67b que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo d-3> alquinilo C2-3, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi C1.3 y ciano, y/o R6 7 representa un R6 y R7 que se acopla átomos de carbono adyacentes y se unen para formar un grupo metilenodioxi, difluorometilenodioxi, etilenodioxi o alquileno C3-5.
1 1. - Los compuestos de conformidad con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados además porque R10 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R10b que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo V3, fenilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, aminocarbonilo, C-i-3-alquilaminocarbonilo, di-(alquil Ci.3)-aminocarbonilo, carboxi, alquiloxicarbonilo C- , nitro, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquiloxi Ci.3l difluorometoxi, trifluorometoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo y aminosulfonilo.
12. - Los compuestos de conformidad con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizados además porque RN se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo RNb que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-e, cicloalquilo C3-6, alquenilo C3-6, fenilo, alquilcarbonilo Ci-4, fenilcarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-3, fenilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo Ci-4, alquilsulfonilo C-M fenilsulfonilo, en los que el grupo alquilo C -6 puede estar opcionalmente mono- o polisustituido con flúor y opcionalmente monosustituido con fenilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo d-3, di-(alquil C1-3)aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C-M, hidroxi o alcoxi C1-4.
13. - Los compuestos de conformidad con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados además porque R8 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R8b que consiste en hidrógeno y metilo.
14. - Un compuesto de una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un medicamento.
15. - Composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
16. - Un compuesto de una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos que puedan verse influidos por la inhibición de la enzima 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1, tal como trastornos metabólicos.
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