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MX2012003778A - Compuestos novedosos. - Google Patents

Compuestos novedosos.

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Publication number
MX2012003778A
MX2012003778A MX2012003778A MX2012003778A MX2012003778A MX 2012003778 A MX2012003778 A MX 2012003778A MX 2012003778 A MX2012003778 A MX 2012003778A MX 2012003778 A MX2012003778 A MX 2012003778A MX 2012003778 A MX2012003778 A MX 2012003778A
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MX
Mexico
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mmol
methyl
ring
nitrogen
optionally substituted
Prior art date
Application number
MX2012003778A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniele Andreotti
Paul Bamborough
Andrew John Eatherton
Paula Louise Nichols
Karamjit Singh Jandu
Oliver James Philps
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of MX2012003778A publication Critical patent/MX2012003778A/es

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Abstract

La presente invención describe compuestos novedosos que inhiben la actividad de LRRK2 cinasa, los procedimientos de preparación de los mismos, las composiciones que los contienen, así como el uso en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por actividad de LRRK2 cinasa, particularmente enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos que inhiben la actividad de LRRK2 cinasa, procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de enfermedades caracterizado por actividad de LRRK2 cinasa, particularmente enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por degeneración selectiva y muerte celular de neuronas dopaminérgicas en la región de la sustancia negra del tallo cerebral. La enfermedad de Parkinson generalmente se considera que es esporádica y de etiología desconocida. En los últimos cinco años, sin embargo, una gran cantidad de mutaciones en el gen de cinasa 2 de repetición rica en leucina (LRRK2) se ha relacionado con la enfermedad de Parkinson (WO2006068492 y WO2006045392). La mutación G2019S co-segrega con parkinsonismo dominante autosomico y representa aproximadamente 6% de los casos de enfermedad de Parkinson familiar y 3% de los casos de enfermedad de Parkinson esporádica en Europa (Gilks et al., 2005, Lancet, 365: 415-416; Jaleel et al, 2007, Biochem J, 405: 307-317). LRRK2 es un miembro de la familia de proteina ROCO y todos los miembros de esta familia comparten cinco dominios conservados. La mutación G2019S ocurre en el dominio de cinasa altamente conservado y por lo tanto se ha postulado que la mutación G2019S puede tener un efecto sobre la actividad de la cinasa (WO2006068492). Desde entonces se ha verificado que esta mutación incrementa la Vmax de LRRK2 para los sustratos no naturales, in vitro, moesina y el péptido LRRKtide (Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307-317). Las sustituciones de aminoácido en el segundo residuo R1441 también están asociados como enfermedad de Parkinson (revisada en Paisan-Ruiz 2009, Hum. Mutat. 30: 1153-1 160) y también se ha mostrado que eleven la actividad de LRRK2 cinasa por disminución de la velocidad de hidrólisis de GTP por el dominio de GTPasa de LRRK2 (Guo et al., 2007 Exp Cell Res. 33: 3658-3670; West et al., 2007 Hum. Mol Gen. 6: 223-232). La sobre-expresión de la proteína muíante LRRK2 R1441 G se reporta que causa síntomas de enfermedad de Parkinson e hiperfosforilación de Tau en modelos de ratón transgénico (Li, Y. et al. 2009, Nature Neuroscience 12: 826-828). Este fenotipo impulsado por LRRK2 también se caracteriza por liberación de dopamina disminuida, lo que sugiere que se esperaría que los inhibidores de LRRK2 regularan positivamente la liberación de dopamina. Estos datos sugieren que los inhibidores de LRRK2 novedosos de actividad catalítica de cinasa podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, incluyendo enfermedad de Parkinson idiopática y enfermedad de Parkinson familiar, particularmente enfermedad de Parkinson familiar en pacientes que expresan LRRK2 cinasa que porta la mutación G2019S o la mutación R1441G, Además, los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad potencial en el tratamiento de otras condiciones caracterizadas por niveles de dopamina disminuidos tales como síntomas de abstinencia/recurrencia asociada con adicción a fármacos (Rothman et al., 2008, Prog. Brain Res, 172: 385), y enfermedades de tauopatía caracterizadas por hiperfosforilación de Tau tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de grano argirofilico, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva y demencia frontotemporal heredada y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17) (Goedert y Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739 240-250).
Se han identificado dos mutaciones adicionales en LRRK2 que están asociadas clínicamente con la transición de alteración cognitiva leve (MCI) a enfermedad de Alzheimer (WO2007149798). Estos datos proveen evidencia adicional de que los inhibidores de actividad de LRRK2 cinasa podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, otras demencias y trastornos neurodegenerativos relacionados.
En un modelo experimental de enfermedad de Parkinson en tití, se observa una elevación de ARNm de LRRK2 de una manera que se correlaciona con el nivel de discinecia inducida por L-Dopa (Hurley, M.J et al., 2007 Eur. J. Neurosci. 26: 71-177). Esto sugiere que los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en mitigar dichas discinesias.
La evidencia también surge de los papeles para LRRK2 en regular la diferenciación de progenitor neuronal ¡n vitro (Milosevic, J. et al., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25), lo que sugiere que los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en la producción de células progenitoras neuronales in vitro para aplicación terapéutica consecuente en el tratamiento a base de células de trastornos del SNC.
Se ha reportado que los individuos que portan mutación LRRK2 G2019S despliegan frecuencia incrementada de cánceres que no son de piel, incluyendo cáncer de riñon, mama, pulmón, próstata así como leucemia mielógena aguda (AML). Dado que se reporta que la mutación G2019S en LRRK2 incrementa la actividad catalítica del dominio de LRRK2 cinasa, se prevé que puede haber utilidad en inhibidores de molécula pequeña de LRRK2 para el tratamiento de cánceres, especialmente aquellos de riñon, mama, pulmón, próstata (v.gr., tumores sólidos) y sangre (v.gr., AML; Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research, LRRK2 Cohort Workshop, The Desmond Tutu Center, New York City, May 5-6, 2010).
El documento EP15550 8 (Institute of Medicinal Molecular Design, Inc.) describe derivados de N-arilsalicilamida y derivados de hidroxiarilo que son inhibidores de activación de NF-kB y activación de AP-1 , y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer. Liechti et al. (Eur. J. Med. Chem., 2004, 39: 1-26) describe una serie de salicilanilidas y describe su actividad inhibidora contra tirosina cinasas. cKerrecher et al., (Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2005, 15(8): 2103-2106) y el documento WO2003000267 (AstraZeneca AB) describe una serie de benzamidas que se reporta que actúan como activadores de glucocinasa. Los documentos WO2001064643 y WO2001064642 (Cor Therapeutics, Inc.) describen una serie de benzamidas que se afirma que actúan como inhibidores de Factor Xa. El documento J P51029464 (Microbial Chem Res Found) también describe una serie de benzamidas. Jensen y Ingvorsen (Acta Chemica Scandinavica, 1952, 6: 161 -165) describen la producción de amidas de ácido 2-benciloxi-4-nitrobenzoico. El documento WO2003084949 describe una serie de compuestos de piridinoilpiperidina como agonistas de 5-HT1 F, y su uso en el tratamiento de demencia. El documento WO2003078409 (Ono Pharm Co. Ltd) describe una serie de derivados de ácido fenilacético que se afirma que son antagonistas de receptor de prostaglandinga D2 DP. El documento EP796847 (Shiseido Co Ltd) describe derivados de piridina que se afirma que son útiles en el tratamiento de úlceras pépticas. WO2006003923 y JP2007176799 (Sankyo Co Ltd) describen compuestos de benceno sustituidos como moduladores de receptor X de hígado para usarse en el tratamiento de numerosas enfermedades que incluyen enfermedad de Alzheimer. El documento WO2007125103 (Novo Nordisk AS) describe una serie de compuestos de benzamida como activadores de glucocinasa. El documento WO2005000309 (lonix Pharm Ltd) describe una serie de derivados de benceno como inhibidores de canales de sodio del SNS. El documento WO2004099170 (Inst.
Pharm Discovery LLC) describe compuestos de ácido carboxilo sustituidos con fenilo como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa. El documento W09948492 (Japan Tobacco Inc.) describe derivados de amida como antagonistas de nociceptin. El documento WO9850030 (Univ Pittsburgh) describe compuestos de benceno sustituidos que son útiles en el tratamiento o profilaxis de restenosis, hiperplasia de la intima asociada con restenosis, aterosclerosis y cáncer. El documento WO9900121 (Eli Lilly & Co) describe inhibidores de Factor Xa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN presente invención provee, en un primer aspecto, compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse como un medicamento en donde: A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1 ,3-oxazol-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo o un grupo de la fórmula (a) en donde * representa el punto de unión: en donde cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 2 por fluoro, metoxi o CH2OH, en la posición 4 por metilo o CH2OH, o en la posición 5 por fluoro; cuando A representa IH-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 1 por metilo, y en donde A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 3 por metilo o en la posición 5 por metilo; R1 representa halógeno, halogenoalquilo de C1-3 hidroxi, CN, -0(CH2)20(CH2)2NH2, -CNOH, (0)n(CH2)pR1°, -(CO)R10, R 3, -(S02)R13, (alquileno de Ci-3)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (alquileno de C1-3)NHCOR14, anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de Ci-3)R13, (alquileno de Ci.3)(CO)qR14, alquilo de Ci-3 y halógeno; n y q independientemente representan 0 ó 1 ; p representa 1 , 2 0 3; R2, R3, R4, R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de Ci-3 o alcoxi de Ci.3; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno o alquilo de C1-2', R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-2, alcoxi de C1.2, -CH2C02H o -CONHCH3; R10 representa hidrógeno, alquilo de d-3, -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1.3 es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de Ci-2¡ R 3 representa -NR 1R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno; y R14 representa hidroxi o alcoxi de Ci-3; con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) no sea: 2-[(fenilmetil)oxi]-/V-3-piridinil-5-(1-pirrolidinilsulfonil)benzamida; o 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-(1-hidroxietil)-/\/-4-piridazinilbenzamida.
El término 'halógeno', como se usa aquí, se refiere a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término 'alquilo de Cx.y', como se usa aquí, as se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene de x a y átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de C1-3 incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
El término 'halogenoalquilo de Cx.y', como se usa aquí, se refiere a un grupo 'alquilo de Cx.y, como se define aquí, en donde por lo menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por halógeno. Ejemplos de dichos grupos incluyen fluoroetilo, trifluorometilo ortrifluoroetílo y similares.
El término alquileno de Cx-y, como se usa aquí, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado divalente que contiene de x a y átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquileno de C -3 incluyen, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH(CH3)CH2, CH(CH3)2 y CH2CH(CH3).
El término 'alcoxi de Cx-y', como se usa aquí, se refiere a un grupo de la fórmula -O-alquilo de Cx-y, en donde alquilo de Cx.y se define como antes. Ejemplos de grupos alcoxi de Ci-3 incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi.
El término 'anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno', como se usa aquí, se refiere a un anillo monociclico de 4-7 miembros que puede ser saturado o parcialmente insaturado, y que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno. Opcionalmente, el anillo puede contener 1 a 3 de otros heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos de nitrógeno que contiene grupos heterociclilo incluyen pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, imídazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, diazepanilo, azepanilo y similares.
El término 'anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno', como se usa aquí, se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros, dicho anillo aromático monocíclico contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre.
Ejemplos de dichos anillos aromáticos monocíclicos incluyen, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridinilo, triazinilo, tetrazinilo y similares.
En aspectos adicionales de la invención, la invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, y una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se describió antes, en un primer aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse como un medicamento en donde: A representa piridin-2-ilo, p¡r¡din-3-¡lo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1 ,3-oxazol-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo o un grupo de la fórmula (a) en donde * representa el punto de unión: en donde cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 2 por fluoro, metoxi o CH2OH, en la posición 4 por metilo o CH2OH, o en la posición 5 por fluoro; cuando A representa 1H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 1 por metilo, y en donde A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazoiilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 3 por metilo o en la posición 5 por metilo; R representa halógeno, halogenoalquilo de Ci-3, hidroxi, CN -0(CH2)20(CH2)2NH2, -CNOH, (0)n(CH2)pR °, -(CO)R10 R13, -(S02)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (alquileno de Ci-3)NHCOR14, anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, alquileno de C -3R13, (alquileno de Ci.3)(CO)qR14, alquilo de d-3 y halógeno; n y q independientemente representan 0 ó 1 ; p representa 1 , 2 ó 3; R2, R3, R4, R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C-|.3 o alcoxi de Ci-3; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno o alquilo de C-i-2; R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de 01-2, alcoxi de Ci-2, -CH2C02H o -CONHCH3¡ R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; R1 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de Ci-3 es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de Ci-2; R13 representa -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno; y R14 representa hidroxi o alcoxi de C1-3; con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) no sea: 2-[(fenilmetil)oxi]-/V-3-piridinil-5-(1-pirrolidinilsulfonil)benzamida; o 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-(1-hidroxietil)-/\/-4-piridazinilbenzamida.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) no es 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-/V-2-piridinilbenzamida. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) no es 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-/\/-2-piridinilbenzamida, N-[2-(hidroximetil)-3-piridinil]-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida, ?/-[4-(hidroximetil)-3-piridinil]-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida, N-(5-metil-4-isoxazolil))-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida, 5-(aminometil)-2-{[{3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida o ({4-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-3-[(3-piridinilamino)carbonil)]fenil}metil)carbamato de metilo.
En un aspecto adicional, la invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse como un medicamento en donde: A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4- ilo, pirimidin-5-ilo o un grupo de la fórmula (a) en donde * representa el punto de unión: R1 representa halógeno, hidroxi, CN, -R10 o -OR10; R2, R3, R4, R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C1.3 o alcoxi de C1-3; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-2Í R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-2, alcoxi de d.2, -CH2C02H o -CONHCH3; R 0 representa hidrógeno, alquilo de Ci-3, -NR1 R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; y R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C -3 es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de Ci-2; En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) no es 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-/V-2-piridinilbenzamida. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) no es 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-/\/-2-piridinilbenzamida o 5-(aminometil)-2-{[{3,4-difluorofenil)metil]oxi}-A/-3-piridinilbenzamida.
Los compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son inhibidores de actividad de LRRK2 cinasa y por lo tanto se cree que son de uso potencial en el tratamiento de trastornos neurológicos incluyendo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia (incluyendo demencia de cuerpo de Lewy y demencia vascular), disfunción de memoria relacionada con la edad, alteración cognitiva leve, enfermedad de grano argirofílico, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal heredada y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), síntomas de abstinencia/recurrencia asociada con adicción a fármacos, discinecia inducida por L-Dopa, y cáncer de riñon, mama, pulmón, próstata así como leucemia mielógena aguda (AML).
En el contexto de la presente invención, el tratamiento de enfermedad de Parkinson se refiere al tratamiento de enfermedad de Parkinson idiopática y enfermedad de Parkinson familiar. En una modalidad, la enfermedad de Parkinson familiar incluye pacientes que expresan LRRK2 cinasa que porta la mutación G2019S o la mutación R1441G. El tratamiento de enfermedad de Parkinson puede ser sintomático o puede ser modificador de enfermedad. En una modalidad, el tratamiento de enfermedad de Parkinson se refiere a tratamiento sintomático.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para tratar a pacientes identificados como susceptibles a progresión para parkinsonismo severo por medio de una o más características sutiles asociadas con progresión de enfermedad tales como historia familiar, déficits del olfato, constipación, defectos cognitivos, indicadores de modo de andar o biológicos de progresión de enfermedad ganados de tecnología molecular, bioquímica, ¡nmunológica o de formación de imagen. En este contexto, el tratamiento puede ser sintomático o modificador de enfermedad.
En el contexto de la presente invención, el tratamiento de enfermedad de Alzheimer se refiere al tratamiento de enfermedad de Alzheimer idiopática y enfermedad de Alzheimer familiar. El tratamiento de enfermedad de Alzheimer puede ser sintomático o puede ser modificador de enfermedad. En una modalidad, el tratamiento de enfermedad de Alzheimer se refiere a tratamiento sintomático. De manera similar, el tratamiento de demencia (incluyendo demencia de cuerpo de Lewy y demencia vascular), disfunción de memoria relacionada con la edad, alteración cognitiva leve, enfermedad de grano argirofílico, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal heredada y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17) y cáncer de riñon, mama, pulmón, próstata así como leucemia mielógena aguda (AML) puede ser sintomático o puede ser modificador de enfermedad. En una modalidad, el tratamiento de demencia (incluyendo demencia de cuerpo de Lewy y demencia vascular), disfunción de memoria relacionada con la edad, alteración cognitiva leve, enfermedad de grano argirofílico, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal heredada y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), y cáncer de riñon, mama, pulmón, próstata así como leucemia mielógena aguda (AML) se refiere a tratamiento sintomático.
En el contexto de la presente invención, el tratamiento de síntomas de abstinencia/recurrencia asociada con adicción a fármacos y discinecia inducida por L-Dopa se refiere a tratamiento sintomático.
Por consiguiente, en un segundo aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A, n, p, q, R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R 1, R12, R13 y R 4 son como se definió antes para usarse en el tratamiento de los trastornos anteriores, y en particular enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. La invención también provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R 2, R 3 y R14 son como se definió antes para usarse en la profilaxis de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia (incluyendo demencia de cuerpo de Lewy y demencia vascular), disfunción de memoria relacionada con la edad, alteración cognitiva leve, enfermedad de grano argirofílico, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal heredada y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), y cáncer de riñon, mama, pulmón, próstata así como leucemia mielógena aguda (AML), particularmente enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
La invención además provee un método de tratamiento de los trastornos anteriores, particularmente enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, en mamíferos incluyendo humanos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A, n, p, q, R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R 3 y R14 son como se definió antes.
La invención también provee el uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A, n, p, q, R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13 y R14 son como se definió antes en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de los trastornos anteriores, y particularmente enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. La invención también provee el uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R 2, R 3 y R14 son como se definió antes en la fabricación de un medicamento para usarse en la profilaxis de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia (incluyendo demencia de cuerpo de Lewy y demencia vascular), disfunción de memoria relacionada con la edad, alteración cognitiva leve, enfermedad de grano argirofílico, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal heredada y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), y cáncer de riñon, mama, pulmón, próstata así como leucemia mielógena aguda (AML), particularmente enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
La invención también provee el uso de inhibidores de LRRK2 en la producción de células progenitoras neuronales in vitro para aplicación terapéutica consecuente en el tratamiento a base de células e trastornos del SNC, En un tercer aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en donde: A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1 ,3-oxazol-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo o un grupo de la fórmula (a) en donde * representa el punto de unión: en donde cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 2 por fluoro, metoxi o CH2OH, en la posición 4 por metilo o CH2OH, o en la posición 5 por fluoro; cuando A representa 1 H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 1 por metilo, y en donde A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 3 por metilo o en la posición 5 por metilo; R representa halógeno, halogenoalquilo de C-i-3, hidroxi, CN, -0(CH2)20(CH2)2NH2, -CNOH, (0)n(CH2)pR1°, -(CO)R10, R13, -(S02)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (alquileno de C1-3)NHCOR14, anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C-i-3)(CO)qR14, alquilo de C -3 y halógeno; n y q independientemente representan 0 ó 1 ; p representa 1 , 2 ó 3; R2, R3, R4, R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C -3 o alcoxi de Ci-3; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-2¡ R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-2, alcoxi de Ci. 2, -CH2CO2H o -CONHCH3¡ R10 representa hidrógeno, alquilo de Ci-3, -NR 1R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; R1 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de Ci-3 es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de Ci-2¡ R 3 representa -NR1 R12 , o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno; y R14 representa hidroxi o alcoxi de ??^; con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) no sea: 2-[(fenilmetíl)oxi]-/V-3-piridinil-5-(1 -pirrolidinilsulfonil)benzamida; o 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-(1 -hidroxietil)-/V-4-piridazinilbenzamida. 5-bromo-2-(2-clorobenciloxi)-N-(pirid¡n-3-il))benzamida; 5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida; 5-bromo-/V-{3-[(metilam¡no)carbonil]fenil}-2- [{fenilmetil)oxi]benzamida¡ o 5-cloro-2-[(2-cianofenil)metoxi]-N-fenilbenzamida.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) no es 5-bromo- 2- [(fenilmetil)oxi]-/S/-2-piridinilbenzamida. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) no es 5-bromo-2-[{fenilmetil)oxi]-/V-2-piridinilbenzamida, ?/-[2-(hidroximetil)-3-piridinil]-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida-/\/-[4-(hidroximetil)-3-piridinil]-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida, A/-(5-metil-4-isoxazolil))-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida, 5-(aminometil)-2-{[{3,4-d¡fluorofenil)metil]oxi}-A/-3-piridinilbenzamida o {{4-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}- 3- [(3-piridinilamino)carbonil)]fenil}metil)carbamato de metilo.
En un aspecto adicional, la invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en donde: A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo o un grupo de la fórmula (a) en donde * representa el punto de unión: R1 representa halógeno, hidroxi, CN, -R10 o -OR10; R2, R3, R4, R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C-i-3 o alcoxi de C1-3; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno o alquilo de C1-2; R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1.2, alcoxi de C1.2, -CH2CO2H o -CONHCH3; R10 representa alquilo de Ci_3, opcionalmente sustituido con - NR11 R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno que es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; y R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C -3, en donde dicho grupo alquilo de C1.3 es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de Ci-2; con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) no sea: 5-bromo-2-(2-clorobenciloxi)-N-(piridin-3-il))benzamida; 5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida; 5-bromo-A/-{3-[(metilamino)carbonel]fenil}-2-[{fenilmetil)oxi]benzamida; o 5-cloro-2-[(2-cianofenil)metoxi]-N-fenilbenzamida.
En una modalidad de este tipo, el compuesto de la fórmula (I) no es 5-bromo-2-[{fenilmetil)oxi]-/V-2-piridinilbenzamida. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) no es 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-/\/-2-piridini]benzamida o 5-(aminometil)-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-/\/-3-piridinilbenzamida.
En una modalidad del compuesto de la fórmula (I), R1 representa.
- -(O)n(CH2)pR10; o - -(CO)R10; en donde R 0 representa hidrógeno, alquilo de Ci-3, -NR11 R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo, en donde n representa 0 ó 1 y en donde p representa 1 , 2 ó 3.
En una modalidad más particular, R representa -(CO)R10, en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C -3, -NR1 R12, o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. Muy particularmente, R1 representa -(CO)R10, en donde R 0 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR1 R12, o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y dicho anillo monocíclico está unido al grupo carbonilo mediante un átomo de nitrógeno.
En una modalidad alternativa, R representa -(0)n(CH2)pR1°, en donde R 0 representa hidrógeno, alquilo de d-3, -NR11R12, o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo, en donde n representa 0 ó 1 y en donde p representa 1 , 2 ó 3. Muy particularmente, R representa -(O)n(CH2)pR10, en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de Ci-3, -NR11R12, o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo, en donde n representa 0 ó 1 y en donde p representa 1.
En ciertas modalidades, en donde R1 representa -(0)n(CH2)pR10 o -(CO)R10, R10 representa un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. Muy particularmente, R10 representa un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de piperidinilo, piperazinilo pirrolidinilo y morfolinilo, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo.
Muy particularmente aún, R 0 representa: piperidinilo (v.gr., piperidin-1-ilo o piperidin-4-il)), que es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; - piperazinilo (v.gr., piperazin-1-ilo) que es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; pirrolidinilo (v.gr., pirrolidin-1 -ilo o pirrolidin-2-il)) que es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; o morfolinilo (v.gr., morfolin-4-ilo).
Muy particularmente, R10 representa: piperidin-1-ilo no sustituido); piperidin-4-ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 1-metilpiperidin-4-ilo); piperazin-1-ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 4-metilpiperazin-1-ilo); pirrolidin-1-ilo no sustituido); pirrolidin-2-ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 1 -metilo pirrolidin-2-ilo); o morfolin-4-ilo no sustituido.
En modalidades en las cuales R representa -(CO)R10, R10 representa: piperidin-1-ilo no sustituido); piperidin-4-ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 1-metilpiperidin-4-ilo); piperazin-1 -ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 4-metilpiperazin-1-ilo); pirrolidin-1 -ilo no sustituido); o - morfolin-4-ilo no sustituido.
En otras modalidades en las cuales R1 representa -(0)n(CH2)pR10 o -(CO)R10, R10 representa -NR11R12, en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-3, en donde el grupo alquilo de 0^3 es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de Ci-2. Muy particularmente, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-3- Muy particularmente aún, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
En una modalidad adicional, R1 representa R13 o -(S02) 3 en donde R13 representa -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido al azufre mediante un átomo de nitrógeno, En una modalidad más particular, R1 representa R13, en donde R13 representa -NR R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno.
En una modalidad alternativa, R1 representa -(S02)R13, en donde R13 representa -NR1 R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido al azufre mediante un átomo de nitrógeno.
En ciertas modalidades en donde R1 representa R13 o -(SO2)R13, R13 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno. Muy particularmente, R13 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de piperidinilo, piperazinilo pirrolidinilo y morfolinilo, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno.
Muy particularmente aún, R13 representa: - piperidinilo (v.gr., piperidin-1-ilo o piperidin-4-il)) que es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; piperazinilo (v.gr., piperazin-1-ilo) que es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; pirrolidinilo (v.gr., pirrolidin-1-ilo) que es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; o morfolinilo (v.gr., morfolin-4-ilo).
Muy particularmente aún, R 3 representa: piperidin-1-ilo no sustituido); piperidin-4-ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 1 -mettlpiperidin-4-ilo); piperazin-1-ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 4-metilpiperazin-1-ilo)¡ pirrolidin-1-ilo no sustituido); o morfolin-4-ilo no sustituido.
En otras modalidades en las cuales R1 representa R13 o -(S02)R13, R13 representa -NR1 R12, en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo, en donde dicho grupo alquilo de Ci-3 es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C 2 Muy particularmente, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-3. Muy particularmente aún, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
En una modalidad alternativa, R1 representa: (alquileno de Ci-3)(CO)qR 4¡ (CH=CH)(CO)R14; o (alquileno de C1-3)NHCOR14; en donde R14 representa hidroxil o alcoxi de C-i-3 y q representa 0 ó 1.
En una modalidad adicional, R1 representa un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, alquileno de Ci-3, (alquileno de Ci-3)(CO)qR14, alquilo de Ci-3 y halógeno. Muy particularmente, R representa un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de NH2, (alquileno de Ci.3)R13, (alquileno de C-i-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno.
Muy particularmente, R1 representa piridinilo o pirazolilo, dicho grupo piridinilo o pirazolilo es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de Ci.3) 3, (alquileno de ??-3) (CO)qR14, alquilo de Ci_3 y halógeno. Muy particularmente aún, R1 representa piridinilo o pirazolilo, dicho grupo piridinilo o pirazolilo es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de NH2, alquileno de Ci-3R13, (alquileno de Ci-3)(CO)qR14, alquilo de C1.3 y halógeno.
Muy particularmente aún, R1 representa: piridin-4-ilo opcionalmente sustituido por un grupo NH2 o halógeno (v.gr., 2-aminopiridin- 4-ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo); - piridin-3-ilo no sustituido); 1 H-pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de 2-(4-morfolinil))etilo, 2-(metiloxi)etilo o metilo (v.gr.,1-[2-(4-morfolinil))etil]-1 H-pirazol-4-ilo, 1-[2-(metiloxi)etil]-1 H-pirazol-4-ilo, 1 metil-1 H-pirazol-4-ilo); o - H-pirazol-5-ilo opcionalmente sustituido por un grupo metilo (v.gr., 1 metiM H- pirazol-5-ilo).
En otra modalidad, R1 representa anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno. En una modalidad más particular, R representa piperidiniloxi en donde el anillo de piperidina es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. Muy particularmente, R1 representa piperidiniloxi, en donde el anillo de piperidina es opcionalmente sustituido con un grupo metilo (v.gr., 1-metilpiperidin-4-iloxi).
En una modalidad del compuesto de la fórmula (I), R1 representa: halógeno (v.gr., bromo, cloro, fluoro); halogenoalquilo de C1-3 (v.gr., trifluorometilo); hidroxi; CN; -0(CH2)20(CH2)2NH2; o -CNOH.
En una modalidad más particular, R representa CN.
En una modalidad adicional, R1 representa halógeno, muy particularmente bromo.
En otra modalidad, R1 representa halogenoalquilo de Ci-3 (v.gr., trifluorometilo).
En ciertas modalidades del compuesto de la fórmula (I), R1 representa bromo, cloro, fluoro, CN, metilo, isopropilo, hidroxi, metoxi, etoxi, piperidinilo, piperazinilo o piperidiniloxi, en donde dicho grupo metoxi y etoxi son opcionalmente sustituidos con un grupo dimetilamino y en donde dichos grupos piperidinilo, piperazinilo o piperidiniloxi son opcionalmente substituidos con uno, dos o tres grupos metilo.
En una modalidad alternativa, R1 representa alquilo de C1.3O, muy particularmente ¡sopropilo y metilo. En una modalidad, R representa ¡sopropilo.
En una modalidad, R representa alcoxi de C-i-3 opcionalmente sustituido con un grupo -NR1 R12, en donde R1 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-3. En una modalidad más particular, R1 representa alcoxi de C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo -NR 1R12 en donde R 1 y R12 cada uno representa alquilo de C1.3 (v.gr., metilo). Muy particularmente aún, R representa metoxi o 2-(dimetilamino)etoxi.
En otra modalidad, R representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno (v.gr., piperidinilo, piperazinilo) opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo. En una modalidad más particular R1 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno (v.gr., piperidinilo, piperazinilo) opcionalmente sustituido con un grupo metilo. Muy particularmente aún, R representa piperidin-1-ilo no sustituido, o piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo.
En una modalidad adicional, R1 representa un grupo monoheterocicliloxi que contiene nitrógeno (v.gr., piperidiniloxi) opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo. Muy particularmente, R1 representa un grupo monoheterocicliloxi que contiene nitrógeno (v.gr., piperidiniloxi) opcionalmente sustituido con un grupo metilo. Muy particularmente aún, R1 representa piperidin-4-il)oxi opcionalmente sustituido con un grupo metilo.
En otra modalidad, R2, R3, R4, R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, halógeno, CN, y alcoxi de C1.3. Muy particularmente, R2, R3, R4, R5 y R6 independientemente representan: hidrógeno; halógeno (v.gr., fluoro o cloro); CN; o - alcoxi de Ci-3 (v.gr., metoxi).
Muy particularmente aún, R2, R3, R4, R5 y R6 independientemente representan hidrógeno o fluoro. En una modalidad, uno o dos de R2, R3, R4, R5 y R6 representan fluoro y los grupos restantes representan hidrógeno.
En una modalidad, R2, R3, R4, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno. En una modalidad alternativa, uno de R2, R3, R4, R5 y R6 representa halógeno, CN, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3 y los grupos restantes son cada uno hidrógeno.
En una modalidad, R3, R4, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno y R2 representa: halógeno (v.gr., fluoro o cloro); CN; o alcoxi de C1-3 (v.gr., metoxi).
En una modalidad más particular, R3, R4, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno y R2 representa cloro.
En una modalidad alternativa, R3, R4, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno y R2 representa fluoro.
En una modalidad adicional, R2, R4, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno y R3 representa: halógeno (v.gr., fluoro, cloro); CN; o alcoxi de Ci_3 (v.gr., metoxi).
En una modalidad más particular, R2, R4, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno y R3 representa cloro o CN.
En una modalidad alternativa, R2, R4, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno y R3 representa fluoro.
En otra modalidad adicional, R2, R3, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno y R4 representa: halógeno (v.gr., fluoro o cloro); CN; o alcoxi de C1.3 (v.gr., metoxi).
En una modalidad más particular R2, R3, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno y R4 representa cloro, CN o metoxi.
En una modalidad alternativa R2, R3, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno y R4 representa fluoro.
En una modalidad adicional, R3, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno, y R2 y R4 cada uno representa fluoro.
En una modalidad adicional, R2, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno, y R3 y R4 cada uno representa fluoro.
En una modalidad, R7 y R8 independientemente representan hidrógeno o metilo. En una modalidad más particular, R7 y R8 cada uno representa hidrógeno.
En una modalidad, A representa: piridin-2-ilo); piridin-3-ilo, en donde el anillo de piridinilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 2 por fluoro, metoxi o CH2OH, en la posición 4 por metilo o CH2OH, o en la posición 5 por fluoro; piridazin-3-ilo); piridazin-4-ilo); pirimidin-5-ilo); - 1 ,3-oxazol-2-ilo); 1 H-pirazol-4-ilo, en donde el anillo de pirazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 1 por metilo; isoxazol-4-ilo, en donde el anillo de isoxazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 3 por metilo o en la posición 5 por metilo; o un grupo de la fórmula a).
En una modalidad más particular, A representa: piridin-3-ilo, en donde el anillo de piridinilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 2 por fluoro; piridazin-4-ilo); 1H-pirazol-4-ilo, en donde el anillo de pirazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 1 por metilo; o isoxazol-4-ilo, en donde el anillo de isoxazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 3 por metilo o en la posición 5 por metilo.
En una modalidad, A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, o un grupo de la fórmula a). En una modalidad más particular, A representa piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, o un grupo de la fórmula (a).
En una modalidad, A representa piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo o piridazin-4-ilo, muy particularmente, piridin-3-ilo.
En una modalidad alternativa, A representa un grupo de la fórmula (a).
En una modalidad, R9 representa: hidrógeno; halógeno (v.gr., fluoro, cloro); alquilo de C-|.2 (v.gr., metilo, etilo); alcoxi de C1-2 (v.gr., metoxi); -CH2CO2H, o -CONHCH3.
En una modalidad más particular, R9 representa hidrógeno, halógeno (v.gr., fluoro cloro), alquilo de C1.2 (v.gr., metilo, etilo) o alcoxi de C-i_2 (v.gr., metoxi). Muy particularmente, R9 representa hidrógeno, cloro, metilo y metoxi.
En una modalidad: A representa piridin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo o isoxazoi-4-ilo, en donde cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 2 por fluoro; cuando A representa 1 H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 1 por metilo, y en donde A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 3 por metilo o en la posición 5 por metilo; R representa -(0)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(S02)R13 o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de Ci-3)(CO)qR14, alquilo de C-i-3 y halógeno; R2, R3, R4, R5, R6 independientemente representan hidrógeno o fluoro; R7 y R8 representan hidrógeno; R10 representa hidrógeno, alquilo de Ci.3) -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; R 1 y R 2 independientemente representan hidrógeno o alquilo de C1.3); R13 representa -NR R12, o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno; R 4 representa hidroxi o alcoxi de C1.3; y n y q independientemente representan 0 ó 1 y p representa 1 , 2 ó 3; con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) no sea 2-[(fenilmetil)oxi]-/\/-3-piridinil-5-(1-pirrolidinilsulfonil)benzamida.
En una modalidad más particular, R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C1.3, -NR1 1R12, o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. Muy particularmente, R1 representa -(CO)R10, en donde R 0 representa hidrógeno, alquilo de C -3, -NR 1R12, o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y dicho anillo monocíclico está unido al grupo carbonilo por medio de un átomo de nitrógeno.
En una modalidad alternativa, R representa -(0)n(CH2)pR10, en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR1 R12, o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo, en donde n representa 0 o 1 y en donde p representa 1 , 2 ó 3. Muy particularmente, R representa -(0)n(CH2)pR °, en donde R 0 representa hidrógeno, alquilo de C-i-3, -NR 1R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo, en donde n representa 0 o 1 y en donde p representa 1.
En ciertas modalidades en donde R1 representa -(O)n(CH2)PR10 o -(CO)R10, R 0 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. Muy particularmente, R10 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno seleccionados del grupo que consiste de piperidinilo, piperazinilo pirrolidinilo y morfolinilo, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo.
Muy particularmente aún, R 0 representa: - piperidinilo (v.gr., piperidin-1-ilo o piperidin-4-ilo) que es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; piperazinilo (v.gr., piperazin-1-ilo) que es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; pirrolidinilo (v.gr., pirrolidin-1-ilo o pirrolidin-2-ilo) que es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; o morfolinilo (v.gr., morfolin-4-ilo).
Muy particularmente aún, R10 representa: piperidin-1-ilo no sustituido); piperidin-4-ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 1 -metilpiperidin-4-ilo); piperazin-1-ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 4-metilpiperazin-1-ilo)¡ - pirrolidin-1-ilo no sustituido); pirrolidin-2-ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 1 -metilo pirrolidin-2-ilo); o morfolin-4-ilo no sustituido.
En modalidades en las cuales R1 representa -(CO)R10, R10 representa: piperidin-1-ilo no sustituido); piperidin-4-ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 1-metilpiperidin-4-ilo); piperazin-1 -ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 4-metilpiperazin-1-ilo); pirrolidin-1-ilo no sustituido); o morfolin-4-ilo no sustituido.
En otras modalidades en las cuales R1 representa -(0)n(CH2)pR10 o -(CO)R10, R10 representa -NR1 R12, en donde R 1 y R 2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci.3> en donde dicho grupo alquilo de C1.3 es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de 0 -2. Muy particularmente, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3. Muy particularmente aún, R1 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
En una modalidad adicional, R representa R13 o -(S02)R13 en donde R13 representa -NR11R12, o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno está unido al azufre mediante un átomo de nitrógeno En una modalidad más particular, R representa R13, en donde R13 representa -NR11R12 o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno.
En una modalidad alternativa, R1 representa -(S02)R13, en donde R13 representa -NR1 R12 o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno está unido al azufre mediante un átomo de nitrógeno.
En ciertas modalidades en donde R1 representa R13 o -(S02)R13, R 3 representa un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno. Muy particularmente, R13 representa un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno seleccionados del grupo que consiste de piperidinilo, piperazinilo pirrolidinilo y morfolinilo, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno.
Muy particularmente aún, R13 representa: - piperidinilo (v.gr., piperidin-1 -ilo o piperidin-4-ilo) que es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; piperazinilo (v.gr., piperazin-1-ilo) que es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; pirrolidinilo (v.gr., pirrolidin-1 -ilo) que es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; o morfolinilo (v.gr., morfolin-4-ilo).
Muy particularmente aún, R13 representa: piperidin-1 -ilo no sustituido); piperidin-4-ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 1-metilpiperidin-4-ilo); piperazin-1 -ilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres grupos metilo (v.gr., 4-metilpiperazin-1 -ilo); pirrolidin-1 -ilo no sustituido); o morfolin-4-ilo no sustituido.
En otras modalidades en las cuales R1 representa R13 o -(S02)R13, R13 representa -NR 1R12, en donde R1 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-3, en donde dicho grupo alquilo de Ci-3 es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de Ci-2. Muy particularmente, R1 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-3. Muy particularmente aún, R 1 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
En una modalidad adicional, R1 representa un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C-|.3), (alquileno de C-i-3)(CO)qR1\ alquilo de Ci-3 y halógeno. Muy particularmente, R1 representa un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de NH2, alquileno de C-1.3R13, (alquileno de Ci.3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno.
Muy particularmente, R1 representa piridinilo o pirazolilo, dicho grupo piridinilo o pirazolilo es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de Ci.3)R13, (alquileno de d-3)(CO)qR14, alquilo de Ci-3 y halógeno. Muy particularmente aún, R1 representa piridinilo o pirazolilo, grupo piridinilo o pirazolilo el cual es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de NH2, alquileno de 3R13, (alquileno de Ci.3)(CO)qR14, alquilo de Ci_3 y halógeno.
Muy particularmente aún, R representa: piridin-4-ilo opcionalmente sustituido por un grupo NH2 o halógeno (v.gr., 2-aminopiridin- 4-ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo); piridin-3-ilo no sustituido); 1 H-pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de 2-(4-morfolinil))etilo, 2-(metiloxi)etilo o metilo (v.gr.,1 -[2-(4-morfolinil))etil]-1 H-pirazol-4-ilo, 1-[2-(met¡loxi)etil]-1 H-pirazol-4-ilo, 1 metil-1 H-pirazol-4-ito); o - 1 H-pirazol-5-ilo opcionalmente sustituido por un grupo metilo (v.gr., 1 metil-1 H- pirazol-5-ilo).
En ciertas modalidades, 2, R3, R4, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno.
En ciertas modalidades, R2, R3, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno y R4 representa fluoro.
En modalidades alternativas, R3, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno, y R2 y R4 cada uno representa fluoro.
En modalidades alternativas, R2, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno, y R3 y R4 cada uno representa fluoro.
Los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos incluyen el compuesto de los ejemplos 1-137 y sus sales. En una modalidad más particular, los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos incluyen los compuestos de los ejemplos 1-21 y 23-137, y sus sales. Muy particularmente aún, compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos incluyen los compuestos de los ejemplos 1-21 , 23-54, 57-61 y 63-137, y sus sales En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo es: 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-ilo)-N-3- piridinilbenzamida; 2-{[(4-fluorofenil)metil]ox¡}-5-(1 -metil-1 H-p¡razol-ilo)-N-4-piridazinilbenzamida; o una sal del mismo.
Otros compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos incluyen: 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-[3-(4-morfolinil))propil)]-A/-3-pirtdinilbenzamida; o 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(4-morfolinil))etil]-1 H-pirazol-4-ilo)}-A/-4-piridazinilbenzamida; o una sal del mismo.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar sales. De manera especifica, en donde A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo o H-pirazol-4-ilo (opcionalmente sustituido), en donde R1 representa -O(CH2)20(CH2)2NH2, o ciertos anillos de heteroarilo que contiene nitrógeno (opcionalmente sustituidos), o en donde R10 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno o un grupo -NR11R12, los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales ácidas de adición. Dichas sales se pueden formar por reacción con el ácido apropiado, opcionalmente en un solvente adecuado tal como un solvente orgánico, para dar la sal que puede ser aislada por ejemplo por cristalización y filtración. En donde A representa un grupo de la fórmula (a) y R9 representa -CH2CO2H, o en donde R14 representa hidroxi, los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales básicas. Dichas sales se pueden formar por reacción con la base apropiada, opcionalmente en un solvente adecuado tal como un solvente orgánico, para dar la sal que puede ser aislada por ejemplo por cristalización y filtración.
Debido a su uso potencial en medicina, las sales del compuesto de la fórmula (I) son preferiblemente farmacéuticamente aceptables.
Las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formiato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluensulfonato, bencensulfonato, metansulfonato, etansulfonato, naftalensulfonato (v.gr., 2-naftalensulfonato) o hexanoato.
Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales de metal (tales como sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio y zinc) y sales de amonio (tales como sales de isopropilamina, dietilamina, dietanolamina).
La invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de los compuestos de la fórmula (I).
Ciertos compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos pueden existir en forma de solvatos (v.gr., hidratos).
Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de estos compuestos y las mezclas de los mismos incluyendo racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden ser separadas una de la otra por métodos conocidos en la técnica (v.gr., separación por CLAR quiral), o cualquier isómero dado se puede obtener por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a cualesquiera formas tautoméricas y mezclas de las mismas.
La invención también incluye compuestos y sales isotópicamente, que son idénticos a compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más comúnmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, flúor, tales como 3H, 11C, 14C y 18F. Dichos compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) o sales de los mismos son útiles en pruebas de distribución de fármacos y/o tejido de sustrato. Por ejemplo, los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones). PET es útil en formación de imagen del cerebro. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) y sales de los mismos generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos más adelante, al usar un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible en lugar de un reactivo no isotópicamente marcado. En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos no son isotópicamente marcados.
Cuando se usa en terapia, un compuesto de la fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo usualmente se formula en una composición farmacéutica estándar. Dichas composiciones se pueden preparar usando procedimientos estándares.
La presente invención además provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Cuando un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está diseñado para usarse en el tratamiento de enfermedad de Parkinson, se puede usar en combinación con medicamentos que se considera que son útiles como tratamiento sintomáticos de enfermedad de Parkinson. Ejemplos adecuados de esos otros agentes terapéuticos incluyen L-dopa, y agonistas de dopamina (v.gr., pramipexol, ropinirol).
Cuando un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está diseñado para usarse en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, se puede usar en combinación con medicamentos que se considera que son útiles ya sea como tratamientos de modificación o sintomáticos de enfermedad de Alzheimer. Ejemplos adecuados de esos otros agentes terapéuticos pueden ser agentes sintomáticos, por ejemplo aquellos que se sabe que modifican la transmisión colinérgica tales como agonistas muscarínicos, M1 , moduladores alostéricos, antagonistas muscarínicos M2, inhibidores de acetilcolinesterasa (tales como tetrahidroaminoacridina, clorhidrato de donepezil y rivastigmina), agonistas de receptor nicotínico o moduladores alostéricos (tales como agonistas a7 o moduladores alostéricos o agonistas de a4ß2 o moduladores alostéricos), agonitas de PPAR (tales como agonitas de PPARy), agonistas parciales de receptor de 5-HT4, antagonistas de receptor de 5-HT6 o antagonistas de receptor de 5HT1A s y antagonistas o moduladores de receptor de NMDA, o agentes modificadores de enfermedad tales como inhibidores de ß- o ?-secretasa, estabilizadores mitocondriales, estabilizadores de microtúbulos o moduladores de patología Tau tales como inhibidores de agregación de Tau (v.gr., azul de metileno y REMBER™).
Cuando un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar ya sea secuencialmente o simultáneamente por cualquier vía conveniente.
La invención por lo tanto provee, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para usarse en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió antes, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable o excipiente, comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar ya sea secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad la dosis de cada compuesto puede diferir de aquél cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas por los expertos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar a pacientes por cualquier vía conveniente. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral tales como tabletas, cápsulas, capletas, pildoras, pastillas, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sacos y cachets; (2) la administración parenteral tal como soluciones, suspensiones, implantes y polvos estériles para reconstitución; (3) administración transdérmica tal como parches transdérmicos; (4) por inhalación e intranasales tales como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones (aspersiones y gotas); (5) administración bucal y sublingual tal como pastillas, parches, aspersiones, gotas, gomas de mascar y tabletas. Las composiciones farmacéuticas oralmente administrables son generalmente preferidas.
Los compuestos de la fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden moles usando procedimientos de molienda conocidos tales como molienda en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para formación de tabletas y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo WO 02/00196.
Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y puede contener excipientes convecionales, tales como diluyentes, agentes aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, resbalantes, agentes granuladores, agentes de revestimiento y agentes humectantes. El experto en la técnica apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptable pueden tener más de una función y pueden tener funciones alternativas dependiendo de cuánto del excipiente está presente en la formulación y qué otros ingredientes están presentes en la formulación. Las tabletas pueden ser revestidas de conformidad con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
La composición puede contener de 0.1 % a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto usado en el tratamiento de los trastornos antes mencionados variará de la manera usual con la severidad de los trastornos, el peso del paciente, y otros factores similares. Sin embargo, como una guía general, las composiciones adecuadas contendrán 0.1 a 1000 mg, muy adecuadamente 0.1 a 200 mg y muy adecuadamente aún 1.0 a 200 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 0.1 a 2 g de uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones farmacéuticas se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. Dicha terapia se puede extender por varias semanas, meses o años.
La presente invención también provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, dicho procedimiento comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo: en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definió antes, y en donde R1 es como se definió antes, con la condición de que R14 no es hidroxi, con un A-NH2 o una sal del mismo; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) o una sal del mismo: (VI) en donde A es como se definió antes, en donde R1 es como se definió antes con la condición de que R1 no es hidroxi, con un compuesto de la fórmula (IV) o una sal del mismo: en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definió antes y en donde l_i es un grupo residual adecuado, tal como un grupo halógeno (v.gr., bromo) o un grupo hidroxi; c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Vil) o una sal del mismo: en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definió antes, en donde R1 es como se definió antes con la condición de que R14 no sea hidroxilo, y en donde P1 representa un grupo protector adecuado tal como metilo, con A-NH2 o una sal del mismo; o d) interconversión de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo a otro compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo; o e) desprotección de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo que está protegido.
El procedimiento (a) típicamente utiliza agentes activadores tales como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil))-3-etilcarbodiimida (EDC) junto con 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), o HATU, o CDI (A7,/V-carbonil)diimidazol) en un solvente adecuado a una temperatura adecuada. En donde se usan EDC/HOBT, la reacción opcionalmente puede tener lugar en presencia de una base (v.gr., trietilamina, diisopropil)etilamina o N-etilmorfolina). Los solventes adecuados para esta reacción incluyen diclorometano (DC) o dimetilformamida (DMF) y una temperatura adecuada sería, v.gr., entre 15°C y 40°C. En donde se usa CDI, un solvente adecuado sería THF (tetrahidrofurano). La reacción es un procedimiento de dos pasos en donde la reacción de CDI con el ácido se lleva a cabo a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente, seguido por adición de la amina con agitación a una temperatura adecuada v.gr., reflujo. En donde se usa HATU, la reacción opcionalmente puede tener lugar en presencia de una base (v.gr., diisopropiletilamina). Los solventes adecuados para esta reacción incluyen dimetilformamida (DMF) y una temperatura adecuada sería, v.gr., temperatura ambiente.
Alternativamente, el procedimiento (a) puede comprender un paso de convertir el compuesto de la fórmula (II) en el cloruro de acilo correspondiente, seguido por reacción con A-NH2 o una sal del mismo. El paso de convertir el compuesto de la fórmula (II) a un cloruro de acilo típicamente comprende el tratamiento del compuesto de la fórmula (II) con cloruro de oxalilo en un solvente adecuado (v.gr., DCM en presencia de una cantidad catalítica de DMF) a una temperatura adecuada (v.gr., temperatura ambiente). El paso de hacer reaccionar el cloruro de acilo con A-NH2 o una sal del mismo opcionalmente tiene lugar en presencia de una base (v.gr., diisopropil)etilamina o trietilamina) en un solvente adecuado tal como DCM, a una temperatura adecuada v.gr., entre temperatura ambiente y 40°C.
Cuando L-? es un grupo hidroxilo, el procedimiento (b) es un procedimiento de dos pasos. El primer paso es la formación de una sal básica por tratamiento del compuesto de la fórmula (VI) con una base (v.gr., hidróxido de potasio) en un solvente adecuado (tal como metanol), a una temperatura adecuada (tal como temperatura ambiente). El segundo paso implica la adición del compuesto de la fórmula (IV) y tiene lugar en un solvente adecuado (tal como DMF) a una temperatura adecuada, tal como reflujo. Alternativamente, cuando U es un grupo hidroxi, el procedimiento (b) puede tener lugar en presencia de agentes acopladores tales como DEAD (azodicarboxilato de dietilo) o DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo), y Ph3P (trifenil fosfina). La reacción tiene lugar en un solvente adecuado tal como tolueno o DCM a una temperatura adecuada tal como de 0°C a temperatura ambiente.
Cuando l_i es halógeno (v.gr., bromo), el procedimiento (b) típicamente tiene lugar en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un solvente adecuado (v.gr., DMF o acetona) a una temperatura adecuada (v.gr., entre temperatura ambiente y reflujo).
El procedimiento (c) se puede usar en donde el ácido es inestable y requiere protección. Para ciertos compuestos de la fórmula (VII), el procedimiento (c) es un procedimiento de un paso que es conducido como se describió antes para el procedimiento (a). Para otros compuestos, el procedimiento (c) puede ser un procedimiento de dos pasos. El primer paso comprende tratamiento con trimetilsilanolato de potasio. El segundo paso comprende reacción con A-NH2 o una sal del mismo. Este paso puede ser conducido como se describió antes para el procedimiento (a).
El procedimiento (d) utiliza transformaciones químicas estándares conocidas por un experto en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde R representa: un anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxigeno no sea nitrógeno; o -(0)n(CH2)pR10, en donde n representa 1 , p representa 1 , 2 ó 3 y R10 representa -NR 1R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; se puede preparar mediante reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde R1 representa hidroxi con el alcohol correspondiente. Esta reacción típicamente tiene lugar en presencia de agentes acopladores tales como DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo) y Ph3P (trifenilfosfina) en un solvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura adecuada tal como 1 15°C Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa -(0)n(CH2)pR10, en donde n representa 0, p representa 1 y R10 representa -NR 1R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y dicho anillo se une al carbono por un átomo de nitrógeno, se puede preparar mediante reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formílo)) por alquilación reductiva de la amina correspondiente. La reacción utiliza un agente reductor (v.gr., triacetoxiborhidruro de sodio) opcionalmente en presencia de un acido (v.gr., ácido acético) en un solvente adecuado tal como DCE a una temperatura adecuada tal como 50°C.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa -CNOH se puede preparar a partir de compuestos de la fórmula (I), en donde R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo) por reacción con hidroxilamina clorhidrato. Esta reacción típicamente tiene lugar en presencia de una base (v.gr., piridina) en un solvente adecuado (v.gr., metanol) a una temperatura adecuada (v.gr., temperatura ambiente).
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R representa R13 se puede preparar mediante reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde R1 representa halógeno (v.gr., bromo) con la amina correspondiente en presencia de agentes acopladores tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). La reacción opcionalmente tiene lugar en presencia de una base tal como carbonato de cesio. La reacción tiene lugar en un solvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura adecuada, tal como reflujo.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C-|.3)R13, (alquileno de C1.3) (CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde R1 representa halógeno (v.gr., bromo) con el compuesto de ácido borónico o dioxoborolano correspondiente.
En donde se usa el ácido borónico, la reacción tiene lugar en presencia de un agente acoplador adecuado tal como tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) o cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(ll) opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato de sodio. La reacción tiene lugar en un solvente adecuado (tal como D E o ,4-dioxano) y a una temperatura adecuada tal como 100-140°C.
En donde se usa el dioxoborolano correspondiente, la reacción tiene lugar en presencia de un agente acoplador adecuado tal como tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0), opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato de sodio o fosfato de tripotasio. La reacción tiene lugar en un solvente adecuado (tal como DME o 1 ,4-dioxano) a una temperatura adecuada tal como 80-140°C.
El experto en la técnica también apreciará que en donde R es pirazol-4-ilo o pirazol-5-ilo sustituido por (alquileno de C-i-3)R13 o (alquileno de Ci-3)(CO)qR14, estos compuestos se pueden preparar a partir del compuesto no sustituido correspondiente por reacción con un compuesto de la fórmula Z-(alquileno de Ci.3)R13 o Z-(alquileno de Ci-3)(CO)qR14 en donde Z es halógeno. La reacción típicamente tiene lugar en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio a una temperatura adecuada, tal como 50°C.
Los compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos en donde R representa: (CH=CH)(CO)R14 en donde R14 representa alcoxi de d_3; (alquileno de C2-3)(CO)qR14 en donde el alquileno es un alquileno de cadena recta, q es 1 y R 4 representa hidroxi o alcoxi de Ci-3; (alquileno de C2-3)(CO)qR14 en donde el alquileno es un alquileno de cadena recta, q es 0 y R14 representa hidroxi; o (alquileno de C2-3)(CO)qR14 en donde el alquileno es un alquileno de cadena recta y R14 representa alcoxi de C^; se puede preparar a partir de compuestos de la fórmula (I) en donde R representa halógeno de la misma manera como se describe en el esquema 3 en relación con compuestos de la fórmula (VII).
Los compuestos de la fórmula (I) de sales de los mismos en donde R representa (CH=CH)C02CH2CH3 alternativamente se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde R representa COR10, en donde R 0 representa hidrógeno (es decir, formilo) con KHMDS y fosfonoacetato de trietilo. La reacción tiene lugar en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada tal como -78°C.
Los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos en donde R1 es (alquileno de Ci-3)(CO)qR14 en donde el grupo alquileno es CH2, CH(CH3), CH2CH(CH3) o C(CH3)2, en donde q es 0 o 1 y R14 representa hidroxi, se pueden preparar como se describe en los pasos (xiii) y (xiv) del esquema 3 a partir del éster correspondiente. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos en donde R1 representa CH(CH3)(CO)qR14, q representa 0 y R14 representa hidroxi, se pueden preparar por reducción del aldehido correspondiente (v.gr., el compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde R1 representa COR10, en donde R 0 representa hidrógeno (es decir, formilo)). Se puede usar borhidruro de sodio como un agente reductor en un solvente adecuado tal como etanol a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente. La reacción opcionalmente puede tener lugar en presencia de un ácido, v.gr., ácido bórico. De manera similar, los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos en donde R1 representa (alquileno de Ci-3)(CO)qR14, q representa 0 y R14 representa hidroxi, se puede preparar por reacción del aldehido correspondiente (v.gr., el compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo)) con bromuro de metilmagensio. La reacción tiene lugar en un solvente adecuado tal como THF a una temperatura adecuada tal como entre 0°C y temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos en donde R es (alquileno de Ci.3)NHCOR14 en donde el grupo alquileno es CH2, CH(CH3), CH2CH(CH3) o C(CH3)2 y en donde R14 representa alcoxi de d-3 se puede preparar como se describe en los pasos (x) a (xii) a partir del éster correspondiente. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa (alquileno de Ci-3)NHCOR14 en donde el alquileno es CH2 y R14 representa -Oalquilo de C1.3 se puede preparar a partir de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa -CNOH en un procedimiento de dos pasos. Primero, la amina se genera por tratamiento con zinc en presencia de ácido (v.gr., HCI). La reacción tiene lugar en un solvente adecuado v.gr., THF a una temperatura adecuada v.gr., 60°C. La amina después se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula L2-CO2alquilo de C -3 en donde L2 es halógeno. La reacción tiene lugar a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa (alquileno de Ci-3)NHCOR14 en donde el alquileno es CH(CH3) y R14 representa -Oalquilo de C1.3 se puede preparar a partir de compuestos correspondientes en donde R1 representa -C(CH3)NOH de una manera similar. Los compuestos en donde R1 representa -C(CH3)NOH se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa metilo por reacción con clorhidrato de hidroxilamina. Esta reacción típicamente tiene lugar en presencia de una base (v.gr., piridina) en un solvente adecuado (v.gr., metanol) a una temperatura adecuada (v.gr., temperatura ambiente).
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa (alquileno de Ci-3)(CO)qR14, q representa 0 y R14 representa hidroxi, se puede preparar por reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde R representa (alquileno de Ci-3)(CO)qR14, q representa 0 y R 4 representa -Oalquilo de C -3 por tratamiento con hidróxido de litio en un solvente adecuado tal como una mezcla de THF y agua, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
De manera similar, los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa (CH=CH)(CO)R14 o (alquileno de C1-3)NHCOR14 en donde R 4 representa hidroxi se puede preparar por reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde R1 representa (CH=CH)(CO)R14 o (alquileno de Ci_3)NHCOR14, en donde R 4 representa -Oalquilo de Ci-3 mediante tratamiento con hidróxido de litio en un solvente adecuado tal como una mezcla de THF y agua, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos en donde R1 representa -(S02)R13 en donde R13 representa-NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido al azufre mediante un átomo de nitrógeno, se puede preparar a partir de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa halo de la misma manera como se describe en los pasos (xviii) y (xix) del esquema 5.
Los compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos en donde R1 representa -(CO)R10 en donde R10 representa-NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y dicho anillo monocíclico está unido al grupo carbonilo por medio de un átomo de nitrógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes en los cuales R es un ácido carboxílico. Este procedimiento se puede llevar a cabo como se describió antes para el procedimiento (a). Los compuestos de ácido carboxílico se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula (I) en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo) mediante tratamiento con permanganato de potasio. Esta reacción tiene lugar en un solvente adecuado tal como acetona a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
El procedimiento (e) es una reacción de desprotección y la naturaleza de la reacción dependerá del grupo protector. Cuando una amina es protegida por un grupo protector tal como carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo, la desprotección comprende el tratamiento con ácido trifluoroacético en un solvente adecuado (v.gr., DCM) a una temperatura adecuada v.gr., entre temperatura ambiente y 30°C. Cuando un grupo ácido es protegido por un grupo protector tal como metilo, desprotección puede comprender tratamiento con hidróxido de litio en un solvente adecuado tal como una mezcla de THF y agua, a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (II) o sales de los mismos, compuestos de la fórmula (VI) o sales de los mismos y compuestos de la fórmula (VII) o sales de los mismos en donde R1 representa: -halógeno; -halogenoalquilo de Ci-3¡ -CN, -(CO)R10 en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de Ci-3, -NR 1R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; -(0)n(CH2)pR10 en donde n representa 0 o 1 , p representa 1 , 2 ó 3 y R 0 representa hidrógeno o alquilo de C1.3); o -(0)n(CH2)pR10 en donde n representa 0, p representa 1 , 2 ó 3 y R 0 representa -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; se pueden preparar de conformidad con el siguiente procedimiento: ESQUEMA 1 en donde , A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definió antes y en donde Pi representa un grupo protector adecuado, tal como metilo.
El paso (i) se puede llevar a cabo como se describió antes para el procedimiento (b).
El paso (ii) típicamente comprende el tratamiento de un compuesto de la fórmula (III) con hidróxido de litio en un solvente adecuado, tal como una mezcla de THF (tetrahidrofurano) y agua o una mezcla de THF, metanol y agua, a una temperatura adecuada tal como entre temperatura ambiente y reflujo. Alternativamente, el paso (ii) puede comprender poner a reflujo en una mezcla de etanol y NaOH 2M.
El paso (¡ü) se puede llevar a cabo como se describió antes para el procedimiento (a).
El paso (iv) es un paso de protección. La naturaleza de esta reacción dependerá del grupo protector. En donde Pi representa metilo, este paso comprende reacción con metanol, opcionalmente en presencia de un ácido (v.gr., ácido sulfúrico).
Los compuestos de la fórmula (VI) o sales de los mismos en donde R1 es (alquileno de Ci.3)(CO)qR14 en donde q representa 0 ó 1 y R14 representa alcoxi de C1-3 además se puede preparar como se describe en el paso (iii) a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (V). El compuesto de la fórmula (V) se puede preparar de conformidad con el siguiente procedimiento: ESQUEMA 2 (VIII) (V) en donde R1 es (alquileno de Ci-3)(CO)qR14, q representa 0 ó 1 y representa alcoxi de C1.3.
El paso (v) es una reacción de dos pasos. El primer paso comprende reacción con paraformaldehido en presencia de una base tal como trietilamina y un solvente adecuado tal como acetonitrilo a una temperatura adecuada tal como reflujo. El segundo paso comprende tratamiento con permanganato de potasio Los compuestos de la fórmula (III) en donde R representa -(0)n(CH2)pR10, en donde n representa 0, p representa 1 y R 0 representa -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y dicho anillo se une al carbono por un átomo de nitrógeno, se puede preparar mediante reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (III) en donde R1 representa COR10, en donde R 0 representa hidrógeno (es decir, formilo) por alquilación reductiva de la amina correspondiente. La reacción utiliza un agente reductor (v.gr., triacetoxiborhidruro de sodio) opcionalmente en presencia de un ácido (v.gr., ácido acético) en un solvente adecuado tal como DCE a una temperatura adecuada tal como 50°C.
Los compuestos de la fórmula (Vil) en donde R. representa -(O)n(CH2)pR10,, en donde n representa 0, p representa 3 y R10 representa -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y dicho anillo se une al carbono por un átomo de nitrógeno, se puede preparar mediante reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (VII) en donde R representa halógeno en un procedimiento de tres pasos. El primer paso comprende reacción con 3,3-bis(etiloxi)-1-propeno y tiene lugar en presencia de un catalizador de acetato de paladio, opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio. Un solvente adecuado es DMF y una temperatura adecuada es 120°C. El segundo paso comprende alquilación reductiva de la amina correspondiente. La reacción utiliza un agente reductor (v.gr., triacetoxiborhidruro de sodio) opcionalmente en presencia de un ácido (v.gr., ácido acético) en un solvente adecuado tal como DCE a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente. El tercer paso comprende hidrógenación del doble enlace usando hidrógeno en presencia de Pd/C en metanol.
Los compuestos de la fórmula (III) en donde R representa -CNOH se puede preparar a partir de compuestos de la fórmula (III) en donde R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo) por reacción con clorhidrato de hidroxilamina. Esta reacción típicamente tiene lugar en presencia de una base (v.gr., piridina) en un solvente adecuado (v.gr., metanol) a una temperatura adecuada (v.gr., temperatura ambiente).
Los compuestos de la fórmula (III) en donde R representa R13 se pueden preparar mediante reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (III) en donde R1 representa halógeno (v.gr., bromo) con la amina correspondiente en presencia de agentes acopladores tal como 2,2 -bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). La reacción opcionalmente tiene lugar en presencia de una base tal como carbonato de cesio. La reacción tiene lugar en un solvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura adecuada, tal como reflujo.
Los compuestos de la fórmula (III) en donde R representa un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C-|.3)R13, (alquileno de Ci.3)(CO)qR14, alquilo de C1.3 y halógeno se puede preparar por reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (III) en donde R1 representa halógeno (v.gr., bromo) con el compuesto de ácido borónico o dioxoborolano correspondiente.
En donde se usa el ácido borónico, la reacción tiene lugar en presencia de un agente acoplador adecuado tal como tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) o cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(ll) opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato de sodio. La reacción tiene lugar en un solvente adecuado (tal como DME o 1 ,4-dioxano) y a una temperatura adecuada tal como 100-140°C.
En donde se usa el dioxoborolano correspondiente, la reacción tiene lugar en presencia de un agente acoplador adecuado tal como tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0), opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato de sodio o fosfato de tripotasio. La reacción tiene lugar en un solvente adecuado (tal como DME o 1 ,4-dioxano) a una temperatura adecuada tal como 80-140°C.
El experto en la técnica también apreciará que en donde R1 es pirazol-4-ilo o pirazol-5-ilo sustituido por (alquileno de Ci-3)R13 o (alquileno de C-|.3)(CO)qR14, estos compuestos se pueden preparar a partir del compuesto no sustituido correspondiente por reacción con un compuesto de la fórmula Z- (alquileno de C -3)R13 o Z-(alquileno de C-i-3)(CO)qR14 en donde Z es halógeno. La reacción típicamente tiene lugar en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio a una temperatura adecuada, tal como 50°C.
Los compuestos de la fórmula (III) o sales de los mismos en donde R1 representa (CH=CH)C02CH2CH3 alternativamente se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (III) en donde R1 representa COR10, en donde R 0 representa hidrógeno (es decir, formilo) con KHMDS y fosfonoacetato de trietilo. La reacción tiene lugar en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada tal como -78°C.
Los compuestos de la fórmula (III) o sales de los mismos en donde R representa CH(CH3)(CO)qR14, q representa 0 y R14 representa hidroxi se puede preparar by reducción del aldehido correspondiente (v.gr., el compuesto correspondiente de la fórmula (III) en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo)). Se puede usar borhidruro de sodio como un agente reductor en un solvente adecuado tal como etanol a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente. La reacción opcionalmente puede tener lugar en presencia de un ácido, v.gr., ácido bórico.
Los compuestos de la fórmula (III) en donde R representa (alquileno de Ci-3)NHCOR14 en donde el alquileno es CH2 y R14 representa -Oalquilo de Ci-3 se puede preparar a partir de compuestos de la fórmula (III) en donde R1 representa -CNOH en un procedimiento de dos pasos. Primero, la amina se genera por tratamiento con zinc en presencia de ácido (v.gr., HCI). La reacción tiene lugar en un solvente adecuado, v.gr., THF a una temperatura adecuada v.gr., 60°C. La amina después se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula L2-C02alquilo de C1-3 en donde L2 es halógeno. La reacción tiene lugar a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (III) en donde R1 representa (alquileno de Ci-3)NHCOR14 en donde el alquileno es CH(CH3) y R 4 representa -Oalquilo de C-1-3 se puede preparar a partir de compuesto correspondientes en donde R1 representa -C(CH3)NOH de una manera similar. Los compuestos en donde R representa -C(CH3)NOH se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (III) en donde R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa metilo por reacción con hidroxilamina clorhidrato. Esta reacción típicamente tiene lugar en presencia de una base (v.gr., piridina) en un solvente adecuado (v.gr., metanol) a una temperatura adecuada (v.gr., temperatura ambiente).
Los compuestos de la fórmula (III) o sales de los mismos en donde R1 representa -(S02)R13 en donde R 3 representa-NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido al azufre mediante un átomo de nitrógeno, se puede preparar a partir de compuestos de la fórmula (III) en donde R1 representa halógeno de la misma manera como se describe en los pasos (xviii) y (xix) del esquema 5.
Los compuestos de la fórmula (III) o sales de los mismos en donde R1 representa -(CO)R10 en donde R10 representa-NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y dicho anillo monocíclico está unido al grupo carbonilo por medio de un átomo de nitrógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes en los cuales R1 es un ácido carboxílico. Este procedimiento se puede llevar a cabo como se describió antes para el procedimiento (a). Los compuestos de ácido carboxílico se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula (III) en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo) mediante tratamiento con permanganato de potasio. Esta reacción tiene lugar en un solvente adecuado tal como acetona a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (VII) o sales de los mismos en donde R1 representa: (CH=CH)(CO)R14 en donde R14 representa Oalquilo de C1.3); (alquileno de Ci.3)(CO)qR14 en donde el alquileno es un alquileno de cadena recta, q es 1 y R14 representa OH o Oalquilo de Ci_3) ; (alquileno de C2-3)(CO)qR14 en donde el alquileno es un alquileno de cadena recta, q es 0 y R14 representa OH; o (alquileno de C2-3)NHCOR14 en donde el alquileno es un alquileno de cadena recta y R 4 representa Oalquilo de Ci_3); se puede preparar a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (VII) en donde R1 representa halógeno de conformidad con el siguiente procedimiento: ESQUEMA 3 alquilo de R1 alquileno de C2-3 NHCOR14 (R14=0 alquilo de C-|_3. r = 0, en donde ?,, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definió antes, en donde X representa alquilo de C1.3 o ter-butilo y en donde r representa 0 ó 1.
El paso (vi) comprende reacción con un compuesto de la fórmula (IX). Este paso típicamente tiene lugar en presencia de un catalizador de paladio(O) tal como acetato de paladio y en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente adecuado tal como ?,?-dimetilformamida a una temperatura adecuada tal como 90°C.
El paso (vii) comprende hidrógenación del doble enlace y éter bencílico opcionalmente sustituido usando hidrógeno en presencia de Pd/C en metanol.
El pasos (viii) y (ix) se puede llevar a cabo como se describió antes para el procedimiento (b).
El paso (x) es una reacción de Curtius que comprende reacción del ácido con difenilfosforilazida en presencia de base tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como una mezcla de tolueno/ter-butanol.
El paso (xi) comprende desprotección del éster ter-butílico por tratamiento con ácido trifluoroacético en un solvente adecuado tal como díclorometano.
El paso (xii) comprende reacción con el ácido apropiado. Este paso se puede llevar a cabo como se describió antes para el procedimiento (a).
El paso (xiii) es una reacción de desprotección y comprende el tratamiento con ácido trifluoroacético en un solvente adecuado (v.gr., DCM) a una temperatura adecuada v.gr., entre temperatura ambiente y 30°C.
El paso (xiv) comprende acoplar el ácido para dar un anhídrido mixto usando cloroformiato de isobutilo en presencia de una base (N-metilmorfolina) en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano. El anhídrido mixto es después reducido ¡n situ usando borhídruro de sodio.
Los compuestos de la fórmula (VII) o sales de los mismos en donde R1 es (alquileno de Ci-3)(CO)qR14 en donde el grupo alquileno es CH2, CH(CH3), CH2CH(CH3) o C(CH3)2, en donde q es 0 o 1 y R14 representa OH se puede preparar como se describe en los pasos (xiii) y (xiv) a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (XI).
Los compuestos de la fórmula (VII) o sales de los mismos en donde R1 es (alquileno de C1-3)NHCOR14 en donde el alquileno es CH2, CH(CH3), CH2CH(CH3) o C(CH3)2 y en donde R 4 representa Oalquilo de Ci-3 se puede preparar como se describe en los pasos (xi) a (xii) a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (XII).
Los compuestos de la fórmula (VII) en donde R1 representa (CH=CH)C02CH2CH3 alternativamente se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (VII) en donde R1 representa COR10, en donde R 0 representa hidrógeno (es decir, formilo) con KHMDS y fosfonoacetato de trietilo. La reacción tiene lugar en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada tal como -78°C, Los compuestos de la fórmula (II) o sales de los mismos en donde R1 representa hidroxilo se puede preparar de conformidad siguiente procedimiento: ESQUEMA 4 en donde R2, R3, R4, R5, R5, R7 y R8 son como se definió antes.
El paso (xv) comprende reacción con TsCI, opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio. La reacción tiene lugar en un solvente adecuado tal como acetona, a una temperatura adecuada, tal como reflujo.
El paso (xvi) se puede llevar a cabo como se describió antes para el procedimiento (b).
El paso (xvii) es un paso de desprotección y varia dependiendo de la naturaleza de P^. En donde Pi es metilo, este paso puede comprender hervir con hidróxido de potasio en un solvente adecuado, v.gr., mezcla de etanol y agua.
Los compuestos de la fórmula (II) en donde R1 representa: anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxigeno no sea nitrógeno; o -(0)n(CH2)pR10, en donde n representa 1 , p representa 1 , 2 ó 3 y R10 representa -NR1 1R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; se puede preparar mediante reacción del compuesto correspondiente de la fórmula (II) en donde R representa hidroxi con el alcohol correspondiente. Esta reacción típicamente tiene lugar en presencia de agentes acopladores tal como DIAD (azodicarboxilato diisopropilo) y Ph3P (trifenilfosfina) en un solvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura adecuada tal como 1 15°C Los compuestos de la fórmula (II) en donde R1 representa hidroxilo se pueden usar para preparar compuestos de la fórmula (II) en donde R1 representa (0)n(CH2)pR10, en donde n representa 0, p representa 1 , 2 ó 3 y R10 representa -NR 1 R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. En donde R10 no es una amina terciaria, el nitrógeno necesitará ser protegido durante la reacción con un grupo protector adecuado (v.gr., carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo). La reacción es un procedimiento de dos pasos. En el primer paso, el compuesto de la fórmula (II) en donde R1 representa hidroxilo se trata con hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como DMSO a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente. El segundo paso comprende reacción con L3-(CH2PPR10, en donde R10 y p son como se definió antes y L3 representa un grupo residual adecuado tal como 4-metibencenesulfonato o 4-clorofenilsulfoniloxi. Este paso tiene lugar en un solvente adecuado tal como DMSO a una temperatura adecuada tal como 75°C. Cualesquiera grupos protectores pueden ser removidos en esta etapa para generar un compuesto de la fórmula (II), o después de reacción con un compuesto de la fórmula A-NH2 (para generar un compuesto de la fórmula (I)). En donde el grupo protector es carboxilato de 1 , 1-dimetiletilo, este puede ser removido por tratamiento con ácido trifluoroacético.
Los compuestos de la fórmula (II) en donde R1 representa hidroxilo se pueden usar para preparar compuestos de la fórmula (II) en donde R representa -O(CH2)2O(CH2)2NH2. La amina primaria necesitará ser protegida durante la reacción con un grupo protector adecuado (v.gr., carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo). La reacción es un procedimiento de dos pasos. En el primer paso, el compuesto de la fórmula (II) en donde R1 representa hidroxilo es tratamiento con 2,2-oxibis(etano-2, 1-diil))bis(4-metilbencensulfonato). La reacción con 2,2-oxibis(etano-2,1-diil))bis(4- metilbencensulfonato) tiene lugar en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de potasio en un solvente adecuado tal como metanol. El segundo paso comprende reacción con la amina protegida. La reacción con la amina protegida tiene lugar en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un solvente adecuado tal como DMF a una temperatura adecuada tal como 60°C. Los grupos protectores pueden ser removidos en esta etapa para generar un compuesto de la fórmula (II), o después de la reacción con un compuesto de la fórmula A-NH2 (para generar un compuesto de la fórmula (I)). En donde el grupo protector es carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo, éste puede ser removido por tratamiento con ácido trifluoroacético.
Los compuestos de la fórmula (II) o sales de los mismos en donde R1 representa -(S02)R13 en donde R13 representa-NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno, se pueden preparar de conformidad con el siguiente procedimiento: ESQUEMA 5 (XXI) (II; R1= S02R13) en donde Pi, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definió antes y L4 representa un grupo residual tal como un halógeno.
El paso (xviii) comprende tratamiento con ácido sulfuroclorhídrico. La reacción tiene lugar a una temperatura adecuada tal como 0°C.
El paso (xix) comprende reacción con la amina correspondiente. Esta reacción tiene lugar en un solvente adecuado tal como DCM a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
El paso (xx) se puede llevar a cabo como se describió antes para el procedimiento (b).
El paso (xxi) es un paso de desprotección y varia dependiendo de la naturaleza de Pi . En donde P-\ es metilo, este paso puede comprender hervir con hidróxido de potasio en un solvente adecuado, v.gr., mezcla de etanol y agua.
Los compuestos de la fórmula (II) o sales de los mismos en donde R1 representa -(CO)R10 en donde R10 representa-NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y dicho anillo monocíclico es unido al grupo carbonilo mediante un átomo de nitrógeno se pueden preparar de conformidad con el siguiente procedimiento: ESQUEMA 6 en donde Li, Pi, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definió antes.
El paso (xxii) se puede llevar a cabo como se describió antes para el procedimiento (b).
El paso (xxiii) se puede llevar a cabo como se describió antes para el paso (ii).
El paso (xxiv) es un paso de protección. La naturaleza de esta reacción dependerá del grupo protector. En donde Pi representa metilo, este paso comprende reacción con metanol, opcionalmente en presencia de un ácido (v.gr., ácido sulfúrico).
El paso (xxv) se puede llevar a cabo como se describió antes para el procedimiento (a).
El paso (xxvi) es un paso de desprotección y varía dependiendo de la naturaleza de P-\. En donde Pi es metilo, este paso comprende tratamiento hidróxido de litio en un solvente adecuado, tal como una mezcla de THF (tetrahidrofurano) y agua, a una temperatura adecuada tal como entre temperatura ambiente y reflujo.
Los compuestos de la fórmula (IV), (V), (VIII), (XV), (XVIII), (XXII) y los compuestos de la fórmula A-NH2, (CH=CH)(CH2)rC02X, LrC02alquilo de C1-3 y L3-(CH2)R10 están ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos comercialmente disponibles usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) también están comercialmente disponibles, incluyendo 5-bromo-2-(2-clorobenciloxi)-N-(piridin-3-ilo)benzamida, 5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida, 5-bromo-/\/-{3-[(metilamino)carbonil)]fenil}-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida y 5-cloro-2-[(2-cianofenil)metoxi]-N-fenilbenzamida.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención. No se pretende que estos ejemplos limiten el alcance de la presente invención, sino más bien que provean una guía al experto en la técnica para preparar y usar los compuestos, composiciones, y métodos de la presente invención. Aunque se describen modalidades particulares de la presente invención, el experto en la técnica apreciará que se pueden hacer varios cambios y modificaciones sin apartarse de la esencia y alcance de la invención.
Abreviaturas BINAP 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo CDI ?/,?/'-Carbonildiimidazol DCE Dicloroetano DCM Diclorometano DEAD Azodicarboxilato de dietilo DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA Diisopropiletilamina DME 1 ,2-Dimetoxietano DMF N,N'-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo EDC/EDAC Clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil))-3-etilcarbodiimida HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -ilo)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento KHMDS Hexametildisilazano de potasio MDAP Autopreparación dirigida a la masa Pd/C Paladio sobre carbón PdCI2(dppf) Dicloruro de 1 ,1 '-bis(dlfenilfosfino)ferroceno-paladio(ll) Pd2(dba)3 Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) PdOAc2 Acetato de paladio Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) Ph3P Trifenilfosfina SCX Intercambiador de catión fuerte Tetrakis Tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada TsCI Cloruro de 4-toluensulfonilo DESCRIPCIÓN 1 Ácido 2-hidroxi-5-(1-metiletil)benzoico (D1 ) 4-lsopropilfenol (2.7 g, 19.83 mmoles) y K2C03 (5.48 g, 39.7 mmoles) se calentaron a 150°C bajo una atmósfera de dióxido de carbono. El residuo enfriado se suspendió en acetato de etilo y se acidificó con ácido clorhídrico 2N. La capa orgánica se separó y los extractos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 2.0 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 181 DESCRIPCIÓN 2 5-(1-metiletil)-2-r(fenilmetil)oxflbenzoato de fenilmetilo (D2) K2CO3 (3.83 g, 27.7 mmoles) se añadió a una solución agitada de ácido 2-hidroxi-5-(1-metiletil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 1 ; 2.0 g, 1 1.10 mmoles) en acetona (80 mi), seguido por la adición de (bromometil)benceno (4.75 g, 27.7 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 12 hr y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a un sólido amarillo. Cromatografía instantánea sobre gel de sílice, usando 1 : 10 de acetato de etilo-éter de petróleo dio el compuesto del titulo como un aceite amarillo 1.0 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ =361 DESCRIPCIÓN 3 Ácido 5-(1-metiletil)-2-f(fenilmetil)oxi1benzoico (D3) LiOH.H20 (0.70 g, 16.65 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-(1-metiletil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la descripción 2; 1.5 g, 4.16 mmoles) en una mezcla 3:1 de THF:H20 (40 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 hr y después se diluyó con acetato de etilo (50 mi). HCI acuoso al 10% se añadió a la mezcla para ajusfar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar un aceite amarillo. 700 mg.
DESCRIPCIÓN 4 5-bromo-2-r(fenilmetil)oxi1benzoato de fenilmetilo (D4) Método A K2C03 (701 mg, 5.00 mmoles) se añadió a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (434 mg, 2.00 mmoles) en acetona (30 mi), seguido por la adición de (bromometil)benceno (855 mg, 5.00 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 12 hr y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a un sólido amarillo.
Cromatografía instantánea sobre gel de sílice, usando 1 :10 de acetato de etilo-éter de petróleo dio el compuesto del título como un polvo puro, blanco. 700 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ =419, 421 Método B Carbonato de potasio sólido (2.76 g, 20 mmoles) se añadió a una solución de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (1.74 g, 8 mmoles) en acetona (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 10 min. (Bromometil)benceno (3.42 g, 20 mmoles) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 71 °C durante 10 hr. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar un aceite incoloro. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (100:5) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 3 g.
EM (electroaspersión): m/z MH+ = 397; [M+Na] = 419 Método C (Bromometil)benceno neto (17.10 g, 100 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (8.68 g, 40.0 mmoles) y carbonato de potasio (13.82 g, 100 mmoles) en acetona (150 mi) a 20°C durante 1 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. Después de filtración, el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 15 9 Método D (Bromometil)benceno (34.2 mi, 288 mmoles) se añadió durante 5 minutos a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (28.4 g, 131 mmoles) y carbonato de potasio (45.2 g, 327 mmoles) en acetona (300 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Después de filtración, el filtrado se evaporó para dar un aceite amarillo claro, se secó en un vacio para dar sólido amarillo, que se lavó con éter de petróleo (300 mi x 2), se filtró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 48.2 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H] =397.
DESCRIPCION 5 Ácido 5-bromo-2-f(fenilmetil)oxilbenzoico (D5) Método A L1OH.H2O (222 mg, 5.29 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la descripción 4, método A; 700 mg, 1.76 mmoles) en THF (15 mi) y agua (5.00 mi). La mezcla se puso a reflujo durante 12 hr y después se diluyó con acetato de etilo (50 mi). HCI acuoso al 10% se añadió a la mezcla para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 400 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 307, 309 Método B LiOH sólido (1.01 g, 42.1 mmoles) se añadió en una sola carga a una solución agitada de 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la descripción 4, método B; 3 g, 7.55 mmoles) en una mezcla de 3:1 de THF y agua (40 mi) a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 71°C durante 6 hr. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 mi). HCI acuoso al 10% se añadió a la mezcla para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró para dar un sólido blanco. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (3:1 ) para dar el compuesto del título como sólido blanco. 2.1 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H] = 307; [M+Na]+ = 329, 331 Método C LiOH sólido (5.04 g, 2 0 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la descripción 4, método C, 15 g, 37.8 mmoles) en THF (150 mi) y agua (50.0 mi) a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 71 °C durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mi). HCI acuoso al 10% se añadió a la mezcla para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un sólido blanco. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del título. 6.1 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ =329, 331 Método D LiOH sólido (0.53 g, 2.59 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la descripción 4; g, 2.52 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) y agua (4,00 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se removió para obtener un sólido blanco, que se disolvió en agua (100 mi) y se agitó en baño de agua con hielo. HCI 1 N (ac.) se añadió para ajustar el pH a 4. El sólido blanco se filtró y se secó bajo vacio para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 0.78 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ =328.8 DESCRIPCIÓN 6 5-(Met¡loxi)-2-f{fenilmetil)oxi1benzoato de fenilmetilo (D6) Carbonato de potasio (690 mg, 5.00 mmoles) se añadió a una solución agitada de ácido 2-hidroxi-5-(metiloxi)benzoico (336 mg, 2.00 mmoles) en acetona (20 mi) seguido por la adición de ((bromometil)benceno (854 mg, 5.00 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 12 hr y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a un sólido amarillo. Cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 1 :10 de acetato de etilo: éter de petróleo dio el compuesto del título como un polvo puro, blanco. 500 mg.
EM (electroaspersión): m/z [ +H]+ = 349 DESCRIPCIÓN 7 Ácido 5-(metilox¡)-2-r(fenilmet¡noxi1benzoico (D7) LiOH.H20 (181 mg, 4.31 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-(metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la descripción 6; 500 mg, 1 .44 mmoles) en una mezcla 3:1 de THF:H2O (40 mi). La mezcla se puso a reflujo durante 12 hr y después se diluyó con acetato de etilo (50 mi). HCI acuoso al 10% se añadió a la mezcla para ajusfar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 280 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 259 DESCRIPCIÓN 8 5-Metil-2-f(fenilmetil)oxnbenzoato de fenilmetilo (D8) K2C03 (1379 mg, 9.99 mmoles) se añadió a una solución agitada de ácido 2-hidroxi-5-metilbenzoico (608 mg, 4.00 mmoles) en acetona (10 mi), seguido por la adición de (bromometil)benceno (1709 mg, 9.99 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 12 hr y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a un sólido amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 1 :10 de acetato de etilo-éter de petróleo para dar el compuesto del título como un polvo blanco. 1.0 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 333 DESCRIPCIÓN 9 Ácido 5-metil-2-[(fenilmetil)oxnbenzoico (D9) LiOH.H20 (0.379 g, 9.03 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-metil-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la descripción 8; 1.0 g, 3.01 mmoles) en una mezcla 3:1 de THF:H20 (40 mi). La mezcla se puso a reflujo durante 12 hr y después se diluyó con acetato de etilo (50 mi). HCI acuoso al 10% se añadió a la mezcla para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 500 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 243 DESCRIPCIÓN 10 3,5-Dicloro^^iridazinamina y 5,6-dicloro-4-piridazinamina (D10) Una solución de 3,4,5-tricloropiridazina (470 mg, 2.56 mmoles) en etanol (30 mi) se enfrió a 0°C y se saturó con amoniaco gaseoso y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción después se purgó con nitrógeno durante 2 hr, y se filtró para remover cloruro de amonio. La torta de filtro se lavó con etanol anhidro, el filtrado y lavados se usaron directamente en el siguiente paso.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 164, 165, 166, 167, 168, 169 DESCRIPCIÓN 11 4-Piridazinamina (D11 ) Una solución de 3,5-dicloro-4-pir¡dazinamina y 5,6-dicloro-4-piridazinamina (se puede preparar como se describe en la descripción 10; 419.8 mg, 2.56 mmoles), hidroxido de sodio (246 mg, 6.14 mmoles) y Pd/C (136 mg, 0.128 mmoles) en etanol (20 mi) se hidrogenó durante la noche. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se filtró. El filtrado se concentró a un residuo y se trituró con acetato de etilo. La mezcla se filtró nuevamente para recoger un sólido que se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 98 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 96 DESCRIPCIÓN 12 5-Ciano-2-hidroxibenzoato de metilo (D12) Una suspensión de 5-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (2 g, 8.66 mmoles) y cianuro de cobre (1.861 g, 20.78 mmoles) en DMF (30 mi) se agitó bajo nitrógeno a 140°C durante 20 hr. La mezcla de reacción después se enfrió, se extinguió con agua (120 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1 g.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 178 DESCRIPCIÓN 13 5-Ciano-2-f(fenilmetil)oxi1benzoato de metilo (D13) Una suspensión de 5-ciano-2-hidroxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 12; 531 mg, 3 mmoles), carbonato de potasio (1037 mg, 7.50 mmoles) y (bromometil)benceno (1026 mg, 6.00 mmoles) en acetona (60 mi) se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 480 mg.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 268 DESCRIPCIÓN 14 Ácido 5-ciano-2-f(fenilmetil)oxi1benzoico (D14) A una solución agitada de 5-ciano-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 13; 200 mg, 0.75 mmoles) en THF (2 mi) se añadió una solución de hidróxido de litio (94 mg, 2.25 mmoles) en agua (8 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El THF se removió y la mezcla se ajustó a pH 7 con HCI 2N. La mezcla se filtró y el residuo se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 160 mg.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 254 DESCRIPCIÓN 15 5-Bromo-2-(f(4-clorofenil)metinoxi>benzoato de (4-clorofenil)metilo (D15) 1-(Bromometil)-4-clorobenceno (592 mg, 2.88 mmoles) se añadió en una sola carga a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (250 mg, 1.15 mmoles) y carbonato de potasio (478 mg, 3.46 mmoles) en acetona (40 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 18 hr. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (30 x 3 mi) y se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 320 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 487, 489, 491 DESCRIPCIÓN 16 Ácido 5-bromo-2-(r(4-clorofenil)metinoxi)benzoico (D16) Una solución de hidróxido de litio (64 mg, 6.86 mmoles) en agua (20.00 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(4-clorofenil)metil]oxi}benzoato de (4-clorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 15; 320 mg, 0.69 mmoles) en THF (20 mi) durante 5 min. La mezcla de reacción después se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa residual (20 mi) se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La fase acuosa (20 mi) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). La fase orgánica se evaporó bajo vacio para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. 180 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 363, 365, 367 DESCRIPCIÓN 17 5-Bromo-2-(([4-(metiloxi)fenil1metil)oxi)benzoato de G4- (metiloxi)fenillmetilo (D 7) 1-(Bromometil)-4-metoxibenceno (510 mg, 2.53 mmoles) se añadió en una sola carga a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (250 mg, 1.15 mmoles) y carbonato de potasio (318 mg, 2.30 mmoles) en acetona (40 mi) durante 1 min bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 16 hr. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. 400 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 479, 481 DESCRIPCIÓN D18 Ácido 5-bromo-2-((f4-(met¡loxi)fen¡nmetil)oxi)benzoico (D18) Una solución de hidróxido de litio (367 mg, 8.75 mmoles) en agua (20 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada de 5-bromo-2-({[4- (metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoato de [4-(metiloxi)fen¡l]metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 17; 400 mg, 0.875 mmoles) en THF durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 6 hr. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mi) se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La fase acuosa (20 mi) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). La fase orgánica se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 200 mg.
EM (electroaspersión): m/z [ +Na]+ = 359, 361 DESCRIPCIÓN 19 5-Fluoro-2-f(fenilmetil)oxi1benzoato de fenilmetilo (D19) Una suspensión de ácido 5-fluoro-2-hidroxibenzoico (468 mg, 3 mmoles), carbonato de potasio (1037 mg, 7.50 mmoles) y (bromometil)benceno (1283 mg, 7.50 mmoles) en acetona (60 mi) se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1 ) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 860 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 359 DESCRIPCIÓN 20 Ácido 5-fluoro-2-[(fenilmetil)ox¡1benzoico (D20) Una solución de hidróxido de litio (71.9 mg, 3.00 mmoles) en agua (12 mi) se añadió a una solución agitada de 5-fluoro-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la descripción 19, 336 mg, 1 mmoles) en THF (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El THF se removió, la mezcla se ajustó a pH 7 con HCI 2N. La mezcla se filtró y el residuo se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 180 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 269 DESCRIPCIÓN 21 5-Bromo-2-{f(3-clorofenil)met¡noxi)benzoato de (3-clorofenil)metilo (D21) Bromuro de 3-clorobencilo (568 mg, 2.76 mmoles) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (200 mg, 0.92 mmoles) y carbonato de potasio (255 mg, 1.84 mmoles) en acetona (40 mi) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 56°C durante 24 hr. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 427 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Hf = 465, 467, 469, 471 DESCRIPCIÓN 22 Ácido 5-bromo-2-([(3-clorofenil)metinoxi)benzoico (D22) Una solución de hidróxido de litio (384 mg, 9.16 mmoles) en agua (20 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(3-clorofenil)metil]oxi}benzoato de (3-clorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 21 ; 427 mg, 0.92 mmoles) en THF (20 mi) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mi) se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La fase acuosa (20 mi) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mi). La fase acuosa después se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). La fase orgánica se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 200 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M +Na]+ = 363, 365, 367 DESCRIPCIÓN 23 5-Bromo-2-{[(4-cianofenil)metil1oxi>benzoato de (4-cianofenil)metilo (D23) 4- (Bromometil)benzonitrilo (318 mg, 1.622 mmoles) se añadió en una sola carga a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (160 mg, 0.74 mmoles) y carbonato de potasio (204 mg, 1 .48 mmoles) en acetona (40 mi) a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 18 hr. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 300 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 447, 449; [M+Na]+ = 469, 471 DESCRIPCIÓN 24 Ácido 5-bromo-2-(f(4-cianofenil)met¡noxi>benzoico (D24) Hidróxido de litio (281 mg, 6.71 mmoles) en agua (20 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(4-cianofenil)metil]oxi}benzoato de (4-cianofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 23; 300 mg, 0.67 mmoles) en THF (20 mi) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mi) se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La fase acuosa (20 mi) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mi). La fase acuosa después se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). La fase orgánica después se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 145 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 332, 334; [M+Na]+ = 354, 356 DESCRIPCIÓN 25 5-Bromo-2-{f(3-cianofenil)metil1ox¡)benzoato de (3-cianofenil)metilo (D25) Bromuro de 3-cianobencilo (542 mg, 2.76 mmoles) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (200 mg, 0.92 mmoles) y carbonato de potasio (255 mg, 1.84 mmoles) en acetona (40 mi) durante 1 min. La mezcla de reacción después se agitó a 56°C durante 24 hr. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (100 mi) y se evaporó bajo vacio para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 41 mg.
DESCRIPCIÓN 26 Ácido 5-bromo-2-(r(3-cianofenil)metinoxi)benzoico (D26) Una solución de hidróxido de litio (386 mg, 9.19 mmoles) en agua (20.00 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(3-cianofenil)metil]oxi}benzoato de (3-cianofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 25; 41 1 mg, 0.92 mmoles) en THF (20 mi) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mi) se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La fase acuosa (20 mi) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mi). La fase acuosa después se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). La fase orgánica se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 200 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H] DESCRIPCIÓN 27 5-Bromo-2- (2-clorofenil)metinoxi)benzoato de (2-clorofenil)metilo (D27) 1-(Bromometil)-2-clorobenceno (833 mg, 4.05 mmoles) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (400 mg, 1.84 mmoles) y carbonato de potasio (509 mg, 3,69 mmoles) en acetona (50 mi) durante 1 min bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 16 hr. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. 520 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 487, 489, 491 , 493 DESCRIPCIÓN 28 Ácido 5-bromo-2-{r(2-clorofenil)metil1oxi}benzoico (D28) Una solución de hidróxido de litio (468 mg, 1 1.16 mmoles) en agua (25 m) se añadió gota a gota a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(2-clorofenil)metil]oxi}benzoato de (2-clorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 27; 520 mg, 1 .12 mmoles) en THF (25 mi) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 horas. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (25 mi) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). La fase orgánica se evaporó bajo vacio para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. 350 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 341 , 343 DESCRIPCIÓN 29 5-Bromo-2-( 3-(metiloxi)fen¡nmetil)oxi)benzoato de G3- (metiloxi)fenillmetilo (D29) 1-(Bromometil)-3-metoxibenceno neto (510 mg, 2.53 mmoles) se añadió en una carga a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (250 mg, 1.15 mmoles) y carbonato de potasio (318 mg, 2.304 mmoles) en acetona (40 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 16 hr. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 430 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 479, 481 DESCRIPCIÓN 30 Ácido 5-bromo-2-({f3-(metiloxi)fenil)metil>oxi)benzoico (D30) Una solución de hidróxido de litio (395 mg, 9.40 mmoles) en agua (20 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada de 5-bromo-2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoato de [3-(metiloxi)fenil]metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 29; 430 mg, 0.94 mmoles) en THF (20 mi) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mi) se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La fase acuosa (20 mi) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mi). La fase acuosa después se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). La fase orgánica se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 275 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Naf = 359, 361 DESCRIPCIÓN 31 5-Bromo-2-({f2-(metiloxi)feniHmetil)oxi)benzoato de G2- (metiloxi)feninmetilo (D31) 1-(Clorometil)-2-metoxibenceno neto (397 mg, 2.53 mmoles) se añadió en una carga a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (250 mg, 1.15 mmoles) y carbonato de cesio (751 mg, 2.30 mmoles) en acetona (40 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 16 hr. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y se evaporó bajo vacio para dar el compuesto del título como un líquido amarillo claro. 420 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 479, 481 DESCRIPCIÓN 32 Ácido 5-bromo-2-((f2-(metiloxi)fen¡nmetil)oxi)benzoico (D32) Una solución de hidróxido de litio (385 mg, 9.18 mmoles) en agua (20 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada de 5-bromo-2-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoato de [2-(metiloxi)fenil]metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 31 ; 420 mg, 0.92 mmoles) en THF (20 mi) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mi) se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La fase acuosa (20 mi) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mi). La fase acuosa después se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). La fase orgánica después se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 280 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 359, 361 DESCRIPCIÓN 33 5-Bromo-2-(r(2-cianofenil)metil1oxi)benzoato de (2-cianofenil)metilo (D33) 2-(Bromomet¡l)benzonitrilo (397 mg, 2.027 mmoles) se añadió en una carga a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (200 mg, 0.92 mmoles) y carbonato de potasio (255 mg, 184 mmoles) en acetona (40 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 16 hr. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (100 mi) y se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 350 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 447, 449; [M+Na]+ = 469, 471 DESCRIPCIÓN 34 Ácido 5-bromo-2-(r(2-cianofenil)metil1oxi}benzoico (D34) Una solución de hidróxido de litio (328 mg, 7.83 mmoles) en agua (20 m) se añadió gota a gota a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(2-cianofenil)metil]oxi}benzoato de (2-cianofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 34; 350 mg, 0.78 mmoles) en THF (20 mi) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 8 hr. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mi) se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La fase acuosa (20 mi) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mi). La fase de agua residual se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). La fase orgánica después se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. 160 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 332, 334 DESCRIPCIÓN 35 5-Bromo-2-hidroxi-N-3-piridinilbenzamida (D35) Una solución de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (5.2 g, 23.96 mmoles), 3-piridinamina (2.26 g, 23.96 mmoles), EDC (4.59 g, 23.96 mmoles), HOBT (3.67 g, 23.96 mmoles) y trietilamina (3.34 mi, 23.96 mmoles) en DMF (80 mi) se agitó durante 3 hr. La mezcla de reacción se filtró. Se añadieron 150 mi de agua al filtrado para dar un sólido blanco. Este se filtró y se secó para dar el compuesto del título. 2.8 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 293, 295 DESCRIPCIÓN 36 2-Hidroxi-5-(r(4-metilfenil)sulfon¡noxi)benzoato de metilo (D36) Una mezcla de 2,5-dihidroxibenzoato de metilo (1.5 g, 8.92 mmoles), carbonato de potasio (7.50 g, 54.2 mmoles), y acetona seca (100 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se añadió TsCI (1.72 g, 9.00 mmoles) en porciones y la mezcla se puso a reflujo durante hr. La mezcla de reacción se usó en el siguiente paso directamente.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 323 DESCRIPCIÓN 37 5-(r(4-Metilfenil)sulfonil1oxil-2-f(fenilmetil)oxi1benzoato de metilo (D37) Método A (Bromometil)benceno (3.81 g, 22.26 mmoles) se añadió a 2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 36; 2.87 g, 8.90 mmoles) y la mezcla resultante se puso a reflujo durante la noche. Después de enfriamiento, el precipitado resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 4: 1 de hexano:acetato de etilo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 2.7 g.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 413 Método B Una mezcla de 2,5-dihidroxibenzoato de metilo (2.5 g, 14.87 mmoles), carbonato de potasio (25 g, 181 mmoles), y acetona seca ( 50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Cloruro de 4-metilbencensulfonilo (2.86 g, 15.00 mmoles) se añadió en porciones y la mezcla se puso a reflujo durante 7 hr. (Bromometil)benceno (6.35 g, 37.2 mmoles) se añadió y la mezcla resultante se puso a reflujo durante la noche. Después de enfriamiento, el precipitado se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice, y se eluyó con éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1 para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 2.6 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 413.0.
Método C Una mezcla de 2,5-dihidroxibenzoato de metilo (10 g, 59.5 mmoles), carbonato de potasio (50.0 g, 362 mmoles), y acetona seca (450 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1 1.44 g, 60.0 mmoles) se añadió en porciones y la mezcla se puso a reflujo durante 7 hr. (Bromometil)benceno (25.4 g, 149 mmoles) se añadió y la mezcla resultante se puso a reflujo durante la noche. Después de enfriamiento, el precipitado se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo= 4:1 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 22 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 413 DESCRIPCIÓN 38 Ácido 5-hidroxi-2-f(fenilmetil)oxilbenzoico (D38) Método A 5-{[(4-Metilfen¡l)sulfon¡l]oxi}-2-[(fenilmet¡l)ox¡]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 37; 2.5 g, 6.06 mmoles) se llevó a ebullición con hidróxido de potasio (2.38 g, 42.4 mmoles) en una mezcla de etanol (60 mi) y agua (15 mi) durante 4 hr. Después de que el etanol se evaporó, la solución acuosa se lavó con acetato de etilo (20 mi) y se acidificó con HCI concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1.35 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 245; [M+Na]+ = 267 Método B 5-{[(4-Metilfenil)sulfonil]oxi}-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 75; 9.0 g, 21 .82 mmoles) se llevó a ebullición con hidróxido de potasio (8.57g, 153 mmoles) en una mezcla de etanol (160 mi) y agua (40 mi) durante 3 hr. Después de que el etanol se evaporó, la solución acuosa se lavó con acetato de etilo (250 mi), y después se acidificó con HCI concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2S04 y se evaporó bajo vacio para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. 5.2 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 244.9.
Método C 5-{[(4-Metilfenil)sulfonil]oxi}-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 75; 22.0 g, 53.3 mmoles) se llevó a ebullición con hidróxido de potasio (20.95 g, 373 mmoles) en una mezcla de etanol (320 mi) y agua (80 mi) durante la noche. Después de que el etanol se evaporó, la solución acuosa se lavó con acetato de etilo (500 mi), y después se acidificó con HCI concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. 14 g.
EM (electroaspersión): m/z [MH+ 23]+ = 267 DESCRIPCIÓN 39 5-(4-Metil-1-piperaz¡n¡l)-2-f{fenilmetil)oxi1benzoato de fenilmetilo (D39) Carbonato de cesio (574 mg, 1 .76 mmoles) se molió finamente en una caja con guantes llenada con nitrógeno y se pesó en un matraz de Schlenk secado en horno. El matraz se tapó rápidamente con un tapón de hule y se purgó con argón. Pd2(dba)3 (2.88 mg, 3.15 pmol) y BINAP (5.88 mg, 9.44 µ????) se añadieron en el matraz, seguido por 2-(benciloxi)-5-bromobenzoato de bencilo (se puede preparar como se describe en la descripción 4; 500 mg, 1.26 mmoles), 1-metilpiperazina (126 mg, 126 mmoles), y tolueno (10 mi). La solución se puso a reflujo durante 10 hr. La solución después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter, se filtró y se concentró bajo vacio para dar el compuesto del título que no se purificó adicionalmente 100 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 417 DESCRIPCIÓN 40 Ácido 5-(4-metil-1 -piperazinil¾-2-f(fenilmetinoxi1benzoico (D40) Hidróxido de litio (17.25 mg, 0.72 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-(4-metil-1-piperazinil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la descripción 39; 100 mg, 0.24 mmoles) en una mezcla de THF.agua (3:1 , 10 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 hr y después se diluyó con acetato de etilo (50 mi). HCI acuoso al 10% se añadió a la mezcla para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un sólido blanco. El producto se purificó usando Comflash para dar el compuesto del titulo. 50 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 327 DESCRIPCIÓN 41 2-r(Fenilmetil)oxn-5-(1-piperidinil)benzoato de fenilmetilo (D41) Carbonato de cesio (689 mg, 2.1 1 mmoles) se molió finamente en una caja con guantes llenada con nitrógeno y se pesó en un matraz de Schlenk secado en homo. El matraz se tapó rápidamente con un tapón de hule y se purgó con argón. Pd2(dba)3 (3.46 mg, 3.78 pmol) y BINAP (7.05 mg, 0.01 mmoles) se añadieron en el matraz, seguido por 2-(benciloxi)-5-bromobenzoato de bencilo (se puede preparar como se describe en la descripción 4; 600 mg, 151 mmoles), piperidina (129 mg, 1.510 mmoles), y tolueno (10 mi). La solución se puso a reflujo durante 10 hr. La solución después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del titulo.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 402 DESCRIPCIÓN 42 Ácido 2-r(fenilmet¡l)ox¡1-5-(1-p¡peridinil)benzoico (D42) LiOH (125 mi, 3.74 mmoles) se añadió a una solución agitada de 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinil)benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la descripción 41 ; 150 mg, 0.37 mmoles) en una mezcla de THF:agua (3:1 , 10 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 hr y después se diluyó con acetato de etilo (50 mi). HCI acuoso al 10% se añadió a la mezcla para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó usando Comflash para dar el compuesto del título. 80 mg.
DESCRIPCIÓN 43 5-Cloro-2-[(fenilmetil)oxnbenzoato de fenilmetilo (D43) Una mezcla de ácido 5-cloro-2-hidroxibenzoico (2.03 g, 1 1.8 mmoles), bromuro de bencilo (2.79 mi, 23.5 mmoles) y carbonato de potasio (4.87 g, 35.3 mmoles) en DMF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se calentó a 60°C durante 1 hora. Se enfrió, se diluyó con agua ( 50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (x3). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (x2) y salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título crudo como un aceite amarillo que se usó inmediatamente sin purificación adicional.
DESCRIPCIÓN 44 (3-Aminofenil)acetato de metilo (D44) Una mezcla de ácido (3-aminofenil)acético (5.0 g, 33 mmoles), metanol (50 mi), y C.H2SO4 (10 mi) se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se recogió en agua (50 mi) y acetato de etilo (200 mi). Na2C03 sólido se añadió hasta que la solución fue de pH 10. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (250 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo vacío para dar el compuesto del título como un aceite café. 5.0 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 166 DESCRIPCIÓN 45 Ácido 5-cloro-2-f(fenilmetil)oxnbenzoico (D45) 5-Cloro-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la descripción 43; 4.16 g, 1 1.8 mmoles), en etanol (40 mi) y NaOH 2 (20 mi) se calentó a reflujo durante dos horas. La mezcla se enfrió, se concentró bajo vacío, se acidificó con HCI 2M y se extrajo con acetato de etilo (x3). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron para dar un aceite amarillo. Se purificó usando cromatografía de Biotage (Cartucho C18, CH3CN/H20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1.9 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 285, 287 DESCRIPCIÓN 46 (3-f((5-Cloro-2-[(fenilmetil)oxi1fenil>carbon/Aamino1fenil)acetato de metilo (D46) Una mezcla de ácido 5-cloro-2-[{fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 45; 50 mg, 0.19 mmoles), (3-aminofenil)acetato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 44; 48 mg, 0.29 mmoles), EDAC (56 mg, 0.29 mmoles), y diclorometano (3 mi) se calentó en el microondas a 60°C durante 40 minutos. DIPEA (53 µ?, 0.3 mmoles) se añadió y la mezcla se calentó a 60°C en el microondas durante otros 20 minutos. La mezcla de reacción se purificó por cartucho de SCX, eluyendo con metanol. Las fracciones se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 35 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 410, 412 DESCRIPCIÓN 47 4-r(fenilmetil)oxi1-1 ,3-bencendicarboxilato de Bis(fenilmetilo) (D47) A una suspensión de ácido 4-hidroxi-1 ,3-bencendicarboxílico (5 g, 27.5 mmoles) y K2CO3 (3.66 g, 99 mmoles) en acetona (80 mi) agitado a temperatura ambiente se añadió (bromometil)benceno (16.90 g, 99 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto crudo, que se añadió a una columna de gel de sílice (100 g) y se eluyó con hexanos/acetato de etilo = 10:1 (2 L) para dar el compuesto del titulo como un aceite incoloro. 6.6 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 474.9 DESCRIPCIÓN 48 Ácido 4-[(fenilmetil)oxn-1 l3-bencendicarboxílico (D48) Una solución de LiOH (6.12 g, 146 mmoles) en agua (100 mi) se añadió a una solución agitada de 4-[(fenilmetil)oxi]-1 ,3-bencendicarboxilato de bis(fenilmetilo) (se puede preparar como se describe en la descripción 47; 6.6 g, 14.59 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCI concentrado. El precipitado blanco se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 3 8 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 294.9 DESCRIPCIÓN 49 Ácido 3-r(metiloxi)carbonin-4-r(fenilmetil)oxi1benzoico (D49) H2SO4 (0.8 mi, 1 1.02 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de ácido 4-[{fenilmetil)oxi]-1 ,3-bencendicarboxílico (se puede preparar como se describe en la descripción 48; 3 g, 1 1 .02 mmoles) en metanol (40 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr antes de ser purgado en agua con hielo (40 mi). El precipitado se recogió y se añadió a una solución de NaHC03 saturada. La mezcla se filtró para remover el residuo insoluble y el pH del filtrado se ajustó a pH = 4.8 por HCI (6 mol/L). El precipitado se recogió para dar producto crudo. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice (300 g), y se eluyó con diclorometano/metanol =100:1 (3 L) para dar una mezcla de ácido 5-[(metiloxi)carbonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico y el compuesto del título como un sólido blanco. 1 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 309.0 DESCRIPCIÓN 50 5-[(4-Metil-1-piperazinil)carbon¡n-2-f(fenilmetil)oxi1benzoato de metilo (D50) Cloruro de oxalilo (0.46 mi, 5.24 mmoles) se añadió gota a gota a una solución agitada de ácido 3-[(metiloxi)carbonil]-4-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 49; 300 mg, 1.05 mmoles) en diclorometano (10 mi) y dimetil formamida (3 gotas) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y después se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mi), y después se añadió a una solución de 1-metilpiperazina (525 mg, 5.24 mmoles) en diclorometano (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Se añadió agua (60 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 60 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar producto crudo. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol = 0:1 para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 345 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 369.1 DESCRIPCIÓN 51 Ácido 5-r(4-metil-1-piperazinil)carbonill-2-f(fenilmetil)oxi1benzoico (D51) Una solución de LiOH (393 mg, 9.36 mmoles) en agua (10 mi) se añadió a una solución agitada de 5-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 50; 345 mg, 0.94 mmoles) en tetrahidrofurano (2.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se acidificó con HCI (6 mol/L). El solvente se evaporó bajo vacío para dar el producto crudo. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 355.0 DESCRIPCIÓN 52 2-[(Fenilmetil)oxi1-5-(1 -piperidinilcarbonil)benzoato de metilo (D52) Cloruro de oxalilo (0.61 ml, 6.99 mmoles) se añadió gota a gota a una solución agitada de ácido 3-[(metiloxi)carbonil]-4-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 49; 400 mg, 1.40 mmoles) en diclorometano (10 ml) y dimetilformamida (3 gotas) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El solvente después se removió y el residuo se disolvió en diclorometano (5 ml). Esta mezcla se añadió a una solución de 1 -metilpiperazina (525 mg, 5.24 mmoles) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Se añadió agua (60 ml) a la mezcla, que después se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacio para dar el producto crudo. El producto crudo se cargó en una columna de gel de sílice (200 g) y se eluyó con diclorometano/metanol=50: 1 para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 450 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 354 DESCRIPCIÓN 53 Ácido 2-f(fenilmetil)oxn-5-(1-piperidinilcarbonil)benzoico (D53) Una solución de LiOH (534 mg, 12.73 mmoles) en agua (8 mi) se añadió a una solución agitada de 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 52; 450 mg, 1.27 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla después se acidificó con HCI 6N y el precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 400 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 340 DESCRIPCIÓN 54 2-f(Fenilmetil)oxil-5-(1-pirrolidinilcarbonil)benzoato de metilo (D54) Cloruro de oxalilo (0.61 mi, 6.99 mmoles) se añadió gota a gota a una solución agitada de ácido 3-[(metiloxi)carbonil]-4-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 49; 400 mg, 1.40 mmoles) en diclorometano (10 mi) y dimetilformamida (3 gotas) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El solvente se removió, y el residuo se disolvió en diclorometano (5 mi). Esta mezcla se añadió a una solución de pirrolidina (497 mg, 6.99 mmoles) en diclorometano (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Se añadió agua (60 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 60 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar el producto crudo. El producto crudo se cargó en una columna de gel de sílice (200 g), y se eluyó con diclorometano/metanol = 50:1 para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 400 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 340 DESCRIPCIÓN 55 Ácido 2-[(fenilmetil)oxi1-5-(1 -pirrolidinilcarboniQbenzoico (D55) Una solución de LiOH (495 mg, 1 1.79 mmoles) en agua (8 mi) se añadió a una solución agitada de 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1-pirrolidinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 54; 400 mg, 1.18 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se acidificó con HCI (6 mol/l). El precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 300 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 326 DESCRIPCIÓN 56 5-(4- orfolinilcarbonil)-2-f(fenilmetil)oxnbenzoato de metilo (D56) Cloruro de oxalilo (0.61 mi, 6.99 mmoles) se añadió gota a gota a una solución agitada de ácido 3-[(metilox¡)carbonil]-4-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 49; 400 mg, 1.40 mmoles) en diclorometano (10 mi) y dimetilformamida (3 gotas) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El solvente se removió. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mi). Esta mezcla se añadió a una solución de morfolina (609 mg, 6.99 mmoles) en diclorometano (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Se añadió agua (60 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 60 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar el producto crudo como aceite incoloro. El producto crudo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol=20:1 para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 450 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 356 DESCRIPCIÓN 57 Ácido 5-(4-morfolinilcarbonil)-2-f(fenilmetil)ox¡1benzoico (D57) Una solución de LiOH (420 mg, 10 mmoles) en agua (8 mi) se añadió a una solución agitada de 5-(4-morfolinilcarbonil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 56; 450 mg, 1.27 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se acidificó con HCI (6 mol/l), se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar compuesto del título crudo como un sólido blanco. 400 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 342 DESCRIPCIÓN 58 5-f(Dimetilamino)carbonil1-2-f(fenilmetil)oxilbenzoato de metilo (D58) Cloruro de oxalilo (0.46 mi, 5.24 mmoles) se añadió gota a gota a una solución agitada de ácido 3-[(metiloxi)carbonil]-4-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 49; 300 mg, 1.05 mmoles) en diclorometano (10 mi) y dimetilformamida (3 gotas) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El solvente se removió y el residuo se disolvió en diclorometano (5 mi). Esta mezcla se añadió a una solución de dimetilamina (716 mg, 5.24 mmoles) en diclorometano (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Se añadió agua (40 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 60 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar el producto crudo como aceite incoloro. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 314 DESCRIPCIÓN 59 Ácido 5 (dimetilamino)carbonin-2-f(fenilmetil)oxnbenzoico (D59) Una solución de LiOH (585 mg, 13.95 mmoles) en agua (8 mi) se añadió a una solución agitada de 5-[(dimetilamino)carbonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 58; 437 mg, 1.40 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se acidificó con HCI (6 mol/I) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacio para dar el producto crudo como un sólido blanco. 350 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 300 DESCRIPCIÓN 60 5-(Clorosulfonil)-2-hidroxibenzoato de metilo (D60) Ácido sulfuroclorhidrico (38.3 g, 329 mmoles) a 0°C se añadió a 2-hidroxibenzoato de metilo (10 g, 65.7 mmoles) en pequeñas porciones y la mezcla después se agitó a 0°C durante 1 hr. La mezcla se añadió gota a gota a 10 mi de agua con hielo con agitación y la agitación se continuó durante 0.5 hr adicionales. Los cristales balncos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron tres veces con agua, y después se secaron para dar el compuesto del título. 12 g.
DESCRIPCIÓN 61 5-í(D¡met¡lamino)sulfon¡n-2-hidroxibenzoato de metilo (D61) Una solución de dimetilamina al 33% (1.53 mi, 9.97 mmoles) en agua se añadió gota a gota a 5-{clorosulfonil)-2-hidroxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 60; 500 mg, 2.00 mmoles) en diclorometano (20 mi) a 25°C, y la mezcla se dejó agitar a 25°C durante 2 hr. La mezcla después se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título como un producto crudo. 260 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 260 DESCRIPCIÓN 62 5-f(Dimetilamino)sulfonill-2-[(fenilmetil)oxi1 benzoato de metilo (D62) K2CO3 (139 mg, 1.00 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-[(dimetilamino)sulfonil]-2-hidroxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 61 ; 260 mg, 1.00 mmoles) en acetona (30 mi), seguido por la adición de (bromometil)benceno (172 mg, 1.00 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 hr, y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 300 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 350 DESCRIPCIÓN 63 Ácido 5-f(dimetilamino)sulfon¡n-2-t(fenilmet¡l)oxiTbenzoico (D63) LiOH (20.56 mg, 0.86 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-[(dimetilamino)sulfonil]-2-[(fenilmetil)oxi] benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 62; 300 mg, 0.86 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (3:1 , 40 mi). La mezcla se calentó a 50°C durante 6 hr, y después se diluyó con acetato de etilo (50 mi). HCI acuoso al 10% se añadió a la mezcla para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 230 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 336 DESCRIPCIÓN 64 2-Hidroxi-5-(4-morfolinilsulfonil)benzoato de metilo (D64) Morfolina (174 mg, 2.00 mmoles) se añadió gota a gota a 5-(clorosulfonil)-2-hidroxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 63; 500 mg, 2.00 mmoles) en diclorometano (20 mi) a 25°C, y la mezcla se dejó agitar a 25°C durante 2 hr. La mezcla después se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título crudo. 350 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 302 DESCRIPCIÓN 65 5-(4-Morfolinilsulfonil)-2-f(fenilmetil)oxi1benzoato de metilo (D65) K2CO3 (138 mg, 1.00 mmoles) se añadió a una solución agitada de 2-hidroxi-5-(4-morfolinilsulfonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 64; 300 mg, 1 .00 mmoles) en acetona (20 mi), seguido por la adición de (bromometil)benceno (170 mg, 1.00 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 hr, y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 380 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 392 DESCRIPCIÓN 66 Ácido 5-(4-morfolinilsulfonil)-2-[(fenilmetil)oxnbenzoico (D66) LiOH (23.25 mg, 0.97 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-(4-morfolinilsulfonil)-2-[(fenilmetil) oxi] benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 65; 380 mg, 0.97 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (3:1 , 40 mi). La mezcla se calentó a 50°C durante 6 hr, y después se diluyó con acetato de etilo (50 m). HCI acuoso al 10% se añadió a la mezcla para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 250 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 378 DESCRIPCIÓN 67 2-Hidroxi-5-(1-piperidinilsulfonil)benzoato de metilo (D67) Piperidina (849 mg, 9.97 mmoles) se añadió gota a gota a 5-(clorosulfonil)-2-hidroxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 60; 500 mg, 2.00 mmoles) en diclorometano (20 mi) a 25°C, y la mezcla se dejó agitar a 25°C durante 2 hr. La mezcla después se concentró bajo vacío para dar el compuesto del titulo como un producto crudo. 430 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 300 DESCRIPCIÓN 68 2-f(Fenilmetil)oxi1-5-(1-piper¡dinilsulfonil)benzoato de metilo (D68) K2CO3 (203 mg, 1.47 mmoles) se añadió a una solución agitada de 2-hidroxi-5-(1-piperid¡nilsulfonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 67; 400 mg, 1.34 mmoles) en acetona (20 mi), seguido por la adición de (bromometil)benceno (251 mg, 1.47 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 hr, y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 300 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 390 DESCRIPCIÓN 69 Ácido 2-r(fenilmetil)oxi1-5-(1 -piperidinilsulfoniDbenzoico (D69) LiOH (20.29 mg, 0.847 mmoles) se añadió a una solución agitada de 2-[(fenilmetil) oxi]-5-(1 -piperidinilsulfonil) benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 68; 330 mg, 0.85 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (3:1 , 40 mi). La mezcla se calentó a 50°C durante 6 hr, y después se diluyó con acetato de etilo (50 mi). HCI acuoso al 10% se añadió a la mezcla para ajusfar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 220 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 376 DESCRIPCION 70 2-Hidroxi-5-[(4-metil-1 -piperazinil)sulfon¡nbenzoato de metilo (D70) 5-(Clorosulfon¡l)-2-h¡droxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 60; 500 mg, 1.995 mmoles) se añadió a una solución agitada de 1-metilpiperazina (200 mg, 2.00 mmoles) en diclorometano (20 mi). La mezcla se agitó durante 0.5 hr, y después se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 430 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 315 DESCRIPCIÓN 71 5-f(4-Metil-1 -piperazinil)sulfon¡n-2-[(fenilmet¡l)oxi1benzoato de metilo DEAD (0.24 mi, 1.51 mmoles) se añadió lentamente a una mezcla de 2-hidroxi-5-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 70; 430 mg, 1.37 mmoles), Ph3P (395 mg, 1.51 mmoles) y fenilmetanol (163 mg, 1.505 mmoles) en tolueno (15 mi) enfriado en un baño de hielo a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 hr a temperatura ambiente. Se añadió éter a la mezcla y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título. 260 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 405 DESCRIPCIÓN 72 Acido 5-[(4-metil-1 -piperazinil)sulfonin-2-r(fenilmetil)oxi1benzoico (D72) LiOH (15.39 mg, 0.64 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-[{4-metil-1-piperazinil)sulfonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 71 ; 260 mg, 0.64 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (3:1 , 40 mi). La mezcla se calentó a 50°C durante 6 hr y después se diluyó con acetato de etilo (50 mi). HCI acuoso al 10% se añadió a la mezcla para ajusfar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 120 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 391 DESCRIPCIÓN 73 (2 )-2-r((4-r(fenilmetil)oxi1-3-í(3-piridinilamino)carboninfenil)oxi)metill-1 - pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D73) Hidruro de sodio (44.9 mg, 1.87 mmoles) se añadió a una solución de 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]-/V-3-piridin¡lbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 29; 500 mg, 1.56 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (8 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. (2R)-2-({[(4-clorofenil)sulfonil]oxi}metil)-1 -pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (555 mg, 1.56 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (7 mi) se añadió gota a gota, y la mezcla se agitó a 75°C durante 18 hr. La mezcla se vació en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, y se concentró para obtener a producto crudo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1 ) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. 0.55 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 504.0.
DESCRIPCIÓN 74 (2S)-2-r((4-r(fenilmetil)oxi1-3-r(3-piridinilamino)carbonillfenil)oxi)metil1-1- pirrolidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (D74) Hidruro de sodio (36.0 mg, 1.50 mmoles) se añadió a una solución de 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]-/\/-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 29; 400 mg, 1 .25 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (8 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. (2S)-2-({[(4-clorofenil)sulfonil]oxi}metil)-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (444 mg, 1.25 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (7 mi) se añadió a la solución gota a gota, y la mezcla se agitó a 75°C durante 18 hr. La mezcla se vació en agua (100 mi), se extrajo completamente con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para obtener un producto crudo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. 0.60 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 504.1.
DESCRIPCIÓN 75 Metiir2-((4-l(fenilmet¡noxil-3-r(3- piridinilamino)carbonil1fenil)oxi)etil1carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D75) A una solución de 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)ox¡]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 44; 200 mg, 0.62 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (8 mi) se añadió hidruro de sodio (17.98 mg, 0.75 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. 2-[{[(1 ,1-Dimetilethil)oxi]carbonil}(metil)amino]etil 4-metilbencenosulfonato (247 mg, 0.75 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (8 mi) se añadió a la solución gota a gota, y la mezcla se agitó a 75°C durante 18 hr. La mezcla se vació en agua (100 mi), se extrajo completamente con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 15:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. 140 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 478.2.
DESCRIPCIÓN 76 4-Metilbencensulfonato de 2-(r2-({4-f(fenilmetil)ox¡l-3-r(3- piridinilamino)carboninfenil>oxi)etilloxi>etilo (D76) Hidróxido de potasio (0.15 g, 2.62 mmoles) se añadió a una solución de 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]-/V-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 44; 0.7 g, 2.19 mmoles) en metanol. La mezcla se agitó durante 0.5 hr. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en dimetilformamida. 2,2'-Oxibis (etano-2,1-diil)bis(4-metilbencensulfonato) (1.36 g, 3.28 mmoles) se añadió lentamente y la mezcla se agitó durante la noche. El solvente se evaporó para dar el compuesto del título como un producto crudo. 420 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 563 DESCRIPCIÓN 77 (2-(r2-((4-r(Fenilmetil)ox¡1-3-r(3- piridinilamino)carboninfenil)oxi)et¡noxi)etil)imidodicarbonato de Bis(1 ,1 - dimetiletilo) (D77) 4-Metilbencensulfonato de 2-{[2-({4-[(fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbon¡l]fenil}oxi)etil]oxi}etilo (se puede preparar como se describe en la descripción 76; 500 mg, 0.89 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 mi). Se añadieron iminodicarbonato de di-ter-butilo (193 mg, 0.89 mmoles) y Cs2C03 (290 mg, 0.89 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 hr. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite. 360 mg.
EM (electroaspersión): m/z [MH-100]+ = 508 DESCRIPCIÓN 78 2-f(Fenilmetil)oxi1-5-(4-piridinil)benzoato de fenilmetilo (D78) Na2C03 (0.53 g, 5.00 mmoles), seguido por ácido piridin-4-ilborónico (0.34 g, 2.75 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.144 g, 0.125 mmoles) se añadieron a una mezcla de 2-(benciloxi)-5-bromobenzoato de bencilo (se puede preparar como se describe en la descripción 4; 1.0 g, 2.50 mmoles) en 1 ,4-dioxano (25 mi) y agua (5 mi) bajo nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se agitó a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó para dar producto crudo café que se purificó por cromatografía (gel de sílice, 40 g, eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 1 :2, 1.2 L) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 0.81 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 396 DESCRIPCIÓN 79 Ácido 2-f(fenilmetil)ox¡1-5-(4-piridinil)benzoico (D79) LiOH sólido (0.79 g, 18.77 mmoles) se añadió a una solución agitada de 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la descripción 78; 0.81 g, 1.88 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) y agua (10 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió y el residuo se disolvió en agua (100 mi) y se agitó en un baño de agua con hielo. HCI 1 N (ac.) se añadió para ajusfar el pH a 4. El sólido se filtró, y se disolvió en acetato de etilo (80 mi). La solución se secó sobre Na2S04) se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 486 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 305.9 DESCRIPCIÓN 80 (3-Aminopiridin-2-il) metanol (D80) Ácido 3-aminopicolínico (145 mg, 1.05 mmoles) se añadió cuidadosamente en 3 alícuotas a una suspensión de LiAIH4 (143 mg, 3.78 mmoles) en tetrahidrofurano seco (6 mi). La mezcla resultante se agitó a 15°C durante la noche. Después de enfriarse en un baño de hielo, la mezcla de reacción se extinguió con la adición cuidadosa de agua (1 mi) gota a gota, seguido por NaOH acuoso al 15% (1 mi), y después agua (3 mi). El sólido resultante se filtró y se lavó varias veces con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando CH3OH al 5% (NH3)/acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1 0 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 125 DESCRIPCIÓN 81 (3-Aminopiridin-4-il) metanol (D81) Ácido 3-aminoisonicotínico (1 g, 7.24 mmoles) se añadió cuidadosamente en 3 alícuotas a una suspensión de LiAIH4 (0.99 g, 26.1 mmoles) en tetrahidrofurano seco (40 mi). La mezcla resultante se agitó a 15°C durante la noche. Después de enfriarse en un baño de hielo, la mezcla de reacción se extinguió con la adición cuidadosa de agua (1 mi) gota a gota, seguido por NaOH acuoso al 15% (1 mi), y después agua (3 mi). El sólido resultante se filtró y se lavó varias veces con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró para dar aceite, que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando CH3OH al 5% (NH3)/acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. 610 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 125 DESCRIPCIÓN 82 5-Bromo-2-{f(3-fluorofenil)metinoxi)benzoato de (3-fluorofenil)metilo (D82) Carbonato de potasio sólido (2.76 g, 20 mmoles) se añadió a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (1 g, 4.61 mmoles) en acetona (20 mi) a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 10 min, y después 1-(bromometil)-3- fluorobenceno (1.92 g, 10.14 mmoles) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 71 °C durante 18 hr. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró para dar un aceite incoloro. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (100:5 después 20:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1.65 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 454.8, 456.8 DESCRIPCIÓN 83 Ácido 5-bromo-2-(f(3-fluorofenil)met¡noxi)benzoico (D83) LiOH sólido (0.50 g, 20.95 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}benzoato de (3-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 82; 1.65 g, 3.81 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) y agua (5 mi) en aire a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 71 °C durante 16 hr. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mi). HCI acuoso al 10% se añadió a la mezcla para ajusfar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1.5 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 324.8, 326.8, DESCRIPCIÓN 84 5-Bromo-2-(f(2-fluorofen¡l)met¡noxi)benzoato de (2-fluorofenil)metilo (D84) 1-(Bromometil)-2-fluorobenceno neto (1533 mg, 8.11 mmoles) se añadió durante 1 min a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (800 mg, 3.69 mmoles) y carbonato de potasio (1274 mg, 9.22 mmoles) en acetona (60 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en éter dietílico (30 mi) y se evaporó nuevamente. El residuo se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1.74 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 433, [M+Na]+ = 455 DESCRIPCIÓN 85 Ácido 5-bromo-2-{f(2-fluorofenil)met¡noxi)benzoico (D85) LiOH sólido (0.24 g, 10.16 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}benzoato de (2-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describió en la descripción 84; 1 g, 2.03 mmoles) en tetra h id rotura no (30 mi) y agua (10 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se removió para obtener un sólido, que se disolvió en agua (20 mi) y se agitó en baño de agua con hielo. HCI 1 M (ac.) se añadió para ajustar el pH a 4. El sólido se filtró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 695 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 347.0, 348.9 DESCRIPCIÓN 86 5-Bromo-2-{f(4-fluorofenil)metil1oxi)benzoato de (4-fluorofenil)metilo (D86) Método A 1-(Bromometil)-4-fluorobenceno neto (1533 mg, 8.1 mmoles) se añadió durante 1 min a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-h¡drox¡ benzoico (800 mg, 3.69 mmoles) y carbonato de potasio (1274 mg, 9.22 mmoles) en acetona (60 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Después de filtración, el filtrado se evaporó para dar un sólido, que se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1.56 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 455 Método B Carbonato de cesio (7.51 g, 23.04 mmoles) y bromuro de 4-fluorobencilo (2.51 mi, 20.27 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 5-bromosalicílico (2 g, 9.22 mmoles) en acetona (50 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas, el solvente se removió bajo vacío y el residuo se redisolvió en agua (20 mi) y acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para dar un sólido. La trituración con 3:1 de hexano/acetato de etilo dio el compuesto del título como un sólido blanco. 2.62 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 457 DESCRIPCIÓN 87 Ácido 5-bromo-2-(f(4-fluorofenil)met¡noxi)benzoico (D87) LiOH sólido (0.23 g, 9.58 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}benzoato de (4-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 86; 1 g, 1.92 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) y agua (10 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se removió para obtener un sólido que se disolvió en agua (20 mi) y se agitó en un baño de agua con hielo. HCI 1 N (ac.) se añadió para ajustar el pH a 4. El sólido se filtró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido gris. 674 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 347.0, 348.9 Método B Hidróxido de litio (0.43 g, 18.14 mmoles) se añadió a una solución de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}benzoato de (4-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 86) (2.62 g, 6.05 mmoles) en agua (5 mi) y tetrahidrofurano (20 mi). La mezcla se agitó durante la noche y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se redisolvió en agua (30 mi) y se acidificó a pH=2 usando HCI 1 N y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1.97g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 324/326 DESCRIPCION 88 5-Bromo-2-(f(3l4-d¡fluorofenil)metil1oxi>benzoato de (3,4- difluorofeniDmetilo (D88) 4-(Bromometil)-1 ,2-d¡fluorobenceno neto (1526 mg, 7.37 mmoles) se añadió durante 1 min a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (800 mg, 3.69 mmoles) y carbonato de potasio (1274 mg, 9.22 mmoles) en acetona (60 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Después de filtración, el filtrado se evaporó para dar un sólido, que se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 2.0 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 491 Método B A una solución agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (1.8 g, 8.29 mmoles) en acetona (50 mi) a temperatura ambiente se añadió carbonato de potasio (2.87 g, 20.74 mmoles) seguido por 4-(bromometil)-1 ,2-difluorobenceno (2.34 mi, 18.25 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se calentó a reflujo durante 15 hr. El sólido se filtró y se lavó con acetona (3 x 50 mi). La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida y el aceite se purificó por cromatografía usando un cartucho de sílice, eluyendo con 0-15% de acetato de etilo/isohexano para dar un aceite claro, que se solidificó en reposo para dar el compuesto del título. 3.9 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ no se observó iones de masa.
DESCRIPCIÓN 89 Ácido 5-bromo-2-{f(3,4-difluorofenil)metinoxi>benzoico (D89) LiOH sólido (0.26 g, 10.86 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoato de (3,4-dif[uorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 88; 1.2 g, 2.17 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y agua (10 ml) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el solverte se removió. El residuo se disolvió en agua (20 ml) y se agitó en baño de agua con hielo. Se añadió 1 HCI (ac.) a la mezcla para ajustar el pH a 4. El sólido se filtró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 730 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+Na]+ = 365 Método B Agua (50 ml) y hidróxido de litio (0.60 g, 24.93 mmoles) se añadieron a una solución de 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoato de (3,4-difluorofenil)metilo (se puede preparar mediante la descripción 88; 3.9 g, 8.31 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y esta mezcla después se acidificó a pH=1 usando HCI acuoso 2 . Los compuestos orgánicos se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 2.9 g. El residuo contiene algo de alcohol bencílico.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 343 DESCRIPCIÓN 90 (3-Metil-4-isoxazolil)carbamato de ,1-dimetiletilo (D90) Fosforazidato de difenilo (1083 mg, 3.93 mmoles) y trietilamina (0.55 mi, 3.93 mmoles) se añadieron a una solución agitada de ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico (500 mg, 3.93 mmoles) en ter-butanol (30 mi) a 50°C. Después de la adición, la solución se calentó a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó para remover solvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 40 g, eluyente: diclorometano/metanol = 50:1 , 500 mi) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 517 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 199 DESCRIPCIÓN 91 3-Metil-4-isoxazolamina (D91) HCI gaseoso en etanol (10 mi, 13 mmoles) se añadió cuidadosamente a (3-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1 , -dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 90; 517 mg, 2.07 mmoles) en un baño de agua con hielo. Después de la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró para obtener goma incolora, que se disolvió en agua (10 mi), después se añadió solución acuosa de amoniaco (30%) para ajustar el pH a 9. La solución se concentró para dar compuesto del título crudo como un sólido amarillo. 560 mg.
DESCRIPCIÓN 92 (5-Metil-4-isoxazolil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D92) Fosforazidato de difenilo (1083 mg, 3.93 mmoles) y trietilamina (0.55 mi, 3.93 mmoles) se añadió a una solución agitada de ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (500 mg, 3.93 mmoles) en ter-butanol (30 mi) a 50°C. Después de la adición, la solución se calentó a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de NaHC03 (50 mi) y después se extrajo con acetato de etilo (60 mi x 5). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 40 g, eluyente: diclorometano/metanol= 100:1 , 1.3 L) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 61 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 199.0 DESCRIPCIÓN 93 5-Metil-4-isoxazolamina (D93) HCI gaseoso en etanol (5 mi, 6.50 mmoles) se añadió cuidadosamente en (5-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 92; 161 mg, 0.81 mmoles) en un baño de agua con hielo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (10 mi). Se añadió solución acuosa de amoniaco al 30% para ajustar el pH a 9. La solución después se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 142 mg.
DESCRIPCIÓN 94 4-Nitroisoxazol (D94) Isoxazol (4.64 mi, 72.4 mmoles) se disolvió en anhídrido trifluoroacético (30 mi) y nitrato de amonio (6.37 g, 80 mmoles) se añadió en porciones de 0.5 g, manteniendo la temperatura de reacción entre 25°C~30°C.
Otro lote de nitrato de amonio (3.6 g) se añadió después. Aproximadamente un tercio de la solución de reacción se vació sobre agua con hielo, y se extrajo con diclorometano (60 mi x4). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua (80 mi x 3), se secaron sobre MgSO4 anhidro, y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 0.9 g.
DESCRIPCIÓN 95 4-lsoxazolamina (D95) 4-Nitroisoxazol (se puede preparar como se describe en la descripción 94; 850 mg, 7.45 mmoles) se añadió a una solución de cloruro de amonio (9169 mg, 171 mmoles) en agua (60 mi). La suspensión resultante se enfrió a 0°C, y zinc (4142 mg, 63.3 mmoles) se añadió en porciones mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0-5°C durante 2 horas. La mezcla de reacción después se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 4). La fase orgánica se lavó con agua (100 mi x 2), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite café, 535 mg.
DESCRIPCIÓN 96 5-Formil-2-f(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (D96) Carbonato de cesio (14.71 g, 45.1 mmoles) y bromuro de bencilo (4.47 mi, 37.6 mmoles) se añadieron gota a gota a una solución de ácido 5-formil-2-hidroxibenzoico (2.5 g, 15.05 mmoles) en dimetilformamida (40 mi). La mezcla se agitó durante 24 horas. La dimetilformamida se removió bajo vacio y el residuo se redisolvió en acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (3 x 30 mi), se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para dar un sólido blanquecino. La trituración con 6: 1 de isohexano/acetato de etilo dio el compuesto del título como un sólido blanco. 4.20 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 347 DESCRIPCIÓN 97 Ácido 5-formil-2-f(fenilmet¡l)oxflbenzoico (D97) Hidróxido de litio (207 mg, 8.66 mmoles) y agua (2.5 mi) se añadieron a una solución de 5-formil-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en descripción 96) (1 g, 2.89 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) y metanol (2.5 mi). La mezcla se agitó durante la noche. El tetrahidrofurano/metanol se removió bajo vacío y la solución acuosa restante se acidificó a pH=1 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). El solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1.1 g.
EM (electroaspersión): m/z [M-H]+ DESCRIPCIÓN 98 3-(4-Hidroxi-3-r(3-pirid¡nilamino)carbonil1fenil)propanoato de etilo (D98) A una suspensión de (2Z)-3-{4-[(fenilmetil)ox¡]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}-2-propanoato de etilo (se puede preparar como se describe en el ejemplo 68; 160 mg, 0.40 mmoles) en metanol (10 mi) se añadió Pd/C (20 mg). La mezcla se puso bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. El catalizador se removió por filtración a través de Celite y el solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 119 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 314 DESCRIPCIÓN 99 5-Bromo-2-(r(1S)-1 -feniletil1oxi)benzoato de metilo (D99) (1 R)-1-Feniletanol (3.33 g, 27.30 mmoles) y Ph3P (7.15 g, 27.3 mmoles) se añadió a una solución de 4-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (3 g, 12.98 mmoles) en diclorometano (50 mi). La solución se enfrió a 0°C después DIAD (5.30 mi, 27.30 mmoles) se añadió. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. El solvente se removió bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna (5% de acetato de etilo/hexano a 20% de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 4.56 g. Contenia traza de acetato de etilo y Ph3P por RMN.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 357/359 DESCRIPCIÓN 100 2-fr(3,4-Difluorofenil)metinoxi>-5-formilbenzoato de (3,4- difluorofeniQmetilo (Di 00) Carbonato de cesio (17.65 g, 54.2 mmoles) y 4-(bromometil)-1 ,2-difluorobenceno (5.78 mi, 45.1 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 5-formil-2-hidroxibenzoico (3 g, 18.06 mmoles) en dimetilformamida (100 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla después se filtró, la dimetilformamida se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (3 x 50 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite que se solidificó en reposo. El sólido se trituró con una mezcla de 8:1 de hexano/acetato de etilo. El sólido se filtró y se secó en aire bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 7 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 419 DESCRIPCIÓN 101 Ácido 2-(f(3,4-difluorofenil)metilloxi>-5-formilbenzoico (D101) A una solución de 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-formilbenzoato de (3,4-difluorofenil)metilo (se puede preparar mediante la descripción 100; 7 g, 16.73 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) se añadió hidróxido de litio (1.202 g, 50.2 mmoles) seguido por metanol ( 2.50 mi) y agua ( 2.5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla después se evaporó bajo presión reducida a un tercio de su volumen. La mezcla se diluyó con agua (50 mi) y se acidificó a pH=1 usando HCI acuoso 2M. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó con aire bajo vacío para dar un sólido blanco. 4.85 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 293 DESCRIPCIÓN 102 5-Bromo-2-(f(2,4-difluorofenil)metil1oxi)benzoato de (2,4- difluorofeniQmetilo (D102) A una solución de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (2.5 g, 1.52 mmoles) en acetona (100 mi) se añadió carbonato de potasio (3.98 g, 28.8 mmoles) y 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno (3.25 mi, 25.3 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Al enfriarse, la mezcla se filtró para remover el carbonato, el sólido se lavó con acetona (50 mi). Los compuestos orgánicos se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido blanco 5.39 g. No se hizo ningún intento para purificar este compuesto, se tomó como tal.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 470 DESCRIPCIÓN 103 Ácido 5-bromo-2-(r(2.4-difluorofenil)metil1oxi)benzoico (D103) Hidróxido de litio (0.83 g, 34.5 mmoles) y agua (50 mi) se añadieron a una solución de 5-bromo-2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoato de (2,4-difluorofenil)metilo (se puede preparar mediante la descripción 102; 5.39 g, 1.49 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 hr. El tetrahidrofurano después se removió en un rotoevaporador y la mezcla acuosa se acidificó a pH=1 usando HCI acuoso 2M. El sólido formado se filtró, se lavó con agua (2 x 50 mi) y se secó en aire bajo vacío. El sólido se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. 3.1 9· EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 344 DESCRIPCIÓN 104 2-(f(4-Fluorofenil)met¡noxi>-5-formilbenzoato de (4-fluorofenil)metilo (D104) Carbonato de cesio (11.77 g, 36.1 mmoles) y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (1.50 mi, 12.04 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 5-formil-2-hidroxibenzoico (2 g, 12.04 mmoles) en dimetilformamida (100 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró, la dimetilformamida se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (3 x 50 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite que se solidificó en reposo. El sólido se trituró con una mezcla de 8:1 de hexano/acetato de etilo. El sólido se filtró y se secó en aire bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 4.09 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]" = 383 DESCRIPCIÓN 105 Ácido 2-{ff4-fluorofenil)metinoxi)-5-formilbenzoico (D105) Hidróxido de litio (0.75 g, 31.4 mmoles), metanol (25 mi) y agua (25 mi) se añadieron a una solución de 2-{[(4-fluorofenil)met¡l]oxi}-5-formilbenzoato de (4-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 104; 4 g, 10.46 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó a la mitad de su volumen, se diluyó con agua (100 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M para ajustar el pH a 1. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y el sólido formado se filtró, se lavó con agua (50 mi) y se secó con aire bajo vacío para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 2.85 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]" = 273 DESCRIPCIÓN 106 5-Formil-2-hidroxibenzoato de metilo (D106) A una solución de ácido 5-formil-2-hidroxibenzoíco (3 g, 18.06 mmoles) en metanol (10 mi) se añadió H2S0 (0.5 mi, 9.38 mmoles). La solución se calentó a 50°C durante 18 horas. La solución se enfrió y se añadieron DCM (30 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con NaHC03 (10 mi), se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 3.1 g.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 181 DESCRIPCIÓN 107 Ácido 4-hidroxi-3-f(metiloxi)carbonil1benzoico (D107) Ácido sulfámico (1.83 g, 18.87 mmoles) y 2-metil-1-buteno (1 .20 mi, 11.10 mmoles) se añadieron a una solución de 5-formil-2-hidroxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 106; 1 g, 5.55 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi), agua (20 mi) y sulfóxido de dimetilo (20 mi). La solución se enfrió a 0°C y clorito de sodio (1.51 g, 16.65 mmoles) en agua (5 mi) se añadió. Después de 45 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se extinguió con solucón saturada de Na2S203 (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30ml). La capa orgánica se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido. 1.09 g (se humedeció con DMSO/H2O).
EM (electroaspersión); m/z, [M+H]+ = 197 DESCRIPCIÓN 108 2-Hidroxi-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (D108) A una solución de ácido 4-hidroxi-3-[(metiloxi)carbonil]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 107, 1.31 g, 6.68 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se añadió diisopropiletilamina (2.33 mi, 13.36 mmoles), morfolina (1 ,75 mi, 20.03 mmoles), HOBT (1.33 g, 8.68 mmoles) y EDC (2.56 g, 13.36 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas después otro equivalente de EDC se añadió (1.28 g, 13.38 mmoles). La solución se agitó durante otras 6 horas, después se añadieron acetato de etilo (20 mi) y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (3 10 mi), se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para dar una goma. La purificación por MDAP dio el compuesto del título como una goma. 560 mg.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 266 DESCRIPCIÓN 109 2-{f(4-Fluorofenil)metinoxi)-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (D 09) A una solución de 2-hidroxi-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 108, 270 mg, 1.02 mmoles) en acetona (3 mi) se añadió carbonato de cesio (663 mg, 2.04 mmoles) y bromuro de 4-fluorobencilo (0.16 mi, 1.32 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo (15 mi) y agua (5 mi). La capa orgánica se secó y el solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (silicio, 4:1 de acetato de etilo/ciclohexano) para dar el compuesto del título como una goma amarilla. 96 mg.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 374 DESCRIPCIÓN 110 2-(f(2,4-Difluorofenil)metinoxi)-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (D110) A una solución agitada de 2-hidroxi-5~(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 108, 270 mg, 1.02 mmoles) en acetona (3 mi) se añadió carbonato de cesio (663 mg, 2.04 mmoles) y 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno (0.17 mi, 1.32 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas, se enfrió y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se dividió entre agua (5 mi) y acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y el solvente se removió bajo vacío para dar un residuo. La purificación por cromatografía en columna (silicio, 4:1 de acetato de etilo/ciciohexano) dio el compuesto del título como una goma amarilla. 100 mg.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 392 DESCRIPCIÓN 111 Ácido 4-{l(4-fluorofenil)metilloxi)-3-r(3-piridinilamino)carboninbenzoico (D111) A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 82; 00 mg, 0.29 mmoles) en acetona (10 mi) se añadió permanganato de potasio (67.7 mg, 0.43 mmoles) como una solución en 10 mi de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió mediante la adición de 10 mi de solución de sulfito de sodio al 5%. La solución se filtró a través de Celite y se mezcló con 1 mi de ácido acético. La mezcla se evaporó a una tercera parte de su volumen, se añadió agua (20 mi) y la mezcla se filtró para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Este contiene aproximadamente 10% de material de partida y se usó directamente sin purificación adicional. 63 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 367 DESCRIPCIÓN 112 2-(r(4-Fluorofenil)metilloxi -5-yodobenzoato de metilo (D112) A una solución de 2-hidroxi-5-yodobenzoato de metilo (15 g, 53.9 mmoles) en acetona (200 mi) se añadió 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (9.95 mi, 81 mmoles), carbonato de potasio (14.91 g, 108 mmoles) y la mezcla se puso a reflujo durante la noche. La mezcla se dejó enfriar y después se filtró para remover el carbonato de potasio. El carbonato de potasio sólido se lavó con acetona (100 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi para dar un sólido. El sólido se recogió en acetato de etilo (500 mi) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 200 mi), se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi. El sólido obtenido se recristalizó a partir de ciclohexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 18.2 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]" = 385 DESCRIPCIÓN 113 2-(í(4-fluorofenil)metinox¡>-5-(1-r2-(4-morfolinil)etin-1 H-pirazol-4- ¡^benzoato de metilo (D1 3) A un frasco para microondas se añadió 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-yodobenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 1 12; 0.5 g, 1.30 mmoles), 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxoborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il]etil}morfolina (0.60 g, 1.94 mmoles), 1 ,2-dimetoxietano (10 mi), fosfato de tripotasio (0.55 g, 2.59 mmoles) y PdCI2(dppf) (0.08 g, 0.10 mmoles). La mezcla se selló y se calentó a 120°C durante 30 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi. El residuo se recogió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (2 x 25 mi). La fase orgánica se evaporó y se purificó por cromatografía usando un Flashmaster, eluyendo con 0-25% de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como el compuesto principal. Este se usó directamente sin purificación adicional. 372 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 440 DESCRIPCIÓN 114 Ácido 2-(r(4-fluorofenil)metinoxil-5-f 1 -r2-(4-morfolinil etin-1 H-pirazol-4- iDbenzoico (D114) A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-1 H-pirazol-4-il}benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 1 13; 372 mg, 0.85 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mi) se añadió hidróxido de litio (60.8 mg, 2.54 mmoles), agua (5 mi) y la mezcla se puso a reflujo durante 4 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi. El residuo se recogió en agua (10 mi) y se acidificó usando HCI acuoso 2 a pH 1. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó en aire bajo vacío para dar el compuesto del titulo como un sólido café claro. 70 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 426 DESCRIPCIÓN 115 2-{f(4-Fluorofenil)met¡noxi)-5-(1 H-pirazol-4-il)benzoato de metilo (D 15) A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-yodobenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 112; 1.4 g, 3.63 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (40 mi) se añadió 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-carboxilato de 1 ,-dimetiletilo (3.20 g, 10.88 mmoles), fosfato de tripotasio (1.54 g, 7.25 mmoles), PdCI2(dppf) (0.6 g, 0.22 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 6 horas. La temperatura se elevó a 90°C durante 2 horas. Se añadió catalizador adicional y la mezcla se dividió en dos. Una porción de 20 mi se sometió a 120°C durante 30 min bajo condiciones de microondas. La segunda porción de 20 mi se calentó a reflujo durante 12 hr. Los productos protegidos de carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo se desprotegieron. Los productos después se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi. La mezcla se recogió en diclorometano (20 mi), se trató con ácido trifluoroacético (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y se purificó usando el Flashmaster eluyendo con 0-25% de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título. 1-15 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 327 DESCRIPCIÓN 116 2-(r(4-Fluorofenil)met¡noxi)-5-(1-f2-(metiloxi)etin-1 H-pirazol-4-il)benzoato de metilo (D116) A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(1 H-pirazol-4-il)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 115; 200 mg, 0.61 mmoles) se añadió éter 2-bromoetilmetílico (0.10 mi, 1.23 mmoles), carbonato de potasio (254 mg, 1.84 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se calentó a 50°C durante 5 horas. La reacción se filtró para remover el carbonato de potasio y los compuestos orgánicos se evaporaron en un rotoevaporador Buchi bajo presión reducida. El sólido se recogió en acetato de etilo (50 mi) y este se lavó con agua (1 x 25 mi). Los compuestos orgánicos se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi para dar el compuesto del título. El producto crudo se usó directamente sin purificación adicional. 240 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 385 DESCRIPCIÓN 117 Ácido 2-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoico (D117) Yodociclohexano (29.4 mi, 227 mmoles) se añadió a una solución de ácido 2-(metilox¡)-5-(trifluoromet¡l)benzoico (5 g, 22.71 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Después de enfriamiento, la reacción se evaporó bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi. El residuo se trituró con ciciohexano, y el sólido obtenido se filtró, se lavó con ciciohexano y se secó en aire bajo vacío. 4.2 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]" = 205 DESCRIPCIÓN 118 (4-Fluorofenil)metil 2-{f(4-fluorofenil)metinoxi)-5-(trif(uoromet¡l)benzoato (D118) A una solución de ácido 2-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 1 17; 2 g, 9.70 mmoles) en acetona (50 mi) se añadió 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (4.04 g, 21.35 mmoles), carbonato de potasio (4.02 g, 29.1 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se filtró para remover el carbonato de potasio sólido. El sólido se lavó con acetona (50 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi para dar el compuesto del título. El aceite amarillo crudo se usó directamente sin purificación adicional. 4.1 g.
EM (electroaspersión): m/z [M +H]+ = 423 DESCRIPCIÓN 119 Ácido 2-(f(4-fluorofenil)metinoxi)-5-(trifluorometil)benzoico (D119) Hidróxido de litio (0.70 g, 29.1 mmoles) y agua (20 mi) se añadieron a una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(trifluorometil)benzoato de (4-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 1 18; 4.1 g, 9.71 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi. Se añadió agua (100) mi y la mezcla se acidificó a pH=1 usando ácido clorhídrico acuoso 2M. El precipitado se filtró y se lavó con agua (2 x 50 mi). El sólido se secó en aire, bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 2.39 g EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 315 DESCRIPCIÓN 120 2-(f(4-Fluorofenil)metinoxi)-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)benzoato de (4- fluorofeniDmetilo (D120) Una mezcla de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}benzoato de (4-fluorofenil)metilp (420 mg, 0.97 mmoles), 1-metil-4-(4)4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)- H-pirazol (208 mg, 1.00 mmoles), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (34.7 mg, 0.03 mmoles) y K2C03 (414 mg, 3 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mi) y agua (2 mi) se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 90°C durante 16 horas. El solvente se removió, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por una columna de gel de sílice (eluyendo con diclorometano/metanol = 50:1 ) dando el compuesto del título como un sólido blanco. 360 mg.
LC S: MH+ = 435.0 DESCRIPCIÓN 121 Ácido 2-([(4-fluorofenil)met¡noxi)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)benzoico (D121) 2-{[(4-Fluorofenil)metil]ox¡}-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)benzoato de (4-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 120; 360 mg, 0.83 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) y agua (5 mi). Después se añadió LiOH (99 mg, 4.14 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió. El residuo se disolvió en agua (20 mi). La solución se acidificó con HCI 1 N a pH<5. El precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 260 mg.
LC S: MH+ =326.9 DESCRIPCIÓN 122 2-(r(4-fluorofenil)metinoxi>-5-r(1Z)-3-oxo-1-propen-1-inbenzoato de metilo (D122) A una suspensión de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-yodobenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 1 12; 740 mg, 1.92 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se añadió 3,3-bis(etiloxi)-1-propeno (0.88 mi, 5.8 mmoles), carbonato de potasio (397 mg, 2.87 mmoles) y PdOAc2 (25.8 mg, 0.1 15 mmoles). La reacción se calentó en el microondas a 120°C durante 40 minutos, se enfrió y después se añadió HCI 2M (5 mi) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla se extrajo con éter dietílico (2 10 mi), la capa orgánica se secó (MgSO4) y el solvente se removió bajo vacío. La purificación por columna (Si, Isolute, 6:1 de ciclohexano/acetato de etilo) dio el compuesto del título. 163 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ No se vio masa, pero la RMN fue consistente con el producto.
DESCRIPCIÓN 123 2-f r(4-Fluorofenil)metinoxi)-5-r(1 Z)-3-(4-morfolinil)-1 -propen-1 - inbenzoato de metilo (D123) A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-[(1Z)-3-oxo-1 -propen-1 -iljbenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 122; 163 mg, 0.52 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (10 mi) se añadió morfolina (0.05 mi, 0.52 mmoles) y ácido acético (0.03 mi, 0.52 mmoles). La solución se agitó durante 3 horas, triacetoxiborhidruro de sodio (165 mg, 0.78 mmoles) se añadió y se agitó durante una hora. Se añadió solución saturada de NaHC03 (10 mi) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Diclorometano (10 mi) se añadió y la capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del titulo como una goma amarilla. 197 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ 386 DESCRIPCIÓN 124 2-(f(4-Fluorofenil)metillox¡)-5-r3-(4-morfolinil)propinbenzoato de metilo (D124) 2-{[(4-Fluorofen¡l)metil]ox¡}-5-[(127E)-3-(4-morfolinil)-1 -propen-1 -il]-/V-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 123; 197 mg, 0.51 mmoles) se redisolvió en metanol (10 mi) y se añadió a Pd/C (40 mg, 0.38 mmoles). La mezcla se puso bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas, se filtró a través de Celite y el solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del título como un aceite. 166 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ 388 EJEMPLO 1 5-(1 -Metiletil)-2-f(fenilmetil)oxn-N-3-piridinilbenzamida Una solución de ácido 5-(1-metiletil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 3; 300 mg, 1.1 1 mmoles), piridin-3-amina (157 mg, 1.67 mmoles), EDC (319 mg, 1.67 mmoles) y HOBT (255 mg, 1.665 mmoles) en DMF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vació en agua (20 mi), se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó para dar un sólido blanco. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo (3:1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 140 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 347 1H RMN (DMSO-d6): 1.21 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.93 (1 H, m), 5.23 (2H, s), 7.21 -7.23 (1 H, d, J=3.2, J=8.8 Hz), 7.33-7.42 (5H, m), 7.52-7.56 (3H, m), 8.10 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.27 (1 H, dd, J=1.2 Hz J=4.8 Hz), 8.67 (1 H, d, J=2.4 Hz), 10.35 (1 H, s).
EJEMPLO 2 5-Bromo-2-f(fenilmetil)ox¡1-N-3-piridinilbenzamida (E2) 3-Piridinamina (123 mg, 1.30 mmoles) en DCM ( 5 mi) se añadió a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 5, método A; 200 mg, 0.65 mmoles), HOBT (150 mg, 0.98 mmoles) y EDC (187 mg, 0.98 mmoles) en DCM ( 5 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre DCM (50 mi) y agua (25 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar el producto crudo como un sólido amarillo. El producto crudo se añadió a una columna de Biotage y se eluyó con éter de petróleo:acetato de etilo (3:1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 75 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M +H]+ = 383 1H RMN (D SO-d6): 5.25 (2H, s), 7.28 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.39 (4H, m), 7.51 (2H,m), 7.71 (1 H, dd, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz), 7.79 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.09 (1 H, m), 8.30 (1 H, dd, J=4.8 Hz, J=1.6 Hz), 8.70 (1 H, d, J=2.4 Hz), 10.44 (1 H, s).
EJEMPLO 3 5-(Metiloxi)-2-f(fenilmetil)oxi1-N-3-piridinilbenzamida (E3) Una solución de ácido 5-(metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 7; 280 mg, 1.08 mmoles), 3-piridinamina (204 mg, 2.17 mmoles), EDC (312 mg, 1.63 mmoles) y HOBT (249 mg, 1.626 mmoles) en DMF (5 mi) se agitó bajo nitrógeno a 25°C durante la noche. La mezcla de reacción después se vació en agua (20 mi), se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 150 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H] = 335 1H RMN (DMSO-d6): 3.83 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.16 (1 H, dd, J=2.8 Hz, J=8.8 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 7.38-7.44 (4H, m), 7.56-7.58 (2H, d, J=6.4 Hz), 8.14 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.33 (1 H, dd, 1.2 Hz, J=4.8 Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.0 Hz), 10.44 (1 H, s).
EJEMPLO 4 5-Metil-2-r(fenilmetil)oxi1-N-3-piridinilbenzamida (E4) Una solución de ácido 5-metil-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 9; 400 mg, 1.65 mmoles), 3-piridinamina (31 1 mg, 3.30 mmoles), HOBT (379 mg, 2.48 mmoles) y EDC (475 mg, 2.48 mmoles) en DMF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vació en agua (20 mi), se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 220 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 3 9 1H RMN (DMS0-d6): 2.30 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.18-7.20 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.31-7.39 (5H, m), 7.52-7.54 (3H, m), 8.09 (1 H, m), 8.27 (1 H, dd, J=4.8 Hz, J=1.2 Hz), 8.66 (1 H, d, J=2.4 Hz), 10.34 (1H, s).
EJEMPLO 5 5-Bromo-A -(3-metilfenil)-2-rífenilmetil)oxnbenzamida (E5) Ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la descripción 5, método B; 200 mg, 0.651 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0.651 mmoles) en THF (6 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y m-toluidina (69.8 mg, 0.65 mmoles) se añadió gota a gota. Después de someter a reflujo durante 14 hr, la mezcla de reacción se concentró para obtener producto crudo. El producto crudo se disolvió en 20ml de CH2CI2 y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2M (5 mi), agua (5 2 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar sólido amarillo. El producto crudo se purificó adicionalmente por cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (10: 1) para dar el compuesto del título. 120 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 396, 398.
EJEMPLO 6 5-Bromo-2-f(fenilmetil)oxn-N-4-piridazinilbenzamida (E6) Ácido 5-bromo-2-[(fenilmet¡l)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la descripción 5, método C; 200 mg, 0.651 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0.651 mmoles) en THF (10 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y 4-piridazinamina (se puede preparar como se describe en la descripción 1 1 ; 61.9 mg, 0.65 mmoles) se añadió gota a gota. Después de someter a reflujo durante 14 hr, la mezcla de reacción se concentró. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío. El residuo se lavó con metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 95 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H] =384 1H RMN (DMSO-d6): 5.29 (2H, s), 7.32-7.40 (4H, m), 7.52 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.76 (1 H, dd, J=2.8 Hz, J=9.2 Hz), 7.83 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.05 (1 H, dd, J=2.4 Hz, J=6 Hz), 9.1 1 (1 H, d, J=6 Hz), 9.30 (1 H, d, J=2.4 Hz), 10.90 (1 H, s) EJEMPLO 7 5-Bromo-A/-(3-clorofenil)-2-r(fenilmetil)oxiTbenzamida (E7) Ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la descripción 5, método B; 200 mg, 0.65 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0.65 mmoles) en THF (6 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. 3-Clorobencenamina (83 mg, 0.65 mmoles) se añadió después gota a gota. Después de someter a reflujo durante 14 hr, la mezcla de reacción se concentró para obtener producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1 ) para dar el compuesto del título. 1 10 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 416, 418 EJEMPLO 8 5-Ciano-2-f(fenilmetil)oxi1-N-3-piridinilbenzamida (E8) Una solución de ácido 5-ciano-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 14; 160 mg, 0.63 mmoles), 3-pir¡dinamina (65.4 mg, 0.70 mmoles), HOBT (116 mg, 0.76 mmoles) y EDC (145 mg, 0.76 mmoles) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (30 mi) y la mezcla después se filtró. El residuo se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 90 mg.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 330 1H RMN (DMSO-d6): 5.31 (2H, s), 7.31 -7.35 (4H, m), 7.42-7.49 (3H, m), 7.97 (1 H, dd, J=2 Hz, J=8.4 Hz), 8.04 (1 H, d, J=2 Hz), 8.07 (2H, m), 8.28 (1 H, s), 8.72 (1 H, bs), 10.49 (1 H, s) EJEMPLO 9 5-Bromo-2-(f(4-clorofenil)metinoxi>-A/-3-piridinilbenzamida (E9) Piridin-3-amina sólida (99 mg, 1.05 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-(4-clorobenciloxi)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 16, 180 mg, 0.53 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (121 mg, 0.63 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (85 mg, 0.63 mmoles) en DMF (15 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo =1.5:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 200 mg.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 417, 419 1H RMN (CDCI3): 5.23 (2H, s), 7.03 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (1 H, dd, J=8.4 Hz, J=4.8 Hz), 7.49 (4H, m), 7.64 (1 H, dd, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz), 8.06 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.25 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.34 (1 H, d, J=4.8 Hz), 8.45 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.81 (1 H, s).
EJEMPLO 10 5-Bromo-2-[(fenilmetil)oxfl-N-3--piridazinilbenzamida (E10) Ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la descripción 5, método C; 200 mg, 0.651 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0.651 mmoles) en THF (6 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y piridazin-3-amina (61.9 mg, 0.651 mmoles) se añadió gota a gota. Después de someter a reflujo durante 14 hr, la mezcla de reacción se concentró para obtener producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (4:1 ) para dar el compuesto del título. 183 mg.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 384, 386 EJEMPLO 11 5-Bromo-2-({f4-(metiloxi)feninmetil>oxi)-A/-3-piridinilbenzamida (E11) Piridin-3-amina sólida (1 12 mg, 1.19 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 18; 200 mg, 0.59 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (136 mg, 0.71 mmoles) y 1-Hidroxibenzotriazol (96 mg, 0.71 mmoles) en DMF (20 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo =2: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 200 mg.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 413, 415 EJEMPLO 12 5-Bromo-2-f(fenilmetil) ???-?-3-piridinilbenzamida (E12) Una solución de ácido 5-fluoro-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 20, 180 mg, 0.73 mmoles), 3-piridinamina (68.8 mg, 0.73 mmoles), HOBT (134 mg, 0.88 mmoles) y EDC (168 mg, 0.88 mmoles) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (30 mi) y la mezcla se filtró. El residuo se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 100 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 323 EJEMPLO 13 5-Bromo-2-(r(3-clorofenil)metil1oxi)-N-3-piridinilbenzamida (E13) Piridin-3-amina sólida (1 10 mg, 1.17 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(3- clorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 22; 200 mg, 0.59 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (135 mg, 0.70 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (95 mg, 0.70 mmoles) en DMF (20 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 70 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 417, 419 EJEMPLO 14 5-Bromo-2-(r(4-cianofenil)met¡noxi)-A/-3-piridinilbenzam¡da (E14) Piridin-3-amina sólida (82 mg, 0.873 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(4-cianofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 24; 145 mg, 0.44 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (100 mg, 0.52 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (70.8 mg, 0.52 mmoles) en DMF (15 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó bajo vacio y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 ) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 100 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 408, 410 EJEMPL0 15 5-Bromo-2-(f(3-cianofenil)metil1oxi)-A/-3-piridinilbenzamida (E15) Piridin-3-amina sólida (1 13 mg, 1.20 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(3-cianofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 26; 200 mg, 0.60 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (139 mg, 0.72 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0.72 mmoles) en DMF (20 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo.acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 170 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 408, 410 EJEMPLO 16 5-Bromo-2-(f(2-clorofenil)metinoxi>-/V-3-piridinilbenzamida (E16) Piridin-3-amina sólida (212 mg, 2.25 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(2-clorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 28; 350 mg, 1.03 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (236 mg, 1 .23 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (166 mg, 1.23 mmoles) en DMF (20 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. Se añadió agua (50 mi) a la mezcla y la mezcla se filtró para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 400 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 417, 419, 421 EJEMPLO 17 5-Bromo-/V-f3-(metiloxi)fenin-2-[(fenilmetil)oxnbenzamida (E17) Ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la descripción 5, método B; 200 mg, 0.65 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0.65 mmoles) en THF (6 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y 3-metoxibencenamina (80 mg, 0.65 mmoles) se añadió gota a gota. Después de someter a reflujo durante 1 hr, la mezcla de reacción se concentró para obtener producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1 ). El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con DC :hexano (2:1 ). El producto crudo después se añadió a una columna de CLAR preparativa y se eluyó con 0.05% de ácido trifluoroacético, agua/acetonitrilo para dar el compuesto del título. 1 10 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 412, 414 EJEMPLO 18 5-Bromo-2-({fmetiloxi)fenil1metil)oxi)-^-3-piridinilbenzamida (E18) P¡ridin-3-am¡na sólida (154 mg, 1.63 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 30; 275 mg, 0.82 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (188 mg, 0.98 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (132 mg, 0.98 mmoles) en DMF (20 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 270 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 413, 415 EJEMPLO 19 5-Bromo-AM3-fluorofenil)-2-f(fenilmetil)oxflbenzamida (E19) Ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la descripción 5, método C; 200 mg, 0.65 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0.65 mmoles) en THF (6 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y 3-fluorobencenamina (72.4 mg, 0.65 mmoles) se añadió gota a gota. Después de someter a reflujo durante 14 hr, la mezcla de reacción se concentró para obtener producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1). El producto después se purificó por CLAR preparativa (A: 0.05% de ácido trifluoroacético/agua B: diclorometano) para dar el compuesto del título. 73 mg.
E (electroaspersíón): m/z [M+H]+ = 400, 402; MNa* = 422, 424 EJEMPLO 20 5-Bromo-/V-(3-etilfenil)-2-r(fenilmetil)oxnbenzamida (E20) Ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la descripción 5, método B; 200 mg, 0.65 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0.65 mmoles) en THF (6 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y 3-etilbencenamina (79 mg, 0.65 mmoles) se añadió gota a gota. Después de someter a reflujo durante 14 hr, la mezcla de reacción se concentró para obtener producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1) para dar el compuesto del título. 80 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 410, 412 EJEMPLO 21 5-Bromo-2-((r2-(metiloxi)fenil1metil)oxi)-A -3-piridinilbenzamida (E21 ) Piridin-3-amina sólida (156 mg, 1.66 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 32; 280 mg, 0.83 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (191 mg, 1.00 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (135 mg, 1.00 mmoles) en DMF (20 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se lavó con agua (25 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 270 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 413, 415 EJEMPLO 22 5-Bromo-2-f(fenilmetil)oxi1-/V-2-piridinilbenzamida (E22) Trietilamina neta (0.27 mi, 1.95 mmoles) y piridin-2-amina (61.3 mg, 0.65 mmoles) se añadieron a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 5, método C; 200 mg, 0.65 mmoles), EDC (250 mg, 1.30 mmoles) y HOBT (199 mg, 1.30 mmoles) en DMF (3 mi) a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante la noche y después se vació en 15 mi de agua y se filtró. El residuo se lavó con metanol (10 mi) para dar el compuesto del título. La solución madre se evaporó y el sólido se purificó por CLAR preparativa, (A: 10 mmoles de carbonato de amonio/agua B:acetonitrilo) para dar el compuesto del título. Los dos lotes de producto se mezclaron. 47 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 383, 385 EJEMPLO 23 5-Bromo-2-([(2-cianofenil)metinoxi}- V-3-piridinilbenzamida (E23) Pirid¡n-3-am¡na sólida (91 mg, 0.96 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(2-cianofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 34; 160 mg, 0.48 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (111 mg, 0.58 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (78 mg, 0.58 mmoles) en DMF (15 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 hr. La fase orgánica se lavó con agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 180 mg.
EM (electroaspersíón): m/z [M+H]+ = 408, 410 EJEMPLO 24 5-Bromo-2-r(fenilmetil)oxi1-A/-5-pirimidinilbenzamida (E24) Ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la descripción 5, método C; 200 mg, 0.65 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0.65 mmoles) en THF (3 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y pirimidin-5-amina (61.9 mg, 0.65 mmoles) se añadió gota a gota. Después de someter a reflujo durante 14 hr, la mezcla de reacción se concentró para obtener producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano. acetato de etilo:trietilamina (4:1 :0.01) para dar el compuesto del título. 150 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ =384, 386 EJEMPLO 25 Ácido {3-f((5-cloro-2-r(fenilmetil)oxnfenil)carbonil)amino1fenil>acético Una mezcla de {3-[({5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}carbonil)amino] feniljacetato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 46, 160 mg, 0.39 mmoles), HCI 2M (3 mi) y ácido acético (3 mi) se calentó a 90°C durante 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se filtró para dar un sólido blanco. El producto crudo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 53 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 396, 398 EJEMPLO 26 5-Cloro-2-[(fenilmetil)oxi1-N-3-piridinilbenzamida (E26) Este compuesto está comercialmente disponible.
EJEMPLO 27 5-Bromo- V-(3-r(metilamino)carbonil1fen¡l)-2-r(fenilrnetil)ox¡Tbenzamida Este compuesto está comercialmente disponible.
EJEMPLO 28 5-Bromo-2-[(1 -feniletil)oxil-A -3-piridinilbenzamida (E28) El compuesto 5-bromo-2-hidroxi-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 35; 300 mg, 1.02 mmoles) se añadió a una solución de hidróxido de potasio (57.4 mg, 1.02 mmoles) en metanol (2 mi, 49.4 mmoles). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y el solvente se removió bajo vacío. A la sal de potasio se añadió DMF (10 mi) y (l-bromoetil)benceno (189 mg, 1.023 mmoles). La mezcla de reacción después se se calentó bajo reflujo durante 2 hr. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (20 mi) y el precipitado se recogió, y finalmente se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título. 63 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 397, 399 EJEMPLO 28A 5-Bromo-2-(r(1 S)-1-feniletilloxi)-N-3-piridinylbenzamida (E28A) A una solución de 5-bromo-2-{[(1 S)-1 -feniletil]oxi}benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 99; 100 mg, 0.30 mmoles) en THF (2 mi) se añadió trimetilsilanolato de potasio (1 15 mg, 0.90 mmoles). La mezcla se agitó durante 45 minutos. El solvente se removió y el residuo se redisolvió en DMF (2 mi). A la solución se añadió DIPEA (0.13 mi, 0.75 mmoles), 3-aminopiridina (56 mg, 0.60 mmoles) y HATU (170 mg, 0.45 mmoles). La solución se agitó durante 18 horas. El solvente se removió bajo vacío y se purificó por MDAP para dar el ejemplo del título como una goma incolora. 73 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 397/399 H RMN (DMSO-de): 1.58 (3 H, d, J=6.36 Hz), 5.63 (1 H, q, J=6.21 Hz), 7.00 (1 H, d, J=8.99 Hz), 7.14-7.62 {8 H, m), 7.73 (1 H, d, J=2.63 Hz), 8.10-8.25 (1 H, m), 8.33 (1 H, dd, J=4.60, 1.32 Hz), 8.84 (1 H, d, J=2.19 Hz), 10.46 (1 H, s) EJEMPLO 28B 5-Bromo-2-(r(1 R)-1-feniletínoxi)-N-3-piridinilbenzamida (E28B) 5-Bromo-2-hidrox¡-N-3-pirid¡nilbenzamida (se puede preparar como se describe en la descripción 35; 300 mg, 1.023 mmoles) se añadió a una solución de KOH (57.4 mg, 1.02 mmoles) en metanol (2 mi, 49.4 mmoles). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y el solvente se removió bajo vacío. A la sal de potasio se añadió N,N-dimetilformamida (10 mi) y (l-bromoetil)benceno (189 mg, 1.02 mmoles). La mezcla de reacción después se calentó a 80°C durante 2 hr. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (20 mi) y el precipitado se recogió. La recristalización a partir de acetato de etilo dio el compuesto racémico (63 mg). El material racémico fue quiralmente resuelto (ChiralPak IA 250mm x 4.6mm, heptane/etanol (70/30)) para dar el compuesto del título. 9 mg.
EM (efectrospray): m/z [M+H]+ = 397/399 1H RMN (DMSO-d6): 1.58 (3 H, d, J=6.36 Hz), 5.63 (1 H, q, J=6.14 Hz), 7.00 (1 H, d, J=8.99 Hz), 7.20-7.48 (6 H, m), 7.54 (1 H, dd, J=8.99, 2.63 Hz), 7.73 (1 H, d, J=2.41 Hz), 8.07-8.25 (1 H, m), 8.33 (1 H, dd, J=4.71 , 1.43 Hz), 8.84 (1 H, d, J=2.19 Hz), 10.46 (1 H, s) EJEMPLO 29 5-Hidroxi-2-r(fenilmetil)oxi1-N-3-piridinilbenzamida (E29) HOBT sólido (552 mg, 3.60 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 38; 800 mg, 3.28 mmoles), 3-piridinamina (339 mg, 3.60 mmoles) y EDC (691 mg, 3.60 mmoles) en DMF (30 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. Después de 4 hr, se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 500 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 321 H RMN (DMSO-d6). 5.17 (2H, s), 6.91 (1 H, dd, J=3.2 Hz, J=9.2 Hz), 7.14 (1 H, d, J=4.4 Hz), 7.16 (1 H, s), 7.34 (4H, m), 7.51 (2H, dd, J= 1.6 Hz, J=8.0 Hz), 8.04 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.25 (1 H, dd, J=1.6 Hz, J=5.2 Hz), 8.6 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.38 (1 H, s), 10.33 (1 H, s) Método B 3-Piridinamina (2.20 g, 23.42 mmoles) se añadió a una solución agitada de ácido 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 76; 5.2 g, 21.29 mmoles), HOBT (3.59 g, 23.4 mmoles) y EDC (4.49 g, 23.42 mmoles) en dimetilformamida (100 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. Se añadió agua, el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 3.7 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 321.3.
Método C Cloruro de oxalilo (1.08 mi, 2.28 mmoles) se añadió a una mezcla de ácido 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (1 g, 4.09 mmoles) disuelta en diclorometano. La mezcla se agitó durante 2 hr y después se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, y después se añadió a una mezcla de piridin-3-amina (0.39 g, 4.09 mmoles) y trietilamina (1.14 mi, 8.19 mmoles) en diclorometano. La mezcla se agitó a 40°C durante 3 hr. La mezcla se filtró y el filtrado se añadió a agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 mi). La fase orgánica se concentró para dar el compuesto del titulo un producto sólido crudo. 0.72 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 321 EJEMPLO 30 5-(r2-(Dimetilamino)etinoxi>-2-f(fenilmetil)oxn-N-3-piridinilbenzamida (E30) Una solución de DIAD (252 mg, 1.249 mmoles) en tolueno (1 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada de 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 29; 160 mg, 0.50 mmoles), 2-(dimetilamino)etanol (49.0 mg, 0.549 mmoles) y Ph3P (328 mg, 1.25 mmoles) en tolueno (4 mi) bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 115°C durante la noche. La mezcla después se enfrió y se concentró. El residuo se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (30 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar producto crudo. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice (40 g) y se eluyó con una mezcla 20:1 de DCM/metanol (2 I) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 50 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 392 1H RMN (CDC ): 2.54 (6H, s), 2.97 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.25 (2H, t, J=4.8 Hz), 5.19 (2H, s), 7.00-7.20 (3H, m), 7.50 (5H, m), 7.85 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.99 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J=8 Hz), 8.26 (1 H, d, J=4.4 Hz), 10.18 (1 H, s) EJEMPLO 31 5-[(1 - etil-4-piperidinil)oxi1-2-f(fenilmetil)oxn-N-3-piridinilbenzamida ÍE3U Una solución de DIAD (0.30 mi, 1.56 mmoles) en tolueno (1 mi) se añadió gota a gota a una solución de 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 29; 200 mg, 0.624 mmoles), 1-metil-4-p¡peridinol (79 mg, 0,687 mmoles) y Ph3P (409 mg, 1.561 mmoles) en tolueno bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 1 15°C durante la noche. La mezcla después se enfrió y se concentró. El residuo se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (30 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por CCD-Pre (DCM:metanol =8:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 36 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 418 1H R N (CDCI3): 1.85 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.34 (5H, m), 2.74 (2H, m), 4.38 (1 H, m), 5.19 (2H, s), 7.10 (2H, m), 7.19 (1 H, dd, J=4.4 Hz, J=8.4 Hz), 7.51 (5H, m), 7.87 (1 H, d, J=1.6 Hz), 7.98 (1 H, d, J=2 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.26 (1 H, d, J=3.6 Hz), 10.18 (1 H,s) EJEMPLO 32 5-(4-Metil-1 -piperazinil)-2-f(fenilmetil)oxn-N-3-piridinilbenzamida (E32) Una solución de ácido 5-(4-metil-1-piperazinil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 40; 50 mg, 0.15 mmoles), 3-piridinamina (14.42 mg, 0.15 mmoles), EDC (29.4 mg, 0.15 mmoles), HOBT (23.46 mg, 0.15 mmoles) y trietilamina (0.02 mi, 0.15 mmoles) se disolvió en DMF (5 mi) se agitó durante 3 hr a 40°C. La mezcla después se filtró y 10 mi agua se añadieron al filtrado. La mezcla después se extrajo con acetato de etilo (30 mi) y se concentró. El residuo después se purificó por CLAR de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo y 0.1 % de amoniaco acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen producto dio el compuesto del título como un sólido blanco. 25 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 403 1H RMN (CDCI3): 2.40 (3H, s), 2.64 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.26 (4H, t, J=4.8 Hz), 5.21 (2H, s), 7.12-7.14 (2H, m), 7.21 (1 H, dd, J=8.4 Hz, J=4.4 Hz), 7.53 (5H, m), 7.93 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.00 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.28 (1 H, d, J=4.4 Hz), 10.21 (1 H, s).
EJEMPLO 33 2-f(Fenilmetil)oxn-5-(1-piperidinil)-N-3-piridinilbenzamida (E33) Una solución de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 42; 80 mg, 0.26 mmoles), 3-piridinamina (24.18 mg, 0.26 mmoles), EDC (49.3 mg, 0.26 mmoles), HOBT (39.3 mg, 0.26 mmoles) y trietilamina (0.04 mi, 0.26 mmoles) en DMF (5 mi) se agitó durante 3 hr a 40°C. La mezcla después se filtró y se añadieron 10 mi de agua al filtrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mi) y se concentró. El residuo después se purificó por CLAR de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo y 0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido amarillo claro. ,48 mg. 1H RMN (DMSO-d6) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 388 La sal de trifluoroacetato se disolvió en agua. Se añadió solución de NaHCO3 1 N y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró para dar el compuesto del título. 26 mg. 1H RMN (DMSO-d6) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 388 H RMN (DMSO-d6): 1.53 (2H, m), 1.64 (4H, m), 3.07 (4H, m), 5.19 (2H, s), 7.15 (2H, m), 7.27 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.37 (4H, m), 7.52 (2H, d, J=6.8 Hz), 8.08 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.27 (1 H, d, J=4.4 Hz), 8.65 (1 H, d, J=3.6 Hz), 10.35 (1 H, s).
EJEMPLO 34 5-Bromo-N-1 ,3-oxazol-2-il-2-f(fenilmetil)ox¡1benzamida (E34) Ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la descripción 5; 200 mg, 0.65 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0.65 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. 1 ,3-Oxazol-2-amina (54.7 mg, 0.65 mmoles) después se añadió y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió agua (100 mi) al residuo seguido por extraction con acetato de etilo (3 x 50 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (25 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 ) seguido por CLAR-Prep (Gilson GX-281 ; Shimazu 15 pm; 250*19 mm; A:10 mmoles NH4HC03/agua, B:CH3CN¡ 0-9 min, 70-80%; 9-9.3 min, 80-95%; 9.3-13 min, 95% CH3CN; RT: 8.0min) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 15 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5.31 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), .02 (s, H), 7.42-7.46 (m, 6H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 10.51 (s, 1 H) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 373 EJEMPLO 35 5-f(4-Metil-1-piperazinH)carbonil1-2-f(fenilmetil)oxn-N-3-piridinilbenzam ÍE35J A una solución de ácido 5-[(4-metil-1-piperazinil)carbon¡l]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 51 ; 166 mg, 0.47 mmoles), 3-piridinam¡na (44.1 mg, 0.47 mmoles), y EDC (90 mg, 0.47 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (4 mL) agitado bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añadió HOBT neto (71.7 mg, 0.47 mmoles) en una carga. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 hr. La mezcla se diluyó con agua (50 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacio para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por CLAR-Prep(Gilson GX-281 ; Durashell 10 pm, 21 .5*250 mm; A: 10 mmol/agua,B:MeCN. 0-7.2 min, 35%- 35%; 7.2-7.5 min, 35%-95%; 7.5-11.5 min, 95%; RT:7.0 min) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 30 mg.
H RMN (400 MHz, CDCI3): 2.34 (m, 4H), 3.55-3.80 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 7.19-7.21 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.53-7.55 (m, 5H), 7.70-7.73 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9.0 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 9.98 (s, 1 H) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 431 EJEMPLO 36 2-í(Fenilmetil)oxi1-5-(1-piperidinilcarbonil)-N-3-piridinilbenzamida (E36) HOBT neto (90 mg, 0.59 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1 -piperidinilcarbonil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 53; 200 mg, 0.59 mmoles), 3-piridinamina (55.5 mg, 0.59 mmoles), y EDC (1 13 mg, 0.59 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla se diluyó con agua (50 mi). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter (5 mi) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 65 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.61 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 3.14-3.72 (m, 2H), 5.28 (s, 1 H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 5H), 7.68-7.71 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.1 1-8.14 (m, 1 H), 8.28 (d, J = 3.6 Hz, H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 416 EJEMPLO 37 2-r(Fenilmetil)oxi1-N-3-piridinil-5-(1-pirrolidinilcarbonil)benzamida (E37) HOBT neto (94 mg, 0.62 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 2-[{fenilmetil)oxi]-5-(1-pirrolidinilcarbonil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 55; 200 mg, 0.62 mmoles), 3-piridinamina (57.9 mg, 0.62 mmoles y EDC (1 18 mg, 0.62 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla se diluyó con agua (50 mi). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter (5 mi) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 88 mg.
H RMN (400 MHz, CDCI3): 1.90-1.99 (m, 4H), 3.53-3.68 (m, 4H), 5.28 (s, 1 H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 5H), 7.84-7.86 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4Hz, 1 H), 7.98-7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.10-8.1 1 (m, 1 H), 8.28 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 402 EJEMPLO 38 5-(4-Morfolinilcarbonil -2-r(fenilmetil)oxi1-N-3-piridinilbenzamida (E38) HOBT neto (90 mg, 0.59 mimóles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-(4-morfolinilcarbonil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 57; 200 mg, 0.59 mmoles), 3-piridinamina (55.1 mg, 0.59 mmoles) y EDC (1 12 mg, 0.59 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x50 mi). La fase orgánica se lavó con solución de hidroxido de sodio (1 mol/I, 25 mi), salmuera saturada (25 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter (5 mi) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 67 mg.
H RMN (400 MHz, CDCI3): 3.72 (m, 8H), 5.28 (s, 1 H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 5H), 7.71-7.73 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4Hz, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.1 1-8.13 (m, 1 H), 8.28 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.98 (s, 1 H) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 418 EJEMPLO 39 ^\^1-Dimetil-4-r(fenilmetinoxn-^3-3-piridinil-1 ,3-bencenodicarboxamida ÍI401 HOBT (102 mg, 0.67 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-[(dimetilamino)carbonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 59; 200 mg, 0.67 mmoles), 3-piridinamina (62.9 mg, 0.67 mmoles) y EDC (128 mg, 0.67 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (5 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla se diluyó con agua (50 mi). El precipitado se recogió por filtración. El sólido se disolvió en acetato de etilo (100 mi), y la fase orgánica se lavó con NaOH (1 mol/l 25 mi), agua (25 mi), salmuera saturada (25 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacio para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 78 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3.10 (t, J = 1.0 Hz, J= 6.8 Hz, 6H), 5.28 (s, 1 H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 5H), 7.71-7.74 (d, J = 2.0 Hz, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.11-8.12 (m, 1 H), 8.28 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.99 (s, 1 H) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 376 EJEMPLO 40 5-F(Dimetilamino)sulfon¡n-2-f(fenilmetil)oxn-A/-3-p¡ridinilbenzamida (E40) Una solución de cloruro de oxalilo (0.06 mi, 0.69 mmoles) en diclorometano (5 mi) se añadió gota a gota durante 1 minuto a una solución agitada de ácido 5-[(d¡metilamino)sulfonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 63; 230 mg, 0.69 mmoles) en diclorometano (5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 0.5 hr, y después se concentró bajo presión reducida para dar el cloruro de acilo crudo como un sólido amarillo. Una solución de este cloruro de acilo crudo en diclorometano (5 mi) se añadió gota a gota durante 5 min a una solución agitada de 3-piridinamina (64.5 mg, 0.69 mmoles) y diisopropiletilamina (0.12 mi, 0.69 mmoles) en diclorometano (20 mi) bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hr. La fase orgánica se lavó con agua (25 mi) tres veces y salmuera saturada (10 mi) dos veces, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar el producto crudo como un aceite anaranjado. El producto se cristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 170 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 412 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 2.64 (6H, s), 5.35 (2H, s), 7.35- 7.40 (4H, m), 7.53-7.56 (3H, t), 7.90-7.95 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.4), 8.30 (1 H, dd, J = 0.8, 1.2), 8.72 (1 H, s), 10.52 (1 H, s) EJEMPLO 41 5-(4-Morfolinilsulfonil)-2-r(fenilmetil)oxi1- V-3-piridinilbenzamida (E41) Una solución de cloruro de oxalilo (0.06 mi, 0.66 mmoles) en diclorometano (5 mi) se añadió gota a gota durante 1 min a una solución agitada de ácido 5-(4-morfolinilsulfonil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 66; 250 mg, 0.66 mmoles) en diclorometano (5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 0.5 hr. La fase orgánica se evaporó bajo vacío para dar el cloruro de acilo crudo como un sólido amarillo. Una solución de este cloruro de acilo crudo en diclorometano (5 mi) se añadió gota a gota durante 5 min a una solución agitada de 3-piridinamina (62.3 mg, 0.66 mmoles) y diisopropiletilamina (0.12 mi, 0.66 mmoles) en diclorometano (20 mi) bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hr. La fase orgánica se lavó con agua (25 mi) tres veces y salmuera saturada (10 mi) dos veces, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar el producto crudo como un aceite anaranjado. El producto se cristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 169 mg. 1H RMN (400MHz, DMSO-CÍ6): 2.88-2.90 (4H, t), 3.64-3.67 (4H, t), 5.36 (2H, s), 7.35-7.40 (4H, m), 7.54-7.57 (3H, m), 7.89-7.94 (2H, m), 8.09-8.12 (1 H, m), 8.30-8.32 (1H, m), 8.72 (1 H, d, J = 1.6), 10.53 (1 H, S) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ 453.9 EJEMPLO 42 2-[(Fenilmetil)oxn-5-(-piperidinilsulfonil)- -3-piridinilbenzamida (E42) Cloruro de oxalilo (0.05 ml, 0.59 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota durante 1 min a una solución agitada de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1-piper¡dinilsulfonil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 69; 220 mg, 0.59 mmoles) en diclorometano (5 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 0.5 hr, y después se concentró bajo presión reducida para dar cloruro de acilo crudo. Una solución de este cloruro de acilo crudo en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota durante 5 min a una solución agitada de 3-piridinamina (55.1 mg, 0.59 mmoles) y diisopropiletilamina (0.10 ml, 0.59 mmoles) en diclorometano (20 ml) bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hr.
La fase orgánica se lavó con agua (25 mi) tres veces, salmuera saturada (10 mi) dos veces, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacio para dar producto crudo como un aceite anaranjado. El producto se cristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 125 mg. 1H RMN (400MHz, DMSO-c/6): 1.38 (2H, d, J = 4.4), 1.56 (4H, d, J = 4.4), 2.89-2.92 (4H, t), 5.34 (2H, s), 7.34-7.41 (4H, m), 7.53-7.56 (3H, m), 7.87-7.93 (2H, m), 8.09-8.11 (1 H, t), 8.31 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 10.50 (1 H, s) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 451.9 EJEMPLO 43 5-f(4-Metil-1-piperazinil)sulfonin-2-f(fenilmetil)oxi1-A/-3-piridinilbenzamida ÍE43J Una solución de cloruro de oxalilo (0.03 mi, 0.31 mmoles) en diclorometano (5 mi) se añadió gota a gota durante 1 min a una solución agitada de ácido 5-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 72; 120 mg, 0.31 mmoles) en diclorometano (5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 0.5 hr, y después se concentró para dar cloruro de acilo crudo. Una solución de este cloruro de acilo en diclorometano (5 mi) se añadió gota a gota durante 5 min a una solución agitada de 3-piridinamina (28.9 mg, 0.31 mmoles) y diisopropiletllamina (0.05 mi, 0,31 mmoles) en diclorometano (20 mi) bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hr. La fase orgánica se lavó con agua (25 mi) tres veces, salmuera saturada (10 mi) dos veces, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío para dar producto crudo como un aceite anaranjado. El producto crudo se cristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 30 mg.
H RMN (400MHz, DMSO-d6): 2.15 (3H, s), 2.38 (4H, d, J = 4.4), 2.91 (4H, s), 5.36 (2H, s), 7.34-7.40 (4H, m), 7.53-7.55 (3H, d, J = 8.8), 7.87-7.93 (2H, m), 8.08-8.1 (1 H, m), 8.30-8.32 (1 H, m), 8.72 (1 H, d, J = 1.6) , 10.51 (1 H, s) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 467 EJEMPLO 44 2-r(Fenilmetil)oxi1- V-3-piridinil-5-{r(2R)-2-pirrolidinilmetinoxi>benzamida (E441 Ácido trifluoroacético (1.5 mi, 19.47 mmoles) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de (2F?)-2-[({4-[(fenilmetil)ox¡]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}oxi)metil]-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 73; 500 mg, 0.99 mmoles) en diclorometano (15 mi). Después de agitación a 25°C durante 2 hr, el pH de la solución se ajustó a 7-8 mediante la adición de solución de NaHC03 acuosa. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener un producto crudo. La mitad del producto crudo se purificó por pre-HPLC (Gilson GX-281 , Waters X-Bridge 5 µ?t?, 100*19 mm; A:0.04% de NH3.H20/agua, B:CH3CN; 0-7 min,35%-50%; 7-14 min, 95%; RT=6.5 min) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 70 mg. 1H RMN (400 MHz .CDCI3): 10.20 (s, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 7.53 (m, 5H), 7.20 (m, H), 7.12 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), .02 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.55(m,1 H), 3.03(m,2H), 1.96 (m, 1 H), 1.84 (m, H),1.57 (m,1 H).
EM (electro-aspersión): m/z [M+H]+ = 404.2.
EJEMPLO 45 5-((r(2R)-1-Metil-2-pirrolidinillmetil)oxi)-2-r(fenilmetil)oxi1-Af-3- piridinilbenzamida (E45) 2-[(Fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-{[(2R)-2-pirrolidinilmetil]oxi} benzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 44; 250 mg, 0.62 mmoles) se añadió a ácido fórmico (4.5 mi) a 5°C, seguido por 40% de formaldehído acuoso (2.4 mi). Cuando la evolución inicial de dióxido de carbono había desaparecido, la mezcla se puso a reflujo durante 2 hr. Después de que la solución se enfrió, el pH de la solución se ajustó a 7-8 mediante la adición de solución acuosa de NaHC03. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener un producto crudo, que se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 47 mg.
H RMN (400 MHz.CDCI3): d: 10.20 (s, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 7.53 (m, 5H), 7.20 (m, 1 H), 7.12 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4,02 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.55 (m,1 H), 3.03 (m,2H), 2.37 (s, 3H), 1.96 (m,1 H), 1.84(m, 2H), 1.57 (m, 1 H).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 418.2.
EJEMPLO 46 2-r(Fenilmetil)oxi1-A/-3-piridinil-5-(r(2S)-2-pirrolidinilmetilloxi)benzam ÍE46J A una solución enfriada con hielo de (2S)-2-[({4-[(fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}oxi)metil]-1-pirrolidincarboxilato de 1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 74; 0.6 g, 1 19 mmoles) en diclorometano (15 mi) se añadió ácido trifluoroacético (2.0 mi, 26 mmoles) gota a gota. Después de agitarse a 25°C durante 2 hr, el pH de la solución se ajustó a 7-8 mediante la adición de solución acuosa de NaHC03. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó por prep-HPLC (Gilson GX-281 , Waters X-Bridge 5 µ?-?, 100*19 mm; A:0.04% NH3.H20/agua, B:CH3CN¡ 0-7 min, 35%-50%; 7-14 min, 95%¡RT=7.0 min) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 150 mg.
H RMN (400MHz, CDCI3): 1.57 (m, 1 H), 1.81 (m, 2H), 1.97 (m, 1 H), 3.00 (m, 2H), 3.53 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 5.20 (s, 2H), 7.1 1-7.16 (m, 2H), 7.21 (m, 1 H), 7.52 (m, 5H), 7.86 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.28 (d, J= 4 Hz, 1 H), 10.20 (s, 1 H) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 404.3 EJEMPLO 47 5 ((r(2S)-1-Metil-2-p¡rrolidininmetil)oxi -2-r(fenilmetil)oxil-A/-3- piridinilbenzamida (E47) 2-[(Fenilmetil)oxi]-/\/-3-pir¡dinil-5-{[(2S)-2-pirrolidinilmetil]oxi} benzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 46; 80 mg, 0.20 mmoles) se añadió a ácido fórmico (4 mi) a 5°C, seguido por formaldehído acuoso (40%, 2.0 mi). Cuando la evolución inicial de dióxido de carbono había desaparecido, la mezcla se puso a reflujo durante 2 hr. Después de que la solución se enfrió, el pH de la solución se ajustó a 7-8 mediante la adición de solución acuosa de NaHCOa. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó por prep-HPLC (Gilson GX-281 , Waters X-Bridge 5 µp?, 100*19 mm; A:0.04% NH3.H20/agua, B:CH3CN¡ 0-7.2 min, 40%-50%; 7.2-7.5 min, 50%-95%¡ 7.5-11.5 min, 95%, RT= 4.0 min) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 68 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 1.77-1.91 (m, 3H), 2.04-2.09 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.73 (m, 1 H), 3.18 (t, 1 H), 4.00-4.11 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.1 1 -7.16 (m, 2H), 7.21 (m, 1 H), 7.54 (m, 5H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.4 Hz, H), 8.13 (m, 1 H), 8.28 (d, J= 4 Hz, 1 H), 10.25 (s, 1 H) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 418.2 EJEMPLO 48 5-{r2-(Metilamino)etinoxi)-2-f(fenilmetil)oxn-A/-3-piridinilbenzamida (E48) A la solución de metil[2-({4-((fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}oxi)etil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la descripción 75; 140 mg, 0.17 mmoles) en diclorometano (10 mi) se añadió ácido trifluoroacético (3.0 mi, 38.9 mmoles) gota a gota. After agitación a 30°C durante 2 hr, el pH de la solución se ajustó a 7-8 mediante la adición de solución acuosa de NaHC03. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó por prep-HPLC (Gilson GX-28 , Waters X-Bridge 5 pm, 100*30 mm; A:0.04% NH3.H20/agua, B:CH3CN; 0-6.0 min, 30%-55%; 6-12 min, 95%, RT=7.3 min) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 20 mg. 1H RMN (400MHz, CDCI3): 2.57 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.21 (m, 1 H), 7.53 (m, 5H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.28 (d, J= 4 Hz, 1 H), 10.19 (s, 1 H) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 378.1 EJEMPLO 49 5-((2-[(2-Aminoetil)ox¡1etil>oxi)-2-r(fenilmetil)oxn-A -3-piridinilbenzamida (E49) (2-{[2-({4-[(Fenilmetil)oxi]-3-[(3-p¡r¡dinilamino) carbon¡l]fenil}oxi)etil]ox¡}etil)¡midod¡carbonato de Bis(1 ,1-dimetiletilo) (se puede preparar como se describe en la descripción 77; 340 mg, 0.56 mmoles) se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano (v/v 40%, 10 mi). La mezcla se agitó a 25°C durante 1 hr. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó dos veces por CLAR de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo y 0.1 % de amoniaco acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen producto dio el compuesto del título como un sólido blanco. 86 mg. 1 RMN (400MHz, DMSO-d6): 3.00 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.86 (2H, s), 4.19 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.08-7.20 (3H, m), 7.50 (5H, s), 7.86 (1 H, s), 8.01-8.08 (2H, t), 8.26 (1 H, s),10.17 (1 H, s) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 408 EJEMPLO 50 5-Bromo-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-f(fenilmetil)oxnbenzamida (E50) 1-Metil-1 H-pirazol-4-amina neto (61.7 mg, 0.64 mmoles) se añadió en una carga a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 5; 150 mg, 0.49 mmoles), EDC (281 mg, 1.47 mmoles) y HOBT (224 mg, 1.47 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. 20 mi de agua se añadieron y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo vacío para dar producto crudo, que se purificó por prep-HPLC (Gilson GX-28 ; Waters X-Bridge 5 pm 30*100 mm; A: 0.1 NH3*H2O/Agua; B:CH3CN) dos veces para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 70 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3.81 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.23 (d, 1 H), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.50 (d, 2H), 7.64-7.67 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 386 EJEMPLO 51 5-Bromo-2-r(fenilmetil)oxn-A/-1 H-pirazol-4-ilbenzamida (E51 ) 1 H-pirazol-4-am¡na neto (55.2 mg, 0.66 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 5, método D; 170 mg, 0.55 mmoles), EDC (318 mg, 1.66 mmoles) y HOBT (254 mg, 1.66 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (4 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (30 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacio. El residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido café. 180 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5.26 (s, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H), 12.66 (s, 1 H).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 372 EJEMPLO 52 A/-(4-Metil-3-piridinil)-2-r(fenilmetil)oxi1-5-i4-piridini benzamida (E52) Una solución de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 79; 1 10 mg, 0.33 mmoles), EDC (126 mg, 0.66 mmoles) y HOBT (101 mg, 0.66mmol) en dimetilformamida (2 mi) se agitó en aire a temperatura ambiente durante 1 hr. Después, 4-metilpiridin-3-amina (35.6 mg, 0.33 mmoles) se añadió en una carga. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mi), y después se extrajo con acetato de etilo (60 mi x3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mi x 3), se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por CLAR-Prep (instrumento:Gilson GX-281 , Columna:Shimadzu 15 µ?t?, 250x20mmx2, fase móvil: A=10mmolNH4HCO3/agua B=CH3CN, Velocidad de flujo:30.0ml/L método :B=55%~ 65%, 0.0- 7.2min; B=65%~ 95%, 7.2-7.5min; B=95%~95%, 7.5min~1 1.5min, el RT=10.0min) para dar el compuesto del título como un sólido rosa. 94 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.92 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.63 (d, 2H, J=6.0), 8.26 (d, 1 H, J=4.8), 8.20 (d, 1 H, J=2.4), 8.01 (dd, 1 H, J=2.4, 8.8), 7.76 (d, 2H, J=6.0), 7.56(d, 2H, J=6.8),7.48~7.37(m,4H), 7.26(d, 1 H, J=3.2, 5.39 (s, 2H), 2.02 (s, 3H).
EM (electro-aspersión): m/z [M+H]+ = 396.1 EJEMPLO 53 /V-r2-(metiloxi)-3-piridinil1-2-r(fenilmetil)oxn-5-(4-piridinil)benzamida (E53) Una solución de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 79; 1 10 mg, 0.33 mmoles), EDC (126 mg, 0.66 mmoles) y HOBT (101 mg, 0.66 mmoles) en dimetilformamida (2 mi) se agitó en aire a temperatura ambiente durante 1 hr. 2-Metoxi-piridin-3-amina (40.8 mg, 0.33 mmoles) después se añdió en una carga. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mi) y después se extrajo con acetato de etilo (60 mi x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mi x 3), se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por CLAR-Prep (instrumento:Gilson GX-281.Columna:Shimadzu 15 pm, 250*20 mm*2, Fase móvil:A=10 mmolNH4HC03/agua B=CH3CN, Velocidad de flujo: 30.0 ml/L método :B=80%~90%, 0.0-7.2 min; B=90%~ 95%, 7.2-7.5 min; B=95%~95%, 7.5 min~1 1 .5 min, el RT=1 1.0 min) para dar el compuesto del título como un sólido rosa. 92 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H, J=7.6), 8.64 (d, 2H, J=5.2), 8.44 (d, 1 H, J=2.8), 8.04 (dd, H, J=2.4, J=8.8), 7.89 (dd, 1 H, J=1.2, 4.8), 7.73 (d, 2H, J=6.0), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.04 (dd, 1 H, J=5.2, 7.6), 5.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 412.20 EJEMPLO 54 A/-(2-Fluoro-3-piridinil)-2-[(fenilmetil)oxn-5-(4-piridinil)benzamida (E54) Una solución de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 79; 0.12 g, 0.34 mmoles), EDC (0.16 g, 0.84 mmoles) y HOBT (0.13 g, 0.84 mmoles) en dimetilformamida (2 mi) se agitó en aire a temperatura ambiente durante 1 hr. 2-Fluoropiridin-3-amina (0.04 g, 0.37 mmoles) después se añadió en una carga. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. Otro lote de HOBT (0.13 g, 0.84 mmoles), EDC (0. 61 g, 0.842 mmoles) y 2-fluoropiridin-3-amina (0.04 g, 0.37 mmoles) se añadió en la mezcla y el calentamiento se continuó a 40°C durante 38 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (60 mi x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mi x 3), se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 40 g, eluyente:diclorometano/metanol=50:1 , 1 L). El sólido se lavó con metanol (3 mi x 2) y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido gris. 31 mg.
H RMN (400 Hz, DMSO-d6): 10.31 (s, 1 H), 8.64-8.61 (m, 3H), 8.26 (d, 1 H, J=2.0), 8.04 (dd, 1 H, J=2.4, 9.2), 7.97 (d, 1 H, J=4.8), 7.74 (dd, 2H, J=1.6, 4.8), 7.56 (d, 2H, J=7.2), 7.50(d,1 H, J=8.8), 7.43-7.36 (m, 4H), 5.42 (s, 2H).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 400.0 EJEMPLO 55 /V-r2-(Hidroximetil)-3-piridiniH-2-[(fenilmetil)oxn-5-(4-piridm (E55) (3-Aminop¡ridin-2-¡l)metanol neto (se puede preparar como se describe en la descripción 80; 68 mg, 0.55 mmoles) se añadió en una carga a una suspensión agitada de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 79; 120 mg, 0.393 mmoles), EDC (151 mg, 0.786 mmoles), HOBT (120 mg, 0.79 mmoles) y trietilamina (0.11 mi, 0.79 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (1.5 mi) en aire a 15°C. La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante la noche. Se añadió agua (30 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (30 mi x 3). Las fases orgánicas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por CLAR-prep (instrumento:Gilson-281 , Columna:WATERS XBRIDGE 30-100MM SUM, Fase móvil:A:0.04%NH3H2O B:CH3CN, Velocidad de flujo:30.0 ml/L, Gradiente:0-10 min, B = 30-38% RT= P1 :7.0 min; P2:9.5 min) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 20 mg. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6); 10.82 (s, 1 H), 8.57-8.63 (m, 3H), 8.35-8.36 (m, H), 8.27-8.29 (m, 1 H), 7.95-7.97 (m, 1 H), 7.70-7.71 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 5H), 5,54 (s, 2H), 4.65 (s, 2H).
EM (electroaspersion): m/z [M+H]+ = 412 EJEMPLO 56 /V-f4-(Hidroximetil)-3-piridinin-2-f(fenilmetil)oxn-5-(4-pirid ÍE56] (3-Aminopiridin-4-il)metanol neto (se puede preparar como se describe en la descripción 81 ; 103 mg, 0.83 mmoles) se añadió en una carga a una suspensión agitada de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 79; 180 mg, 0.59 mmoles), EDC (226 mg, 1.18 mmoles), HOBT (181 mg, 1.179 mmoles) y trietilamina (0.16 mi, 1.18 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1.5 mi) en aire a 15°C. La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante la noche. 100 mi de agua se añadieron. El sólido se filtró y después se purificó por CLAR-prep (instrumento:Gilson-281. Columna:Shimadzu 5 pm:250*20 mm*2, Fase móvil:A:10 m ol/LNH4HC03, B:CH3CN, Velocidad de flujo:30.0 ml/L, Gradiente:B:43-55% en 0-7.2 RT= 7.5 min, 0.5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 57 mg.
H RMN (400MHz, DMSO-d6): 10.29 (s, 1 H), 8.90-8.92 (m, 2H), 8.62-8.63 (m, 2H), 8.39-8.40 (m, 1 H), 8.24-8.25 (m, 1 H), 7.96-7.99 (m, 1 H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.47-7.48 (m, 1 H), 7.33-7.42 (m, 4H), 5.56 (t, 1 H, J=5.2), 5,46 (s, 2H), 4.53 (d, 2H, J=5.2).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 412.0 EJEMPLO 57 5-Bromo-2-(f(3-fluorofeninmetil1oxiVA/-3-piridinilbenzamida (E57) Piridin-3-amina neta (1 16 mg, 1.23 mmoles) se añadió en una carga a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 83; 200 mg, 0.62 mmoles), EDC (354 mg, 1.85 mmoles), HOBT (283 mg, 1.85 mmoles) y trietilamina (0.26 mi, 1.85 mmoles) en N,N-dimetilformamida (6 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. Se añadió agua (25 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 mi), agua (25 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo vacio. El residuo se purificó con CCD-Prep (producto eluido:diclorometano:metanol = 25: 1) para obtener producto crudo que se lavó con metanol (4 mi) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 33 mg. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 9.85 (brs, 1 H), 8.45 (d, 1 H, J=2A), 8.35 (brs, 1 H), 8.15-8.18 (m, 2H), 7.65 (dd, 1 H, J=2.4, J=8.8), 7.49-7.54 (m, 1 H), 7.34-7.35 (m, 1 H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.04 (d, 1 H, J=8.8), 5.24 (s, 2H).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 401.0, 403.0 EJEMPLO 58 5-Bromo-2-(r(2-fluorofenil)metinoxi)-A -3-piridinilbenzamida (E58) Piridin-3-amina neta (82 mg, 0.87 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 85; 200 mg, 0.58 mmoles), EDC (223 mg, 1.16 mmoles) y HOBT (178 mg, 1.16 mmoles) en dimetilformamida (3 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. Se añadió agua (25 mi) en la mezcla de reacción. El precipitado se filtró, se lavó con agua (15 mi) y se secó bajo vacío para obtener producto crudo, que se purificó con CCD-Prep (producto eluido:diclorometano:metanol 25:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 67 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.85 (s, 1 H), 8.42 (t, 1 H, J=2.4), 8.31 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H, J=8.4), 8.06 (s, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.08 (dd, 1 H, J=2, J=8.4), 5.32 (s, 2H).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ 400.9 EJEMPLO 59 5-Bromo-2-(r(4-fluorofenil)metinoxi)-A/-3-piridinilbenzamida (E59) Piridin-3-amina neta (79 mg, 0.84 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 87; 200 mg, 0.56 mmoles), EDC (213 mg, 1.1 1 mmoles) y HOBT (170 mg, 1.1 mmoles) en DMF (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. Se añadió agua (25 mi) y el sólido se filtró, se lavó con agua (15 mi) y se secó bajo vacío. El residuo se purificó adicionalmente con CCD-Prep (producto eluido: diclorometano:metanol = 25:1 ) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 76 mg.
H R N (400 MHz, CDCI3): 9.89 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H, J=2.4), 8.33 (d, 1 H, J=2.0), 8.15 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H, J=8.0), 7.64 (dd, 1 H, J=2.4, 8.4), 7.54 (dd, 2H, J=5.2, 8.4), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.05 (d, H, J=8.8), 5.22 (s, 2H).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 400.9 Método B Diisopropiletilamina (1.34 mi, 7.69 mmoles), 3-aminopiridina (0.43 g, 4.61 mmoles) y HATU (2.19 g, 5.77 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 87; 1.25 g, 3.84 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas. El sólido después se filtró y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 650 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 402/404 1H RMN (DMSO-c/6): 5.22 (2 H, s), 7. 0- 7.31 (3 H, m), 7.37 (1 H, dd, J=8.33, 4.82 Hz), 7.55 (2 H, dd, J=8.55, 5.70 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=8.77, 2.63 Hz), 7.77 (1 H, d, J=2.63 Hz), 8.08 (1 H, dt, J=8.33, 1.97 Hz), 8.29 (1 H, dd, J=4.71 , 1.43 Hz), 8.70 (1H, d, J=2.19 Hz), 10.40 (1 H, s) EJEMPLO 60 5-Bromo-2-{f(3,4-difluorofenil)metinoxi>-jV-3-piridinilbenzamida (E60) Método A Piridin-3-amina neta (105 mg, 1.11 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 89; 300 mg, 0.74 mmoles), EDC (284 mg, 1.48 mmoles), HOBT (227 mg, 1.48 mmoles) en dimetilformamida (3 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. Se añadió agua (50 mi) en la mezcla de reacción. El precipitado se filtró, se lavó con agua (15 mi) y se secó bajo vacío. El residuo se lavó con metanol/clorometano (50:1 , 8 mi) y se secó bajo vacio para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 248 mg.
H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.75 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H, J=2.4), 8.35 <s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H, J=8.0), 7.63 (dd, 1 H, J=2.4, 8.4), 7.39-7.26 (m, 4H), 7.01 (d, 1 H, J=8.8), 5.21 (s, 2H).
LCMS: MH+ = 419 Método B 3-Piridinamina (0.28 g, 2.94 mmoles), HATU (2.22 g, 5.83 mmoles) y diisopropiletilamina (1.53 mi, 8.74 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 89; 1 g, 2.91 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi), se agitó y se dejó reposar durante 5 min. El precipitado sólido se filtró, se lavó con agua (25 mi) y acetato de etilo (50 mi) y se secó bajo vacío para dar un sólido blanco. 380 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 420 EJEMPLO 61 A/-(3- etil-4-isoxazolil)-2-r(fenilmetil)oxn-5-(4-piridinil)benzamida (E61) una mezcla de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 79; 0.12 g, 0.36 mmoles), EDC (0.14 g, 0.72 mmoles) y HOBT (0.1 1 g, 0.72 mmoles) en N,N- dimetilformamida (2 mi) se agitó en aire a temperatura ambiente durante 1 hr, después 3-metil-4-isoxazolamina (se puede preparar como se describe en la descripción 91 ; 100 mg, 1 .02 mmoles) se añadió en una carga. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mi). El sólido se filtró, se lavó con agua (30 mi) y metanol (5 mi x 2) y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido gris. 72 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.97 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.63 (d, 2H, J=6.0), 8.18 (d, 1 H, J=2.4), 8.04 (dd, H, J=2.4, J=8.8), 7.75 (d, 2H, J=6.0), 7.56 (d, 2H, J=6.8), 7.49-7.38 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 1.95 (s, 3H).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 386.00 EJEMPLO 62 A/-(5-Metil-4-isoxazolih-2-f(fenilmetil)oxi1-5-(4-piridinil)benzamida (E62) Una mezcla de ácido 2-[{fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 79; 100 mg, 0.30 mmoles), EDC (1 15 mg, 0.60 mmoles), y HOBT (92 mg, 0.60 mmoles) en dimetilformamida (2 mi) se agitó en aire a temperatura ambiente durante 1 hr, después 5-metil-4-isoxazolamina (se puede preparar como se describe en la descripción 93; 100 mg, 1.02 mmoles) se añadió en una carga. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. La solución se calentó a 35°C durante 7 horas, después se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (80 mi x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (60 mi x 2), se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó porcromatografía (gel de sílice, 20 g, eluyente.diclorometano/metanol = 60:1 , 600 mi). El producto crudo se lavó con metanol (2 mi x 2), se filtró y se secó bajo vacio para dar el compuesto del título. 23 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.95 (s, H), 8.82 (s, H), 8.62 (d, 2H, J=6.4), 8.10 (d, 1 H, J=2.4), 8.00 (dd, 1 H, J=2.0, J=8.4), 7.74 (dd, 2H, J=1 .2, 4.8), 7.54 (d, 2H, J=7.2), 7.44-7.34 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 386.1 EJEMPLO 63 A/-4-lsoxazolil-2-r(fenilmetil)oxn-5-(4-piridinil)benzamida (E63) mezcla de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico puede preparar como se describe en la descripción 79; 100 mg, 0.30 mmoles), EDC (172 mg, 0.90 mmoles) y HOBT (137 mg, 0.90 mmoles) en dimetilformamida (3 mi) se agitó en aire a temperatura ambiente durante 1 hr, después 4-isoxazolamina (se puede preparar como se describe en la descripción 95, 100 mg, 1.189 mmoles) se añadió en una carga. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mi). El sólido se filtró y se secó bajo vacio para obtener producto crudo, que se purificó con CLAR-Prep (Waters, X-Bridge, 5pm;30x100mm; A=0.05%NH3.H2O/agua, B:MeCN; v=30ml/min;0-7 min, 42%-54%; 7-12min, 95%; t=8.0min.) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 34 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.60 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.62 (d, 2H, J=5.6), 8.08 (d, 1 H, J=2.0), 7.98 (dd, 1 H, J=2.0, 8.4), 7.74 (d, 2H, J=5.6), 7.52 (d, 2H, J=7.6), 7.42-7.33 (m, 4H), 5.36 (s, 2H).
EM (electroaspersión); m/z [M+H]+ = 372.1 EJEMPLO 64 2-[(Fenilmetil)oxn-N-1H-pirazol-4-il-5-(4-piridinil)benzamida (E64) 1 H-pirazol-4-amina neta (49.0 mg, 0.59 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 2-[(fenilmetil)ox¡]-5-(4-pyndinil)benzo¡co (se puede preparar como se describe en la descripción 79; 150 mg, 0.49 mmoles), EDC (283 mg, 1.47 mmoles) y HOBT (226 mg, 1.47 mmoles) en dimetilformamida (4 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. 30 mi de agua se añadieron y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (70 mi x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó adicionalmente por CLAR-prep (Gilson GX-28 ; Shimadzu 15 pm 250*20mm; A: 10m ol NH4HC03/Agua; B:CH3CN) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 50 mg. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6): 5.34 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 4H), 7.55 (d, 2H), 7.74 (d, 4H), 7.95-7.98 (m, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.62 (d, 2H), 10.25 (s, 1 H), 12.65 (s, 1 H).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 371 EJEMPLO 65 ? 1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-2-r(fenilmetil)oxil-5-(4-piridinil)benzamida (E65) 1-Metil-1 H-pirazol-4-amina neta (38.2 mg, 0.39 mmoles) se añadió en una carga a una solución agitada de ácido 2-[{fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 79; 100 mg, 0.33 mmoles), EDC (188 mg, 0.98 mmoles) y HOBT (150 mg, 0.983 mmoles) en dimetilformamida (3 mi) en aire a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (20 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío para dar producto crudo, que se purificó por CLAR-prep (Gilson GX-28 ; Waters X-Bridge 5 pm 30*100 mm; A:0.1 M NH3.H2O/agua; B:CH3CN) dos veces para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 58 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6): 3.82 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.54 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.95-7.97 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 8.62 (d, 2H), 10.25 (s, 1 H).
LCMS:MH+ = 385 EJEMPLO 66 5-Formil-2-f(fenilmetil)oxi1-A/-3-piridinilbenzamida (E66) Diisopropiletilamina (0.95 mi, 5.46 mmoles), 3-aminopiridina (514 mg, 5.46 mmoles) y HATU (1.56 g, 4.1 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 5-formil-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 97; 770 mg, 2.73 mmoles) en dimetilformamida (10 mi). La solución se agitó durante 72 horas. Acetato de etilo (40 mi) y H20 (40 mi) se añadieron y la capa orgánica se lavó con H20 (3 x 20 mi), se secó y el solvente se removió bajo vacío para dar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 333 H RMN (DMSO-c/6): 5.37 (2H, s), 7.27-7.44 (4H, m), 7.47-7.61 (3H, m), 8.01-8.14 (2H, m), 8.18 (1 H, d, J=1.97 Hz), 8.30 (1 H, dd, J=4.71 , 1.43 Hz), 8.72 (1 H, d, J=2.41 Hz), 9.97 (1 H, s), 10.47 (1 H, s) EJEMPLO 67 5 (E/Z)-(Hidroxiimino)met¡n-2-[(fenilmetil)oxi1-N-3-piridinilbenzamida ÍE67J Piridina (0.24 mi, 3.01 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (42 mg, 0.60 mmoles) se añadieron a una solución de 5-formil-2-[(fenilmetil)oxi]-N- 3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 66; 100 mg, 0.301 mmoles) en metanol (5 mi). Un sólido salió de la solución en 5 minutos y la mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales. El sólido se filtró y se lavó con metanol (1 mi) y agua (1 mi) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 80 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 348 1H RMN (DMSO-c/6): 5.20-5.35 (2 H, m), 7.25-7.44 (5 H, m), 7.48-7.61 (2 H, m), 7.74 (1 H, dd, J=8.66, 2.08 Hz), 7.89 (1 H, d, J=1.97 Hz), 8.03-8.20 (2 H, m), 8.28 (1 H, dd, J=4.71 , 1.42 Hz), 8.69 (1 H, d, J=2.41 Hz), 10.41 (1 H, s), 1 1.15 (1 H, s) EJEMPLO 68 (2Z)-3-(4-f(fenilmetil)oxn-3-r(3-piridinilamino)carbon¡nfenil)-2-propenoato de etilo (E68) KHMDS 0.5N (1.81 mi, 0.90 mmoles) se añadió a una solución de fosfonoacetato de trietilo (0.20 g, 0.90 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) a -78°C. La solución se agitó a -78°C durante 15 minutos, después una suspensión de 5-formil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 66; 200 mg, 0.60 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se añadió gota a gota durante 3 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos. Después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. La reacción se extinguió con NH4CI saturado (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para dar un sólido café. La trituración con 2:1 de acetato de etilo/ hexano dio el compuesto del título como un sólido café. 160 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 403 1H RMN (DMSO-c/6): 1.26 (3 H, t, J=7.13 Hz), 4.18 (2 H, q, J=7.16 Hz), 5.29 (2 H, s), 6.61 (1 H, d, J=16.00 Hz), 7.27- 7.42 (5 H, m), 7.51 (2 H, d, J=6.58 Hz), 7.67 (1 H, d, J=16.00 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.66, 2.30 Hz), 7.98 (1 H, d, J=2.19 Hz), 8.12 (1 H, dt, J=8.28, 1.89 Hz), 8.29 (1 H, dd, J=4.71 , 1.43 Hz), 8.74 (1 H, d, J=2.19 Hz), 10.45 (1 H, s) EJEMPLO 69 5-(4-Morfolinilmetil)-2-f(fenilmetil)ox¡1-N-3-piridinilben2amida (E69) Morfolina (26 uL, 0.30 mmoles) y ácido acético (17 ul, 0.30 mmoles) se añadieron a una solución de 5-formil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 66; 100 mg, 0.301 mmoles) en DCE (5 mi). La solución se agitó durante 4 horas a 50°C, después se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (96 mg, 0.45 mmoles). La reacción se agitó durante la noche. Solución saturada de NaHC03 (5 mi) se añadió y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Después, la capa orgánica se diluyó con diclorometano (5 mi), antes de ser separada y secada (MgS04). El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título. 40 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H] = 418 1H RMN (DMSO-d6): 2.26-2.42 (4 H, m), 3.34 (2 H, br. s.). 3.57 (4 H, t, J=4.38 Hz), 5.24 (2 H, s), 7.20-7.49 (6 H, m), 7.51-7.57 (2 H, m), 7.63 (1 H, d, J=1.97 Hz), 8.08 (1 H, dd, J=8.33, 1.53 Hz), 8.27 (1 H, dd, J=4.60, 1.53 Hz), 8.65 (1 H, d, J=2.41 Hz), 10.33 (1 H, s) EJEMPLO 70 2 (Fenilmetil)oxi1-/V-3-piridinil-5-(1 -pirrolidinilmetiDbenzamida (E70) Pirrolidina (25 uL, 0.30 mmoles) y ácido acético (17 uL, 0.30 mmoles) se añadieron a una solución de 5-formil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 66; 100 mg, 0.30 mmoles) en DCE (5ml). La solución se agitó durante 4 horas a 50°C después se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (96 mg, 0.45 mmoles). La reacción se agitó durante la noche después se extinguió con solución de NaHC03 (7 mi) y se extrajo con diclorometano (5 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para dar un sólido amarillo. El residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido opaco. 34 mg.
EM (electroaspersión): m/z [ +H]+ = 388 H RMN (DMSO-c/6): 1.71 (4 H, br. s.), 3.44 (6 H, br. s.), 5.24 (2 H, s), 7.18-7.42 (4 H, m), 7.46 (1 H, dd, J=8.44, 2.08 Hz), 7.54 (2 H, d, J=6.36 Hz), 7.64 (1 H, d, J=1.97 Hz), 8.03-8.12 (1 H, m), 8.17- 8.30 (2 H, m), 8.65 (1 H, d, J=2.19 Hz), 10.33 (1 H, s) EJEMPLO 71 5-[(Dimetilamino)metin-2-r(fenilmetil)oxi1- V-3-piridinilbenzamida (E71) Dimetilamina (60 uL, 0.33 mmoles) y ácido acético (19 uL, 0.33 mmoles) se añadieron a una solución de 5-formil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 66; 100 mg, 0.33 mmoles) en DCE (5 mi). La solución se agitó durante 3 horas a 50°C después triacetoxiborhidruro de sodio (105 mg, 0.50 mmoles) se añadió. La mezcla se agitó durante la noche. Después, solución saturada de NaHC03 (5 mi) se añadió y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La capa orgánica se diluyó con diclorometano (5 mi), se separó y se secó (MgS04). El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del titulo como un sólido opaco. 17 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 362 1H RMN (D SO-d6): 2.15 (6 H, s), 3.50 (2 H, br. s.), 5.24 (2 H, s), 7.16-7.47 (6 H, m), 7.50-7.66 (3 H, m), 8.02- 8.14 (1 H, m), 8.27 (1 H, dd, J=4.82, 1.32 Hz), 8.65 (1 H, d, J=2.19 Hz), 10.33 (1 H, s) EJEMPLO 72 5-Acetil-2-r(fenilmetil)oxi1-rV-3-piridinilbenzamida (E72) Diisopropiletilamina (0.97 mi, 5.55 mmoles), 3-aminopiridina (418 mg, 4.44 mmoles) y HATU (1.27 g, 3.33 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 5-acetil-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (comercialmente disponible de Acros; 600 mg, 2.22 mmoles) en dimetilformamida (10 ml). La solución se agitó durante 2 horas. Acetato de etilo (40 ml) y H20 (40 ml) se añadieron y la capa orgánica se lavó con H20 (3 x 20 ml), se secó y el solvente se removió bajo vacío para dar un sólido. La trituración con 3:1 de hexa no/acetato de etilo dio el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 541 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 347 1H RMN (D SO-c/6): 2.58 (3 H, s), 5.35 (2 H, s), 7.28-7.46 (5 H, m), 7.53 (2 H, d, J=6.36 Hz), 8.06-8.18 (2 H, m), 8.22 (1 H, d, J=2.41 Hz), 8.29 (1 H, dd, J=4.60, 1.32 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.41 Hz), 10.46 (1H, s) EJEMPLO 73 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-r(fenilmetil)oxi1-A/-4-piridazinilbenzamida (E73) 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)- H-pirazol (56.9 mg, 0.273 mmoles), Na2C03 1 M (0.52 ml, 0.52 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (18 mg, 6% molar) se añadieron a una solución de 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 6; 100 mg, 0.26 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (3 mi). La solución se calentó a 140°C en microondas durante 35 minutos. El solvente se removió bajo vacío para dar un residuo. La trituración con 1 :1 de sulfóxido de dimetilo/metanol (0.6 mi) dio el producto como un sólido que se lavó con metanol (2 mi) y acetato de etilo (5 mi) para dar el compuesto del titulo como un sólido gris. 45 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 386 H R N (DMSO-d6): 3.85 (3 H, s), 5.24 (2 H, s), 7.21-7.41 (4 H, m), 7.50 (2 H, d, J=6.58 Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.55, 1.97 Hz), 7.79 (1 H, d, J=1.97 Hz), 7.86 (1 H, s), 8.02 (1 H, dd, J=5.81 , 2.74 Hz), 8.14 (1 H, s), 9.02 (1 H, d, J=5.70 Hz), 9.22 (1 H, br. s.), 10.84 (1 H, br. s.) EJEMPLO 74 2-r(Fenilmetil)oxn-/V-4-piridazinil-5-(4-piridinil)benzamida (E74) Ácido piridin 4-borónico (35.2 mg, 0.29 mmoles), Na2C03 1 M (0.52 mi, 0.52 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (18 mg, 6% molar) se añadieron a una solución de 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi)-N-4- piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 6; 100 mg, 0.26 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (3 mi). La solución se calentó a 140°C en microondas durante 25 minutos. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino. 22 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 383 1H RMN (DMSO-d6): 5.32 (2 H, s), 7.22-7.58 (6 H, m), 7.70-7.82 (2 H, m), 7.97-8.16 (3 H, m), 8.56-8.69 (2 H, m), 9.02-9.14 (1 H, m), 9.29 (1 H, d, J=1.97 Hz), 10.93 (1 H, s) EJEMPLO 75 5-(1-Hidroxietil)-2-r(fenilmetil)oxi1-N-3-piridinilbenzamida (E75) Borhidruro de sodio (32.8 mg, 0.87 mmoles) y ácido bórico (53.6 mg, 0.87 mmoles) se añadieron a una suspensión de 5-acetil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 72; 100 mg, 0.29 mmoles) en etanol (5 mi). La mezcla se agitó durante una hora y después se extinguió usando solución saturada de NaHC03 (5 mi). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 5 mi). Las capas orgánicas se secaron (MgSO4) y el solvente se removió bajo vacio. El residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido de color dorado. 62 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 349 1H RMN (DMSO-d6): 1.33 (3 H, d, J=6.58 Hz), 4.74 (1 H, dd, j=6.14, 4.60 Hz), 5.20 (1 H, d, J=4.38 Hz), 5.24 (2 H, s), 7.25 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.30-7.42 (4 H, m), 7.43-7.59 (3 H, m), 7.68 (1 H, d, J=1.97 Hz), 8.02-8.15 (1 H, m), 8.27 (1 H, dd, J=4.82, 1.32 Hz), 8.66 (1 H, d, J=2.41 Hz), 10.34 (1 H, s) EJEMPLO 76 5-(1-Hidroxi-1-metiletil)-2-f(fenilmetil)oxi1-N-3-piridiniibenzamida (E76) Bromuro de etilmagnesio 3M (0.10 mi, 0.29 mmoles) se añadió a una solución de 5-acetil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 72; 100 mg, 0.29 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi) a 0°C. La solución se agitó durante 45 minutos. Otros 3 equivalentes de bromuro de metilmagnesio 3M (300 ul) se añadieron a 0°C y la solución se agitó durante 18 horas. Después, se añadió H2SO4 1 N (5 mi), la mezcla se agitó durante 3 minutos, después se añadió acetato de etilo (10 mi).
La capa ácída se basificó a pH 9 usando solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03 (5 mi), se secó (MgSO4) y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 61 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 363 1H RMN (DMSO-c/6): 1.43 (6 H, s), 5.09 (1 H, s), 5.24 (2 H, s), 7.22 (1 H, d, J=8.77 Hz), 7.28-7.43 (4 H, m), 7.46-7.63 (3 H, m), 7.79 (1 H, d, J=2.19 Hz), 8.03-8.14 (1 H, m), 8.27 (1 H, dd, 4.71 , 1.42 Hz), 8.66 (1 H, d, J=2.19 Hz), 10.34 (1 H, s) EJEMPLO 77 5-Bromo-2- f(4-fluorofenil)met¡noxi)-N-4-piridazinilbenzamida (E77) Diisopropiletilamina (1.61 mi, 9.23 mmoles), 4-piridazinamina (0.53 g, 5.54 mmoles) y HATU (2.63 g, 6.92 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 87; 1.5 g, 4.61 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas y el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 658 mg.
E (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 402/404 H RMN (DMSO-d6): 5.21 (2 H, s), 7.10-7.24 (2 H, m), 7.27 (1 H, d, J=8.99 Hz), 7.53 (2 H, dd, J=8.66, 5.59 Hz), 7.67- 7.82 (2 H, m), 8.00 (1 H, dd, J=5.92, 2.85 Hz), 9.07 (1 H, d, J=5.92 Hz), 9.25 (1 H, d, J=1 .75 Hz), 10.85 (1 H, s) EJEMPLO 78 5-Bromo-2-(f(3,4-difluorofenil)metil1oxi)- V-4-piridazinilbenzamida (E78) 4-Piridazinamina (0.42 g, 4.37 mmoles), HATU (2.22 g, 5.83 mmoles) y diisopropiletilamina (1 .53 mi, 8,74 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar mediante la descripción 89; 1 g, 2,91 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi), se agitó y se dejó reposar durante 5 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua (25 mi) y acetato de etilo (50 mi) y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. No se llevó a cabo purificación adicional. 900 mg.
E (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 421 EJEMPLO 79 2-(f(3,4-Difluorofenil)metinoxi>-5-formil-N-4-piridazinilbenzamida (E79) EDC (0.79 g, 4.11 mmoles), HOBT (0.84 g, 5.48 mmoles), N-etilmoríolina (0.87 mi, 6.84 mmoles) y 4-piridazinamina (0 49 g, 5.13 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]ox¡}-5-formilbenzoico (se puede preparar mediante la descripción 101 ; 1 g, 3.42 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (DMF; 25 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La DMF se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mi) y agua (2 x 50 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo oscuro. 0.98 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 370 EJEMPLO 80 2-(G?3,4-?????G?(????)?t?6??????>-5-??G????-?/-3-??p<-1????6ß??3????3 (E80) EDC (0.79 g, 4.1 1 mmoles), HOBT (0.84 g, 5.48 mmoles), N-etilmorfolina (0.87 mi, 6.84 mmoles) y 3-piridinamina (0.48 g, 5.13 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-formilbenzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 101 ; 1 g, 3.42 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La ?,?-dimetilformamida se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mi) y agua (2 x 50 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 1.19 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ 370 EJEMPLO 81 5-Bromo-2-(f(2,4-difiuorofenil)met¡noxi)-fV-3-piridinilbenzamida (E81) 3-P¡r¡d¡nam¡na (0.21 g, 2.19 mmoles), EDC (0.34 g, 1.75 mmoles), HOBT (0.36 g, 2.33 mmoles) y N-etilmorfolina (0.37 mi, 2.91 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 5-bromo-2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar mediante la descripción 103; 0.5 g, 1.46 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La ?,?-dimetilformamida se removió en un rotoevaporador Buchi y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mi) se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 25 mi) y agua (1 x 25 mi) y se secó (MgS04), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 0.6 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 420 EJEMPLO 82 2-(f(4-Fluorofenil)metil1oxi>-5-formil-A/-3-piridinilbenzamida (E82) 3-Piridinamina (0.52 g, 5.47 mmoles), EDC (0.84 g, 4.38 mmoles), HOBT (0.89 g, 5.83 mmoles) y N-etilmorfolina (0.92 mi, 7.29 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-formilbenzoico (se puede preparar mediante la descripción 105; 1 g, 3.65 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La ?,?-dimetilformamida se evaporó en un rotoevaporador Buchi. Bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) y acetato de etilo (100 mi) se añadieron al residuo y la mezcla se agitó durante 30 min. Los compuestos orgánicos se separaron y se lavaron con agua (50 mi), se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido. No se llevó a cabo purificación adicional. 1.23 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ 351 EJEMPLO 83 2-fr(4-Fluorofenil)metinoxi>-5-r(Z)-(hidroxiimino)metil1-A/-3- piridinilbenzamida (E83) Piridina (0.69 mi, 8.56 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (1 19 mg, 1.71 mmoles) se añadieron a una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 82; 300 mg, 0.86 mmoles) en metanol (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se evaporó bajo presión reducida a la mitad de su volumen. La mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se filtró. El sólido se lavó con agua fría (20 ml)/metanol frío (5 mi) y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 220 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 422 EJEMPLO 84 2-(f(4-Fluorofenil)metinoxi)-5-formil-A/-4-piridazinilbenzamida (E84) 4-Piridazinamina (0.52 g, 5.47 mmoles), EDC (0.84 g, 4.38 mmoles), HOBT (0.89 g, 5.83 mmoles) y N-et¡lmorfolina (0.92 mi, 7.29 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-formilbenzoico (se puede preparar mediante la descripción 105; 1 g, 3.65 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La ?,?-dimetilformamida se evaporó bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi. Bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) y acetato de etilo (100 mi) se añadieron al residuo y la mezcla se agitó durante 30 min. Los compuestos orgánicos se separaron y se lavaron con agua (50 mi), se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Sin purificación adicional. No se llevó a cabo purificación adicional. 0.98 g.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 352 EJEMPLO 85 2-{r(3,4-Difluorofenil)metinoxi>-5-r(Z)-(hidroxiimino)metill-/tf-3- piridinilbenzamida (E85) Piridina (0.44 mi, 5.43 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (75 mg, 1.09 mmoles) se añadieron a una solución de 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar por el ejemplo 80; 200 mg, 0.54 mmoles) en metanol (10 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se evaporó bajo presión reducida a la mitad de su volumen. La mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se filtró. El sólido se lavó con agua (20 ml)/metanol (5 mi) y se secó con aire bajo vacio para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 67 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 384 EJEMPLO 86 ( -f(Fenilmetil oxn-3-f(3-piridinilamino)carboninfenil)metil)carbamato de metilo (E86) HCI 2N (2 mi) y zinc (152 mg, 2.33 mmoles) se añadieron a una suspensión de 5-[(E/Z)-(hidroxiimino)metil]-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 67; 81 mg, 0.23 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi). La mezcla se calentó a 60°C durante 15 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió solución saturada de NaHCO3 para ajusfar el pH a 10. Cloroformiato de metilo (0.22 mi, 2.80 mmoles) se añadió y el pH se ajustó a pH 9-10 usando solución saturada de NaHCO3. La mezcla se agitó durante una hora y después el tetrahidrofurano se removió bajo vacío. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi), se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío para dar un aceite que se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 20 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 392 1H RMN (DMSO-c/6): 3.54 (3 H, s), 4.17 (2 H, d, J=6.14 Hz), 5.24 (2 H, s), 7.25 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.28-7.44 (5 H, m), 7.53 (2 H, d, J=6.36 Hz), 7.59 (1 H, d, J=2.19 Hz), 7.68-7.76 (1 H, m), 8.05- 8.12 (1 H, m), 8.27 (1 H, dd, J=4.71 , 1.42 Hz), 8.66 (1 H, d, J=2.41 Hz), 10.35 (1 H, s) EJEMPLO 87 3-(4-f(Fenilmetil)oxi1-3-f(3-piridinilamino)carboninfenil)propanoato de etilo (E87) Carbonato de cesio (171 mg, 0.53 mmoles) y bromuro de bencilo (0.05 mi, 0.42 mmoles) se añadieron a una solución de 3-{4-hidroxi-3-[(3-piridinilamtno)carbonil]fenil}propanoato de etilo (se puede preparar como se describe en la descripción 98; 1 10 mg, 0.35 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mi). La mezcla se agitó durante una hora y después acetato de etilo (10 mi) y agua (10 mi) se añadieron. La capa orgánica se separó, se lavó adicionalmente con agua (3 x 10 mi), se secó (MgS0 ) y el solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 126 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 405 1H RMN (DMSO-d6): 1.07-1.26 (3 H, m), 2.57-2.70 (2 H, m), 2.79-2.97 (2 H, m), 3.96-4.13 (2 H, m), 5.22 (2 H, s), 7.08-7.61 (9 H, m), 8.00-8.15 (1 H, m), 8.27 (1 H, dd, J=4.71 , 1.42 Hz), 8.66 (1 H, d, J=2.41 Hz), 10.33 (1 H, s) EJEMPLO 88 Ácido 3-{4-[(Fenilmetil)oxn-3-r(3-piridinilamino)carbon¡nfenil)propanoico (E881 Hidróxido de litio (9.24 mg, 0.39 mmoles) se añadió a una solución de 3-{4-[(fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}propanoato de etilo (se puede preparar como se describe en el ejemplo 87; 52 mg, 0.13 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) y agua (0.5 mi) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido de color dorado. 62 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 377 1H RMN (DMSO-d6): 2.53-2.59 (2 H, m), 2.82 (2 H, t, J=7.34 Hz), .22 (2 H, s), 7.21 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.28-7.45 (5 H, m), 7.50-7.60 (3 H, m), 8.09 (1 H, br. s.), 8.26 (1 H, d, J=3.73 Hz), 8.66 (1 H, s), 10.32 (1 H, s) EJEMPLO 89 2-(í(4-Fluorofenil)metinoxi)-N-4-piridazinil-5-(4-piridinil)benzamida (E89) Ácido 4-piridinilborónico (81 mg, 0.66 mmoles), carbonato de sodio (1.09 mi, 1.09 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (37.9 mg, 0.03 mmoles) se añadieron a una solución de 5-bromo-2-{[{4-fluorofenil)met¡l]oxi}-?-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 77; 220 mg, 0.55 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (5 mi). La reacción se calentó a 120°C durante una hora. El solvente se removió bajo vacío, se redisolvió en 1 :1 de sulfóxido de dimetilo/metanol y se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 58 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 401 1H RMN (DMSO-c/6): 5.30 (2 H, s), 7.10-7.28 (2 H, m), 7.44 (1 H, d, J=8.77 Hz), 7.57 (2 H, dd, J=8.44, 5.59 Hz), 7.76 (2 H, d, J=6.14 Hz), 7.96- 8.16 (3 H, m), 8.62 (2 H, d, J=5.92 Hz), 9.08 (1 H, d, J=5.70 Hz), 9.30 (1 H, d, J=2.19 Hz), 10.90 (1 H, s) EJEMPLO 90 2-(f(4-Fluorofenil)metinoxi>-N-3-piridinil-5-(4-piridinil)benzamida (E90) A una solución de 5-bromo-2-{[{4-fluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 59; 150 mg, 0.37 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (5 mi) se añadió ácido 4-piridinilborónico (68.9 mg, 0.561 mmoles), carbonato de sodio (198 mg, 1 .87 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(ll) (15.74 mg, 0.02 mmoles), seguido por agua (1 mi). La reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción después se colocó en un frasco para microondas con otros 0.5 eq. de ácido borónico y 5% de catalizador y se calentó a 120°C durante 25 minutos. El solvente se removió bajo vacío, se redisolvió en 1 :1 de DMSO/metanol y se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como sólido blanco. 56 mg.
EM (electro-aspersión): m/z [M+H]+ = 400 1H RMN (DMSO-c/6): 5.31 (2 H, s), 7.21 (2 H, t, J=8.88 Hz), 7.42 (2 H, d, J=8.77 Hz), 7.60 (2 H, dd, J=8.44, 5.59 Hz), 7.71-7.80 (2 H, m), 7.94-8.24 (4 H, m), 8.30 (1 H, dd, J=4.71 , 1.43 Hz), 8.56-8.65 (2 H, m), 8.76 (1 H, d, J=2.41 Hz), 10.47 (1 H, s) EJEMPLO 91 2-(f(4-Fluorofenil)met¡noxi>-5-(1H-pirazol-4-il)-N-3-piridinilbenzamida (E91) 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3l2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (141 mg, 0.48 mmoles), carbonato de sodio (0.87 mi, 0.87 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (30.2 mg, 0.03 mmoles) se añadieron a una solución de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 59; 175 mg, 0.44 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (5 mi). La reacción se calentó a 120°C durante una hora. El solvente se removió bajo vacío, se trituró con 1 :1 de DMSO/metanol y se lavó con metanol (1 mi) y acetato de etilo (2 mi) para dar un sólido blanco (80 mg). La recistalización con 1 :1 de DMSO/acetato de etilo caliente dio un sólido blanco (45 mg). El filtrado se purificó por MDAP para dar un sólido blanco (22 mg). Los 2 lotes se combinaron para dar el compuesto del título. 67 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 389 H RMN (DMSO-GÍ6): 5.23 (2 H, s), 7.11-7.43 (5 H, m), 7.58 (2 H, dd, J=8.33, 5.70 Hz), 7.86 (2 H, d, J=2.19 Hz), 8.03-8.36 (3 H, m), 8.73 (1 H, d, J=2 41 Hz), 10.39 (1 H, s), 12.91 (1 H, br. s.) EJEMPLO 92 2-{f(4-Fluorofenil)metil1oxi)-5-(1H-pirazol-4-il)-N-4-piridazinilbenzamida (E92) 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (110 mg, 0.37 mmoles), carbonato de sodio (0.75 mi, 0.75 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (25.9 mg, 0.02 mmoles) se añadieron a una solución de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-?-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 77; 150 mg, 0.37 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (5 ml). La reacción se calentó a 120°C durante una hora. El solvente se removió bajo vacío, se trituró con 1 :1 de DMSO/metanol y se lavó con metano! (1 ml) y acetato de etilo (2 ml) para dar un sólido blanco. La recristalización con 1 : 1 de DMSO/acetato de etilo caliente dio el compuesto del título como un sólido blanco. 48.6 mg.
EM (electroaspersíón): m/z [M+H]+ = 390 H RMN (DMSO-c/6): 5.09-5.29 (2 H, s), 7.08-7.23 (2 H, m), 7.29 (1 H, d, J=8.77 Hz), 7.55 (2 H, dd, J=8.66, 5.59 Hz), 7.71-7.88 (2 H, m), 7.94-8.15 (3 H, m), 9.06 (1 H, d, J=5.70 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.19 Hz), 10.83 (1 H, br. s ), 12.92 (1 H, br. s.) EJEMPLO 93 2-(r(4-Fluorofenil)metinoxi)-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-in-N-3- piridinilbenzamida (E93) 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (78 mg, 0.37 mmoles), carbonato de sodio 1 M (0.75 mi, 0.75 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (25.9 mg, 0.02 mmoles) se añadieron a una solución de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 59; 150 mg, 0.37 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (4 mi). La reacción se calentó a 120°C durante una hora. El solvente se removió bajo vacío para dar un residuo. La purificación por MDAP dio el compuesto del título como un sólido blanco. 70 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 403 1H RMN (DMSO-d6): 3.85 (3 H, s), 5.23 (2 H, br. s ), 7.00-7.43 (4 H, m), 7.49-7.94 (5 H, m), 8.15 (2 H, br. s.), 8.29 (1 H, br. s.), 8.73 (1 H, br. s.), 10.41 (1 H, br. s.) EJEMPLO 94 2-(r(4-Fluorofenil)metinoxi)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-N-4- piridazinilbenzamida (E94) 1 -Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (78 mg, 0.37 mmoles), carbonato de sodio 1 M (0.75 mi, 0.75 mmoles) y tetrakis(trlfenilfosfino)paladio(0) (25.9 mg, 0.02 mmoles) se añadieron a una solución de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 77; 150 mg, 0.37 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (4 mi). La reacción se calentó a 120°C durante una hora. El solvente se removió bajo vacio para dar un residuo. La purificación por MDAP dio el compuesto del título como un sólido blanco. 50 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 404 1H RMN (DMSO-c/6): 3.85 (3 H, s), 5.22 (2 H, br. s.), 7.08-7.36 (3 H, m), 7.56 (2 H, d, J=6.14 Hz), 7.68-7.92 (3 H, m), 8.04 (1 H, br. s.), 8.16 (1 H, s), 9.07 (1 H, d, J=5.70 Hz), 9.28 (1 H, br. s.), 10.84 (1 H, br. s.) EJEMPLO 95 2- (r 4-Fluorofenil)metinoxi -5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-N-3- piridinilbenzamida (E95) Ácido (1-metil-1 H-pirazol-5-il)borónico (30.1 mg, 0.24 mmoles), carbonato de sodio (0.40 mi, 0.40 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (13.82 mg, 0.01 mmoles) se añadieron a una solución de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 59; 80 mg, 0.20 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (3 mi). La mezcla se calentó a 120°C durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacio y se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como una goma café. 13 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 403 1H RMN (DMSO-d6): 3.86 (3 H, s), 5.29 (2 H, s), 6.42 (1H, d, J=1 .75 Hz), 7.14-7.28 (2 H, m), 7.33-7.43 (2 H, m), 7.46 (1 H, d, J=1.75 Hz), 7.60 (2 H, dd, .7=8.55, 5.70 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=8.55, 2.41 Hz), 7.75 (1 H, d, J=2.41 Hz), 8.04-8.18 (1 H, m), 8.29 (1 H, dd, J=4.60, 1.32 Hz), 8.73 (1 H, d, J=2.41 Hz), 10.42 (1 H, s) EJEMPLO 96 5-(1-Metil-1 H-pirazol-5-il)-2-[(fenilmetil)oxil-A/-3-piridinilbenzamida (E96) A un frasco para microondas se añadió 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en ejemplo 2; 100 mg, 0.26 mmoles), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (59.7 mg, 0.29 mmoles), 1 ,2-dimetoxietano (2 mi), carbonato de sodio 1 M (0.52 mi, 0.52 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (18.09 mg, 0.02 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 120°C durante 25 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó y se añadió agua (5 mi) al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron y se evaporaron bajo vacío y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 22 mg.
EM (electroaspersíón): m/z [M+H]+ = 385 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) 3.93 (3 H, s), 5.30 (2 H, s), 6.35 (1 H, d, J=1.75 Hz), 7.15-7.34 (2 H, m), 7.45-7.68 (7 H, m), 7.97 (1 H, br. s.), 8.14 (1 H, d, J=8.33 Hz), 8.24-8.34 (1 H, m), 8.42 (1 H, d, J=2.41 Hz), 10.03 (1 H. s) EJEMPLO 97 5-(1-Metil-1H-pirazol- -il)-2-r(fenilmetil)oxil-A/-3-piridinilbenzamida (E97) A un frasco para microondas se añadió 5-bromo-2- [(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida(se puede preparar como se describe en el ejemplo 2; 100 mg, 0.26 mmoles), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)- H-pirazol (59.7 mg, 0.29 mmoles), 1 ,2-dimetoxietano (2 mi), carbonato de sodio 1 M (0.52 mi, 0.52 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (18.09 mg, 0.02 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 120°C durante 25 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (5 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 31 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 385 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 3.95 (3 H, s), 5.25 (2 H, s), 7.10-7.24 (2 H, m), 7.44-7.59 (5 H, m), 7.59-7.71 (2 H, m), 7.79 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=1.97 Hz), 8.12 (1 H, d, J=8.55 Hz), 8.27 (1 H, d, J=3.95 Hz), 8.41 (1 H, d, J=2.41 Hz), 10.09 (1 H, s) EJEMPLO 98 5-Bromo-A/-(5-fluoro-3-piridinil -2-r(fenilmetil)oxi1benzamida (E98) Diisopropiletilamina (0.28 ml, 1.63 mmoles), 5-fluoro-3-piridinamina (73.0 mg, 0.65 mmoles) y HATU (371 mg, 0.98 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 5-bromo-2- [(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 5; 200 mg, 0.651 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla después se purificó por cromatografía sobre sílice usando 0-100% de acetato de etilo/hexano. Sin embargo un número de impurezas persistieron y el residuo se repurificó por MDAP para dar el compuesto del título. 45 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 402 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5.22 (2 H, s) 7.07 (1 H, d, J=8.77 Hz) 7.47-7.62 (6 H, m) 7.65 (1 H, dd, J=8.77, 2.63 Hz) 8.07 (1 H, d, J=10.74 Hz) 8.14 (1 H, br. s.) 8.43 (1 H, d, J=2.63 Hz) 10.08 (1 H, br. s.) EJEMPLO 99 2-r(Fenilmetil)oxi1-5-(1H-pirazol-4-il)-A/-3-piridinilbenzamida (E99) A un frasco de microondas se añadió 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-?-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en ejemplo 2; 310 mg, 0.81 mmoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (262 mg, 0,89 mmoles), 1 ,4-dioxano (3 mi), carbonato de sodio (1.62 mi, 1.62 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (56.1 mg, 0.05 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 120°C durante 25 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se añadió agua (5 mi) al residuo, La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 44 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 371 H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 5.26 (2 H, s), 7.24-7.43 (5 H, m), .52 (2 H, s), 7.66-7.82 (1 H, m), 7.87 (2 H, d, J=2.41 Hz), 8.03-8.15 (1 H, m), 8.13-8.25 (1 H, m), 8.23-8.36 (1 H, m), 8.61-8.81 (1 H, m), 10.31-10.48 (1 H, m), 12.76-13.08 (1 H, m).
EJEMPLO 100 2-r(Fenilmetil)oxn-/V-3-piridinil-5-(4-piridinil)benzamida (E100) frasco para microondas se añadió 5-bromo-2- [(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en ejemplo 2; 200 mg, 0.52 mmoles), 1 ,4-dioxano (2 mi), ácido 4-piridinilborónico (64.1 mg, 0.52 mmoles), carbonato de sodio 1 M (1.04 mi, 1 .04 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (36.2 mg, 0.03 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 100X durante 30 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 41 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 382 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5.32 (2 H, s), 7.23 (1 H, d, J=4.82 Hz), 7.30 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.51-7.62 (7 H, m), 7.85 (1 H, dd, J=8.55, 2.41 Hz), 7.99 (1 H, d, J=2.63 Hz), 8.11-8.18 (1 H, m), 8.29 (1 H, dd, J=4,71 , 1.43 Hz), 8.63- 8.75 (3 H, m), 10.04 (1 H. s).
EJEMPLO 101 2-r(Fenilmetil)oxi1-A/,5-di-3-piridinilbenzamida (E101 ) A un frasco para microondas se añadió 5-bromo-2- [(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en ejemplo 2; 200 mg, 0.52 mmoles), 1 ,4-dioxano (2 mi), carbonato de sodio 1 M (1.04 mi, 1.04 mmoles), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (107 mg, 0.52 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (36.2 mg, 0.03 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 100°C durante 30 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP. Algunas impurezas persistieron y la mezcla se repurificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 17 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 382 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5.30 (2 H, S), 7.23 (1 H, dd, J=8.44, 4.71 Hz), 7.25-7.33 (1 H, m), 7.40 (1 H, dd, J=7.78, 4.71 Hz), 7.49- 7.62 (5 H, m), 7.78 (1 H, dd, J=8.55, 2.41 Hz), 7.96 (1 H, dt, J=8,06, 1.89 Hz), 8.01 (1 H, d, J=2.41 Hz), 8.14 (1 H, dt, J=8.44, 1.92 Hz), 8.29 (1 H, dd, J=4.60, 1.32 Hz), 8.53- 8.67 (2 H, m), 8.89 (1 H, d, J=1.75 Hz), 10.07 (1 H, s).
EJEMPLO 102 A/-(5-Fluoro-3-piridinil)-2-r(fenilmetil)oxn-5-(4-piridinil)benzamida (E102) A un frasco para microondas se añadió 5-bromo-N-(5-fluoro-3- piridinil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 98; 200 mg, 0.50 mmoles), 1 ,4-dioxano (2 mi), ácido 4- piridinilborónico (73.5 mg, 0.60 mmoles), carbonato de sodio 1 M (1.00 mi, 1 .00 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (34.6 mg, 0.03 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 130°C durante 30 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP (dos veces) para dar el compuesto del título. 9 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 400 1H RMN (400 MHz, CLOROFOR O-d) 5.32 (2 H, s), 7.33 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.54-7.60 (5 H, m), 7.62 (1 H, s), 7.67 (2 H, d, J=6.14 Hz), 7.89 (1 H, dd, J=8.55, 2.63 Hz), 8.1 1 (1 H, dd, J=10.74, 2. 9 Hz), 8.16 (1 H, d, J=2.63 Hz), 8.64-8.78 (3 H, m), 10.16 (1 H, s).
EJEMPLO 103 2-í(Fenilmetil)oxi1-A -3-piridinil-5-r(3 5S)-3,4,5-trimetil-1 - piperazinillbenzamida (E103) (2R,6S)-1 ,2,6-Tr¡metilp¡perazina (105 mg, 0.52 mmoles), carbonato de cesio (680 mg, 2.09 mmoles), BINAP (2.44 mg, 3.91 pmoles) y Pd2(dba)3 (1 20 mg, 1.30 pmoles) se añadieron a 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en ejemplo 2; 200 mg, 0.52 mmoles) en tolueno anhidro (5 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida.
Agua (50 mi) se añadió al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó por MDAP dos veces para dar el compuesto del título. 180 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 431 H RMN (400 Hz, METANOL-d4) 1.37 (6 H, d, J=6.36 Hz), 2.72 (3 H, s), 2.79 (2 H, t, J=1 1.95 Hz), 3.13 (2 H, br. s.), 3.64 (2 H, d, J=12.50 Hz), 5.22 (2 H, s), 7.24 (2 H, s), 7.32 (1 H, dd, J=8.00, 4.71 Hz), 7.37-7.47 (3 H, m), 7.48-7.57 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J=8.33 Hz), 8.22 (1 H, br. s.), 8.38 (1 H, br. s.), 8.50-8.78 (1 H, m), 8.51- 8.86 (1 H, m).
EJEMPLO 104 5-(2-Fluoro-4-piridinil)-2-f(fenilmetil)oxn-A/-3-piridinilbenzamida (E104) Ácido (2-fluoro-4-piridinil)borónico (425 mg, 3.02 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(ll) (70.6 mg, 0.10 mmoles) y carbonato de sodio (1066 mg, 10.06 mmoles) como una solución en 2 mi de agua se añadió a una solución de 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en ejemplo 2; 771 mg, 2.01 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (20 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 0-0% de metanol/diclorometano, 1 % de amoniaco, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 500 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 400 1H R N (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5.36 (2 H, s), 7.18-7.32 (2 H, m), 7.32-7.44 (2 H, m), 7.49-7.66 (6 H, m) ,7.89 (1 H, dd, J=8.55, 2.19 Hz), 8.01 (1 H, d, J=7.45 Hz), 8.12 (1 H, d, J=1.53 Hz), 8.25 (2 H, t, J=5.04 Hz), 8.60 (1 H, d, J=2.19 Hz).
EJEMPLO 105 2-(r(3,4-Difluorofenil)metilloxi>-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-/V-4- piridazinilbenzamida (E105) A un frasco para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar por el ejemplo 78; 150 mg, 0.36 mmoles), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dloxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (75 mg, 0.36 mmoles), 1 ,2-dimetoxietano (2 mi), carbonato de sodio 1 M (0.71 mi, 0.71 mmoles), y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (24.75 mg, 0.02 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 120°C durante 1 hora bajo condiciones de microondas, La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se añadió agua (5 mi) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 80 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 422 1H RMN (400 MHz, DMSO-c 6) 3.85 (3 H, s), 5.23 (2 H, s), 7.27 (1 H, d, J=8.77 Hz), 7.35 (1 H, d, J=5.26 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=10.74, 8.33 Hz), 7.57 (1 H, ddd, J=1 1.56, 7.95, 1.75 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.55, 2.41 Hz), 7.80 (1 H, d, J=2.41 Hz), 7.87 (1 H, s), 8.05 (1 H, dd, J=5.92, 2.63 Hz), 8.15 (1 H, s), 9.08 (1 H, d), 9.32 (1 H, d, J=1.97 Hz), 10.85 (1 H, br. s.).
EJEMPLO 106 2-U(3.4-Difluorofeninmetinoxi)-A/-4-piridazinil-5-(4-piridinil)benzamida (E106) A un frasco para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(3,4- difluorofenil)metil]oxi}-N-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 78; 200 mg, 0.48 mmoles), ácido 4-piridinilborónico (88 mg, 0.74 mmoles), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (33.0 mg, 0.03 mmoles), carbonato de sodio (0.95 mi, 0.95 mmoles) y 1 ,2-dimetoxietano (3 mi). La mezcla se selló y se calentó a 120°C durante 1 hora bajo condiciones de microondas. El 1 ,2-dimetoxietano se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 35 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 419 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5.30 (2 H, s), 7.32-7.50 (3 H, m), .55-7.67 (1 H, m), 7.74-7.86 (2 H, m), 7.95-8.15 (3 H, m), 8.48-8.73 (2 H, m), .09 (1 H, d, J=5.92 Hz), 9.34 (1 H, d, J=1.75 Hz), 10.95 (1 H, s).
EJEMPLO 107 2-(f(3,4-Difluorofenil)met¡noxi>-5-(1H-pirazol-5-il)-/V-3-piridinilbenzamida (E107) A un frasco para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil)oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 60; 120 mg, 0,29 mmoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (93 mg, 0.32 mmoles), 1 ,2-dimetoxietano (2 mi), carbonato de sodio 1 M (0.57 mi, 0.57 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (19.85 mg, 0.02 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 20°C durante 25 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (5 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron, se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del titulo. 65 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 407 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5.23 (2 H, s), 7.24 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.33-7.48 (3 H, m), 7.54-7.66 (1 H, m), 7.74 (1 H, dd, J=8.55, 2.41 Hz), 7.84 (1 H, d, J=2. 9 Hz), 7.88-8.01 (1 H, m), 8.12-8.26 (2 H, m), 8.29 (1 H, dd, J=4.60, 1.32 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.19 Hz), 10.42 (1 H, s), 12.79- 13.07 (1 H, m).
EJEMPLO 108 2-(r(3,4-Difluorofenil)metinoxi)-5-(1H-pirazol-4-il)-A/-4- piridazinilbenzamide (E108) A un frasco para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 78; 150 mg, 0.36 mmoles), 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (1 16 mg, 0.39 mmoles), 1 ,2-dimetoxietano (2 mi), carbonato de sodio 1 M (0.71 mi, 0.71 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (24.75 mg, 0.02 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 120°C durante 25 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (5 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 10 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 41 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 408 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5.23 (2 H, s), 7.27 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.35 (1 H, br. s.), 7.38-7.49 (1 H, m), 7.53-7.63 (1 H, m), 7.78 (1 H, dd, J=8.66, 2.30 Hz), 7.84 (1 H, d, J=2.19 Hz), 8.06 (3 H, m), 9.08 (1 H, d, J=5 92 Hz), 9.33 (1 H, d, J=1.97 Hz), 10.73-11.06 (1 H, m), 12.62- 13.26 (1 H, m).
EJEMPLO 109 2-{r(3,4-Difluorofenil)metinoxi>-A/-3-piridin¡l-5-(4-piridinil)benzamida (E109) A un frasco para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 60; 120 mg, 0.29 mmoles), ácido 4-piridinilborónico (52.8 mg, 0.43 mmoles), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (19.85 mg, 0.02 mmoles), carbonato de sodio (0.57 mi, 0.57 mmoles) y 1 ,2-dimetoxietano (3 mi). La mezcla se selló y se calentó a 120°C durante 1 hr bajo condiciones de microondas. El 1 ,2-dimetoxietano se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 23.5 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 418 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5.32 (2 H, s), 7.23-7.45 (4 H, m), 7.45-7.55 (1 H, m) ,7.69-7.78 (2 H, m), 7.96 (1 H, dd, J=8.66, 2.52 Hz), 8.15 (1 H, dd, J=8.33, 0.88 Hz), 8.23-8.32 (2 H, m), 8.32-8.45 (1 H, m), 8.57 (2 H, d, J=6.14 Hz), 8.64 (1 H, d, J=2.19 Hz).
EJEMPL0 110 2-(r(3,4-Difluorofenil)metinoxi>-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-A/-3- piridinilbenzamida (E110) A un frasco para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzam¡da (se puede preparar como se describe en el ejemplo 60; 120 mg, 0.29 mmoles), 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (65.5 mg, 0.32 mmoles), 1 ,2-dimetoxietano (2 mi), carbonato de sodio 1 M (0.57 mi, 0.57 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) ( 9.85 mg, 0.017 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 120°C durante 1 hr bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (5 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 10 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron, se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó usando el MDAP para dar el compuesto del título. 28 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 421 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 3.91 (3 H, s), 5.22 (2 H, s), 7.07-7.53 (6 H, m),7.66 (1 H, dd, J=8.66, 2.08 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=1.75 Hz), 8.05-8.16 (1 H, m), 8.26 (1 H, d, J=3.95 Hz), 8.53-8.71 (1 H, m).
EJEMPLO 111 2-(í(3,4-Difluorofenil)metinoxi)-5-(4-morfolinilmetil)-A/-4- piridazinilbenzamida (E111) Morfolina (0.05 mi, 0.54 mmoles) y ácido acético (0.03 mi, 0.54 mmoles) se añadieron a una solución de 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar por el ejemplo 79; 200 mg, 0.54 mmoles) en DCE (5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, triacetoxiborhidruro de sodio (172 mg, 0.81 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. Bicarbonato de sodio saturado (10 mi) se añadió y la mezcla se agitó durante 10 min antes de ser diluida con diclorometano (25 mi). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (25 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título. 147 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H] = 441 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 2.27-2.42 (4 H, m), 3.46 (2 H, s), 3.51-3.65 (4 H, m), 5.20 (2 H, s), 7.24 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.31-7.52 (3 H, m), 7.53-7.66 (2 H, m), 8.03 (1 H, dd, J=5.92, 2.63 Hz), 8.40 (1 H, s), 9.06 (1 H, dd, J=5.92, 0.88 Hz), 9.23-9.35 (1 H, m).
EJEMPLO 112 2-(r(3.4-Difluorofeninmetil1oxi)-5-(4-morfolinilmetil)-/V-3- piridinilbenzamida (E112) Morfolina (0.05 ml, 0.54 mmoles) y ácido acético (0.03 mi, 0.54 mmoles) se añadieron a solución de 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar mediante el ejemplo 80; 200 mg, 0.54 mmoles) en DCE (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, triacetoxiborhidruro de sodio (173 mg, 0.81 mmoles) se añadió y la mezcla se calentó a 50°C durante la noche. Bicarbonato de sodio saturado (10 ml) se añadió y la mezcla se agitó durante 10 min antes de ser diluida con diclorometano (25 ml) La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (25 ml), los compuestos orgánicos se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título. 82 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 440 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.36 (4 H, d, J=3.95 Hz), 3.46 (2 H, s), 3.50-3.68 (4 H, m), 5.21 (2 H, s), 7.22 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.30-7.51 (4 H, m), 7.58 (2 H, d, J=1.97 Hz), 8.04-8.17 (1 H, m), 8.28 (1 H, dd, J=4.71 , 1.42 Hz), 8.74 (1 H, d, J=2.19 Hz), 10.33 (1 H, s).
EJEMPLO 113 2-(r(2-Cianofeninmetinoxi)-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-A/-3- piridinilbenzamida (E113) A un frasco para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(2-cianofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en ejemplo 23; 172 mg, 0.42 mmoles), 1-metil-4-(4,4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (96 mg, 0.46 mmoles), 1 ,2-dimetoxietano (2 mi), carbonato de sodio 1 M (0.84 mi, 0.84 mmoles) y tetrakis(tnfenilfosfino)paladio(0) (29.2 mg, 0.025 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 120°C durante 1 hr bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Agua (5ml) se añadió al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron, se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del titulo. 58 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 4 0 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 3.86 (3H, s), 5.42 (2 H, s), 7.32 (2 H, d, J=8.77 Hz), 7.55 (1 H, d, J=1.10 Hz), 7.70 (2 H, dd, J=4.28, 1.86 Hz), 7.77-7.84 (2 H, m), 7.85-7.92 (2 H, m) ,8.06-8.12 (1 H, m), 8.16 (1 H, s), 8.28 (1 H, dd, J=4.71 , 1.43 Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.41 Hz), 10.35 (1 H, s).
EJEMPLO 114 2-(fr2-(Metiloxi)feninmetil>oxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-A/-3- piridinilbenzamida (E114) frasco para microondas se añadió 5-bromo-2-({[2- (metilox¡)fenil]metil}ox¡)-N-3-p¡ridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en ejemplo 21 ; 1 15 mg, 0.28 mmoles), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (63.7 mg, 0.31 mmoles), 1 ,2-dimetoxietano (2 mi), carbonato de sodio 1M (0.56 mi, 0.56 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (19.29 mg, 0.02 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 120°C durante 1 hr bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (5 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron, se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 10 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 415 1H RMN (400 MHz, CLOROFOR O-d) 3.79 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 5.31 (2 H, s), 6.99-7.10 (2 H, m), 7.18-7.25 (2 H, m), 7.46 (2 H, dd, J=7.67, 1.75 Hz), 7.60-7.69 (2 H, m), 7.79 (1 H, s), 8.04 (1 H, d, J=2.63 Hz), 8.16-8.23 (1 H, m,) 8.28 (1 H, dd, J=4.82, 1.32 Hz), 8.39 (1 H, d, J=2.41 Hz), 10.24 (1 H, s).
EJEMPLO 115 2-((f3-(Metiloxi)fen¡nmetil)oxi -5-(1 -metil-1H-pirazol-4-in-/V-3- piridinilbenzamida (E115) A un frasco para microondas se añadió 5-bromo-2-({[3-(met¡loxi)fenil]metil}oxi)-N-3-piridinilbenzam¡da ((se puede preparar como se describe en el ejemplo 18; 120 mg, 0.29 mmoles), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (66.5 mg, 0.32 mmoles), 1 ,2-dimetoxietano (2 mi), carbonato de sodio 1 M (0.58 mi, 0.58 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (20.13 mg, 0.02 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 120°C durante 1 hr bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (5 mi) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron, se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 24 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 415 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 3.79 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 5.25 (2 H, s), 7.01 (1 H, dd, J=8.22, 2.08 Hz), 7.08-7.17 (2 H, m), 7.24 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=8.11 , 4.82 Hz), 7.39 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.64-7.72 (1 H, m) ,7.78 (1 H, s) ,7.83 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=8.33 Hz), 8.19-8.27 (2 H, m), 8.35 (1 H, s).
EJEMPLO 116 2-U(2.4-Difluorofenil met¡noxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-A/-3- piridinilbenzamida (E116) 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (112 mg, 0.54 mmoles), tetrak¡s(trifenilfosfino)palad¡o(0) (24.81 mg, 0.02 mmoles) y carbonato de sodio (0.72 mi, 0.72 mmoles) se añadieron a una solución de 5-bromo-2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar mediante el ejemplo 81 ; 150 mg, 0.36 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (3 mi), y la mezcla se calentó a 120°C durante 1 hr bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título. 58 mg.
EM (electro-aspersión): m/z [M+H]+ = 421 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 3.91 (3 H, s), 5.31 (2 H, s), 6.95-7.08 (2 H, m), 7.28 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.33, 4.82 Hz), 7.62 (1 H, d, J=6.36 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=8.66, 2.30 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.90 (1H, s), 8.02-8.11 (2 H, m), 8.25 (1 H, dd, J=4.71 , 1.21 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.19 Hz).
EJEMPLO 117 2-(r(4-Fluorofenil)metinoxi)-5-(4-morfolini1metil)-/V-3-piridinilbenzamida (E117) Morfolina (0.05 ml, 0.57 mmoles) y ácido acético (0.03 mi, 0.57 mmoles) se añadieron a una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar mediante el ejemplo 82; 200 mg, 0.57 mmoles) en DCE (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, triacetoxiborhidruro de sodio (181 mg, 0.86 mmoles) se añadió y la mezcla se calentó a 50°C durante la noche. Bicarbonato de sodio saturado (10 ml) se añadió y la mezcla se agitó durante 10 min antes de ser diluida con diclorometano (25 ml). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (25 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del titulo. 150 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 422 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 2.40-2.56 (4 H, m), 3.56 (2 H, s), 3.64-3.77 (4 H, m), 5.28 (2 H, s), 7.15 (2 H, t, J=8.77 Hz), 7.29 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.34-7.41 (1 H, m), 7.52-7.63 (3 H, m), 7.93 (1 H, d, J=1.97 Hz), 8.00-8.07 (1 H, m), 8.24 (1 H, dd, J=4.82, 1.32 Hz), 8.48 (1 H, d, J=2.41 Hz).
EJEMPL0 118 ((4-fr(4-Fluorofenil)metilloxi)-3-r(3- piridinilamino)carbon¡nfenil}metil)carbamato de metilo (E118) A una suspensión de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-[(Z)-(hidroxiimino)metil]-/V-3-piridinilbenzamida (se puede preparar mediante el ejemplo 83; 215 mg, 0.57 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se añadió ácido clorhídrico acuoso 2M (1.72 mi, 56.7 mmoles) seguido por zinc (371 mg, 5.67 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se calentó a 60°C durante 30 min. En enfriamiento, la mezcla se trató con bicarbonato de sodio saturado (exceso). Una pequeña cantidad de la solución se puso a un lado para generar la amina. Cloroformiato de metilo (0.53 mi, 6.80 mmoles) se añadió al resto y el pH se ajustó con NaHC03 adicional a pH 9-10. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El tetrahidrofurano se evaporó bajo presión reducida, y la capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó dos veces usando MDAP para dar el compuesto del título. 12 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 422 1H RMN (400 Hz, METANOL-d4) 3.66 (3 H, s), 4.28 (2 H, s), 5.26 (2 H, s), 5.48 (2 H, s), 7.14 (2 H, t, J=8.77 Hz), 7.27 (1 H, s), 7.33-7.39 (1 H, m), 7.45-7.51 (1 H, m), 7.53- 7.62 (2 H, m), 7.88 (1 H, d, J=2.19 Hz), 7.99-8.06 (1 H, m), 8.24 (1 H, dd, J=4.82, 1.32 Hz), 8.47 (1 H, d, J=2.41 Hz).
EJEMPLO 119 2-(r(4-Fluorofenil)metil1oxi>-5-(4-morfolinilmetil)-^-4-piridazinilbenzamida (E119) Morfolina (0.07 mi, 0.85 mmoles) seguido por ácido acético (0.03 mi, 0.57 mmoles) se añadieron a una suspensión de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 84; 200 mg, 0.57 mmoles) en DCE (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (133 mg, 0.63 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C durante 3 hr. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (25 mi) y bicarbonato de sodio saturado se añadió a esta mezcla hasta que no se observó efervescencia. La mezcla se separó y la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó usando DAP para dar el compuesto del titulo 180 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+ H]+ = 423 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 2.42-2.55 (4 H, m), 3.56 (2 H, s), 3.64-3.75 (4 H, m), 5.28 (2 H, s), 7.1 1-7.21 (2 H, m), 7.30 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.52-7.63 (3 H, m), 7.91 (1 H, d, J=2.41 Hz), 8.07 (1 H, dd, J=6.03, 2.74 Hz), 8.91 (1 H, dd, J=2.85, 0.88 Hz), 8.97 (1 H, dd, J=5.92, 0.88 Hz).
EJEMPLO 120 5-(Aminometil)-2-(í(3,4-difluorofenil)metinoxi)- -3-piridinilbenzamida (E120A) y ( 4-(r(3.4-difiuorofenil metinoxi 3-r(3- A B A una suspensión de 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-[(Z)-(hidroxiimino)metil]-/\/-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 85; 167 mg, 0.42 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se añadió ácido clorhídrico acuoso 2M (3.60 mi, 119 mmoles) seguido por zinc (275 mg, 4.20 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se calentó a 60°C durante 30 min. En enfriamiento la mezcla se trató con bicarbonato de sodio saturado (exceso). 5-(Aminometil)-2-lf(3.4-difluorofenil)metilloxi)-/\/-3-piridinilbenzamida (E120A) Una alícuota (10 mi) se extrajo con acetato de etilo (4 x 15 mi).
Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó usando MDAP para dar 16 mg de 5-(aminometil)-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-/\/-3-piridinilbenzamida (E120A).
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 370 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 4,14 (2 H, S), 5.29 (2 H, s), 7.19-7.54 (5 H, m), 7.65 (1 H, dd, J=8.55, 2.19 Hz), 7.98 (1 H, s), 8.1 1 (1 H, d, J=8.1 1 Hz), 8.28 (1 H, d, J=4.60 Hz), 8.49 (1 H, br. s ), 8.64 (1 H, br s.) ((4-{[(3,4-difluorofenil)metil1oxi)-3-f(3-piridinilamino)carbonil1 fenillmetil) carbamato (120B) Cloroformiato de metilo (0.39 mi, 5.04 mmoles) se añadió al resto de la mezcla enfriada y el pH se ajustó con NaHCO3 adicional a pH 9-10. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El tetrahidrofurano se removió bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a una columna usando ¡solera, eluyendo con 0-10% de metanol/diclorometano/amoniaco.
Después, la mezcla se purificó por MDAP para dar 41 mg de ({4-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}metil) carbamato de metilo (E120B) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 428 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 3.65 (3 H, s), 4.28 (2 H, s), 5.24 (2 H, s), 7.18-7.36 (3 H, m), 7.36-7.42 (1 H, m), 7.47 (2 H, dd, J=8.77, 1.97 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.06-8.16 (1 H, m), 8.26 (1 H, d, J=4.60 Hz), 8.59 (1 H, br. s.).
EJEMPL0 121 2-{f(3,4-Difluorofenil)metinoxi>-5-(1-hidroxietil)-A/-3-piridinilbenzamida Una solución de 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el ejemplo 80; 100 mg, 0.27 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se enfrió a 0°C y bromuro de metilmagnesio (0.18 mi, 0.54 mmoles) se añadió. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron 3 eq. adicionales de bromuro de metilmagnesio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después, 5 mi de ácido sulfúrico acuoso 1 M se añadieron. Después de agitación durante 30 min, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron, se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título. 48 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 428 H RMN (400 MHz, METANOL- /4) 1 .45 (3 H, d, J=6.36 Hz), 4.86 (1 H, d, J=6.58 Hz), 5.26 (2 H, s), 7.24 (3 H, d, J=8.55 Hz), 7.37-7.43 (1 H, m), 7.43-7.51 (1 H, m), 7.55 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=2 19 Hz), 8.06-8.18 (1 H, m), 8.26 (1 H, dd, J=4.82, 1.32 Hz), 8.59 (1 H, d, J=2.19 Hz) EJEMPLO 122 5-(2-Amino-4-piridinil)-2-r(fenilmetil)oxi1-A/-3-piridinilbenzamida (E122) A un frasco para microondas se añadió 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en ejemplo 2; 200 mg, 0.52 mmoles), 1 ,4-dioxano (2 mi), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinamina (201 mg, 0.78 mmoles), 1 carbonato de sodio (1.04 mi, 1.04 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (36.2 mg, 0.03 mmoles). El frasco se selló y se calentó a 100°C durante 30 minutos bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo vacío y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del titulo. 41 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 382 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 5.32 (2 H, s) 7.23 (1 H, d, J=4.82 Hz) 7 25-7.32 (1 H, m) 7.51-7.61 (7 H, m) 7.85 (1 H, dd, J=8.55, 2.41 Hz) 7.99 (1 H, d, J=2.63 Hz) 8.12-8.19 (1 H, m) 8.29 (1 H, dd, J=4.71 , 1.43 Hz) 8.64-8.73 (3 H, m) 10.04 (1 H, s) EJEMPLO 123 2-(K4-Fluorofenil)metinoxi)-N-(2-fluoro-3-piridinih-5-(4- morfolinilcarboniPbenzamida (E123) A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 109, 93 mg, 0.25 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mi) se añadió hidróxido de litio (19 mg, 0.79 mmoles) y agua (1 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante una hora, se enfrió y se añadió ácido clorhídrico 2M (0.40 mi, 0.80 mmoles) y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se redisolvió en N,N-dimetilformamida (4 mi) y diisopropiletilamina (0.1 1 mi, 0.62 mmoles), 2-fluoro-3-piridinamina (36.3 mg, 0.32 mmoles) y HATU (284 mg, 0.75 mmoles) se añadieron. El solvente se removió bajo vacio y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino. 5 mg.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 454 H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 3.41-3.71 (8 H, m), 5.35 (2 H, s), 7.23 (3 H, t, J=8.91 Hz), 7.33-7.45 (2 H, m), 7.52-7.72 (3 H, m), 7.86-7.98 (2 H, m), 8.61 (1 H, br. s.), 10.19 (1 H, s).
EJEMPLO 124 2-{r(4-Fluorofenil)metinoxi)-N-(3-metil-4-isoxazolil)-5-(4- morfolinilcarboniQbenzamida (E124) Clorhidrato de 3-metil-4-isoxazolamina (44.9 mg, 0.33 mmoles), 1 -hidrox¡-7-azabenzotriazol (41.7 mg, 0.31 mmoles), düsopropiletilamina (0.10 mi, 0.56 mmoles) y EDC (80 mg, 0.42 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoico (100 mg, 0.28 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi). La solución se agitó durante 18 horas antes de que el solvente se removiera bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 10% de NH3 7M en metanol/diclorometano). La trituración con metanol dio el compuesto del título como un sólido blanco. 21 mg.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 440 1H RMN (400 MHz, DMSO- /6); 3.61 (8 H, br. s.), 5.28 (3 H, s), 5.75 (2 H, s), 7.25 (2 H, t, J=8.78 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.52-7.66 (3 H, m), 7.79 (1 H, d, J=2.26 Hz), 9.15 (1 H, s), 9.86 (1 H, s).
EJEMPLO 125 2-(r(2,4-Difluorofenil)met¡noxi)-N-(2-fluoro-3-piridinil)-5-(4- morfolinilcarboniPbenzamida (E125) A una solución de 2-{[(2,4-difluorofenil)metil]ox¡}-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 1 10, 00 mg, 0.26 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (4 mi) se añadió hidróxido de litio (26 mg, 1.09 mmoles) y agua (1 mi). La mezcla se calentó a 50°C durante una hora, se enfrió y se añadió ácido clorhídrico 2M (0.54 mi, 1.09 mmoles). El solvente se removió bajo vacío y el residuo se redisolvió en N,N-dimetilformamida (4 mi). Diisopropiletilamina (0.09 mi, 0.51 mmoles), 2-fluoro-3-piridinamina (34.4 mg, 0.31 mmoles) y HATU (243 mg, 0.64 mmoles) se añadieron y la mezcla se agitó durante la noche. El solvente se removió bajo vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna (silicio, 10% de metanol/diclorometano) para dar un aceite. La purificación por MDAP dio el compuesto del título como un sólido blanquecino. 22 mg.
E (electroaspersión): m/z, [M+H] = 472 H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 3.61 (8 H, br. s.), 5.40 (2 H, s), 7.15 (1 H, td, J=8.60, 2.13 Hz), 7.29-7.43 (2 H, m), 7.49 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.63-7.81 (2 H, m), 7.83-8.03 (2 H, m), 8.56-8.71 (1 H, m), 10.1 1 (1 H, s).
EJEMPLO 126 2-([(2,4-Difluorofenil)metinoxi -N-(3-metil-4-isoxazolil)-5-(4- morfolinilcarboniDbenzamida (D126) A una solución de ácido 2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 1 10; 100 mg, 0.26 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mi) se añadió hidróxido de litio (26 mg, 109 mmoles) y agua (1 mi). La mezcla se calentó a 50°C durante una hora, se enfrió y se añadió ácido clorhídrico 2M (0.54 mi, 1.09 mmoles). El solvente se removió bajo vacío y el residuo se redisolvió en N,N-dimet¡lformamida (5 mi). Clorhidrato de 3-etil-4-isoxazolamina (42.8 mg, 0.32 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (39.7 mg, 0.29 mmoles), diisopropiletilamina (0.09 mi, 0.53 mmoles) y EDC (76 mg, 0.40 mmoles) se añadieron. La solución se agitó durante 18 horas. Se añadió agua (3 mi) y un sólido café pálido que se precipitó, se filtró. La recristalización con 1 :1 de metanol/DMSO dio el compuesto del título como un sólido blanco. 9.5 mg.
EM (electroaspersión): m/z, [M+H]+ = 458 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 1.86-1.99 (3 H, s), 3.41-3.66 (8 H, m), 5.29 (2 H, s), 7.12 (1 H, td, J=8.47, 1.88 Hz), 7.22-7.34 (1H, m), 7.40 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.53-7.79 (3 H, m), 9.10 (1 H, s), 9.78 (1 H, s).
EJEMPLO 127 2-(r(4-Fluorofenil)metinoxi)-5-(4-morfolinifcarbonil)-/V-3- piridinilbenzamida (E127) A una solución de ácido 4-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-3-[(3-piridinilamino)carbonil]benzoico crudo (se puede preparar como se describe en la descripción 11 1 ; 62 mg, 0.17 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (5 mi) se añadió morfolina (0.03 mi, 0.34 mmoles), EDC (38.9 mg, 0.20 mmoles), HOBT (41.5 mg, 0.27 mmoles) y N-etilmorfolina (0.04 mi, 0.34 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por MDAP.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 436 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 3.70 (8 H, br. s.) 5.31 (2 H, s) 7.09-7.21 (2 H, m) 7.32-7.42 (2 H, m) 7.58 (2 H, dd, J=8.66, 5.37 Hz) 7.65 (1 H, dd, J=8.66, 2.30 Hz) 8.00 (1 H, d, J=2.19 Hz) 8.02-8.09 (1 H, m) 8.25 (1 H, d, J=4.17 Hz) 8.51 (1 H, d, J=1.53 Hz).
EJEMPLO 128 2-U(4-Fluorofenil)met¡noxi)-5-(1-r2^ piridinilbenzamida (E128) 3-Piridinamina (26.5 mg, 0.28 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (30.7 mg, 0,23 mmoles), EDC (43.3 mg, 0.23 mmoles) y diisopropiletilamina (0.07 mi, 0.38 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil)oxi}-5-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-1 H-pirazol-4-il}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 114; 80 mg, 0.19 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (2 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La DMF se removió en un rotoevaporador Buchi. El residuo se recogió en acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (1 x 25 mi). La capa de acetato de etilo se evaporó en un rotoevaporador Buchi bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 45 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 502 H R N (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 2.41-2.54 (4 H, m) 2.82 (2 H, t, J=6.53 Hz) 3.59-3.71 (4 H, m) 4.28 (2 H, t, J=6.53 Hz) 5.23 (2 H, s) 7.07-7.18 (2 H, m) 7.25 (1 H, d, J=8.78 Hz) 7.34 (1 H, dd, J=8.28, 4.77 Hz) 7.56 (2 H, dd, J=8.53, 5.52 Hz) 7.68 (1 H, dd, .7=8.53, 2.26 Hz) 7.80 (1 H, s) 7.91 -8.04 (2 H, m) 8.01-8.13 (1 H, m) 8.22 (1 H, dd, J=4.89, 1.38 Hz) 8.40-8.55 (1 H, m).
EJEMPLO 129 2-(r(4-Fluorofenil)met¡noxi)-N-(3-metil-4-isoxazolil)-5-(1-r2-(4- morfolinil)etil1-1 H-pirazol-4-il)benzamida (E129) 3-Metil-4-isoxazolamina (38.0 mg, 0.28 mmoles), 1-hidroxi-7- azabenzotriazol (30.7 mg, 0.23 mmoles), EDC (43.3 mg, 0.23 mmoles) y diisopropiletilamina (0.10 mi, 0.56 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-1 H-pirazol-4-il}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 114; 80 mg, 0.19 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La DMF se removió en un rotoevaporador Buchi. El residuo se recogió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (1 x 25 mi). La capa de acetato de etilo se evaporó en un rotoevaporador Buchi bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP. El sólido obtenido, después de de concentrar la muestra apropiada, se recogió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con bicarbonato saturado (10 mi). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 15 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 506 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.57 (3 H, s) 2.47- 2.60 (4 H, m) 2.87 (2 H, t, J=6.65 Hz) 3.66-3.79 (4 H, m) 4.29 (2 H, t, J=6.65 Hz) 5.20 (2 H, s) 7.13-7.23 (3 H, m) 7.54 (2 H, dd, J=8.53, 5.27 Hz) 7.66 (1 H, dd, J=8.53, 2.26 Hz) 7.79 (2 H, d, J=13.80 Hz) 8.42 (1 H, d, J=2.26 Hz) 9.1 1 (1 H, s) EJEMPLO 130 2-(r(4-Fluorofenmmetinoxi)-5-(1-r2-(metiloxi)etin-1 H-pirazol-4-il)-N-3- piridinilbenzamida (E130) 3-Pirid¡namina (49.0 mg, 0.52 mmoles), HATU (148 mg, 0.39 mmoles) y diisopropiletilamina (0.1 mi, 0.65 mmoles) se añadieron a una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(metiloxi)etil]-1 H-pirazol-4-il}benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 1 16; 100 mg, 0.26 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La DMF se evaporó bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi. Agua (5 mi) y acetato de etilo (10 mi) se añadieron al residuo. Los compuestos orgánicos se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3x1 OmI). Los compuestos orgánicos se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 36 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 447 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 3.33 (3 H, s) 3.75 (2 H, t, J=5.14 Hz) 4.31 (2 H, t, J=5.27 Hz) 5.23 (2 H, s) 7.14 (2 H, t, J=8.78 Hz) 7.25 (1 H, d, J=8.78 Hz) 7.31-7.39 (1 H, m) 7.56 (2 H, dd, J=8.53, 5.52 Hz) 7.64-7.70 (1 H, m) 7.80 (1 H, s) 7.95 (2 H, s) 8.08 (1 H, d, J=2.26 Hz) 8.17-8.29 (1 H, m) 8.41-8.55 (1 H, m) EJEMPLO 131 2-(r(4-Fluorofenil met»noxi)-N-3-piridinil-5-(trifluorometil)benzamida (E131) EDC (122 mg, 0.64 mmoles), 3-piridinamina (59.9 mg, 0.64 mmoles), HOBT (63.4 mg, 0.41 mmoles) y diisopropiletilamina (0.11 ml, 0.64 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(trifluorometil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 119; 100 mg, 0.32 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla después se calentó a 70°C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los compuestos orgánicos se combinaron, se evaporaron bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del titulo. 85 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 391 H RMN (400 MHz, METANOL-c/4) d ppm 5.34 (2 H, s) 7.15 (2 H, t, J=8.78 Hz) 7.34-7.41 (1 H, m) 7.47 (1 H, d, J=8.78 Hz) 7.59 (2 H, dd, J=8.53, 5.52 Hz) 7.80-7.88 (1 H, m) 8.00-8.10 (1 H, m) 8.18 (1H, d, J=1.76 Hz) 8.25 (1 H, d, J=3.76 Hz) 8.50 (1 H, d, J=2.26 Hz) EJEMPLO 132 2-{[(4-Fluorofenil)meti ioxi)-N-4 piridazinil-5-(trifluorometil)benzamida (E132) 4-Piridazinamina (60.5 mg, 0.64 mmoles), EDC (122 mg, 0.64 mmoles), HOBT (63.4 mg, 0.41 mmoles) y diisopropiletilamina (0.1 1 mi, 0.64 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]ox¡}-5-(trifluorometil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 1 19; 100 mg, 0.32 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla después se calentó a 70°C durante la noche (NOTA: sería mejor preparar el cloruro ácido y hacerlo reaccionar con la amina). La mezcla se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron, se evaporaron bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título, 70 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 392 1H RMN (400 MHz, METANOL-c ) d ppm 5.34 (2 H, s) 7.15 (2 H, t, J=8.78 Hz) 7.48 (1 H, d, J=8.78 Hz) 7.57 (2 H, dd, J=8.53, 5.52 Hz) 7.80-7.93 (1 H, m) 8.08 (1 H, dd, J=5.90, 2.64 Hz) 8.15 (1 H, d, J=2.01 Hz) 8.92- 9.05 (2 H, m) EJEMPLO 133 2-(r(4-Fluorofenil)met¡noxi)-N-(3-metil-4-isoxa2oliH-5- (trifluorometil)benzamida (E133) A una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(trifluorometil)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 1 19; 100 mg, 0.32 mmoles en ?,?-dimetilformamida (4 mi) se añadió EDC (122 mg, 0.64 mmoles), HOBT (63.4 mg, 0.41 mmoles), 3-metil-4- ¡soxazolamina (86 mg, 0.64 mmoles), DIPEA (0.22 mi, 1.27 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla después se calentó a 70°C durante la noche (NOTA: sería mejor preparar el cloruro ácido y hacerlo reaccionar con la amina). La mezcla se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Los compuestos orgánicos se combinaron, se evaporaron bajo presión reducida en un rotoevaporador Buchi y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título. 33 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ = 395 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.72 (3 H, s) 5.34 (2 H, s) 7.19 (2 H, s) 7.48-7.56 (1 H, m) 7.57-7.67 (2 H, m) 7.83-7.91 (1 H, m) 8.24-8.34 (1 H, m) 9.05 (1 H, s) EJEMPLO 134 2-(f(4-Fluorofenil)metinoxi)-/V-4-isoxazolil-5-(1-metil-1H-pirazol-4- iDbenzamida (E134) Una mezcla de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 121 ; 100 mg, 0.31 mmoles), isoxazol-4-amina (38.6 mg, 0.46 mmoles), HOBT (70.4 mg, 0.46 mmoles) y EDC (88 mg, 0.46 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (50 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre a2S04 y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por CLAR-prep (lnstrumento:Gilson GX-281 ; Columna:Shimadzu PRC-ODS, 15.0 um, 19 mm * 250 mm; Fase móvil: A:0.05% NH3H20/H20; B:CH3CN; Gradiente 0-8min 42-54% B;8-12min 95%; velocidad de flujo (ml/min) 30.00; Longitud de onda de detección (nm) 214; Tiempo de retención (min) 7.5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 17 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3.85 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.20-7.26 (3H, m), 7.53-7.55 (2H, q), 7.67-7.70 (1 H, dd, J- 2.4 Hz, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 9.24 (1H, s), 10.49 (1 H, s) EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ =393.1 EJEMPLO 135 2-(f(4-Fluorofenil)met¡noxi>-/V-(5-metil-4-isoxazolil)-5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)benzamida (E135) Una mezcla de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 121 ; 80 mg, 0.25 mmoles), 3-metilisoxazol-4-amina (49.5 mg, 0.37 mmoles), HOBT (56.3 mg, 0.37 mmoles) y EDC (70.5 mg, 0.37 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (50 mi). Un prcipitado blanco se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 54 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1.99 (3H, s), 3.86 (3 H, s), 5.25 (2 H, s), 7.25 (2H, t, J= 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 HZ), 7.59-7.62 (1 H, q, J = 2.8, J = 8.8), 7.73-7.75 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz), 7.88 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J = 2.4), 8.16 (1 H, s), 9.17 (1 H, s), 9.88 (1 H, s) EM (electroaspersión): m/z [ +H]+ =407.1 EJEMPLO 136 2-(r(4-Fluorofenil)metilloxi>-5-r3-(4-morfolinil)propin-N-3- piridinilbenzamida (E136) A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-[3-(4-morfolinil)propil]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la descripción 124; 166 mg, 0.43 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mi) se añadió hidróxido de litio (61.6 mg, 2.57 mmoles) y agua (1.5 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico 2M (1.29 mi, 2.57 mmoles). El solvente se removió bajo vacio para dar un residuo. El residuo se redisolvió en N,N-dimetilformamida (3 mi) y diisopropiletilamina (0.15 mi, 0.86 mmoles), 3-aminopiridina (52.4 mg, 0.56 mmoles), 1 -hidrox¡-7-azabenzotriazol (70.0 mg, 0.51 mmoles) y EDC (140 mg, 0.73 mmoles). La solución se agitó durante la noche, el solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 25 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ 450 H RMN (DMSO-d6): 1.72 (2 H, quin, J=7.47 Hz), 2.19-2.40 (6 H, m), 2.60 (2 H, t, J=7.53 Hz), 3.57 (4 H, t, J=4.52 Hz), 5.20 (2 H, s), 7.09-7.27 (3 H, m), 7.31-7.42 (2 H, m), 7.49-7.64 (3 H, m), 7.97-8.12 (1 H, m), 8.27 (1 H, dd, J=4.64, 1 ,38 Hz), 8.66 (1 H, d. J=2.26 Hz), 10.29 (1 H, s).
EJEMPLO 137 2-(r(4-Fluorofenil)metinoxi)-5-(1-r2-(4-morfolinil)etin-1H-pirazol-4-il>-N-4- piridazinilbenzamida (E137) A una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-1 H-pirazol-4-il}benzoico (se puede preparar como se describe en la descripción 1 14; 220 mg, 0.52 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se añadió diisopropiletilamina (0.18 mi, 1.03 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (84 mg, 0.62 mmoles), 4-piridazinamina (59.0 mg, 0.62 mmoles) y EDC (149 mg, 0.78 mmoles). La solución se agitó durante 3 horas, después ?,?-dimetilformamida se removió bajo vacio y se redisolvió en acetato de etilo (10 mi). La solución se lavó con agua (3 x 10 mi), se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo vacío. La trituración con 1 :1 de metanol/sulfóxido de dimetilo dio el producto como un sólido café (12mg, 5% de rendimiento). El filtrado se purificó por MDAP para dar un sólido café que se dividió entre solución de NaHC03 (5ml) y acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y el solvente se removió bajo vacío para dar un aceite que se liofilizó para dar un sólido blanco. Este se combinó con el cultivo previo para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 27 mg.
EM (electroaspersión): m/z [M+H]+ 503 1H RMN (DMSO-d6): 2.33-2.44 (4 H, m), 2.73 (2 H, t, J=6.65 Hz), 3.49-3.63 (4 H, m), 4.23 (2 H, t, J=6.53 Hz), 5.23 (2 H, s), 7.12-7.26 (2 H, m), 7.30 (1 H, d,.7=8,78 Hz), 7.55 (2 H, dd, J=8.41 , 5.65 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=8.66, 2.38 Hz), 7.81 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.88 (1 H, s), 8.02 (1 H, dd, J=5.77, 2.76 Hz), 8.21 (1 H, s), 9.06 (1 H, d, J=5.77 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.01 Hz), 10.80 (1 H, s).
Datos biológicos Producción de 6His-Tev-LRRK2 (1326-2527) Un ADNc de LRRK2 que codifica residuos 1326-2527 se obtuvo de Dundee University (descrito en M. Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 407-417). Este fragmento de gen fue subclonado en pFB-HTb (Invitrogen) usando sitios de restricción BamHI y Notl. El plásmido LRRK2 fue recombinado en el genoma de baculovirus de conformidad con el protocolo de BAC-a-BAC descrito por Invitrogen. La transfeccion en células de insecto de Spodoptera frugiperda (Sf9) se realizó usando Cellfectin (Invitrogen), de conformidad con el protocolo del fabricante.
Las células Sf9 se hicieron crecer en medio de crecimiento Excell 420 (SAFC Biosciences) a 27°C, 80 rpm en un matraz con agitación hasta un volumen suficiente para inocular un bioereactor. Las células se hicieron crecer en un biorreator de volumen de trabajo de 100 litros (Applikon) a 27°C, 40% de oxígeno disuelto y una tasa de agitación de 60-150 rpm hasta que se logró el volumen requerido con una concentración de células de aproximadamente 4xe6 células/ml. Las células de insecto fueron infectadas con Baculovirus a una multiplicidad de infección (MOI) de 3. El cultivo se continuó durante una fase de expresión de 48 horas. Las células infectadas fueron removidas del medio de crecimiento por centrifugación a 2500 g usando una centrífuga continua Viafuge (Carr) a una velocidad de flujo de 80 litros/hora. La pastilla de células fue inmediatamente congelada y subsecuentemente suministrada para purificación.
Una pastilla de 100 g se dejó descongelar en un baño de agua a 27°C con 200 mi regulador de pH de lisis/regulador de pH A (50 mM de Tris-HCI pH8.5, 300 mM de NaCI, 1 mM de DTT, 10% de glicerol, 1 ml/L de coctel de inhibidor de proteasa completo Calbiochem y benzonasa (20 ul/300 mi)) antes de ser homogeneizado en un homogeneizador Dounce sobre hielo usando 20 golpes por 100 mi. La suspensión después se centrifugó a 100,000 g durante 90 min, a 4°C.
El lisado se decantó de la pastilla insoluble y se cargó (a 1.5 ml/min en un volumen de un ciclo) en una columna de hisHP de 5 mi que había sido pre-equilibrada con 10 volúmenes de columna de regulador de pH A. La columna después se lavó con con 10 volúmenes de columna de regulador de pH A, 10 volúmenes de columna de regulador de pH B (regulador de pH A + 1 NaCI) y 10 volúmenes de columna regulador de pH B (regulador de pH A + 20 mM de imidazol). La columna después se eluyó con 15 volúmenes de columna de regulador de pH D (regulador de pH A + 300mm imidazol) recolectando fracciones de 2.5 mi. Todos los lavados y elución se condujeron a 2.5 ml/min.
Las fracciones identificadas por SDS-PAGE como conteniendo proteína de interés se pusieron en acervo y se cargaron directamente en una columna SEC Superdex 200 pg de de 320 mi que fue pre-equilibrada con regulador de pH E (50 mM de Tris-HCI pH8.5, 300 mM de NaCI, 10% de glicerol, 1 mM de DTT). La columna se cargó y se eluyó con 1.2 volúmenes de columna de regulador de pH E a 3 ml/min recolectando fracciones de 2 mi.
Fracciones identificadas por SDS-PAGE como conteniendo proteina de interés se probaron para actividad.
Producción de Biotina-LRRKtide El péptido (biotina-RLGRDKYKTLRQIRQGNTKQR-OH) se ensambló a una escala de 0.2 mM usando síntesis de péptido de fase sólida FMOC en un sintetizador de péptido automatizado ACT 357 MPS. El péptido crudo resultante fue digerido de la resina usando una mezcla de 95: 2.5: 2.5 de ácido trifluoroacético:triisopropil)silano:agua. El péptide crudo digerido fue purificado por CLAR de fase inversa, eluyendo con a 5-35% gradiente de 0.1 % de ácido trifluoroacético/acetonitrilo en 0.1 % de ácido trifluoroacético/agua.
Producción de GST-PS-Moesina (400-577) Un fragmento de moesina humana (400-577) fue amplificado por PCR usando un clon de ADNc de longitud completa que codificaba moesina humano (descrita en M. Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 407-417) como una plantilla. El fragmento fue subclonado en pGEX6P1 (Amersham) usando sitios de restricción BamHI y Xhol. El plásmido de moesina fue transformado en células competentes BL21*(DE3) (Invitrogen) para expresión.
Las células transformadas se cultivaron en medio LB (10 g/L de triptona, 5 g/L de extracto de levadura, 10 g/L NaCI) a 37°C. Una vez que el cultivo había alcanzado una densidad óptica (600 nm) de 0.5, fue inducido con 0.1 mM de IPTG y cultivado a 30°C durante 20 hr. Las células después fueron recolectadas por centrifugación a 4,400 rpm durante 20 min a 4°C y las pastillas de células fueron almacenadas a -80°C. 70 g de pastilla de células se descongeló a temperatura ambiente en 280 mi de regulador de pH de lisis pre-enfriado (50 mM de Tris-HCI pH 7.5, 1 % de Tritón X-100, 0.27 M de Sucrose, 5 mM de beta-mercaptoetanol, 1 ml/L de coctel de inhibidor de proteasa completa Calbiochem, 500 mM de NaCI, 1 mM de ortovanadato de sodio, 10 mM de 2- glicerofosfato de sodio, 50 mM de NaF, 5 mM de pirofosfato de sodio, 0.1 mg/L de lisozima, 0.1 ml/L) durante 30 minutos con agitación constante. La suspensión después fue sonicada en un vaso de precipitado en un baño de hielo-agua a 40% de amplitud durante 5 minutos, usando un pulso de 9.9 seg en / 9.9 seg apagado. Después de la sonicación, el lisado fue clarificado por centrifugación a 100,000 g durante 60 min.
Cuatro columnas GST-HP de 5 mi se conectaron enserie y se pre-equilibraron con 10 volúmenes de columna de regulador de pH F (50 mM de Tris/HCI pH 7.5, 0.27 M de sacarosa, 5 mM de beta-mercaptoetanol, 1 ml/L de inhibidor de proteasa completa Calbiochem, 500 mM de NaCI). El lisado clarificado se cargó en la columna a 1 ml/min. La fracción no absorbida fue retenida. La columna después se lavó con 10 volúmenes de columna de regulador de pH a 3 ml/min (la fracción no absorbida fue retenida). La columna después se eluyó a 2 ml/min usando regulador de pH G (regulador de pH F plus 20 mM de glutatión reducido) recolectando fracciones de 10 mi. Las fracciones que contenían proteína de interés fueron identificadas usando SDS-PAGE y se pusieron en acervo.
Una columna SEC Superdex 200 pg de 500 mi fue pre-equilibrada en regulador de pH H (50 mM de Tris-HCI pH 6.4, 0.27 M de sacarosa, 5 mM de Beta-mercaptoetanol, 50 mM de NaCI). Las fracciones en acervo se cargaron en la columna a 2 ml/min. La columna después se eluyó en 1.2 volúmenes de columna de regulador de pH H a 2 ml/min, recolectando fracciones de 2 mi. Las fracciones que contenían proteína de interés fueron identificadas por SDS-PAGE y se pusieron en acervo y se probaron para actividad.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden probar para actividad de cinasa in vitro de conformidad con las siguientes pruebas, usando los sustratos no naturales, in vitro, moesina y el Biotina-LRRKtide más largo. La moesina y una versión más corta del péptido se identificaron como sustratos en Jaleel ef al, (2007, Biochem J, 405: 307-317).
Prueba de sustrato de péptido LRRK2 a) 100 ni de una dilución serial de 1 :4 de compuesto de prueba con una concentración de prueba final superior de 30 µ? se añade a ciertos pozos en una placa negra de 384 pozos de volumen bajo. 100 ni de DMSO se usan en ciertos pozos como controles. b) 3 pl de solución de enzima (80 nM de 6His-Tev-LRRK2 recombinante purificado (1326-2527) en un regulador de pH de prueba. 50 mM de Hepes (pH 7.2), 10 mM deMgCI2, 150 mM de NaCI, 5% de glicerol, 0.0025% de Tritón X-100 y 1 mM de DTT) se añade a ciertos pozos. 3 µ? de regulador de pH de prueba se añade a ciertos pozos como un control de 100% de inhibición (si enzima). c) Después de incubarse a temperatura ambiente durante 30 minutos, 3 pl de solución de sustrato (2 µ? de sustrato de péptido Biotina-LRRKtide y ATP a Km en regulador de pH de prueba) se añade a cada pozo. Las placas después se incuban durante 1-2 horas adicionales a temperatura ambiente (el tiempo de incubación varía dependiendo de la velocidad y linealidad de reacción con diferentes lotes de enzima). d) 6 µ? de solución de detección (50 nM de estreptavidina SureLight® APC (PerkinElmer), 4 nM de anticuerpo IgG anti-conejo marcado con Eu-W1024 (PerkinElmer), 1 :500 dilución (dilución determinada sobre una base de lote a lote) de Phospho-Ezrin (Thr567)/Radixin (Thr564)/Moesina (Thr558) anticuerpo monoclonal (New England Biolabs) y 60 mM de EDTA en un regulador de pH: 40 mM de Hepes (pH 7.2), 150 mM de NaCI, 0.03% de BSA) se añade a cada pozo. Las placas después se incubaron durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente antes de leerse en un lector de placas adecuado (Excitación 330 nm, emisión 620 nm (Eu) y 665 nm (APC)). Los datos se analizan usando el software ActivityBase (IDBS).
Prueba de sustrato de proteína LRRK2 AlphaScreen a) 100 ni de una dilución serial de 1 :4 de compuesto de prueba con una concentración de prueba final superior de 30 µ? se añade a ciertos pozos en una placa negra de 384 pozos de volumen bajo. 100 ni de DMSO se usan en ciertos pozos como controles. b) 3 µ? de solución de enzima (80 nM de 6His-Tev-LRRK2 recombinante purificado (1326-2527) en un regulador de pH de prueba: 50 mM de Hepes (pH 7.2), 10 mM deMgC , 150 mM de NaCI, 5% de glicerol, 0.0025% de Tritón X-100 y 1 mM de DTT) se añade a ciertos pozos. 3 µ? de regulador de pH de prueba se añade a ciertos pozos como un control de 100% de inhibición (si enzima). c) Después de incubarse a temperatura ambiente durante 30 minutos, 3 µ? de solución de sustrato (200 nM de GST-PS-Moesina (400-577) y ATP a Km en regulador de pH de prueba) se añade a cada pozo. Las placas después se incuban durante 1-2 horas adicionales a temperatura ambiente (el tiempo de incubación varía dependiendo de la velocidad y linealidad de reacción con diferentes lotes de enzima). d) 6 µ? de solución de detección (dilución de 1 :250 de cuentas aceptoras de proteína A AlphaLisa (PerkinElmer), dilución de 1 :64 de cuentas donadoras de glutatíón AlphaLisa (PerkinElmer) y dilución de 1 :600 (dilución determinada sobre una base de lote a lote) de Phospho-Ezrin (Thr567)/Radixin (Thr564)/Moesina (Thr558) anticuerpo monoclonal (New England Biolabs) en un regulador de pH: 50 mM de Hepes (pH 7.5), 250 mM de NaCI, 60 mM de EDTA, 1 % de PEG y 0.01 % de Brij 35) se añade a cada pozo. Las placas después se incubaron durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente en la oscuridad antes de leerse en un lector de placas EnVision™ con módulo de opción HTS turbo AlphaScreen y valores de AlphaScreen. Los datos se analizan usando el software ActivityBase (IDBS).
Prueba de sustrato de proteina desensibilizada LRRK2 AlphaScreen Éste se condujo como se describe para la prueba de sustrato de proteína LRRK2 alphascreen, con las siguientes diferencias: 1. La concentración de ATP en la solución e sustrato fue 2 mM. 2. Las placas se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente después de la adición de la solución de sustrato.
Datos farmacológicos Los compuestos de los ejemplos 1-28, 28A, 28B, 29-51 , 53, 57-61 , 63, 65, 69-71 , 73-76, 86-119, 122-130 y 132-137 se probaron en la prueba de sustrato de péptido LRRK2 y mostraron una plC50 > 5.6. Muy particularmente, los compuestos de los ejemplos 1-6, 26, 28, 28A, 29-33, 37-38, 44-49, 51 , 57-61 , 63, 69-71 , 73-76, 86-110, 1 12, 1 13, 1 15-119, 122, 123, 125,127-131 y 134-136 se probaron en la prueba de sustrato de péptido LRRK2 y mostraron una plC50> 7.0. Muy particularmente aún, los compuestos de los ejemplos 32, 44-45, 47, 49, 58-59, 61 , 73-76, 86-87, 89-93, 97, 99-101 , 103-104, 107, 1 16, 118, 128 y 130 se probaron en la prueba de sustrato de péptido LRRK2 y mostraron una plC50 > 8.0. Los compuestos de los ejemplos 1-21 , 23-28 y 29-33 se probaron en la prueba de sustrato de proteína LRRK2 alphascreen y mostraron una plC50= 5.1. Muy particularmente, los compuestos de los ejemplos 1 -15, 26 y 28-33 se probaron en la prueba de sustrato de proteína LRRK2 alphascreen y mostraron una plC50= 7.0.
El compuesto del ejemplo 22 se probó en la prueba de sustrato de proteína LRRK2 alphascreen y mostraron una plC50 <4.6.
Los compuestos de los ejemplos 1-6, 8-10, 2, 14, 16, 21 , 23, 28, 28A, 28B, 29-33, 35-39, 44-51 , 54, 58, 61 , 63-65, 69-71 , 73-76, 86, 87, 89-97, 99-101 , 103-19, 122, 123, 125-128, 30-32, 134 y 136 se probaron en la prueba de sustrato de proteina desensibilizada LRRK2 alphascreen y mostraron una plC50 > 4.7 (exceso de ATP presente). Muy particularmente, los compuestos de los ejemplos 91 , 93, 97, 99-101 , 104, 1 16 y 130 se probaron en la prueba de sustrato de proteina desensibilizada LRRK2 alphascreen y mostraron una plC50= 7.0 (exceso de ATP presente).
Los compuestos de los ejemplos 7, 11 , 3, 15, 17-20, 22, 24, 27, 34, 40-43, 52, 53, 55-57, 59-60, 62, 88, 98, 102, 120A, 120B, 124, 29 y 133 se probaron en la prueba de sustrato de proteína desensibilizada LRRK2 alphascreen y mostraron una plC50 < 4.6 (exceso de ATP presente).
Los compuestos de los ejemplos 38, 69, 93, 94, 17, 123, 27, 128, 129, 130, 31 y 136 se probaron en la prueba de sustrato de péptido LRRK2 y en la prueba de sustrato de proteína desensibilizada LRRK2 alphascreen. Los valores de la media de plC50 para cada compuesto se indican en el cuadro anexo:

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en donde: A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1 ,3-oxazol-2-ilo, 1 H-pirazol-4-¡lo o isoxazol-4-ilo o un grupo de la fórmula (a) en donde * representa el punto de unión: en donde cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 2 por fluoro, metoxi o CH2OH, en la posición 4 por metilo o CH2OH, o en la posición 5 por fluoro; cuando A representa 1 H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 1 por metilo, y en donde A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 3 por metilo o en la posición 5 por metilo; R1 representa halógeno, halogenoalquilo de d.3, hidroxi, CN, -0(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH, (O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R 3, -(S02)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (alquileno de Ci-3)NHCOR14, anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C-i_3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de Ci-3 y halógeno; n y q independientemente representan 0 ó 1 ; p representa 1 , 2 ó 3; R2, R3, R4, R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de Ci-3 o alcoxi de C1-3; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-2; R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-2, alcoxi de C1.2, -CH2CO2H o -CONHCH3; R10 representa hidrógeno, alquilo de Ci-3, -NR1 1 R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; R11 y R 2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci.3, en donde dicho grupo alquilo de Ci-3 es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de Ci-2; R 3 representa -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno; y R 4 representa hidroxi o alcoxi de Ci-3; con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) no sea: 2-[(fenilmetil)oxi]-/V-3-piridinil-5-(1-pirrolidinilsulfonil)benzamida; 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-(
1-hidroxietil)-/V-4-piridazinilbenzamida; 5-bromo-2-(2-clorobenciloxi)-N-(piridin-3-il))benzamida; 5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida; 5-bromo-A/-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-2-[{fenilmetil)oxi]benzamida; o 5-cloro-2-[(2-cianofenil)metoxi]-N-fenilbenzamida.
2 - El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R representa -(0)n(CH2) R10 o -(CO)R10 en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C1.3, -NR11R12, o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde n representa 0 o 1 y en donde p representa 1 , 2 ó 3.
3.- El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque uno o dos de R2, R3, R4, R5 y R6 representan fluoro y los grupos restantes representan hidrógeno.
4 - El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2, R3, R5 y R6 cada uno representa hidrógeno y R4 representa fluoro. 5. - El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R7 y R8 cada uno representa hidrógeno. 6. - El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque A representa piridin-3-ilo, en donde el anillo de piridinilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 2 por fluoro, piridazin-4-ilo, H-pirazol-4-ilo, en donde el anillo de pirazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 1 por metilo, o isoxazol-4-ilo, en donde el anillo de isoxazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 3 por metilo o en la posición 5 por metilo. 7. - El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: A representa piridin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo, en donde cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 2 por fluoro; cuando A representa 1 H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 1 por metilo, y en donde A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 3 por metilo o en la posición 5 por metilo; R1 representa -(0)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(S02)R13 o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C^R13, (alquileno de C-i. 3)(CO)qR14, alquilo de C1.3 y halógeno; R2, R3, R4, R5, R6 independientemente representan hidrógeno o fluoro; R7 y R8 representan hidrógeno; R10 representa hidrógeno, alquilo de C-i-3, -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; R11 y R12 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-3); R13 representa -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno; R14 representa hidroxi o alcoxi de Ci^; y n y q independientemente representan 0 ó 1 y p representa 1, 2 ó 3; con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) no sea 2-[(fenilmetil)oxí]-/v'-3-pi dinil-
5-(1-pirrolidinilsulfonil)benzamida. 8. - El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un compuesto de los ejemplos 1 a 137 o una sal de los mismos. 9. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 10.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Parkinson. 1 1.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Parkinson. 12.- Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse como un medicamento en donde: A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1 ,3-oxazol-2-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo o un grupo de la fórmula (a) en donde * representa el punto de unión: en donde cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 2 por fluoro, metoxi o CH2OH, en la posición 4 por metilo o CH2OH, o en la posición 5 por fluoro; cuando A representa I H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 1 por metilo, y en donde A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede ser opcionalmente sustituido en la posición 3 por metilo o en la posición 5 por metilo; R1 representa halógeno, halogenoalquilo de Ci_3, hidroxi, CN, -0(CH2)20(CH2)2NH2, -CNOH, (0)n(CH2)pR1°, -(CO)R10, R13, -(S02)R13, (alquileno de Ci.3)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (alquileno de Ci-3)NHCOR14, anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C^XCO^R1 , alquilo de Ci-3 y halógeno; n y q independientemente representan 0 ó 1; p representa 1 , 2 ó 3; R2, R3, R4, R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de Ci-3 o alcoxi de C-|.3; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-2; R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-2, alcoxi de C1.2, -CH2CO2H o -CONHCH3; R10 representa hidrógeno, alquilo de C1.3, -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-3, en donde dicho grupo alquilo de C1.3 es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de d-2; R13 representa -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno; y R14 representa hidroxi o alcoxi de C1.3; con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) no sea: 2-[(fenilmetil)oxi]-A/-3-piridinil-5-(1-pirrolidinilsulfonil)benzamida; o 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-(1-hidroxietil)-A/-4-piridazinilbenzamida. 13. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Parkinson. 14. - Una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Parkinson que comprende el compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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