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MX2012001879A - Formulaciones farmacéuticas novedosas contra el abuso de medicamentos. - Google Patents

Formulaciones farmacéuticas novedosas contra el abuso de medicamentos.

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Publication number
MX2012001879A
MX2012001879A MX2012001879A MX2012001879A MX2012001879A MX 2012001879 A MX2012001879 A MX 2012001879A MX 2012001879 A MX2012001879 A MX 2012001879A MX 2012001879 A MX2012001879 A MX 2012001879A MX 2012001879 A MX2012001879 A MX 2012001879A
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MX
Mexico
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granule
active ingredient
granules
compounds
group
Prior art date
Application number
MX2012001879A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal Suplie
Christophe Lebon
Original Assignee
Debregeas Et Associes Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Debregeas Et Associes Pharma filed Critical Debregeas Et Associes Pharma
Publication of MX2012001879A publication Critical patent/MX2012001879A/es

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Abstract

La presente invención se relaciona con los gránulos que contienen un núcleo sólido en el cual se monta un principio activo, dicho núcleo seleccionado preferentemente de entre sustratos insolubles, dichos gránulos también que comprenden los siguientes compuestos, montados en dicho núcleo sólido: uno o más agentes colorantes, uno o más pigmentos metálicos, uno o más compuestos capaces de generar una evolución gas y opcionalmente uno o más agentes amargos.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS NOVEDOSAS CONTRA EL ABUSO DE MEDICAMENTOS La presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas novedosas que limitan o que de hecho previenen el abuso de medicamentos.
El abuso de medicamentos medicinales es equivalente al uso inadecuado del mismo. Este fenómeno es un problema de salud pública muy importante y constantemente en incremento. Los abusos surgen de la dualidad de algunos ingredientes activos que son sustancias terapéuticas medicinales y al mismo tiempo medicamentos ilegales .
Los objetivos para cuando este abuso ocurre son de diversos tipos, específicamente: una búsqueda de rendimiento intelectual o físico; placer que se busca en un contexto de fiesta o rave; uso inicial subsiguiente de los problemas de adicción; la liberación de síntomas físicos o fisiológicos; en algunos casos el control químico, como abuso sexual mientras se está bajo el efecto de un medicamento, y también abuso accidental ocasionalmente genuino de un medicamento medicinal, por ejemplo mediante la falta de entendimiento de parte de la gente mayor de edad.
Las consecuencias del abuso son muchas y variadas: el efecto secundario simple, necrosis de tejido en el mal uso , administrado localmente, desórdenes cardiacos, depresión respiratoria, adicción o incluso ofensas criminales, particularmente violación.
Actualmente, unos cuantos medios relativamente están disponibles y son administrativos básicamente; la inclusión de las sustancias referidas en las listas con sujeción a la legislación especial, expedido mediante prescipción asegurada y expedido en un medio ambiente de hospital con reglas de expedición restringidas. Las compañías farmacéuticas también se observa que realizan esfuerzos para empaquetar estos productos para prevenir, en particular, ingestión accidental por los niños.
Recientemente, los estudios se han llevado a cabo a nivel galénico en las formulaciones en sí.
Por ejemplo, en el caso de comportamiento adictivo o cuando el control químico se divisa, la gente se preocupa por quienes hacen uso de una medicina inadecuado que usualmente ya sea que se ingerirá el medicamento medicinal directamente o tratará de extraer el ingrediente activo .
El primer paso consiste en obtener un polvo finamente dividido por molienda de la composición del fármaco. El ingrediente activo es ya sea directamente ingerido o inhalado y por lo general extraído por un solvente acuoso o alcohólico.
Por lo tanto, la solicitud internacional WO03/013479 describe la asociación de un analgésico opioide con su antagonista que bloquea significativamente el efecto eufórico de los analgésicos opioides. Ambos compuestos son liberados al mismo tiempo. Tal formulación farmacéutica que comprende un agonista y antagonista opiáceo tiene desventajas. En efecto, el uso de un antagonista farmacológicamente activo puede ser la causa de diversos trastornos .
La solicitud EP 1 293 209 describe una forma de liberación modificada mediante una resina de intercambio iónico que puede restringir la extracción mediante el masticado o uso de la inhalación o inyección. Sin embargo, tal formulación no impide una extracción que utilice solventes o por molienda.
La solicitud internacional O2005/079760 describe una formulación multiparticulada utilizando un plástico polímero (Eudragit® NE30D) que por sus propiedades plásticas y el uso concomitante de un plastificante, lo que hace difícil de moler dicha formulación. Sin embargo, ninguna disposición se realiza con esta formulación para prevenir la extracción mediante el solvente.
Por lo tanto, existen formulaciones de liberación sostenidas que utilizan varios trucos galénicos para obtener esta liberación modificada, pero ninguno de los sistemas descritos no puede protegerse de la extracción indebida del ingrediente activo. Por consiguiente, es necesario desarrollar dicha formulación.
Por lo tanto, la presente invención tiene como objetivo proporcionar formulaciones farmacéuticas específicamente desarrolladas para prevenir el uso indebido de medicamentos.
La presente invención pretende proporcionar formulaciones farmacéuticas para protegerse de una extracción abusiva del ingrediente activo.
La presente invención pretende proporcionar compuestos medicinales, particularmente compuestos orales, especialmente formulados para proporcionar mayor seguridad contra los problemas de uso inadecuado de medicamentos medicinales .
Un objetivo de la presente invención es proporcionar formulaciones farmacéuticas para tratar y complementar las disposiciones existentes para reducir y hacer imposible el uso distorsionado de los medicamentos.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar formulaciones farmacéuticas que proporcionan efecto terapéutico buscado y sólo uno.
Otro objeto de la presente invención proporcionar formulaciones farmacéuticas adminístrateles de una forma y tamaño que les permitan administrarse fácilmente y utilizarse.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a gránulos que comprenden un núcleo sólido en el cual se apoya un ingrediente activo, dicho núcleo preferiblemente se selecciona de soportes insolubles, y más particularmente seleccionado del grupo que consta de polioles tales como sorbitol, xilitol o maltitol , gomas, derivados de silicona, derivados de calcio o potasio, compuestos minerales como fosfatos dicálcicos, fosfatos tricálcicos y carbonatos de calcio, sacarosa, derivados de celulosa, incluyendo celulosa microcristalina, celulosa etilo y celulosa metil hidroxipropil, almidón, y sus mezclas. dichos gránulos además comprendiendo, apoyados sobre dicho núcleo sólido, los compuestos siguientes: - Uno o más agentes colorantes, - Uno o más pigmentos metálicos - Uno o más compuestos liberadores de gas, y - posiblemente uno o más agentes emisores asociados con el ingrediente activo.
Por consiguiente, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden el uso de varios trucos galénicos para hacer imposible cada una de las técnicas encontradas en el momento de uso inadecuado. Estas formulaciones, basadas en los gránulos antes mencionados, son monolíticas (tabletas) o de múltiples partículas en forma. Por consiguiente, dichos gránulos de acuerdo con la invención comprenden varias capas de diferente composición, teniendo cada uno una función particular.
El término "gránulo" se refiere a una preparación que consiste en granos sólidos secos, cada uno formando un agregado de partículas de polvo lo suficientemente fuerte como para permitir diversos pasos de procesamiento.
Desde el punto de vista físico, los gránulos están agregados de partículas de polvos cristalinos o amorfos .
Los gránulos de acuerdo con la presente invención están particularmente destinados a la administración oral, y más particularmente a ser tragados tal y como son.
De acuerdo con la presente invención, los gránulos tienen una estructura característica de núcleo de corteza, donde la naturaleza del núcleo no es la misma según los compuestos que forman la corteza.
Así, estos gránulos tienen una estructura multicapa. En efecto, el ingrediente activo se deposita 'en el núcleo y por lo tanto forma una capa o corteza depositada alrededor del núcleo o apoyo.
El núcleo de los gránulos también puede considerarse como un apoyo en el cual las partículas del ingrediente activo se unirán.
El núcleo se compone de partículas sólidas y el ingrediente activo soportado en dicho núcleo también es sólido .
La presente invención se basa por tanto en el desarrollo de una nueva forma oral multiparticulada .
Los gránulos de acuerdo con la invención tienen una capa de ingrediente activo.
Dependiendo parámetros farmacológicos finales requeridos, esta primera capa puede estar cubierta por otras capas de polímero utilizando diferentes polímeros de recubrimiento con los diversos aditivos utilizados actualmente como plastificantes , solubilizadores , lubricantes, anti-adherentes y así sucesivamente.
Los gránulos de acuerdo con la invención comprenden un núcleo sólido, preferentemente seleccionado de soportes insolubles en solventes acuosos o alcohólicos. Mediante la elección de los soportes insolubles para formar el núcleo sólido de los gránulos de acuerdo con la invención, la solubilización completa del gránulo se previene si se aplasta.
El núcleo sólido de gránulos también puede consistir en una mezcla de los compuestos, en particular una mezcla de soportes insolubles. Por consiguiente, se puede mencionar una mezcla de sacarosa y almidón o compuestos minerales derivados de calcio o silicón.
El núcleo sólido también puede comprender soportes solubles entre los gue pueden citarse algunos grados PEG sólidos, PEG 4000 o PEG 6000 en particular.
El término "derivados de silicona" se refiere a la silicona o precipitados de silicona obtenidos a partir de silicatos alcalinos, notablemente Aerosil®, o alternativamente talco, bentonita o caolín.
El término "derivados de calcio" se refiere a excipientes cristalinos derivados de hidróxido de calcio, los productos insolubles en agua que se utiliza en la medicina como diluyentes o agentes de relleno y también como abrasivos.
El término "derivados de potasio" se refiere particularmente a bicarbonato de potasio y cloruro de potasio .
Entre los soportes insolubles que forman el núcleo de los gránulos de acuerdo con la invención, también se pueden citar los derivados de magnesio, particularmente carbonatos u óxidos.
Los gránulos de acuerdo con la invención también comprenden uno o más agentes colorantes. Los colorantes se escogen de acuerdo con su solubilidad en los solventes. Por ejemplo, un colorante se selecciona por su solubilidad en etanol y otra por su solubilidad en agua. En efecto, estos dos solventes son de hecho los que se utilizan generalmente para extraer o solubilizar los ingredientes activos.
La coloración obtenida hace lo posible para ver las adiciones maliciosas para una bebida, por ejemplo control químico.
Los gránulos de acuerdo con la invención también comprenden uno o varios pigmentos metálicos.
La presencia de colorantes y pigmentos metálicos también pueden hacer posible observar cualquier solubilización después de moler la forma farmacéutica y, cualquier ingestión posible. Asimismo, en caso de mascar, se observa un fenómeno idéntico.
Los colorantes y pigmentos metálicos pueden colocarse en cualquier parte en diferentes capas de los gránulos de acuerdo con la invención.
Favorablemente, se lleva a cabo o una mezcla íntima del colorante o colorantes con el ingrediente activo y un pigmento metálico se utiliza en la capa superficial del compuesto, en otras palabras el que se puede ver en la superficie .
Los gránulos . de acuerdo con la invención comprenden también en su estructura uno o más compuestos capaces de generar un desprendimiento de gas cuando la forma del fármaco se hidrata. Por lo tanto, cuando los gránulos se vierten en un liquido, la presencia de dicho compuesto hará que los gránulos se eleven y caigan en movimiento vertical como un dióxido de carbono se genera y rechaza, con una capa de espuma que aparece en la superficie .
Este fenómeno es aún más evidente cuando la bebida utilizada ya es gaseosa, por ejemplo soda o cola. En este caso, una efervescencia verdadera se observa en el vaso .
El uso de estas formulaciones galénicas proporciona la seguridad garantizada máxima de la forma farmacéutica final contra el uso inadecuado de esta forma.
En una realización preferida, los gránulos anteriores también incluyen un aglutinante del cual el papel es aglutinar las partículas una con otra, es decir asegurar la cohesión perfecta del gránulo. Por lo tanto, los aglutinantes aseguran buena cohesión del ingrediente activo y el núcleo de los gránulos.
Así, los aglutinantes son, como el ingrediente activo, se depositan alrededor del núcleo de los gránulos.
La mayoría de los excipientes hidrofílicos que producen soluciones viscosas, como goma arábica y goma tragacanto, metilcelulosa y carboximetilcelulosa, gelatina, almidones, maltodextrinas, PEG 4000 y 6000 en solución alcohólica, povidona en solución acuosa o alcohólica, y también soluciones de sacarosa, glucosa o sorbitol pueden citarse como aglutinantes.
Los aglutinantes de los gránulos de la invención se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en almidón, sacarosa, goma Arábica, polivinilpirrolidona (povidona o PVP) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , goma laca , hidroxipropilcelulosa (HPC) , celulosa, polioles o alginatos, glicéridos poliglicolizados (Gelucire®) o macrogolgliceridos, incluyendo macrogolgliceridos estearoilo, derivados también acrilico, y mezclas de los mismos .
Entre los polioles, manitol, sorbitol, maltitol o xilitol pueden citarse particularmente.
De acuerdo con una modalidad particular, los aglutinantes se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste de polivinilpirrolidona, goma laca, polioles o alginatos, glicéridos poliglicolizados (Gelucire®) o macrogolgliceridos, incluyendo macrogolgliceridos estearoilo, y mezclas de los mismos.
También se puede utilizar un ligante seleccionado entre los grupos mencionados anteriormente para las propiedades particulares, por ejemplo, puede ser útil para utilizar como excipientes pH-dependientes aglutinantes tales como el de EUDRAGIT® L100 o goma laca. También se pueden preferir glicéridos poliglicolizados (Gelucire®) para su carácter de hidrofobicidad.
De acuerdo con una realización preferida, los gránulos de la invención comprenden además uno o más agentes amargor.
Preferiblemente, el agente amargo se selecciona del grupo gue consta de benzoato denatonio, extractos de genciana, quinina, cafeína, brucina, cuasina, propilo tiouracilo (PROP), feniltiocarbamida (PTC), compuestos astringentes, como los taninos, sabor de toronja y sabor de cacao amargo.
La presencia de dicho agente amargo (o promotor amargo) por ejemplo Bitrex®, (benzoato denatonio) en mezcla íntima con el ingrediente activo hace difícil la absorción mediante masticado accidental o incluso después de la extracción y/o solubilización si no imposible. Dicho efecto amargo en este caso se solubiliza al mismo tiempo como el ingrediente activo, como la separación diferencial es muy difícil .
El uso de este tipo de compuesto amargo proporciona una precaución sobre la administración deliberada o clandestina en forma de "cócteles" en las mezclas de agua y alcohol, como hielos y vodka.
Entre los compuestos capaces liberadores de gas presentan en los gránulos de acuerdo con la invención, los compuestos escogidos del grupo de carbonatos y bicarbonatos en particular pueden citarse.
Más particularmente, estos compuestos se seleccionan del grupo de bicarbonato sódico, carbonato sódico, el carbonato de glicina sódico, bicarbonato potásico, carbonato de magnesio y carbonato de calcio.
Entre los agentes colorantes de los gránulos de acuerdo con la invención incluyen particularmente agentes colorantes que son solubles en solventes acuosos y agentes colorantes que son solubles en solventes alcohólicos.
Entre los agentes colorantes solubles en etanol se puede hacer mención en particular de los siguientes: rojo neutro, FDC azul brillante, etc.
De los agentes colorantes solubles en agua, se utilizan los colorantes alimenticios convencionales. Los colorantes utilizados en el contexto de la presente invención son las enumeradas en la Directiva 95/45/EC del 26 de julio de 1995, relativa a los colorantes utilizados en los productos alimenticios, enmendados por la Directiva 2006/33/CE, del 20 marzo de 2006) . Asi, pueden citarse los colorantes E 100 al E 180 en particular.
También podemos mencionar el colorante E131 (azul patente) que es soluble en agua y etanol.
De acuerdo con una modalidad preferida particularmente, los pigmentos metálicos utilizados en lo.s gránulos de acuerdo con la invención son pigmentos basados en dióxido de titanio presentes en la superficie de dicho granulado .
El uso de estos pigmentos a base de titanio, por ejemplo CANDURIN®, prueba que es muy benéfico debido al reflejo metálico que producen, incluso con bebidas con colorantes muy obscuros como Coca-Cola®.
Los gránulos revestidos están compuestos de granos recubiertos de una o más capas de mezclas de diversos excipientes.
Por consiguiente, de acuerdo con la presente invención los gránulos revestidos preferidos comprenden una capa adicional que consiste del agente de revestimiento.
De acuerdo con la presente invención, los gránulos de la invención también pueden comprender un revestimiento que consiste de un agente de revestimiento seleccionado del grupo que consiste en derivados de cera, plastificantes (agentes formadores de película) , goma laca, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, derivados de celulosa tal como HPMC o HPC, sacarosa, alginato, glicéridos de ácidos grasos y polímeros metacrílieos .
La expresión "derivados de cera" se refiere a los productos naturales o sintéticos que consisten de ésteres de ácidos grasos y alcoholes, normalmente sólido a temperatura ambiente y utilizados para diferentes objetos en preparaciones medicinales.
Los gránulos de acuerdo con la presente invención también se pueden recubrir por una película a la que uno o más excipientes se agregan como lubricantes, colorantes, edulcorantes, plastificantes o agentes anti-adherentes.
Los gránulos de acuerdo con la invención también puede comprender un revestimiento entérico, que consiste en particular de polímeros metacrílicos, especialmente Eudragit® L, goma laca o HP CP (ftalato metilcelulosa hidroxipropil - hipromelosa ftalato) .
Tales gránulos son por consiguiente gastroresistentes .
La presencia del recubrimiento entérico puede afectar a la biodisponibilidad del ingrediente activo, en particular mediante la prevención de la degradación del mismo en un medio ácido.
Los gránulos de acuerdo con la invención también pueden comprender un revestimiento de liberación sostenida.
Los gránulos de este tipo modifican o demoran la liberación de los ingredientes activos (gránulos de liberación modificada) .
Dicho revestimiento se obtiene con agentes de revestimiento tales consistentes en copolímeros de metacrilatos y acrilatos Eudragit® S100, goma laca, derivados de celulosa, particularmente celulosa de etilo, y derivados acrílicos.
La presencia de este recubrimiento de liberación modificada afecta en particular, la vida media aparente del ingrediente activo.
Los gránulos de acuerdo con la presente invención también pueden incluir un lubricante y/o saborizante y/o edulcorante .
Entre los lubricantes utilizados en el contexto de la presente invención, se puede hacer mención de talco, estearato de magnesio, derivados de silicona, particularmente Aerosil® o ceras.
Entre los saborizantes utilizados en el contexto de la presente invención incluyen los sabores tradicionalmente usados en los aditivos alimentarios.
Los edulcorantes utilizados en el contexto de la presente invención son en particular los mencionados en la Directiva 94/35/EC del 30 de junio de 1994, relativa a los edulcorantes utilizados en los productos alimenticios (modificada por la Directiva 2006/25/EC del 05 de julio 2006) . Por lo tanto, se pueden citar particularmente el aspartamo E951, sorbitol E420, manitol E421, acesulfame K E950, sacarina E954, estevia y taumatina.
Los gránulos de acuerdo con la invención pueden comprender cualquier ingrediente activo utilizado en la química farmacéutica terapéutica y combinaciones de los mismos. Entre los ingredientes activos preferidos incluyen analgésicos y analgésicos.
Los analgésicos pueden eliminar el dolor del paciente. Entre las clases de analgésicos se pueden citar analgésicos centrales basados en morfina (derivados de la morfina) , analgésicos centrales no basados en morfina, analgésicos periféricos y otros como las benzodiacepinas .
Preferiblemente, los ingredientes activos de los gránulos de acuerdo con la invención se seleccionan del grupo formado por sulfato de morfina, oxicodona, ácido gamma-hidroxibutirico o una de sus sales, la buprenorfina, modafinilo, dextropropoxifeno, metadona, tramadol, nalbufina, tetrahidrocannabinol y benzodiacepinas.
De acuerdo con una realización preferida, los gránulos de la presente invención no incluyen un antagonista del ingrediente activo. Los gránulos de acuerdo con la presente invención tienen la ventaja de que no contiene un agente modificador de la acción terapéutica del ingrediente activo.
Por consiguiente, dichos gránulos proporcionan el efecto terapéutico deseado y sólo ese, en otras palabras otros compuestos activos, como un antagonista del ingrediente activo, no se utilizan.
De acuerdo con otra modalidad preferida, los gránulos de acuerdo con la presente invención no incluyen resina de intercambio iónico.
Preferiblemente, los gránulos de acuerdo con la invención comprenden de 0.5% a 60% en peso de ingrediente activo con respecto al peso total del gránulo.
Preferiblemente, los gránulos de acuerdo con la invención comprenden de .0.2% a 4% en peso de agente colorante con respecto al peso total del gránulo.
Preferiblemente, los gránulos de acuerdo con la invención comprenden de 0.1% a 5% en peso de pigmentos metálicos con respecto al peso total del gránulo.
Preferiblemente, los gránulos de la invención comprenden desde 5% a 20% en peso de compuestos liberadores de gas en relación con el peso total del gránulo.
Preferiblemente, en los gránulos de la invención, el núcleo sólido representa del 10% al 85% en peso respecto al peso total del gránulo.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica, que comprende gránulos tal como se definen anteriormente.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar un granulado como se ha definido anteriormente, caracterizado porque comprende una etapa de aplicación del ingrediente activo al soporte insoluble mediante la pulverización.
De acuerdo con una modalidad preferida del proceso de acuerdo con la invención, el ingrediente activo se mezcla con agentes colorantes, pigmentos metálicos y compuestos liberadores de gas antes de la etapa de aplicación del soporte insoluble mediante la pulverización.
El proceso de acuerdo con la invención también comprende, después del paso de pulverización, un paso de recubrimiento de gránulos, en particular mediante el depósito del agente de recubrimiento en la forma de una película en el gránulo mediante recubrimiento de película, seguido de ser adecuado de un paso de mezcla con un lubricante y/o saborizante y/o edulcorante y/o color o pigmento metálico.
La estructura de los gránulos de acuerdo con la invención se conecta al uso de este proceso particular que produce gránulos con una estructura de corteza de núcleo.
Cuando se llevan a cabo las pruebas de preparación de gránulo comparativo por un proceso de granulación directo con diversos excipientes comúnmente utilizados para la granulación, se encontró que los resultados obtenidos para el gránulo en el mismo son satisfactorios en cuanto respecta a apariencia, friabilidad y disolución. Sin embargo, los gránulos obtenidos por este proceso tienen una superficie específica muy alta que requieren grandes cantidades de polímeros de recubrimiento de acuerdo con las técnicas utilizadas convencionalmente .
Asi, los gránulos de la presente invención se caracterizan en que tienen un área de superficie especifica reducida. Además, son relativamente suaves y tienen una forma bastante regular.
La etapa de pulverización antes mencionada del proceso para la preparación de gránulos de acuerdo con la invención también puede comprender un paso en el cual se rocía una solución aglutinante alcohólica, hidroalcohólica o acuosa.
Esta etapa de rociamiento y pulverización se llevan a cabo preferiblemente de forma simultánea o alternativa .
Preferiblemente, el paso de pulverización antes mencionado se lleva a cabo al mismo tiempo como un paso en el cual un aglutinante se rocía en forma de solución.
La combinación de estos pasos asegura una buena cohesión del ingrediente activo en el núcleo de los gránulos .
Una realización ventajosa de llevar a cabo el proceso de acuerdo con la invención por consiguiente involucra la aplicación del ingrediente activo en la forma de polvo para el soporte de partícula antes mencionado (o núcleo de gránulo) , mediante la alternación de las secuencias de rociamiento del aglutinamiento en forma de solución.
El proceso de acuerdo con la invención también puede comprender, después de la etapa de pulverización, una o más etapas en la cual el gránulo se cubre, en particular por el depósito del agente de recubrimiento o agentes en la forma de una película en el gránulo mediante el revestimiento de película.
Para el recubrimiento, el área de superficie específica baja de acuerdo con la invención por consiguiente reduce la cantidad del agente de recubrimiento utilizado y por consiguiente reduce la dilución del ingrediente activo en dichos gránulos cubiertos.
Una modalidad preferida del proceso de acuerdo con la invención es un proceso que comprende, después de la etapa de revestimiento, una etapa de mezclar con un lubricante y/o saborizantes y/o un edulcorante, que pueden prepararse por sí mismos en forma de gránulo con el fin de eventualmente mezclarlos con los gránulos activos.
Sin embargo, los lubricantes, aromas y edulcorantes también se pueden añadir antes de la etapa de pulverización antes mencionada.
Ejemplos Los ejemplos que vienen a continuación se relacionan con ejemplos particulares de formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención basada en los gránulos antes mencionados.
Ejemplo 1 : Tabletas de morfina basadas sulfatos .
Las tabletas antes mencionadas se obtuvieron utilizando el siguiente proceso de operación: Una mezcla inicial (mezcla 1) se preparó con benzoato denatonio (Bitrex®) , silicón (Aerosil® 972), talco, bicarbonato de sodio (compuesto liberador de gas) y patente azul (color) . Estos compuestos se mezclaron juntos en un mezclador Turbula® durante diez minutos.
Una segunda mezcla (mezcla 2) también se preparó mediante la introducción del ingrediente activo después de la micronización en el mezclador. Todo esto se mezcló posteriormente con el HPMC durante veinte minutos.
Posteriormente, la mezcla 1 se introdujo en la mezcla 2 durante veinte minutos adicionales.
La mezcla resultante se utilizó posteriormente en la compresión directa en una máquina perforadora Korsch 3 para producir tabletas.
Las tabletas obtenidas fueron por consiguiente cubiertas de película con una suspensión de recubrimiento que comprende SEPIFILM® LP, color y estearato de magnesio.
Ejemplo 2 : Gránulos basados en oxicodona.
Los gránulos antes mencionados se obtuvieron utilizando el siguiente proceso de operación: Primero, se preparó una suspensión activa mediante la elaboración de una suspensión acuosa que contiene el ingrediente activo (oxicodona) , el aglutinante (PVP) , el pigmento y el agente amargo (Bitrex®) .
Dicha suspensión se roció posteriormente en el soporte (gránulos de manitol en una cama de aire fluidizado) y los gránulos se secaron posteriormente en la cama de aire.
Una mezcla inicial (Mezcla 1) se preparó de los gránulos de manitol, celulosa de microcristalina y carbonato de glicina (un compuesto liberador de gas) .
Una segunda mezcla, (mezcla 2) también se preparó de los gránulos antes mencionados obtenidos del ingrediente activo. Estos gránulos se secaron posteriormente se colocaron en el mezclador antes de la introducción de los colores y lubricantes.
Finalmente, las mezclas 1 y 2 se mezclaron y midieron .
E emplo 3 : Cápsulas basada en buprenorf Las cápsulas antes mencionadas se obtuvieron utilizando el siguiente proceso de operación: Los soportes neutrales (azúcar/almidón) se colocaron en una turbina convencional y una suspensión acuosa se preparó que contiene el ingrediente activo (buprenorfina), el aglutinante y el agente amargo. El bicarbonato de sodio (un compuesto liberador de gas) se depositó posteriormente mediante la pulverización en los soportes de azúcar y el almidón que alternan las fases de rociamiento de pulverización y suspensión.
Los gránulos obtenidos se secaron posteriormente con turbina.
Un recubrimiento se aplicó posteriormente con una suspensión acuosa de celulosa etilo que comprende un plastificante, color y talco.
Los gránulos fueron sujetos posteriormente a un paso de secado adicional para endurecer la película.
Finalmente, los gránulos se dividieron por consiguiente en cápsulas.
Ejemplo 4: Cápsulas basadas en modafinilo Las cápsulas antes mencionadas se obtuvieron utilizando los siguientes procesos de operación: Los soportes de celulosa se colocaron en una turbina convencional.
Después de la micronización, el ingrediente activo se mezcló con carbonato de sodio y esta mezcla se aplicó posteriormente mediante la pulverización en los soportes que giran en la turbina.
Se preparó posteriormente una solución con Bitrex® y pigmentos mediante la incorporación de éstos en el solución aglutinante PVP alcohólica. Esta solución se roció posteriormente en los soportes que alternan con las fases de pulverización.
Los gránulos obtenidos se secaron posteriormente para eliminar los solventes utilizados en el paso de pulverización del ingrediente activo.
La suspensión de recubrimiento se preparó mediante la elaboración de una suspensión de polímeros metracrílicos al cual el plastificante, lubricantes y color se agregaron. Esta suspensión estuvo posteriormente sujeta a la agitación en los gránulos que se han obtenido previamente .
Los gránulos cubiertos obtenidos de esta manera se secaron posteriormente una vez más y se dividieron en cápsulas .
Ejemplo 5: gránulos GHB (ácido gamma-hidroxibutirico) Los microgránulos del ejemplo 5 se prepararon mediante la carga del ingrediente activo (GHB) en esferas de azúcar.
El ingrediente activo GHB se mezcló con bicarbonato de sodio y el compuesto Neusilin® (aluminometasilicato de magnesio) . La mezcla obtenida por consiguiente se trituró.
Al mismo tiempo, se preparó una solución con resina shellac y etanol que se agregó posteriormente a la mezcla mencionada anteriormente. Las esferas de azúcar también se agregaron posteriormente.
Todo esto se secó posteriormente y se cubrió con un recubrimiento cubierto con un recubrimiento obtenido de una mezcla de los agentes de recubrimiento Sepifilm® y Pharmacoat® solubilizados en agua y etanol.
Todo esto se agregó posteriormente una vez más y se cubrió con un segundo recubrimiento obtenido de una mezcla de resina shellac y talco solubilizado en agua y etanol .
Finalmente, los gránulos obtenidos posteriormente se secaron antes de agregar el talco como un lubricante.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. El gránulo que comprende un núcleo sólido en el cual se apoya un ingrediente activo, dicho núcleo preferiblemente se selecciona de soportes insolubles, y más particularmente seleccionado del grupo que consta de polioles, gomas, derivados de silicona, derivados de calcio o potasio, compuestos minerales como fosfatos dicálcicos, fosfatos tricálcicos y carbonatos de calcio, sacarosa, derivados de celulosa, particularmente celulosa microcristalina, celulosa etilo y celulosa metil hidroxipropil , almidón, y mezclas de los mismos, dicho gránulo además comprendiendo, apoyados sobre dicho núcleo sólido, los compuestos siguientes: - uno o más agentes colorantes, - uno o más pigmentos metálicos - uno o más compuestos liberadores de gas, - y opcionalmente uno o más agentes amargos.
2. El gránulo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto liberador de gas se escoge del grupo de carbonatos y bicarbonatos, y en particular se escoge del grupo de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de glicina de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio.
3. El gránulo de conformidad con ya sea la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual los pigmentos metálicos son pigmentos basados en dióxido de titanio presentes en la superficie de dicho gránulo.
4. El gránulo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizado en que el ingrediente activo se escoge del grupo de los antálgicos y analgésicos .
5. El gránulo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4, caracterizado en que el ingrediente activo se escoge del grupo de sulfato de morfina, oxicodona, ácido gamma-hidroxibutírico o una de sus sales, buprenorfina, modafinilo, dextropropoxifeno, metadona, tramadol, nalbufina, tetrahidrocannabinol y benzodiacepinas .
6. El gránulo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5, caracterizado en que el agente amargo se selecciona del grupo que consta de benzoato denatonio, extractos de genciana, quinina, cafeína, brucina, cuasina, propilo tiouracilo (PROP), feniltiocarbamida (PTC), compuestos astringentes, como los taninos, sabor de toronja y sabor de cacao amargo.
7. El gránulo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6, caracterizado en que comprende de 0.5% a 60% en peso del ingrediente activo con respecto al peso total del gránulo.
8. El gránulo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizada en que comprende de 0.2% a 4% en peso de agente colorante, de 0.1% a 5% en peso de pigmentos metálicos y de 5% a 20% en peso de compuestos liberadores de gas en relación con el peso total del gránulo.
9. El gránulo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8, caracterizada en que el núcleo sólido representa del 10% al 85% en peso respecto al peso total del gránulo.
10. El compuesto farmacéutico que comprende gránulos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 9.
11. Proceso de preparación de un gránulo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 9, caracterizado en que comprende un paso de aplicación del ingrediente activo al soporte insoluble mediante la pulverización.
12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual el ingrediente activo se mezcla con los agentes colorantes, pigmentos metálicos y compuestos liberadores de gas antes del paso de aplicación del soporte insoluble mediante la pulverización.
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