MX2012001878A - Microgranulos flotantes. - Google Patents
Microgranulos flotantes.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con un gránulo flotante que comprende un núcleo sólido, en el que un ingrediente activo está soportado y también comprende un compuesto que es capaz de generar una descarga de gas que está constituida por un agente alcalino, caracterizado porque no comprende un agente ácido que es capaz de generar una descarga de gas.
Description
MICROGRÁNULOS FLOTANTES
La presente invención se relaciona con microgránulos flotantes y su método de preparación.
De todas las vías de administración, la.via oral permanece como la vía de elección y por lo tanto, la más utilizada en el campo terapéutico.
Al respecto, la fisiología del tracto gastrointestinal ha sido ampliamente estudiada para optimizar el fenómeno de absorción y eliminación que regula la farmacocinética de un medicamento.
Por lo tanto, el tracto gastrointestinal ha sido modelado y estudiado de acuerdo con diferentes parámetros (tránsito, pH, área de superficie, presencia de receptores o transportadores específicos). De acuerdo con sus características fisicoquímicas intrínsecas, los ingredientes activos contenidos en las formas de medicación se absorben a niveles extremadamente precisas del tracto digestivo .
De esa manera, hay diferentes formas orales de acuerdo con el efecto deseado: forma de liberación lenta, forma de liberación retrasada, formas bioadhesivas que permiten el control de la duración y ubicación de la liberación del ingrediente activo.
Un parámetro permanece difícil de controlar: éste es evacuación gástrica; está sujeto a gran variabilidad que es perjudicial para la buena reproducibilidad del efecto terapéutico deseado. Esto problema es relevante para las sustancias de medicamento que son absorbidas a un muy alto nivel en el tracto digestivo, y resulta en una pérdida de biodisponibilidad.
Para sobrepasar esto, se han antepuesto soluciones galénicas que pretenden incrementar el tiempo que se pasa en el estómago: diferentes formas flotantes han sido, por lo tanto, desarrolladas.
La solicitud internacional No. WO 01/10417 describe una composición farmacéutica que tiene la forma de una tableta que flota en el estómago y que está constituida por una fase activa que comprende un ingrediente activo junto con uno o más excipientes y una fase no activa que comprende un sistema generador de gas (C02) y un polímero hidrofílico o un compuesto de mineral poroso. Preferentemente, el sistema generador comprende, como mezcla íntima, un carbonato de metal alcalino o un carbonato de metal de tierra alcalina o un bicarbonato de metal alcalino junto con un ácido que es seleccionado en particular de ácidos mono y policarboxílicos . Dicha mezcla íntima forma un par efervescente.
La solicitud internacional No. WO 01/80822 se relaciona con gránulos efervescentes y su método de preparación. Dichos gránulos están constituidos por un par efervescente y su aglomerante para extrusión derretido. El par efervescente es una combinación de un agente ácido y un agente alcalino, esto trae la formación de un gas en la presencia de agua. De esta manera, las formulaciones descritas en O 01/80822 comprenden una combinación de agente ácido/agente básico.
La solicitud internacional WO 02/085336 se relaciona con tabletas de dispersión oral que comprenden al menos un ingrediente activo, una mezcla de excipientes, gránulos efervescentes que están constituidos por una mezcla de un agente ácido, un agente alcalino y un aglomerante para extrusión al calor. Dichas tabletas se desintegran en la cavidad oral al contacto con la saliva en menos de 60 segundos.
El trabajo de Goole (International Journal of Pharmaceutics, 334, 2007, 35-41) describen mini-tabletas flotantes en forma encapsulada o recubierta con liberación prolongada. Dichas mini tabletas sistemáticamente contienen un mínimo de un ingrediente activo, un agente aglomerante y una mezcla efervescente (ácido tartárico, bicarbonato de sodio y carbonato de calcio) .
Sheth y Tossounian (US 4 424 235) describen una cápsula de gelatina flotante con liberación prolongada con base en la expansión de un derivado de celulosa en la presencia de liquido.
De esa manera, actualmente la gran mayoría de las composiciones establecidas anteriormente se relacionan con tabletas que comprenden una mezcla ácida/base para efervescencia .
Sin embargo, la selección de la forma de tableta en el desarrollo de una forma flotante no es óptima, debido a que es una forma monolítica que por lo tanto está sujeta a un fenómeno de "todo o nada" durante la evacuación gástrica que además se añade a la gran variabilidad.
Debido a su forma intrínseca y su peso, la tableta también resulta ser problemática en la obtención de buena flotabilidad de la forma de medicación. En este caso, se vuelve necesario el uso de una gran cantidad de agente efervescente para poder obtener la flotabilidad deseada.
Los sistemas anteriormente mencionados deben usar un par de agente ácido/agente básico que es capaz de traer dicha efervescencia que además se añade al peso y las dimensiones de la tableta, y por lo tanto, finalmente inhiben la flotabilidad deseada. De esta manera, el trabajo de Goole arriba mencionado involucra el desarrollo de mini tabletas que tienen un diámetro de tres milímetros pero que usan un par ácido/básico para la efervescencia.
La proximidad de un agente ácido y un agente básico dentro de la misma forma de medicación es problemática en términos de estabilidad y particularmente bajo condiciones de humedad altamente relativa. Esto supone el uso de empaques apropiados (aluminio o PVDC, o botellas con un agente deshidratante) .
Un objeto de la presente invención es el de proporcionar una solución a todas las desventajas mencionadas anteriormente.
Por lo tanto, un objeto es el de proporcionar una forma oral que permite la mejora de la biodisponibilidad y reproducibilidad del efecto terapéutico para los ingredientes activos que tienen una ventana de absorción estrecha o que son absorbidos altamente en el tracto digestivo .
Otro objeto de la invención es la provisión de una forma de multi-particulas flotantes con liberación prolongada que es particularmente ventajosa en la reducción de la variabilidad y, por lo tanto, la reproducibilidad, y que permite evitar las desventajas observadas con las formas monolíticas tales como cápsulas o tabletas.
Otro objeto de la presente invención es el de proporcionar una forma de multi-partículas flotantes que preserva la pared estomacal y reduce los riesgos de intolerancia local.
Por lo tanto, la presente invención involucra la provisión de una composición específicamente desarrolladla para obtener una forma de mediación que tiene contenido suficiente de ingrediente activo, mientras que mantiene un tamaño lo suficientemente pequeño para obtener flotabilidad satisfactoria .
Por lo tanto, la presente invención se relaciona con gránulos flotantes que comprenden un núcleo sólido, en el que un ingrediente activo está apoyado, los gránulos estando caracterizados porque también comprenden un compuesto que es capaz de generar una descarga de gas que está constituida por un agente alcalino y no comprende ningún agente ácido.
Por lo tanto, la presente invención se relaciona con gránulos flotantes que comprenden un núcleo sólido, en el que un ingrediente activo está soportado, los gránulos estando caracterizados porque comprenden sólo un agente alcalino como un compuesto capaz de generar una descarga de gas. Dicho compuesto capaz de generar una descarga de gas no comprende ningún agente ácido.
Por lo tanto, la presente invención se relaciona con gránulos flotantes que comprenden un núcleo sólido, en el que un ingrediente activo está soportado, los gránulos estando caracterizados porque comprenden un agente alcalino y que no comprenden un agente ácido.
Los gránulos flotantes de acuerdo con la invención, están caracterizados porque comprenden, depositados en un núcleo o soporte sólido, al menos un ingrediente activo, y porque comprenden un agente que es capaz de generar una descarga de gas que está constituida sólo por un agente alcalino.
Los gránulos flotantes de acuerdo con la invención, por lo tanto no usan una mezcla de un agente ácido/alcalino como usualmente se usaba en la técnica previa. De acuerdo con la presente invención, la flotabilidad se obtiene por una reacción liquido ácido estomacal cuando se difunde dentro de la forma de medicación .
Los gránulos flotantes de acuerdo con la invención son capaces de flotar en el estómago durante un periodo de tiempo lo suficientemente largo y la formulación de capas múltiples además asegura la difusión prolongada del ingrediente activo.
De acuerdo con la presente invención, el agente alcalino anteriormente mencionado también puede estar soportado en el soporte sólido. De esa manera, dichos gránulos flotantes de acuerdo con la invención comprenden, soportados en el núcleo sólido, al menos un ingrediente activo y un agente alcalino que es capaz de generar una descarga de gas.
De acuerdo con la presente invención, el agente alcalino anteriormente mencionado también puede ser usado directamente como soporte. De esa manera, dichos gránulos flotantes de acuerdo con la invención comprenden, soportados en un núcleo sólido, que está constituido por un agente alcalino, al menos un ingrediente activo.
De acuerdo con la presente invención, el agente alcalino es usado como el núcleo sólido, en el que están soportados los ingredientes activos, o que está incorporado en las capas que constituyen el gránulo, por decir algo, depositados en un soporte sólido con el (los) ingrediente ( s ) activo (s) o presentes en una capa que está depositada por encima de la formada por el (los) ingrediente ( s ) activo (s).
Por lo tanto, los gránulos flotantes de la invención están caracterizados porque no comprenden ningún agente ácido capaz de generar una descarga de gas. El término "agente ácido" pretende referirse a cualquier ácido mineral u orgánico en la forma de un ácido libre, anhídrido ácido o sal ácida que es capaz de generar una descarga de gas. Por lo tanto, los gránulos flotantes de la invención no comprenden ningún ácido carboxílico capaz de generar una descarga de gas (por decir algo, ningún ácido mono o policarboxílico) .
Preferentemente, los gránulos flotantes de la invención no comprenden un agente ácido en una cantidad suficiente como para permitir una descarga de gas.
Por lo tanto, los gránulos flotantes de la invención están preferentemente caracterizados porque no comprenden ningún ácido que tenga un pH menor o igual a 4.5 a temperatura ambiente.
Preferentemente, los gránulos flotantes de la invención no comprenden ácido tartárico, ácido tártrico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido adípico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido alfahidroxi, ácido ascórbico, amino ácidos o sales y los derivados de dichos ácidos.
Los gránulos flotantes de acuerdo con la presente invención tienen una estructura multi capas en la que el ingrediente activo es depositado en un soporte y los otros excipientes son, en cambio, depositados alrededor de ese núcleo .
Los gránulos flotantes de acuerdo con la presente invención están caracterizados en que no hay contacto directo alguno entre el agente alcalino capaz de generar una descarga de gas y un compuesto ácido. De hecho, si los gránulos de la invención contienen un compuesto ácido (como un principio activo o como un excipiente) , contienen películas intermedias (o capas) entre dicho ácido y agente alcalino para evitar una reacción entre ellos. La presencia de dichas películas intermedias permite la obtención de gránulos estables. Dichas películas actúan como películas protectoras para incrementar la estabilidad.
Los gránulos de la presente invención están, por lo tanto, caracterizados por la presencia de capas "barrera" que incrementan la estabilidad de dichos gránulos. Estas capas "barrera" son usadas para evitar cualquier reacción entre los diferentes componentes de los gránulos. También evitan el fenómeno de efervescencia de dichos gránulos antes de que entren en contacto con el medio estomacal.
De acuerdo con una modalidad de los gránulos flotantes de acuerdo con la presente invención, el- agente alcalino es depositado en el soporte sólido: en tal caso, las partículas del ingrediente activo y el agente alcalino son distribuidas similarmente en el soporte. De acuerdo con otra modalidad de los gránulos flotantes de acuerdo con la presente invención, el agente alcalino forma otra capa que es independiente de la capa formada por el ingrediente activo .
Por lo tanto, el agente alcalino puede ser incorporado a diferentes niveles de los gránulos. También puede ser usado directamente como soporte para el gránulo.
El término "gránulo" se refiere a una preparación que está constituida por granos sólidos secos, cada uno formando un agregado de partículas en polvo que tienen suficiente solidez para permitir varias operaciones.
Desde el punto de vista físico, los gránulos son agregados de partículas de diferentes polvos que son cristalizados o amorfos.
Los gránulos de la presente invención se pretenden en particular para su administración mediante la vía oral y más particularmente, para ser tragados en su estado no procesado.
Los gránulos de la presente invención tienen una estructura característica del tipo de núcleo/cubierta, el núcleo siendo de otro tipo al de los compuestos que forman la cubierta.
De esa manera, dichos gránulos tienen una estructura multi-capas. El ingrediente activo es depositado en el núcleo y por lo tanto forma una capa (o cubierta) que es depositada alrededor de dicho núcleo (o soporte) .
El núcleo de los gránulos también puede considerarse un soporte, al que las partículas del ingrediente activo serán fijadas.
El núcleo está constituido por partículas sólidas y el ingrediente activo que está soportado por el núcleo también es de forma sólida.
Por lo tanto, la presente invención está basada en el desarrollo de una nueva forma oral de multi partículas .
Los gránulos de la invención tienen una capa de ingrediente activo.
De acuerdo con los parámetros farmacológicos finales deseados, dicha primera capa puede ser cubierta con. otras capas de polímeros usando diferentes polímeros de cubierta y los diferentes aditivos comúnmente usados (plastificantes, solubilizantes, lubricantes, agentes antiadhesión, etc . ) .
Los gránulos flotantes de la invención comprenden un núcleo sólido que es preferentemente seleccionado de soportes insolubles, y más particularmente seleccionado del grupo que consiste de polioles, gomas, derivados de sílice, derivados de calcio o potasio, compuestos minerales tales como fosfatos dicálcicos y fosfatos tricálcicos, sacarosa, derivados de celulosa, en particular celulosa monocristalina, etilcelulosa e hidroxi-propil-metil celulosa, almidón, gluconatos, silicatos, cristales de azúcar y sus mezclas.
De acuerdo con una modalidad específica, como se indica arriba, el núcleo sólido puede estar constituido por el agente alcalino. Un grupo específico de gránulos de acuerdo con la invención está, por lo tanto, constituido por gránulos flotantes como se define anteriormente, en el que el (los) ingrediente ( s ) activo (s) es/son depositados en bicarbonato sódico (constituyendo tanto el núcleo de los gránulos como el agente alcalino capaz de generar una descarga de gas) .
El núcleo sólido de los gránulos también puede estar constituido por una mezcla de compuestos, en particular, una mezcla de soportes insolubles. De esa manera, esto incluye particularmente la mezcla formada por sacarosa y almidón o compuestos minerales derivados de sílice o calcio.
El núcleo sólido también puede estar constituido por soportes solubles, incluyendo algunos grados sólidos de PEG (en particular PEG 4000 ó PEG 6000).
El término "derivados de sílice" pretende referirse al sílice y los sílices precipitados obtenidos de silicatos alcalinos, en particular Aerosil®, o talco, bentonita o caolina.
El término "derivados de calcio" pretende referirse a excipientes cristalinos que se derivan de hidróxido de calcio, productos que son insolubles en agua usados en la medicina como diluyentes, o agentes de carga, y también agentes abrasivos.
El término "derivados de potasio" pretende referirse en particular a bicarbonato de potasio y cloruro de potasio.
Los soportes insolubles que forman el núcleo de los gránulos de la invención también pueden incluir derivados de magnesio (en particular, carbonatos u óxidos) .
En los gránulos flotantes de acuerdo con la invención, el agente alcalino es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de carbonatos y bicarbonatos y es particularmente seleccionado del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de glicina de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio y sus mezclas.
Los gránulos de la invención pueden también comprender un aglomerante. La función del aglomerante es la de unir las partículas, por decir algo, mejorar la cohesión del gránulo. De esa manera, los aglomerantes aseguran la buena cohesión del ingrediente activo y el núcleo en los gránulos .
De esa manera, los aglomerantes se depositan alrededor del núcleo de los gránulos, ya que es el ingrediente activo.
Los aglomerantes pueden incluir la mayoría de los excipientes hidrofílicos que proporcionan soluciones viscosas: goma arábiga y goma tragacanto, metilcelulosa y carboximetil celulosa, almidones de gelatina, maltodextrinas, PEG 4000 y 6000 en una solución alcohólica, polividona en una solución acuosa o alcohólica y también soluciones de sacarosa, glucosa o sorbitol.
Los aglomerantes de los gránulos de la invención son preferentemente seleccionados del grupo que consiste de almidón, sacarosa, goma arábiga, pirrolidona polivinílica (PVP o polividona) , hidroxipropilmetil celulosa (HP C) , laca, hidroxipropil celulosa (HPC) , celulosa, polioles, glicéridos poliglicolizados (Gelucire®) o glicéridos de macrogol, particularmente glicéridos de macrogol de estearoilo, también derivados de acrilico y sus mezclas.
Los polioles pueden incluir en particular, manitol, sorbitol, maltitol o xilitol.
De acuerdo con una modalidad especifica, los aglomerantes son preferentemente seleccionados del grupo que consiste de pirrolidona de polivinilo, laca, polioles, glicéridos poliglicolizados (Gelucire®) o glicéridos de macrogol, particularmente glicéridos de macrogol de estearoilo, también y sus mezclas.
También es posible usar un aglomerante seleccionado de los grupos establecidos anteriormente para propiedades especificas; por ejemplo, puede ser ventajoso el uso de excipientes dependientes de pH como aglomerantes, tales como EUDRAGIT® L100 o laca. También es posible elegir el uso preferentemente de glicéridos poliglicolizados (Gelucire®) por su naturaleza hidrofóbica.
Los gránulos recubiertos están constituidos por granos que están recubiertos con una o más capas de mezclas de diferentes excipientes.
De esa manera, los gránulos recubiertos preferidos de acuerdo con la presente invención, comprenden una capa adicional que está constituida por el agente de recubrimiento .
De acuerdo con una modalidad en particular, los gránulos de la invención no contienen preferentemente ningún agente ácido de recubrimiento.
Los gránulos de la invención también pueden comprender un recubrimiento que está constituido por un agente de recubrimiento que es seleccionado del grupo que consiste de derivados de cera, plastificantes (agentes filmogénicos) , laca, pirrolidona de polivinilo, polietilenglicol, derivados de celulosa tales como HPMC o HPC, sacarosa, glicéridos de ácidos grasos y polímeros metacrílieos .
El término "derivados de cera" pretende referirse a productos naturales o sintéticos que están constituidos por estéres y alcoholes de ácidos grasos que son generalmente sólidos a temperatura ambiente, y que se usan en diferentes proporciones en preparaciones médicas.
Los gránulos flotantes de la invención también pueden ser recubiertos con una película de recubrimiento, en la que hay uno o más excipientes añadidos, tales como lubricantes, agentes colorantes, edulcorantes, plastificantes o agentes anti-adhesión .
Los gránulos de la invención también pueden comprender un recubrimiento entérico, en particular constituido por polímeros metacrílieos , en particular Eudragit® L, laca o HPMCP (ftalato de hidroxi propil metil celulosa - ftalato de hipromelosa) . Por lo tanto, dichos gránulos son gastro-resistentes .
La presencia de dicho recubrimiento entérico puede influenciar la biodisponibilidad del ingrediente activo, en particular, al evitar su degradación en un medio ácido .
Los gránulos flotantes de la invención también pueden comprender un recubrimiento para liberación prolongada .
Dichos gránulos permiten la liberación modificada o prolongada de los ingredientes activos (gránulos de liberación modificada) .
Dicho recubrimiento se obtiene con agentes de recubrimiento particularmente constituidos por copolímeros de metacrilatos y acrilatos Eudragit® S100, Eudragit® RX, Eudragit® RL, Eudragit® RS, Eudragit® 30D, Eudragit® RL30D, laca, derivados de celulosa, en particular, etilcelulosa, ceras (en particular Gelucire®) y derivados de acrílico.
La presencia de este recubrimiento para liberación modificada, influencia particularmente la vida media aparente del ingrediente activo.
Los gránulos flotantes de acuerdo con la presente invención pueden también comprender un lubricante y/o un agente saborizante y/o un edulcorante y/o un agente colorante .
Los lubricantes usados en el contexto de la presente invención pueden incluir, en particular, talco, estearato de magnesio, derivados de sílice (en particular Aerosil®) o ceras.
Los saborizantes usados en el contexto de la presente invención pueden incluir agentes saborizantes convencionalmente usados en aditivos de alimentos.
Los edulcorantes usados en el contexto de la presente invención son particularmente aquellos establecidos en la norma 94/35/EC del 30 de Junio de 1994 en relación con los edulcorantes para el uso en productos alimenticios (modificada por la norma 2006/25/CE del 5 de julio de 2006) . De esa manera, puede hacerse referencia en particular al aspartame E951, sorbitol E420, manitol E421, acesulfame-K E950, sacarina E954, stevia o taumatina.
Los agentes colorantes usados en el contexto de la presente invención son particularmente aquellos establecidos en la norma 95/45/EC del 26 de Julio de 1995, en relación con los agentes colorantes que pueden usarse en productos alimenticios (modificada por la norma 2006/33/EC del 20 de marzo de 2006) . De esa manera, se puede hacer referencia en particular a los agentes colorantes E100 a Los gránulos flotantes de la invención pueden comprender cualquier ingrediente activo usado en medicina terapéutica y sus asociaciones. Preferentemente, los ingredientes activos usados en la preparación de los gránulos flotantes de la invención son ingredientes activos que tienen una ventana de absorción estrecha o que se absorben altamente en el tracto digestivo. Preferentemente, los ingredientes activos no son compuestos ácidos.
Los ingredientes activos usados en la preparación de los gránulos flotantes de acuerdo con la invención, pueden incluir particularmente incluyen furosemida, tiaprida, alfuzosina, captoprila, GHB o metformina. Preferentemente, el ingrediente activo no es atenolol.
Sin embargo, también es posible mencionar ingredientes activos que tienen absorción menos especifica y, de manera no exhaustiva, sustancias antivirales, agentes antidepresivos, agentes citostáticos, agentes hipocolesterolemiantes , antálgicos, analgésicos antiinflamatorios, diuréticos y cualquier otra clase terapéutica.
La forma galénica aqui descrita también tiene una ventaja en los campos veterinarios, nutracéuticos, cosméticos y agricultores.
Los ingredientes activos preferidos pueden incluir antálgicos y analgésicos. Los analgésicos permiten la eliminación del dolor del paciente. Las clases de analgésicos pueden incluir particularmente analgésicos centrales de morfina (derivados de morfina) , analgésicos centrales de no morfina, analgésicos periféricos y otros tales como benzodiacepinas.
Preferentemente, los ingredientes activos de los gránulos de acuerdo con la invención se seleccionan del grupo que consiste de nifedipina, sulfato de morfina, oxicodona, ácido gama-hidroxibutirico, o una de sus sales, bupernorfina, modafinila, dextropropoxifeno, metadona, tramadol, nalbufina, tetrahidrocanabinol y benzodiacepinas.
De acuerdo con una modalidad preferida, los gránulos flotantes de acuerdo con la invención comprenden de 0.5% a 60%, preferentemente de 15% a 50%, por peso de ingrediente activo en relación con el peso total del gránulo .
Preferentemente, los gránulos flotantes de la invención comprenden de 15% a 70%, preferentemente de 25% a 50% por peso de agente alcalino en relación con el peso total del gránulo.
Preferentemente, los gránulos flotantes de la invención se caracterizan porque el núcleo sólido representa de 20% a 80% por peso en relación con el peso total del gránulo.
De acuerdo con una modalidad particularmente preferida, los gránulos flotantes de acuerdo con la invención tienen un diámetro que es menor a 3 mm.
Dicho tamaño que es menor a tres milímetros, asegura la buena flotabilidad en el líquido estomacal. Debido a este tamaño reducido, y consecuentemente, de un peso reducido, los gránulos flotantes de la invención pueden flotar fácilmente en el líquido estomacal. No necesitan contener una gran cantidad de compuesto capaz de generar una descarga de gas. También deberá prestarse atención al hecho de que los gránulos que tienen dicho tamaño' reducido se conocen porque presentan la desventaja de tener un muy corto tiempo de residencia en el estómago. Sin embargo, debido a la estructura específica y modificaciones químicas (presencia de capas ^aislantes' ) , los gránulos flotantes de la presente invención no tienen tal desventaja.
De esa manera, los gránulos flotantes de la invención también pueden ser referidos' como "microgránulos flotantes" .
La presente invención también se relaciona con un método para la preparación de gránulos flotantes como se define arriba, caracterizado porque comprende un paso de aplicación, al triturar el ingrediente activo, a un soporte de partícula sólida.
El método también comprende un paso que involucra la adición del agente alcalino.
De acuerdo con una modalidad especifica, el agente alcalino es añadido directamente en mezcla con el ingrediente activo y es triturado en el soporte. Por lo tanto, dicho método involucra la aplicación, al triturar el ingrediente activo y el agente alcalino, a un soporte de partícula sólida.
De acuerdo con una modalidad específica, el agente alcalino es usado como el soporte sólido. De esa manera, por lo tanto, dicho método involucra la aplicación, al triturar el ingrediente activo, al agente alcalino constituyendo un soporte de partícula sólida.
El método de la invención también puede comprender, después del paso de trituración, un paso para el recubrimiento del gránulo, en particular, al depositar por recubrimiento de película el agente de recubrimiento en la forma de una película en el gránulo, seguido opcionalmente por un paso de mezclado con un lubricante y/o un agente saborizante y/o un edulcorante y/o un agente colorante .
La estructura de los gránulos de la invención está conectada con llevar a cabo dicho método específico que permite que los gránulos tengan una estructura de núcleo/cubierta a ser obtenida.
El anterior paso de trituración del método para la preparación de los gránulos de la invención también puede comprender un paso de atomización de una solución alcohólica o hidroalcohólica de un aglomerante.
Dicho paso de atomización y el paso de trituración son llevados a cabo preferentemente de manera simultánea o alternativa.
Preferentemente, el paso de trituración anteriormente mencionado es llevado a cabo de manera concomitante con un paso para la atomización de un aglomerante en la forma de una solución.
La combinación de esos pasos asegura la buena cohesión del ingrediente activo en el núcleo de los gránulos .
Una implementación ventajosa del método de la invención involucra, por lo tanto, al ingrediente activo, que puede o no ser mezclado con el agente alcalino, siendo aplicado en forma de polvo al soporte de partícula anteriormente mencionado (o núcleo de los gránulos) de forma alternante con las secuencias para la atomización del aglomerante en forma de una solución.
El método de la invención puede comprender también, después del paso de trituración, uno o más pasos de recubrimiento del gránulo, en particular al depositar el/los agente (s) de recubrimiento por recubrimiento de película en la forma de películas en el gránulo.
Una modalidad preferida del método de la invención, involucra un método que comprende, después del paso de recubrimiento, un paso de mezclado con un lubricante y/o agente saborizante y/o edulcorante y/o agente colorante, siendo posible que los mismos sean preparados en la forma de gránulos para finalmente ser mezclados con los gránulos activos.
Sin embargo, los lubricantes, saborizantes, edulcorantes y colorantes también pueden ser agregados antes del paso de trituración antes mencionado.
EJEMPLOS
Los ejemplos que siguen se relacionan con ejemplos específicos de los gránulos flotantes de la invención .
Ejemplo 1 : Gránulos flotantes basados en furosemida
Los granulos anteriormente mencionados se obtienen siguiendo el método de operación que sigue.
Primeramente, se lleva a cabo un paso de montaje al triturar el ingrediente activo furosemida en los soportes neutrales con atomización intermitente de una solución alcohólica del aglomerante PVP.
Después se lleva a cabo un primer recubrimiento de los gránulos obtenidos previamente mediante la adición de los agentes alcalinos (carbonato de calcio y bicarbonato de sodio) y un compuesto del tipo de cera (Gelucire®) para aislamiento .
Finalmente, se lleva a cabo un segundo recubrimiento de los gránulos con una suspensión acuosa que comprende un plastificantes (sebacato dibutilico) y el agente de recubrimiento Aquacoat® EC30D.
Ejemplo 2: Gránulos flotantes basados en nifedipina
Materias pnmas i
NifepkJina 30.000 11.26
Bicarbonato de sodio 15000 56.29
HPMC 603 40.00 15.01
Amarillo naranja S 3.320 1.24
Eudragif FSaOD 33.200 12.46
Citrato de trietilo 3.320 1.24
Talco 6.640 2.50
Alcohol de 96" Qs
Agua punteada Qs
Masa teorética Qs
Masa teorética seca 266.480 100.00
Contenido teorético (i 112.57
Los gránulos anteriormente mencionados se obtienen al seguir el método de operación siguiente.
Primeramente, existe una suspensión acuosa preparada que contiene el ingrediente activo (MOR 920) y el aglomerante (HPMC) .
La suspensión ha sido subsecuentemente atomizada en el soporte que está constituido por bicarbonato de sodio (agente alcalino) y los gránulos se han secado subsecuentemente en una cama fluidificada por aire.
Se llevó a cabo subsecuentemente un recubrimiento LP de los gránulos previamente obtenidos con una suspensión acuosa que comprende un plastificante (citrato de trietilo) , talco, el agente de recubrimiento Eudragit® FS30D y el agente colorante.
Ejemplo 3: Gránulos flotantes basados en me formina
a MatenMSpnms serAS %
Metformina 500.000 42.55
Pearlitol 400 OC 1 00.00 8.51
GLDB 150.000 12.77
Etilcelulosa / Eudragit" E100 100.000 8.51
Bicarbonato de sodio 300.000 25.53
P redro!0 ATO 5 25.000 2.13
Alcohol de 96* Qs
Masa teorética Qs
Masa teorética seca 1,175.000 100.00
Contenido tecrefA» (WBfa) 42553
Los gránulos anteriormente mencionados se obtienen siguiendo el método de operación siguiente.
Primeramente, se llevó a cabo un paso de montaje al triturar el ingrediente activo furosemida en el soporte de manitol (Pearlitol 400DC, Roquette) con atomización intermitente de una solución alcohólica del aglomerante (laca - GLDB) .
Los gránulos fueron secados subsecuentemente en una cama fluidificada por aire.
Se llevó a cabo subsecuentemente un recubrimiento de los gránulos obtenidos previamente al depositar el agente alcalino (bicarbonato de sodio) y mediante la atomización de una suspensión alcohólica que comprende el agente de recubrimiento Eudragit® E100 con etilcelulosa, y finalmente, el compuesto Precirol® AT05 (Gattefossé) .
Claims (16)
1. Gránulos flotantes que comprenden un núcleo sólido en el que un ingrediente activo está soportado, y también comprende un compuesto que es capaz de generar una descarga de gas que está constituida por un agente alcalino, caracterizado porque no comprende un agente ácido que es capaz de generar una descarga de gas.
2. Los gránulos flotantes de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el agente ácido no está en contacto con un compuesto ácido.
3. Los gránulos flotantes de acuerdo con la reivindicación, en los que, cuando se incluye un compuesto ácido, el agente alcalino y el compuesto ácido son separados por una capa intermedia.
4. Los gránulos flotantes de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque no están comprendidos por un compuesto ácido.
5. Los gránulos flotantes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el agente alcalino se selecciona del grupo que consiste de carbonatos y bicarbonatos y está particularmente seleccionado del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de glicina de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio.
6. Los gránulos flotantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque el núcleo sólido se selecciona de soportes insolubles, y más particularmente seleccionados del grupo que consiste de polioles, gomas, derivados de sílice, derivados de calcio o potasio, compuestos minerales tales como fosfatos dicálcicos y fosfatos tricálcicos, sacarosa, derivados de celulosa, en particular celulosa monocristalina, etilcelulosa e hidroxi-propil-metil celulosa, almidón, gluconatos, silicatos, cristales de azúcar y sus mezclas.
7. Los gránulos de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque el agente alcalino constituye el núcleo sólido en el que el ingrediente activo está soportado.
8. Los gránulos flotantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque comprende un aglomerante, en particular seleccionado del grupo que consiste de maltodextrinas , almidón, sacarosa, goma arábiga, pirrolidona de polivinilo, hidroxi propil metil celulosa, laca, hidroxi propil celulosa, celulosa, polioles o sus mezclas.
9. Los gránulos flotantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque están recubiertos, en particular por un agente de recubrimiento que es seleccionado del grupo que consiste de laca, pirrolidona de polivinilo, polietilen glicol, derivados de celulosa tales como HP C o HPC, sacarosa, glicéridos ' de ácidos grasos y sus mezclas.
10. Los gránulos flotantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste de antálgicos y analgésicos.
11. Los gránulos flotantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque comprenden de 0.5% a 60% por peso de un ingrediente activo en relación con el peso total del gránulo.
12. Los gránulos flotantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque comprenden de 15% a 70% por peso de agente alcalino en relación con el peso total del gránulo.
13. Los gránulos flotantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque el núcleo sólido representa de 20% a 80% por peso en relación con el peso total del gránulo.
14. Los gránulos flotantes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que tienen un diámetro que es menor a 3 milímetros.
15. Un método para la preparación de un gránulo flotante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende un paso de aplicación, al triturar el ingrediente activo, al soporte insoluble y un paso de adición del agente alcalino.
16. Un método para la preparación de un gránulo flotante de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende un paso de aplicación, al triturar el ingrediente activo, al agente alcalino que constituye el núcleo sólido, en el que el ingrediente activo está soportado.
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