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MX2012001275A - Derivado de indol o sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - Google Patents

Derivado de indol o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

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MX2012001275A
MX2012001275A MX2012001275A MX2012001275A MX2012001275A MX 2012001275 A MX2012001275 A MX 2012001275A MX 2012001275 A MX2012001275 A MX 2012001275A MX 2012001275 A MX2012001275 A MX 2012001275A MX 2012001275 A MX2012001275 A MX 2012001275A
Authority
MX
Mexico
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group
carbon atoms
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
MX2012001275A
Other languages
English (en)
Inventor
Tatsuhiro Kondo
Kazuya Tatani
Naohiro Kawamura
Atsushi Kondo
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of MX2012001275A publication Critical patent/MX2012001275A/es

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Abstract

Se describe un compuesto representado por la fórmula general (I), que tiene una actividad antagonista del receptor EP1, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. En la fórmula general (I), A representa un anillo de benceno o similares; Y representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o similares; RN representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o similares; R2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático de seis miembros opcionalmente sustituido o similares; R3 representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o similares; R4 representa un átomo de hidrógeno o similares; y R5 representa un átomo de hidrógeno o similares. El compuesto de fórmula general (I) se puede utilizar como agente para el tratamiento o prevención de LUTS, particularmente de los síntomas de OABS.

Description

DERIVADO DE INDOL O SAL FARMACEUTICA E TE ACEPTABLE DEL MISMO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado de indol que tiene un antagonismo del receptor EP,, que es útil como un farmacéutico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que comprende el mismo, y un uso farmacéutico del mismo.
Antecedentes de la Invención Con una sociedad en aumento envejeciendo y estresada, el número de pacientes con una disfunción del tracto urinario inferior ha aumentado (LUTD por sus siglas en inglés). La LUTD es un término genérico para el trastorno de recolección de orina y disuria, y los síntomas derivados de la LUTD son los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS por sus siglas en inglés). Uno de los LUTS es un síndrome de vejiga superactiva (OABs por sus siglas en inglés). El OABs puede generalmente llamarse vejiga superactiva (OAB por sus siglas en inglés) en algunos casos. En todo caso, es una enfermedad definida como "un síndrome de los síntomas que esencialmente tiene urgencia urinaria y que se acompaña generalmente por frecuencia urinaria y nicturia. La incontinencia urinaria de urgencia no es necesaria". Los síntomas asociados con OABs interfieren con la vida general tal como trabajo, vida diaria, actividad mental, y similares, y así la calidad de vida (QOL por sus siglas en inglés). Actualmente, un primer fármaco elegido como un agente para tratar el OABs es un agente anticolinérgico. Sin embargo, es necesario que el agente anticolinérgico sea utilizado también con la debida consideración de un efecto anti-muscarínico tal como sed y orina residual, y así, no es siempre efectiva para todos los pacientes (ver, por ejemplo, Literatura no relacionada con patente 1). Bajo estas circunstancias, existe una demanda para el desarrollo de un agente terapéutico el cual tenga un diferente mecanismo del agente anticolinérgico (ver, por ejemplo, Literatura no relacionada con patente 1 ) .
Recientemente, en LUTS, particularmente en OABs, el papel del urotelio ha atraído la atención. En LUTS, se ha puesto de manifiesto que varios mediadores químicos son liberados en las células uroteliales, que causan un reflejo de micción a través de los receptores de terminales nerviosas sensoriales de la vejiga. Entre ellos, uno de los mediadores químicos, prostaglandina E2 (PGE2 por sus siglas en inglés), unidas con un receptor de prostaglandina E1 (receptor ??·,) en los nervios aferentes (especialmente fibras C) en el urotelio para aumentar el reflejo de micción. Además, PGE2 unidos con los receptores EP^ presentes en el músculo liso de la vejiga para contraer la vejiga. De hecho, se ha reportado que los antagonistas del receptor EP, inhiben ambos del aumento en el reflejo de micción y el aumento en las actividades del nervio aferente por PGE2 (ver, por ejemplo, literatura no relacionada con patente 2 y literatura no relacionada con patente 3). De éstos, se sugiere que PGE2 está involucrado en la contracción del músculo liso de la vejiga y aumento en los nervios sensoriales de la vejiga a través de los receptores EP-¡. Además, se reporta que los antagonistas del receptor EP no aumentan la cantidad de la orina residual, pero aumenta la capacidad de la vejiga (ver, por ejemplo, literatura no relacionada con patente 4).
Existen cuatro subtipos, EP2, EP3, y EP4 asi como EPi, del receptor PGE2. El receptor EP ^ existe en los pulmones así como la vejiga y el urotelio, el músculo esquelético, el conducto de recolección renal, y similares (ver, por ejemplo, literatura no relacionada con patente 2). Por lo tanto, se espera que cambiando la selectividad de los subtipos del receptor PGE2, los órganos objetivos de los fármacos, o los tejidos objetivo, puede desarrollarse un agente terapéutico para enfermedades deseadas.
Mientras tanto, un compuesto representado por la fórmula general (A) se describe como un inhibidor de trayectoria complementaria tradicional (ver, por ejemplo, literatura de patente 1).
Fórmula Química 1 [en donde R' y R" representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior].
Sin embargo, no existe sugerencia o descripción de que estos compuestos tengan un antagonismo con el receptor EP1.
Como derivado de indol que tiene un antagonismo del receptor EP-i , un compuesto representado por la fórmula estructural química (B) (6-(6-cloro-3-isobutilindol-1 -il)piridina-2-carboxilato de sodio) y un análogo del mismo se describen (ver, por ejemplo, la literatura no relacionada con patente 5).
Fórmula Química 2 Sin embargo, estos compuestos difieren de los compuestos de la presente invención en la fórmula estructural química en términos de posición, tipo, o similares de un sustituyente.
Lista de Citas Literatura de Patente Literatura de Patente 1 : Patente Norteamericana No. 4510158 Literatura No Relacionada con Patente Literatura no relacionada con patente 1 : Narihito Seki, "Folia Pharmacologia Japónica", 2007, Vol. 129, p. 368-373 Literatura no relacionada con patente 2: Xiaojun Wang, y colaboradores, "Biomedical Research", 2008, Vol. 29, p. 105-111 Literatura no relacionada con patente 3: Masahito Kawatani, "PAIN RESEARCH", 2004, Vol. 19, p. 185-190 Literatura no relacionada con patente 4: Masanobu Maegawa, "The Journal of The Japan Neurogenic Bladder Society", 2008, Vol. 19, p. 169 Literatura no relacionada con patente 5: Adrián Hall, y colaboradores, "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 2008, p. 2684-2690 Breve Descripción de la Invención Objetivos a Solucionarse por la Invención La presente invención es para proporcionar un compuesto que tiene un antagonismo del receptor EP-i o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que comprende el mismo, y un uso farmacéutico del mismo.
Medios para Solucionar los Objetivos Los presentes inventores han conducido estudios extensos en un compuesto que tiene un antagonismo del receptor EP,, y consecuentemente, han encontrado que los compuestos (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhiben un potente antagonismo del receptor EP t de tal modo terminando la presente invención.
Es decir, el medio para solucionar los objetivos descritos anteriormente se presentan más abajo. [1] Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula Química 3 en donde A representa un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes a) a h): Fórmula Química 4 uno de W1 y W2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa =CH- o un átomo de nitrógeno; W3 representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; W4 representa =CH- o un átomo de nitrógeno; X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; Y representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo halo-alquiteno de 1 a 6 átomos de carbono; R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; j R2 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en lo siguiente i) a m): i) un grupo alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado, j) un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, k) un grupo de fenilo, en el cual el anillo está insustituido o sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, I) un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros, en el cual el anillo está insustituido o sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independiente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, y m) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, en el cual el anillo está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independiente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de ,1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano; R3 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un' grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiisulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo amino, o un grupo nitro; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; a condición de que los enlaces con (*) representan la unión a Y, y los enlaces con (**) representan la unión a C02R1.]. [2] El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (1), en donde A es un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes a) a d): ! [ Fórmula Química 5 [3] El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (2), en done A es un grupo que consiste de lo siguiente a) a c): Fórmula Química 6 W es un átomo de nitrógeno; • W2 es =CH-; y X es un átomo de hidrógeno. [4] El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en (3), en donde R2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes a) a c): a) un grupo alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado, b) un grupo fenilo, y d) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o grupo heterocíclico aromático de 6 miembros; R3 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cíano; R4 es un átomo de hidrógeno; y R5 es un átomo de hidrógeno. [5] ¡; EI compuesto como se indica en (4) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es u n átomo de! hidrógeno. [6] I' El' compuesto según lo indicado en (5) o una sal farmacé ticamente aceptable del mismo, en donde Y es un grupo metileno y R es un átomo de hidrógeno. [7] El compuesto según lo indicado en (6) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un grupo fenilo, un grupo heterociclico aromático de 5 miembros o un heterociclo aromático de 6 miembros. [8] El compuesto según lo indicado en (7) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es un grupo átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. [9] El compuesto según lo indicado en (6) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un grupo isopropilo, un grupo ¡sobutilo, grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo. [10] El compuesto según lo indicado en (9) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. [11] ' El compuesto según lo indicado en (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un grupo representado por la fórmula siguiente: Fórmula Química 7 [ (11) o una sal farmacéúticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un átomo de hidrógeno. [13] El compuesto según lo indicado en (3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente a) a d): Fórmula Química 8 W es un átomo de nitrógeno o -CR =; p6 p6c p 6 d R 5 e¦ R 7 a R7b R7c' R 7 ? R 8 a R 8 b ' R 8 c R9a- R9b y R9c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo ciano, [14] El compuesto según lo indicado en (13) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un átomo de hidrógeno. [15] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según lo indicado en cualquiera de uno de (1) a (14) o una sai . farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. [16] Un antagonista del receptor EPi que comprende el compue'sto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ;r¦ como se. indica en cualquiera de (1) a (14) como un ingrediente 5 activo. ; . [17] Un agente para tratar o prevenir síntomas del trato urinario inferior, que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se indica en cualquiera de (1) a (14) como un ingrediente activo. iü [18] Un método para prevenir o tratar síntomas del trato urinario inferior, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto como se indica en cualquiera de (1) a (14) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [19] Un uso del compuesto como se índica en cualquiera de ¡ I5 (1) a (14) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar síntomas del trato urinario inferior.
Efectos de la Invención El ¡compuesto (I) de la presente invención o una sal I 20 farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe un antagonismo del receptor EP, potente, por ejemplo, en una prueba para la confirmación de un antagonismo del receptor ???. Por lo tanto, el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil como un agente 25 para tratar o prevenir síntomas del tracto urinario inferior, particularmente, síndrome de vejiga sup'eractiva (OABs) o similares, basado en su antagonismo del receptor EP, Descripción Detallada de la Invención ! Los términos en la especificación se definen.
El "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo Es i preferible un átomo de flúor o un átomo de cloro. , El "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, que pueden ser ramificados. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo rere-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo ferc-pentilo, grupo 1-metilbutilo, grupo 2-metilbutilo, grupo 1 ,2-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo u similares. En R3, un grupo metilo o un grupo etilo o un grupo propilo es preferible, un grupo metilo o un grupo etilo es más preferible, y un grupo metilo es mayormente preferible. En RN' un grupo metilo es preferido.
El "grupo alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado" significa un grupo alquilo ramificado que tiene 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo rere-butilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo /erc-pentilo , grupo 1 -metilbutilo, grupo 2-metilbutilo, grupo 1 ,2-dimetilpropilo, grupo 1-etilpropilo, grupo isohexilo, y similares. Es preferiblemente un grupo isopropilo, i grupo isobutilo, grupo sec-butilp o un grupo íerc-bu'tilo o un grupo -etilpropilo. Es más preferiblemente un grupo ¡sopropilo, grupo isbutilo, !grupo sec-butilo, o un grupo rere-butilo. Es además preferiblemente un grupo íerc-butilo.
El "grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, que pueden ser ramificados. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo ¡sobutoxi, grupo sec-butoxi, grupo re/c-butoxi, grupo pentiloxi, grupo héxiloxi o similares. En R3, un grupo metoxi o un grupo etoxi es preferible, y un grupo metoxi es más preferible.
El "grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con los mismo o diferentes 1 a 5 ó 6 átomos de halógeno. Ejemplos del mismo incluyen un grupo monofluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo 2-clo roet i I o , grupo 2-fl uoroeti lo , grupo 2.2- difluoroetilo, grupo 1 , 1 -difluoroetilo, grupo 1 , 2-d i f I uo roeti lo , grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo pentafluoroetilo , grupo 2,2,2-tricloroetilo, grupo 3-fluoropropilo, grupo 2-fluoropropilo, grupo 1-fluoropropilo, grupo 3.3- difluoropropilo, grupo 2,2-difluoropropilo, grupo 1 , 1 -difluoropropilo, grupo 1 -fluorobutilo, grupo 1 -fluoropentilo, grupo 1 -fluorohexilo, y similares. Es preferiblemente un grupo monofluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 2,2-difluoroetilo, grupo 1 ,1 -difluoroetilo, grupo 1 ,2-difluoroetilo y un grupo 2,2,2-trifluoroetilo. Es más preferiblemente un grupo i monofluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo 2-f luoroetilo, grupo 1 , 1 -difluproetilo, grupo 1 ,2-difluoroetilo o ; un grupo 2,2,2- trifluoroetilo. Es adicionalmente preferible un grupo monofluorometilo o un grupo trifluorometilo.
El "grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido 'con un grupo hidroxi. Ejemplos del mismo incluyen un grupo hidroximetilo, grupo 1 -hidroxietilo, grupo 1 -hidroxi-1 , 1 - dimetilmetilo, grupo 2-hidroxietilo. grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, grupo 3-hid roxipropilo o similares.
El "alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo representado por (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-S-. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metilsulfanilo, grupo etilsulfanilo, grupo propilsulfanilo, grupo butilsulfanilo, grupo pentilsulfanilo, grupo hexilsulfanilo o similares.
El "grupo alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo representado por (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- S( = 0)-. Ejemplos del mismo incluyen a grupo I metilsulfinilo, grupo etilsulfinilo, grupo propilsulfinilo, grupo butilsulfinilo, grupo pentilsulfinilo, grupo hexilsulfinilo, y similares.
El "grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo representado por (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-S02- Ejemplos del mismo incluyen un grupo metansulfonilo, grupo etansulfonilo, grupo propansulfonilo, grupo butansulfonilo, grupo pentansulfonilo, grupo hexanasu Ifonilo y similares.
El "grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" significa a grupo hidrocarburo alicíclico saturado monocíclico que tiene 3 a i 6 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo o similares. Es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclopentilo. En R3 es mayormente preferible un grupo ciclopropilo.
El "grupo halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con los mismos o diferentes 1 a 5 átomos de halógeno. Ejemplos del mismo incluyen un grupo monofluorometoxi, grupo difluorometoxi, grupo trifluorometoxi, grupo 2-c!oroetoxi , grupo 2-fluoroetoxi, grupo 2 ,2-difluoroetox¡, grupo 1 , 1 -d ifluoroetoxi , grupo 1 ,2-difluoroetoxi, grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, grupo pentafluoroetoxi , grupo 2,2,2-tricloroetoxi, grupo 3-fluoropropoxi , grupo 2-fluoropropoxi , grupo 1 -fluoropropoxi , grupo 3,3-difluoropropoxi, grupo 2,2-difluoropropoxi, grupo 1,1-difluoropropoxi, grupo 4-fluorobutoxi , grupo 5-fluoropentiloxi, grupo 6-fluorohexilox¡ y similares. Es preferiblemente un grupo monofluorometoxi, grupo difluorometoxi, grupo trifluorometoxi, grupo fluoroetoxi, grupo 2,2, difluoroetoxi, grupo 1 , 1 -difluoroetoxi, grupo 1 ,2-difluoroetoxi o un grupo 2 , 2 , 2 , -trif I uoroetox'i . Es mayormente preferible un grupo monofluorometoxi, grupo difluorometoxi, grupo trifluorometoxi, grupo 2-fluoroetoxi, grupo 1 ,1 -difluoroetoxi, grupo 1 ,2-difluoroetoxi o un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi. Es adicionalmente preferible1. un grupo difluorometoxi o un grupo trifluorometoxi.
El "grupo a ra I q u i lo de 7 a 10 átomos de carbono" significa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que se sustituye con un grupo arilo. Ejemplos del mismo incluyen un grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo 1 -féniletilo, grupo 3-fenilpropilo, grupo 4-fenilbutilo y similares.
El "grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros" significan un grupo del anillo de 5 ó 6 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo de azufre en el anillo. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo piridilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo piridazinilo, grupo furilo, grupo pirrolilo, grupo tienilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo 1 ,2,4-triazolilo, grupo isotiazolilo, grupo isoxazolilo, grupo oxazolilo, grupo tiazolilo, grupo 1 ,3,4-oxadiazolilo, grupo 1 ,2,4-oxadiazolilo y similares. Es preferiblemente un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, y más preferiblemente un grupo 2 -fu r i I o , grupo 3-furilo, grupo 2-tienílo o un grupo 3-tienilo. Es además preferiblemente un grupo 3-furilo o un grupo 3-tienilo.
El "grupo heterocíclico aromático de 5 miembros" significa un grupo del anillo de 5 miembros contienen .1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo de azufre en el anillo. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo furilo, grupo pirrolilo, grupo tienilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo 1 , 2 ,4-triazolilo , grupo isotiazolilo , grupo isoxazólilo, grupo oxazolilo, grupo tiazolilo, grupo 1 ,3,4-oxadiazolilo, grupo 1 ,2,4-oxadiazolilo y similares, preferiblemente un grupo 2 - fu r i I o , grupo 3 - fu r i I o , grupo 2-tienilo o un grupo 3-tienilo y más preferiblemente un grupo 3-furilo o un grupo 3-tienilo.
El "grupo heterocíclico aromático de 6 miembros" significa un grupo de 6 miembros del anillo que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo piridilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo piridazinilo y similares. Es preferiblemente un grupo piridilo, y más preferiblemente un grupo 3-piridilo.
El "grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono" significa una cadena de hidrocarburo saturado unida lineal o molecular bivalente que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)3-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C H ( C H 2C H3)- , -C(CH3)2-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2-C(CH3)2-, - C H (C H 3) -C H ( C H 3)- , -(CH2)5-, -CH(CH3)-(CH2)3-, -C(CH3)2CH2CH2-, -(CH2)6-, -C(CH3)2(CH2)3- o similares.
El "grupo alquileno de 1 a 5 átomos de carbono" significa una cadena de hidrocarburo saturado unida lineal o molecular bivalente que tiene 1 a 5 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)-. -(CH2)3-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5- o similares.
El "grupo halo-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo en el cual el átomo de hidrógeno de un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono se sustituye con 1 a 4 átomos de halógeno. Como el átomo de halógeno para sustituir al átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un. átomo de cloro es preferible, y más preferiblemente un átomo de flúor. Los ejemplos del grupo halo-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono incluyen -CHF, -CF2-, -CH2CHr, -CH2CF2-, -CF2CF2-, -CCI2-CCI2CH2-, - CH2CCI2-, -CCI2CCI2-, y similares.
De aquí en adelante, la presente invención se describe más detalladamente.
En caso de que uno o más átomos de carbono asimétricos existan en el compuesto (I) de la presente invención, la presente invención incluye cada uno de los compuestos en los cuales los átomos de carbono asimétricos respectivos están en una configuración R o configuración S, y los compuestos que tienen cualquier combinación de las configuraciones. También, el compuesto racémico, la mezcla racémica, el enantiómero singular, y la mezcla de d iastereómero se comprenden dentro del alcance de la presente invención. En caso de que el ¡somerismo geométrico exista en el compuesto (I) de la presente invención, la presente invención incluye cualquiera de los isómeros geométricos.
El compuesto (I) de la presente invención puede convertirse a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con un método usual, cuanto sea necesario. Tal sal puede presentarse como una sal de adición de ácido o una sal con una base.
Los ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido con ácidos minerales tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y sales de adición de ácido con ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trífluoracético, ácido metansulfónico, ácido be n ce ns u Ifó n ico , ácido p-toluensulfónico, ácido propióníco, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares.
Los ejemplos de la sal con una base incluyen sales con bases inorgánicas, tal como una sal de sodio, sal de potasio, una sal de calcio, sal de magnesio y similares, y sales con bases orgánicas o similares tal como piperídina, morfolina, pirrolidina, arginina, Usina y similares.
Además, el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también comprende hidratos, y solvatos con solventes farmacéuticamente aceptables tal como etanol y similares.
El "antagonismo del receptor EP ' como se mencionó en la presente invención significa una acción de inhibir la unión de una prostaglandina E2 (PGE2 por sus siglas en inglés) a un receptor de prostaglandina E1 (receptor ??t).
El antagonismo del receptor EP, reduce la cantidad de afluencia de calcio en células y así disminuye o suprime la concentración de calcio intracelular. Como el resultado, el antagonismo del receptor EP, exhibe una acción de relajación de músculos lisos, inhibición del estimulación sensorial del nervio o similares. Particularmente, el antagonista del receptor EPi actúa en la vejiga, urotelio o similares, por lo que es útil como un agente para tratar o prevenir LUTS, en particular, los síntomas de OABs o similares.
Además, el antagonismo del receptor ??? puede evaluarse basado en la eficacia de inhibir la cantidad de afluencia de calcio en células por PGE2. Esta eficacia puede evaluarse por una prueba in vitro o prueba in vivo de acuerdo con los "Ejemplos de Ensayo Farmacológico" descritos en el documento JP2008-214224A.
Los ejemplos de los sustituyentes preferibles para el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son como sigue. (1-1) A es preferiblemente un anillo de benceno, anillo de piridina, anillo de furano o anillo de tiazol, (I-2) Y es preferiblemente un grupo metileno, -CH(CH3)-, o -C(CH3)2-, y más preferiblemente un grupo metileno.
(I-3) R es preferiblemente un átomo' de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
(I-4) R2 es preferiblemente un grupo ferc-butilo, grupo fenilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, o un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros, un grupo fenilo en el cual el anillo se sustituye con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del (grupo que consiste de: un átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, grupo heterocíclico aromático de 6 miembros, en el cual el anillo se sustituye con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, en el cual el anillo se sustituye con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcóxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano. Es más preferiblemente un grupo íerc-butilo, grupo fenilo, grupo 3 - fu r i I o , grupo 3-tienilo o un grupo seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente a) a d): Fórmula Química 9 (en donde Rea Rsb R6c Reo y R6e son cada un grupo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes e) a g): e) un grupo de R6a, R6 , R6c, R6a, y R6e es un átomo de halógeno, un grupo alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, y los otros cuatro grupos son átomos de hidrógeno, f) dos grupos de R6a, R6b, Rüc, R6d, y R6e son cada uno independientemente un átomo de halógeno, grupo alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, y los otros tres grupos son átomos de hidrógeno, y g) tres grupos de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e son cada uno independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, y otros dos grupos son átomos de hidrógeno; R7a, R7D, y R7c son cada uno un grupo seleccionados del grupo que consiste de los siguientes h) y i): h) un grupo de R7a, R7b, y R7c y R7d es un átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, y los otros tres grupos son átomos de hidrógeno, y i) dos grupos de R7a, R7 , y R7c y Rd son cada uno independientemente un átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo o de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, y los otros dos son átomos de hidrógeno; R8a, R8b y R8c son cada uno un grupo seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente j) y k): j) un grupo de R8a, R8b y R8c es un átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, y los otros dos grupos son átomos de hidrógeno, y k) dos grupos de R8a, R8b y R8c son cada uno independientemente un átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, y los otros son átomos de hidrógeno; para R9a y R9b, cuando w5 es -CR9c = , un grupo de R9a, R9b y R9c son un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, los otros dos grupos son átomos de hidrógeno y cuando w5 es un átomo de nitrógeno, un grupo de R9a y R b es un átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano, y el otro grupo es un átomo de hidrógeno). Es además preferiblemente un grupo íerc-butilo o un grupo fenilo.
((I-5) R3 es preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo metilo, grupo trifluorometilo , grupo metoxi, grupo etoxi o un grupo trifluorometoxi , más preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, grupo metoxi, grupo preferiblemente un ularmente preferible un grupo metoxi. (1-6) RN es preferiblemente un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Una modalidad preferible del compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto formado por combinaciones de sustituyentes preferibles descritos en (1-1) a (I-6).
Modalidad 1 Una modalidad preferible de la presente invención es como sigue: Y es un grupo metileno; A es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo de fenilo o un grupo heterociclico aromático de 5 miembros; R3 es un grupo metoxi o un grupo etoxi; y RN es un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos del compuesto concreto incluido en la presente modalidad incluyen los siguientes compuestos: ácido 6-(6-metoxi-2-fenil-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 4-1), ácido 3-(6-metoxi-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)benzoico (ejemplo 4-2), ácido 3-(6-metoxi-2-tiofen-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)benzoico (ejemplo 4-12), ácido 6-(6-etoxi-2-fenil-1 H-¡ndol-3-¡lmet¡l)p¡rid¡na-2-carbox¡lico (ejemplo 4-34), ácido 6-(6-metoxi-2-tiofen-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)p¡ridina-2-carbox¡l¡co (ejemplo 11-1), ácido 6-[2-(3-fluorofenil)-6-metox¡-1 H-indol-3-ilmetil]piridina-2-carboxílico (ejemplo 11-5), ácido 6-(2-furan-3-il-6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 11-10), ácido 6-[2-(4-fluorofenil)-6-metox¡-1H-indol-3-¡lmetil]p¡r¡dina-2-carboxílico (ejemplo 11-13), ácido 3-(2-furan-3-il-6-metoxi-1 H-¡ndol-3-ilmetil)benzcico (ejemplo 11-15), ácido 6-(6-metox¡-2-tiofen-2-il-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxíl¡co (ejemplo 11 -17), ácido 6-[6-metoxi-2-(5-metiltiofen-3-M)-1 H-indol-3-ilmetil] piridina-2-carboxílico (ejemplo 11-20), ácido 6-[2-(3-clorofenil)-6-metoxi-1 H-indol-3-ilmetil]piridina-2-carboxilico (ejemplo 11-21), ácido 6-(6-metox¡-2-tiazol-5-il-1H-indol-3-ilmet¡l)pir¡dina-2-carboxilico (ejemplo 11-24), ácido 6-[6-metoxi-2-(3-metoxifenil)- 1 H-indol-3-ilmetil]piridina-2-carboxílico (ejemplo 11-34), ácido 6-[2-(3,4-difluorofenil)-6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil]pir¡dina-2-carboxílico (ejemplo 16-2), ácido 6-[6-metox¡-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1 H-indol-3-ilmetil]pirid¡na-2-carboxil¡co (ejemplo 16-6), ácido 2-fluoro-3-(6-metoxi-2-fenil-1H-indol-3-ilmet¡l)benzoico (ejemplo 16-9), ácido 6-(6-metoxi-5-metil-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-12), ácido 6-(5-cloro-6- i metoxi-2-fenil-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (Ejemplo 16-13), ácido 6-(5-fluoro-6-metoxi-2-feni'l-1 H - i n d o I -3- i I me t i I) piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-16), ácido 2-fluoro-5-(6-metoxi- 2 - fe n i I - H-indol-3-ilmetil)benzoico (ejemplo 16-18), ácido 6-(6- metox¡-5-met¡l-2-t¡ofen-3-¡l-1H-indol-3-ilmetil) iri'd¡na-2-carboxílico (ejemplo 16-24), ácido 6-(5-fluoro-6-metoxi-2-tiofen-3-¡1-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-28), ácido 6-(5-cloro-6-metox¡-2-tiofen-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-29), ácido 6-[6-etoxi-2-(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-ilmetil]p¡ridina-2-carboxílico (ejemplo 16-60), ácido 6 - ( 6 -etoxi-2-tio en-3-il- H-¡ndol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-61), ácido 6-(6-etoxi-5-fluoro-2-tiófen-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-79), ácido 6-(6-etox¡-5-metil-2-fen¡l-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-84), ácido 6-[2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-5-metil-1 H-indol-3-ilmetil] piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-85), y ácido 6-(6-etoxi-5-metil-2-tiofen-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-93).
Modalidad 2 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: Y es un grupo metileno; A es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo fenilo sin sustituir; R3 es un grupo metoxi; y RN es un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos del compuesto concreto incluido en la presente modalidad incluyen los compuestos siguientes: ácido 6-(6-metoxi-2-fenil-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílrco (ejemplo 4-1), ácido 3-(6-metoxi-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)benzoico (ejemplo 4-2), ácido 2-fluoro-3-(6-metoxi-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)benzoico (ejemplo 16-9), ácido 6-(6-metox¡-5-m e t i I -2 -f e n i I- 1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carbox¡lico (ejemplo 16-12), ácido 6-(5-cloro-6-metoxi-2-fenil-1H-indol-3-ilmetil)p¡rid¡na-2-carboxilico (ejemplo 16-13), ácido 6-(5-fluoro-6-metoxi-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-16), y ácido 2-fluoro-5-(6-metoxi-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)benzoico (ejemplo 16-18).
Modalidad 3 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: Y es un grupo metileno; A es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R1 es u n átomo de hidrógeno; R2 es un grupo fenilo sustituido R3 es un grupo metoxi; y R N es u n átomo de hidrógeno.
Los ejemplos del compuesto concreto incluido en la presente modalidad incluyen los compuestos siguientes: ácido 6-[2-(3-fluoro enil)-6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil] piridina-2-carboxílico (ejemplo 11-5), ácido 6-[2-(4-fluorofenil)-6-metox¡-1 H-indol-3-ilmetil]piridina-2-carboxilico (ejemplo 11-13), ácido 6-[2-(3-clorofenil)-6-metoxi-1H-¡ndol-3-ilmetil]piridina-2- carboxílico (ejemplo 11-21), ácido 6-[6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1 H-indol-3-ilmetil]piridina-2-carboxílico (ejemplo 11-34), ácido 6-[2-(3,4-difluorofenil)-6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil]piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-2), ácido 6-[6- me tox i-2-( 3 ,4 , 5-trifluorofenil)-1H-indol-3-ilmetil]piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-6), ácido 6-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-6-metoxi-1 H-indol-3-ilmetil] piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-11), ácido 6-[2.-(4-fluorofenil)-6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-¡lmetil]piridina-2-carbox'ílico (ejemplo 16-85).
Modalidad 4 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: Y es un grupo metileno; A es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que puede sustituirse; R3 es un grupo metoxi; y R es un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos del compuesto concreto incluido en la presente modalidad incluyen los compuestos siguientes: ácido 3-(6-metoxi-2-tiofen-3-il- 1 H-indol-3-ilmetil) benzoico (ejemplo 4-12), ácido 6-(6-metoxi-2-tiofen-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)pirid¡na-2-carbox¡lico (ejemplo 11-1), ácido 6-(2-furan-3-il-6-metoxi-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 1 - 0), ácido 3-(2-furan-3-il-6-metoxi-1H-indol-3-¡lmetil)benzoico (ejemplo 11-15) ácido 6-(6-metoxi-2-tiofen-2-il-1 H-indol-3-ilmetil) piridina- 2- carboxílico (ejemplo 11-17), ácido 6-[6-metox¡-2-(5-metiltiofen- 3- ¡l)-1H-indol-3-ilmetil]piridina-2-carboxilico (ejemplo 11-20), ácido 6-(6-metoxi-5-metil-2-tiofen-3-il-1H-indol-3-ilmetil) piridina- 2- carboxílico (ejemplo 16-24), ácido 6-(5-fluoro-6-metoxi-2-tiofen- 3- U-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-28), y ácido 6-(5-cloro-6-metoxi-2-tiofen-3-il-1H-indol-3-ilmetil) piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-29).
Modalidad 5 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: Y es un grupo metileno; A es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que puede sustituirse; R3 es un grupo metoxi; y RN es un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos del compuesto concreto incluido en la presente modalidad incluyen los compuestos siguientes: ácido 6-(6-metoxi-2-piridin-3-il-1 H-indol-3-ilmetil) piridina-2-carboxílico (ejemplo 11-11), ácido 6-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-6-metoxi-1 H-indol-3-ilmetil]piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-11), y ácido 6-(6-metoxi-5-metil-2-pindin-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)piridina- 2-ca rboxíl ico (ejemplo 16-66).
Modalidad 6 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: Y es un grupo metileno; A es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R' es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo fenilo que puede tener un sustituyente o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que puede tener un sustituyente; R3 es un átomo de halógeno; y RN es un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos del compuesto concreto incluido en la presente modalidad incluyen los compuestos siguientes: ácido 6-(6-cloro-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)p¡rid¡na-2-carboxílico (ejemplo 4-17), ácido 6-(6-cloro-5-metoxi-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-23), ácido 6-(6-cloro-5-fluoro-2-tiofen-3-il-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-52), ácido 6-(6-cloro-5-metil-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil) piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-59), ácido 6-(6-cloro-5-metoxi-2-tiofen-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-86), ácido 6-(6-cloro-5-metil-2-tiofen-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-92), y ácido 6-(6-cloro-2-furan-3-il-5-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-105).
Modalidad 7 < Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: Y es un grupo metileno; A es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo o un grupo /ere-butilo; R3 es un grupo metoxi o un grupo etoxi; y RN es un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos del compuesto concreto incluido en la presente modalidad incluyen los compuestos siguientes: ácido 6-(2-terc-butil-5-cloro-6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-89), ácido 6-(2-terc-butil-5-fluoro-6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-97), ácido 6-(2-terc-butil-6-metoxi-5-met¡l-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-98), ácido 6-(2-sec-butil-5-cloro-6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-107), ácido 6-(5-cloro-2-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil) piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-109), y ácido 6-(5-fluoro-2-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-¡lmetil)p¡ridina-2-carboxílico (ejemplo 18-1).
Modalidad 8 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: Y es un grupo metileno; A es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R1 ies un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo rere-butilo, un grupo fe'nilo, o un grupo heterocíclico aromáticos de 5 miembros; 1 R3 es un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo metilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi, grupo del etoxi o un grupo trifluorometoxi; y RN es un grupo metilo.
Modalidad 9 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: Y es un grupo metileno; A es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R1 es grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es un grupo /ere-butilo, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros; R3 es un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo metilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi, grupo etoxi o un grupo trifluorometoxi; y RN es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Modalidad 10 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: Y es un grupo metileno; A es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R1 es un átomo de hidrógeno; ' R2 es un grupo fenilo que puede tener un sustituyente, un grupo heterociclico aromático de 5 miembros que puede tener un sustituyente o un grupo heterociclico aromático de 6 miembros que puede tener un sustituyente; R3 es un grupo ciclopropilo; y RN es un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos del compuesto concreto incluido en la presente modalidad incluyen los compuestos siguientes: ácido 6-(6-ciclopropil-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil) piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-8), ácido 6-[6-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-ilmetil]piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-62), ácido 6-(6-ciclopropil-2-tiofen-3-il-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-65), ácido 6-(6-ciclopropil-2-piridina-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-67), ácido 6-(6-ciclopropil-5-fluoro-2-fenil-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-68), ácido 6-[6-ciclopropil-5-fluoro-2-(4-fluorofen¡l)-1 H-indol-3-ilmetil]piridina-2-carboxil¡co (ejemplo 16-74), ácido 6-(6-ciclopropil-5-fluoro-2-tiofen-3-il-1H-indol-3-ilmet¡l) piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-75), ácido 6-(6-ciclopropil-5-fluoro-2-piridina-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-76), ácido 6-(6-cicloprop¡l-5-metil-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)'piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-100), ácido 6-(6-ciclopropil-5-metil-2-piridina-3-il-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2- carboxílico (ejemplo 16-101), y ácido 6-(6-ciclopropil-5-metil-2-tiofen-3-il-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilico (ejemplo 16- 102). ¡ ' : Modalidad 11 Otra modalidad preferible de la presente invención es como sigue: Y es un grupo metileno; A es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo fenilo que puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que puede tener un sustituyente; R3 es un grupo metilo; y RN es un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos del compuesto concreto incluido en la presente modalidad incluyen los compuestos siguientes: ácido 6-(6-metil-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 4-35), ácido 6-(6-metil-2-tiofen-3-¡l-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilico (ejemplo 16-21), ácido 6-(5,6-dimetil-2-fenil-1H-indol-3-ilmetil)pir¡dina-2-carboxílico (ejemplo 16-44), ácido 6-[2(4-fluorofenil)-6-metil-1 H-indol-3-ilmetil] piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-48), ácido 6-(5,6-dimetil-2-tiofen-3-il-1H-indol-3-ilmet¡l)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-51), ácido 6-(5-fluoro-6-metil-2-fenil-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2- carboxílico (ejemplo 16-53), ácido 6-[5-fluóro-2-('4-fluorofenil)-6-metil-1 H-indol-3-ilmetil]piridina-2-carboxílico , (ejemplo 16-54), ácido 6-(5-fluoro-6-metil-2-tiofen-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)p¡ridina-2-carboxílico (ejemplo 16-56), ácido 6-(5,6-dimetil-2-piridin-3-il-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carbox¡lico (ejemplo 16-58), ácido 6-(5-metoxi-6-metil-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico (ejemplo 16-78) , ácido 6-(5-metox¡-6-metil-2-tiofen-3-il-1H-indol-3-ilmet¡l)piridina-2-carbox¡lico (ejemplo 16-108).
Proceso de producción del compuesto (I) de la presente invención El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse por un método descrito en los siguientes Esquemas de Reacción 1 a 2 ó 4, o un método similar del mismo, o por un método descrito en otra literatura, o un método similar del mismo'.
A Síntesis de los Compuestos (la) a (Id) El compuesto (I) de la presente invención puede prepararse por el método mostrado en los Esquemas de Reacción 1 a 2 ó 4 como los compuestos (la) a (Id). Además, cuando un grupo protector es necesario, las combinaciones de introducción y división pueden realizarse apropiadamente de acuerdo con un método usual.
Fórmula Química 10 Esquema de Reacción 1 (en donde R2, R3, R4, R5, A, e Y tienen los mismos significados según lo definido anteriormente; RK es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; X1 representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, un grupo p-toluensulfoniloxi, grupo metansulfoniloxi y similares; Y1 representa un solo enlace o un grupo alquileno de 1 a 5 átomos de carbono; y RL representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono).
Etapa 1-1 Un compuesto (la) puede obtenerse haciendo reaccionar al compuesto (1) con el compuesto (2) en un solvente en presencia de un agente reductor y de un ácido. Los ejemplos del solvente que se utilizará incluyen cloruro de metileno, tetra h id rof u ra no y similares. Los ejemplos del agente reductor incluyen trietilsilano y similares, y los ejemplos del ácido ' incluyen el ácido trifluoracético, ácido acético, trifluorometansulfonato de trimetilsililo, un complejo de etiléter de borontrifluoruro y similares. La temperatura de reacción es generalmente de -70°C a 50°C y el tiempo de reacción varía dependiendo de la materia prima que se utilizará, solvente que sé. usará o de una temperatura de reacción, pero es generalmente de 30 minutos a 3 días. ' 1 Además, el compuesto (2) utilizado en la presente etapa puede estar comercialmente disponible o puede prepararse de acuerdo con un método descrito en otra literatura o un método similar del mismo.
Etapa 1 -2 Un compuesto (Ib) puede obtenerse tratando el compuesto (la) de acuerdo con un método tal como hidrólisis de álcali y similares que se utiliza generalmente para la síntesis orgánica. Los ejemplos del solvente que se utilizará incluyen metanol, etanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, agua, un solvente mezclado del mismo y similares Los ejemplos de la base incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxído de litio y similares. La temperatura de la reacción generalmente tiene un intervalo de temperatura ambiente en una temperatura para reflujo solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de la materia que prima que se utilizará, solvente que se usará, temperatura de reacción o similares, pero es generalmente de 30 minutos a 3 días. Además, I presente etapa' puede realizarse de de ácido, o también puede realizarse de acuerdo al método descrito en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", editado por Theodra W. Greene & Peter G. M . Wuts, cuarta edición, Wiley-I nterscience , 2006.
Etapa 1-3 Un compuesto (4) puede obtenerse haciendo reaccionar al compuesto (1) con un compuesto (3) en un solvente en presencia de una base. Los ejemplos del solvente que 'se utilizará incluyen N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N,N-d i me ti I i mid azol id i no n a , 1 -metil-2-pirrolidona , tetrahidrofurano, un solvente mezclado del mismo y similares. Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, rerc-butóxido de potasio, litio bis(trimet¡lsilil)amida y similares. La temperatura de reacción generalmente tiene un intervalo de -20°C a una temperatura para reflujo solvente, y el tiempo de reacción varia dependiendo de la materia prima que se utilizará, solvente que se usará, temperatura de reacción o similares, pero generalmente es de 30 minutos a 3 días. Además, en la presente etapa, un aditivo tal como yoduro de sodio y similares puede utilizarse, en caso de necesidad.
Además, el compuesto (3) utilizado en el presente etapa puede estar comercialmente disponible o puede prepararse de acuerdo al método descrito en otra literatura o un método similar del mismo.
Etapa 1.-4 i De la misma manera que en la etapa 1 -3\ un compuesto (le) : ¡ I . puede obtenerse del compuesto (la) y del compuesto (3).
Etapa 1-5 De la misma manera que en la etapa i-T, el compuesto (le) puede obtenerse del compuesto (4) y del compuesto (2).
Etapa 1-6 De la misma manera que en la etapa 1-2, un compuesto (Id) puede obtenerse hidrolizando el compuesto (le).
Además, el compuesto (1) puede obtenerse de acuerdo al método mostrado en el siguiente esquema Fórmula Química 11 (en donde R2, R3, R\ R5, R , A e ? tienen el mismo significado según lo definido anteriormente; y X2 representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, un grupo p-toluensulfoniloxi, grupo metansu Ifon iloxi y similares.) Etapa 2-1 Un compuesto (7) puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto (5) con un compuesto (6) en un solvente en presencia de una base. Los ejemplos del solvente que se utilizará incluyen N , N -d i m et i Ifo rm a m id a , N , N -d i met i I aceta m ida , N,N- i dimetilimidazolidinona, 1 -metil-2-pirrolidona, tetrahidrofurano y . ' t i similares, y los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, ferc-butóxido de potasio, 1 ,8diazabicicloundec[5.4.0]-7-eno (DBU por sus siglas en inglés), litio bis(trimetilsilil)amida y similares. La temperatura de reacción normalmente tiene un intervalo de -20°C a una temperatura para un reflujo solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de la materia prima que se utilizará, solvente que se usará, una temperatura de reacción o similares, pero generalmente es de 30 minutos a 3 días. Además, en la presente etapa, un aditivo tal como yoduro de sodio y similares puede utilizarse, en caso necesario.
Etapa 2-2 El compuesto (la) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (7) bajo condiciones acidas en un solvente o sin un solvente. Los ejemplos del solvente que se utilizará incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares, y los ejemplos del ácido incluyen ácido trifluoracético, ácido 'acético, cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico y similares. La temperatura de reacción tiene un intervalo generalmente de 0°C a una temperatura para reflujo solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de la materia prima que se utilizara, solvente , que se usara, temperatura de reacción o similares, pero generalmente es de 30 minutos a 24 horas. ¦ Etapa 2-3 De la misma manera que en la etapa 1-2„ el compuesto (Ib) puede obtenerse hidrolizando el compuesto (la).
Además el compuesto d(5) puede obtenerse por las etapas 3-6 a 3-8 mostradas en el siguiente esquema 3 [B] Síntesis del compuesto (1) y del compuesto (5) El compuesto (1) utilizado en el esquema 1 y el compuesto (5) utilizado en el esquema 2 puede obtenerse por el método mostrado en el esquema 3.
Fórmula Química 12 Esquema de Reacción 3 (en donde R2, R3, R4 y R¾ tienen el mismo significado según lo definido anteriormente; X3 representa un , grupo saliente tal como un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, un grupo de . trifluorometansulfoniloxi y similares; y X4 y X5 representan un átomo de halógeno tal como- un átomo de cloro, átomo de bromo y similares.) Etapa 3-1 Un compuesto (9) puede obtenerse acilando el compuesto (8) usando anhídrido trifluoracético. Tal reacción de acilación es bien conocida para un experto en la técnica, y también puede realizarse de acuerdo al método descrito en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", edited by Theodra W. Greene & Peter G. M. Wuts, fourth edition, Wiley-lnterscience, 2006.
Además, el compuesto (8) utilizado en el presente etapa puede estar comercialmente disponible o puede prepararse de acuerdo a un método descrito en otra literatura o un método similar del mismo.
Etapa 3-2 El compuesto (1) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (9) con un compuesto (10) en un solvente en presencia de una base, un catalizador de cobre, y un catalizador de paladio. Los ejemplos del solvente que se utilizará incluyen tetra h id rof u ra no , acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida y similares. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, carbonato de potasio, fosfato de potasio y similares. Los ejemplos del catalizador de1 paladio incluyen di (II), te ejemplos del catalizador de cobre incluyen yoduro dé cobre' (i) y similares. La temperatura de reacción generalmente tiene un intervalo de temperatura ambiente a una temperatura para un reflujo solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de una materia prima que se utilizará, solvente que se usará, temperatura de reacción o similares, pero generalmente es de 30 minutos a 3 días. Además, la presente etapa puede realizarse incluso en ausencia de un catalizador de paladio, y en este caso, un derivado de aminoácido tal como ?,?-dimetilglicina, L-prolina y similares mientras que un aditivo puede utilizarse.
Etapa 3-3 Un compuesto (12) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (11 ) con un halometano en un solvente en presencia de una base, y trifetilfosfina. Los ejemplos del solvente que se utilizará incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares. Los ejemplos de halometano que se utilizará incluyen tetrabromuro de carbono, tetracloruro de carbono, cloroformo y similares. Los ejemplos de la base incluyen ferc-butóxido de potasio y similares La temperatura de reacción generalmente tiene un intervalo de temperatura ambiente en una temperatura para un reflujo solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de la materia prima que se utilizará, solvente que se usará, temperatura de reacción o similares, pero generalmente es de 30 minutos a 24 horas. Además, la presente etapa puede realizarse en ausencia de una base cuando^ el tetrabromuro de : carbono'se utiliza como halometano. i · ·' presente etapa puede e'star comercialmente disponible o puede prepararse de acuerdo con un método descrito en la otra literatura o un método similar en el mismo. ' Etapa 3-4 Un compuesto (13) puede obtenerse reduciendo el compuesto (12) por un método de reducción catalítico general, un método de reducción utilizando un metal o una sal de metal o similares. 1) El método de reducción catalítica puede realizarse con el compuesto (12) usando un catalizador en un solvente bajo una atmósfera de hidrógeno. Los ejemplos del solvente que se utilizará incluyen metanol, etanol, acetato de etilo, tetra h id rofu ra no , ácido acético y similares. Los ejemplos del catalizador incluyen polvos de carbono de paladio, polvos de carbono de rodio, polvos de carbono de platino, polvos de carbono de platino dopados de vanadio y similares, y preferiblemente polvos de carbono de platino dopados de vanadio. La temperatura de reacción generalmente tiene un intervalo de temperatura ambiente a una temperatura para un reflujo solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de la materia prima que se utilizará, solvente que se usará, temperatura de reacción o similares, pero el tratamiento puede conducirse durante 1 hora a 3 días. ¡ 2) El método de reducción qué utiliza u'n metal o una sal de metal puede realizarse con el compuesto (12) usando un agente reductor en un solvente bajo condiciones acidas. Los ejemplos del solvente'; que se utilizará incluyen '', metanol, etanol, tetra h id rofu ra no , y similares. Los ejemplos' del' ácido incluyen ácido acético, cloruro de amonio, ácido ^clorhídrico, ácido sulfúrico y similares. Los ejemplos del agente reductor incluyen dihidrato de cloruro de estaño (II), hierro, zinc y similares. La temperatura de reacción generalmente tiene un intervalo de temperatura ambiente en una temperatura para un reflujo solvente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de la materia prima que se utilizará, solvente que se usará, temperatura de reacción o similares, pero el tratamiento puede conducirse ? durante 30 minutos a 3 días.
Etapa 3-5 El compuesto (1) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (13) con un compuesto (14) en ún solvente en presencia de una base, y un catalizador de paladio. Los ejemplos del solvente que se utilizará incluyen tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etanol, agua, solvente mezclado del mismo y similares. Los ejemplos de la base incluyen fosfato de potasio, monohidrato de fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, carbonato de sodio y similares. Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladioJ' (II), tetrakis (trifetilfosfina)palad io (0), acetato de { paladio (II), tris (dibencilidenacetona)dlpalladium (0) y similares. ; La temperatura de reacción generalmente tiene un i n t e r v a I o de temperatura ambiente en una temperatura para un reflujo solvente, y el tiempo de reacción varia dependiendo de la materia prima que se utilizará, de un solvente que se usará, temperatura de reacción o similares, pero generalmente es de 30 minutos a 3 días. Además, la presente etapa puede realizarse por la adición de un ligando tal como 2-diciclohexilfosfina-2',6'-dimetoxibifenil, bis (difenilfosfino)ferroceno y similares, cuanto es necesario.
Etapa 3-6 Un compuesto (16) puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto (15) con clorhidrato N ,0-dimetilhidroxilamina en un solvente bajo condiciones básicas. Los ejemplos del solvente que se utilizará incluyen tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, y los ejemplos de la base incluyen trietilamina, piridina, N , N -d i iso p ropi let i la m i na y similares. La temperatura de reacción generalmente tiene un intervalo de -20° C a temperatura ambiente, y el tiempo de reacción varia dependiendo de la materia prima que se utilizará, solvente que se usará, temperatura de reacción o similares, pero generalmente es de 30 minutos a 24 horas.
Además, el compuesto (15) utilizado en la presente etapa puede estar comercialmente disponible o p;uede prepararse de i acuerdo a un método descrito en otra literatura o método similar I del mismo.
Etapa 3-7 ; , Un compuesto (18) puede obtenerse por terc-bu toxica rbon i lación un compuesto (17) utilizando; dicarbonato di- : ·! „ ¦ tere-butilo. Esta reacción es bien conocida a un' experto en la técnica y también puede realizarse de acuerdo al método descrito en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", edited by Theodra W. Greene & Peter G. . Wuts, fourth edition, Wiley-Interscience , 2006.
Además, el compuesto (17) utilizado en la presente etapa puede estar comercialmente disponible o puede prepararse de acuerdo a un método descrito en otra literatura o un método similar del mismo.
Etapa 3-8 El compuesto (5) puede obtenerse litiando el compuesto (18) en un solvente utilizando a I q u i 11 i t i o y después agregando el compuesto (16) en el mismo. Los ejemplos del solvente que se utilizará incluyen te tra h id rof u ra n o , 1 ,4-dioxano, dietiléter y similares, y los ejemplos de alquillitio incluyen n-bu ti I litio , sec-butillitio, íerc-butillitio y similares, y preferiblemente sec-butillitio. La temperatura de reacción generalmente tiene un intervalo de 78°C a temperatura ambiente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de la materia prima que se utilizará, solvente que se usará, temperatura de reacción o similares, generalmente es de 30 minutos a 6 horas.
Etapa 3-9 De manera similar como en el etapa 2'-2, el compuesto (1) puede obtenerse del compuesto (5).
Además, el compuesto (la) también puede obtenerse por el método mostrado en el siguiente esquema 4.
Fórmula Q uímica 13 Esquema 4 (en donde R2, R3, R\ R5, A, RK, Y, e Y1 tienen el mismo significado según lo definido anteriormente).
Etapa 4-1 Un compuesto (19) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (1) con el compuesto (2) en un solvente en presencia de una base. Los ejemplos del solvente que se utilizará incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y similares. Los ejemplos de la base incluyen 1 ,8-diazabicicloundec[5.4.0]-7-eno (DBU), hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y similares. La temperatura de reacción generalmente es -20°C a 50°C, y el tiempo de reacción varía dependiendo de la materia prima que se utilizarán, solvente que se usará, o temperatura de reacción, pero generalmente es de 30 minutos a 3 días.
Además, el compuesto (2) utilizado en el presente etapa puede es'tar comercialmente disponible o puede prepararse de acuerdo a un método descrito en otra literatura o método similar del mismo. . i Etapa 4-2 El compuesto (la) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (19) con un agente reductor en un solvente. Los o ejemplos del solvente que se utilizará incluyen acetonitrilo , acetato de etilo, tetrahidrofurano y similares. Los ejemplos del agente reductor incluyen yoduro de sodio/trialquilclorosilano (por ejemplo, trimetilclorosilano, trietilclorosilano, t-butildimetilclorosilano) y similares. La temperatura de reacción es de -30°C a temperatura ambiente, y el tiempo de reacción varía dependiendo de la materia prima que se utilizará, solvente que se usará, o temperatura de reacción, pero generalmente es de 10 minutos a 24 horas. i Además, el compuesto (la) también puede obtenerse haciendo reaccionar al compuesto (19) con un agente reductor en un solvente bajo condiciones ácidas. Los ejemplos del solvente que se utilizará incluyen tetrahidrofurano, cloruro de metileno, solvente mezclado del mismo, y similares. Los ejemplos del reductor incluyen trietilsilano y similares, y los ejemplos del ácido incluyen ácido trifluoracético, ácido acético, i trifluorometansulfonato de trimetilsililo, un co!mplejo de etiléter de i .! ;' ·.' , borontrifluoruro y similares. La temperatura de reacción generalmente es de -70°C a 50°C, y el tiempo de reacción varía dependiendo de la materia prima que se utilizará, solvente que se usará, o temperatura de reacción, pero generalmente es de 30 minutos a 3 días.
Estos esquemas mostrados anteriormente son ejemplificación del método para preparar el compuesto (i) de la presente invención o un intermediario para la preparación. Éstos están permitidos para modificar a tal esquema que pueda entenderse fácilmente por un experto en la técnica.
También, en caso de que exista la necesidad de un grupo protector de acuerdo a la clase del grupo funcional, combinaciones de introducción y división pueden realizarse apropiadamente de acuerdo a un método usual. El tipo, introducción, y división del grupo protector pueden ilustrarse en referencia al método descrito en, por ejemplo, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", edited by Theodra W. Greene & Peter G. M. Wuts, fourth edition, Wiley-lnterscience, 2006.
Los intermedios usados para la preparación del compuesto (i) de la presente invención o de una sal farmacéuticamente i aceptable del mismo pueden aislarse/purificarse, cuanto sea necesario, por la extracción solvente, cristalización, recristalización, cromatografía, cromatografía líquida preparatoria i de alto rendimiento o similares, que es un medio de aislamiento/ purificación bien conocido a un experto en la técnica.
Composición farmacéutica que Comprende el Compuesto (I) de la Presente Invención o Sal Farmacéuticamente Aceptable del mismo '' , , La composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo se utiliza en varias formas de dosificación de acuerdo a los usos. Los ejemplos de las formas de dosificación incluyen polvos, granulos, gránulos finos, jarabes secos, tabletas, cápsulas, inyecciones, líquidos, ungüentos, supositorios, yesos, sublinguales y similares, que se administran oral o pa ren te ra Imen te .
Estas composiciones farmacéuticas pueden prepararse apropiadamente mezclando o diluyendo/disolviendo con aditivos farmacéuticos tales como un excipiente, desintegrante, aglutinante, lubricante, diluyente, agente amortiguador, agente de tonicidad, conservador, agente humectante, emulsionante, dispersante, estabilizador, auxiliar de solubilización y similares por un método bien conocido de acuerdo a las formas de dosificación. Además, cuando se utilizan en combinación con agentes con excepción del antagonista, del receptor ???, composiciones farmacéuticas pueden prepararse formulando los ingredientes activos respectivos simultáneamente o por separado como se describe anteriormente.
Uso Farmacéutico del Compuesto (i) de la Presente Invención o de la Sal Farmacéuticamente Aceptable del mismo.
El ' compuesto (I) de la presente: , 'invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe un antagonismo potente del receptor EP, en una prueba para la confirmación de un antagonismo del receptor EP,. Por lo tanto, el compuesto (I) de la presente invención puede suprimir o disminuir la concentración ¡ntracelular de calcio. Por consiguiente, una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) de la presente invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo puede utilizarse como agente para tratar o prevenir las enfermedades o síntomas causados por la activación del receptor EP, debido al estimulo de un PGE2.
Además, los ejemplos de enfermedades con la activación del receptor EP, debido al estímulo de PGE2 incluyen síntomas del tracto urinario inferior (LUTS), enfermedades inflamatorias, enfermedades de dolor, osteoporosis , cáncer, y similares. La composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo se utiliza preferiblemente como un agente para tratar o prevenir LUTS, enfermedades inflamatorias, o enfermedades de dolor. Es más preferiblemente LUTS.
Los ejemplos de enfermedad que causa los síntomas del tracto urinario inferior incluyen vejiga superactiva (OAB), hiperplasia prostética benigna (BPH por sus siglas en inglés), cistitis tal como cistitis intersticial y similares, prostatitis, y similares.
Los "síntomas del trato urinario inferior" significan síntomas de almacenamiento, síntomas anulados, síntomas de micción posterior, o similares. El compuesto (I) de la; presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable d je I mismo se utiliza preferiblemente para el tratamiento o prevención de los síntomas de almacenamiento.
Los ejemplos de los "síntomas de almacenamiento" incluyen urgencia urinaria, frecuencia diurna aumentada, nicturia, incontinencia urinaria (incontinencia urinaria por tensión, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria mezclada, enuresis, enuresis nocturna, incontinencia urinaria continua, y similares), y sensación de la vejiga (sensación de la vejiga aumentada, sensación de la vejiga reducida, sensación de la vejiga ausente, sensación de la vejiga no específica, y similares). El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza preferiblemente para tratamiento o prevención de urgencia urinaria, frecuencia diurna aumentada, nicturia, incontinencia urinaria urgente, incontinencia urinaria mezclada, enuresis,- enuresis nocturna, sensación de la vejiga aumentada, o sensación de la vejiga no específica. Es más preferiblemente urgencia urinaria, frecuencia diurna aumentada, nicturia, incontinencia urinaria urgente, o sensación de la vejiga aumentada. Además, el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza particularmente de manera 1 preferible para el tratamiento o prevención de OABs.
Combinaciones o Mezclas del Compuesto (I) de la Presente Invención o Sal Farmacéuticamente Aceptable del mismo Ejemplos del agente que puede utilizarse en combinación con el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen agentes para el tratamiento de la vejiga superactiva (OAB), hiperplasia prostética benigna (BPH), cistitis tal como cistitis intersticial y similares, prostatitis, y similares, que tienen diferentes mecanismos de acción del antagonista del receptor EP,. Ejemplos del agente incluyen un agente anticolinérgico, un antagonista a·,, un agonista ß, un inhibidor de 5-reductasa, un inhibidor de PDE, un inhibidor de acetilcolina esterasa, un anti-andrógeno, una hormona basada en progesterona, un análogo de LH-RH, un inhibidor de neuroquinina, un antidiurético, un bloqueador de canal de calcio, un agonista de músculo liso directo, un antidepresivo tricíclico, un modulador de canal de K, bloqueador de canal de sodio, un bloqueador de H,, un inhibidor de reabsorción de serotonina, un inhibidor de reabsorción de n ora d re n a li n a , un inhibidor de reabsorción de dopamina, un agonista de GABA, un modulador de TRPV1, un antagonista de endotelina, un antagonista de 5-HT A, un agonista a , , un agonista opiáceo, un antagonista de P2X, un inhibidor de COX, un agonista o, un agonista muscarínico, y similares. Es preferiblemente un agente anticolinérgico, un antagonista a,, un agonista ß, un inhibidor de 5a-red uctasa , un inhibidor d.e PDE, una hormona basada en progesterona , un antidiurético, un agonista de músculo liso directo, o un antidepresivo tricíclico ' ;· Además, los ejemplos concretos del agente que se utilizarán en combinación se ilustran como sigue, pero el contexto de la presente invención no se limita al mismo. Además, los ejemplos del compuesto concreto incluyen una forma libre del mismo, y otras sales farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos del "agente anticolinérgico" incluyen oxibutinina, propiverina, solifenacina , tolterodina, ¡midafenacina, temiberina, darifenacina, fesoterodina, trospio, propantelina, y similares.
Ejemplos del "antagonista a," incluyen urapidilo, naftopidilo, tamsulosina, silodosina, prazosina, terazosina, alfuzosina, doxazosina, CR-2991 , fiduxosina, y similares.
Ejemplos del "agonista ß" incluyen YM-178, KUC-7483, KRP-204, SM-350300, TRK-380, amibegrón, clenbuterol, SAR-150640, solabegrón, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de 5a-red uctasa" incluyen dutasterida, TF-505, finasterida, izonsterida, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de PDE" incluyen ta d a I af i I o , vardenafilo, sildenafilo, avanafilo, UK-369003, T-0156, AKP-002, etazolato, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de acetilcolina esterasa" incluyen distigmina, donepezilo, Z-338, rivastigmina, ganstigmina, BGC-20-1259, galantamina, ¡toprida, NP-61, SPH-1286¡ tolserina, ZT-1, y similares. < Ejemplos del "anti-andrógeno" incluyen gestonorona, oxendolona, bicalutamida, B M S-641988 , CB-03-01, CH-4892789, flutamida, MDV-3100, nilutamida, TAK-700, YM-580, y similares.
Ejemplos de la "hormona basada en progesterona" incluyen clormadinona, a I Mes t re n o I , y similares.
Ejemplos del "análogo de LH-RH" incluyen AEZS-108, buserelina, deslorelina, goserelina, histrelina, leuprorelina , lutropina, nafarelina, triptorelina, AEZS-019, cetrorelix, degarelix, elagolix, ganirelix, ozarelix, PTD-634, TAK-385, teverelix, TAK-448, TAK-683, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de ne u roq u i n i n a " incluyen KRP-103, aprepitant, AV-608, casopitant, CP-122721, DNK-333, fosaprepitant, LY-686017, netupitant, orvepitant, rolapitant, TA-5538, T-2328, vestipitant, AZD-2624, Z-501 , 1144814, MEN-15596, MEN-11420, SAR-102779, SAR-102279, saredutant, SSR-241586, y similares.
Los ejemplos del "antidiurético" incluyen el desmopressin, VA-106483 y similares.
Además, los ejemplos concretos del agente que se utilizarán en combinación se ilustran como sigue, pero el contexto de la presente invención no se limita al mismo. Además, los ejemplos del compuesto concreto incluyen una forma libre del mismo, y otras sales farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos del "agente anticolinérgico" incluyen oxibutinina, propiverina, solifenacina , tolterodina, imidafenacina, temiberina, d a rife n acin a , fesoterodina, trospio, propantelina, y similares.
Ejemplos del "antagonista a," incluyen urapidilo, naftopidilo, tamsulosina, ' silodosina, prazosina, tera'zosina, alfuzosina, doxazosina, CR-2991 , fiduxosina, y similares.
Ejemplos del "agonista ß" incluyen YM-178, KUC-7483, KRP-204, SM-350300, TRK-380, amibegrón, clenbuterol, SAR-150640, solabegrón, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de 5a-red uctasa" incluyen dutasterida, TF-505, finasterida, izonsterida, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de PDE" incluyen ta d a I a f i I o , vardenafilo, sildenafilo, avanafilo, UK-369003, T-0156, AKP-002, etazolato, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de acetilcolina esterasa" incluyen distigmina, donepezilo, Z-338, rivastigmina, ganstigmina, BGC-20-1259, galantamina, itoprida, NP-61, SPH-1286, tolserina, ZT-1, y similares.
Ejemplos del "a nti-a nd rógeno" incluyen gestonorona, oxendolona, bicalutamida, B S-641988, CB-03-01, CH-4892789, flutamida, MDV-3100, nilutamida, TAK-700, YM-580, y similares.
Ejemplos de la "hormona basada en progesterona" incluyen el ormad i nona , alilestrenol, y similares.
Ejemplos del "análogo de LH-RH" incluyen AEZS-108, i buserelina, des lore I i na , goserelina, hist elina, leuprorelina, lutropina, nafarelina, triptorelina, AEZS-019, :cetrorelix, degarelix, elagolix, ganirelix, ozarelix, PTD-634, TAK-385, teverelix, TAK-448, TAK-683, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de neuro quinina" incluyen KRP-103, aprepitant, AV-608, casopitant, CP-Í22721 , DNK-333, fosaprepitant, LY-686017, netupitant, orvepitant, rolapitant, TA-5538, T-2328, vestipitant, AZD-2624, Z-501 , 1144814, MEN-15596, MEN-11420, SAR-102779, SAR-102279, saredutant, SSR-241586, y similares. ' Ejemplos del "antidiurético" incluyen des mopresi n a , VA-106483, y similares.
Ejemplos del "bloqueador de canal de calcio" incluyen amlodipina, cilnidipina, propiverina, temiverina, PD-299685, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, bevantolol, clevidipina, CYC-381 , diltiazem, efonidipina, fasudilo, felodipina, gabapentina, gallopamilo, isradipina, lacidipina, lercanidipina, lomerizina, manidipina, MEM-1003, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, SB-751689, verapamilo, YM-58483, ziconotida, y similares.
Ejemplos del "agonista de músculo liso directo" incluyen flavoxato y similares.
Ejemplos del "antidepresivo tricíclico" incluyen ¡mipramina, clomipramina, amitriptilina, y similares.
Ejemplos del "modulador de canal de K" incluyen nicorandil, NIP-141 , NS-4591 , NS-1643, andolrast, diazóxido, ICA-105665, minoxidilo, pinacidilo, t i I i s o I o I , VRX-698, y similares.
Ejemplos del "bloqueador de canal ¡de sodio" incluyen bepridilo, dronedarona, propafenona, safinamida, SUN-N8075, SMP-986, 1014802, 552-02, A-803467, b ri va raceta m , cibenzolina, eslicarbazepina, F-15845, flecainida, fosfenitoina , lacosamida, lamotrigina, levobupivacaina, M-58373, mexiletina, moracizina, nerispirdina, NW-3509, oxcarbazepina , pilsicainida, pirmenol, propafenona, NW-1029, ropivacaina, vernakalant, y similares.
Ejemplos del "bloqueador de H1" incluyen acrivastina, alcaftadina, bepotastina, bilastina, cetirizine, desloratadina, ebastina, efletirizina , epinastina, fexofenadina, GSK-835726, levocabastina, levocetirizina, loratadina, mequitazina, mizolastina, NBI-75043, ReN- 869, terfenadina, UCB-35440, vapitazina, YM-344484, difenhidramina, clorfeniramina , y similares.
Ejemplos del "inhibidor de reabsorción de serotonina" incluyen UCB-46331, 424887, AD-337, BGC-20-1259, BMS-505130, citalopram, dapoxetina, desvenlafaxina, DOV-102677, DOV-216303, DOV-21947, duloxetina, escitalopram , F-2695, F-98214-TA, fluoxetina, fluvoxamina, IDN-5491, milnacipran, minaprina, NS-2359, NSD-644, paroxetina, PF-184298, SD-726, SEP-225289, SEP-227162, SEP-228425, SEP-228432, sertralina, sibutramina, tesofensina, tramadol, trazodona, UCB-46331, venlafaxina, vilazodona, WAY-426, WF-516, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de reabsorción de noradrenalina" incluyen AD-337, desvenlafaxina, DOV-102677, DOV-216303, DOV-21947, duloxetina, F-2695, F-98214-TA, milnaciprana, NS-2359, NSD-644, PF-184298, SD-726, SEP-225289, SEP-227162, SEP-228425, SEP-228432, sibutramina, tesofensina, tramadol, venlafaxina, bupropion, radafaxina, atomoxetina, ddP-225, LY-2216684, neboglamina, NRI-193, reboxetina, tapentadol, WAY-256805, WAY-260022, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de reabsorción de dopamina" incluyen DOV-102677, DOV-216303, DOV-21947, IDN-5491 , NS-2359, NSD-644, SEP-225289, SEP-228425, SEP-228432, sibutramina, tesofensina, tramadol, brasofensina , bupropion, NS-27100, radafaxina, safinamida, y similares.
Ejemplos del "agonista de GABA" incluyen retigabina, eszopiclona, indiplon, pagoclona, SEP-225441 , acamprosato, baclofen, AZD-7325, BL-1020, brotízolam, .DP-VPA, progabida, propofol, topiramato, zopiclona, EVT-201 , AZD-3043, ganaxolona, NS-11394, arbaclofen, AZD-3355, GS-39783, ADX-71441 , ADX-71943, y similares.
Ejemplos "del modulador TRPV1" incluyen la capsicina, resiniferatoxina, DE-096, GRC-6211 , AMG-8562, JTS-653, SB-705498, A-425619, A-784168, ABT-102, A G-628, AZD-1386, JNJ-17203212, NGD-8243, PF-3864086, SAR-115740, SB-782443, y similares.
Ejemplos del "antagonista de endotelina" incluyen SB- 234551 ,, . ACT-064992, ambrisentan, atrasentán, bosentán, I , J cunidasen'tán, darusentán, fandosentán, S-0¡139, TA-0201 , TBC-3711 , zibotentán, B M S-509701 , PS-433540, y; similares.
Ejemplos del "antagonista de 5-HTiA" incluyen es pindó lo I, lecozotán, lurasidona, E-2110, REC-0206, SB-649915, WAY-426, WF-516, y similares.
Ejemplos del "agonista a^" incluyen CM-2236, armodafinilo, midodrina, modafinilo, y similares.
Ejemplos del "agonista opiáceos" incluyen morfina, TRK-130, DPI-125, DPI-3290, fentanilo, LIF-301 , loperamida, óxido de loperamida, remifentanilo, tapentadol, WY-16225, oxicodona, PTI-202, PTI-721 , ADL-5747, ADL-5859, DPI-221, DPI-353, IPP-102199, SN-11, ADL-10-0101 , ADL-10-0116, asimadolina , buprenorfina, CR-665, CR-845, eptazocina, nalbufina, nalfurafina, pentazocina, XEN-0548, W-212393, ZP-120, nalmefeno, y similares.
Ejemplos del "antagonista de P2X" incluyen A-740003, AZ-11657312, AZD-9056, GSK-1482160, GSK-31481A, y similares.
Ejemplos del "inhibidor de COX" incluyen aceclofenaco, ST- 679, aspirina, bromfenaco, dexketoprofeno, flurbiprofeno, FYO-750, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, licofelono, lornoxicam, loxoprofeno, LT-NS001 , diclofenaco, mofezolaco, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, p ra n o p rofe n o , suprofeno, tenoxicam, ácido tiaprofénico, ácido tolfenámico, zaltoprofeno, 644784, ABT-963, ácido ajulémico, apricoxib, celecoxib, cimicoxib, etoricoxib, iguratimod, lumiracoxib, meloxicam, nimesulida, parecoxib, RO-26-2198, valdecoxib, y similares Ejemplos del "agonista s" incluyen ANAVEX-27-1041 , PRS-013, SA-4503, ANAVEX-2-73, siramesina, ANAVEX-7-1037, ANAVEX-1 -41 , y similares.
Ejemplos del "agonista muscarínico" incluyen AC-260584, cevimelino, CD-386, NGX-267, NGX-292, sabcomelina, pilocarpina, betanocol, y similares.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza en combinación con uno o más de los agentes descritos antes, la presente invención incluye por lo menos un método de administración seleccionado de 1) a 5) a continuación: 1) administración simultánea por una preparación de combinación, 2) administración simultánea por le misma trayectoria de administración que una formulación separada, 3) administración simultánea por una diferente trayectoria de administración como una formulación separada, 4) administración a diferentes horas por la misma trayectoria de administración que una formulación separada, o 5) administración a diferentes horas por una diferente trayectoria de administración como una formulación separada.
Además, en el caso de administración a diferentes horas como una formulación separada como en 4) ó 5), el orden de administración del compuesto (I) de la presente invención y los agentes descritos anteriormente no está particularmente limitado.
Además, el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse apropiadamente en combinación de uno o más de los agentes descritos antes para lograr un efecto ventajoso que sea igual o más que un efecto aditivo en la prevención o tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente. Alternativamente, con respecto al caso de utilizarse sola, la cantidad usada puede reducirse, los efectos secundarios del agente utilizado juntos pueden reducirse, o los efectos secundarios del agente usado juntos pueden evitarse o atenuarse.
Uso/Dosis del Compuesto (I) de la Presente Invención El farmacéutico de la presente invención puede administrarse sistemática o local, oral o parenteralmente (rutas nasal, pulmonar, intravenosa, rectal, subcutánea, intramuscular, transdérmica , y similares).
I Cuando la composición farmacéutica de la presente invención se utiliza para tratamientos prácticos, la dosis del compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es el ingrediente activo se determina apropiadamente considerando la edad, género, peso, condición médica, grado de tratamiento del paciente, y similares en consideración. Por ejemplo, en caso de administración oral, la administración puede conducirse apropiadamente en una dosis diaria en , el intervalo de aproximadamente 0.01 a 1000 mg para un adulto (como un peso corporal de 60 kg), y en caso de administración parenteral, la administración puede conducirse apropiadamente en una dosis diaria en el intervalo de propiedades 0.001 a 300 mg para un adulto en una porción o en varias porciones divididas. Además, la dosis del compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede reducirse de acuerdo con la cantidad del agente con excepción de un antagonista del receptor EP,.
En lo que sigue, la presente invención se ¡lustra detalladamente con referente a los Ejemplos, Ejemplos de Referencia, y Ejemplos de Prueba, pero el alcance de la presente invención no se limita a los mismos.
Ejemplos En los símbolos usados en cada uno de los Ejemplos de Referencia, Ejemplos, y Tablas, Ref. No. significa el Ejemplo de Referencia No., Ej. No. significa Ejemplo No., Strc significa una fórmula estructural química, Datos Físicos significan los valores de propiedad físicos, 1H-RMN significa un espectro de resonancia magnética nuclear del protón, CDCI3 significa cloroformo-d, y DMSO-d6 significa dimet¡lsulfóxido-d6. Además, MS significa la espectroscopia de masa, y ESI significa la medida por un método de ionización de electroaspersión.
(Ejemplo de Referencia 1-1) N-(2-bromo-5-trifluorometoxifenil)-2,2,2-trifluoroacetamida Fórmula Química 14 Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de 2-bromo-5-trifluorometoxianilina (0.98 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregaron anhídrido trifíuoracético (0.79 mi) y piridina (0.61 mi). La solución se agitó a temperatura ambienta durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con 10% de solución ácida cítrica acuosa, una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno del sodio, y salmuera saturada sucesivamente, y después secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto de título (1.30 g). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 8.60-8.30 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.10-7.00 (1 H, m) De la misma manera que en el ejemplo de referencia 1-1 usando los derivados de anilina correspondientes, se obtuvieron los ejemplos ;de referencia 1-2 a 1-3 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de propiedad física de los mismos se mostraron en la tabla 1.
Tabla 1 (Ejemplo de Referencia 2-1) 2-fenil-6-trifluorometoxi-1H-indol Fórmula Química 15 A una solución de N-(2-bromo-5-trifluorometox¡fenil)-2,2,2-trifluoroacetamída (0.513 g) en acetonitrilo (10 mi) se agregó (30.7 g) dicloruro de bi s ( t rife t i I fosf i n a ) pa I ad io (II), yoduro de cobre (16.6 mg), y trietilamína (0.51 mi), y la mezcla se agitó en 120°C durante 10 minutos bajo irradiación de microonda. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó carbonato de potasio (0.503 g), y la mezcla se agitó a 120°C durante 10 minutos bajo irradiación de microonda. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca registrada) para agitar materiales insolubles. El filtrado se agregó al acetato de etilo y salmuera saturada. La capa orgánica'se separó, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por la cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etílo) para obtener el compuesto de título (0.233 g). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 8.50-8.35 (1 H, br), 7.70-7.55 (3H, m), 7.50-7.30 (3H, m), 7.05-6.95 (1 H, m), 6.85-6.80 (1 H, m) De manera similar como en el ejemplo de referencia 2-1 usando los derivados de trifluoroacetanilida correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 2-2 a 2-3 más abajo. Las fórmulas estructurales y valores de propiedad física de los mismos se mostraron en la tabla 2.
Tabla 2 (Ejemplo de Referencia 3-1) (5-metoxi-2-metilfenil)carbamato de ferc-butilo Fórmula Química 16 A temperatura ambiente, a una solución de 5-metox¡-2-metilanilina (2.74 g) en tetrahidrofurano (80 mi) se agregaron (4.80 g) dicarbonato de di-terc-butilo, y la solución se calentó a reflujo a 75°C durante la noche. Después de dejar enfriarse, la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (4.00 g). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 7.65-7.45 (1H, m), 7.02 (1 H, d, J = 8.4Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 6.27 (1 H, s amplio), 3.80 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.53 (9H, s).
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 3-1 usando los 2 derivados de metilanilina correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 3-2 a 3-6 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en la tabla 3.
Tabla 3 (Ejemplo de Referencia 4-1) [5-metoxi-2-(2-oxo-2-feniletil)fenil]carbamato de rere-butilo Fórmula Química 17 Bajo una atmósfera de gas de argón, a una solución (5-metoxi-2-metilfenil)carbamato de ferc-butilo (3.87 g) en tetrahidrofurano (70 mi) se agregó a gotas una solución de litio de sec-butilo (1.04 mol/l solución de n-hexano-ciclohexano, 31.36 mi) durante 19 minutos mientras que se mantuvo la temperatura interna a -50°C o menor. La solución se agitó durante 20 minutos mientras que se mantuvo la temperatura interna a -48°C. Y una solución de N-metoxi-N-metilbenzamida (2.69 g) en tetrahidrofurano (32 mi) se agregaron en la misma durante 15 minutos mientras que se mantuvo la temperatura interna a -40°C o menor. La solución se agitó durante 20 minutos mientras se mantuvo la temperatura interna a -40°C o menor, y además se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 20 minutos. Bajo enfriamiento con hielo, 2 mol/l de ácido clorhídrico se agregaron a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambienta durante 5 minutos, seguida por la adición de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo), y después por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilada (solvente de elución: acetato del hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (2.49 g). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 8.10-8.00 (2H, m), 7.90-7.70 (1H, br), 7.65-7.40 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.6Hz), 4.19 (2H, s), 3.79 (3H, s), 1.53 (9H, s).
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 4-1 usando los derivados (2-metilfenil)carbamato de rere-butilo correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 4-2 a 4-11 más abajo. Las fórmulas estructurales y valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en las tablas 4 y 5.
Tabla 4 Tabla 5 (Ejemplo de Referencia 5-1) 6-metoxi-2-fenil-1H-indol Fórmula Química 18 Una solución de fenilo [5-metoxi-2-(2-oxo-2-feniletil)fenil]carbamato de íerc-butilo (170 mg) en ácido trifluoracético (0.80 ml)-cloruro de metileno (2.0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó cloruro de metileno, y a la solución se agregó a una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio. La capa orgánica se separó y concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (magnesio 80.1). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 8.30-8.10 (1H, br), 7.65-7.35 (5H, m), 6.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.85-6.70 (2H, m), 3.87 (3H, s).
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 5-1 usando las cetonas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 5-2 a 5-10 más abajo. Las fórmulas estructurales y valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en las Tablas 6 y 7.
Tabla 6 Tabla 7 (Ejemplo de Referencia 6-1) 6-[2-(e-terc-butoxicarbonilamino-4-metoxifenil)-3-fenilpropil]piridina-2-carboxilato de metilo Fórmula Química 19 Bajo enfriamiento con hielo, a una solución [5-metox¡-2-(2-oxo-2-feniletil)fenil]carbamato de rere-butilo (2.39 g) en N,N-dimetilformamida (50 mi) se agregaron de hidruro de sodio (contenido de aproximadamente 55%, 321 mg) bajo atmósfera de gas de argón. La suspensión se agitó a temperatura ambienta durante 30 minutos bajo atmósfera de gas de argón. A temperatura ambiente, una solución de ácido 6-clorometilpiridina-2-carboxílico de metilo (1.37 g) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se agregó a la misma durante 5 minutos bajo atmósfera de gas de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambienta durante 3 horas bajo atmósfera de gas de argón. A la mezcla de reacción se agregó agua, seguida por la adición de acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se combinó. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (3.27 g).
MS (ESI, miz): 491 (M + H) + De la misma manera que en el ejemplo de referencia 6-1 usando las cetonas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 6-2 a 6-6 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en la 8.
Tabla 8 (Ejemplo de Referencia 2,2,2-trifluoro-N-(5-metoxi-2-trimetilsilaniletinilfenil) acetamida Fórmula Química 20 A temperatura ambiente, a una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(2-iodo-5-metoxifenil)acetamida (500 mg), etiniltrimetilsilano (157 mg), y trietilamina (0.403 mi) en acetonitrilo (8.0 mi) se agregó dicloruro de bis(trifetilfosfina)paladio (II) (25 mg) y yoduro de cobre (14 mg), y la mezcla se agitó durante 4 horas bajo atmósfera de gas de argón. A la mezcla de reacción se agregó salmuera saturada, seguida por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato del hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (361 mg). 1H-R N (CDCI3) d ppm: 9.00-8.80 (1H, br), 8.00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 3.85 (3H, s), 0.28 (9H, s).
(Ejemplo de Referencia 8) N (2-etinil-5-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroacetamida Fórmula Química 21 A temperatura ambiente, a una solución de 2,2,2 trifluoro-N-(5-metoxi-2-trimetilsilaniletinilfenil)acetamida (360 mg) en tetrahidrofurano (2.0 mi) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (solución de 1.0 mol/l tetrahidrofurano, 1.37 mi), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (210 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 8.90-8.65 (1H, br), 8.01 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 3.85 (3H, s), 3.53 (1H, s) (Ejemplo de Referencia 9-1) 6-metoxi-2-tiazol-4-il-1 H-indol A una solución de N-(2-etinil-5-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (209 mg), 4-bromotiazol (0.115 mi) y trietilamina (0.298 mi) en acetonitrilo (5.0 mi) se agregó dicloruro bis (trifetilfosfina)paladio (II) (18 mg) y yoduro de cobre (10 mg), y la mezcla se agitó a 120°C durante 10 minutos bajo irradiación de microonda. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla se agregó carbonato de potasio (297 mg), y la mezcla se agitó a 120°C durante 10 minutos bajo irradiación de microonda. A la mezcla de reacción se agregó salmuera saturada, seguida por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato del hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (6C>.0 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 9.
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 9-1 usando la materia prima correspondiente, se obtuvo el ejemplo de referencia 9-2 más abajo. La fórmula estructural y los datos espectrales del mismo se mostraron en la tabla 9.
Tabla 9 (Ejemplo de Referencia 10-1) 6-[(6-cloro-2-piridin-3-il-1H-indol-3-il)hidroximetil]piridina-2-carboxilato de etilo A temperatura ambiente, a una suspensión de 6-cloro-2-piridin-3-il-1 H-indol (62.6 mg) y 6-formilpiridina-2-carboxilato de etilo (49.2 mg) en cloruro de metileno (2.7 ml) se agregó |,8-diazabicicloundec[5.4.0]-7-eno (0.004 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato-metanol hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (84.1 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 10.
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 10-1 usando la materia prima correspondiente, se obtuvieron los ejemplos de referencia 10-2 a 10-3 más abajo. Las fórmulas estructurales y los datos espectrales de los mismos se mostraron en la tabla 10.
Tabla 10 (Ejemplo de referencia 11-1) Metoximetilamida del ácido 5-metiltiofeno-3-carboxílico A temperatura ambiente, a una solución de ácido 5-metiltiofeno-3-carboxílico (0.500 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó 2 cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (0.738 g) y N-metílmorfolina (1.20 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora, y después clorhidrato de N ,0-dimetilhidroxilamina (0.376 g) se agregaron en la misma. La mezcla se agitó durante 23 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua y dietiléter, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con dietiléter, y la capa orgánica se combinó. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, después secó sobre el sulfato de sodio anhidro, y evaporada bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (0.626 g).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 11.
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 11-1 usando la materia prima correspondiente, se obtuvo el ejemplo de referencia 11-2 más abajo. La fórmula estructural y los datos espectrales del mismo se mostraron en la tabla 11.
Tabla 11 (Ejemplo de Referencia 12) Metoximetilamida del ácido 5-metilfuran-2-carboxílico Fórmula Química 22 Bajo enfriamiento con hielo, a una suspensión de cloruro de cloruro de 5-metilfuran-2-carbonilo (0.573 g) y ?,?-dimetilhidroxilamina (0.426 g) en cloruro de metileno (15 mi) se agregó piridina (0.670 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó agua, seguida por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después secó sobre el sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (0.670 g). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 7.05 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.15-6.05 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.39 (3H, s) (Ejemplo de Referencia 13-1) [5-metoxi-2-(2-oxo-2-tiofen-3-il-etil)fenil]carbamato de rere-butilo Bajo atmósfera de gas de argón, a una solución de (5-metoxi-2-metilfenil)carbamato de rere-butilo (0.596 g) en tetrahidrofurano (6.0 mi) se agregaron a gotas una solución de sec-butillitio (1.07 mol/l solución de N-hexano-ciclohexano, 4.7 mi) a -43°C durante 5 minutos. En la misma temperatura, la mezcla se agitó durante 30 minutos, y a la mezcla se agregó gota a gota una solución de metoximetilamida del ácido 5-metiltiofeno-3-carboxílico (0.430 g) en tetrahidrofurano (4.0 mi). La mezcla se agitó a -45°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla de reacción se agregó 1 mol/l de ácido clorhídrico, seguido por la extracción con dietiléter. La capa acuosa se extrajo con dietiléter, y la capa orgánica se combinó. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, después secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (0.424 g).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 12.
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 13-1 usando las materias primas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 13-2 a 13-23 más abajo. Las fórmulas estructurales y los datos espectrales de los mismos se mostraron en las tablas 2 a 16.
Tabla 12 Tabla 13 (Ejemplo de Referencia 14-1) 6-[2-(2-terc-butoxicarbonilamino-4-metoxifenil)-3-oxo-3-tiofen-3-ilpropil]piridina-2-carboxilato de etilo Bajo enfriamiento con hielo, a una solución del [5-metoxi-2-(2-oxo-2-tiofen-3-il-etil)fenil]carbamato de ferc-butilo (0.387 g) en N,N-dimetilformamida (5.5 mi) se agregó hidruro de sodio (contenido 55%, 49.0 mg) bajo atmósfera de gas de argón, y la mezcla se agitó durante 30 minutos bajo la misma condición. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se agregó 6-clorometilpiridina de etilo (0.222 g), y la mezcla se agitó durante 20 minutos bajo la misma condición y después a temperatura ambienta durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada fría de cloruro de amonio, seguida por la extracción con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se combinó. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, después secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (0.425 g).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 17.
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 14-1 usando las materias primas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 14-2 a 14-24 abajo. Las fórmulas estructurales y los datos espectrales de los mismos se mostraron en las Tablas 17 a 22.
Tabla 17 Tabla 18 Tabla 19 Tabla 20 Tabla 21 Tabla 22 (Ejemplo de Referencia 15) 3-(6-metoxi-2-piridin-3-il-1 H-indole-3-carbon i I) benzoato Fórmula Química 23 A temperatura ambiente, a una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(2-iodo-5-metoxifenil)acetamida (200 mg), 3-etinilpiridina (65.2 mg) y trietilamina (0.161 mi) en acetonitrilo (8.0 mi) se agregó a dicloruro bis(trifetilfosfina)paladio (II) (12 mg) y yoduro de cobre (7 mg), y la mezcla se agitó durante la noche bajo atmósfera de gas de argón. A la mezcla de reacción se agregó carbonato de potasio (240 mg) y 3-iodobenzoato de etilo (0.106 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche bajo atmósfera de gas de monóxido de carbono. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó salmuera saturada, seguida por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (128 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 9.00-6.70 (12?, m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.89 (3H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz) Ms (ESI, m/z) = 401 (M + H) + (Ejemplo de Referencia 16) (2-fenil-1 H-indol-6-il)metanol Fórmula Química 24 Bajo enfriamiento con hielo, a una suspensión de hidruro de aluminio de litio (contenido 80%, 96.0 mg) en tetrahidrofurano (5.0 mi) se agregó una solución de ácido 2-fe n i I- 1 H-indol-6-carboxílico en tetrahidrofurano (5.0 mi), y la mezcla se agitó durante 5 minutos bajo la misma condición y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla de reacción se agregó hidruro de litio y aluminio (contenido 80%, 48.0 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambienta durante 2 horas y después a 50°C durante 5 horas, y adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 1 mol/l de ácido clorhídrico frío, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se combinó. La capa orgánica combinada se lavó con 5% de la solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio y salmuera saturada sucesivamente, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (121 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 8.45-8.25 (1H, br), 7.75-7.55 (3H, m), 7.50-7.30 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.85-6.80 (1 H, m), 4.80 (2H, s) (Ejemplo 17 de la referencia) acetato de 2-fenil-1 H-indol-6-ilmetil Fórmula Química 25 A temperatura ambiente, a una solución de (2-fenil-1 H-indol-6-¡l)metanol (20.0 mg) y piridina (0.058 ml) en cloruro de metileno (0.5 ml) se agregó anhídrido acético (0.034 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó 0.5 mol/l de ácido clorhídrico, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con la 5% de la solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio y salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (18.7 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 8.39 (1H, s), 7.75-7.55 (3H, m), 7.55-7.30 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.85-6.80 (1H, m), 5.22 (2H, s), 2.11 (3H, s) MS (ESI, m/z) = 266 (M + H) + (Ejemplo de Referencia 18) 6-(6-acetoximetil-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilate de etilo Fórmula Química 26 Bajo enfriamiento con hielo, a una suspensión de acetato de 2-fen il- 1 H-indol-6-ilmetil (87.0 mg) y 6-formilpiridina-2-carboxilate de etilo (64.8 mg) en cloruro de metileno (3.3 mi) se agregó trietilsilano (0.157 mi) y ácido trifluoracético (0.038 mi) sucesivamente, y la mezcla se agitó durante 2 horas bajo la misma condición y a temperatura ambienta durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (66.9 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 8.24 (1H, s), 8.00-7.85 (1H, m), 7.70-7.55 (3H, m), 7.50-7.30 (5H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 5.21 (2H, s), 4.57 (2H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.10 (3H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz) Ms (ESI, m/z) = 429 (M + H) + (Ejemplo de Referencia 19) 4-ciclopropil-1-iodo-2-nitro benceno Bajo enfriamiento con hielo, a una suspensión de 4 ciclopropil-2-nitroanilina (1.23 g) en ácido clorhídrico concentrado (5.0 mi) se agregó lentamente una solución de nitrito de sodio (522 mg) en agua (5.0 mi). Bajo la misma condición, la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se agregó a gotas una solución de yoduro de potasio (2.28 g) en agua (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambienta durante 30 minutos y a 60°C durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo agregado, y la capa orgánica se separó. La capa se lavó con 10% de la solución acuosa de tiosulfato de sodio y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (g) 1.66.
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 58.
(Ejemplo 20 de la referencia) 5-ciclopropil-2-iodoanilina A temperatura ambiente, a una suspensión de 4 ciclopropil-1 -iodo-2-nitrobenzeno (1.65 g), hexahidrato de cloruro de hierro (III) (77.2 mg), y carbono activado (27.4, mg mojado) en metanol (20 mi) se agregó monohidrato de hidracina (0.83 mi). La mezcla se agitó a 70°C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla se agregó monohidrato de hidracina (0.28 mi). La mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca registrada) para retirar los materiales insolubles. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó agua, seguida por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (1.41 g).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 58.
(Ejemplo de Referencia 21) 3-etoxi-4-fluoroanilina Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de 2-etoxi-1-fluoro-4-nitrobenzeno (2.25 g) en tetrahidrofurano (25 ml)-etanol (25 mi) se agregó 10% de paladio-carbono (675 mg mojado), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de gas de hidrógeno. La suspensión se filtró a través de Celite (marca registrada) para retirar los materiales insolubles. El líquido filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (2.01 g).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 58.
(Ejemplo de Referencia 22-1) 2-bromo-4-metil-5-trifluorometilanilina Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de 4 metil-3-trifluorometilanilina (701 mg) en cloruro de metileno (13 mi) se agregó tetra-n-butilamonio tribromuro (1.93 g), y la suspensión se agitó a temperatura ambienta durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y la capa orgánica se separó. La capa se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (2.19 g).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 58.
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 22-1 usando las materias primas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 22-2 a 22-4 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en la tabla 58.
(Ejemplo de Referencia 23) De la misma manera que en el ejemplo de referencia 1-1 usando los derivados de anilina correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 23-1 a 23-18 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en las tablas 59 a 61.
(Ejemplo de Referencia 24) De la misma manera que en el ejemplo de referencia 2-1 usando los derivados de trifluoroacetanilida correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 24-1 a 24-49 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física del mismo se mostraron en las tablas 61 a 68.
(Ejemplo de Referencia 25-1) 5-met¡l-2-fenil-1 H-indol-6-ol Bajo enfriamiento con hielo, a una suspensión de 6-metoxi-5-metil-2-fen¡l-1 H-indol (197 mg) en cloruro de metileno (4.2 mi) se agregó a gotas tribromuro de boro (1 mol/l solución de cloruro de metileno, 3.3 mi). La mezcla se agitó durante 20 minutos bajo enfriamiento con hielo y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo. A la mezcla se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y un acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se combinó. La capa se lavó con salmuera saturada, secó sobre el sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (180 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 69.
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 25-1 usando las materias primas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 25-2 a 25-4 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física del mismo se mostraron en la tabla 69.
(Ejemplo de Referencia 26-1) 2-terc-butil-6-etoxi-1 H-indol A temperatura ambiente, a una suspensión de 2-terc-butil-1 H-indol-6-ol (133 mg) y carbonato de potasio (117 mg) en N,N-dimetilformamida (3.0 mi) se agregó yoduro de etilo (0.085 mi), y la suspensión se agitó durante la noche A la mezcla de reacción se agregó agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se combinó. La capa se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (74.5 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 69.
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 26-1 usando las materias primas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 26-2 a 26-4 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de una propiedad física del mismo se mostraron en la tabla 69.
(Ejemplo de Referencia 27) 6-difluorometoxi-2-fenil-1 H-indol A temperatura ambiente, a una solución de 2-fenil-1 H-indol-6-ol (250 mg) en N, N-dimetilformamida (2.0 mi) se agregó clorodifluoroacetato de sodio (182 mg), hidróxido de sodio (47.8 mg). y agua (0.024 mi), y la mezcla se agitó a 125°C durante 6.5 horas. Después de dejar que enfriará, a la mezcla se agregó clorodifluoroacetato de sodio (364 mg), hidróxido de sodio (95.6 mg), y agua (0.047 mi), y la mezcla se agitó a 125°C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (7.2 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 70.
(Ejemplo de Referencia 28) 3-(6-metoxi-1 H-indol-2-il)benzamida A temperatura ambiente, a una suspensión de 6-metoxi-1H-indol (500 mg), de acetato de paladio (II) (76.1 mg) y acetato de cesio (1.76 g) en N , -dimetilacetamida (1.7 mi) se agregó 3-yodobenzamida (1.05 g) 1.05, y la mezcla se agitó a 130°C durante 20 horas bajo atmósfera de gas de argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluuó con acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de Celite (marca registrada) para retirar los materiales insolubles. El líquido filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato-metanol de hexano-etilo) . Al producto crudo obtenido se agregó un solvente mezclado de hexano-diisopropiléter, y la suspensión se agitó a temperatura ambienta durante 15 minutos. El precipitado se recolecto por filtración, se lavó con el mismo solvente mezclado, y después seco bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (169 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 70.
(Ejemplo de Referencia 29 de la referencia) 3(6-metoxi-1H-indol-2-il)benzonitrilo Bajo enfriamiento con hielo, a una suspensión de 3-(6-metoxi-1 H-indol-2-il)benzamida (100 mg) en cloruro de metileno (1.0 mi) tetrahidrofurano (1.0 mi) se agregó anhídrido trifluoracético (0.068 mi) y trietilamina (0.117 mi) sucesivamente bajo una atmósfera de gas de argón. La suspensión se agitó a temperatura ambienta durante 5.5 horas. A temperatura ambiente, a la suspensión se agregó anhídrido trífluoracético (0.016 mi), y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo y 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa orgánica se separó. La capa se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre el sulfato de magnesio anhidro, y después concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato-metanol de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (44.1 mg) .
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 70.
(Ejemplo de Referencia 30-1) 2-terc-butil-5,6-d ¡metí 1-1 H-indol Bajo reflujo, cada porción de 1 -bromo-3,3-dimetil-2-butanona (0.405 mi) dividido en 4 porciones se agregó a una solución de 3,4-dimetilanilina (1.20 g) en etanol (3.0 mi) cada 5 minutos. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla se agregó 2 mol/ de ácido clorhídrico, seguido por la adición de agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (38.1 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 70.
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 30-1 usando las materias primas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de la referencia 30-2 a 30-3 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en la tabla 70.
(Ejemplo de Referencia 31) De la misma manera que en el ejemplo de referencia 10-1 usando las materias primas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 31-1 a 31-40 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en las tablas 71 a 78.
(Ejemplo de Referencia 32) De la misma manera que en el ejemplo de referencia 11-1 usando las materias primas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 32-1 a 32-2 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en la tabla 79.
(Ejemplo de Referencia 33) De la misma manera que en el ejemplo de referencia 12-1 usando las materias primas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 33-1 a 33-3 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en la tabla 79.
(Ejemplo de Referencia 34) N-metoxi-N-metil-3-propilbenzamida A temperatura ambiente, a una solución de 3-allil-N-metoxi-N-metilbenzamida (340 mg) en tetrahidrofurano (10.5 mi) se agregó 10% de paladio-carbono (55.3 mg, mojado), y la suspensión se agitó durante la noche bajo atmósfera de gas de hidrógeno. La suspensión se fiítró a través de Celite (marca registrada) para retirar los materiales insolubles. El líquido filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (355 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 79.
(Ejemplo de Referencia 35) 5-ciclopropil-2-metilanilina A temperatura ambiente, a una suspensión de 5-bromo-2-metilanilina (372 mg), monohidrato del ácido ciclopropilborónico (270 mg), triciclohexilfosfina (56.0 mg), y fosfato de potasio (g) 1.49 en tolueno (8.0 mi) - agua (0.4 mi) se agregó acetato de paladio (II) (22.4 mg), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de gas de argón a 100°C durante 6 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se combinó. La capa se lavó con salmuera saturada, se secó sobre el sulfato de magnesio anhidro, y después concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (256 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 79.
(Ejemplo de Referencia 36) De la misma manera que en el ejemplo de referencia 3-1 usando los derivados de 2-metilanilina correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 36-1 a 36-4 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física del mismo se mostraron en la tabla 80.
(Ejemplo de Referencia 37) [5-ciclopropil-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)fenil]carbamato de rere-butilo Bajo atmósfera de gas de argón, a una solución de carbamato de íerc-butilo (5-ciclopropil-2-metilfenil) (495 mg) en tetrahidrofurano (7.0 mi) se agregó lentamente una solución de sec-butillitio (1.03 mol/l solución de n-hexano-ciclohexano, 4.70 mi) a -4°0C. La mezcla se agitó a -40°C durante 15 minutos. A la mezcla se agregó a gotas una solución de trimetilacetaldehído (90% pureza, 0.32 mi) en tetrahidrofurano (1.0 mi). La mezcla se agitó a -40°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó agua, después 1 mol/l de ácido clorhídrico y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (544 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 80.
(Ejemplo de Referencia 38) 1-(2-amino-4-ciclopropilfenil)-3,3-dimetilbutan-2-ol A temperatura ambiente, a una solución de [5-cicloprop¡l-2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)fenil]-carbamato de ferc-butilo (540 mg) en cloruro de metileno (5.0 mi) se agregó ácido trifluoracético (1.0 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 5% de solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio. A la mezcla se agregó acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título (351 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 80.
(Ejemplo de Referencia 39) 2-terc-butil-6-ciclopropil-1 H-indol A temperatura ambiente, a una suspensión de 1 -(2-amino-4-ciclopropilfenil)-3,3-dimetilbutan-2-ol (350 mg), 2-bromo-1 ,3,5-trimetilbenzeno (0.269 mi), y carbonato de potasio (413 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se agregó paladio de tetrakistrifenilfosfina (0) (86.6 mg), y la mezcla se agitó a 150°C durante 5 horas bajo atmósfera de gas de argón. A la mezcla de reacción se agregó agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (286 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 80.
(Ejemplo de Referencia 40) De la misma manera que en el ejemplo 4-1 usando los derivados (2-metilfenil)carbamato de rere-butilo correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 40-1 a 40-31 abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en las tablas 81 a 85.
(Ejemplo de Referencia 41) De la misma manera que en el ejemplo de referencia 5-1 usando las cetonas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 41-1 a 41-5 más abajo. Las fórmulas estructurales y valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en la tabla 86.
(Ejemplo de Referencia 42) 2- cloro-3-metilbenzoato de etilo Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de ácido 2 cloro-3-metilbenzoico (147 mg) en etanol (4.3 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.43 mi) bajo atmósfera de gas de argón. La mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, al residuo se agregó acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se combinó. La capa se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (182 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 86.
(Ejemplo de Referencia 43) 3- bromomet¡l-2-clorobenzoato de etilo A temperatura ambiente, a una solución de 2-cloro-3- metilbenzoato de etilo (166 mg) en tetraclorometano (4.2 mi) se agregó N-bromosuccinimida (149 mg) y el peróxido de benzoilo (contenido 75%, 13.0 mg), y la mezcla se sometieron a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (153 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 86.
(Ejemplo de Referencia 44) De la misma manera que en el ejemplo de referencia 6-1 usando las cetonas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 44-1 a 44-20 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física del mismo se mostraron en las tablas 87 a 90.
(Ejemplo de Referencia 45) De la misma manera que en el ejemplo de referencia 6-1 usando las cetonas correspondientes y también utilizando los bromuros correspondientes como un agente alquilante, se obtuvieron los ejemplos de referencia 45-1 a 45-9 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en las tablas 91 a 92.
(Ejemplo de Referencia 46) De la misma manera que en el ejemplo de referencia 6-1 usando las cetonas correspondientes, también utilizando los bromuros correspondientes como un agente alquilante, y además utilizando el yoduro de sodio como un aditivo, se obtuvieron los ejemplos de referencia 46-1 a 46-5 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en la tabla 93.
(Ejemplo de Referencia 47-1) 5- fluoro-2-isopropil-6-metoxi-1H-indol De la misma manera que en el ejemplo de referencia 30-1 usando la materia prima correspondiente, se obtuvo el compuesto de título. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 7.81 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.14 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.15-2.95 (1 H, m), 1.34 (6H, d, J = 6.7 Hz) (Ejemplo de Referencia 47-2) 2-isopropil-6-metoxi-5-metil-1H-indol De la misma manera que en el ejemplo de referencia 30-1 usando la materia prima correspondiente, se obtuvo el compuesto de título. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 7.73 (1H, s), 7.25 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.09 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.10-2.95 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.33 (6H, d, J = 6.9 Hz) (Ejemplo 1 -1 ) 6- (6-metoxi-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilato de metilo Fórmula Química 27 Una solución de 6-[2-(2-terc-butoxicarbonilamino-4-metoxifenil)-3-oxo-3-fenilpropil]piridina-2-carboxilato de metilo (3.27 g) en ácido trifluoracético (10 mi) cloruro de metileno (25 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y a la mezcla se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio. La capa orgánica se separó, lavó con agua y salmuera saturada, después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por la cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (1.49 9)· 1H-R N (CDCI3) d ppm: 8.10 (1H, s amplio), 8.00-7.90 (1H, m) 7.65-7.15 (8H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 4.56 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.86 (3H, s) De la misma manera que en el ejemplo 1-1 usando las cetonas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos 1-2 a 1-6 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores propiedad física de los mismos se mostraron en la tabla 23.
Tabla 23 (Ejemplo de Referencia 2-1) 3-(6-metoxi-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)benzoato de metilo Fórmula Química 28 Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de trietilsilano (0.204 mi) y ácido trifluoracético (0.049 mi) en cloruro de metileno (1.5 mi) se agregó a una solución de 6-metoxi-2-fenil-1H-indol (95.0 mg) y m-formilbenzoato de metilo (76.9 mg) en cloruro de metileno (1.8 mi). La solución se agitó durante 0.5 horas bajo la misma condición y después a temperatura ambiente durante la noche. A la solución se agregó 2 mol/l de la solución acuosa de hidróxido de sodio y después agua. La capa orgánica se separó y concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (111 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 8.05-7.80 (3H, m), 7.55-7.15 (8H, m), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 4.28 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.85 (3H, s) De la misma manera que en el ejemplo 2-1 usando los derivados de indol correspondientes, se obtuvieron los ejemplos 2-2 a 2-26 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en las tablas 24 a 28.
Tabla 24 Tabla 25 Tabla 26 Tabla 27 Tabla 28 (Ejemplo 3-1) 3-(6-cloro-1 -metil-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)benzoato Metilo Fórmula Química 29 A temperatura ambiente, a una solución de 3-(6-cloro-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)benzoato de metilo (112 mg) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se agregó hidruro de sodio (contenido 55%, 13.6 mg) bajo una atmósfera de gas de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas bajo atmósfera de gas de argón. A temperatura ambiente, a la mezcla se agregó yoduro de metilo (0.030 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de gas de argón. A la mezcla de reacción se agregó agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó, lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente, después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (41.2 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 7.85-7.75 (2H, m), 7.50-7.20 (9H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 4.07 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.59 (3H, s) De la misma manera que en el ejemplo 3-1 usando los derivados de ¡ndol correspondientes, se obtuvieron los ejemplos de referencia 3-2 a 3-12 m más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en las Tablas 29 a 31.
Tabla 29 Tablao 30 Tabla 31 (Ejemplo 4-1 ) ácido 6-(6-metoxi-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)p¡r¡d carboxílico Fórmula Química A temperatura ambiente, a una solución de 6-(6-metox¡-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilato de metilo (0.427 g) en metanol (3.0 ml)-tetrahidrofurano (1.5 mi) se agregó 2 mol/l de solución acuosa de hidróxido de sodio (1.43 mi), y la solución se agitó a 65°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla se agregó 2 mol/l de ácido clorhídrico. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla se pulverizó con la onda ultrasónica y después se agitó durante 15 minutos. El precipitado se recolecto por filtración para obtener el compuesto de título (0.405 g). 1H-R N (DMSO-d6)5 ppm: 11.18 (1H, s amplio), 7.90-7.70 (4H, m), 7.50-7.25 (5H, m), 6.87 (1H, d, J = 2.1Hz), 6.62 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 4.38 (2H, s), 3.77 (3H, s) Ms (ESI, m/z): 359 (M + H) + De la misma manera que en el ejemplo 4-1 usando los ésteres correspondientes, se obtuvieron los ejemplos 4-2 a 4-44 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en las tablas 32 a 40.
Tabla 32 Tabla 33 Tabla 34 Tabla 35 Tabla 36 Tabla 37 Tabla 38 Tabla 39 Tabla 40 (Ejemplo 5-1 ) 6-(6-metoxi-2-tiofen-3-¡l-1 H-indol-3-ilmetil)p¡r¡d carboxilato de etilo A temperatura ambiente, a una solución de 6-[2-(2-terc-butoxicarbonilamino-4-metoxifenil)-3-oxo-3-tiofen-3-ilpropil] piridina-2-carboxilate de etilo (0.411 g) en cloruro de metileno (4.0 mi) se agregó ácido trifluoracético (0.80 mi), y la solución se agitó durante 1 hora. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla de reacción se agregó 1 mol/l de la solución acuosa de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, secó sobre el sulfato de sodio anhidro, y después concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etílo) para obtener el compuesto de título (0.189g).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 41.
De la misma manera que en el ejemplo 5-1 usando las cetonas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos 5-2 a 5-24 más abajo. Las fórmulas estructurales y los datos espectrales del mismo se mostraron en las tablas 41 a 46.
Tabla 41 Tabla 43 Tabla 44 Tabla 46 (Ejemplo 6-1) 6-(6-fluoro-2-fenil-1 H-indol-3-¡lmetil)p¡ridina-2-carboxilato de metilo Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de 6-fluoro-2-fenil-1 H-indol (88.9 mg), 6-formilpiridina-2-carboxilato de metilo (76.5 mg), y trietilsilano (0.200 mi) en cloruro de metileno (2.0 mi) se agregó a gotas ácido trifluoracético (0.049 mi). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos y después a temperatura ambienta durante 14 horas. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla de reacción se agregó 1 mol/l de la solución acuosa de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (73.8 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 47.
De la misma manera que en el ejemplo 6-1 usando los derivados de indo correspondientes, se obtuvieron los ejemplos 6-2 a 6-10 más abajo. Las fórmulas estructurales y los datos espectrales del mismo se mostraron en las tablas 47 y 48.
Tabla 47 Tabla 48 (Ejemplo 7) 3-(6-metoxi-2-piridin-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)benzoato de etilo Fórmula Química 31 enfriamiento con hielo, a una solución de 3-(6-metoxi- 2 - p i r i d i n -3- i I - 1 H-¡ndol-3-carbon¡l)benzoato de etilo (0.12 g) en tetrahidrofurano (1.5 ml)-etanol (1.5 mi) se agregó 10% de paladio-carbono (125 mg, mojado), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno, y después a 40°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca registrada) para retirar los materiales insolubles. El líquido filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó una solución de cloruro de metileno (3 mi), después bajo enfriamiento con hielo, trietilsilano (0.105 mi) y ácido trifluoracético (0.277 mi) se agregó sucesivamente en el mismo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (41.8 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 8.85-8.70 (1H, m), 8.65-8.50 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.00-7.70 (3H, m), 7.40-7.20 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, s), 3.86 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz) Ms (ESI, m/z) = 387 (M + H) + (Ejemplo 8-1) 6-(6-cloro-2-piridin-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilato de etilo A temperatura ambiente, a una solución de 6-[(6-cloro-2-piridin-3-il-1H-indol-3-il)hidroximetil]piridina-2-carboxilato de etilo (72.0 mg) en cloruro de metileno (1.5 mi) se agregó trietilsilano (0.034 mi) y ácido trifluoracético (0.163 mi) sucesivamente, y la mezcla se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (49.5 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 49.
De la misma manera que en el ejemplo 8-1 usando alcohol correspondiente, se obtuvo el ejemplo 8-2 más abajo. La fórmula estructural y los datos espectrales del mismo se mostraron en la tabla 49.
Tabla 49 (Ejemplo 9) 2- (6-metoxi-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)tiazol-4-carboxilato de Fórmula Químico 32 A temperatura ambiente, a una solución de 2-[(6-metox¡-2-fenil-1 H-indol-3-il)metil]tiazol-4-carboxilato de etilo (69.0 mg) en cloruro de metileno (1.7 mi) se agregó trietilsilano (0.135 mi) bajo atmósfera de gas de argón. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se agregó a gotas lentamente un complejo de etiléter de borontrifluoruro (0.107 mi). La mezcla se agitó durante 10 minutos bajo la misma condición y a temperatura ambienta durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio. La capa orgánica se separó, y la capa se secó sobre el sulfato de sodio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (17.0 mg). 1H-RMN (CDCI3) ppm: 8.13 (1H, s amplio), 7.99 (1H, s), 7.60-7.30 (6H, m), 6.93 (1H, d, J = 2.1Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.7, 2.1Hz), 4.61 (2H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz) Ms (ESI, m/z) = 393 (M + H) + (Ejemplo 10) ácido 6-(6-hidroximetil-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)pirid carboxilico Fórmula Química 33 A temperatura ambiente, a una solución de 6-(6-acetoximetil-2-fenil-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilato de etilo (66.0 mg) en tetrahidrofurano (1 ml)-etanol (0.5 mi) se agregó 2 mol/l la solución acuosa de hidróxido de sodio (0.31 mi), y la mezcla se agitó a 30°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó agua, seguida la adición de gotas de 2 mol/l de ácido clorhídrico (0.31 mi), y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto de título (41.4 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 11.29 (1H, s), 7.90-7.70 (4H, m), 7.55-7.25 (6H, m), 6.95-6.85 (1H, m), 5.15-5.10 (1H, m), 4.60-4.50 (2H, m), 4.38 (2H, s) Ms (ESI, m/z) = 359 (M + H) + (Ejemplo 11-1) Acido 6-(6-metoxi-2-tiofen-3-il-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxílico A una solución de 6-(6-metoxi-2-tiofen-3-il-1 H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilato de metilo (0.187 g) en tetrahidrofurano (3.6 ml)-etanol (1.8 ml) se agregó 1 mol/l de la solución acuosa de hidróxido de sodio (1.4 ml), y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua, y después bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se agregó 1 mol/l de ácido clorhídrico (1.4 ml). El precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto de título (0.171 g).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 50.
De la misma manera que en el ejemplo 11-1 usando los ésteres correspondientes, se obtuvieron los ejemplos 11-2 a 11-38 más abajo. Las fórmulas estructurales y los datos espectrales de los mismos se mostraron en las tablas 50 a 57.
Tabla 50 Tabla 51 Tabla 52 Tabla 53 Tabla 54 Tabla 55 Tabla 56 Tabla 57 (Ejemplo 12) De la misma manera que en el ejemplo 1-1 usando las cetonas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos 12-1 a 12-34 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en las tablas 94 a 99.
(Ejemplo 13) De la misma manera que en el ejemplo 2-1 usando los derivados de indol correspondientes, se obtuvieron los ejemplos 13-1 a 13-35 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en las tablas 100 a 106.
(Ejemplo de Referencia 14-1) 6-(5-fluoro-6-metoxi-2-piridin-3-il-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilato de etilo Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de 6-[(5-fluoro-6-metoxi-2-piridin-3-il-1H-indol-3-il)hidroximetil]piridina-2-carboxilato de etilo (81.0 mg) y trietilsilano (0.120 mi) en cloruro de metileno (1.9 mi) se agregó lentamente al ácido trifluoracético (0.059 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambienta durante 14 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y la capa orgánica se separó. La capa se secó sobre el sulfato de sodio anhidro y después concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice aminopropilado (solvente de elución: cloruro-metanol de metileno) para obtener el compuesto de título (70.5 mg).
Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 106.
De la misma manera que en el ejemplo 14-1 usando las materias primas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos 14- 2 a 14-15 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en las tablas 106 a 108.
(Ejemplo 15-1) 6-(6-metoxi-5-metil-2-fenil-1H-indol-3-ilmetil)piridina-2-carboxilato de metilo Bajo enfriamiento con hielo, a una suspensión de yoduro de sodio en acetonitrilo (0.30 mi) se agregó trietilsilana (0.063 mi) bajo atmósfera de gas de argón, y la mezcla se agitó durante 5 minutos bajo la misma condición. A la mezcla se agregó una suspensión de 6-[(6-metoxi-5-metil-2-fenil-1 H-indol-3-il)metil] piridina-2-carboxilato de metilo (50.0 mg) en acetonitrilo (1 mi), y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo la misma condición. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se agregó acetato de etilo y agua, después carbonato de hidrógeno de sodio. La capa orgánica se separó y la capa se lavó con 9% de solución acuosa de tiosulfato de sodio y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución: acetato de hexano-etilo) para obtener el compuesto de título (40.9 mg)- Además, la fórmula estructural y los datos espectrales del compuesto de título se mostraron en la tabla 109.
De la misma manera que en el ejemplo 15-1 usando las materias primas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos 15-2 a 15-25 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en las tablas 109 a 113.
(Ejemplo 16) De la misma manera que en el ejemplo 4-1 usando los ésteres correspondientes, se obtuvieron los ejemplos 16-1 a 16-109 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física del mismo se mostraron en las tablas 114 a 135.
(Ejemplo.17) De la misma manera que en el ejemplo 2-1 usando las materias primas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos 17-1 a 17-2 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en la tabla 136.
(Ejemplo 18) De la misma manera que en el ejemplo 4-1 usando las materias primas correspondientes, se obtuvieron los ejemplos 18-1 a 18-2 más abajo. Las fórmulas estructurales y los valores de la propiedad física de los mismos se mostraron en la tabla 136.
Tabla 58 Tabla 59 Tabla 60 Tabla 61 Tabla 62 Tabla 63 Tabla 64 Tabla 65 Tabla 66 Tabla 67 Tabla 68 Tabla 69 Tabla 70 Tabla 71 Tabla 72 Tabla 73 Tabla 74 Tabla 75 Tabla 76 Tabla 77 Tabla 78 Tabla 79 Tabla 80 Tabla 81 Tabla 82 Tabla 83 Tabla 84 Tabla 85 Tabla 86 Tabla 87 Tabla 88] Tabla 89 Tabla 90 Tabla 91 Tabla 92 Tabla 93 Tabla 94 Tabla 95 Tabla 96 Tabla 97 Tabla 98 Tabla 99 Tabla 100 Tabla 101 Tabla 102 Tabla 103 Tabla 104 Tabla 105 Tabla 106 Tabla 107 Tabla 108 Tabla 109 Tabla 110 Tabla 111 Tabla 112 Tabla 113 Tabla 114 Tabla 115 Tabla 116 Tabla 117 Tabla 118 Tabla 119 Tabla 120 Tabla 121 Tabla 122 Tabla 123 Tabla 124 Tabla 125 Tabla 126 ?? 20 25 Tabla 127 Tabla 128 Tabla 129 Tabla 130 Tabla 131 Tabla 132 Tabla 133 Tabla 134 Tabla 135 Tabla 136 Ejemplo de Prueba 1 Prueba para la Confirmación del Antagonismo del receptor EPi (1) Preparación del Vector de Expresión de EP^ de Rata Utilizando ADNc de Marathon-Ready de BD de riñon de rata (Nippon Becton Dickinson Company, Ltd.) como un modelo, un cebador delantero mostrado en la SEC ID NO. 1 , y cebador inverso mostrado en la SEC ID NO. 2, una primera serie de PCR se realizó utilizando KOD-Plus-Ver 2.0 (Toyobo Co., Ltd.). Además, utilizando este producto de amplificación como un modelo, un cebador delantero mostrado en la SEC ID NO. 3, y un cebador inverso mostrado en la SEC ID NO. 4, una segunda serie de PCR se realizó de la misma manera. El producto de amplificación obtenido por la segunda serie de PCR se incorporó en un vector (pcADN3.1 D/V5-His-TOPO (marca registrada), Invitrogen Japón K.K.). Por un método convencional, el vector que contiene este producto de amplificación se introdujo en E. coli (One Shot TOP10 Competent Cells, Invitrogen Corporation) para transformarse. Este E. coli transformado se cultivó en un medio de agar de LB durante un día. Después del cultivo, las colonias se seleccionaron y cultivaron en un medio líquido LB que contiene 50 pg/ml de ampicilina. Después del cultivo, el vector se purificó utilizando un kit de QIAprep Spin Miniprep (Qiagen K.K.). La secuencia base del sitio de inserción de este vector (SEC ID NO. 5) se comparó con la secuencia base de EP-, de rata (Ptgerl) registrada como un número de acceso NM_013100 en la base de datos bien conocida (NCBI), y como resultado, se igualaron todas a excepción de una sola base. Además, la secuencia de aminoácido traducida por la secuencia base igualó totalmente la secuencia de aminoácido del receptor de EP^ de rata registrado como un número de acceso de NCBI NP_037232. Por lo tanto, se confirmó que la secuencia del gen codificada fue una secuencia base del receptor de EP de rata y la secuencia de aminoácido obtenida fue la del receptor de EP de rata. El pcADN3.1 D/V5-His-TOPO (marca registrada) al cual el ácido nucleico mostrado en la SEC ID NO. 5 que se había insertado se tomó como un vector que expresa el EP1 de rata. (2) Preparación de Células que Expresan el Receptor de EP de Rata (2-1) Cultivo celular COS-1 Las células COS-1 (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) se cultivaron hasta que alcanzaron confluencia en una incubadora a 37°C bajo 5% de condición de gas de C02, utilizando un medio líquido de D-MEM (alto contenido de glucosa y L-glutamina, Invitrogen Corporation) al cual una solución de penicilina-estreptomicina (Invitrogen Corporation, concentración final: 100 u/ml como bencilpenicilina; 100 pg/ml como estreptomicina) como un antibiótico, aminoácidos no esenciales de MEM (Invitrogen Corporation, concentración final: 0.1 mM), y suero fetal de becerro (Sanko Junyaku Co., Ltd., concentración final: 10%) se agregaron . (2-2) Subcultivo Celular COS-1 Las células que han alcanzaron confluencia se separaron con 0.05% de tripsina/0.53 mM de EDTA 4Na (Invitrogen Japón K.K.) y suspendieron de nuevo en el medio líquido. Las células resuspendidas se diluyeron y cultivaron en el medio líquido en una relación de difusión de 1:4 a 1:8. (2-3) Preparación de Células para la Introducción de Vector que Expresa ??t de Rata Las células que han alcanzado confluencia se separaron con 0.05% de tripsina/0.53 mM de EDTA*4Na, y resuspendieron en un medio líquido de D-MEM (alta glucosa y L-glutamina contenidas, Invitrogen Corporation) al cual un aminoácido no esencial de MEM (concentración final: 0.1 mM) y suero fetal de becerro (concentración final: 10%) se agregaron. En cada pozo de una microplaca de 96 pozos recubierta con Poly D-lisina (BD BioCoat (marca registrada), Nippon Becton Dickinson Company, Ltd.), este cultivo de suspensión de célula resuspendido se preparó para ser 5*104 células/pozo en 100 µ? del medio líquido, y sembró en el mismo. Después de sembrar, las células se cultivaron en una incubadora a 37°C bajo 5% de condición del gas de C02. En un punto cuando las células para introducción de un vector que expresa EPi de rata se adhirieron (aproximadamente 2 horas después del sembrado), la introducción del vector que expresa EP1 de rata se realizó en el siguiente orden. (2-4) Introducción del Vector que Expresa EP de Rata Para la introducción del vector que expresa EP de rata, Lipofectamina 2000 (Invitrogen Japón K.K.) se utilizó. El vector que expresa EP-\ de rata se diluyó con el Medio de Suero Reducido I OPTI-MEM (marca registrada) (Invitrogen Japón K.K.) a 200 ng/25 µ?/????, y al mismo tiempo, Lipofectamina 2000 (Invitrogen Japón K.K.n) también se diluyó con el Medio de Suero Reducido I OPTI-MEM (marca registrada) (Invitrogen Japón K.K.) a 0.5 µ 1/25 µ?/????, seguido por incubación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de la incubación durante 5 minutos, para formar un complejo del vector que expresa EPi de rata/Lipofectamina 2000, el vector que expresa EP de rata diluido y la Lipofectamina 2000 diluida se mezclaron e incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la incubación durante 30 minutos, el complejo del vector que expresa EP^ de rata/Lipofectamina 2000 se distribuyó en las células para la introducción del vector que expresa EP1 de rata en 50 µ?/????. Las células a las cuales el complejo del vector que expresa EP de rata/Lipofectamina 2000 se había distribuido se cultivaron en una incubadora a 37°C durante 20 horas bajo 5% de condición del gas de C02. Después del cultivo durante 20 horas, las células se utilizaron para la medida de una concentración de calcio intracelular como las células que expresan el receptor de EP-¡ de rata. (3) Estudio en Efecto Inhibidor sobre Aumento en Concentración de Calcio Intracelular Utilizando células que expresan el vector EP, de rata, el efecto inhibidor de cada compuesto de prueba en la concentración de calcio intracelular aumentado inducida por prostaglandina E2 se estudió en el Método A o Método B como se muestra a continuación.
Método A: Una solución 10 mM de cada compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo se diluyó con un amortiguador de ensayo (20 mM de Solución de Sal Balanceada de HEPES/Hank (HBSS).
Las células que expresan el vector EPi de rata se lavaron con amortiguador de ensayo. 100 µ? de un indicador de calcio fluorescente (kit de Ensayo de Calcio Fluo-4 NW (Pruebas Moleculares): preparadas por el protocolo del mismo producto, Invitrogen Corporation, 2.5 mM de probenecid contenido) se agregó a cada pozo, seguido por la incubación en una incubadora a 37°C durante 60 minutos. Entonces, todos los sobrenadantes celulares se aspiraron y lavaron con el amortiguador de ensayo. Después del lavado, 100 µ? de un amortiguador de ensayo que contenía 2.5 mM de probenecid se agregaron a cada pozo, y la concentración de calcio intracelular se midió inmediatamente.
La concentración de calcio intracelular se midió como una señal fluorescente utilizando FlexStation (marca registrada) (manufacturada por Molecular Devices). 50 µ? de cada compuesto de prueba que se había diluido con el amortiguador de ensayo (concentraciones finales: 1 nM a 10 µ?) se agregaron a cada pozo después de 20 segundos de iniciar la lectura de la señal fluorescente, y la señal de fluorescencia se midió durante 60 segundos. Entonces, 50 µ? de una solución amortiguadora de prostaglandina E2 se agregaron a cada pozo (concentración final 10 nM) y la señal de fluorescencia se midió durante 60 segundos.
Método B: Una solución de 10 mm de cada compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo se diluyó en un amortiguador de ensayo (20 mM de Solución de Sal Equilibrada de HEPES/Hank, pH 7.2).
Las células que expresan el receptor EP^ de rata se lavaron con amortiguador de ensayo. 100 µ? de un indicador de calcio fluorescente (kit de calcio II, Fluo 4 (Dojindo Laboratories): preparados por el protocolo del mismo producto, Invitrogen Japón K.K., 2.5 mM de probenecid contenido) se agregaron a cada pozo, seguido por la incubación en una incubadora a 37°C durante 60 minutos. Entonces, la concentración de calcio intracelular se midió inmediatamente.
La concentración de calcio intracelular se midió como una señal fluorescente utilizando FDSS (marca registrada) 7000 (fabricado por Hamamatsu Photonics K.K.). 50 µ? de cada compuesto de prueba (concentraciones finales: 1 nM a 10 µ?) se agregaron a cada pozo después de 20 segundos de iniciar la lectura de la señal fluorescente, y la señal de fluorescencia se midió durante 60 segundos. Entonces, 50 µ? de una solución amortiguadora de prostaglandina E2 se agregaron a cada pozo (concentración final 10 nM) y la señal de fluorescencia se midió durante 60 segundos.
En el Método A o Método B, como una señal fluorescente obtenida por la adición de la prostaglandina E2 con la adición del amortiguador de ensayo en vez del compuesto de prueba se tomó como 100% y una señal obtenida sin la adición de cualquier compuesto de prueba y la prostaglandina E2 se tomó como 0%, la concentración del compuesto de prueba que muestra 50% de inhibición de la curva de concentración-respuesta se tomó como un valor Cl50. Como los valores del antagonismo del receptor EPL los valores de Cl50 obtenidos de cada compuesto de prueba se muestran en la Tabla 137 a 138 a continuación. Además, el 6(8-cloro-3-isobutilindol-1 -il)piridin-2-carboxilato de sodio descrito en la Literatura de Patente no relacionada 5 se probó de manera similar con el ejemplo comparativo 1. Además, como el Ejemplo Comparativo 2, el 2 ,6-(6-cloro-3-isobutilindol-1 -il)piridina-2-carboxilato de sodio (12 g de compuesto) descrito en la Literatura de No Patente 5 se probó de manera similar. Los resultados en la tabla se muestran en la tabla 138 Tabla 137 Tabla 138 Según se muestra en las tablas 137 y 138, es evidente que los compuestos de la presente invención exhiben el antagonismo potente del receptor EP1, con respecto al ejemplo comparativo 1.
Ejemplo de Prueba 2 Efecto Inhibidor del Compuesto en Contracción de Vejiga Inducida por Sulprostona Ratas SD hembra se utilizaron. Bajo anestesia de uretano (1.25 g/kg, administrados subcutáneamente), una cánula traqueal (Tamaño 8, HIBIKI) y una cánula de vena femoral para administración (PE50 equipado con aguja 23G) se insertaron en las mismas. La cánula de vejiga (PE50) se insertó desde el ápice de vejiga. La cánula de vejiga se conectó a una llave de paso de tres vías, y después, se conectó a un transductor de presión y la otra se conectó a una jeringa llena con salina. La salina se inyectó a la vejiga en un índice de inyección de 3.6 ml/hora y la presión de contracción de vejiga se registró al tiempo de la inyección con un registrador (RECTI-HORITZ-8K, NEC Corporation). Después de 10 minutos de estabilización de la presión de contracción de vejiga durante la micción, la sulprostona se administró subcutáneamente (0.3 mg/kg). Después, en el punto de tiempo cuando la presión de contracción de vejiga llegó a ser constante, un agente de prueba se administró intravenosamente (1.0 mg/kg). Una presión de contracción de vejiga promedio durante los 10 minutos de período antes de la administración de la sulprostona se tomó como la línea de base (0%). Además, una presión de contracción de vejiga promedio durante el período de 10 minutos antes de la administración del agente de prueba se tomó como la presión de contracción de vejiga máxima (100%). Las presiones de contracción de vejiga promedio se midieron durante 5 minutos antes y después de 15 minutos y 60 minutos de la administración del agente de prueba. La relación de este valor medido a la presión de contracción de vejiga máxima se calculó por la siguiente ecuación y tomó como una velocidad de contracción de vejiga promedio después de la administración del agente de prueba: (índice de Contracción de Vejiga Promedio después de la Administración del Agente de Prueba (%)) = (Presión de Contracción de Vejiga Promedio después de la Administración del Agente de Prueba) / (Presión Máxima de Contracción de Vejiga). Además, la diferencia entre la velocidad de contracción de vejiga máxima (100%) y la velocidad de contracción de vejiga promedio (%) después de la administración del agente de prueba se calculó por la siguiente ecuación y tomó como una velocidad de inhibición de contracción de vejiga del agente de prueba: (Velocidad de Inhibición de Contracción de Vejiga) = 100% - (Velocidad de Contracción de Vejiga Promedio después de la Administración del Agente de Prueba (%)). Los resultados se muestran en la Tabla 139.
Tabla 139 De los resultados anteriores, se encontró que los compuestos de la presente invención tienen una inhibición potente y continua de la contracción de la vejiga incluso cuando se administraron in vivo.
Aplicabilidad Industrial El compuesto de la presente invención tiene un antagonismo potente del receptor EP-i, y por lo tanto, es útil como agente para tratar o prevenir las enfermedades o síntomas causados por la activación de un receptor EPi debido a un estímulo de PGE2. Particularmente, es útil como agente para tratar o prevenir síntomas del tracto urinaria inferior (LUTS), particularmente síndrome activo de la vejiga (OABs).
Texto libre del listado de secuencias <Listado de Secuencias 1> SEC ID NO. 1 es una secuencia de una cebador delantero (cebador 5') usada para la amplificación de ADN de la SEC ID NO. 5 <Listado de Secuencias 2> SEC ID NO. 2 es una secuencia de un cebador inverso (cebador 3') usada para la amplificación del ADN. <Listado de Secuencias 3> SEC ID NO. 3 es una secuencia de un cebador delantera (cebador 5') usada para la amplificación del ADN de la SEC ID NO. 5 <SEC ID NO. 4> SEC ID NO. 4 es una secuencia de un cebador inverso (cebador 3') usada para la amplificación del ADN de la SEC ID NO. 5. <SEC ID NO. 5> SEC ID NO. 5 es una secuencia de ADN para expresar un receptor EPi de la rata que se amplifique usando los cebadores de la SEC ID NO. 1, SEC ID NO. 3, y SEC ID NO. 4.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I) sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula Química en donde A representa a grupo seleccionado del grupo que consiste en lo siguiente a) a h): Fórmula Química 2 uno de W y W2 representa un átomo de nitrógeno y el otro representa =CH- o un átomo de nitrógeno; W3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; W4 representa =CH- o un átomo de nitrógeno; X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; Y representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo halo-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; RN representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; R2 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en lo siguiente i) a m): i) un grupo alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado, j) un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, k) un grupo de fenilo, en el cual el anillo está insustituido o sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, I) un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros, en el cual el anillo está insustituido o sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independiente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano, y m) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, en el cual el anillo está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independiente del grupo que consiste de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo ciano; R3 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo amino, o un grupo nitro; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un grupo seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente a) a d): Fórmula Química 3
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un grupo seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente a) a c): Fórmula Química 4 W1 es un átomo de nitrógeno; W2 es =CH-; y X es un átomo de hidrógeno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente a) a c): a) un grupo alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado, b) un grupo fenilo, y d) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o grupo heterocíclico aromático de 6 miembros; R3 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano; R4 es un átomo de hidrógeno; y R5 es un átomo de hidrógeno.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un átomo de hidrógeno.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un grupo metileno y R
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R2 es un grupo fenilo, grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, o un heterociclo aromático de 6 miembros.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R° es un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo o grupo terc-butilo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula. Fórmula Química 5
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un átomo de halógeno.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente a) a d): Fórmula Química 6 W5 es un átomo de nitrógeno o -CR9c=; p6a p6b p6c p6d> R6e- R7a R7bi R7c' R7di R8a' R8b' R8c' R9a' R9b y R9c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo ciano,
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un átomo de hidrógeno.
15. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo
16. Un antagonista del receptor EP1 que comprende el compuesto según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
17. Un agente para tratar o prevenir los síntomas del tracto urinario inferior, que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
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