MX2012000502A

MX2012000502A - Capsulas de liberacion sostenida.

Info

Publication number: MX2012000502A
Application number: MX2012000502A
Authority: MX
Inventors: Robert William Lachlan Holmes
Original assignee: Merial Ltd
Priority date: 2009-07-31
Filing date: 2010-07-16
Publication date: 2012-01-27
Also published as: EP2459116B1; ES2752923T3; UY32821A; EP2459116A1; BR112012002271B1; AU2010277872C1; BR112012002271A2; ZA201109025B; EP2459116A4; WO2011014078A1; US8734430B2; MX347258B; AU2010277872A1; AR077511A1; US20140350529A1; US20120123394A1; US9555225B2; AU2010277872B2

Abstract

La invención se relaciona a una cápsula de liberación sostenida intrarruminal que es capaz de suministrar una dosis de liberación sostenida de un primer medicamento a un animal, así como cualquiera o ambos de una dosis de vaciado de un segundo medicamento o mineral, y una dosis de salida de un tercer medicamento o mineral. La cápsula puede tener una sobretapa disolvible moldeada de almidón plastificado que permite que una dosis de vaciado de medicamento sea mantenida entre la sobretapa y un extremo de la cápsula. Un pistón dentro del cuerpo de la cápsula puede ser modificado para permitirle acomodar una dosis de salida de medicamento dentro de su interior hueco que está alineado con una abertura en el extremo de la cápsula que permite la liberación de los medicamentos al rumen. Después de la inserción de la cápsula en el animal la sobretapa (si está presente) se disuelve y se separa de la cápsula para liberar la dosis de vaciado de medicamento. El medicamento de liberación sostenida luego se suministra por la vía del extremo perforado, seguido por la liberación de la dosis de salida del medicamento (si está presente).

Description

CÁPSULAS DE LIBERACIÓN SOSTENIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a un dispositivo intrarruminal , y más particularmente a una cápsula de liberación sostenida intrarruminal diseñada para liberar dos o más ingredientes activos en el rumen de un animal rumiante, tal como una oveja, vaca, cabra, venado, etc.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hay un número de dispositivos intrarruminales y cápsulas de liberación sostenida y formulaciones actualmente disponibles. En general los dispositivos actualmente disponibles están en la forma de una cápsula, que comprende: un cuerpo tubular sustancialmente hueco, que está sellado en un extremo por una tapa, y parcialmente sellado en el segundo extremo por una pestaña anular, que define una abertura. Hay una provisión dentro del cuerpo para la inclusión de una composición terapéutica sólida.

Muchos de los dispositivos intrarruminales actualmente disponibles contienen un mecanismo de resorte y émbolo para empujar la composición terapéutica sólida hacia la abertura. El extremo de tapa también puede tener unido a éste una pluralidad de brazos resilientes diseñados para prevenir la regurgitación del dispositivo por el animal.

Los dispositivos intrarruminales se insertan a través del esófago en el rumen del animal. Una vez en el rumen comienza la liberación de la composición terapéutica durante un periodo prolongado de tiempo. Un número de tales formulaciones están disponibles las cuales todas son capaces de liberar un solo fármaco terapéutico, tal como un antihelmíntico, y en algunos casos una gama de elementos menores suplementarios.

Las cápsulas de liberación sostenida han estado disponibles por arriba de quince años. Estos dispositivos liberan los ingredientes activos o elementos menores en el rumen de un animal durante un periodo de 90-180 días.

Hay dos tipos principales de cápsula de liberación sostenida: Sistemas Erosionables Simples Estos fueron el primer tipo de dispositivo de liberación sostenida introducido al mercado. Ellos son generalmente de . una construcción cerosa o metálica y están en la forma de un cilindro simple. La erosión ya sea que ocurre de arriba de la superficie completa del dispositivo, o en algunos casos el dispositivo puede haber sido sumergido en un material de recubrimiento de modo que solamente los sistemas del dispositivo son expuestos. En este caso la descarga será capaz de ser controlada más efectivamente. La interacción con los contenidos del rumen (cantidad de grasa y contenido líquido) determina la velocidad de erosión del dispositivo.

Ejemplos de tales dispositivos incluyen: Bolo Mineral Alltrace (Agrimin, U ) - Este es un bolo erosionable que contiene: Cobre (16,379 mg) , Cobalto (236 mg) , Selenio (251 mg) , Manganeso (8,326 mg) , Zinc (13,382 mg) , Yodo (497 mg) , Vitamina A (549,408 i.u.), Vitamina D (3109,881 i.u.) y Vitamina E (1,099 i.u.) . Dos bolos se administran a cada animal que pesa 150 kgs o más, con el periodo de descarga que es de 240 días. Para retener el bolo en el rumen el dispositivo tiene un elemento densificador de metal soldado que se erosiona después de que los elementos minerales más ligeros se han disuelto. La ventaja del dispositivo es la alta carga de ingredientes activos y el hecho de que el dispositivo completamente se erosionará no dejando ninguna parte retenida en el animal. La desventaja de este estilo de bolo erosionable es que no es posible lograr una velocidad de liberación lineal.

Bolo de Magnesio Optimag (Norbrook, UK) - Un bolo metálico sólido que contiene 100 g de magnesio liberado durante aproximadamente 4 semanas. Estos se utilizan en el ganado adulto como un auxiliar para el mantenimiento de la ingesta de magnesio.

En ambos de los casos anteriores el objetivo de la administración de bolo es mantener los niveles de mineral en el animal tratado durante un periodo prolongado de tiempo. Ningún dispositivo permite perfiles de descarga complejos como podrían ser requeridos si el granjero desea suministrar una dosis de acción corta inmediata de un ingrediente activo particular para ser seguido por la descarga sostenida de los minerales en cuestión.

Dispositivos de liberación sostenida Una tecnología relativamente nueva es la categoría de dispositivos de liberación sostenida. En general estos están en la forma de una cápsula de plástico, que comprende: un cuerpo tubular sustancialmente hueco, que está completamente sellado en un extremo por una tapa, y parcialmente sellado en un segundo extremo por una pestaña anular, que define una abertura. Hay una provisión dentro del cuerpo para la inclusión de una composición terapéutica sólida .

Muchos de los dispositivos de liberación sostenida actualmente disponibles contiene un mecanismo de resorte y émbolo para empujar la composición terapéutica sólida (ya sea en la forma de cera sólida o apilamiento de tableta) hacia la abertura. Otros dispositivos dependen de la presión osmótica para expandir una porción impulsora en la base de la cápsula. Esta porción impulsora causa que los contenidos activos sean expulsados desde el extremo abierto de la cápsula. El diámetro de la abertura se puede utilizar para incrementar o restringir la velocidad de descarga del dispositivo.

La cápsula puede ser retenida en el rumen de un animal ya sea por una pluralidad de brazos resistentes que sobresalen del extremo de tapa del dispositivo, o por elemento densificador de metal pesado dentro del cuerpo del dispositivo .

Típicamente, este estilo de dispositivo se utiliza para suministrar ingredientes activos que requieren una presión más grande de descarga tales como antihelmínticos. En estos casos la dosis diaria de antihelmíntico es baja comparada con la cantidad recomendada en una dosis oral estándar .

Ejemplos de dispositivos de liberación sostenida incluyen : Bolo IVOMEC SR (MSD Agvet) - Que contiene 1.72g de ivermectina que se libera durante 140 días. Este dispositivo utiliza presión osmótica para expandir una porción impulsora en la base de la cápsula. La expansión de esta porción impulsora empuja la formulación de cera sólida que contiene ivermectina hacia la abertura.

EXTENDER SeCo (Merial) - Que contiene 4.62 g de albendazol que se libera durante 100 días, e IVOMEC Maximizer Capsule (Merial) - Que contiene 160 mg de ivermectina que se libera durante 100 días. Ambos de estos dispositivos utilizan una porción de resorte para empujar un apilamiento de tabletas que contiene los ingredientes activos hacia la abertura. En la abertura la parte frontal de la tableta expuesta forma un gel que se libera en el rumen.

Sin embargo hay tiempos cuando aún la liberación sostenida de una o más sustancias durante un periodo prolongado es insuficiente para satisfacer las necesidades de salud del animal. En ciertos casos el granjero puede desear suministrar una sustancia adicional en un aspecto de liberación inmediata o de vaciado antes de o después del periodo de liberación sostenida.

Ejemplos de tales casos podrían incluir: Cuando un elemento menor secundario o tratamiento mineral se requiere que sea dado a un animal al mismo tiempo como un tratamiento de liberación sostenida de un antihelmíntico. Tradicionalmente esto significaría que el granjero administraría un tratamiento separado en la forma de un empapamiento líquido o cápsula oral. Un ejemplo de esto es que los granjeros frecuentemente dan un tratamiento con aguja de óxido de cobre en la forma de cápsula de gelatina para prevenir la deficiencia de cobre. Se puede reconocer que este tratamiento separado es consumidor de tiempo e inconveniente.

Un ejemplo adicional es que los fabricantes de EXTENDER SeCo recomendaron que una dosis grande "cebadora" o inicial de un antihelmíntico oral efectivo sea al mismo tiempo a medida que la cápsula se inserta en el animal. El propósito de esta dosis cebadora es controlar los parásitos en la etapa adulta que están residentes en el animal. Una vez que esto se hace la cápsula será capaz de controlar efectivamente cualquiera de las nuevas larvas entrantes para el periodo de descarga efectivo del dispositivo.

Otro ejemplo es que hay un problema de que algunos dispositivos antihelmínticos de liberación sostenida activos individuales no pueden controlar efectivamente todos los parásitos durante la duración completa del período de descarga. En algunos casos, puede ser deseable administrar al animal lo que se conoce como una dosis de "salida". Esta es una dosis grande de antihelmíntico administrada en un solo punto de tiempo suficiente para controlar los parásitos adultos que pueden haber sobrevivido a la dosis sostenida más pequeña de antihelmíntico.

Recientemente han existido intentos para incorporar dosis de inicio y/o de salida en las cápsulas de liberación sostenida de modo que no hay necesidad que el granjero administre un tratamiento separado.

Estos típicamente se hacen al incorporar una o más tabletas de liberación rápida en el apilamiento de tabletas de liberación sostenida contenida dentro del dispositivo. Estas tabletas de liberación rápida contienen desintegrantes y materiales efervescentes. Desafortunadamente, la liberación rápida de la tableta puede permitir a la humedad escurrirse a través de la pestaña anular que define la abertura y hacia abajo al interior del cuerpo de cápsula. Esto por lo tanto puede impedir la liberación de las tabletas de liberación sostenida subsecuentes.

OBJETIVO DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proporcionar un dispositivo intrarruminal mejorado y/o una cápsula de liberación sostenida mejorada o una que por lo menos proporcionará al público con una elección útil.

DECLARACIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto la invención proporciona una cápsula de liberación sostenida que comprende un cuerpo tubular hueco sellado en un primer extremo, un pistón movible dentro del cuerpo, un resorte que desvia al pistón hacia un segundo extremo del cuerpo, una cubierta perforada en el segundo extremo para definir una primera cámara entre el pistón movible y la cubierta perforada capaz de contener una primera dosis de material dentro del cuerpo tubular hueco para la liberación sostenida subsecuente a través de la cubierta perforada en el rumen de un animal, en donde una sobretapa se une liberablemente al dispositivo en un extremo del mismo para formar un hueco entre un extremo del dispositivo y la sobretapa capaz de contener una segunda dosis de material dentro del hueco de modo que en el uso la segunda dosis de material se suministra al rumen cuando la sobretapa se rompe o se desune del dispositivo.

De preferencia la sobretapa se une al segundo extremo del dispositivo para formar un hueco entre la cubierta perforada y la sobretapa capaz de contener la segunda dosis de material dentro del hueco de modo que en el uso la segunda dosis de material se suministra al rumen cuando la sobretapa se rompe o se desune del segundo extremo.

De preferencia la sobretapa se une liberablemente a cápsula de una unión disolvible.

De preferencia la sobretapa se hace de un material que se disolverá o romperá en el rumen.

De preferencia la sobretapa se hace de un material seleccionado del grupo que comprende fibra celulósica, cartón, papel, un material de plástico soluble en agua y almidón .

De preferencia el cuerpo tiene por lo menos una protuberancia externa adaptada en el uso para ayudar a retener la cápsula en el rumen de un animal.

De preferencia la por lo menos una protuberancia consiste de un par de aletas plegables.

De preferencia la cápsula se carga con una primera dosis de material.

De preferencia la cápsula se carga con una segunda dosis de material en la sobretapa.

De preferencia la segunda dosis de material en la sobretapa comprende agujas de cobre.

Alternativamente este material en la sobretapa puede comprender una o más antihelmínticos.

En un segundo aspecto la invención proporciona una cápsula de liberación sostenida que comprende un cuerpo tubular hueco sellado en un primer extremo, un pistón movible dentro del cuerpo, un resorte que desvia el pistón hacia un segundo extremo del cuerpo, una cubierta perforada en el segundo extremo para definir una primera cámara entre el pistón movible y la cubierta perforada capaz de contener una primera dosis de material dentro del cuerpo tubular hueco para la liberación sostenida subsecuente a través de la cubierta perforada en el rumen de un animal, en donde una sobretapa se une liberablemente al segundo extremo para formar un hueco entre la cubierta perforada y la sobretapa capaz de contener una segunda dosis de material dentro del hueco de modo que en el uso la segunda dosis de material se suministra al rumen cuando la sobretapa se rompe o se desune del segundo extremo.

De preferencia, la sobretapa se une liberablemente al segundo extremo por una unión disolvible.

De preferencia la sobretapa se hace de un material que se disolverá o se romperá en el rumen.

De preferencia la cápsula se carga con una primera dosis de material.

De preferencia la segunda dosis de material y la sobretapa comprende agujas de cobre.

Alternativamente este material en la sobretapa puede comprender uno o más antihelmínticos.

En un tercer aspecto la invención proporciona una cápsula de liberación sostenida que comprende un cuerpo tubular hueco sellado en un primer extremo, un pistón movible dentro del cuerpo, un resorte que desvía el pistón hacia un segundo extremo del cuerpo, una cubierta perforada en el segundo extremo para definir una primera cámara entre el pistón movible y la cubierta perforada capaz de contener una primera dosis de material dentro del cuerpo tubular hueco para la liberación sostenida subsecuente a través de la cubierta perforada en el rumen de un animal, en donde el pistón movible tiene una cara de extremo que se enfrenta hacia la primera dosis, un manguito central hueco que se extiende hacia atrás desde la cara de extremo para ayudar a localizar un resorte, una abertura en la cara de extremo en el interior hueco del manguito central, el manguito central que tiene una porción cerrada distal de la cara de extremo para crear un hueco capaz de contener una dosis de salida de material .

De preferencia el pistón además incluye un manguito exterior opcional separado del manguito central para crear un hueco anular capaz de contener el resorte.

De preferencia la cápsula de liberación sostenida además incluye una sobretapa que se une liberablemente al segundo extremo para formar un hueco entre la cubierta perforada y la sobretapa capaz de contener una- segunda dosis de material dentro del hueco de modo que en el uso de la segunda dosis de material se suministra al rumen cuando la sobretapa se rompe o se desune del segundo extremo.

De preferencia la sobretapa se une liberablemente al segundo extremo de la cápsula por una unión disolvible.

De preferencia la sobretapa se hace un material que se disolverá o se romperá en el rumen.

De preferencia el cuerpo tiene por lo menos una protuberancia externa adaptada en el uso para ayudar a la cápsula en el rumen de un animal.

De preferencia por lo menos una protuberancia consiste de un par de aletas plegables.

De preferencia la cápsula se carga con una primera dosis de material.

De preferencia la cápsula se carga con una dosis de salida de material.

De preferencia la cápsula de liberación sostenida contiene una dosis de vaciado de material dentro de la sobretapa, una dosis de liberación sostenida de material dentro del cuerpo de la cápsula y una dosis de salida del material dentro del pistón.

En un cuarto aspecto la invención proporciona una cápsula de liberación sostenida que comprende un cuerpo tubular hueco sellado en un primer extremo, un pistón movible dentro del cuerpo, un resorte que desvía el pistón hacia un segundo extremo del cuerpo, una cubierta perforada en el segundo extremo para definir una primera cámara entre el pistón movible y la cubierta perforada capaz de contener una primera dosis de material dentro del cuerpo tubular hueco para la liberación sostenida subsecuente a través de la cubierta perforada en el rumen de un animal, en donde el pistón movible tiene una cara de extremo que se enfrenta hacia la primera dosis, un manguito central hueco que se extiende hacia atrás desde la cara de extremo para ayudar a localizar un resorte, una abertura en la cara de extremo en el interior hueco del manguito central, el manguito central que tiene una porción cerrada distal de la cara de extremo para crear un hueco capaz de contener una dosis de salida de material, y en donde una sobretapa se une liberablemente al dispositivo en un extremo del mismo para formar un hueco contra un extremo del dispositivo y la sobretapa capaz de contener una segunda dosis de material dentro del hueco de modo que en el uso la segunda dosis de material se suministra al rumen cuando la sobretapa se rompe o se desune del dispositivo .

De preferencia la sobretapa se une liberablemente a la cápsula por una unión disolvible.

De preferencia, la sobretapa se hace de un material seleccionado del grupo que comprende fibra celulósica, cartón, papel, un material de plástico soluble en agua, y almidón .

De preferencia el cuerpo tiene por lo menos un protuberancia externa adaptada en el uso para ayudar a retener la cápsula en el rumen de un animal.

De preferencia la cápsula se carga con una primera dosis de material.

De preferencia la cápsula se carga con una dosis de salida de material.

De preferencia la cápsula de liberación sostenida contiene una dosis de vaciado de material dentro de la sobretapa, una dosis de liberación sostenida dentro de material dentro del cuerpo de la cápsula y una dosis de salida de material dentro del pistón.

DIBUJOS Estos y otros aspectos de esta invención, que deben ser considerados en todos sus aspectos novedosos, llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción, que se da a manera de ejemplo solamente, con referencia a los dibujos acompañantes, en los cuales: Figura 1 es una elevación lateral de una primera modalidad de la invención capaz de proporcionar un dosis de vaciado del material.

Figura 2 es una vista seccional transversal sobre las lineas A-A a través del cuerpo de cápsula de la Figura 1.

Figura 3 es una vista seccional agrandada de la sobretapa de la Figura 1.

Figura 4 muestra una elevación lateral de una segunda modalidad de la invención capaz de proporcionar una dosis de vaciado de material.

Figura 5 es una vista seccional transversal sore las lineas A-A a través del cuerpo de cápsula de la Figura 4.

Figura 6A es una vista seccional agrandada de la sobretapa de la Figura 4.

Figura 6B es una vista seccional agrandada adicional de parte de la sobretapa de la Figura 6A.

Figura 7 muestra una elevación lateral de la segunda modalidad de la invención que muestra una tableta de dosis de vaciado contenida dentro de la sobretapa.

Figura 8 es una elevación de extremo de una tercera modalidad de la invención capaz de proporcionar una dosis de salida de material.

Figura 9 muestra una vista seccional transversal de la modalidad de dosis de salida de la Figura 8.

Figura 10 muestra una elevación lateral agrandada de un pistón para la inserción en la cápsula.

Figura 11 es una elevación de extremo del pistón de la Figura 10.

Figura 12 muestra una vista seccional transversal del pistón de la Figura 10.

Figura 13 muestra una vista seccional transversal similar a aquella de la Figura 9 pero este tiempo completamente cargado con tabletas entre el pistón y la cubierta perforada (antes de que comience el suministro) y una dosis de salida cargada dentro de la cavidad del manguito central del pistón.

Figura 14 muestra una vista seccional transversal de la cápsula de la Figura 13 después de que las tabletas de liberación sostenida se han suministrado y el pistón es completamente extendido de modo que la dosis de salida puede ser suministrada por la vía de la abertura en la cubierta.

Figura 15 muestra una vista seccional transversal de una cápsula descrita en el Ejemplo 4 con las aletas plegadas. Esta cápsula combina tanto la dosis de vaciado como los arreglos de dosis de salida.

Figura 16 es una vista seccional transversal de la cápsula de la Figura 15 pero con las aletas extendidas.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La siguiente descripción describirá la invención en relación a modalidades preferidas de la invención, específicamente una cápsula de liberación sostenida.

La invención de ninguna manera se limita a estas modalidades preferidas ya que son puramente para ejemplificar la invención solamente y se debe entender que posibles variaciones y modificaciones que serian fácilmente evidentes se proponen para ser incluidas sin apartarse del alcance de la invención.

Hay dos aspectos de la invención actual. El primer aspecto se dirige a la necesidad de proporcionar una capacidad de dosis de cebado para una cápsula de liberación sostenida, mientras que el segundo aspecto se dirige a la necesidad para proporcionar la capacidad de dosis de salida. Dosis de Cebado Las primeras modalidades preferidas de esta invención se diseñan para lograr un efecto mediante el cual una formulación de tratamiento secundaria se puede montar con el dispositivo de liberación sostenida sin requerir modificaciones a la geometría del dispositivo que impedirían la descarga subsecuente de la porción de liberación sostenida. Esto se logra al sostener el tratamiento secundario, que podría estar en la forma de un líquido, polvo, partículas finas o tabletas bajo una sobretapa liberable o desunible montada en un extremo del dispositivo. Esta sobretapa es capaz de ser construida de fibra moldeada, cartón o de preferencia un material de almidón biodegradable y serviría para el propósito de proteger el tratamiento secundario durante el almacenamiento y transporte.

Debido a que la sobretapa fácilmente se desuniría de la cápsula una vez que estuvo en el rumen esta dejaría la geometría básica de la cápsula de liberación sostenida sin cambio. De preferencia la liberación de la sobretapa resulta del fluido del rumen que causa que el material de la tapa se disuelva y/o se biodegrade. Sin embargo, en otras modalidades de la invención la sobretapa se puede hacer de un material que es más durable y se une a la cápsula mediante una cinta soluble o similar, tal que la liberación de la sobretapa resulta del fluido del rumen que causa que la cinta soluble se disuelva y/o se biodegrade. En este caso el material más durable probablemente se hace de un material que eventualmente se biodegradará dentro del animal aun si se degrada en una velocidad más lenta que en la cinta soluble. Ejemplo 1 La Figuras 1-3 de los dibujos adjuntos proporcionan un ejemplo de una primera modalidad de la invención, que es capaz de proporcionar una dosis de vaciado de material al rumen de un animal rumiante. En esta modalidad de la invención, una sobretapa, de preferencia hecha de un material de almidón se monta en el extremo del dispositivo de cápsula principal .

La cápsula 100 se muestra en elevación lateral en la Figura 1. La cápsula 100 tiene aletas plegables 101 que cuando se extienden sobresalen en ángulos rectos a la página. Las aletas extendidas se muestran en vista seccional transversal en la Figura 2, la sección transversal que es tomada sobre las lineas AA de la Figura 1. La cápsula 100 tiene una sobretapa 110 montada en un extreme.

La cápsula 100 y las aletas plegables 101 pueden ser de una construcción generalmente convencional que tiene un pistón movible dentro del cuerpo de la cápsula 100, y como se muestra en la Figura 2 este está en o adyacente al extremo cerrado 103, el pistón movible 105 que tiene una cara de extremo cerrada que empuja contra un apilamiento de tabletas u otro medicamento (no mostrado) contenido en el hueco 102 dentro de la cápsula 100. El otro extremo de la cápsula 100 tiene un extremo cerrado 104 que tiene una abertura central 107. Esto se muestra en más detalle en la vista agrandada de la sobretapa mostrada en la Figura 3. En esta vista, el extremo cerrado 104 se muestra unido al cuerpo de la cápsula por medio de una rosca de tornillo o clip en unión 108, que también tiene un reborde sellante 109 más allá del extremo de la rosca de tornillo 108. También hay un borde sellante 106 que se acopla con una ranura en el extremo del cuerpo de cápsula, para prevenir la fuga del fluido de rumen en el cuerpo de la cápsula diferente de la vía de la abertura 107, y a la inversa previene la fuga de medicamento alrededor del borde de la cara de extremo 104.

Con la excepción de la sobretapa 110 y su unión a la cápsula 100, los otros componentes del dispositivo de cápsula 100, 101, 102, 103, 104 y 105 puede ser de la construcción de cápsula de liberación sostenida convencional.

En esta modalidad de la invención la característica novedosa es la provisión de una sobretapa 110, que de preferencia se hace de un material de almidón moldeable, y que es de una forma y tamaño suficiente para fijarse ajustadamente sobre la cara de extremo 104 de la cápsula, y sujetar el reborde sellante 109. Así, el diámetro de la sobretapa 110 es solo ligeramente más grande que el diámetro del cuerpo de cápsula 100. La sobretapa 110 de preferencia tiene una protuberancia redondeada y un extreme redondeado, para no proporcionar cualquier obstrucción o incomodidad cuando el dispositivo es tragado por el animal que es tratado.

La sobretapa moldeada 110 es de tal tamaño y forma para proporcionar un hueco 120 entre el extremo cerrado 104 de la cápsula y los bordes interiores de la sobretapa, el hueco que es para la inclusión de una dosis de vaciado de un medicamento. El medicamento podría estar en la forma de una tableta especialmente formulada que se diseña para la liberación rápida en el rumen una vez que la sobretapa se ha disuelto o desunido o de otra manera rupturado por el fluido de rumen, o podría ser una colección de agujas de óxido de cobre o partículas, o cualquier otra dosis que va a ser administrada al animal antes de la liberación de la descarga de liberación sostenida contenida dentro del hueco 102 en el cuerpo de la cápsula. En algunos casos el medicamento de dosis de vaciado podría un antihelmíntico de acción rápida, para inundar cualquiera de los parásitos adultos, mientras que el medicamento en la porción de liberación sostenida del dispositivo consiste de un antihelmíntico de acción larga diseñada para tratar los parásitos inmaduros y juveniles. Por supuesto, son posibles muchas otras combinaciones.

Antes de la administración de la cápsula, las aletas 101 serán plegadas hacia abajo y unidas a los lados de la cápsula 100. Como se muestra en la Figura 2 las aletas 101 pueden ser de una longitud tal que se extienden ligeramente sobre la sobretapa y asi los extremos de las aletas 101 pueden ser reducidas o ahusadas con el fin de fijarse ajustadamente contra el extremo de la sobretapa cuando se pliegan hacia abajo. Las aletas 101 luego se pueden asegurar al cuerpo de la cápsula o la sobretapa por medio de liberación rápida adecuados, típicamente una cinta soluble o disolvible en agua, que se degradará rápidamente una vez que la cápsula sea insertada en el rumen, para de esta manera liberar las aletas de modo que se extienden en la posición de protuberancia como se muestra en la Figura 2 con el fin de prevenir la regurgitación de la cápsula por el animal que es tratado .

Al modificar las propiedades del almidón de la sobretapa 110 se puede disolver por el fluido de rumen, y dependiendo del tamaño y grosor de la sobretapa, la sobretapa luego comenzará a gelificarse, y desunirse del cuerpo de la cápsula 100. En la forma más preferida de la invención, la sobretapa 110 se diseña para desunirse del cuerpo de la cápsula, ya que el espesor de pared de la sobretapa es más delgado adyacente a la porción roscada de tornillo 108 de la porción de extremo de la cápsula. Sin embargo es posible que la sobretapa podría ser diseñada para hacer rupturada en otras posiciones o áreas antes de realmente desunirse, de modo que las dosis de vaciado de medicamento se puede liberar rápidamente en el rumen aun si la sobretapa por sí misma no se ha desunido del cuerpo de cápsula.

Una vez que la dosis de vaciado de medicamento se ha liberado ya sea por la desunión de la tapa, o la tapa que es rupturada, el fluido de rumen lueqo puede entrar a la abertura 107 del cuerpo de cápsula, y la descarga de liberación sostenida contenida en el hueco 102 comenzará a ser suministrada a medida que se disuelve por el fluido de rumen. Durante este tiempo el pistón movible 105 se desvia hacia el apilamiento de tabletas o cápsulas u otro medicamento contenido dentro del hueco 102, y a medida que el medicamento se disuelve el pistón se mueve hacia al extremo cerrado 104 de la cápsula.

Ejemplo 2 Las Figuras 4-7 de los dibujos adjuntos proporcionan un ejemplo de una segunda modalidad de la invención, que es capaz de proporcionar una dosis de vaciado de material al rumen de un animal rumiante. En esta modalidad de la invención, una sobretapa, de preferencia hecha de un material de almidón se retiene en el interior de un borde en el extremo del dispositivo de cápsula principal.

La cápsula 200 se muestra en elevación lateral en la Figura 4. Nuevamente, la cápsula 200 tiene aletas plegables 201 que se extienden como se muestra en la vista seccional transversal en la Figura 5, la sección transversal que es tomada en las lineas A-A de la Figura . La cápsula 200 tiene una sobretapa 230 montada en un extremo. La cápsula tiene aletas 201 y un pistón movible 205 en un arreglo similar a aquel de la primera modalidad descrita en el Ejemplo 1. La diferencia entre estad dos modalidades de la invención se muestra en más detalla en las Figuras 6A y 6B. El extremo cerrado 204 de la cápsula que tiene la abertura central 207 ahora se extiende hacia atrás para formar un manguito que se extiende hacia atrás 210 que tiene un borde circunferencial que se enfrenta hacia dentro 211. La sobretapa 220 tiene una protuberancia circunferencial que se enfrenta hacia afuera 221 diseñada para ajustarse bajo el borde 211, con el fin de unir la sobretapa a la cápsula. La sobretapa 220 de preferencia se hace de un material de almidón moldeado hueco, para de esta manera definir un huevo 230. El huevo 230 se diseña para contener una dosis de vaciado de un medicamento. La Figura 7 muestra una vista lateral de la cápsula que contiene una dosis de vaciado de un medicamento dentro de la sobretapa en la forma de una sola tableta 240. El medicamento sin embargo podría estar en cualquier forma deseada.

Se observa que en los Ejemplos 1 y 2 la sobretapa previene a cualquier fluido de rumen de entrada a la abertura 107 o 207 hasta que la sobretapa se ha desunido del extremo del dispositivo de cápsula, o hasta que la sobretapa se ha roto y la dosis de vaciado de medicamento sea liberado.

Materiales Preferidos En las modalidades preferidas de la invención, la sobretapa se hace completamente de un material disolvible aceptable tal como almidón de papa o de maíz (por ejemplo, Plastarch) o alternativamente ácido de Polilacturo (por ejemplo, materiales Compostables Cereplast) . El almidón puro posee la característica de ser capaz de absorber la humedad y así es idealmente adecuado para esta aplicación. Los flexibilizadores y/o plastificantes tales como sorbitol y glicerina se pueden adicionar al almidón de modo que el almidón se puede moldear por inyección en la forma deseada.

En el contacto con los fluidos de rumen la sobretapa comenzará a gelificarse y llegará a ser desunida de la cápsula. Una vez que la sobretapa se desune, la dosis de vaciado de medicamento localizada dentro o debajo de la sobretapa se libera en el rumen.

La cápsula 100 o 200 y las aletas 101 o 201 y el cierre de extreme 104 o 204 todos se pueden moldear de un material de plástico adecuado.

Ventajas de las configuraciones de dosis de vaciado El uso del material de almidón plastificado para la sobretapa tiene un beneficio secundario e inesperado en que desarrolla una superficie resbalosa en el contacto con la saliva/humedad de la boca, que puede llevar al pasaje de la cápsula hacia abajo del esófago del animal cuando es tratado.

El espesor de las paredes de la sobretapa se puede ajustar con el fin de alterar el tiempo tomado para separar la sobretapa del dispositivo de cápsula.

El hecho de que la sobretapa puede llegar a ser completamente separado de la cápsula significa que no hay interacción o interferencia con la dinámica de liberación del medicamento de liberación sostenida del cuerpo de la cápsula. Las variaciones de las configuraciones de dosis de vaciado incluyen : Dispositivos de liberación de antihelmínticos - una dosis primaria de uno o más ingredientes activos se formula en una o más tabletas. Esta dosis se almacena bajo la sobretapa. La sobretapa se monta en el extremo de abertura de la cápsula. Dentro del cuerpo de cápsula está una pluralidad de tabletas o un apilamiento de tabletas que contiene una formulación de liberación sostenida de uno o más antihelmínticos .

Cápsulas mineralizadas - en las cuales una dosis primaria de partículas de alambre de óxido de cobre se almacena bajo la sobretapa. Una vez más la sobretapa se monta en el extremo de abertura de la cápsula. Dentro del cuerpo de cápsula está una pluralidad de tabletas o un apilamiento de tabletas que contiene una formulación de liberación sostenida de uno o más minerales tal como selenio y cobalto.

Se debe reconocer que hay muchas combinaciones y permutaciones de medicamentos que son capaces de ser utilizados con esta invención. Por ejemplo, la sobretapa puede contener cualquier número de materiales individuales cada uno que tiene un efecto biológico diferente.

También es posible que la sobretapa pudiera ser construida de otros tipos de material tal como cartón o plástico. La sobretapa podría ser unida a la cápsula por medio de un clip o alternativamente mediante cinta adhesiva soluble en agua o algún otro medio de unión no permanente.

Una variación de tal clase podría ser el uso de una sobretapa hecha de cartón o plástico que es asegurada al extremo del cuerpo de cápsula por medio de la misma cinta disolvible utilizada para sostener las aletas en el lugar adecuado. En otra versión las aletas pueden tener una provisión de modo que se sujeta en el cartón o la sobretapa de plástico, y las aletas luego se mantienen en el lugar mediante una cinta disolvible de modo que una vez que las cintas se han liberado, el movimiento de las aletas causará que la sobretapa de plástico de cartón sea desunida del cuerpo de dosis de vaciado.

Aunque las modalidades preferidas se han descrito con referencia al ajuste de la sobretapa sobre el extremo cerrado de la cápsula, es decir, en el extremo distante de la unión de las aletas, será apreciado que la sobretapa podría ser posicionada en el mismo extremo de la cápsula donde se unen las aletas.

En tal arreglo, las aletas serán plegadas hacia abajo antes de la administración de la cápsula al animal, en la posición mostrada en la Figura 15, y encintada en el lugar adecuado. La sobretapa luego puede ser ajustada sobre el extremo de la cápsula adyacente al punto de la tripulación de las aletas, de modo que la sobretapa se asentaría sobre las aletas plegadas. El ahusamiento de la sobretapa a las aletas plegadas de cápsula también serviría para sostener las aletas en el lugar adecuado, o alternativamente, la sobretapa moldeada podría ser diseñada para fijarse ajustadamente sobre el punto de articulación de las aletas, y las aletas mantenidas en el lugar por una cinta soluble, tal que cuando las cintas solubles se liberan, la sobretapa sería descargada de la cápsula por el movimiento de las aletas a medida que se mueven a la posición extendida mostrada en la Figura 16.

Aunque tal sobretapa modificada y su descarga de dosis de vaciado sería capaz de ser liberado en el rumen poco tiempo después de la inserción de la cápsula en el animal, este arreglo es menos ventajoso, en que la sobretapa no cubre por más tiempo la abertura conduciendo a la descarga de liberación sostenida. Esto significa que en la descarga de liberación sostenida puede iniciarse liberada posiblemente antes de que la sobretapa sea liberada de la cápsula. Esto así será apreciado dependiendo de la sobretapa 410 sobre el extreme de la cápsula como se muestra en las Figuras 15 y 16 distante del punto de fijación de las aletas 401, hay una distinción clara entre la liberación de la dosis de vaciado de medicamento antes del comienzo de la liberación de la dosis de liberación sostenida de medicamento, y antes de la liberación de la dosis de salida del medicamento. Sin embargo, puede haber algunos casos donde la provisión de una dosis de vaciado en el extremo de la cápsula puede ser ventajoso, y puede haber algunos casos donde es deseable tener una dosis de vaciado en ambos extremos de la cápsula, uno en el punto de fijación de las aletas y otro en el extremo de la cápsula distante del punto de fijación de las aletas .

Muchas otras variaciones son posibles.

Dosis de Salida También es deseable para una cápsula de liberación sostenida incluir una dosis de salida que pueda ser liberada en la conclusión del periodo de descarga de liberación sostenida en lugar de, o asi como la dosis de vaciado. Si la cápsula se utiliza para liberar un medicamento tal como un antihelmíntico durante un período largo, la dosis de salida de preferencia estaría en la forma de una liberación inmediata más grande de antihelmíntico suficiente para exterminar cualquiera de los parásitos que pudieran haber sobrevivido al nivel bajo de liberación sostenida de antihelmíntico. Sin embargo, hay problemas prácticos con el logro de esta modalidad deseada.

Solamente hay dificultadas en proporcionar para una dosis de cebado dentro del cuerpo de la cápsula los mismos problemas básicos están presentes cuando se incluyen en la dosis de salida. Debido a que la tableta de salida de liberación rápida debe ser construida de una formulación más soluble que las tabletas de liberación sostenida esto puede dar por resultado la liberación del fármaco antihelmíntico a través de la matriz del medicamento de liberación sostenida o apilamiento de tabletas antes de que se proponga que sea liberado. También hay un problema adicional de cómo ajustar tal dosis de salida en un dispositivo cuando se desea incluir tanto medicamento o tantas de muchas tabletas de liberación sostenida de la cápsula como sea posible.

Para dirigirse a estos puntos, la siguiente modalidad de la invención permite la inclusión de una dosis de salida de medicamento en un pistón modificado que cubre el extremo del resorte dentro del dispositivo de cápsula. Las cápsulas de liberación sostenida actuales ajustadas con un resorte tiene un pistón de cada plana (que sirve como la cubierta de resorte) . Esta cubierta hace contacto con la cara de la tableta de liberación sostenida última dentro del apilamiento de tabletas dentro de la cápsula. Sin embargo hay un espacio hueco dentro del diámetro interior del resorte atrás de la cubierta de resorte. Este espacio actualmente no se utiliza para cualquier propósito práctico.

Ejemplo 3 Las Figuras 8-14 de los dibujos adjuntos proporcionan el ejemplo de una tercera modalidad de la invención, que es capaz de proporcionar una dosis de salida de material al rumen de un animal rumiante.

La cápsula 300 se muestra en elevación lateral en la Figura 9. La cápsula 300 tiene un par de aletas plegables 301, y una cara de extremo 304 perforada 307, generalmente del tipo como es descrito en los Ejemplos 1 y 2. La Figura 8 muestra un reborde 306 en el lado de abajo de las aletas 301.

Dentro del dispositivo de cápsula 300 hay un pistón movible modificado, indicado generalmente 305 de la Figura 9. Este pistón se modifica en el sentido de que no hay por más tiempo una cara de extremo sellada, sino que tiene una abertura 315 en el centro de la cara de extreme 320 que conduce a una cámara hueca 316 en la cual una dosis de salida de medicamento puede ser almacenada. .Esta cámara hueca 316 forma el manguito central 317 alrededor del cual un resorte en espiral (no mostrada hasta las Figuras 15 y 16) puede ser posicionada y mantenida en el manguito exterior 318 y comprimido entre la cara de extreme 320 y la detención 322, de modo que el resorte en espiral desvia el medicamento o apilamiento de tabletas consideradas dentro del cuerpo del dispositivo (como se muestra en 330 en la Figura 13) hacia el extreme de salida 304 del dispositivo. La cara de extremo de salida 304 se mantiene seguramente en el lugar por una rosca de tornillo 308 similar como es descrito previamente, y tiene una abertura central 307 que se alinea con la abertura central 315 de la cara de extremo 320 del pistón movible.

El pistón movible 305 se muestra en más detalle en las Figuras 10 (en elevación lateral) 11 (en elevación de extremo) y 12 (en sección transversal).

La Figura 13 muestra una modalidad de la cápsula que tiene un apilamiento de tabletas 330 en el cuerpo principal de la cápsula. El pistón movible 305 está localizado en el extreme del dispositivo de cápsula donde se unen las aletas, y como las tabletas se disuelven secuencialmente por el fluido de rumen y entra a través de la abertura 307 en la cara de extreme 304, el material disuelto se hace pasar gradualmente de la abertura en la cara de extremo por el pistón movible 305 que se mueve bajo la influencia del resorte hacia la cara de extreme 304.

Cuando el pistón movible 305 alcanza la cara de extreme 304 como se muestra en la Figura 14, será evidente que la abertura 307 en la cara de extremo se alinea con la abertura 315 en la cámara central 316 del pistón movible, y cualquier material almacenado en la cámara 316 como una dosis de salida, luego será liberado en el rumen. La Figura 13 muestra una dosis de salida de medicamento 331 contenida dentro de la cámara 316.

Típicamente la dosis de salida 331 será una tableta de liberación rápida, que se disuelve más rápidamente en las formulaciones de liberación sostenida de la descarga 330 en el cuerpo de la cápsula, y por consiguiente el material de la dosis de salida será liberado rápidamente en el rumen.

Debido a que la dosis de salida 331 se almacena dentro de una cámara 316 en el pistón modificado, este no se adiciona a la longitud de la cápsula, y esta configuración de dosis de salida también puede trabajar con la configuración de dosis de vaciado de los Ejemplos 1 y 2.

Ejemplo 4 Las Figuras 15 y 16 muestran una cápsula generalmente indicada en 400 que combina las características de los Ejemplos 1 y 3, específicamente una sobretapa biodegradable externa 410 que contiene una dosis de vaciado inicial de medicamento 440, y un pistón modificado 405 dentro de la cápsula que contiene una dosis de salida del medicamento 431.

Ambas de las Figuras 15 y 16 son vistas seccionales (similares a la vista seccional de la Figura 2 basada en una sección similar A-A) excepto que la Figura 15 muestra las aletas 401 plegadas antes de la inserción de la cápsula en un animal. Cuando se ensamblan completamente con las aletas 401 plegadas hacia abajo como en la Figura 15, las aletas se pueden mantener en el lugar adecuado mediante una unión biodegradable tal como una cinta hecha de almidón u otro material disolvible. La Figura 15 muestra que las aletas cuando se pliegan no tocan la sobretapa moldeada sino que las aletas por si mismas son de un espesor comparable al espesor de pared de la sobretapa de modo que las aletas y la sobretapa moldeada proporciona un exterior relativamente liso a la cápsula para permitir y que sea tragado por el animal.

La Figura 15 muestra la sobretapa moldeada 410, de preferencia moldeada de un material de almidón biodegradable, que se asienta sobre el cierre de extremo 404 de la cápsula, el cierre de extremo 404 que tiene una abertura central 407 para permitir la liberación subsecuente del medicamento dentro de la cápsula después de que la sobretapa se ha desunido del cuerpo de cápsula. Dentro del cuerpo de cápsula hay una secuencia de tabletas 430 de preferencia que contiene una composición o composiciones de liberación sostenida de modo que la descarga dentro de la cápsula puede ser liberada lentamente a través del tiempo a medida que el fluido de rumen entra a través de la abertura 407 y disuelve sucesivamente el material de cada tableta. Aunque se prefiere usar tabletas, otras formas de dosificación se pueden utilizar dentro del cuerpo de la cápsula. El apilamiento de tabletas 430 mostrada en la Figura 15 se desvia hacia la abertura de salida 407 por medio de un resorte en espiral 450 mostrado ajustado dentro del hueco del pistón 405. Como es descrito en el Ejemplo 3, ese pistón tiene una cámara central 416 que tiene una abertura 415 que se abre hacia el apilamiento de tabletas, que permite que una dosis de salida de medicamento sea posicionada en esta cámara. En esta cámara 416 y su abertura 415 eventualmente será capaz de accesar a la abertura 407 en el cierre de extreme 404 cuando todas las tabletas se han disuelto y el resorte en espiral 450 ha empujado el pistón 405 hacia el cierre de extremo 404 de la cápsula .

La Figura 16 muestra la cápsula que contiene una dosis de vaciado de medicamento 440, un apilamiento de tableta de liberación sostenida 430, y una dosis de salida de medicamento 431, pero con las aletas 401 extendidas, como serian poco tiempo después de la inserción de la cápsula en el rumen, y antes de que la tableta moldeada 410 se haya disuelto lo bastante para ser liberada desde el extreme de cuerpo de cápsula.

Dimensiones : El dispositivo de las Figuras 15 y 16 muestra el dispositivo impreso en una escala de 1:1. Sin embargo, el dispositivo se puede hacer de muchos tamaños diferentes dependiendo del tamaño del animal para el cual se propone.

La Figura 15 muestra un dispositivo de tamaño adecuado para Ganado que pesa de 100 a 200 kg. El tamaño preciso y las dimensiones de la cápsula de la misma cápsula de liberación sostenida dependen del tamaño del animal en el cual va a ser insertado. Por ejemplo, el dispositivo se puede producir en cinco tamaños diferentes, una unidad pequeña para un cordero destetado, una versión liberalmente más grande para oveja adulta, una abertura intermedia como se muestra en la Figura 15 para Ganado destetado de 100 a 200 kg en tamaño, un tamaño más grande para ganado destetado más grande que pesa de 200 a 300 kg, y un tamaño más grande para ganado adulto que pesa de 400 a 600 kg .

Por supuesto son posibles muchas otras variaciones, y el tamaño y en particular la longitud del dispositivo puede depender de la descarga y el tiempo de diseño de la descarga. Ventajas de la configuración de dosis de salida (Ejemplo 3 y la con iguración combinada del Ejemplo 4) Al diseñar el pistón para incluir una porción de forma de cavidad que se proyecta hacia atrás desde la cara que hace contacto con la tableta de liberación sostenida última, un recipiente adecuado se puede crear para contener una dosis de salida de medicamento.

La porción de forma de cavidad tiene una ventaja adicional para meramente crear un depósito adecuado para el material de dosis de salida. Esto es, también concentra el material de dosis de salida en el centro del apilamiento de tabletas donde se alinea con la abertura 407 una vez que la cápsula ha descargado la porción de apilamiento de tabletas de liberación sostenida 430. Debido a que cada tableta en el apilamiento de tabletas de liberación sostenida 430 tiende a colapsarse y gelificar desde la porción central inmediatamente adyacente a la abertura 407 primero, esto hace altamente deseable que el medicamento de dosis de salida también esté alineado con este punto. Esto significa que aun sin la tableta de liberación sostenida última no es completamente descargada en la dosis de salida 431 todavía será limpiamente y efectivamente liberada.

Debido a que el pistón modificado 405 no impide significantemente el volumen interior de la cápsula, todavía es posible proporcionar una descarga de liberación sostenida significante 430 dentro del cuerpo de la cápsula y también proporciona la provisión de una dosis de salida 431 dentro del pistón 405. Así la cápsula combinada de las Figuras 15 y 16, y otras variaciones de este concepto de combinación, no será indebidamente largas en longitud, y todavía proporcionarán para los tres tipos de descarga, esto es, la dosis de vaciado de medicamento, la dosis de liberación sostenida de medicamento y la dosis de salida del medicamento, todo dentro de los confines de tal cápsula y sobretapa .

Variación de la configuración de dosis de salida En lugar de un resorte en espiral, cualquier otro medio resciliente se puede utilizar para causar que el pistón se mueva hacia el extremo de salida del dispositivo.

El pistón modificado del Ejemplo 3 se puede incluir en las configuraciones de los Ejemplos 1 o 2 de modo que el dispositivo tiene una dosis de vaciado y una dosis de salida asi como la descarga de liberación sostenida dentro del cuerpo de la cápsula, generalmente como es descrito en el Ejemplo 4.

Aunque es preferible que la dosis de vaciado, la descarga de liberación sostenida, y la dosis de salida se formula diferentemente, también es posible que esta configuración podría ser utilizada para suministrar una descarga de liberación sostenida de duración más larga al incluir una porción de liberación sostenida en la dosis de vaciado, la descarga principal misma dentro de la cápsula, y también la cavidad dentro del pistón, o alguna subcombinación de estas tres posibilidades.

Aunque las cuatro modalidades se describen con referencia a aletas plegables, otras formas de protuberancias o medios para retener la cápsula dentro del rumen se pueden utilizar .

Estudio en Campo Con el fin de probar la eficacia de la invención se realizó un estudio en campo con respecto a una modalidad de la invención que comprende una sobretapa de almidón plastificada equipada con una cápsula de liberación sostenida para ovejas, la sobretapa que comprende una dosis de vaciado de medicamento. Esto fue una sola dosis, el estudio de eficacia de conteo de gusanos total controlado en el cual el medicamento de dosis de vaciado contenida dentro de la sobretapa en la cápsula comprende una combinación de abamectina y albendazol, mientras que el medicamento de liberación sostenida contenida dentro del cuerpo de la cápsula comprendió una combinación de abamectina y albendazol diseñada para ser liberada dentro de un periodo de 100 días.

Un grupo de control no tratado, un grupo tratado con una cápsula vacia ajustada con la sobretapa que comprende la dosis de vaciado solamente, y un grupo tratado con una cápsula ' de liberación sostenida de abamectina/albendazol estándar también se incluyeron en el estudio.

Cuatro días antes del tratamiento, un grupo de 30 ovejas que se sospecha que albergan una carga de parásitos gastrointestinales y que pesan entre 60 kg - 80 kg se seleccionaron de una manada más grande, se etiquetaron en la oreja y se muestrearon fecalmente para el conteo de huevos fecales (FEC). A partir de esta manada de ovejas, 24 animales con FEC positives se seleccionaron para la inclusión en el estudio. Los animales se introdujeron a una dieta de lucerne chaffage mientras que están en la pastura.

En el día O los animales del estudio se removieron de la pastura, se pesaron y se asignaron aleatoriamente a 4 grupos de n = 6 basado en el peso del cuerpo individual. Todos los animales se muestrearon fecalmente para FEC y el cultivo larval y los tratamientos se administraron a los animales en los Grupos 1-3; mientras que el Grupo 4 permaneció sin tratar. Los animales se retuvieron fuera de la pastura durante la duración del estudio. Los grupos de tratamiento fueron: • Grupo 1: Cápsulas de liberación sostenida de Abamectina/albendazol que incluye una sobretapa que comprende una dosis de vaciado de medicamento que contiene abamectina y levamisol.

• Grupo 2: Cápsula de liberación sostenida vacia con una sobretapa que comprende una dosis de vaciado de medicamento que contiene abamectina y levamisol.

• Grupo 3: Cápsula de liberación sostenida de Abamectina/albendazol sin sobretapa de dosis de vaciado.

• Grupo 4: Control no tratado.

Diez días después del tratamiento, todos los animales del estudio se muestrearon fecalmente para FEC para demostrar la reducción del conteo de huevos fecales y confirmar las cargas de gusanos del grupo de control. Un cultivo larval se realizó en las heces acumuladas del Grupo 4. Al siguiente día, todos los animales se necropsiaron y la abomasa, intestinos delgado y grueso se recolectaron para los conteos de gusanos totales. Las cápsulas individuales se recuperaron de los animales tratados en los Grupos 1 y 3 y se midieron para determinar las cinéticas de liberación. Las cápsulas ajustadas con la sobretapa que contiene la dosis de vaciado de medicamento (Grupos 1 y 2) se examinaron para asegurar el alojamiento y que la tableta se ha desunido correctamente .

Resultados Desempeño de la sobretapa que contiene la dosis de vaciado de medicamento El desempeño de la sobretapa que contiene la dosis de vaciado de medicamento se midió mediante la habilidad de los activos en la sobretapa ( (abamectina/levamisol ) para reducir las cargas de gusanos en los animales. Esto se demostró principalmente al comparar el resultado del Grupo 2 con los otros Grupos de tratamiento.

Conteo de gusanos totales: Los resultados del conteo de gusanos totales medios se muestran en las Tablas la, Ib y Ic. El grupo de control albergó una carga mezclada de nematodos gastrointestinales, evidente de los resultados de conteo de gusanos totales.

Tabla la: Conteo de gusanos totales medios aritméticos y geométricos - Abomasum Especiess Haemonchus Ostertagia/Teladorsagia Trichostrongylus contartus spp. axei Etapa Adulto Inmaduro Adulto Inmaduro Adul o Inmaduro Media aritmética Grupo 1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Grupo 2 0.0 0.0 16.7 0.0 0.0 0.0 Grupo 3 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Grupo 4 50.0 8.3 1108.3 16.7 3850.0 0.0 Media geométrica Grupo 1 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a Grupo 2 0.0a 0.0a 2.7a 0.0a 0.0a 0.0a Grupo 3 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a Grupo 4 8.6b 0.9a 614.2b 1.2a 2943.6b 0.0a a' Superíndices dentro de la misma columna no son significantemente diferentes a p<0.05 Tabla Ib : Con-heos de gusanos totales de media aritmética y geométrica - Intestino delgado Especies Nematodicus Trichostribgylus spp. Cooperla spp Adulto Inmaduro Adulto Inmaduro Adulto Inmaduro Media aritmética Grupo 1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Grupo 2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Grupo 3 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Grupo 4 366.7 100.0 1750.0 8.3 508.6 0.0 Media geométrica Grupo 1 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a Grupo 2 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a Grupo 3 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a 0.0a Grupo 4 93. lb 49. lb 1582.2b 0.9a 22.3b 0.0a Los superíndices dentro de la misma columna no s significantemente diferentes a p<0.05 Tabla Ic: Conteo de gusanos totales de media aritmética geométrica - Intestino grueso Especies Oesophagostomum Chábertia spp. Trichuris spp. spp.

Etapa Adulto Adulto Adulto Media aritmética Grupo 1 0.0 0.0 0.0 Grupo 2 0.0 0.0 0.0 Grupo 3 0.0 0.0 0.0 Grupo 4 43.3 6.7 23.3 Media geométrica Grupo 1 0.0a 0.0a 0.0a Grupo 2 0.0a 0.0a 0.0a Grupo 3 0.0a 0.0a 0.0a Grupo 4 33. l 2.7 20.5b a,b Superíndices dentro de la misma columna no son significantemente diferentes en p<0.05 Por ciento de eficacia (%E) para cada grupo se calculó para cada una de las especies de gusanos (WS) presentes, usando la siguiente fórmula: %E = Media de (WS) en controles-media de (WS) en el grupo tratado x 100 Media de (WS) en controles Los porcentajes de eficacia calculados en controles de gusanos totales utilizando las medias tanto aritméticas como geométricas se muestran en las Tabla 2a, 2b y 2c.

Tabla 2a: Porcentaje de eficacias (por género, basado en los conteos de Gusanos Totales de abomasa) Haemonchus Ostertagia/Teladorsagia Trichostrongylus contortus spp axel % de Eficacia Aritmética Grupo 1 100 100 100 Grupo 2 100 98.5 100 Grupo 3 100 100 100 % de Eficacia Geométrica Grupo 1 100 100 100 Grupo 2 100 99.6 100 Grupo 3 100 100 100 Tabla 2b: Porcentaje de eficacia (por género, basado en Conteos de Gusanos Totales del intestino delgado) Nematodirus Nematodi us Trichostrongylus Cooperia sp . spp. Adulto spp. Spp.

Inmaduro % de Eficacia Aritmética Grupo 1 100 100 100 100 Grupo 2 100 100 100 100 Grupo 3 100 100 100 100 % de Eficacia Geométrica Grupo 1 100 100 100 100 Grupo 2 100 100 100 100 Grupo 3 100 100 100 100 Tabla 2c: Porcentajes de eficacia (por género, basado en los Conteos de Gusanos Totales del intestino grueso) Oesophagostomum Chabertia spp Trichuris spp spp % de Eficacia Aritmética Grupo 1 100 100 100 Grupo 2 100 100 100 Grupo 3 100 100 % de Eficacia Geométrica Grupo 1 100 100 100 Grupo 2 100 100 100 Grupo 3 100 100 100 Desempeño del medicamento de liberación sostenida dentro del cuerpo de cápsula Para asegurar que la sobretapa que comprende la dosis de vaciado de medicamento no tuvo efecto sobre la descarga de la porción de liberación sostenida del dispositivo, la descarga lineal del apilamiento de tableta dentro del dispositivo que tiene la sobretapa de dosis de vaciado ajustadas a (Grupo 1) se comparó con la descarga lineal de aquel del dispositivo estándar que no tiene la porción de dosis de vaciado ajustada (Grupo 3) . El resultado fue que la descarga lineal media para los Grupos 1 y 3 fue de 7.85 y 7.91 mm respectivamente, once días después de la administración. Por lo tanto se puede concluir que la sobretapa se desunió rápidamente de la cápsula de liberación sostenida y que la adición de la tapa de dosis de vaciado del elemento al dispositivo de liberación sostenida no tuvo efecto sobre la descarga lineal subsecuente cuando se compara con el dispositivo estándar, p=0.87.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una cápsula de liberación sostenida, caracterizada porque comprende un cuerpo tubular hueco sellado en un primer extremo, un pistón movible dentro del cuerpo, un resorte que desvia el pistón hacia un segundo extremo del cuerpo, una cubierta perforada en el segundo extremo para definir una primera cámara entre el pistón movible y la cubierta perforada capaz de contener una primera dosis de material dentro del cuerpo tubular hueco para la liberación sostenida subsecuente a través de la cubierta perforada en el rumen de un animal, en donde una sobretapa se une liberablemente al dispositivo en un extremo del mismo para formar un hueco entre un extremo del dispositivo y la sobretapa capaz de contener una segunda dosis de material dentro del hueco de modo que en el uso la segunda dosis del material se suministra al rumen cuando la sobretapa se rompe o desune del dispositivo.

2. Una cápsula de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sobretapa se une al segundo extremo del dispositivo para formar un hueco entre la cubierta perforada en la sobretapa capaz de contener la segunda dosis de material dentro del hueco de modo que en el uso la segunda dosis de material se suministra el rumen cuando la sobretapa se rompe o se desune del segundo extremo del dispositivo.

3. Una cápsula de liberación sostenida, caracterizada porque comprende un cuerpo tubular hueco sellado en un primer extremo, un pistón movible dentro del cuerpo, un resorte que desvia el pistón hacia un segundo extremo del cuerpo, una cubierta perforada en el segundo extremo para definir una primera cámara entre el pistón movible y la cubierta perforada capaz de contener una primera dosis de material dentro del cuerpo tubular hueco para la liberación sostenida subsecuente a través de la cubierta perforada en el rumen de un animal, en donde el pistón movible tiene una cara de extremo que se enfrenta hacia la primera dosis, un manguito central hueco que se extiende hacia atrás desde la cara de extremo para ayudar a localizar un resorte, una abertura en la cara de extremo en el interior hueco del manguito central, el manguito central que tiene una porción cerrada distal de la cara de extremo para crear un hueco capaz de contener una dosis de salida de material.

4. Una cápsula de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la cápsula además incluye una sobretapa que se une liberablemente al segundo extremo para formar un hueco entre la cubierta perforada y la sobretapa capaz de contener una segunda dosis de material dentro del hueco de modo que en el uso la segunda dosis de material se suministra al rumen cuando la sobretapa se rompe o se desune del segundo extremo.

5. Una cápsula de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4, caracterizada porque la sobretapa se une liberablemente al dispositivo por una unión disolvible.

6. Uria cápsula de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 o 5, caracterizada porque la sobretapa se hace de un material que se disolverá o romperá en el rumen.

7. Una cápsula de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5 o 6, caracterizada porque la sobretapa se hace de un material seleccionado del grupo que comprende fibra celulósica, cartón, papel, un material de plástico soluble en agua y almidón .

8. Una cápsula de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el cuerpo tiene por lo menos una protuberancia externa adaptada en el uso para ayudar a retener la cápsula en el rumen de un animal.

9. Una cápsula de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la por lo menos una protuberancia consiste de un par de aletas plegables .

10. Una cápsula de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las .reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la cápsula se carga con una primera dosis de material.

11. Una cápsula de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4-10, caracterizada porque la cápsula se carga con una segunda dosis de material en la sobretapa.

12. Una cápsula de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-11, caracterizada porque la cápsula se carga con una dosis de salida de material.

13. Una cápsula de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la segunda dosis de material en la sobretapa comprende agujas de cobre .