MX2011013736A - Composiciones oftalmicas que comprenden combinaciones de un inhibidor de anhidrasa carbonica y antagonista beta adrenergicos. - Google Patents
Composiciones oftalmicas que comprenden combinaciones de un inhibidor de anhidrasa carbonica y antagonista beta adrenergicos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevas composiciones oftálmicas y su uso en el tratamiento de la hipertensión intraocular.
Description
COMPOSICIONES OFTÁLMICAS QUE COMPRENDEN COMBINACIONES DE UN INHIBIDOR DE ANHIDRASA CARBÓNICA Y ANTAGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS.
Campo Técnico
La presente invención se relaciona con composiciones oftálmicas útiles en el tratamiento de la hipertensión ocular, las cuales comprenden un inhibidor de la anhidrasa carbónica y un antagonista beta-andrenérgico.
Antecedentes
El glaucoma es una enfermedad degenerativa del ojo en que la presión intraocular es demasiado elevada para permitir la función normal del ojo. Como consecuencia, se puede producir un daño en la cabeza del nervio óptico y resulta en una pérdida irreversible de la función visual. Sí no se trata, el glaucoma puede conducir finalmente a la ceguera.
Muchos de los fármacos usados anteriormente para tratar el glaucoma no son satisfactorios. Los procedimientos anteriores para el tratamiento del glaucoma que emplean fármacos como la pilocarpina producen efectos locales no deseables hacen que éste fármaco sea poco satisfactorio para considerarlo como un fármaco de primera linea. Recientemente se ha advertido que los antagonistas beta-adrenérgicos son eficaces en reducir la presión intraocular. Además muchos de estos agente tienen otras características como el tener actividad estabilizante de la membrana, que son evidentes con los incrementos en las dosis y los hacen poco útiles en el uso ocular crónico.
Entre los antagonistas beta-adrenérgicos que reducen la presión intraocular y que están desprovistos de muchos efectos secundarios no queridos y asociados con la la pirocarpina y además, poseen ventajas sobre otros antagonistas beta-adrenérgico, por ejemplo están desprovistos de propiedades anestésicas locales, tienen una larga duración de actividad y presentan mínima pérdida de efecto con la duración aumentada de su dosificación. Tales antagonistas beta-adrenérgicos son: betaxolol bufenolol, carteolol, levobunolol, metipranolol y timolol, o una sal oftalmológicamente y sus sales oftalmológicamente aceptables.
Los agentes denominados inhibidores de anhidrasa carbónica bloquean o impiden la formación del humor acuoso, al inhibir la enzima anhidrasa carbónica. Ahora dichos inhibidores de anhidrasa carbónica se usan ahora para tratar la presión intraocular mediante ruta sitémicas, tienen por esto la desventaja caira de inhibir la anhidrasa carbónica a través de todo el cuerpo. Lo cual hace poco recomendable su uso generalizado y aún limitado en casos de presión intraocular alarmantemente elevada o cuando no es eficaz ningún otro agente.
Consecuentemente es deseable contar con al menos una composición oftálmica
que combine las propiedades de los inhibidores de anhidrasa carbónica con las ventajas del uso de antagonistas beta-adrenérgicos, sin que conlleven sus efectos nocivos. Por lo tanto es de esperar, que la combinación de un inhibidor de anhidrasa carbónica con uno o más de los antagonistas beta-adrenérgicos seleccionado del grupo que consiste de betaxolol bufenolol, carteolol, levobunolol, metipranolol y timolol, o una sal oftalmológicamente y sus sales oftalmológicamente aceptables produzca un efecto que reduzca la presión intraocular por debajo de la obtenida mediante el uso individual de uno u otro de estos medicamentos.
DESCRIPCIÓN
La combinación objeto de la presente invención es eficaz mediante la coadministración de un inhibidor de anhidrasa carbónica con uno o más de los antagonistas beta-adrenérgicos seleccionado del grupo que consiste de betaxolol bufenolol, carteolol, levobunolol, metipranolol y timolol, o una sal oftalmológicamente aceptable de los mismos en una única disolución. Las composiciones objeto de la presente invención mantiene una disminución de presión ¡ntraocular durante al menos 12 horas, lo cual permite la administración del medicamento dos veces por día.
Los inhibidores de anhidrasa cabónica utilizados en las composiciones objeto de la presente invención tienen la formula general siguiente:
Formula I
en donde: Y es carbono o nitrógeno; R2 es NHR o -OR; R es alquilo de C1 -C6, ramificado o lineal; R1 es hidrógeno; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y X es -S02- o -C(O)-. Dichos inhibidores y el método de obtención fueron divulgadas en la patente estadounidense número 4,863,922.
Las composiciones objeto de la presente invención comprenden de 0.01 a 7% peso/peso, preferentemente de 0.5 a 3% peso/peso del inhibidor de anhidrasa carbónica o de sus sales oftalmológicamente aceptables; y del 0.01 al 1.5% peso en peso, preferentemente del 0.01 al 0.5% peso/peso del agente antagonista beta-andrenérgico o una sal oftalmológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión ocular o glaucoma.
Las composiciones de la presente invención comprenden además uno o más excipientes oftalmológicamente aceptables, los cuales comprenden opcionalmente sustancias no tóxicas. Así las composiciones objeto de la presente invención tienen la forma de soluciones de aplicación tópica.
Las composiciones de la invención comprenden la administración ocular por vía tópica de aproximadamente de 0.2 a 5 mg del inhibidor de la anhidrasa carbónica, preferentemente de 0.2 a 3 mg por día, y de aproximadamente 0.005 a 1 mg por día del antagonista de beta-andrenérgico, preferentemente de 0.05 a 5 mg por día.
Los excipientes oftalmológicamente aceptables son seleccionados del grupo que consiste de agua, mezclas de agua y disolventes miscible en agua tales como alcanoles o aralcanoles inferiores, aceites vegetales, polielquilen-glicoles, jaleas a base de petróleo, etil-celulosa, oleato de etilo, carboximetilcelulosa, poli(vinilpirrolidona), miristato de isopropilo entre otros excipientes aceptables empleados usualmente en el campo. Los auxiliares no tóxicos pueden ser seleccionados del grupo que consiste de emulsificantes, conservadores, agentes humectantes, agentes de consistencia, entre otros, tales como el polietilen glicoles 200, 300, 400 y 600, carboparafinas 1000, 1500, 4000, 6000 y 10000, componentes antibacterianos tales como los compuestos de amonio cuaternario, sales fenilmercúricas conocida por sus propiedades esterilizantes en frío y que no son dañinas en su uso, timerosal, cloruro de benzalconio, metil- y propil-paraben, bromuro de bencildodecinio, alcohol bencílico, fenil-etanol, ingredientes tampón tales como el cloruro de sodio, borato, de sodio, acetato de sodio, o tampones a base de gluconato y otros ingredientes convencionales tales como monoalurato de sorbitán, trietanol-amina, monopalmitilato de polioxietilen-sorbitán, dioctil-sulfosuccinato de sodio, monotioglicerol, tiosorbitol, ácido etilendiamino-tetraácetico, y los semejantes. Adicionalmente, se pueden usar vehículos oftálimicos adecuados como medios excipientes para el propósito presente incluyendo sistemas de vehículos tampón a base de fosfato convencionales, vehículos de ácido bórico isotónico, vehículos de clorudo de sodio isotónicos, vehículos de borato de sodio isotónicos y similares.
También se puede incluir una goma a concentraciones comprendidas entre 0.5 y 1.5% en peso, de tal manera que el gel acuoso en gotas para los ojos se constituya en un inserto oftálmico sólido, tal como se describe en la patente estadounidense 4,287,175.
A continuación se describen algunas composiciones objeto de la presente invención, sin que los mismos constituyan una limitación a las diferentes composiciones de los activos y excipientes que comprende la presente invención:
Ejemplo 1
Composiciones de Disolución tipo 1
Componentes D1 (g) D2 (g) D3 (g)
Inhibidor de anhidrasa carbónica (1 ) 22,6 22,6 1 , 1
Timolol 6,8 1 ,3 6,8
Citrato de sodio 2,9 2,9 2,9
Propil-paraben 0,08 0,08 0,08 polivinil(pirrolidona) 5 5 5
Hidróxido de sodio (2) pH=6 pH=6 pH=6
Manitol 16 21 35,9
Agua (3) 1000 1000 1000
(1) El inhibidor de anhidrasa carbónica es seleccionado de los compuestos representados por la formula general I, por ejemplo: Clorhidrato de (S,S)-(-)- 5,6-dihidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)tiopirano-2-sulfonamida-7- 7dióxido.
(2) Se agrega la cantidad suficiente para alcanzar el pH indicado.
(3) Cantidad suficiente para alcanzar el volumen deseado.
Las composiciones se preparan disolviendo los activos, el citrato de sodio, el propil-paraben y el manitol en aproximadamente 400 mi de agua en un recipiente estéril. Se ajusta el pH a 6 añadiendo el Hidróxido d Sodio 2N, se agrega agua hasta un peso total de 750 mi. La disolución obtenida se filtra a presión, malla 45 mieras. Se agrega la polivinil(pirrolidona) suspendida en 250 mi de agua, se homogeniza la solución mediante agitación magnética.
Ejemplo 2
Composiciones de Disolución tipo 2
Componentes D3Jmg) D4 (mg)
Inhibidor de anhidrasa carbónica (1 ) 2 0,2
Antagonista beta-andrenérg 5 5 Goma 6 6
¡ Buffer (3) PH=5,5-6 PH=5,5-6
^ Cloruro de Benzalconio 0,1 0, 1
' Monoalurato de sorbitán _ 0,2 0,2
Agua (4) 1000 1000
(1 ) El inhibidor de anhidrasa carbónica es seleccionado de los compuestos representados por la formula general I, por ejemplo: Clorhidrato de (S,S)-(-)- 5,6-dihidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno-(2,3-b)tiopirano-2-sulfonamida-7- 7dióxido.
(2) El antagonistas beta-adrenérgico es seleccionado del grupo que consiste de betaxolol bufenolol, carteolol, levobunolol, metipranolol y timolol, o una sal oftalmológicamente oftalmológicamente aceptable de los mismos, por ejemplo maleato de timolol.
(3) Buffer de fosfato monobáico/fosfato dibásico.
(4) En cantidad suficiente.
En este caso los activos , la goma, por ejemplo goma de gelano, las sales de fosfato, el cloruro de benalconio y el monoalurato de sorbitán se disuelven en agua, y se ajusta el pH mediante la solución buffer. Se esteriliza mediante cualquiera de los métodos conocidos, por ejemplo radiación ionizante, por calor, etc..
Estudio Clínico
Se probaron composiciones ejemplificadas, en pacientes cuya edad era mayor a los 40 años, con hipertensión ocular, o con glaucoma en ángulo primario abierto y una presión infraocular (IPO) en uno o en ambos ojos de 22 mm de Hg. Previamente los pacientes habían estado en tratamiento recibiendo dos veces por día dosis de Timolol al 0.5%. Los criterios de exclusión de los pacientes fueron: glaucoma secundario, historial de cirugía de glaucoma o trabeculoplatia/gonioplastia mediante láser, para aquellos que los antagonistas de beta-andrenérgicos pertenecientes al grupo aquí estudiado o que estuviesen tomando alguno de ellos, así como aquellos que estuviesen tomando algún inhibidor de anhidrasa carbónica. Consecuenemente, se seleccionaron grupos de 30 a 50 pacientes para el presente estudio.
A continuación se describe el procedimiento general practicado para cada grupo de pacientes en donde se probaron las disoluciones preparadas según los ejemplos 1 y 2 anteriores.
Procedimiento. Con anterioridad a la entrada al estudio se tomaron los campos visuales de los pacientes mediante perimetría Goldmann. Se determino la curva diurna de 12horas, es decir, la IPO registrada a las 8:00, 9:00, 10:00, 12:00, 14:00, 16:00, 18:00 y 20:00 horas aproximadamente, el registro de las 8:00 se tomo inmediatamente después de la administración de las gotas. Todas las presiones fueron tomadas por el mismo evaluador usando un esfignomanómetro de aplanación Goldmann.
Después del registro de la Curva Diurna de la línea base con Timolol al 0.5% dos veces al día, a todos los pacientes se les administro una gota de una disolución de prueba en cada ojo a las 8:10 y a las 20:10, durante siete días. Para cada estudio se dividieron los grupos de pacientes, de tal manera que un subgrupo recibiera las disoluciones conteniendo la combinación objeto de la presente invención y el otro subgrupo una disolución conteniendo un antagonista de beta andrenérigico y un
placebo.
En los subsecuentes días del estudio se tomo la IOP a las 8:00 y 9:00 a cada paciente y se registro la Curva Diurna de 12 horas en el día 8.
Los resultados obtenidos se ejemplifican con la combinación descrita en el ejemplo 1 , D1., y se muestran en la siguientes tablas:
Tabla 1. IPO media y porcentaje de cambio de la IPO
en el día 8.
Resultado Grupo de Prueba"
Tiempo Línea base de Combinación l-A**(%)
timolol
8;00 26,5 -17.0
9;00 26,6 -13,3
10;00 26,3 -18,6
12;00 25,4 -16,8
14;00 24,7 -21 ,3
16;00 27,5 17,3
18;00 25,2 17,7
20;00 27,1 18,9
* Combinación Clorhidrato de (S,S)-(-)-5,6-dihidro-4-etilamino-6- metil-4H-tieno-(2,3-b)tiopirano-2-sulfonamida-7-7dióxido-Maleato de Timolol.
** l-A = Inhibidor de anhidrasa carbónica-Antagonista beta- andrenérgico.
Tabla 2. IPO media y porcentaje de cambio de la IPO
en el día 8.
Resultado Grupo de Testigo***
¡Tiempo ¡ Línea base de i Combinación con
timolol ¡ Placebo (%)
8;00 22,9 -1 ,5
9;00 23,2 0,4
10;00 21 ,3 0,3
12;00 26, 1 0, 1
14;00 24,6 -3,9
16;00 23,7 6,8
*** Combinación con placebo.
Evidentemente, la administración de la composiciones divulgadas en la presente suministrads dos veces al día demuestran un mejor efecto clínico estadísticamente significativo.
Claims (9)
1.- Composiciones oftálmicas caracterizadas porque comprenden un inhibidor de anhidrasa carbónica y un antagonistas beta-adrenérgicos, en donde el inhibidor de anhidrasa carbónica tiene la fórmula general: Formula I en donde: Y es carbono o nitrógeno; R2 es NHR o -OR; R es alquilo de C1 -C6, ramificado o lineal; R1 es hidrógeno; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y X es -S02- o -C(O)-; y el antagonista beta-andrenérgico es seleccionado del grupo que consiste de betaxolol bufenolol, carteolol, levobunolol, metipranolol y timolol, o una sal oftalmológicamente aceptable de los mismos en una única disolución.
2.- Las composiciones según la reivindicación 1 , caracterizadas porque comprenden de 0.01 a 7% peso/peso, preferentemente de 0.5 a 3% peso/peso del inhibidor de anhidrasa carbónica o de sus sales oftalmológicamente aceptables; y del 0.01 al 1.5% peso en peso, preferentemente del 0.01 al 0.5% peso/peso del agente antagonista beta-andrenérgico o una sal oftalmológicamente aceptable del mismo.
3.- Las composiciones según la reivindicación 1 , caracterizadas porque comprenden además uno o más excipientes oftalmológicamente aceptables, los cuales comprenden opcionalmente sustancias no tóxicas. Así las composiciones objeto de la presente invención tienen la forma de soluciones de aplicación tópica.
4.- Las composiciones según la reivindicación 1 , caracterizadas porque comprenden la administración ocular por vía tópica de aproximadamente de 0.2 a 5 mg del inhibidor de la anhidrasa carbónica, preferentemente de 0.2 a 3 mg por día, y de aproximadamente 0.005 a 1 mg por día del antagonista de beta-andrenérgico, preferentemente de 0.05 a 5 mg por día.
5. - Las composiciones según la reivindicación 1 , caracterizadas porque los excipientes oftalmológicamente aceptables son seleccionados del grupo que consiste de agua, mezclas de agua y disolventes miscible en agua tales como alcanoles o aralcanoles inferiores, aceites vegetales, polielquilen-glicoles, jaleas a 5 base de petróleo, etil-celulosa, oleato de etilo, carboximetilcelulosa, poli(vinilpirrolidona), miristato de isopropilo entre otros excipientes aceptables empleados usualmente en el campo.
6. - Las composiciones según la reivindicación 1 , caracterizadas porque los io auxiliares no tóxicos pueden ser seleccionados del grupo que consiste de emulsificantes, conservadores, agentes humectantes, agentes de consistencia, entre otros, tales como el polietilen glicoles 200, 300, 400 y 600, carboparafinas 1000, 1500, 4000, 6000 y 10000, componentes antibacterianos tales como los compuestos de amonio cuaternario, sales fenilmercúricas conocida por sus I 5 propiedades esterilizantes en frío y que no son dañinas en su uso, timerosal, cloruro de benzalconio, metil- y propil-paraben, bromuro de bencildodecinio, alcohol bencílico, fenil-etanol, ingredientes tampón tales como el cloruro de sodio, borato, de sodio, acetato de sodio, o tampones a base de gluconato y otros ingredientes convencionales tales como monoalurato de sorbitán, trietanol-amina, 0 monopalmitilato de polioxietilen-sorbitán, dioctil-sulfosuccinato de sodio, monotioglicerol, tiosorbitol, ácido etilendiamino-tetraácetico, y los semejantes.
7. - Las composiciones según la reivindicación 1 , caracterizadas porque comprenden adicionalmente incluyen vehículos oftálimicos incluyendo sistemas de 5 vehículos tampón a base de fosfato convencionales, vehículos de ácido bórico isotónico, vehículos de cloruro de sodio isotónicos, vehículos de borato de sodio isotónicos y similares.
8. - Las composiciones según la reivindicación 1 , caracterizadas porque 0 comprenden una goma a concentraciones comprendidas entre 0.5 y 1 .5% en peso.
9. - El uso de las composiciones según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la 5 hipertensión ocular o glaucoma. 0
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |