MX2011013196A - Preparacion y cristalzacion de 2-metiltiopropionato de s-[2-[1-(2-etilbutil) ciclohexilcarbonilamino]-fenilo]. - Google Patents
Preparacion y cristalzacion de 2-metiltiopropionato de s-[2-[1-(2-etilbutil) ciclohexilcarbonilamino]-fenilo].Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación del 2-metiltiopropionato de S-[2-[l-(2-etilbutil) -ciclohexilcarbonilamino) -fenilo), que es un compuesto activo farmacéuticamente útil.
Description
PREPARACION Y CRISTALIZACION DE 2 -METILTIOPROPIONATO DE S-[2- [1- (2-ETILBUTIL) CICLOHEXILCARBONILAMINO] -FENILO]
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 2 -metiltiopropionato de S-[2-[l-(2-etilbutil) -ciclo-hexilcarbonilamino] -fenilo] , que es un compuesto activo farmacéuticamente útil.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) :
que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
con anhídrido isobutírico y un agente reductor, por ejemplo una fosfina, fosfinito, fosfonito o fosfito.
El agente reductor es con preferencia el
REF.:225713 triisopropilfosfito, trifenilfosfina o tributilfosfina, con mayor preferencia trifenilfosfina o tributilfosfina, con preferencia especial trifenilfosfina .
Se lleva a cabo la acilación reductora con preferencia en presencia por lo menos de 0.1 (moles/1) del agente reductor antes descrito.
En otra modalidad de la invención, se puede oxidar el exceso de fosfina, fosfito, fosfinito o fosfonito con un agente oxidante, por ejemplo Oxone® (conocido como peroxomonosulfato potásico o sal triple de monopersulfato potásico) o peróxido de hidrógeno. El agente oxidante es con preferencia especial el peróxido de hidrógeno.
En una modalidad preferida, después de la acilación se efectúa la eliminación de los correspondientes óxidos de fosfina, fosfato, fosfinato o fosfonato por extracción con agua/alcohol del solvente orgánico.
A menos que se indique lo contrario, el significado de los términos siguientes empleados en la descripción y las reivindicaciones es el que se define a continuación:
"Alquilo (C!-8) " indica una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo. Se prefiere el alquilo (Ci-6) .
"Alcoxi (Ci-6) " significa una porción de la fórmula -0Ra, en la que Ra es una porción de alquilo (Ci-6) aquí definido. Los ejemplos de porciones alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
"Alcohol" indica un alquilo (Ci-8) ya definido antes, sustituido por un grupo hidroxi . Los ejemplos de alcoholes incluyen, pero no se limitan a: metanol, etanol, isopropanol, propanol y butanol . Se prefiere el metanol.
"Cicloalquilo (C3-8) " indica un anillo carbocíclico saturado simple, que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
"Alquilfenilo (0?-3) " indica un grupo R8ac_ 8ad_ ( en el que Rac y Rad son "fenilo opcionalmente sustituido" y "alquilo (C1-3) " ya descrito antes, respectivamente.
"Fosfina" indica a un compuesto de la fórmula PR3i en la que cada "R" puede ser igual o diferente y se selecciona con independencia entre alquilo , cicloalquilo (C3-6) , fenilo o alquilfenilo (Ci-3) , ya descritos antes. Los ejemplos representativos, incluyen, pero no se limitan a: trifenilfosfina, triciclopentilfosfina, tricilcohexilfosfina, tributilfosfina, dietilfenilfosfina o tribencilfosfina . Con preferencia especial, la fosfina es trifenilfosfina .
"Fosfinito" indica un compuesto de la fórmula P(0R)R2, en la que cada R puede ser igual o diferente y se selecciona con independencia entre alquilo (Ci-ß) / cicloalquilo (C3-6) , fenilo o alquilfenilo (Ci-3) ya descritos antes. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: éster fenílico del ácido P, P-difenil-fosf ino.
"Fosfonito" indica un compuesto de la fórmula
P(OR)2R, en la que cada R puede ser igual o diferente y se selecciona con independencia entre alquilo {Ci~e) , cicloalquilo (C3-6) , fenilo o alquilfenilo (Ci-3) ya descritos antes. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a éster difenílico del ácido P-fenil-fosfono.
"Fosfito" indica un compuesto de la fórmula P(0R)3, en la que cada R puede ser igual o diferente y se selecciona con independencia entre el alquilo (Ci-6) , cicloalquilo (C3-6) , fenilo o alquilfenilo (Ci-C3) ya descritos antes. Con preferencia especial, el fosfito es triisopropilfosf ito .
A menos que se indique lo contrario, el solvente orgánico empleado para las reacciones presentes comprende solventes de tipo éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, éter de diisopropilo , éter de t-butilmetilo o éter de dibutilo, dimetil-acetal o dioxano) , solventes de tipo éster (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo) , solventes de tipo hidrocarburo alifático (por ejemplo, hexano, heptano o pentano) , solventes de tipo hidrocarburo alicíclico saturado (por ejemplo, ciclohexano o ciclopentano) o solventes aromáticos (por ejemplo, tolueno o t-butil-benceno) o nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo) o amidas (por ejemplo, dimetilformamida , N-metil-pirrolidina) o solventes clorados (por ejemplo, diclorometano) o sulfóxido de dimetilo. El solvente para las reacciones es con preferencia especial el heptano o tolueno.
A menos que se indique lo contrario, el solvente orgánico empleado para las extracciones presentes comprende solventes de tipo éter (por ejemplo, metiltetrahidrofurano, éter de diisopropilo, éter de t-butilmetilo o éter de dibutilo, dimetil-acetal o dioxano) , solventes de tipo éster (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo) , solventes de tipo hidrocarburo alifático (por ejemplo, hexano, heptano o pentano) , solventes de tipo hidrocarburo alicíclico saturado (por ejemplo, ciclohexano o ciclopentano) o solventes aromáticos (por ejemplo, tolueno o t-butil-benceno) . El solvente para las extracciones es con preferencia especial el heptano.
Se puede obtener el compuesto de la fórmula (II) de acuerdo al esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1
en el que X es I, Br, Cl o F. En particular,
proceso consiste en hacer reaccionar un derivado de ácido ciclohexanocarboxílico de la fórmula (IV) con un agente halogenante, por ejemplo PX3, PX5, SOX2 o NCX, formándose el haluro de acilo de la fórmula (III) . El paso de la halogenación se lleva a cabo con preferencia en presencia de una tri-alquilamina (C!-C5) . Además, el proceso consiste en hacer reaccionar un haluro de acilo con un disulfuro de bis (2-aminofenilo) para acilar los grupos amino del disulfuro de bis ( 2 -aminofenilo) en presencia de una base (por ejemplo, N-metilmorfolina, di-N-metilpiperazina, piridina) .
Se elige el agente halogenante con preferencia entre cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, tribromuro de fósforo, fluoruro de cianurilo, cloruro de cianurilo, con preferencia especial cloruro de tionilo y fosgeno. El haluro de acilo de la fórmula (III) , en la que X es Cl , es especialmente preferido.
Además, la invención puede comprender el paso de la cristalización aquí descrita.
Se puede cristalizar el 2 -metiltiopropionato de S- [2- [1- (2 -etilbutil) ciclohexilcarbonilamino] -fenilo]
("tioéster") mediante un proceso combinado de enfriamiento y solvente-anti-solvente . El solvente y el anti-solvente deben ser miscibles. Son posibles los dos modos de adición: se añade el anti-solvente a una solución de tioéster (preferido) o se añade una solución de tioéster al anti- solvente . Cuando el agua es el anti-solvente, los solventes adecuados incluyen aunque no están limitados a: acetona, etanol, isopropanol y propanol. Con preferencia especial, el tioéster se cristaliza en etanol (solvente) y agua (anti-solvente) .
Para la cristalización, se disuelve el tioéster a temperatura elevada en etanol (con preferencia entre 40 °C y 70 °C) y se enfría hasta que se logra una sobresaturación (con preferencia a temperatura ambiente) . Se añaden los cristales de siembra de tioéster, con preferencia en forma de suspensión en una mezcla 1/1 de EtOH/agua (p/p) . Después de la siembra se deja la suspensión en reposo durante un tiempo apropiado (con preferencia 60 minutos) . A continuación se añade agua con agitación, hasta que se logra la relación deseada entre etanol y agua (con preferencia etanol: agua = 7:3 (p/p)). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla de cristalización durante unos 30 min y se enfría a la temperatura final (con preferencia a -10 °C) y se mantiene en reposo a esta temperatura. Se aislan los cristales por filtración y se lavan con una mezcla de etanol-agua (con preferencia una mezcla 3:1 de EtOH: agua (p/p). Después se secan los cristales húmedos, con preferencia especial a 40 °C, a presión reducida, hasta peso constante.
Como alternativa se puede adoptar otro modo de adición. A la fase acuosa, que ya contiene una siembra de cristales de tioéter, se añade la solución caliente del tioéster en etanol . En este caso, la relación de etanol:agua puede ser menor que 7:3 (p/p) , con preferencia 6:4 (p/p) o aún más pequeña. Se procesa la suspensión del modo descrito antes.
También se puede cristalizar el tioéster por enfriamiento de una solución de tioéster en un solvente no polar por ejemplo hexano(s), ciclohexano, heptano, pentano. Con preferencia especial, el tioéster se cristaliza en heptano.
En otra . modalidad, la invención comprende además los pasos siguientes:
a) preparar una solución del compuesto de la fórmula (I) en acetona, etanol, isopropanol o propanol a una temperatura de 40°C a 70°C;
b) enfriar la solución hasta la sobresaturación, con preferencia a temperatura ambiente; (aquí sobresaturación tiene el significado aceptado entre los expertos en la materia, véase J. . Mullin, "Crystallization" , cuarta edición, Butterworth-Heinemann, páginas 123-131, 2001, ISBN 0 7506 4833 3) ;
c) añadir cristales de siembra del compuesto de la fórmula (I) ;
d) opcionalmente dejar en reposo la suspensión, con preferencia por lo menos durante 10 min, con preferencia especial durante 60 minutos;
e) añadir agua agitando hasta que obtener la relación deseada de solvente/agua, con preferencia la relación de solvente/agua se sitúa entre 9:1 y 1:9, con mayor preferencia entre 8:2 y 2:8 con preferencia especial en 7:3 (p/p) ;
f) opcionalmente seguir agitando la mezcla de cristalización;
g) enfriar la mezcla de cristalización a una temperatura inferior a 0°C, con mayor preferencia entre 0°C y
-20°C, con preferencia especial a -10°C, con el fin de realizar la cristalización y precipitación del compuesto de la fórmula (I) en la solución del mismo,
h) separar el compuesto cristalino de la fórmula (I) del componente líquido de la mezcla, con preferencia filtrar el compuesto cristalino de la fórmula (I) .
Los materiales de partida y los reactivos, cuyo método de síntesis no se describe explícitamente en esta invención, son productos comerciales de las fuentes suministradoras o son compuestos que se obtienen fácilmente aplicando métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, se puede obtener el compuesto de la fórmula (IV) de acuerdo al procedimiento descrito por Shinkai y col., J. Med. Chem. 43, 3566-3572, 2000; WO 2007/051714 o WO 2008/074677.
En general, la nomenclatura empleada en esta solicitud se basa en el programa AUTONOM™ 2000, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura sistemática IUPAC . Se dibujan las estructuras químicas aquí indicadas empleando el programa MDL ISIS™ versión 2.5 SP2. Cualquier valencia abierta que aparece en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno en las estructuras presentes indica la presencia de un átomo de hidrógeno.
Se proporcionan los siguientes ejemplos con el fin de ilustrar y no se pretenden limitar con ellos el alcance de la invención reivindicada.
Se emplean las siguientes abreviaturas y definiciones: Ar (argón); cloruro de ácido (cloruro de l-(2-etil-butil) -ciclohexanocarbonilo) ; amidodisulfuro (?,?'- (ditiodi-2, 1-fenileno) bis [1- (2 -etilbutil ) -ciclohexanocarboxamida] ) ; amidotiofenol (1- (2-etilbutil) -N- (2-mercaptofenil) -ciclohexano-carboxamida) ; tioéster (2-metiltiopropionato de S- [2- [1- (2-etilbutil ) ciclohexanocarbonilamino] - fenilo] ) ; DTDA (2,2'-di-tiodianilina) ; equiv. (equivalente) ; g (gramo) ; EtOH (etanol) ; IPC (control durante el proceso) ; CG (cromatografía de gases); h (hora); M (molaridad [moles/1]); MeOH (metanol); ml (mililitro); NMM (N-metilmorfolina) ; t . amb . (temperatura ambiente) ; TBP (tributilfosfina) ; TEP (trietilfosfito) ; TPP (trifenilfosfina) , TPPO (óxido de trifenilfosfina) , metiltioéter (1- (2-etilbutil) -N- [2- (metiltio) fenil] -ciclohexanocarboxamida) , etiltioéter (1- (2-etilbutil) -N- [2-(etil -tio) fenil] -ciclohexanocarboxamida) e isopropiltioéter (1- (2-etilbutil).-N- [2- ( isopropiltio) fenil] -ciclohexanocarboxamida) .
Ejemplo 1: Uso de trifenilfosfina en tolueno a reflujo
En un matraz de doble camisa, en atmósfera de argón, se suspenden 13.4 g de DTDA (54 mmoles, 0.54 equiv.) en 65 g de tolueno (75 mi). Se añaden 11.6 g de NMM (115 mmoles, 1.15 equiv.) . Se calienta la suspensión de color marrón oscuro a 100°C y la suspensión se convierte en una solución transparente. A esta solución se añaden a 100 °C durante un período de 30 minutos 24.5 g del cloruro de ácido (100 mmoles, 1.0 equiv., pureza: 94.2 (% en peso)). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 7 h.
Se enfría la mezcla de reacción a t.amb. y se extrae dos veces con 20 g de agua. Se concentra completamente la fase toluénica a 50°C y a presión reducida. Al residuo se añaden 59 g de tolueno (68 mi) .
Se disuelven 14.2 g de TPP (54 mmoles, 0.54 equiv.) en 36 g de tolueno (42 mi) y se añade a 25°C la solución de amidodisulfuro en tolueno. Se añaden 9.82 g de anhídrido isobutírico (62 mmoles, 0.621 equiv. ) y se enjuagan con 9 g de tolueno (10 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 6 h. En una muestra analizada por IPC se muestra 38.6% de TPPO, 0% de amidotiofenol , 0% de amidodisulfuro y 61.0% de tioéster.
Se concentra completamente la mezcla de reacción a 50 °C, a presión reducida. Al residuo se añaden 109 g de heptano (160 mi) . Se calienta la solución a 40°C y se extrae cuatro veces, cada vez con una mezcla de 89 g de MeOH (112 mi) y 48 g de agua (48 mi) . Se deja que las fases se separen durante 10 minutos después de cada extracción. Se descartan las fases acuosas.
Se concentra completamente la solución de tioéster en heptano a 50 °C, a presión reducida. Al residuo aceitoso se añaden 117 g de EtOH (148 mi) y se calienta la suspensión a 50 °C hasta que la solución se vuelve transparente. Se introduce un lecho filtrante de carbón activo en una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50 °C) .
Se filtra la solución de tioéster de color marrón rojizo en etanol a 50°C a través de la anterior unidad de filtro durante aprox. 20 minutos y su color cambia a ligeramente marrón. Se lavan el matraz y la unidad de filtro con 16 g de EtOH (20 mi) . Se filtra la solución a través de un filtro pulido (Millipore®) a 50°C y se recolecta en un matraz erlenmeyer. Se enjuagan el matraz y la unidad de filtro con 16 g de EtOH (20 mi) . Se obtienen unos 170 g de una solución de EtOH (tioéster, de pureza = 19.8%, rendimiento = 87.8%).
Se transfiere la solución filtrada del tioéster en EtOH a un matraz de doble camisa a 50 °C. Se enjuaga el matraz con 16 g de EtOH (20 mi) .
Se enfría la solución transparente a t . amb . y se siembra con una suspensión de tioéster (0.3 mmoles, 0.003 equiv.) empleando cristales de siembra en 2.0 g de una mezcla 1:1 de EtOH/agua (p/p) (2.3 mi) . Se agita la solución de siembra hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos) y, agitando, se añade agua a t . amb . durante 60 minutos con un Dosimat® (dispensador automático Metrohm®) . Una vez finalizada la adición se agita la mezcla de cristalización durante 30 minutos, se enfría a -10°C (Ti) en 3.5 h y se agita a esta temperatura durante 60 min. Se aisla la suspensión por filtración a través de un papel y se lavan los cristales aislados con una mezcla de 36 g de EtOH (45 mi) y 15 g de agua (enfriada a -10°C) . Se secan los cristales húmedos (aprox. 45 g) a 45°C, a presión reducida, durante 16 h, hasta peso constante. Se obtienen 32.9 g del tioéster (83.9 mmoles, rendimiento = 83.9%).
Ejemplo 2: Uso de tributilfosfina en tolueno a reflujo
En un matraz de doble camisa y en atmósfera de argón se suspenden 13.4 g de DTDA (54 mmoles, 0.54 equiv.) en 65 g de tolueno (75 mi). Se añaden 11.6 g de NMM (115 mmoles, 1.15 equiv.). Se calienta la suspensión de color marrón oscuro a 100 °C y la suspensión se convierte en una solución transparente. Se añaden a esta solución a 100 °C durante un período de 30 minutos 23.9 g del cloruro de ácido (100 mmoles, 1.0 equiv., pureza: 96.7 (% en peso)) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 6 h.
Se enfría la mezcla de reacción a t.amb. y se lava con 20 g de agua dos veces. Se concentra completamente la fase toluénica a 50°C y a presión reducida. Al residuo se añaden 59 g de tolueno (68 mi) .
Se transfiere la anterior solución de tolueno a otro matraz y se enjuaga con 17 g de tolueno (20 mi) . A esta solución de tolueno se añaden a temperatura ambiente mediante un embudo de goteo 9.81 g de anhídrido isobutírico (62 mmoles, 0.62 equiv.). Se enjuaga el embudo de goteo con 9 g (10 mi) de tolueno. Después se añaden a través de un embudo de goteo a t.amb. durante 25 minutos 11.5 g de TBP (54 mmoles, 0.54 equiv.). Se enjuaga el embudo de goteo con 10 g (12 mi) de tolueno. Pasadas 3 horas se añaden otros 0.08 g de anhídrido isobutírico (0.5 mmoles, 0.005 equiv.) y se agita la mezcla de reacción durante 90 minutos más. En una muestra analizada por IPC se muestra 0.52% de amidotiofenol , 0% de amidodisulfuro y 90.8% de tioéster.
Se concentra completamente la mezcla de reacción a 40-85°C, a presión reducida. Al residuo se añaden 109 g de heptano (160 mi) . Se lava la solución de heptano a temperatura ambiente cuatro veces, cada vez con una mezcla de 89 g de MeOH (112 mi) y 48 g de agua (48 mi) . Se deja que se separen las fases durante 10 minutos después de cada extracción. Se descartan las fases acuosas.
Se concentra completamente la solución de tioéster en heptano a 45-6Ó°C, a presión reducida. Al residuo aceitoso se añaden 117 g de EtOH (148 mi) y se calienta la suspensión a 50 °C hasta que la solución se vuelve transparente. Se introduce un lecho filtrante de carbón activo en una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50 °C) y un filtro de membrana de 0.45 µp\ (Millipore®) .
Se filtra la solución de tioéster en EtOH, de color marrón rojizo, a 50 °C a través de la anterior unidad de filtro durante aprox. 20 minutos y cambia a un color ligeramente marrón. Se lavan el matraz y la unidad de filtro con 32 g de EtOH (40 mi) . Se obtienen 180 g de una solución de EtOH (contiene 18.8% de tioéster, rendimiento = 86.9%).
Se transfiere la solución filtrada del tioéster en EtOH a un matraz de doble camisa a 50 °C. Se enjuaga el matraz con 16 g de EtOH (20 mi) .
Se enfría la solución transparente a t.amb. y se siembra con una suspensión de tioéster (0.3 inmoles, 0.003 equiv. ) empleando cristales de siembra en 2.0 g de una mezcla 1:1 de EtOH/agua (p/p) (2.3 mi) . Se agita la solución de siembra hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos) y, agitando, se añaden a t.amb. durante 60 minutos 72 g de agua mediante un Dosimat® (dispensador automático Metrohm) . Una vez completada la adición se agita la mezcla de cristalización durante 30 minutos, se enfría a -10°C (Ti) a razón de 10°C/h y se agita a esta temperatura durante 60 minutos. Se aisla la suspensión por filtración a través de un papel y se lavan los cristales aislados con una mezcla de 36 g de EtOH (45 mi) y 15 g de agua (enfriada a -10°C) . Se secan los cristales húmedos (40.7 g) a 45°C, a presión reducida, durante 16 h, hasta peso constante. Se obtienen 33.0 g de tioéster (pureza = 99.1%, 83.8 inmoles, rendimiento = 83.8%) . Ejemplo 3: Uso de trietilfosfito (TEP) en tolueno a reflujo
En un matraz de doble camisa, en atmósfera de argón, se suspenden 13.4 g de DTDA (54 mmoles, 0.54 equiv.) en 65 g de tolueno (75 mi) . Se añaden 11.6 g de NMM (115 mmoles, 1.15 equiv.) . Se calienta la suspensión de color marrón oscuro a 100 °C y la suspensión se convierte en una solución transparente. A esta solución se añaden a 100 °C durante un período de 30 minutos 23.9 g de cloruro de ácido (100 mmoles, 1.0 equiv. , pureza: 96.7 (% en peso)). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 6 h.
Se enfría la mezcla de reacción a t . amb . y se lava dos veces con 20 g de agua. Se concentra completamente la fase toluénica a 50°C y a presión reducida. Al residuo se añaden 59 g de tolueno (68 mi) .
Se transfiere la solución toluénica anterior a otro matraz y se enjuaga con 17 g de tolueno (20 mi) . A la solución toluénica se añaden a temperatura ambiente mediante un embudo de goteo 9.81 g de anhídrido isobutírico (62 mmoles, 0.62 equiv.) . Se enjuaga el embudo de goteo con 17 g (20 mi) de tolueno. Después se añaden mediante un embudo de goteo a t.amb. durante 25 minutos 9.16 g del TEP (54 mmoles, 0.54 equiv.) . Se enjuaga el embudo de goteo con 10 g (12 mi) de tolueno. Se calienta la mezcla de reacción a 60°C y se agita a esta temperatura durante 20 minutos. Se encuentra en una muestra IPC 0% de amidotiofenol , 0% de amidodisulfuro, 87.9% de tioéster y 5.0% de etiltioéter.
Se concentra completamente la mezcla de reacción a
40-85°C, a presión reducida. Al residuo se añaden 109 g de heptano (160 mi) . Se lava la solución de heptano a temperatura ambiente cuatro veces, cada vez con una mezcla de 89 g de MeOH (112 mi) y 48 g de agua (48 mi) . Se deja que se separen las fases durante 10 minutos después de cada extracción. Se descartan las fases acuosas.
Se concentra completamente la solución de tioéster en heptano a 45-60°C, a presión reducida. Al residuo aceitoso se añaden 117 g de EtOH (148 mi) y se calienta la suspensión a 50 °C hasta que la solución se vuelve transparente. Se introduce un lecho filtrante de carbón activo en una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50°C) y un filtro de membrana de 0.45 µp? (Millipore®) .
Se filtra la solución de tioéster en EtOH, de color marrón rojizo, a 50 °C a través de la anterior unidad de filtro durante aprox. 20 minutos y cambia a un color ligeramente marrón. Se lavan el matraz y la unidad de filtro con 32 g de EtOH (40 mi) .
Se transfiere la solución filtrada del tioéster en EtOH a un matraz de doble camisa a 50°C. Se enjuaga el matraz con 16 g de EtOH (20 mi) .
Se enfría la solución transparente a t . amb . y se siembra con una suspensión de tioéster (0.3 mmoles, 0.003 equiv.) empleando cristales de siembra en 2.0 g de una mezcla 1:1 de EtOH/agua (p/p) (2.3 mi) . Se agita la solución de siembra hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos) y, agitando, se añaden a t . amb . durante 60 minutos 72 g de agua mediante un Dosimat® (dispensador automático Metrohm) . Una vez completada la adición se agita la mezcla de cristalización durante 30 minutos, se enfría a -10°C (Ti) a razón de 10°C/h y se agita a esta temperatura durante 60 minutos. Se aisla la suspensión por filtración a través de papel y se lavan los cristales aislados con una mezcla de 36 g de EtOH (45 mi) y 15 g de agua (enfriada a -10°C) . Se secan los cristales húmedos (38.6 g) a 45 °C, a presión reducida, durante 16 h, hasta peso constante. Se obtienen 33.2 g de tioéster (pureza = 99.5%, 84.4 mmoles, rendimiento = 84.4%). Se observa un 0.48% de etiltioéter.
Ejemplo 4: Uso de TEP en tolueno a reflujo
En un matraz de doble camisa, en atmósfera de argón, se suspenden 13.4 g de DTDA (54 mmoles, 0.54 equiv.) en 65 g de tolueno (75 mi). Se añaden 11.6 g de NMM (115 mmoles, 1.15 equiv.) . Se calienta la suspensión de color marrón oscuro a 100°C y la suspensión se convierte en una solución transparente. A esta solución se añaden a 100°C durante un período de 30 minutos 23.9 g de cloruro de ácido (100 mmoles, 1.0 equiv., pureza: 96.7 (% en peso)) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 6 h.
Se enfría la mezcla de reacción a t . amb . y se lava dos veces, cada vez con 20 g de agua. Se concentra completamente la fase toluénica a 50 °C, a presión reducida. Al residuo se añaden 59 g de tolueno (68 mi) .
Se transfiere la solución de tolueno anterior a otro matraz y se enjuaga con 17 g de tolueno (20 mi) . A la solución de tolueno se añaden a temperatura ambiente mediante un embudo de goteo 9.81 g de anhídrido isobutírico (62 mmoles, 0.62 equiv. ) . Se enjuaga el embudo de goteo con 17 g (20 mi) de tolueno. Después se añaden mediante un embudo de goteo a 24-30°C durante 20 minutos 9.16 g del TEP (54 mmoles, 0.54 equiv.) . Se enjuaga el embudo de goteo con 10 g (12 mi) de tolueno. Se calienta la mezcla de reacción a 30°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. Se encuentra en una muestra IPC 0% de amidotiofenol , 0% de amidodisulfuro , 87.6% de tioéster y 5.2% de etiltioéter.
Se lava la solución de tolueno a temperatura ambiente 5 veces, cada vez con 100 g de agua (100 mi) . Se deja que las fases se separen durante 5 minutos. Se descartan las fases acuosas.
Se concentra completamente la solución del tioéster en tolueno a 45-60°C, a presión reducida. Al residuo aceitoso se añaden 117 g de EtOH (148 mi) y se calienta la suspensión a 50 °C, hasta que la solución se vuelve transparente. Se introduce un lecho filtrante de carbón activo en una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50°C) y un filtro de membrana de 0.45 µt? (Millipore®) .
Se filtra la solución de color marrón rojizo de tioéster en EtOH a 50°C a través de la anterior unidad de filtro durante aprox. 20 minutos y cambia a un color ligeramente marrón. Se lavan el matraz y la unidad de filtro con 32 g de EtOH (40 mi) .
Se transfiere la solución filtrada del tioéster en EtOH a un matraz de doble camisa a 50°C. Se enjuaga el matraz con 16 g de EtOH (20 mi) .
Se enfría la solución transparente a t.amb. y se siembra con una suspensión de tioéster (0.3 mmoles, 0.003 equiv.) empleando cristales de siembra en 2.0 g de una mezcla 1:1 de EtOH/agua (p/p) (2.3 mi) . Se agita la solución de siembra hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos) y, agitando, se añaden a t.amb. durante 60 minutos 72 g de agua mediante un Dosimat® (dispensador automático etrohm®) . Una vez completada la adición se agita la mezcla de cristalización durante 30 minutos, se enfría a -10°C (Ti) a razón de 10°C/h y se agita a esta temperatura durante 60 minutos. Se aisla la suspensión por filtración a través de papel y se lavan los cristales aislados dos veces, cada vez con una mezcla de 36 g de EtOH (45 mi) y 15 g de agua (enfriada a -10°C) . Se secan los cristales húmedos (43.9 g) a 45°C, a presión reducida, durante 16 h, hasta peso constante. Se obtienen 33.1 g de tioéster (pureza = 99.5%, 84.5 mmoles, rendimiento = 84.5%) . Se observa un 0.41% de etiltioéter.
Ejemplo 5: Con trietilfosfito (reacción a -20°C), sin extracción de trietilfosfato
En un matraz de doble camisa, en atmósfera de argón, se suspenden 13.4 g de DTDA (54 mmoles, 0.54 equiv.) en 65 g de tolueno (75 mi). Se añaden 11.6 g de NMM (115 mmoles, 1.15 equiv. ) . Se calienta la suspensión de color marrón oscuro a 100 °C y la suspensión se convierte en una solución transparente. A esta solución se añaden a 100 °C durante un período de 30 minutos 24.1 g de cloruro de ácido (100 mmoles, 1.0 equiv., pureza: 95.8 (% en peso)). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 6 h.
Se enfría la mezcla de reacción a t . amb . y se lava dos veces, cada vez con 20 g de agua. Se concentra completamente la fase toluénica a 50 °C y a presión reducida. Al residuo se añaden 59 g de tolueno (68 mi) .
Se transfiere la solución de tolueno anterior a otro matraz y se enjuaga con 17 g de tolueno (20 mi) . A la solución de tolueno se añaden a temperatura ambiente mediante un embudo de goteo 9.82 g de anhídrido isobutírico (62 mmoles, 0.62 equiv.) . Se enjuaga el embudo de goteo con 28 g (32 mi) de tolueno. Después se enfría la mezcla de reacción a -20 °C Ti y se añaden mediante una bomba de jeringuilla a -20 °C Ti durante 60 minutos 9.16 g de TEP (54 mmoles, 0.54 equiv.). Se agita la mezcla de reacción durante 60 minutos. Se encuentra que una muestra IPC contiene 2.1% de amidotiofenol , 0% de amidodisulfuro, 93.4% de tioéster y 2.1% de etiltioéter .
Se concentra completamente la mezcla de reacción a 45-60 °C, a presión reducida. Al residuo aceitoso se añaden 117 g de etanol (148 mi) y se calienta la suspensión a 50°C hasta que la solución se vuelve transparente. Se introduce un lecho filtrante de carbón activo en una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50 °C) y un filtro de membrana de 0.45 µ?? (Millipore®) .
Se filtra la solución del tioéster en etanol de color marrón rojizo a 50 °C a través de la anterior unidad de filtro durante apro . 20 minutos y cambia a un color ligeramente marrón. Se lavan el matraz y la unidad de filtro con 32 g de etanol (40 mi) .
Se transfiere la solución filtrada de tioéster en etanol al matraz de doble camisa a 50 °C. Se enjuaga el matraz con 16 g de etanol (20 mi) .
Se enfría la solución transparente a 20°C y se siembra con una suspensión de tioéster (0.3 mmoles, 0.003 equiv.) empleando cristales de siembra en 2.0 g de una mezcla 1:1 de etanol/agua (p/p) (2.3 mi). Se agita la solución de siembra hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos) y, agitando, se añaden a 20-24 °C durante 60 minutos 72 g de agua mediante un Dosimat® (dispensador automático Metrohm®) . Una vez completada la adición se agita la mezcla de cristalización durante 30 minutos, se enfría a -10°C (Ti) a razón de 10°C/h y se agita a esta temperatura durante una noche. Se aisla la suspensión por filtración a través de papel y se lavan los cristales aislados dos veces, cada vez con una mezcla de 36 g de etanol (45 mi) y 15 g de agua (enfriada a -10°C) . Se secan los cristales húmedos (43.7 g) a 45 °C, a presión reducida, durante 6 h, hasta peso constante. Se obtienen 34.1 g de tioéster (pureza = 98.7%, 86.4 mmoles, rendimiento = 86.3%) . Se observa 0.32% de etiltioéter.
Ejemplo 6: Uso de triisopropilfosfito (TIP) a 0°C, sin extracción del triisopropilfosfato
En un matraz de doble camisa, en atmósfera de argón, se suspenden 13.4 g de DTDA (54 mmoles, 0.54 equiv.) en 65 g de tolueno (75 mi) . Se añaden 11.6 g de N-metil-morfolina (115 mmoles, 1.15 equiv.) . Se calienta la suspensión de color marrón oscuro a 100 °C y la suspensión se convierte en una solución transparente. A esta solución se añaden a 100 °C durante un período de 30 minutos 24.1 g de cloruro de ácido (100 mmoles, 1.0 equiv., pureza: 95.9 (% en peso) ) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 6 h.
Se enfría la mezcla de reacción a 25°C y se lava dos veces, cada vez con 20 g de agua. Se concentra completamente la fase toluénica a 50 °C y a presión reducida. Al residuo se añaden 59 g de tolueno (68 mi) .
Se transfiere la solución de tolueno anterior a otro matraz y se enjuaga con 17 g de tolueno (20 mi) . A la solución de tolueno se añaden a temperatura ambiente mediante un embudo de goteo 9.82 g de anhídrido isobutírico (62 mmoles, 0.62 equiv.) . Se enjuaga el embudo de goteo con 28 g (32 mi) de tolueno. Después se enfría la mezcla de reacción de -2 a 0°C Ti y se añaden mediante una bomba de jeringuilla a 0°C T durante 60 minutos 11.84 g de triisopropilfosf ito (54 mmoles, 0.54 equiv.) . Se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se encuentra en una muestra IPC <0.1% de amidotiofenol, 0.17% de amidodisulfuro, 95.7% de tioéster y 1.6% de isopropiltioéter .
Se concentra completamente la mezcla de reacción a
45-60°C y a presión reducida. Al residuo aceitoso se añaden 117 g de etanol (148 mi) y se calienta la suspensión a 50°C hasta que la solución se vuelve transparente. Se introduce un lecho filtrante de carbón activo en una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50°C) y un filtro de membrana de 0.45 µp\ (Millipore® ) .
Se filtra la solución de tioéster en etanol de color marrón rojizo a 50 °C a través de la anterior unidad de filtro durante aprox. 20 minutos y cambia a un color ligeramente marrón. Se lavan el matraz y la unidad de filtro con 32 g de etanol (40 mi) .
Se transfiere la solución filtrada de tioéster en etanol al matraz de doble camisa a 50 °C. Se enjuaga el matraz con 16 g de etanol (20 mi) .
Se enfría la solución transparente a 20°C y se siembra con una suspensión de tioéster (0.3 mmoles, 0.003 equiv.) empleando cristales de siembra en 2.0 g de una mezcla 1/1 de etanol/agua (p/p) (2.3 mi). Se agita la solución de siembra hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos) y, agitando, se añaden a 20-24°C durante 60 minutos 72 g de agua mediante un Dosimat® (dispensador automático etrohm®) . Una vez completada la adición se agita la mezcla de cristalización durante 30 minutos, se enfría a -10°C (Ti) a razón de 10°C/h y se agita a esta temperatura durante una noche. Se aisla la suspensión por filtración a través de papel y se lavan los cristales aislados dos veces, cada vez con una mezcla de 36 g de etanol (45 mi) y 15 g de agua (enfriada a -10°C). Se secan los cristales húmedos (55.1 g) a 45°C, a presión reducida, durante un fin de semana. Se obtienen 34.7 g del tioéster (pureza = 99.5%, 88.6 mmoles, rendimiento = 88.6%). Se observa 0.10% del isopropiltioéter . Ejemplo 7: Pretratamiento de la mezcla de reacción de amidodisulfuro apagado con anhídrido isobutírico a 80 °C antes de la reducción con TIP
En un matraz de doble camisa, en atmósfera de argón, se suspenden 4.0 g de DTDA (16.2 mmoles, 0.54 equiv.) en 19.5 g de tolueno (22.5 mi). Se añaden 3.49 g de N-metil-morfolina (34.5 mmoles, 1.15 equiv.). Se calienta la suspensión de color marrón oscuro a 100 °C y la suspensión se convierte en una solución transparente. A esta solución se añaden a 100 °C durante un período de 30 minutos 7.15 g de cloruro de ácido (30 mmoles, 1.0 equiv., pureza: 96.8 (% en peso) ) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 6 h.
Se enfría la mezcla de reacción a 25°C y se lava dos veces, cada vez con 6 g de agua. Se concentra completamente la fase toluénica a 50 °C y a presión reducida. Al residuo se añaden 17.7 g de tolueno (20.4 mi) .
Se transfiere la solución de tolueno anterior a otro matraz y se enjuaga con 11.8 g de tolueno (13.6 mi) . A la solución de tolueno se añaden a temperatura ambiente 3.08 g de anhídrido isobutírico (19.5 mmoles, 0.65 equiv.) . Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante 60 minutos, a 50°C durante 60 minutos y a 80 °C durante 3 horas y 30 minutos. Después se enfría la mezcla de reacción a 10 °C Ti y se añaden mediante una bomba de jeringuilla a 10°C Ti durante 60 minutos 3.2 g del triisopropilfosfito (14.6 mmoles, 0.49 equiv. ) . Se agita la mezcla de reacción durante 90 minutos y a continuación se añaden otros 377 mg de triisopropilfosfito . Después de agitar durante 3 horas se encuentra en una muestra IPC 0% de amidotiofenol , 0% de amidodisulfuro, 90.4% de tioéster y 0.36% de isopropiltioéter .
Ejemplo 8: Uso de TPP en diclorometano a temperatura ambiente
En un matraz de doble camisa, en atmósfera de argón, se suspenden 31.0 g de DTDA (125 mmoles, 0.54 equiv.) en 146 g de tolueno. Se añaden 26.9 g de NMM (266 mmoles, 1.15 equiv.) . Se calienta la suspensión de color marrón oscuro a 100 °C y la suspensión se convierte en una solución transparente. A esta solución se añaden a 100 °C durante un período de 30 minutos 54.9 g de cloruro de ácido (232 mmoles, 1.0 equiv., pureza: 97.3 (% en peso)) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 7 h.
Se enfría la mezcla de reacción a t . amb . y se extrae dos veces, cada vez con 45 g de agua. Se concentra completamente la fase toluénica a 50 °C y a presión reducida. Al residuo se añaden 180 g de cloruro de metileno.
Se disuelven 32.8 g de TPP (125 mmoles, 0.54 equiv. ) en 111 g de diclorometano y a continuación se añade a 25 °C la anterior solución de amidodisulfuro en diclorometano. Se añaden 22.8 g de anhídrido isobutírico (144 mmoles, 0.621 equiv.) y se enjuagan con 29 g de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 36 h (resultados después de 2 horas: un 4.3% de amidotiofenol , <0.1% de amidodisulfuro; resultados después de 36 horas: 1.7% de amidotiofenol , <0.1% de amidodisulfuro).
Se concentra completamente la mezcla de reacción a 50 °C, a presión reducida. Al residuo se añaden 224 g de heptano. Se calienta la solución a 40°C y se extrae 4 veces con una mezcla de 199 g de MeOH y 110 g de agua. Se deja que las fases se separen durante 10 minutos. Se descartan las fases acuosas.
Se concentra completamente la solución de tioéster en heptano a 50°C, a presión reducida. Al residuo aceitoso se añaden 262 g de EtOH y se calienta la suspensión a 50 °C hasta que la solución se vuelve transparente. Se introduce un lecho filtrante de carbón activo en una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50°C).
Se filtra la solución de color marrón rojizo de tioéster en EtOH a 50 °C a través de la anterior unidad de filtro durante aprox. 20 minutos y cambia a un color ligeramente marrón. Se lavan el matraz y la unidad de filtro con 34 g de EtOH. Se filtra la solución a través de un filtro pulido (Millipore®) a 50 °C y se recolecta en un matraz erlenmeyer.
Se transfiere la solución filtrada del tioéster en EtOH a un matraz de doble camisa a 50°C. Se enjuaga el matraz con 34 g de EtOH.
Se enfría la solución transparente a t . amb . y se siembra con una suspensión de 262 mg de cristales de siembra de tioéster en 4.4 g de una mezcla l/l de EtOH/agua (p/p) . Se agita la solución de siembra hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos) y, agitando, se añaden mediante un Dosimat® (dispensador automático Metrohm®) a t . amb . durante 60 minutos 160 g de agua. Una vez completada la adición se agita la mezcla de cristalización durante 30 minutos, se enfría a -10 °C (Ti) durante 3.5 h y se agita a esta temperatura durante 60 min. Se aisla la suspensión por filtración a través de papel y se lavan los cristales aislados con una mezcla de 80 g de EtOH y 34 g de agua (enfriada a -10°C) . Se secan los cristales húmedos (aprox. 98 g) a 40 °C, a presión reducida, durante 16 h, hasta peso constante. Se obtienen 78.8 g del tioéster (pureza = 97.1%, rendimiento = 83.7%, 0.4% de amidotiofenol ) .
Ejemplo 9: Uso de TPP en tolueno a temperatura ambiente
En un matraz de doble camisa, en atmósfera de argón, se suspenden 31.0 g de DTDA (125 mmoles, 0.54 equiv.) en 146 g de tolueno. Se añaden 26.9 g de NMM (266 mmoles, 1.15 equiv.) . Se calienta la suspensión de color marrón oscuro a 100°C y la suspensión se convierte en una solución transparente. A esta solución se añaden a 100 °C durante un período de 30 minutos 54.9 g de cloruro de ácido (232 mmoles, 1.0 equiv., pureza: 97.3 (% en peso)) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 7 h.
Se enfría la mezcla de reacción a t.amb. y se extrae dos veces, cada vez con 45 g de agua. Se concentra completamente la fase toluénica a 50 °C y a presión reducida. Al residuo se añaden 132 g de tolueno.
Se disuelven 32.8 g de TPP (125 mmoles, 0.54 equiv.) en 80 g de tolueno y a continuación se añade a 25°C la anterior solución de amidodisulfuro en tolueno. Se añaden 22.8 g de anhídrido isobutírico (144 mmoles, 0.621 equiv.) y se enjuagan con 20 g de tolueno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h (resultados después de 3 horas: un 10.6% de amidotiofenol , <0.1% de amidodisulf ro; resultados después de 24 horas: 4.9% de amidotiofenol , <0.1% de amidodisulfuro) .
Se concentra completamente la mezcla de reacción a 50 °C y a presión reducida. Al residuo se añaden 224 g de heptano. Se calienta la solución a 40°C y se extrae 4 veces con una mezcla de 199 g de MeOH y 110 g de agua. Se deja que las fases se separen durante 10 minutos. Se descartan las fases acuosas.
Se concentra completamente la solución de tioéster en heptano a 50°C, a presión reducida. Al residuo aceitoso se añaden 262 g de EtOH y se calienta la suspensión a 50 °C hasta que la solución se vuelve transparente. Se introduce un lecho filtrante de carbón activo en una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50°C) .
Se filtra la solución de tioéster en EtOH, de color marrón rojizo, a 50 °C a través de la anterior unidad de filtro durante aprox. 20 minutos y cambia a un color ligeramente marrón. Se lavan el matraz y la unidad de filtro con 34 g de EtOH. Se filtra la solución a través de un filtro pulido (Millipore®) a 50 °C y se recolecta en un matraz erlenmeyer .
Se transfiere la solución filtrada del tioéster en EtOH a un matraz de doble camisa a 50 °C. Se enjuaga el matraz con 34 g de EtOH.
Se enfría la solución transparente a t.amb. y se siembra con una suspensión de 262 mg de cristales de siembra de tioéster en 4.4 g de una mezcla 1:1 de EtOH/agua (p/p). Se agita la solución de siembra hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos) y, agitando, se añaden mediante un Dosimat® (dispensador automático Metrohm) a t.amb. durante 60 minutos 160 g de agua. Una vez completada la adición se agita la mezcla de cristalización durante 30 minutos, se enfría a -10°C (Ti) durante 3.5 h y se agita a esta temperatura durante 60 min. Se aisla la suspensión por filtración a través de papel y se lavan los cristales aislados con una mezcla de 80 g de EtOH y 34 g de agua (enfriada a -10°C) . Se secan los cristales húmedos (aprox. 119 g) a 40°C, a presión reducida, durante 16 h, hasta peso constante. Se obtienen 81 g del tioéster (pureza = 98.4%, rendimiento = 88.2%, 1.0% de amidotiofenol ) .
Ejemplo 10: Uso de un exceso de TPP en tolueno y posterior oxidación con H2O2
En un matraz de doble camisa, en atmósfera de argón, se suspenden 13.5 g de DTDA (54 mmoles, 0.54 equiv.) en 65 g de tolueno (75 mi). Se añaden 11.6 g de N-metil-morfolina (115 mmoles, 1.15 equiv.). Se calienta la suspensión de color marrón oscuro a 100 °C y la suspensión se convierte en una solución transparente. A esta solución se añaden a 100°C durante un período de 30 minutos 23.7 g de cloruro de ácido (100 mmoles, 1.0 equiv., pureza: 97.3% (% en peso)) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 5 h.
Se enfría la mezcla de reacción a 25 °C y se extrae dos veces, cada vez con 20 g de agua. Se concentra completamente la fase toluénica a 50 °C y a presión reducida. Al residuo se añaden 59 g de tolueno (68 mi) .
Se disuelven 14.7 g de trifenilfosfina (56 mmoles, 0.56 equiv.) en 36 g de tolueno (42 mi) y se añade a 25°C la anterior solución de amidodisulfuro en tolueno. Se añaden 9.82 g de anhídrido isobutírico (62 mmoles, 0.621 equiv.) y se enjuagan con 9 g de tolueno (10 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 5 h. Se encuentra en una muestra IPC un 36.7% de TPPO, un 0.16% de amidotiofenol , 0% de amidodisulfuro y 60.2% de tioéster.
Se concentra completamente la mezcla de reacción a 50°C, a presión reducida. Al residuo se añaden 109 g de heptano (160 mi) . Se calienta la suspensión a 25-30°C y se añade una mezcla de 89 g de metanol (112 mi) y 48 g de agua (48 mi) . Se añaden 3.4 g de H202 (solución al 10% en agua) (10 mmoles, 0.10 equiv.) y se agita la mezcla bifásica durante 30 minutos. Se elimina la fase acuosa y se extrae la fase orgánica tres veces, cada vez con una mezcla de 89 g de metanol (112 mi) y 48 g de agua (48 mi) . Se deja que se separen las fases durante 10 minutos después de cada extracción. Se descartan las fases acuosas.
Se concentra completamente la solución del tioéster a 50°C a presión reducida. Al residuo aceitoso se añaden 117 g de etanol (148 mi) y se calienta la suspensión a 50°C hasta que la solución se vuelve transparente. Se introduce un lecho filtrante de carbón activo en una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50°C) .
Se filtra la solución de tioéster de color marrón rojizo a 50°C a través de la anterior unidad de filtro durante aprox. 20 minutos y cambia a un color ligeramente marrón. Se lavan el matraz y la unidad de filtro con 16 g de etanol (20 mi) . Se filtra la solución a través de un filtro pulido a 50 °C y se recolecta en un matraz erlenmeyer. Se enjuagan el matraz y la unidad de filtro con 16 g de etanol (20 mi) .
Se transfiere la solución filtrada de tioéster en etanol al matraz de doble camisa a 50 °C. Se enjuaga el matraz con 16 g de etanol (20 mi) .
Se enfría la solución transparente a 20°C y se siembra con una suspensión del tioéster (0.3 mmoles, 0.003 equiv.) empleando cristales de siembra en 2.0 g de una mezcla 1:1 de etanol/agua (p/p) (2.3 mi) . Se agita la solución de siembra hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos) y, agitando, se añade agua mediante un Dosimat® a 24 °C durante 60 minutos. Una vez completada la adición se agita la mezcla de cristalización durante 30 minutos, se enfría a -10°C (Ti) durante 3.5 h y se agita a esta temperatura durante 60 minutos. Se aisla la suspensión por filtración a través de papel y se lavan los cristales aislados con una mezcla de 36 g de etanol (45 mi) y 15 g de agua (enfriada a -10 °C) . Se secan los cristales húmedos (aprox. 45 g) a 45°C, a presión reducida, durante 16 h, hasta peso constante. Se obtienen 34.0 g del tioéster (pureza = 99.7%, 87 mmoles, rendimiento = 87.0%).
Ejemplo 11: Uso de un exceso de TPP en heptano y posterior oxidación con H202
En un matraz de doble camisa, en atmósfera de argón, se suspenden 13.4 g de 2 , 2 ' -ditiodianilina (54 mmoles, 0.54 equiv.) en 51 g de heptano (75 mi) . Se añaden 11.6 g de N-metil -morfolina (115 mmoles, 1.15 equiv.) . Se calienta la suspensión de color marrón oscuro a 100 °C y la suspensión se convierte en una solución transparente. A esta solución se añaden a 100°C durante un período de 30 minutos 23.7 g de cloruro de ácido CAT (CAT13) (100 mmoles, 1.0 equiv., pureza: 97.3 (% en peso)). Se calienta la mezcla de reacción a 113°C a presión (raáx. 2 bares) y se agita a esta temperatura durante 7 h.
Se enfría la mezcla de reacción a 25 °C y se extrae dos veces, cada vez con 20 g de agua. Se calienta la fase de heptano a reflujo y a presión normal y se somete a destilación azeotrópica empleando una trampa Dean-Stark, hasta que se seca la fase de heptano. Se enfría la fase de heptano a temperatura ambiente .
Se añaden a 25°C 14.7 g de trifenilfosfina (56 mmoles, 0.56 equiv.) y 24 g de heptano (35 mi) a la anterior solución en heptano. Se añaden 9.82 g de anhídrido isobutírico (62 mmoles, 0.621 equiv.) y se enjuagan con 7 g de heptano (10 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (100°C) y se agita a reflujo durante 5 h. Se encuentra que una muestra IPC contiene 10.8% de TPPO, 0% de amidotiofenol , 0% de amidodisulfuro y 84.3% del tioéster.
Se enfría la mezcla de reacción a 35 °C y se diluye con 27 g de heptano (40 mi) y una mezcla de 89 g de metanol (112 mi) y 37 g de agua. Se añaden 11.3 g de una solución de H202 al 3% (10 mmoles, 0.10 equiv.) y se agita la mezcla bifásica a 35°C durante 30 minutos. Se separa la fase acuosa y se extrae la fase orgánica 4 veces, cada vez con una mezcla de 89 g de metanol (112 mi) y 48 g de agua (48 mi) . Se deja que las fases se separen durante 10 minutos. Se descartan las fases acuosas.
Se concentra completamente la solución del tioéster en heptano a 50 °C y a presión reducida. Al residuo aceitoso se añaden 117 g de etanol (148 mi) y se calienta la suspensión a 50°C hasta que la solución se vuelve transparente. Se introduce un lecho filtrante de carbón activo en una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50 °C) .
Se filtra la solución de tioéster en etanol de color marrón rojizo a 50 °C a través de la anterior unidad de filtro durante aprox. 20 minutos y cambia a un color ligeramente marrón. Se lavan el matraz y la unidad de filtro con 16 g de etanol (20 mi) . Se filtra la solución a través de un filtro pulido a 50°C y se recolecta en un matraz erlenmeyer. Se enjuagan el matraz y la unidad de filtro con 16 g de etanol (20 mi) .
Se transfiere la solución filtrada de tioéster en etanol al matraz de doble camisa a 50°C. Se enjuaga el matraz con 16 g de etanol (20 mi) .
Se enfría la solución transparente a 18-20°C y se siembra con una suspensión del tioéster (0.3 mmoles, 0.003 equiv.) empleando cristales de siembra en 2.0 g de una mezcla 1:1 de etanol/agua (p/p) (2.3 mi) . Se agita la suspensión hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos) , seguidamente y con agitación se añade agua mediante un Dosimat® a 24 °C durante 60 minutos. Una vez completada la adición se agita la mezcla de cristalización durante 30 minutos, se enfría a -10°C (Ti) durante 3.5 h y se agita a esta temperatura durante 60 min. Se aisla la suspensión por filtración a través de papel y se lavan los cristales aislados con una mezcla de 36 g de etanol (45 mi) y 15 g de agua (enfriada a -10°C) . Se secan los cristales húmedos (42.5 g) a 45°C, a presión reducida, durante 16 h, hasta peso constante. Se obtienen 34.6 g del tioéster (88.9 mmoles, rendimiento = 88.9%) .
Ejemplo 12: Extracción de TPPO con un extractor centrifugador multietapa (modelo empleado: LX526 de Rousselet & Robatel)
En un reactor de doble camisa se suspenden 114 kg de DTDA (459 moles, 0.54 equiv.) y 99 kg de NMM (979 moles, 1.15 equiv.) en 555 kg de tolueno (640 1) . Se calienta la suspensión a 100°C y la suspensión se convierte en una solución transparente. A esta solución se añaden a 100 °C durante un período de 30 minutos 197 kg de cloruro de ácido (854 moles, 1.0 equiv., pureza corregida). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 6 horas.
Se transfiere la mezcla de reacción a otro reactor de doble camisa y se enjuaga con 43 kg de tolueno (49 1) . Se enfría la mezcla de reacción a t.amb. y se extrae con 171 kg de agua dos veces. Se evaporan 100 kg de solvente a 50 °C y a presión reducida. Al residuo se añaden a volumen constante 500 kg de tolueno (434 1) , evaporando el solvente al mismo tiempo .
Se disuelven 121 kg de TPP (461 moles, 0.54 equiv.) en 282 kg de tolueno (325 1) y a continuación se añade a 25°C la anterior solución de amidodisulfuro en tolueno. Se añaden 84 kg del anhídrido isobutírico (531 moles, 0.62 equiv.) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo (115°C) y se agita a reflujo durante 6 horas.
Se concentra completamente la mezcla de reacción a 50 °C y a presión reducida. Al residuo se añaden 930 kg de heptano (1348 1) . Se calienta la solución a 40°C y se extrae con una mezcla de 181 kg de MeOH (229 1) y 98 kg de agua (98 1) . Se descarta la fase acuosa.
Se extrae la solución de heptano (alimentación: 1200 1/h) a 40°C con metanol/agua (65/35) (alimentación: 800 1/h) mediante un extractor centrifugador de 6 etapas a 1800 rpm. Se enjuaga el reactor con 104 kg de heptano (150 1) y se extrae el heptano con metanol/agua (65/35) en el extractor en las mismas condiciones.
Se concentra completamente la solución de tioéster en heptano a 55°C y a presión reducida. Al residuo aceitoso se añaden 1258 kg de EtOH (1593 1) y se calienta la suspensión a 50 °C hasta que la solución se vuelve transparente. Se introducen tres módulos filtrantes de carbón activo en una unidad de filtro de 16' (40.64 cm) , con calentamiento externo (50°C) .
Se filtra la solución de tioéster de color marrón rojizo en etanol a 50 °C durante aprox. 2 horas a través de la anterior unidad de filtro y un filtro pulido adicional (5 m) y se vuelve amarillenta. Se enjuagan el matraz y los filtros con 156 kg de EtOH (198 1) .
Se enfría la solución transparente a t.amb. y se siembra con una suspensión de 1 kg de tioéster (2.6 moles, 0.003 equiv.) empleando cristales de siembra en 17 kg de una mezcla 1:1 de EtOH/agua (p/p) . Se agita la solución de siembra hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos) y, agitando, se añaden a t.amb. durante 60 minutos 615 kg de agua (615 1) . Una vez completada la adición se agita la mezcla de cristalización durante 30 minutos, se enfría a -10°C ( i) durante 3.5 horas y se agita a esta temperatura durante 60 min.
Se separa la suspensión en una centrifugadora y se lavan los cristales aislados con una mezcla de 307 kg de EtOH (390 1) y 128 kg de agua (enfriada a -10°C) .
Se secan los cristales húmedos (aprox. 378 kg) en un secador esférico a 45°C, a presión reducida, durante 11 horas. Se obtienen 298.8 kg del tioéster (pureza = 99.5%, 763 moles, rendimiento = 89.3%) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
1. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) : (I) caracterizado porque consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula (III) con anhídrido isobutírico y un agente reductor.
2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo la acilación con por lo menos un 0.10 M de un agente reductor.
3. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el agente reductor es una fosfina, fosfinito, fosfonito o fosfito.
. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque además comprende la oxidación del exceso del agente reductor con un agente oxidante .
5. Proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el agente oxidante es el Oxone® o peróxido de hidrógeno, con preferencia especial el agente oxidante es peróxido de hidrógeno.
6. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque el agente reductor es una fosfina.
7. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque el agente reductor es trifenilfosfina .
8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque además comprende la extracción del óxido de fosfina, fosfinato, fosfonato o fosfato del compuesto de la fórmula (I) en presencia de un solvente orgánico con mezclas de agua/alcohol.
9. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque además comprende la extracción del óxido de fosfina, con mayor preferencia del óxido de trifenilfosfina del compuesto de la fórmula (I) en presencia de un solvente orgánico con mezclas de agua/alcohol.
10. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado porque además comprende la cristalización del compuesto de la fórmula (I) en un solvente miscible con agua como solvente y agua como antisolvente.
11. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el solvente miscible con agua es acetona, etanol, isopropanol, propanol o mezclas de los mismos, con preferencia especial el etanol.
12. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado porque además comprende la cristalización en un solvente no polar, preferiblemente hexano, ciclohexano, heptano, pentano, con preferencia especial en heptano.
13. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado porque además comprende los pasos siguientes: a) formar una solución del compuesto de la fórmula (I) en acetona, etanol, isopropanol o propanol a una temperatura de 40 °C a 70 °C; b) enfriar la solución hasta la sobresaturación, con preferencia a temperatura ambiente; c) añadir cristales de siembra del compuesto de la fórmula (I) ; d) opcionalmente dejar la suspensión en reposo, con preferencia por lo menos durante 10 min, con preferencia especial durante 60 minutos; e) añadir agua agitando hasta que se obtiene la proporción deseada de solvente/agua, con mayor preferencia la proporción de etanol ragua es de 7:3 (p/p) ; f) opcionalmente seguir agitando más la mezcla de cristalización; g) enfriar la mezcla de cristalización a una temperatura inferior a 0°C, con mayor preferencia entre 0°C y -20°C, con preferencia especial a -10°C, para llevar a cabo la cristalización y precipitación del compuesto de la fórmula (I) en la solución del mismo, h) separar el compuesto cristalino de la fórmula (I) del componente líquido de la mezcla, con preferencia se filtra el compuesto cristalino de la fórmula (I) .
14. Un proceso para la preparación de 2-metiltio-propionato de S- [2- [1- (2-etilbutil) ciclohexilcarbonilamino] -fenilo] cristalino, compuesto de la fórmula (I) , caracterizado porque consiste en: a) formar una solución del compuesto de la fórmula (I) en acetona, etanol, isopropanol o propanol a una temperatura entre 40°C y 70 °C; b) enfriar la solución hasta la sobresaturación, con preferencia a temperatura ambiente; c) añadir cristales de siembra del compuesto de la fórmula (I) ; d) opcionalmente dejar la suspensión en reposo, con preferencia por lo menos durante 10 min, con preferencia especial durante 60 minutos; e) añadir agua agitando hasta que se obtiene la proporción deseada de solvente/agua, con mayor preferencia una proporción de etanol:agua de 7:3 (p/p) ,- f) opcionalmente seguir agitando la mezcla de cristalización; g) enfriar la mezcla de cristalización a una temperatura inferior a 0°C, con mayor preferencia entre 0°C y -20°C, con preferencia especial a -10°C, para llevar a cabo la cristalización y precipitación del compuesto de la fórmula (I) en la solución del mismo, h) separar el compuesto cristalino de la fórmula (I) a partir del componente líquido de la mezcla, con preferencia se filtra el compuesto cristalino de la fórmula (I) .
15. 2 -metiltiopropionato de S-[2-[l-(2-etilbutil ) ciclohexilcarbonilamino] -fenilo] cristalino, caracterizado porque se prepara mediante un proceso que comprende los pasos siguientes: a) formar una solución del compuesto de la fórmula (I) en acetona, etanol, isopropanol o propanol a una temperatura entre 40°C y 70°C; b) enfriar la solución hasta la sobresaturación, con preferencia a temperatura ambiente; c) añadir cristales de siembra del compuesto de la fórmula (I) ; d) opcionalmente dejar la suspensión en reposo, con preferencia por lo menos durante 10 min, con preferencia especial durante 60 minutos; e) añadir agua con agitación hasta que se obtiene la proporción deseada de solvente/agua., con mayor preferencia una proporción de etanol:agua de 7:3 (p/p) ; f) opcionalmente seguir agitando la mezcla de cristalización; g) enfriar la mezcla de cristalización a una temperatura inferior a 0°C, con mayor preferencia entre 0°C y -20°C, con preferencia especial a -10°C, para llevar a cabo la cristalización y precipitación del compuesto de la fórmula (I) en la solución del mismo, h) separar el compuesto cristalino de la fórmula (I) del componente líquido de la mezcla, con preferencia se filtra el compuesto cristalino de la fórmula (I) .
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