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MX2011012961A - Preparacion y usos de derivados de 1,2,4-triazolo[1,5a]-piridina. - Google Patents

Preparacion y usos de derivados de 1,2,4-triazolo[1,5a]-piridina.

Info

Publication number
MX2011012961A
MX2011012961A MX2011012961A MX2011012961A MX2011012961A MX 2011012961 A MX2011012961 A MX 2011012961A MX 2011012961 A MX2011012961 A MX 2011012961A MX 2011012961 A MX2011012961 A MX 2011012961A MX 2011012961 A MX2011012961 A MX 2011012961A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pyridin
triazolo
phenyl
amine
ylamino
Prior art date
Application number
MX2011012961A
Other languages
English (en)
Inventor
Karen L Milkiewicz
Matthew A Curry
Bruce D Dorsey
Benjamin J Dugan
Diane E Gingrich
Eugen F Mesaros
Original Assignee
Cephalon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42985748&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011012961(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cephalon Inc filed Critical Cephalon Inc
Publication of MX2011012961A publication Critical patent/MX2011012961A/es

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Abstract

La presente solicitud se refiere a compuestos de la fórmula general I y sus sales, en donde X, R1A, R1B, R2, R3, R4 y R5 son como aquí se definen. La solicitud igualmente se refiere a composiciones y métodos para tratamiento de enfermedades y trastornos híper proliferantes.

Description

PREPARACION Y USOS DE DERIVADOS DE l,2,4-TRIAZOLO[l,5A]PIRIDINA Descripción de la Invención Esta solicitud se refiere a compuestos de la fórmula general I R5 R4 R1A -N / R3- N \ R1B R2 donde : X se selecciona entre C o N, siempre que cuando X sea N, R3 no esté presente; R1¾ y R1B se seleccionan cada uno independientemente entre H y el grupo -W- (CH2) n-Y- (CH2) m-Z, donde se selecciona entre un enlace, -CONR6 - o -S02- ; e Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre un enlace, H, arilo (C6-C10) , ariloxi (C6-C10) , aril (C6-C10) alquilo (C1-C4 ) , aril(C6~ C10) alcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquiloxi (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (Ci~ C4) , heterocicloalquilo (C2-Cg) , heterocicloalquiloxi (C2-C9) , heterocicloalquil (C2-C9) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-Cg) alcoxi (C1-C4 ) , heteroarilo (C2-Cg) , heteroariloxi (C2-Cg) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Cj-C4) ; donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente, salvo el H, está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyen-tes, siempre que R1A y R1B no sean ambos H; o R1A y R1B junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo (C2-Ci4 ) que puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; uno de R5 y R2 es el grupo -T- (CH2) q-U- (CH2) r-V, donde T se selecciona entre un enlace, -0-, -S-, -SO-, -C0- , -CONR6- , -C00-, -CONR6-, -NR6C0-, -NR6CONR6- o -NR6-, y U y V se seleccionan cada uno independientemente entre un enlace, H, cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-Ci ) , cicloalquil (C3-Ci4) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , arilo (C6~ C10) , ariloxi (C6-Cio) , aril (C6-Ci0) alquilo ( C 1-C4) , aril (C6-Cío) alcoxi ( C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-Ci4) , hetérocicloalquiloxi (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2- C14) alquilo ( C1-C4) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alcoxi ( C1-C4) , heteroarilo (C2-Cg) , heteroariloxi (C2-Cg) , heteroaril (C2- Cg) alquilo ( C1-C4 ) y heteroaril ( C2-C9) alcoxi ( C1-C4) donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente, salvo por H, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; y el otro se selecciona entre H, -OH, -CN, -N02, halógeno, -NR7R7, -S02R7, -0S02R7, alquilo (Ci-C8 ) , alcoxi (Ci-Ce) , haloalquilo ( C1 -C4 ) , haloalcoxi ( C1-C4 ) , cicloalquilo (C3-C14 ) , cicloalquiloxi (C3-C14 ) , cicloalquil (C3-Ci4).alquilo (C1-C4) , cicloalquil ( C 3-C14) alcoxi (C1-C4) , arilo (C6~ C10) , ariloxi (C6-Cio) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4) , aril (C6-C10) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2- C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2- C9) alquilo (C1-C4) y heteroarilo (C2-Cg) alcoxi (C1-C4) , donde cualquiera de los grupos mencionados anteriormente con excepción de H, -OH, -CN, -N02 y halógeno, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre H, -OH, -CN, -NO2, halógeno, -NR7R7, -S02R7, OS02R7, alquilo (Ci-C8) , alcoxi (Ci-Cs) , haloalquilo (C1-C4 ) , haloalcoxi (C1-C4 ) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14 ) alcoxi (Ci-C4 ) , arilo (C6-C10) / ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6-C10) alquilo (C1-C4) , aril (C6-C10) alcoxi (Ci-C4) , heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2- C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2- C9) alquilo (Ci-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (C1-C4) , donde cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, excepto el H, -OH, -CN, -N02 y halógeno, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; cada R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo (Ci-C8) ; cada R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci-C8) , haloalquilo (C1-C ) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (Cx-C4) , arilo (C6-Cio) , ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4) , aril (C6-Cio) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2- C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) , heteroariloxi (C2-C9) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (C1-C4 ) donde cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, salvo el H, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; n, m, q y r se seleccionan cada uno independientemente entre 0, 1, 2 o 3; y donde dichos sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente entre H, -OH, -CN, N02, oxo, halógeno, alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci-C8) , haloalquilo (C1-C4 ) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquil (C3- C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , -NR6R6, arilo (C6-Ci0) , aril (C6-Ci0) alquilo (Ci-C4) , ariloxi (C6-Cio) , aril (C6-Ci0) alcoxi (C1-C4 ) , -S02R6, C(0)NR6R6, -S02NR6R6, heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2- Ci4) alquilo (Ci heterocicloalquil (C2-Ci4) alcoxi (Ci heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2- C9) alquilo (C1-C4) , heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-C4) , -COR5, NR6COR6, -NR6S02R6, -OS02R6 O -C02R6.
Esta solicitud también se refiere a sales de compuestos de fórmula general I y a composiciones que comprenden compuestos de fórmula general I o sus sales. Los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar trastornos o enfermedades mediados por una o más tirosina cinasas tales como, por ejemplo, FAK (cinasa de adhesión focal) y JAK (cinasa de Janus) .
Antecedentes Los receptores con actividad de tirosina cinasa (RPTK) son enzimas que atraviesan la membrana celular y poseen un dominio de unión al ligando extracelular , un dominio transmembrana y un dominio tirosina cinasa citoplasmático (intracelular) (dominio catalítico) . La porción intracelular participa en la transducción de señales celulares fosforilando residuos tirosina específicos en proteínas RPTK sustrato lo cual a su vez activa otros eventos de transducción (propagación de señales) . Como resultado de esto, las tirosina cinasas influencian varios aspectos de las respuestas celulares tales como la proliferación, el crecimiento, la diferenciación, la migración, el metabolismo y la muerte celular programada (apoptosis) . Se ha demostrado que muchas de estas tirosina cinasas suelen mutar y/o expresarse de forma aberrante en varias enfermedades humanas tales como, por ejemplo, el cáncer de mama, cánceres gastrointestinales (cánceres de colon, rectal y/o de estómago), leucemia, cáncer de ovario y cáncer pancreático.
Algunos ejemplos de RPTK que median varias respuestas celulares asociadas con enfermedades hiperproliferativas incluyen c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGRr, FGFr y EGFR. Como tales, los compuestos que inhiben o modulan selectivamente la actividad de una o más tirosina cinasas proporcionan un beneficio terapéutico significativo en diversas enfermedades o trastornos hiperproliferativos en mamíferos.
FAK (cinasa de adhesión focal) y JAK (cinasa de Janus) , lck, src, abl o serina/treonina (p. ej . , cinasas dependientes de la ciclina) son ejemplos de receptores sin actividad de tirosina cinasa (NRPTK) (citoplásmicos) . En un principio, los NRPTK se identificaron en el contexto del crecimiento y la diferenciación celular pero posteriormente se ha descubierto que existe una relación. entre la activación constitutiva o la expresión aberrante de NRPTK y enfermedades caracterizadas por un crecimiento celular anómalo, en particular el cáncer, en mamíferos.
La familia de cinasas de Janus (JAK) está constituida por 4 miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Esta familia de cinasas señaliza después de los receptores de citocinas y algunos receptores del factor de crecimiento. Por ejemplo, la familia STAT (transducción y transcripción de señales) de factores de transcripción es la diana principal, pero no exclusiva, de las JAK. La señalización constitutiva de JAK/STAT se cree que desempeña una función clave en la oncogénesis y en el avance de muchos tipos de tumores diferentes promoviendo muchos mecanismos de la patogénesis tumoral incluidos la proliferación celular, la señalización antiapoptótica, la angiogénesis y la evasión inmunitaria de tumores (Yu et al., 2004). Es más, la señalización de JAK/STAT activada constitutivamente se detecta en muchos tipos de tumores, pero no en tejidos normales (Yu et al., 2004; Benekli et al., 2003). La capacidad de la vía JAK/STAT para mediar la resistencia a la apoptósis es particularmente importante, ya que la mayoría de los fármacos anticancerosos afectan a tumores induciendo la apoptósis.
La cinasa de adhesión focal (FAK) es un receptor sin actividad de tirosina cinasa conservado evolutivamente localizado en adhesiones focales, sitios de contacto celular con la ECM (matriz extracelular) que funciona como transductor clave de la señalización de receptores de integrinas y múltiples receptores con actividad de tirosina cinasa incluidos EGF-R, HER2, IGF-R1, PDGF-R y VEGF-R2 y TIE-2 (Parsons, 2003; Han and McGonigal, 2007) . La FAK activada por, integrina forma un complejo binario con Src que puede fosforilar otras sustancias y activar múltiples sistemas de transducción de señales. Debido a la función principal de la unión y fosforilación de FAK en la mediación de la transducción de señales con múltiples proteínas efectoras con dominios SH2 y SH3 (Mitra et al., 2005), FAK activada desempeña una función principal en la adhesión celular, migración, morfogénesis, proliferación y supervivencia en células normales y malignas (Mitra et al., 2005; McClean et al., 2005; y Kyu-Ho Han and McGonigal, 2007). En tumores, la activación de FAK media la supervivencia celular independiente de anclaje, una de las características de las células cancerosas. Es más, la sobreexpresión y activación de FAK parecen estar asociadas con un fenotipo metastásico y más invasivo, y con la angiogénesis tumoral de estos tumores malignos .(Owens et al., 1995, 1996; Tremblay et al., 1996; Kornberg et al., 1998; Me Clean et al., 2005; Kyu-Ho Han and McGonigal, 2007) y correlacionadas con un pronóstico desfavorable y una supervivencia exenta de metástasis más corta .
Descripción detallada A continuación, se proporcionan detalles no limitantes adicionales de los compuestos descritos o presentados en la presente incluidos los compuestos de fórmula general I, subgéneros y varias especies y/o realizaciones de compuestos de fórmula general I, intermedios y otros compuestos de interés. Los títulos de las secciones empleados en la presente son únicamente a efectos de indexación y búsqueda, y no se deben interpretar como limitantes de ninguna forma.
En un aspecto, esta solicitud proporciona y describe compuestos de fórmula general I R5 R2 I o sus sales, donde: X se selecciona entre C o N, siempre que cuando X sea N, R3 no esté presente; • R1A y R1B se seleccionan independientemente entre H y el grupo - - (CH2) n-Y- (CH2) m-Z, donde se selecciona entre un enlace, -CONR6 - o -S02- ; e Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre un enlace, H, arilo (C6-Ci0) , ariloxi (C6-C10) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4) , aril (C6- Cio) alcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (Ci~ C4) , heterocicloalquilo (C2-C14 ) , heterocicloalquiloxi (C2-C14 ) , heterocicloalquil (C2-C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Cj.-C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente, salvo el H, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes , siempre que R1A y R1B no sean ambos H; o R1A y R1B junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo (C2-C14 ) que puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes ; uno de R5 y R2 es el grupo -T- (CH2) q-U- (CH2) r-V, donde T se selecciona entre un enlace, -O-, -S-, -SO-, -CO- , -CONR6- , -COO-, -CONR6-, -NR6CO-, -NR6CONR6- o -NR6-, y U y V se seleccionan cada uno independientemente entre un enlace, H, cicloalquilo (C3-Ci4) , cicloalquiloxi (C3-C14 ) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , arilo (Cedo) , ariloxi (C6-Cio) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4) , aril (C6-C10) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2- C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2- C9) alquilo (C1-C4 ) y heteroaril (C2-Cg) alcoxi (C1-C4 ) donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente, salvo por H, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; y el otro se selecciona entre H, -OH, -CN, -N02, halógeno, -NR7R7, -S02R7, -OS02R7, alquilo (Ci-C8) , alcoxi (Ci-Ce) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-Ci4). , cicloalquiloxi (C3-C14 ) , cicloalquil (C3-C14) alquilo ( C1-C4) , cicloalquil (C3-C14 ) alcoxi ( C1-C4) , arilo (C6~ C10 ) , ariloxi (C6-Cio) , aril (C6-Ci0) alquilo ( C1-C4) , aril (C6-C10 ) alcoxi ( C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2- C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo ( C2-C9 ) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2- Cg) alquilo (C1-C4) y heteroarilo (C2-Cg) alcoxi ( C1-C4) , donde cualquiera de los grupos mencionados anteriormente con excepción de H, -OH, -CN, -N02 y halógeno, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre H, -OH, -CN, -N02, halógeno, -NR7R7, -S02R7, OS02R7, alquilo (Ci-C8) , alcoxi (Ci-C8) , haloalquilo (Ci-C4) , haloalcoxi ( C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14 ) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14 ) alquilo ( C1-C4) , cicloalquil (C3-C14 ) alcoxi ( C1-C4) , arilo (C6-C10 ) , ariloxi (C6-C10) , aril (C6-Ci0) alquilo ( C1-C4) , aril (C6-C10) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2-C14) alquilo ( C1-C4) , heterocicloalquil ( C2-C14 ) alcoxi ( C1-C4 ) , heteroarilo (C2-Cg) , heteroariloxi (C2-Cg) , heteroaril (C2- C9) alquilo ( C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi ( C1-C4) , donde cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, excepto el H, -OH, -CN, -N02 y halógeno, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; cada R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo (Ci-Cs) ; cada R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci-Ce) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14 ) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (Ci-C4) , arilo (C6-Cio) , ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4 ) , aril (C6-C10) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2- C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-Ci4 ) alcoxi (C1-C4 ) , heteroarilo (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) , heteroariloxi (C2-C9) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (C1-C4) donde cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, salvo el H, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; n, m, q y r se seleccionan cada uno independientemente entre 0, 1, 2 o 3; y donde dichos sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente entre Hf -OH, -CN, oxo, N02, halógeno, alquilo (Ci-C8) , alcoxi (Ci-C8) , haloalquilo (C1-C ) , haloalcoxi (C1-C4 ) , cicloalquilo (C3-C1 ) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , -NR6R6, arilo (C6-Ci0) , aril (C6-C10) alquilo (C1-C4) , ariloxi (Cg-Cio) , aril (C6-Cio) alcoxi (C1-C ) , -S02R6, -C(0)NR6R6, -S02NR6R6, heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2- Ci4) alquilo ( C1-C4) , heterocicloalquil ( C2-C14) alcoxi (Ci heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2 heteroaril (C2- C9) alquilo ( C1-C4) , heteroaril (C2-C9) alcoxi ( C1-C4 ) , -COR6, NR6COR6, -NR6S02R6, -OS02R6 o -C02R6.
• En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula I general, o sus sales, donde R5 es el grupo -T-(CH2) q-U- (CH2) r-V donde T es un enlace, y U y V se seleccionan cada uno independientemente entre arilo (C6-Cio) , ariloxi (Cedo) , aril (C6-Cio) alquilo ( C1-C4) , aril (C6-C10) alcoxi (C1-C4 ) , cicloalquilo (C3-C14 ) , cicloalquiloxi (C3-C1 ) , cicloalquil (C3-C14) alquilo ( C1-C4) , cicloalquil (C3-Ci4) alcoxi ( C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-Ci4 ) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4 ) , heterocicloalquil ( C2-C14) alquilo ( C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-Cg) alquilo ( C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci~ C4) , donde cualquiera de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones especificas, R2 es H. En algunas realizaciones especificas, al menos uno de R3 y R4 es H. En otras realizaciones especificas más, uno o más de R2, R3 y R4 son H. En otras realizaciones especificas, ninguno de R2, R3 y R4 es H.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general I, o sus sales, donde R5 es el grupo -T- (CH2) q-U- (CH2) r- donde T se selecciona entre -O-, -S-, -SO-, -NR6CO-, -NR6CONR6- o -NR6- , y al menos uno de U y V se selecciona entre arilo (C6-Ci0) , ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6-Cio) alquilo ( C1-C4) , aril (C6-Ci0) alcoxi ( C1-C4 ) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo ( C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi ( C1-C4) , heterocicloalquilo ( C2-Ci4 ) , heterocicloalquiloxi ( C2-C14) heterocicloalquil (C2- C14) alquilo ( C1-C4) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alcoxi ( C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-Cg) , heteroaril (C2- C9) alquilo ( C1-C4 ) y heteroaril (C2-Cg) alcoxi ( C1-C4) , donde cualquiera de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones especificas, R2 es H. En algunas realizaciones especificas, al menos uno de R3 y R4 es H. En otras realizaciones especificas más, al menos uno de R4, R3 o R2 es H. En otras realizaciones especificas, ninguno de R\ R3 O R2 es H.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general I, o sus sales, donde uno de R1A y R1B es - - (CH2) n-Y- (CH2) m-Z, donde Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre arilo (C6-Ci0) , ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6-Cio) alquilo ( C1-C4) , aril (C6-Ci0) alcoxi ( C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14 ) , cicloalquiloxi (C3-C14 ) , cicloalquil (C3-C14) alquilo ( C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi ( C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-Ci4)- , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-Cg) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones especificas, R2 es H. En otras realizaciones especificas, al menos uno. de R3 y R4 es H. En otras realizaciones especificas más, al menos uno de R4, R3 o R2 es H. En otras realizaciones especificas, ninguno de R4, R3 o R2 es H.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general I, o sus sales, donde uno de R1A y R1B es -W- (CH2) n-Y- (CH2) m-Z, y donde Z está al menos sustituido con uno de los siguientes grupos: arilo (C6-Ci0) , ariloxi (C6-C10) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4) , aril (C6-Ci0) alcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C1 ) alquilo (C1-C4) / cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci~ C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes. En algunas realizaciones especificas, R2 es H. En otras realizaciones especificas, al menos uno de R3 y R4 es H. En otras realizaciones especificas más, al menos uno de R4, R3 o R2 es H. En otras realizaciones especificas, ninguno de R4, R3 o R2 es H.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general I, o sus sales, donde R1¾ y R1B junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo (C2-C14) que puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones especificas, R2 es H. En otras realizaciones especificas, al menos uno de R3 y R4 es H. En otras realizaciones especificas más, al menos uno de R4, R3 o R2 es H. En otras realizaciones especificas adicionales, R2 es H, y uno o tanto R4 como R3 son H. En otras realizaciones especificas, ninguno de R4, R3 o R2 es H. En otras realizaciones especificas más, R5 es H. En otras realizaciones especificas más, R5 es H, y al menos uno de R3 y R4 es H.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general la H la o sus sales, donde X, R4, R3, R1A, R1b, T, q, U, V y r son como se describen en la fórmula I y donde V está al menos sustituido con uno de los siguientes grupos: arilo (C6-C10) , ariloxi (C6-C10) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4 ) , aril (C6- C10) alcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (Ci-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci~ C4) , donde cualquiera de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . Los ejemplos de realizaciones de compuestos de fórmula general la incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como: H En otras realizaciones especificas de compuestos de fórmula la, al menos uno de R3 y R4 es H. En otras realizaciones especificas más, ninguno de R3 y R4 es H.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general Ib H Ib o sus sales, donde r es 0, V es H y X, R4, R3, R1A, R1B, T y q son como se describen para la fórmula I, y donde U se selecciona entre cicloalquilo (C3-Ci4) , cicloalquiloxi (C3-C14 ) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (Ci-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14 ) , heterocicloalquiloxi (C2-C1 ) , heterocicloalquil (C2-C14) alquilo (C1-C4) y heterocicloalquil (C2-C14 ) alcoxi (C1-C ) , donde cualquiera de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . Los ejemplos de realizaciones de compuestos de fórmula general Ib incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como: H En otras realizaciones especificas de compuestos de fórmula Ib, al menos uno de R3 y R4 es H. En otras realizaciones especificas más, ninguno de R3 y R4 es H. En otras realizaciones adicionales, tanto R3 como R4 son H.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general Ic R5 Ic o sus sales, donde todas las variables son como se definen en la fórmula I. En algunas realizaciones especificas, R5 es H. En otras realizaciones especificas, T se selecciona entre -0-, -S-, -SO-, -NR6C0-, -NR6CONR6- o -NR6- y al menos uno de U y V se selecciona entre arilo (Cedo) , ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6-C10 ) alquilo (C1-C4 ) , aril (C6-C10) alcoxi ( C1 -C4 ) , cicloalquilo (C3-C14 ) , cicloalquiloxi (C3-C14 ) , cicloalquil (C3-C14 ) alquilo ( C1-C4 ) , cicloalquil (C3-C14 ) alcoxi (Ci~ G4) , heterocicloalquilo (C2-C14 ) , heterocicloalquiloxi (C2-C14 ) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alquilo (C1-C4 ) , heterocicloalquil (C2-C14 ) alcoxi ( C1 -C4 ) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4 ) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-C4) , donde cualquiera de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En otras realizaciones especificas de compuestos de fórmula Ic, al menos uno de R3 y R4 es H. En otras realizaciones especificas, uno o más de R3, R4 y R5 son H. En otras realizaciones especificas más, ninguno de R3, R4 y R5 es H.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general Id Z Y Id o sus sales, donde uno de RiA o RiB es -W- (CH2 ) n~Y- (CH2) m~ Z, y donde Y y Z se selecciona cada uno independientemente entre arilo (C6-Ci0) , ariloxi (Cg-Cio) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4 ) , aril (C6-C10) alcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2- C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14 ) alcoxi (C1-C4 ) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-Cg) , heteroaril (C2- Cg) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (C1-C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes, y X, W, R2, R3, R4, R5, n, m y el otro Rlft o R1B son como se describen en la fórmula I. En algunas realizaciones especificas, R2 es H. En otras realizaciones especificas, al menos uno de R2, R3, R4, R5 es H. En otras realizaciones especificas más, uno de R2 y R5 es H. En otras realizaciones especificas, R2 es H, uno o tanto R3 como R4 es H, y Z está sustituido con al menos uno de arilo (C6-C10) , ariloxi (C6-C10) , aril (C6-Cio) alquilo (C1-C4) , aril (C6-Ci0) alcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4) / heterocicloalquil (C2-C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-Cg) , heteroariloxi (C2-Cg) , heteroaril (C2-C9) alquilo (Ci-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general le V R2 le o sus sales, donde uno de R1A o R1B es -W- (CH2) n-Y~ (CH2) m-Z, donde Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre arilo (C6-Ci0) , (C6-Ci0) ariloxi, (C6-Ci0) aril (C1-C4) alquilo, (C6-Ci0) aril (Ci~C4) alcoxi, (C3-C14) cicloalquilo, (C3- Ci4) cicloalquiloxi, (C3-Ci ) cicloalquil (C1-C4) alquilo, (C3-Ci4) cicloalquil (C1-C4) alcoxi, (C2-Ci4) heterocicloalquilo, (C2-C14) heterocicloalquiloxi, (C2-Ci4) heterocicloalquil (Ci~ C4) alquilo, (C2-Ci4) heterocicloalquil (C1-C4) alcoxi, (C2- C9) heteroarilo, (C2-C9) heteroariloxi , (C2-C9) heteroaril (Ci-C4) alquilo y (C2-C9) heteroaril (C1-C4 ) alcoxi , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes ; y tanto U como V se seleccionan entre arilo (C6-Cio) , ariloxi (C6-Cio) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4) , aril (Cg- C10) alcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (Ci~ C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2-C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; y X, W, T, R2, R3, R4, n, m, r, q y el otro de R1¾ o R1B son como se describen en la fórmula I. En algunas realizaciones especificas, R2 es H. En otras realizaciones especificas, al menos uno de R2, R3 y R4 es H. En otras realizaciones especificas, R2 es H, y uno de R3 y R4 es H. En otras realizaciones especificas, R2 es H, y ninguno de R3 y R4 es H.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general II: o sus sales, donde: R2A ' es el grupo -TA- (CH2) q-UA- (CH2) r-VA, donde TA se selecciona entre un enlace seleccionado entre un enlace directo, -CH=CH- o -C=C- , -0-, -S- o -NR6A-, y UA se selecciona entre cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14 ) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (Ci-C4) , arilo (Ce-Cio) , ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4 ) , aril (C6-Cio) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-Gi4) , heterocicloalquil (C2- C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-Cg) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2- C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (C1-C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes, y Va se selecciona entre H, cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , arilo (C6-Ci0) , ariloxi (C6-C10) , aril (C6-Cio) alquilo (C1-C4) , aril (C6-Ci0) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2-C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14 ) alcoxi (C1-C4 ) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente, salvo el H, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes ; R3¾, RA y R5A se seleccionan cada uno independientemente entre H, OH, CN, N02, halógeno, alquilo (Ci-C8) , alcoxi (Ci-C8 ) , haloalquilo (C1-C4) y haloalcoxi (C1-C4 ) ; R6 se selecciona entre H y alquilo (C1-C4 ) ; R7A se selecciona cada uno independientemente entre H y alquilo (Ci-Ce) ; R12 es H, j es 0 y R11 se selecciona entre 0S02haloalquilo (C1-C4 ) , alcoxi { I- Q) , cicloalquilo (C4-C14 ) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , arilo (C6-Ci0) , ariloxi (C6-C10) , aril (C6-C10) alquilo (C1-C4) , · aril (Ce-Ci0) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2-C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-Cg) , heteroaril (C2-Cg) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente, salvo el H, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes, siempre que el heterocicloalquilo (C2-C1 ) no sea -isopropilpiperazinilo ni 3H- [1, 3, ] oxadiazol-2-ona-5-ilo no sustituido, el heteroarilo (C2-C9) no sea triazolilo ni tetrazolilo no- sustituido, y el heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) no sea CH2-triazolilo ni CH2-imidazolilo no sustituido; o R11 es H, h es 0 y R12 se selecciona entre S02alquilo (Ci~ C8) , alquilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-C8) , haloalquilo (C2-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (Ci-C4) , arilo (C6-Cio) , ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4 ) , aril (C6-Ci0) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2- C14 ) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14 ) alcoxi (C1-C4 ) , heteroarilo (C2-Cg) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2- Cg) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (C1-C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente, salvo el H, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; o R11 y R12 juntos forman un anillo heterociclico o carbociclico de cinco a diez miembros, o un anillo heteroaromático de 6 miembros donde cualquiera de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes, siempre que cuando dicho anillo heterociclico sea un anillo de 5 miembros que contenga un átomo de nitrógeno, dicho anillo no esté sustituido además con oxo; h, j, q y r se seleccionan cada uno independientemente entre 0, 1, 2 o 3; y donde dichos sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente entre OH, CN, oxo, N02, halógeno, alquilo (Ci-C8) , alcoxi (Ci-C8) , hidroxialquilo ( C1-C4 ) , haloalquilo ( C1-C4) , haloalcoxi ( C1-C4 ) , cicloalquilo (C3-C14 ) , cicloalquil (C3-Ci4) alquilo ( C1-C4) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-Ci4 ) alcoxi ( C1-C4) , NR7AR7A, alquil ( C1-C4) -NR7AR7A, arilo ( C6-C10 ) , aril (C6-Cio) alquilo ( C 1-C4) , ariloxi (C6-C10 ) , aril (C6-Cio) alcoxi (Ci-C4) , S02R7A, alquil ( C1-C4) -S02R7A, alquil ( C1-C4) -C (O) NR7AR7A, C(0)NR7AR7A, alquil ( C1-C4 ) -S02NR7AR7A, S02NR7AR7A, heterocicloalquilo ( C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alquilo ( C 1-C4) , heterocicloalquil ( C2-C14) alcoxi ( C1-C4) , heteroarilo (C2-Cg) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-Cg) alquilo ( C1-C4) , heteroaril ( C2-C9) alcoxi ( C1-C4) , C0R7A, alquil ( C1-C4) -COR7A, NR7ACOR7A, alquil ( C1-C4) -NR7AC0R7A, NR7AS02R7A, alquil (C!-C4) -NR7AS02R7A, OS02R7A, alquil (d-C4) -OS02RA, POR7¾R7A, alquil (Ci-C4) -P0R7AR7A, C02R7A o alquil(Ci-C4) -C02R7A.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general II, o sus sales, donde R2A es el grupo -TA- (CH2) q-UA- (CH2) r-VA, y UA se selecciona entre cicloalquilo (C3-C1 ) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , arilo (C6-C10) , ariloxi (C -Cio) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4) , aril (C6-Ci0) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4 ) , heterocicloalquil (C2-C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci~ C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones especificas, R5A, R , R3A y R12 son H, j es 0 y UA es arilo (C6-C10) , que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En otras realizaciones especificas, UA es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En otras realizaciones especificas, R5A, R4A, R3A y R12 son H, j es 0 y UA es heteroarilo (C2-Cg) , que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En otras realizaciones especificas más, UA es piridinilo, pirazolilo, indazolilo o pirazinilo, todos los cuales pueden .' estar opcionalmente sustituidos como se describió anteriormente. En otras realizaciones especificas, R5A, R4A, R3A y R12 son H, j es 0, y UA es heterocicloalquilo (C2-C14 ) , que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En algunas realizaciones especificas, UA es piperazinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiperidinilo, pirrolidinilo, azafosfinanilo o dihidropiridinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos como se describió anteriormente. En algunas realizaciones especificas adicionales, UA es benzo [ 1, 3] dioxolilo, que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general II, o sus sales, donde R5A, R4\ R3A y R12 son H, j es 0, y R11 es como se definió anteriormente. En algunas realizaciones especificas, TA es un enlace directo, R5A, R4A, R3A y R12 son H, j es 0, y R11 es un anillo heterociclico de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En otras realizaciones especificas, R11 es un anillo heterociclico de 6 miembros, donde al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido como se describió anteriormente, y UA se selecciona entre arilo (C6-Cio) y heteroarilo (C2-Cg).. En otras realizaciones especificas, R11 se selecciona entre piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, azafosfinanilo y tiomorfolinilo, donde cualquiera de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes. En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula general II, o una de sus sales, se selecciona entre los siguientes: N- [4 - (l-etil-4-oxido-l, 4-azafosfinan-4-il) fenil] -8- [4-(metilsulfonil) fenil] [l,2,4]triazolo[l,5-a ] piridin-2-amina, [8- (2-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a ] piridin-2-il] -(4-morfolin-4-ilfenil) amina, [8- ( 4 -metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a ] piridin-2-il] - ( 4-morfolin-4-ilfenil ) amina, (4-morfolin-4-ilfenil) - ( 8-piridin-3-il-[l,2,4]triazolo[l,5-a ] piridin-2-i1 ) amina, [8- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin 2-il] - (4-morfolin-4-ilfenil) amina, (4-morfolin-4-ilfenil) - ( 8-piridin-4-il-[1, 2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-i1 ) amina , [8- (3-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]- (4-morfolin-4-ilfenil) amina, [8- ( -metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a ] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina, [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a]piridin-2-il]-[4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina, [8- (4-metanosulfonilfenil )-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] - (4-morfolin-4-ilmetilfenil) amina, [8- (4-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a ] piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina, [8- (4 -metanosulfonilmetilfenil) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a ] piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [4- ( 4-morfolin-4-ilpiperidin-l-il ) fenil] amina, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - [4- ( l-metilpiperidin-4-il) fenil] amina, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] -{4- [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] fenil}amina, [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil]-{8-[4- (propano-2-sulfonil) fenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il } amina, .V,N-dimetil-4- { 2- [4 - (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il } bencenosulfonamida., [8- (2-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il ] [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina, [8- ( 3-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina, ¦ W-metil-iV- ( 4- { 2- [ 4 - (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida, [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [8- (4-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il ] amina, [8- (2-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-i1] - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina, N-{4- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] fenil}-8- [4-(metilsulfonil) fenil] [1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-amina, N-{ 4- [2- ( { 4- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il) metil ] fenil } amino) [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il] fenil } -N-metilmetanosulfonamida, N-metil-N- ( 3- { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida , N-metil-W- (3- { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-il Jbencil) metanosulfonamida, . W-metil- - (3-{2- [4- ( l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il } bencil) metanosulfonamida, [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina, éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [8- (2-metoxipiridin-3-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-carboxilico, [8- ( 2-metoxipiridin-3-il ) -[1,2,4] triazolo [l,5-a]piridin-2-il] - ( 4-piperidin-4-ilfenil ) amina, 2-(4-{4-[8- (2-metoxipiridin-3-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -N,N-dimetilacetamida, W/ZV-dimetil-2- (4-{4- [8 - (2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il ) - [1, 2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) acetamida, éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico, [8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il ) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina, 2- ( 4- { - [ 8 - (2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) -N/N-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 4- (4-{8- [1- (4 fluorofenil) -lií-pirazol-4-il] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino } fenil ) piperidin-l-carboxilico, { 8- [1- (4-fluorofenil) -líí-pirazol-4-il] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il } - ( 4-piperidin-4-ilfenil) amina, 2- [4- (4-{8- [1- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il] -[ 1, 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino } fenil) piperidin-1-il] -N,N-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 4- { 4- [ 8- ( 5-metoxipirazin 2-il) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico, [ 8- ( 5-metoxipirazin-2-il) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il] - ( 4-piperidin-4-ilfenil ) amina, 2- (4-{4- [8- (5-metoxipirazin-2-il) - [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -N,N-dimetilacetamida, ¦ éster tert-butilico del ácido 4- { 4- [ 8- ( 1-p-tolil-ltf-pirazol-4-il)-[l,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico, (4-piperidin-4-ilfenil) - [8- ( l-p-tolil-ltf-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il ] amina, 2-[4-(4-{8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-trifluorometilfenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino} fenil) piperidin-l-il ] -?,?-dimetilacetamida, 2- (4-{4- [8- (4-cloro-2-metoxifenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-il) -N,N-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico, [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - ( 4-piperidin-4-ilfenil) amina, 2-(4-{4-[8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-il) -W,N-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [8- (4-difluorometil- 2-metoxifenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico, [8- (4-difluorometil-2-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina, 2-(4-{4-[8- (4-difluorometil-2-metoxifenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) -N,N-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 4- { 4- [ 8- ( 4 -fluorofenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-carboxílico, [8- (4-fluorofenil) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(4-piperidin-4-ilfenil) amina, 2- (4- {4- [8- (4-fluorofenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -N,N-dimetilacetamida, [8- ( 3-metoxifenil ) - [1,2, ]triazolo[l, 5-a]piridin-2-il]-(4-piperidin-4-ilfenil) amina, 2- (4- {4- [8- (3-metoxifenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -N,N-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [8- (2-fluoro-3-metoxifenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxílico, [8- (2-fluoro-3-metoxifenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina, 2-(4-{4-[8- ( 2-fluoro-3-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -N,N-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(2,3 dimetoxifenil ) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico, [ 8- ( 2 , 3-dimetoxifenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina, 2-(4-{4-[8-(2, 3-dimetoxifenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) -N,N-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 4- { 4- [ 8- ( 4-cianofenil ) [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico, 4- [2- (4-piperidin-4-ilfenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-8-il] benzonitrilo, 2- (4- {4- [8- (4-cianofenil) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -N, N-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 4- { 4- [8- (2-fluoro-4 metoxifenil) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico, [8- (2-fluoro-4 -metoxifenil) - [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina, éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(3 dimetilaminofenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico, ¦2- (4- {4- [8- (2-fluoro-4-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -?,?-dimetilacetamida, [8- ( 3-dimetilaminofenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina, W-metil-N- [2- (2-{2- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il }etil) fenil]metanosulfonamida y 2-(4-{4-[8- (3-dimetilaminofenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) -?,?-dimetilacetamida .
En otras realizaciones especificas, TA es -NR6A-, R5A, R4A, R3A y R12 son H, j es 0, y R11 es un anillo heterociclico de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes. En algunas realizaciones especificas, R11 es un anillo heterociclico de 6 miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En otras realizaciones especificas, R11 se selecciona entre piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde cualquiera de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido con de uno a 1 cuatro sustituyentes. En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula general II, o una de sus sales, se selecciona entre los siguientes: 3 N{8) - (2-metanosulfonilfenil) -N(2) - [4- ( 4-metilpiperazin-1-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2 , 8 -diamina, N(Q) - (3-metanosulfonilfenil) -N(2) - [4- ( 4-metilpiperazin-1-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8 -diamina, N(8) - (3-metanosulfonilfenil) -N{2) - [4- ( 4-metilpiperazin-1-il ) fenil] -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2 , 8 -diamina, iV-metil-Aí- [3- ( {2- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-ilamino Jmetil ) piridin-2-il ] metanosulfonamida, N-metil-iV- [ 3- ( { 2- [ 4 - ( 1-metilpiperidin-l-il ) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) piridin-2-il] metanosulfonamida, N( 8 ) - (2-metanosulfonilfenil ) -N{ 2 ) - [ 4- ( 1-metilpiperidin-4-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2 , 8 -diamina, N- etil-N- ( 3- { 2- [ 4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-8-ilamino } piridin-2-il ) metanosulfonamida , W-metil-iV- ( 3- { 2 - [ 4 - ( l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino } piridin-2 -il) metanosulfonamida, N(8) - (2-metanosulfónilbencil) -N{2) - [4- ( 4-metilpiperazin 1-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8 -diamina, N( 8 ) - (2-metanosulfónilbencil ) -N(2) - [4- ( 1-metilpiperidin 4-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2 , 8 -diamina, N-metil-N- [2- ( { 2- [ 4- ( 4 -metilpiperazin-l-il ) fenilamino] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) fenil ] metanosulfonamida, N-metil-jV- [2- ( {2- [4- ( l-metilpiperidin-4-il ) fenilamino] - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-ilamino }metil) fenil ] metanosulfonamida, N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -N{8) -piridin-3-ilmetil- [1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2 , 8-diamina, N-{ 3- [ (2-{ 4- [4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il] fenilamino} - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino) metil] piridin-2-il } -N-metilmetanosulfonamida, W-metil-AJ- [2- ( { 2- [4 - (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) bencil ] metanosulfonamida, W-metil-iV- [2- ( {2- [4- (l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) bencil ] metanosulfonamida , N{8) - ( 3-metanosulfonilbencil ) -N{2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina, N(Q) - ( 3-metanosulfonilbencil ) -N(2) - [4- ( 1-metilpiperidin-4-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina, éster tert-butilico del ácido 3-({2-[4-(4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-8-ilamino }metil) pirrolidin-l-carboxilico, N{8)- (2-metanosulfonilmetilfenil) -N{2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-á ] piridin-2 , 8 diamina, N(8)- (2-metanosulfonilmetilfenil) -N(2) - [4- (1-metilpiperidin-4-il) fenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2 , 8 diamina, N- etil-N- [3- ( {2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) fenil ] metanosulfonamida, N{8) - (l-metanosulfonilpirrolidin-2-ilmetil) -N{2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2,8 diamina, N- etil-N- (2-{2- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }bencil ) metanosulfonamida , -metil-W- (2-{2- [4- ( l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino } bencil ) metanosulfonamida, N-metil-N-{2- [ (metil- { 2- [ 4- ( -metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il } amino) metil] fenil }metanosulfonamida, -metil-JV- [2- (l-{2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino } etil ) fenil ] metanosulfonamida, N(8) - (2-metoxibencil) -N(2) - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2 , 8-diamina, W(8) - (3-metoxibencil) -N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina y N(8)-(4-metoxibencil) -N{2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina.
En otras realizaciones especificas, TA es -O-, R5A, R4A, r3A ^ Ri2 son H^ j es 0, y R11 es un anillo heterociclico de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En otras realizaciones especificas, R11 es un anillo heterociclico de 6 miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula general II, o una de sus sales, se selecciona entre los siguientes: N-metil-N- (2- {2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-iloximetil } fenil ) metanosulfonamida, [8- ( 3-clorobenciloxi ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-i 1] - [4- ( -metilpiperazin-l-il ) fenil] amina y 2- { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-iloximetil } benzonitrilo .
En otras realizaciones especificas adicionales, TA es -S-, R5A, R4A, R3A y R12 son H, j es 0, y R11 se selecciona de un anillo heterociclico de 6 miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula general II, o una de sus sales, es el éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4-acetilaminofenilsulfañil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil}piperidin-l-carboxilico.
En otras realizaciones especificas, TA es -CH=CH-, R5A, R4A, R3 y R12 son H, j es 0, y R11 se selecciona de un anillo heterociclico de 6 miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes. En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula general II, o una de sus sales, es N-metil-N- [2- ( (£) -2-{2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il } vinil) fenil] metanosulfonamida .
En otras realizaciones especificas, TA es -C=C-, R5A, R4A, R3A y R12 son H, j es 0, y R11 se selecciona de un anillo heterociclico de 6 miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes. En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula general II, o una de sus sales, es N-metil-W- (2- { 2- [4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-iletinil } fenil ) metanosulfonamida .
En otras realizaciones especificas, R11 se selecciona de un anillo heterociclico de 6 miembros, en el cual al menos un 4 miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes, TA es un enlace directo, R5A, R3a y R12 son H, j es 0, y R4A es haloalquilo (C1-C4) . En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre: [8- (4-metanosulfonilfenil ) -6-trifluorometil- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ]-[ - ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina y [6-fluoro-8- ( 4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general II, o sus sales, donde R5A, RA, R3a y R12 son H, j es 0, y R11 es heterocicloalquil (C2-Ci4 ) alcoxi (C1-C4 ) que puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes. En algunas realizaciones especificas, TA es un enlace directo y R11 es un grupo heterocicloalquilalcoxi (Ci-C4) de 5 o 6 miembros, en el que al menos un miembro (de la porción heterocicloalquilo) es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En otras realizaciones especificas, R11 es pirrolilalcoxi (C1-C4) y morfolinilalcoxi (C1-C4) , cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre: [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina, [8- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]píridin-2-il]-[4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina, (8-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) - [4-(2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina, [8- (4 -metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-[4- ( 2-morfolin-4-iletoxi ) fenil ] amina, N-metil-N- (3-{2- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida, W-metil-N- ( 3- { 2- [ 4 - (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il } bencil) metanosulfonamida, [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1,2, 4] triazolo[l, 5-a] piridin-2-il ] - [4- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil] amina y [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-[4- (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenil ] amina .
En otras realizaciones especificas, TA es -NR6A- y R11 es un grupo heterocicloalquilalcoxi (C1-C4) de 5 o 6 miembros, en el que al menos un miembro (de la porción heterocicloalquilo) es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En otras realizaciones especificas, R11 es pirrolilalcoxi (Ci-C4) que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre: 4 W-metil-iV- [3- ( {2- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8 -ilamino }metil ) piridin-2-il] metanosulfonamida, N(8) - (2-metanosulfonilfenil) -N(2) - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2 , 8-diamina, W-metil-W- (3- { 2- [4- ( 2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino } piridin-2-il ) metanosulfonamida, N{Q) - (2-metanosulfonilbencil) -N(2) - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina, N-metil-iV- [2- ( {2- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamino] -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-S-ilamino Jmetil ) fenil] metanosulfonamida, N(8) -piridin-3-ilmetil--V(2) - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina, N-metil-N- [2- ( {2- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamino] -[1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino Jmetil ) bencil ] metanosulfonamida y N-metil-iV- (2-{2- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamino] -[1,2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-S-ilamino J bencil ) metanosulfonamida .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula II, o sus sales, donde R5A, R4A, R3A y R12 son H, j es 0, y R11 es alcoxi (Ci-Ce) . En algunas realizaciones especificas, TA es un enlace directo. En otras realizaciones específicas, TA es -NR6A-. En algunas realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre los siguientes: [8- ( -metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - ( -metoxifenil) amina, ( 4 -metoxifenil ) - [ 8- ( -metilpiperazin-l-il ) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il ] amina, 8- (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il) -N- (4-metoxifenil } [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2 -amina, [8- ( 4-metanosulfonilpiperazin-1-i1) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - (4-metoxifenil) amina, [8- (1-metanosulfonil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il] - (4-metoxifenil ) amina, (4-metoxifenil) - [8 - ( líf-pirazol-4-il ) -[1, 2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il ] amina y [8- ( 1-metanosulfonil-líí-pirazol-4-il ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-i1 ] - (4-metoxifenil ) amina .
En otras realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre los siguientes : N{B) - (4-metanosulfonilfenil) -N{2) - (4-metoxifenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8 -diamina, N(8) - (l-metanosulfonilpiperidin-4-il) -N(2) - (4-metoxifenil)-[l, 2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2, 8 -diamina y N{8) - ( 2-metanosulfonilfenil ) -N(2) - ( 4-metoxifenil ) -[1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula II, o sus sales, donde RA, R4A y R3A son H, y R11 y R12 juntos forman un anillo heterociclico de cinco a diez miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones especificas, TA es un enlace directo, y R11 y R12 juntos forman un anillo heterociclico de cinco a siete miembros, en el 'que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes. En otras realizaciones especificas, TA es -NR6A-, y R11 y R12 juntos forman un anillo heterociclico de cinco a siete miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes. En otras realizaciones específicas, TA es -C=C-, y R11 y R12 juntos forman un anillo heterociclico de cinco a siete miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustit yentes . En otras realizaciones específicas, R y R12 junto con los átomos a los que están enlazados forman un resto dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo y tetrahidrobenzo [d] azepinilo, cualquiera de ellos puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente . En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre : [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]- ( 2-metil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il ) amina, éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-metoximetilfenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico, [8- (2-metoximetilfenil) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il ] - ( 2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin-7 -il) amina, éster tert-butilico del ácido 7-[8-(2,2-difluorobenzo [1,3] dioxol-4-il ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin- " 2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico, [8- (2,2-difluorobenzo[l, 3] dioxol-4-il) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin-7-il) amina, [3- (2-metanosulfoniletil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lfí-benzo [d]azepin-7-il]-[8- ( 2-metoximetilfenil ) -[1,2, 4] triazolo[l, 5-a] piridin-2-il ] amina, 2- {7- [8- (2-metoximetilfenil) - [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } -N, 2V-dimetilacetamida, [8- (2, 2-difluorobenzo [1, 3] dioxol-4-il) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- (2-metanosulfoniletil ) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [ d] azepin-7-il] amina, 2- {7- [8- (2,2-difluorobenzo[l, 3] dioxol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } -N, W-dimetilacetamida, [8- ( 2-cloro-5-trifluorometilfenil ) -[1,2,4]· triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [3- (2-metanosulfoniletil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf-benzo [d] azepin-7-il] amina, éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-fluoro-5-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico, [8- (2-fluoro-5-trifluorometilfenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-i1] -(2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il ) amina, és'ter tert-butilico del ácido 7- [8- (2-isobutoxifenil ) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico, [8- (2-isobutoxifenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4, 5-tetrahidro-líí-benzo [d] azepin-7-il) amina, éster tert-butilico del ácido 7- [ 8- ( 3-isobutoxifenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico, [8- ( 3-isobutoxifenil ) - [1, 2, ] triazolo [ 1 , 5-a]piridin-2-il] -(2,3,4, 5-tetrahidro-líf-benzo [d] azepin-7-il) amina, éster tert-butilico del ácido 7- [ 8- (2-isobutoxi-4-metilfenil ) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico, [8- (2-isobutoxi-4-metilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4, 5-tetrahidro-ltf-benzo [d] azepin-7-il ) amina, éster tert-butilico del ácido 7- [8- ( l-metil-lfl-indazol-4-il)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino]-l,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico, [8- (l-metil-lfí-indazol-4-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) amina, [8- (2-isopropoxifenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] - (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lfí-benzo [d]azepin-7-il) amina, [8- (2-etoxifenil) -[1,2, ] triazolo [ 1 , 5- ] piridin-2-il ] - (2,3,4, 5-tetrahidro-ltf-benzo [d] azepin-7-il) amina, [8- (2-ciclopropilmetoxifenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-(2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d]azepin-7-il) amina, éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-isopropoxifenil ) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico, éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-etoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico, éster tert-butilico del ácido 7-[8-(2-ciclopropilmetoxifenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico, [8- (2-isobutoxi-5-metilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) amina, éster tert-butíIleo del ácido 7- [ 8- ( 5-cloro-2-propoxifenil ) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico, [8- ( 5-cloro-2-propoxifenil) - [1, 2,. ] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] -(2,3,4, 5-tetrahidro-l.fí-benzo [d] azepin-7-il ) amina, 2-{ - [8- (5-cloro-2-propoxifenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } -N, N-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 7- [8- (5-cloro-2-etoxifenil) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico, [8- ( 5-cloro-2-etoxifenil) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il]-(2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [ d] azepin-7-il ) amina, •éster tert-butílico del ácido 7- [8- (2-metoxifenil) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a ] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico, [8- ( 2-metoxifenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] -(2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) amina, 2- {7 - [8- (2-metoxifenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } -N, N-dimetilacetamida, [3- (2-metanosulfoniletil ) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il] - [8- (2-metoxifenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] amina, éster tert-butilico del ácido 7- [ 8- ( 2-metoxi-5 trifluorometilfenil) - [ 1 , 2 , '4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2, 4 , 5-tetrahidrobenzo [ d] azepin-3-carboxílico, [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il ] - (2, 3, , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il ) amina, 2^ { 7- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } -N, Aí-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-etoxi-5 trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [ d] azepin-3-carboxilico, [8- ( 2-etoxi-5-trifluorometilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] -(2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) amina, [8- ( 2-etoxi-5-trifluorometilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [3- ( 2-metanosulfoniletil ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro lfí-benzo [d] azepin-7-il] amina, 2-{7- [8- (2-etoxi-5-trifluorometilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } -N, W-dimetilacetamida, [3- (2-metanosulfoniletil) -2,3,4, 5-tetrahidro-ltf-benzo [d] azepin-7-il] - [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] amina, 2- {7- [8- (5-fluoro-2-metoxifenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } -N, -dimetilacetamida, 2-{7- [8- (4-fluoro-2-metoxifenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } -?,-V-dimetilacetamida, 2-{7- [8- (4-cloro-2-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo[d] azepin-3-il } -N, N-dimetilacetamida, 2-{7- [8- (2-isopropoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } -A7,AÍ-dimetilacetamida, { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi ) -5-trifluorometilfenil] -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - (2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il ) amina, 2-(7-{8-[2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-trifluorometilfenil ] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il) -N, N-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 6- [8- (2-metoxi-5 trifluorometilfenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] -3, 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-carboxilico, [8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1,2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] -(1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-il) amina, 2- { 6- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2, ]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -?/,??-dimetilacetamida, 2-{ 6- [8- (4-cloro-2-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -N,N~ dimetilacetamida, (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) - [8- ( 3-metoxifenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] amina, éster tert-butilico del ácido 7- { 8- [ 2- ( 2 , 2-difluoroetoxi )fenil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico, {8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] - [ 1 , 2, ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il } - ( 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-líí-benzo [d]azepin-7-il ) amina, 2-(7-{8-[2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] - [1,2, ]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , , 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il) -N, W-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 7- { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi ) -4-metanosulfonilfenil] -2, 3-dihidro- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino } -1, 2 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico, . { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi ) -4-metanosulfonilfenil] -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfi-benzo [d] azepin-7-il ) amina, éster tert-butílico del ácido 7-{8-[2-(2,2 difluoroetoxi) -5-metanosulfonilfenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-ilamino } -1, 2 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico, { 8- [2- ( 2 , 2-difluoroetoxi ) -5-metanosulfonilfenil ] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il } - (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) amina, 2-(7-{8-[2-(2, 2-difluoroetoxi) -5-metanosulfonilfenil ] -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino } -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il) -W,W-dimetilacetamida, éster tert-butilico del ácido 7- [8- (3 trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [ d] azepin-3-carboxílico, (2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) - [8- (3-trifluorometilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] iridin-2-il] amina, éster tert-butilico del ácido 7-{ 8- [5-cloro-2- (2, 2 difluoroetoxi ) fenil ] - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico, {8- [5-cloro-2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - (2 , 3 , 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) amina, 2- (7-{8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-fluorofenil ] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino } -1, 2 , , 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il) -N, W-dimetilacetamida, [8- (2-isobutoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (2 , 3·, 4 , 5-tetrahidro-ltf-benzo [d] azepin-7-il) amina, 2- { 7- [ 8- ( 2-isobutoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } -N, W-dimetilacetamida, 2- (7-{8- [5-cloro-2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino } -1, 2, 4 , 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il) -?,??-dimetilacetamida, amida dimetilica del ácido 7- { 8- { 5-cloro-2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico, éster tert-butilico del ácido 7- { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-difluorometilfenil ] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico, { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-difluorometilfenil] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [ d] azepin-7-il ) amina y 2-(7-{8-[2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-difluorometilfenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il ) -N, W-dimetilacetamida, En otras realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre: N-metil-N- (3-{ [2- (2-metil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilamino) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino] metil }piridin-2-il) metanosulfonamida y N-metil- - (2- { [2- (2-metil-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilamino) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-ilamino] metil } fenil ) metanosulfonamida .
En otras realizaciones particulares más, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, es N-metil-N- { 2- [2- (2-metil-2, 3-dihidro-líf-isoindol-5-ilamino) - [1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a]piridin-8-iletinil] fenil }metanosulfonamida .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula II, o sus sales, donde R11 y R12 juntos forman un anillo carbociclico de cinco a diez miembros opcionalmente sustituido .con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones especificas, R5A, R4A y R3A son H, y R11 y R12 juntos forman un anillo carbociclico de seis o siete miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes. En algunas realizaciones especificas, TA es un enlace directo. En otras realizaciones especificas, TA es -NR6A-.
En algunas realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre los siguientes : [8- (4 -metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il ) amina y [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (7-morfolin-4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5tf-benzociclohepten-2-il) amina .
En otras realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, es -metil-N- (2- { [2- (7-morfolin-4-il-6, 7,8, 9-tetrahidro-5íí-benzociclohepten-2-ilamino) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-ilamino] metil } fenil ) metanosulfonamida .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula II, o sus sales, donde R11 y R12 juntos forman un anillo heteroaromático de seis miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones especificas, R5A, RA y R3A son H, y R11 y R12 juntos forman un anillo heteroaromático de seis miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En algunas realizaciones especificas, R11 y R12 junto con los átomos a los que están enlazados forman isoquinolinilo o quinolinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre: N- {2- { [2- ( isoquinolin-6-ilamino) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino] metil } fenil ) -N- etilmetanosulfonamida , [ 8- ( 2-metoxipiridin-3-il ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- il ] quinolin-6-ilamina y 3- [2- (quinolin-6-ilamino) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il] -lfí-piridin-2-ona .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula II, o sus sales, donde R11 es H, h es 0 y R12 se selecciona entre SC^alquilo (Ci-Cs) , alquilo (C2-C8 ) , alcoxi (Ci-CQ) , haloalquilo ( C2-C4) , haloalcoxi ( C 1-C ) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo ( C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi ( C1-C4) , arilo (C6-C10 ) , ariloxi (C6-C10 ) , aril (C6-Cio) alquilo ( C1-C4) , aril (C6-Ci0) alcoxi ( C1-C4) , heterocicloalquilo ( C2-C14) , heterocicloalquiloxi ( C2-C14) , heterocicloalquil ( C2-C14) alquilo ( C1-C4) , heterocicloalquil ( C2 -C14 ) alcoxi ( C1-C ) , heteroarilo ( C2-C9) , heteroariloxi (C2-Cg) , heteroaril ( C2-C9) alquilo ( C1-C4) y heteroaril ( C2-C9) alcoxi (Ci-C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente, salvo el H, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula II, o sus sales, donde R5A, R4A y R3A son H, R11 es H, h es 0, y R12 es como se definió anteriormente. En algunas realizaciones especificas, R5A, RA y R3A son H, R11 es H, h es 0, y T es un enlace directo. En otras realizaciones especificas, R5A, R4A y R3A son H, R11 es H, h es 0, y TA es -0-. En otras realizaciones especificas más, R5A, R4A y R3 son H, R11 es H, h es 0, y TA es -NR6A- . En otras realizaciones especificas adicionales, R5A, R4A y R3A son H, R11 es H, h es 0 y TA es -C=C-. En otras realizaciones especificas más, TA es un enlace directo, R5A y R3A son H, R11 es H, h es 0, y R4A es haloalquilo (C1-C4) .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula II, o sus sales, donde R5A, R4A y R3A Pson H, R11 es H, h es 0, TA es un enlace directo, y R12 es un heterocicloalquilo de 6 miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones especificas, R12 se selecciona entre piperidinilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones especificas, R12 es piperazinilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones especificas más, R12 es morfolinilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones especificas, R12 es tiomorfolinilo opcionalmente sustituido. En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre los siguientes: éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8-(4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- ( -morfolin-4-ilpiperidin-l-il) fenil] amina, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - (3-piperidin-4-ilfenil) amina, [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - [3- ( i-metilpiperidin-4-il) fenil] amina, { 3- [ 1- (2-metanosulfoniletil) piperidin-4-il] fenil } - [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] amina, [8- (4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] -{ 3- [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] feniljamina, éster tert-butilico del ácido ( ±) -cis-3-hidroxi-4- { 3- [ 8-(4-metanosulfonilfenil ) - [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a ] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico, 2- (4- {3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) acetamida, (±) - (cis) -4- { 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-3-ol , [8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]- ( 3-piperidin-4-ilfenil ) amina, (+ ) 2- ( cis) -3-hidroxi-4- { 3- [ 8 - (-4-metanosulfonilfenil ) -[ 1, 2 , ] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il ) acetamida, iV-metil-?G- (3- { 2- [3- ( 1-metilpiperidin-l-il) fenilamino] -[ 1 ,2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida, 2-(4-{3-[8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) -ZV/N-dimetilacetamida, 2- (4-{3- [8- (4-cloro-2-metoxifenil) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -N,N-dimetilacetamida, éster tert-butílico del ácido 4-{ 3- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico, N-metil-N- (2- { 2- [3- ( 1-metilpiperidin-l-il ) fenilamino] - [ 1, 2', 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida y { 8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] - [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il } - { 3- [1- ( 2-metanosulfoniletil) piperidin-4-il] fenil } amina .
En otras realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre los siguientes: { 8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il } - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina, (S) -1- (4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-1-il) ropan-2-ol, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il ] - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina, éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8-(4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-1-carboxilico, 2-(4-{3-[8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperazin-1-i1 ) etanol, [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [8- (4-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] amina, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - ( 3-piperazin-1-i1fenil ) amina, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina, {R) -1- (4-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-1-il ) propan-2-ol , 2-(4-{3-[8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5- ] piridin-2-ilamino] fenil }piperazin-l-il ) acetamida , l-(4-{3-[8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2, ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-1-i1 ) -2-metilpropan-2-ol, N- etil-N- ( 3- { 2- [ 3- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il }bencil) metanosulfonamida, N-metil-N- (4-{2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida , { 3- [ 4- ( 3-fluoropropil ) piperazin-l-il ] fenil} - [8- (4-metanosulfonilfenil ) - [1, 2,4]triazolo[l, 5-a]piridin-2-il] amina, . [ 8- ( 3-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina, [3- ( -metilpiperazin-l-il ) fenil]-{8-[4- (propano-2-sulfonil) fenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il } amina, [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-[3- ( -metilpiperazin-l-il) fenil] amina, [8- (4-fluorofenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil] amina, [8- (2-metoxifenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] -[3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina, [8- (2-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-[3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil ] amina, l-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-ilamino] fenil } -4-metilpiperazin-2-ona, 4-etil-l-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[ 1, 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-2-ona, [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -(8-{4-[4-(4-metilpiperazin-l-il ) piperidin-l-il ] fenil } -[1,2, ]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il ) amina, 1- (3- {8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino } fenil) -4-metilpiperazin-2-ona y l-(3-{8-[4- (dimetilfosfinoil) fenil] -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino } fenil) -4-etilpiperazin-2-ona .
En otras realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre N-{3- [ ( 1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il ) metil ] fenil}-8-[4- (metilsulfonil) fenil] [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-amina .
En otras realizaciones particulares más, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre: [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2, 4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il ] - (3-morfolin-4-ilfenil) amina, [8- ( 3-metañosulfonil fenil ) -[1,2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] - ( 3-morfolin-4-ilfenil ) amina y [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2-il] - (3-morfolin-4-ilmetilfenil) amina .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula II, o sus sales, donde R5A, R4A y R3A son H, R11 es H, h es 0, y R12 es SC^alquilo (C1-C ) . En algunas realizaciones especificas, TA es un enlace directo. En otras realizaciones específicas, TA es -NR6A- . En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales,, es (3-metanosulfonilfenil) - [8-(4-metanosulfonilfenil) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] amina . En otras realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, es N- (3-{ [2- ( 3-metanosulfonilfenilamino) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino] metil }piridin-2-il) -W-metilmetanosulfonamida .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula II, o sus sales, donde R5A, RA y R3A son H, R11 es H, h es 0, TA es un enlace directo y R12 es alcoxi (Ci-Cs) . En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, es [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - ( 3-metoxifenil ) amina .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula II, o sus sales, donde R5A, R4A y R3A son H, R11 es H, h es 0, TA es -0-, y R12 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones especificas, R12 es piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre : 2-{2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-iloximetil } benzonitrilo, [8- (3-clorobenciloxi) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina, 2- { 2- [3- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-iloximetil }benzamida y [8- (4-metanosulfonilfenoxi) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina. " En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula II, o sus sales, donde R5A, R4A, R3A y R6A son H, R11 es H, h es 0, TA es -NR6A-, y R12 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones específicas, R12 es piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En otras realizaciones específicas, R12 es piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente y UA es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes. En otras realizaciones específicas, R12 es piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente y UA es piridinilo que puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes .
En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre los siguientes: W-metil-N- ( 3- { 2- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il } fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino } piridin-2 -il ) metanosulfonamida, W-metil- - [3- ( { 2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }met il ) piridin-2 -il ] metanosulfonamida y N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -N{8) -piridin-3-ilmetil- [1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2, 8-diamina .
En otras realizaciones particulares, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre los siguientes: N{8) - ( 2-metanosulfonilfenil ) -N{2) - [3- ( 4-metilpiperazin-1-il) fenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2, 8-diamina, N(8) - ( 3-metanosulfonilbencil ) - (2) - [3- ( 4-metilpiperazin 1-il) fenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2, 8-diamina, AJ-metil-W- [2- ( {2- [3- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino }metil ) bencil ] metanosulfonamida, W-metil-W- [2- ( {2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2, ]triazolo[l, 5-a] piridin-8-ilamino }metil) fenil] metanosulfonamida, N{8) - ( 2-metanosulfonilbencil ) -N{2) - [3- ( 4-metilpiperazin 1-il ) fenil ] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2 , 8 -diamina, N- etil-N- (2- {2- [3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino } bencil ) metanosulfonamida, N{8) - ( 3-metanosulfonilfenil ) -N(2) - [3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina, N(8) - (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -N*2*- [3- (4-metilpiperazin-l-il ) fenil] - [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2 , 8 diamina, N(8) - (2-metoxibencil) -N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [1,2, ]triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina, N{ 8 ) - ( 3-metoxibencil ) -N{2 ) - [ 3- (4-metilpiperazin-l-il)fenil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2, 8-diamina, A7 ( 8 ) - (4-metoxibencil) - (2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il)fenil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2, 8-diamina, N(S) - (2-fluorobencil) -N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina y N(8)-( 4-fluorobencil ) -N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2, 8-diamina .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula II, o sus sales, donde R5A, R4A, · R3A y R6A son H, R11 es H, h es 0, TA en un enlace directo, y R12 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes y UA es heteroarilo (C2-C9) , en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes. En algunas realizaciones especificas, R12 es piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente y UA es un heteroarilo de 5 miembros que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En otras realizaciones especificas, R12 es piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente y UA es pirazolilo que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En una realización particular, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, es {8- [1- (4-fluorofenil) -lff-pirazol-4-il] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - [3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula II, o sus sales, donde R5A, R4A, R3A y R6A son H, R11 es H, h es 0, TA es -C=C-, y R12 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones especificas, R12 es piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente y UA es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes. En un realización particular, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, es -metil-N- (2- { 2- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-iletinil} fenil) metanosulfonamida .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula III: H III donde R se selecciona entre SO2R , alquilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-Cs) , haloalquilo (C2-C4) , haloalcoxi ( C1-C4 ) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C1 ) , cicloalquil (C3-C14) alquilo ( C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi ( C1-C4) , arilo (C6-Cío), ariloxi (C6-CI0) , aril (C6-Ci0) alquilo ( C1-C4) , aril (C6-C10 ) alcoxi ( C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi ( C2 -C14 ) , heterocicloalquil (C2- C14 ) alquilo ( C1-C4) , heterocicloalquil ( C2-C14) alcoxi ( C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2- Cg) alquilo ( C1-C4) y heteroaril ( C2-C9) alcoxi ( C1-C4) donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; R9 se selecciona entre S02R7A, PORAR7\ NR7AS02R7A, haloalquilo ( C1-C4) , halógeno o heterocicloalquilo (C2-Ci4) opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; j se selecciona entre 0, 1, 2 o 3; y donde dichos sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente entre OH, CN, oxo, N02, halógeno, alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci-C8) , hidroxialquilo (C3.-C4) , haloalquilo ( C1-C4) , . haloalcoxi ( C1-C4 ) , cicloalquilo (C3-C14 ) , cicloalquil (C3-C14) alquilo ( C1-C4) , cicloalquiloxi (C3-C14 ) , cicloalquil (C3-C14 ) alcoxi (C1-C4) , NR7AR7A, alquil ( C1-C4) -NR7AR7A, arilo (C6-C10 ) , aril (C6-Cio) alquilo ( C1-C4) , ariloxi (C6-C10 ) , aril (C6-Cio) alcoxi ( C1-C4) , S02R7A, alquil ( C1-C4) -S02R7A, alquil (Ci-C4)-C (O) NR7AR7A, C(0)NR7AR7A, alquil (C1-C ) -S02NR7AR7A, S02NR R , heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alquilo (Cx-C ) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alcoxi (Ci-C4) , heteroarilo (C2-Cg) , heteroariloxi (C2-Cg) , heteroaril (C2-Cg) alquilo (C1-C4) , heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-C4) , COR7A, alquil (C1-C4) -COR7A, NR7ACOR7A, alquil (C1-C4) -NR7ACOR7A, NR7 S02R7A, alquil (d-C4 ) -NR7AS02R7A, OS02R7A, alquil (C!-C4) -OS02R7A, POR7AR7A, alquil (Ci~ C ) -POR7 R7A, C02R7A o alquil (C1-C4) -C02R7A.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general III, o sus sales, donde R12 es S02alquilo (Ci-C8) . En realizaciones particulares, un compuésto de fórmula III, o una de sus sales, es (3-metanosulfonilfenil) - [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[1,2, ] triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] amina .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general III, o sus sales, donde R12 es alcoxi (Ci~ ?ß) . En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula III, o una de sus- sales, es [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-i1 ] - ( 3-metoxifenil ) amina .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general III, o sus sales, donde R12 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones específicas, R es piperizinilo, piperadinilo, tiomorfolinilo y morfolinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula III, o una de. sus sales, se selecciona entre los siguientes: éster tert-butílico del ácido 4-{3-[8-(4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxílico, { 8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] p.iridin-2-il } - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina, (S)-l-(4-{3-[8- ( 4 -metanosulfonilfenil) -[1, 2, ]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-1-il) propan-2-ol, [8- ( 4 -metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [3- ( 4-morfolin-4-ilpiperidin-l-il ) fenil] amina, [8- ( 4 -metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a]piridin-2-il]-[3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil ] amina, [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] - ( 3-morfolin-4-ilfenil ) amina, éster tert-butílico del ácido 4-{3-[8-(4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamíno] fenil } piperazin-l-carboxílico, [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - (3-piperidin-4-ilfenil) amina, [8- ( 4 -metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [3- ( l-metilpiperidin-4-il) fenil] amina, 2- (4- {3- [8- ( 4 -metanosulfonilfenil) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-ilamino] fenil }piperazin-1-i1 ) etanol , { 3- [ 1- ( 2-metanosulfoniletil ) piperidin-4-il ] fenil}- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] amina, N-{3- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] fenil}-8- [4-(metilsulfonil ) fenil] [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-amina, [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [8- (4-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il ] amina, [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - { 3- [ 4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il ] fenil } amina , [8- ( 4 -metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - ( 3-piperazin-1-i1fenil ) amina, éster tert-butilico del ácido (+) -cís-3-hidroxi-4- { 3- [8- ( -metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico, 2- (4- (3- [8- (4 -metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) acetamida, [8- (4 -metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [3- ( -metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina, (R) -1- (4- {3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-1-il) propan-2-ol, 2- (4- {3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperazin-l-il ) acetamida, 1- (4- {3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperazin-l-il ) -2-metilpropan-2-ol, (±) - (cis) -4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } pipe idin-3-ol , N-metil-N- (4-{2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1, 2, ]triazolo[l, 5-a] piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida, { 3- [ 4- ( 3-fluoropropil) piperazin-l-il] fenil } - [ 8- ( -metanosulfonilfenil ) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il] amina, [3- (4-metilpiperazin-l-il ) fenil] - { 8- [ - (propano-2-sulfonil) fenil] -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il } amina, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a]piridin-2-il]- (3-morfolin-4-ilmetilfenil) amina, (±) 2- (cis) -3-hidroxi-4- { 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) acetamida, [8- (4-fluorofenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- ] piridin-2-il ] -[3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina, {8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il } - { 3- [ 1- ( 2-metanosulfoniletil ) piperidin-4-il] fenil } amina, l-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } -4-metilpiperazin-2-ona, 4-etil-l-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1, 2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-2-ona, [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -(8-{4-[4-(4-metilpiperazin-l-il ) piperidin-l-il ] fenil } -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ) amina, l-(3-{8-[4- (dimetilfosfinoil) fenil] - [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino } fenil) -4-metilpiperazin-2-ona y 1- (3- {8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino } fenil ) -4-etilpiperazin-2-ona .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general IV: H IV o sus sales, donde j, R7A y R12 son como se definieron anteriormente .
En algunas realizaciones especificas, R es alquilo (Ci~ Cs) y R12 es S02alquilo (Ci-C8) . En otras realizaciones especificas, R7A es alquilo (Ci-C8) y R12 es alcoxi (Ci-Cs) . En otras realizaciones especificas, R7A es alquilo (Ci-Cs ) y R12 es un heterocicloalquilo de 6 miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a- cuatro sustituyentes . En otras realizaciones especificas, R7A es alquilo (Ci-C8) y R12 se selecciona entre piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo y morfolinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes.
En realizaciones particulares, un compuesto de fórmula IV, o una de sus sales, es ( 3-metanosulfonilfenil ) - [8- ( 4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] amina .
En otras realizaciones particulares, un compuesto de fórmula IV, o una de sus sales, es [8- (4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-(3-metoxifenil) amina.
En otras realizaciones particulares más, un compuesto de fórmula II, o una de sus sales, se selecciona entre los siguientes : . éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8-(4-metanosulfonilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico, (S) -1- (4-.{ 3- [8 - (4-metanosulfonilfenil) -[ 1, 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-1-il) propan-2-ol, [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- ( 4-morfolin-4-ilpiperidin-l-il) fenil] amina, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - [3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil] amina, [8- (4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] - (3-morfolin-4-ilfenil) amina, éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8-(4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-l-carboxilico, [8- (4-metanosulfonilfenil ) - [ 1 , 2, 4 ] triazolo [1,5-a]piridin-2-il]- ( 3-piperidin-4-ilfenil ) amina, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2, 4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - [3- ( l-metilpiperidin-4-il) fenil] amina, 2- (4- {3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperazin-l-il ) etanol, { 3- [1- (2-metanosulfoniletil) piperidin-4-il] fenil } - [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina, N-{3- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] fenil}-8- [4- (metilsulfonil ) fenil] [1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-amina, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - { 3- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] fenil}amina, [8- ( 4 -metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 3-piperazin-l-ilfenil ) amina, éster tert-butilico del ácido (±) -cis-3-hidroxi-4 - { 3- [8-( -metanosulfonilfenil) - [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a ] piridin-2 -ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico, 2-(4-{3-[8- (4-metanosulfonilfenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2 -ilamino] fenil }piperidin-l-il ) acetamida, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-[3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina, (R) -1- (4- { 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-1-il) propan-2-ol, 2- (4- {3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -ilamino] fenil } pipera zin-1-i1 ) acetamida, • 1- (4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } pipera zin-l-il) -2-metilpropan-2-ol , (±) - (cis) -4 -{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2, 4]triazolo[l, 5-a] pi idin-2-ilamino] fenil }piperidin-3-ol , (3- [4- (3-fluoropropil) piperazin-l-il] fenil}- [8- (4-metanosulfonil fenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] amina, [3- ( -metilpiperazin-l-il ) fenil] - { 8- [ - (propano-2-sulfonil)fenil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il } amina , [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2-il] - (3-morfolin-4-ilmetilfenil) amina, (±) 2- (cis) -3-hidroxi-4-{ 3- [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } iperidin-1-il ) acetamida, l-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } -4-metilpiperazin-2-ona y 4-etil-l-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperazin-2-ona .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general V R5A o sus sales, donde: R3A, R4A y R5A se seleccionan cada uno independientemente entre H, OH, CN, N02, halógeno, alquilo (Ci-C8) , alcoxi (Ci-C8 ) , haloalquilo (C1-C4) y haloalcoxi (Ci~C4 ) ; R7A se selecciona entre H y alquilo (Ci-Cs) ; Ra se selecciona entre S02R , NR COR , alquilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-Cs) , haloalquilo (C2-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , arilo (Cedo) , ariloxi (C6-C10) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4) , aril (C6~ C10) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2- C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2- C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (C1-C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; R9 se selecciona entre S02R7A, POR7AR7A, NR7AS02R7A, haloalquilo (C1-C4) , halógeno o heterocicloalquilo (C2-Ci4) opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; R10 se selecciona entre H y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con SC^alquilo (C1-C4) ; g se selecciona entre 0, 1, 2 o 3; y donde dichos sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno cada uno independientemente entre OH, CN, oxo, N02, halógeno, alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci-Ce) , hidroxialquilo (C1-C4 ) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , NR7AR7A, alquil (C1-C4)—NR7AR7A, arilo (C6-Cio) , aril (C6-C10) alquilo (C1-C4) , ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6-Cio) alcoxi (Ci-C4) , S02R , alquil (C1-C4) -S02R , alquil (d-C4) -C (0) NR7AR7A, C (0) NR7AR7A, alquil (Ci-C4) -S02NRAR7A, S02NR7AR7A, heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alcoxi (Ci-C4) , heteroarilo (C2-Cg) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-Cg) alquilo (C1-C4) , heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-C ) , C0R7A, alquil (C1-C4 ) -C0R7A, NR7AC0R7A, alquil (Ci-C4) -NR7ACOR7A, NR7AS02R7A, alquil (C1-C4) -NR7AS02R7\ OS02R7A, alquil (C1-C4) -OS02RA, POR7AR7A, alquil (Ci-C ) -P0R7ARA, C02R7A o alquil (Ci-C4) -C02R7A.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general V, o sus sales, donde R3A, RA, R5A y R10 son H.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general V, o sus sales, donde R3A, R4A, R5A y R10 son H, y R9 se selecciona de S02alquilo (Ci-C8) .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general V, o sus sales, donde R3\ RA, R5A y R10 son H, y R8 es un heterocicloalquilo de 6 miembros, en el que al menos un miembro es un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . En algunas realizaciones especificas, R8 se selecciona entre piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En algunas realizaciones específicas, R9 es S02alquilo (Ci-C8 ) y R8 se selecciona entre pipérazinilo, ' piperidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general V, o sus sales, donde R3A, R4 , R5A y R10 son H, y R8 es S02alquilo (C1-C4) .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general V, o sus sales, donde R3\ R4\ R5A y R10 son H, y R8 es alcoxi (C1-C4) .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula general V, o sus sales, donde R3A, R4A, R5A y R10 son H, y R8 es NHCOalquilo (C1-C4 ) .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula general I o una de sus sales. En algunas realizaciones específicas, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones específicas, la composición comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones específicas, la composición comprende además al menos un agente terapéuticamente activo adicional.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a métodos para tratar enfermedades o trastornos mediados" por al menos una de FAK (cinasa de adhesión focal) o JAK (cinasa de Janus). En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno está mediado por al menos una de FAK y JAK2. En algunas realizaciones especificas, la enfermedad o trastorno es el cáncer .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a métodos para tratar enfermedades o trastornos mediados por FAK (cinasa de adhesión focal) que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula, general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a métodos para tratar enfermedades o trastornos mediados por JAK2 (cinasa de Janus 2) que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones especificas, el método comprende además administrar al menos un agente terapéuticamente activo adicional .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a métodos para tratar una enfermedad o un trastorno hiperproliferativo, para el cual la inhibición de al menos una de FAK o JAK2 está indicada, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general I 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones especificas, el método comprende además administrar al menos un agente terapéuticamente activo adicional .
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a métodos para tratar una enfermedad o un trastorno hiperproliferativo, para el cual la inhibición de al menos JAK2 está indicada, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general III o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones especificas, un compuesto de fórmula III inhibe preferentemente la enzima JAK2 in vitro. En otras realizaciones especificas, el compuesto de fórmula III es al menos aproximadamente 20 veces más selectivo para la enzima JAK2 que para la enzima JAK3 in vitro.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a métodos para tratar una enfermedad o un trastorno hiperproliferativo, para el cual la inhibición de al menos JAK2 está indicada, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general IV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones especificas, un compuesto de fórmula IV inhibe preferentemente la enzima JAK2 in vitro. En otras realizaciones especificas, el compuesto de fórmula IV es al 8 menos aproximadamente 20 veces más selectivo para la enzima JAK2 que para la enzima JAK3 in vitro.
En otro aspecto, esta solicitud se refiere a métodos para tratar una enfermedad o un trastorno hiperproliferativo, para él cual la inhibición de al menos JAK2 está indicada, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general V o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones especificas, un compuesto de fórmula V inhibe preferentemente la enzima JAK2 in vitro. En otras realizaciones especificas, el compuesto de fórmula V es al menos aproximadamente 20 veces más selectivo para la enzima JAK2 que para la enzima JAK3 in vitro.
Definiciones Los compuestos e intermedios- descritos en la presente pueden nombrarse de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) o CAS (Servicio de Resúmenes Químicos) . Se sobreentenderá que, a menos que se indique expresamente lo contrario, "compuestos de fórmula general I" y "compuestos de fórmula I" incluyen y se refieren a cualesquiera y a todos los compuestos descritos por la fórmula I y/o haciendo referencia a esta, así como también a las fórmulas Ia-Ie y las fórmulas II-V, inclusive, y todas sus sales.
Los diferentes restos que contienen hidrocarburos descritos en la presente se pueden describir utilizando un sufijo que designa el número máximo y el mínimo de átomos de carbono en el resto, es decir, "(Ca-Cb)". Por ejemplo, alquilo (Ca-Cb) se refiere a un resto alquilo que contiene del número entero "a" al número entero "b" de átomos de carbono, inclusive. Ciertos restos también pueden describirse de acuerdo con el número máximo y el mínimo de miembros haciendo referencia o no a un átomo particular o una estructura global. Por ejemplo, los términos "de a a b miembros" o "con de a a b miembros" hacen referencia a un resto que contiene del número entero "a" al número entero "b" de átomos, inclusive .
Tal como se utilizan en la presente, por sí solos o junto con otro término o términos, "alquilo" y "alquilo (Ci-Cs) " se refieren a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen el número requerido de átomos de carbono como se describió anteriormente. Tal como se utilizan en la presente, los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes . Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, etc.
Tal como se utilizan en la presente, por sí solos o junto con otro término o términos, "alcoxi", "alquiloxi" y "alcoxi (Ci-Ce) " se refieren a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen el número requerido de átomos de carbono como se describió anteriormente, unidos a un átomo de oxigeno. Tal como se utilizan en la presente, los grupos alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes . Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , metoxi, etoxi, tert-butoxi, etc.
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "alquenilo" y "alquenilo (Ci-C8) " se refieren a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen el número requerido de átomos de carbono como se describió anteriormente, y al menos un doble enlace. Tal como se utilizan en la presente, los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes. Los ejemplos representativos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , etenilo, 2-propenilo (alilo) , isopropenilo, 2-metil-l-propenilo, etc.
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "alquinilo" y "alquinilo (Ci-Cs) " se refieren a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen el número requerido de átomos de carbono como se describió anteriormente, y un triple enlace. Tal como se utilizan en la presente, los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes . Los ejemplos representativos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , etinilo, propiniio, butinilo, etc.
Tal como se utiliza en la presente, por si solo o junto con otro término o términos, "aromático" se refiere a sistemas anulares monociclicos y policiclicos que contienen 4n+2 electrones pi, donde n es un número entero. Tal como se utiliza en la presente, aromático incluye y se refiere a sistemas anulares que contienen únicamente átomos de carbono (es decir, "arilo"), asi como también a sistemas anulares que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S (es decir, "heteroaromático" o "heteroarilo" ) . Tal como se utiliza en la presente, un sistema anular aromático puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes .
Tal como se utiliza en la presente, por si solo o junto con otro término o términos, "no aromático" se refiere a un sistema anular mono- o policiclico que contiene al menos un doble enlace aislado, es decir, un doble enlace que no forma parte de un sistema pi conjugado. Tal como se utiliza en la presente, no aromático incluye y se refiere a sistemas anulares que contienen únicamente átomos de carbono asi como también a sistemas anulares que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre N, 0 o S. Un sistema anular no aromático puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes.
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "arilo" y "arilo (C6-C10) " se refieren a sistemas anulares hidrocarbonados aromáticos mono- y policiclicos que contienen el número requerido de átomos de carbono como se describió anteriormente, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes en cualquier posición. Los ejemplos representativos incluyen fenilo y naftilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes.
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "arilalquilo" y "aril (C6~ C10) alquilo (C1-C4) " se refieren a grupos alquilo, como los definidos anteriormente, que contienen un grupo arilo, como el definido anteriormente, como sustituyente . Los grupos arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , bencilo, feniletilo, etc .
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "ariloxi", "ariloxi (C6-C10) ", "arilalquiloxi" , "arilalcoxi" y "aril (C6-Ci0) alcoxi (Cx-C4)" se refieren a grupos arilo, como los definidos anteriormente, que están unidos directamente a un átomo de oxigeno o a un grupo alcoxi, como el definido anteriormente, respectivamente. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes . Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , fenoxi, benciloxi, feniletoxi, etc.
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "carbociclico" y "carbociclo" se refieren a sistemas anulares mono- y policiclicos que contienen únicamente átomos de carbono en el o los anillos, es decir, sistemas anulares hidrocarbonados , sin considerar ni hacer referencia a su aromaticidad. Por lo tanto, carbociclico y carbociclo incluyen y se refieren a sistemas anulares aromáticos o no aromáticos, saturados o insaturados, asi como también a sistemas anulares con porciones aromáticas y/o no aromáticas completamente saturadas. Los términos carbociclico y carbociclo incluyen además sistemas anulares unidos mediante puentes, condensados o espirociclicos . Los carbociclos pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, 1 , 3-dimetilciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, ciclohexenilo, 2 , 3-dihidroindenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, espiro [ 3.4 ] octanilo, biciclo [2.2.1] hept-5-enilo, adamantanilo, norbornanilo, biciclo [2.2.1 ] heptanilo, etc .
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "halo" y "halógeno" incluyen átomos y sustituyentes de flúor, cloro, bromo y yodo .
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "haloalquilo" y "haloalquilo (Ci-C4) " se refieren a grupos alquilo, como los definidos anteriormente, en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados con átomos halógenos como los definidos anteriormente. Se sobreentenderá que cuando haya más de un átomo halógeno presente en un grupo haloalquilo, los átomos halógenos podrán ser los mismos o diferentes y/o pueden encontrarse en el mismo átomo de carbono o en átomos de carbono diferentes. Los ejemplos representativos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, 3-bromo-2-cloropropilo, 2 , 2-dibromoetilo, 2-bromo-2-cloroetilo, 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, -octafluorobutilo, etc.
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "haloalcoxi" y "haloalcoxi (C1-C4) " se refieren a grupos haloalquilo, como los definidos anteriormente, unidos a un átomo de oxigeno. Los ejemplos representativos de grupos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , difluorometoxi , trifluorometoxi , clorometoxi, 2 , 2-dibromoetoxi , 3-bromo-2-cloropropoxi , 1,1,2,2,3,3,4, -octafluorobutoxi, etc.
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "cicloalquilo" y "cicloalquilo (C3-C14) " se refieren a sistemas anulares hidrocarbonados mono- y policiclicos que contienen el número requerido de átomos de carbono como se describió anteriormente, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes . Estos términos incluyen y se refieren a sistemas anulares completamente saturados o que contienen al menos un doble enlace, asi como también a sistemas anulares con porciones aromáticas o no aromáticas completamente saturadas tales como, por ejemplo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalenilo . Se sobreentenderá que estos términos además incluyen y se refieren a estructuras policiclicas unidas con puentes y/o condensadas, tales como, por ejemplo, tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo, biciclo [3.2.1] octanilo, biciclo [5.2.0] nonanilo, biciclo [2.2.1] hept-5-enilo y similares, asi como también a sistemas anulares espirociclicos tales como, por ejemplo, espiro [ 3.4 ] octanilo, espiro [ 3.5 ] nonilo y similares. Otros ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, isopropilciclobutilo, ciclopentilo, 1, 3-dimetilciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, 2 , 3-dihidro-lii-indeh-2-ilo, norbornilo, decahidronaftalenilo, etc.
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "cicloalquiloxi" y "cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C!-C4) " se refieren a un qrupo cicloalquilo que contiene el número requerido de átomos de carbono como se describió anteriormente, unido directamente a un átomo de oxigeno o a un grupo alcoxi, respectivamente. Tal como se utilizan en la presente, estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes . Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , ciclopropiloxi, ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , 2-ciclopentiletoxi, ciclohexilmetoxi, ciclohex-3-iloxi, etc.
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "heterocicloalquilo", "heterocicloalquilo (C2-Ci4) " , "heterociclo" y "heterociclico" se refieren a sistemas anulares mono- y policiclicos que contienen el número requerido de átomos de carbono como se describió anteriormente y al menos un hetero'átomo seleccionado entre P, N, O o S. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes. Estos términos además incluyen y se · refieren a sistemas anulares completamente saturados o que contienen al menos un doble enlace, asi como también a sistemas anulares con porciones aromáticas y/o no aromáticas completamente saturadas tales como, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo . Se sobreentenderá que los grupos heterocicloalquilo policiclicos incluyen además sistemas anulares condensados, unidos mediante puentes y espirociclicos, y sistemas anulares en los que P, N o S está oxidado tales como, por ejemplo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo (1, 1-dioxidotiomorfolinilo) , 1-oxopiperidinilo o 4 -oxoazafosfonanilo . Los ejemplos representativos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , oxiranilo, tiaranilo, aziridinilo, oxetanilo, tiatanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotifenilo, pirrolidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, 1, -oxatianilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-ditianilo, piperazinilo, 1, 4-azatianilo, oxepanilo, tiepanilo, azepanilo, 1, 4-dioxepanilo, 1, 4-oxatiepanilo, 1,4-oxaazepanilo, 1, 4-ditiepanilo, 1 , 4-tieazepanilo, 1,4-azafosfinanilo, 1,4- diazepanilo, 1, 2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 , 3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1, 3-tetrahidrodiazin-l-ilo, tetrahidroazepinilo, cromanilo, cromenilo, isoxazolidinilo, 1 , 3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1 , 3-tiazolidin-3-ilo, 1 , 2-pirazolidin-2-ilo, 1 , 3-pirazolidin-l-ilo, 7-oxa-l-azaespiro [4.4] nonanilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, indolinilo, octahidro-lfí-indolilo, octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazinilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, 3, 4-dihidro-2fl-piranilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidropiridinilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-lH-benzo [d] azepinilo, dihidro-1/í-isoindolilo, etc.
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "heterocicloalquilalquilo" y "heterocicloalquil (C2-C14) alquilo (C1-C4) " se refieren a grupos alquilo, como los definidos anteriormente, que contienen un grupo heterocicloalquilo, como el definido anteriormente, como sustituyente . Los grupos heterocicloalquilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes . Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , piperidinilmetilo, pirrolidiniletilo, etc.
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "heterocicloalquiloxi" , "heterocicloalquiloxi (C2-C14 ) " , "heterocicloalquilalcoxi" y "heterocicloalcoxi (C2-Ci4) " y "heterocicloalquil (C2- C14) alcoxi (C1-C4) " se refieren, respectivamente, a un grupo heterocicloalquilo o un heterocicloalquilalquilo, como los definidos anteriormente, unidos a un átomo de oxigeno, que pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, p. ej . pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, azepan-4-iloxi , pirrolidin-l-iletoxi , pirrolidin-2-ilmetoxi , etc.
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "heteroarilo" , "heteroarilo (C2-Cg) " y "heteroaromático" se refieren a sistemas anulares aromáticos mono- y policiclicos que contienen el número requerido de átomos de carbono como se describió anteriormente y al menos un heteroátomo seleccionado entre N, 0 o S. Tal como se utiliza en la presente, un sistema anular heteroaromático se refiere a e incluye sistemas anulares policiclicos que contienen porciones aromáticas, mientras que otras porciones del sistema anular pueden estar completamente saturadas o ser no aromáticas. Los anillos heteroaromáticos pueden estar ópcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes . Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, tetrazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1,3,5-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, piridinilo (piridilo) , piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 2 , 3-triazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, pirazolo [ 3, -£>] piridinilo, cinnolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H- [1] pirindinilo, benzo [Jb] tiofenilo, 5,6,7,8- tetrahidroquinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 2, 3-dihidro-lfi-isoindolilo, 1,3,4, 5-tetrahidrobenzo [j ] azepin-2-ona, 1, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [ d] azepin-2-ona, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [ c] azepin-l-ona, 1,2,4,5-tetrahidrobenzo [ c] azepin-3-ona, 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [¿>]azepinilo, 2,3,4, 5-tetrahidro-lfí-benzo [d]azepinilo, 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [ c] azepinilo, etc .
Tal como se utiliza en la presente, "»/\w" indica un punto de unión.
Tal como se utiliza en la presente, por si solo o junto con otro término o términos, "un enlace" incluye y se refiere a un enlace directo, un doble enlace (que se puede denotar como -CH=CH-) o un triple enlace (que se puede denotar como -C=C-) a menos que se establezca expresamente lo contrario.
Tal como se utiliza en la presente, por si solo o junto con otro término o términos, "farmacéuticamente aceptable" indica que la entidad designada, tal como, p. ej . , el portador, vehículo, diluyente, excipiente, la sal o el profármaco, es, por lo general, química y/o físicamente compatible con los demás ingredientes que comprende la formulación y/o es, por lo general, fisiológicamente compatible con su receptor.
Tal como se utilizan en la presente, por si solos o junto con otro término o términos, "sujeto (s)" y "paciente ( s ) " se refieren a mamíferos incluidos los seres humanos .
Tal como se utiliza en la presente, por sí solo o junto con otro término o términos, "sustituido" indica que un átomo de hidrógeno en una molécula ha sido reemplazado con un átomo diferente o un grupo de átomos, y el átomo o grupo de átomos que reemplaza al átomo de hidrógeno es un "sustituyente" . Se sobreentenderá que los términos "sustituyente", "sustituyentes" , "resto", "restos", "grupo" o "grupos" se refieren a uno o más sustituyentes cuando se utilizan junto con la frase " ... opcionalmente sustituido con de uno a cuatro..." a menos que se especifique lo contrario.
Tal como se utilizan en la presente, los ejemplos representativos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, p. ej . , hidrógeno (se puede denotar como H) , halógeno, alquilo (Ci-Cs) , alcoxi (Ci-C8) , alcoxi (Ci-C8) alquilo (C1-C4) , carboxilo (se puede denotar como -COOH) , formilo, acilo(Ci-C6) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , hidroxilo (se puede denotar como -OH) , nitro' (se puede denotar como -NO2) , ciano (se puede denotar como -CN) , amino (se puede denotar como -NH2) , mono- o di-alquilamino (C1-C ) (se puede denotar como -NHR, -NRR o -N(R)2), oxo (se puede denotar como >=0 o carbonilo) , arilo (C6-Ci0) , ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6- C10) alquilo (C!-C4) , aril (C6-Ci0) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) , heteroaril (C2-Cg) alcoxi (Ci-C4) , alcoxicarbonilo (C1-C6) (se puede denotar como -COOR) , cicloalquilo (C3-C14 ) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2-C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquiloxi (C2-Ci4) , heterocicloalquil (C2- C14) alcoxi (Ci-C4) , alcoxicarbonil (Ci-C8) alquilo (C1-C4) , alcoxicarbonilo (Ci-C8) , alquilsulfinilo (C1-C4) (se puede denotar como -SOR), alquilsulfonilo (C1-C4) (se puede denotar como -S02R) , alquilsulfuro (C1-C4) (se puede denotar como -SR) , mono- y di-alquilaminocarbonilo (C1-C4) (se puede denotar como NH2CO-, -NHCO-, -NRCO-, NR2CO-) , aciltio (Ci-C8) , aciloxi (Ci-C6) , PO (alquil (Cx-C4) ) 2, etc.
Tal como se utilizan en la presente, "tratar", "tratado" y "tratamiento", utilizados solos o junto con otro término o términos, incluyen usos y resultados preventivos (p. ej . , profilácticos) , mitigantes, paliativos y curativos, o cualquiera de sus combinaciones. Se sobreentenderá que los términos "prevenir", "preventivo" y "profiláctico" no son absolutos, sino que se refieren a usos y resultados cuando la administración de un compuesto o composición disminuye la gravedad o la probabilidad de padecer una afección, síntoma o enfermedad, y/o retrasa la aparición de una afección, síntoma o enfermedad durante un periodo de tiempo. En algunas realizaciones, los términos "tratar", "tratado" y "tratamiento" se refieren a usos y resultados curativos, así como también a usos y resultados que disminuyen o reducen la gravedad de una afección, síntoma, trastorno o enfermedad particular descrito en la presente.
Tal como se utilizan en la presente, los términos "terapéutico" y "cantidad terapéuticamente eficaz", utilizados solos o junto con otro término o términos, denotan una cantidad de un compuesto, composición o medicamento que (a) trata o previene una enfermedad, afección o trastorno particular; (b) atenúa, mitiga o elimina uno o más síntomas de una enfermedad, afección o trastorno particular; (c) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad, afección o trastorno particular descrito en la presente. Se sobreentenderá que los términos "terapéutico" y "terapéuticamente eficaz" engloba cualquiera de los efectos (a) -(c) mencionados anteriormente, solos o combinados con cualquiera de los otros (a) -(c).
Tal como se utiliza en la presente, "agente terapéuticamente activo", utilizando solo o junto con otro término o términos, se refiere a cualquier compuesto, es decir, un fármaco, que ha resultado ser útil en el tratamiento de una enfermedad o trastorno y no es descrito por la fórmula I .
Los compuestos -(incluidos los productos finales y los intermedios) descritos en la presente se pueden aislar y ser utilizados per se o se pueden aislar en forma de una sal. Se sobreentenderá que los términos "sal (es)" y "forma (s) salina (s)", utilizados por si solos o junto con otro término o términos, engloban todas las sales inorgánicas y orgánicas incluidas las sales industrialmente aceptables, como las definidas en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables, como las definidas en la presente, a menos que se especifique .lo contrario. Tal como se utilizan en la presente, las sales industrialmente aceptables son sales que son generalmente adecuadas para la fabricación y/o el procesado (incluida la purificación) asi como también para el envío y el almacenamiento, pero puede que no sean sales que se suelen administrar para usos clínicos o terapéuticos. La sales industrialmente aceptables se pueden preparar a escala de laboratorio, es decir, multigramo o menor, o a gran escala, es decir, de hasta e incluso un kilogramo o superior. Las sales farmacéuticamente aceptables, tal como se utilizan en la presente, son sales que, por lo general, son química y/o físicamente compatibles con los demás ingredientes que comprende una formulación, y/o son, por lo general, fisiológicamente compatibles con su recipiente. La sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a escala de laboratorio, es decir, multigramo o menor, o a gran escala, es decir, de hasta e incluso un kilogramo o superior. Se sobreentenderá que las sales farmacéuticamente aceptables no se limitan a las sales que se suelen administrar o que están autorizadas (por una autoridad reguladora tal como la FDA) para el uso clínico o terapéutico en seres humanos. Un experto se dará cuenta de que algunas sales son sales tanto industrial como farmacéuticamente aceptables. Se sobreentenderá que todas estas sales, incluidas las formas salinas mixtas, quedan contempladas por el alcance de la solicitud.
En general, las sales de la presente solicitud se pueden preparar in situ durante el aislamiento y/o la purificación de un compuesto (incluidos los intermedios) , o haciendo reaccionar por separado el compuesto (o intermedio) con una base o un ácido orgánico o inorgánico adecuado (según proceda) y aislando la sal formada. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada a casi no ionizada. En la práctica, las diferentes sales pueden precipitar (con o sin la adición de uno o más cosolventes y/o antisolventes) y recoger mediante filtración, o las sales se pueden recuperar mediante evaporación del solvente o los solventes. Las sales de la presente solicitud también se pueden formar mediante un "cambio de sal" o reacción de desplazamiento doble/intercambio iónico, es decir, una reacción en la que un ión es reemplazado (completamente o en parte) con otro ión con la misma carga. Un experto en la técnica apreciará que las sales se pueden preparar y/o aislar utilizando un único método o una combinación de métodos.
Las sales representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, · glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metil.sulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y similares. Otros ejemplos de sales representativas incluyen cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, asi como también cationes de amonio, amonio cuaternario y amina atóxicos incluidos, pero sin limitarse a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, lisina, arginina, benzatina, colina, trometamina, diolamina, glicina, meglumina, olamina y similares.
Ciertos compuestos de Fórmula I pueden tener dos o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en varias configuraciones estereoisoméricas . Por consiguiente, tales compuestos se pueden sintetizar y/o aislar como mezclas de enantiómeros y/o como enantiómeros individuales (puros), asi como también como diastereómeros y mezclas de diastereómeros diferentes. Se sobreentenderá que la presente solicitud incluye todos estos enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas en todas las proporciones.
En la práctica, la resolución y el aislamiento de enantiómeros puros se pueden conseguir utilizando métodos con los cuales estarán familiarizados los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas que se pueden separar, por ejemplo, mediante cristalización; formación de derivados o complejos diastereoisoméricos que se pueden separar, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía gas-líquido o de líquidos; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico para el enantiómero, por ejemplo, esterificación enzimática; o cromatografía gas-líquido o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral con un ligando quiral enlazado o en presencia de un solvente quiral. Se podrá apreciar que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos 1 anteriormente, se requiere otro paso para liberar la forma enantiomérica deseada. Como alternativa, se pueden sintetizar los estereoisómeros específicos utilizando un material de partida ópticamente activo, mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos, sustratos, catalizadores o solventes ópticamente activos, o convirtiendo un estereoisómero en otro mediante transformación asimétrica o inversión.
Para aquellos compuestos de fórmula general I que contienen uno o más centros estereogénicos adicionales, los expertos en la técnica apreciarán que todos los diastereoisómeros y mezclas diastereoisoméricas de los compuestos ilustrados y discutidos en la presente quedan contemplados por el alcance de la presente solicitud. Los compuestos de fórmula I que existen como diastereoisómeros se pueden aislar mediante métodos con los que estarán familiarizados los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cristalización, o cromatografía gas-líquido o de líquidos. Como alternativa, los intermedios en el curso de una síntesis que existen como mezclas racémicas se pueden someter a resolución mediante métodos con los cuales estarán familiarizados los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas que se pueden separar, por ejemplo, mediante cristalización; formación de derivados o complejos diastereoisoméricos que se pueden separar, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía gas-liquido o de líquidos; reacción selectiva de un enantiómero con . un reactivo específico para el enantiómero, por ejemplo, esterificación enzimática; o cromatografía gas-líquido o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral con un ligando quiral enlazado o en presencia de un solvente quiral. Se podrá apreciar que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere otro paso para liberar la forma enantiomérica deseada. Como alternativa, se pueden sintetizar estereoisómeros específicos mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos, sustratos, catalizadores o solventes ópticamente activos, o convirtiendo un estereoisómero en otro mediante transformación asimétrica o inversión.
Se sobreentenderá que cuando se hace referencia a "compuestos de fórmula I", "compuestos de fórmula general I" o simplemente "compuestos", utilizados por sí solos o combinados con otro término o términos, se contemplan todos los estereoisómeros, es decir, los isómeros cis y trans, así como también los isómeros ópticos, es decir, los enantiómeros R y S, de tales compuestos y todas sus sales, en forma sustancialmente pura y/o cualesquiera mezclas de los isómeros anteriores en cualquier proporción. Este concepto se extiende a composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que emplean o comprenden uno o más compuestos de fórmula general I, por si solos o combinados con agentes adicionales. Se sobreentenderá además que cualquier referencia que se haga a compuestos de fórmula I incluye los compuestos descritos de fórmula I, asi como también los de fórmulas Ia-Ie y de fórmulas II-V, inclusive.
Los compuestos de la solicitud se pueden administrar como profármacos. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se transforma in vivo para obtener un compuesto de fórmula I. La transformación in vivo puede tener lugar mediante varios mecanismos, tales como la hidrólisis, en la sangre u otros fluidos biológicos.
Un profármaco de un compuesto de fórmula I se puede formar de forma convencional con uno o más grupos funcionales en el compuesto tales como un grupo amino, hidroxilo o carboxilo. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula I contiene un ácido carboxilico como grupo funcional, un profármaco puede comprender: (1) un éster formado reemplazando un hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como 'alquilo {C\-C ) o arilo (C6-Cio) ; (2) un éster activado formado reemplazando el hidrógeno del grupo ácido con grupos tales como -(CR2)C00R' , donde CR2 es un espaciador, R puede ser grupos tales como H o metilo, y R' puede ser grupos tales como alquilo (C1-C6) o arilo (C6-C10) ; . y/o (3) un carbonato formado reemplazando el hidrógeno del ácido con grupos tales como CHROCOOR' donde · R puede ser grupos tales como H o metilo, y R' puede ser grupos tales como alquilo (C1-C6) o arilo (C6-C10) · De forma análoga, si un compuesto de fórmula I contiene un alcohol como grupo funcional, un profármaco se puede formar reemplazando el hidrógeno del alcohol con grupos tales como alcanoiloximetilo (C1-C6) o alcanoiloxiarilo (Ci-C6) o formando un éster por condensación con, por ejemplo, un aminoácido. Cuando un compuesto de fórmula I contiene un grupo amino primario o secundario, un profármaco puede comprender, por ejemplo, una amida formada reemplazando uno o ambos hidrógenos del grupo amino con alcanoilo (C1-C10) o aroilo (C6-C10) · Los expertos en la técnica estarán familiarizados con otros profármacos de aminas. Como alternativa, ciertos compuestos de fórmula I pueden actuar por si solos como profármacos de otros compuestos de fórmula I .
Se pueden consultar disertaciones sobre profármacos y su uso en, por ejemplo, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," T. Higuchi and W. Stella, Vol . 14 de ACS Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Druq Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) . Otros ejemplos de grupos de reemplazo se pueden consultar en las referencias mencionadas anteriormente.
Preparaciones y ejemplos En general, los compuestos de fórmula general I se pueden preparar mediante los métodos descritos en las preparaciones, los esquemas y las secciones experimentales de la presente solicitud, y/o mediante procesos adicionales o alternativos y procedimientos conocidos en el campo químico combinados con el conocimiento de un experto. Se sobreentenderá que los métodos expuestos en las siguientes descripciones, esquemas de reacción, preparaciones y experimentos se presentan a efectos ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes del alcance de ' la descripción .
En la práctica, se pueden emplear o adaptar reactivos, intermedios, materiales de partida, rutas sintéticas y métodos alternativos, en particular, en vista del alcance de la presente descripción combinado con el conocimiento de un experto en la técnica. Se debe considerar que estas alternativas y modificaciones quedan contempladas por la naturaleza y el alcance de la presente solicitud y las reivindicaciones .
A menos que se indique lo contrario, las variables X, R1A, R1B, R2, R3, R4 y R5 que se muestran o a las que se hace referencia en las preparaciones y los esquemas son como las que se definieron anteriormente o en las reivindicaciones. En los esquemas de reacción anteriores, se sobreentenderá que para compuestos en los que X es N, la variable R3 está ausente .
Aunque se describirán realizaciones específicas o compuestos individuales haciendo referencia a esquemas, preparaciones y/o ejemplos particulares, estas realizaciones o compuestos son ilustrativos de un pequeño número (es decir, un subgrupo) de descripciones, géneros, fórmulas, especies, realizaciones y compuestos más generales contemplados por el alcance y la naturaleza de la presente solicitud. Por consiguiente, no se debe considerar que estas realizaciones y compuestos específicos limiten el alance de la descripción de ninguna forma.
Síntesis general R2 R5 R5 IN-1-1 IN-1-2 I Esquema 1 Tal como se muestra en el Esquema 1, se pueden preparar varios compuestos de fórmula I introduciendo el sustituyente correspondiente, donde LG denota un grupo saliente, tal como halógeno o triflato (-0-S02-CF3) , en la amina sustituida adecuada, IN-1-1, o el heterociclo sustituido adecuado, IN-1- o 2, en una reacción de acoplamiento cruzado de tipo Buchwald.
La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en varias condiciones muy conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, utilizando acetato de paladio (Pd(0Ac)2) en presencia de 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfino) -1, 1 ' -bifenilo o 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno y una base, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, tert-butóxido de sodio y carbonato de cesio, fosfato de potasio, en un solvente adecuado o una mezcla de solventes tal como, por ejemplo, dimetilformamida (DMF) , tolueno y dioxano. La reacción tiene lugar durante un periodo de tiempo adecuado, tal como de entre 8 y 48 horas, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, de 50 ° C a aproximadamente 180 °C. En la técnica también se conocen variaciones de las reacciones de acoplamiento cruzado, y estas se pueden aplicar y/o adaptar a los procedimientos descritos en la presente según sea necesario .
También se pueden preparar varios compuestos de fórmula I mediante desplazamiento nucleofilo.
IH-1-2 Esquema 1A Tal como se muestra en el Esquema 1A, un intermedio funcionalizado de forma adecuada, IN-12, donde LG denota un halógeno tal como cloro, se puede hacer reaccionar con una amina deseada en la que R1A y R1B no son arilo ni heteroarilo. En la práctica, la amina deseada se puede utilizar como solvente para la reacción. Esta reacción suele tener lugar a temperaturas elevadas (calentamiento térmico o con microondas) tales como, por ejemplo, de entre 80° y 200 °C, durante un periodo tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 hora a 4 horas. Las reacciones de desplazamiento son muy conocidas en la técnica, y se pueden aplicar fácilmente condiciones y/o materiales de partida alternativos para obtener varios compuestos de fórmula I.
En el Esquema IB se muestra otra preparación alternativa .
IN-1B-1 Esquema IB Tal como se muestra anteriormente, el tratamiento de un intermedio N-hidroxiguanidínico debidamente sustituido, IN-1B-1, donde R1A o R1B es arilo, con fosgeno en presencia de una base inorgánica, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, produce varios compuestos de fórmula I. Normalmente, el fosgeno se diluye en un solvente o una mezcla de solventes, tal como, por ejemplo, acetonitrilo (ACN) y tolueno, y se añade gota a gota a la mezcla de reacción a temperaturas bajas como, por ejemplo, de entre- -10 °C y 0 °C . La reacción se deja calentar gradualmente hasta temperatura ambiente y se agita durante un periodo de tiempo adecuado tal como, por ejemplo, de entre . 24 y 48 horas. Esta transformación es muy conocida en la técnica, y se pueden aplicar fácilmente condiciones y/o materiales de partida alternativos para obtener varios compuestos de fórmula I . Remítase, por ejemplo, a Org. Proc. Res. Dev. , 2006, 10(6), 1167-1171.' Las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki también se pueden utilizar para preparar varios compuestos de Fórmula I .
Esquema 1C Tal como se muestra en el Esquema 1C, se pueden introducir varios sustituyentes, tales como R2 y R5, en el intermedio heterociclico adecuado, IN-1C-1 y IN-1C-2, donde LG denota un halógeno o triflato, a través de un reactivo de boro adecuado tal como un ácido o un éster arilborónico . Además, se pueden introducir varios sustituyentes, tales como R2 y R5, en el intermedio heterociclico adecuado, IN-1C-1 y IN-1C-2, donde LG denota un ácido borónico o un éster borónico, a través de un reactivo adecuado tal como un haluro de arilo o triflato de. arilo. Normalmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio, tal como, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paladio (Pd(PPh3)4), y una base, tal como trietilamina (TEA), carbonato de sodio y carbonato de cesio, en un solvente o mezcla de solventes tal como dioxano, DMF, tetrahidrofurano (THF) y agua. La reacción tiene lugar durante un periodo de tiempo adecuado, tal como de entre 8 y 48 horas, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, de 50 ° C a aproximadamente 180 °C. Las condiciones, los reactivos y los materiales de partida de acoplamiento cruzado alternativos son muy conocidos en la técnica, y se pueden aplicar fácilmente para conseguir la transformación descrita en la presente .
Como alternativa, para compuestos en los gue LG es un halógeno, tales como bromo, y el sustituyente R5 está, por ejemplo, enlazado por ?', la introducción del sustituyente se puede conseguir utilizando sulfato de cobre (CuS04) y una 11 base fuerte, como hidróxido de potasio (KOH) , en un solvente con un punto de ebullición elevado tal como 1, 2-dimetoxietano (DME). Hay constancia en la técnica de transformaciones similares. Remítase, por ejemplo, a Bioorg. Med. Chem. Lett . , 12 (2002), 185-187.
Se pueden preparar varios intermedios de fórmula general IN-1-1 como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2 Tal como se muestra anteriormente, se pueden preparar varios intermedios de fórmula general IN-1-1 por ciclación de la tiourea IN-2-1 correspondiente. Normalmente, para compuestos en los que, por ejemplo,' X es carbono, y/o R4 y R3 son sustituyentes , tales como, por ejemplo, halógeno o haloalquilo, el tratamiento de IN-2-1 con hidroxilamina y una base amínica, tal como diisopropiletilamina (DIEA) o DMAP, en un solvente prótico o una mezcla de solventes, tal como, por ejemplo, metanol (MeOH) y etanol (EtOH) , produce el producto ciclado deseado. La reacción tiene lugar a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, de temperatura ambiente a aproximadamente 60 °C, durante un periodo de tiempo adecuado tal como, por ejemplo,. de. entre aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas. Esta transformación es muy conocida en la técnica, y se pueden aplicar fácilmente condiciones y/o materiales de partida alternativos para obtener varios intermedios de fórmula general IN-1-1. Remítase, por ejemplo, a Synthesis, 2003, 11, 1649-1652.
Se pueden preparar varios intermedios de fórmula general IN-1A-1 como se muestra en el Esquema 2A.
R2 R2 Hal R5 R5 IN-2A-1 IN-1A-1 Esquema 2A Tal como se muestra anteriormente, se pueden preparar varios intermedios de fórmula general IN-1A-1, donde Hal denota un halógeno, tal como, por ejemplo, cloro, a partir del derivado amínico correspondiente IN-2A-1. El tratamiento de la amina adecuada, IN-2A-1, con nitrito sódico en presencia de una cantidad catalítica de haluro de cobre (II), tal como CuCl2, proporciona el producto halogenado deseado IN-1A-1. Normalmente, esta transformación se lleva cabo a temperaturas bajas, tales como de entre 0 °C y aproximadamente temperatura ambiente, en una solución del ácido mineral correspondiente, es decir, HC1. Las reacciones de halogenación son muy conocidas en la técnica, y se pueden aplicar fácilmente condiciones y/o materiales de partida alternativos para obtener varios intermedios de fórmula general IN-lA-1.
Como alternativa, se pueden preparar varios intermedios de fórmula general IN-lA-1 como se muestra en el Esquema 2B.
IN-2B-1 IN-1A-1 ,N-¿a Esquema 2B Tal como se muestra anteriormente, un derivado dihalo debidamente sustituido, IN-2B-1 o IN-2B-2, donde Hal y Hal2 son átomos halógenos diferentes, se puede someter a una reacción de acoplamiento cruzado de tipo Buchwald con el sustituyente adecuado, tal como, por ejemplo, R5 o R2, para obtener el intermedio de fórmula general IN-lA-1 correspondiente. Normalmente, para compuestos en los que Hal es un átomo de cloro y Hal2 es un átomo de bromo, la reacción tiene lugar en condiciones similares a las descritas en el Esquema 1. Se pueden preparar varios derivados dihalo de fórmulas IN-2B-1 y IN-2B-2 utilizando procedimientos de los cuales hay constancia en la bibliografía química o adaptaciones de estos, o como los descritos en la presente.
Se pueden preparar intermedios de fórmula general IN-1B-1 como se muestra en el Esquema 2C.
R3 R3 R H N NH2 H RA SM-1 IN-2B-1 IN-1 B-1 Esquema 2C Tal como se muestra anteriormente, se pueden preparar intermedios de fórmula IN-1B-1 a partir del tioimidato metilado correspondiente IN-2B-1, después de tratar con clorhidrato de hidroxilamina (NH2OH -HC1 ) en presencia de una base aminica tal como diisopropiletilamina (DIEA) .
Normalmente, la reacción tiene lugar en un solvente adecuado,, tal como dioxano, a temperaturas elevadas, tales como, por ejemplo, de entre aproximadamente 80 °C a aproximadamente 100 °C. El intermedio de tioimidato de metilo, IN-2B-1, se puede preparar a partir del aminoheterociclo correspondiente SM-1 utilizando procedimientos de los que hay constancia en la bibliografía química o adaptaciones de estos, o como los descritos en la presente. Remítase,, por ejemplo, a Org. Proc.
Res. Dev., 2006, 10(6), 1167-1171.
Se pueden preparar varios intermedios de fórmula general IN-2-1 como se muestra en el Esquema 2D.
R3 R3 SM-1 IN-2-1 Esquema 2D Se pueden preparar varias tioureas de fórmula general IN-2-1 a partir de un aminoheterociclo debidamente sustituido, SM1. Por ejemplo, para compuestos en los que R2 es hidroxilo (OH) , el tratamiento de SM-1 con N-carboetoxiisotiocianato en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo o dioxano, proporciona la hidroxiltiourea de fórmula general IN-2-1 correspondiente. Normalmente, esta reacción tiene lugar a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo adecuado tal como, por ejemplo, de entre aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas. Se pueden preparar otros intermedios de fórmula IN-2-1 como se describe en la presente o mediante procedimientos estándares o modificados descritos en la bibliografía química. Remítase, por ejemplo, a Synthesis, 2003, 11, 1649-1652. Los materiales de partida de fórmula general SM-1 se pueden adquirir o preparar utilizando procedimientos conocidos en la técnica o como los descritos en la' presente.
Otros intermedios y derivados útiles que no se describen específicamente en la presente se podrán preparar, en general, a partir de materiales debidamente sustituidos utilizando transformaciones y/o secuencias de reacción conocidas en la técnica combinadas con el conocimiento de un experto en la técnica. Este tipo de procedimientos se describen en libros de referencia tales como, por ejemplo, Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI (Wiley-Interscience) .
Un experto en la técnica se dará cuenta de que en algunos casos se pueden requerir grupos protectores durante una secuencia de reacción de un solo paso o de múltiples pasos. En la práctica, se utiliza un grupo protector para enmascarar o bloquear un sitio/grupo funcional particular como preparación para una transformación química en un sitio/grupo funcional diferente en una molécula. Una vez conseguido un objetivo o una transformación particular, o en un paso específico posterior de la ruta sintética, el grupo protector se puede eliminar utilizando métodos con los cuales estarán muy familiarizados los expertos en la técnica. La introducción, el uso y la eliminación de grupos protectores se describe con todo detalle en Protective Groups in Organic Synthesis, (3'a Ed., John iley & Sons, 1999).
Composiciones Los compuestos de fórmula general I y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos se pueden administrar como materiales cristalinos o amorfos, y se pueden administrar solos o combinados con uno o más de los otros compuestos descritos en la presente. Además, los compuestos de fórmula general I y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos se pueden administrar combinados con uno o más agentes terapéuticamente activos diferentes. Generalmente, el o los compuestos se administran como una formulación, es decir, una composición farmacéutica, asociados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente", tal como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier ingrediente de la formulación que no sea el o los compuestos de fórmula general I y a cualquier o cualesquiera agentes terapéuticamente activos adicionales como los descritos anteriormente que puedan estar presentes. Por consiguiente, excipiente incluye y se refiere a ingredientes tales como, por ejemplo: portadores, vehículos, solventes, adyuvantes, lubricantes, surfactantes , aglutinantes, tampones, diluyentes, saborizantes , colorantes/tintes, desintegrantes, emulsionantes, agentes de suspensión, plastificantes , solubilizantes , rellenos, espesantes y similares. La elección de excipiente ( s ) dependerá en gran parte de factores tales como: la vía de administración particular, el efecto del o de los excipientes sobre la solubilidad, la estabilidad y el perfil de liberación, y la naturaleza de la forma farmacéutica. Será obvio para un experto en la técnica que esta lista de factores no es exhaustiva. En general, se puede hacer referencia al compuesto o compuestos de fórmula general I y a cualesquiera agentes terapéuticamente activos adicionales (si están presentes) como principio (s) activo (s) de una formulación o composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de fórmula general I y los métodos para prepararlas serán evidentes para los expertos en la técnica. Este tipo de composiciones y los métodos para prepararlas se pueden . consultar , por ejemplo, en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 19.a Edición (Mack Publishing Company, 1995) .
La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para la administración oral como un comprimido, cápsula (dura o blanda rellena) , pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida o inmediata, solución, suspensión; para la inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril; o para la administración tópica como una pomada o crema. Un experto en la técnica se dará cuenta de que existen formas farmacéuticas adicionales que no se mencionan específicamente en la presente y que están contempladas por el alcance de la presente solicitud.
Las cantidades relativas de principio (s) activo (s) y de excipiente ( s ) en una formulación o composición farmacéutica variarán dependiendo de la identidad, el tamaño y el estado de salud del sujeto que se haya de tratar y dependerán además de la vía de administración mediante la cual se deba administrar la composición. Por ejemplo, la composición puede comprender entre un 0.1% y un 100% (p/p) de principio activo .
Un composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula general I se puede preparar, envasar, distribuir o vender a granel, como una única dosis unitaria o como una pluralidad de dosis unitarias. Tal como se utiliza en la presente, una "dosis unitaria" es una cantidad discreta de una composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada de principio(s) activo(s). La cantidad de principio (s) activo (s) es generalmente igual a la dosis de principio (s) activo (s) que se administrarían a un sujeto o una fracción conveniente de dicha dosis tal como, por ejemplo, la mitad o un tercio de dicha dosis.
Dosificación Los regímenes de dosificación se pueden ajusfar para obtener la respuesta deseada óptima. Por ejemplo, se puede administrar un único bolo, se pueden administrar varias dosis divididas en un periodo de tiempo o la dosis se puede reducir o incrementar de forma proporcional según las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente conveniente formular composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y la uniformidad del tratamiento/efecto terapéutico. Tal como se utiliza en la presente, "forma farmacéutica unitaria" o "dosis unitaria", por si solos o junto con otro término o términos, se refieren a una cantidad o cantidades discretas de medicamento, es decir, el o los principios activos de una formulación farmacéutica, adecuada para una única administración al paciente o sujeto que se ha de tratar; conteniendo cada dosis unitaria una cantidad predeterminada de compuesto (s) activo (s) calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el portador farmacéutico requerido. La composición más especifica de las formas farmacéuticas unitarias que comprenden compuestos de fórmula general I viene dictada por varias variables de las cuales depende directamente tales como, por ejemplo: (a) las características únicas del agente quimioterapéutico y el efecto terapéutico o profiláctico particular que se desee conseguir, y (b) las limitaciones inherentes de la técnica de preparación de un compuesto activo de este tipo para tratar la sensibilidad en individuos.
Por lo tanto, un experto se dará cuenta de que, basándose en el contenido proporcionado en la presente, la dosis y el régimen de dosificación se ajusta de acuerdo con métodos muy conocidos en las técnicas terapéuticas. Es decir, se puede establecer fácilmente la dosis tolerable máxima y también se puede determinar la cantidad eficaz que proporciona un beneficio terapéutico detectable a un paciente, al igual que los requisitos temporales para administrar cada agente con el fin de proporcionar un beneficio terapéutico detectable al paciente. Por consiguiente, aunque se den ejemplos de ciertos regímenes de dosificación y de administración en la presente, estos ejemplos no limitan de ningún modo el régimen de dosis ni el de administración que se puedan proporcionar a un paciente al llevar la presente invención a la práctica.
Cabe destacar que las dosis y los regímenes de dosificación pueden variar con el tipo y la gravedad de la afección que se deba aliviar, y pueden incluir la administración de dosis únicas o múltiples, es decir, QC (una vez al día), BID (dos veces al día), etc., durante un periodo de tiempo particular (días u horas) . Se sobreentenderá también que para cualquier sujeto o paciente particular, puede ser necesario ajustar los regímenes de dosificación específicos con el tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y la opinión profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, se pueden ajustar las dosis en función de parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos , que pueden incluir efectos clínicos tales como efectos tóxicos y/o valores de laboratorio. Por lo tanto, la presente solicitud contempla el incremento escalonado de la dosis intrapaciente según lo determine el experto. Los procedimientos y procesos para determinar la dosis o dosis adeudadas y el régimen o regímenes de dosificación son muy conocidos en la técnica relevante y serán fácilmente determinados por un experto. Como tal, un experto se dará cuenta y reconocerá fácilmente que los rangos de dosis expuestos en la presente son solamente ejemplos y que no se pretende que limiten el alcance ni la práctica de la composiciones farmacéuticas que se describen en la presente.
Indicaciones Varios compuestos de fórmula general I son útiles para inhibir la actividad de una o más tirosina cinasas o para inhibir, los eventos posteriores que son el resultado de la activación de una o más tirosina cinasas o que son mediados por estas. Al inhibir la actividad de más de una tirosina cinasa, varios compuestos de fórmula I pueden suprimir potencialmente múltiples mecanismos responsables de enfermedades tales como la formación y la progresión de tumores.
En una realización, varios compuestos de fórmula general I son útiles para inhibir o suprimir la proliferación celular incontrolada, señalización antiapoptótica, evasión inmunitaria de tumores, metástasis, angiogénesis , oncogénesis y/o crecimiento tumoral de cánceres en mamíferos (incluidos los seres humanos) . Los ejemplos de estos cánceres incluyen: tumores sólidos, cáncer hematopoyético, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon, carcinomas pulmonares, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, gliomas, leucemias y linfornas .
Cinasa de adhesión focal (FAK) En comparación con las células quiescentes normales, la sobreexpresión y activación de FAK son una característica de muchos tumores sólidos, particularmente, de aquellos con una tendencia a la metástasis ósea, específicamente los carcinomas de mama, ovario, tiroides, próstata y CCECC (carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello) (Zhao et al., 2009) . Es más, la sobreexpresión y activación de FAK están asociadas con un fenotipo metastásico y más invasivo, y con la angiogénesis tumoral de estos tumores malignos (Owens et al., 1995, 1996; Tremblay et al., 1996; Kornberg et al., 1998; Me Clean et al., 2005; Kyu-Ho Han and McGonigal, 2007) y correlacionadas con un pronóstico desfavorable y una supervivencia exenta de metástasis más corta. Los niveles elevados de FAK en tumores se suelen deber a la amplificación del locus de FAK, es decir, en carcinomas de mama (Pylayeva et al., 2009). Durante la transición de carcinoma no invasivo a invasivo en un modelo de cáncer de colon tiene lugar el aumento de la dosis genica de FAK (Agochiya et al., 1999). La activación de FAK también protegía a las células tumorales contra la apoptosis inducida por quimioterapia, lo cual contribuye al incremento de la supervivencia y la resistencia del tumor (Kyu-Ho Han and McGonigal, 2007; Halder et al., 2007). La activación de FAK también fomenta la supervivencia de células tumorales de una forma independiente de cinasas a través de su interacción con p53, la cual suprime la activación transcripcional de muchos genes diana de p53 (p21, Bax) y también fomenta la degradación de p53 mediada por proteasomas (Lim et al., 2008; Canee et al., 2008).
Muchos estudios demostrativos preliminares llevados a cabo en varios tumores sólidos utilizando ARNip (Halder et al., 2006), FAK dominante negativa (Kohno et al., 2002) y moléculas pequeñas inhibidoras de FAK (Halder et al., 2007; Roberts et al., 2008) han suministrado respaldo preclínico para la utilidad terapéutica de la inhibición de FAK como una estrategia antitumoral/antiangiogénica, específicamente para cánceres de próstata independientes de andrógenos, cánceres de mama y CCECC La utilidad de la inhibición de FAK puede ser particularmente útil en el control de cánceres de mama y cánceres de próstata independientes de andrógenos que tienen una alta tendencia a la. diseminación metastásica ósea. En modelos preclínicos de cáncer de mama humano (MDA-MB-231) en ratas inmunodeprimidas, la administración de una molécula pequeña inhibidora de FAK (PF-562.271) inhibió el crecimiento de tumor primario y la diseminación tumoral intratibial, y restauró la pérdida ósea inducida por el tumor (Bagi et al., 2008). Roberts et al. (2008) mostraron que PF-562.271 inhibía las metástasis óseas, prevenía la resorción ósea e incrementaba la osteogénesis en pacientes que padecían cáncer de mama y de próstata independiente de andrógenos con y sin metástasis óseas, lo cual respalda la existencia de un beneficio adicional en la inhibición de FAK en este tipo de tumores malignos.
JAK2 La mayoría de los tumores, en particular los sólidos, se caracterizan por la activación constitutiva de JAK2. Existe un gran cúmulo de pruebas preclínicas que demuestran que las actividades promotoras de tumores de la señalización de JAK2, tales como la actividad antitumoral de inhibidores de JAK2 en modelos animales. JAK2 contribuye al crecimiento y a la progresión tumoral mediante múltiples mecanismos que incluyen una mayor proliferación y supervivencia de células tumorales, una mayor angiogénesis y la evasión inmunitaria. No resulta sorprendente que la activación de JAK2/STAT esté correlacionada con un fenotipo metastásico y más maligno, y suele estar asociada con un enfermedad refractaria y recurrente. En cambio, la activación de JAK3 no está bien 1 1 documentada en tumores humanos y no parece desempeñar una función fundamental en la oncogénesis (salvo en algunos tumores hematopoyéticos ) . Varios estudios sugieren que la inhibición de JAK3 no ofrece ningún beneficio adicional obvio para la actividad antitumoral de inhibidores de JAK2 (Pesu, 2008) . Por lo tanto, la inhibición preferente o selectiva de JAK2 es un objetivo más importante para las terapias antitumorales .
JAK3 La expresión de JAK3 se limita generalmente a células hematopoyéticas en las que se asocia específicamente con el denominado receptor de cadena gamma común (ye) , una subunidad de receptores para la IL-2, IL-4, IL-7, IL-15, IL-21 y otras. Estos receptores son fundamentales para el funcionamiento correcto del sistema inmunitario, y la ablación genética de JAK3 (o receptor gamma) en ratones produjo una inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) . Los ratones con IDCG tienen timos pequeños, carecen de ganglios linfáticos y tienen un número de reducido de timocitos, CD8+ y linfocitos citolíticos espontáneos; además, el desarrollo de linfocitos B está muy impedido. Cabe destacar que las mutaciones en JAK3 y la cadena gamma en humanos producen un fenotipo muy similar y son las responsables de la mayoría de los casos clínicos de IDCG. Por lo tanto, la inhibición de JAK3 puede producir una supresión de las respuestas inmunitarias y una grave inmunodeficiencia (Borie, 2003 and O'Shea, 2004). Por consiguiente, se han desarrollado inhibidores de JAK3 como una nueva clase de inmunosupresores para tratar el rechazo de trasplante y enfermedades autoinmunitarias . El inhibidor más avanzado, CP-690.550, previno el rechazo de injerto en muchos modelos animales, incluidos los monos cinomólogos, y su actividad se relacionó con la reducción de . CD8 y linfocitos citolíticos espontáneos. En ensayos clínicos en Fase I y en Fase II, CYP-690.550 presentó eficacia clínica en receptores de aloinjerto renal de novo; sin embargo, también se detectó una mayor incidencia de infecciones. Seis meses después del trasplante, un número significativo de paciente habían desarrollado infecciones y enfermedad por citomegalovirus en un grupo tratado. Además, el 20% de los sujetos que recibieron CP-690.550 en una dosis de 30 mg BID desarrollaron nefropatía asociada al polioma. Estas observaciones indican que la inhibición de JAK3 produce inmunodeficiencia, que en pacientes con cáncer, puede acelerar la progresión de la enfermedad y complicar los tratamientos debido a toxicidades adicionales. En particular, los pacientes- con cáncer que están sometidos a múltiples rondas de terapias diferentes y tóxicas suelen estar inmunodeprimidos, y las toxicidades adicionales en estos casos no son nada deseables.
En vista de lo anterior, los compuestos que inhiben preferentemente JAK2 frente a JAK3 deberían exhibir actividad antitumoral y al mismo tiempo evitar los efectos inmunosupresores asociados con la inhibición de JAK3. Las toxicidades inmunosupresoras potenciales relacionadas con los inhibidores no preferentes de JAK2, es decir, inhibidores duales de JAK2/JÁK3, pueden limitar la dosis y pueden reducir el rango terapéutico.
JAK2/STAT La vía JAK/STAT es la principal cascada de señalización después de los receptores de citocinas y del factor de crecimiento incluidas la hormona del crecimiento, prolactina y leptina (Rane et al., 2002; Levy et al., 2002; Baker et al., 2007). La cascada de señalización consiste en la familia de receptores sin actividad de tirosina cinasa, cinasas de Janus (JAK) y factores de transcripción, STAT (transducción y transcripción de señales) . Las JAK activadas fosforilan y activan las STAT, lo cual permite que se formen homo- y heterodímeros que se translocan al núcleo para regular la transcripción de genes dependientes de STAT. Además, las STAT pueden ser fosforiladas directamente por receptores sin actividad tirosina cinasa como Src o Abl. En condiciones fisiológicas normales, la activación dependiente del ligando de la señalización de JAK/STAT es transitoria y está muy regulada (Alexander 2002; Shuai et al., 2003).
Señalización de JAK/STAT en tumores La activación constitutiva de JAK y STAT tiene lugar en un amplio espectro de cánceres humanos, tanto sólidos como hematopoyéticos , y suele estar relacionada con un fenotipo metastásico y más maligno, y con tumores . refractarios (Ferrajoli et al., 2006; Yu et al., 2004). En la mayoría de los tumores, la activación de JAK2/STAT es mediada por la expresión constitutiva de citocinas (IL-6, IL-4, G -CSF) y/o por la inactivación de represores endógenos de la vía JAK/STAT incluidos los miembros de la familia de supresores de la señalización de citocinas (SOCS) o la fosfatasa SHP-1. En ¾lgunos tumores, las mutaciones activantes en JAK1 (Flex et al., 2008), JAK2 , JAK3 o moléculas quiméricas JAK2 participan de forma directa en la oncogénesis. Además, la amplificación del locus de JAK2 tuvo lugar en el 35% de los casos de linfoma de Hodking (LH) y en el 50% de los casos de linfoma mediastínico primario de linfocitos B (Melzner et al., 2005) . Entre los cánceres hematológicos , el LDLBG-ALB (linfoma difuso de linfocitos B grandes de tipo activado por linfocitos B) es el principal responsable de la mortalidad debida a linfomas no hodgkinianos (LNH) . Estos tumores expresan niveles elevados de STAT3 activada y presentan resistencia a las terapias citotóxicas convencionales. Las células de LDLBG-ALB dependen de la señalización de JAK2/STAT, y la inactivación de STAT3 por parte de ARNpi o la inhibición de JAK2 con una molécula pequeña suprimió la proliferación e indujo la apoptosis en estas lineas de células tumorales (Ding et al., 2008).
Esta expresión ectópica de JAK1, JAK2 y JAK3, asi como también de STAT3 y STAT5, produce una tranformación oncogénica en las células receptoras, lo cual demuestra que la vía de JAK2/STAT activada fue suficiente para mediar la oncogénesis en varios tumores sólidos y hematológicos (Bromberg et al., 1999; Knoops et al., 2008; Scheeren et al., 2008) . La inhibición de la señalización de JAK2/STAT en varias células tumorales, incluidos los carcinomas de próstata, mama, colon, pulmón, gliomas, leucemias y linfornas, produjo la inhibición del crecimiento, la inducción de la apoptosis y 1-a supresión del crecimiento tumoral in vivo (Yi et al., 2004; Li et al., 2004; Iwamaru et al., 2007; Gao et al., 2007; Ding et al., 2008). La señalización de JAK2/STAT activada constitutivamente en células tumorales no solo fomentó la proliferación celular incontrolada y la señalización antiapoptótica, sino que también medió la evasión inmunitaria de tumores y la angiogénesis (Kortylewski et al., 2005; Nefedova et al., 2007). Por lo tanto, los inhibidores de la señalización de JAK/STAT ofrecen el potencial para suprimir múltiples mecanismos responsables de la formación y la progresión de tumores.
Mecanismos moleculares : Supervivencia de células tumorales mediada por JAK/STAT La activación de la vía de JAK2/STAT media una mayor supervivencia de células tumorales al incrementar la expresión de muchas proteínas antiapoptoticas, incluidas Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1, survivina y otras (Yu et al,. 2004). Una mayor señalización antiapoptótica protege a las células tumorales contra la muerte celular inducida por terapia, uno de los factores principales que contribuyen a la resistencia a los fármacos. En muchos modelos de tumores, los inhibidores de la señalización de JAK2/STAT suprimieron la expresión de proteínas antiapoptoticas, redujeron el umbral apoptótico e indujeron la quimiosensibilización. La administración de inhibidores no selectivos de JAK, como AG490, quimiosenbilizó varias líneas de células tumorales a muchos fármacos dirigidos incluidos el cisplatino, fludarabina, adriamicina y doxorrubicina (Alas et al., 2003). La activación constitutiva de JAK2 suele ser estimulada por citocinas expresadas en modo para- o autocrino. Se suelen detectar niveles elevados de citocinas tumorales y circulantes en pacientes con cáncer y se asocian con un aumento de metástasis, resistencia a fármacos y recaídas. Se detectaron niveles altos de IL-6 en el 50% de los pacientes con carcinomas de mama, pancreático y pulmonar, CCECC y varios linfornas (Grivennikov et al., 2008).
La resistencia a fármacos adquirida puede ser mediada por una activación adaptativa inducida por citocinas de la vía JAK2/STAT y se podría superar administrando · inhibidores de JA 2 (Wang et al., 2008), lo cual respalda aún más la función de la señalización de JAK2/STAT activada en la supervivencia celular y la resistencia a fármacos en varios tumores .
Mecanismos moleculares : Evasión imunitaria de tumores mediada por JAK/STAT La activación constitutiva de la vía de JAK2/STAT en células tumorales suprime la inmunovigilancia tumoral y la maduración de las células dendríticas (CD) , y fomenta la proliferación de linfocitos T reguladores. La diferenciación y acumulación anómalas de CD en el entorno del tumor es el principal contribuyente a la evasión inmunitaria y es mediado por citocinas derivadas de tumores cuya expresión es conducida por la señalización constitutiva de JAK2/STAT (Nefedova et al., 2007). La inhibición farmacológica de JAK2 por parte de JCI-124 superó el bloque de maduración de las CD y fomentó las respuestas inmunitarias antitumorales en el cultivo celular y en modelos animales (Nefedova et al., 2005) . En este contexto, los inhibidores de JAK2 se podrían utilizar contra muchos tumores como inmunoestimulantes en una fase de mantenimiento de ¦ la terapia. La inmunosupresión mediada por la señalización de JAK2/STAT inducida por la IL-6 en las CD se podría invertir inhibiendo la activación de JAK2 (Bharaduwaj et al., 2007).
Activación constitutiva de la señalización de JAK2/STAT: Inactivación de represores endógenos : La activación de la vía de JAK/STAT en células normales es transitoria y es reducida por supresores endógenos, miembros de la familia SOCS y fosfatasas, que pueden inhibir directamente la actividad de las JAK. Además, las proteínas SOCS facilitan la degradación proteosómica de JAK activadas. En tumores, las proteínas SOCS y/o la fosfatasa SHP-1 se suelen inactivar por metilación del promotor o deleciones específicas (Yoshikava et al., 2001; Weber et al., 2005; elzner et al., 2006; Weniger et al., 2006).
Implicaciones clínicas : La inactivación extendida de la señalización de JAK2/STAT por parte de supresores endógenos indica la existencia de una presión selectiva inducida genéticamente, lo cual sugiere que la activación constitutiva de la vía de JAK2/STAT es fundamental para favorecer el crecimiento/la supervivencia de las células tumorales. Una inactivación frecuente de la vía de JAK2/STAT por parte de los represores endógenos combinada con niveles altos de citocinas presentes en muchos tumores proporciona una base molecular para la activación constitutiva de la señalización de JAK2/STAT observada en numerosos tumores humanos. Por lo tanto, los tumores con señalización de JAK2 constitutiva se identifican fácilmente por su estatus mutacional de JAK2, la activación de STAT (niveles de pSTAT) o perfiles de metilación del promotor utilizando técnicas de diagnóstico convencionales y se preveería que fueran sensibles a inhibidores de JAK2.
Ventajas potenciales de inhibidores duales de FAK-JAK2 : En vista de las consideraciones anteriores, la inhibición simultánea de la señalización de FAK y JAK2 representa una estrategia terapéutica atractiva para el tratamiento del cáncer y el control de varios tumores sólidos (Kyu-Ho Han and McGonigal, 2007) . La FAK y la JAK2 se activan constitutivamente en un amplio espectro de tumores humanos y su activación está correlacionada con una enfermedad recurrente, refractaria y más metastásica. Sin embargo, ambas cinasas fomentan la oncogénesis a través de diferentes mecanismos. La FAK contribuye principalmente a la oncogénesis fomentando la motilidad, invasividad y metástasis de las células tumorales, y también fomentado la angiogénesis asociada con tumores. En cambio, la señalización de JAK2/STAT desempeña una función fundamental en la proliferación de células tumorales y la señalización antiapoptótica . Se ha demostrado que esta última media la quimiorresistencia a múltiples terapias. Además, la señalización de JAK/STAT media la evasión inmunitaria de tumores. Por lo tanto, un inhibidor dual de FAK/JAK2 puede suprimir potencialmente todos los mecanismos principales que son responsables del crecimiento y la progesión tumoral, de este modo se obtiene una eficacia antitumoral superior.
A nivel molecular, la señalización de FAK suele operar "en paralelo" respecto a otras vías oncogénicas. Aunque se ha demostrado que la activación de FAK inicia muchas cascadas de señalización, incluidas las vías de APK y AKT, la vía fundamental que media la invasividad y la metástasis celular dependiente de FAK implica a la vía de pl30CA/CrK/Rack y la familia Rho de GTPasas pequeñas (Mitra et al., 2005; Zhao et al., 2009). Por lo tanto, la inhibición de FAK debería complementar la supresión de JAK/STAT y las vías de AKT mediadas por inhibidores de JAK2, de este modo se proporciona una estructura molecular para la actividad antitumoral sinérgica. Es importante señalar que en modelos genéticos de cáncer de mama en ratones, la pérdida de FAK no afectó a la capacidad de los tipos de células normales, tales como fibroblastos, ceratinocitos y células epiteliales mamarias, para proliferar, pero ejerció un efecto inhibidor marcado sobre las células tumorales mamarias portadoras de las mutaciones oncogénicas en Ras o PI3K ( (Pylayeva et al., 2009) . Estos datos sugieren que estas y otras células tumorales que exhiben activación tanto de la via de señalización de FAK como de la de JAK/STAT dependen de estas vías de señalización duales relativas a células normales. La inhibición simultánea de tanto FAK como de JAK2 podría proporcionar, por lo tanto, una "doble acción" contra vías fundamentales para la supervivencia de células tumorales y la progresión de tumores malignos.
Además, un inhibidor dual de FAK/JAK2 debería ser muy adecuado para las terapias combinadas con agentes citotóxicos convencionales. La señalización constitutiva de JAK2/STAT contribuye a la quimiorresistencia al inducir la expresión de proteínas antiapoptóticas, específicamente miembros de la familia Bcl2, survivina y proteínas IAP. Muchos estudios demuestran que la ablación de la señalización de FAK (con ARNip o métodos' con dominantes negativas) potencian la eficacia antitumoral de varios agentes incluidos la doxorrubicina, docetaxel y gemcitabina en modelos animales tumorales preclínicos (Chatzizacharias et al., 2007). La inhibición farmacológica de FAK por parte de TAE226 combinada con docetaxel proporcionó una eficacia sinérgica fuerte y regresión tumoral en un modelo de .carcinoma de ovario (Halder et al. , 2007) .
Un inhibidor dual de FAK/JAK2 ofrece el potencial de una mejor eficacia terapéutica y/o clínica en aquellos cánceres específicos dependientes de las vías de señalización de JAK2/STAT y FAK activadas (p. ej . , cánceres de próstata independientes de hormonas, cánceres de mama, carcinomas de colon y CCECC) .
Ejemplos de aplicaciones terapéuticas Varios tipos de tumores sólidos son dianas terapéuticas y/o clínicas potenciales de inhibidores duales de FAK/JAK2, aunque otros tipos de tumores también pueden resultar interesantes (Mahajam et al., 2005; Constantinescu et al., 2007; Kyu-Ho Han and McGonigal, 2007). A continuación se indican tres ejemplos seleccionados de tumores sólidos.
Carcinoma de próstata independiente de andrógenos La JAK2/STAT5 es una vía de señalización posterior al receptor de prolactina. La prolactina es un mitógeno y un factor de supervivencia para las células de la próstata, su expresión se asocia con carcinomas de alto grado de malignidad y contribuyó a la oncogénesis independiente de andrógenos (Dagvadorj et al., 2008). La inhibición de JAK2 suprimió la señalización mediada por la prolactina (Li et al., 2004). Se detectó STAT5 activada en el 50-60% de los especímenes de tumor de próstata y en el 95% de carcinomas de próstata independientes de andrógenos recurrentes. La fosforilación de STAT5 se correlacionó con tumores de alto grado de malignidad e indicó la reaparición temprana de la enfermedad (Li et al., 2004; Tan et al., 2008). La inactivación preclinica de JAK2 o STAT5 en lineas de células tumorales de próstata fue suficiente para inhibir el crecimiento celular e inducir la apoptosis. También se ha demostrado que STAT5 y el receptor de andrógenos forman complejos estables; esta interacción produjo una sinergia funcional e incrementó la actividad de ambos factores de transcripción, de este modo se proporciona otro mecanismo molecular para la proliferación celular independiente de andrógenos relacionada con la señalización de JAK2/STAT5 (Tan et al., 2008). Existe constancia de que la sobreexpresion y la activación constitutiva de FAK suelen estar asociadas con carcinomas de próstata agresivos y metastásicos , y que la FAK controla el fenotipo invasivo de células de cáncer de próstata independiente de andrógenos. Debido a las bases biológicas y mecanisticas de la función de FAK y JAK2 en el fenotipo metastásico e invasivo de cáncer de próstata independiente de andrógenos (y, en particular, a la función de FAK en las metástasis osteoliticas de este tumor maligno) , existe un fundamento convincente sobre la utilidad de un inhibidor de FAK/JAK2 para satisfacer este tipo de creciente demanda médica no atendida. En la actualidad, no existe ningún tratamiento aceptable para el cáncer de próstata refractario a hormonas.
Carcinomas de mama dependientes de EGFR La señalización constitutiva de EGFR en carcinomas de mama incrementa la expresión de IL-6, activa la vía de JAK2/STAT (Grivennikov et al., 2008) e induce la expresión de proteínas antiapoptóticas . La inhibición de JAK2 suprime el crecimiento e induce la apoptosis de líneas de células de cáncer de mama portadoras de EGFR mutado (Berishaj et al., 2007; Gao et al., 2007). El cincuenta por ciento de los pacientes con carcinoma de mama evaluados presentaban niveles elevados de expresión de IL-6 tumoral y activación de STAT3 (Grivennikov et al., 2008), lo cual sugiere que estos tumores podrían responder a los inhibidores de JAK2. La expresión elevada de IL-6 y pSTAT3 en tumore's primarios se correlacionó con un pronóstico desfavorable y con la resistencia a terapias. La función de FAK en los tumores de mama se ha confirmado totalmente. El locus del gen FAK se amplifica en más del 50% de los tumores de mama humanos y el aumento del número de copias se correlacionó con un aumento significativo de la expresión de FAK (Pylayeva et al., 2009). Unos niveles elevados de expresión de FAK se correlacionaron estrechamente con los tumores de mama metastásicos y con una supervivencia sin metástasis más corta. Además, el análisis multivariable demostró que la FAK elevada es una predicción independiente de un resultado desfavorable y supera a muchos parámetros clínicos utilizados tales como la afectación ganglionar, negatividad para receptores de estrógenos (RE) o poca diferenciación. Estos datos indican que la sobreexpresión de FAK contribuye a la oncogénesis del carcinoma de mama. En modelos genéticos de cáncer de mama en ratones, la oncogénesis dependiente de Ras y PI3K requirió la señalización de FAK para la iniciación, el mantenimiento y la metástasis de tumores (Pylayeva et al., 2009; Lahlou et al., 2007) .
Carcionmas de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) La inactivación extendida (>90% de incidencia) por parte del supresor S0CS3 de la señalización de JAK2/STAT es indicativa de la señalización de JAK2/STAT activada en un alto porcentaje de CCECC humanos. El papel y las funciones de FAK en CCECC han sido estudiados en profundidad (Kornberg 1998; Mitra et al., 2005; McClean et al., 2005; y Kyu-Ho Han and McGonigal, 2007). Los análisis inmunohistoquímicos de más de 200 especímenes clínicos de CCECC humano revelaron que existía sobreexpresión de FAK en la mayoría de las muestras de CCECC primario incluidas las lesiones hiperplásicas benignas e diplásicas preinvasivas, y el 100% de las metástasis de los ganglios linfáticos. La deleción preclinica de FAK antes de la inducción carcinogénica de tumores cutáneos inhibió la formación de papilomas benignos, y la ablación condicional de FAK después de la formación de tumores benignos inhibió la progresión de su malignidad hasta CCECC metastásico (Me Clean et al., 2005; Kyu-Ho Han and McGonigal, 2007) , lo cual respalda la existencia de una asociación directa entre la activación de FAK y la progresión de la malignidad hasta CCECC.
Referencias Anteriormente se hace referencia a varios artículos científicos para describir con más detalle el estado de la técnica a la cual esta solicitud pertenece. A continuación se proporcionan los datos completos de estas referencias.
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Ensayos , y sistemas y métodos de modelo Los compuestos descritos en la presente se evaluaron para comprobar su capacidad de inhibición de la actividad de varias cinasas diferentes como se describe a continuación. En general, se detectó que los compuestos de fórmula I inhibían de forma eficaz la actividad de al menos una o más de las cinasas estudiadas.
En un aspecto, varios compuestos de fórmula general I pueden inhibir una de las cinasas estudiadas. Estos compuestos se pueden denominar inhibidores selectivos o preferentes de una cinasa particular. Por ejemplo, compuestos particulares de fórmula general I pueden inhibir selectiva o preferentemente FAK. Como alternativa, compuestos particulares de fórmula general I pueden inhibir selectiva o preferentemente JAK2.
En otro aspecto, varios compuestos de fórmula general I pueden inhibir dos de las cinasas estudiadas. Estos compuestos se pueden denominar inhibidores duales. Por ejemplo, compuestos particulares de fórmula general I pueden inhibir tanto JAK2 como FAK. Como alternativa, los compuestos de fórmula general I pueden inhibir FAK o JAK2 además de otra de las cinasas estudiadas.
En otro aspecto adicional, varios compuestos de fórmula general III pueden inhibir preferentemente la enzima JAK2 in vitro. En algunas realizaciones especificas, varios compuestos de fórmula general III pueden ser al menos 20 veces más selectivos para la enzima JAK2 que para la enzima JAK3 in vitro. En otras realizaciones especificas, varios compuestos de fórmula general III pueden ser entre aproximadamente 25 veces y aproximadamente 200 veces más 1 selectivos para la enzima JAK2 in vitro. En otras realizaciones especificas más, varios compuestos de fórmula general III pueden ser entre al menos 30 veces y aproximadamente 150 veces más selectivos para la enzima JAK2 in vitro.
En otro aspecto más, varios compuestos de fórmula general IV pueden inhibir preferentemente la enzima JAK2 in vitro. En algunas realizaciones especificas, varios compuestos de fórmula general IV pueden ser al menos 20 veces más selectivos para la enzima JAK2 que para la enzima JAK3 in vitro. En otras realizaciones especificas, varios compuestos de fórmula general IV pueden ser entre aproximadamente 25 veces y aproximadamente 200 veces más selectivos para la enzima JAK2 in vitro. En otras realizaciones especificas más, varios compuestos de fórmula general IV pueden ser entre al menos 30 veces y aproximadamente 150 veces más selectivos para la enzima JAK2 in vitro. En otras realizaciones especificas más, En otro aspecto, varios compuestos de fórmula general V pueden inhibir preferentemente la enzima JAK2 in vitro. En algunas realizaciones especificas, varios compuestos de fórmula general V pueden ser al menos 20 veces más selectivos para la enzima JAK2 que para la enzima JAK3 in vitro. En otras realizaciones especificas, varios compuestos de fórmula general V pueden ser entre aproximadamente 25 veces y aproximadamente 200 veces más selectivos para la enzima JAK2 in vitro. En otras realizaciones especificas más, varios compuestos de fórmula general V pueden ser entre al menos 30 veces y aproximadamente 150 veces más selectivos para la enzima JAK2 in vitro. En otras realizaciones especificas más, En otro as-pecto más, varios compuestos de fórmulas generales III-V pueden ser al menos 40 veces más selectivos para la enzima JAK2 que para la enzima JAK3 in vitro. En algunas realizaciones especificas, varios compuestos de fórmulas generales III-V pueden ser al menos 50 veces más selectivos para la enzima JAK2 in vitro. En otras realizaciones especificas, varios compuestos de fórmulas generales III-V pueden ser al menos 70 veces más selectivos para la enzima JAK2 in vitro. En otras realizaciones especificas, varios compuestos de fórmulas generales III-V pueden ser al menos 90 veces más selectivos para la enzima JAK2 in vitro.
Ensayos in vitro: Ensayos enzimáticos para cinasas JAK: Los compuestos se evaluaron para comprobar su capacidad de inhibición de la actividad cinasa de cinasas JAK expresadas por baculovirus '(JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2) utilizando el sistema de detección de fluorescencia con resolución tempo'ral (FRT). Los ensayos de JAK1, JAK2 y JAK3 se llevaron a cabo en placas Costar de 96 pocilios de alta unión (Cat. # 3922) mientras que- los ensayos de TYK2 se llevaron a cabo en placas PerkinElmer amarillas de 96 pocilios de alta unión (Cat. # AAAND-0001) . Ambos tipos de placas se recubrieron con 100 pL/pocillo de 10 µs/mL de NeutrAvidin (Pierce # 31000) en TBS a 37 °C durante 2 h, seguidos de 100 µL/ ocillo de 1 pg/mL de sustrato peptidico 15-mer (biotinil-amino-hexanoil-EQEDEPEGDYFEWLE-amida, Infinity Biotech Research and Resource) a 37 °C durante 1 h. La mezcla de ensayo de cinasa (volumen total = 100 pL/pocillo) consistía en HEPES 20 m (pH 7.2), ATP (nivel de Km para cada cinasa), MnCl2 1 mM, BSA al 0.1% y compuesto de ensayo (diluido en DMSO; con un 2.5% de DMSO al final del ensayo) se añadió a la placa de ensayo. Se utilizaron las siguientes concentraciones de ATP: 0.2 µ? para JAK1, JAK2 y TYK2; 0.1 µ? para JAK3. Se añadió enzima (15 ng/mL de JAK2C3i8, Lote # JA2-2.1; 100 ng/mL de JAKlc3oo, Lote # JA1-4.1; 20 ng/mL de JAK3c34i, Lote # JK3-2.1; o 50 ng/mL de TYK2c3u, Lote # TY2-4.1) y la reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 20 min. La detección del producto fosforilado se llevó a cabo añadiendo 100 L/pocillo de anticuerpo PY100 marcado con Eu-Nl con una dilución de 1:5000 o 1:10000 en BSA al 0.25% en TBS-T (PerkinElmer # AD0041). Las muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se añadieron 100 µL de solución de contraste (PerkinElmer # 1244-105) . Las placas se agitaron durante 10 min y la fluorescencia de la solución resultante se midió utilizando el lector de placas de varias marcas PerkinElmer EnVision® 2102 o 2104. Los datos de inhibición se analizaron utilizando ActivityBase y las curvas de CI50 se generaron utilizando XLFit.
Ensayos enzimáticos para FAK y PYK2 : La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad cinasa de FAK y PYK2 humanas expresadas por bacilovirus se midió utilizando el sistema de ensayo de placas por FRT descrito anteriormente para JAK2. Se obtuvo FAK marcada con GST recombinante humana de longitud completa (activada in vitro con src marcado con His) de Invitrogen (Cat. # PV3832, Lote # 493284A) mientras que PYK2 (Lote # PKg-1.1) se generó en el laboratorio interno. Para el ensayo de FAK cinasa, la mezcla de reacción (volumen total = 100 L/pocillo) contenia HEPES 20 mM (pH 7.2), ATP 10 µ , MgCl2 5 mM, DTT 0.5 mM , 0.1% de BSA y compuesto de ensayo (diluido en DMSO; con un 2.5% de DMSO al final del ensayo). Para PYK2, la solución de ensayo de 100 L consistía en HEPES 20 mM (pH 7.2), ATP 3 µ?, MgCl2 5 mM, DTT 0.5 mM , 0.1% de BSA y compuesto de ensayo (diluido en DMSO; con un 2.5% de DMSO al final del ensayo). Se añadió enzima (10 ng/mL de FAK o 25 ng/mL de PYK2 ) y la reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 30 min. La detección del producto fosforilado se llevó a cabo añadiendo 100 µ??/pocillo de anticuerpo PY100 marcado con Eu-Nl con una dilución 1:75 000 en BSA al 0.25% en TBS-T (PerkinElmer # AD0041) . Las muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se añadieron 100 de solución de contraste (PerkinElmer # 1244-105) . Las placas se agitaron durante 10 min y la fluorescencia de la solución resultante se midió utilizando el lector de placas de varias marcas PerkinElmer EnVision® 2102 o 2104. Los datos de inhibición se analizaron utilizando ActivityBase y las curvas de CI50 se generaron utilizando XLFit.
Cribado inveso para el receptor de la insulina : La inhibición de la actividad cinasa de la IRCD humana expresada en baculovirus (Lote # hIRK-2.1) se midió en un sistema de ^ ensayo por FRT utilizando placas con 96 pocilios (Greiner # 655074) . Resumiendo, cada placa se recubrió con 100 UL/pocillo de 20 g/mL de solución de sustrato (GST-PLCy recombinante, Lote # P5.1A) en TBS . Se añadió mezcla de ensayo por IR (volumen total = 100 pL/pocillo) que consistía 20 en HEPES 20 mM (pH 7.2), ATP 20 µ , 5 m MnCl2, 0.1% de BSA y compuesto de enysao (diluido en DMSO; con un 2.5% de DMSO al final) a las placas de ensayo. Se añadió enzima (20 ng/mL de ß¾0) y la reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 20 min. La detección del producto fosforilado se ^J llevó a cabo añadiendo 100 µ?/??a??? de anticuerpo PY100 1 marcado con Eu-Nl (PerkinElmer # AD0160; dilución 1:10 000 en BSA al 0.25% en TBS-T ). La incubación a 37°C siguió su curso, entonces, durante una (1) hora, seguido de la adición de una solución de aumento 50 µ?, (Wallac #1244-105) . Las placas se agitaron durante 10 min y la fluorescencia de la solución resultante se midió utilizando el lector de placas de varias marcas PerkinElmer EnVision® 2102 o 2104. Los datos de inhibición se analizaron utilizando ActivityBase y las curvas de CI50 se generaron utilizando XLFit.
Ensayo de JAK2 natural: Se descongelaron células irf-bla TF-1 conservadas en bancos rápidamente y se diluyeron en una proporción 1:20 en medios de ensayo que contenían DMEM/F12 (Gibeo Cat . # 12634), 0.5% de FBS (Invitrogen Cat . # 26400-044), glutamina 2 mM (Gibco Cat. # 35050), 100 U/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina ( ediatech Cat. # 30-002-CI). La suspensión se centrifugó a 1500 rpm durante 3 min y se resuspendió con una densidad de 1.25 x 106 células/mL. Se transfirieron alícuotas (40 L/pocillo) a placas de 384 pocilios con el fondo transparente (Corning Cat. # 3712); 40 µL de. medio se sustituyó con pocilios de fondo. La placa de ensayo se incubó durante la noche con un 5% de CO2 a 37 °C. Se realizaron diluciones en serie (½-log, concentraciones de 10 puntos) en DMSO con 400 x concentración de ensayo final en placas de polipropileno de 384 pocilios (NUNC Cat. # 264573) utilizando el manipulador de líquidos Biomek NX Span-8.
Se añadió compuesto o DMSO (100 nL) a placas de ensayo utilizando el accesorio pintool del Biomek FX-384. La placa de ensayo se incubó durante 1 h antes de añadir 5 µ?,/pocillo de GM-CSF (Invitrogen Cat. # PHC2015) diluidos en medio de ensayo (con una concentración final de 1 ng/mL en el ensayo) . La placa se incubó durante 5 h más. Se comenzó a revelar añadiendo 8 L de solución de carga LiveBLAzer FRET de ß-lactámasa por pocilio (Invitrogen # K1095) y la placa se incubó durante 4 h a temperatura ambiente. La detección se llevó a cabo en el lector de placas PerkinElmer Envision® [lectura inferior, espejo dual general, filtro de excitación a 405 nm (ancho de banda de 8 nm) y filtros de emisión a 535 nm (ancho de banda de 25 nm) y 460 nm (ancho de banda de 25 nm) ] . Los controles incluidos en cada placa de ensayo fueron los siguientes: fondo sin células (n = 16); control positivo/DMSO solamente (n = 24) y control negativo/CEP-0100501 con una concentración de 2 µ? (n = 24) . La emisión promedia de los pocilios de control sin células se sustrajo de. la emisión de cada pocilio que contenía células para las medidas de 460 nm y 530 nm. Se determinaron las relaciones 460/530 de los pocilios de los cuales se sustrajo el fondo y el -porcentaje de inhibición se calculó utilizando la relación 460/530. Los datos de inhibición se analizaron mediante regresión no lineal utilizando la ecuación de dosis-respuesta sigmoidea (pendiente variable) en XLFit (ActivityBase ) para determinar los valores de CI50. Los valores para el mínimo y el máximo se fijaron a 0 y 100, respectivamente. Para cada compuesto, el valor medio de CI50 se presentó como el promedio de al menos tres determinaciones independientes.
Ensayo celular de JAK2 V617F: Se descongelaron células irf-jbla HEL conservadas en un banco rápidamente y se diluyeron en una proporción 1:20 en medio de ensayo que contenía medio Advanced-RPMI 1640, glutamina 2 m , 100 U/mL de penicilina y 100 g/mL de estreptomicina. La suspensión se centrifugó a 1500 rpm durante 3 min y se resuspendió en medio de ensayo con una densidad de 7.5 x 105 células/mL. Las células se dispensaron en placas de ensayo, se incubaron y se añadió inhibidor tal como se describió para el ensayo de enzima natural. Después de añadir el inhibidor, las placas de ensayo se incubaron durante 6 h después de añadir la solución de carga de ß-lactamasa. La medida FRET se llevó a cabo utilizando el lector de placas PerkinElmer Envision®. El análisis de datos se llevó a cabo como se describió para la JAK natural.
Ensayos celulares de pFAK y FAK: Las líneas de células tumorales humanas seleccionadas se colocaron en placas en un medio completo durante 14-16 h antes de tratar con inhibidores. Las células se lavaron (50-60% de confluencia) con PBS y se incubaron durante 2h en un medio exento de suero que contenia inhibidor en las concentraciones indicadas. Las células se Usaron en un tampón de lisis a base de Tritón suplementado con inhibidores de proteasas y fosfatasas (para Western blot) o un tampón de lisis para ELISA (BioSource) . Para Western blot, se separaron 30-40 pg de extracto por linea mediante PAGE y se utilizaron anticuerpos específicos para evaluar la expresión de pFAK (BioSource, # 44-624G) y FAK (Cell Signaling, # 3285) . Se adquirieron kits de ELISA prerrecubiertos para pFAK y FAK de BioSource y se llevó a cabo un análisis de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. La expresión de fosfoFAK se normalizó respecto al FAK total y se designaron controles como el 100%.
Los compuestos descritos en la presente se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente. Los resultados de estas pruebas se exponen a continuación en la Tabla 1: FAK JAK2 JAK3 Ej. # CI50 CI50 CI50 Nombre (nM) (nM) (nM) fenil- [1,2,4] triazolo [1,5- 1 1089.1 2999 a] piridin-2-ilamina [8- (2-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 2 6499 20.0 88.3 a]piridin-2-il] - (4-morfolin- 4-ilfenil) amina [8- (2-metoxifenil) - 3 96.9 509.6 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-il] fenilamina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 4 461.2 0.9 22.5 a]piridin-2-il] - (4-morfolin- 4-ilfenil) amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - 5 1.5 41 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] fenilamina (4-morfolin-4-ilfenil) - (8- piridin-3-il- 6 2999 25.9 1223.2 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il) amina fenil (8-piridin-3-il- 149.1 3752.5 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il) amina [8- (6-metoxipiridin-3-il) - [l,2,4]triazolo[l,5- 1477.4 13.4 517.9 a]piridin-2-il] - (4-morfolin- 4-ilfenil).amina [8- (6-metoxipiridin-3-iI) - 50.2 1901.1 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] fenilamina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 205.8 1.0 40.3 a] piridin-2-il] - [4- (2- pirrolidin-1- iletoxi) fenil] amina (4-morfolin-4-ilfenil) - (8- piridin-4-il- 6499 5.5 174.3 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-il) amina [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 434 0.7 17.7 a]piridin-2-il]- (4-morfolin- 4-ilfenil) amina [8- (3-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 13 523.7 3.0 111.5 a]piridin-2-il] - [4- (2- pirrolidin-1- iletoxi) fenil] amina ¦ 5 (8-piridin-4-il- [l,2,4]triazolo[l,5- 14 9999 53.4 1891.4 a]piridin-2-il) - [4- (2- pirrolidin-1- iletoxi) fenil] amina 10 fenil (8-piridin-4-il- [l,2,4]triazolo[l,5- 15 2999.0 9999 a] piridin-2-il) - [4- (2- pirrolidin-1- iletoxi) fenil] amina 15 [8- (3-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 16 3123.7 2.6 87.6 a]piridin-2-il] - (4-morfolin- 4-ilfenil) amina 20 [8- (3-metanosulfonilfenil) - 17 8.5 415.2 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] fenilamina 25 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 0.6 26.8 a]piridin-2-il] - (4-piperidin- 4-ilfenil) amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 1580.8 1.0 41.3 . a]piridin-2-il]- (4- metoxifenil) amina (2-metoxifenil) - [8- (4- trifluorometilfenil) - 9999.0 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina (2-metoxifenil) - [8- (3- trifluorometilfenil) - 2999.0 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina (2-metoxifenil) - (8-fenil- 9999.0 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il) amina 3- [2- (2-metoxifenilamino) - [l,2,4]triazolo[l,5- 9999.0 9999 a] piridin-8-il] -N-. metilbenzamida 4- [2- (2-metoxifenilamino) - [l,2,4]triazolo[l,5- 24 9999.0 9999 a] piridin-8-il] -N- metilbenzamida [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 25 1321.1 9999 a]piridin-2-il] - (2- metoxifenil) amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 26 584.9 1.3 38.5 a]piridin-2-il] - [4- (2- morfolin-4- iletoxi) fenil] amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 27 2022.2 0.4 31 a] piridin-2-il] - (3-morfolin- 4-ilfenil) amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 28 27.7 9999 a]piridin-2-il] - (5, 5, 8, 8- tetrametil-5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen-2-il) amina [8- (3-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 29 1348.9 5.6 183 · a] piridin-2-il] - (3-morfolin- 4-ilfenil) amina ( -metoxifenil) - [8- (4- metilpiperazin-l-il) - 30 440.6 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina 8- (1, l-dioxidotiomorfolin-4- il)-2V-(4- 31 568.0 6499 metoxifenil) [1,2, 4] triazolo[l , 5-a] piridin-2-amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 32 410.2 2.4 30.7 a]piridin-2-il] - [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [8-(4- metanosulfoniIpiperazin-1- 33 60.4 1506.5 il)-[l,2,4]triazolo[l,'5- a]piridin-2-il] -(4- metoxifenil) amina [8- (1-metanosulfonil-l, 2, 3, 6- tetrahidropiridin-4-il) - 1.0 68 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-il]- (4- metoxifenil) amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 1056.3 1.3 84.7 a] piridin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenilJamina [6- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 9999 9999.0 9999 a] piridin-2-il] - (4-morfolin- 4-ilfenil) amina [6- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 9999 2973.1 9999 a] piridin-2-il] - [4- ( - metilpiperazin-1- il) fenillamina N{8) - (4-metanosulfonilfenil) - N(2)- (4-metoxifenil) - 9999 470.2 6499 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina (4-metoxifenil) - [8- pirazol-4-il) - 2357.8 32.6 510.3 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 1355 1.0 60.8 a]piridin-2-il] - (3- metoxifenil) amina N(8)-(l- metanosulfonilpiperidin-4- 9999 374.9 9999 il) -N(2) - (4-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina [8- (l-metanosulfonil-l/í- pirazol-4-il) - 507.4 3.0 56.3 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-il]- (4- metoxifenil) amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 1170.8 2.2 67.6 a]piridin-2-il]- (4-morfolin- 4-ilmetilfenil) amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 1126.1 2.4 58.6 a]piridin-2-il] - [4- (4- metilpiperazin-1- ilmetil) fenil] amina éster 4- [8- (4- metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 9999 106.1 9999 a]piridin-2-ilamino] fenilico del ácido 1,1,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorobutano-l-sulfónico [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 953.3 0.6 14.8 a]piridin-2-il] - (3-morfolin- 4-ilmetilfenil) amina N{Q) - (2-metanosulfonilfenil) - N(2) - (4-metoxifenil) - 2999 12.8 111.7 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina [8-(4- metanosulfonilmetilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 1718.5 0.7 1.5 a] piridin-2-il] - [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 250.7 59.5 a]piridin-2-il] - [4- (4- morfolin-4-ilpiperidin-l- il) fenil]amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 568.8 1.1 34.6 a] piridin-2-il] - [4- (1- metilpiperidin- - il) fenil] amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 168.3 1.8 31.2 a]piridin-2-il] -{4- [4- (4- metilpiperazin-1- il) piperidin-l-il] fenil}amina [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenil] -{8- [4- (propano-2- 306.4 2.1 42.4 sulfonil) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il }amina [3- (4-metilpiperazin-l- il) fenil] -{8- [4- (propano-2- 865 1.3 37.8 sulfonil) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il }amina W,AFdimetil-4-{2- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 787.3 1.7 33.3 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- il }bencenosulfonamida [8- (2-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 2999 38.4 100.5 a]piridin-2-il] - [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [8- (2-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 2999 26.8 ¦ 219.7 a]piridin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 1178.1 0.5 47.6 a] piridin-2-il] - [3- (4- morfolin-4-ilpiperidin-l- il) fenil] amina 1 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 2385.2 1.5 81.3 a] piridin-2-il] -{ 3- [4- (4- metilpiperazin-1- il)piperidin-l-il] fenil}amina [8- (3-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 2586 3.3 89.4 a]piridin-2-il] - [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [8- (3-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 1255.1 6.4 206.7 a] piridin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 265.1 0.7 52.1 a]piridin-2-il] - [3- (1- metilpiperidin-4- il) fenil] amina iV-metil-W- (4-{2- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 999 0.6 11.9 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- il} fenil)metanosulfonamida Af-metil-Af- (4-{2- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 1350.1 0.6 26 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- il} fenil)metanosulfonamida [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenil] -[8- (4- 1247.9 3.1 69.9 trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina [3- (4-metilpiperazin-l- il)fenil]-[8-(4- 999 3.7 208.1 trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina [8- (2-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1,5- 9999 1326.3 6499 a]piridin-2-il] - [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [8- (2-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1,5- 9999 2496.3 9999 a]piridin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina W(8) - (2-metanosulfonilfenil) - N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l- 608.4 29.0 612 il) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N(2) ,W(8)-bis-(2- metanosulfonilfenil) - 6499 9999.0 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina 5-{4-[(l,l- dioxidotiomorfolin-4- il)metil] fenil }-N- [4- (4- 291 1.1 14.7 metilpiperazin-1- il) fenil] [1, 2, 4] triazolo [1,5- a] piridin-2-amina 5-{4-[(l,l- dioxidotiomorfolin-4- il)metil] fenil} -N- [3- (4- 71 502.4 0.8 37.8 metilpiperazin-1- il)fenil] [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-amina N(B) - (2-metanosulfonilfenil) - N{2) - [4- (4-metilpiperazin-l- 72 379.8 8.3 160 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 73 226.9 2.1 71 a] piridin-2-il] - [4- (2- pirrolidin-1- iletoxi) fenil] amina [5- (4-metanosulfonilfenil) - 74 2.1 92.7 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] fenilamina éster tert-butílico del ácido 4-{4- [5- (4- metanosulfonilfenil) - 75 359.4 1.3 50.2 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l- carboxilico (5-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5- a] piridin-2-il) - [4- (2- 76 9999 9999.0 9999 pirrolidin-1- iletoxi) fenil] amina éster tert-butilico del ácido 4-[4-(5-fenil- [l,2,4]triazolo[l,5- 77 6.6 100.9 a]piridin-2- ilamino) fenil] piperazi'n-1- carboxilico [5- (3-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 78 1531 3.2 52.6 a]piridin-2-il] - (4-morfolin- 4-ilfenil) amina [5- (3-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 79 15.1 197 a]piridin-2-il]- (3- metoxifenil) amina [5- (3-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 80 1210.9 9999 a]piridin-2-il] - (2- metoxifenil) amina [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 81 421.2 6.9 99.2 a]piridin-2-il] - [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [5- (3-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 82 584 9.2 137.9 a] piridin-2-il] - [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina N- (3-{2- [4- (4-metilpiperazin- 1-il) fenilamino] - 83 552.7 19.0 497.5 [1,2, 4]triazolo[l,5- a]piridin-5- il } fenil) metanosulfonamida N- (4- {2- [4- (4-metilpiperazin- 1-il) fenilamino] - 84 2284.1 2.8 67.6 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-5- il } fenil) metanosulfonamida [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 85 173 1.1 36.8 a]piridin-2-il]- (4-morfolin- 4-ilmetilfenil) amina [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,-5- 86 263.5 1.7 76.1 a]piridin-2-il]-[4-(4- metilpiperazin-1- ilmetil) fenil] amina [5- (3-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 87 341.2 4.9 105.6 a]piridin-2-il] - (4-morfolin- 4-ilmetilfenil) amina [5- (3-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 88 1031.3 11.7 219.6 a] piridin-2-il] - [4- (4- metilpiperazin-1- ilmetil) fenil] amina 1- [5- (3-metanosulfonil'fenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 89 8832.3 229.5 2353.8 a]piridin-2-il] -3- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] urea 1- [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 90 9999 1531.9 9999 a]piridin-2-il] -3- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenil]urea [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 91 2599.8 1.9 63.9 a]piridin-2-il]-(4- metoxifenil) amina [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 92 1268.1 2.8 121.9 a] piridin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina (4-metanosulfonilfenil) - [5- (4-metanosulfonilfenil) - 93 531.5 1.4 69.9 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina (3-metanosulfonilfenil) - [5- (4-metanosulfonilfenil) - 94 2999 9.3 718.9 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina 5-{4-[ (1, 1- dioxidotiomorfolin-4- 95 1999 1.0 25.3 il)metil] fenil }-W- (4- metoxifenil) [1, 2, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-amina [2- (4-metilpiperazin-l-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- 96 9999 9999. 0 9999 a]piridin-8-il] - (3- nitrobencil) amina (3-aminobencil) - [2- (4- metilpiperazin-l-il)- 97 9999 9999. 0 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-8-il] amina (2-morfolin-4-il- [l,2,4]triazolo[l,5- 98 9999 9999. 0 9999 a]piridin-8-il) - (3- nitrobencil) amina [2- (4-aminopiperidin-l-il) - [1,2, 4] triazolo [1,5- 99 9999 9999. 0 9999 a] piridin-8-il] piridin-3- ilmetilamina N*2*- (2-morfolin-4-iletil) - i^S^-piridin-S-ilmetil- 101 9999 9999. 0 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina [8- (4-metanosulfonilfenil) -6- trifluorometil- [l,2,4]triazolo[l,5- 102 9999 9999.0 9999 a] piridin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [8- (4-metanosulfonilfenil) -6- trifluorometil- [l,2,4]triazolo[l,5- 103 9999 9999.0 9999 a]piridin-2-il] - [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [8- (4-metanosulfonilfenil) -6- trifluorometil- [l,2,4]triazolo[l,5- 104 669.3 927.5 3440.6 a]piridin-2-il] - [6- (4- metilpiperazin-l-il) piridin- 3-il] amina [6-fluoro-8-(4- metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 105 1053 324.1 2138.4 a]piridin-2-il] -bis- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [6-fluoro-8-(4- metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 106 2999 31.6 932.9 a] piridin-2-il] - [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 107 854.6 307.1 9999 a] pirazin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 108 3374.2 927.1 9999 a] pirazin-2-il] - [5- (4- metilpiperazin-l-il) piridin- 3-il] amina N{8) - (3-metanosulfonilfenil) - N{2) - [4- (4-metilpiperazin-l- 109 9999 326.56 3049.69 il) fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N{8) - (3-metanosulfonilfenil) - N{2) - [3- (4-metilpiperazin-l- 110 2999 1312.24 8249 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2, 8-diamina W-metil-W- (3-{2- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 111 1999 60.26 1036.1 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-8-ilamino}piridin- 2-il)metanosulfonamida (4-metanosulfonilfenil) - [8- (4-metanosulfonilfenil) - 112 531.12 1.30 81.28 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina (3-metanosulfonilfenil) - [8- (4-metanosulfonilfenil) - 113 693.36 5.57 607.13 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina W-{4-[(l,l- dioxidotiomorfolin-4- 114 1477.99 0.75 30.27 il)metil] fenil}-8- [4- (metilsulfonil)fenil] [l,2,4]t riazolo [1, 5-a] piridin-2-amina ??4-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4- 115 1053.01 0.66 26.08 il)metil]fenil}-5-[4- (metilsulfonil)fenil] [l,2,4]t riazolofl, 5-a]piridin-2-amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 116 2999 3.07 149.68 a] piridin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- ilmetil) fenil] amina [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 117 1468.32 0.95 52.26 a] piridin-2-il] - (3-morfolin- 4-ilmetilfenil) amina [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 118 2862.98 1.43 66.86 a]piridin-2-il]-[3-(4- metilpiperazin-1- ilmetil) fenil] amina ??4-[2-({4-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4- il)metil] fenil lamino) [l,2,4]t 119 9999 0.27 11.01 riazolo [1, 5-a]piridin-8- il]fenil}-N- metilmetanosulfonamida W-{3-[(l,l- dioxidotiomorfolin-4- 120 1999 0.67 38.78 il)metil]fenil}-8-[4- (metilsulfonil) fenil] [l,2,4]t riazolofl, 5-a]piridin-2-amina AH3-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4- 121 999 0.55 42.12 il)metil] fenil }-5- [4- (metilsulfonil) fenil] [l,2,4]t riazolo [1, 5-a] piridin-2-amina W-metil-2V- [3- ( {2- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 122 29.99 20.73 514.95 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-8- ilamino}metil) piridin-2- il]metanosulfonamida AMrietil-N- [3- ( {2- [4- (1- metilpiperidin-1- il) fenilamino] - 123 77.33 40.28 835.51 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino}metil) piridin-2- il]metanosulfonamida W-metil-N- [3- ( { 2- [4- (2- pirrolidin-1- iletoxi) fenilamino] - 124 59.73 41 .18 838. 05 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino}metil) piridin-2- il] metanosulfonamida N{8) - (2-metanosulfonilfenil) - N(2) - [4- (l-metilpiperidin-4- 125 2048. 76 6. 60 140 87 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N{8) - (2-metanosulfonilfenil) - N(2) - [4- (2-pirrolidin-l- 126 1297. 82 14 .35 239 34 iletoxi) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N-metil-N- (3-{2- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 127 3134. 71 18 .68 173 06 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- il } fenil) metanosulfonamida 1 W-metil-W- (3-{2- [4- (2- pirrolidin-1- iletoxi) fenilamino] - 128 2306.66 33.95 320.76 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- il } fenil)metanosulfonamida W-metil-W- (3-{2- [3- (1- metilpiperidin-1- il) fenilamino] - 129 759.22 8.88 211.35 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- il } fenil)metanosulfonamida W-metil-N- (2-{2- [3- (1- metilpiperidin-1- il) fenilamino] - 130 2999 1197.86 830.05 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- il } fenil)metanosulfonamida W-metil-N- (3-{2- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 131 1367.36 11.41 78.92 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-8-ilamino}piridin- 2-il)metanosulfonamida W-metil-N- (3-{2- [4- (2- pirrolidin-1- iletoxi) fenilamino] - 132 2999 33.07 266.92 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8-ilamino}piridin- 2-il)metanosulfonamida N-metil-N- (3-{2- [4- (1- metilpiperidin-4- il) fenilamino] - 133 2065.53 17.42 166.83 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-8-ilamino}piridin- 2-il)metanosulfonamida N-(3-{ [2-(4- metanosulfonilfenilamino) - [l,2,4]triazolo[l,5- 134 751.66 17.32 273.97 a] piridin-8-ilamino] - metil}piridin-2-il) -N- metilmetanosulfonamida N-(3-{ [2-(3- metanosulfonilfenilamino) - [l,2,4]triazolo[l,5- 135 215.11 77.84 919.83 a] piridin-8-ilamino] - metil}piridin-2-il) -N- metilmetanosulfonamida N-metil-N- [3- ( {2- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 136 71.08 77.18 646.76 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino}metil) piridin-2- il]metanosulfonamida N- [3- ( {2- [2-metoxi-4- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 137 39.71 2999.00 9999 [l,2,4]triazolo[l, 5- a]piridin-8- ilamino}metil)piridin-2-il] - W-metilmetanosulfonamida W(8)-(2- metanosulfonilbencil) -N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l- 138 199.46 13.24 97.39 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N(8)-(2- metanosulfonilbencil) -N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l- 139 200.46 26.32 184.7 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina W(8)-(2- metanosulfonilbencil) -N{2) - [4- (l-metilpiperidin-4- 140 123.79 22.59 244.39 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina iV(8)-(2- metanosulfonilbencil) -2V(2) - [4- (2-pirrolidin-l- 141 98.78 ' 15.09 193.78 iletoxi) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina (S)-l-(4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 142 935.28 0.75 77.87 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l- il)propan-2-ol (R) -l-(4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 143 1986.16 1.13 53.19 a]piridin-2- ilamino] fenil }piperazin-l- il)propan-2-ol l-(4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 144 2049.42 2.61 110.46 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l- il) -2-metilpropan-2-ol [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 145 670.93 1.55 43.02 a] piridin-2-il] - (7-morfolin- 4-Í1-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5íí- benzociclohepten-2-il) amina AHnetil-N-(3-{ [2- (l-metil-2- oxo-2, 3-dihidro-líi-indol-5- ilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5- 146 105.75 27.42' 286.66 a] piridin-8-ilamino] - metil}piridin-2- il)metanosulfonamida W-metil-N- [2- ( {2- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 147 11.39 29.10' 22 .57 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilaminojmetil) fenil]metano- sulfonamida W-metil-N- [2- ( {2- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 148 14.63 66.38 527.19 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino}metil) fenil]metano- sulfonamida W-metil-W- [2- ( {2- [4- (1- metilpiperidin-4- il) fenilamino] - 149 13.58 38.50 268.58 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilaminojmetil) fenil]metano- sulfonamida AF-metil-N- [2- ( {2- [4- (2- pirrolidin-1- iletoxi) fenilamino] - 150 12.96 43.74 345.16 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino}metil) feniljmetano- sulfonamida N{2) - [4- (4-metilpiperazin-l- il)fenil]-N(8)-piridin-3- . 151 6499 487.83 4197.95 ilmetil- [1,2,4] triazolo [1,5- a] piridin-2, 8-diamina 2-(4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 152 999 2.37 168.37 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l- il) etanol N{2) - [3- (4-metilpiperazin-l- il) fenil] -N(8) -piridin-3- 153 6499 646.78 2999 ilmetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2, 8-diamina N(8) -piridin-3-ilmetil-W(2) - [4- (2-pirrolidin-l- 154 9999 570.68 2793.21 iletoxi) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina i\H3-[(2-{4-[4-(2- hidroxietil) piperazin-1- il] fenilamino} - 155 379.27 36.05 406.91 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino) metil] piridin-2-il } - N-metilmetanosulfonamida N-metil-N- [2- ( {2- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 156 178.99' 35.44 576.56 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino}metil) bencil]metano- sulfonamida W-metil-Af- [2- ( {2- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 157 299.53 219.62 2575.04 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino}metil) bencil]metano- sulfonamida W-metil-N- [2- ( {2- [4- (2- pirrolidin-1- iletoxi) fenilamino] - 158 276.37 97.47 1782.92 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- . ilamino}metil) bencil]metano- sulfonamida W-metil-iV- [2- ( {2- [4- (1- metilpiperidin-4- il) fenilamino] - 159 537.99 115.68 1445.13 [l,2,4]triazolo[l, 5- a]piridin-8- ilamino}metil) bencil]metano- sulfonamida W(8)-(3- metanosulfonilbencil) -N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l- 160 9999 262.42 2999 iDfenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N(8)-(3- metanosulfonilbencil) -N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l- 161 9999 398.69 6499 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina W(8)-(3- metanosulfonilbencil) -N(2) - [4- (l-metilpiperidin-4- 162 9999 327.52 2999 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina éster tert-butilico del ácido 3- ( {2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] - 163 9999 98.01 3256.6 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino}metil) pirrolidin-1- carboxilico N(Q)-(2- metanosulfonilmetilfenil) - N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l- 164 1281.18 22.10 452.9 iUfenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina W(8)-(2- metanosulfonilmetilfenil) - N{2) - [4- (l-metilpiperidin-4- 165 1999 39.89 820.91 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina A?-metil-N- (3-{ [2- (2-metil- 2, 3-dihidro-lH-isoindol-5- ilamino) -[1,2, 4] triazolo [1, 5- 166 48.13 12.82 306.37 a]piridin-8- ilamino]metil}piridin-2-il) -. metanosulfonamida W-metil- -(2-{ [2-(2-metil- 2, 3-dihidro-lH-isoindol-5- ilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5- 167 17.76 9.19 109.77 a]piridin-8- ilamino]metil}fenil) - metanosulfonamida [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 168 816.14 0.73 77.56 a]piridin-2-il] - (2-metil-2, 3- dihidro-lH-isoindol-5- il) amina W-metil-iV- [3- ( {2- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 169 6499 144.80 3238.72 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilaminojmetil) fenil]metanosul fonamida W(8)-(l- metanosulfonilpirrolidin-2- ilmetil)-N(2)-[4-(4- 170 872.25 11.63 160.34 metilpiperazin-l-il) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2, 8-diamina iV-metil-W- (2-{2- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 171 999 70.80 541.65 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino} enci1)metanosulfonam ida .
AHmetil-iV- (2-{2- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 172 2999 453.17 3180.14 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino}bencil)metanosulfonam ida W-metil-W- (2-{2- [4- (2- pirrolidin-1- iletoxi) fenilamino] - 173 1999 143.05 1171.33 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino}bencil)metanosulfonam ida W-metil-N- (2-{2- [4- (1- metilpiperidin-4- il) fenilamino] - 174 9999 111.13 679.34 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino}bencil)metanosulfonam ida W-metil-A/- (3-{2- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 175 2999 7.95 126.92 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- il}bencil)metanosulfonamida W-metil-AT- (3-{2- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 176 2999 5.94 , 247.06 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- il}bencil)metanosulfonamida W-metil-IV- (3-{2- [4- (2- pirrolidin-1- iletoxi) fenilamino] - 177 2999 7.34 287.19 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- i1 }benci1)metanosulfonamida N-metil-N- (3-{2- [4- (1- metilpiperidin-4- il) fenilamino] - 178 999 7.21 215.49 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- il}bencil)metanosulfonamida éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - 179 9999 3.72 297.04 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l- carboxilico éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - 180 9999 1.90 216.19 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 181 1127.21 0.97 52.56 a] piridin-2-il] - (3-piperazin- 1-ilfenil) amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 182 1002.53 0.53 37.93 a]piridin-2-il] - (3-piperidin- 4-ilfenil) amina 2-(4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 183 6499 0.65 28.6 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l- il) acetamida 2-(4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 184 384.26 0.41 20.2 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) acetamida W-metil-N-{2-[ (metil-{2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] - 185 62.53 51.06 432.96 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- il}amino)metil] fenil}metanosu lfonamida éster fcert-butílico del ácido (±) -cis-3-hidroxi-4-{ 3- [8- (4- metanosulfonilfenil) - 186 2992 .43 1. 35 71. 14 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico {3-[4-(3- fluoropropil) piperazin-1- il]fenil}-[8-(4- 187 2437 .14 4. 93 164 .57 metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina (±)-(cis)-4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - 188 1940 .37 1. 43 59. 54 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-3-ol .V-metil-W-(2-{2-[4-(4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 189 521. 75 2. 61 69. 6 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- iletinil} fenil)metanosulfonam ida {3-[l-(2- metanosulfoniletil) piperidin- 4-il]fenil}-[8-(4- 190 580.33 0.46 27. 33 metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-il] amina (±) 2- (cis) -3-hidroxi-4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 191 999 0.55 13. 23 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-1- il) acetamida AHnetil-N- (2-{2- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 192 2423.72 23.89 548 .03 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- iletinil} fenil)metanosulfonam ida W-metil-AH2- [2- (2-metil-2, 3- dihidro-lfí-isoindol-5- ilamino) -[1,2, 4] triazolo [1, 5- 193 2999 11.53 396 .3 a]piridin-8- iletinil] feniljmetanosulfonam ida W-metil-N- [2- (2-{2- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 194 41.73 218.02 655.75 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- il}etil) fenil]metanosulfonami da W-metil-W- (2-{2- [ - (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 195 21.81 15.01 134.76 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- iloximetil} fenil)metanosulfon amida AHnetil-W- [2- ( (E) -2-{2-[4-(4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 196 999 32.09 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- il}vinil) fenil]metanosulfonam ida W-metil-W- [2- (l-{ 2- [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - 197 999 418.16 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino}etil) fenil]metanosulf onamida {8-[4- (dimetilfosfinoil) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- 198 9999 1.73 191.96 a] piridin-2-il } - [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina {8-[4- (dimetilfosfinoil) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- 199 9999 95.79 a]piridin-2-il}- (2- metanosulfoniletil) -{3- [1- (2- metanosulfoniletil) piperidin- 4-il] fenil } amina W-metil-N- (2-{ [2- (7-morfolin- 4-Í1-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-2-ilamino) - 200 18.18 134.47 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- ilamino]metil} fenil)metanosul fonamida JV-(2-{ [2- (isoquinolin-6- ilamino) -[1,2, 4] triazolo [1, 5- 201 167.28 116.17 d]piridin-8- ilamino]metil}fenil) -N- metilmetanosulfonamida N-metil-N-{2- [ (2-fenilaraino- [l,2,4]triazolo[l,5- 202 189.47 571.33 a]piridin-8- ilamino)metil] feniljmetanosul fonamida {8-[4- (dimetilfosfinoil) fenil] - [1,2, ] triazolo [1,5- 203 9999 L65.79 a]piridin-2-il}-{ 3- [1- (2- metanosulfoniletil) piperidin- 4-il] fenil}amina l-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - 204 9999 . 1.63 138.13 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino] fenil}-4- metilpiperazin-2-ona 4-etil-l-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - 205 9999 1.88 147.29 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-2-ona [3- (4-metilpiperazin-l- il)fenil]-(8-{4-[4-(4- metilpiperazin-1- 206 2999 45.02 il)piperidin-l-il] fenil}- [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-il) amina l-(3-{8-[4- (dimetilfosfinoil) fenil] - 207 9999 10.47 2999 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino}fenil) -4- metilpiperazin-2-ona l-(3-{8-[4- (dimetilfosfinoil) fenil] - 208 9999 13.19 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino}fenil) -4- etilpiperazin-2-ona (l-etil-lff-pirazol-4-il) - [8- (4-metanosulfonilfenil) - 209 9999 1.88 99.92 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 210 9999 2999.00 9999 a]piridin-2-il] - (1, 3, 5- trimetil-lfi-pirazol-4- il) amina (l-etil-lH-pirazol-4-il) - [8- (4-metanosulfonilfenoxi) - 211 9999 1156.98 2999 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4- metanosulfonilfenil) - 212 2999 0.50 20.92 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-ilamino] pirazol- l-il}piperidin-l-carboxilico [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 213 2999 0.71 59.57 ! a] piridin-2-il] - (1-piperidin- 4-il-lH-pirazol-4-il) amina [8- (4-metanosulfonilfenoxi) - [l,2,4]triazolo[l,5- 214 9999 1646.77 9999 a]piridin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina (l-etil-ltf-pirazol-4-il) - [8- (4-trifluorometilfenil) - 215 9999 2.84 70.19 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina [1- (2-pirrolidin-l-iletil) - lH-pirazol-4-il] - [8- (4- 216 9999 9.10 193.88 trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-il] amina [8- (4-metanosulfonilfenoxi) - [l,2,4]triazolo[l,5- 217 1223.29 2999.00 9999 a]piridin-2-il] - [1- (2- pirrolidin-l-iletil) -1H- pirazol-4-il] amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 219 9999 13.90 475.64 a] piridin-2-il] - [1- (2- pirrolidin-l-iletil) -IH- ' pirazol-4-il] amina 2- C4- trifluorometilfenilamino) - 223 9999 2999.00 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-8-ol éster tert-butilico del ácido 7- [5- (2-metoximetilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 226 9999 650.29 2540.53 a]piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico 1, 1'- [1,2,4] triazolo [1,5- 227 9999 9999.00 9999 a] piridin-2, 5-diildi-l, 2, 3,4- tetrahidroquinolina [5- (2-metoximetilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1,5- 228 9999 9999.00 9999 a] piridin-2-il] - (2, 3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il) amina 2-{7- [5- (2-metoximetilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 229 2999 47.41 166.82 a]piridin-2-ilamino] -1,2, 4, 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il } -N,A/-dimetilacetamida [3- (2-metanosulfoniletil) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf- benzo [d] azepin-7-il] - [5- (2- 230 1999 27.55 133.32 metoximetilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina [5- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 234 547.04 23.38 351. 1 a]piridin-2-il] - (2, 3,4,5- tetrahidro-líf-benzo [d] azepin- 7-il) amina [5- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 235 135.43· 26.69 410.53 a] piridin-2-il] - [3- (2- metilsulfaniletil) -2, 3, , 5- tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin- 7-il] amina [5- (2-metoxi-4- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 236 1013.31 7.40 52.76 a]piridin-2-il] -(2,3,4,5- tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin- 7-il) amina W-[8-(2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - ¦237 714.14 53.86 342.23 [1,2, ]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] acetamida [3- (2-metanosulfoniletil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lfl- benzo [d] azepin-7-il] - [5- (2- 238 1947.44 7.01 43.74 metoxi-4- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-metoximetilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 241 9999 1103.03 2388.36 a]piridin-2-ilamino] -1,2, 4, 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (2-metoximetilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 242 9999 130.71 628.38 a] piridin-2-il] -(2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il) amina éster tert-butilico del ácido 7-[8-(2,2- difluorobenzo [1, 3] dioxol-4- 243 9999 2114.62 9999 il)-[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8-(2,2- difluorobenzo [1, 3] dioxol-4- il)-[1,2, ]triazolo[1,5- 244 6499 43.61 657.36 a] piridin-2-il] -(2,3,4,5- tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin- 7-il) amina [3- (2-metanosulfoniletil) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- benzo [d¡ azepin-7-il] - [8- (2- 245 9999 70.04 249.52 metoximetilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina 2-{7- [8- (2-metoximetilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 246 9999 212.47 556.95 a]piridin-2-ilamino] -1,2, 4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il }-N,N-dimetilacetamida [8-(2,2- difluorobenzo [1, 3] dioxol-4- il) - [1, 2, 4] triazolo [1,5- 247 1999 24.83 222.96 a] piridin-2-il] - [3- (2- metanosulfoniletil) -2, 3, 4, 5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il] amina 2-{7-[8-(2,2- difluorobenzo [1, 3] dioxol-4- il) -[1,2, 4] triazolo [1,5- 248 1697.77 30.41 350.32 a]piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il} -N,N-dimetilacetamida [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 254 1081.89 31.33 420.74 a] piridin-2-il] - [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 255 1215.18 158.30 2827.84 a] piridin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8-(2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - 256 9999 9999.00 9999 [1,2, 4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - 257 481.21 28.92 705.92 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-il] - (3-piperidin- 4-ilfenil) amina [8-(2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 258 6499 84.50 1041.68 a]piridin-2-il]-[4-(2- morfolin-4- iletoxi) fenil] amina [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 259 3392.26 73.74 805.87 a] piridin-2-il] - [4- (2- pirrolidin-1- iletoxi) fenil] amina [8- (3-clorobenciloxi) - [l,2,4]triazolo[l,5- 260 1104.46 43.55 796.85 a]piridin-2-il] - [4- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [8- (3-clorobenciloxi) - [l,2,4]triazolo[l,5- 261 1592.16 99.52 1677.38 a]piridin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenil]amina 2-{2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] - 262 2562.89 15.10 323.81 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- iloximetil}benzonitrilo 2- { 2- [3- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] - 263 2999 26.89 1758.94 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- iloximetilJbenzonitrilo 2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] - 264 9999 566.68 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- <3]piridin-8-ol (4-metanosulfonilfenil) - (8- 265 9999 2623.32 9999 metil- [1,2,4] triazolo [1,5- a] piridin-2-il) amina 2-{2- [3- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] - 266 1665.67 142.78 2359.82 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-8- iloximetil}benzamida AH3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - 267 9999 3.43 162.03 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}acetamida [8-(2-cloro-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 268 999 16.84 359.53 a] piridin-2-il] - [3- (2- metanosulfoniletil) -2, 3, , 5- tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin- 7-il] amina éster tert-butilico del ácido 7-[8-(2-fluoro-5- trifluorometilfenil) - 269 9999 586.02 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8-(2-fluoro-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 270 6499 7.64 137.2 a]piridin-2-il] -(2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il) amina éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [8- (2-metoxipiridin-3- il) - [1, 2, 4] triazolo[l, 5- 271 9999 674.80 2999 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico [8- (2-metoxipiridin-3-il) - [l,2,4]triazolo[l,5- 272 9999 377.05 2351. 9 a] piridin-2-il] - (4-piperidin- 4-ilfenil) amina 2-(4-{4-[8- (2-metoxipiridin- 3-il) - [1, 2, 4] triazolo[l, 5- 273 999 251.31 1685.1 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) -W,A/-dimetilacetamida [8- (2-metoxipiridin-3-il) - [l,2,4]triazolo[l,5- 274 9999 191.93 1346.05 a] piridin-2-il] quinolin-6- ilamina ^W-dimetil^- (4-{4- [8- (2- oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il) - [l,2,4]triazolo[l,5- 275 1999 270.24 344.88 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) acetamida 3- [2- (quinolin-6-ilamino) - [l,2,4]triazolo[l,5- 276 9999 22 .04 434.11 a]piridin-8-il] -lH-piridin-2- ona éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilpiridin-3-il) - 277 9999 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico [8-(2-metoxi-5- trifluorometilpiridin-3-il) - 278 9999 132.71 57 .34 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-il] - (4-piperidin- 4-ilfenil) amina 2- (4-{ 4- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilpiridin-3-il) - [l,2,4]triazolo[l,5- 279 9999 74.59 2243.29 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) -N,i\ dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 4- (4-{ 8- [1- (4-fluorofenil) - lfí-pirazol-4-il] - 280 9999 1108.85 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino} fenil) piperidin-1- carboxilico éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4- acetilaminofenilsulfanil) - 281 9999 9999.00 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico, { 8- [1- (4-fluorofenil) -1H- pirazol-4-il] - 282 999 2.12 119.79 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-il}- (4-piperidin- -ilfenil) anana · 2-[4-(4-{8-[l-(4- fluorofenil) -líf-pirazol-4- il]-[l,2,4]triazolo[l,5- 283 1374.28 1.06 46.05 a]piridin-2- ilamino} fenil) piperidin-1- il] -N,A dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 4-{4- [8- (5-metoxipirazin-2- il) -[1,2, 4] triazolo [1,5- 284 9999 1491.53 9999 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico [8- (5-metoxipirazin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [1,5- 285 2467.32 73.75 391.68 a] piridin-2-il] - (4-piperidin- 4-ilfenil) amina 2- (4-{4- [8- (5-metoxipirazin- 2-il) - [1, 2, ] triazolo [1, 5- 286 2999 134.39 449.05 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) -N,W-dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(l-f^tolil-lH- pirazol-4-il) - 287 9999 1690.16 9999 [1,2, 4] triazolo [1,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico {8- [1- (4-fluorofenil) -1H- pirazol-4-il] - [l,2,4]triazolo[l,5- 288 2999 5.64 152.93 a] piridin-2-il }- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenil]amina (4-piperidin-4-ilfenil) - [8- (l-r olil-lfí-pirazol-4-il) - 289 2415.34 4.04 82.56 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina I\ 8*-(2-metoxi-5- trifluorometilfenil) -N*2*- [3- (4-metilpiperazin-l- 290 9999 2999.00 9999 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-isobutoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 291 a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (2-isobutoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 292 1999 1792.10 9999 a]piridin÷2-il] -(2,3,4,5- tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin- 7-il) amina éster tert-butilico del ácido 7- [8- (3-isobutoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 293 a]piridin-2-ilamino] -1, 2, 4, 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (3-isobutoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 294 2999 32.64 342.21 a] piridin-2-il] -(2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il) amina éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-isobutoxi-4- metilfenil) - 295 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino] -1,2, ,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (2-isobutoxi-4- metilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 296 2999 2795.86 9999 a] piridin-2-il] -(2,3,4,5- tetrahidro-lff-benzo [d] azepin- 7-il) amina éster tert-butilico del ácido 7- [8- (l-metil-líf-indazol-4- il) -[1,2,4] triazolo [1,5- 297 a]piridin-2-ilamino] -1, 2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (l-metil-ltf-indazol-4-il) - [l,2,4]triazolo[l,5- 298 1033.14 16.54 226.9 a]piridin-2-il] -(2,3,4,5- tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin- 7-il) amina [8- (2-isopropoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 299 999 56.24 a]piridin-2-il]-(2,3,4,5- tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin- 7-il) amina [8-(2-etoxifenil)- [l,2,4]triazolo[l,5- 300 2999 16.51 a] piridin-2-il] -(2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il) amina [8- (2- ciclopropilmetoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 301 2789.04 111.81 a]piridin-2-il] - (2, 3,4,5- tetrahidro-ltf-benzo [d] azepin- 7-il) amina éster tert-butílico del ácido 7- [8- (2-isopropoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 302 a]piridin-2-ilamino] -1,2, 4, 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-etoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 303 a]piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico éster tert-butilico del ácido 7-[8-(2- ciclopropilmetoxifenil) - 304 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8-(2-isobutoxi-5- metilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 305 9999 3084.02 a] piridin-2-il] - (2, 3, 4, 5- tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin- 7-il) amina éster tert-butilico del ácido 7-[8-(5-cloro-2- propoxifenil) - 306 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (5-cloro-2-propoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 307 1047.75 827.82 a] piridin-2-il] - (2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il) amina 2-{7-[8-(5-cloro-2- propoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 308 946.14 365.41 a]piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il } -N,N-dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 7- [8- (5-cloro-2-etoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 309 a]piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (5-cloro-2-etoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 310 1228.96 33.44 a] piridin-2-il] - (2,3,4,5- tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin- 7-il) amina éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l;5- 311 a]piridin-2-ilaraino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (2-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 312 a] piridin-2-il] - (2, 3,4,5- tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin- 7-il) amina 2-{ 7- [8- (2-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 313 9999 39.21 173.78 a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- i1} -N,?^-dimetilacetamida [3- (2-metanosulfoniletil) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfl- benzo [d] azepin-7-il] - [8- (2- 314 9999 17.76 189.05 metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - 315 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino] -1,2, 4, 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 316 a] piridin-2-il] -(2,3,4,5- tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin- 7-il) amina 2-{7- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 317 1999 54.48 749.57 a]piridin-2-ilamino] -1,2, 4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il}-N,AHdimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 7-[8-(2-etoxi-5- trifluorometilfenil) - 318 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8-(2-etoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 319 1311.53 136.55 1114.57 a]piridin-2-il] - (2, 3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il) amina [8-(2-etoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 320 2999 159.91 3384.89 a]piridin-2-il] - [3- (2- metanosulfoniletil) -2,3,4,5- tetrahidro-ltf-benzo [d] azepin- 7-il] amina 2-{7-[8-(2-etoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 321 1783.16 223.03 1435.57 a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il}-A/,i\7-dimetilacetamida [3- (2-metanosulfoniletil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- benzo [d] azepin-7-il] - [8- (2- 322 572.16 12.74 133.14 metoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina f 2-{7-[8-(5-fluoro-2- metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 323 690.79 11.29 150.09 a]piridin-2-ilamino] -1, 2, 4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il }-N,AFdimetilacetandda 2-(7-[8-(4-fluoro-2- metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 324 2999 46.97 292.28 a]piridin-2-ilamino] -1,2, 4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il } -N,W-dimetilacetamida 2-{7-[8-(4-cloro-2- metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 325 1999 8.48 31.82 a]piridin-2-ilamino] -1, 2, 4, 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il} -?,--dimetilacetamida 2-{7- [8- (2-isopropoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 326 5499 1205.98 3248.21 a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il} -N/Aí-dimetilacetamida 2-[4-(4-{8-[2-(2,2- difluoroetoxi) -5- trifluorometilfenil] - 327 2999 524.30 1622.78 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino} fenil) piperidin-1- il] -?,?-di etilacetamida { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5- trifluorometilfenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- 328 999 257.43 2870.92 a]piridin-2-il}- (2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il) amina 2-(7-{8-[2-(2,2- difluoroetoxi) -5- trifluorometilfenil] - 329 999 316.51 1667.36 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino}-l,2, 4, 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il) -N,W-dimetilacetamida 2- (4-{4- [8- (4-cloro-2- metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 330 2999 37.11 104.39 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) -N,I\ dimetilacetamida 2-{6-[8-(4-cloro-2- metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 331 6499 21.25 93 a] piridin-2-ilamino] -3, 4- dihidro-lfí-isoquinolin-2-il }- N,W-dimetilacetamida 2- (4-{ 3- [8- (4-cloro-2- metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 332 1999 15.23 128.16 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) - ^N-dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 4-{4- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - 333 9999 6499.00 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico [8-(2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - 334 2999 79.87 740.39 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-il] - (4-piperidin- 4-ilfenil) amina 2- (4-{ 4- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 335 999 59.74 415.06 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) - ,??-dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 6- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - 336 9999 1148.54 6499 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-ilamino] -3, - dihidro-lñ-isoquinolin-2- carboxilico [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 337 778.47 41.87 674.98 a] piridin-2-il] - (1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-6- il) amina 2-{ 6- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 338 1365.43 41.40 533.77 a] piridin-2-ilamino] -3, 4- dihidro-lfí-isoquinolin-2-il} - . N, N-dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 4-{4- [8- (4-difluorometil-2- metoxifenil) - 339 9999 1411.38 2999 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico [8- (4-difluorometil-2- metoxifenil) - 340 1999 65.86 201.78 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-il] - (4-piperidin- 4-ilfenil) amina 2-(4-{4-[8-(4-difluorometil- . 2-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 341 2999 33.69 91.06 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) -W,AF-dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [8- (4-fluorofenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 342 9999 360.56 9999 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico [8- (4-fluorofenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 345 134 .62 8.12 252.09 a] piridin-2-il] - (4-piperidin- 4-ilfenil) amina (2, 3-dihidro-lfí-isoindol-5- il) -[8- (3-metoxifenil) - 346 999 6.63 159.62 [1,2,4] triazolo[l,5- a] piridin-2-il] amina 2- (4-{4- [8- (4-fluorofenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 347 1477.52 10.36 245.31 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) -N,W-dimetilacetamida [8- (3-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 348 999 7.60 218.66 a]piridin-2-il] - (4-piperidin- 4-ilfenil) amina 2- (4-{4- [8- (3-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 349 999 10.69 180.27 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) -^AHdimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(2-fluoro-3- metoxifenil) - 350 9999 529.59 1649. 9 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico [8- (2-fluoro-3-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 351 2999 30.45 183.25 a] piridin-2-il] - (4-piperidin- 4-ilfenil) amina 2- (4-{ 4- [8- (2-fluoro-3- metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 352 2999 18.73 96.1 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) -N,W-dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [8- (2, 3-dimetoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 353 9999 326.43 1105.66 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico [8- (2, 3-dimetoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 354 1906.62 58.04 184.67 a]piridin-2-il] - (4-piperidin- 4-ilfenil) amina 2-(4-{4-[8-(2,3- dimetoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 355 1606.68 45.65 123.71 a]piridin-2- i ilamino] fenil}piperidin-l- il) -N,A^dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [8- (4-cianofenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 356 9999 61.59 2999 a]piridin-2- ilamino] fenil }piperidin-l- carboxilico 4- [2- (4-piperidin-4- ilfenilamino) - 357 2999 5.81 249.4 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-8-il]benzonitrilo 2- (4-{4- [8- (4-cianofenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 358 2999 3.88 143.36 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) -W,A dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(2-fluoro-4- metoxifenil) - 359 9999 163.75 999 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico [8- (2-fluoro-4-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 360 2999 9.04 58.06 a] piridin-2-il] - (4-piperidin- 4-ilfenil) amina éster tert-butílico del ácido 4-{4- [8- (3- dimetilaminofenil) - 361 9999 193.08 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- carboxilico 2-(4-{4-[8-(2-fluoro-4- metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 362 2999 4.41 36.42 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) -N,A^dimetilacetamida [8- (3-dimetilaminofenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 363 1748.45 3.93 82.16 a]piridin-2-il] - (4-piperidin- 4-ilfenil) amina 2-(4-{4-[8-(3- dimetilaminofenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 364 862.75 4.99 89.07 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) -N,N-dimetilacetamida [8-(4-fluorofenil)- [l,2,4]triazolo[l,5- 365 999 29.07 49 .04 a]piridin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- il) feniljamina éster tert-butilico del ácido 7-{8-[2-(2,2- difluoroetoxi) fenil] - 366 [l,2,4]triazolo[.l,5- a]piridin-2-ilamino}-l, 2, 4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico {8-[2-(2,2- difluoroetoxi) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- 367 1905.36 129.80 832.18 a]piridin-2-il}- (2, 3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il) amina 2-(7-{8-[2-(2,2- difluoroetoxi) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- 368 2432.11 196.66 109 .94 a] piridin-2-ilamino}-1, 2, 4, 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il) -W,i\í-dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 7-{ 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) - 4-metanosulfonilfenil] -2, 3- 369 dihidro- [1,2, 4] triazolo [1,5- a]piridin-2-ilamino}-l, 2, 4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -4- metanosulfonilfenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- 370 999 61.87 a]piridin-2-il}- (2, 3,4,5- tetrahidro-líí-benzo [d] azepin- 7-il) amina éster tert-butilico del ácido 7-{8-[2- (2, 2-difluoroetoxi) - 5-metanosulfonilfenil] - 371 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino}-l,2, 4, 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico {8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5- metanosulfonilfenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- 372 9999 600.24 a] piridin-2-il} - (2, 3, , 5- tetrahidro-lfi-benzo [d] azepin- 7-il) amina 2-(7-{8-[2-(2,2- difluoroetoxi) -5- metanosulfonilfenil] - 373 9999 50 .69 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-ilamino}-1, 2, 4, 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il) -N,I\H±Lmetilacetamida éster tert-butílico del ácido 7- [8- (3-trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 374 a]piridin-2-ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- benzo [d] azepin-7-il) - [8- (3- 375 422.01 42.52 trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-il] amina éster tert-butilico del ácido 7-{8-[5-cloro-2-(2,2- difluoroetoxi) fenil] - 376 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino}-l,2, 4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico {8-[5-cloro-2-(2,2- difluoroetoxi) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- 377 442.65 43.97 a] piridin-2-il}- (2, 3, 4, 5- tetrahidro-lfí-benzo [d] azepin- 7-il) amina 2-(7-{8-[2-(2,2- difluoroetoxi) -5- fluorofenil] - 378 1249.7 519.79 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-ilamino} -1, 2, , 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il) -N,i\?-dimetilacetamida [8-(2-isobutoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 379 2999 1078.21 a] piridin-2-il] - (2, 3, 4, 5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il) amina 2- { 7- [8- (2-isobutoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 380 2999 2999.00 a]piridin-2-ilamino] -1,2, 4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il } -NrW-dimetilacetamida 2- (7-{ 8- [5-cloro-2- (2, 2- difluoroetoxi) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- 381 43 .28 115.82 1024.27 a]piridin-2-ilamino}-l, 2, 4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il) -W,W-dimetilacetamida amida dimetilica del ácido 7- {8-[5-cloro-2-(2,2- difluoroetoxi) fenil] - 382 1999 198.22 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino} -1,2, 4, 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico éster tert-butilico del ácido 7-{ 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) - 5-difluorometilfenil] - 383 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2-ilamino}-1, 2, 4, 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5- difluorometilfenil] - [l,2,4]triazolo[l,5- 384 1076.57 203.10 9999 a] piridin-2-il}- (2, 3, , 5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il) amina 2-(7-{8-[2-(2,2- difluoroetoxi) -5- difluorometilfenil] - 385 1120.97 269.87 9999 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino}-l, 2, 4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- il) -N,W-dimetilacetamida [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 386 9999 29.92 a] piridin-2-il] - (4-metil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2íí- [1,2' ]bipirazinil-6'-il) amina JV(8) - (2-metoxibencil) -N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l- 387 552.58 12.26 154.54 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N(8) - (2-metoxibencil) -N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l- 388 951.19 45.95 iDfenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N-metil-N- (2-{ [2- (4-metil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2íí- [1,2' ]bipirazinil-6'- 389 1058.8 6499.00 ilamino) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-8- ilamino] metil } fenil) metanosul fonamida N(8) - (3-metoxibencil) -N(2)- [4- (4-metilpiperazin-l- 390 9999 1339.32 il)fenil]- [1, 2, 4] triazolo [1,5- a] piridin-2, 8-diamina N{8 ) - (4-metoxibencil) -N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l- 391 9999 3021.96 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2 , 8-diamina N(8 ) - (3-metoxibencil) -N{2 ) - [3- (4-metilpiperazin-l- 392 9999 '2999.00 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2 , 8-diamina N(8 ) - (4-metoxibencil) -N(2 ) - [3- (4-metilpiperazin-l- ¦ 393 9999 9999.00 iDfenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N(8) - (3-metoxibencil) -N(2) - (6-metoxipiridin-3-il) - 394 9999 9999.00 [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2, 8-diamina N{8 ) - (2-fluorobencil) - (2 ) - [3- (4-metilpiperazin-l- 395 1482, 18 180.36 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N(8) - (4-fluorobencil)-N(2)~ [3- (4-metilpiperazin-l- 396 9999 1434.69 il)fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2, 8-diamina N(S) - (3-metoxibencil) -N(2) - (2-metilpiridin-4-il) - 397 9999 591.96 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N(8) - (3-metoxibencil) -N(2) - piridin-3-il- 398 9999 816.37 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N{8) - (3-metoxibencil) - (2) - piridin-4-il- 399 9999 998.92 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N(Q) - (2-metoxibencil) -N(2) - piridin-3-il- 400 3115.79 32.27 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N(8) - (2-metoxibencil) -N(2) - piridin-4-il- 401 6499 54.84 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N{8) - (2-metoxibencil) -N(2) - (6-metoxipiridin-3-il) - 402 2999 42.66 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N{8) - (2-metoxibencil) -N(2) - (6-metilpiridin-3-il) - 403 1882.86 27.56 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina N(8) - (2-metoxibencil) - (2) - (2-metilpiridin-4-il) - 404 2584.52 24.70 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina (8) - (3-metoxibencil) -N(2) - ( 6-metilpiridin-3-il) - 405 9999 1018.22 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-2, 8-diamina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 406 9999 9999.00 a] piridin-2-il] - (2-piridin-2- iletil) amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 407 9999 1977.01 a] piridin-2-il] - (2-piridin-3- iletil) amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 408 9999 2757.82 a] piridin-2-il] piridin-3- ilmetilamina 8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 409 9999 6499.00 a] piridin-2-il] piridin-2- ilmetilamina 2- (4-{3- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5- 410 658.33 75.48 1118.93 a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l- il) -N,N-dimetilacetamida N- [4- (l-etil-4-oxido-l, 4- azafosfinan-4-il) fenil] -8- [4- 411 1862.67 1.62 57.86 (metilsulfonil)fenil] [1,2, 4] t riazolo [1, 5-a] piridin-2-amina Ejemplos preparativos Los compuestos que se describen a continuación o en la Tabla 1 anterior son ejemplos no limitantes de compuestos contemplados por la fórmula general I que se prepararon y caracterizaron de acuerdo con uno o más de los procedimientos que se describen a continuación. También se describe a continuación la preparación de varios intermedios y materiales de partida.
Los espectros de XH RMN (resonancia magnética nuclear) en todos los casos concordaron con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (d) se presentan en partes por millón (ppm) utilizando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, dd = doble doblete, ddd= doble doble doblete, c = cuadruplete, a = ancho.
Los compuestos finales e intermedios se caracterizaron también mediante espectrometría de masas (MS) y se presentaron como (MH)+, es decir, el ión molecular junto con hidrógeno y/o rangos de punto de fusión.
Ejemplo 1 fenil- [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamina la) Se calentó una suspensión de 1-fenil-3-piridin-2-iltiourea (1.0 g, 4.4 mmol) y sulfato de dimetilo (0.45 mL, 4.8 mmol) en acetonitrilo (6 mL) a reflujo durante 4 horas.
La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron.
Ib) Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0.67 g, 9.6 mmol), W^W-diisopropiletilamina (3.3 mL, 19 mmol) y diclorometano (8 mL) al residuo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (10 mL) . Se acopló al matraz de reacción un tubo para burbujear nitrógeno conectado a un colector que contenia lejía. La mezcla se purgó con nitrógeno. El líquido oleoso resultante se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 mL) , se secó con sulfato de magnesio y se filtró El solvente se evaporó a presión reducida . le) Se añadió carbonato de potasio (1.5 g, 11 mmol) y a continuación fosgeno al 20% gota a gota en tolueno (1:4 de fosgeno : tolueno, 2.6 mL, 4.9 mmol) a -5 °C al residuo en acetonitrilo (10 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a -5 °C y después se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadieron más fosgeno al 20% en tolueno (1.0 mL) y carbonato de potasio (1.0 g) a la mezcla y se agitó durante 48 horas. Se evaporaron los volátiles y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 mL) , se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida y el producto se purificó mediante cromatografía flash utilizando un aparato de purificación ISCO automático (columna de gel de sílice, gradiente de elución 5%?100% de acetato de etilo en heptano) . Se aisló fenil- [ 1 , 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina como un sólido amarillo (0.17 g, 18%). Pf = 180-184 °C. XH RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm): 8.46-8.42 (m, 1H) , 7.63-7.59 (m, 2H) , 7.51-7.41 (m, 2H) , 7.38-7.33 (m, 2H) , 7.31 (s a, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H) , 6.90-6.85 (m, 1H) . MS = 211 (MH)+.
Ejemplo 2 [8- (2-metoxifenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a ] piridin-2-il ] -( 4-morfolin-4-ilfenil ) amina 2a) Se añadió gota a gota isotiocianato de etoxicarbonilo (6.70 mL, 56.7 mmol) a una solución de 3-bromopiridin-2-ilamina (9.72 g, 56.2 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) . La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Los volátiles se evaporaron para obtener un sólido ceroso. El material recuperado se lavó con hexano (250 mL) . Se aisló N- ( 3-bromo-2-piridinil ) -N' -carboetoxitiourea y se utilizó sin purificación posterior. 1H RMN (400 MHz, (D3O2SO, d, ppm): 11.46 (s, 1H) , 11.43 (s, 1H) , 8.49 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H) , 8.18 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.23 (c, J=7.1 Hz, 2H) , 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H) . MS = 215 (MH) +. 2b) Se añadió N- ( 3-bromo-2-piridinil ) -W -carboetoxitiourea a una suspensión agitada de clorhidrato de hidroxilamina (17.4 g, 25.0 mmoí) y ,N-diisopropiletilamina (26.0 mL, 14.9 mmol) en una mezcla de metanol (70 mL) y etanol (70 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se calentó hasta 60 °C durante 18 horas. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó con metanol, agua y después metanol. Se aisló 8-bromo- [1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamina como un sólido blanquecino (8.41 g, 70%). XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, . ppm) : 8.58 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 6.80 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 6.25 (s, 2H) . MS = 213, 215 (MH)+. 2c) Se introdujeron acetato de paladio (0.20 g, 0.89 mmol) y trifenilfosfina (0.60 g, 2.3 mmol) en un tubo secado en el horno. Se creó el vacio en el tubo con alto vacío y se purgó de nuevo con una corriente de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió 1,4-dioxano (10 mL) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron 8-bromo- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamina (1.0 g, 4.7 mmol), ácido 2-metoxibencenoborónico (1.1 g, 7.0 mmol), N,N-dimetilformamida (10 mL) y carbonato de sodio 1.50 M en agua (10 mL) . La mezcla se agitó durante 2 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, y después el tubo se selló y se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se transfirió a un matraz de fondo redondo y los volátiles se evaporaron a presión reducida. Se añadió agua (100 mL) , la mezcla se agitó y se formó un precipitado. El sólido se separó mediante filtración, se lavó con agua, se secó al aire, se lavó con éter/diclorometano (4:1, 10 mL) , se filtró y se lavó con éter. Se aisló 8- (2-metoxifenil) -[1,2, 4] triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamina (1.0 g, 89%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.50 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.43-7.36 (m, 2H) , 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 6.91 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 5.96 (s a, 2H) , 3.73 (s, 3H) . MS = 241 (MH)+. 2d) Se introdujeron acetato de paladio (10.0 mg, 0.0445 mmol) , 9, 9-dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) xanteno (75.0 mg, 0.130 mmol), 8- (2-metoxifenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.4162 mmol), 4- ( 4-bromofenil ) morfolina (120.0 mg, 0.4956 mmol), carbonato de cesio (270 mg, 0.83 mmol) y 1,4-dioxano (5 mL) en un tubo secado en el horno. Se creó el vacio en el tubo y se purgó de nuevo con nitrógeno tres veces. El tubo se selló y se calentó a 80 °C durante 72 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (10 mL) , se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se lavó con diclorometano y se evaporó. El material se purificó mediante cromatografía utilizando un aparato de purificación ISCO automático (columna de gel de sílice modificada con amina con 5%?100% de acetato de etilo en hexanos).. El compuesto del título, [8- (2-metoxifenil ) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il ] - ( 4-morfolin-4-ilfenil ) amina, se aisló como una espuma de color amarillo pálido (0.034 g, 20%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.39 (dd, J=6.7, 1.1 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H) , 7.50-7.45 (m, 2H) , 7.43-7.37 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H) , 7.05 (d, J=8.2, 1H) , 6.96-6.87 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.89-3.85 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 3.12-3.08 (m, 4H) . MS = 402 (MH) +.
El Ejemplo 3, [8- (2-metoxifenil ) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] fenilamina (0.054 g, 41%), se obtuvo como subproducto de la reacción y se aisló como un sólido blanquecino. Pf = 141-145 °C. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.42 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J=l .5 , 1.7, 1H) , 7.58-7.52 (m, 3H) , 7.44-7.38 (m, 1H) , 7.36-7.30 (m, 2H) , 7.10 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 6.97 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 6.93 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) . MS = 317 (MH)+.
Ejemplo 4 [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2, ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - (4-morfolin-4-ilfenil) amina 7 4a) Se preparó 8- ( -metanosulfonilfenil ) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 8-bromo-[ 1 , 2 , ] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamina (0.75 g, 3.5 mraol) y ácido ( 4-metilsulfonilfenil ) borónico (1.0 g, 5.0 mmol) de una forma análoga al Paso 2c. El producto se aisló como un sólido de color pardo (0.60 g, 59%). Pf = 236-239 °C. lti RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 8.63 (d, J=6.3 Hz, 1H) , 8.38 (d, J=l .9 Hz, 2H) , 8.03 (d, <J=7.9 Hz, 2H) , 7.84 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.03 (t, J=7.0 Hz, 1H) , .6.21 (s a, 2H) , 3.28 (s, 3H) . MS = 289 (MH)+. 4b) Se prepararon [8- ( -metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( -morfolin-4-ilfenil) amina y [8- ( 4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] fenilamina a partir de 8-( -metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.3468 mmol) y 4- ( 4-bromofenil ) morfolina (100.0 mg, 0.4130 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. Se aisló [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil )-[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - (4-morfolin-4-ilfenil) amina como un sólido de color amarillo pálido (0.063g, 40%). Pf = 244-246 °C. lW RMN 71 (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.49-8.45 (m, 1H) , 8.25-8.20 (m, 2H), 8.11-8.06 (m, 2H) , 7.63 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H) , 7.53-7.48 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 6.97-6.93 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 3.90-3.86 (m 4H) , 3.14-3.09 (m, 7H) . MS = 450 (MH) + .
El Ejemplo 5, 8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina, se obtuvo como un subproducto de la reacción anterior y se aisló como un sólido de color pardo (0.039 g, 31%). Pf = 197-201 °C. 1ti RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 8.51 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1H) , 8.26-8.21 (m, 2H) , 8.11-8.06 (ra, 2H) , 7.66 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H) , 7.61-7.57 (m, 2H) , 7.39-7.32 (m, 2H) , 7.05-6.99 (m, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 3.10 (s, 3H) . MS = 365 (MH)+.
Ejemplo 6 (4-morfolin-4-ilfenil) - ( 8-piridin-3-il-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ) amina 6a) Se preparó ' 8-piridin-3-il- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 8-bromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (1.0 g, 4.7 mmol) y ácido 3-piridilborónico (0.81 g, 6.6 mmol) de una forma análoga al Paso 2c. El producto de la reacción se aisló como un sólido blanco (0.92 g, 93%). Pf = 185-187 °C. XH R N (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.28 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.62-8.58 (ra, 2H) , 8.49 (ddd, J=8.1, 1.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J=7. , 0.7 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H) , 7.01 (t, J=l .0 Hz, 1H) , 6.18 (s a, 2H) . MS - 212 (MH)+. 6b) Se prepararon ( 4-morfolin-4-ilfenil ) - ( 8-piridin-3-il- [1,2, 4] triazolo[l, 5-a] piridin-2-il) amina y fenil(8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il ) amina a partir de 8-piridin-3-il- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-ilamina (70.0 mg, 0.331 mmol) y 4- ( -bromofenil ) morfolina (100.0 mg, 0.4130 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. Se aisló (4-morfolin-4-ilfenil) -( 8-piridin-3-il- [1,2, ] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il ) amina como un sólido amarillo (0.025 g, 20%). Pf = 226-228 °C. *H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 9.16 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 8.66 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.46-8.41 (m, 2H) , 7.61 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H) , 7.54-7.49 (m, 2H) , 7.45 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H) , 7.00-6.93 (m, 3H), 6.69 (s, 1H) , 3.90-3.86 (m, 4H) , 3.14-3.09 (m, 4H) . MS = 373 (MH)+.
El Ejemplo 7, fenil ( 8-piridin-3-il- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ) amina, se obtuvo como un subproducto de la reacción anterior y se aisló como un sólido amarillo (0.007 g, 7'%). Pf = 211-212 °C. ¾ RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 9.16 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.67 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H) , 8.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.44 (ddd, J=7.8, 1.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.65-7.58 3H)., 7.46 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.39-7.34 (m, 2H) -6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H) . MS = 288 (MH)+.
Ejemplo 8 [ [8- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -[1,2,4] triazolo [1,5- a]piridin-2-il] - (4-morfolin-4-ilfenil) amina 8a) Se preparó 8- ( 6-metoxipiridin-3-il ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 8-bromo-[ 1, 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (1.0 g, 4.7 mmol) y ácido 2-metoxipiridin-5-borónico (1.0 g, 6.6 mmol) de una forma análoga al Paso 2c. El producto de la reacción se aisló como un sólido de color pardo (0.58 g, 51%). Pf = 157-158 °C. H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.91 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.54 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1H) , 8.44 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H) , 6.97 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 6.12 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) . MS = 242 (MH) + . 8b) Se prepararon [ 8- ( 6-metoxipiridin-3-il ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4-morfolin-4-ilfenil) amina y fenil ( 8-piridin-3-il- [ 1, 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ) amina a partir de 8- ( 6-metoxipiridin-3-il) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.4145 mmol) y 4- ( 4-bromofenil) morfolina (120.0 mg, 0.4956 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. Se aisló [8- (6-metoxipiridin-3-il ) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-i1 ] - ( 4-morfolin-4-ilfenil) amina como un sólido amarillo (0.037g, 22%). Pf = 200-202 °C. 1ñ RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J=6.3 Hz, 1H) , 8.29 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H) , 7.54-7.48 (m, 3H) , 7.00-6.87 (m, 4H) , 6.67 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.90-3.85 (m, 4H) , 3.13-3.09 (m, 4H) . MS = 403 (MH)+.
El Ejemplo 9, fenil ( 8-piridin-3-il- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il) amina, se obtuvo como un subproducto de la reacción anterior y se aisló como un sólido blanquecino (0.055 g, 40%). Pf = 185-187 °C. *H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.75 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 8.43 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.30 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.60 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 7.54 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.7 Hz, 2H) , 7.03-6.94 (m, 2H) , 6.92-6.85 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) . MS ='318 (MH)+.
Ejemplo 10 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a]piridin-2-il]-[4- ( 2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenil] amina Se preparó [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenil ] amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.3468 mmol) y 1- [2- (4-bromofenoxi) etil ] pirrolidina (0.10 mL, 0.48 ramol) de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo (0.025g, 15%). Pf = 170-173 °C. XH RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 8.49-8.45 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, · 2H) , 8.10-8.06 (m, 2H) , 7.65-7.61 (m, 1H) , 7.51-7..46 (m, 2H) , 7.00 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 6.97-6.93 (m, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 4.11 (t, 7=6.1 H Z, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.91 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 2.67-2.60 (m, 4H) , 1.86-1.87 (m, 4H) . MS = 478 (MH)+.
Ejemplo 11 (4-morfolin-4-ilfenil) - ( 8-piridin-4-il- [1,2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-i1 ) amina lia) Se preparó 8-piridin-4-il- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 8-bromo- [ 1, 2, ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-ilamina (1.0 g, 4.7 mmol) y ácido 4-piridilborónico (0.81 g, 6.6 mmol) de una forma análoga al Paso 2c. El producto de la reacción se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.54 g, 54%). Pf = 209-215 °C. 1H RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 8.69 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 2H) , 8.65 (dd, J=6.5, 0.8 Hz, 1H) , 8.18 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 2H) , 7.94 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H) , 7.03 (t, J=6.8 Hz, 1H) , 6.24 (s, 2H) . MS = 212 (MH) +. 11b) Se preparó (4-morfolin-4-ilfenil) - (8-piridin-4-il-[ 1, 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ) amina a partir de 8-piridin-4-il- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.4734 mmol) y 4- ( 4-bromofenil ) morfolina (160.0 mg, 0.6608 mmol) de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo (0.035g, 20%). Pf = 266-270 °C. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.86 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.75-8.70 (m, 2H) , 8.23-8.20 (m, 2H) , 8.04 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.62-7.57 (m, 2H) , 7.14 (t, J=l .0 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H) , 3.76-3.72 (m, 4H) , 3.05-3.00 (m, 4H) . MS = 373 (MH)+.
Ejemplo 12 [5- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] - (4-morfolin-4-ilfenil) amina O II o=s— 12a) Se preparó N- ( 6-bromo-2-piridinil) -N 1 -carboetoxitiourea a partir de 6-bromopiridin-2-ilamina (1.0 g, 5.8 mmol) de una forma análoga al Paso 2a. El producto de la reacción se aisló como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 12.03 (s a, 1H) , 8.81 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.06 (s a, 1H) , 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.31 (c, J=7.1 Hz, 2H) , 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H) . MS = 306 (MH) +. 12b) Se preparó 5-bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina a partir de N- ( 6-bromo-2-piridinil ) -A7' -carboetoxitiourea (1.8 g, 5.9 mmol) de una forma análoga al Paso 2b. El producto se aisló como un sólido blanquecino (0.71 g, 56%). Pf = 203-205 °C. *H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d. ppm) : 7.40-7.32 (m, 2H) , 7.23-7.20 (m, 1H) , 6.26 (s a, 2H) . MS = 215 (MH)+. 12c) Se preparó [5- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il ] - ( 4-morfolin-4-ilfenil) amina a partir de 5- (4-metanosulfonilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.3468 mmol) y 4- ( -bromofenil ) morfolina (101.0 mg, 0.4172 mmol) de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo (0.018 g, 12%). Pf = 247-249 °C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 8.28-8.24 (m, 2H) , 8.15-8.11" (m, 2H) , 7.55-7.51 (ra, 2H) , 7.49-7.44 (m, 2H) , 7.04-7.01 (m, 1H) , 6.96-6.91 (m, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 3.90-3.85 (m, 4H) , 3.15 (s, 3H) , 3.14-3.10 (m, 4H) . MS = 450 (MH)+.
Ejemplo 13 [8- ( 3-metanosulfonilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina 13a) Se preparó 8- (3-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 8-bromo-[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamina (1.0 g, 4.7 mmol) y ácido 3- (metanosulfonil) fenilborónico (1.0 g, 5.0 mmol) de una forma análoga al Paso 2c. El producto de reacción se aisló como un sólido blanquecino (0.99 g, 73%). Pf = 173-183 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.64-8.60 (m, 1H) , 8.59 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H) , 7.98-7.94 (m, 1H) , 7.86-7.83 (m, 1H) , 7.78 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 3.29 (S, 3H) . S = 289 (MH) +. 13b) Se prepararon [8- (3-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il ] - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenil ] amina y [ 8- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] fenilamina a partir de 8- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.3468 mmol) y 1- [2- (4-bromofenoxi) etil] pirrolidina (90.0 L, 0.434 mmol) de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo, 8- (3-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] - [ 4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina, se aisló como una espuma amarilla (0.047g, 28%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.66 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H) , 8.39-8.35 (m, 1H) , 8.01-7.97 (m, 1H) , 7.26 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.68-7.65 (m, 1H) , 7.54-7.48 (m, 2H) , 6.99 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 1H) , 6.96-6.92 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 4.11 (t, J=6.1 Hz, 2H) , 3.13 (s, 3H), 2.91 (t, J=6.1 Hz, 2H) , 2.68-2.58 (m, 4H) , 1.85-1.78 (m, 4H) . MS = 478 (MH) +.
El Ejemplo 14, [ 8- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] fenilamina, se obtuvo como un subproducto de la reacción anterior y se aisló como una espuma blanquecina (0.031 g, 24%). H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.68 (t, J=1.8 Hz, 1H) , 8.49 (dd, J=6.7, 1.3 Hz, 1H) , 8.38 (ddd, J=7.7, 1.1, 1.1 Hz, 1H) , 8.01 (ddd, J=7.8, 1.3, 1;3 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.70-7.60 (m, 5H) , 7.58-7.51 (m, 1H) , 7.49-7.43 (m, 2H) , 7.40-7.34 (m, 2H) , 7.04-6.99 (m, 2H)., 6.91 (s, 1H) , 3.14 (s, 3H) . MS = 365 (MH) +.
Ejemplo 15 (8-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ) - [4-(2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina Se prepararon (8-piridin-4-il- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il)-[4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina y fenil (8-piridin-4-il- [1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ) - [4-(2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina a partir de 8-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (50.0 mg, 0.237 mmol) y 1- [2- ( 4-bromofenoxi ) etil ] pirrolidina (58.8 L, 0.284 mmol) con tert-butóxido de sodio (50.0 mg, 0.520 mmol) como base de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del título, 8- (8-piridin-4-il) -[1,2, ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il] - [4- ( 2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenil] amina, se aisló como un sólido amarillo (0.006 g) . 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.59 (s, 1H), 8.87 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.74-8.71 (m, 2H) , 8.2-8.20 (m, 2H) , 8.05 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.65-7.59 (m, 2H) , 7.17-7.12 (m, 2H) , 6.94-6.89 (m, 2H) , 4.02 (t, J=5.9 Hz, 2H) , 2.77 (t, J=5.9 Hz, 2H) , 2.55-2.50 (m, 4H) , 1.73-1.64 (m, 4H) . MS = 401 ( H)+.
El Ejemplo 16, fenil ( 8-piridin-4-il- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a]piridin-2-il) -[4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina, se obtuvo como un subproducto de la reacción y se aisló como una espuma amarilla (0.020 g, 21%) . XR RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.80 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.67-8.63 (m, 2H) , 8.14-8.10 (m, 2H) , 8.05 (d, J=7.1 Hz, 1H) , 7.39-7.31 (m, 4H) , 7.27-7.22 (m, 2H) , 7.19-7.11 (m, 2H) , 7.02-6.97 (m, 2H) , 4.10 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 2.81 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 2.57-2.50 (m, 4H) , 1.74-1.66 (m, 4H) . MS = 477 (MH) +.
Ejemplo 17 [8- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - ( 4-morfolin-4-ilfenil ) amina \ El compuesto del título se preparó a partir de 8- (3-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.3468 mmol) y 4- ( 4 -bromofenil ) morfolina (101.0 mg, 0.4172 mmol) de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.025 g, 16%) . Pf = 202-204 °C. XH RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 8.68 (t, J=1.6, 1H), 8.46 (dd, J=6.9, 0.9 Hz, 1H) , 8.39-8.35 (m, 1H) , 8.01-7.98 (m, 1H) , 7.73 (dd, J=l .1 , 7.7 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J=7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H) , 7.01-6.94 (m, 3H) , 6.72 (s, 1H), 3.90-3.86 (m, 4H) , 3.14-3.10 (m, 7H) . MS = 450 (MH)+.
Ejemplo 18 [8- (4 -metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-i1] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina o Se preparó [ 8- ( 4 -metanosulfonilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-i1 ] - ( 4 -piperidin-l-ilfenil ) amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil) -[1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.3468 mmol) y 1- (4-bromofenil) piperidina (110.0 mg, 0.4581 mmol) de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo (0.039 g, 25%). Pf = 229-234 °C. 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.48-8.45 (m, 1H) , 8.25-8.20 (m, 2H) , 8.11-8.06 (m, 2H) , 7.64-7.61 (m, 1H) , 7.49-7.44 (m, 1H) , 7.01-6.95 (m, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 3.12-3.07 (m, 7H) , 1.77-1.70 (m, 4H) , 1.60-1.53 (m, 2H) . MS = 448 (MH)+.
Ejemplo 19 [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a ] piridin-2-il ] - ( 4-metoxifenil ) amina II 19a) Se añadió 3-bromopiridin-2-ilamina (2.68 g, 15.5 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (3:2 de hidruro de sodio:aceite mineral, 1.0 g, 25 mmol), en 1,4-dioxano (50 mL, 600 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente 1-isotiocianato-4-metoxibenceno (2.35 mL, 17.0 mmol) a la suspensión. Se observó la formación lenta de gas y la suspensión se volvió más espesa lentamente hasta obtener una suspensión densa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y los volátiles se evaporaron para obtener un sólido de color pardo. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL) al sólido. Se observó que la reacción era exotérmica y que desprendía gas. La mezcla se agitó durante 30 minutos y el sólido ceroso se filtró. El sólido se lavó con éter (50 mL) , se filtró y se lavó con éter. Se aisló 1- ( 3-bromopiridin-2-il ) -3- ( 4-metoxifenil ) tiourea como un sólido amarillo (4.96 g, 95%). 1H R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 12.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H) , 8.38 (dd, J=4.8, 1.2 HZ, 1H) , 8.24 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H) , 7.56-7.50 (m, 2H) , 7.15 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H) , 7.00-6.95 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) . S = 338, 340 (MH)+. 19b) Se añadió sulfato de dimetilo (2.60 mL, 27.5 mmol) a una suspensión de 1- (3-bromopiridin-2-il) -3- (4-metoxifenil) tiourea (9.37 g, 27.7 mmol) en 1,4-dioxano (180 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se calentó a 60 °C durante 18 horas para alcanzar el final de la reacción. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron. Se añadió carbonato de sodio acuoso saturado al residuo y se agitó. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, se disolvió en diclorometano, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para obtener un aceite viscoso rojo (9.44 g) que se utilizó en el paso siguiente sin purificación. 19c) Se añadió carbonato de potasio (20.0 g, 145 mmol) seguido de clorhidrato de hidroxilaraina (9.6 g, 140 mmol) a una solución del aceite rojo en 1,4-dioxano (100 mL) . La suspensión se calentó a 90 °C durante 4 días. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas. Los volátiles se evaporaron y se añadió agua (200 mL) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con agua (2 x 100 mL) , se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para obtener un sólido ceroso naranja (8.81 g) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 19d) Se añadió mediante adición lenta fosgeno al 20% en tolueno (1:4 de fosgeno : tolueno, 22 mL, 42 mmol) a una suspensión del sólido ceroso naranja y carbonato de potasio (3.0 g) en acetonitrilo (100 mL, 2000 mmol). La mezcla se agitó durante 36 horas. La suspensión se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó para obtener una resina. Se añadió agua (100 mL) al residuo y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) . La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio', se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un aparato de purificación ISCO automático con una columna de gel de sílice modificada con amina (140 g) con un gradiente de solventes de acetato de etilo : hexano . Se aisló (8-bromo-[ 1, 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il )-( -metoxifenil) amina como un sólido de color pardo (5.2 g, 58%). *H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.67 (s, 1H) , 8.79 (dd, <J=6.7, 0.9 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H) , 7.60-7.55 (m, 2H) , 6.94-6.88 (m, 3H) , 3.72 (s, 3H) . MS = 319, 321 (MH)+. 19e) El compuesto del título, [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (4-metoxifenil ) amina, se preparó a partir de (8-bromo-[1,2,4] triazolo.[l, 5-a] piridin-2-i1 ) - ( -metoxifenil) amina (253.0 mg, 0.7927 mmol) y ácido (4-metilsulfonilfenil) borónico (175.0 mg, 0.8749 mmol) con Pd(dppf)Cl2 (0.058 g) como catalizador de una forma análoga al Paso 2c y se aisló como un sólido amarillo (0.21 g, 67%). Pf = 208-212 °C. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.47 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 1H) , 6.95-6.90 (m, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.10 (s, 3H) . MS = 395 (MH)+.
Ejemplo 20 ( 2-metoxifenil ) - [ 8- ( 4-trifluorometilfenil ) , 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina 20a) Se preparó 1- (3-bromopiridin-2-il) -3- (2-metoxifenil ) tiourea a partir de 3-bromopiridin-2-ilamina (5.0 g, 29.0 mmol) y l-isotiocianato-2-metoxibenceno (4.0 mL, 29.0 mmol) de una forma análoga al Paso 19a. El producto de reacción se aisló como un sólido amarillo (8.46 g, 86%). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 13.62. (s a, 1H) , 8.75-8.65 (m, 2H), 8.21 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H) , 7.91 (dd, J=8.0, 1.6, Hz, 1H), 7.21 (dt, J=7.9, 1.5 .Hz, 1H) , 7.06-7.00 (m, 1H) , 6.98-6.94 (m, 1H) , 6.91 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) . MS = 340 (MH) +. 20b) Se preparó ( 8-bromo- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il) - (2-metoxifenil) amina a partir de 1- ( 3-bromopiridin-2-il ) -3- ( 2-metoxifenil ) tiourea (2.0 g) de una forma análoga al Paso 19b. El producto de reacción se aisló como un sólido blanco (0.47 g, 25%). Pf = 186-187 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.42 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 8.31 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H) , 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.06-7.01 (m, 1H) , 6.95 (ddd, J=8.1, 8.1, 1.1 Hz, 1H) , 6.91-6.88 (m, 1H) , 6.78-6.73 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) . MS = 319, 321 (MH)+. 20c) Se preparó ( 2-metoxifenil ) - [8- (4-trifluorometilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] amina a partir de ( 8-bromo- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il ) - (2-metoxifenil ) amina (50.0 mg, 0.157 mmol) y ácido (4-trifluorometilfenil ) borónico (33.0 mg, 0.174 mmol) con Pd(dppf)Cl2 (0.012 g) como catalizador de una forma análoga al Paso 2e. El producto de reacción se aisló como un sólido blanco (0.032 g, 53%). Pf = 184-186 °C. H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.49 (dd, J=6.8, 0.9 Hz, 1H) , 8.38 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H) , 8.14 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H) , 7.08-6.88 (m, 4H) , 3.92 (s, 3H) . MS = 385 (MH)+.
Ejemplo 21 (2-metoxifenil) - [8- (3-trifluorometilfenil) - ¦ [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] amina Se preparó ( 2-metoxifenil ) - [8- (3-trifluorometilfenil) - [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il] amina a partir de (8-bromo- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ) - (2- metoxifenil ) amina (50.0 mg, 0.157 mmol) y ácido (3-trifluorometilfenil ) borónico (33.0 mg, 0.174 mmol) con Pd(dppf)Cl2 (0.012 g) como catalizador de una forma análoga al Paso 2c. El producto de reacción se aisló como un sólido blanco (0.042 g, 70%). Pf = 137-141 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.47 (dd, J=6.7, 0.9 Hz, 1H) , 8.43 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.25 (d, J=l .4 Hz, 1H) , 7.71-7.58 (m, 4H) , 7.08-6.98 (m, 4H) , 3.93 (s, 3H) . MS = 385 (MH) +.
Ejemplo 22 ( 2-metoxifenil ) - (8-fenil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) amina Se preparó (2-metoxifenil) - (8-fenil- [ 1, 2 , ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il ) amina a partir de (8-bromo- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-i1 ) - ( 2-metoxifenil ) amina (50.0 mg, 0.157 mmol) y ácido fenilborónico (21.0 mg, 0.172 mmol) con Pd(dppf)Cl2 (0.012 g) como catalizador de. una forma análoga al Paso 2c y se aisló como un sólido blanco (0.012 g, 24%). Pf = 155-157 °C. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.44 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1H) , 8.40 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H) , 8.02- 7.97 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.56 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H) , 7.55-7.50 (m, 2H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.07-7.02 (m, 1H) , 6.98-6.88 (m, 3H) , 3.91 (s, 3H) . MS - 317 (MH)+.
Ejemplo 23 .3- [2- ( 2 -metoxifenilamino) -[l,2,4]triazolo[l> 5-a] piridin-8-il] -N-metilbenzamida O Se preparó 3- [2- (2-metoxifenilamino) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il ] -N-metilbenzamida a partir de (8 -bromo- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)-(2-metoxifenil) amina (50.0 mg, 0.157 mmol) y ácido 3-metilaminocarbonilbencenoborónico (31.0 mg, 0.173 mmol) con Pd(dppf)Cl2 (0.012 g) como catalizador de una forma análoga al Paso 2c y se aisló como un sólido amarillo (0.048 g, 82%) . Pf = 199-202 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.48-8.44 (m, 2H), 8.40 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H) , 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.65-7.57 (m, 3H) , 7.07-6.99 (m, 4H), 6.30 (s a, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.07 (d, J=4.9 Hz, 3H) . MS = 374 (MH)+.
Ejemplo 24 4- [2- (2-metoxifenilamino) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il] -AJ-metilbenzamida I Se preparó 4- [2- (2-metoxifenilamino) - [1, 2 , ] triazolo [1 , 5-a] piridin-8-il] -W-metilbenzamida a partir de (8 -bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) - (2-metoxifenil ) amina (50.0 mg, 0.157 mmol) y ácido 4-(N-metilaminocarbonil ) fenilborónico (31.0 mg, 0.173 mmol) con Pd(dppf)Cl2 (0.012 g) como catalizador de una forma análoga al Paso 2c y se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.023 g, 39%) . Pf = 275-278 °C. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.48-8.45 (m, 1H) , 8.41-8.37 (m, 1H) , 8.11 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.91 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.64-7.59 (m, .2H) , 7.08-7.02 (m, 1H) , 7.00-6.88 (m, 3H) , 6.17 (s a, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.07 (d, J=4.7 Hz, 3H) . MS = 374 (MH)+.
Ejemplo 25 [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - (2-metoxifenil) amina —S=0 o Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2 -il ] - ( 2-metoxifenil ) amina a partir de (8-bromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) - (2-metoxifenil ) amina (100.0 mg, 0.3133 mmol) y ácido (4-métilsulfonilfenil ) borónico (75.0 mg, 0.375 mmol) de una forma análoga al Paso 2c y se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.097 g, 78%) . Pf = 211-213 °C. XR R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.53-8.49 (m, 1H) , 8.38 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H) , 8.24 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.10 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.66-7.62 (m, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.08-6.89 (m, 4H) , 3.92 (s, 3H) , 3.11 (s, 3H) . MS = 395 (MH)+.
Ejemplo 26 [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a]piridin-2-il]-[4- (2-morfolin-4-iletoxi ) fenil] amina o 26a) Se añadió tribromuro de boro 1.0 M en diclorometano (1.2 mL, 1.2 mmol) gota a gota a una suspensión de [8-(4-metanosulfonilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (4-metoxifenil ) amina (150.0 mg, 0.3803 mmol) en diclorometano (10 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se añadió metanol (5 mL) lentamente. La mezcla se evaporó a sequedad. Se añadió más metanol (10 mL) y la mezcla se evaporó a sequedad. El sólido marrón se suspendió en bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para obtener un sólido. Se aisló 4- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenol sin purificación posterior como un sólido de. color marrón claro (0.115 g, 80%). H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.47 (dd, J=6.7, 0.9 Hz, 1H) , 8.22 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.64 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H) , 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 1H) , 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 4.72 (s a, 1H) , 3.09 (s, 3H) . MS = 381 (MH)+. 26b) Se calentó una suspensión de 4- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenol (50.0 mg, 0.131 mmol), clorhidrato de 4-(2-cloroetil ) morfolina (27.0 mg, 0.145 mmol) y carbonato de potasio (36.0 mg, 0.260 mmol) en acetonitrilo (1 mL) a 70 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetonitrilo (10 mL) , se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se evaporó hasta obtener una resina naranja. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un aparato de purificación ISCO automático con una columna de gel de sílice (12 g) con un gradiente de solventes 0%?10% de metanol : diclorometano . El compuesto del título, [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il ] - [4- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil] amina, se aisló como una espuma amarilla (0.047 g, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.47 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.07 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H) , 7.00 (t, J=l .0 Hz, 1H) , 6.96-6.90 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 4.12 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 3.77-3.72 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 2.80 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 2.62-2.55 (m, 4H) . MS = 494 (MH)+.
Ejemplo 27 [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - (3-morfolin-4-ilfenil) amina —S II=0 o Se preparó [8- ( -metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-i1 ] - ( 3-morfolin-4-ilfenil ) amina a partir de 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.3468 mmol) y 4- ( 3-bromofenil ) morfolina (126.0 mg, 0.5202 mmol) de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como un sólido amarillo (0.022 g, 14%). Pf = 234-236 °C. 1H R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.50 (dd, J=6.6, 1.1 Hz, 1H) , 8.26-8.22 (m, 2H) , 8.10-8.05 (m, 2H), 7.66 (dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1H) , 7.36 (t, J=2.2 Hz, 1H) , 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.05-6.98 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 6.59 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H) , 3.91-3.87 (m, 4H) , 3.24-3.20 (m, 4H), 3.10 (s, 3H) . MS = 450 ( H)+.
Ejemplo 28 [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] -(5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il ) amina Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] -(5,5,8, 8-tetrametil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il ) amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.3468 mmol) y 6-bromo-l , 1 , 4 , 4-tetrametil-l , 2 , 3 , -tetrahidronaftaleno (140.0 mg, 0.5239 mmol) de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como una espuma amarilla (0.049 g, 30%). XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.47 (dd, J=6.7, 1.1 Hz, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H) , 8.10-8.05 (m, 2H) , 7.65 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 7.36-7.27 (m, 2H) , 7.00 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 3.10 (s, 3H), 1.74-1.66 (m, 4H) , 1.33 (s, 6H) , 1.28 (s, 6H) . MS = 475 (MH) +.
Ejemplo 29 [ 8- ( 3-metanosulfonilfenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a]pi idin-2-il] - ( 3-morfolin-4 -ilfenil ) amina Se preparó [ 8- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4] triazolo[l, 5-a] piridin-2-i1 ] - ( 3-morfolin-4-ilfenil ) amina a partir de 8- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.3468 mmol) y 4- ( 3-bromofenil) morfolina (126.0 mg, 0.5204 mmol) de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como una espuma de color pardo (0.018 g, 12%). XH RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 8.60-8.58 (m, 1H) , 8.48 (dd, J=6.7, 1.1 Hz, 1H) , 8.46-8.42 (m, 1H) , 8.02-7.98 (m, 1H) , 7.72 '(t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J=7.5, 1.1 Hz, 1H) , 7.33-7.30 (m, 1H) , 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.58 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H) , 3.91-3.86 (m, 4H), 3.25-3.20 (m, 4H) , 3.13 (s, 3H) . MS = 450 (MH)+.
Ejemplo 30 (4-metoxifenil) - [8- ( 4-metilpiperazin-l-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-i1 ] amina Se introdujeron ( 8-bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il) - (4-metoxifenil) amina (50.0 mg, 0.157 mmol) , 1-metilpiperazina (21.0 L, 0.189), acetato de paladio (7.0 mg, 0.031 mmol), diciclohexil- ( 21 , 41 , 6 ' -triisopropilbifenil-2-il)fosfano (15.0 mg, 0.0315 mmol, X-Phos), fosfato de potasio (83.0 mg, 0.391 mmol) y 1,4-dioxano (3 mL) en un tubo secado en el horno y se mantuvieron en atmósfera de nitrógeno. Se creó el vacio en el tubo y se purgó de nuevo con nitrógeno tres veces. El tubo se selló y se calentó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (100 mL) . La suspensión se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando una columna de gel de sílice modificada con amina (4.7 g) y un gradiente de solventes 5%?100% de acetato de etilo: hexano . El compuesto del título se aisló como una espuma amarilla (0.025 g, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.04 (dd, J=6.5, 1.0 Hz, 1H) , 7.51-7.46 (m 2H), 6.93-6.88 (m, 2H) , 6.74 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.55-3.45 (m, 4H) , 2.71-2.65 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) . MS = 339 (MH)+.
Ejemplo 31 8- (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il) -N- (4-metoxifenil) [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-amina Se preparó 8- ( 1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il ) -N- ( 4-metoxifenil) [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-amina a partir de (8 -bromo- [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ) - (4-metoxifenil ) amina (50.0 mg, 0.157 mmol) y 1,1-dióxido de tiomorfolina (25.0 mg, 0.185 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 30. El producto se aisló como un sólido de color pardo (0.052 g, 89%). Pf = 231-234 °C. XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.11 (dd, J"=6.4, 1.1 Hz, 1H) , 7.50-7.45 (m, 2H) , 6.94-6.89 (m, 2H) , 6.77 (dd, J=7.7, 6.7 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H) , 4.12-4.06 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 4H) . MS = 374 (MH)+.
Ejemplo 32 [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil] amina 32a) Se añadió formaldehido al 37% en agua/metanol (56.7:37:6.3 de agua : formaldehido : metanol , 5.6 mL, 180 mmol) a una solución de 1- ( 4-bromofenil ) piperazina (1.47 g, 6.10 mmol) y ácido acético (0.42 mL, 7.4 mmol) en metanol (25 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión se enfrió hasta 5 °C en un baño de agua/hielo y se añadió cianoborohidruro sódico (4.98 g, 79.2 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó y se calentó hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió lentamente sobre cloruro de amonio acuoso saturado (200 mL) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para obtener un sólido oleoso. Se aplicó el alto vacio al material durante 18 horas para obtener un sólido blanco (1.54 g) . Se aisló 1- ( 4-bromofenil ) -4-metilpiperazina como un sólido blanco (1.54 g, 99%) y se utilizó sin purificación posterior. lR RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.36-7.31 (m, 2H) , 6.82-6.76 (m, 2H) , 3.20-3.15 (m, 4H) , 2.60-2.55 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 255, 257 (MH)+. 32b) Se preparó [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil) -[ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y 1- (4-bromofenil) -4-metilpiperazina (73.0 mg, 0.286 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (29.0 mg, 0.0530 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El producto de reacción se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.022 g, 18%). Pf = 242-244 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.47 (dd, J=6.7, 1.1 Hz, 1H) , 8.25-8.20 (m, 2H) , 8.10-8.06 (m, 2H) , 7.63 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H) , 7.51-7.46 (m, 2H) , 7.01-6.95 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 3.20-3.15 (m, 4H), 3.10 (s, 3H) , 2.62-2.58 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 463 (MH)+.
Ejemplo 33 [8- (4-metanosulfonilpiperazin-l-il ) -[1,2, 4] triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] - (4-metoxifenil) amina —S=0 o Se preparó [8- (4-metanosulfonilpiperazin-l-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] - (4-metoxifenil ) amina a partir de (8-bromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ) - (4-metoxifenil ) amina (50.0 mg, 0.157 mmol) y 1-metanosulfonilpiperazina (29.0 mg, 0.176 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 30. El compuesto del titulo se aisló como un sólido blanquecino (0.021 g, 33%). Pf = 240-241 °C. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.11 (dd, J=6.5, 1.1 Hz, 1H) , 7.51-7.46 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H) , 6.77 (dd, J=7.7, 6.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.71 (dd, J=7.7, 1.0 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 4H) , 3.50-3.45 (m, 4H) , 2.83 (s, 3H) . MS = 403 (MH)+.
Ejemplo 34 [8- ( 1-metanosulfonil-1 , 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] - (4-metoxifenil ) amina -O ø NI —S=0 o 34a) . El éster tert-butilico del ácido 4-[2-(4-metoxifenilamino) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-il ] -3,6-dihidro-2tf-piridin-l-carboxílico se preparó a partir de (8-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) - (4-metoxifenil) amina (150.0 mg, 0.4700 mmol) y éster tert-butilico del ácido 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1 , 3, 2 ] dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-2fí-piridin-l-carboxilico (160.0 mg, 0.5174 mmol) con Pd(dppf)Cl2 (0.035 g) como catalizador de una forma análoga al Paso 19e. El producto de reacción se aisló como un aceite transparente viscoso. XH R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.30 (dd, J=6.6, 1.0 Hz, 1H) , 7.52-7.47 (m, 2H) , 7.33-7.29 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H) , 6.94-6.89 (m, 2H) , 6.84 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H) , 4.23-4.19 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.73-3.67 (m, 2H) , 2.69-2.62 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) . MS = 422 (MH)+. 34b) Se añadió ácido trifluoroacético (1 mL, 10 mmol) a una solución de éster tert-butilico del ácido 4- [2- (4-metoxifenilamino) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico (100.0 mg, 0.2372 mmol) en diclorometano (2 mL, 30 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y después se evaporó para obtener una resina. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL) y se agitó con carbonato de potasio acuoso saturado durante 10 minutos. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se aisló (4-metoxifenil ) - [ 8- ( 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il ) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ] amina como una resina de color amarillo amarronado (0.047 g, 62%) y se utilizó sin purificación posterior. XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.29 (dd, J=6.6,- 0.9 Hz, 1H) , 7.52-7.47 (m, 2H) , 7.32 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H) , 6.94-6.89 (m, 2H) , 6.83 (dd, J=7.2, 6.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.68-3.64 (m, 2H), 3.17 (t, J=5.7 Hz, 2H) , 2.61-2.55 (m, 2H) . MS = 322 ( H) + . . 34c) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (14.0 L, 0.181 mmol) gota a gota a una solución de ( 4-metoxifenil ) - [8- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] amina (47.0 mg, 0.146 mmol) y . trietilamina (31.0 uL, 0.222 mmol) en diclorometano (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se diluyó con diclorometano (20 mL) y agua (20 mL) . La capa orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) , se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando una columna de gel de sílice modificada con amina (4.7 g) utilizando un gradiente de solventes 5%?100% de acetato de etilo : hexano . El compuesto del titulo, [8-(l-metanosulfonil-1 , 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - { 4-metoxifenil ) amina, se aisló como un sólido amarillo (0.037 g, 63%). Pf = 194-198 °C. ½ RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.33 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1H) , 7.52-7.47 (m, 2H) , 7.32 (dd, J=7.5, 0.8 Hz, 1H) , 7.29-7.25 (m, 1H) , 6.94-6.89 (m, 2H) , 6.86 (dd, J=7.5, 6.8 Hz, 1H),. 6.73 (s, 1H)', 4.10-4.06 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.57 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H) , 2.84-2.78 (m, 2H) . S = 400 ( H) +.
Ejemplo 35 [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] - [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina II 35a) Se preparó 1- (3-bromofenil) -4-metilpiperazina a partir de 1- (3-bromofenil) piperazina (1.33 g, 5.52 mmol) de una forma análoga al Paso 32a. El producto de reacción se aisló como un aceite de color amarillo pálido (1.4 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 7.10 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H) , 3 5 7.04 (dd, J=2.1, 2.1 Hz, 1H) , 6.95 (ddd, J=7.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J=8.3, 2.4, 0.6 Hz, 1H) ,¦ 3.23-3.18 (m, 4H) , 2.58-2.54 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) . MS = 255, 257 ( H)+. 35b) Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y 1- (3-bromofenil) -4-metilpiperazina (80.0 mg, 0.314 mmol) con 2, 21 -bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como una sólido amarillo (0.072 g, 60%). Pf = 232-234 °C. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.49 (d, J=l .2 Hz, 1H) , 8.25 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=l .9 Hz, 2H) , 7.65 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.27-7.20 (m, 1H) , 7.04-6.95 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 6.60 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 3.30-3.25 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 2.63-2.58 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) . MS = 463 (MH)+.
Ejemplo 36 6- (4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] - (4-morfolin-4-ilfenil) amina 36a) Se preparó N- ( 5-bromo-2-piridinil ) -N* -carboetoxitiourea a partir de 2-amino-5-bromopiridina (10.0 g> 0.0578 mol) de una forma .análoga al Paso 2a. El producto de reacción se aisló como un sólido amarillo y se utilizó sin purificación posterior. 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 12.14 (s a, 1H), 11.72 (s a, 1H) , 8.67-8.55 (m, 1H) , 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H) , 4.23 (c, J=7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H) . MS = 304, 306 (MH)+. 36b) Se preparó 6-bromo^ [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a ] piridin-2-ilamina a partir de N- ( 5-bromo-2-piridinil) -N' -carboetoxitiourea de una forma análoga al Paso 2b. El producto de reacción se aisló como un sólido blanco (7.84 g, 63%) . Pf = 187-189 °C. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 8.92 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J=9.2, 1.9 Hz, 1H) , 7.33 (d, J=9.4 Hz, 1H) , 6.13 (s a, 2H) . MS = 213, 215 (MH)+. 36c) Se preparó 6- (4-metanosulfonilfenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 6-bromo-[1,2, 4] triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamina (200.0 mg, 0.9388 mmol) y ácido ( 4-metüsulfonilfenil ) borónico (210.0 mg, 1.050 mmol) de una forma análoga al Paso 2c. El producto de reacción se aisló como un sólido blanquecino (0.158 g, 58%). Pf = 301-303 °C. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.08-9.05 (m, 1H) , 8.06-7.9 (m, 4H) , 7.86 (dd, J=9.2, 1.7 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=9.1 Hz, 1H) , 6.15 (s, 2H) , 3.26 (s, 3H) . MS = 289 (MH)+. 36d) Se preparó 6- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 4-morfolin-4-ilfenil) amina a partir de 6- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (50.0 mg, 0.173 mmol) y 4- (4-bromofenil)morfolina (51.0 mg, 0.211 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (20.0 mg, 0.0366 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo (0.011 g, 14%). Pf = >300 °C. :H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.41 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 8.03-7.96 (m, 3H) , 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 3.77-3.71 (m, 4H) , 3.28 (s, 3H) , 3.05-3.00 (m, 4H) . MS = 450 ( H)+.
Ejemplo 37 [6- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina / 37a) Se preparó [ 6- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -il] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 6- (4-metanosulfonilfenil) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (50.0 mg, 0.173 mmol) y 1- (4-bromofenil) -4-metilpiperazina (54.0 mg, 0.212 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (20.0 mg, 0.0366 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como una sólido amarillo (0.009 g, 10%) . Pf = 260-264 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.68-8.67 (m, 1H) , 8.09-8.04 (m, 2H) , 7.79-7.74 (m,. 2H) , 7.68 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 7.51-7.46 (m, 2H) , 7.00-6.95 (m, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 3.20-3.15 (m, 4H) , 3.11 (s, 3H) , 2.62-2.58 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 463 (MH) + .
Ejemplo 38 N(8) - (4-metanosulfonilfenil) -N(2) - ( 4-metoxifenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2, 8-diamina Se preparó N{ 8 ) - ( 4-metanosulfonilfenil ) -N( 2 ) - ( 4-metoxifenil) -[ 1, 2 , ] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina a partir de (8-bromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ) - (4-metoxifenil) amina . (50.0 mg, 0.157 mmol) y 4-metanosulfonilfenilamina (33.0 mg, 0.193 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 30. El compuesto del titulo se aisló como una espuma marrón (0.013 g, 20%) . 1H RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 8.08 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=l .5 Hz, 2H) , 7.49 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 3H) , 6.95-6.90 (m, 3H) , 6.85-6.80 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) . MS - 410 (MH)+.
Ejemplo 39 (4-metoxifenil) - [8- (lH-pirazol-4-il) [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] amina Se preparó ( 4-metoxifenil )- [8- ( lfí-pirazol-4-il ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina a partir de (8- bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ) - (4-metoxifenil) amina (200.0 mg, 0.6266 mmol) y ácido lfí-pirazol-4-borónico (75.0 mg, 0.670 mmol) con Pd(dppf)Cl2 (50.0 mg) como catalizador de una forma análoga al Paso 2c y se aisló como un sólido marrón (0.065 g, 34%). Pf = 224-226 °C. XH R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 13.03 (s a, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.59 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.49 (s, 2H) , .7.85 (d, J=l .2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.11 (t, J=l .2 Hz, 1H) , 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H) . MS = 307 (MH)+.
Ejemplo 40 [8- ( 4 -metanosulfonilfenil ) - [1,2, ]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] - ( 3-metoxifenil) amina Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - ( 3-metoxifenil ) amina a partir de ( 8-bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il) - ( 3-metoxifenil) amina (200.0 mg, 0.6266 mmol) y ácido (4-metilsulfonilfenil ) borónico (150.0 mg, 0.7499 mmol) con Pd(dppf)Cl2 (50.0 mg) como catalizador de una forma análoga al Paso 2c y se aisló como un sólido amarillo (0.097 g, 39%).
Pf - 204-206 °C. XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.50 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.28-7.22 (ra, 1H) , 7.08-7.00 (m, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 6.58 (d, J=l .6 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.10 (s, 3H) . MS = 395 (MH)+.
Ejemplo 41 N(S) - (l-metanosulfonilpiperidin-4-il) -W(2) - (4-metoxifenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina Se preparó N{8) - ( l-metanosulfonilpiperidin-4-il ) -N(2) -(4-metoxifenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de 8-bromo- [ 1 , 2, 4 ]· triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il) - ( 4-metoxifenil) amina (75.0 mg, 0.235 mmol) y 1-metanosulfonilpiperidin-4-ilamina (50.0 mg, 0.280 mmol)- de una forma análoga al Ejemplo 30 y se aisló como una espuma de color pardo (0.025 g, 26%). 1ti RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 7.84 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.49 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 6.93 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 6.72 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 6.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.81-3.74 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H) , 3.02 (t, J=11.4 Hz, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.28-2.20 (m, 2H) , 1.81-1.69 (m, 2H) . MS = 417 (MH) +.
Ejemplo 42 [8- (l-metanosulfonil-lfí-pirazol-4-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - (4-metoxifenil) amina · Se preparó [8- (l-metanosulfonil-lH-pirazol-4-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - (4-metoxifenil) amina a partir de (4-metoxifenil) - [8- (lH-pirazol-4-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amina (100.0 mg, 0.3264 mmol) de una forma, análoga al Paso 34c y se aisló como un sólido blanquecino (0.078 g, 62%). Pf = 196-198 °C. 1tt RMN (400 MHz,. (D3C)2SO, d, ppm) : 9.56 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.74 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.09 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.09 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) . MS = 385 (MH)+.
Ejemplo 43 [8- ( 4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5 ridin-2-il] - (4-morfolin-4-ilmetilfenil) amina —s=o o Se preparó [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 4-morfolin-4-ilmetilfenil) amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (50.0 mg, 0.173 mmol) y 4- (4-bromobencil)morfolina (55.0 mg, 0.215 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (20.0 mg, 0.0366 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como una espuma amarilla (0.006 g, 7%) . 1H RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 8.50 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.23 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 8.09 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.03 (t, J=6.7 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.74-3.69 (m, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.48-2.43 (m, 4H) . MS = 464 (MH) +.
Ejemplo 44 [8 - (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina — N Se preparó [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil ) fenil ] amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (50.0 mg, 0.173 mmol) y 1- ( 4-bromobencil) -4-metilpiperazina (56.0 mg, 0.208 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (20.0 mg, 0.0366 mmol) como ligando de forma análoga al Paso 2d y se aisló como una espuma de color amarillo pálido (0.010 g, 12%). XH R N (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 8.50 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 8.24 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 8.09 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=7.1 Hz, 1H) , 7.54 (d. J=7.8 Hz, 2H) , 7.31 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 7.02 (t, J=6.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.46 (s a, 8H), 2.29 (s, 3H) . MS = 477 (MH)+.
Ejemplo 45 éster 4- [ 8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5 a] piridin-2-ilamino] fenilico del ácido 1,1,2,2,3,3,4,4,4 nonafluorobutaño-1-sulfónico F Se añadió fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-l-sulfonilo (60.0 L, 0.341 mmol) a una suspensión de 4- [8- ( -metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenol (100.0 mg, 0.2629 mmol) y trietilamina (55.0 L, 0.395 mmol) en acetonitrilo (1 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se repartió entre agua (25 mL) y acetato de etilo (25 mL) . La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando una columna de gel de sílice (12 g) y un gradiente de solventes de acetato de etilo : hexano . El compuesto del título se aisló como una espuma de color amarillo pálido (0.128 g, 73%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.51 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.22 (d, J=l .5 Hz, 2H) , 8.09 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 7.71-7.64 (m, 3H) , 7.29-7.25 (m, 2H), 7.11 (s, 1H) , 7.08 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 3.10 (s, 3H) . MS = 663 (MH)+.
Ejemplo 46 [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] - ( 3-morfolin-4-ilmetilfenil ) amina —S II=0 Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2 -i 1] - ( 3-morfolin-4-ilmetilfenil) amina a partir de 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (50.0 mg, 0.173 mmol) y 4- (3-bromobencil) morfolina (54.0 mg, 0.211 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (20.0 mg, 0.0366 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como una espuma naranja (0.021 g, 26%) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.51 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.24 (d, J=7.4 Hz, 2H) , 8.09 (d, J=7.3 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=l .0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H) , 7.35-7.29 (m, 1H) , 7.05-6.97 (m, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 3.75-3.70 (m, 4H) , 3.54 (s, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.52-2.45 (m, 4H) . MS = 464 (MH)+.
Ejemplo 47 . N{S) - (2-metanosulfonilfenil) -N{2) - ( 4-metoxifenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina ¦ Se preparó N{ 8 ) - (2-metanosulfonilfenil) -N( 2 ) - ( 4-métoxifenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina a partir de 8-bromo- [1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il) - (4-metoxifenil ) amina (50.0 mg, 0.157 mmol) y clorhidrato de 2-metanosulfonilfenilamina (39.0 mg, 0.188 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 30 y se aisló como una espuma de color pardo (0.022 g, 34%) . ? RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.46 (s, 1H) , 8.11 (d, J=7.1 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 7.58-7.47 (m, 4H) , 7.29-7.24 (m, 1H) , 7.15-7.09 (m, 1H) , 6.91 (d, J=7.7- Hz, 2H) , 6.81-6.76 (m, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H), 3.14 (s, 3H) . S = 410 ( H)+.
Ejemplo 48 [8- (4-metanosulfonilmetilfenil) - [1, 2, 4]triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] -[4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina 48a) Se calentó una suspensión de ácido (4-bromometilfenil) borónico (2.0 g, 9.3 mmol) y metanosulfinato de sodio (1.4 g, 14 mmol) en etanol (30 mL) a 60 °C durante 24 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se suspendió en agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire. El producto de reacción se aisló como un sólido blanquecino (1.18 g, 59%). H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 8.09 (s, 2H) , 7.79 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 7.37 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 2.88 (s, 3H) . MS = 135 (M-S02CH3)+. 48b) Se preparó 8- ( -metanosulfonilmetilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 8-bromo-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (200.0 mg, 0.9388 mmol) y ácido (4-metanosulfonilmetilfenil) borónico (240.0 mg, 1.121 mmol) con Pd(dppf)Cl2 (130.0 mg) como catalizador de una forma análoga al Paso 2c. El producto de reacción se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.051 g, 18%). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 8.56 (dd, J=6.6, 1.0 Hz, 1H) , 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.73 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H) , 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 6.99 (dd, J= 7.3, 7.3 Hz, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 2.94 (s, 3H) . MS = 303 (MH)+. 48c) Se preparó [8- (4-metanosulfonilmetilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 8- ( 4-metanosulfonilmetilfenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (50.0 mg, 0.165 mmol) y 1- ( 4-bromofenil ) -4-metilpiperazina (51.0 mg, 0.200 mmol) con 2 , 21 -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (20.0 mg, 0.0366 ramol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como una espuma amarilla (0.009 g, 11%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.44-8.40 (m, 1H) , 8.08 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.60-7.54 (m, 3H) , 7.51-7.46 (m, 2H) , 7.00-6.93 (m, 3H) , 6.70 (s, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.21-3.14 (m, 4H) , 2.83 (s, 3H) , 2.66^2.56 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) . MS = 477 (MH)+.
Ejemplo 49 [8- (4-metanosulfoftilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il ] - [ - ( -morfolin-4 -ilpiperidin-l-il ) fenil ] amina 49a) En un matraz de fondo redondo dotado de un tubo descante con 4-piperidin-4-ilmorfolina (0.21 g, 1.2 mmol), acetato cúprico (0.34 g, 1.9 mmol), ácido 4-bromobencenoborónico (0.50 g, 2.5 mmol), piridina (0.20 mL, 2.5 mmol) y diclorometano (5 mL, 80 mmol). La suspensión azul se agitó al aire durante 6 dias a temperatura ambiente. Se añadió agua (25 mL) a la suspensión de color verde amarronado y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con · cloruro de sodio acuoso saturado (25 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando una columna de gel de sílice (40 g) y un gradiente de solventes 0%?8% de metanol : diclorometano . Se aisló 4-[l-(4-bromofenil) piperidin-4-il]morfolina como un sólido de color pardo (0.168 g, 41%) . Pf = 146-149 °C. XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.32 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 6.79 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 3.76-3.71 (m, 4H) , 3.68 (d, J=12.8 Hz, 2H) , 2.71 (t, J=12.3 Hz, 2H) , 2.60-2.54 (m, 4H) , 2.37-2.27 (m, 1H) , 1.93 (d, J=11.3 Hz, 2H) , 1.69-1.58 (m, 2H) . MS = 325, 327 (MH) + . 49b) Se preparó [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - [4- ( 4-morfolin-4-ilpiperidin-l-il) fenil] amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamina (50.0 mg, 0.173 mmol) y 4- [1- (4-bromofenil) piperidin-4-il]morfolina (65.0 mg, 0.200 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (20.0 mg, 0.0366 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo (0.044 g, 48%) . Pf = 253-254 °C. 1R RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.47 (d, J=6.3 Hz, 1H) , 8.23 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.1 Hz, 2H) , 7.01-6.95 (m, 3H) , 6.68 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 4H) , 3.69-3.62 (m, 2H) , 3.10 (s, 3H), 2.74-2.65 (m, 2H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36-2.28 (m, 1H) , 1.98-1.92 (m, 2H) , .1.75-1.63 (m, 2H) . S = 533 (MH)+.
Ejemplo 50 [8- ( 4 -metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-i1] - [4- ( l-metilpiperidin-4-il ) fenil] amina 50a) El clorhidrato de 4- ( 4-bromofenil ) -1-metilpiperidina se preparó a partir de clorhidrato de 4- (4-bromofenil ) piperidina (1.0 g, 3.6 mmol) de una forma análoga al Paso 34c. El producto de reacción se aisló como un sólido blanquecino (0.94 g) y se utilizó sin purificación posterior. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 10.58 (s a, 1H) , 7.54 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 7.21 (d, J=7.3 Hz, 2H) , 3.46 (d, J=11.4 Hz, 2H) , 3.09-2.97 (m, 2H) , 2.83-2.70 (m, 4H) , 2.00-1.87 (m, 4H) . MS = 254, 256 ( H)+. 50b Se preparó [8- ( 4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- ( l-metilpiperidin-4 -il) fenil] amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y clorhidrato de 4- ( 4-bromofenil ) -1-metilpiperidina (100.0 mg, 0.3441 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como una espuma amarilla (0.070 g, 58%). 1ti RMN (400 Hz , CDC13, d, ppm) : 8.49 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 8.23 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.65 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.23 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.01 (t, J=6.7 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 3.10 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 2H) , 2.51-2.41 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.10-2.01 (m, 2H) , 1.87-1.77 (m, 4H) . MS = 462 (MH)+.
Ejemplo 51 [8- ( 4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] -{ - [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il ] fenil } amina 51a) Se preparó 1- [1- ( 4-bromofenil ) piperidin-4-il] -4-metilpiperazina a partir de l-metil-4-piperidin-4-ilpiperazina (0.50 g, 2.7 mmol) y ácido 4-bromobencenoborónico (0.50 g, 2.5 mmol) de una forma análoga al Paso 49a. El producto de reacción se aisló como un sólido de color pardo (0.077 g, 9%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.32 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 6.79 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 3.72-3.65 (m, 2H) , 2.85-2.35 (m, 14H) , 2.00-1.90 (m, 2H) , 1.73-1.60 (m, 2H) . MS = 338, 340 (MH) +. 51b) Se preparó [ 8- ( -metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -{ 4- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) piperidin-l-il ] fenil } amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamina (55.0 mg, 0.191 mmol) y 1- [1- ( 4-bromofenil ) piperidin-4-il ] -4-metilpiperazina (70.0 mg, 0.207 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (22.0 mg, 0.0402 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo (0.014 g, 13%). Pf = 237-240 °C. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.49 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.23 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.01-6.95 (m, 3H) , 6.66 (s, 1H) , 3.70-3.62 (m, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.73-2.32 (m, 11H) , 2.30 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H) , 1.77-165 (m, 2H) . MS = 546 (MH)+.
Ejemplo 52 [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -{8- [4- (propano-2-sulfonil) fenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il } amina 52a) Se preparó 8- [4- (propano-2-sulfonil ) fenil] -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-ilamina a partir de 8-bromo-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamina (500.0 mg, 2.347 mmol) y ácido 4-isopropilsulfonilbencenoborónico (650.0 mg, 2.850 mmol) de una forma análoga al Paso 2c. El producto de reacción se aisló como un sólido blanquecino (0.317 g, 42%). Pf = 175-177 °C. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 8.64 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.39 (d, J=7. Hz, 2H) , 7.96 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.06-7.00 (m, 1H) , 6.21 (s a, 2H) , 3.54-3.42 (m, 1H) , 1.19 (d, J=6.5 Hz, 6H).. MS = 317 (MH) +. 52b) Se preparó [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] - { 8- [ 4- (propano-2-sulfonil) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il}amina a partir de 8- [4- (propano-2-sulfonil) fenil] - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.237 mmol) y 1- (4-bromofenil) -4-metilpiperazina (75.0 mg, 0.294 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil) bifenilo (48.0 mg, 0.0877 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como una espuma amarilla (0.051 g, 44%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.46 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 8.25 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 8.02 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.49 (d, J=7.8 HZ, 2H) , 7.01-6.95 (m, 3H) , 6.69 (s, 1H), 3.30-3.15 (m, 5H) , 2.63-2.58 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.1 Hz, 6H) . MS = 491 (MH)+.
Ejemplo 53 [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - { 8- [4- (propano-2-sulfonil ) fenil] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il } amina Se preparó [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -{ 8- [4-(propano-2-sulfonil ) fenil ] -[1, 2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-iljamina a partir de 8- [4- (propano-2-sulfonil ) fenil] -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.237 mmol) y 1- (3-bromofenil) -4-metilpiperazina (75.0 mg, 0.294 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (48.0 mg, 0.0878 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como una espuma amarilla (0.070 g, 60%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.49 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 8.27 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 8.01 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 7.67 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.26-7.20 (m, 1H) , 7.04-6.95 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 6.60 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 3.31-3.19 (m, 5H) , 2.63-2.58 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 1.35 (d, J=6.7 Hz, 6H) . S = 491 (MH)+.
Ejemplo 54 AJ,A/-dimetil-4- { 2- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il }bencenosulfonamida 54a) Se preparó 4- ( 2-amino- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il ) -N, W-dimetilbencenosulfonamida a partir de 8-bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (150.0 mg, 0.7041 mmol) y , -dimetil-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) bencenosulfonamida (210.0 mg, 0.6748 mmol) de una forma análoga al Paso 2c. El producto de reacción se aisló como un sólido de color pardo (0.074 g, 34%). Pf = 188-190 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.63 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 8.38 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.88-7.82 (m, 3H), 7.03 (t, J=6.8 Hz, 1H) , 6.21 (s a, 2H) , 2.66 (s, 6H) . MS = 318 (MH)+. 54b) Se preparó N, N-dimetil-4- { 2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il Jbencenesulfonamida a partir de 4- (2-amino- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il ) -?,?-dimetilbencenosulfonamida (75.0 mg, 0.236 mmol) y l-(4-bromofenil) -4-metilpiperazina (75.0 mg, 0.294 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (48.0 mg, 0.0878 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como una espuma amarilla (0.034 g, 29%). 1H R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.45 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 8.22 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.91 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 7.63 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 7.00-6.95 (m, 3H) , 6.69 (s, 1H) , 3.20-3.15 (m, 4H) , 2.78 (s, 6H) , 2.63-2.58 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 492 (MH) + .
Ejemplo 55 ¦ [8- (2-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazín-l-il) fenil] amina / 55a) Se preparó 8- (2-metoxifenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 8-bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (1.0 g, 0.0047 mol) y ácido 2-metoxibencenoborónico (1.1 g, 0.0070 mol) de una forma análoga al Paso 2c. El producto de reacción se aisló como un sólido marrón (1.0 g) y se utilizó sin purificación posterior. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.50 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.43-7.36 (m, 2H) , 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 6.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.96 (s a, 2H) , 3.73 (s, 3H) . MS = 241 (MH)+. 55b) Se preparó [ 8- (2-metoxifenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina a partir de 8- (2-metoxifenil) -[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.312 mmol) y 1- (4-bromofenil) -4-metilpiperazina (90.0 mg, 0.353 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfañil) bifenilo (34.0 mg, 0.0622 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como una espuma de color amarillo pálido (0.063 g, 49%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.39 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.51 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.09 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.95 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 6.91-6.86 (m, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.17-3.12 (m, 4H) , 2.61-2.56 (m. 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 415 (MH)+.
Ejemplo 56 [8- (2-metoxifenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] -[3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina Se preparó [8- (2-metoxifenil ) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina a partir de 8- ( 2-metoxifenil )-[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.312 mmol) y 1- ( 3-bromofenil ) -4-metilpiperazina (90.0 mg, 0.353 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (34.0 mg, 0.0622 mmol) como ligando de forma análoga al Paso 2d y se aisló como una espuma de color amarillo pálido (0.069 g, 53%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.40 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.65 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.43-7.35 (m, 2H) , 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.11-7.02 (m, 2H) , 6.94-6.89 (m, 2H) , 6.79 (s, 1H), 6.55 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.27-3.22 (m, 4H) , 2.60-2.55 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 415 ( H)+.
Ejemplo 57 [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5- ] piridin-2-il ] - [3- (4-morfolin-4-ilpiperidin-l-il) fenil] —s=o o 57a) Se preparó 4- [1- ( 3-bromofenil ) piperidin-4-iljmorfolina a partir de 4-piperidin-4-ilmorfolina (0.21 g, 1.2 mmol) y ácido 3-bromofenilborónico (0.50 g, 2.5 mmol) de una forma análoga al Paso 49a. El producto de reacción se aisló como una resina de color pardo (0.238 g, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.08 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.92 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 3.75-3.68 (m, 6H), 2.79-2.70 (m, 2H) , 2.60-2.55 (m, 4H) , 2.37-2.28 (m, 1H) , 1.97-1.89 (m, 2H) , 1.68-1.56 (m, 2H) . MS = 325, 327 ( H) +. 57b) Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- (4-morfolin-4-ilpiperidin-l-il) fenil] amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y 4- [1- ( 3-bromofenil ) piperidin-4-iljmorfolina (100.0 mg, 0.3075 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo (0.035 g, 25%). Pf = 230-236 °C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 8.49 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=7.1 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.24-7.18 (m, 1H) , 7.01 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J=11.7 Hz, 2H) , 3.77-3.72 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H), 2.78 (t, J=11.8 Hz, 2H) , 2.63-2.58 (m, 4H) , 2.40-2.30 (m, 1H) , 1.97 (d, J=12.7 Hz, 2H) , 1.74-1.62 (m, 2H) . MS = 533 (MH) +.
Ejemplo 58 [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2, 4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] -{ 3- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il ] fenil } amina 58a) Se preparó 1- [1- ( 3-bromofenil ) piperidin-4-il] -4-metilpiperazina a partir de ácido 3-bromofenilborónico (0.50 g, 2.5 mmol) y l-metil-4-piperidin-4-ilpiperazina (0.23 g, 1.2 mmol) de una forma análoga al Paso 49a. El producto de reacción se aisló como un aceite marrón viscoso (0.069 mg, 16%). XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.08 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 3.72 (d, J=11.7 Hz, 2H) , 2.78-2.33 (m, 11H) , 2.30 (s, 3H) , 1.93 (d, J=12.9 Hz, 2H) , 1.69-1.57 (m, 2H) . MS = 338, 340 (MH) +. 58b) Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il ] - { 3- [ - ( 4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il] fenil }amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamina (55.0 mg, 0.191 mmol) y 1- [ 1- ( 3-bromofenil ) piperidin-4-il ] -4-metilpiperazina (69.0 mg, 0.204 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (23.0 mg, 0.0421 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo (0.035 g, 34%). Pf = 237-239 °C. H RMN (400 MHz, CDC13, d,.??p?): 8.49 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=6.9 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 7.65 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H) , 7.24-7.18 (m, 1H) , 7.04-6.95 (m, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 6.60 (d, J= .9 Hz, 1H) , 3.81 (d, J=11.4 Hz, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.77 (t, J=12.2 Hz, 2H) , 2.72-2.33 (m, 9H) , 2.30 (s, 3H) , 1.96 (d, J=11.2 Hz, 2H) , 1.75-1.63 (m, 2H) . MS = 546 (MH)+.
Ejemplo 59 [8- ( 3-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina ( 3-metañosulfonilfenil) [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-i1] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 8- (3-metanosulfonilfenil) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y 1- (4-bromofenil) -4-metilpiperazina (80.0 mg, 0.314 mmol) con 2, 21 -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando de forma análoga al Paso 2d y se aisló como una espuma amarilla (0.068 g, 56%). H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.66 (s, 1H) , 8.45 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.38 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.73 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.00-6395 (m, 3H), 6.70 (s, 1H) , 3.19-.314 (m, 4H) , 3.12 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 463 ( H)+.
Ejemplo 60 [8- ( 3-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-i1 ] - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina Se preparó [ 8- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 8- ( 3-metanosulfonilfenil ) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y l-(3-bromofenil) -4-metilpiperazina (80.0 mg, 0.314 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando de forma análoga al Paso 2d y se aisló como una espuma amarilla (0.050 g, 42%). 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.59 (s, 1H) , 8.49-8.43 (m, 2H) , 8.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H) , 7.30-7.20 (m, 2H) , 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.00 (t, J=6.6 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.60 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 3.30-3.25 (m, 4H) , 3.13 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H), 2.37 (s, 3H) . MS = 463 (MH)+.
Ejemplo 61 [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - [3- (l-metilpiperidin-4-il) fenil] amina —S=0 o 61a) El clorhidrato de 4- ( 3-bromofenil ) -1-metilpiperidina se preparó a partir de clorhidrato de 4- (3-bromofenil ) piperidina (1.0 g, 3.6 mmol) de una forma análoga al Paso 34c. El producto de reacción se aisló como un sólido blanco (0.43 g, 41%) y se utilizó sin purificación posterior. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 10.52 (s, 1H) , 7.47-7.41 (m, 2H) , 7.37-7.21 (m, 2H) , 3.52-3.41 (m, 2H) , 3.10-2.95 (m, 2H) , 2.85-2.78 (m, 1H) , 2.75 (s, 3H) , 2.15-2.78 (m, 4H) . 61b) Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il ] - [3- ( l-metilpiperidin-4-il) fenil] amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil) -[1 , 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y clorhidrato de 4- ( 3-bromofenil ) -1-metilpiperidina (90.0 mg, 0.310 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como un sólido de color pardo (0.031 g, 26%). Pf = 208-210 °C. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.51 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.08 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 8.10 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H) , 7.02 (t,' J=7.4 Hz, 1H) , 6.91-6.85 (m, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 3.01 (d, J=10.9 ??,. 2H) , 2.57-2.45 (m, 1H) , 2.35 (S, 3H) , 2.11-2.03 ' (m, 2H) , 1.92-1.83 (m, 4H) . MS = 462 (MH) +.
Ejemplo 62 Aí-metil-W- (4-{2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida • 62a) Se añadió yoduro de metilo (0.12 mL, 2.0 mmol) a una suspensión de N- [ - ( 4 , , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil]metanosulfonamida (0.50 g, 1.7 mmol) y carbonato de potasio (0.28 g, 2.0 mmol) en acetona (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno, se diluyó con diclorometano (20 mL) , se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se lavó con diclorometano y se evaporó. El material se sometió a alto vacio durante 18 horas. Se aisló N-metil-N- [4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil]metanosulfonamida como un sólido amarillo (0.50 g, 95%) y se utilizó sin purificación posterior. ?? RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.83 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 7.39 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 2.82 (s, 3H) , 1.34 (s, 12H) . MS = 312 (MH)+. 62b) Se preparó N- [4- (2-amino- [1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il ) fenil] -N-metilmetanosulfonamida a partir de 8-bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (300.0 mg, 1.408 mmol) . y N-metil-??- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ] metanosulfonamida (500.0 mg, 1.607 mmol) de una forma análoga al Paso 2c. El producto de reacción se aisló como un sólido blanquecino (0.33 g, 73%). Pf - 245-247 °C. 1H RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.55 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 7.72 (d, J=7.1, 1H) , 7.52 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 6.98 (t, J=6.2 Hz, 1H) , 6.11 (s, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) . MS = 318 (MH)+. 62c) Se preparó ??-metil-N- (4-{2- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) enilamino] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il } fenil) metanosulfonamida a partir de N- [ 4- ( 2-amino- [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il )'fenil] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.236 mmol) y l-(4-bromofenil) -4-metilpiperazina (70.0 mg, 0.274 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (26.0 mg, 0.0476 mmol) como ligando de una manera análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como un sólido de color pardo (0.027 g, 23%). Pf = 205-206 °C. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.41 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.04 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 7.57-7.46 (m, 5H) , 6.99-6.91 (m, 3H) , 6.66 (s, 1H) , 3.38 (s, 3H) , 3.19-3.14 (m, 4H), 2.90 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 492 (MH)+.
Ejemplo 63 W-metil-iV- (4-{2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida . Se preparó iV-metil-W- ( - { 2- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida a partir de N- [4- (2-amino-[1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) fenil ] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.236 mmol) y l-(3-bromofenil ) -4-metilpiperazina (70.0 mg, 0.274 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (26.0 mg, 0.0476 mmol) como ligando de una manera análoga al Paso 2d y se aisló como un sólido de color pardo (0.038 g, 33%). Pf = 202-204 °C. ¾ RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.43 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 8.06 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J=l .1 Hz, 1H) , 7.52 (d, J=l .4 Hz., 2H), 7.36 (s, 1H) , 7.25-7.19 (m, 1H) , 7.00-6.95 (m, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 3.39 (s, 3H) . 3.30-3.25 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) . MS = 492 (MH) + .
Ejemplo 64 [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [8- (4-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il ] amina 64a) Se preparó 8- (4-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 8-bromo-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (504.7 mg, 2.369 mmol) y ácido (4-trifluorometilfenil ) borónico (500.0 mg, 2.632 mmol) de una forma análoga al Paso 2c. El producto de reacción se aisló como un sólido amarillo (0.64 g, 97%). Pf = 186-187 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.62 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.88-7.80 (m, 3H) , 7.02 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H) . MS = 279 (MH)+. 64b) Se preparó [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [8- (4-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina a partir de 8- ( 4-trifluorometilfenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.270 mmol) y 1- (4-bromofenil) -4-metilpiperazina (80.0 mg, 0.314 mmol) con 2,2'- bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo (0.033 g, 27%). Pf = 214-216 °C. H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.44 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.12 (dm J=8.7 Hz, 2H) , 7.77 (d, J=7. Hz, 2H) , 7.59 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.49'(d, J=7.6 Hz, 2H) , 7.00-6.93 (m, 3H) , 6.66 (s, 1H) , 3.20-3.15 (m, 4H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 453 (MH) +.
Ejemplo 65 [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [8- (4-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] amina Se preparó [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [8- (4-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il] amina a partir de 8- (4-trifluorometilfenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.270 mmol) y 1- ( 3-bromofenil ) -4-metilpiperazina (80.0 mg, 0.314 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como un sólido amarilla (0.043 g, 35%). Pf = 234-236 °C. H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 8.46 (d, J=7. O Hz, 1H) , 8.15 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 7.76 (d, J=8.2 Hz, 2H) , .7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.25-7.19 (m, 1H) , 7.02-6.97 (m, 1H) , 6.92 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H), 6.59 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 3.30-3.25 (m, 4H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) . MS = 435 (MH)+.
Ejemplo 66 [8- (2-metanosulfonilfenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil] amina / 66a) Se preparó 8- (2-metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 8-bromo-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (0.50 g, 2.3 mmol) y ácido 2- (metilsulfonil ) fenilborónico (0.56 g, 2.8 mmol) de una forma análoga al Paso 2c. El producto de reacción se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.249 g, 37%) . XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 8.56 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J=l .6 Hz, 1H) , 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.36 (d, .7=7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 5.99 (s, 2H) , 3.16 (s, 3H) . MS = 289 (MH)+. 66b) Se preparó [8- (2-metanosulfonilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 8- ( 2-metanosulfonilfenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y 1- (4-bromofenil) -4-metilpiperazina (80.0 mg, 0.314 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como una espuma amarilla (0.067 g, 56%). JH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.47 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.74 (t, J=7.0 Hz, IH) , 7.67 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.41 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.99-6.91 (m, 3H) , 6.57 (s, 1H) , 3.17-3.12 (m, 4H) , 2.97 (s, 3H) , 2.61-2.56 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . S = 463 ( H)+.
Ejemplo 67 [8- (2-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina Se preparó [8- (2-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il ] - [3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 8- (2-metanosulfonilfenil) -[1, 2 , ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y 1- ( 3-bromofenil ) -4-metilpiperazina (80.0 mg, 0.314 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando de forma análoga al Paso 2d y se aisló como una espuma amarilla (0.074 g, 62%). R RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.49m (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J=6.8 Hz, 1H) , 7.67 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H) , 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 6.99 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.57 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 3.24-3.19 (m, 4H) , 2.96 (s, 3H) , 2.59-2.54 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 463 (MH)+.
Ejemplo 68 N(8) - (2-metanosulfonilfenil) -N{2) - [3- ( 4-metilpiperazin-1-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina 68a) Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (0.37 g, 5.4 mmol) en agua (2 mL) a una suspensión agitada y enfriada de 8-bromo- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (0.961 g, 4.51 mmol) y cloruro de cobre (II) dihidratado (0.20 g, 1.2 mmol) en ácido clorhídrico 12 M (10.0 mL) a 5 °C. Se observó que se desprendía gas lentamente. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 5 °C y después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla amarilla se diluyó con agua (80 mL) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al aire. Se aisló 8-bromo-2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridina como un sólido de color amarillo pálido (0.947 g, 90%) y se utilizó sin purificación posterior. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.98 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.22 (t, J=7.0 Hz, 1H) . MS = 232, 234, 236 (MH)+. 68b) Se preparó ( 2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-8-il) - (2-metanosulfonilfenil) amina a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (234.0 mg, 1.007 mmol) y clorhidrato de 2-metanosulfonilfenilamina (220.0 mg, 1.059 mmol) con 9, 9-dimetil- , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (105.0 mg, 0.1815 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El producto de reacción se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.115 g, 35%) . Pf = 180-182 °C. 1ti RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.52 (s, 1H) , 8.18 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.60-7.54 (m, 1H) , 7.51 (d, J=8.2, 1H) , 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.18 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 6.98 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 3.12 (s, 3H) . MS = 323, 325 (MH)+. 68c) Se preparó N{ 8 )- (2-metanosulfonilfenil ) -N(2 )- [3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de (2-cloro- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-il) - (2-metanosulfonilfenil) amina (95.0 mg, 0.294 mmol) y 3-(4-metilpiperazin-l-il) anilina (70.0 mg, 0.366 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (32.0 mg, 0.0585 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como una espuma de color marrón claro (0.077 g, 55%). 1ti RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 8.51 (s, 1H) ., 8.11 (d, J=6.5, 1H) , 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.58-7.51 (m, 2H), 7.43 (s, 1H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 7.20 (t, J=8.1 Hz, 1H) , 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.84-6.78 (m, 2H) , 6.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.33-3.25. (m, 4H) , 3.13 (s, 3H) , 2.70-2.57 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) . MS = 478 (MH)'+.
Ejemplo 69 N(2) , N(Q) -bis- (2-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina 69a) Se preparó 2 , 8-dibromo- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a]piridina a partir de 8-bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (0.50 g, 2.3- mmol) con bromuro de cobre (II) (0.140 g, 0.627 mmol) y ácido bromhidrico acuoso al 48% (5 mL, 40 mmol) de una forma análoga al Paso 68a. El producto de reacción se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.55 g, 85%). Pf = 150-151 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.99 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.20 (t, J=7.4 Hz, 1H) . MS = 276, 278, 280 (MH)+. 69b) Se preparó JV(2) , W(8) -bis- (2-metanosulfonilfenil) -[ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de 2,8-dibromo- [1, 2, 4] triazolo [ 1 , 5-a ] piridina (100.0 mg, 0.3611 mmol) y clorhidrato de 2-metanosulfonilfenilamina (90.0 mg, 0.433 mmol) con 9, 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (42.0 mg, 0.0726 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como un sólido blanquecino (0.022 g, 13%). Pf = 271-273 °C. XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 9.17 (s, 1H) , 8.71 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.14 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, .J=8.0 Hz, 1H) , 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.65 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 7.59-7.50 (m, 2H) , 7.31 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 7.18-7.08 (m, 2H) , 6.88 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 3.15 (s,'3H), 3.11 (s, 3H) . MS = 458 (MH)+.
Ejemplo 70 5-{ 4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] fenil } -N- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-amina 70a) Una suspensión de ácido ( 4-bromometilfenil ) borónico (2.00 g, 9.31 mmol) , 1,1-dióxido de tiomorfolina (1.50 g, 11.1 mmol) y carbonato de potasio (2.60 g, 18.8 mmol) en acetona (25· mL, 340 mmol) se calentó a 40 °C durante 18 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron y el residuo se suspendió en cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL) . Se decantó la capa acuosa del sólido ceroso y el sólido se disolvió en metanol (50 mL) , se filtró para eliminar la sales insolubles y se evaporó. Se aisló 1,1-dióxido de 4- [ (4-borofenil) metil] tiomorfolina como una espuma de color pardo. El material crudo se empleó sin purificación posterior. 70b) Se preparó 5- { 4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il ) metil] fenil } [1, 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-amina a partir de 5-bromo- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina y 1,1-dióxido de 4- [ (4-borofenil) metil] tiomorfolina de forma análoga al Paso 2c. El producto de reacción se utilizó en el siguiente paso. 70c) Se preparó 5-{ - [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il.) metil] fenil } -N- [4- ( -metilpiperazin-l-il) fenil] [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-amina a partir de 5-{ 4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin- - 1) metil] fenil }[ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-amina (75.0 mg, 0.210 mmol) y 1- ( 4-bromofenil ) -4-metilpiperazina (65.0 mg, 0.255 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil ) ifenilo (22.0 mg, 0.0402 mmol) como ligando de forma análoga al Paso 2d. El compuesto del titulo se aisló como una espuma amarilla (0.045 g, 40%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.00 (d, J=7.0 Hz, 2H) , 7.52-7.43 (m, 6H) , 6.98-6.91 (m, 3H) , 6.67 (s, 1H) , 3.76 (s, 2H) , 3.18-3.03 (m, 12H) , 2.62-2.56 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 532 (MH)+.
Ejemplo 71 5-{4- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] fenil}-W- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-amina Se preparo 5-{ - [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] fenil}-N- [3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] [ 1, 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-amina a partir de 5-{ 4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-l)metil] fenil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-amina (75.0 mg, 0.210 mmol) y 1- ( 3-bromofenil ) -4-met ilpiperazina (65.0 mg, 0.255 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil ) ifenilo (22.0 mg, 0.0402 mmol) como ligando de forma análoga al Paso 2d y se aisló como un sólido blanquecino (0.052 g, 47%) . Pf = 150-152 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.02 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 7.55-7.42 (m, 5H) , 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 6.97 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 6.87-6.80 (m, 2H) , 6.55 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 3.76 (s, 2H), 3.24-3.19 (m, 4H) , 3.14-3.03 (m, 8H) , 2.58-2.53 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 532 (MH)+.
Ejemplo 72 ??(8) - (2-metanosulfonilfenil) -N{2) - [4- ( 4-metilpiperazin-1-il) fenil]- [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2, 8 -diamina / Se preparó N(8) - (2-metanosulfonilfenil) -N{2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) -'(2-metanosulfonilfenil) amina (57.0 mg, 0.176 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-l-il ) fenilamina (37.0 mg, 0.193 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (20.0 mg, 0.0366 mmol) como ligando de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como una espuma de color pardo (0.037 g, 44%). H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.46 (s, 1H) , 8.11 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.57-7.45 (m, 4H) , 7.11 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 6.78 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 3.18-3.12 (m, 7H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . S = 478 ( H)+.
Ejemplo 73 [5- ( 4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina 73a) Se añadió gota a gota isotiocianato de etoxicarbonilo (6.80 mL, 58.0 mmol) a una solución de 6-bromopiridin-2-ilamina (10.00 g, 57.8 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) . La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Los volátiles se evaporaron para obtener un sólido ceroso que se lavó con hexano (250 mL) y se filtró. El sólido recuperado concordaba con la N- ( 5-bromo-2-piridinil ) -N' -carboetoxitioura deseada y se utilizó sin purificación posterior. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 12.10 (s, 1H) , 8.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.25 (s a, 1H) , 7.60 (t, J = 15 Hz, 8 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8Hz, 1H) 4.31 (c, J = 21.4 Hz, 7.5 Hz, 2H) , 1.35 (14.4 Hz, 7.5 Hz, 3H) . MS = 215 (MH)+. 73b) Se añadió N- ( 3-bromo-2-piridinil ) -N' -carboetoxitiourea a una suspensión agitada de clorhidrato de hidroxilamina (20.0 g, 288 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (30.0 mL, 172 mmol) en una mezcla de metanol (80 mL) y etanol (80 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se calentó hasta 60 °C durante 18 horas. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó con metanol, agua y después metanol. El sólido blanquecino recuperado concordaba con 5-bromo- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (9.04 g, 74%). 1ti RMN (400 MHz, (D3O2SO, d, ppm): 7.36 (m, 2H) , 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.27 (s a, 2H) MS = 213, 215 (MH)+. 73c) En un tubo seco se introdujeron tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.29 g, 1.1 mmol), 5-bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamina (2.98 g, 14.0 mmol), ácido ( 4-metilsulfonilfenil ) borónico (3.08 g, 15.4 mmol), carbonato de sodio (3.26 g, 31.04 mmol), dioxano (30 mL) , ?,?-dimetilformamida (60 mL) y agua (30 mL) . Se creó el vacio en el tubo con alto vacio y se purgó de nuevo tres 5 veces . con una corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, y después el tubo se selló y se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se transfirió a un matraz de fondo redondo y se evaporó a presión reducida. Se añadió agua (100 mL) y la solución se extrajo con diclorometano (3 porciones de 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El sólido se lavó con éter/diclorometano (4:1; 10 mL) , se filtró y se lavó con éter. El material recuperado concordaba con 5- ( 4-metanosulfonilfenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a]piridin-2-ilamina (1.3 g, 33%). 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.55 (m, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.10 (s a, 2H) 3.31 (s, 3H) . S = 289 (MH)+. 73d) En un tubo secado en el horno se introdujeron a la vez acetato de paladio (16.0 mg, 0.0000713 mol), 9,9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (41.0 mg, 0.0713 mmol) , 1,4-dioxano (5 mL) , 1- [2- ( 4-bromofenoxi ) etil] pirrolidina (87 µL, 0.412 mmol), 5- ( 4-metanosulfonilfenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.346 mmol) y carbonato de cesio (240 mg, 0.73 mmol). Se creó el vacio en la mezcla de reacción con alto vacio y se volvió a presurizar con nitrógeno tres veces. El tubo se selló y se calentó a 80°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se lavó con diclorometanó y se evaporó. El material se purificó mediante cromatografía utilizando un aparato de purificación ISCO automático utilizando una columna de gel de sílice (40 g) con un gradiente de solventes 0%?20% de metanol en diclorometanó. Se aisló [5- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina como un sólido gomoso naranja (0.011 g, 7%). XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.47 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (m, 2H) , 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.10 (s a, 2H) , 3.34 (s, 3H), 2.54 (s, 2H) , 1.78 (s a, 2H) , 1.24 (s a, 2H) . MS = 478 ( H)+.
El Ejemplo 74, [ 5- ( -metanosulfonilfenil ) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] fenilamina (0.022 g, 17%), se obtuvo como subproducto de la reacción anterior y se aisló como un sólido blanquecino. Pf = 221 °C desc. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.66 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.68 (m, 4H) , 7.28 (m, 3H) , 6.87 (m, 1H) , 3.34 (s, 3H) . MS = 365 (MH)+.
Ejemplo 75 éster tert-butílico del ácido 4-{4-[5-(4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-l-carboxilico En un tubo secado en el horno se introdujeron a la vez acetato de paladio (16.0 mg, 0.0713 mmol), 9, 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (41.0 mg, 0.0713 mmol), tolueno (5 mL) , éster tert-butilico del ácido 4- (4-bromofenil) piperazin-1-carboxílico (0.142 g, 0.412 mmol), 5-(4-metanosulfonilfenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.346 mmol) y tert-butóxido de sodio (71 mg, 0.73 mmol) . Se creó el vacio en la mezcla de reacción con alto vacio y se volvió a presurizar con nitrógeno tres veces. El tubo se selló y se calentó a 80°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se lavó con diclorometano y se evaporó. El material se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna utilizando un 0.1% de TFA en MeCN y un 0.1% de TFA en agua como eluyente. El compuesto del título, éster tert-butilico del ácido 4-{4-[5-(4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-ilamino] fenil }piperazin-l-carboxílico, se aisló como un polvo de color marrón verdoso (0.011 g, 6%) que era la sal de TFA. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.47 (s a, 1H) , 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.68 (m, 2H) , 7.57 (m, 2H), 7.28 (m, 1H) , 6.99 (m, 2H) , 3.52-3.45 (m, 4H) , 3.34 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 1.42 (s, 9H) . MS = 549 (MH)+.
Ejemplo 76 (5-fenil-' [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ) - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenil] amina 76a). Se preparó 5-fenil- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a ] piridin-2-ilamina a partir de 5-bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (3.00 g, 14.0 mmol) y ácido fenilborónico (1.8 g, 15.0 mmol) de una forma análoga al Paso 73c. Él producto se aisló como un polvo blanco (0.567 g, 19%) después de la cromatografía en una columna de gel de sílice ISCO (80 g) utilizando metanol en diclorometano como eluyente. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.52 (m, 4H) , 7.37 (m, 1H) , 7.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 6.02 (s, 2H) . MS = 210 (MH)+. 76b) Se preparó (5-fenil- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina a partir de 5-fenil- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.476 mmol) y 1- [2- (4-bromofenoxi ) etil] pirrolidina (119 µ?., 0.571 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 75. El compuesto del titulo, (5-fenil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il ] - [4-(2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina, se aisló como un sólido blanquecina (0.0037g) que era la sal de TFA. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 10.05 (s a, 1H) , 9.48 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (m, 7H) , 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 3.80 - 3.40 (m, 4H) , 3.12 (m, 2H), 2.03 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) . MS = 400 (MH)+.
Ejemplo 77 éster tert-butilico del ácido 4- [4- (5-fenil-[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino) fenil] piperazin-1-carboxilico En un tubo de reacción secado en el horno se introdujeron a la vez 5-fenil- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (100.0 mg, 0.476 mmol), éster tert-butilico del ácido 4- ( 4-bromofenil) piperazin-l-carboxilico (194 mg, 0.571 mmol), 2, 2' -bis (diciclohexilfosfino) -1, 1' -bifenilo (52 mg, 0.095 mmol), acetato de paladio (10.67 mg, 0.048 mmol), tert-butóxido de sodio (137 mg, 1.4 mmol) y dioxano (2 mL) . Se creó el vacío en la mezcla de reacción con alto vacio y se volvió a presurizar con nitrógeno tres veces. El tubo se selló y se calentó a 80°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se lavó con diclorometano y se evaporó. El material se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna utilizando un 0.1% de TFA en MeCN y un 0.1% de TFA en agua como eluyente. El compuesto del título se aisló como la sal de TFA. Pf = 71-73 °C. 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.52 (s a, 1H) , 8.04 (m, 2H) , 7.61 (m, 7H) , 7.13 (m, 3H) , 3.58 - 3.48 (m, 4H) , 3.11 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) . MS = 471 (MH)+.
E emplo¦ 78 [5- (3-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - (4-morfolin-4-ilfenil) amina 78a) Se preparó 5- ( 3-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 5-bromo-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-ilamina (3.00 g, 14.0 mmol) y ácido 3-metanosulfonilfenilborónico (3.08 g, 15.0 mmol) de una forma análoga al Paso 73c. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice ISCO de 80 g utilizando un gradiente 0-20% de metanol en diclorometano como eluyente. Se aisló 5-( 3-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamina (2.10 g, 52%) como un polvo de color beis. Pf = 181-182 °C. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 8.45 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.82 (t, J = 16.1 Hz, 8.5 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 16.1 Hz, 8.5 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.09 (s, 2H), 3.30 (s, 3H) . MS = 289 (MH)+. 78b) Se preparó [5- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 4-morfolin-4-ilfenil ) amina a partir de 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (137 mg, 0.475 mmol) y 4- (4-bromofenil)morfolina (138 mg, 0.57 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener [5- (3-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] - (4- morfolin-4-ilfenil) amina (53.8 mg, 24%) como un polvo amarillo después de purificar en una columna de gel de sílice ISCO de 40 g utilizando 0 - 5% de metanol en diclorometano como eluyente. Pf = 163 °C. 1H RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.38 (s, 1H) , 8.76 (m, 1H) , 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.88 (t, J = 15.5 Hz, 8.5 Hz, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 3.73 (m, 4H) , 3.33 (s, 3H) , 2.99 (m, 4H) . MS = 450 (MH) +.
Ejemplo 79 [5- ( 3-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - (3-metoxifenil) amina Se preparó [ 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] - ( 3-metoxifenil ) amina a partir de 5- ( 3-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (100 mg, 0.35 mmol) y l-bromo-3-metoxibenceno (52 pL, 0.42 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener [ 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) -[1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2-il] - ( 3-metoxifenil ) amina (104 mg, 75%) como un polvo amarillo después de purificar en una columna de gel de sílice ISCO de 12 g utilizando 0 - 5% de metanol en diclorometano como eluyente. Pf = 180 °C. 1H RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.66 (s, 1H)', 8.62 (m, 1H) , 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.87 (t, J = 16.1 Hz, 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (m, 2H) , 7.32 .(m, 2H) , 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.15 (t, J = 16.5 Hz, 8.0 Hz, 1H) , 6.45 (dd, J = 8.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) . MS = 395 (MH) +.
Ejemplo 80 [5- ( 3-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il ] - (2-metoxifenil ) amina Se preparó [5- (3-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (2-metoxifenil) amina a partir de 5- (3-metanosulfonilfenil )- [1, 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (100 mg, 0.35 mmol) y l-bromo-2-metoxibenceno (52 i , 0.42 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 'para obtener [ 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] - ( 2-metoxifenil ) amina (52 mg, 38%) como un polvo amarillo después de purificar en .una columna de gel de sílice ISCO de 12 g utilizando 0 5% de metanol en diclorometano como eluyente. Pf = 88 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.78 (s a, 1H) , 8.79. (m. 1H) , 8.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 12.9, 8.2, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.92 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H) . MS = 395 (MH) +.
Ejemplo 81 [5- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina Se preparó [ 5- ( -metanosulfonilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-[4- ( 4 -metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 5- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (75 mg, 0.26 mmol) y 1- ( 4-bromofenil ) -4-metilpiperazina (73 mg, 0.28 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener la sal trifluoroacética de [5- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina (19 mg, 16%) como un polvo amarillo después de purificar mediante HPLC preparativa en -una columna Phenomenex Luna utilizando un 0.1% de TFA en MeCN y un 0.1% de TFA en agua como eluyente. H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.46 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 7.66 (m, 2H) 7.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.16 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 2.86 (m, 3H) . MS = 463 (MH)+.
Ejemplo 82 [5- (3-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il ] - [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina \ Se preparó [ 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-i1 ] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 5- (3-metanosulfonilfenil) -[1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (75 mg, 0.26 mmol) y 1- (4-bromofenil) -4-metilpiperazina (73 mg, 0.28 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener la sal trifluorocética de [ 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-i1] - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina (7 mg, 7%) como un polvo amarillo después de purificar mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna utilizando un 0.1% de TFA en MeCN y un 0.1% de TFA en agua como eluyente. 1ti RMNt(400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.90 (s a, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.88 (t, J = 16.1 Hz, 8.0 Hz, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 7.33 (d, J = 6.5 Hz, . 1H) , 6.95 (d, J=9.1 Hz, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.16 (m, 2H), 2.91 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) . MS = 463 (MH)+.
Ejemplo 83 N- (3-{2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2, 4] triazolofl, 5-a]piridin-5-il} fenil ) metanosulfonamida \ 83a) Se preparó N- [ 3- ( 2-amino- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-5-il ) fenil] metanosulfonamida a partir de 5-bromo-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-ilamina (1.80 g, 8.45 mmol) y ácido 3-metilsulfonilaminofenilborónico (2.0 g, 9.30 mmol) de una forma análoga al Paso 73c. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice ISCO de 80 g utilizando un gradiente 0-7% de metanol en diclorometano como eluyente. Se aisló N-[3- (2-amino- [1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-5- il) fenil] metanosulfonamida (461 mg, 18%) como un polvo beis. XH R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.94 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.03 (s a, 2H) , 3.08 (s, 3H) . MS = 304 (MH)+. 83b) Se combinaron 5 N- [ 3- (2-amino- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-5-il) fenil]metanosulfonamida (162 mg, 0.534 mmol) y 1- ( -bromofenil ) -4-metilpiperazina (150 mg, 0.587 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener la sal trifluoroacética de N- (3-{2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-5-il } fenil ) metanosulfonamida (13.75 mg, 5%) como un polvo amarillo después de purificar mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna utilizando un 0.1% de TFA en eCN y un 0.1% de TFA en agua como eluyente. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.99 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.64 (t, J=8.3 Hz, 1H) , 7.50 - 7.61 (m, 3H) , 7.08-7.42 (m, 3H) , 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.67 (m, 2H), 3.18 (m, 4H) , 3.07 (s, 3H) , 2.86 (s a, 5H) . MS = 478 (MH)+.
Ejemplo 84 N- (4-.{2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-5-il } fenil ) metanosulfonamida 84a) Se preparó N- [4- (2-amino- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a ] piridin-5-il ) fenil ] metanosulfonamida a partir de 5-bromo- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (1.80 g, 8.45 mmol) y ácido 4-metilsulfonilaminofenilborónico (2.0 g, 9.30 mmol) de una forma análoga al Paso 73c. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice ISCO de 40 g utilizando un gradiente 0-15% de metanol en diclorometano como eluyente. Se aisló N-[4- (2-amino- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-5-il) fenil]metanosulfonamida (389 mg, 15%) como un polvo beis. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 10.06 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 17.1 Hz, 7.5 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.01 (s, 2H) , 3.09 (s, 3H) . MS = 304 (MH) +. 84b) Se combinaron N- [ 4- (2-amino- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-5-il) fenil ] metanosulfonamida (162 mg, 0.534 mmol) y 1- (4-bromofenil) -4-metilpiperazina (150 mg, 0.587 mmol) de una forma análoga l Ejemplo 77 para obtener la sal trifluoroacética de N- ( 3- { 2- [ - ( 4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-5-il } fenil) metanosulfonamida (14 mg, 6%) co.mo un polvo amarillo después de purificar mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna utilizando un 0.1% de TFA en MeCN y un 0.1% de TFA en agua como eluyente. 1R RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 10.13 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.58 (m, 3H) , 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 4.16 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.20 (m, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 2.86 (m, 5H) . MS = 478 (MH)+.
Ejemplo 85 [5- ( 4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - ( 4-morfolin-4-ilmetilfenil ) amina Se preparó [5- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - ( 4-morfolin- -ilmetilfenil ) amina a partir de 5- (4-metanosulfonilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (125 mg, 0.43 mmol) y 4- ( 4-bromobencil) morfolina (122 mg, 0.48 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener 5- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4-morfolin-4- ' ilmetilfenil ) amina (73 mg, 37%) como un polvo blanquecino después de purificar en una columna de gel de sílice ISCO de 4 g utilizando metanol en diclorometano (0 - 20%) como eluyente. Pf = 222 - 223 °C. XH R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.66 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 7.50 Hz, 2H) , 8.15 (d, J = 7.50 Hz, 2H), 7.66 (m, 4H) , 7.30 (d, J = 6.42 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 3.55 (s a, 4H) , 3.40 - 3.32 (m, 5H) , 2.32 (s a, 4H) . MS = 465 (MH)+.
Ejemplo 86 [5- ( -metanosulfonilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina O o=s— Se preparó [5- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina a partir de 5- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (125 mg, 0.43 mmol) y 1- ( -bromobencil) -4-metilpiperazina (129 mg, 0.48 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener [5- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina (82 mg, 40%) como un polvo amarillo después de purificar en una columna de gel de sílice ISCO de 4 g utilizando metanol en diclorometano (0 -20%) como eluyente. Pf = 207 - 208 °C. 1H RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.64 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.68 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.40 - 3.33 (m, 5H), 2.46 - 2.18 (m, 8H) , 2.14 (s, 3H) . MS = 477 (MH) +.
Ejemplo 87 [5- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il ] - ( 4-morfolin-4-ilmetilfenil ) amina Se preparó [ 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4-morfolin-4-ilmetilfenil ) amina a partir de 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) -[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (125 mg, 0.43 mmol) y 4- ( -bromobencil) morfolina (122 mg, 0.48 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 4-morfolin-4-ilmetilfenil) amina (118 mg, 59%) como un polvo blanquecino después de purificar en una columna de gel de sílice ISCO de ? 4 g utilizando metanol en diclorom'etano (0 - 20%) como eluyente. Pf = 210 - 211 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.64 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.50 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 7.50, 1H), 7.89 (t, J = 15.0 Hz, 7.50 Hz, 1H) , 7.70 (m, 1H), 7.63 (m, 3H) , 7.35 (d, J = 7:50 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 2H) 3.55 (m, 4H) , 3.40 - 3.28 (m, 5H) , 2.32 (m, 4H) . MS = 464 (MH) +.
Ejemplo 88 [5- ( 3-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5- a] piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] Se preparó [ 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- ( 4-metilpiperazin-l- ilmetil ) fenil ] amina a partir de 5- (3-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (125 mg, 0.43 mmol) y 1- ( 4-bromobencil) -4-metilpiperazina (129 mg, 0.48 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener [5- (3- metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] - [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina (91 mg, 44%) como un polvo blanquecino después de purificar en una columna de gel de sílice ISCO de 4 g utilizando metanol en diclorometano (0 - 20%) como eluyente. Pf = 232 - 234 °C. ? RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.62 (s a, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.50 Hz, 1H) , 7.87 (t, J = 17.1 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H) , 7.62 (ra, 3H) , 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.16 (d, 9.63 Hz, 2H) , 3.37-3.30 (m, 5H) , 2.31 (s a, 8H) , 2.15 (s, 3H) . MS = 477 (MH)+.
Ejemplo 89 [1- [ 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) -[1,2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] ^3- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] urea \ Se preparó [ 1- [ 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] -3- [4 - ('4-metilpiperazin-l-il) fenil] urea a partir de 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (50 mg, 0.20 mmol) y 1- (4-isocianatofenil) -4-metilpiperazina (133 mg, 0.52 mmol) en THF a reflujo durante 24 horas. La reacción se evaporó y se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna utilizando un 0.1% de TFA en eCN y un 0.1% de TFA en agua como eluyente. Se aisló la sal trifluoroacética de 1- [ 5- ( 3-metanosulfonilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] -3- [4- ( 4 -metilpiperazin-l-il) fenil] urea (2.3 mg, 3.3%) como una película blanquecina. 1H R N (400 MHz, D3COD, d, ppm) : 8.62 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.71-7.89 (m, 3H) , 7.40 (m, 3H) , 7.02 (d, J = 7.50 Hz, 2H) , 3.50 - 3.25 (m, 8H) , 3.19 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) . MS = 506 (MH)+.
Ejemplo 90 1- [ 5- (4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] -3- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] urea \ preparó [1- [5- (4-metanosulfonilfenil) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -3- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] urea a partir de 5- ( -metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (50 mg, 0.20 mmol) 1- (4-isocianatofenil) -4-metilpiperazina (133 mg, 0.52 mmo en THF a reflujo durante 24 horas. La reacción se evaporó y purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna utilizando un 0.1% de TFA en MeCN y un 0.1% de TFA en agua como eluyente. Se aisló la sal trifluoroacética de 1- [ 5- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -3- [4- ( -metilpiperazin-l- il ) fenil ] urea ( 1.4 mg, 1.5%) como una película blanquecina. 1H RMN (400 MHz, D3COD, d, ppm) : 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.71 - 7.84 (m, 2H) , 7.38 (m, 3H) , 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.50 - 3.20 (m, 11H) , 2.83 (s, 3H) . MS = 506 (MH)+.
Ejemplo 91 [5- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4]triazolo[l, 5- a]piridin-2-il]- (4-metoxifenil) amina Se preparó [5- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il]- (4-metoxifenil) amina a partir de 5- (4-metanosulfonilfenil) -[ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5- a] piridin-2-ilamina (115 mg, 0.40 mmol) y p-bromoanisol (82 mg, 0.44 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener [5- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5- a] piridin-2-il] - (4-metoxifenil) amina (17 mg, 11%) como un polvo amarillo después de purificar en una columna de gel de sílice ISCO de 12 g utilizando metanol en diclorometano (0 - 10%) como eluyente. Pf = 229 °C (desc). 1 RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.43 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 7.50 Hz, 2H) , 8.14 (d, J = 7.50 Hz, 2H) , 7.54 - 7.71 (m, 4H) , 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) . S = 395 (MH) +.
Ejemplo 92 [5- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - [3- ( -metilpiperazin-l-il ) fenil] amina O I I o=s— Se preparó [5- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- ( -metilpiperazin-l-ilmetil ) fenil ] amina a partir de 5- (4-metanosulfonilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (75 mg, 0.26 mmol) y 1- ( 3-bromofenil ) -4-metilpiperazina (73 mg, 0.29 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener [5- (4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [ 3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina (52 mg, 43%) como un polvo amarillo después de purificar en una columna de gel de sílice ISCO de 12 g utilizando metanol en diclorometano (0 - 10%) como eluyente. Pf = 251 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.52 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.61-7.72 (m, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.07 (t, J = 15.0 Hz, 8.6 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 3.04 (s, 4H), 2.44 (s, 4H) , 2.22 (s, 3H) . MS = 463 (MH)+.
Ejemplo 93 (4-metanosulfonilfenil) - [5- ( 4-metanosulfonilfenil) -[1,2, 4] triazolo [l,5-a]piridin-2-il] amina o=s— Se preparó (4-metanosulfonilfenil) - [5- (4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] amina a partir de 5- (4-metanosulfonilfenil) -[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (75 mg, 0.26 mmol) y l-bromo-4-metanosulfonilbenceno (73 mg, 0.29 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener la sal trifluoroacética de (4-metanosulfonilfenil ) - [5- (4-metanosulfonilfenil) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ] amina (11 mg, 43%) como un polvo blanco después de purificar mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna utilizando un 0.1% de TFA en MeCN y un 0.1% de TFA en agua como eluyente. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 10.36 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 7.74 (m, 6H) , 7.37 (s, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 3.13 (s, 3H) . MS = 484 (MH)+.
Ejemplo 94 ( 3-metanosulfonilfenil ) - [5- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-i1] amina O o=s— Se preparó ( 3-metanosulfonilfenil )-[ 5- ( 4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] amina a partir de 5- (4-metanosulfonilfenil) -[ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamina (75 mg, 0.26 mmol) y l-bromo-3-metanosulfonilbenceno (73 mg, 0.29 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener ( 3-metanosulfonilfenil ) - [5- (4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] amina (47 mg, 39%) como un polvo blanco después de lavar con metanol. Pf = 279 °C- *H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 10.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.70 - 7.81 (m, 3H) , 7.55 (t, J = 17.4 Hz, 8.0 Hz, 1H) , 7.36 - 7.45 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.17 (s, 3H) . MS = 443 (MH) +.
Ejemplo 95 5-{4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] fenilJ-N- (4-metoxifenil) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a ] piridin-2-amina O 95a) Se preparó 5-{ 4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] fenil } [1 , 2 , 4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-amina a partir de 5-bromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (368 mg, 1.73 mmol) y 1,1-dióxido de 4-[(4-borofenil) metil] tiomorfolina (0.512 mg, 1.90 mmol) de forma análoga al Paso 73c. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice ISCO de 12 g utilizando un gradiente 0-15% de metanol en diclorometano como eluyente. Se aisló 5-{4-[(l,l-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] fenil } [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-amina (490 mg, 79%) como una espuma beis. 1H RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.50 (m, 3H) , 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.02 (s, 2H), 3.78 (s, 2H) , 3.15 (s, 4H) , 2.91 (s, 4H) . MS = 358 (MH)+. 95b) Se combinaron 5-{ 4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il ) metil] fenil }[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-amina (50 mg, 0.140 mmol) y. l-bromo-4-metoxibenceno (29 mg, 0.154 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 77 para obtener 5-{4-[(l,l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] fenil}- - (4-metoxifenil) [1, 2, ] triazolo[l, 5-a] piridin-2-amina (28 mg, 42%) como un sólido beis. El material se purificó mediante lavado con metanol. Pf = 241 °C. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.37 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.51 - 7.67 (m, 6H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.15 (s a, 4H) , 2.92 (s a, 4H) . MS = 464 (MH)+.
Ejemplo 96 [2- ( -metilpiperazin-l-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-8-il ] - (3-nitrobencil) mina Ó 96a) En un tubo secado en el horno se añadió acetato de paladio y 9, 9-dimetil- , 5-bis (difenilfosfino) xanteno . Se creó el vacio en la mezcla con vacio y se purgó con nitrógeno tres veces. La mezcla se mantuvo, en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano purgado con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron 8-bromo-2-cloro- [1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (del Ejemplo 68a) , cloruro de 3-nitrobencilamonio y carbonato de cesio a la vez. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El tubo se selló y se calentó a 80 °C durante 18 horas antes de enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con diclorometano y se evaporó para obtener un sólido marrón. Tras la cromatografía en gel de sílice ISCO (0-100% de EtOAc en hexanos) se obtuvo (2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-il) - (3-nitrobencil) amina. XH R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.28 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2 Hz, 7.7 Hz, 1H) , 7.47 (m, 1H) , 6.95 (dd, J = 7.4 Hz, 7.7 Hz, 1H) , 6.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 4.61 (d, J.= 6.2 Hz, 2H) . MS = 304.0 (MH)+. 96b) Se disolvió (2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il )-( 3-nitrobencil ) amina en 1-metilpiperazina y la reacción se calentó hasta 200 °C en el microondas durante 60 minutos. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante HPLC Gilson para obtener el compuesto del título, [2- (4- metilpiperazin-l-il) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-i1] - (3-nitrobencil) amina, como un liofilato amarillo (43%). 1tt RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.80 (s a, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H) , 6.87 (s a, 1H), 6.71 (dd, J= 6.7 Hz, 7.3 Hz, 1H) , 6.32 (d, J =1. Hz, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.23 (d, J = 14 Hz, 2H) , 3.51 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) . MS = 368.1 ( H) +.
El Ejemplo 97, ( 3-aminobencil) - [2- ( 4-metilpiperazin-1-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il] amina, se recuperó como un subproducto de la reacción y se obtuvo como un liofilato marrón (29%). XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm): 9.98 (s a, 1H) , 7.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 7.25 (s a, 1H) , 7.03 (m, 2H), 6.90 (m, 1H) , 6.71 (m, 1H) , 6.78 (s a, 2H) , (6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.43 (s a, 2H) , 4.21 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H), 3.38 (m, 2H) , 2.85 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) . MS = 338.1 (MH)+.
Ejemplo 98 (2-morfolin-4-il- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8 -il) - (3-nitrobencil) amina Ó Se preparó (2-morfolin-4-il- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il) - (3-nitrobencil) amina de forma análoga al Paso 96b .utilizando morfolina. El compuesto del titulo se obtuvo como un liofilato' de color amarillo pálido (8%) . 1H RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 8.25 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.85-7.83 (m, 2H) , 6.82 (s a, 1H), 6.65 (dd, J= 7.4 Hz, 7.2 Hz, 1H) 6.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.72 (m a, 4?) , 3.46 (m a, 4H) . MS = 355.0 (MH)+.
Ejemplo 99 [2- (4-aminopiperidin-l-il) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il] piridin-3-ilmetilamina Se preparó [2- (4-aminopiperidin-l-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il] piridin-3-ilmetilamina de una forma análoga al Paso 96b utilizando 4-amino-l-metilpiperidina . El producto del titulo se aisló como una película amarilla (20%). XH RMN (400 MHz, CD3OD, d, ppm): 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J= 6.9 Hz, 6.8 Hz, 1H)., 7.77 (d, J"=6.5 Hz, 1H) , 6.68 (m, 1H), 6.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 4.69 (m, 2H) , 4.29 (d a, J = 13.6 Hz, 2H) , 3.02 (dd, J = 13.0 Hz, 2H) , 2.86 (s a, 1H) , 2.02 (d a, J = 12.4· Hz, 2H) , 1.63 (d a, J = 8.8 Hz, 2H) . MS = 355.0 (MH)+.
Ejemplo 101 ?G(2 ) - (2-morfolin-4-iletil) -N{8) -piridin-3-ilmetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2, 8-diamina Se preparó N{2 ) - ( 2-morfolin-4-ilet il ) -N( 8 ) -piridin-3-ilmetil- [ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2, 8-diamina de una forma análoga al Paso 96b utilizando N- (2-aminoetil ) morfolina . El compuesto del titulo se aisló como una película de color verde oscuro (70%) . 1ti RMN (400 MHz, CD3OD, d, ppm) : 8.87 (s, 1H) , 8.77 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 8.62 (8.0 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H) , 7.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 6.82 (dd,. J= 7.2 Hz, 6.9 Hz, 1H) , 6.52 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 3.95 (m a, 4H) , 3.81 (m, 2H) , 3.62 (m a, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.31 (m a, 2H) . MS = 354.2 (MH)+.
Ejemplo 102 8- ( -metanosulfonilfenil) -6-trifluorometil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina o=s=o I 102a) Se preparó 8-bromo-6-trifluorometil- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 3-bromo-5-trifluorometil- piridin-2-ilamina, etoxicarbonilisotiocianato y clorhidrato de hidroxilamina de una forma análoga a los Pasos 2a-b. ¾ RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.24 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 6.62 (s a, 2H) . MS = 282.9 (MH)+. 102b) Se preparó 8- (4-metanosulfonilfenil) -6-trifluorometil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin- 2-ilamina a partir de 8-bromo-6-trifluorometil- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamina y ácido (4-metilsulfonilfenil) borónico de una forma análoga al Paso 2c para obtener un sólido blanco (67%). Pf = 236-237 °C. ¾ RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.28 (s, 1H) , 8.42 (d, J= 7.8 Hz, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 8.06 (d, J= 7.8 Hz, 2H) , 6.58 (s a, 2H) , 3.29 (s, 3H) . MS = 356.33 (MH) +. 102c) Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) -6-trifluorometil- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin- 2-il]-[3-(4-raetilpiperazin-l-il) fenil] amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil ) -6-trifluorometil- [1,2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamina y 1- (3-bromofenil) -4-metilpiperazina de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como un sólido amarillo (2% de rendimiento). ¾ RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.84 (s, 1H) , 8.28 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 8.14 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 7.81 (s, 1H), 6.95 (m, 2H) , 6.64 (d, 1H) , 3.32 (m a, 4H), 3.14 (s, 3H) , 2.67 (m a, 4H) , 2.44 (s, 3H) . MS = 531.1 (MH) +.
Ejemplo 103 [8- (4-metanosulfonilfenil) -6-trifluorometil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) -6-trifluorometil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 2-il] - [4- ( -metilpiperazin-l-il) fenil] amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil) -6-trifluorometil- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-ilamina y 1-(4-bromofenil) -4-metilpiperazina de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como un sólido amarillo (21% de rendimiento) . Pf = 126-134 °C. XH R N (400 MHz, (CDC13, d, ppm) : 8.82 (s, 1H) , 8.25 (d, J=l .8 Hz, 2H) , 8.13 (d, J= 7.3 Hz, 2H) , 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H) , 6.99 (d, J= 8.2 Hz, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 3.21 (m a, 4H) , 3.13 (s, 3H) , 2.66 (m a, 4H) , 2.40 (s, 3H) . MS = 531.0 (MH)+.
Ejemplo 104 [8- (4-metanosulfonilfenil) -6-trifluorometil-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [ 6- ( 4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il] amina F F Se preparó [8- (.4-metanosulfonilfenil) -6-trifluorometil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 2-il] - [6- ( -metilpiperazin-l-il) piridin-3-il] amina a partir de 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -6-trifluorometil- [ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamina y 1-( 5-bromopiridin-2-il ) -4-metilpiperazina de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como un sólido amarillo (16% de rendimiento) . Pf = 210-215 °C. 1H RMN (400 MHz, (CDCI3, d, ppm) : 8.79 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.25 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.14 (d, J= 7.3 Hz, 2H) , 7.90 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H) , 6.99 (d, J= 8.2 Hz, 2H) , 6.96 (d, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 3.21 (m a, 4H) , 3.13 (s, 3H) , 2.66 (m a, 4H) , 1.57 (s, 3H) . MS = 532.1 (MH) +.
Ejemplo 105 [6-fluoro-8- ( -metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] -bis- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina o=s=o 105a) Se añadió bromo (5.50 mL, 107 mmol) en ácido acético (5.50 mL, 96.7 mmol) a una solución de 5-fluoropiridin-2-ilamina (3.00 g, 26.8 mmol) en ácido acético (30.0 mL, 528 mmol) a 80 °C . Se mantuvo a esta temperatura durante una hora. La reacción se vertió sobre hielo, se neutralizó y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se purificó mediante cromatografía de gel de sílice ISCO para obtener 3-bromo-5-fluor.opiridin-2-ilamina . Se preparó 6-fluoro-8-bromo- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamina a partir de 3-bromo-5-fluoropiridin-2-ilamina de una forma análoga a los Pasos 2a-b para obtener un sólido blanco (80%) .
Pf = 243-246 °C. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 8.97 (s, 1H) , 7.99 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 6.28 (s a, 2H) . MS = 231.0 (MH)+. 105b) Se preparó 6-fluoro-8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 8-bromo- 6-fluoro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina y ácido (4-metilsulfonilfenil ) borónico de una forma análoga al Paso 2c para obtener un sólido de color pardo (45%) . Pf = 226-234 °C. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm): 9.00 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 8.06-8.00 (m, 3H) , 6.27 (s a, 2H) , 3.28 (s, 3H) .
MS = 307.0 (MH)+. 105c) Se formó [6-fluoro-8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-bis-[3- (4-metilpiperazin-1-il) fenil] amina a partir de 6-fluoro-8- ( 4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamina y 1- ( 3-bromofenil ) -4-metilpiperazina de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como un sólido amarillo (14% de rendimiento). *H RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm): 8.32 (m, 2H) , 8.10 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H) , 7.40- 7.35 (m, 2H) , 7.17-7.13 (m, 2H) , 7.01 (s, 1?) , 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.31 (m a, 4H) , 3.18 (m a, 4H) , 3.12 (s, 3H) , 2.62 (m a, 4H), 2.58 (m a, 4H) , 2.40 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) .
Ejemplo 106 [6-fluoro-8- ( -metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-aj piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina Se preparó [6-fluoro-8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2 -il] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 6-fluoro-8- ( 4 -metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamina y 1- (4-bromofenil) -4-metilpiperazina de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como un sólido naranja (23% de rendimiento) . 1H RMN (400 Hz, CDCI3, d, ppm) : 8.45 (s, 1H) , 8.26 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.5 Hz, 7.8 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H) , 3.27 (m a, 4H) , 3.12 (s, 3H) , 2.62 (m a, 4H) , 2.38 (s, 3H) .
Ejemplo 107 [5- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a]pirazin-2-il]-[3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina o=s=o I 107a) Se preparó 6- ( 4-metanosulfonilfenil ) pirazin-2-ilamina a partir de 6-cloropirazin-2-ilamina y ácido (4-metilsulfonilfenil) borónico de una forma análoga al Paso 2c para obtener un sólido blanquecino (99%). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.39 (s, 1H) , 8.25 (d, 7.6 Hz, 2H) 8.02 (d, 7.6 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H) , 6.70 (s a, 2H) , 3.26 (s, 3H) . 107b) Se preparó 5- ( -metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamina a partir de 6-(4-metanosulfonilfenil ) pirazin-2-ilamina de una forma análoga a los Ejemplos 2a-b. (37%), MS = 291.1 ( H)+. 107c) Se preparó [ 5- ( -metanosulfonilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirazin-2-il]-[3-(4- metilpiperazin-1-il ) fenil ] amina a partir de 5- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamina y 1- ( 3-bromofenil ) -4-metilpiperazina de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como un liofilato de color naranja pálido (3% de rendimiento). 1R RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 10.0 ( s, 1H) , 9.62' (s a, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.42-8.40 (m, 3H) , 8.20 (d, J =8.2 Hz, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.72 (d a, 2H) , 3.52 (d a, 2H), 3.39 (s, 3H) , 3.17 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 2.87 (s, 3H) . MS = 464.1 (MH)+.
Ejemplo 108 [5- ( 4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirazin-2-il]-[5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) piridin-3-il] amina o=s=o I 108a) Se preparó 1- (5-bromopiridin-3-il) -4-metilpiperazina a partir de 3 , 5-dibromopiridina (1.00 g, 4.22 mmol) y 1-metilpiperazina (0.936 mL, 8.44 mraol) que se combinaron y se calentaron en un vial de microondas hasta 180 °C durante 2 horas. Se añadió diclorometano a la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con un 0-10% de metanol en diclorometano para obtener un aceite transparente (37%). XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 8.20 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 3.25 (m a, 4H) , 2.58 (m a, 4H) , 2.35 (s, 3H) . 108b) Se preparó [5- ( -metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirazin-2-il]-[5-(4- metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] amina a partir de 5- ( 4-metanosulfonilfenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-ilamina y 1- ( 5-bromopiridin-3-il ) -4-metilpiperazina de una forma análoga al Paso 2d y se aisló como un liofilato blanquecino (4% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 10.5 (s a, 1H) , 9.86 (s a, 1H) , 9.22 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.40 (d, J= 7.9 Hz, 2H) , 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J =7.6 Hz, 2H) , 8.05 (d, J =16.5 Hz, 2H) , 3.84 (m a, 2H), 3.55 (m a, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.20 (m a, 2H) , 3.09 (m a, 2H), 2.88 (s, 3H) . MS = 465.1 ( H)+.
Ejemplo 109 N( 8 ) - ( 3-metanosulfonilfenil ) -N(2 ) - [ - ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2, 8-diamina 109a) Se preparó (2-cloro- [ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il) - (3-metanosulfonilfenil) amina a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (250.0 mg, 1.075 mmol) y clorhidrato de 3-metanosulfonilfenilamina (245.0 mg, 1.180 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.268 g, 77%) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.10 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.99 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 3.09 (s, 3H) . MS = 323, 325 ( H)+. 109b) Se preparó N(8) -( 3-metanosulfonilfenil ) -N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2,8-diamina a partir de (2-cloro- [1, 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a ] piridin-8-il )-( 3-metanosulfonilfenil ) amina (75.0 mg, 0.232 mmol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (50.0 mg, 0.261 mmol) con 2 , 2 ' -bis- (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una . forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.009 g, 8%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.02 (d, J=6.2 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.59-7.43 (m, 5H) , 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.97 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 6.79 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 6.59 (s, 1H), 3.19-3.14 (m, 4H) , 3.07 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 478 (MH)+.
Ejemplo 110. N( 8 )-( 3-metanosulfonilfenil ) -N(2 )- [3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2 , 8-diamina —sII=o o Se preparó N{ 8 ) - ( 3-metanosulfonilfenil ) -A7(2 ) - [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de (2-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) - ( 3-metanosulfonilfenil) amina (75.0 mg, 0.232 mmol) y 3-(4-metilpiperazin-l-il) anilina (50.0 mg, 0.261 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.013 g, 12%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.05 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H) , 7.45 (d, J=l .3 Hz, 1H) , 7.27-7.18 (m, 3H), 7.09 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , .6.81 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 3.30-3.25 (m, 4H), 3.08 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) . MS = 478 (MH)+.
Ejemplo 111 N-metil-iV- ( 3- { 2- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino } piridin-2-i1 ) metanosulfonamida Illa) Se preparó N- ( 3-aminopiridin-2-il ) -N-metilmetanosulfonamida a partir de N-metil-N- ( 3-nitropiridin-2-il ) metanosulfonamida (6.20 g, 26.8 mmol) (preparada como se describe en J. Med. Chem. , 2007, 50, 3431) por hidrogenación utilizando un aparato Paar con paladio al 10% sobre carbón (50% de humedad) (5:45:50, paladio : negro de carbón:agua, 5.71 g, 2.68 mmol) e hidrógeno (50 psi) en 2:1 de acetato de etilo :metanol (150 mL) . La mezcla se agitó en un aparto Paar hasta que dejó de adsorberse hidrógeno. La mezcla se desgasificó, se purgó de nuevo con nitrógeno, se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con diclorometano . El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto se aisló como un sólido marrón (5.15 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.85 (dd, J=3.7, 2.5 Hz, 1H) , 7.10-7.08 (m, 2H), 4.24 (s a, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) . S = 202 (MH) +. 111b) Se preparó N- [ 3- (2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-ilamino) piridin-2-il] -N-metilmetanosulfonamida a partir de N- ( 3-aminopiridin-2-il ) -N-metilmetanosulfonamida (238.0 mg, 1.183 mmol) y 8-bromo-2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a]piridina (250.0 mg, 1.075 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de. color amarillo pálido (0.185 g, 48%). XH RMN (400 MHz, CDC13 d, ppm) : 8.18-8.15 (m, 1H) , 8.11 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H) , 7.32-7.25 (m, 1H) , 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) . MS = 353, 355 (MH) + . ¦lile) Se preparó N-metil-AÍ- ( 3- { 2- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }piridin-2-il ) metanosulfonamida a partir de W-[3-(2-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) piridin-2-il] -W-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.212 mmol) y 3- (4-metilpiperazin-l-il ) anilina (45.0 mg, 0.235 mmol) con.2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (23.0 mg, 0.0421 mmol) como ligando de una manera análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color marrón (0.017 g, 16%). XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 8.11-8.06 (m, 2H) , 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H) , 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.78-6.73 (m, 1H) , 6.57 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 3.29-3.24 (m, 4H) , 3.09 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 518 (MH)+.
Ejemplo 112 ( 4-metanosulfonilfenil ) - [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] amina (4-metanosulfonilfenil) - [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] amina, a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y l-bromo-4-metanosulfonilbenceno (75.0 mg, 0.319 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando, de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color pardo (0.063 g, 55%). Pf = 280-282 °C. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.56 (d, J=5.7 Hz, 1H) , 8.22 (d, .7=8.0 Hz, 2H) , 8.10 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 7.92 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J=7.3 Hz, 2H) , 7.72 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7 32 (s, 1H) , 7.14-7.09 (m, 1H) , 3.11 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) . MS = 443 (MH) +.
Ejemplo 113 ( 3-metanosulfonilfenil ) - [8- (4-metanosulfonilfenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-il ] amina 39 Se preparó ( 3-metanosulfonilfenil ) - [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] amina a partir de 8- ( 4-metanosulfonilfenil) - [ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y l-bromo-3-metanosulfonilbenceno (75.0 mg, 0.319 mmol) con 2,2'-bis-(diciclohexilfosfanil) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido amarillo (0.089 g, 77%) . Pf = 230-234°C. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.55 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.26 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 8.12 (d, J= .5 Hz, 2H) , 7.74-7.69 (m, 2H) , 7.58-7.50 (m, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 7.12-7.07 (m, 1H) , 3.11 (s, 6H) . MS = 443 (MH)+.
Ejemplo 114 N-{ 4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] fenil}-8- [4- (metilsulfonil) fenil] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-amina · —SII=0 o 114a) Se añadió l-bromo-4-clorometilbenceno (0.50 g, 2.4 mmol) a una suspensión bien agitada de 1,1-dióxido de tiomorfolina (0.36 g, 2.7 mmol) y carbonato de potasio (0.37 g, 2.7 mmol) en acetona (5 mL) . La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se evaporaron los volátiles. El residuo se suspendió en éter (100 mL) , se filtró' y se evaporó hasta obtener un sólido. El material se purificó mediante cromatografía utilizando un aparato de purificación ISCO automático (columna de gel de sílice de 24 g con 10%?100% de acetato de etilo en hexano) . Se aisló 1,1-dióxido de 4- (4-bromobencil) tiomorfolina como un sólido blanco (0.72 g, 97%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.47 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 7.19 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 3.08-2.94 (m, 8H) . MS = 304, 306 (MH)+. 114b) Se preparó N-{ 4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] fenil}-8- [4- (metilsulfonil) fenil] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-amina a partir de 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y 1,1-dióxido de 4- (•4-bromobencil ) tiomorfolina (90.0 mg, 0.296 mmol) con 2,2'- bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color amarillo pálido (0.039 g, 29%). 1ti RMN (400 MHz , CDC13/ d, ppm) : 8.50 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 8.23 (d, J=7.4 Hz, . 2H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.67 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 7.29 (d, J=l .8 Hz, 2H) , 7.04 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 3.08-3.03 (m, 4H) , 3.02-2.97 (m, 4H) . S = 512 (MH)+.
Ejemplo 115 N-{ - [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] fenil} -5- [4- (metilsulfonil ) fenil] [l,2,4]triazolo[l, 5-a ] piridin-2-amina O o=s— Se preparó N- { 4- [( 1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] fenil}-5- [4- (metilsulfonil) fenil] [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-amina a partir de 5- ( 4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y 1,1-dióxido de 4-(4-bromobencil) tiomorfolina (90.0 mg, 0.296 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma naranja (0.040 g, 30%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.25 (d, J= .9 Hz, 2H) , 8.14 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H) , 7.52 (d, J=l .8 Hz, 2H) , 7.29-7.25 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 3.61 (s, 2H) , 3.16 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 4H) , 3.01-2.96 (m, 4H) . MS = 512 (MH) +.
Ejemplo 116 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-i1] - [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina a partir de 8- (4-metanosulfonilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y 1- ( 3-bromobencil) -4-metilpiperazina (77.0 mg, 0.286 mmol) con 2, 21 -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (29.0 mg, 0.0530 ramol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.036 g, 29%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.51 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.66 (dd, J=7. , 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 6.98 (d, J=l .5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.54 (s, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.70-2.32 (m, 8H), 2.29 (s, 3H) . MS = 477 (MH)+.
Ejemplo 117 [ 5- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 3-morfolin-4-ilmetilfenil ) amina .
O o=s— Se preparó [5- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (3-morfolin-4- . ilmetilfenil ) amina a partir de 5- (4-metanosulfonilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y 4- ( 3-bromobencil ) morfolina (75.0 mg, 0.293 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (29.0 mg, 0.0530 mol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una- espuma amarilla (0.042 g, 35%) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.27 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.59-7.47 (m, 4H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J=4.5, 3.9 Hz, 1H) , 6.97 (d, J=l .4 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 3.73-3.67 (m, 4H) , 3.50 (s, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 2.50-2.42 (m, 4H) . MS = 464 (MH) +.
Ejemplo 118 [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina O o=s— / Se preparó [5- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] - [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina a partir de 5- (4-metanosulfonilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y 1- (3-bromobencil) -4-metilpiperazina (77.0 mg, 0.286 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.043 g, 35%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.27 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 8.13 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.59-7.51 (m, 3H) , 7.45-7.43 (m, 1H) , 7.28 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=5.1, 3.3 Hz, 1H) , 6.98-6.94 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 2.70-2.32 (m, 8H) , 2.28 (s, 3H) . MS = 477 (MH) +.
Ejemplo 119 N- { 4- [2- ( { 4- [ ( 1 , l-dioxidotiomorfolin-4-il ) metil] fenil } amino) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il] fenil } -N-metilmetanosulfonamida Se preparó N- { 4- [2- ( { 4- [ ( 1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il ) metil ] fenil } amino) [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il ] fenil } -N-metilmetanosulfonamida a partir de N- [ 4- ( 2-amino-[1,2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-8 -il ) fenil ] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.236 mmol) y 1,1-dióxido de 4- ( -bromobencil) tiomorfolina (80.0 mg, 0.263 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfañil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido naranja (0.083 g, 65%) . Pf = 177-180°C. 1H RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 8.45 (dd, J=6.7, 1.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.60-7.52 (m, 5H) , 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.00 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.08-2.96 (m, 8H) , 2.90 (s, 3H) . MS = 541 (MH)+.
Ejemplo' 120 N- { 3- [ ( 1 , 1-dioxidotiomorfolin-4 -il)metil] fenil}-8- [4- (metilsulfonil ) fenil ] [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2 -amina 120a) Se añadió bromo-3-clorometilbenceno (0.62 mL, 4.9 mmol) a una suspensión de 1,1-dióxido de tiomorfolina (0.74 g, 5.4 mmol) y carbonato de potasio (0.74 g, 5.4 mmol) en acetona (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) , se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se evaporó hasta obtener un sólido ceroso. El material se purificó mediante cromatografía utilizando un aparato de purificación ISCO automático (columna de gel de sílice de 24 g con 10%?100% de acetato de etilo en hexano) . Se aisló 1,1-dióxido de 4- (3-bromobencil) tiomorfolina como un aceite transparente viscoso que solidificó como un sólido blanco (1.0 g, 67%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm):. 7.49 (s, 1H) , 7.41 (ddd, J=6.9, 1.9, 1.9 Hz, .1H) , 7.25-7.19 (m, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 3.10-2.96 (m, 8H) . MS = 304, 306 (MH)+. 120b) Se preparó N-{ 3- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] fenil} -8- [4- (metilsulfonil) fenil] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-amina a partir de 8- ( 4-metanosulfonilfenil) - [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mol) y 1,1-dióxido de 4-(3-bromobencil) tiomorfolina (90.0 mg, 0.296 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (29.0 mg, 0.0530 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color amarillo pálido (0.046 g, 34%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.52 (dd, J=6.7, 1.0 Hz, 1H) , 8.23 (d, J-8. H Hz, 2H) , 8.09 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.68 (dd, J=7.4,0.9 Hz, 1H) , 7.62-7.60 (m, 1H) , 7.48 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.05 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 6.97-6.93 (m, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.13-3.01 (m, 11H) . MS = 512 (MH) +.
Ejemplo 121 N-{ 3- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] fenil}-5- [4- (metilsulfonil) fenil] [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-amina O o=s— Se preparó N- { 3- [ ( 1 , 1-dioxidotiomorfolin-4 -il)metil] fenil}-5- [4- (metilsulfonil ) fenil ] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-amina a partir de 5- ( 4-metanosulfonilfenil) - [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (75.0 mg, 0.260 mmol) y 1,1-dióxido de 4- ( 3-bromobencil ) tiomorfolina (90.0 mg, 0.296 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.042 g, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.26 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.45 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.07 (t, J=4.3 Hz, 1H) , 6.96-6.91 (m, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.16 (s, 3H) , 3.07-2.97 (m, 8H) . MS = 512 (MH)+.
Ejemplo 122 N-metil-N- [3- ( {2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) piridin-2-il] metanosulfonamida / 122a) Se preparó N- ( 3-aminometilpiridin-2-il ) -N-metilmetanosulfonamida a partir de N- (3-cianopiridin-2-il) -N-metilmetanosulfonamida (3.35 g, 15.8 mmol) (preparada como se describe en J. Heterocyclic Chemistry, 1979 , 16, 1361-1363) por hidrogenación utilizando un aparato Paar con paladio al 10% sobre carbón (50% de humedad) (5:45:50 de paladio : negro de carbón:agua, 5.71 g, 2.68 mmol) e hidrógeno (50 psi) en amoniaco 7M en metanol (100 mL) . La mezcla se agitó en un aparto Paar hasta que dejó de adsorberse hidrógeno. La mezcla se desgasificó, se purgó de nuevo con nitrógeno, se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con diclorometano . El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto se aisló como un aceite amarillo (3.20 g, 93%). 1H RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 8.37 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) . MS = 216 (MH)+. 122b) Se preparó N-{ 3- [ (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino) metil] piridin-2-il}-.V-metilmetanosulfonamida a partir de 8-bromo-2-cloro-[1,2, 4] triazolo[l, 5-a]piridina (100.0 mg, 0.4302 mmol) y N- ( 3-aminometilpiridin-2-il ) -N-metilmetanosulfonamida (102.0 mg, 0.4738 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color pardo (0.056 g, 35%) . XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.43 (d, J=A .6 Hz, 1H) , 8.11 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.40-7.32 (m, 2H), 6.93 (t, J=7-.5 Hz, 1H) , 6.26 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 4.62 (d, J=6.3, 2H), 3.24 (s, 3H) , 3.16 (s, 3H) . MS = 367, 369 (MH)+. , 122c) Se preparó -metil-N- [ 3- ( { 2- [ - ( 4-metilpiperazin-1-il ) fenilamino] - [1, 2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-8-ilamino}metil) piridin-2-il] metanosulfonamida a partir de N- {3-[(2-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamino) metil] piridin-2-il} -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.204 mmol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (47.0 mg, 0.246 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color marrón (0.030 g, 28%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.40 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.80 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.29-7.24 (m, 1H) , '6.96 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.63 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.28 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 5.28 (t, J=6.2 Hz, 1H) , 4.76 (d, J=6.3 Hz, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.18-3.13 (m, 4H) , 3.09 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 522 (MH)+.
Ejemplo 123 N-metil-N- [ 3- ( { 2- [4- ( 1-metilpiperidin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) piridin-2-il] metanosulfonamida / Se preparó N-metil-N- [3- ( { 2- [4- ( 1-metilpiperidin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a ] piridin-S-ilamino }metil ) piridin-2-il ] metanosulfonamida a partir de N-{3- [ (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-S-ilamino) metil ] piridin-2-il } -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.204 mmol) y 4- ( l-metilpiperidin-4-il) fenilamina (47.0 mg, 0.247 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.061 g, 57%). H R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.41 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.87-7.80 (m, 2H) , 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.29-7.25 (m, 1H) , 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 6.69-6.62 (m, 2H) , 6.30 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 5.29 (t, 5.8 Hz, 1H) , 4.77 (d, J=6.2 Hz, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 3.01-2.94 (m, 2H) , 2.50-2.40 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 3.10-2.00 (m, 2H) , 1.87-1.73 (m, 4H) . MS = 521 (MH) +.
Ejemplo 124 N-metil-N- [ 3- ( { 2- [ 4- ( 2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-8-ilamino} metil) piridin-2-il] metanosulfonamida Se preparó N- etil-N- [3- ( { 2- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamino}metil)piridin-2-il]metanosulfonamida a partir de N-{3- [ (2-cloro- [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino)metil]piridin-2-il}-AÍ-metilmetanosulfonamida y 4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamina (51.0 mg, 0.247 mmol) (preparada como se describe en J. Med. Chem. , 2006 , 49, 4451-4454) con 2 , 21 -bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.021 g, 19%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.42-8.39 (m, 1H), 7.85 (d, J=7.6 z, 1H) , 7.80 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 6.64 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.29 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 5.27 (t, J=6.2, 1H) , 4.77 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 4.10 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 2.90 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 2.68-2.58 (m, 4H) , 1.86-1.76 (mr 4H) . MS = 537 (MH)+.
Ejemplo 125 . N{ 8 ) - ( 2-metanosulfonilfenil ) -N( 2 ) - [ - ( 1-metilpiperidin-4-il) fenil] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a ] piridin-2 , 8-diamina Se preparó N{ 8 )- (2-metanosulfonilfenil ) -N{ 2 )-[ 4- ( 1-metilpiperidin-4-il) fenil] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de (2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-8-il) - (2-metanosulfonilfenil) amina (75.0 mg, 0.232 mmol) y 4- (l-metilpiperidin-4-il) fenilamina (53.0 mg, 0.279 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.063 g, 57%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.47 (s, 1H) , 8.13 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.58-7.48 (m, 4H) , 7.29-7.25 (m, 1H),-7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.14-7.09 (m, 1H) , 6.83-6.77 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.01-2.94 (m, 2H) , 2.50-2.40 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.10-2.00 (m, 2H) , 1.87-1.73 (m, 4H) . MS = 477 (MH)+.
Ejemplo 126 N( 8 )-( 2-metanosulfonilfenil ) -N{2 )-[ 4-pirrolidin-l-iletoxi) fenil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2 , 8-diamina Se preparó N{ 8 )- (2-metanosulfonilfenil ) -N{2 )-[ 4- ( 2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2,8-diamina a partir de (2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-il ) - (2-metanosulfonilfenil) amina (75.0 mg, 0.232 mmol) y 4- ( 2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamina (58.0 mg, 0.281 mmol) (preparada como se describe en J. Med. Chem. , 2006 , 49, 4451-4454) con 2, 21 -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.064 g, 56%). XH R N (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 8.46 (s, 1H) , 8.11 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.9, 1.1' Hz, 1H) , 7.57-7.50 (m, 2H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 7.14-7.09 (m, 1H) , 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 6.79 (t, J=6.4 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 4.10 (t, J=6.1 Hz, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 2.90 (t, J=5.9 Hz, 2H) , 2.68-2.58 (m, 4H) , 1.86-1.76 (m, 4H) . S = 493 (MH)+. 41 Ejemplo 127 W-metil-W- ( 3- { 2- [ - ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida ' 127a) En un matraz de fondo redondo se introdujo carbonato de potasio (0.56 g, 4.0 mmol) y acetona (20 mL) . Se añadió N- [ 3- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ] metanosulfonamida (1.0 . g, 3.4 mmol) seguida de yodometano (0.25 mL, 4.0 mmol) a la suspensión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 mL) , se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se lavó con diclorometano y se evaporó hasta obtener un aceite viscoso. El material se sometió a alto vacio durante 18 horas. Se aisló W-metil-N- [3-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] metanosulfonamida como un sólido de color amarillo pálido (1.03 g, 98%) . 1H R N (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 7.76-7.70 (m, 2H) , 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.39 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 1.35 (s, 12H) . MS = 312 (MH)+. 127b) Se preparó N- [3- (2-amino- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) fenil] -W-metilmetanosulfonamida a partir de 8- bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (500.0 mg, 2.347 mmol) y ZV-metil-N- [3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil]metanosulfonamida (800.0 mg, 2.571 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2c. El producto se aisló como una espuma blanca (0.529 g, 71%). 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.57 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.13-8.10 (m, 1H) , 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.99 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) . MS - 318 (MH)¦ + . 127c) Se preparó W-metil-W- ( 3- { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] - [1,2, ]triazolo[l, 5-a] piridin-8-il } fenil) metanosulfonamida a partir de N- [3- (2-amino- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) fenil] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.236 mmol) y l-(4-bromofenil) -4-metilpiperazina (67.0 mg, 0.262 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una manera análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.033 g, 28%). 1ti RMN (400 MHz , CDCI3, d, ppm): 8.41 (d, J=6.6, 1H) , 8.13 (s, 3H) , 7.93 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.59 (d, J=7. Hz, 1H) , 7.56-7.45 (m, 3H) , 7.44 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H) , 6.98-6.92 (m, 3H) , 6.64 (s, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 3.19-3.14 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.63-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 492 (MH)+.
Ejemplo 128 -metil-W- ( 3- { 2- [ 4- ( 2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8 -il } fenil ) metanosulfonamida Se preparó N-metil-N- ( 3- { 2- [ - (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida a partir de N- [ 3- (2-amino-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) fenil ] -N- ¦ metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.236 mmol) y l-[2-(4-bromofenoxi) etil] pirrolidina (71.0 mg, 0.263 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una manera análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.018 g, 15%) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.31 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 8.13 (s, 3H) , 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.60 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.56-7.46 (m, 3H) , 7.46 (d, J=8.9 Hz, 1H) , 6.98-6.90 (m, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 4.11 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 2.96-2.88 (m, 5H) , 2.64 (s a, 4H) , 1.87-1.77 (m, 4H) . S = 507 (MH)+.
Ejemplo 129 N-metil-W- ( 3- { 2- [ 3- ( 1-metilpiperidin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il } fenil) metanosulfonamida 129a) Se agitó una, mezcla de clorhidrato de 4- (3-bromofenil) piperidina (1.0 g, 3.6 mmol) , formaldehído al 37% en agua (3.7 mL, 120 mmol), ácido acético (0.25 mL, 4.4 mmol) y metanol (20 mL) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta 10 °C en un baño de hielo/agua. Se añadió cianoborohidruro sódico (3.0 g, 48 mmol) en porci.ones. Se observó que la reacción era ligeramente exotérmica. La mezcla se agitó mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió sobre cloruro de amonio acuoso saturado (200 mL) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para obtener un aceite. El residuo se lavó con éter (200 mL) y se filtró. El filtrado se evaporó para obtener un aceite (0.585 g) . El aceite se disolvió en éter y se agitó. Se añadió cloruro de hidrógeno (2.0 M en éter, 2.0 mL) gota a gota y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se filtró y se lavó con éter. Se aisló clorhidrato de 4- ( 3-bromofenil ) -1-metilpiperidina como un sólido crudo blanco (0.432 g, 41%). *H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 10.52 (s, 1H) , 7.47-7.41 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 2H) , 3.52-3.41 (m, 2H) , 3.10-2.95 (m, 2H.) , 2.85-2.78 (m, 1H) , 2.75 (s, 3H) , 2.15-2.78 (m, 4H) . ?? = 254, 256 (MH)+. 129c) Se preparó N-metil-N- ( 3- { 2- [ 3- ( l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida a partir ' de N- [ 3- ( 2-amino-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) fenil] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.236 mmol) y clorhidrato de 4- ( 3-bromofenil ) -1-metilpiperidina (76. mg, 0.262 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil)bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una manera análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color amarillo pálido (0.093 g, 80%). 1H RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 8.46 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.10-8.07 (m, 1H) , 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.61 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H),' 7.46-7.40 (m, 2H) , 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H) , 6.98 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 6.88 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 3.03-2.96 (m, 2H), 2.90 (s, 3H) , 2.55-2.45 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 2.12-2.00 (m, 2H) , 1.90-1.80 (m, 4H) . MS = 491 (MH)+.
Ejemplo 130 N-metil-N- (2- { 2- [ 3- ( 1-metilpiperidin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il } fenil) metanosulfonamida 130a) En un matraz de fondo redondo se introdujo carbonato de potasio (0.56 g, 4.0 mmol) y acetona (20 mL) . Se añadió N- [2- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil]metanosulfonamida (1.0 g, 3.4 mmol) seguida de yodometano (0.25 mL, 4.0 mmol) a la suspensión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 mL) , se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se lavó con diclorometano y se evaporó hasta obtener un aceite viscoso. El material se sometió a alto vacio durante 18 horas. Se aisló la W-metil-N-[2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil]metanosulfonamida como un sólido blanco (1.01 g, 95%). 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.81 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=7.9, 7.9, 1.5 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J=7.9 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) . MS = 334 (M+Na)+. 130b) Se preparó N- [2- (2-amino- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il ) fenil] -A7-metilmetanosulfonamida a partir de 8-bromo- [1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamina (625.0 mg, 2.934 mmol) y . N-metil-N- [2- (4 , , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ] metanosulfonamida (1000.0 mg, 3.2133 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2c. El producto se aisló como un sólido blanco (0.479 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.52 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.62 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.55-7.42 (m, 3H) , 7.35 (d, J=l .2. Hz, 1H) , 6.94 (t, J=7.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) . Pf = 209-211 °C. MS = 318 (MH)+. 130c) Se preparó W-metil-W- (2-{2- [3- (l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-il } fenil ) metanosulfonamida a partir de IV- [2- (2-amino- tl, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) fenil] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.236 mmol) y clorhidrato de 4- ( 3-bromofenil ) -1-metilpiperidina (76.0 mg, 0.262 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una manera análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color amarillo pálido (0.099 g, 85%). XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 8.48 (dd, J=6.8, 0.9 Hz, 1H) , 7.59-7.36 (m, 7H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 6.98 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 3.17 (s, 3H) , 3.02-2.95 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.53-2.43 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 2.10-2.00 (m, 2H) , 1.89-1.78 (m, 4H) . LC/MS = 491 (MH)+ Ejemplo 131 W-metil- - (3-{2- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino } piridin-2-il ) metanosulfonamida Se preparó N-metil-iV- ( 3- { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-e-ilamino }piridin-2-il ) metanosulfonamida a partir de W-[3-(2-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) piridin-2-il] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.212 mmol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamina (50.0 mg, 0.261 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una manera análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.035 g, 32%) . 1H RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 8.09 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1H) , 8.06 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 6.74 (t, J=l .3 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H), 3.33 (s, 3H) , 3.19-3.14 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 508 (MH)+.
Ejemplo 132 N-metil-ZV- ( 3- { 2- [ 4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamino] - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-8-ilamino }piridin-2-il ) metanosulfonamida Se preparo N-metil-N- (3-{2- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamino] - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-8-ilamino } piridin-2-il ) metanosulfonamida a partir de N-[3-{2-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino) piridin-2-il] -W-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.212 mmol) y 4- (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamina (53.0 mg, 0.257 mmol) (preparada como se describe en J. Med. Chem. , 2006 , 49, 4451-4454) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol). como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color marrón (0.023 g, 21%). lti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.09 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H) , 7.50 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 6.74 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 6.69 (s, 1H), -4.11 (t, J=6.1 Hz, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.10 (s, 3H), 2.09 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.67-2.57 (m, 4H) , 1.87-1.77 (m, 4H) . MS = 523 (MH)+.
Ejemplo 133 N-metil-N- ( 3- { 2- [ 4- ( l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }piridin-2-il) metanosulfonamida Se preparó N-metil-N- (3- {2- [4- ( l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] - [1, 2, 4]triazolo[l,.5-a]piridin-8-ilamino }piridin-2-il ) metanosulfonamida a partir de N-[3-(2-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) piridin-2-il ] -W-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.212 mmol) y 4-(l-metilpiperidin-4-il ) fenilamina (49.0 mg, 0.258 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una manera análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.029 g, 27%) . 1H R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.09 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H) , 8.07 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.53 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J=l .6 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.76 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 3.01-2.94 (m, 2H) , 2.50-2.40 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.10-2.00 (m, 2H) , 1.87-1.74 (m, 4H) . MS = 507 (MH)+.
Ejemplo 134 N- (3-{ [2- ( 4-metanosulfonilfenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino] -metil } piridin-2-i1) -N-metilmetanosulfonamida Se preparó N- ( 3- { [2- ( 4-metanosulfonilfenilamino) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino] metil }piridin-2-il)-W-metilmetanosulfonamida a. -partir de N- { 3- [ (2-cloro-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-8-ilamino) metil] piridin-2-il } -W-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.204 mmol) y 4-metanosulfonilfenilamina (39.0 mg, 0.228 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.009 g, 9%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.43 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H) , 7.92-7.83 (m, 4H) , 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.29 (dd, J=7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.74 (t, J=l .5 Hz, 1H) , 6.38 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 5.37 (t, J=6.4 Hz, 1H) , 4.78 (d, J=6.3 Hz, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.10 (s, 3H), 3.05 (s, 3H) . MS = 502 (MH)+.
Ejemplo 135 N- ( 3- { [2- ( 3-metanosulfonilfenilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino] -metil } piridin-2-il ) - -metilmetanosulfonamida Se preparó N- (3- { [2- (3-metanosulfonilfenilamino) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino] metil}piridin-2-il) -A7-metilmetanosulfonamida a partir de N- { 3- [ (2-cloro-[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-ilamino) metil] piridin-2-il } -AJ-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.204 mmol) y clorhidrato de 3-metanosulfonilfenilamina (39.0 mg, 0.188 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.010 g, 11%). 1H R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.42 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 3H) , 7.53 (d, J= .9 HzO, 1H) , 7.29 (dd, J=7.7, 4.7 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.72 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 6.36 (d, J=7.7 HZ, 1H) , 5.36 (t, J=6.3 Hz, 1H) , 4.78 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H) , 3.10 (s, 6H) . MS = 502 (MH)+.
Ejemplo 136 N-metil-W- [3- ( {2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) piridin-2-il] metanosulfonamida Se preparó N-metil-??- [3- ( { 2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-S-ilamino }metil) piridin-2-il ] metanosulfonamida a partir de N-{3- [ (2-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino) metil] piri'din-2-il } - -metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.204 mmol) y 3- (4-metilpiperazin-l-il) anilina (44.0 mg, 0.230 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color amarillo pálido (0.037 g, 35%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.41 (d, J=4.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.86-7.81 (m, 2H) , 7.29-7.25 (m, 1H) , 7.24-7.19 (m, 2H) , 7.06 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 6.65 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 6.57 (dd, <J=8.0, 1.7 Hz, 1H) , 6.30 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 5.29 (t, J=6.3 Hz, 1H) , 4.76 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H) , 3.29-3.24 (m, 4H) , 3.09 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 522 (MH)+.
Ejemplo 137 N- [ 3- ({ 2- [2-metoxi-4- ( -metilpiperazin-l-il) fenilamino] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil) piridin-2-il] -W-metilmetanosulfonamida / Se preparó N- [3- ( { 2- [2-metoxi-4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-ilaminojmetil) piridin-2-il] -N-metilmetanosulfonamida a partir de N-{ 3- [ (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5- ] piridin-8-ilamino) metil] piridin-2-il } -ZV-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.204 mmol) y 2-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (50.0 mg, 0.226 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color marrón (0.049 g, 43%). H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.40 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H) , 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H) , 7.82 (d, J=6.7 HZ, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.65-6.57 (m, 3H), 6.28 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 5.29 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 4.76 (d, J=6.3 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.18-3.13 (m, 4H) , 3.09 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) . MS = 552 (MH)+.
Ejemplo 138 N( 8 ) - (2-metanosulfonilbencil ) -N( 2 ) - [ - ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2 , 8-diamina / 138a) Se preparó (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) - (2-metanosulfonilbencil) amina a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridina (470.0 mg, 2.022 mmol) y clorhidrato de 2-metanosulfonilbencilamina (500.0 mg, 2.255 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido amarillo (0.45 g, 66%) . Pf = 161-163°C. X RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.11 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.92 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.64-7.60 (m, 2H) , 7.56-7.51 (m, 1H) , 6.88 (t, 7=7.5 Hz, 1H) , 6.53 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 5.43 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J=6.1 Hz, 2H) , 3.15 (s, 3H) . MS = 337, 339 (MH) +. 138b) Se preparó N{8) - ( 2-metanosulfonilbencil ) -N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2,8-diamina a partir de (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il ) - (2-metanosulfonilbencil) amina (75.0 mg, 0.223 mmol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (47.0 mg, 0.246 mmol) con 2, 21 -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.035 g, 32%). XH R N (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 8.11 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.67-7.59 (m, 2H) , 7.55-7.50 (m, 1H) , 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=S .9 Hz, 2H) , 6.68 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.41 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 5.19 9t, J=6.1 Hz, 1H) , 4.96 (d, J=6.1 Hz, 2H) , 3.20-3.14 (m, 7H) , 2.69-2.58 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) . MS = 492 (MH)+.
Ejemplo 139 N( 8 ) - (2-metanosulfonilbencil ) -N(2 ) - [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2, 8-diamina Se preparó N{ 8 )- (2-metanosulfonilbencil ) -N(2 )- [3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2,8-diamina a partir de (2-cloro- [ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-il )-( 2-metanosulfonilbencil ) amina (75.0 mg, 0.223 mmol) y 3- (4-metilpiperazin-l-il) anilina (47.0 mg, 0.246 mmol) con 2, 21 -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.023 g, 21%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.85 4 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.66-7.59 (ra, 2H) , 7.54-7.49 (m, 1H) , 7.27-7.23 (m, 1H) , 7.21 (t, J=8.2 Hz, 1H) , 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 6.72-6.67 (m, 2H) , 6.57 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H) , 6.43 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 5.33 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 4.96 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 4H) , 3.16 (s, 3H) , 2.61-2.56 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . S = 492 (MH) +.
Ejemplo 140 N( 8 ) - (2-metanosulfonilbencil ) -N( 2 ) - [ 4- ( 1-metilpiperidin-4-il ) fenil ] - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2, 8-diamina / Se preparó N( 8 )- (2-metanosulfonilbencil ) -N(2 )-[ - ( 1-metilpiperidin-4-il ) fenil] - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2, 8-diamina a partir de (2-cloro- [ 1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il )-( 2-metanosulfonilbencil ) amina (75.0 mg, 0.223 mmol) y 4-(l-metilpiperidin-4-il) fenilamina (47.0 mg, 0.247 mmol) con 2, 21 -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.042 g, 38%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.67-7.59 (m, 2H) , 7.55-7.46 (m, 3H) , 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 6.69 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 6.42 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 5.29 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 4.96 (d, J=6.1 Hz, 2H) , 3.16 (s, 3H) , 3.01-2.94 (m, 2H) , 2.50-2.39 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H) , 1.86-1.73 (m, 4H) . MS = 491 (MH) +.
Ejemplo 141 N{ 8 ) - (2-metanosulfonilbencil ) -N{2 ) - [ 4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2 , 8-diamina Se preparó N{ 8 ) - (2-metanosulfonilbencil ) -N{ 2 ) - [ 4- ( 2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil ] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2,8-diamina a partir de (2-cloro- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) - (2-metanosulfonilbencil) amina (75.0 mg, 0.223 mmol) y 4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamina (51.0 mg, 0.247 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.037 g, 33%). 1H RMN (400 Hz, CDC13 , d, ppm) : 8.11 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.67-7.58 (m, 2H) , 7.52 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.68 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 4.96 (d, J=6.2 Hz, 2H) , 4.12 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H) , 2.96-2.88 (m, 2H) , 2.67 (s a, 4H) ,. 1.89-1.76 (m, 4H) . MS = 507 (MH)+.
Ejemplo 142 (S) -1- (4-{ 3- [8- ( -metanosulfonilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } pipera zin-1-il) propan-2-ol Chiral 142a) Se preparó 2-cloro-8- (4-metanosulfonilfenil) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina a partir de 8-(4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2 -ilamina (1.0 g, 3.46 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 68a y se aisló como un sólido de color amarillo pálido (1.01 g, 95%) . 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.03 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 8.32 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 8.14 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 8.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 3.29 (s, 3H) . MS = 308 (MH) +. 142b) Se preparó ( S) -1- ( - { 3- [ 8- ( -metanosulfonilfenil ) -[1, 2, ]triazolo[l, 5-a] piridin-2 -ilamino] fenil } pipera zin-1-il) propan-2-ol a partir de 2-cloro-8- ( 4-metanosulfonilfenil) -[1, 2, ] triazolo [1, 5-a]piridina (100.0 mg, 0.3249 mmol) y (S)- 1- [ - (3-aminofenil ) piperazin-l-il ] propan-2-ol (84.0 mg, 0.357 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (36.0 mg, 0.0658 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.085 g, 51%) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.49 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.25 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=8. Hz, 2H), 7.66 (d, J=l .3 Hz, 1H), '7.40 (s, 1H) , 7.23 (t, J=8.2 Hz, 1H) , 7.02 (t, J=l .1 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.61-6.57 (m, 1H) , 3.97-3.87 (m, 1H) , 3.33-3.21 (m, 5H) , 3.10 (s, 3H) , 2.90-2.82 (m, 2H), 2.62-2.55 (m 2H) , 2.43-2.30 (m, 2H) , 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H) . MS = 507 (MH) +.
Ejemplo 143 {R) -1- (4-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-l-il ) propan-2-ol Chiral Se preparó (R) -1- ( 4- { 3- [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -ilamino] fenil } pipe azin-l-il ) propan-2-ol a partir de 2-cloro-8- ( 4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (100.0 mg, 0.3249 mmol) y (R)-1- [4- (3-aminofenil)piperazin-l-il]propan-2-ol (84.0 mg, 0.357 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (36.0 mg, 0.0658 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.105 g, 63%). ¾ RMN (400 Kz, CDC13, d, ppm) : 8.49 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 8.25 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.07 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H) , 7.23 (t, J=8.2 Hz, 1H) , 7.02 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.59 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H) , 3.97-3.87 (m, 1H) , 3.33-3.21 (m, 5H) , 3.10 (S, 3H) , 2:90-2.82 (m, 2H) , 2.62-2.55 (m, 2H) , 2.43 -2.30 (m, 2H) , 1.17 (d, J-6.1 Hz, 3H) . MS = 507 (MH)+.
Ejemplo 144 1- (4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-1-il) -2-metilpropan-2-ol —S=0 o Se preparó 1- ( 4- { 3- [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-1-il ) -2-metilpropan-2-ol a partir de 2-cloro-8- ( 4-metanosulfonilfenil)-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina (100.0 mg, 0.3249 mmol) y 1- [4- ( 3-aminofenil ) piperazin-l-il] -2-metilpr'opan-2-ol (89.0 mg, 0.357 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (36.0 mg, 0.0658 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.117 g, 68%). 1H RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 8.49 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 8.25 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.07 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=l .4 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.22 (t, J=8.2 Hz, 1H) , 7.02 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.59 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H) , 3.29-3.23 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 2.87-2.81 (m, 4H) , 2.42 (s, 2H) , 1.22 (s, 6H) . MS = 521 ( H)+.
Ejemplo 145 [ 8- ( -metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 7-morfolin-4-il-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-il ) amina O Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - ( 7-morfolin-4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-il ) amina a partir de 2-cloro-8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a]piridina (100.0 mg, 0.3249 mmol) y 7-morfolin-4-il-6, 7, 8 , 9- tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina (88.0 mg, 0.357 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (36.0 mg, 0.0658 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.107 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.50 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.23 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.65 (d, J=7. Hz, 1H) , 7.36 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.01 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 3.73-3.67 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 2.85 (ddd, J=13.7, 13.7, 7.5 Hz, 2H) , 2.76-2.51 (m, 7H) , 2.10 (ddd, J=11.2, 11.2, 11.2 Hz, 2H), 1.44 (dddd, J=23.3, 11.5, 11.5, 11.5 Hz, 2H) . MS = 518 ( H) + .
Ejemplo 146 ZV-metil-W- ( 3- { [2- ( l-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-líí-indol-5-ilamino) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8 -ilamino] -metil }piridin-2-il)metanosulfonamida Se preparó N-metil-N- ( 3- { [2- ( l-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilamino) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-S-ilamino] metil }piridin-2-il) metanosulfonamida a partir de N- {3-[ (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-ilamino) metil ] piridin-2-il } -W-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, . 0.204 mmol) y 5-amino-l-metil-l , 3-dihidroindol-2-ona (37.0 mg, 0.228 mmol) con 2,2'- bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (23.0 mg, 0.0421 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color verde amarronado (0.017 g, 17%) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.41 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.81 (d, =6.6 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.66 (t, <J=7.3 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.31 (t, J=6.2 Hz, 1H) , 4.76 (d, J=6.2 Hz, 2H) , 3.57 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) . MS = 493 (MH) +.
Ejemplo 147 W-metil-N- [2- ( {2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8- ilamino }metil) fenil] metanosulfonamida / 147a) En un matraz de fondo redondo se introdujo 2- fluorobenzonitrilo (1.0 g, 8.2 mmol ) , N- metilmetanosulfonamida (1.0 g, 9.2 mmol), carbonato de potasio (1.7 g, 12 mmol) y ?,?-dimetilformamida (5 mL) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (50 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (75 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 25 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (25 mL) , se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para obtener un sólido ceroso. El sólido recuperado se lavó con hexano, se filtró y se secó. Se aisló N- (2-cianofenil) -W-metilmetanosulfonamida como un sólido de color amarillo pálido (0.74 g, 42%). XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.70-7.64 (m, 1H) , 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 3.13 (s, 3H) . MS = 211 (MH) +. 147b) Se preparó N- ( 2-aminometilfenil ) - N-metilmetanosulfonamida a partir de N- ( 2-cianofenil ) -N-metilmetanosulfonamida (0.75 g, 3.5 mmol) por hidrogenación utilizando un aparato Paar con paladio al 10% sobre carbón (50% de humedad) (5:45:50 de paladio : negro de carbón:agua, 0.75 g, 0.35 mmol) e hidrógeno (50 psi) en amoniaco 7 M en metanol (50 mL) . La mezcla se agitó en un aparto Paar hasta que. dejó de adsorberse hidrógeno. La mezcla se desgasificó, se purgó de nuevo con nitrógeno, se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con diclorometano . El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto se aisló como un aceite viscoso (0.76 g, 100%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.38 (ddd, J=7.6, 0.9, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=7.9, 1.3, 1.3 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J=7.9, 0.8 HZ, 1H), 4.00 (s a, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) . MS = 215 (MH)+. . 147c) Se preparó N- { 2- [ ( 2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-ilamino) metil] fenil } -N-metilmetanosulfonaraida a partir de 8-bromo-2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridina (0.74 g, 3.2 mmol) y N- ( 2-aminometilfenil ) -N-metilmetanosulfonamida (0.76 g, 3.5 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma blanca (0.847 g, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.87 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H) , 7.40-7.28 (m, 3H) , 6.84 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 6.47 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 5.38 (t, J=5.4 Hz, 1H) , 4.73 (d, J=6.1 Hz, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) . MS = 366 (MH)+. 147d) Se preparó AJ-metil-N-" [2- ( { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin- 1-il ) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1,5-a] piridin-8-ilamino }metil ) fenil ] metanosulfonamida a partir de N-{2-[(2-cloro-[l,2,4]triazolo{l,5-a] piridin-8-ilamino) metil ] fenil } -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.205 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-l-il ) fenilamina (44.0 mg, 0.230 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (23.0 mg, 0.0421 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.053 g, 50%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 7.79 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.55-7.50 (m, 1H) , 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.38-7.28 (m, 3H) , 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.65 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 5.21 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 4.71 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H) , 3.18-3.12 (m, 4H) , 3.00 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 521 (MH)+.
Ejemplo 148 N-metil-W- [2- ( { 2- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) fenil ] metanosulfonamida Se preparó N-metil-N- [2- ( {2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] - [1,2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilaminojmetil) fenil] metanosulfonamida a partir de N-{2-[(2-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) metil ] fenil } -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.205 mmol) y 3- (4-metilpiperazin-l-il ) anilina (44.0 mg, 0.230 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (23.0 mg, 0.0421 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.054 g, 50%). 1H RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 7.81 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.55-7.51 (m, 1H) , 7.38-7.28 (m, 3H) , 7.24-7.18 (m, 2H) , 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.71-6.64 (m, 2H) , 6.56 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 6.37 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.22 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 4.72 (d, J=6.0 Hz, 4 2H) , 3.31 (s, 3?), 3.28-3.23 (m, 4H) , 3.00 (s, 3H) , 2.61-2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H) . MS = 521 (MH)+.
Ejemplo 149 N-metil-ZV- [2- ( {2- [4- ( l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) fenil ] metanosulfonamida / Se preparó W-metil- - [2- ( {2- [4- (l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-S-ilamino }metil ) fenil ] metanosulfonamida a partir de N-{2-[(2-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) metil ] fenil } -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.205 mmol) y 4-(l-metilpiperidin-4-il ) fenilamina (44.0 mg, 0.231 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) ifenilo (23.0 mg, 0.0421 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.019 g, 18%) . 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.81 (d, J=6.6Hz, 1H) , 7.55-7.47 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 3H) , 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.69-6.64 (m, 2H) , 6.37 (d, J=l .7 Hz, 1H) , 5.23 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.72 d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H) , 3.02-2.95 (m, 5H), 2.50-2.40 (m, 1?)', 2.33 (s, 3H) , 2.10-2.00 (m, 2H) , 1.88-1.74 (m, 4H) . MS = 520 (MH)+.
Ejemplo 150 W-metil-W- [2- ( { 2- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) fenil ] metanosulfonamida Se preparó N-metil-W- [2- ( { 2- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino}metil) fenil]metanosulfonamida a partir de -{2-[(2-cloro- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) metil] fenil } -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.205 mmol) y 4-(2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamina (48.0 mg, 0.233 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) ifenilo (23.0 mg, 0.0421 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.026 g, 24%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.79 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.55-7.45 (m, 3H) , 7.38-7.28 (m, 3H) , 6.92 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.65 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H) , 6.36 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 5.21 (t, J=5.7 Hz, 1H) , 4.72 (d, J=6.1 Hz, 2H) , 4.10 (t, J= 6.0 Hz, 2H) , 3.31 (s, 3H), 3.00 (s, 3H) , 2.90 (t, J=5.9 Hz, 2H) , 2.66-2.59 (m, 4H) , 1.85-1.77 (m, 4H) . MS = 536 (MH)+.
Ejemplo 151 N{2)- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil] -N{8) -piridin-3-ilmetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2, 8-diamina Se preparó N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -W(8) -piridin-3-ilmetil- [1,2, 4]triazolo [1,5-a] piridin-2, 8-diamina a partir de (2-cloro- [ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-il) piridin-3-ilmetilamina (75.0 mg, 0.289 mmol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (61.0 mg, 0.319 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.075 g, 63%) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.66 (s, 1H) , 8.55 (d, J=4.1 Hz, 1H) , 7.83 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.31-7.25 (m, 1H) , 6.95 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.66 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.30 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 5.08 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 4.50 (d, J=5.8 Hz, 2H) , 3.17-3.13 (m, 4H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 415 (MH)+.
Ejemplo 152 2- (4-{ 3- [8- ( -metanosulfonilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2 -ilamino] fenil } piperazin-1-il)etanol —s=o o Se preparó 2-.(4-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -ilamino] fenil } pipera zin-1-il)etanol a partir de 2-cloro-8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridina (75.0 mg, 0.244 mmol) y 2-[4-(3-aminofenil) piperazin-l-il] etanol (60.0 mg, 0.271 mmol) con 2, 21 -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (33.0 mg, 0.0604 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.052 g, 43%) . 1R RMN (400 MHz, CDCI3 , d, ppm) : 8.49 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.26 (d, <J=8. Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.02 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 6.96-6.92 (m, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.62-6.58 (m, 1H) , 3.70 (t, J=5.3 Hz, 2H) , 3.30-3.26 (m, 4H) , 3.11 (s, 3H) , 3.74-2.70 (m, 4H), 2.64 (t, J=5.3 Hz, 2H) . S = 493 (MH)+.
Ejemplo 153 N(2 ) - [ 3- ( -metilpiperazin-l-il ) fenil ] -N{ 8 ) -piridin-3-ilmetil- [l,2,4]triazolo[l, 5-a ] piridin-2 , 8-diamina Se preparó N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - (8) -piridin-3-ilmetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2, 8-diamina a partir de (2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-8-il) piridin-3-ilmetilamina (75.0 mg, 0.289 mraol) y 3-(4-metilpiperazin-l-il ) anilina (61.0 mg, 0.319 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (33.0 mg, 0.0604 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color amarillo pálido (0.017 g, 14%) . *H R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.66 (s, 1H) , 8.56 (d, J=4.6 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H) , 7.24-7.18 (m, 2H) , 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 6.68 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 6.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 5.18 (t, J=5.5 Hz, 1H) , 4.51 (d, J=5.7, 2H) , 3.28-3.23 (m, 4H) , 2.61-2.56 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 415 (MH) +.
Ejemplo 154 N( 8 ) -piridin-3-ilmetil-N(2 ) - [4- ( 2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina Se preparó N(8) -piridin-3-ilmetil-N(2) - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil] -[1,2,4] triazolo[l,5-a] piridin-2,8-diamina a partir de (2-cloro- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-8-il ) piridin-3-ilmetilamina (75.0 mg, 0.28.9 mmol) y 4- ( 2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamina (67.0 mg, 0.325 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (33.0 mg, 0.0604 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.031 g, 25%). 1H RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 8.67 (s, 1H) , 8.56 (d, J= .2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.47 (d, =8.8 Hz, 2H) , 7.31-7.25 (m, 1H) , 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.66 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.31 (d, J=l .6 Hz, 1H) , 5.18 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J=5.6 Hz, 2H) , 4.10 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 2.89 (t, J=5.9 Hz, 2H) , 2.66-2.59 (m, 4H) , 1.85-1.77 (m, 4H) . MS = 430 (MH)+.
Ejemplo 155 W-{3- [ (2-{4- [4- ( 2-hidroxietil ) piperazin-1-il] fenilamino} - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8 -ilamino) metil] piridin-2-il} -W-metilmetanosulfonamida O Se preparó N- { 3- [ (2- { 4- [ 4- (2-hidroxietil ) piperazin-l-il ] fenilamino }-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamino) metil ] piridin-2-il } -N-metilmetanosulfonamida a partir de N-{ 3- [ (2-cloro- [1, 2, ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8 -ilamino) metil] piridin-2-il } -W-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.204 mmol) y 2- [4- (4-aminofenil) piperazin-l-il] etanol (50.0 mg, 0.226 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (26.0 mg, 0.0476 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.052 g, 46%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.41 (d, J=4.5 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.64 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H) , 6.29 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 5.33-5.28 (m, 1H), 4.17 (d, J=6.1 Hz, 2H) , 3.67 (t, J=5.3 Hz, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.18-3.13 (m, 4H) , 3.09 (s, 3H) , 2.72-2.67 (m, 4H) , 2.62 (t, J=5.4 Hz, 2H) . S = 552 (MH)+.
Ejemplo 156 N-metil-N- [2- ( {2- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8 -ilamino }metil) bencil] metanosulfonamida / 156 a) Se añadió 2-bromometilbenzonitrilo (1.0 g, 5.1 mmol) a una suspensión de ¿V-metilmetanosulfonamida (0.61 g, 5.6 mmol) y carbonato de potasio (1.0 g, 7.6 mmol) en acetona (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (30 mL) , se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se evaporó hasta obtener un sólido ceroso amarillo (1.2 g) . Se aisló N- (2-cianobencil) -W-metilmetanosulfonamida como un sólido ceroso amarillo (1.2 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.73-7.63 (m, 3H) , 7.44 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.84 (s, 3H) . MS = 225 (MH)+. 156 b) En una botella Paar (250 mL) se introdujo paladio al 10% sobre carbón (50% de humedad) ( 1.1 g, 0.52 mmol) seguido de una · solución de N- (2-cianobencil) -N-metilmetanosulfonamida (1.28 g, 5.71 mmol) en amoniaco 7 M en metanol (50 mL) . La mezcla se desgasificó y se introdujo hidrógeno (50 psi) . La mezcla se agitó en un aparato Paar hasta que dejó de adsorberse hidrógeno. La mezcla se desgasificó y mantuvo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se lavó con diclorometano y se evaporó. Se aisló N- (2-aminobencil) -W-metilmetanosulfonamida como un aceite viscoso de color pardo (1.28 g, 98%). XH RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 7.41 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.36-7.24 (m, 3H) , 4.40 (s, 2H) , 3.99 (s, 2H) , 2.89 (s, 3H), 2.72 (s, 3H) . MS = 229 (MH)+. 156c) Se preparó N- { 2- [ (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino) metil ] encil } -N-metilmetanosulfonamida a partir de 8-bromo-2-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina (500.0 mg, 2.151 mraol) y N- ( 2-aminometilbencil ) -N-metilmetanosulfonamida (540.0 mg, 2.365 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. t? RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 7.88 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.46-7.42 (m, 1H) , 7.38-7.30 (m, 3H) , 6.88 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 6.50 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 5.25-5.19 (m, 1H) , 4.60 (d, J=5.5 Hz, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) . MS = 380 (MH) + . 156d) Se preparó W-metil-N- [2- ( {2- [4- ( 4-metilpiperazin-1-il ) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-e-ilamino }metil ) bencil ] metanosulfonamida a partir de -{2-[(2-cloro- [1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-ilamino) metil] bencil } -W-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.197 mmol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (42.0 mg, 0.220 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (22.0 mg, 0.0402 mmol) como ligando de una forma análoga -al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un liofilato marrón que era la sal trifluoroacética (0.006 g, 6%). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.50 (s a, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 7.94 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.63 (d, J=9.1 Hz, 2H) , 7.39-7.34 (m, 2H) , 7.30-7.26 (m, 2H) , 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.70 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 6.34 (s a, 1H) , 6.24 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 4.62-4.59 (m, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 3.71-3.65 (m, 2H) , 3.23-3.13 (m, 2H) , 3.03 (s, 3H) , 2.92-2.82 (m, 4H) , 2.65 (s, 3H) . MS = 535 (MH)+.
Ejemplo 157 N-metil-N- [2- ( { 2- [3- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-8-ilaminojmetil) bencil] metanosulfonamida Se preparó N-metil-N- [2- ( {2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino}metil)bencil]metanosulfonamida a partir de N-{2-[(2-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) metil ] bencil } -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.197 mmol) y 3- (4-metilpiperazin-l-il ) anilina (42.0 mg, 0.220 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) ifenilo (26.0 mg, 0.0476 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un liofilato de color pardo que era la sal trifluoroacética (0.006 g, 6%). XH RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.56 (s a, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 7.96 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.39-7.26 (m, 6H) , 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H) , 6.73 (t, J=l .1 Hz, 1H) , 6.54 (d, J=8.9 Hz, 1H) , 6.44-6.39 (m, 1H) , 6.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.64-4.59 (m, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 3.83-3.77 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 3H) , 3.03 (s, 3H) , 3.00-2.92 (m, 3H) , 2.89-2.85 (m, 3H) , 2.65 (s, 3H) . MS = 535 (MH)+.
Ejemplo 158 AT-metil-W- [2- ( { 2- [4- ( 2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-ilamino }metil) bencil ] metanosulfonamida Se preparó N-metil-W- [2- ( {2- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) bencil ] metanosulfonamida a partir de N-{2-[{2-cloro- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) metil] bencil } -ZV-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.197 mmol) y 4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamina (45.0 mg, 0.218 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (26.0 mg, 0.0476 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un liofilato marrón que era la sal trifluoroacética (0.004 g, 4%). 1ti RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.65 (s a, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 7.94 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.68 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.39-7.34 (m, 2H) , 7.31-7.26 (m, 2H) , 6.97 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.71 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 6.36 (s a, 1H) , 6.25 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 4.63-4.59 (m, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.24 (t, J=4.9 Hz, 2H) , 3.64-3.54 (m, 4H) , 3.18-3.09 (m, 2H) , 3.03 (s, 3H), 2.65 (s, 3H) , 2.09-1.99 (m, 2H) , 1.95-1.85 (m, 2H) . MS = 550 (MH) +.
Ejemplo 159 N-metil-N- [2- ( {2- [4- ( l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino }metil) bencil ] metanosulfonamida / Se preparó N-metil-N- [2- ( { 2- [ 4- ( l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino }metil) bencil ] metanosulfonamida a partir de N-{2-[{2-cloro- [1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-ilamino) metil] bencil } -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.197 mmol) y 4-(l-metilpiperidin-4-il ) fenilamina (42.0 mg, 0.221 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (26.0 mg, 0.0476 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un liofilato de color pardo que era la sal trifluoroacética (0.007 g, 7%) . XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.39 (s, 1H) , 9.21 (s a, 1H) , 7.95 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.68 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.39-7.34 (m, 2H) , 7.30-7.26 (m, 2H) , 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 6.72 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 6.39 (s a, 1H) , 6.25 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 4.63-4.59 (m, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 3.55-3.45 (m, 2H) , 3.10-3.00 (m, 6H) , 2.83-2.80 (m, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 2.04-1.96 (m, 2H) , 1.84-1.72 (m, 2H) . MS = 534 (MH) +.
Ejemplo 160 N{ 8 ) - (3-metanosulfonilbencil ) -N(2 ) - [ - ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil] - [1, 2, 4]triazolo [1, 5-a]piridin-2, 8-diamina 160a) Se preparó 3-metanosulfonilbencilamina a partir de 3-metanosulfonilbenzonitrilo (0.984 g, 5.43 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 156b. El producto se aisló como un aceite de. color amarillo pálido (0.946 g, 94%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) :- 7.93 (s, 1H) , 7.83 (d, J=l .7 Hz, 1H) , 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 4.00 (s, 2H) , 3.06 (s, 3H) . MS = 186 (MH)+. 4 160b) Se preparó (2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il) - ( 3-metanosulfonilbencil) amina a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1, 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (500.0 mg, 2.151 mmol) y 3-metanosulfonilbencilamina (450.0 mg, 2.429 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.429 g, 59%). XH RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 7.97 (s, 1H) , 7.93-7.87 (m, 2H) , 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 6.85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.35 (d, -J=7.8 Hz, 1H) , 5.51-5.44 (m, 1H) , 4.59 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H) . MS = 337, 339 (MH)+. 160c) Se preparó N{ 8 )-( 3-metanosulfonilbencil) -N{2 )-[ 4-( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2,8-diamina a partir de (2-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) - (3-metanosulfonilbencil) amina (75.0 mg, 0.223 mmol) y 4- ( -metilpiperazin-l-il ) fenilamina (47.0 mg, 0.246 mmol) con 2 , 21 -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (23.0 mg, 0.0421 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un liofilato marrón que era la sal trifluoroacética (0.004 g, 4%). XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.50 (s a, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 7.98-7.93 (m, 2H) , 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.74 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 7.65-7.59 (m, 3H) , 6.96 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.70 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 6.64 (s a, 1H) , 6.32 (d, <J=7.6 Hz, 1H) , 4.65-4.60 (m, 2H) , 3.72-3.65 (m, 2H) , 3.23-3.13 (m, 6H) , 2.92-2.82 (m, 6H) . MS = 492 (MH)+.
Ejemplo 161 N{8) - ( 3-metanosulfonilbencil ) -N{2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2 , 8-diamina Se preparó N( 8 )- (3-metanosulfonilbencil ) -N(2 )-[ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2,8-diamina a partir de (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) - (3-metanosulfonilbencil) amina (75.0 mg, 0.223 mmol) y 3-(4-metilpiperazin-l-il ) anilina (47.0 mg, 0.246 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (23.0 mg, 0.0421 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un liofilato de color pardo que era la sal trifluoroacética (0.003 g, 3%) . XH RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.57 (s a, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 7.98-7.95 (m, 2H) , 7.81 (d, J=1.3 Hz, 1H) , 7.74 (d, J=l .5 Hz, 1H) , 7.62 (t, J=l .7 Hz, 1H) , 7.35-7.30 (m, 2H) , 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.74 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.69 (s a, 1H) , 6.55 (d, J=Q .4 Hz, 1H) , 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.65-4.62 (m, 2H) , 3.83-3.76 (m, 2H) , 3.24-3.13 (m , 7H) , 3.01-2.92 (m, 2H) , 2.89-2.86 (m, 3H) . MS = 492 ( H)+.
Ejemplo 162 ?G( 8 ) - (3-metanosulfonilbencil ) -N(2 ) - [ 4- ( 1-metilpiperidin-4-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2 , 8-diamina Se preparó N{Q) - (3-metanosulfonilbencil) -N{2) - [4- (1-metilpiperidin-4-il ) fenil ] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2,8-diamina a partir de (2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-8-il )-( 3-metanosulfonilbencil ) amina (75.0 mg, 0.223 mmol) y 4- (l-metilpiperidin-4-il) fenilamina (47.0 mg, 0.247 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (23.0 mg, 0.0421 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un liofilato de color pardo que era la sal trifluoroacética (0.005 g, 5%) . 1H RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.37 (s, 1H) , 9.23 (s a, 1H) , 7.98-7.94 (m, 2H) , 7.81 (d, J=1.3 Hz, 1H) , 7.74 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.62 (t, J=1.8 Hz, 1H) , 7.14 (d, J=8. Hz, 2H) , 6.73 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.68 (s a, 1H) , 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 4.65-4.61 (m, 2H) , 3.55-3.45 (m, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 3.12-3.00 (m, 2H) , 2.85-2.79 (m, 3H) , 2.76-2.68 (m, 1H) , 2.04-1.96 (m, 2H) , 1.85-1.71 (m, 2H) . MS = 491 (MH)+.
Ejemplo 163 éster tert-butilico del ácido 3- ({2- [4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[1,2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino } metil) pirrolidin-l-carboxilico 163a) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 3-[(2-cloro- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) metil] pirrolidin-l-carboxilico a partir de 8-bromo-2-cloro- [1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (500.0 mg, 2.151 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 3-aminometilpirrolidin-l-carboxilico (475.0 mg, 2.372 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un aceite viscoso de color amarillo pálido (0.544 g, 72%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.88 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 6.89 (t, J=l .3 Hz, 1H) , 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1H)', 4.98 (s a, 1H) , 3.65-3.08 (m, 6H) , 2.64-2.51 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H) , 1.80-1.65 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) . 163 b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 3- ( { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino }metil ) pirrolidin-1- carboxilico a partir del éster tert-butilico del ácido 3— [ (2— cloro- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-8-ilamino) metil] pirrolidin-l-carboxilico (500.0 mg, 1.421 mmol) y 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (300.0 mg, 1.568 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (78.0 mg, 0.143 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.284 g, 39%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.81 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.46 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.96 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.71 (t, •J=7.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H) , 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 4.75 (s a, 1H), 3.66-3.05 (m, 10H) , 2.63-2.52 (m, 5H) , 2.36 (s, 3H) , 2.15-2.04 (m, 1H) , 1.80-1.65 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) . MS = 507 (MH) +.
Ejemplo 164 N(8 ) - (2-metanosulfonilmetilfenil) -N(2) - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2 , 8-diamina 164a) Se agitó una suspensión de bromuro de o-nitrobencilo (5.71 g, 26.4 mmol) y metanosulfinato de sodio (4.0 g, 40.0 mmol) en etanol (70 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. Se añadió agua (50, mL) al residuo y se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró, se lavó con agua y se secó al aire. Se aisló 1-metanosulfonilmetil-2-nitrobenceno como un sólido amarillo (5.36 g, 94%). Pf = 115-117 °C. XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.74-7.65 (m, 2H) , 7.62-7.58 (m, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 2.91 (s, 3H) . 164b) Se preparó 2-metanosulfonilmetilfenilamina a partir de 1-metanosulfonilmetil-2-nitrobenceno (1.0 g, 4.6 mmol) de una forma análoga al Ejemplo Illa. El producto se aisló como un sólido blanquecino (0.84 g, 98%)., 1H RMN (400 MHz , CDCI3, d, ppm): 7.20 (t, J= .5 Hz, 1H) , 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 6.86-6.76 (m, ' 2H) , 4.30 (s, 2H) , 4.28 (s a, 2H) , 2.87 (s, 3H) . MS = 186 (MH)+. 164c) Se preparó (2-cloro- [1, 2, ] triazolo[l, 5-a]piridin-8-il) - (2-metanosulfonilmetilfenil ) amina a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina (500.0 mg, 2.151 mmol) y 2-metanosulfonilmetilfenilamina (440.0 mg, 2.375 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color pardo (0.62 g, 51%). XH RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm): 8.02 (d, J=5.9 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.53 (d, J=8.'3 Hz, 1H) , 7.47-7.41 (m, 3H) , 6.89-6.81 (m, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 2.93 (s, 3H) . MS = 337, 339 (MH) + . 164d) Se preparó N( 8 )-( 2-metanosulfonilmetilfenil ) -N{2 ) - [4 - (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2, 8-diamina a partir de (2-cloro- [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8 -il) - (2-metanosulfonilmetilfenil ) amina (75.0 mg, 0.223 mmol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (47.0 mg, 0.246 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color marrón (0.013 g, 12%) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.96 (d, J-6.8 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.43-7.37 (m, 2H) , 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 6.67 (t, J=l .1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H) , 3.18-3.13 (m, 4H) , 2.94 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 492 (MH)+.
Ejemplo 165 N(8 )- (2-metanosulfonilmetilfenil) -N{2) - [4-( l-metilpiperidin-4-il ) fenil ] - [1,2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina Se preparó N{ 8 ) - (2-metanosulfonilmetilfenil ) -N{ 2 ) - [ 4- ( 1-metilpiperidin-4-il) fenil] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) - (2-metanosulfonilmetilfenil) amina (75.0 mg, 0.223 mraol) y 4- ( l-metilpiperidin-4-il ) fenilamina (47.0 mg, 0.247 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.016 g, 15%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.97 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.59-7.52 (m, 3H) , 7.44-7.37 (m, 2H) , 7.23-7.15 (m, 3H) , 6.87-6.84 (m, 2H) , 6.69 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 3.01-2.93 (m, 5H) , 2.50-2.40 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.09-2.01 (m, 2H), 1.87-1.74 .(m, 4H) . MS = 491 (MH)+.
Ejemplo 166 N- etil-N- ( 3- { [2- ( 2-metil-2 , 3-dihidro-ltf-isoindol-5-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino] metil }piridin-2-il) -metanosulfonamida 166a) Se añadió anhídrido trifluoroacético (36.1 mL, 255 mmol) gota a gota a una solución enfriada de 2, 3-dihidro-lfí-isoindol (8.80 g, 73.8 mmol) en acetonitrilo (80 mL) a -10 °C. Se añadió nitrato de potasio (7.50 g, 74.2 mmol) en una porción a la mezcla agitada. La mezcla se agitó a -10 °C durante 1 hora. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) lentamente a la mezcla. Se observó un desprendimiento vigoroso de gas. La mezcla se agitó durante 1 hora y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se basificó con carbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) . La suspensión espesa se filtró. El sólido se lavó con agua (200 mL) , se disolvió en diclorometano (300 mL) y se separó. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para obtener un sólido de color pardo (17.97 g) . El material se purificó mediante cromatografía flash utilizando un aparato de, purificación ISCO automático (columna de gel de sílice y 10%?100% de acetato de etilo : hexano) . Se aisló 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 5-nitro-l , 3-dihidroisoindol-2-il ) etanona como un sólido de color naranja crudo (16.8 g, 85%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : .8.28-8.23 (m, 1H) , 8.20 (d, J=17.6 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J=21.7, 8.40 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.02 (s, 2H) . MS = 261 (MH)+. 166 b) Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 33% (100 mL) lentamente con agitación vigorosa a una solución de 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 5-nitro-l , 3-dihidroisoindol-2-il) etanona (16.8 g, 64.6' mmol) en acetonitrilo (300 mL, 6000 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora y después se. dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para obtener un material oleoso oscuro. El residuo se disolvió en diclorometano (500 mL) y se separó. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó para obtener un aceite viscoso oscuro (12 g) y se sometió al alto vacio durante 4 horas. Se aisló 5-nitro-2 , 3-dihidro-líí-isoindol crudo como un sólido ceroso de color marrón oscuro (10 g, 94%). 1ti RMN (400 MHz, CDG13, d, ppm) : 8.16-8.09 (m, 2H) , 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 4.36 (s, 4H) . MS = 165 (MH)+. 166 c) Se añadió dicarbonato de di- tert-butilo (14 mL, 6.0.0 mmol) a una solución agitada de 5-nitro-2 , 3-dihidro-líí-isoindol crudo (9.0 g, 55 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.33 g, 2.7 mmol) en ?,??-dimetilformamida (50 mL) , y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (150 mL) a la mezcla y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó por succión. Se aisló el éster tert-butilico del ácido 5-nitro-l , 3-dihidroisoindol-2-carboxílico crudo como un sólido marrón (7.88 g, 54%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.20-8.09 (m, 2H) , 7.41 (dd, J=21.1, 8.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 1.53 (s, 9H) . MS = 287 (M+Na) +. 166d) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 5-amino-1, 3-dihidroisoindol-2-carboxilico a partir del éster tert-butilico del ácido 5-nitro-l, 3-dihidroisoindol-2-carboxilico crudo (3.0 g, 11 ramol) de una forma análoga al Ejemplo Illa. El producto se aisló como un aceite marrón viscoso (2.21 g, 83%). 1H R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.01 (dd, J=19.7, 8.1 Hz, 1H) , 6.62-6.52 (m, 2H) , 4.61-4.51 (m, 4H) , 3.66 (s a, 2H) , 1.51 (s, 9H) . MS = 235 (MH)+. 166e) Se añadió gota a gota una solución de éster tert-butilico del ácido 5-amino-l, 3-dihidroisoindol-2-carboxílico (1.0 g, 4.3 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) a una solución enfriada de tetrahidroborato de litio 2.0 M en tetrahidrofurano (13 mL, 26 mmol) a 5 °C. Se observó que se desprendía gas. La mezcla se agitó durante 1 hora a 5 °C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta 5 °C en un baño de hielo/agua y la reacción se detuvo añadiendo sulfato de sodio decahidratado (3 g) . Se observó que se desprendía gas. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con tetrahidrofurano . El filtrado se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (columna de gel de sílice y 0%?20% de metanol : diclorometano) . Se aisló 2-metil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilamina como un sólido naranja (0.271 g, 43%). ?? RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 6.37 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 4.86 (s a, 2H), 3.64 (s, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) . MS = 149 (MH)+. 166f) Se preparó W-metil-N- (3-{ [2- (2-metil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilamino) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamino] metil }piridin-2-il ) metanosulfonamida a partir de N-{3- [ (2-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino) metil ]piridin-2-il} -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.204 mmol) y 2-metil-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilamina (34.0 mg, 0.229 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.048 g, 49%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.41 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 7.87-7.81 (m, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 7.33-7.25 (m, 2H) , 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H) , 6.66 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 6.30 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 5.33-5.29 (m , 1H) , 4.77 (d, J=6.2 Hz, 2H) , 3.94 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.32 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) . MS = 479 (MH)+.
Ejemplo 167 N-metil-W- (2-{ [2- (2-metil-2, 3-dihidro-líí-isoindol-5-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8 -ilamino] metil } fenil) -metanosulfonamida Se preparó W-metil-W- (2-{ [2- (2-metil-2, 3-dihidro-ltf-isoindol-5-ilamino) -[1,2,4] tri'azolo [ 1, 5-a] piridin-8-ilamino] metil } fenil ) metanosulfonamida a partir de -{2-[(2-cloro-[l,2,4].triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) metil ] fenil } -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.205 mmol) y 2-metil-2,3-dihidro-lH-isoindol-5-ilamina (34.0 mg, 0.229 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.052 g, 53%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.82 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.55-7.50 (m, 2H) , 7.37-7.28 (m, 4H) , 7.13 (d, J=l .9 Hz, 1H) , 6.70-6.65 (m, 2H), 6.37 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 5.23 (t, J=5.7 Hz, 1H) , 4.73 (d, J=6.3 Hz, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) . MS = 478 ( H)+.
Ejemplo 168 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (2-metil-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) amina —S I I=0 Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 2-metil-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il ) amina á partir de 2-cloro-8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridina (75.0 mg, 0.244 mmol) y 2-metil-2 , 3-dihidro-l#-isoindol-5-ilamina (40.0 mg, 0.270 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.049 g, 48%). lti RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 8.50 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.02 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 3.94 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) . MS = 420 (MH)+.
Ejemplo 169 W-metil-N- [ 3- ( { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) fenil ] metanosulfonamida 4 169a) Se añadió yodometano (0.30 mL, 4.8 mmol) a una suspensión de N- ( 3-bromofenil ) metanosulfonamida (1.0 g, 4.0 mmol) y carbonato de potasio (0.61 g, 4.4 mmol) en acetona (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (30 mL) , se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se evaporó a presión reducida. Se aisló N- ( 3-bromofenil ) -N-metilmetanosulfonamida como un aceite viscoso de color pardo (1.08 g, 100%) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.53 (s, 1H) , 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.29-7.23 (m, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) . MS = 286, 288 (MH)+. 169 b) Se calentó una suspensión de N- ( 3-bromofenil ) -N-metilmetanosulfonamida (1.0 g, 3.8 mmol) y cianuro de cobre (0.78 g, 8.7 mmol) en N, W-dimetilformamida (5 mL) a 150 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió una solución de cianuro de potasio (5 g) y agua (50 mL) a la mezcla oscura con agitación vigorosa, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 mL) seguida de cloruro de sodio acuoso saturado (30 mL) , se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se evaporó para obtener un aceite amarillo (1.0 g) . El residuo se purificó mediante cromatografía flash (columna de gel de sílice y 5%?50% de acetato de etilo : hexano) . Se aisló N- ( 3-cianofenil ) -?7-metilmetanosulfonamida como un sólido de color pardo (0.184 g, 23%) . R N (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 7.69-7.64 (m, 2H) , 7.58 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.54-7.49 (m, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) . MS = 211 (MH) +. 169c) Se preparó N- ( 3-aminometilfenil ) -N-metilmetanosulfonamida a partir de N- ( 3-cianofenil ) -N-metilmetanosulfonamida (0.184 g, 0.875 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 156 b. El producto se aisló como un aceite viscoso de color pardo (0.184 g, 98%) . XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.39-7.33 (m, 2H) , 7.28-7.23 (m, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) . MS = 215 (MH)+. 169d) Se preparó N- { 3- [ (2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-ilamino) metil ] fenil } -?G-metilmetanosulfonamida a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina (184.0 mg, 0.7915 mmol) y N- ( 3-aminometilfenil ) -N-metilmetanosulfonamida (188.0 mg, 0.8773 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una resina amarilla (0.082 g, 28%) . XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.89 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.42-7.36 (m, 2H) , 7.33-7.29 (m, 2H) , 6.85 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 6.39 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 5.43-5.38 (m, 1H) , 4 4.49 (d, J=5.7 Hz, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 2.83 (s, 3H) . MS = 366, 368 (MH)+. 169e) Se preparó W-metil-W- [3- ( {2- [4- (4-metilpiperazin-1-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino Jmetil ) fenil] metanosulfonamida a partir de 2V-{3-[(2-cloro- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) metil] fenil } -N-metilmetanosulfonamida (82.0 mg, 0.224 mmol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (48.0 mg, 0.251 mmol) con 2, 21 -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.024 g, 21%) . XH RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 7.82 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.42-7.28 (m, 4H) , 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.65 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 6.29 (d, J=l .6 Hz, 1H) , 5.19 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 4.49 (d, J=5.6 Hz, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.17-3.13 (m, 4H) , 2.81 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 521 (MH) +.
Ejemplo 170 N( 8 )-( 1-metanosulfonilpirrolidin-2-ilmetil ) -N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2, 4] triazolo [1,5-a] piridin-2 , 8 -diamina 4 170 a) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 2- [ (2-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-S-ilamino ) metil ] pirrolidin-l-carboxilico a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1, 5-a] piridina (500.0 mg, 2.151 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 2-aminometilpirrolidin-l-carboxilico (475.0 mg, 2.372 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un aceite amarillo viscoso (0.411 g, 54%). MS = 374, 376 ( H)+. 170 b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 2- ( { 2- [ - ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-ilamino }metil ) pirrolidin-l-carboxilico a partir del éster tert-butilico del ácido 2-[(2-cloro- [ 1 , 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-S-ilamino) metil] pirrolidin-l-carboxilico (400.0.mg, 1.137 mmol) y 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (240.0 mg, 1.255 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil) bifenilo (63.0 mg, 0.115 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una resina de color pardo (0.090 g, 16%). XH RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 7.81-7.74 (m, 1H) , 7.47 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 6.95 (dm J=8.8 Hz, 2H) , 6.74-6.45 (m, 3H) , 5.40-4.90 (m, 1H) , 4.23-4.06 (m, 1H) , 3.56-3.05 (m, 8H) , 2.63-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.05-1.80 (m, 4H) , 1.56-1.44 (m, 9H) . S = 507 (MH) +. 170c) Se añadió ácido trifluoroacético (0.0547 mL, 0.710 mmol) a una solución del éster tert-butilico del ácido 2-({2-[4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino}metil) pirrolidin-l-carboxilico (90.0 mg, 0.178 mmol) en diclorometano (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después los volátiles se evaporaron a presión reducida. Se aisló A7(2)-[4-(4-metilpiperazin-l-il ) fenil] -N(8) -pirrolidin-2-ilmetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina cruda como una resina de color rojo amarronado que era la sal bistrifluoroacética . El residuo se suspendió en diclorometano (2 mL) y se ' añadió trietilamina (0.148 mL, 1.06 mmol). La mezcla se enfrió hasta 5 °C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.0165 mL, 0.213 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 hora a 5 °C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre carbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL) seguida de cloruro de sodio acuoso saturado (10 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para obtener una resina oscura. El residuo se 4 purificó mediante cromatografía en fase inversa utilizando un aparato Gilson ( 0%?50% de acetonitrilo : agua (con un 0.1% de TFA como modificador) ) . Las fracciones deseadas se recogieron, se basificaron con carbonato de sodio acuoso saturado y se extrajeron con diclorometano (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. Se aisló iV(8)-(l-metanosulfonilpirrolidin-2-ilmetil) -N{2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2, 8-diamina como una espuma de color amarillo pálido (0.033 g, 38%) . 1H R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.80 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.96 (d, J=S .9 Hz, 2H) , 6.71 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 5.09 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H) , 3.63-3.55 (m, 1H) , 3.53-3.46 (m, 1H) , 3.39-3.25 (m, 2H) , 3.18-3.13 (m, 4H) , 2.88 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.11-1.91 (m, 4H) . S = 485 (MH)+.
Ejemplo 171 N-metil-N- (2- { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino }bencil ) metanosulfonamida 171a) Se añadió N-metilmetanosulfonamida (0.70 g, 6.4 mmol) seguida de cloruro de o-nitrobencilo (1.0 g, 5.8 mmol) a una suspensión de carbonato de potasio (1.2 g, 8.7 mmol) . La mezcla se calentó a 50°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano (25 mL) , se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó a presión reducida y después se sometió al alto vacio durante 2 horas. Se aisló N-metil-N- (2-nitrobencil) metanosulfonamida como un sólido de color naranja amarronado (1.12 g, 78%). xti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.70 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) . MS = 245 (MH)+. 171b) Se ¦ preparó N- ( 2-aminobencil ) -N-metilmetanosulfonamida a partir de W-metil-iV- (2-nitrobencil) metanosulfonamida (1.12 g, 4.58 mmol) de una forma análoga al Ejemplo Illa. El producto se aisló como un sólido de color púrpura oscuro (0.90 g, 92%). XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.16 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.71-6.66 (m, 2H) , 4.28 (s a, 2H) , 4.19 (s, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) . MS = 237 ( +Na)+. 171c) Se preparó N- [2- ( 2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-ilamino) bencil] -N-metilmetanosulfonamida a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridi'na (500.0 mg, 2.151 mmol) y N- ( 2-aminobencil ) -N-metilmetanosulfonamida (507.0 mg, 2.366 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.53 g, 67%). XH RMN (400 MHz , CDCI3, d, ppm): 8.01 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.48-7.41 (m, 2H) , 7.38 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 7.21 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.90-6.81 (m, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 2.76 (s, 3H) . MS = 366 (MH)+. 171d) Se preparó A netil-N- (2-{2- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-ilamino} bencil) metanosulfonamida a partir de N- [2- (2-cloro- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) bencil] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.205 mmol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (44.0 mg, 0.230 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color marrón (0.019 g, 18%) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 7.94 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.45-7.39 (m, 2H) , 7.35 (t, J=l .2 Hz, 1H) , 7.13 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 7.00-6.94 (m, 3H) , 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.68 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 4.36 (s, 2H) , 3.18-3.13 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 521 (MH)+.
Ejemplo 172 N-metil-W- (2- { 2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino } encil ) metanosulfonamida Se preparó N-metil-AJ- ( 2- { 2- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino}bencil)metanosulfonamida a partir de N- [2- (2-cloro-[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino) bencil] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.205 mmol) y 3- (4-metilpiperazin-l-il) anilina (44.0 mg, 0.230 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una manera análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.033 g, 31%). 1H R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.98 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.45-7.39 (m, 2H) , 7.35 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.18-7.11 (m, 3H) , 6.96 (s, 1H) , 6.81 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.70 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 6.58 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.36 (s, 2H), 3.28-3.23 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) , 2.61-2.56 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 521 (MH)+.
Ejemplo 173 W-metil-N- (2- { 2- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-8-ilamino } encil ) metanosulfonamida .
Se preparó N-metil-N- ( 2- { 2- [ 4- (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino Jbencil ) metanosulfonamida a partir de N- [2- (2-cloro-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino) bencil] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.205 mmol) y 4- (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamina (47.0 mg, 0.228 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.017 g, 15%) . 1H RMN ^(400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.95 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.51 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.46-7.31 (m, 3H) , 7.13 (t, J=l .4 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 6.69 (t, J=l.l Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 4.36 (s, 2H) , 4.11 (t, 47 J=6.0 Hz, 2H), 2.93-2.87 (m, 5H) , 2.78 (s, 3H) , 2.68-2.58 4H) , 1.85-1.78 (m, 4H) . MS = 536 (MH)+.
Ejemplo 174 N-metil-??- ( 2- { 2- [ 4- ( 1-metilpiperidin il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino } bencil ) metanosulfonamida Se preparo W-metil- - (2-{2- [4- ( 1-metilpiperidin-4 -il ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamino } bencil ) metanosulfonamida a partir de N- [2- (2-cloro-. [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino) bencil] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.205 mmol) y 4-(l-metilpiperidin-4-il ) fenilamina (44.0 mg, 0.231 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.068 g, 64%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.96 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H) , 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.70 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 4.36 (s, 2H) , 2.95 (d, J=11.2 Hz, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.10-2.00 (m, 2H) , 1.87-1.73 (m, 4H) . MS = 520 (MH)+.
Ejemplo 175 N-metil-N- ( 3- { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il Jbencil) metanosulfonamida 175 a) Se agitó una suspensión de ácido [3-(bromometil) fenil] borónico (1.0 g, 4.6. mol) , N-metilmetanosulfonamida (0.56 g, 5.1 mmol) y carbonato de potasio (1.9 g, 14 mmol) en acetona (10 mL) durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) , se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se evaporó a presión reducida. Se aisló (3-{ [metil (metilsulfonil) amino] metil } fenil ) borónico crudo como un aceite amarillo viscoso (1.08 g, 88%). MS = 266 (M+Na)+. 175b) Se preparó N- [ 3- ( 2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il) bencil] -Aí-metilmetanosulfonamida a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (500.0 mg, 2.151 mmol) y ácido (3- { [metil (metilsulfonil) amino] metil } fenil ) borónico (650.0 mg, 47 2.674 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2c. El producto se aisló como una espuma de color amarillo pálido (0.331 g, 44%). XH RMN (400 MHz , CDC13,.5, ppm) : 8.51 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.99-7.95 (m, 2H) , 7.74 (d, J=7. Hz, 1H) , 7.54 (t, J=l .6 Hz, 1H) , 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.18 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.84 (s, 3H) . MS = 351 (MH)+. 175c) Se preparó -metil-W- (3- { 2- [4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il } bencil ) metanosulfonamida a partir de N- [ 3- ( 2-cloro-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) bencil] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.214 mmol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamina (45.0 mg, 0.235 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (24.0 mg, 0.0439 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.007 g, 6%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.41 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J=l .7 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.57 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.55-7.46 (m, 3H), 7.42 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.00-6.91 (m, 3H) , 6.65 (s, 3H) , 4.42 (s, 2H) , 3.19-3.14 (m, 4H) , 2.87 (s, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 2.63-2.57 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) . MS = 506 (MH)+.
Ejemplo 176 N-metil-W- ( 3- { 2- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il }bencil) metanosulfonamida Se preparó N-metil-W- ( 3- { 2- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il Jbencil) metanosulfonamida a partir de N- [ 3- ( 2-cloro-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8 -il) bencil] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.214 mmol) y 3- (4-metilpiperazin-l-il ) anilina (45.0 mg, 0.235 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (24.0 mg, 0.0439 mmol) como ligando de una manera análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.053 g, 49%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.43 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.05 (d, J=l .1 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.01 (d, J=8.0 ??,??), 6.97 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.58 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.29-3.25 (m, 4H) , 2.88 (s, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) . MS = 506 (MH)+.
.Ejemplo 177 W-metil-N- ( 3- { 2- [ 4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il } bencil ) metanosulfonamida Se preparó N-metil-N- ( 3- { 2- [ - ( 2-pirrolidin-l-iletoxi) fenilamino] -[l,'2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il }bencil) metanosulfonamida a partir de N- [3- (2-cloro-[1,2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) bencil] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.214 mmol) y 4- (2-pirrolidin-l-iletoxi ) fenilamina (49.0 mg, 0.238 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (24.0 mg, 0.0439 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.050 g, 45%) . 1H R N (400 Hz , CDC13, d, ppm) : 8.41 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.01-7.95 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.52 (t, J=l .8 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.42 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 6.97-6.91 (m, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 4.11 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 2.90 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 2.67-2.57 (m, 4H) , 1.87-1.77 (m, 4H) . MS = 521 (MH) + .
Ejemplo 178 N-metil-W- ( 3- { 2- [ 4- ( l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il } encil) metanosulfonamida Se preparó ZV-metil-ZV- ( 3- { 2- [ 4- ( l-metilpiperidin-4-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il } bencil ) metanosulfonamida a partir de N- [ 3- (2-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il ) bencil] -IV-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.214 mmol) y 4-(l-metilpiperidin-4-il ) fenilamina (45.0 mg, 0.236 mmol) con 2, 21 -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (24.0 mg, 0.0439 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.039 g, 36%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.43 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.1 Hz, 1H) , 7.55-7.50 (m, 3H) , 7.42 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 6.96 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.01-2.94 (m, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 2.50-2.40 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.09-2.00 (m, 2H) , 1.87-1.73 (m, 4H) . MS = 505 (MH) + .
Ejemplo 179 éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8-(4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-l-carboxilico —S I I=0 O 179 a) Se añadió dicarbamato de di- tert-butilo (1.0 g, 4.6 mmol) a una suspensión de clorhidrato de l-(3-nitrofenil) piperazina (1.0 g, 4.1 mmol) y carbonato de potasio (0.62 g, 4.5 mmol) en acetonitrilo (10 mL) a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se vertió sobre agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL) . La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se aisló el éster tert-butilico del ácido 4- (3-nitrofenil ) piperazin-l-carboxilico como un sólido amarillo (1.169 g, 93%). 1H R N (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 7.72 (s, 1H) , 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.39 (t, J=8.2 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H) , 3.63-3.58 (m, 4H) , 3.27-3.21 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H) . MS = 330 ( +Na)+. 179b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido (3-aminofenil ) piperazin-l-carboxilico a partir del éster tert-butilico del ácido 4- ( 3-nitrofenil ) piperazin-l-carboxilico (1.17 g, 3.81 mmol) de una forma análoga al Ejemplo Illa. El producto se aisló como un sólido amarillo (0.993 g, 94%). 1H RMN (400 MHz , CDCI3, d, ppm) : 7.05 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 6.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.26-6.22 (m, 2H) , 3.61 (s a, 2H) , 3.57-3.53 (m, 4H), 3.12-3.07 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) . MS = 278 (MH)+. 179c) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperazin-l-carboxilico a partir de 2-cloro-8-( 4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (500.0 mg, 1.625 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 4- (3-aminofenil ) piperazin-l-carboxilico (500.0 mg, 1.803 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (90.0 mg, 0.165 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.70 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 8.51 (d, - J=6.6 Hz, 1H) , 8.24 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1H) , 7.05-6.99 (m, 2H) , 6.89 (s, 1H) , 6.59 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 3.63-3.58 (m, 4H) , 3.22-3.17 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 1.50 (s, 9H) . MS = 549 (MH)+.
Ejemplo 180 éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8-(4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico N-<' ' O O s II=o O 180a) Se preparó el éster tert-butílico del ácido 4-(3-nitrofenil ) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico a partir de 1-bromo-3-nitrobenceno (3.0 g, 15 mmol) y el éster tert-butílico del ácido 4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan- 2-il) -3, 6-dihidro-2Jí-piridin-l-carboxilico (5.0 g, 16 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2c. El producto se aisló como un aceite amarillo (3.95 g, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.23 (s, 1H) , 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 6.20 (s a, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 3.70-3.65 (m, 2H) , 2.56 (s, 2H) , 1.50 (s, 9H) . 180b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4- (3-aminofenil ) piperidin-l-carboxilico a partir del éster tert-butilico del ácido 4- (3-nitrofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico (1.0 g, 3.3 mmol) de una forma análoga al Ejemplo Illa. El producto se aisló como un sólido de color púrpura claro (0.84 g, 92%).' XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 7.09 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 6.56-6.52 (m, 2H) , 4.22 (s a, 2H) , 3.62 (s a, 2H) , 2.82-2.72 (m, 2H) , 2.59-2.49 (m, 1H) , 1.80 (d, J=13.0 Hz, 2H) , 1.68-1.53 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) . 180c) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8- ( 4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico a partir de 2-cloro-8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (500.0 mg, 1.625 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 4- (3-aminofenil ) piperidin-l-carboxilico (500.0 mg, 1.809 mmol) con 2, 21 -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (90.0 mg, 0.165 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.59 g, 66%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.52 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.23 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.09 (d, J=8.4 Hz, 2H),7.66 (d, J=l .4 Hz, 1H) , 7.47-7.41 (m, 2H) , 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.03 (t, J=l .0 Hz, 1H) , 6.92-6.85 (m, 2H) , 4.27 (m a, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.83 (t, J=11.9 Hz, 2H) , 2.73-2.63 (m, 1H) , 1.84 (d, J=13.1 Hz, 2H) , 1.73-1.60 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) . MS = 538 (MH)+.
Ej emplo 181 [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [l,5-a]piridin-2-il]- ( 3-piperazin-l-ilfenil) amina —S II=0 O Se añadió ácido trifluoroacético (0.40 mL, 5.2 mmol) gota a gota a una solución del éster tert-butilico del ácido 4- {3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperazin-l-carboxilico (250.0 mg, 0.4556 mmol) en diclorometano (1 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de diluyó con diclorometano (20 mL) y se añadió carbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se aisló [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (3-piperazin-l-ilfenil) amina como una espuma amarilla (0.168 g, 82%). 1H RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 8.49 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 8.25 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.65 (d, J=l .2 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.23 (t, J=8.3 Hz, 1H) , 7.04-6.96 (m, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 3.24-3.19 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H), 3.09-3.04 (m, 4H) . MS = 449 (MH)+.
Ejemplo 182 [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - ( 3-piperidin-4-ilfenil ) amina N —s=o O Se preparo [8- ( -metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (3-piperidin-4-ilfenil ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico (250.0 mg, 0.4565 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 181. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.153 g, 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.51 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.26 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 8.10 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.54 (S, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.29 (t, J=l .8 Hz, 1H) , 7.02 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 6.91-6.86 (m, 2H) , 3.26-3.20 (m, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.83-2.75 (m, 2H) , 2.71-2.61 (m, 1H) , 1.92-1.85 (m, 2H) , 1.78-1.66 (m, 2H) . MS = 448 (MH)+.
Ejemplo 183 2- ( 4- { 3- [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [l,2,4]triazólo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-1-il ) acetamida —SII=0 Se agitó una suspensión de [8- ( -metanosulfonilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 3-piperazin-1-ilfenil) amina (100.0 mg, 0.2229 mmol) , 2-cloroacetamida (23.0 mg, 0.246 mmol) y yoduro de sodio (3.0 mg, 0.020 mmol) en acetonitrilo (2 mL) y se calentó a 70 °C durante 6 horas. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 mL) . El precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido amarillo recuperado se lavó con metanol (5 mL) , se filtró y se sometió al alto vacio durante la noche. Se aisló 2- ( 4- { 3- [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-1-il ) acetamida como un sólido amarillo (0.075 g, .67%) . Pf = 271-275 °C. ¾ RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.62 (s, 1H) , 8.86 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 8.06 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.26-7.06 (m, 5H) , 6.50 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 3.29 (s, 3H) , 3.20-3.15 (m, 4H) , 2.93 (s, 2H) , 2.64-2.58 (m, 4H) . MS = 506 (MH)+.
Ejemplo 184 2- (4-{ 3- [8- ( -metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) acetamida —s II=o o Se preparó 2- (4-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) acetamida a partir de [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]- ( 3-piperidin-4-ilfenil ) amina (100.0 mg, 0.2234 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 183. El producto se aisló como un sólido blanquecino (0.073 g, 61%). Pf = 257-261 °C. *H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.72 (s, 1H) , 8.88 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.45 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.98 (d, J=l .6 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.25-7.15 (m, 3H) , 7.10 (s, 1H) , 6.80 (d, J=7.8-Hz, 1H) , 3.29 (s, 3H) , 2.95 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H) , 2.23-2.13 (m, 2H) , 1.84-1.72 (m, 4H) . S = 505 (MH)+.
Ejemplo 185 ZV-metil-N- { 2- [ (metil- { 2- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il } amino) metil] fenil }metanosulfonamida 185a) Se añadió hidruro sódico, dispersión al 60% en aceite mineral (33.0 mg, 0.825 mmol) ,¦ seguido de yodometano (46.80 uL, 0.7517 mmol) a una solución de N- { 2- [ (2-chloro-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino) metil ] fenil } -N-metilmetanosulfonamida (250.0 mg, 0.6834 mmol) en acetonitrilo (1 mL, 20 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añadió más yodometano (10 uL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se desactivó con agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para obtener una resina. El material recuperado se purificó mediante cromatografía utilizando un aparato de purificación ISCO automático (columna de gel de sílice de 24 g con un gradiente 20%?80% de acetato de etilo : hexano) . Se aisló N- (2-{ [ (2-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il ) metilamino] metil } fenil ) -W-metilmetanosulfonamida como una espuma de color pardo (0.207 g, 80%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.96 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.35-7.27 (m, 4H) , 6.89-6.84 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 5.54-5.40 (m a, 1H) , 5.06-4.90 (m a, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) . MS = 380, 382 (MH)+. 185b) Se preparó Ztf-metil-N- { 2- [ (metil- { 2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1,5-a ] piridin-8-il } amino) metil ] fenil }metanosulfonamida a partir de N- (2-{ [ (2-cloro- [1,2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-il) metilamino] metil } fenil) -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.197 mmol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (42.0 mg, 0.220 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (18.0 mg, 0.0329 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.023 g, 21%) . 7.94 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.56-7.51 (m, 1H) , 7.40 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.35-7.28 (m, 3H) , 6.88 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 6.70 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 6.57-6.50 (m, 2H) , 5.35-5.23 (m, 1H) , 5.12-5.00 (m, 1H) , 3.23 (s, 3H) , 3.15-3.10 (m, 4H) , 3.07 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 535 (MH)+.
Ejemplo 186 éster tert-butilico del ácido (±)-(cis)-3-hidroxi-4- { 3- [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil )-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico o 186 a) En una matraz de fondo redondo se introdujeron acetato de paladio (0.49 g, 2.2 mmol) , trifenilfosfina (2.38 g, 9.06 mmol) y 1,4-dioxano (40 mL) . La mezcla se agitó durante 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno hasta obtener una suspensión de color amarillo intenso. Se añadieron l-bromo-3-nitrobenceno (3.0 g, 15 mmol), el éster tert-butilico del ácido 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico (5.0 g, 16 mmol) y carbonato de sodio 1.50 M en agua (24.5 mL, 36.8 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 80 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron a presión reducida. Se añadió agua (100 mL) al residuo y después se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un aparato de purificación ISCO automático (columna de gel de sílice de 80 g con un gradiente 5%?25% de acetato de etilo : hexano) . Se aisló el éster tert- 4 butílico del ácido 4- ( 3-nitrofenil ) -3 , 6-dihidro-2/í-piridin-l-carboxilico como un aceite amarillo (3.95 g, 88%). 1H R N (400 MHz , CDCI3, d, ppm) : 8.23 (s, 1H) , 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=l .7 Hz, 1H) , 7.51 (t, J=l .8 Hz, 1H) , 6.20 (s a, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H) , 2.56 (s, 2H) , 1.50 (s, 9H) . 186 b) Se añadió m-CPBA al 70 - 75% (0.57 g, 2.3 mmol) a una solución del éster tert-butilico del ácido 4-(3-nitrofenil ) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico (0.50 g, 1.6 mmol) en diclorometano (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo añadiendo solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio seguido de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (columna de gel de sílice de 40 g y un gradiente de solventes 10%?80% de acetato de etilo : hexano) . Se aisló el éster tert-butílico del ácido 6-( 3-nitrofenil ) -7-oxa-3-azabiciclo [4.1.0] heptano-3-carboxílico como un aceite amarillo (0.335 g, 64%). XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 8.24 (s, 1H) , 8.17 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.55 (t, J=7.9 Hz, 1H) , 4.22-3.98 (m, 1H) , 3.90-3.62 (m, 2H) , 3.31-3.14 (m, 2H) , 2.56-2.46 (m, 1H) , 2.25-2.12 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) . MS = 343 (M+Na)+. 186c) Se preparó el éster tert-butilico del ácido (±)-(cis) -4- ( 3-aminofenil ) -3-hidroxipiperidin-l-carboxílico a partir del éster tert-butilico del ácido 6- (3-nitrofenil) -7-oxa-3-azabiciclo [ 4.1.0 ] heptano-3-carboxilico (0.335 g, 1.04 mmol) de una forma análoga al Ejemplo Illa. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.0286 g, 94%). 1H RMN (400 MHz , CDCI3, d, ppm) : 7.13 (t, J=l .6 Hz, 1H) , 6.72-6.50 (m, 3H), 4.31 (s a, 2H) , 3.93 (s a, 1H) , 3.03-2.93 (m, 1H) , 2.87-2.69 (m, 2H) , 2.28-2.15 (m, 1H) , 1.64-1.52 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) . MS = 315 (M+Na) +. 186 d) Se preparó el éster tert-butilico del ácido (±)- (cis) -3-hidroxi-4- { 3- [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico a partir de 2-cloro-8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina (270.0 mg, 0.8773 mmol) y el éster tert-butilico del ácido (±) - (cis) -4- ( 3-aminofenil ) -3-hidroxipiperidin-l-carboxílico (286.0 mg, 0.9782 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (77.0 mg, 0.141 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido amarillo (0.313 g, 63%). Pf = 166-170 °C. XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 8.51 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.23 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 8.09 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H) , 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J=6.8 Hz, 1H) , 6.96-6.90 (m, 2H) , 4.35 (s a, 2H) , 4.02 (s a, 1H) , 3.11 (s, 3H) , 3.08-3.00 (m, 1H) , 2.90-2.80 (m, 2H) , 2.36-2.24 (m, 1H) , 1.72-1.60 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) . MS = 586 (M+Na)+.
Ejemplo 187 { 3- [4- ( 3-fluoropropil ) piperazin-l-il ] fenil } -[8- ( 4-raetanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] amina N 187a) Se añadió 1-fluoro-3-yodopropano (0.85 g, 4.5 mmol) a una suspensión de clorhidrato de l-(3-nitrofenil) piperazina (1.0 g, 4.1 mmol) y carbonato de potasio (0.62 g, 4.5 mmol) en acetonitrilo (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias. La mezcla se vertió sobre agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (10 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. Se aisló l-(3-fluoropropil) -4- (3-nitrofenil) piperazina como un aceite naranja viscoso (0.886g, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.71 (s, 1H) , 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.37 (t, J=8.2 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H) , 4.54 (ddd, J=47.2, i 5.9, 5.9 Hz, 2H), 3.32-3.27 (m, 4H) , 2.65-2.60 (m, 4H) , 2.55 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 2.00-1.85 (m, 2H) . MS = 268 (MH)+. 187 b) Se preparó 3- [4- (3-fluoropropil) piperazin-1-il ] fenilamina a partir de 1- ( 3-fluoropropil) -4- ( 3-nitrofenil) piperázina (0.20 g, 0.75 mmol) de una forma análoga al Ejemplo Illa. El producto se aisló como un sólido ceroso de color pardo (0.18 g, 100%). *? RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.04 (t, J=8.1 Hz, 1H) , 6.36 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 6.26 (s, 1H), 6.21 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 4.62-4.44 (m, 2H) , 3.60 (s a, 2H), 3.20-3.15 (m, 4H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.53 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H) . MS = 238 (MH)+. 187c) Se preparó { 3- [4- ( 3-fluoropropil ) piperazin-1-il] fenil}- [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il ] amina a partir de 2-cloro-8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina (220.0 mg, 0.7148) y 3- [4- ( 3-fluoropropil ) piperazin-l-il ] fenilamina (180.0 mg, 0.7585 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (60.0 mg, 0.110 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color pardo (0.264 g, 73%). Pf = 157-169 °C. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.49 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8.09 (d, J=8.0 Hz, 2H)., 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.46 (s a, 1H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.02 (t, -7=7.0 Hz, 1H) , 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , .6.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.64-4'.48 (m, 2H) , 3.30 (s a, 4?) , 3.11 (s, 3H), 2.93-2.40 (m, 6H) , 2.08-1.90 (m, 2H) . MS = 509 (MH) +.
Ejemplo 188 (±)- (cis) -4-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-3-ol —S=0 o Se preparó (±)-( cis) -4- { 3- [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-3-ol a partir del éster tert-butílico del ácido (±)-{cis)-3-hidroxi-4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2, ] triazolo [1,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxí lico (204.0 mg, 0.3619 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 181. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.111 g, 66%) . 1H R N (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 8.50 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.44(d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.02 (t, J=6.7 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H) , 3.91 (s a, 1H) , 3.23 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H) , 2.92 (d, J=12.5 Hz, 1H) , 2.85 (d, 7=12.3 Hz, 1H) , 2.76 (t, J=12.6 Hz, 1H) , 2.26-2.13 (m, 1H) , 1.72-1.65 (m, 2H) . MS = 464 (MH)- Ejemplo 189 N-metil-N- (2- { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] - [ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-iletinil } fenil) metanosulfonamida 189a) A una mezcla de 2-etinilfenilamina (126.0 mg, 1.075 mmol) y W^AJ-diisopropiletilamina (2 mL, 10 mmol) en N, -dimetilformamida (1 mL) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se añadieron 8-bromo-2-cloro-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina (250.0 mg, 1.075 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (10.0 mg, 0.0142 mmol) y yoduro de cobre (I) (7.0 mg, 0.037 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se vertió sobre ácido clorhidrico 0.1 N (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (20 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó utilizando placas preparativas de gel de sílice (20 cm x 20 cm, 100% de diclorometano) . Se aisló 2-(2-cloro-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-iletinil ) fenilamina como un sólido amarillo (0.158 g, 55%). ?? RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.43 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.07 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 6.77-6.67 (m, 2H) , 4.81 (s a, 2H) . MS = 269, 271 (MH)+. 189 b) Se añadió cloruro de metanosulfonilo gota a gota (0.64 mL, 8.2 mmol) a una solución enfriada de 2-(2-cloro-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-iletinil) fenilamina (840.0 mg, 3.126 mmol) y N, W-diisopropiletilamina (2.8 mL, 16 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (10 mL) en un baño de hielo/agua a 5 °C. La mezcla se agitó 1 hora a 5 °C y después a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió ácido clorhídrico 0.1 N (50 mL) a la mezcla de reacción, se agitó durante 20 minutos y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para obtener un sólido de color pardo (1.34 g) . Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio 1.0 M en tetrahidrofurano (12.50 mL, 12.50 mmol) a una suspensión del sólido de color pardo (1.34 g) en tetrahidrofurano (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los volátiles se evaporaron para obtener un aceite viscoso. Se añadió ácido clorhídrico (2 N, 30 mL) al aceite viscoso, se agitó y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se 5 purificó mediante cromatografía (columna de gel de sílice de 40 g y 20%?100% de acetato de etilo : hexano) . Se aisló N-[2-(2-cloro- [1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-S-iletinil) fenil ] metanosulfonamida como un sólido de color pardo (0.90 g, 83%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.50 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.93 (s a, 1H) , 7.75 (d, =8.4 Hz, 1H) , 7.71 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.11 (t, J=l .1 Hz, 1H) , 3.17 (s, 3H) . MS = 347, 349 (MH) +. 189c) Se añadió yodometano (0.25 mL, 4.0 mmol) a una suspensión de N- [2- (2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-S-iletinil ) fenil ] metanosulfonamida (900.0 mg, 2.595 mmol) y carbonato de cesio (950.0 mg, 2.916 mmol) en acetonitrilo (5 mL) . El matraz de reacción se tapó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Los volátiles se evaporaron. El sólido recuperado se lavó con agua (30 mL) , se filtró, se lavó con agua, a continuación se disolvió en diclorometano (50 mL) y se separó. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se aisló N-[2- (2-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a ]piridin-8 -iletinil) fenil] - -metilmetanosulfonamida como un sólido de color pardo (0.871 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.51 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.78 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.68 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 7.38 (t, J=l .5 Hz, 5 1 1H) , 7.10 (t, J=7.1 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H) , 3.21. (s, 3H) . MS = 361, 363 (MH)+. 189d) Se preparó N-metil-??- (2-{2- [4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-8-iletinil } fenil) metanosulfonamida a partir de N- [2- (2-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-iletinil ) fenil] -N-metilmetanosulfonamida (125.0 mg, 0.3464 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-l-il ) fenilamina (73.0 mg, 0.382 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (37.0 mg, 0.0677 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.138 g, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.40 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J=l .6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.55-7.48 (m, 3H) , 7.43 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J= .5 Hz, 1H) , 7.00 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.86 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 3.23-3.16 (m, 7H) , 2.63-2.58 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) . MS = 516 (MH) +.
Ejemplo 190 { 3- [ 1- ( 2-metanosulfoniletil ) piperidin-4-il] fenil}- [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[1,2, 4] triazolo [1,5-a]piridin-2-il] amina f?-(' N —S=0 O Se preparo { 3- [ 1- (2-metanosulfoniletil) piperidin-4-il]fenil}-[8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] amina a partir de [8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]- ( 3-piperidin-4 -ilfenil ) amina y l-cloro-2-metanosulfoniletano (75.0 mg, 0.526 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 183. El producto se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.164 g, 65%) . Pf = 217-219 °C. XH RMN (400 MHz , CDCI3, d, ppm) : 8.50 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J=l .7 Hz, 2H) , 8.09 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 7.68 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.36-7.27 (m, 2H) , 7.04 (t, J=6.5 Hz, 1H) , 6.90-6.85 (m, 2H) , 3.24 (t, J=6.5 Hz, 2H) , 3.12-3.05 (m, 8H) , 2.94 (t, J= 6.7 Hz, 2H) , 2.62-2.52 (m, 1H) , 2.25-2.16 (m, 2H) , 1.98-1.90 (m, 2H) , 1.85-1.72 (m, 2H) . MS = 554 (MH) +.
Ej emplo 191 (±)2-{cis) -3-hidroxi-4-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) acetamida Se preparó (±) 2- (( cis) -3-hidroxi-4- { 3- [ 8- ( 4 -metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) acetamida a partir de ( + )-(cis)-4-{ 3- [8- ( -metanosulfonilfenil) - [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-3-ol (70.0 mg, 0.151 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 183. El producto se aisló como un sólido amarillo (0.034 g, 43%). Pf = 173-175 °C. 1ti RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.67- (s, 1H) , 8.86 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 8.07 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.23-7.12 (m, 3H) , 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 4.44 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 3.81-3.75 (m, 1H) , 3.29 (s, 3H) , 2.95-2.82 (m, 4H) , 2.62-2.55 (m, 1H) , 2.42-2.37 (m, 1H) , 2.32-2.15 (m, 2H) , 1.62-1.55 (m, 1H) . MS = 521 (MH)+.
Ejemplo 192 A netil-N- (2-{2- [3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-iletinil } fenil ) metanosulfonamida Se preparó W-metil-AJ- (2-{2- [3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-8-iletinil } fenil) metanosulfonamida a partir de N- [2- (2-cloro-[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-iletinil) fenil] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.208 mmol) y 3- (4-metilpiperazin-l-il) anilina (45.0 mg, 0.235 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.055 g, 51%) . 1H R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.43 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 7.68-7.61 (m, 2H) , 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.44 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.37 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 7.19 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.91-6.85 (m, 2H) , 6.62 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 3.61 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 4H) , 3.22 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) . MS = 516 (MH)+.
Ejemplo 193 íV-metil-N-{ 2- [2- (2-metil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilamino) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-8-iletinil ] fenil }metanosulfonamida Se preparó N-metil-N- { 2- [2- (2-metil-2 , 3-dihidro-líí-isoindol-5-ilamino) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-iletinil ] fenil }metanosulfonamida a partir de N- [2- (2-cloro-[1,2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-iletinil ) fenil] -N-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.208 mmol) y 2-metil-2,3-dihidro-lfí-isoindol-5-ilamina (35.0 mg, 0.236 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.004 g, 4%) . 1H R N (400 MHz , CDCI3, d, ppm) : 8.43 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 7.68-7.61 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H) , 7.47-7.35 (m, 3H) , 7.20 (d, J=l .9 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H), 6.89 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 3.96 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 3.21 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) . MS = 473 (MH)+.
Ejemplo 194 N-metil-N- [2- (2- { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-iljetil) fenil]metanosulfonamida En una botella Paar se introdujeron N-metil-N- (2- { 2- [4-( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-8-iletinil } fenil ) metanosulfonamida (50.0 mg, 0.0970 mmol) , paladio al 10% sobre carbón (50% de humedad) ( 25.0 mg, 0.0117 mmol) y 2:1 de acetato de etilo : metanol (10 mL) . La mezcla se desgasificó y se introdujo hidrógeno (38 psi) . La mezcla se agitó en un aparato Paar durante 1 hora. La mezcla se desgasificó y mantuvo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con diclorometano. El filtrado se evaporó. Se aisló' ZV-metil-N- [2- (2- { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il}etil) fenil]metanosulfonamida como una espuma de color amarillo pálido (0.037 g, 73%). XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.31 (s, 1H) , 8.58 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=l .8 Hz, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H) , 7.35-7.26 (m, 3H) , 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 6'.92-6.84 (m,. 3H) , 3.23-3.00 (m, 14H) , 2.48-2.43 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) . MS = 520 (MH)+.
Ejemplo 195 ZV-metil-N- ( 2- { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-iloximetil } fenil ) metanosulfonamida 195 a) Se añadió trietilamina (8.44 mL, 60.5 mmol) a una solución agitada y enfriada de éster etílico del ácido 2-aminobenzoico (10.0 g, 60.5 mmol) en éter (50 mL) a 5 °C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (4.68 mL, 60.5 mmol) en acetato de etilo (50 mL) gota a gota a la mezcla, y se agitó durante 1 hora a 5 °C y después a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (100 mL) a la mezcla con agitación y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se agitó con metanol caliente (30 mL) durante 30 minutos y se enfrió hasta temperatura ambiente. El material cristalino se filtró y se lavó con una cantidad mínima de metanol. Se aisló el éster etílico del ácido 2-metanosulfonilamoniobenzoico como un sólido blanco (7.0 g, 48%). 1H R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 10.52 (s a, 1H) , 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.13 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 4.40 (c, J=7.0 Hz, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H) . S = 266 (M+Na)+. 195 b) Se añadió yodometano (0.28 mL, 4.5 mrnol) a una suspensión agitada del éster etílico del ácido 2-metanosulfonilaminobenzoico (1.0 g, 4.1 mmol) y carbonato de cesio (1.5 g, 4.5 mmol) en acetonitrilo (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluyó con diclorometano (30 mL) , se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se evaporó. Se aisló el éster etílico del ácido 2- (metanosulfonilmetilamino) benzoico como un aceite viscoso transparente (1.08 g, 100%). 1H RMN (400 MHz , CDCI3, d, ppm) : 7.90 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.55 (t, J=7.7 Hz, 1H) ,. 7.47-7.38 (m, 2H) , 4.38 (c, J=7.0 Hz, 2H) , 3.32 (s, 3H), 2.96 (s, 3H) , 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H) . MS = 280 (M+Na)+. 195c) Se añadió gota a gota una solución del éster etílico del ácido 2- (metanosulfonilmetilamino) benzoico (1.08 g, 4.20 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a una suspensión enfriada y agitada de tetrahidroborato de litio 2.0 M en tetrahidrofurano (0.630 mL, 1.26 mmol) a 5 °C. Se observó que se desprendía gas. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 5 °C y después a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta 5 °C y se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (5 mL) gota a gota. Se observó un desprendimiento vigoroso de gas. La mezcla se agitó durante 5 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió sulfato de sodio para granular las sales de aluminio. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) , se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se evaporó. Se aisló AJ- (2-hidroximetilfenil ) -A7-metilmetanosulfonamida como un aceite amarillo (0.931 g, 100%). XH RMN (400 MHz, CDCI3 , d, ppm) : 7.61 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.44-7.35 (m, 2H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 4.74 (s a, 2H) , 3.29 (s, 3H), 2.98 (s, 3H) , 2.90-2.81 (m, 1H) . MS = 238 (M+Na) +. 196d) Se añadió trifenilfosfina (1.90 g, 7.23 mmol) - a una mezcla agitada de AJ- (2-hidroximetilfenil ) -?7-metilmetanosulfonamida (0.90 g, 4.2 mmol) y tetrabromuro de carbono (2.40 g, 7.24 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo (30 mL) , después se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (columna de gel de sílice de 40 g y 5%—100% de acetato de etilo : hexano) . Se aisló AJ-(2-bromometilfenil ) -AJ-metilmetanosulfonamida como un sólido de color amarillo pálido (0.86g, 74%), XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 7.57-7.52 (m, 1H) , 7.41-7.34 (m, 2H) , 7.30-7.25 (m, 1H), 5.29-4.30 (m a, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) . 195 e) Se añadió N- ( 2-bromometilfenil ) -N-metilmetanosulfonamida (0.40 g, 1.4 mmol) a una suspensión de 2-amino- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ol (0.20 g, 1.3 mmol) y carbonato de cesio (0.47 g, 1.4 mmol) en acetona anhidra (5 mL, 70 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se calentó a 40 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron. El residuo se lavó con agua (30 mL) . Se decantó el agua y el sólido ceroso se disolvió en diclorometano (30 mL) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El material recuperado se purificó mediante cromatografía (columna de gel de sílice de 40- g y 0%?10% de metanol : diclorometano) . Se aisló N- [2- (2-amino- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-iloximetil ) fenil ] -N-metilmetanosulfonamida como un aceite naranja viscoso (0.129 g, 28%). 1 RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.96 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.73-7.68 (m, 1H) , 7.40-7.28 (m, 3H) , 6.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.71 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 5.48 (s a, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) . 196f) Se preparó N- [2- (2-cloro- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-iloximetil ) fenil] -N-metilmetanosulfonamida a partir de N- [2- ( 2-amino- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-iloximetil ) fenil] -W-metilmetanosulfonamida (0.129 g, 0.371 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 68a. El producto se aisló como un sólido amarillo (0.102 g, 75%) . XH RMN (400 MHz, CDC13 d, ppm) : 8.15 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.73-7.69 (m, 1H) , 7.45-7.38 (m, 2H) , 7.35-7.30 (m, 1H) , 7.03 (d, J=7.9 Hz, 1H)> "6.96 (t, J=6.8 Hz, 1H) , 5.70-5.30 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) . MS = 367, 369 (MH)+. 195g) Se preparó JV-metil-N- (2- { 2- [ - ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-8-iloximetil } fenil) metanosulfonamida a partir de N- [2- (2-cloro-[1,2, 4] triazolo[l, 5-a] piridin-8 -iloximetil ) fenil ] -N-metilmetanosulfonamida (102.0 mg, 0.2781 mmol) y 4-(4-met ilpiperazin-l-il ) fenilamina (60.0 mg, 0.314 mmol) con 2 , 21 -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color marrón (0.016 g, 11%) . 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.07 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.74-7.69 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.34-7.30 (m, 1H) , 6.96 (d, J=8.1Hz, 2H) , 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 6.73 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) ,- 5.49 (s a, 2H) , 3.32 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 4H) , 2.99 (s, 3H) , 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H) . MS = 522 (MH)+.
Ejemplo 196 N-metil-N- [2- ( (E) -2- { 2- [4- ( 4-metilpiperazin-1-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il } vinil ) fenil ] metanosulfonamida / 196a) Se añadió trietilamina (0.30 mL, 2.2.mraol) a una. suspensión de 8-bromo-2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridina (0.50 g, 2.2 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (0.34 g, 2.6 mmol) y [1, 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (35 mg, 0.043 mmol) en 1-propanol (10 mL) . La mezcla se calentó a 90 °C durante 6 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano (50 mL) y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico 2 N (2 x 10 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (columna de gel de sílice de 24 g y 0%?2% de metanol : diclorometano) . Se aisló 2-cloro-8-vinil-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina como un sólido blanco (0.336 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 8.40 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.53 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.08-6.94 (m, 2H) , 6.59 (d, J=17.6 Hz, 1H) , 5.70 (d, J=11.2 Hz, 1H) . MS = 180, 182 (MH)+. 196b) Se añadió yodometano (1.4 mL, 22 mmol) a una suspensión de N- (2-bromofenil ) metanosulfonamida (5.01 g, 20.0 mmol) y carbonato de cesio (7.2 g, 22 mmol) en acetonitrilo (20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se diluyó con diclorometano (30 mL) , se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se evaporó. Se aisló N- (2-bromofenil ) -N-metilmetanosulfonamida como un sólido de color naranja pálido (5.22 g, 98%). XH R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.37 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 7.23 (t, J=8.2 Hz, 1H) , 3.29 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) . MS = 286, 288 (MH)+. 196 c) En un tubo se introdujeron 2-cloro-8-vinil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (100.0 mg, 0.5568 mmol), IV- (2-bromofenil ) -N-metilmetanosulfonamida (140.0 mg, 0.5300 mmol), acetato de paladio (4.0 mg, 0.018 mmol) y tri-o-tolilfosfina (26.0 mg, 0.0854 mmol), trietilamina (0.35 mL, 2.5 mmol) y acetonitrilo (1 mL) en atmósfera de nitrógeno. El tubo se selló y la mezcla se calentó a 100 °C durante 18 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (30 mL) y se lavó con ácido clorhídrico 2 N (10 mL) . La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (columna de gel de sílice de 24 g y 10%?90% de acetato de etilo : hexano) . Se aisló N- { 2- [ (£) -2- (2-cloro- [1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il ) inil] fenil } -N-metilmetanosulfonamida como una espuma de color pardo (0.133 g, 69%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.52 (d, J=16.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J=7.1 Hz, 1H) , 7.65 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 3H) , 7.20-7.05 (m, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 3.19 (s, 3H) . MS = 363, 365 (MH)+. 196d) Se preparó N-metil-W- [2- ( (E) -2-{2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-8-il } vinil ) fenil ] metanosulfonamida a partir de N-{2- [ (£) -2- (2 -cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-S-il ) vinil ] fenil } - -metilmetanosulfonamida (133.0 mg, 0.3666 mmol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (70.0 mg, 0.366 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo (30.0 mg, 0.0549 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido amarillo (0.055 g, 29%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.49 (d, J=16.4 Hz, 1H) , 8.31 (d, J=6.3 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.53-7.48 (m, 3H) , 7.43-7.28 (m, 4H) , 6.98 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 6.87 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 3.35 (s, 3H) , 3.20-3.15 (m, 4H) , 3.03 (s, 3H) , 2.63-2.58 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) . MS = 4518 (MH)+.
Ejemplo 197 N-metil-W- [2- ( 1- { 2- [ - ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-8-ilamino } etil) fenil ] metanosulfonamida 197a) En un matraz de fondo redondo se introdujeron el éster metílico del ácido (2-nitrofenil) acético (4.22 g, 21.6 mmol) (preparado como se describe en Organic Letters, 2009, 11, 1345-1348), yodometano (2.8 mL, 45 mmol) y sulfóxido de dimetilo (20 mL) . Se añadió carbonato de cesio (18 g, 56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se añadió agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x -30 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (30 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. Se aisló el éster metílico del ácido 2- (2-nitrofenil) propiónico como un aceite rojo (3.24 g, 71%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.60 (t, J=l .6 Hz, 1H) , 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 4.32 (c, J=7.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H) , 1.61 (d, J=7.0 Hz, 3H) . MS = 232 (MH)+. 197b) Se preparó el éster metílico del ácido 2- (2-aminofenil ) propiónico a partir del éster metílico del ácido 2- (2-nitrofenil) propiónico (1.22 g, 5.83 mmol) de una forma análoga al Ejemplo Illa. El producto se aisló como un aceite 51 de color pardo crudo (1.0 g, 96%). lti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.08 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 6.79 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 6.70 (d, J=l .9 Hz, 1H) , 3.99 (s a, 2H) , 3.82 (c, J=7.2 Hz, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 1.54 (d, J=l .2 Hz, 3H) . MS = 148 [ (M-OCH3) ] + . 197c) Se preparó el éster metílico del ácido 2- (2-metanosulfonilaminofenil ) propiónico a partir del éster metílico del ácido 2- (2-aminofenil) propiónico (1.0 g, 5.6 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 189b. El producto se aisló como un aceite amarillo viscoso (0..843 g, 59%). 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.37-7.21 (m, 3H) , 4.05 (c, J=7.1 Hz, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 1.58 (d, J=7.1 Hz, 1H) . MS = 280 (M+Na)+. 197d) Se preparó el éster metílico del ácido 2- [2-(metanosulfonilmetilamino) fenil] propiónico a partir del éster metílico del ácido 2- (2-metanosulfonilaminofenil) propiónico (0.843 g, 3.28 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 189c. El producto se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.880 g, 99%). 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H) , 4.47-4.30 (m, 1H) , 3.70-3.63 (m, 3H), 3.28-3.22 (m, 3H) , 2.99 (s,' 3H), 1.56-1.44 (m, 3H) . MS = 294 (M+Na) +. 197e) Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0.687 g, 16.4 mmol) a una solución del éster metílico del ácido 2-[2- (metanosulfonilmetilamino) fenil] propiónico (0.880 g, 3.24 mmol) en metanol (15 mL) y agua (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se · secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. Se aisló el ácido 2- [2- (metanosulfonilmetilamino) fenil] propiónico como un aceite amarillo viscoso (0.755 g, 91%). 1H R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 9.73 (s a, 1H) , 7.51-7.28 (m, 4H) , 4.53-4.34 (m, 1H) , 3.32-3.25 (m, 3H) , 3.05-2.98 (m, 3H) , 1.56-1.40 (m, 3H) . MS = 280 (M+Na)+. 197f) Se añadió trietilamina (0.65 mL, 4.7 mmol) a una solución de ácido 2- [2- (metanosulfonilmetilamino) fenil] propiónico (0.755 g, 2.93 mmol) y azida difenilfosfónica (0.95 mL, 4.4 mmol) en diclorometano (25 mL) . La mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se enfrió hasta 5 °C, se añadió ácido clorhídrico 2 N (30 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con diclorometano (2 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se disolvió en alcohol tert-butílico (10 mL, 100 mmol) y se calentó a 80 °C durante 18 horas. Los volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) . Las capas orgánicas' se lavaron con carbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo · se disolvió en diclorometano (5 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL, 20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se evaporaron. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se extrajo con ácido clorhídrico 2 N (3 x 20 mL) . Las capas acuosas ácidas combinadas se basificaron con hidróxido de sodio 2 M hasta pH 10. La capa acuosa básica se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. Se aisló N- [2- ( 1-aminoetil ) fenil] -N-metilmetanosulfonamida como un aceite viscoso de color pardo (0.380 g, 56%) . 197g) Se preparó N- { 2- [ 1- (2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-ilamino) etil] fenil } -N-metilmetanosulfonamida a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (350.0 mg, 1.506 mmol) y N- [2- ( 1-aminoetil) fenil] -N-metilmetanosulfonamida (380.0 mg, 1.664 mmol) de Una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.315 g, 55%). ?? RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.83-7.79 (m, 1H) , 7.62-7.25 (m, 4H) , 6.85-6.71 (m, 1H) , 6.61-6.43 (m, 1H) , 5.42-6.13 (m, 2H) , 3.35-3.26 (m, 3H) , 3.08-3.00 (m, 3H) , 1.70-1.53 (m, 3H) . S = 402 (M+Na)+. 197h) Se preparó N-metil-N- [2- ( 1- { 2- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5- 51 a] piridin-8-ilamino } etil ) fenil ] metanosulfonamida a partir de N-{2-[l - (2 -cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-8 -ilamino) etil] fenil } -W-metilmetanosulfonamida (75.0 mg, 0.197 mmol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (42.0 mg, 0.220 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil) bifenilo (18.0 mg, 0.0329 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. Se aisló el producto como un sólido de color amarillo pálido (0.008 g, 8%) .^ R N (400 MHz, CDC13, d, ppm)': 7.77-7.25 (m, 8H), 7.00-6.93 (m, 2H) , 6.65-6.30 (m, 3H) , 5.40-5.24 (m, 1H) , 5.00-4.91 (m, 1H) , 3.35-3.29 (m, 3H) , 3.19-3.13 (m, 4H) , 3.07-3.01 (m, 3H) , 2.63-2.58 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 1.72-1.55 (m, 3H) . S =¦ 535 (MH) + .
Ejemplo 198 { 8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina II o 198a) Se preparó 8- (4-bromofenil) -2-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina (1.0 g, 4.5 mmol) y ácido 4-bromobencenoborónico (1.0 g, 5.0 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2c. El producto se aisló como un sólido blanquecino (1.0 g, 72%). H RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 8.51 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.1 Hz, 2H) , 7.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.1 Hz, 2H) , 7.16 (t, J=l .5 Hz, 1H) . MS = 310, 312 (MH) +. 198 b) En un tubo secado en el horno se introdujeron 8-(4-bromofenil) -2-cloro- [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridina (0.90 g, .2.9 mmol) , metilfosfinoilmetano (0.24 g, 3.1 mraol) (preparado como se describe en WO2005/009348) , acetato de paladio (13.5 mg, 0.0601 mmol), 9, 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (36.0 mg, 0.0622 mmol), carbonato de cesio (1422.0 mg, 4.3644 mmol) y 1,4-dioxano (9 mL) . Se creó el vacio en el tubo con precaución y se purgó de nuevo con nitrógeno. El tubo se selló y se calentó a 90 °C durante 24 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (30 mL) , se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un aparato de purificación ISCO automático (columna de gel de sílice de 40 g y 0%—7% de diclorometano:metanol) . Se aisló 2-cloro-8- [4-(dimetilfosfinoil) fenil] - [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina como un sólido blanco (0.303 g, 34%). Pf - 220-223 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.55 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 8.11 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 7.94-7.86 (m, 2H) , 7.77 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 7.21 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H) , 1.77 (s, 3H) . MS = 306, 308 (MH) + . 198 c) Se preparó {8- [4- (dimetilfosfinoil ) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il}-[3- ( -metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 2-cloro-8- [4-(dimetilfosfinoil ) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina (100.0 mg, 0.3271 mmol) y 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) anilina (70.0 mg, 0.366 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (28.0 mg, 0.0512 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color pardo (0.097 g, 64%). Pf = 243-246 °C. XH RMN. (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 8.46 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.92-7.84 (m, 2H) , 7.63-7.50 (m, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.23 (t, J=8.2 Hz, 1H) , 7.02-6.96 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 6.59 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 3.30-3.25 (m, 4H) , 2.63-2.58 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 1.80 (s, 3H) , 1.77 (s, 3H) . MS = 461 (MH)+.
Ejemplo 199 { 8- [ 4- (dimetilfosfinoil ) fenil ] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - ( 2-metanosulfoniletil ) -{ 3- [ 1- (2-metanosulfoniletil) piperidin-4-il ] fenil } amina 5 II o Se preparó { 8- [ 4- (dimetilfosfinoil ) fenil ] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - { 3- [1- (2- metanosulfoniletil ) piperidin-4-il ] fenil } amina a partir de {8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] - [1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2- il }-( 3-piperidin-4-ilfenil) amina de una forma análoga al Ejemplo 183. Se aisló el subproducto como una espuma blanquecina (0.070 g, 33%). XH RMN (400 MHz, CDC13/ d, ppm) : 8.39 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.19 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.87-7.80 (m, 2H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.41-7.30 (m, 3H) , 7.08 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 4.52 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.58 (t, J=7.1 Hz, 2H) , 3.20 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 3.10- 3.03 (m, 5H), 2.98 (s, 3H) , 2.91 (t, J=6.2 Hz, 2H) , 2.56 (t, J=12.2 Hz, 1H) , 2.19 (t, J=11.6 Hz, 2H) , 1.93 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.81-1.69 (m, 8H) . MS = 658 (MH)+.
Ejemplo 200 -metil-N- ( 2- { [2- ( 7-morfolin-4-il-6, 7 , 8 , 9- tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8- ilamino] metil } fenil ) metanosulfonamida 52 Se preparó N-m til-N- (2-{ [2- (7-morfolin-4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5i7-benzociclohepten-2-ilamino) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamino] metil } fenil ) metanosulfonamida a partir de N-{2-[(2-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-ilamino)metil]fenil}-N-metilmetanosulfonamida (100.0 mg, 0.2733 mmol) y 7-morfolin-4-il-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamina (75.0 mg, 0.304 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (0.019 g, 12%). Pf = 118-135 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.81 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.55-7.50 (m, 1H) , 7.37-7.28 (m, 5H) , 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 6.67 (t, J=l .0 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H), 6.36 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 5.26-5.20 (m, 1H) , 4.72 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.70 (s a, 4H) , 3.31 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 2.91-2.50 (m, 9H) , 2.15-2.00 (m, 2H) , 1.53-1.35 (m, 2H) . MS = 576 ( H)+.
Ejemplo 201 N- (2- { [2- (isoquinolin-6-ilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino] metil } fenil) - -metilmetanosulfonamida Se preparó N- (2- { [2- (isoquinolin-6-ilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8 -ilamino] metil } fenil) -?7-metilmetanosulfonamida a partir de N- { 2- [ (2-cloro- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) metil] fenil } -N-metilmetanosulfonamida (100.0 mg, 0.2733 mmol) e isoquinolin-6-ilamina (45.0 mg, 0.312 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma amarilla (0.079 g, 61%). 1H RMN ' (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 9.09 (s, 1H) , 8.43 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.92-7.87 (m, 2H) , 7.62 (d, J=5.3 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=6.8 Hz, 2H) , 7.40-7.28 (m, 3H) , 7.18 (s, 1H) , 6.76 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 5.39-5.32 (m, 1H) , 4.75 (d, J=5.4 Hz, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H) . MS = 474 (MH)+.
Ejemplo 202 JV-metil-N- { 2- [ (2-fenilamino- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ilamino) metil] fenil }metanosulfonamida Se preparó W-metil-W- { 2- [ (2-fenilamino- [l,2,4]triazoló[l,5-a]piridin-8-ilamino) metil] fenil }metanosulfonamida a partir de N-{2-[{2-cloro- [1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin- 8 -ilamino) metil] fenil } -N-metilmetanosulfonamida (100.0 mg, 0.2733 mmol) y anilina (28.0 uL, 0.307 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilo ' (25.0 mg, 0.0457 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. Se aisló el producto como una espuma de color pardo (0.049 g, 42 % ) .1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.82 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H) , 7.37-7.28 (m, 5H) , 6.97 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.68 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 6.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.28-5.22 (m, 1H) , 4.73 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) . MS = 423 (MH) + .
Ejemplo 203 { 8- [ 4- (dimetilfosfinoil ) fenil ] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - { 3- [1- (2-metanosulfoniletil) piperidin-4-il] fenil } amina 203a) Se añadió ácido trifluoroacético (1.2 mL, 16 mmol) a una solución del éster tert-butílico del ácido 4- (3-nitrofenil) -3, 6-dihidro-2fl-piridin-l-carboxilico (0.50 g, 1.6 mmol) en diclorometano (3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se evaporaron los volátiles. El residuo se disolvió en W,IV-dimet.ilformamida (5 mL) . Se añadieron carbonato de cesio (0.60 g, 1.8 mmol), yoduro de sodio (25.0 mg, 0.167 mmol) y l-cloro-2-metanosulfoniletano (0.26 g, 1.8 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 18 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (30 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (20 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. Se aisló 1- (2-metanosülfoniletil) -4- ( 3-nitrofenil ) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina como un aceite naranja viscoso (0.381 g, 75%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.23 (s, 1H) , 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 3.27 (s, 2H) , 3.23 (t, J=6.5 Hz, 2H) , 3.07-3.01 (m, 5H) , 2.82 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.61 (s a, 2H) . MS = 311 (MH)+. 203b) Se preparó 3- [1- (2-metanosulfoniletil) piperidin-4-il ] fenilamina a partir de 1- ( 2-metanosulfoniletil ) -4- (3-nitrofenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (0.38 g, 1.2 mmol) de una forma análoga al Ejemplo Illa. El producto se aisló como un sólido amarillo ceroso (0.34 g, 98%) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.09 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 6.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.56-6.52 (m, 2H) , 3.62 (s a, 2H) , 3.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H) , 3.02 (d, J=10.6 Hz, 2H) , 2.90 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.42 (t, J=12.2 Hz, 1H) , 2.15 (t, J=11.4 Hz, 2H) , 1.85 (d, J=12..8 Hz, 2H) , 1.75-1.63 (m, 2H) . MS = 283 (MH)+. 203c) Se preparó { 8- [ 4- (dimetilfosfinoil ) fenil ] -[1,2, 4] triazolofl, 5-a] piridin-2-il } - { 3- [ 1- (2-metanosulfoniletil ) piperidin-4-il] fenil } amina a partir de 2-cloro-8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a]piridina (75.0 mg, 0.245 mmol) y 3-[l-(2-metanosulfoniletil) piperidin-4-il] fenilamina (78.0 mg, 0.276 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (21.0 mg, 0.0384 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido blanquecino (0.078 g, 58%) . Pf = 243-245 °C. 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.47 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 8.16 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.92-7.85 (m, 2H) , 7.64 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.29 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 7.01 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 6.89-6.84 (m, 2H) , 3.23 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.11-3.05 (m, 5H) , 2.93 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J=12.7 Hz, 1H) , 2.21 (t, J=11.6 Hz, 2H), 1.94 (d, J=12.7 Hz, 2H) , 1.84-1.71* (m, 8H) . MS = 552 (MH) +.
Ejemplo 204 l-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } -4-metilpiperazin-2-ona —S II=0 O 204a) En un tubo secado en el horno se introdujeron 1-yodo-3-nitrobenceno (2.60 g, 10.4 mmol) , 4-metilpiperazin-2-ona (1.00 g, 8.76 mmol), yoduro de cobre (I) (85.0 mg, 0.446 mmol), (IR, 2R) -?,?' -dimetilciclohexano-1 , 2-diamina (0.14 mL, 0.89 mmol), fosfato de potasio (3.75 g, 17.7 mmol) y 1,4-dioxano (10 mL) . Se creó el vacio en el tubo con precaución, se purgó de nuevo con nitrógeno tres veces y después se selló. La mezcla se calentó a 90 °C durante 24 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (20 mL) . La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un aparato de purificación ISCO automático (columna de gel de sílice de 40 g y 0%?4% de metanol : diclorometano) . Se aisló 4-metil-1- ( 3-nitrofenil) piperazin-2-ona como un sólido ceroso de color rojo amarronado (1.13 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.20 (s, 1H) , 8.13 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.57 (t, J=S .2 Hz, 1H) , 3.79 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H) , 2.83 (t, J=5.2 Hz, 2H) , 2.42 (s, 3H) . MS = 236 (MH)+. 204b) Se preparó 1- ( 3-aminofenil ) -4-metilpiperazin-2-ona a partir de 4-metil-l- ( 3-nitrofenil ) piperazin-2-ona (1.13 g, 4.80 mmol) de una forma análoga al Ejemplo Illa. El producto se aisló como un sólido naranja ceroso (0.95 g, 96%) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.17 (t, J=7.9 Hz, 1H) , 6.66-6.57 (m, 3H), 3.71 (s a, 2H) , 3.67 (t, J=4.7 Hz, 2H) , 3.26 (s, 2H) , 2.76 (t, J=4.7 Hz, 2H) , 2.40 (s, 3H) . MS = 206 (MH)+. 204c) Se preparó 1- { 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -ilamino] fenil } -4-metilpiperazin-2-ona a partir de 2-cloro-8- ( 4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (100.0 mg, 0.3249 mmol) y 1- ( 3-aminofenil ) -4-metilpiperazin-2-ona (75.0 mg, 0.365 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (27.0 mg, 0.0494 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. 1H RMN (400 MHz, (D3O2SO, d, ppm) : 9.91 (s, 1H) , 8.89 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.44 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.99 (d, J=7.3 Hz, 5 1H), 7.86 (s, 1H) , 7.51 (d, J=l .9 Hz, 1H) , 7.31 (t, J=l .9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 6.85 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 3.68-3.63 (m, 2H), 3.29 (s, 3H) , 3.13 (s, 2H) , 2.77-2.72 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) . Pf = 234-236 °C. MS = 477 (MH)+.
Ejemplo 205 '4-etil-l-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-2-ona —S=0 o 205a) Se preparó 1- ( 3-nitrofenil ) piperazin-2-ona a partir de piperazin-2-ona (1.00 g, 9.99 mmol) y l-yodo-3-nitrobenceno (3.00 g, 12.0 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 204a. ^H RMN (400 Hz, CDC13, ppm) : 8.21 (s, 1H) , 8.13 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.77 (t, J=4.9 Hz, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.28 (t, J=4.8 Hz, 2H) . MS = 222 (MH)+. 205b) Se añadió cianocarbohidruro sódico (0.27 g, 4.3 mmol) en pequeñas pociones a una solución de l-(3-nitrofenil) piperazin-2-ona (0.629 g, 2.84 mmol), acetaldehido (0.20 mL, 3.6 mmol) y ácido acético (0.50 mL, 8.8 mmol) en metanol (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se añadió agua fría lentamente al residuo. La mezcla se agitó durante 15 minutos y después · se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando un aparato de purificación ISCO automático (columna de gel de sílice de 40 g y 0%?5% de metanol : diclorometano) . Se aisló 4-etil-l-(3-nitrofenil ) piperazin-2-ona como un aceite viscoso de color amarillo anaranjado (0.497 g, 70%). *H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.21 (s, 1H) , 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 3.81-3.76 (m, 2H) , 3.37-3.33 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H) , 2.60-2.53 (m, 2H) , 1.20-1.14 (m, 3H) . 205c) Se preparó 1- ( 3-aminofenil ) -4-etilpiperazin-2-ona a partir de 4-etil-l- ( 3-nitrofenil ) piperazin-2-ona (0.497 g, 1.99 mmol) de una forma análoga al Ejemplo Illa. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 7.17 (t, «J=7.7 Hz, 1H) , 6.67-6.57 (m, 3H) , 3.71 (s a, 2H) , 3.69-3.63 (m, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 2.82-2.77 (m, 2H) , 2.53 (c, J=6.8 Hz, 2H) , 1.19-1.12 (m, 3H) . MS = 220 (MH)+. 205d) Se preparó 4-etil-l- { 3- [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperazin-2-ona a partir de 2-cloro-8- ( -metanosulfonilfenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridina (100.0 mg, 0.3249 mmol) .y 1- ( 3-aminofenil ) -4-etilpiperazin-2-ona (79.0 mg, 0.360 mmol) con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (27.0 mg, 0.0494 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido amarillo (0.059 g, 37%) . Pf - 210-212 °C. XH RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 8.51 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 8.24 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8.09 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 7.65 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 7.42-7.34 (m, 2H) , 7.04 (t, J=6.5 Hz, 1H) , 6.96-6.92 (m, 2H) , 3.80-3.75 (m, 2H) , 3.36 (s, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.88-2.83 (m, 2H) , 2.58 (c, J=7.0 Hz, 2H) , 1.18 (t, J=6.4 Hz, 3H) . MS = 491 (MH)+.
Ejemplo 206 [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ]-( 8- { - [ 4-(4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il] fenil}-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-i1 ) amina 206a) Se preparó 2-cloro-8-{ 4- [4- (4-metilpiperazin-l-il ) piperidin-l-il ] fenil}-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina a partir de 8- ( 4-bromofenil ) -2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5- 5 a]piridina (100.0 mg, 0.3241 mmol) y l-metil-4-piperidin-4-ilpiperazina (66.0 mg, 0.360 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.023 g, 17%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.40 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.10 (t, J=6.8 Hz, 1H) , 7.03 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 3.87 (d, J=12.5 Hz, 2H) , 2.82 (t, J=12.6 Hz, 2H) , 2.70-2.35 (m, 9H), 2.30 (s, 3H) , 1.95 (d, J=11.9 Hz, 2H) , 1.75-1.60 (m, 2H) . MS = 411 (MH)+. 206b) Se preparó [ 3- (4-metilpiperazin-l-il ) fenil] -( 8- { 4- [4 - (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il] fenil } - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) amina a partir de 2-cloro-8-{4- [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il] fenil }- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (23.0 mg, 0.0560 mmol) y 3-(4-metilpiperazin-l-il ) anilina (12.0 mg, 0.0627 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (5.0 mg, 0.0091 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido amarillo (0.014 g, 44%). Pf = 222-225 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.33 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.21 (t, J-=7.6 Hz, 1H) , 7.03 (d, J=l .9 Hz, 2H) , 6.95-6.89 (m, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 3.86 (d, J=13.2 Hz, 2H) , 3.31-3.26 (m, 4H) , 2.81 (t, J=12.2 Hz, 2H) , 2.70-2.38 (m, 13H), 2.37 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.94 (d, J=11.6 Hz, 2H) , 1.75-1.63 (m, 2H) . MS = 566 (MH)+. 4 Ejemplo 207 1- (3-{ 8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] - [1, 2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2 -i lamino } fenil) -4-metilpiperazin-2-ona Se preparó 1- (3-{8- [4- (dimetilfosfinoil ) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino } fenil) -4-metilpiperazin-2-ona a partir de 2-cloro-8- [ 4- (dimetilfosfinoil) fenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina (100.0 mg, 0.3271 mmol) y 1- (3-aminofenil) -4-metilpiperazin-2-ona (75.0 mg, 0.365 mmol) con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (28.0 mg, 0.0512 mmol) como ° ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color amarillo pálido (0.076 g, 49%) . Pf = 208-211 °C. ?? RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 7.92-7.85 (m, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 7.64 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.43 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H) , 7.01 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 6.97-6.90 (m, 2H) , 3.80-3.75 (m, 2H) , 3.32 (s, 2H) , 2.85-2.80 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.80 (s, 3H) , 1.77 (s, 3H) . MS = 475 (MH)+.
Ejemplo 208 1- ( 3- { 8- [ 4 - (dimetilfosfinoil ) fenil ] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -ilamino } fenil) -4- etilpiperazin-2-ona Se preparó 1- (3- { 8- [4- (dimetilfosfinoil ) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2 -ilamino } fenil) -4- etilpiperazin-2-ona a partir de 2-cloro-8- [4- (dimetilfosfinoil ) fenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina (100.0 mg, 0.3271 mmol) y 1- ( 3-aminofenil) -4-etilpiperazin-2- ona (79.0 mg, 0.360 mmol) con 2,2'- bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (28.0 mg, 0.0512 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. Pf = 205-207 °C. 1H RMN (400 MHz , CDC13, d, ppm) : 8.48 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.13 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 7.92-7.85 (m, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.63 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.37 (t, J=8.2 Hz, 1H) , 7.04-6.97 (m, 2H) , 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 3.80-3.75 (m, 2H) , 3.35 (s, 2H) , 2.88-2.83 (m, 2H) , 2.57 (c, J=7.0 Hz, 2H) , 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H) , 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3H) . MS = 489 (MH) +.
Ejemplo 209 (l-etil-lH-pirazol-4-il) - [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il] amina Se preparó (l-etil-lH-pirazol-4-il) - [8- (4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] amina a partir de 2-cloro-8- ( -metanosulfonilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (0.125 g, 0.406 mmol) y 1-etil-lH-pirazol-4-ilamina (0.058 g, 0.52 mmol) con 2,2'-bis- (diciclohexilfosfañil) bifenilo (0.048 g, 0.088 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color pardo (0.09 g, 58%) . Pf = 201- 203 °C. XH RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.37 (s, 1H) , 8.78 (d, J=6.48 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.05 Hz, 2H) , 8.06 (d, J=8.09 Hz, 2H) , 7.94 (d, J=7.21 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.12 (t, J=7.08 Hz, 2H), 4.10 (c, J=7.08 Hz, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 1.37 (t, J=7.16 Hz, 3H) . MS = 383 (MH)+.
Ejemplo 210 [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] -(1,3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) amina o=s=o I Se preparó [8- ( -metanosulfonilfenil ) - [1,2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(1,3, 5-trimetil-lfí-pirazol-4-il) amina a partir de 2-cloro-8- ( 4-metanosulfonilfenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] piridina (0.200 g, 0.65 mmol) y 1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-ilamina (0.106 g, 0.845 mmol) con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (0.048 g, 0.088 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido naranja (0.157 g, 61%). Pf = 194-196 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.65 (d, J=6.56 Hz, 1H) , 8.37 (d, J=7.50 Hz, 2H) , 8.13 (s, 1H) , 8.04 (d, J=7.52 Hz, 2H) , 7.86 (d, J=7.47 Hz, 1H) , 7.04 (t, J=7.26 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H) , 3:27 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H, 1.99 (s, 3H) . MS = 397 (MH) +.
Ejemplo 211 (l-etil-lH-pirazol-4-il) - [8- (4-metanosulfonilfenoxi) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] amina o=s=o 211a) Se calentó una mezcla bien agitada de 2-amino-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ol (0.300 g, 2.00 mmol) , 1-fluoro-4-metanosulfonilbenceno (0.418 g, 2.40 mmol), N,N-dimetilacetamida (2 mL) y tert-butóxido de potasio (0.448 g, 4.00 mmol) a 130 °C durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó al vacio y se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron al vacio para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante el método de HPLC preparativa de Gilson para obtener un producto puro que se lavó con una mezcla de diclorometano, metanol, éter y hexano. Se aisló 8- (4-metanosulfonilfenoxi )-[l,2,4-triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamina como un sólido blanco (125 mg, 20%). Pf = 245-247 °C. *H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.53 (d, J=6.56 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=Q.ll Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.73 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=8.76 Hz, 2H) , 6.92 (t, J=7.28 Hz, 1H) , 6.13. (s, 1H) , 3.19 (s, 3H) . MS = 305 ( H) +. 211b) Se preparó 2-cloro-8- ( -metanosulfonilfenoxi ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina de una forma análoga al Ejemplo 68a. El producto se aisló como un sólido amarillo (0.455 g, 80%). Pf = 202-204 °C. ?? RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.44 (d, J=6.77 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=8.08 Hz, 2H) , 7.21 (t, J=7.76 Hz, 3H) , 7.08 (t, J=7.52 Hz, 1H) , 3.09 (s, 3H) . MS = 324 (MH)+. 211c) Se preparó (l-etil-lH-pirazol-4-il) - [8- (4-metanosulfonilfenoxi ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ' il] amina a partir de 2-cloro-8- (4-metanosulfonilfenoxi) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina (0.065 g, 0.20 mmol) y 1-etil-ltf-pirazol-4-ilamina · (0.029 g, 0.26 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color pardo (45 mg, 56%) . Pf = 183-185 °C. 1tt RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.27 (s, 1H) , 8.67 (d, J=6.51 Hz, 1H), 7.89 (d, J=l .72 Hz, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.45 (d, J=7.74 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.22 (d, J=7.29 Hz, 2H) , 7.00 (t, J=7.29 Hz, 1H), 4.055 (c, J=7.18 Hz, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 1.32 (t, J= 7.06 Hz, 3H) . MS = 399 (MH)+.
Ejemplo 212 éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4-metanosulfonilfenil )-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] pirazol-l-il } piperidin-l-carboxilico N 0=S=0 Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] pirazol-l-il }piperidin-l-carboxilico a partir de 2-cloro-8- ( -metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[1.5-a]piridina (0.150 g, 0.48 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 4- (4-aminopirazol-l-il) piperidin-l-carboxilico (0.168 g, 0.63 mmol) con 2 , 2-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (0.048 g, 0.088 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color pardo (0.134 g, 51%). Pf = se reblandeció a 161-166 °C y después se fundió a 207-209 °C. XH R N (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.37 (s, 1H) , 8.78 (d, J=6.52 Hz, 1H) , 8.42 (d, J=8.00 Hz, 2H), 8.06 (d, J=7.89 Hz, 2H) , 7.94 (d, J=7.45 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H), 7.52 (s, 1H) , 7.12 (t, J=6.89 Hz, 1H) , 4.32 (s, 1H) , 4.04 (d, J=11.40 Hz, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 2.91 (s, 2H) , 2.005 (d, J=11.77 Hz, 2H) , 1.76 (c, J"=12.21 Hz, 2H) , 1.42 (s, 9H) . MS = 538 (MH) +.
Ejemplo 213 [8- ( 4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( l-piperidin-4-il-ltf-pirazol-4-il) amina o=s=o I Se añadió ácido trifluoroacético (0.65 mL, 8.77 mmol) qota a qota a temperatura ambiente a una solución bien agitada del éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4-metanosulfonilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] pirazol-l-il } piperidin-l-carboxilico (100 mg, 0.186 mmol) en diclorometano (5 mL) . Después de 1 h, la mezcla de reacción se evaporó al vacio y se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se cristalizó en una mezcla de diclorometano, metanol, éter y hexano. Se aisló [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il ] - (1- piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) amina como un sólido de color amarillo verdoso (58 mg, 71%) . Pf = se reblandeció a 154-159 °C y después se fundió a 211-213 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.37 (s, 1H) , 8.79 (d, J=6.48 Hz, 1H) , 8.42 (d, J=7.96 Hz, 2H) , 8.06 (d, J=7.97 Hz, 2H) , 7.94 (d, J=7.45 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H) , 7.12 (t, J=7.04 Hz, 1H) , 4.14 (t, J=11.29 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H) , 3.035 (d, J=12.28 Hz, 2H) , 2.58 (t, J=12.16 Hz, 2H) , 1.935 (d, J=11.41 Hz) , 1.68-182 (m, 2H) . MS = 438 (MH)+.
Ejemplo 214 [8- (4-metanosulfonilfenoxi) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] - [3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina o=s=o I Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenoxi) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- ( -metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 2-cloro-8- ( -metanosulfonilfenoxi )-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina (0.070 g, 0.21 mmol) y 3- (4-metilpiperazin-l-il) anilina (0.056 g, 0.29 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color pardo (56 mg, 54%). Pf = se reblandeció a 114-119 °C y después se fundió a 199-201 °C.
XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.55 (s, 1H) , 8.76 (d, J=6.56 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=8.00 Hz, 2H) , 7.50 (d, J=7.69 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.04 Hz, 2H) , 7.10-7.11 (m, 3H) , 6.46 (d, J=6.60 Hz, 1H) , 3.20 (s, 3H) , 3.04 (s, 4H) , 2.42 (s, 4H) , 2.22 (s, 3H) . MS = 479 ( H)+.
Ejemplo 215 ( l-etil-lH-pirazol-4 -il ) - [8- (4-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] amina 215a) Se preparó 2-cloro-8- ( 4 -trifluorometilfenil ) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro-[1, 2, 4-triazolo [1, 5-a] piridina (1.23 g, 5.29 mmol) y ácido (4-trifluorometilfenil ) borónico (1.23 g, 6.50 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2c. El producto se aisló como un sólido blanco (0.95 g, 62%). Pf = 163-165 °C. 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.65 (d, J=6.77 Hz, 1H) , 8.12 (d, J=8.09 Hz, 2H) , 7.80 (d, J=8.17 Hz, 2H) , 7.77 (d, J=8.40 Hz, 1H) , 7.22 (t, J=7.12 Hz, 1H) . MS = 298 (MH)+. 215b) Se preparó (l-etil-ltt-pirazol-4-il) - [8- (4-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina a partir de 2-cloro-8- (4-trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (0.100 g, 0.31 mmol) y 1-etil-ltf-pirazol-4-ilamina (0.046 g, 0.41 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido de color' pardo (52 mg, 44%) . Pf = 162-164 °C. lH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.37 (s, 1H) , 8.77 (d, J= 6.36 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7.76 Hz, 2H) , 7.85-7.97 (m, 3H) , 7.81 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H), 7.11 (t, J=6.80 Hz, 1H) , 4.10 (c, J=l .12 Hz, 2H), 1.36 (t, J=6.92 Hz, 3H) . S = 373 (MH)+.
Ejemplo 216 [1- (2-pirrolidin-l-iletil) -lH-pirazol-4 -il] - [8- (4-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il ] amina Se preparó [1- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -lH-pirazol-4-il ] -[8- (4-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina a partir de 2-cloro-8- ( 4-trifluorometilfenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridina (0.100 g, 0.33 mmol) y l-(2-pirrolidin-l-iletil) -lfí-pirazol-4-ilamina (0.078 g, 0.43 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sól.ido de color pardo (78 mg, 52%) . Pf = 205-207 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.35 (s, 1H) , 8,76 (d, J=6.44 Hz, 1H) , 8.38 (d, J=8.00 Hz, 2H) , 7.08-7.93 (m, 3H), 7.84 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.11 (t, J=7.08 Hz, 1H) , 4.17 (t, J=6.37 Hz, 2H) , 2.80 (t, J=6.24 Hz, 2H) , 2.45 (s, 4H), 1.64 (s, 4H) . MS = 442 (MH)+.
Ejemplo 217 [ 8- ( 4-metanosulfonilfenoxi ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - [1- ( 2-pirrolidin-l-iletil) -lH-pirazol-4-il] amina o=s=o I Se sintetizó [8- (4-metanosulfonilfenoxi) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (1- ( 2-pirrolidin-l-iletil) -lH-pirazol-4-il] amina a partir de 2-cloro-8- ( -metanosulfonilfenoxi) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridina (0.100 g, 0.309 mmol) y 1- (2-pirrolidin-l-iletil) -lH-pirazol-4-ilamina (0.072 g, 0.402 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto puro aislado se trató con cloruro de hidrógeno 2 N en dioxano. Se aisló la sal clorhídrica de [8-( -metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] -(1- (2-pirrolidin-l-iletil) -lH-pirazol-4-il] amina como un sólido de color pardo (81 mg, 56%). Pf = se reblandeció a 146-149 °C y después se fundió a 215-217 °C. 1H RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 10.55 (s a, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 8.66 (d, J=6.26 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.13 Hz, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 7.48 (s, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.22 (d, J=8.23 Hz, 2H) , 7.02 (t, J=6.93 Hz, 1H), 4.48 (s a, 2H) , 4.18 (s a, 3H) , 3.585 (d, J= 4.90 Hz, 2H) , 3.43 (s a, 2H) , 2.92 (s a, 2H) , 1.95 (s a, 2H) , 1.82 (s a, 2H) . MS = 468 (MH)+.
Ejemplo 219 [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [1- (2-pirrolidin-l-iletil) -lH-pirazol-4-il] amina 219a) Se calentó una mezcla de 4-nitro-lfí-pirazol (5.00 g, 44.22 mmol), clorhidrato de 1- (2-cloroetil) pirrolidina (8.86 g, 52.42 mmol), acetonitrilo (50 mL) y carbonato de potasio (19.00 g, 137.50 mmol) a 80 °C en atmósfera de argón durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacio y se repartió entre agua y diclorometano . La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se aisló 4-nitro-l-(2-pirrolidin-l-iletil) -lH-pirazol como un sólido naranja (8.50 g, 91%) . Pf = 39-41 °C. XH RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 8.29 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 4.27 (t, J= 6.22 Hz, 2H) , 2.95 (t, J=6.17 Hz, 2H) , 2.55 (s, '4?) , 1.80 (s, 4H) . MS = 211 (MH)+. 219b) Se hidrogenó una mezcla de 4-nitro-l- (2-pirrolidin-l-iletil) -lf/-pirazol (4.40 g, 20.9 mmol) , etanol (100 mL) y paladio al 10% sobre carbón (0.41 g, 30.7 mmol) en un agitador Paar a 30 psi en atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó al vacio. Se aisló l-(2-pirrolidin-l-iletil) -lH-pirazol-4-ilamina como un aceite naranja, que se convirtió en un material oscuro gomoso en reposo a temperatura ambiente (3.10 g, 82%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.15 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 4.14 (t, =7.00 Hz, 2H) , 2.88 (t, J=6.97 Hz, 4H) , 2.52 (s, 4H) , 1.765 (s, 4H) . MS = 181 (MH) +. 219c) Se sintetizó [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l, 5^a] piridin-2-il ] - (1- ( 2 -pirrolidin-l-iletil ) -lH-pirazol-4-il ] amina a partir de 2-cloro-8- ( 4-metanosulfonilfenil) - [ 1 , 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina (0.150 g, 0.487 mmol) y 1- (2-pirrolidin-l-iletil ) -lH-pirazol-4-ilamina (0.105 g, 0.585 mmol) con 2,2-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (0.048 g, 0.088 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto puro aislado se trató con cloruro de hidrógeno 2 N en dioxano. Se aisló el clorhidrato de [8- (4-metanosulfonilfenil) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (1- (2-pirrolidin-l-iletil) -lH-pirazol-4-il] amina como un sólido de color verde claro (70 mg, 30%) . Pf = se reblandeció a 155-161 °C y después se fundió a 234-236 °C. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 10.47 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) , 8.80 (d, J=6.44 Hz, 1H) , 8.45 (d, J=8.20 Hz, 2H) , 8.105 (d, J=8.20 Hz, 2H) , 7.99 (d, J=7.09 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.17 (t, J=6.88 Hz, 1H) , 4.55 (t, J=5.88 Hz, 2H) , 3.655 (d, J=5.44 Hz, 2H) , 3.48 (s a, 2H), 3.32 (s, 3H) , 2.99 (s a, 2H) , 2.00 (s a, 2H) , 1.86 (s a, 2H) . MS = 452 (MH)+.
Ejemplo 223 Síntesis de 2- (-trifluorometilfenilamino) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ol Se aisló 2- (-trifluorometilfenilamino) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ol como un subproducto del Ejemplo 224a. El producto se aisló como un sólido blanquecino (50 mg, 5%). Pf = 274-276 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 10.65 (s a, 1H) , 10.03 (s, 1H) , 8.29 (s a, 1H) , 7.86 (d, J=8.49 Hz, 2H) , 7.625 (d, J=8.57 Hz, 2H) , 6.82-6.92 (m, 2H) . MS = 295 (MH)+.
Ejemplo 226 éster tert-butilico del ácido 7- [5- (2-metoximetilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico 226a) Se preparó 2-cloro-5- (2-metoximetilfenil ) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro-[1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina (546.0 mg, 2.35 mmol) y ácido 2- (metoximetil) fenilborónico (545.0 mg, 3.29 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2c. El producto se aisló como un sólido blanco (0.384 g, 60%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.72-7.41 (m, 6H) , 7.09-7.05 (m, 1H) , 4.30 (s a, 2H) , 3.16 (s, 3H) . MS = 274 (MH)+. 226b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido ?G7-[5- ( 2-metoximetilfenil) - [1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino]- 1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico a partir de 2-cloro-5- ( 2-metoximetilfenil )-[ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a]piridina (365.0 mg, 1.33 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l, 2, 4, 5-tetrahidro- 3-benzazepin-3-carboxílico (350.0 mg, 1.33 mmol) con 2,2*-bis (diciclohexilfosfañil) bifenilo (226.0 mg, 0.41 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma blanca (0.115 g, 17%). XH R N (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.59-7.42 (m, 5H) , 7.39-7.13 (m, 3H) , 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 6.92-6.88 (m, 1H) , 4.35 (s a, 2H), 3.57-3.47 (m, 4H) , 3.20 (s, 3H) , 2.85-2.78 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H) . MS = 500, 501 (MH)+.
Ejemplo 227 1, 1 ' - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 5-diildi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina Se preparó 1 , 11 - [1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2 , 5-diildi-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina (500.0 mg, 2.15 mmol) y 1, 2, 3, -tetrahidroquinolina (274.0 mg, 2.04 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El subproducto se aisló como un sólido marrón (0.033 g, 4%). XH RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm): 8.14 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , 7.40-7.35 (m, 1H) , 7.32-7.28 (m, 1H) , 7.15-7.05 (m, 3H) , 6.98 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 6.91-6.84 (m, 2H) , 6.69-6.62 (m, 2H) , 4.09-4.05 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H) , 2.93 (t, <J=6.4 Hz, 2H) , 2.82 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 2.10-1.80 (m, 4H) . MS = 382 (MH) +.
Ejemplo 228, [ 5- (2-metoximetilfenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4, 5-tetrahidro-ltf-benzo [d] azepin-7-il ) amina Se agitó el éster tert-butilico del ácido 7- [5- (2-metoximetilfenil ) - [1, 2, ]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1, 2, 4 , 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico (105.0 mg, 0.210 mmol) en ácido trifluoroacético 3 M en diclorometano (10 mL) durante 30 minutos. Los volátiles se evaporaron, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución de carbonato de sodio (2x) y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto se aisló como una espuma (0.079 g, 89%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.58-7.41 (m, 5H) , 7.25-7.21 (m, 1H) , 7.16-7.04 (m, 1H) , 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H) , 4.35 (s a, 2H) , 3.20 (s, 3H), 2.98-2.81 (m, 8H) , 2.02 (s a, 1H) . MS = 400 (MH)+.
Ejemplo 229 2- { 7- [ 5- (2-metoximetilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } -W, N-dimetilacetamida Se añadieron carbonato de potasio (0.0484 g, 0.350 mmol) y 2-cloro- , W-dimetilacetamida (0.0270 mL, 0.263 mmol), seguida de yoduro de sodio (0.0263 g, 0.175 mmol), a una solución de [ 5- (2-metoximetilfenil) -[ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)amina (70.0 mg, 0.18 mmol) en acetonitrilo (5 mL) , y la reacción se calentó a 70 °C durante 2.5 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con agua seguida de salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash utilizando un aparato de purificación ISCO automático (columna de alúmina básica y 0%?10% de metanol en diclorometano) . El producto se aisló como una espuma amarilla (O.Ó28g, 32%). XH R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59-7.42 (m, 5H) , 7.27 (m, 1H) , 7.23-7.19 (m, 1H) , 6.98 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.91-6.87 (m, 1H) , 4.35 55 (s a, 2H), 3.26 (s, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 3.14 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 4H) , 2.69-2.63 (m, 4H) . S = 485 (MH)+.
Ejemplo 230 [3- (2-metanosulfoniletil) -2, 3 , , 5-tetrahidro-ltf-benzo [d] azepin-7-il] - [5- (2-metoximetilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] amina Se añadieron carbonato de potasio (0.103 g, 0.751 mmol) y l-cloro-2-metanosulfoniletano (0.053545 g, 0.37548 mmol), seguido de yoduro sódico (0.037 g, 0.250 mmol), a una solución de [ 5- (2-metoximetilfenil )-[ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepin-7-il) amina (0.100 g, 0.250 mmol) en N^N-dimetilformamida (3 mL) , y la reacción se calentó a 60 °C durante la noche y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua varias veces, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto se aisló como una espuma de color amarillo pálido (0.062g, 49%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.59-7.42 (m, 5H) , 7.31-7.29 (m, 1H) , 7.24-7.20 (m, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H) , 4.35 (s a, 2H) , 3.20-3.14 (m, 5H) , 3.06 (s, 3H), 3.01 (t, J=6.1 Hz, 2H) , 2.87-2.82 (m, 4H) , 2.71-2.64 (m, 4H) . MS = 506 (MH)+.
Ejemplo 234 [5- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf-benzo [d] azepin-7-il) amina 234a) Se preparó 2-cloro-5- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (0.5 g, 2.15 mmol) y ácido 2-metoxi-5-trifluorometilbencenoborónico (0.71 g, 3.23 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2c. El producto se aisló como una espuma (0.7 g, 82%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.75-7.70 (m, 2H) , 7.68-7.62 (m, 1H) , 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) . MS = 328 (MH) +. 234b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [5-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5- a ] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico a partir de 2-cloro-5- (2-metoxi-5-trifluorometilfértil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina ( 0.46g, 1.4 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (0.557g, 2.12 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma (0.33 g, 42%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.94 (s a, 1H) , 7.80-7.77 (m, 1H) , 7.55-7.49 (m, 2H) , 7.20-7.15 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H) , 7.00-6.96 (m, 1H), 6.90 (s a, 1H), 3.88 (s, 3H) , 3.60-3.48 (m, 4H) , 2.89-2.78 (m, 4H) , 1.52 (s, 9H) . MS = 554 (MH) +. 234c) Se disolvió el éster tert-butilico del ácido 7- [5-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (0.33 g, 6.00 mmol) en diclorometano (10 mL, 156 mmol) y se añadió ácido trifluoroacético ( 2 mL, 20.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se repartió entre diclorometano y carbonato de sodio 1 N. Se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. Se aisló [5- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-7-il) amina como una espuma (0.27 g, 96%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 7.94 (s a, 1H) , 7.81-7.76 (m, 1H) , 7.54-7.50 (m, 2H) , 7.25 (s a, 1H) , 7.17 (d, J=7.9 Hz 1H) , 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.99-6.95 (ra, 1H) , 6.83 (s a, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.01-2.92 (m, 4H) , 2.90-2.83 (m, 4H) . MS = 454 (MH) +.
Ejemplo 235 [5- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - (3- (2-metilsulfaniletil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lE-3-benzazepin-7-il ] amina /S Se añadieron carbonato de potasio (0.09g, 0.6 mmol) y sulfuro de 2-cloroetilraetilo (0.04 mL, 0.4 mmol), seguido de yoduro de sodio (0.033g, 0.22 mmol), a [ 5- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- ' ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-7-il) amina (0. lg, 0.2 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL, 60 mmol) en atmósfera de nitrógeno y la reacción se calentó hasta 80 °C durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó varias veces con agua, seguida de salmuera y se secó con sulfato de sodio. El material se purificó mediante cromatografía utilizando un aparato de purificación ISCO automático (gel de sílice de 24 g con 10% de metanol en diclorometano) . Se aisló [5- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [ 3- ( 2-metilsulfamiletil) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) amina como un sólido (0.055g, 50%). PF = 176-177°C.
XH RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 7.95 (s a, 1H) , 7.79 (d, J=8.9 Hz, 1H) , 7.55-7.50 (m, 2H) , 7.30-7.25 (m, 2H) , 7. 17 (d, J=8.9 Hz, 1H) , 7.03-6.96 (m, 2H) , 6.90 (s a, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 2.94-2.84 (m, 4H) , 2.84-2.63 (m, 8H) , 2.16 (s, 3H) . MS = 528 (MH)+. . .
Ejemplo 236 [5- (2-metoxi-4-trifluorometilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (3- (2-metilsulfaniletil) -2,3,4, 5-tetrahidro-líí-3-benzazepin-7-il] amina 236a) Se preparó 2-cloro-5- (2-metoxi-4-trifluorometilfenil )-[ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridina (0.5 g, 2.15 mmol) y ácido 2-metoxi-4-trifluorometilbencenoborónico (0.71 g, 3.23 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2c. El producto se aisló como una espuma (0.5 g, 70%) . 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.73 (m, 1H) , 7.67 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.61 (d, J=8.1 HZ, 1H) , 7.40 (d, J=8.1 Hz, ' 1H) , 7.303 (s, 1H) , 7.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H) . MS = 328 (MH)+. 236b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [5-(2-metoxi-4-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-i lamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico a partir de 2-cloro-5- (2-metoxi-4-trifluorometilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] iridina ( 0.5g, 1.5 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (0.6g, 2.0 mmol) . El producto se aisló como una espuma (0.27 g, 32%) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.69 (d, J=7.99 Hz, 1H) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 7.41 (d, J=7.99 Hz, 1H) , 7.32-7.28 (m, 2H) , 7.06-7.02 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H) , 6.75 (s a, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.62-3.48 ' (m, 4H) , 2.91-2.77 (m, 4H) 1.52 (s, 9H) . MS = 554 ( H)+. 236c) Se preparó [5- (2-metoxi-4-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-7-il ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [5- (2-metoxi-4-trifluorometilfenil) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro- 3-bezazepin-3-carboxilico (0.27 g, 0.490 mol) de una forma análoga del Ejemplo 234c. El producto se aisló como una espuma (0.20 g, 90%). XH R N (400 MHz , CDC13, d, ppm) : d 8.21 (s, 1H) , 7.56-7.50 (m, 3H) , 7.40 (d, J =7.9 Hz, 2H) , -7.23 (s, 1H), 7.03 (d, J =7.9 Hz, 1H) , -6.92 (s, 2H) , 6.80 (m, 2H) , 3.86 (s, 4H) , 3.03-2.92 (m, 8H) , 2.91-2.84 (m, 2H) MS = 454 (MH)+.
Ejemplo 237 2- (7- [5- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH- benzo [d] azepin-7-il) -N, W-dimetilacetamida Se preparó 2- (7- [5- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - [3- (2-metilsulfamiletil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il ) -W,iV-dimetilacetamida a partir de [ 5- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-i1-amino] -1,2,4, 5-tetrahidro- 3-benzazepin-7-il) amina (0.118g, 0.26 mmol) y 2-cloro-N, - dimetilacetamida (0.047 g, 0.387 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 235. El producto se aisló como una espuma (0.041 g, 29%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.91 (s, 1H) , 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.57-7.52 (m, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 7.33-7.29 (m, 1H) , 7. 21 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.06-6.98 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 4.67-4.56 (m, 4H),' 3.89 (s, 3H) , 3.21 (s, 2H) , 3.17- 3.09· (m, 4H) , 2.99 (s, 6H) . MS = 539 (MH)+.
Ejemplo 238 ' [3- (2-metanosulfoniletil) -2 , 3, , 5- tetrahidro-lfí-3-benzazepin-7-il] - [5- (2-metoxi-4- trifluorometilfenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina .
Se preparó [ 3- ( 2-metanosulfoniletil ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro lH-3-benzazepin-7-il] - [5- (2-metoxi-4-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina a partir de [5-(2 metoxi-4-trifluorometilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin- 5 1 2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-7-il ) amina (0.167g, 0.368 mmol) y l-cloro-2-metanosulfoniletano (0.11 g, 0.77 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 235. El producto se aisló como una espuma (0.13 g, 63%). 1H RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.57-7.50 (m, 2H) , 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.32-7.23 (m, 2H) , 7. 20 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.97-6.93 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H) , 3.03 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 2.90-2.81 (m, 4H) , 2.73-2.62 (m, 4H) . MS = 560 (MH)+.
Ejemplo 239 5- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2-il] acetamida F F F 239a) Se preparó 5- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina a partir de 5-bromo-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina (0.5 g, 2.3 mmol) y ácido 2-metoxi-5-trifluorometilbencenoborónico (0.76 g, 3.4 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2c. El producto se aisló como una espuma (0.63 g, 87%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 7.79-7.73 (m, 2H) , 7.49-7.44 (m, 2H) , 7.15 (d, J=8.9 Hz, 1H) , 6.85 (t, J=4.2 Hz, 1H) , 4.45 (s a, 2H) , 3.85 (s, 3H) . MS = 309 (MH) +. 239b) Se añadió anhídrido acético (0.015 g, 0.15 mmol) a 0 °C, junto con piridina (0.02 mL, 0.2 mmol), a una solución agitada de 5- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2ilamina (0.076 g, 0.25 mmol) en acetonitrilo (5 mL, 100 mmol) . La reacción se agitó a TA durante una hora. Se añadió diclorometano al sólido blanco que se formó y se lavó con ácido clorhídrico 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía utilizando un aparato de purificación ISCO automático (gel de sílice de 40 g, 5%?100% de acetato de etilo en hexano) . El producto se aisló como un sólido (0.043g, 84%). Pf = 260-262°C. XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 7.83-7.77 (m, 2H) , 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J=Q .8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H) , 1.6 (s, 3H) . S = 351 (MH)+.
Ejemplo 241 éster tert-butílico del ácido 7- [8- (2-metoximetilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico 241a) Se preparó 2-cloro-8- ( 2-metoximetilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridina a partir de 8-bromo-2-cloro [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridina (0.71 g, 3.0 mmol) y ácido 2- (metoximetil ) fenilborónico (0.71 g, 4.3 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2c. El producto se aisló como una espuma (0.82 g, 98%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.55 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H) , 7.50-7.43 (m, 1H) , 7.25-7.21 (m, 2H) , 7.17 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.27 (s, 3H) , MS = 328 (MH) +. 241b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-metoximetilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico a partir de 2-cloro-8- (2-metoximetilfenil ) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a]piridina (0.40g, 1.46 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico (0.46 g, 1.75 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma (0.5 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.48 (d, J=6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J=6 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 4H) , 7.00-6.89 (m, 3H) , 6.79 (s, 1H) , 3.62-3.45 (m, 4H) , 3.29 (s, 3H) , 2.84-2.74 (m, 4H) , 1.52 (s, 9H) . MS = 500 (MH) + .
Ejemplo 242 [ 8- (2-metoximetilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4, 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepin-7-il ) amina 5 4 Se preparó el éster tert-butilico del ácido [8- (2-metoximetilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] -(, 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) amina a partir del éster tert-butilico del ácido [ 8- ( 2-metoximetilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -2,3,4, 5-tetrahidro- · ltf-3-benzazepin-3-carboxílico (0.67 g, 1.3 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 234c. El producto se aisló como una espuma (0.50 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 , d, ppm) : 7.94 (s a, 1H) , 7.81-7.76 (m, 1H) , 7.54-7.50 (m, 2H) , 7.25 (s a, 1H) , 7.17 (d, J=1.9 Hz 1H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.99-6.95 (m, 1H) , 6.83 (s a, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.01-2.92 (m, 4H) , 2.90-2.83 (m, 4H) . S = 400 (MH)+.
Ejemplo 243 éster tert-butilico del ácido 7 [8- (2, 2-Difluoro-1 , 3-benzodioxol-4-yl )-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] amino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico 243a) Se preparó 2-cloro-8- (2, 2-difluoro-1, 3-benxodioxol-4-il )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro [1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina (0.71 g, 3.0 mmol) y ácido 2 , 2-difluorobenzo [ 1 , 3 ] dioxol-4-borónico (0.64 g, 3.2 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2c. El producto se aisló como una espuma (0.63 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, d, ppm) : 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.78-7.67 (m, 2H) , 7.33-7.23 (m,2H), 7.36 (d, J=6 Hz, 1H) , MS = 310. (MH)+. 243b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-il ) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-ilamino] -1, 2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico a partir de 2-cloro-8- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-il) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridina (0.78g, 2.5 mmol) y del éster tert-butilico del ácido 7-amino-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (0.99 g, 3.778 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma (0.78 g, 58%). 1ti RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm): 8.48 (d, J=6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J=6 Hz, 1H) , 7.51-7.42 (m, 5 4H) , 7.00-6.89 (m, 3?) , 6.79 (s, 1?) , 3.62-3.45 (m, 4H) , 2.84-2.74 (m, 4H) , 1.52 (s, 9H) . MS = 536 (MH)+.
Ejemplo 244 [8- (2, 2-difluoro-1, 3-benxodioxol-4-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4, 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepin-7-il) amina Se preparó el éster tert-butilico del ácido [8- (2, 2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-4-il ) -[1,2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] -(,2,3,4, 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepin-7-il ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-il ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico (1.17 g, 2.18 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 234c. El producto se aisló como una espuma (0.90 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 10.39 (s, 1H) , 9.1 (s a, 2H) , 8.62 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.59-7.54 (m, 1H) , 7.49 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H) , 7.20 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 3.44-3.32 (m, 4H) , 3.29-3.16 (m, 4H) , MS = 436 (MH)+.
Ejemplo 245 [ 3- ( 2-metanosulfoniletil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il ) - [8- (2-metoximetilfenil) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] amina 0'"f 0 Se preparó [3- (2-metanosulfoniletil) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] - [8- (2-metoximetilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina a partir de [8-(2-metoximetilfenil) -[l,2,4]t iazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1, 2, 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-7-il) amina (0.139g, 0.348 mmol) y l-cloro-2-metanosulfoniletano (0.10 g, 0.70 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 235. El producto se aisló como una espuma (0.05 g, 30%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.48 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.61 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.50-7.42 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 1H) , 7.08 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 6.99-6.95 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 3.28 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 3.05-3.00 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 4H) , 2.76-2.64 (m, 4H) . MS = 506 ( H)+.
Ejemplo 246 2- (7- [8- (2-metoximetilfenil) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il] amino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ) -ZV, W-dimetilacetamida O Se preparó 2- (7- [8- ( 2-metoximetilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il) -W/N-dimetilacetamida a partir de [8- (2-metoximetilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1, 2, 4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-7-il) -amina y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0.07 mL, 0.7 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 235. El producto se aisló como una espuma (0.09 g, 40%). XH RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 8.48 (d, J=7. Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.50-7.42 (m, 4H) , 7.34 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 6.98-6.93 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 3.17 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 2.98-2.87 (m, 4H) , 2.75-2.64 (m, 4H) , MS = 485 (MH) +.
Ejemplo 247 [8- (2, 2-difluoro-1, 3-bezodioxol-4-il ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- (2- metanosulfoniletil ) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazep il) amina o i O Se preparó [8- (2-2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-il) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-[3-(2-metanosulfoniletil ) -2,3,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-7-il) amina a partir de [ 8- (2-2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-4-il ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -2,3,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-7-il ) amina y l-cloro-2-metanosulfoniletano (0.092 g, 0.64 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 235. El producto se aisló como una espuma (0.03 g, 17%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.41-7.34 (m, 2H) , 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.05-7.00 (m, 1H) , 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 3.21-3.14 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 3.05-2.99 (m, 2H) , 2.98-2.88 (m, 4H) , 2.85-2.77 (m, 4H) , S = 542 (MH) +.
Ejemplo 248 2- (7- [8- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidro-3-benzaz'epin-3-il ) -N, A7-dimetilacetamida O Se preparó 2- (7- [8- (2-2-difluoro-1, 3-benzodioxol- 1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ) -W, W-dimetiletilacetamida a partir de [8- (2-2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-4-il )-[l,2,4]triazolo[l,5-a ] piridin-2-il ] -2,3,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-7-il ) amina (0.175g, 0.402 mmol) y 2-cloro- , W-dimetilacetamida (0.06 mL, 0.6 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 235. El producto se aisló como una espuma (0.04 g, 19%). H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.48 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.39-7.32 (m, 2H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 7.13 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.08 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.01 (t, J=6.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.30 (s, 2H) , 3.16 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 2.98-2.89 (m, 4H) , 2.78-2.67 (m, 4H) , MS = 521 (MH)+.
Ejemplo 249 [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amida del ácido ciclopropanocarboxilico O Se preparó la [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amida del ácido ciclopropanocarboxilico a partir de 8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2 ilamina (0.07g, 0.2 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.021 mL, 0.23 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 240b. El producto se aisló como una espuma (0.063g, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.61 (d, J= 6.7 Hz, 1H) , 7.76-7.66 (m, 2H) , 7.60-7.50 (m, 1H) , 7.51-7.45 ( m, 1H) , 7.13-7.06 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 1.56 (m, 1H) , 1.19-1.14 (m, 2H) , 1.01-0.95 (m, 2H) , S = 377 (MH) + .
Ejemplo 254 [ 8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 2-cloro-8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridina (0.150 g, 0.5 mmol) y 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (0.096 g, 0.5 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma (0.1 g, 40%). XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.43 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.1 Hz, 1H)', 7.48 (d, J=l .1 Hz, 2H) , 7.12 (d. J=8.2 Hz, 1H) , 6.99-6.90 (m, 3H) , 6.67 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 4H) , 3.06 (s, 3H) , 2.65-2.55 (m, 4H) . MS = 483 (MH)+.
Ejemplo 255 [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-[3- (4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina Se ' preparó [8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- ( -raetilpiperazin-l-il) fenil] amina a partir de 2-cloro-8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (0.150 g, 0.5 mmol) y 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamina (0.096 g, 0.5 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma (0.19 g, 86%). ¾ RMN (400 Hz, CDC13, d, ppm) : 8.45 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.53 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.26-7.19 (m, 2H) , 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (d. J=7.7 Hz, 1H) , 6.95 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.58 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.28-3.22 (m, 4H) , 2.64-2.55 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) . MS = 483 (MH) +.
Ejemplo 256 éster tert-butilico del ácido [4- (3- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil ] piperazin-l-carboxi1ico Se preparó el éster tert-butilico del ácido [4- (3- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil] piperazin-l-carboxilico a partir de 2-cloro-8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5- a]piridina (0.150 g, 0.5 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 4- (3-aminofenil) piperazin-l-carboxilico (0.152 g, 0.548 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma (0.19 g, 73%). XH R N (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.47 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.56 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 7.46-7.40 (m, 2H) , 7.31-7.28 (m, 1H) , 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.00-6.94 (m, 1H) , 6.87 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.89-2.75 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H) , 1.92-1.79 (m, 2H) , 1.73-1.63 (m, 4H) , 1.52 (s, 9H) . S = 568 (MH)+.
Ejemplo 257 [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - .( 3-piperidin-4-ilfenil ) amina Se preparó [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - ( 3-piperidin-4-ilfenil) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4-(3- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil) piperidin-l-carboxilico (0.19 g, 0.33 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 234c. El producto se . aisló como una espuma (0.14 g, 89%). XH RMN (400 MHz , 5 CDC13, d, ppm) : 8.49 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 7.47-7.40 (m, 2H) , 7.32-7.29 (m, 1H) , 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 6.96 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 6.90-6.84 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.31-3.21 (m, 2H) , 2.86-2.75 (m, 2H) , 2.73-2.61 (m, 1H) , 1.84-1.71 (m, 4H) . MS = 468 (MH)+.
Ejemplo 258 [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - [4- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil] amina Se preparó [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- (2-morfolin-4 -iletoxi ) fenil ] amina a partir de 2-cloro-8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina (0.150 g, 0.5 mmol) y 4- (morfolin-4-iletoxi) fenilamina (0.130 g, 0.58 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma (0.19 g, 81%). XH RMN (400 MHz , CDC13 d, ppm): 8.43 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.68 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=5.7 Hz, 1H) , 7.51-7.46 (m, 2H) , 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H) , 6.77 (d, J=6.8 Hz, 1H) 6.71 (s, 1H) 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 4.15-4.03 (m, 2H) , 3.89 57 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 4H) , 2.86-2.76 (m, 2H) , 2.64-2.56 (m, 4H) . MS = 514 (MH) +.
Ejemplo 259 [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina .
Se preparó [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- (2-pirrolidin-l-il-4-etoxi)fenil] amina a partir de 2-cloro-8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridina (0.130 g, 0.4 mmol) y 4- (2-pirrolidin-l-il-4-etoxi) fenilamina (0.099 g, 0.48 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma (0.087 g, 44%). XH ' RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.43 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.68 (d, J=8.9 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=6.7 Hz, 2H) , 7.39-7.30 (m, 1H) , 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 6.96-6.90 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 4.17-4.07 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 2.95-2.86 (m, 2H) , 2.69-2.60 (m, 4H) , 1.87-1.79 (m, 4H) . MS = 498 (MH)+.
Ejemplo 260 [ 8- ( 3-clorobenciloxi ) - [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - [4- (4-metil- piperazin-l-il ) fenil] amina N- ( 3-hidroxi-2-piridinil ) -N' -carboetoxitiourea a partir de 2-aminopiridin-3-ol (4.00 g, 0.0363 mol) de una forma análoga al Ejemplo 2a. El producto de la reacción se aisló como un sólido amarillo. 260b) Se preparó 2-amino- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a ] piridin-8-ol a partir de N- ( 3-hidroxi-2-piridinil ) -N'-carboetoxitiourea (1.8 g, 5.9 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2b. El producto se aisló como un sólido beis (3.17 g, 58%). 1H RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 10.18 (s a, 1H) , 8.02 (dd, J= 6.41 Hz, 1.2 Hz, 1H) , 6.71-6.64 (m, 2H) , 5.79 (s a, 2H) . MS = 151.0 (MH)+. 260c) Se suspendió 2-amino- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-ol (0.200 g, 1.33 mmol) en acetona (1.9 mL) . Se añadieron 1- (bromometil ) -3-clorobenceno (0.184 mL, 1.40 mmol) y carbonato de potasio (193 mg, 1.40 mmol)., y la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se añadió diclorometano al aceite resultante y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice y 0-100% de acetato de etilo en hexano) . Se aisló 8- ( 3-clorobenciloxi ) - [1, 2 , 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2-ilamina como un aceite que solidificó en reposo. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.17 (d, J= 6.6 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.44-7.42 (m, 3H) , 6.99 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , 6.79-6.75 (m, 1H), 5.94 (s a, 2H) , 5.30 (s, 2H) . S = 275 (MH)+. 260d) Se preparó [ 8- ( 3-clorobenciloxi ) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] - [4 - (4-metil piperazin-1-il ) fenil] amina a partir de 8- (3-clorobenciloxi) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (95.0 mg, 0.346 mmol) y 1- (4-bromofenil) -4-metilpiperazina (102 mg, 0.399 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido naranja (0.073 g, 47%). Pf = 135-138 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.33 (s, 1H) , 8.37 (d, J= 6.7 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 5H) , 7.09 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 3H) , 5.35 (s, 2H) , 3.04-3.01 (m, 4H) , 2.46-2.44 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) . MS = 449 (MH)+.
Ejemplo 261 [8- (3-clorobenciloxi) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5 a] piridin-2-il] - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina Se preparó [ 8- (.3-clorobenciloxi )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5 a] piridin-2-il] - [4- (3-metil piperazin-1-il ) fenil] amina partir de 8- ( 3-clorobenciloxi ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (95.0 mg, 0.346 mmol) y 1- ( 3-bromofenil ) -4-metilpiperazina (102 mg, 0.399 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido naranja pálido (0.049 g, 32%). Pf = 78-90 °C (espuma). 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.46 (s, 1H) , 8.40 (d, J= 6.6 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.47-7.43 (m, 3H) , 7.32 (s, 1H) , 7.13-7.09 (m, 3H), 6.93-6.90 (m, 1H) , 6.49-6.45 (m, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 3.12-3.10 (m, 4H) , 2.45-2.43 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) . MS = 449 (MH) +.
Ejemplo 262 2- {2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-iloximetil } enzonitrilo / 262a) Se preparó - 2- (2-amino- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-iloximetil) benzonitrilo a partir de 2-amino [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-ol (0.200 g, 1.33 mmol) 2-bromometilbenzonitrilo (0.274 mL, 1.40 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 260c. El producto se aisló como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 8.21 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.78-7.76 (m, 2H) , 7.62- 7.58 (m, 1H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.81 -6.78· (m, 1H) , 5.94 (s, 2H) , 5.44 (s, 2H) . MS = 266 (MH)+. 262b) Se preparó . 2- { 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-iloximetil } benzonitrilo a partir de 2- (2-amino- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-iloximetil) benzonitrilo (115.0 mg, 0.434 mmol) y 1- (4-bromofenil) -4-metilpiperazina (128 mg, 0.500 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido naranja pálido (0.101 g, 53%). Pf = 156-157 °C. t? R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.32 (s, 1H) , 8.40 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J= 4.5 Hz, 2H) , ' 7.62-7.60 (m, 1H) , -7.50 (d, J= 8.9 Hz, 1H) , 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.98-6.88 (m, 3H) , 5.49( s, 2H) , 3.04-3.02 (m, 4H) , 2.47-2.44 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) . MS = 440 (MH)+.
Ejemplo 263 2- { 2- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[1,2, ] triazolo [1,5-a] piridin-8-iloximetil } benzonitrilo N Se preparó 2- { 2- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-8-iloximetil } benzonitrilo a partir de 2- (2-amino- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-iloximetil) benzonitrilo (115.0 mg, 0.434 mmol) y l-(3- bromofenil ) -4-metilpiperazina (128 mg, 0.500 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido naranja pálido (0.111 g, 58%). Pf = 68-70 °C (espuma). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.46 (s, 1H) , 8.43 (d, J= 6.4 Hz, 1H) , 7.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , 7.81-7.79 (m, 2H) , 7.64-7.62 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 2H) , 6.96-6.92 (m, 1H) , 6.47-6.44 (m, 1H) r 5.50 (s, 2H), 3.12-3.09 (m, 4H) , 2.44-2.42 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) . S = 440 (MH) +.
Ejemplo 264 2- [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-ol / 264) Se preparó 2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ol combinando 2-{2-[4-(4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-iloximetil } benzonitrilo (30.0 mg, 0.68 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (50% de humedad) (5:45:50, de paladio : negro de carbón:agua, 30 mg, 0.14 mmol) en metanol (10.0 mL) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (45 psi) durante 3 horas. El producto se aisló como un sólido de color mostaza (14.0 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 10.45 (s a, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 8.21 (dd, J= 6.4 Hz, 1.0 Hz, 1H) , 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.88 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.80-6.76 (m, 2H) , 3.04-3.02 (m, 4H) , 2.47-2.44 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) . MS = 325.2 (MH)+.
Ejemplo 265 (4-metanosulfonilfenil) - (8-metil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il) amina 265a) Se preparó N- ( 3-metil-2-piridinil ) -N'-carboetoxitiourea a partir de 3-metilpiridin-2-ilamina (3.93 g, 0.0363 mol) de una forma análoga al Ejemplo 2a. El producto se aisló como un sólido amarillo. 265b) Se preparó 8-metil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina a partir de N- ( 3-metil-2-piridinil) -N'-carboetoxitiourea (8.6 g, 36 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2b. El producto se aisló como un sólido blanquecino (3:96 g, 74%). 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 8.36 (d, J= 6.6 Hz, 1H) , 7.21 (d, J= 6.8 Hz, 1H) , 6.78 (dd, J= 6.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.96 (bs, 2H) , 2.39 (s, 3H) . MS = 149.0 (MH)+. 265c) Se preparó ( 4-metanosulfonilfenil )-( 8-metil-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ) amina a partir de 8-metil- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-ilamina (500 mg, 3.37 mmol) y l-bromo-4-metanosulfonilbenceno (973 mg, 1.23 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido blanquecino (0.369 g, 36%). Pf = 227-230 °C. XH R N (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 10.35 (s, 1H) , 8.67 (d, J= 6.9 Hz, 1H) , 7.88 (d, J= 8.9 Hz, 2H) , 7.82 (d, J= 8.9 Hz, 2H) , 7.42 (d, J= 7.1 Hz, 1H0, 6.99 (dd, J= 7..1 Hz, 7.1 Hz, 1H) , 3.14 (s, 3H) . MS = 303 (MH) +.
Ejemplo 266 2-{2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-iloximetil }benzamida 266) Se disolvió 2- { 2- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-8-iloximetil } benzonitrilo (0.0300 g, 0.0682 mmol) en sulfóxido de dimetilo (0.682 mL, 9.62 mmol) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron peróxido de hidrógeno en agua (9 M, 0.341 mL, 3.01 mmol) y carbonato de potasio (45.5 mg, 0.329 mmol) a la mezcla congelada, que después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó 30 min más. La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió agua (11.4 mL, 631 mmol) . El producto precipitado se filtró y se lavó con agua. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en fase inversa. El producto se aisló como un liofilato blanco que era la sal trifluoroacética (6 mg, 20%) . 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.61 (s a, 1H) , 9.55 (s, lh) , 8.37 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H) , 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.60 (d, J= 7.7 Hz, 1H) , 7.54-7.42 (m, 3H) , 7.33-7.32 ' (m, 1H) , 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.19-7.14 (m, 1H) , 7.06 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H) , 6.55 (dd, J= 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 5.55 (s, 2H) , 3.77 (d, J= 13.9 Hz, 2H) , 3.51 (d, J= 12.8 Hz, 2H) , 3.21-3.16 (m, 2H) , 3.00-2.88 (m, 2H) , 2.87 (d, J= 4.4 Hz, 3H) . MS = 303 ( H) +. .
• Ejemplo 267 N- { 3- [ 8- ( -metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } acetamida o=s=o I 267) Se preparó N- { 3- [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) -.[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } acetamida a partir de 8- ( 4-metanosulfonilfenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (70.6 mg, 0.245 mmol) y JV-(3-bromofenil ) acetamida (52.4 mg, 0.245 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un liofilato blanco (19 mg, 18%). *H RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.89 (s, 1H) , 9.77 (s, 1H) , 8.83 (d, J= 6.5 Hz, 1H) , 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 8.07 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 7.99-7.95 (m, 2H) , 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.21-7.12 (m, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) . MS - 422 (MH) +.
• Ejemplo 268 [ 8- ( 2-cloro-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- (2-metanosulfoniletil) -2,3,4, 5-tetrahidro-líf-benzo [d] azepin-7-il] amina • 268a) Se preparó 2-cloro-8- (2-cloro-5-trifluorometilfenil) -[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridina (0.50 g, 2.15 mmol) y ácido 2-cloro-5-trifluorometilfenilborónico (0.72 g, 3.23 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.115 g, 16%). Pf = 156-158 °C. MS = 332 (MH)+. • 268b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [ 8- (2-cloro-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico a partir de 2-cloro-8- (2-cloro-5-trifluorometilfenil) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina (0.62 g, 1.87 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 7-amino- 1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (0.59 g, 2.25 mmol) con 2, 2' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo (0.26 g, 0.47 mmol) como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.089 g, 8.5%) . Pf = 88-89 °C. 1H R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.65 (s, 1H) , 8.87 (d, 1H) , 8.1 (m, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.75 (m, 2H), 7.45 (d, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.10 (d, 1H), 3.50 (m, 4H) , 2.75 (m, 4H) , 1.40 (s, 9H) . MS = 558 (MH) +. • 268c) Se añadió ácido trifluoroacético (0.10 mL, 1.6 mmol) gota a gota al éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-cloro-5-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (0.089 mg, 0.16 mmol) en diclorometano (2.0 mL) (0.10 mL, 1.6 mmol) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó, y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de carbonato de sodio al 5% y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró para obtener' el producto [8- (2-cloro-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5- ' a] piridin-2-il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-líí-3-benzazepin-7-il)amina (0.052g, 83%) . MS = 558 (MH)+. • 268d) Se añadieron l-cloro-2-metanosulfoniletano (0.013 g, 0.08 mmol), carbonato de potasio (18.3 mg, 0.132 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de sodio en atmósfera de nitrógeno a una solución de [8- (2-cloro-5-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] -(2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) amina (0.022g, 0.044 mmol) en W^ N-dimetilformamida (2.0 mL) . La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y la solución se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. Después de TLC preparativa (gel de sílice y 5% de metanol en diclorometano) se obtuvo [ 8- (2-cloro-5-trifluorometilfenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - [3- (2-metanosulfoniletil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azopin-7-il]amina (0.018 g, 72%). Pf = 110-112 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.65 (s, 1H) , 8.87 (d, 1H) , 8.1· (s, 1H) , 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, 2H) ,. 7.45(d, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 7.05 (d, 1H), 3.02 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 2.75 (m, 4H) , 2.52 (m, 6H) . S = 564 (MH)+.
• • Ejemplo 269 éster tert-butílico del ácido [ 8— ( 2— fluoro-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -[2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [ d] azopin-7-il ] -3-carboxílico O • 269a) Se preparó 2-cloro-8- ( 2-fluoro-5-trifluorometilfenil) -[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro- [1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina y ácido 2-fluoro-5-trifluorometilfenilborónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.150 g, 22%) . Pf = 88-89 °C . S = 317 (MH)+. • 269b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido [8 - (2-fluoro-5-trifluorometilfenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -[2,3,4, 5-tetrahidro-líí-benzo [d] azepin- -il ] -3-carboxílico a partir de 2-cloro-8- ( 2-fluoro-5-trifluorometilfenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazólo [ 1 , 5-a ] piridina y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.058 g, 21%) . Pf = 144-146 °C. 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.75 (s, 1H) , 8.90 (d, 1H) , 8.1 (m, 1H), 7.88 (d, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.45 (d, 1H) , 7.40 (s, 1H), 7.20 (t, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 3.45 (m, 4H) , 2.75 (m, 4H) , 1.40 (s, 9H) . MS = 542 (MH)+.
• Ejemplo 270 [8- (2-fluoro-5-trifluorometilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-ltf-benzo [d] azepin-7-il) amina • Se preparó [8- (2-fluoro-5-trifluorometilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il] amina a partir del éster tert-butilico del ácido [8- (2-fluoro-5-trifluorometilfenil.) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -[2,3,4, 5-tetrahidro-líf-benzo [d] azepin-7-il] -3-carboxílico de una forma análoga al Ejemplo 268c (0.12 g, 86%). Pf = 137-139 °C. 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.65 (s, 1H) , 8.90 (d, 1H) , 8.1 (m, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.45 (d, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 2.85 (m, 9H) . MS = 442 (MH)+.
• • Ejemplo 271 éster tert-butilico del ácido [4-{4-[8- (2-metoxipiridin-3-il )-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxílico • 271a) Se preparó 2-cloro-8- (2-metoxipiridin-3-il ) -[ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina y ácido 2-fluoro-5-trifluorometilfenilborónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.47 g, 84%) . Pf = 218-219 °C. MS = 261 (MH)+. • 271b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido [4-{4-[8- (2-metoxipiridin-3-il) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico a partir de 2-cloro-8- (2-metoxipiridin-3-il ) -[l,2,4]triazolo[l,5-ajpiridina y el éster tert-butilico del ácido 4- (4-aminofenil ) piperidin-l-carboxilico con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.25 g, 50%) . Pf = 101-103 °C. 1R RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.75 (s, 1H) , 8.80 (d, J = 6.58 Hz, 1H) , 8.25 (m, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.02 (m, 4H) , 4.05 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 2.6-2.8 (m, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 1.40 (m, 11H) . MS = 501 (MH)+.
· • Ejemplo 272 8- ( 2-metoxipiridin-3- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 4-piperidin-4-ilfenil ) amina • Se preparó 8- (2-metoxipiridin-3-il) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] - ( 4-piperidin-4-ilfenil ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [ 8- (2-metoxipiridin-3-il ) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-oarboxílico de una forma análoga al Ejemplo 268c (0.18 g, 94%). Pf = 184-186 °C. ?? RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.65 (s, 1H) , 8.80 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.02 (m, 4H) , 3.90 (s, 3H) , 3.01(m, 2H) , 2.5-2.6 (m, 4H) , 1.65 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) . MS = 401 (MH) +.
• • Ejemplo 273 2- ( 4- { 4 - [ 8 - ( 2-metoxipiridin-3-il ) -[1, 2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) -??,?-dimetilacetamida • Se preparó 2- ( 4- { 4- [8- ( 2-metoxipiridin-3-il ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -N,iV-dimetilacetamida a partir de 8- (2-metoxipiridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]- ( -piperidin-4-ilfenil) amina y 2-cloro-N, W^dimetilacetamida de una forma análoga al Ejemplo 268d (0.085 g, 70%). Pf = 173-175 °C. 1H R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.75 (s, 1H) , 8.80 (d, 1H) , 8.25 (m, 1H), 8.05 (d, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.02 (m, 4H) , 4.05 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.20 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H), 2.95 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.60 (m, 4H) . MS = 486 (MH)+.
• • Ejemplo 274 [8- (2-metoxipiridin-3-il) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] quinolin- 6-ilamina • Se preparó [8- (2-metoxipiridin-3-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -quinolin-6-ilamina a partir de 2-cloro-8- (2-metoxipiridin-3-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridina y quinolin-6-ilamina de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.12 g, 65%). Pf = 247-249 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 10.18 (s, 1H) , 8.88 (d, J = 6.58 Hz, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.15 (t, 1H) , 7.85-7.90 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.10 (m,lH), 3.90 (s, 3H) . S = 369 (MH)+.
• • Ejemplo 275 N,N-dimetil-2- ( 4- { 4- [ 8- (2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-il ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-il ) acetamida • Se añadió yoduro de sodio (15.4 mg, 0.103 mmol) a una solución de 2- (4-{ 4- [8- (2-metoxipiridin-3-il) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-il ) -iV,W-dimetilacetamida (25 mg, 0.052 mmol) en ácido acético (1.3 mL) y la reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con diclorometano . La solución de diclorometano se lavó con solución de tiosulfato de sodio al 10% y salmuera, después se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice y 10% de metanol en diclorometano) para obtener el producto (.13 mg, 54%). Pf: >250 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 12.0 (s a, 1H) , 9.60 (s, 1H) , 8.88 (d, J = 6.58 Hz, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 7.70 (d, 2H), 7.50 (m, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.05 (t, 1H) , 6.45 (t, 1H), 3.25 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.90 (m, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 2.45 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.85-1.90 (m, 4H) . MS = 472 (MH)+.
• • Ejemplo 276 3- [2- (quinolin-6-ilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il ] -líí-piridin-2-ona • Se preparó 3- [2- (quinolin-6-ilamino) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il] -lH-piridin-2-ona a partir de [8- (2-metoxipiridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] quinol'in-6-ilamina de una forma análoga al Ejemplo 275 (0.010 g, 71%). Pf: >250 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 12.01 (s a, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 8.88 (d, 1H) , 8.75 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) , 7.95 (t, 1H) , 7.65-7.75 (m, 2H) , 7.05 (t, 1H) , 6.49 (t, 1H) . MS = 355 (MH)+.
• • Ejemplo 277 éster tert-butílico del ácido 4-{4-[8-(2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico • 277a) Se preparó 2-cloro-8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridina y ácido 2-metoxi-5-trifluorometilpiridinborónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.46 g, 65%). Pf = 183-185 °C. MS = 329 (MH)+. • 277b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido [4 - { 4 - [8- (2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-carboxilico a partir de 2-cloro-8- (2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina y el éster tert-butílico del ácido 4- ( 4-aminofenil ) piperidin-1-carboxílico con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.233 g, 41%). Pf = 142-144 °C. XH RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.75 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.65 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.02 (m, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 2.6-2.8 (m, 3H), 1.65 (m, 2H) , 1.40 (m, 11H) . MS = 569 (MH)+.
• • Ejemplo 278 [ 8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 4-piperidin-4-ilfenil ) amina • Se preparó [8- (2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 4-piperidin-4-ilfenil) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4-{ - [8- (2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-carboxilico de una forma análoga al Ejemplo 268c (0.21g, 93%). Pf = 106-108 °C. ?? RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.65 (s, 1H), 8.80 (d, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H), 7.55 (d, 2H) , 7.10 (m, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.01 (m, 2H) , 2.50 (m, 4?) , 1.65 (m, 2?) , 1.50 (m, 2?) . MS = 469 (MH)+.
• Ejemplo 279 2- ( 4- { 4- [ 8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) -N,N-dimetilacetamida • Se preparó 2- ( 4- { 4- [ 8- (2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) -N,N-dimetilacetamida a partir de [8- (2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il ) - [l,2,4]triazolo[l,.5-a] piridin-2-il] - ( 4-piperidin-4-ilfenil) amina de una forma análoga al Ejemplo 273 (0.069 g, 50%). Pf = 122-124 °C . XH R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.61 (s, 1H) , 8.83 (d, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.56 (s, 1?) , 7.80 (m, 1H), 7.59 (m, 2H) , 7.14 (m, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 3.14 (s a, 2H), 3.05 (s, 3H) , 2.93 (m, 2H) , 2.84 (s,3H), 2.39 (m, 1H) , 2.13 (m, 2H) , 1.58-1.73 (m, 4H) . MS = 554 (MH)+.
• Ejemplo 280 éster tert-butilico del ácido 4-{ (1- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico · • 280a) Se preparó 2-cloro-8- ( [1- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-4-il ]-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro- [1, 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina y ácido l-(4-fluorofenil) pirazol-4-borónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.45 g, 67%) . • 280b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4- { 4 - [8 - (1- (4-fluorofenil) -lií-pirazol-4-il ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico a partir de 2-cloro-8- ( [1- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-4-il] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridina y el éster tert-butilico del ácido 4- (4-aminofenil) piperidin-l-carboxilico con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.077 g, 23%) . Pf = 176-178 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.62 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.76 (m, 2H) , 7.95 (m, 3H) , 7.65 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H), 7.09 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.63 (ra, 1H) , 1.73 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) . MS = 554 (MH) +.
• • Ejemplo 281 éster tert-butílico del ácido 4 - { - [ 8- ( -acetilaminofenilsulfañil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico • 281a) Se añadieron tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.256 g, 0.28 mmol), 9, 9-dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) xanteno (0.324 g, 0.56 mmol), N, W-disopropiletilamina (0.52 g, 4.00 mmol) y acetamidotiofenol (0.37 g, 2.20 mmol) a una solución de 8-bromo-2-cloro- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridina (0.47g, 2.00 mmol) en dioxano (6.0 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 3 minutos y después se calentó hasta 100 °C durante 14 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con diclorometano y se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice y hexano hasta un 5% metanol en diclorometano) para obtener N- [4- (2 -cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-8-ilsulfanil) fenil] acetamida (0.51 g, 80%) . Pf = 148-150 °C . MS = 319 (MH)+. • 281b) Se preparó el éster tert-butílico del ácido 4-{ 4- [8- (4-acetilaminofenilsulfanil-3-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-carboxílico a partir de N- [4- (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilsulfañil) fenil] acetamida y el éster tert-butílico del ácido 4- ( 4-aminofenil ) piperidin-l-carboxílico con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfañil) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.023 g, 10%) . Pf = 226-228 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 10.2 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 7.72 (m, 2H) ·, 7.55 (m, 2H) , 7.49 (m, 2H) , 7.12 (m, 2H) , 6.91 (m, 1H) , 4.18 (s a, 2H) , 2.78 (s a, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.66 (m, 2H) , 1.51 (m,2H), 1.42 (s, 9H) . MS = 559 (MH) +.
• • Ejemplo 282 4- { 4- [ 8- ( 1- ( -fluorofenil ) -ltf-pirazol-4-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -il }- ( 4-piperidin-4-il enil ) amina F • Se preparó 4- { 4- [ 8- ( 1- ( 4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il)-[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il } - ( 4-piperidin-4-ilfenil ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [8- (1- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico de una forma análoga al Ejemplo 268c (0.057g, 99%). Pf = 245-247 °C. 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.59 (s, 1H), 9.23 (s, 1H) , 8.69 (m, 2H) , 7.94 (m, 3H) , 7.66 (m, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.08 (m, 1H) , 3.00 (m, 2H), 2.56 (m, 4H) , 1.65 (m, 2H) , 1.47 (m, 2H) . S = 454 (MH) + .
• • Ejemplo 283 2- [4- (4-{ 8- [1- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-4-il] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-ilamino } fenil ) piperidin-l-il ] -N, N-dimetilacetamida • Se preparó 2- [4- ( 4- { 8- [ 1- ( 4-fluorofenil) -1H-pirazol-4-il]-[l,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino} fenil) piperidin-l-il ] -W, W-dimetilacetamida a partir de 4- {4- [8- (1- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il } - ( 4-piperidin-4-ilfenil ) amina de una forma análoga al Ejemplo 273 (0.026 g, 44%). Pf = 131-133 °C. 1ñ RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.60 (s, 1H) , 9.29 (s, 1H) , 8.68 (d, 2H) , 7.95 (m, 3H) , 7.66 (m, 2H), 7.47 (mf 2H) , 7.20 (m, 2H) , 7.10 (m, 1H) , 3.13 (s, 2H), 3.05 (s, 3H) , 2.95 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.41 (m, 1H) , 2.14 (m, 2H) , 1.67 (m, 4H) . MS = 539 (MH)+.
• • Ejemplo 284 éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(5-metoxipirazin-2-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxílico • 284a) Una solución de 8-bromo-2-cloro-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (0.29 g, 1.25 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (6.0 mL) se enfrió hasta -78 °C en atmósfera de nitrógeno mientras se añadía n-butillitio (2 N en tetrahidrofurano, 1.87 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos, a continuación se añadió boronato de trimetilo (0.213 mL, 1.87 mmol) y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió solución de ácido clorhídrico (2 N, 2 mL) , y la reacción se agitó durante 1 hora, después se extrajo con diclorometano, se combinaron las fases orgánicas y se concentraron. El crudo se lavó con éter para obtener el ácido 2-cloro- [1,2, ] triazolo [1,5 -a] piridine-8-borónico (0.174 g, 69%). Pf = 227-229 °C. MS = 198 (MH)+. • 284b) Se preparó 2-cloro-8- ( 5-metoxipirazin-2-il ) -[1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina y ácido 2-cloro-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-borónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.115 g, 51 %). Pf =210 °C (desc). MS = 262 (MH) + . • 284c) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4- { - [8- ( 5-metoxipirazin-2-il) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico se preparó a partir de 2-cloro-8- ( 5-metoxipirazin-2-il ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina y éster tert-butilico del ácido 4- (4-aminofenil ) piperidin-l-carboxilico con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.039 g, 19%). Pf = 193-195 °C . lH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.75 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.87 (d, 1H), 8.49 (m, 1H) , 8.35. (m, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.20 (m, 3H), 4.08 (m, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 2.80 (m, 2H) , 2.62 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) . MS = 502 (MH)+.
• • Ejemplo 285 4- { 4- [8- ( 5-metoxipirazin-2-il ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - ( 4-piperidin-4-ilfenil ) amina • Se preparó 4-{ 4- [8- (5-metoxipirazin-2-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il ] - ( 4-piperidin-4- ilfenil) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4-{4- [ 8-( 5-metoxipirazin-2-il ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico de una forma análoga al Ejemplo 268c (0.02g, 99%). Pf = 219-221 °C. 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.74 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 8.84 (d, 1H) , 8.50 (s, 1H), 8.34 (m, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.18 (m, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 3.00 (m, 2H) , 2.57 (m, 4H) , 1.70 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) . MS = 402 (MH) +.
• • Ejemplo 286 2- ( 4- { 4- [8- ( 5-metoxipirazin-2-il ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) -N, -dimetilacetamida —N • \ • Se preparó 2- ( 4- { 4- [8- ( 5-metoxipirazin-2-il ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) - ^W-dimetilacetamida a partir de 4-{4-[8-(5-metoxipirazin-2-il) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-i1] - ( 4-piperidin-4-ilfenil) amina de una forma análoga al Ejemplo 273 (0.009 g, 20%). Pf = 185-187 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.73 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 8.84 (d, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.35 (m, 1H), 7.66 (m, 2H) , 7.21 (m, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 3.14 (s, 2H), 3.05 (s, 3H) , 2.93 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.43 (m, 1H), 2.13 (m, 2H) , 1.60-1.75 (m, 4H) . S = 487 (MH)+.
• • Ejemplo 287 éster tert-butílico del ácido 4-{4-[8-(l-p-tolil-lH-pirazol-4-il) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico • 287a) Se preparó 2-cloro-8- ( l-p-tolil-lfí-pirazol-4-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina y ácido 1-p-tolilpirazol-4-borónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.40 g, 68%) . • 287b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [8- (l-p-tolil-lH-pirazol-4-il) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico se preparó a partir de 2-cloro-8- ( l-p-tolil-lH-pirazol-4-il ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridina y éster tert-butilico del ácido 4- (4-aminofenil) piperidin-l-carboxilico con 2,2'-bis (diciclohexilfosfañil) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.265 g, 40%). Pf = 124-125 °C . 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, 5, ppm) : 9.60 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 8.68 (d, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 7.77 (m, 2H) , 7.66 (m, 2H), 7.40 (m, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.62 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.41 (s, 3H) . MS = 550 (MH) +.
• • Ejemplo 288 { 8- [1- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il}-[3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil] amina • Se preparó { 8- [1- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il}-[3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina a partir de 2-cloro-8- [ 1- ( 4-fluorofenil) -1H-pirazol-4-il] -[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (Ejemplo 280a) y 3- (4-metilpiperazin-l-il) anilina con 2,2'-bis (dieiclohexilfosfanil ) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.055 g, 20%). Pf = 216-218 °C . XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.53 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.67 (d, 2H) , 7.92 (m, 3H) , 7.43 (m, 3H) , 7.12 (m, 3H) , 6.50 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.43 (m,¦ 4H) , 2.21 (s, 3H) . MS = 469 ( H) +.
• Ejemplo 289 ( 4-piperidin-4-ilfenil ) - [ 8- ( 1-p-tolil-lH-pirazol-4-il) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] amina • Se preparó (4-piperidin-4-ilfenil) - [8- (1-p-tolil-lJí-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4-{ 4- [8- (1-p-tolil-lfí-pirazol-4-il) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico de una forma análoga al Ejemplo 268c (0.025 g, 30%). Pf = 216-218 °C. XH RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.57 (s, 1H) , 9.22 (s, 1H) , 8.68 (d, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 7.09 (m, 1H) , 3.02 (m, 2H) , 2.57 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.66 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) . MS = 450 (MH)+.
• Ejemplo 290 N( 8 )-( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -N{2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2, ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2, 8-diamina • 290a) Una mezcla de 8-bromo-2-cloro- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (0.23 g, 0.99 mmol) , 2-metoxi-5-trifluorometilfenilamina (0.226 g, 1.19 mmol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.185 g, 0.2 mmol), diciclohexil- (2 ' - ' -6' -triisopropilbifenil-2-il ) fosfano (0.19 g, 0.4 mmol) y tert-butóxido de sodio (0.29 g, 3.0 mmol) en tolueno (10 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 3 minutos y después se calentó a 100 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 10% y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se lavó con éter y diclorometano para obtener (2-cloro- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) - (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) amina (0.23 g, 68%) . Pf = 144-146 °C . MS = 343 (MH)+. • 290b) ¦ Se preparó N( 8 ) - (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -N{2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de (2-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il ) - ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) amina, 3- (4-metilpiperazin-l-il) anilina con 2, 2' -bis (diciclohexilfosfañil) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.005g, 20%). Pf = 198-200 °C. 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.44 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (s, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 7.09 (m, 1H) , 6.93 (m, 1H) , 6.48 (m, 1H) , 3.97 (s, 3H), 3.10 (m, 4H) , 2.45 (m, 4H) , .2.21 (s, 3H) . S = 498 (MH)+.
• • Ejemplo 291 éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-isobutoxifenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico • 291a) Se preparó -cloro-8- ( 2-isobutoxifenil ) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina partir de 8-bromo-2-cloro [l,2,4]triazolo'[l,5-a]piridina y ácido 2 isobutoxifenilborónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.46 g, 70%). MS = 302 (MH)+. • 291b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [ 8- (2-isobutoxifenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico a part ir de 2-cloro-8- ( 2-isobutoxifenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a]piridina y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-1, 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.300 g, 61%). Pf = 124-126 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.55 (s, 1H) , 8.74 (d, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.47 (m, 1H) , 7.39 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 7.03 (m, 3H), 3.78 (m, 2H) , 3.38 (m, 4H) , 2.77 (m, 4H) , 1.86 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 0.78 (m, 6H) . MS = 528 (MH)+.
• • Ejemplo 292 [ 8- ( 2-isobutoxifenil ) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] -(2,3,4, 5-tetrahidro-ltf-benzo [d] azepin-7-il) amina • Se preparó [8- (2-isobutoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) - (2, 3, , 5-tetrahidro-ltf-benzo [d] azepin-7-il ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [ 8- (2-isobutoxifenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico de forma análoga al Ejemplo 268c (0.025 g, 30%). Pf = 236-238 °C. 1h RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.47 (s, 1H), 8.73 (d,lH), 7.59 (m, 2H) , 7.37 (m, 3H) , 7.14 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 6.98 (m, 1H) , 3.78 (m, 2H) , 2.76 (m, 9H) , 1.85 (m, 1H) , 0.78 (m, 6H) . MS = 554 (MH)+.
• • Ejemplo 293 éster tert-butilico del ácido 7- [8- (3-isobutoxifenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico • 293a) Se preparó 2-cloro-8- ( 3-isobutoxifenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro-[1, 2, ] triazolo [1, 5-a]piridina y ácido 3-isobutoxifenilborónico de una forma análoga al. Ejemplo 2c (0.39 g, 60%). MS = 302 (MH)+. • 293b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [8- (3-isobutoxifenil) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico a partir de 2-cloro-8- ( 3-isobutoxifenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a]piridina y el éster tert-butílico del ácido 7-amino-1, 2, 4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.35 g, 80%). Pf = 116-118 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.60 (s, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) , 7.00-7.08 (m, 3H) , 3.84 (m, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 2.80 (m, 4H) , 2.04 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.00 (m, 6H) . MS = 528 ( H)+.
• • Ejemplo 294 [ 8- ( 3-isobutoxifenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4,5-tetrahidrobenzo [d]azepin-7-il) amina • Se preparó [8- (3-isobutoxifenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [ 8- ( 3-isobutoxifenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico de forma análoga al Ejemplo 268c (0.20 g, 88%). Pf = 119-121 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.55 (s, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 7.47 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.10 (m, 1H) , 7.00 (m, 2H) , 3.83 (m, 2H) , 2.79 (m, 8H) , 2.06 (m, 1H), 1.01 (m, 6H) . MS = 428 (MH)+.
• Ejemplo 295 éster tert-butílico del ácido 7- [8- (2-isobutoxi-4-metilfenil) - [1, 2, 4] triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-'tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico • 295a) Se preparó 2-cloro-8- (2-isobutoxi-4-metilfenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina y . ácido 2-isobutoxi-4-metilfenilborónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.48 g, 71%). MS = 316 (MH)+. • 295b) Se preparó el éster tert-butílico del ácido 7- [ 8- (2-isobutoxi-4-metilfenil ) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico a partir de 2-cloro-8- (2-isobutoxi-4-metilfenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina y el éster tert-butílico del ácido 7-amino-l, 2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico con 2, 2' -bis (diciclohexilfosfañil) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.34 g, 67%). Pf = 118-120 °C. ?? R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.74 (d, 1H), 7.41 (m, 3H) , 7.20 (m, 1H) , 7.02 (m, 3H) , 3.73 (ra, 2H) , 3.45 (m, 4H), 2.76 (ra, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 1.82 (ra, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 0.82 (m, 6H) . MS = 542 (MH)+.
• • Ejemplo 296 [8- (2-isobutoxi-4-metilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina • Se preparó [ 8- ( 2-isobutoxi-4-metilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [ 8- ( 3-isobutoxi-4-metilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico de forma análoga al Ejemplo 268c (0.24 g, 92%). Pf = 120-122 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.44 (s, 1H) , 8.73 (d, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.37 (m, 3H) , 7.17 (m, 1H) , 6.97-7.00 (m, 3H) , 3.72 (m, 2H) , 2.76 (m, 9H) , 2.28 (s, 3H) , 1.82 (ra, 1H) , 0.80 (ra, 6H) . MS = 442 (MH)+.
• Ejemplo 297 éster tert-butílico del ácido 7-[8-(l-metil-lH-indazol-4-il) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico • 297a) Se preparó 2-cloro-8- ( l-metil-líf-indazol-4-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridina y el éster pinacólico del ácido l-metil-2H-indazol-4-borónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.36 g, 59%). MS = 284 (MH)+. • 297b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [8- (l-metil-lH-indazol-4-il) -[ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico a partir de 2-cloro-8- (l-metil-lH-indazol-4-il) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l , 2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico con 2 , 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.25 g, 59%). Pf = 146-148 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.60 (s, 1H) , 8.84 (d, J = 6.58 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 3.42 (m, 4H) , 2.76 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) . LC/MS = 510 (MH)+ • Ejemplo 298 [8- (l-metil-lH-indazol-4-il) -[1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (2,3,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina • \ • Se preparó [8- (l-metil-lií-indazol-4-il) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ) - (2,3,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [8- (l-metil-lH-indazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico de forma análoga al Ejemplo 268c (0.24 g, 92%) . Pf = 127-129 °C . 1H RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.51 (s, 1H) , 8.84 (d, J = 6.58 Hz, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.39 (m, 2H) , 7.15 (m, 1H), 6.97 (m, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 2.74 (m 9H) . MS = 410 (MH) +.
• Ejemplo 299 [8- (2-isopropoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina • Se preparó [8- (2-isopropoxifenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) -(2,3,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-isopropoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 268c (0.065 g, 80%). Pf = 98-100 °C. 1H R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.47 (s, 1H) , 8.73 · (d, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 6.97 (m, 1H) , 4.57 (m, 1H), 2.75 (m, 9H) , 1.17 (m, 6H) . S = 414 (MH)+.
• • Ejemplo 300 [8- (2-etoxi-4-metilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (2,3,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina • Se preparó [8- (2-etoxi-4-metilfenil) -[1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-etoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico de forma análoga al Ejemplo 268c (0.060 g, 76%). Pf = 100-102 °C. ? RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.48 (s, 1H), 8.73 (d, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 6.99 (m, 1H) , 4.06 (m, 2H) , 2.76 (m, 9H) , 1.18 (m, 3H) . MS = 400 ( H)+.
• • Ejemplo 301 [ 8- ( 2-ciclopropilmetoxifenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina • Se preparó [8- (2-ciclopropilmetoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-ciclopropilmetoxifenil ) -[1,2, 4] triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico de forma análoga al Ejemplo 268c (0.076g, 91%). Pf = 114-116 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.48 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 6.99 (m, 1H), 3.88 (m, 2H) , 2.74 (m, 9H) , 1.05 (m, 1H) , 0.39 (m, 2H), 0.19 (m, 2H) . MS = 426 (MH)+.
• • Ejemplo 302 éster tert-butílico del ácido 7- [8- (2-isopropoxifenil ) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico • 302a) Se preparó 2-cloro-8- (2-isopropoxifenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina . a partir de 8-bromo-2-cloro-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina y ácido 2-isopropoxifenilborónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.24 g, 40%) . MS = 288 (MH)+. • 302b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [ 8- (2-isopropoxifenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico a partir de 2-cloro-8- ( 2-isopropoxifenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-1, 2, 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico con 2,2'-bis (diciclohexilfosfañil ) bifenilc como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.35 g, 82%). Pf = 112-114 °C. 1ti RMN (400 MHz , '(D3C)2SO, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.73 (d, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.17 (m, 1H) , 7.05 (m, 3H) , 4.57 (m, 1H) , 3.44 (m, 4H) , 2.80 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) , 1.15 (m, 6H) . MS = 514. (MH)+.
• • Ejemplo 303 éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-etoxifenil ) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico • 303a) Se preparó 2-cloro-8- ( 2-etoxifenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridina y ácido 2-etoxifenilborónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.42 g, 71%). MS = 274 (MH) +. • 303b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-etoxifenil) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] -¦1, 2 , , 5-tetrahidrobenzo [ d] azepin-3-carboxilico a partir de 2-cloro-8- ( 2-etoxifenil) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l, 2 , , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico con 2,2'-bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.35 g, 84%). Pf = 127-129 °C. 1li RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.15 (m, 1H) , 7.05 (m, 3H), 4.06 (m, 2H) , 3.42 (m, 4H) , 2.76 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) , 1.18 (m, 3H) . MS = 500 (MH) + .
• • Ejemplo 304 éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-ciclopropilmetoxifenil ) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico • 304a) Se preparó 2-cloro-8- ( 2-ciclopropilmetoxifenil ) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridina y ácido 2-ciclopropilmetoxifenilborónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.47 g, 73%). MS = 300 (MH)+. · 304b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [ 8- (2-ciclopropilmetoxifenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1, 2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico a partir de 2-cloro-8- (2-ciclopropilmetoxifenil) -[ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l , 2 , , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico con 2, 2' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.28 g, 65%). Pf - 130-132 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.55 (s, 1H) , 8.73 (d, 1H) , 7.60 (m, 2H), 7.47 (m, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.15 (m, 1H) , 7.04 (m, 3H) , 3.87 (m, 2H) , 3.44 (m, 4H) , 2.75' (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) , 1.06 (m, 1H) , 0.39 (m, 2H) , 0.18 (m, 2H) . MS = 526 (MH)+.
• • Ejemplo 305 [8- (2-isobutoxi-5-metilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina • Se preparó [ 8- ( 2-isobutoxi-5-metilfenil ) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - ( 2 , 3 , 4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [ 8- ( 3-isobutoxi-5-metilfenil ] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 268c (0.074 g, 91%). Pf = 120-122 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.45 (s, 1H) , 8.71 (d, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.36 (m, 3H) , 7.18 (m, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 6.97 (m, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 2.75 (m, 9H) , 2.29 (s, 3H) , 1.80 (m, 1H) , 0.75 (m, 6H) . MS = 442 (MH) +.
• Ejemplo 306 éster tert-butílico del ácido 7- [8- (5-cloro-2-propoxifenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico • 306a) Se preparó 2-cloro-8- ( 5-cloro-2-propoxifenil )-[ 1, 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina y ácido 5-cloro-2-propoxifenilborónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.46 g, 66%). MS = 323 (MH)+.. • 306b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [8- (5-cloro-2-propoxifenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico a partir de 2-cloro-8- ( 5-cloro-2-propoxifenil ) -[1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridina y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l , 2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico con 2, 2' -bis (diciclohexilfosfañil) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.14 g, 46%). Pf = 127-129 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.60 (s, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.20 (m, 1H) , 7.05 (ra, 2H), 3.97 (m, 2H) , 3.43 (m, 4H) , 2.77 (m, 4H) , 1.59 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) , 0.78 (m, 3H) . MS = 549 (MH)+.
• • Ejemplo 307 [ 8- ( 5-cloro-2-propoxifenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4,5-tetrahidrobenzo [d] a-zepin-7-il ) amina • Se preparó [8- ( 5-cloro-2-propoxifenil ) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-i1 ] -(2,3,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [ 8- ( 5-cloro-2-propoxifenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico de forma análoga al Ejemplo 268c (0.075 g, 92%). Pf = 174-176 °C. *H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.77 (d, J = 6.58 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.39 (m, 2H) , 7.17 (m, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 2.78 (m, 9H) , 1.59 (m, 2H) , 0.80 (ra, 3H) . MS = 448 (MH)+.
• • Ejemplo 308 2- { 7- [ 8- ( 5-cloro-2-propoxifenil ] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il) -?,?G-dimetilacetamida • Se preparó 2-{7- [8- (5-cloro-2-propoxifenil] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il ) -W,Af-dimetilacetamida a partir de [ 8- ( 5-cloro-2-propoxifenil ] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] - (2 , 3, , 5-tetrahidrobenzo [ d] azepin-7-il) amina de una forma análoga al Ejemplo 273 (0.022 g, 56%). Pf = 116-118 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 7.71 (s, 1H), 7.66 (m, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.20 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 3.26 (s, 2H) , 3.06 (s, 3H), 2.82 (s, 3H) , 2.76 (m, 4H) , 2.62 (m, 4H) , 1.60 (m, 2H) , 0.80 (m, 3H) . MS = 533 (MH)+.
• • Ejemplo 309 éster tert-butilico del ácido 7- [8- (5-cloro-2-etoxifenil) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxílico • 309a) Se preparó 2-cloro-8- ( 2-etoxi-5-clorofenil) -[ 1, 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridina y ácido 2-etoxi-5-clorofenilborónico de una forma análoga al Ejemplo 2c (0.46 g, 66%) . MS = 322 (MH) +. • 309b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [8- (5-cloro-2-etoxifenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico a partir de 2-cloro-8- (2-etoxi-5-clorofenil ) -[ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l, 2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico con 2, 2 ' -bis (diciclohexilfosfanil) bifenilo como ligando de una forma análoga al Ejemplo 2d (0.15 g, 53%) . Pf = 118-120 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.57 (s, 1H) 8.77 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.47 (m, 3H) , 7.20 (m, 1H) , 7.05 (m, 2H), 4.06 (m, 2H) , 3.43 (m, 4H) , 2.77 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) , 1.22 (m, 3H) . MS = 535 (MH)+.
• • Ejemplo 310 [ 8- ( 5-cloro-2-etoxifenil ) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (2, 3, , 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina • Se preparó [ 8- ( 5-cloro-2-etoxifenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(2,3,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-7-il) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [8- (5-cloro-2-etoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-carboxilico de forma análoga al Ejemplo 268c (0.011 g, 10%). Pf = 260-263 °C. XH R N (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.59 (s, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.64 (m, 1H), 7.46 (m, 3H) , 7.18 (m,* 1H) , 7.03 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 2.86-2.95 (m, 9H) , 1.21 (m, 3H) . S = 434 (MH)+.
• Ejemplo 311 éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico 311a) En un matraz Schlenck se introdujeron acetato de paladio (0.0966 g, 0.430 mmol) , trifenilfosfina (0.4513 g, 1.721 mmol) y 1,4-dioxano (6 mL) , y la mezcla se agitó durante 5 min hasta que se adquirió un color amarillo intenso. Se añadieron 8-bromo-2-cloro- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]piridina (0.500 g, 2.15 mmol) , ácido 2-metoxibencenoborónico (0.490 g, 3.23 mmol), ?, ?-dimetilformamida (10.00 mL) y carbonato de sodio 1.00 N en agua (4.3 mL, 4.3 mmol) sucesivamente, y la reacción se calentó a 80 °C durante la noche, se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. La reacción se purificó mediante cromatografía (gel de sílice y 10%?20% de acetato de etilo en hexano) y se concentró para obtener 2-cloro-8- (2-metoxifenil)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (0.464 g, 83%). MS = 260 (MH)+. 311b) En un matraz Schlenck secado en el horno en atmósfera de argón se introdujeron el éster tert-butilico del ácido 2-cloro-8- (2-metoxifenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina (0.460 g, 1.77 mmol), 7-amino-l, 2 , , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico (0.558 g, 2.12 mmol), acetato de paladio (0.0875 g, 0.390 mmol), 2,2-bis (diciclohexilfosfanil ) bifenilo (0.242 g, 0.443 mmol) y carbonato de cesio (1.44 g, 4.43 mmol) seguido de 1,4-dioxano (12.00 mL) , se desgasificó en atmósfera de argón durante 5 min, se calentó a 100 °C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. La reacción se purificó mediante cromatografía (gel de sílice y 20%-30% de acetato de etilo/hexanos) y se concentró para obtener el éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-metoxifenil) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico (0.744 g, 87%). XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, 'd, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) 7.15 (m, 1H) , 7.05 (m, 3H), 3.74 (s, 3H) , 3.48 (m, 4H) , 2.78 (m, 4H) , 1.41 (s, 9?)·: MS = 486 (MH)+.
Ejemplo 312 [ 8- (2-metoxifenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il ) amina Se añadió ácido trifluoroacético (2 mL, 20 rranol) al éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-metoxifenil) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico (0.740 g, 1.52 mmol) en diclorometano (10.00 mL) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante. 2 horas y se concentró. La reacción se repartió entre diclorometano y carbonato de sodio 1 N, se lavó con agua/salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró para obtener [8- (2-metoxifenil) -[1,2, 4] triazolo[l, 5-a] piridin-2-il ] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3- benzazepin-7-il) amina (0. 562 g, 96%). XH RMN (400 MHz (D3C)2SO, d, ppm) : 9.58 (s, 1H) , 8.74 (d, 1H) , 7.55 (m, 2H) 7.42 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 6.95-7.10 (m, 3H) 3.74 (s, 3H) , 2.69-3.10 (m a, 9H) : MS = 386 (MH)+.
Ejemplo 313 2- { 7- [ 8- (2-metoxifenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5 a] piridin-2-ilamino] -1, 2, 4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il } -N, N-dimetilacetamida Se añadieron carbonato de potasio (0.161 g, 1.17 mmol) , 2-cloro-N, I\J-dimetilacetamida (0.071 g, 0.584 mmol) seguida de yoduro de sodio (0.0583 g, 0.389 mmol) a [8- (2-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepin-7-il ) amina (0.150 g, 0.389 mmol) en acetonitrilo (7.00 mL, 100 mmol) en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 70 °C durante 1 h y se concentró. La reacción se repartió entre diclorometano/agua, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó empleando placas de TLC preparativa (5% de metanol en diclorometano) y se concentró para obtener un sólido (0.050 g, 27%). Pf = 102-105 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.52 (s, 'lH), 8.75 (d, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.95-7.10 (m, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 3.28 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H), 2.81 (s, 3H) , 2.75 (m, 4H) , 2.60 (m, 4H) : MS = 471 (MH)+.
Ejemplo 314 [3- (2-metanosulfoniletil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il ] - [8- ( 2-metoxifenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina 314a) Se añadieron carbonato de potasio (0.275 g, 1.99 mmol) , sulfuro de 2-cloroetilmetilo (0.0982 mL, 0.996 mmol) seguido de yoduro de sodio (0.0996 g, 0.664 mmol) a [8- (2-metoxifenil) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il ] -2,3,4,5-tetrahidro-lfí-3-benzazepin-7-il ) amina (0.256 g, 0.664 mmol) en N, W-dimetilformamida (10 mL) en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 70 °C durante la noche y se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua varias veces, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó utilizando placas de TLC preparativa (5% de metanol en diclorometano) y se concentró para obtener [8- (2-metoxifenil) -.[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il ] - [ 3- (2-metilsulfaniletil) - 2, 3, 4 , 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepin-7-il]amina (0.173 g, 57%). MS = 460 (MH)+. 314b) Se añadió oxona (0.694 g, 1.13 mmol) en agua (2.5 mL) a [8- (2-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] -[3- (2-metilsulfaniletil ) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] amina (0.173 g, 0.376 mmol) en metanol (5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. La reacción se repartió entre diclorometano/carbónato de sodio 1N, se lavó con agua/solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó utilizando placas de TLC preparativa (5% de metanol en diclorometano) y se concentró para obtener [3-(2-metanosulfoniletil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] - [8- (2-metoxifenil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il]amina (0.025 g, 14%). Pf = 91-94 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.52 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.05 (m, 3H) , 3.75 (s, 3H), 3.28 (m, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 2.75 (m, 4H), 2.58 (m, 4H) : MS = 492 (MH)+.
Ejemplo 315 éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ).- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2, 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico F 315a) Se preparó 2-cloro-8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (0.500 g, 2.15 mmol) y ácido 2-metoxi-5-trifluorometilbencenoborónico (0.710 g, 3.23 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a para obtener el producto (0.636 g, 90%). MS = 328 (MH)+. 315b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico a partir de 2-cloro-8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridina (0.630 g, 1.92 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-1, 2, 4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (0.605 g, 2.31 mmol) de uria forma análoga al Ejemplo 311b para obtener el producto (0.750 g, 71%). lH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.56 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.05 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.42 (m, 4H), 2.75 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) : MS = 554 (MH)+.
Ejemplo 316 [8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepin-7-il ) amina F 316) Se preparó [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -2,3,4, 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepin-7-il) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (0.737 g, 1.33 mmol) y ácido trifluoroacético (2 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.579 g, 96%). XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.49 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.38 (m, 3H) , 7.05 (t, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.62-3.00 (m a, 9H) : MS = 454 (MH)+.
Ejemplo 317 2- { 7- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il } -N, W-dimetilacetamida 317) Se preparó 2- { 7- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il } -N,N-dimetilacetamida a partir de [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il ] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepin-7-il) amina (0.200 g, 0.441 mmol) y 2-cloro--V,N-dimetilacetamida (0.068 mL, 0.662 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.079 g, 33%). Pf = 113-116 °C. XH R N (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.52 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 3H) , 7.05 (t, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 3.85 (s, 3H), 3.18 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 2.75 (m, 4H), 2.55 (m, 4H) : MS = 539 (MH)+.
Ejemplo 318 éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-etoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico 318a) Se preparó 2-cloro-8- (2-etoxi-5-trifluorometilfenil) -[ 1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina a partir de 8-bromo-2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (0.500 g, 2.15 mmol) y ácido 2-etoxi-5-trifluorometilbencenoborónico (0.755 g, 3.23 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a para obtener el producto (0.645 g, 88%). MS = 342 (MH)+. 318b) Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [8-(2-etoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico a partir de 2-cloro-8- (2-etoxi-5-trifluorometilfenil) -[ 1 , 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina (0.640 g, 1.87 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-1, 2, 4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (0.590 g, 2.25 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311b para obtener el producto (1.06 g, 99%). XH R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.55 (s, 1H), 8.78 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.35 (d, 1H) , 7.08 (t, 1H) , 7.00 (d, 1H), 4.15 (c, 2H), 3.42 (m, 4H) , 2.78 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) , 1.22 (t, 3H) : MS = 568 (MH) +.
Ejemplo 319 [8- (2-etoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepin-7-il) amina F Se preparó [8- (2-etoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepin-7-il) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [8- ( 2-etoxi-5-trifluorometilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (1.06 g, 1.87 mmol) y ácido trifluoroacético (3 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.800 g, 92%). Pf = 94-99 °C. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.59 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.38 (m, 3H) , 7.08 (t, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 4.15 (c, 2H) , 2.68-2.95 (m a, 9H) , 1.22 (t, 3H) : MS = 468 (MH) +.
Ejemplo 320 [ 8- ( 2-etoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- (2-metanosulfoniletil ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepin-7-il ) amina 320a) Se añadió oxona (11.12 g, 18.08 mmol) en agua (5 mL) a sulfuro de 2-cloroetilmetilo (0.891 mL, 9.04 mmol) en metanol (10 mL) , la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. La reacción se repartió entre diclorometano/carbonato sódico 1N, se lavó con agua/solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato sódico y se concentró para obtener l-cloro-2-metanosulfoniletano (1.17 g, 91%). 320b) Se añadieron carbonato de potasio (0.177 g, 1.28 mmol) y l-cloro-2-metanosulfoniletano (0.122 g, 0.856 mmol) seguido de yoduro de sodio (0.0641 g, 0.428 mmol) a [8- (2-etoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (2, 3, 4 , 5-tetrahidro-li/-3-benzazepin-7-il) amina (0.200 g, 4 0.428 mmol) en N, ??-dimetilformamida (5 mL) , se calentó a 80 °C durante la noche y se enfrio hasta TA. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua varias veces, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó utilizando placas de TLC preparativa (5% de metanol en diclorometano) y se concentró para obtener [8- (2-etoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il ] - [ 3-(2-metanosulfoniletil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-líí-3-benzazepin-7-il]amina (0.140 g, 57%). Pf = 105-109 °C. XH RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.51 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H) , 7.40 (m, 3H) , 7.08 (t, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 4H) , 2.55 (m, 4H) , 1.22 (t, 3H) : S = 574 (MH) +.
Ejemplo 321 2- { 7- [ 8- (2-etoxi-5-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il } -N,N-dimetilacetamida F Se preparó 2- { 7- [8- (2-etoxi-5-trifluorometilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il } -N,N-dimetilacetamida a partir de [8- (2-etoxi-5-trifluorometilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-líí-3-benzazepin-7-il) amina (0.200 g, 0.428 mmol) y 2-cloro-W,A-dimetilacetamida (0.066 mL, 0.642 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.105 g, 44%). Pf = 197-200 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.51 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.7.8 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.38 (m, 3H) , 7.08 (t, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 3.28 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.80 (s, 3H), 2.75 (m, 4H) , 2.55 (m, 4H) , 1.22 (t, 3H) : MS = 553 (MH) +.
Ejemplo 322 [ 3- (2-metanosulfoniletil ) -2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] - [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] amina 4 Se preparó [ 3- ( 2-metanosulfoniletil ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepin-7-il] - [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina a partir de [8-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil )-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin- 2-il] - ( 2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-7-il ) amina (0.200 g, 0.441 mmol) y l.-cloro-2-metanosulfoniletano (0.126 g, 0.882 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 320b para obtener el producto (0.150 g, 61%). Pf = 194-196 °C. H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.52 (s, 1H) , 8.80 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.40 (m, 3H) , 7.08 (t, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.28 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 4H) , 2.60 (m, 4H) : MS = 560 ( H)+.
Ejemplo 323 2- { 7- [ 8- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro- 3-benzazepin-3-il } -?,?-dimetilacetamida Se preparó 2- { 7- [ 8- ( 5-fluoro-2-metoxifenil ) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il } -N,N-dimetilacetamida a partir de [8- (5-fluoro-2-metoxifenil ) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a]piridin-2-il] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) amina (0.150 g, 0.372 64 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0.0574 mL, 0.558 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.035 g, 19%). Pf = 115-118 °C. 1ti RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.08 (t, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.25 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.70-2.82 (m a, 7H) , 2.55 (m, 4H) : MS = 489 (MH)+.
Ejemplo . 324 2- { 7- [ 8- ( 4-fluoro-2-metoxifenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il } -N,iV-dimetilacetamida Se preparo 2-{7- [8- (4-fluoro-2-metoxifenil) [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il } -?,??-dimetilacetamida a partir de [8-(4-fluoro-2-metoxifenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) amina (0.066 g, 0.160 mmol) y 2-cloro-N,W-dimetilacetamida (0.025 mL, 0.240 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.030 g, 38%). Pf = 101-105 °C. 1H . RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.52 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H), 7.32 (s, 1H) , 7.05 (m, 3H) , 6.88 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.25 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.82 (s, 3H) , 2.75 (m, 4H) , 2.60 (m, 4H) : S = 489 (MH)+.
Ejemplo 325 2-{ 7- [8- (4-cloro-2-metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il } -N,N-dimetilacetamida Cl Se preparó 2-{ 7- [8- (4-cloro-2-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il } -N, N-dimetilacetamida a partir de [8- (4-cloro-2-metoxifenil ) - [ 1 , 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il ] -2, 3, , 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepin-7-il) amina (0.044 g, 0.100 mmol) y 2-cloro-N,W-dimetilacetamida (0.0162 mL, 0.157 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.025 g, 47%). Pf = 105-109 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.51 (s, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.42 (d, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.05 (s, 3H) , 2.82 (s, 3H) , 2.75 (m, 4H) , 2.60 (m, 4H) : MS = 506 (MH)+.
Ejemplo 326 2- { 7- [8- (2-isopropoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il } -N, N-dimetilacetamida F Se preparó 2- { 7- [ 8- (2-isopropoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il } -N,A7-dimetilacetamida a partir de [8- (2-isopropoxi-5-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] -2,3,4, 5-tetrahidro-lií-3-benzazepin-7-il) amina (0.150 g, 0.312 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0.048 mL, 0.467 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.050 g, 28%). Pf = 108-112 °C. 1H R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.49 (s, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.40 (m, 3H) , 7.05 (t, 1H) , 6.98 (d, 1H), 4.75 (m, 1H) , 3.25 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.82 (s, 3H) , 2.75 (m, 4H) , 2.55 (m, 4H) , 1.22 (d, 6H) : MS = 567 (MH)+.
Ejemplo 327 2- [ 4- (4- { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-trifluorometilfenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino } fenil) piperidin-l-il] -N, W-dimetilacetamida Se preparó 2- [4- (4- { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5- ¦ trifluorometilfenil ] -[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-2- ilamino } fenil ) piperidin-l-il] -N, N-dimetilacetamida a partir de {8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-trifluorometilfenil ] - [1, 2, 4] - triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - ( 4-piperidin-4-ilfenil ) amina (0.067 g, 0.130 mmol) y 2-cloro- , -dimetilacetamida (0.020 mL, 0.190 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.020 g, 26%). Pf = 98-101 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.80 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.45 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.30 (m a, 1H) , 4.49 (m, 2H) , 3.15 (s, 2H), 3.05 (s, 3H) , 2.95 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.38 (m, 1H) , 2.12 (m, 2H) , 1.55-1.72 (m a, 4H) : S = 603 (MH)+.
Ejemplo 328 { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5- trifluorometilfenil] -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il } - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il ) amina Se preparó { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-trifluorometilfenil] -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il } -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-líf-3-benzazepin-7-il) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- { 8- [2- (2 , 2-difluoroetoxietoxi) -5-trifluorometilfenil] - [1,2, 4] triazolofl, 5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2, 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico y ácido trifluoroacético (1 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.296 g) . Pf = 104-108 °C. ¾ RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.49 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.45 (m, 3H) , 7.05 (t, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 6.30 (m a, 1H) , 4.45 (m, 2H) , 2.80 (m a, 9H) : MS - 504 (MH)+.
Ejemplo 329 2- (7- { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-trifluorometilfenil] -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino } -1, 2 , , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il) -N, N-dimetilacetamida 4 F Se prepa ó 2- (7- { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-trifluorometilfenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ) -N,N-dimetilacetamida a partir de { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-trifluorometilfenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il } -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) amina (0.150 g, 0.298 mmol) y 2-cloro-N,-V-dimetilacetamida (0.046 mL, 0.447 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.060 g, 34%). Pf = 107-110 °C. XH R N (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.49 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H), 7.45 (m, 3H) , 7.05 (t, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 6.30 (m a, 1H), 4.45 (m, 2H) , 3.25 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 2.75 (m, 4H) , 2.58 (m, 4H) : MS = 589 (MH)+.
Ejemplo 330 2- ( - { - [ 8- ( 4-cloro-2-metoxifenil ) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) - , -dimetilacetamida 4 Se preparó 2- (4- { 4- [8- ( -cloro-2-metoxifenil ) - [1 , 2 , ] -triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) -N,N-dimetilacetamida a partir de [8- (4-cloro-2-metoxifenil) -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - ( -piperidin-4-ilfenil) amina (0.046 g, 0.110 mmol) y 2-cloro- ,N-dimetilacetamida (0.016 mL, 0.15.9 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.010 g, 18%). Pf = 104-107 °C. XH R N (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.49 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 7.58 (m, 4H) , 7.25 (s, 1H) , 7.15 (m, 3H) , 7.05 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.15 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.92 (m, 2H), 2.85 (s, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.12 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) : MS = 520 (MH)+.
Ejemplo 331 2-{ 6- [8- (4-cloro-2-metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -_V,N-dimetilacetamida O N Cl \ Se preparó 2- { 6- [ 8- ( 4-cloro-2-metoxifenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -3, 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il } -W/W-dimetilacetamida a partir de [8- (4-cloro-2-metoxifenil) -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il ] - (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il ) amina (0.077g, 0.190 mmol) y 2-cloro-N,Af-dimetilacetamida (0.029 mL, 0.284 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.015 g, 16%). Pf = 103-106 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.53 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.54 (s, 2H), 3.28 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 2.78 (m, 2H) , 2.70 (m, 2H) : MS = 491 (MH)+.
Ejemplo 332 2- (4-{ 3- [8- ( 4-cloro-2-metoxifenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) -W, N-dimetilacetamida Se preparó 2- (4-{ 3- [8- ( -cloro-2-metoxifenil ) - [1, 2, ] -triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -N,N-dimetilacetamida a partir de [8- (4-cloro-2-metoxifenil) -[l,2,4]-triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] - ( 3-piperidin-4-ilfenil) amina (0.047g, , 0.110 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0.017 mL, 0.160 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.012 g, 21%). Pf = 79-82 °C. XH R N (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.59 (s, · 1H) , 8.77 (d, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 7.45 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.15 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.95 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.15 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) : MS = 520 (MH)+.
Ejemplo 333 éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico a partir de 2-cloro- 8-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, ] -triazolo [1, 5-a]piridina (0.250 g, 0.763 mmol) y és.ter tert-butilico del ácido 4- ( 4-aminofenil) piperidin-l-carboxilico (0.253 g, 0.916 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto (0.342 g, 79%). Pf = 100-103 °C. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.57 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.35 (d, 1H) 7.05 (m, 3H), 4.05 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.80 (m a, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) : MS = 568 (MH)+.
Ejemplo 334 [8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil ) amina Se preparó [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina partir del éster tert-butilico del ácido 4- { - [ 8- (2-metoxi-5 trifluorometilfenil) - [ 1 , 2 , 4 ] -triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxílico (0.342 g, 0.603 mmol) ácido trifluoroacético (1 mL) de una forma análoga al Ejempl 312 para obtener el producto (0.239 g, 85%). Pf = 104-108 °C XH R N (400 MHz, (D3C)'2SO, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H), 7.95 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.35 (d, 1H), 7.05 (m, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.00 (m, 2H) , 2.55 (m a, 4H) , 1.65 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) : MS = 468 (MH)+.
Ejemplo 335 2- ( 4- { 4- [ 8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) -?,?-dimetilacetamida O Se preparó 2- (4-{ 4- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1,2, ] -triazolo [1,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) -N, N-dimetilacetamida a partir de [ 8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-(4-piperidin-4-ilfenil ) amina (0.150 g, 0.321 mmol) y 2-cloro-N, W-dimetilacetamida (0.049 mL, 0.481 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.060 g, 34%). Pf = 109-112 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.55 (s, 1H), 8.79 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 2H) , 7.35 (d, 1H) , 7.05 (m, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.15 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.95 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.65 (m a, 4H) : MS = 553 (MH)+. 54 Ejemplo 336 éster tert-butilico del ácido- 6- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-ilamino] -3, 4-dihidro-li7-isoquinolin-2-carboxilico Se preparó el éster tert-butilico del ácido 6- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1,2, ]triazolo [1, 5-a]piridin-2-ilamino] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico a partir de 2-cloro-8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridina (0.250 g, 0.763 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 6-amino-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxilico (0.284 g, 1.14 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto. Pf = 86-90 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.59 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H), 7.95 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.38 (d, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 4.40 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.52 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) : MS = 540 (MH)+.
Ejemplo 337 [ 8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il ) amina F Se preparó [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 6- [ 8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -3, 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2-carboxílico y ácido trifluoroacético (1 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.255 g) . Pf = 99-103 °C. XH RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.47 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 3H) , 7.05 (t, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.92 (m, 2H) , 2.63 (m a, 3H) : MS = 440 (MH) +.
Ejemplo 338 2- { 6- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1, 2,.4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -N, A7-dimetilacetamida Se preparó 2- { 6- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -]V,-V-dimetilacetamida a partir de [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a]piridin-2-il]-(l,2,3, 4-tet ahidroisoquinolin-6-il ) amina (0.150g, 0.341 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0.053 mL, 0.512 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.060 g, 34%) . Pf = 99-102 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.51 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 3H) , 7.05 (t, 1H) , 6.90 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (s, 2H) , 3.28 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H), 2.82 (s, 3H) , 2.70 (m a, 4H) : MS = 525 (MH)+.
Ejemplo 339 éster tert-butílico del ácido 4-{4-[8-(4-difluorometil-2-metoxifenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4-difluorometil-2-metoxifenil) -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a]piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico a partir de 2-cloro-8- ( 4-difluorometil-2-metoxifenil ) -[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridina (0.150 g, 0.484 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 4- ( 4-aminofenil ) piperidin-l-carboxilico (0.161 g, 0.581 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto (0.191 g, 72%). Pf = 95-100 °C. 1ti RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.57 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.55 (m, 3H) , 7.32 (s, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.15 (d, 2H), 7.10 (m a, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 2.78 (m a, 2H) , 2.55 (m, 1H) , 1.75 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) : MS = 550 (MH)+.
Ejemplo 340 [8- (4-difluorometil-2-metoxifenil) [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 4-piperidin-4-ilfenil ) amina N F F Se preparó [8- (4-difluorometil-2-metoxifenil) - [1, 2, 4] -triazolo [l,5-a]piridin-2-il]- (4-piperidin-4-ilfenil) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4-difluorometil-2-metoxifenil) - [ 1 , 2 , 4 ] -triazolo [ 1 , 5-a]piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxílico (0.191 g, 0.348 mmol) y ácido , trifluoroacético (0.500 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.170 g, 99%). Pf = 208-212 °C. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.57 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H), 7.70 (d, 1H) , 7.55 (m, 3H) , 7.32 (s, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.15 (m, 3H) , 7.10 (m a, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.28 (m a, 3H), 2.92 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 1.83 (m, 2H) ,· 1.65 (m, 2H) : MS = 450 (MH) +.
Ejemplo 341 2- (4-{ 4- [8- (4-difluorometil-2-metoxifenil) - [1,2,4] -triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) -W,N-dimetilacetamida Se preparó 2- (4- { 4- [ 8-'( 4-difluorometil-2-metoxifenil ) -[1, 2, ] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) -?,?-dimetilacetamida a partir de [8- (4-difluorometil-2-metoxifenil) -[1,2,4] -triazolo [1,5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina (0.160 g, 0.356 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0.055 mL, 0.534 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.035 g, 18%). Pf = 199-202 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.56 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.55 (m, 3H) , 7.32 (s, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.15 (d, 2H) , 7.10 (m a, 1H) , 7.05 (m, 1H), 3.81 (s, 3H) , 3.12 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.90 (m, 2H), 2.82 (s, 3H) , 2.38 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.65 (m a, 4H) : MS = 535 (MH) +.
Ejemplo 342 . éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4-fluorofenil) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4-fluorofenil) -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico a partir de 2-cloro-8-(4-fluorofenil) - [1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a]piridina (0.190 g, 0.767 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 4- (4-aminofenil ) piperidin-l-carboxilico (0.254 g, 0.921 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto. Pf = 88-91 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.65 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 8.22 (m, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.10 (m, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 1.75 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) : MS = 488 (MH) +.
Ejemplo 345 [ 8- ( 4-fluorofenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina N • Se preparó -fluorofenil) -[1,2,4] -triazolo [1,5 a] piridin-2-il] - ( -piperidin-4-ilfenil ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4- { 4- [ 8- ( 4-fluorofenil ) -[1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-carboxilico y ácido trifluoroacético (0.500 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.112 g) . Pf = 244-247 °C. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.62 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.22 (m, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.12 (m, 3H) , 3.00 (m, 2H) , 2.55 (m, 3H) , 2.20 (m a, IB), 1.65 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) . MS = 388 (MH)+.
Ej emplo 346 (2, 3-dihidro-ltf-isoindol-5-il) - [8- (3-metoxifenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina O Se preparó (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) - [8- (3-metoxifenil) -[1,2,4] -triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il ] amina a partir del éster tert-butilico del ácido 5- [8- (3-metoxifenil) - [1,2, ]triazolo[l, 5-a] pridin-2-ilamino] -1,3-dihidroisoindol-2-carboxílico y ácido trifluoroacético (0.500 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.025 g) . Pf = 95-97 °C. 2H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.68 (s, 1H) , 8.80 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.70 (m, 2H), 7.52 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 4.10 (m a, 4H) , 3.86 (s, 3H) , 3.40 (m a, 1H) . MS = 358 (MH)+.
Ejemplo 347 2- ( 4- { 4- [ 8- ( 4-fluorofenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) -N,N-dimetilacetamida —N y-1 \ Se preparó 2- (4-{ - [8- (4-fluorofenil) - [1, 2, ] -triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -N, N-dimetilacetamida a partir de [ 8- ( -fluorofenil) - [ 1 , 2 , ] -triazolo[l,5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina (0.092 g, 0.240 mmol) y 2-cloro-A7, W-dimetilacetamida (0.037 mL, 0.360 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.035 g, 31%). Pf = 209-212 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.64 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 8.22 (m, 2H), 7.82 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.12 (m, 3H) , 3.13 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H), 2.12 (m, 2H) , 1.64-1.70 (m a, 4H) . MS = 473 (MH)+.
Ejemplo 348 [ 8- ( 3-metoxifenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina Se preparó [8- (3-metoxifenil) - [1, 2, ] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4- { 4- [8- (3-metoxifenil) -[1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-carboxilico (0.405 g, 0.812 mmol) y ácido trifluoroacético (2 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.150 g, 46%). Pf = 88-90 °C. XH RMN (400 MHz, (D3O2SO, d, ppm): 9.60 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 7.65 (m, 3H) , 7.40 (m, 1H) , 7.15 (m, 3H) , 7.05 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.00 (m, 2H) , 2.55 (m, 3H) , 2.35 (m a, 1H) , 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H) . MS = 400 (MH)+. 4 Ejemplo 349 2- ( 4- { 4- [ 8- ( 3-metoxifenil ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) -?,,?-dimetilacetamida —N Se preparó 2- ( - { - [ 8- ( 3-metoxifenil) - [ 1 , 2 , 4 ] -triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -N, N-dimetilacetamida a partir de [ 8- ( 3-metoxifenil )-[ 1 , 2 , 4 ] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-il]- (4-piperidin-4-ilfenil) amina (0.150 g, 0.375 mmol) y 2-cloro-N, W-dimetilacetamida (0.057 mL, 0.563 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.065 g, 36%). Pf = 178-179 °C. 1ti RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.61 (s, 1H) , 8.-78 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H), 7.65 (m, 3H) , 7.40 (m, 1H) , 7.15 (m, 3H) , 7.05 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.15 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) . S = 485 (MH) +.
Ejemplo 350 éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(2-fluoro-3-metoxifenil) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8- (2— fluoro-3-metoxifenil) -[l,2,4]-triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico a partir de 2-cloro-8-(2-fluoro-3-metoxifenil ) -[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridina (0.248 g, 0.893 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 4-( 4-aminofenil ) piperidin-l-carboxilico (0.296 g, 1.07 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto (0.312 g, 67%). Pf = 98-102 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.63 (s, 1H) , 8.83 (d, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 7.25 (m, 3H) , 7.10 (m, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 2.80 (m a, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 1.45 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) . MS = 518 (MH) +.
Ejemplo 351 [8- (2-fluoro-3-metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - ( 4-piperidin-4-ilfenil) amina Se preparó [8- (2-fluoro-3-metoxifenil) - [1, 2, 4 ] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4- { - [ 8- (2-fluoro-3-metoxifenil) -[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico (0.312 g, 0.603 mmol) y ácido trifluoroacético (1 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.248 g, 98%). Pf = 98-101 °C. 1R RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.61 (s, 1H) , 8.83 (d, 1H) , 7.60 (m, 3H), 7.25 (m, 3H) , 7.10 (m, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.05 (m, 2H), 2.55 (m a, 4H) , 1.65 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) . S = 418 (MH)+.
Ejemplo 352 2- ( 4- { - [ 8- (2-fluoro-3-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) -N,N-dimetilacetamida — N Se preparó 2- (4-{4- [8- (2-fluoro-2-metoxifenil) - [1, 2, ] -triazolo [1, 5-a] piridin-2 -ilamino] fenil }piperidin-l-il) -N,N-dimetilacetamida a partir de [8- (2-fluoro-3-metoxifenil) -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 4-piperidin-4-ilfenil) amina (0.150 g, 0.359 mmol) y 2-cloro-W/W-dimetilacetamida (0.055 mL, 0.539 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.075 g, 42%) . Pf = 237-240 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.62 (s, 1H) , 8.82 (d, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 7.25 (m, 3H) , 7.10 (m, 3H) , 3.90 (s, 3H), 3.15 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.95 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) . MS = 503 (MH) + .
Ejemplo 353 éster fcerfc-butí lico del ácido - { 4- [ 8- ( 2 , 3-dimetoxi fenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2 -ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(2, 3-dimetoxifenil) -[1,2,4] -triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico a partir de 2-cloro-8-(2, 3-dimetoxifenil) - [1, 2, ] -triazolo [1, 5-a] piridina (0.200 g, 0.690 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 4- (4-aminofenil) piperidin-l-carboxilico (0.229 g, 0.828 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto (0.264 g, 72%) . Pf = 93-95 °C. ? RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.55 (s, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 7.52 (m, 3H) , 7.15 (m, 6H) , 4.05 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.68 (s, 3H) , 2.88 (m a, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 1.75 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) . MS = 530 (MH) +.
Ejemplo 354 [ 8- ( 2 , 3-dimetoxifenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina O O N Se preparó [ 8- (2 , 3-dimetoxifenil )-[ 1 , 2 , 4 ] -triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - ( 4-piperidin-4-ilfenil ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4- { 4- [ 8- (2 , 3-dimetoxifenil ) - [1,2, 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-carboxilico (0.264 g, 0.499 mmol) y ácido trifluoroacético (1 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.203 g, 95%). Pf = 94-97 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.52 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.52 (m, 3H) , 7.15 (m, 6H) , 3.87 (s, 3H) , 3.59 (s, 3H) , 3.05 (m, 2H) , 2.55 (m, 4H) , 1.62 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) . MS = 430 (MH) + .
Ejemplo 355 2- (4- {4- [8- (2, 3-dimetoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) -?,?-dimetilacetamida — N \ Se preparó 2- ( 4- { - [8- ( 2 , 3-dimetoxifenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] -triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) -N,N-dimetilacetamida a partir de [8- (2, 3-dimetoxifenil) - [1, 2, 4] -triazolo[l,5-a]piridin-2-il]- (4-piperidin-4-ilfenil) amina (0.188 g, 0.438 mmol) y 2-cloro-W, W-dimetilacetamida (0.067 mL, 0.656 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.050 g, 22%) . Pf = 222-223 °C. H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 7.52 (m, 3H) , 7.10 (m, 6H) , 3.87 (s, 3H) , 3.59 (s, 3H) , 3.15 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.90 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.12 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) . MS = 515 (MH)+.
Ejemplo 356 éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4-cianofenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico N O Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4-cianofenil ) -[1,2,4] -triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico a partir de 2-cloro-8-(4-cianofenil) - [1, 2, 4] -triazolo[l, 5-a]piridina (0.164 g, 0.644 mmol) y el éster tert-butílico del ácido 4- (4-aminofenil) piperidin-l-carboxilico (0.214 g, 0.773 mmol) de una forma análoga ai Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto (0.181 g, 57%). Pf = 96-100 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.70 (s, 1H) , 8.85 (d, 1H) , 8.40 (d, 2H) , 8.00 (m, 3H) , 7.62 (d, 2H) , 7.15 (m, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 2.80 (m a, 2H), 2.60 (m, 1H) , 1.75 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) . MS = 495 '(MH ) + .
Ejemplo 357 4- [2- ( 4-piperidin-4-ilfenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il] benzon'itrilo N Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4- [2- (4-piperidin-4-ilfenilamino) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il] benzonitrilo a partir de 4-{ 4- [8- (4-cianofenil) - [1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico (0.181 g, 0.366 mmol) y ácido trifluoroacético (0.500 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.130 g, 90%). Pf = 228-232 °C. 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.70 (s, 1H) , 8.85 (d, 1H) , 8.40 (d, 2H) , 8.00 (m, 3H) , 7.62 (d, 2H) , 7.15 (m, 3H) , 3.05 (m, 2H) , 2.60 (m a, 4H), 1.65 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) . MS = 395 (MH)+.
Ejemplo 358 2- ( - { 4- [ 8- ( 4 -cianofenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) -N,W-dimetilacetamida —N Se preparó 2- ( 4- { 4 - [ 8- ( 4 -cianofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-il ) -N,N-dimetilacetamida a partir de 4- [2- ( 4-piperidin-4-ilfenilamino) - [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il ] benzonitrilo (0.111 g, 0.281 mmol) y 2-cloro-AZ, W-dimetilacetamida (0.043 mL, 0.422 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.060 g, 44%). Pf = 245-246 °C. 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.71(s, 1H) , 8.87 (d, 1?) , 8.40 (d, 2H) , 8.00 (m, 3H) , 7.62 (d, 2H) , 7.15 (m, 3H) , 3.12 (s, 2H),- 3.05 (s, 3H) , 2.95 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.12 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) . MS = 480 (MH)+.
Ejemplo 359 éster tert-butilico del ácido 4-{4 fluoro-4-metoxifenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5- ] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico Se preparó el éster¦ tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(2-fluoro-4-metoxifenil) - [ 1, 2, 4 ] -triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico a partir de 2-cloro-8-(2-fluoro-4-metoxifenil ) -[l,2,4]-triazolo[l, 5-a]piridina (0.250 g, 0.900 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 4-(4-aminofenil) pipéridin-l-carboxilico (0.298 g, 1.08 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto (0.253 g, 41%). Pf = 93-95 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.62 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.58 (m, 3H) , 7.15 (m, 3H) , 6.98 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.75 (m a, 2H) , 2.55 (m, 1H) 1.75 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) . MS = 518 (MH)+.
Ejemplo 360 [8- (2-fluoro-4-metoxifenil ) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] p'iridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil ) amina Se preparó [ 8- ( 2-fluoro-4-metoxifenil) - [ 1 , 2 , ] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4- { 4 - [ 8- (2-fluoro-4 -metoxifenil)-[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico (0.253 g, 0.488 mmol) y ácido trifluoroacético (1 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.179 g, 88%). Pf = 95-98 °C. 1ti RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.64 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.58 (m, 3H) , 7.15 (m, 3H) , 6.98 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.05 (m, 2H) , 2.55 (m a, 3H) , 2.25 (m a, 1H) , 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H) . MS = 418 (MH)+.
Ejemplo 361 éster t.ert-butilico del ácido 4-{4-[8-(3-dimetilaminofenil ) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico Se preparó el éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(3-dimet ilaminofenil ) -[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-l-carboxilico a partir de [3-(2-cloro-[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-8-il) fenil] dimetilamina (0.250 g, 0.917 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 4-(4-aminofenil)piperidin-l-carboxilico (0.304 g, 1.10 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto (0.288 g, 61%) . Pf = 95-98 °C. ? RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.57 (s, 1H) , 8.74 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.62 (d, 2H) , 7.50 (s, 1H) 7.32 (m, 2H) , 7.15 (m, 3H) , 6.80 (d, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.80 (m a, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) . MS = 513 (MH) +.
Ejemplo 362 2- ( 4- { 4- [ 8- (2-fluoro-4-metoxifenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -i lamino] fenil } piperidin-1-il) -N, W-dimetilacetamida Se preparó 2- (4-{ 4- [8- (2-fluoro-4-metoxifenil ) - [1, 2, ] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -N,N-dimetilacetamida a partir de [8- (2-fluoro-4-metoxifenil) -[1,2,4] -triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina (0.179 g, 0.429 mmol) y 2-cloro- ,W-dimetilacetamida (0.066 mL, 0.643 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.105 g, 49%). Pf = 192-195 °C. ?? R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.61 (s, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 7.80 (m, 1H),' 7.58 (m, 3H) , 7.15 (m, 3H) , 6.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H) , 3.15 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) . MS = 503 (MH) +.
Ejemplo. 363 [8- ( 3-dimetilaminofenil ) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina Se preparó [8- (3-dimetilaminofenil) - [1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(3-dimetilaminofenil ) -[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico (0.288 g, 0.563 mmol) y ácido trifluoroacético (1 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0,218 g, 94%). Pf = 104-108 °C. XH R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.56 (s, 1H) , 8.74 (d, 1H), 7.82 (d, 1H) , 7.62 (d, 2H) , 7.50 (s; 1H) , 7.32 (m, 2H) , 7.15 (m, 3H) , 6.80 (d, 1H) , 3.65 (m a, 1H) , 3.15 (m, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.60 (m a, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) . S = 413 (MH)+.
Ejemplo 364 2- ( 4- { 4- [ 8- ( 3-dimetilaminofenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il) -?,?-dimetilacetamida —N \ Se preparó 2- (4-{4- [8- (3-dimetilaminofenil) - [1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l-il ) -N,N-dimetilacetamida a partir de [8- ( 3-dimetilaminofenil ) -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a ] piridin-2 -il ] - ( 4-piperidin-4-ilfenil) amina (0.100 g, 0.242 mmol) y 2-cloro-N/N-dimetilacetamida (0.037 mL, 0.364 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.060 g, 50%) . Pf = 100-104 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.56 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.62 (d, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 7.15 (m, 3H) , 6.80 (d, 1H) , 3.15 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 3.00 (s, 6H), 2.95 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.45 (m, 1H) , 2.15 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) . MS = 498 (MH)+.
Ejemplo 365 [ 8- ( 4-fluorofenil ) - [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ] - [ 3- (4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amina F Se preparó [ 8- ( 4-fluorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina ¦ a partir de 2-cloro-8- (4-fluorofenil) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a]piridina (0.185 g, 0.747 mmol) y 3- (4-metilpiperazin-l-il) anilina (0.171 g, 0.896 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b con el método de purificación de 313 para obtener el producto (0.155 g, 52%). Pf = 194-196 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.56 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 8.20 (m, 2H) , 7.85 (d, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.10 (m, 3H), 6.45 (m, 1H) , 3.12 (m, 4H) , 2.46 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) . MS = 403 (MH)+.
Ejemplo 366 éster tert-butilico del ácido 7-{8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino}-!, 2, 4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico 'F Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7-{8-[2-(2 , 2-difluoroetoxi) fenil] -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico ' a partir de 2-cloro-8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] - [1, 2, ] -triazolo[l, 5-a]piridina (0.371 g, 1.20 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l, 2, 4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3- carboxilico (0.471 g, 1.80 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto (0.388 g, 60%) . 1H RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 1.26 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 2H) , 6.22 (m a, 1H) , 4.39 (m, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 2.76 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) . MS = 536 (MH)+.
Ejemplo 367 { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - ( 2 , 3 , 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il ) amina Se preparó! 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi ) fenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7-{ 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamino } -1, 2, 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (0.388 g, 0.725 mmol) y ácido trifluoroacético (1 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.264 g, 84%) . Pf = 87-90 °C. ?? RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.46 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 6.22 (m a, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 2.70 (m a, 9H) . MS = 436 (MH) +.
Ejemplo 3-68 2- ( 7- { 8- [2- (2 , 2-difluoroetoxi ) fenil ] - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ) -?,?-dimetilacetamida Se , preparó 2- (7- { 8- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino } -1, 2, 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ) -?,?-dimetilacetamida a partir de {8-[2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } 2 , 3, , 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepin-7-il ) amina (0.100 g, 0.230 mmol) y 2-cloro-W,W-dimetilacetamida (0.035 mL, 0.344 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.045 g, 38%). Pf = 213-215 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.49 (s, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H) , 6.22 (m a, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.75 (m, 7H) , 2.55 (m, 4H) . MS = 521 (MH)+.
Ejemplo 369 éster tert-butilico del ácido 7- { 8- [2- ( 2 , 2-difluoroetoxi) -4-metanosulfonilfenil] -[1,2,4] triazolo [1,5- a] piridin-2-ilamino } -1, 2, 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico Se preparó el éster tert-butílico del ácido 7-{8-[2-(2, 2-difluoroetoxi) -4-metanosulfonilfenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico a partir de 2-cloro-8- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -4-metanosulfonilfenil] -[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridina (0.371 g, 1.20 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l, 2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico (0.253 g, 652 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto (0.285 g, 71%). lti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.58 (s, 1H) , 8.82 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.68 (m, 2H) , 7.48 (d, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 6.27 (m a, 1H) , 4.52 (m, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 2.77 (m, 4H) , 2.50 (s, 3H) , 1.41 (s, 9H) . S = 614 (MH)+.
Ejemplo 370 { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -4-metanosulfonilfenil] -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il } -(2, 3, 4, 5-tetrahidro-lf/-3-benzazepin-7-il) amina —S=0 Se preparó{ 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi ) -4-metanosulfonilfenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepin-7-il) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- { 8- [2- ( 2 , 2-difluoroetoxi ) -4-metanosulfonilfenil ] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a]piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico (0.285 g, 0.465 mmol) y ácido trifluoroacético (2 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.203 g, 85%). Pf = 128-131 °C. 1H RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.56 (s, 1H) , 8.82 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.40 (d, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.09 (t, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.22 (m a, 1H) , 4.53 (m, 2H) , 2.84 (m a, 8H) , 2.67 (m a, 1H) , 2.50 (s, 3H) . MS = 514 (MH)+.
Ejemplo 371 éster tert-butilico del ácido 7-{ 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-metanosulfonilfenil ] -[1,2,4] triazolo [1,5-a]piridin-2-ilamino}-l, 2, 4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico 4 Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7-{8-[2-(2, 2-difluoroetoxi ) -5-metanosulfonilfenil ] - [1, 2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico a partir de 2-cloro-8- [2- (2, 2-difluoroetoxi ) -5-metanosulfonilfenil ] -[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridina (0.282 g, 727 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l, 2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico (0.286 g, 1.09 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto (0.340 g, 76%): XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.80 (d, 1H) , 8.22 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.69 (d, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.10 (t, 1H), 7.00 (d, ,1H), 6.28 (m a, 1H) , 4.54 (m, 2H) , 3.44 (m, 4H) ,· 3.23 (s, 3H) , 2.76, (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) . MS = 614 (MH)+.
Ejemplo 372 { 8- [2- ( 2 , 2-difluoroetoxi ) -5-metanosulfonilfenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il } -(2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepin-7-il) amina II Se preparó { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi ) -5-metanosulfonilfenil] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2 -il } - (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi ) -5-metanosulfonilfenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 -ilamino} -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxí lico (0.340 g, 0.555 mmol) y ácido trifluoroacético (1 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.262 g, 92%) . Pf = 122-125 °C. *H RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.48 (s, 1H), 8.80 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H), 7.50 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 6.98 (d, 1H), 6.28 (m a, 1H) , 4.54 (m, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 2.67-2.77 (m a, 9H) . MS = 514 (MH) +.
Ejemplo 373 2- (7- { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) metanosulfonilfenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino}-l, 2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ) -N,N-dimetilacetamida Se preparó 2- (7- { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-metanosulfonilfenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ) -N,N-dimetilacetamida a partir de { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi ) -5-metanosulfonilfenil] -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il } 2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepin-7-il) amina (0.127 g, 0.247 mmol) y 2-cloro-W,N-dimetilacetamida (0.038 mL, 0.371 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.060 g, 40%). Pf = 128-130 °C. ?? RMN (400 MHz, (D3O2SO, d, ppm) : 9.50 (s, 1H) , 8.81 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.00 d, 1H), 7.65 (d, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 6.98 (d, 1H), 6.28 (m a, 1H) , 4.54 (m, 2H) , 3/25 (m, 5H) , 3.10 (s, 3H), 2.80 (m, 7H) , 2.60 (m, 4H) . MS = 599 (MH)+.
Ejemplo 374 éster tert-butilico del ácido 7-[8-(3-trifluorornetilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico O F Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7- [8- (3-trifluorometilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico a partir de 2-cloro-8- ( 3-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina (0.272 g, .914 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (0.360 g, 1.37 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto (0.203 g, 44%). XH RMN (400 MHz, (D3C)2S0, d, ppm) : 9.62 (s, 1H), 8.83 (d, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.15 (t, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 3.45 (m, 4H) , 2.75 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) . MS = 524 ( H)+.
Ejemplo 375 ( 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il ) [8- ( 3-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] amina N-(' P ' Se preparó (2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepin-7-il ) - [ 8-(3-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il] amina a partir del éster tert-butílico del ácido 7- [8- (3-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico (0.203 g, 388 mmol) y ácido trifluoroacético (1 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.072 g, 44%). Pf = 88-91 °C. *H R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.55 (s, 1H) , 8.83 (d, 1H), 8.65 (s, 1H),' 8.40 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.15 (t, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 2.75 (m a, 9H) . MS = 424 (MH)+.
Ejemplo 376 éster tert-butilico del ácido 7- { 8- [ 5-cloro-2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico O Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7-{8-[5-cloro-2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico a partir de 2-cloro-8- [5-cloro-2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] -[ 1, 2 , 4 ] -triazolo [ 1, 5-a] piridina · (0.215 g, 625 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 7-amino- 1, 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico (0.245 g, 937 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto (0.117 g, 33%): lH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.52 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.45 (m, 3H) , 7.30 (m, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 6.25 (m a, 1H), 4.35 (m, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 2.82 (m, 4H) , 1.41 (s,- 9H) . MS = 571 (MH) +. .
Ejemplo 377 { 8- [5-cloro- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il ) amina Se preparó { 8- [5-cloro- (2, 2-difluoroetoxi ) fenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il } - (2, 3, 4 , 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepin-7-il ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7-{8- [5-cloro-2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (0.117 g, 205 mmol) y ácido trifluoroacético (0.5 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.045 g, 47%). Pf = 102-105 °C. 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.52 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.30 (d, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 6.25 (m a, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 3.10 (m a, 1H) , 2.79 (m a, 8H) . MS = 470 (MH)+.
Ejemplo 378 2- ( 7- { 8- [2- (2 , 2-difluoroetoxi ) -5-fluorofenil] - [ 1, 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-ilamino } -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ) -?,?-dimetilacetamida Se preparó 2- (7- { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-fluorofenil] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino } -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il) -N,N-dimetilacetamida a partir de { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-fluorofenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il } 2 , 3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il ) amina (0.097 g, 0.210 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0.033 mL, 0.321 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.045 g, 39%). Pf = 218 °C. ^ RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.53 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H) , 6.23 (m a, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.80 (m a, 7H) , 2.60 (m, 4H) . MS = 539 (MH)+.
Ejemplo 379 [8- (2-isobutoxi-5-trifluorometilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-líí-3-benzazepin-7-il) amina F Se preparó [8- (2-isobutoxi-5-trifluorometilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepin-7-il ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-isobutoxi-5-trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico (0.263 g, 0.442 mmol) y ácido trifluoroacético (0.5 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.190 g, 87%) . Pf = 102-103 °C. 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : *H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.47 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 3H) , 7.05 (t, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 3.87 (d, 2H) , 2.62-2.75 (m a, 9H) , 1.85 (m, 1H) , 0.81 (d, 6H) . MS = 496 (MH)+.
Ejemplo 380 2- { 7- [ 8- (2-isobutoxi-5-trifluorometilfenil ) , 2, 4]triazolo[l, 5-a] piridin-2 -ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro- benzazepin-3-il } -W,N-dimetilacetamida O F Se preparó 2- { 7- [ 8- (2-isobutoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-ilamino] -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il } -AJ,A/-dimetilacetamida a partir de [8- (2-isobutoxi-5-trifluorometilfenil ) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2-il] 2,3,4, 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepin-7-il) amina (0.085 g, 0.170 mol) y 2-cloro-iV, W-dimetilacetamida (0.026 mL, 0.260 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.055 g, 55%). Pf = 105-107 °C. H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.50 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H) , 7.35 (m, 3H) , 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.87 (d, 2H) , 3.25 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.75 (m, 7 H), 2.55 (m, 4H) , 1.90 (m, 1H) , 0.80 (d, 6H) . S = 581 (MH)+.
Ej emplo 381 2- (7- {8- [5-cloro-2- (2,2-difluoroetoxi) fenil] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-ilamino}-!, 2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ) -N,N-dimetilacetamida O Cl Se preparó 2- (7-{ 8- [5-cloro-2- (2, 2-difluoroetoxi ) fenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ) A/-dimetilacetamida a partir de {8- [5-cloro- (2 , 2-difluoroetoxi) fenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-i1 } 2, 3, 4 , 5-tetrahidro-líí-3-benzazepin-7-il ) amina (0.075 g, 0.160 mmol) y 2-cloro-N, W-dimetilacetamida (0.025 mL, 0.239 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.030 g, 34%). Pf = 190-191 °C. XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, 1H) , 7.50 (m, 3H) , 7.30 (d, 1H) , 7.05 (m, 2H), 6.25 (m a, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H), 3.75 (m, 7H) , 2.55 (m, 4H) . MS = 556 (MH)+.
Ejemplo 382 dimetilamida del ácido 7- { 8- [5-cloro-2- ( 2 , 2-difluoroetoxi ) fenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico N 4 Se añadieron trietilamina (0.0349 g, 0.345 mmol) y cloruro de N, W-dimetilcarbamoílo (0.0159 mL, 0.172 mmol) seguido de 4-dimetilaminopiridina (0.0014 g, 0.012 mmol) a { 8- [5-cloro- (2, 2-difluoroetoxi ) fenil] -[1,2, ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il } - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) amina (0.054 g, 0.110 mmol) en diclorometano (4 mL) en atmósfera de nitrógeno, se agitó a TA durante 3 h y se concentró. La reacción se repartió entre diclorometano/agua , se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó utilizando placas de TLC (5% de metanol en diclorometano) y se concentró para obtener dimetilamida del ácido 7- { 8- [5-cloro-2- ( 2 , 2-difluoroetoxi) fenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino } -1, 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico (0.030 g, 48%). Pf = 98-99 °C. *H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.58 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.48 (m, 3H), 7.30 (d, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 6.25 (m a, 1H) , 4.38 (m, 2H), 3.28 (m, 4H) , 2.84 (m, 4H) , 2.74 (s, 6H) . MS = 541 (MH)+.
Ejemplo 383 éster tert-butilico del ácido 7- { 8- [ 2- (2 , 2-difluoroetoxi) -5-difluorometilfenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino}-l, 2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico o F Y O F Se preparó el éster tert-butilico del ácido 7-{8-[2-(2, 2-difluoroetoxi ) -5-difluorometilfenil ] - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino} -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico a partir de 2-cloro-8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-difluorometilfenil ] -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a]piridina (0.182 g, 506 mmol) y el éster tert-butilico del ácido 7-amino-l, 2, 4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxilico (0.199 g, 759 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 311a y 311b para obtener el producto: XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.54 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.42 (m, 3H), 7.10 (m a, 1H) 7.05 (m, 2H) , 6.35 (m a, 1H) , 4.43 (m, 2H) , 3.40 (m, 4H) , 2.75 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) . MS = 586 (MH)+.
Ejemplo 384 { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-difluorometilfenil] - [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il } -(2,3,4, 5-tetrahidro-líf-3-benzazepin-7-il) amina F Se preparó { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-difluorometilfenil] -[l,2,4]triazolo[l, 5-a ] piridin-2-il } -(2 , 3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il ) amina a partir del éster tert-butilico del ácido 7- { 8- [ 2- ( 2 , 2-difluoroetoxi ) -5-difluorometilfenil] - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2 -ilamino } -1, 2 , 4 , 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-carboxílico y ácido trifluoroacético (0.5 mL) de una forma análoga al Ejemplo 312 para obtener el producto (0.111 g) . Pf = 92-93 °C. XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.47 (s, 1H), 8.78 (d, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.42 (m, 3H) , 7.05 (m, 2H) , 7.02 (m a, 1H) , 6.30 (m a, 1H) , 4.42 (m, 2H) , 2.76 (m a, 9H) . MS = 486 (MH)+.
Ejemplo 385 2- ( 7- { 8- [2- (2 , 2-difluoroetoxi ) -5-difluorometilfenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-ilamino } -1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il) -N, N-dimetilacetamida Se preparó 2- ( 7- { 8- [ 2- ( 2 , 2-difluoroetoxi ) -5- difluorometilfenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamino } - 1,2,4, 5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ) -N,N-dimetilacetamida a partir de { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5-difluorometilfenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il } 2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3- benzazepin-7-il) amina (0.065 g, 0.130 mmol) y 2-cloro-N,N- dimetilacetamida (0.045 mL, 0.200 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 313 para obtener el producto (0.045 g, 59%). Pf = 200-201 °C. ?? RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.49 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H), 7.90 (s, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.42 (m, 3H) , 7.05 (m, 2H) , 7.02 (m a, 1H) , 6.30 (m a, 1H) , 4.42 (m, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H), 2.80 (m, 7H) , 2.60 (m, 4H) . MS = 571 (MH) +.
Ejemplo 386 [ 8- ( -metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - ( 4-metil-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- [l,2']bipirazinil-6'-il) amina O 386a) Se preparó 4-metil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-6 ' -ilamina a partir de 6-cloropirazin-2- ilamina (1.00 g, 7.72 mmol) y 1-metilpiperazina (942 L, 8.49 ramol) combinadas en N, W-dimetilformamida (35 mL) y se calentó a 100 °C durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con 3 porciones de diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para obtener un sólido blanquecino. Este sólido se purificó mediante cromatografía (40 g de gel de sílice y metanol en diclorometano) . El producto se aisló como un aceite de color pardo que solidificó en reposo. 1H RMN (400 MHz, (D3C).2SO, d, ppm) :7.33 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 5.93 (s, 2H) , 3.40 (s, 4H) , 2.36 (s, 4H) , 2.20 (s, 3H) . 386b) Se preparó [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (4-metil- 3,4,5,6-tetrahidro-2/i- [1, 2 '] bipirazinil-6 ' -il) amina a partir de 2-cloro-8- ( 4-metanosulfonilfenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a]piridina (133 mg, 0.434 mmol) y 4-metil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro- 2H-[1,2' ]bipirazinil-6' -ilamina (92.159 mg, 0.47689 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. Se aisló el producto como una espuma blanquecina (28.64 mg, 14.2%). XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) :Í0.07 (s, 1H) , 8.91 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 8.59 (s, 1H), 8.41 (d, J=S .5 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H) , 7.23 (t, J= 14.5, 7.4 Hz, 1H) , 3.32 (s, 3H), 3.56 (s, 4H) , 2.40 (s, 4H) , 2.23 (s, 3H) . MS = 465 (MH)+.
Ej emplo 387 W(8) - (2-metoxibencil) -N{2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil]-[l,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina / . 387a) Se preparó (2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-8-il) - (2-metoxibencil) amina a partir de 8-bromo-2-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina (2.00 g, 8.60 mmol) y 2-metoxibencilamina de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un aceite de color pardo que solidificó en reposo (1.56 g, 63%) . 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.09 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 7.04-6.93 (m, 3H) , 6.86 (t, J=14.5, 7.2 Hz, 1H) , 6.35 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 4.43 (d, J=6.30 Hz, 2H) , 3.86 '(s, 3H) . 387b) Se preparó N(8) - (2-metoxibencil) -N{2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil]-[l,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2 , 8-diamina a partir de (2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a ] piridin-8-il) - (2-metoxibencil) amina (100.00 mg, 0.34634 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-l-il ) fenilamina (74.2 mg, 0.388 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color marrón (23.79 mg, 15.5%) . 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.07 (s, 1·?) , 7.93 (d, J=6.2 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.88 (m, 3H) , 6.70 (t, J=13.70, 6.9 Hz, 1H) , 6.29 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.09 (m, 1H) , 4.46 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.02 (s, 4H) , 2.45 (s, 4H) , 2.22 (s, 3H) . MS = 444 (MH)+.
Ejemplo 388 N( 8 ) - (2-metoxibencil ) -N( 2 ) - [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil] - [1, 2, 4]triazolo [1, 5-a]piridin-2, 8-diamina 388a) Se preparó N{ 8 ) - (2-metoxibencil ) -N( 2 ) - [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil]-[l,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de (2-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) - (2-metoxibencil) amina (100.00 mg, 0.34634 mmol) y 3-(4-metilpiperazin-l-il ) anilina (74.2 mg, 0.388 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color marrón (39.14 mg, 25.4%) . XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.12 (s, 1H) , 7.96 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.25 (m, 4H) , 7.09 (t, J=15.9, 7.8 Hz, .1H) , 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 6.88 (t, J=15.0, 7.9 Hz, 1H) , 6.73 (t, J=14.5, 7.4 Hz, 1H) 6.46 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 6.32 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.10 (m, 1H), 4.48 (d, J=5.2 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.12 (s, 4H) , 2.45 (s, 4H) , 2.22 (s, 3H) . MS = 444 (MH)+.
Ejemplo 389 W-metil-W- ( 2- { [2- ( -metil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [l,2']bipirazinil-6' -ilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-ilamino] metil } fenil ) metanosulfonamida 389a) Se preparó N-metil- - (2-{ [2- (4-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2íí- [1,2'] bipirazinil-6 ' -ilamino) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-ilamíno] metil } fenil ) metanosulfonamida a. partir de N- { 2- [ (2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-ilamino) metil ] fenil } -N- etilmetanosulfonamida (130 mg, 0.36 mmol) y 4-metil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2tf-[1, 2 ' ]bipirazinil-6' -ilamina (92.159 mg, 0.47689 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma blanquecina (28.64 mg, 1.8%). lti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.71 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.98 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.40-7.28 (m, 3H) , 6.79-6.66 (m, 2H) , 6.22 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 3.55 (s, 4H), 3.26 (s, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 2.41 (s, 4H) , 2.22 (s, 3H) . S = 523 (MH) +.
Ejemplo 390 N{8) - ( 3-metoxibencil ) -N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2, 8-diamina 390a) Se preparó ( 2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-8-il) - (3-metoxibencil) amina a partir de 8-bromo-2-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina (2.00 g, 8.60 mmol) y 3-metoxibencilamina (1.26 mL, 9.72 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido blanquecino (1.90 g, 77%) . XH RMN (400 Hz, (D3O2SO, d, ppm) : 8.08 (d, J= 6.4 Hz, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 6.96 (s, 3H) , 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.41 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.44 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) . 390b) Se ' preparó N{ 8 )-( 3-metoxibencil ) -W( 2 )-[ 4 -( -metilpiperazin-l-il ) fenil]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2,8-diamina a partir de (2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-il) - (2-metoxibencil) amina (100.00 mg, 0.34634 mmol) y 4-(4- metilpiperazin-l-il ) fenilamina (74.2 mg, 0.388 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma roja (36.85 mg, 24%). XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.03 (s, 1H) , 7.92 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.23 (t, J= 15.4, 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H) , 6.88 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 6.68 (t, J=14.6, 7.4 Hz, 1H), 6.40 (m, 1H) , 6.29 (d, J=l .6 Hz, 1H) , 4.48 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H) , .3.03 (s, 4H) , 2.46 (s, 4H) , 2.20 (s, 3H) . MS = 444 (MH) +.
Ejemplo 391 N{ 8 ) - ( 4-metoxibencil ) -N(2 ) - [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil ] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina O 391a) Se preparó (2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il )-( 4-metoxibencil ) amina a partir de 8-bromo-2-cloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridina (2.00 g, 8.60 mmol) y 4-metoxibencenometanamina (1.26 mL, 9.72 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido blanquecino (1.51 g, 61%). XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.06 (d, J=6.90 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.19 (m, 1H) , 6.94 (t, J=14.4, 7.6 Hz, 1H) , 6.87 (d, J=7.4 Hz, 2H) , 6.42 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.40 (d, J=6.1 Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) . MS = 289 (MH) +. 391b) Se preparó N{8) - ( 4-metoxibencil ) -N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2, ] triazolo [ 1, 5-a] piridin- 2,8-diamina a partir de 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (74.2 mg, 0.388 mmol) y (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) - (4-metoxibencil) amina (99.9 mg, 0.346 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma roja (10.64 mg, 7%) . XH R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.03 (s, 1H) , 7.92 (d, J= 6.2 Hz, 1H) , 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.32 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 6.88 (d, J=8.3 Hz, 4H) , 6.68 (t, J= 13.9, 7.0 Hz, 1H) , 6.29 (m, 2H) , 4.42 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.03 (s, 4H) , 2.47 (s, 4H) , 2.22 (s, 3H) . MS = 444 (MH) +.
Ejemplo 392 N{8) - ( 3-metoxibencil ) -N{2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [l,2,-4]triazolo[l, 5-a] piridin-2 , 8-diamina 392a) Se preparó N{ 8 ) - ( 3-metoxibencil ) -N( 2 ) - [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [1,2, ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin- 2,8-diamina a partir de 3- (4-metilpiperazin-l-il) anilina (74.2 mg, 0.388 mmol) y (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il )-( 3-metoxibencil ) amina (99.9 mg, 0.346 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma roja (11.16 mg, 7%) . *H RMN (400 MHz, CD3OD, d, ppm) : 7.85 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.24 (t, J= 15.5, 7.8 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H) , 6.99 (s, 2H) , 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J=14.2, 7.0 Hz, 1H) , 6.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 4.48 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.24 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.37 (s, 3H) . MS = 444 (MH)+.
Ejemplo 393 N(8) - ( 4-metoxibencil ) -A7{2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2 , 8-diamina 393a) Se preparó N{Q) - (4-metoxibencil) -N{2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -[1,2, ] triazolo [ 1 , 5-a]piridin- 2,8-diamina a partir de 3- (4-metilpiperazin-l-il) anilina (74.2 mg, 0.388 mmol) y (2-cloro- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il ) - ( 4-metoxibencil ) amina (99.9 mg, 0.346 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma roja (9.16 mg, 6%) . 1H RMN (400 Hz, CD3OD, d, ppm) : 7.85(d, J=5.9 Hz, 1H) , 7.33 (m, 3H) , 7.19-7.08 (m, 2H) , 6.90 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 6.76 (t, J=14.4, 7.5 Hz, 1H) , 6.57 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 6.44 (d, J=7.4Hz, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.78 (S, 3H) , 3.23 (s, 4H), 2.64 (s, 4H) , 2.37 (s, 3H) . MS = 444 (MH) +.
Ejemplo 394 N{ 8 ) - ( 3-metoxibencil ) -N{2 ) - ( 6-metoxipiridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2 , 8-diamina 394a) Se preparó 2V(8) - (3-metoxibencil) -N(2) - (6-metoxipiridin-3-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de ( 2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il ) - ( 3-metoxibencil) amina (99.9 mg, 0.346 mmol) y 5-amino-2-metoxipiridina (48.11 mg, 0.3875 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma roja (41.48 mg, 32%) . 1H RMN (400 MHz, CD3OD, d, ppm) : 8.42 (s, 1H) , 8.04 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.83 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.24 (m, 1H), 6.98 (s, 2H) , 6.83-6.71 (m,' 3H), 6.40 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) . MS = 3,77 (MH)+.
Ejemplo 395 N(S) - (2-fluorobencil) -N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [1, 2, 4] triazolo [ 5-a] piridin-2 , 8-diamina 395a) Se preparó ( 2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-8-il) - (2-fluorobencil) amina a partir de 8-bromo-2-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (2.00 g,. 8.60 mmol) y 2-fluorobencilamina (1.11 mL, 9.72 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido blanquecino (1.45 g, 61%). XH R N (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.11(d, J=6.9 Hz, 1H) , 7.39-7.26 (m, 2H) , 7.23-7.10 (m, 3H), 6.98 (t, J=14.0, 7.3 Hz, 1H) , 6.43 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.53 (d, J=6.1 Hz, 2H) . 395b) Se preparó N{8) - (2-fluorobencil) -N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [ 1, 2 , ] triazolo [1-a] piridin-2, 8-diamina a partir de (2-cloro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a ] piridin-8-il) - (2-fluorobencil) amina (0.3227 g, 1.166 mmol) y 3-(4-metilpiperazin-l-il) anilina (223 mg, 1.17 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma roja (102.96 mg, 20.5%). XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 9.19 (s, 1H) , 7.98 (d, J=7.3Hz, 1H) , 7.43-7.06 (m, 7H) , 6.74 (t, J=14.3, 7.1 Hz, 1H) , 6.46 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 6.35 (m, 2H) , 4.59 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 3.11 (s, 4H) , 2.45 (s, 4H) , 2.22 (s, 3H) . S = 432 (MH) +.
Ejemplo 396 N(Q) - (4-fluorobencil) -N{2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 5-a] piridin-2 , 8-diamina F 396a) Se preparó ( 2-cloro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-8-il) - (4-fluorobencil) amina a partir de 8-bromo-2-cloro-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina (2.00 g, 8.60 mmol) y 4-fluorobencilamina (1.11 mL, 9.72 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido blanquecino (1.94 g, 82%). XH RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.08 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.29 (m, 1H) , 7.13 (t, J=17.1, 8.6 Hz, 2H) , 6.95 (t, J=14.7, 7.3 Hz, 1H) , 6.42 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 4.45 (d, J=6.0 Hz, 2H) . 396b) Se preparó N{ 8 )-( 4-fluorobencil ) -N(2 )-[ 3- ( -metilpiperazin-l-il) fenil] -[l,2,4]triazolo [1-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de (2-cloro- [1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-il) - (4-fluorobencil) amina (0.288 g, 1.04 mol) y 3- (4- metilpiperazin-l-il ) anilina (223 mg, 1.1 mol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma roja (83.06 mg, 18.5%) . LH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.16 (s, 1H) , 7.96 (d, J=6.3 Hz, 1H) , 7.43 (t, J=12.8, 6.7 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H) , 7.18-7.06 (m, 3H) , 6.72 (t, J=14.3, 7.2 Hz, 1H), 6.45 (m, 2H) , 6.32 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 4.50 (d, J=5.7 Hz, 2H) , 3.11 (s, 4H) , 2.45 (s, 4H) , 2.22 (s, 3H) . MS = 432 (MH) +.
Ejemplo 397 N(8) - (3-metoxibencil).-N(2) - (2-metilpiridin-4-il)-[l,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina Se preparó N(8) - ( 3-metoxibencil) -N{2) - (2-metilpiridin-4-il) -[ 1, 2 , ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2, 8-diamina a partir de (2-cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il)-(3-metoxibencil ) amina (99.9 mg, 0.346 mmol) y 6-metilpiridin-3-ilamina (41.91 mg, 0.3875 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma de color pardo (6.49 mg, 5%) . XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.90 (s, 1H) , 8.19 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.24 (t, J=15.7, 8.0 Hz, 1H) , 6.96 (s, 2H), 6.79 (m, 2H) , 6.64 (m, 1H) , 6.33 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.50 71 (d, J=6.1 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) . S = 361 (MH) +.
Ejemplo 398 N( 8 ) - (3-metoxibencil ) -N{2 ) -piridin-3-il- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2, 8-diamina Se preparó N( 8 ) - ( 3-metoxibencil) -N(2 ) -piridin-3-il- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2 , 8-diaraina a partir de (2- cloro-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8 -il ) - ( 3- metoxibencil ) amina (99.9 mg, 0.346 mmol) y 3-aminopiridina -(36.47 mg, 0.3875 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d.
Se aisló el producto como una espuma blanguecina (6.22 mg, 5%). 1ti RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.65 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.22 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 8.08 (m, 1H) , 7.97 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.32-7.20 (m, 2H) , 6.97 (s, 2H) , 6.82-6.72 (m, 2H) , 6.62 (m, 1H) , 6.32 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 4.50 (d, J=6.1 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) . MS = 347 (MH)+.
Ejemplo 399 N(8) - (3-metoxibencil) -N{2) -piridin-4-il- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina Se preparó i ( 8 ) - ( 3-metoxibencil) -N{2) -piridin-4-il-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina a partir de (2-cloro- [1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-8-il ) - ( 3-metoxibencil ) amina (99.9 mg, 0.346 mmol) y 4-aminopiridina (36.47 mg, 0.3875 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma blanquecina (3.63 mg, 3%) . H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 10.02 (s, 1H),8.32 (m, 2H), 8.00 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.69 (m, 2H) , 7.23 (t, J=16.4, 8.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H) , 6.79 (m, 2H) , 6.67 (m, 1H), 6.34 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.50 (d, J=6.1 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) . S = 347 (MH) +.
Ejemplo 400 N( 8 ) - (2-metoxibencil ) -N{ 2 ) -piridin-3-il-[1, 2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2, 8-diamina Se preparó N{8 )- (2-metoxibencil) -N(2) -piridin-3-il-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina a partir de 3-aminopiridina (36.47 mg, 0.3875 mmol) y (2-cloro-[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-8-il) - (2-metoxibencil) amina (99.9 mg, 0.346 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. Se aisló el producto como una espuma blanquecina (19.21 mg, 16%) . XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.68 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.21 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 8.09 (s,lH), 7.99 (d, J=l .5 Hz, 1H) , 7.33-7.20 (m, 3H) , 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 6.87 (t, J=15.2, 8.1 Hz, 1H) , 6.77 (t, J=13.5, 6.6 Hz, 1H) , 6.31 (m, 2H), 4.47 (d, J=5.8 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H) . MS = 347 (MH)+.
Ejemplo 401 ZV(8) - (2-metoxibencil) -N{2) -piridin-4-il-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina Se preparó N{ 8 )-( 2-metoxibencil) -N{2 ) -piridin-4-il-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina a partir de 4-aminopiridina (36.47 mg, 0.3875 mmol) y (2-cloro-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) - (2-metoxibencil ) amina (99.9 mg, 0.346 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma blanquecina (4.14 mg, 3.5%) . XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 10.04 (s, 1H) , 8.32 (m, 2H) , 8.01 (d, J=6.7 Hz, 1H),7.68 (m, 2H) , 7.24 (m, 71 2H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 6.87 (t, J=14.9, 7.6 Hz, 1H) , 6.80 (t, J=14.3, 7.6 Hz, 1H) , 6.40-6.31 (m, 2H) , 4.47 (d, J=5.8 Hz, 2H),i 3.87 (s, 3H) . S = 347 (MH)+.
Ejemplo 402 N(8) - (2-metoxibencil) -N{2) - (6-metoxipiridin-3-il) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2 , 8-diamina Se preparó N( 8 ) - (2-metoxibencil ) -N(2 ) - ( 6-metoxipiridin-3-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de 5-amino-2-metoxipiridina (96.31 mg, 0.7758 mmol) y (2-cloro- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il) - (2-metoxibencil ) amina (200.00 mg, 0.69268 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma roja (41.05 mg, 16%). X RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.31 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.04 (d, J=9.3 Hz, 1H),7.93 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.87 (t, J=14.9, 7.2 Hz, 1H) , 6.78 (d, J=9.4 Hz, 1H) , 6.72 (t, J=14.9, 7.2 Hz, 1H) , 6.29 (m, 2H) , 4.45 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) . MS = 377 (MH)+.
Ejemplo 403 N{ 8 )-( 2-metoxibencil ) -N{ 2 )-( 6-metilpiridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2 , 8-diamina Se preparó N{8) - (2-metoxibencil) -N(2) - ( 6-metilpiridin-3-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de 6-metilpiridin-3-ilamina (83.90 mg, 0.7758 mmol) y (2-cloro-[1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-8-il) - (2-metoxibencil) amina (200.00 mg, 0.69268 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma roja (23.23 mg, 9%) . 1H R N (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.51 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H),7.97 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 6.87 (t, J=15.1, 7.4 Hz, 1H) , 6.75 (t, J=14.1, 7.1 Hz, 1H) , 6.32-6.23 (m, 2H), 4.47 (d, J=5.9 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) . MS = 361. (MH)+.
Ejemplo 404 N( 8 )-( 2-metoxibencil ) -N( 2 )- (2-metilpiridin-4-il)-[l,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina Se preparó N{8) - (2-metoxibencil) -N{2) - (2-metilpiridin-4-il) -[ 1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina a partir de N{8) - (2-metoxibencil) -i\7(2) - (2-metilpiridin-4-il) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina (200.00 mg, 0.69268 mmol) y 2-metilpiridin-4-ilamina (83.90 mg, 0.7758 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma roja (42.23 mg, 17%) . 1H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.92 (s, 1H) , 8.19 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 8.04 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (t, J=15.2, 7.3 Hz, 1H) , 6.79 (t, J=14.6, 7.5 Hz, 1H), 6.34 (m, 2H) , 4.48 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) . MS = 361 (MH)+.
Ejemplo 405 N{ 8 ) - ( 3-metoxibencil ) -N(2 ) - ( 6-metilpiridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2, 8-diamina Se preparó N( 8 )-( 3-metoxibencil) -N{2) -{ 6-metilpiridin-3-il) -[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2, 8-diamina a partir de (2-cloro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il ) - (3-metoxibencil) amina (99.9 mg, 0.346 mmol) y 6-metilpiridin-3-ilamina (41.91 mg, 0.3875 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como una espuma roja (8.55 mg, 7%). XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 9.48 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.96 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.23 (t, J=15.8, 7.7 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 6.96 (s, 2H) , 6.82-6.70 (m, 2H) , 6.57 (m, 1H) , 6.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) . MS = 361 (MH)+.
Ejemplo 406 [ 8- ( -metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (2-piridin- 2-iletil) amina Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (2-piridin- 2-iletil) amina a partir de 2-cloro-8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina (250 mg, 0.81 mmol) y 2-piridin-2-iletilamina (0.97 mL, 8.1 mmol) combinadas en un vial de microondas y se calentó hasta 200 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (columna Phenomenex Gemini-NX C18 AXIA y acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético como modificador) . Las fracciones que contenían el producto se neutralizaron combinando con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con 3 porciones de diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para obtener un polvo de color amarillo claro (195 mg, 61%). XH RMN (400 Hz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.70 (d, J=6.7 Hz, 1H), .8.49 (s, 1H) , 8.42-8.35 (m, 3H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 7.87 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H) , 7.04 (t, J=14.6, 7.4 Hz, 1H) , 6.93 (m, 1H), 3.51 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 2.93 (t, J=14.1, 7^0 Hz, 2H) . MS = 394 (MH) +.
Ejemplo 407 [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (2-piridin- 3-iletil) amina 408a) Se preparó [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - (2-piridin- 3-iletil) amina a partir de 2-cloro-8- (4-metanosulfonilfenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (250 mg, 0.81 mmol) y 2- piridin-3-iletilamina (0.95 mL, 8.1 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 406. El producto se aisló como un polvo de color amarillo claro (98.5 mg, 31%). H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.71 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 8.51 (m, 1H) , 8.39 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 8.03 (d, J=7.4 Hz, 2H) , 7.86 (d, J=7.4 Hz 1H) , 7.70 (t, J= 15.1,7.6 Hz, 1H) , 7:30 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.04 (t, J=13.9, 7.3 Hz, 1H) , 6.86 (m, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 3.06 (m, 2H) . MS = 394 (MH)+.
Ejemplo 408 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] piridin-3-ilmetilamina Se preparó [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ] piridin- 3-ilmetilamina a partir de 2-cloro-8- (4-metanosulfonilfenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (250 mg, 0.81 mmol) y 3- (aminometil) piridina (0.82 mL, 8.1 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 406. El producto se aisló como un polvo de color amarillo claro (163 mg, 53%). H RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm): 8.64 (d, J=6.5 Hz, l'H) , 8.62 (s, 1H) , 8.44 (m, 1H) , 8.38 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.47 (t, J= 12.8, 6.4 Hz, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.04 (t, J=14.2, 7.2 Hz, 1H) , 4.50 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H) . S - 380 (MH)+.
Ejemplo 409 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il] piridin-2-ilmetilamina Se preparó [ 8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] piridin- 2-ilmetilamina a partir de 2-cloro-8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridina (250 mg, 0.81 mmol) y C- piridin-2-ilmetilamina (0.84 mL, 8.1 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 406. El producto se aisló como un polvo de color amarillo claro (207 mg, 67%). 1W R N (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 8.68 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.51 (m, 1H) , 8.38 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 8.04 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.73 (t, J=15.5, 7.9 Hz, 1H) , 7.46-7.37 (m, 2H) , 7.24 (m, 1H), 7.04 (t, J=14.2, 6.9 Hz, 1H) , 4.59 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H) . MS = 380 (MH)+. ¦ Ejemplo 410 2- ( 4- { 3- [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) -?/,?-dimetilacetamida Se preparó 2- (4-{ 3- [8- ( 2-metoxi-5-trifluorometilfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino] fenil } piperidin-1-il) -A7,A7-dimetilacetamida a partir de [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (3-piperidin-4-ilfenil ) amina (0.12g, 0.26 mmol) y 2-cloro-iV, W-dimetilacetamida (0.06 g, 0.5 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 235a. El producto se aisló como una espuma (0.034g, 24%). XH RMN (400 MHz , CDCI3, d, ppm) : 8.48 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.54 (d, <J=6.4 Hz, 1H) , 7.47-7.40 (m, 2H) , 7.31-7.28 (m, 1H) , 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 6.96 (t, J=6.4 Hz, 1H) , 6.89-6.85 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.24 (s, 2H) , 3.17-3.12 (m, 2H) , 3.08-3.03 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H), 2.59-2.48 (m, 1H) , 2.30-2.16 (m, 2H) , 1.87 (s, 3H) . MS = 553 (MH)+.
Ejemplo 411 N- [4- ( l-etil-4-oxido-l , 4-azafosfinan-4-il) fenil] -8- [4- (metilsulfonil ) fenil] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-amina 411a) Una mezcla de l-bromo-4-nitrobenceno (400 mg, 2.00 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (120 mg, 0.20 mmol) y carbonato de cesio (734 mg, 2.2 mmol) en un vial de microondas de 30 mL se purgó y se volvió a llenar de nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano (20 mL) seguido de fosfito de dietilo (0.360 mL, 2.8 mmol) . La mezcla se agitó en un vórtex, a continuación se introdujo en el microondas durante 45 minutos a 120 °C. La reacción se repitió tres veces para conseguir la escala total, después las mezclas de reacción combinadas se purificaron mediante cromatografía (120 g de gel de sílice y 5%?75% de acetato de etilo en hexano) . . Se aisló el éster dietílico del ácido (4-nitrofenil ) fosfónico como un aceite de color amarillo claro (969 mg, 47%). XH RMN (400 MHz, (D3C)2SO, d, ppm) : 8.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H) , 5.93 (s, 2H) , 3.40 (s, 4H) , 2.36 (s, 4H), 2.20 (s, 3H), 8.05-7.95 (m, 2H) , 4.09 (m, 4H) , 1.25 (t, J=13.8, 7.4 Hz, 6H) . 411b) Se añadió cloruro de tionilo (3.25 mL, 44.6 mmol) a una solución del éster dietilico del ácido (4-nitrofenil) fosfónico (2.31 g, 8.91 mmol) en N, N-dimetilformamida (1 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacio. Se añadió tetracloruro de carbono al residuo varias veces para formar un ázeótropo que se eliminó y de esta forma se eliminó .el exceso de cloruro de tionilo. El dicloruro 4-nitrofenilfosfónico se- utilizó crudo en la siguiente reacción. 411c) Se añadió bromuro de vinilmagnesio (2.34 g, 17.8 mmol) a una solución de dicloruro 4-nitrofneilfosfónico (2.14 g, 8.91 mmol) en tetrahidrofurano a -78 °C. La solución se agitó a -78 °C durante una hora y después se neutralizó añadiendo solución de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. Se aisló 4- (divinilfosfinoil) nitrobenceno como un aceite de color marrón amarillento (1.69 g, 85%) . MS = 224 (MH)+. 411d) Se trató una mezcla de 4- (divinilfosfinoil ) nitro benceno (1.69 g, 7.56 mmol), agua (10 mL) , hidróxido de sodio 1.0 M en agua (7.56 mL, 7.56 mmol) y tetrahidrofurano (10.0 mL, 123 mmol) con clorhidrato de etilamina (678 mg, 8.32 mmol), y después se calentó a 105 °C durante una hora. Se añadió una porción adicional de clorhidrato de etilamina y la reacción se calentó durante 2 horas más. La reacción se enfrió, se vertió sobre solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa acuosa se trató con cloruro de sodio sólido y se extrajo 4 veces más para aislar todo el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (columna de gel de sílice de 40 g y 0%?10% de metanol en diclorometano). Se aisló 4-óxido de l-etil-4-(4-nitrofenil) perhidro-1, 4-azafosforina como un aceite amarillo (300 mg, 10%). XH RMN (400 MHz , (D3C)2SO, d, ppm) : 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (t, J = 18.46, 9.15 Hz, 2H) , 2.91 - 2.75 (m, 4H) , 2.51-2.46 (m, 2H) , 2.29 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 1.01 (t, J = 14.4, 7.5 Hz, 3H) .. MS = 269 (MH)+. 411e) Se disolvió el 4-óxido de l-etil-4-(4-nitrofenil) perhidro-1, 4-azafosforina (269.80 mg, 1.0058 mmol) en etanol (50 mL) y se trató con paladio sobre carbón al 10% (90:10 de negro de carbón : paladio, 30 mg, 2 mmol), cloruro de hidrógeno 2.5 M en etanol (1.21. mL, 3.02 mmol) y 50 psi de hidrógeno gaseoso. La mezcla se agitó en un aparto Paar durante 5 horas. La mezcla se desgasificó y se llenó de nuevo con nitrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó. Se aisló clorhidrato de 4- ( l-etil-4-óxido-l, 4-azafosfinan-4-il) anilina (401 mg, 145%). MS= 238 (MH)+. 411f) Se preparó N- [4- (l-etil-4-oxido-l, 4-azafosfinan-4-il) fenil] -8- [4- (metilsulfonil) fenil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-amina a partir de 2-cloro-8- (4-metanosulfonilfenil )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridina (133 mg, 0.434 mmol) y clorhidrato de 4- ( l-etil-4-oxido-l , 4-azafosfinan-4-il) anilina (131.01 mg, 0.47689 mmol) de una forma análoga al Ejemplo 2d. El producto se aisló como un sólido blanquecino (31.56 mg, 14%) . XH RMN (400 MHz, CDC13, d, ppm) : 8.54 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 8.23' (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8.01 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.80-7.67 (m, 5H) , 7.08 (t, J=13.6, 7.0 Hz, 1H) , 3.13-2.90 (m, 7H) , 2.61 (m, 2H) , 2.27-2.02 (m, 4H) , 1.13 (t, J=13.6, 6.4 Hz, 3H) . MS = 510 (MH)+.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula II R5A N H / N R3A N R12 R2A (CH2)h \ R11 II una de sus sales, donde R2A es el grupo -TA- (CH2) q-UA- (CH2) r-VA, donde TA se selecciona entre un enlace seleccionado entre un enlace directo, -CH=CH- o -C=C- , -O-, -S- o -NR6A-, y UA se selecciona entre cicloalquilo (C3-C14 ) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (Ci~ C4) , arilo (C6-Ci0) , ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6-Ci0) alquilo (Ci-C4) , aril (C6-Cio) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2- C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , " heteroariloxi (C2-Cg) , heteroaril (C2- C9) alquilo (C1-C4 ) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (C1-C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes, y Va se selecciona entre H, cicloalquilo (C3-C14 ) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-Ci4) alcoxi (C1-C4) , arilo (C6-Ci0) , ariloxi (C6-C10) , aril (C6-Cio) alquilo (C1-C4) , aril (C6-Ci0) alcoxi (Ci-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-C4) , donde cada uno de los qrupos mencionados anteriormente, salvo el H, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes ; R3A, R4A y R5A se seleccionan cada uno independientemente entre H, OH, CN, N02, halógeno, alquilo (Ci-C8 ) , alcoxi (Ci-C8 ) , haloalquilo (C1-C4 ) y haloalcoxi-(Ci-C4) ; R6A se selecciona entre H y alquilo (Ci~C ) ; R7A se selecciona cada uno independientemente entre H y alquilo (Ci-Ce) ; R12 es H, j es 0 y R11 se selecciona entre OSOahaloalquilo (C1-C4) , alcoxi (Ci-C8) , cicloalquilo (C4-Ci4) , cicloalquiloxi (C3-Ci4) , cicloalquil (C3-Ci4) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , arilo (C6-C10) , ariloxi (C6-C10) , aril (C6-Cio) alquilo (C1-C4) , aril (C6-Ci0) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2-Ci4)'alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-C ) , donde cada · uno de los grupos mencionados anteriormente, salvo el H, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes , siempre que el heterocicloalquilo (C2-C1 ) no sea W-isopropilpiperazinilo ni 3H- [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-ona-5-ilo no sustituido, el heteroarilo (C2-C9) no sea triazolilo ni tetrazolilo no sustituido, y el heteroaril (C2-Cg) alquilo (Ci-C4) no sea CH2-triazolilo ni CH2-imidazolilo no sustituido; o R11 es H, h es 0 y R12 se selecciona entre S02alquilo (Ci-C8) , alquilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-C8) , haloalquilo (C2-C4 ) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-Q14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (Ci-C4) , arilo (C6-Cio) , ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4) , aril (C6-Cio) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-C14) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2- C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9 ) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2- C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (C1-C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente, salvo el H, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes ; o R11 y R12 juntos forman un anillo heterociclico o carbociclico de cinco a diez miembros, o un anillo heteroaromático de 6 miembros donde cualquiera de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes, siempre que cuando dicho anillo heterociclico sea un anillo de 5 miembros que contenga un átomo de nitrógeno, dicho anillo no esté sustituido además con oxo; h, j, q y r se seleccionan cada uno independientemente entre 0, 1, 2 o 3; y donde dichos sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente entre OH, CN, oxo, N02, halógeno, alquilo (Ci-C8) , alcoxi (Ci-C8) , hidroxialquilo (Ci-C4) , haloalquilo (Ci-C4 ) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-Ci4 ) , cicloalquil (C3-Ci4) alquilo (Ci-C4) , cicloalquiloxi (C3-Ci4) , cicloalquil (C3-Ci4 ) alcoxi (Ci-C4) , NR7AR7A, alquil (Ci-C4) -NR7AR7A, arilo (C6-Ci0) , aril (C6-Ci0) alquilo (Ci-C4 ) , ariloxi (C6-Ci0) , aril(C6-Ci0) alcoxi (C!-C4) , S02R7A, alquil (Cx-C4 ) -S02R7A, alquil (Ci-C4) -C (0) NR7AR7A, C (0) NR7ARA, alquil (C1-C4) -S02NR7AR7A, S02NR7AR7A, heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2-C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-Ci4) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) , heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-C4) , C0R7A, alquil (d-C4) -COR7A, NR7ACOR7A, alquil (Ci-C4) -NR7 COR7A, NR7AS02R7A, alquil (C1-C4 ) -NR7AS02R7\ OS02R7A, alquil (C1-C4) -OS02R7A, POR7AR7A, alquil (d-C4) -POR7ARA, C02R7A o alquil (C1-C4) -C02R7A.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, donde R5A, R4\ R3A y R12 son H, y j es 0.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, donde R12 es H, j es 0 y R11 se selecciona entre un anillo heterociclico de 6 miembros, alcoxi (Ci-C8) ; heterocicloalquil (C2-Ci4) alcoxi (Ci-C4) ; donde cualquiera de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes .
4. Un compuesto según la reivindicación 3, o una de sus sales, donde R11 se selecciona entre piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, azafosfinanilo y tiomorfolinilo, donde cualquiera de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, o una de sus sales, seleccionado entre los siguientes: Estructura Ncnribre [8- (2-metoxifenil) - [1, 2, ] triazolo [1,5- yj J o^ a]piridin-2-il] - (4-morfolin-4- /—N ilfenil) amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4- /— morfolin-4-ilfenil) amina -s=o o ø"¾ (4-morfolin-4-ilfenil) - (8-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il) amina [8- (6-meto'xipiridin-3-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4- morfolin-4-ilfenil) amina (4-morfolin-4-ilfenil) - (8-piridin-4-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) amina > [8- (3-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4- morfolin-4-ilfenil) amina H „?~?^ N—(' 1 [8- (4-metanosulfonilfenil) - . ø N¾ [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4- X piperidin-4-ilfenil) amina II O [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- — (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina N_y -s=o / o [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] - (4- morfolin-4-ilmetilfenil) amina —s II=o 0 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- — \ l? (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina —sJ II=o 0 0¾ [8- (4-metanosulfonilmetilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- c ) T (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina -o [8- (4-metanosulfonilfenil) - ø¾ [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- (4-morfolin-4-ilpiperidin-l- il) fenil] amina 0 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] - [4- (l-metilpiperidin-4-il) fenil] amina N- -óS=0 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] -{ 4- [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1- 0 il] fenil}amina [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -{8- [4- 0 "? (propano-2-sulfonil) fenil] - O [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il}amina / R' o° N,N-dimetil-4-{2- [4- (4-metilpiperazin-l- ø il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1,5- *? a]piridin-8-ilJbencenosulfonamida ?_/ Vs=0 / ' 0 [8- (2-metoxifenil) - [1, 2, ] triazolo [1,5- a]piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenil] amina / [8- (3-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5- ] piridin-2-il] - [4- 0 (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina / °* N-metil-W- (4-{2- [4- (4-metilpiperazin-l- ø¦¾ il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1,5- O Y* a]piridin-8-il } fenil) metanosulfonamida [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [8- (4- ø¾ trifluorometilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-2-il] amina / xF F F [8- (2-metanosulfonilfenil) - r N I V° [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [ - (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina / N(8) - (2-metanosulfonilfenil) -N(2) - [4- (4- metilpiperazin-l-il) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina ?— ' / [8- (4-metanosulfonilfenil) -6- trifluorometil- [1,2,4] triazolo [1,5- 0 '¾ a]piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l- ?-/ o=s=o il) fenil] amina [6-fluoro-8- (4-metanosulfonilfenil) - ø'¾ [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina ??_/ o=s=o N{8) - (3-metanosulfonilfenil) -N{2) - [4- (4- metilpiperazin-l-il) fenil] - o [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina N— ' -^or° N-{ - [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]fenil}-8-[4- S N—' il^J (metilsulfonil) fenil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-o N—' T —s=o a] piridin-2-amina 0 ??4-[2-({4-[(1, l-dioxidotiomorfolin-4- N? 1 il)metil] feniljamino) [1, 2, ] triazolo [1, 5- 8 J a] piriclin-8-il] fenil } -N-°' N ·? metilmetanosulfonamida Af-metil-W- [3- ( { 2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino]- [1,2, 4] triazolo [1, 5- rNH, o a] piridin-8-ilamino}metil) piridin-2- il] metanosulfonamida / W-metil-ÍV- [3- ( {2- [4- (l-metilpiperidin-l- il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1,5- a] piridin-8-ilaraino}metil) piridin-2- il]metanosulfonamida / (8) - (2-metanosulfonilfenil) -N( 2 ) - [4- (1- metilpiperidin-4-il) fenil] - ^ N—' / » [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2, 8-diamina W-metil-W- (3-{2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1,5- a] piridin-8-il } fenil) metanosulfonamida N—' -S=0 / O ??-metil-N- (3-{2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino]-[l,2,4]triazolo[l, 5- a] piridin-8-ilamino}piridin-2-y ° il) metanosulfonamida N-metil-N- (3-{2- [4- (l-metilpiperidin-4- il) fenilamino]-[l,2,4]triazolo[l, 5- a]piridin-8-ilamino}piridin-2-y ?=? il) metanosulfonamida y » N{8) - (2-metanosulfonilbencil) -N(2) - [4- (4- r °, metilpiperazin-l-il) fenil] - .o 0 [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina / N(8) - (2-metanosulfonilbencil) -N(2) - [4- (1- metilpiperidin-4-il) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2 , 8-diamina W-metil-W- [2- ( {2- [4- (4-metilpiperazin-l- 0 il) fenilamino] -[1,2, 4] triazolo [1, 5- G a]piridin-8- 0 ilamino}meti1) feni1]metanosulfonamida / s?^ 7 7 N-metil-N- [2- ( { 2- [4- (l-metilpiperidin-4- il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-8- ilamino}metil) fenil]metanosulfonamida / N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - N(8) -piridin-3-ilmetil- 0 [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2, 8-diamina / ? N-{3-[(2-{4-[4-(2-hidroxieti1) piperazin- 1-il] fenilamino}- [1, 2, 4] triazolo [1,5- rNH.0 a]piridin-8-ilamino)metil]piridin-2-il}- N-metilmetanosulfonamida ?? N- etil-N- [2- ( {2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] -[1,2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-8- ilamino}metil)bencil]metanosulfonamida / N-metil-N- [2- ( {2- [4- (l-metilpiperidin-4- il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-8- ilamino}metil) bencil]metanosulfonamida N(8) - (3-metanosulfonilbencil) -N{2) - [4- (4- yj .i* metilpiperazin-l-il) fenil] - 0 f [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina N{8) - (3-metanosulfonilbencil) -N{2) - [4- (1- metilpiperidin-4-il) fenil] - o [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina éster tert-butilico del ácido 3- ( {2- [4- j> ^NH (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino] -o ? [1,2,4] triazolo [1, 5- ] piridin-8- ilamino}metil) pirrolidin-l-carboxilico N(8) - (2-metanosulfonilmetilfenil) -N{2) - [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina 1 0 (8) - (2-metanosulfonilmetilfenil) -N(2)- [4- (l-metilpiperidin-4-il) fenil] - o ^ [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina - =o W-metil-N- [3- ( {2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-8- 0 ?,? ilamino}metil) fenil]metanosulfonamida N(8) - (1-metanosulfonilpirrolidin-2- ilmetil) -N(2) - [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenil] -[1,2, ] triazolo [1, 5-a]piridin- 0 2, 8-diamina / N-metil-N- (2-{2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-8- ilamino}benci1)metanosulfonamida N-metil-N- (2-{2- [4- (l-metilpiperidin-4- il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-8- ilamino}bencil)metanosulfonamida / / O N-metil-N- (3-{2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] -[1,2, 4] triazolo [1, 5- O a]piridin-8-il}bencil)metanosulfonamida ? .? s , N-metil-N- (3-{2- [4- (l-metilpiperidin-4- il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-8-ilIbencil)metanosulfonamida N— / / 0 N-metil-W-{2- [ (metil-{ 2- [ - (4- metilpiperazin-l-il) fenilamino] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-8- il}amino)metil] fenil}metanosulfonamida W-metil-W- (2-{2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- 1 O a]piridin-8- ¿r iletinil} fenil)metanosulfonamida W-metil-W- [2- (2-{2- [4- (4-metilpiperazin- 1-il) fenilamino] -[1,2, ] triazolo [1, 5- a]piridin-8- O N—' il}etil) fenil]metanosulfonamida / O' ° W-metil-W- (2-{2- [4- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1,5- 0 a]piridin-8- iloximetil}fenil)metanosulfonamida / ó N-metil-N-[2-( (£)-2-{2-[4-(4- metilpiperazin-l-il) fenilamino] - ø [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8- N—' iljvinil) fenil]metanosulfonamida / . N-metil-W- [2- (l-{2- [4- (4-metilpiperazin- 1-il) fenilamino]- [1,2, ] triazolo [1, 5- ???? o a]piridin-8- ilamino}etil) fenil]metanosulfonamida / H i^N^i [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-[4- —N ?\/?^ 0 (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina / ^ [8- (3-clorobenciloxi) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- O (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina / 0 2-{2- [4- (4-metilpiperazin-l- NX0 il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1,5- 0 ? a]piridin-8-iloximetil}benzonitrilo H ,,^?^ N—K 1 éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(2- "lo metoxipiridin-3-il) - [1, 2, ] triazolo [1,5- O a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l- carboxilico 0 [8- (2-metoxipiridin-3-il) - /= [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-'il] - (4- ¦¿ piperidin-4-ilfenil) amina N—' H 2- (4-{ 4- [8- (2-metoxipiridin-3-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-il) -N,N- -¿ cy dimetilacetamida 0 N,N-dimetil-2- (4-{ 4- [8- (2-oxo-l, 2- ° dihidropiridin-3-il) - [1, 2, 4] triazolo [1,5- f a]piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l- O N-J il) acetamida —N \ éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(2- metoxi-5-trifluorometilpiridin-3-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-carboxilico [8- (2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-3- il) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4-piperidin-4-ilfenil) amina J FF H 2-(4-{4-[8-(2-metoxi-5- trifluorometilpiridin-3-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-il) -N,N- —N dimetilacetamida \ éster tert-butilico del ácido 4-(4-{8-[l- (4-fluorofenil) -ltf-pirazol-4-il] - /—( N-N [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino}fenil)piperidin-l-carboxilico O p éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4- acetilaminofenilsulfañil) - · [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-T° ilamino] fenil}piperidin-l-carboxilico ø "¾ {8- [1- (4-fluorofenil) -lfí-pirazol-4-il] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il} - (4- 9 "¾ piperidin-4-ilfenil) amina F 2- [4- (4-{8- [1- (4-fluorofenil) -lfí-pirazol- 4-il] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- /—< ¦¾? ? ilamino}fenil)piperidin-l-il] -N,N- dimetilacetamida ? F \ éster fcert-butílico del ácido 4-{4-[8-(5- metoxipirazin-2-il) -[1,2, ] triazolo [1, 5- a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l- carboxilico " ° [8- (5-metoxipirazin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4- piperidin-4-ilfenil) amina ? 2- (4-{4- [8- (5-metoxipirazin-2-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-il) -N,N- O dimetilacetamida —? : \ éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(l- p-tolil-lH-pirazol-4-il) - /— ( N-N [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-carboxílico o \ (4-piperidin-4-ilfenil) - [8- (1-p-tolil-líF- ø¾ pirazol-4-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [1,5- P "ø a] piridin-2-il] amina 2- [4- (4-{8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5- trifluorometilfenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2-ilamino}fenil)piperidin-1- 0 F il] -N,W-diraetilacetamida — N \ 2- (4-{4- [8- (4-cloro-2-metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-il) -N,N- 0 Cl ^ dimetilacetamida — N \ éster tert-butílico del ácido 4-{4-[8-(2- metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico ? 0 [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4- piperidin-4-ilfenil) amina N_ F H 2- (4-{ 4- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l- 0 N— F il) -?,-V-dimetilacetamida —N \ éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4- difluorometil-2-metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil }piperidin-l-carboxílico ? ° [8- (4-difluorometil-2-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4- piperidin-4-ilfenil) amina N— F^F H F F 2- (4-{ - [8- (4-difluorometil-2- metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1,5- a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l- C> N— il) -A^AZ-dimetilacetamida — \ éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4- fluorofenil) -[1,2,4] triazolo [1,5- o a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l- N—'' 'F carboxilico [8- (4-fluorofenil) - [1, 2, ] triazolo [1,5- 0 0 r a]piridin-2-il] - (4-piperidin-4- i1feni1) amina H Y 2- (4-{ 4- [8- (4-fluorofenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-il) -N,N- dimetilacetaraida —N \ [8- (3-metoxifenil) - [1, 2, ] triazolo [1,5- a]piridin-2-il] - (4-piperidin-4- ilfenil) amina —' H 74 2- (4-{ - [8- (3-metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-il.) -N,N- 0 dimetilacetamida —? \ <? éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(2- fluoro-3-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico ? ° ó [8- (2-fluoro-3-metoxifenil) - "X [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4- piperidin-4-ilfenil) amina ? 2- (4-{4- [8- (2-fluoro-3-metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-il) -N,N- 0 dimetilacetamida —? \ ^ *- éster tert-butílico del ácido 4-{4-[8- (2, 3-dimetoxifenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5- 0 ?°' a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l- carboxilico ? 0 [8- (2, 3-dimetoxifenil) - ø "?- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4- piperidin-4-ilfenil) amina ? 2- (4-{4- [8- (2, 3-dijnetoxifenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-il) -N,N- 0 dimetilacetamida —? \ éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(4- cianofenil) - [1, 2, 4] triazolo [1,5- a]piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l- carboxilico < ? - ° 4- [2- (4-piperidin-4-ilfenilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8- il] benzonitrilo ? ? 2-(4-{4-[8-(4-cianofenil)- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-il) -N,N- 0 N II -^' N dimetilacetamida — \ éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(2- fluoro-4-metoxifenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-carboxilico ? 0 [8- (2-fluoro-4-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4- piperidin-4-ilfenil) amina —' H éster tert-butilico del ácido 4-{4-[8-(3- dimetilaminofenil) -[1,2, 4] triazolo [1, 5- 0 ?·' a]piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l- carboxilico 2- (4-{4- [8- (2-fluoro-4-metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5- ] piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-il) -N,N- 0 dimetilacetamida — \ [8- (3-dimetilaminofenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (4- piperidin-4-ilfenil) amina H 2- (4- {4- [8- (3-dimetilaminofenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-il) -N,N- 0 dimetilacetamida —N \ N(8) - (2-metoxibencil) -N(2) - [4- (4- w r metilpiperazin-l-il) fenil] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina / N(8) - (3-metoxibencil) -N{2) - [4- (4- metilpiperazin-l-il) fenil] - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]piridin-2, 8-diamina 75 »-<"~ } W- [4- (l-etil-4-oxido-l, 4-azafosfinan-4- il)fenil]-8-[4- r-ø—? '¾ (metilsulfonil) fenil] [1,2,4] triazolo [1,5- H3C-S=0 a] piridin-2-amina W(8) - (4-metoxibencil) -W(2) - [4- (4- metilpiperazin-l-il) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8-diamina /0
6. Un compuesto según la reivindicación 3, o una de sus sales, donde Ru es heterocicloalquil (C2-Ci4 ) alcoxi (Ci-C4 ) , donde dicho grupo heterocicloalquilo (C2-C14) se selecciona entre un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, o una de sus sales, seleccionado entre los siguientes: Estructura Nombre [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil ' 0 "? ] amina — -Ts 11=o O [8- (3-metanosulfonilfenil) - · [1,2,4] triazolo [1, 5- ] piridin-2-il] - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina ? ø ¾ '.° (8-piridin-4-il- [1,2,4] triazolo [1,5- a]piridin-2-il) -[4- (2-pirrolidin-l- iletoxi) fenil] amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - ø "¾ [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [4- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil] amina \ / —?s=o 0 N-metil-IV- [3- ( {2- [4- (2-pirrolidin-l- iletoxi) fenilamino] - rS ^ rNHi [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-8- o ilamino}metil) piridin-2- il]metanosulfonamida N(B) - (2-metanosulfonilfenil) -N{2) - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2, 8- diamina AHnetil-W- (3-{2- [4- (2-pirrolidin-l-¾ iletoxi) fenilamino] - [1,2, ]triazolo[l, 5-a]piridin-8- —S II=0 il } fenil) metanosulfonamida 0 W-metil-W- (3- { 2- [4- (2-pirrolidin-l- iletoxi) fenilamino] - ???? [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8- -s II=o ilamino}piridin-2-il) metanosulfonamida o N(8) - (2-metanosulfonilbencil) - (2) - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] - r o. .o [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8- diamina W-metil-iV- [2- ( {2- [4- (2-pirrolidin-l- iletoxi) fenilamino] - rNHi „ [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-8- ilaminojmetil) fenil] metanosulfonamida N(8) -piridin-3-ilmetil-W(2) - [4- (2- pirrolidin-l-iletoxi) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8- diamina W-metil-W- [2- ( { 2- [4- (2-pirrolidin-l- iletoxi) fenilamino] - [1,2, ] triazolo [1, 5-a]piridin-8- ilamino}metil) bencil]metanosulfonamida N-metil-W- (2-{2- [4- (2-pirrolidin-l- iletoxi) fenilamino] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-8- ilamino}bencil)metanosulfonamida G N-metil-W- (3-{2- [4- (2-pirrolidin-l- iletoxi) fenilamino] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-8- il }bencil)metanosulfonamida ? ,,^?^? ?~ 1 [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] - /—\ G° [4- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil] amina [8- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - [1,2,4]triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] - [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amina
8. Un compuesto según la reivindicación 3, o una de sus sales, donde R11 es alcoxi (Ci-Cs) .
9. Un compuesto según la reivindicación 8, o una de sus sales, seleccionado entre los siguientes: Estructura Nombre [8- (4-metanosulfonilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2- -oø¾k jl il] - ( -metoxifenil ) amina —s II=o 0 (4-metoxifenil) - [8- (4- metilpiperazin-l-il) - [1, 2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2- 1 il] amina 8- (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) - N- (4- -P metoxifenil) [1,2,4] triazolo [1,5- OÍ' *0 a] piridin-2-amina [8- ( 4-metanosulfonilpiperazin-1- il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- -PrS ^ a]piridin-2-il] - (4- —Ú N s II=o metoxifenil) amina 0 [8- ( 1-metanosulfonil-1 , 2, 3, 6- tetrahidropiridin-4-il ) - —o ø N¾L [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- N 1) —s II=o il] - (4-metoxifenil) amina O N{ 8 ) - ( 4-metanosulfonilfenil ) - N(2) - (4-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a]piridin- -o UU /s>o 2, 8-diamina 10 (4-raetoxifenil) - [8- ( lfi-pirazol- -il) - [1,2, 4] triazolo [1, 5- —0 a]piridin-2-il] amina N-N H N{8) - ( 1-metanosulfonilpiperidin- 15 4-il) -N(2) - (4-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin- 2 , 8-diamina [8- ( 1-metanosulfonil-lH-pirazol- 20 4-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2-il] - (4- —O Q N-N metoxifenil) amina 25 N(8) - (2-metanosulfonilfenil ) - N{2) - (4-metoxifenil) - [1, 2, ]triazolo[l, 5-a]piridin- 2, 8-diamina
10. Un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, donde R11 y R12 juntos pueden formar un anillo carbociclico de cinco a diez miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes .
11. Un compuesto según la reivindicación 10, o una de sus sales, seleccionado entre los siguientes: Estructura Ncmbre [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] - (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8- —s=o tetrahidronaftalen-2-il) amina 0 N-metil-¿\H2-{ [2- (7-morfolin-4-il- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 2-ilamino) -[1,2, ] triazolo [1, 5- a]piridin-8- ilamino]metil } fenil) metanosulfonamida [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5- ] piridin-2-il] - morfolin-4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-2-il) amina
12. Un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, donde R11 y R12 juntos pueden formar un anillo heterociclico de cinco a diez miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes .
13. Un compuesto según la reivindicación 12, o una de sus sales, seleccionado entre los siguientes: Estructura Nombre W-metil-W- (3-{ [2- (2-metil-2, 3- dihidro-líí-isoindol-5-ilamino) - [1,2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-8- /N-/ X IIX/ 0 ilamino]metil}piridin-2-il) - metanosulfonamida N-metil-W- (2-{ [2- (2-metil-2 , 3- dihidro-líí-isoindol-5-ilamino) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-8- ilamino] metil} fenil) - metanosulfonamida 7 ? /?-?^? [8- (4-raetanosulfonilfenil) - N— v i [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- il] - (2-metil-2, 3-dihidro-lH- —s=o isoindol-5-il) amina 0 W-metil-N-{2- [2- (2-metil-2, 3- dihidro-lfí-isoindol-5-ilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8- iletinil] fenil Jmetanosulfonamida éster tert-butilico del ácido 7- 10 [8- ( 2-metoximetilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico 15 [8- ( 2-metoximetilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf- benzo [d] azepin-7-il ) amina 20 éster tert-butilico del ácido 7- [8-(2,2- difluorobenzo [1,3] dioxol-4-il) - o [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- 25 tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico 5 [8-(2,2- difluorobenzo [1,3] dioxol-4-il) - [1,2, ]triazolo[l, 5-a]piridin-2- il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-líí- benzo [d] azepin-7-il) amina 10 [3- (2-metanosulfoniletil) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf- benzo [d] azepin-7-il] - [8- (2- metoximetilfenil ) - 0 [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- 15 il] amina 2-{7- [8- (2-metoximetilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } - W, N-dimetilacetamida [8-(2,2- difluorpbenzo [1,3] dioxol-4-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- il] - [3- (2-metanosulfoniletil) - 25 0 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- benzo [d] azepin-7-il] amina 5 2-{7-[8-(2,2- difluorobenzo [1,3] dioxol-4-il) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- 1 tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } - 10 W,W-dimetilacetamida [8- (2-cloro-5- trifluorometilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2- il] - [3- (2-metanosulfoniletil) - 15 2, 3, 4., 5-tetrahidro-lfí- benzo [d] azepin-7-il] amina éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-fluoro-5- trifluorometilfenil) - 20 [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2- F' l F ilamino] -1 , 2 , 4 , 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico 25 [8- (2-fluoro-5- trifluorometilfenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2- il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- F benzo [d] azepin-7-il) amina 5 éster tert-butílico del ácido 7- [8- (2-isobutoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- 7 x 0 tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (2-isobutoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2- il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf- benzo [d] azepin-7-il) amina éster tert-butilico del ácido 7- [8- ( 3-isobutoxifenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico 25 7 4 [8- (3-isobutoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-l/i- benzo[d]azepin-7-il) amina 5 éster tert-butllico del ácido 7- [8- (2-isobutoxi-4-metilfenil ) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- 0 1 tetrahidrobenzo [d] azepin-3- 10 carboxilico [8- (2-isobutoxi-4-metilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- il] - (2, 3, , 5-tetrahidro-ltf- benzo [d] azepin-7-il) amina 15 éster tert-butílico del ácido 7- [8- (l-metil-ltf-indazol-4-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico 25 [8- (l-metil-lH-indazol-4-il) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2- il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- benzo [d] azepin-7-il ) amina [8- (2-isopropoxifenil) - [1, 2, ]triazolo[l, 5-a] piridin-2- ¿> X il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-líí- benzo [d] azepin-7-il) amina [8- (2-etoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2- il] - (2, 3, , 5-tetrahidro-lH- benzo [d] azepin-7-il) amina [8- (2-ciclopropilmetoxifenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-líí- benzo [d] azepin-7-il) amina éster tert-butilico del ácido 7- [8- ( 2-isopropoxifenil ) - [1,2, 4] triazo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- ' o X lo tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-etoxifenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2- ilamino] -1,2,4, 5- 0 tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-ciclopropilmetoxifenil) - rp [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2- / \ ? ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (2-isobutoxi-5-metilfenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2- 0 N ojk il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfí- benzo [d] azepin-7-il) amina éster tert-butilico del ácido 7- [8- ( 5-cloro-2-propoxifenil ) - -3 [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- * v° "X tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico 7 [8- ( 5-cloro-2-propoxifenil) - ? //?-?'^? [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- " ^ il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- benzo [d] azepin-7-il) amina 2-{7- [8- (5-cloro-2- propoxifenil ) - [1,2, ]triazolo[l, 5-a]piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } - N, N-dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 7- [8- ( 5-cloro-2-etoxifenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- ( 5-cloro-2-etoxifenil ) - N \ J [1,2, 4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2- il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-líí- benzo[d]azepin-7-il ) amina éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (2-metoxifenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf- />—N benzo [d] azepin-7-il) amina 2-{7- [8- (2-metoxifenil) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } - H O W,N-dimetilacetamida [3- (2-metanosulfoniletil) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf- benzo [d] azepin-7-il] - [8- (2- metoxifenil) - H \ [1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2- il ] amina' éster tert-butilico del ácido 7- [8- (2-metoxi-5- F /~~~"% trifluorometilfenil) - [1,2, 4] triazolo[l, 5-a]piridin-2- H \ ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf- H benzo [d] azepin-7-il) amina F F 2-{7- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- H 0 tetrahidrobenzo [d]azepin-3-il}~ N, W-dimetilacetamida F F éster tert-butilico del ácido 7- F /-"""\ [8- (2-etoxi-5- trifluorometilfenil ) - [1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2- H \ ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico [8- (2-etoxi-5- ? /^?^? trifluorometilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- il] - (2, 3f 4, 5-tetrahidro-lH- e F Fr benzo [ d] azepin-7-il ) amina [8- (2-etoxi-5- F F F trifluorometilfenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- il] - [3- (2-metanosulfoniletil ) - 2, 3, , 5-tetrahidro-ltf- benzo [d] azepin-7-il] amina 2- {7- [8- (2-etoxi-5- trifluorometilfenil ) - ^U^0 [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- H o / ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d]azepin-3-il}~ W,iV-dimetilacetamida [3- (2-metanosulfoniletil) - F F 2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf- J O"" benzo[d]azepin-7-il]-[8-(2- G=-- /\ /— . metoxi-5-trifluorometilfenil) - H \ [ 1, 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a ] piridin-2- il ] amina 2-{7- [8- (5-fluoro-2- metoxifenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-o G0 ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } - ?,?-dimet ilacetamida 2-{7- [8- (4-fluoro-2- metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2- t ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [ d] azepin-3-il } - N, N-dimetilacetamida 2-{7- [8- (4-cloro-2-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-i rp " - ilamino] -1,2,4,5- ¦ tetrahidrobenzo [d]azepin-3-il}- N-dimetilacetamida 2- { 7- [ 8- ( 2-isopropoxi-5- trifluorometilfenil ) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2- t ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } - A7,N-dimetilacetamida { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5- N— \ 1 trifluorometilfenil ] - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- il}- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- F benzo[d]azepin-7-il) amina 2-(7-{8-[2- (2, 2-difluoroetoxi) - 5-trifluorometilfenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino } -1 , 2 , 4 , 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il) - ?,?-dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 6- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] -3, 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-carboxílico [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil ) - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2- il]-(l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-il ) amina 2-{ 6- [8- (2-metoxi-5- H ^N^i trifluorometilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] -3, 4-dihidro-lH- o F isoquinolin-2-il }-N,N- diraeti lacetamida 2-{ 6- [8- (4-cloro-2-metoxifenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] -3, 4-dihidro-l.fí- 1 isoquinolin-2-il }-N,N- —N Cl \ dimetilacetamida (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il ) - H J^N i^l N? [8- (3-metoxifenil) - [1,2, 4] triazolo [l,5-a]piridin-2- il] amina éster tert-butilico del ácido 7- { 8- [2 - (2, 2-difluoroetoxi) fenil] - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-2- ilamino}-l, 2,4,5- 1 o tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico {8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil]- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- il}- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfí- benzo [d]azepin-7-il) amina 2-(7-{8-[2-(2,2- difluoroetoxi) fenil] - H-</NT^ [1,2, ] triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino}-l,2, 4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il) - N, W-dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 7- { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -4- metanosulfonilfenil ] -2, 3- °X dihidro- [l,2,4]triazolo[l,5- a ] piridin-2-ilamino } -1 , 2 , 4 , 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico {8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -4- H ,/^?^ N—<' "i J metanosulfonilfenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- il}- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf- ° S benzo [d] azepin-7-il) amina éster tert-butilico del ácido 7- {8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5- metanosulfonilfenil] - [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2- >t0? ilamino } -1 , 2 , 4 , 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5- metanosulfonilfenil ] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- il}- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf- 0 benzo [d] azepin-7-il) amina 2- (7- {8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) - 5-metanosulfonilfenil] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino } -1 , 2 , 4 , 5- 1 0 0 tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il) - ?,?-dimetilacetamida éster tert-butilico del ácido 7- [8- ( 3-trifluorometilfenil ) - [1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- ° F tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico (2,3, 4, 5-tetrahidro-ltf- benzo [d] azepin-7-il) - [8- (3- trifluorometilfenil) - [1,2, 4]triazolo[l., 5-a]piridin-2- il ] amina éster tert-butí lico del ácido 7- { 8- [5-cloro-2- (2,2- difluoroetoxi) fenil] - [1,2, 4]triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino } -1 , 2 , , 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico {8-[5-cloro-2- (2,2- N— \ 1 difluoroetoxi) fenil] - "?- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2- il}- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf- benzo [d] azepin-7-il) amina 2- (7-{ 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) - 5-fluorofenil] - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2- rX ilamino}-l, 2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il) - N, N-dimetilacetamida [8- ( 2-isobutoxi-5- trifluorometilfenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2- il] - (2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- benzo [d] azepin-7-il ) amina 2- {7- [8- (2-isobutoxi-5- trifluorometilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2- ilamino] -1,2,4,5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il } - 10 N, W-dimetilacetamida 2- (7-{8- [5-cloro-2- (2, 2- difluoroetoxi) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino } -1 , 2 , , 5- 15 tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il) - N, N-dimetilacetamida amida dimetilica del ácido 7-{8- [5-cloro-2- (2, 2- 20 difluoroetoxi) fenil] - [1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2- ilamino } -1 , 2 , , 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico 25 éster tert-butilico del ácido 7- { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5- difluorometilfenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- O F ilamino } -1 , 2 , , 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3- carboxilico { 8- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -5- difluorometilfenil] - rp "W , [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- il}- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf- F benzo [d] azepin-7-il) amina 2-(7-{8-[2-(2, 2-difluoroetoxi) - 5-difluorometilfenil] - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2- 1 ilamino } -1 , 2 , 4 , 5- tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il) - ??,?-dimetilacetamida
14. Un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, donde R11 y R12 juntos pueden formar un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes . 77
15. Un compuesto según la reivindicación 14, o una de sus sales, seleccionado entre los siguientes: Estructura Nombre N-(2-{ [2- (isoquinolin- 6-ilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5- ^ ó a] piridin-8- ilamino] metil } fenil) -N- metilmetanosulfonamida [8- (2-metoxipiridin-3- il)- [1,2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2- il] quinolin-6-ilamina 3- [2- (quinolin-6- ilamino) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-8-il] -lff- piridin-2-ona
16. Un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, donde R11 es H, h es 0 y R12 se selecciona entre S02alquilo (Ci-C8) , alquilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-C8) , haloalquilo (C2-C4) , haloalcoxi (C1-C4 ) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , arilo (C6-Ci0) , ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6-Cio) alquilo (C1-C4) , aril (C6-Ci0) alcoxi (C1-C4) , heterocicloalquilo (C2-C1 ) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2-C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci~ C4) , donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente, salvo el H, puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, o una de sus sales, seleccionado entre los siguientes: Estructura Nombre éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil ) - —S [1,2, 4] triazolo [1, 5- II=0 0 a] piridin-2- ilamino] fenil }piperidin-l- carboxilico [8- ( -metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] iridin-2-il] - [3- (4- —s morfolin-4-ilpiperidin-l- II=o 0 il) fenil] amina 5 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2-il] - ( 3-piperidin- —s II=o 4-ilfenil) amina 0 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, ] triazolo [1, 5- a] piridin-2-il] - [3- (1- —s metilpiperidin-4- II=o 0 il ) fenil ] amina 15 {3- [1- (2- ? ?-?? metanosulfoniletil ) piperidin- 4-il] fenil}-[8- (4- —s metanosulfonilfenil) - II=o o [1,2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-2-il] amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-2-il] -{3- [4- (4- —s metilpiperazin-1- 25 II=o O il) piperidin-l-il] fenil } amina éster tert-butílico del ácido (±) -cis-3-hidroxi-4-{ 3- [8- (4- metanosulfonilfenil ) - OH —S=0 [1,2,4] triazolo [1, 5- 0 a ] piridin-2- ilamino] fenil } piperidin-1- carboxilico 2- (4-{3- [8- (4- metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- —s=o a] piridin-2- 0 ilamino] fenil }piperidin-l- il) acetamida (±)-(cis)-4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- OH —s-o a] piridin-2- 0 ilamino] fenil } piperidin-3-ol [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2-il] - (3-piperidin- F 4-ilfenil) amina (±) 2- (cis) -3-hidroxi-4-{3- [8- (4-raetanosulfonilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5- OH —S=0 a] piridin-2- o ilamino] fenil }piperidin-l- il) acetamida N-metil-N- (3-{2- [3- (1- metilpiperidin-1- il) fenilamino] - —s=o [1, 2, ] triazolo [1, 5- o a] piridin-8- il } fenil ) metanosulfonamida 2- (4- {3- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [1,2, 4]triazolo[l, 5- N— F^\^ F a ] piridin-2- ilamino] fenil } piperidin-1- il) -W/ZV-dimetilacetamida 2- (4-{3- [8- (4-cloro-2- H J^N \ 0 N— 1 J metoxifenil ) - [1,2, 4]triazolo[l, 5- a] piridin-2- Cl ilamino] fenil } piperidin-1- il) -?/,?-dimetilacetamida éster tert-butílico del ácido 4-{ 3- [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- F ] piridin-2- ilamino] fenil } piperidin-1- carboxilico N-metil-N- (2-{2- [3- timetilpiperidin-1- il) fenilamino] - [1, 2, ] triazolo [1, 5- a] piridin-8- il } fenil ) metanosulfonamida {8-[4- ? ?3-<^ 0=S^ /== N^^^ (dimetilfosfinoil) fenil] - [1,2, ]triazolo[l, 5- —P— a]piridin-2-il}-{3- [1- (2- 0 metanosulfoniletil ) piperidin- 4-il] feniljamina
18. Un compuesto según la reivindicación 16, o una de sus sales, seleccionado entre los siguientes: {8-[4- (dimetilfosfinoil ) fenil] - [1,2, 4] triazolo [1, 5- —?— a]piridin-2-il}- [3- (4- o metilpiperazin-1- il ) fenil ] amina (S)-l-(4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- —s=o a]piridin-2- 0 ilamino] fenil }piperazin-l- il) propan-2-ol [8- ( 4-metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2-il] - [3- (4- 15 —s=o metilpiperazin-1- 0 il) fenil] amina éster tert-butilico del ácido 4- { 3- [8- (4- metanosulfonilfenil ) - —s=o [1,2, 4] triazolo [1, 5- 0 a] piridin-2- ilamino] fenil } piperazin-1- carboxilico 25 2-(4-{3-[8-(4- HO-\ /— /=( Nr^ ^ metanosulfonilfenil) - [1,2, 4],triazolo [1, 5- —s=o a] piridin-2- 0 ilamino] fenil }piperazin-l- il)etanol [3- ( -metilpiperazin-l- il) fenil]-[8-(4- trifluorometilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-2-il] amina [8- ( -metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2-il ] - ( 3- —s=o piperazin-l-ilfenil) amina o [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2-il] - [3- (4- N—' T / —s=o metilpiperazin-1- o ilmetil) fenil] amina (£)-l-(4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5- —s=o a] piridin-2- 0 ilamino] fenil } piperazin-1- il) propan-2-ol 5 2-(4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5- —S=0 <a] piridin-2- .0 ilamino] fenil'}piperazin-l- il ) acetamida l-(4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil ) - [1,2,4] triazolo [1,5- —s=o a] piridin-2- 0 ilamino] fenil }piperazin-l- il) -2-metilpropan-2-ol -metil-W- (3- [2- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- / o a] piridin-8- il } bencil ) metanosulfonamida 25 N-metil-N- (4- {2- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- / o a] piridin-8- 5 il} fenil)metanosulfonamida {3-[4-(3- fluoropropil ) piperazin-1- il] fenil}- [8- (4- —S=0 metanosulfonilfenil ) - 0 [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2-il ] amina [8- (3-metanosulfonilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5- a]piridin-2-il] -[3- (4- 15 metilpiperazin-1- / o il) fenil] amina [3- ( 4-metilpiperazin-l- il) fenil] -{8- [4- (propano-2- sulfonil) fenil] - )- [1,2, 4] triazolo [1, 5- or° a] piridin-2-il } amina 25 [8- (2-metoxi-5- trifluorometilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-2-il] - [3- (4- F F metilpiperazin-1- 5 il) fenil] amina [8- (4-fluorofenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- F il ) fenil ] amina [8- ( 2-metoxifenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2-il] - [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenil] amina [8- (2-metanosulfonilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5- a]piridin-2-il] -[3- (4- metilpiperazin-1- il ) fenil ] amina 25 [8- (4-metanosulfonilfenil) - 6-trifluorometil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-2-il] - [3- (4- o=s=o 1 metilpiperazin-1- 5 il ) fenil ] amina l-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- —s a] piridin-2-ilamino] fenil } - II=o o 4-metilpiperazin-2-ona 4-etil-l-{ 3- [8- (4- metanosulfonilfenil ) - [1, 2, ] triazolo [1, 5- 15 —s a] piridin-2- II=o o ilamino] fenil }piperazin-2- ona [3- ( 4-metilpiperazin-l- il)fenil]-(8-{4-[4-(4- 20 metilpiperazin-1- il ) piperidin-l-il ] fenil}- [1,2, 4] triazolo [1, 5- 0 a] piridin-2-il ) amina 1 25 1- (3-{8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- —p a] piridin-2-ilamino } fenil ) - II— o 4-metilpiperazin-2-ona l-(3-{8-[4- (dimetilfosfinoil ) fenil ] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- —p a] piridin-2-ilamino } fenil ) - II— 0 4-etilpiperazin-2-ona
19. Un compuesto según la reivindicación 16, o una de sus sales, seleccionado entre los siguientes: Estructura Nombre 2-{2-[3-(4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - N [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-8- iloximetil }benzonitrilo [8- ( 3-clorobenciloxi ) - [1, 2, ] triazolo [1, 5- a]piridin-2-il]- [3- (4- -O Ó ¾ metilpiperazin-1- il ) fenil ] amina 2-{2- [3- (4- metilpiperazin-1- - -? " ¿J il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- ?O^??2 a] piridin-8- iloximetil }benzamida [8-(4- metanosulfonilfenoxi ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a]piridin-2-il] - [3- (4- O o metilpiperazin-1- il) fenil] amina
20. Un compuesto según la reivindicación 16, o una de sus sales, seleccionado entre los siguientes: Estructura Ncndbre 79 ó N(S) - (2-metanosulfonilfenil) -N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8- °"So diamina W-metil-N- (3-{ 2- [3- (4-metilpiperazin- 1-il) fenilamino] - [1, 2, ] triazolo [1, 5- a] piridin-8-ilamino}piridin-2- -s=o il) metanosulfonamida o N(8) - (3-metanosulfonilbencil) -N{2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2, 8- diamina N- (3-{ [2- (3-metanosulfonilfenilamino) - /=< N [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-8- ilamino] -metil }piridin-2-il) -N- metilmetanosulfonamida W-metil- - [2- ( {2- [3- (4-metilpiperazin- /=< ""V 1-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1,5- a]piridin-8- ilaminojmetil) bencil] metanosulfonamida 7 4 W-metil-N- [3- ( {2- [3- (4-metilpiperazin- 1-il) fenilamino] -[1,2, ] triazolo [1, 5- a] piridin-8-ilamino}metil) piridin-2- il]metanosulfonamida 5 _V-metil-N- [2- ( { 2- [3- (4-metilpiperazin- 1-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1,5- a]piridin-8- ilamino}meti1) fenil]metanosulfonamida N(8) - (2-metanosulfonilbencil) -N(2)- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-2, 8- diamina AHnetil-N- (2-{2- [3- (4-metilpiperazin- 1-il) fenilamino] -[1,2,4] triazolo [1,5- a]piridin-8- N P ilamino}bencil) metanosulfonamida IV(8) - (3-metanosulfonilfenil) -N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - 20 [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8- —s=o diamina 0 25 N(2) - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - /=< »'V W(8) -piridin-3-ilmetil- [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2, 8- diamina W(8) - (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) - N*2*- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2, 8- diamina N[8) - (2-metoxibencil) -?G(2) - [3- (4- metilpiperazin-l-il) fenil] - ~N N V_/ (-l*< [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8- diamina N(8 ) - (3-metoxibencil) -N(2) - [3- (4- metilpiperazin-l-il) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8- diamina N(8) - (4-metoxibencil) -N{2) - [3- (4- metilpiperazin-l-il) fenil] - F [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2, 8- diamina ?(8) - (2-fluorobencil) -?(2) - [3- (4- metilpiperazin-l-il) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5- ] piridin-2, 8- diamina ?(8) - (4-fluorobencil) -W(2) - [3- (4- metilpiperazin-l-il) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2, 8- F diamina F
21. Un compuesto según la reivindicación 16, o una de sus sales, seleccionado entre los siguientes: Estructura Nombre { 8- [1- (4-fluorofenil) -1H- oú NA pirazol-4-il] - [1,2, 4] triazolo [1, 5- N-N 0 a]piridin-2-il}- [3- (4- F metilpiperazin-1- il) fenil] amina W-metil-N- (3-{2- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - —S=0 [l,2,4]triazolo[l,5- 0 a] piridin-8- ilamino }piridin-2- il ) metanosulfonamida N-(3-{ [2-(3- metanosulfonilfenilamino ) -=5-0 r-, 0 [l,2,4]triazolo[l,5- a] piridin-8-ilamino] - metil }piridin-2-il) - N- metilmetanosulfonamida W-metil-N- [3- ( {2- [3- (4- metilpiperazin-1- il) fenilamino] - [1,2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-8- ilamino}metil) piridin-2- il ] metanosulfonamida N(2) - [3- ( 4-metilpiperazin- 1-il) fenil] -AJ(8) -piridin- 3-ilmetil- MI [1, 2, 4] triazolo [1, 5- ] piridin-2 , 8-diamina
22. Un compuesto según la reivindicación 16, o una de sus sales, con la estructura de la Fórmula III: H donde R12 se selecciona entre S02R7A, alquilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C8) , haloalquilo (C2-C4 ) , haloalcoxi (C1-C4 ) , cicloalquilo (C3-C14) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C14) alcoxi (C1-C4) , arilo (Cedo) , ariloxi (C6-Cio) , aril (C6-Ci0) alquilo (C1-C4) , aril (Cedo) alcoxi (C1-C4 ) , heterocicloalquilo (C2-Ci ) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , heterocicloalquil (C2-C14) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) alquilo (Ci-C4) y heteroaril (C2-C9) alcoxi (C1-C4) donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; R9 se selecciona entre S02R7\ POR7¾R7\' NR7AS02R7A, haloalquilo (C1-C4) , halógeno o heterocicloalquilo (C2-Ci4) opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes; j se selecciona entre 0, 1, 2 o 3; y donde dichos sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente entre OH, CN, oxo, NO2, halógeno, alquilo (Ci-C8) , alcoxi (Ci-C8) , hidroxialquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C14 ) , cicloalquil (C3-C14) alquilo (C1-C4) , cicloalquiloxi (C3-C14) , cicloalquil (C3-C14 ) alcoxi (Ci-C4) , NR7AR7A, alquil (C!-C4) -NR AR7A, arilo (C6-Cio) , aril (C6-Ci0) alquilo (Ci-C4 ) , ariloxi (C6-Ci0) , aril (C6-Cio) alcoxi (C1-C4) , S02RA, alquil ( x- ^ ) -S02RA, alquil (C1-C4) -C (O) NR7AR7A, C(0)NR7AR7A, alquil (Ci-C4 ) -S02NRAR7A, S02NR7AR7A, heterocicloalquilo (C2-Ci4) , heterocicloalquiloxi (C2-C14) , ¦ heterocicloalquil (C2-Ci4) alquilo (C1-C4) , heterocicloalquil (C2-C14) alcoxi (C1-C4) , heteroarilo (C2-C9) , heteroariloxi (C2-C9) , heteroaril (C2-Cg) alquilo (C1-C4) , heteroaril (C2-Cg) alcoxi (C1-C4) , COR7A, alquil (C1-C4) -COR7 , NR7ACOR7A, alquil (C1-C4) -NR7ACOR7A, NR7AS02RA, alquil (Ci-C4) -NR7AS02R7A, 0S02R7A, alquil (C1-C4) -0S02R7A, POR7AR7A, alquil (Ci-C4) -P0R7AR7A, C02R7A o alquil (Ci-C4) -C02R7A.
23. Un compuesto según la reivindicación 22, o una de sus sales, seleccionado entre los siguientes: Estructura Nonobre éster tert-butílico del ácido 4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1,5- a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l- —s II=o carboxilico 0 {8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il}- [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina —P II— o (3-metanosulfonilfenil) - [8- (4- metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2-il] amina —s II=o 0 (S) -1- (4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - ?0~? ^ /= " ? V_/N _/ [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l-il)propan-2-ol —s II=o 0 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5- ] piridin-2-il] - [3- (4-morfolin-4-ilpiperidin-l- \^ —s II=o il) fenil] amina o H ,,^?^ — ( 7 ? [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina —s=o 0 [8- (4-metanosulfonilfenil) - °CN?Q NX [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (3- morfolin-4-ilfenil) amina —s=o O éster tert-butílico del ácido 4-{3-[8-(4- 0 ^ /=< ^s^ metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-2-ilamino] fenil}piperazin-l- —s=o carboxilico 0 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (3- piperidin-4-ilfenil) amina —s=o 0 N— \ 1 [8- (4-metanosulfonilfenil) - -Otí NA [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- (l-metilpiperidin-4-il) fenil] amina —s=o 0 2- (4- {3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l-il) etanol —s=o O [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il] - (3- metoxifenil) amina —s=o O {3- [1- (2-metanosulfoniletil) piperidin-4-o=s^ j f=( il] fenil}- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] amina —s=o o N-{3- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]fenil}-8-[4- (metilsulfonil) fenil] [1,2,4] triazolo [1,5- o= Os^ vT a] piridin-2-amina o [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - [8- (4- -?? \ trifluorometilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5- a] piridin-2-il] amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - { 3- [4- (4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l- —s=o il] fenil}amina 0 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (3- piperazin-l-ilfenil) amina —s=o o éster tert-butílico del ácido [±)-cis-3- hidroxi-4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - OH [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- —S=0 ilamino] fenil }piperidin-l-carboxilico o 2- (4- {3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil }piperidin-l-il) acetamida —s=o o [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- N—' vT (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina / —s=o 0 H J^N^ (i¾) -1- (4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - ^ X [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l-il)propan-2-ol —s=o 0 2- (4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - ^ ^ X [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- \^ ilamino] fenil}piperazin-l-il) acetamida —s=o o 1- (4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l-il) -2- —s=o metilpropan-2-ol O (±)-(cis)-4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- OH a]piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-3-ol —S=0 o N-metil-W- (4-{2- [3- (4-metilpiperazin-l- il) fenilamino] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] piridin-8-il } fenil)metanosulfonamida / o { 3- [4- (3-fluoropropil) piperazin-1- il] fenil}- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] amina —S=0 0 [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -{ 8- [4- (propano-2-sulfonil) fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il}amina V-s=o G [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] - (3- ?-' ? morfolin-4-ilmetilfenil) amina —s=o 0 (±)2-(cis)-3-hidroxi-4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5- ?? a]piridin-2-ilamino] fenil}piperidin-l- —S=0 il) acetamida 0 [8- (4-fluorofenil) - [1, 2, 4]triazolo [1,5- a]piridin-2-il] - [3- (4-metilpiperazin-l- il) fenil]amina F { 8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] - 1 ^ G X [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il }-{ 3-a O [1- (2-metanosulfoniletil) piperidin-4- — p— II il] fenillamina o l-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil } -4-metilpiperazin-2-ona —s II=o 0 o ?-?^ 4-etil-l-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-2-ona —s II=o o [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - (8-{ 4- [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1- il] fenil}- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin- 2-il) amina 0 1- (3-{8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil]- [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino} fenil) -4-metilpiperazin-2-ona — P— 11 0 1- (3-{8- [4- (dimetilfosfinoil) fenil] - V_/N /=< N A [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino} fenil) -4-etilpiperazin-2-ona —P II— o
24.. Un compuesto según la reivindicación 22, o una de sus sales, seleccionado entre los siguientes: Es ructura Nombre éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8-(4- > Xi metanosulfonilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5- N A a]piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l- —s II=o carboxilico 0 (3-metanosulfonilfenil) - [8- (4- metanosulfonilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5- a]piridin-2-il] amina — s II=o 0 / H^JO (S) -1- (4-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - v_/N"L [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l-il) propan-2-ol —s II=o 0 [8- (4-metanosulfonilfenil) - °CN-CN-0 ?'? [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] - [3- (4-morfolin-4-ilpiperidin-l- —S-0 il) fenil] amina 0 [8- (4-metanosulfonilfenil) - - -Q N~ [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amina —s=o O [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (3- morfolin-4-ilfenil) amina —s=o 0 éster tert-butilico del ácido 4-{3-[8-(4- metanosulfonilfenil) -[1,2, ] triazolo [1, 5- a] piridin-2-ilamino] fenil }piperazin-l- —s=o carboxilico 0 [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (3- piperidin-4-ilfenil) amina -s=o o ? ,,^?^? 1 J [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- (l-metilpiperidin-4-il) fenil] amina —s II=o 0 2- (4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - ??-? / \ /= fT^ ^ [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l-il) etanol —s II=o o [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (3- metoxifenil) amina —s II=o 0 {3- [1- (2-metanosulfoniletil) piperidin-4- il] fenil}-[8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina —s II=o o AH3- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]fenil}-8-[4- (metilsulfonil) fenil] [1,2,4] triazolo [1,5- o=s-/ T W II a] piridin-2-amina o [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -{ 3- [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1- —s II=o 0 il] fenil}amina [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (3- piperazin-l-ilfenil) amina —s II=o 0 éster tert-butilico del ácido (±) -cis-3- hidroxi-4-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - OH [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- —S 11=0 ilamino] fenil}piperidin-l-carboxilico 0 2- (4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino] fenil}piperidin-l-il) acetamida —s II=o 0 [8- (4-metanosulfonilfenil) - o [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [3- N—' ?T (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] amina / —s II=o o (J¾) -1- (4-{ 3- [8- (4-metanosulfonilfenil) -O-i j y r=Á ?^ ^ X [1,2, ] triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l-il)propan-2-ol —s II=o o 2- (4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - ^"_j"X X [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l-il) acetamida —s II=o 0 1- (4-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - ^v^ X [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-l-il) -2- —S II=0 metilpropan-2-ol o H?CQ (±)-(cis)-4-{3-[8-(4- "Q-C metanosulfonilfenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5- OH Í "?¿¡> a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-3-ol —s II=o 0 {3- [4- (3-fluoropropil) piperazin-1- il] fenil}- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] amina —S II=0 0 [3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -{8- [4- (propano-2-sulfonil) fenil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2-il}amina Y-s=o [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - (3- o-' T morfolin-4-ilmetilfenil) amina —s=o o (+) 2- (cis) -3-hidroxi-4-{ 3- [8- (4- metanosulfonilfenil) -[1,2, 4] triazolo [1, 5- OH lis^J a] piridin-2-ilamino] fenil }piperidin-l- —S=0 il)acetamida o l-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo[l, 5-a]piridin-2- ilamino] fenil}-4-metilpiperazin-2-ona —s=o o 4-etil-l-{3- [8- (4-metanosulfonilfenil) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-2- ilamino] fenil}piperazin-2-ona —s=o o
25. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una de sus sales, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una de sus sales, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa para la cual la inhibición de al menos una de JAK2 o FAK cinasa está indicada .
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una de sus sales, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno para el cual la inhibición de al menos JAK2 está indicada, donde el compuesto, o una de sus sales, inhibe preferentemente la enzima JAK2 in vitro.
28. El uso según la reivindicación 27, donde · el compuesto, o una de sus sales, es al menos 20 veces más selectivo para la enzima JAK2 que para la enzima JAK3 in vitro.
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