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MX2011010750A - Sintesis de mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano. - Google Patents

Sintesis de mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano.

Info

Publication number
MX2011010750A
MX2011010750A MX2011010750A MX2011010750A MX2011010750A MX 2011010750 A MX2011010750 A MX 2011010750A MX 2011010750 A MX2011010750 A MX 2011010750A MX 2011010750 A MX2011010750 A MX 2011010750A MX 2011010750 A MX2011010750 A MX 2011010750A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
pentamethylcyclohexane
mesylate
solvent
weight
Prior art date
Application number
MX2011010750A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Henrich
Simona Negura
Gergely Tasi
Pal Kocsan
Federico Sbrogio
Michael Pyerin
Herbert Koller
Original Assignee
Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa filed Critical Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Publication of MX2011010750A publication Critical patent/MX2011010750A/es

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Abstract

Proceso para preparar mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilcicl ohexano que comprende el paso (i): (i) hacer reaccionar 1-amino-1,3,3,5, 5-pentametil ciclohexano con ácido metansulfónico en un solvente o una mezcla de dos o más solventes seleccionados entre anisol, cumeno; pentano, hexano, heptano, isooctano; acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, metil etil cetona, metil isopropilcetona, metil isobutil cetona; dimetil sulfóxido; tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, y 2,2-dimetoxipropano.

Description

SINTESIS DE MESILATO DE 1-AMINO-l , 3 , 3 , 5 , 5- PENTAME ILCICLOHEXANO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un proceso para preparar mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametil ciclohexano (neramexano) que comprende un paso (i) de hacer reaccionar 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano con ácido metansulfónico en un solvente o una mezcla de dos o más solventes.
El Neramexano y las sales del mismo son agentes valiosos para la terapia continua de pacientes que padecen de enfermedades y condiciones como tinnitus, demencia de Alzheimer y dolor neuropático.
La WO 99/01416 describe la preparación de neramexano, clorhidrato de neramexano o productos intermediarios partiendo de isoforona.
Un esquema de reacción más para la preparación de neramexano y clorhidrato de neramexano también partiendo de isoforona es conocido de Danysz et al ( "Amino-alkyl-cyclohexanes as a novel class of uncompetitive NMDA receptor antagonist", Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 835-843). La Figura 1 de la publicación describe las siguientes secuencias de reacción: Otra ruta para la preparación de neraraexano y clorhidrato de neraraexano partiendo de isoforona es descrita por Jirgensons et . al. en European J. ed. Chem. 35 (2000), 555-565 (Synthesis and structure-affinity relationships of 1 , 3, 5-alkylsubstituted cyclohexylamines binding at NMDA receptor PCP site) .
La sal de adición del neramexano con ácido metansulfónico (el mesilato) también es conocida por ser un fármaco potente para las enfermedades mencionadas anteriormente (WO 2007/062815) .
La O 99/01416 sugiere preparar el mesilato a partir del compuesto amino por adición de ácido de acuerdo con el procedimiento convencional, o neutralizar el clorhidrato resultante en la base libre, y entonces reacidificar la base libre con ácido metan sulfónico.
Schweizer (Erstellung eines Práformulierungskonzeptes für mittelstándische Pharmaunternehmen unter besonderer Berücksichtigung des physikalisch - chemischen Eigenschaften neuer Arzneistoffe, dargestellt am Beispiel der NMDA-Antagonisten MRZ 2/579 und MRZ 2/576, Dissertation, Johann- olfgang-Goethe- University in Frankfurt /Main, 2001) sugiere una variedad de solventes, en las cuales el mesilato de neramexano puede ser recristalizado . Los solventes adecuados son acetato de etilo, acetona, diclorometano, agua, dietil éter, 1,4-dioxano, etanol al 70%, etanol al 96%, isopropanol, y tolueno. La recristalización de acetona y diclorometano puede dar como resultado solvatos. El solvente puede ser removido a temperatura elevada conduciendo a una destrucción de los solvatos.
OBJETIVOS DE LA INVENCION Un objetivo de la presente invención es establecer un método de preparación para el mesilato de neramexano (mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano) que puede ser efectuado a una escala industrial económica, dando como resultado un producto que pueda ser usado de manera confiable en aplicaciones medicinales. Este método deberá proporcionar mesilato de neramexano en altos rendimientos y pureza y en tamaños de partículas, y distribuciones de tamaños de partícula que pueden hacerse variar dependiendo de las necesidades ajustando los parámetros de proceso, como la elección del solvente y la forma de aislar el mesilato de neramexano de la mezcla de reacción obtenida en el paso (i) .
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se relaciona con un proceso para preparar mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametil-ciclohexano que comprende el paso (i): (i) hacer reaccionar 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano con ácido metan sulfónico en un solvente o mezcla de dos o más solventes seleccionados entre anisol, eumeno; pentano, hexano, heptano, isooctano; acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo; metil etil cetona, metil isopropilcetona, metil isobutil cetona; dimetil sulfóxido; tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1 , 1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, y 2 , 2-dimetoxipropano .
En una modalidad, el solvente dentro del paso (i) es anisol, o una mezcla de anisol con al menos uno de los otros solventes definidos anteriormente.
En otra modalidad, el solvente dentro del paso (i) comprende agua.
En una modalidad el solvente comprende de 0.1 a 10% en peso de agua sobre la base de la cantidad total de agua y solvente, o de 0.1 a 8% en peso, o de 0.1 a 5% en peso, de 0.1 a 4% en peso, o de 0.1 a 2% en peso, o de 0.1 a 1% en peso.
En otra modalidad, el solvente dentro del paso (i) es seleccionado del grupo de tetrahidrofurano, 1,1-dietoxipropano, 1 , 1-dimetoximetano, 2 , 2-dimetoxipropano; metil etil cetona, metil isopropilcetona, y metil isobutil cetona; opcionalmente junto con agua.
En una modalidad, el solvente dentro del paso (i) es seleccionado del grupo de tetrahidrofurano, 1,1-dietoxipropano, 1, 1-dimetoximetano, 2 , 2-dimetoxipropano; metil etil cetona, metil isopropilcetona, y metil isobutil cetona; y comprende de 0.1 a 10% en peso de agua sobre la base de la cantidad total de agua y solvente, o de 0.1 a 8% en peso, o de 0.1 a 5% en peso, o de 0.1 a 4% en peso, o de 0.1 a 2% en peso, o de 0.1 a 1% en peso.
En una modalidad, en el paso (i), la relación del volumen del solvente al peso del 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano es de 5:1 a 50:1 (ml/g).
En una modalidad, la temperatura dentro del paso (i) es de -20°C a 120°C.
En una modalidad, la temperatura dentro del paso (i) es de 0°C a 60°C.
En una modalidad, la temperatura dentro del paso (i) es de 0°C a 60°C, y el solvente es seleccionado del grupo de anisol, eumeno; pentano, hexano, heptano, isooctano; metil etil cetona, metil isopropil cetona; metil isobutil cetona; tetrahidrofurano; y mezclas de los mismos; opcionalmente junto con agua.
En una modalidad, el proceso de acuerdo con la invención comprende el paso (ii) : (ii) aislar el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano de la mezcla de reacción del paso (i) por cristalización.
En una modalidad, la cristalización en el paso (ii) es lograda reduciendo la temperatura de la mezcla de reacción del paso ( i ), agregando antisolventes, o destilando parcialmente el solvente usado en el paso (i), o una combinación de dos o más de esas medidas.
En una modalidad, en el paso (ii), la temperatura es reducida a una temperatura dentro del intervalo de -20 °C a 50 °C.
En una modalidad, el proceso comprende además al menos uno de los pasos (iii) a (v) después del paso (i) o el paso ( ii) : (iii) recristalizar el producto formado en el paso (i) o paso (ii) de uno o más de los solventes como se definió anteriormente; (iv) agregar mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en cualquiera de los pasos precedentes (i) a (iii) ; (v) desaglomerar y/o moler el producto formado en cualquiera de los pasos precedentes (i) a (iv) .
En una modalidad, en el paso (i) y/o el paso (iii), el solvente es seleccionado del grupo de anisol, eumeno; metil etil cetona, metil isopropil cetona, metil isobutil cetona; tetrahidrofurano; acetato de n-butilo; y mezclas de los mismos; opcionalmente junto con agua, y donde el paso (i) y/o el paso (iii) la temperatura es de 60 °C a 120 °C.
En una modalidad, el proceso de acuerdo con la invención comprende además los pasos (a) a (c) antes del paso ( i ) : (a) convertir isoforona a 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona; (b) convertir 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona a 1,3,3,5, 5-pentametilciclohexanol ; (c) convertir 1 , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexanol a 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano.
En una modalidad, el proceso de acuerdo con la invención comprende además un paso (vii) : (vii) convertir el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano obtenido de acuerdo con el proceso de acuerdo con la invención a 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano.
En una modalidad más, el proceso de acuerdo con la invención comprende además un paso (viii): (viii) convertir el 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano obtenido en el paso (vii) en una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, siendo la sal diferente del mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano .
En un aspecto, la invención se relaciona con 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano el cual está libre de 1-amino-l, 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano .
En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de anisol o una mezcla de anisol y al menos uno de los solventes como se define dentro del paso (i) para la cristalización y/o recristalización de mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano.
En un aspecto, la invención se relaciona con cristales de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde los cristales son de forma estrellada.
En un aspecto, la invención se relaciona con partículas de mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5, 5- pentametilciclohexano, donde menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de 10 im y menos, o donde menos del 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µ?? y menos, o donde menos del 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µ?t? y menos.
En un aspecto, la invención se relaciona con un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende cristales de mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano donde los cristales son de forma estrellada; o partículas de mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano donde menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de 10 µ?? y menos, o donde menos del 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de ??µ?? y menos, o donde menos del 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de ??µ?t? y menos; o 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano el cual está libre de 1-amino-l, 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto más, la invención se relaciona con una composición farmacéutica, que comprende cristales de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano donde los cristales son de forma estrellada; o partículas de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de 10 pm y menos, o donde menos del 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 pm y menos, o donde menos del 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de lOpm y menos; o 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano el cual está libre de 1-amino-l, 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
En un aspecto más, la invención se relaciona con cristales de mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano, donde los cristales son de forma estrellada, o partículas de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde menos de 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de 10pm y menos, o donde menos del 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10pm y menos, o donde menos del 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10pm y menos, o 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano el cual está libre de 1-amino-l , 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano, para usarse como un medicamento .
En un aspecto más, la invención se relaciona con cristales de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde los cristales son de forma estrellada, o partículas de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde menos de 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de 10ym y menos, o donde menos del 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de lOpm y menos, o donde menos del 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de ??µp? y menos, o 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano el cual está libre de 1-amino-l , 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano, para usarse en el tratamiento del tinnitus.
En un aspecto más, la invención se relaciona con el uso de cristales de mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano, donde los cristales son de forma estrellada, o partículas de mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano, donde menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de ??µ?t? o menos, o donde menos del 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µp? y menos, o donde menos del 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10ym y menos, o 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano el cual está libre de 1-amino-l , 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del tinnitus.
En un aspecto más, la invención se relaciona con un método para tratar el tinnitus en un paciente que necesite del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de cristales de mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde los cristales son de forma estrellada, o partículas de mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de 10 µ?? y menos, o donde menos del 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µ?? y menos, o donde menos del 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de ??µp? y menos, o 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano el cual está libre de 1-amino-1, 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una sal farmacéuticamente aceptable que puede ser obtenida de acuerdo con el paso (viii) .
En otro aspecto, la invención se relaciona con una sal farmacéuticamente aceptable que puede ser obtenida de acuerdo con el paso (viii) para usarse como un medicamento .
En otro aspecto, la invención se relaciona con una sal farmacéuticamente aceptable que puede ser obtenida de acuerdo con el paso (viii) para usarse en el tratamiento del tinnitus.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de una sal farmacéuticamente aceptable que puede ser obtenida de acuerdo con el paso (viii) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del tinnitus .
En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para tratar el tinnitus en un paciente que necesite del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable que puede ser obtenida de acuerdo con el paso (viii) .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un proceso para preparar mesilato de neramexano.
El término "mesilato de neramexano" se refiere al mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano . El término también abarca solvatos, conjugados, profármacos, formas polimórficas y derivados de los mismos.
El término "solvato" abarca un producto, donde el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano está asociado con moléculas de un solvente, o atrae esas moléculas. Si el solvente es agua, el solvato también es llamado "hidrato".
En una modalidad, el término "solvato" comprende mesilato de neramexano en el cual el solvente es incorporado sobre sitios de la red de la red del cristal de mesilato de neramexano.
En otra modalidad, el término "solvato" abarca un producto en el cual el solvente se adhiere al mesilato de neramexano sin ser incorporado sobre sitios de la red.
En una modalidad, el solvente puede ser removido del solvato por los métodos comunes, como aplicando temperatura elevada y/o vacio.
El término "conjugado" abarca un producto, donde el mesilato de neramexano está unido covalente o no covalentemente a un soporte.
El término "profármaco" abarca una sustancia farmacológica derivada de mesilato de neramexano o una sustancia a partir de la cual es preparada mesilato de neramexano, y la cual es administrada en una forma inactiva o significativamente menos activa en comparación con el mesilato de neramexano en si.
El término "forma polimórfica" abarca el mesilato de neramexano que cristaliza en diferentes estructuras cristalinas.
El término "derivado de los mismos" abarca mesilato de neramexano donde el grupo amino es derivado con uno o dos grupos alquilo.
Específicamente, la presente invención se relaciona con un proceso para preparar mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano que comprende la reacción de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano con ácido metan sulfónico.
De manera más específica, la presente invención se relaciona con un proceso para preparar mesilato de 1-amino-1 , 3, 3, 5 , 5-pentametilciclohexano que comprende al menos el paso (i), y opcionalmente los pasos (ii) hasta (v) : (i) hacer reaccionar 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano con ácido metan sulfónico en un solvente; (ii) aislar el mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano de la mezcla de reacción del paso (i) por cristalización; (iii) recristalizar el producto formado en el paso (i) o el paso (ii); (iv) agregar mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5, 5-pentametilciclohexano en cualquiera de los pasos precedentes (i) a (iii); (v) desaglomerar y/o moler el producto formado en cualquiera de los pasos precedentes (i) a (iv) .
Paso (i) En una modalidad, el solvente empleado en el paso (i) es seleccionado de modo que se logre uno o más de los siguientes: permitir que el mesilato de 1-amino-l , 3, 3 , 5, 5-pentametilciclohexano forme cristales; permitir el control de la distribución del tamaño de partícula del mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano formado; permitir que el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano se forme en alta pureza y alto rendimiento; permitir una buena capacidad de remoción del solvente del mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano formado; permitir una buena estabilidad del solvente y el mesilato de 1-amino- 1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano bajo las condiciones de reacción; permitir que el solvente funcione en una cantidad relativamente pequeña; permitir que el solvente sea aplicado de manera segura en vista de la realización técnica del proceso de acuerdo con el paso (i); permitir que el solvente sea farmacéuticamente aceptable.
El término "farmacéuticamente aceptable" en relación con el solvente significa que el solvente no afecta la salud de ün humano y es bien tolerado por un humano.
En una modalidad, el solvente o una mezcla de dos o más solventes empleada en el paso (i) es seleccionada entre anisol, eumeno; acetato de metilo, acetato de propilo acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo; dimetil sulfóxido; pentano, hexano, heptano, isooctano; metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona; tetrahidrofurano, 1 , 1-dietoxipropano, 1, 1-dimetoximetano, 2, 2-dimetoxipropano, y metiltetrahidrofurano . Algunos de los solventes listados anteriormente son clasificados como "solventes de la clase 3" de acuerdo con la directriz ICH "Guia para la industria" por el Departamento de Servicios de Salud y Humano de los Estados Unidos et al, Revisión 1 Noviembre 2003 "QC3-Tablas y Listas".
En una modalidad, el solvente en el paso (i) es seleccionado entre anisol, y eumeno.
En otra modalidad, el solvente en el paso (i) es seleccionado entre pentano, hexano, heptano, e isooctano.
En otra modalidad, el solvente en el paso (i) es dimetil sulfóxido.
En otra modalidad, el solvente en el paso (i) es seleccionado entre metil etil cetona, metil isopropil cetona, y metil isobutil cetona.
En otra modalidad, el solvente en el paso (i) es seleccionado entre tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1, 1-dimetoximetano, 1, 1-dietoxipropano, y 2,2-dimetoxipropano .
En otra modalidad, el solvente en el paso (i) es seleccionado del grupo de acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, y acetato de isobutilo. En otra modalidad, los acetatos no son usados como solvente debido a su posible inestabilidad bajo condiciones ácidas, por ejemplo si la reacción de acuerdo con el paso (i) es efectuada a temperatura elevada.
Si el compuesto objetivo como el formado en el paso (i) es aislado, por ejemplo por el método común como la filtración o centrifugación y es opcionalmente secado, éste puede contener solvente residual.
En una modalidad, la presente invención pertenece al mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, como producido de acuerdo con un proceso reclamado aquí, el cual contiene 5% en peso o menos, o 4% en peso o menos, o 3% en peso o menos, o 2% en peso o menos, o 1.5% en peso o menos, o 1% en peso o menos y el solvente residual sobre la base de la cantidad total del mesilato y el solvente.
En una modalidad, el mesilato de 1-amino- 1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano contiene 0.50% en peso o menos de solvente residual sobre la base de la cantidad total de mesilato y solvente. En una modalidad más, el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano contiene 0.05% en peso o menos del solvente residual sobre la base de la cantidad total de mesilato y solvente.
El paso (i) puede ser efectuado controlando no únicamente el solvente sino al menos una o más de las siguientes: temperatura, cantidad de solvente con respecto al 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano empleado, contenido de agua del solvente seleccionado.
En una modalidad, la temperatura dentro del paso (i) es de -20°C a 120°C.
En una modalidad, la temperatura dentro del paso (i) está entre 50°C y 100°C, o 50°C a 90°C, o 50°C y 80°C, o de 70°C a 80°C, o es 80°C.
En una modalidad, la temperatura dentro del paso (i) es de 0°C a 60°C. En una modalidad, la temperatura dentro del paso (i) es la temperatura ambiente.
En una modalidad, la presente invención pertenece a un proceso como se expuso anteriormente, donde en el paso (i) la relación del volumen de solvente al peso de 1-amino- 1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es de 5:1 a 50:1 (ml/g).
En una modalidad, la relación del volumen del solvente al peso de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es de 5:1 a 20:1 (ml/g) .
En otra modalidad, la relación del volumen del solvente al peso de 1-amino-l , 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es de 5:1 a 10: 1 (ml/g) .
En otra modalidad, la relación del volumen del solvente al peso de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es de 5:1 a 8:1 (ml/g).
En una modalidad, el solvente empleado en el paso (i) es seleccionado del al menos uno de anisol, eumeno, dimetil sulfóxido, heptano, metil etil cetona, metil etil cetona en mezcla con agua, por ejemplo en una cantidad de agua de 0.01 a 5% en peso, metil i-butil cetona, pentano, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.
Anisol como solvente Los inventores han descubierto que el anisol puede ser usado de manera ventajosa como solvente dentro de los intervalos de temperatura y volumen a peso indicados puesto que cumplen muy bien con los requerimientos mencionados anteriormente. Este permite que el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano forme cristales, permite el control de la distribución de tamaño de partícula del mesilato de 1-amino-l , 3 , 3, 5, 5-pentametilciclohexano formado, y permite que el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano se forme en alta pureza y alto rendimiento. A pesar de su temperatura de ebullición relativamente alta de 15 °C, puede ser removido de manera relativamente fácil del mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano por secado, si es necesario a temperatura elevada y/o empleando vacío. El anisol es estable bajo condiciones de reacción ácidas y funciona también en cantidades relativamente pequeñas. Es aplicable de manera segura en vista de la realización técnica del proceso. Además, el anisol se clasifica como un solvente de la clase 3.
De acuerdo con un aspecto de la invención, el solvente dentro del paso (i) es anisol, o una mezcla de anisol con al menos uno de los otros solventes como se definió anteriormente.
En una modalidad de acuerdo con el aspecto, el solvente es anisol o una mezcla de anisol y al menos uno de acetato de n-butilo, eumeno, dimetil sulfóxido, heptano, acetato de i-butilo, acetato de i-propilo, metil etil cetona, metil i-butil cetona, pentano, acetato de propilo, tetrahidrofurano, 1, 1-dietoxipropano, 1, 1-dimetoximetano, 2 , 2-dimetoxipropano, isooctano, isopropil éter, metil i-propil cetona y metiltetrahidrofurano, opcionalmente junto con agua.
En una modalidad, la mezcla es una mezcla de anisol y heptano.
En una modalidad, el solvente es anisol y el paso (i) es efectuado dentro de una temperatura de 50°C y 100°C, o 50°C a 90°C, o 50°C y 80°C, o de 70°C a 80°C, o es de 80°C.
En una modalidad, la cantidad de anisol es seleccionada de modo que el mesilato formado dentro del paso (i) en el intervalo de temperatura indicado permanezca disuelto dentro del solvente y precipite tras enfriamiento. En general, el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es producido en forma de cristales, los cuales pueden ser aislados, por ejemplo de acuerdo al paso (ii) como se define más adelante, por ejemplo puede ser aislado por filtración o centrifugación.
En una modalidad, son usados de 5 a 15 mi de anisol, o de 8 a 12 mi de anisol, o 10 mi de anisol por gramo de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano o mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en el paso (i) (y/o paso (iii ) ) .
Si es necesario, la mezcla como se obtiene en el paso (i) (y/o paso (ii) y/o paso (iii) si esos pasos son empleados como se define más adelante) , puede ser enfriada a temperatura ambiente o aún por debajo de la temperatura ambiente o la temperatura ambiente empleando una velocidad de enfriamiento predeterminada antes del aislamiento, por ejemplo una velocidad de enfriamiento de 0.05cC/min a 2°C/min o de 0.5°C a 2°C, o de 0.8°C a 2°C.
El compuesto objetivo mesilato de neramexano puede ser obtenido en alto rendimiento y alta calidad el cual, sin mayor purificación, por ejemplo de acuerdo con el paso de recristalización (iii) se define más adelante, es ya adecuado para el procesamiento adicional, por ejemplo, el procesamiento en una composición farmacéutica.
Pentano, hexano, heptano, isooctano; metil etil cetona, metil isobutil cetonar metil isopropil cetona; tetrahidrofurano como solvente; opcionalmente junto con agua : De acuerdo con otro aspecto de la invención, el solvente es seleccionado del grupo de pentano, hexano, heptano, isooctano; metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona; tetrahidrofurano; opcionalmente junto con agua; y mezclas de los mismos.
El término "pentano, hexano, heptano" también abarca los isómeros respectivos.
Si el paso (i) es efectuado usando uno o más de los solventes mencionados anteriormente, dependiendo de la guía de reacción, el compuesto objetivo puede ser obtenido en altos rendimientos y una alta calidad el cual, sin mayor purificación del compuesto objetivo, por ejemplo de acuerdo con el paso de recristalización (iii) como se define más adelante, es adecuado para el procesamiento adicional, por ejemplo el procesamiento en una composición farmacéutica.
En una modalidad, el mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano se obtiene agregando ácido metan sulfónico a una mezcla de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano en uno o más de los solventes definidos anteriormente, es decir pentano, hexano, heptano, isooctano; metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona; tetrahidrofurano; opcionalmente junto con agua; y mezclas de los mismos.
En una modalidad, la reacción de acuerdo con el paso (i) es llevada a cabo en un intervalo de temperatura de 0°C a 60°C. En una modalidad, la temperatura dentro del paso (i) es la temperatura ambiente, por ejemplo la temperatura ambiental.
Comúnmente, el mesilato de 1-arnino- 1 , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano es insoluble o casi insoluble en los solventes mencionados anteriormente y empleando el intervalo de volumen definido anteriormente del solvente al peso del 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano dentro del intervalo de temperatura empleado. Entonces, el mesilato de neramexano precipita tras la adición de ácido metan sulfónico a 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano .
En general, el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es producido en forma de cristales, los cuales pueden ser aislados como tales, por ejemplo, de acuerdo con el paso (ii) como se define más adelante, por ejemplo puede ser aislado por filtración o centrifugación. Dependiendo del solvente, pueden ser producidas cantidades menores de material amorfo, también. Sin embargo, el grado de cristalinidad es comúnmente suficiente para permitir el análisis de difracción de rayos X.
Si es necesario, la mezcla como se obtiene en el paso (i) (y/o el paso (ii) y/o el paso (iii) si esos tres pasos son empleados como se define más adelante) , puede ser enfriada a temperatura ambiente o aún por debajo de la temperatura ambiente o la temperatura ambiental empleando una velocidad de enfriamiento antes del aislamiento, por ejemplo, una velocidad de enfriamiento de 0.05°C/min a 2°C/min o de 0.5°C a 2°C, o de 0.8°C a 2°C. El compuesto objetivo comúnmente tiene una pureza la cual lo hace adecuado para el procesamiento adicional, por ejemplo en una composición farmacéutica.
En una modalidad, el tamaño del cristal puede ser controlado por la temperatura de reacción en el paso (i) .
En general, los cristales que son producidos en el intervalo superior del intervalo de temperatura indicado de 0°C a 60°C como entre 50 y 55°C, son sustancialmente más grandes que los cristales, que son formados a una temperatura más baja, por ejemplo a aproximadamente 0°C, o entre 0°C y 20°C. Este puede ser determinado de acuerdo con los métodos microscópicos conocidos.
Principalmente, el producto formado al intervalo de temperatura más baja es un polvo que tiene una densidad aparente de baja a media, mientras que el producto formado a la temperatura más alta, es decir entre el intervalo de 50°C a 60°C o 50°C a 55°C, es principalmente cristalino y tiene una densidad aparente alta.
En una modalidad especifica, el 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es disuelto en metil etil cetona para efectuar el paso (i) .
En una modalidad, el 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es disuelto en metil etil cetona y la mezcla es calentada a una temperatura de 50 a 55°C. Entonces, se agrega ácido metan sulfónico a la mezcla donde la sal comienza a precipitar en forma de material cristalino. La mezcla puede ser agitada y enfriada a una temperatura de 20 a 25°C, o de 0 a 5°C. Los cristales precipitados pueden ser aislados por filtración, o por centrifugación.
En otra modalidad, el 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es disuelto en metil etil cetona y se agrega ácido metan sulfónico a la mezcla, donde las sales comienzan a precipitar en forma de material cristalino. Los cristales precipitados pueden ser aislados por filtración, o por centrifugación, por ejemplo por filtración o centrifugación a temperatura ambiente.
En otra modalidad, también puede ser empleado un solvente como el anisol o eumeno bajo condiciones análogas como las mencionadas anteriormente, es decir en un intervalo de temperatura de 0°C a 60°C. En una modalidad, la temperatura es la temperatura ambiente.
Solventes que comprenden agua De acuerdo con otro aspecto de la invención, el solvente dentro de (i) comprende agua.
En una modalidad, el solvente usado comprende agua disuelta en él.
En una modalidad, el solvente y el agua son miscibles .
El término "miscible" abarca una mezcla de solvente y agua, donde el solvente y el agua no forman capas separadas sino que forman una fase homogénea.
Los inventores han descubierto de manera inesperada que una mezcla que comprende agua puede soportar la formación de cristales en el proceso de acuerdo con la invención, de este modo puede soportar un paso de aislamiento (ii) como se discute más adelante, el cual es efectuado por cristalización.
La formación del cristal puede ser determinada cualitativamente por métodos microscópicos, o por análisis de difracción de rayos X del material producido.
En una modalidad, la mezcla es seleccionada de un solvente como el usado en el proceso de acuerdo con la invención, el cual tiene una baja solubilidad para mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, pero es miscible con agua.
En una modalidad, el solvente en (i) es seleccionado de un grupo de tetrahidrofurano, 1,1-dietoxipropano, 1, 1-dimetoximetano, 2, 2-dimetoxipropano; metil etil cetona, metil isopropil cetona, y raetil isobutil cetona y comprende agua disuelta en el.
En otra modalidad, el solvente es seleccionado del grupo de tetrahidrofurano, metil etil cetona, metil isopropilcetona, y metil isobutil cetona; y comprende agua disuelta en el.
En otra modalidad, el solvente es seleccionado del grupo de tetrahidrofurano, y metil etil cetona; y comprende agua disuelta en el.
En una modalidad, la cantidad de agua en la mezcla de solvente y agua es de 0.1 a 5% en peso, o de 0.1 a 3% en peso, o de 0.5 a 3% en peso, o de 0.5 a 2,5% en peso, o de 1 a 2% en peso, sobre la base de la cantidad total y solvente.
En una modalidad, el solvente comprende de 0.1 a 10% en peso de agua sobre la base de la cantidad total de agua y solvente, o de 0.1 a 8% en peso, o de 0.1 a 5% en peso, o de 0.1 a 4% en peso, o de 0.1 a 2% en peso, o de 0.1 a 1% en peso, sobre la base de la cantidad total de agua y solvente.
En una modalidad especifica, el solvente es metil etil cetona en mezcla con una cantidad de agua de 0.01 a 5% en peso, donde la reacción de acuerdo con el paso (i) es llevada a cabo opcionalmente en presencia de mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iv) como se discute con detalle más adelante. Esas semillas pueden ser agregadas antes de, junto con, o después de la adición de ácido metansulfónico a la mezcla de neramexano y solvente. Si es necesario, el mesilato formado puede ser sometido a un paso de molienda o desaglomeración de acuerdo con el paso (v) como se define más adelante.
Adición de ácido metansulfónico dentro del paso (i) En una modalidad del proceso de acuerdo con la invención, se agrega ácido metansulfónico al solvente del paso (i) .
En una modalidad, se disuelve o dispersa o suspende o emulsifica 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametil ciclohexano en un solvente o una mezcla de dos o más de los solventes como se definió anteriormente. Después de la disolución o dispersión o suspensión o emulsificación, se agrega ácido metansulfónico para permitir la formación del mesilato .
En una modalidad, se agrega ácido metansulfónico en forma de una solución del ácido en el solvente o una mezcla de dos o más de los solventes, donde el solvente o mezcla de dos o más solventes para el 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano y el solvente o la mezcla de dos o más de los solventes para el ácido metansulfónico pueden ser seleccionados independientemente entre si.
En una modalidad, el solvente para el 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-p.entametilciclohexano y el solvente para el ácido metansulfónico es o comprende anisol.
En una modalidad, el ácido metansulfónico es agregado en forma pura al 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano y el solvente, es decir sin disolución o emulsificación del ácido en el solvente.
En otra modalidad, el 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, opcionalmente disuelto o dispersado o suspendido o emulsificado en un solvente, es agregado al ácido metansulfónico, el cual opcionalmente puede estar disuelto o emusificado en un solvente.
En otra modalidad, el 1-amino-l , 3 , 3 , 5, 5-pentametilciclohexano, opcionalmente disuelto o dispersado o suspendido o emulsificado en un solvente, y el ácido metansulfónico, opcionalmente disuelto o emulsificado en un solvente, son agregados simultáneamente pero separados entre si a un solvente empleado en el paso (i) .
Paso (ii) De acuerdo con una modalidad, la invención se refiere a un proceso, donde el mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es aislado de la mezcla de reacción del paso (i) por el paso (ii) de cristalización.
El término "aislado de la mezcla de reacción del paso (i) por un paso (ii) de cristalización" abarca un paso, donde los cristales formados son aislados por filtración o centrifugación.
La cristalización de acuerdo con el paso (ii) puede ser lograda reduciendo la temperatura de la mezcla de reacción del paso (i), agregando antisolventes o destilando parcialmente el solvente usado en el paso (i) , o una combinación de dos o más de esas medidas.
El término "antisolvente" abarca cualquier solvente que, cuando se agregue a la sal de adición formada en el paso (i), de cómo resultado la precipitación o recristalización del mesilato.
Para lograr la cristalización, en una modalidad, la temperatura puede ser reducida a una temperatura final dentro del intervalo de -20°C a 50 °C. En una modalidad la temperatura final de la cristalización es de entre 5°C a 15°C. En una modalidad más la temperatura final de cristalización es de 20°C. En otra modalidad la temperatura final de cristalización es de 10°C.
En una modalidad de la presente invención, el tiempo de agitación a la temperatura final de cristalización es de 3 horas o menos, por ejemplo de 10 minutos a 2 horas.
Paso (ixi) De acuerdo con otra modalidad de la invención, es usado un solvente o una mezcla de solventes, en la cual no únicamente pueden ser efectuados el paso de reacción (i) y/o el paso de cristalización (ii) sino que permite la recristalización como un paso de recristalización (ii): (iii) recristalizar el producto formado en el paso (i) o el paso (ii) de uno o más de los solventes usados en el paso (i) .
El término "recristalización" define un proceso, donde al menos la mayoría, es decir más del 50% en peso del mesilato producido, está en una condición disuelta dentro del solvente, y precipita si, por ejemplo la temperatura disminuye, o si es agregado un antisolvente.
De interés particular es un paso de recristalización de acuerdo con el paso (iii), en el cual únicamente es necesaria una cantidad relativamente pequeña de solvente, sin embargo, la cual no obstante es adecuada para la alta pureza del producto y al mismo tiempo da como resultado un alto rendimiento del producto recristalizado y purificado, es decir, que únicamente permanecen cantidades relativamente pequeñas de producto en el licor madre. Ese solvente es particularmente interesante para la realización técnica del proceso debido a razones económicas y de las propiedades del producto debido a la cantidad e idoneidad como una sal farmacéuticamente aceptable.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" en relación con el mesilato de neramexano significa que la sal no afecta la salud de un humano y/o es bien tolerada por un humano después de la administración.
En una modalidad, los solventes usados en el paso de reacción (i) el paso de recristalización (iii) son los mismos .
En una modalidad, no es necesario aislar el mesilato formado en el paso de reacción (i) , por ejemplo, aislar el mesilato de acuerdo con el paso de cristalización (ii) . En una modalidad, se efectúa un primer paso de reacción (i) y posteriormente el paso de recristalización (iii), por ejemplo, incrementando la temperatura de reacción inicial empleada en el paso (i) . En otra modalidad, el paso de recristalización (iii) puede ser efectuado junto con el paso de reacción (i), es decir que ambos pasos son efectuados simultáneamente, es decir que el paso (i) es efectuado a una temperatura donde ocurre la recristalización .
En otra modalidad, el mesilato formado en el paso de reacción (i) es aislado, por ejemplo, es aislado de acuerdo con el paso de cristalización (ii) . Después del aislamiento, el mesilato es sometido al paso de recristalización (iii) empleando el mismo solvente que se usó en el paso (i) .
En otra modalidad, los solventes usados en el paso de reacción (i) y el paso de recristalización (iii) son diferentes entre si. Esto significa que el mesilato formado en el paso (i) es aislado, por ejemplo, es aislado de acuerdo con el paso (ii) . Después del aislamiento, es sometido al paso (iii) empleando un solvente el cual es diferente del solvente usado en el paso (i) .
Anisol como solvente Los inventores han descubierto que el anisol cumple con los requerimientos mencionados anteriormente.
En consecuencia, en una modalidad, la invención se relaciona con un proceso para la preparación de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano que comprende el paso (i ) : (i) hacer reaccionar 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano con ácido metan sulfónico en un solvente, donde el solvente es anisol.
En una modalidad, el proceso comprende además el paso mencionado anteriormente (ii) un paso adicional (iii) : (iii) recristalizar el producto formado en el paso (i) o el paso (ii) en anisol.
En una modalidad, para el paso (i) y/o el paso (iii) , son usados de 5 a 15 mi de anisol, o de 8 a 12 mi de anisol, son usados 10 mi por gramo de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano o mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano.
En una modalidad, el paso (i) y/o el paso (iii) se han efectuado en un intervalo de temperatura de 60 °C a 120°C, o 60°C a 100°C, o 70°C a 100°C, o 80°C a 100°C.
En una modalidad, para el paso (i) y/o el paso (iii), son usados de 5 a 15 mi de anisol, o de 8 a 12 mi de anisol, o 10 mi de anisol por gramo de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano o el mesilato del mismo, y el paso (i) y/o el paso (ii) son efectuados en un intervalo de temperatura de 60°C a 100°C, o de 80°C a 100°C.
En una modalidad, para el paso (i) y/o el paso (iii) son usados de 8 a 12 mi de anisol, o 10 mi de anisol por gramo de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano o mesilato del mismo, y el paso (i) y/o el paso (iii) son efectuados en un intervalo de temperatura de 80°C a 100°C.
En una modalidad, los pasos (i) y (iii) son efectuados simultáneamente.
En una modalidad, las cantidades requeridas de anisol y 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano son calentadas hasta una temperatura de aproximadamente 80 °C a 90°C. Entonces, se agrega ácido metan sulfónico, opcionalmente diluido con anisol. En una modalidad, las cantidades requeridas de anisol y 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano son seleccionadas de modo que el mesilato formado permanezca disuelto en el intervalo de temperatura mencionado. Comúnmente, el mesilato formado comienza a precipitar por debajo de una temperatura de 80 °C.
En una modalidad, la velocidad de enfriamiento como se definió anteriormente puede ser empleada para enfriar la mezcla obtenida en el paso (iii), es decir una velocidad de enfriamiento de, desde 0.05°C/min a 2°C/min, o de 0.5°C a 2°C, o de 0.8°C a 2°C.
En una modalidad, los pasos (i) y el paso (iii) son efectuados independientemente entre si. En una modalidad, el paso (i) y el paso (iii) son efectuados consecutivamente. Aquí, el paso (i) es efectuado como se definió anteriormente. El producto puede ser aislado de acuerdo con el paso (ii) . El producto aislado asi obtenido es entonces sometido al paso (iii) .
En una modalidad, el producto formado en el paso (i) es aislado, por ejemplo, por filtración o centrifugación. Posteriormente, el producto aislado es sometido al paso (iii) en una forma como se describió anteriormente. En una modalidad, éste se mezcla con anisol en una cantidad suficiente para disolver el producto formado en el paso (i) a una temperatura entre 80 a 100°C, o 90 a 100°C. Tras el enfriamiento de la solución donde la velocidad de enfriamiento como se definió anteriormente puede ser empleada, el producto comienza a precipitar en forma de cristales.
El paso (iii) puede ser efectuado una o varias veces para obtener un producto altamente purificado, si es necesario .
Comúnmente, en los casos de cristalización y/o recristalización (ii) o (iii) son obtenidos cristales los cuales son columnares. El término "similar a un listón" es usado como sinónimo de columnar.
En una modalidad, si la temperatura inicial empleada en el paso (i) se reduce a la temperatura final resuelta anteriormente para por ejemplo efectuar la cristalización de acuerdo con el paso (ii) o recristalización de acuerdo con el paso (iii), el tiempo de disminución de la temperatura, es decir la velocidad de enfriamiento, puede ser controlado. Y ese control, puede ser controlado y ajustado al tamaño de las partículas formadas y la distribución de tamaño de partícula.
En una modalidad, la mezcla de reacción obtenida en el paso (i) y/o el paso (iii) que comprende mesilato disuelto o precipitante o precipitado es enfriada hasta una temperatura final de 40°C a -10°C, o de 30°C a -10°C, o de 20 a 0°C, donde se emplea una velocidad de enfriamiento de 0.05°C/min a 2°C/min o de 0.5°C a 2°C, o de 0.8°C a 2°C.
En una modalidad, aplicando la velocidad de enfriamiento definida, es posible controlar y adaptar la distribución de tamaño de partícula.
En otra modalidad, la mezcla de reacción obtenida dentro del paso (i) es agitada tras el enfriamiento de la misma .
En una modalidad de acuerdo con los reactores de producción industrial comúnmente empleados, son limpiadas velocidades de agitación entre 5 a 75 rpm. En una modalidad, es empleada una velocidad de agitación de 70 a 75 rpm o de 45 a 55 rpm.
En una modalidad, es posible controlar y ajusfar la distribución de tamaño de partícula por medio de la velocidad de agitación.
En otra modalidad, es posible controlar y ajusfar la distribución del tamaño de partícula por medio de la velocidad de agitación y la velocidad de enfriamiento.
De acuerdo con otro aspecto, algunos de los otros solventes como se definió anteriormente pueden ser usados para la recristalización (iii) . Los solventes pueden exhibir propiedades de disolución para el mesilato de neramexano las cuales son diferentes de las propiedades de disolución del anisol. Esto puede por ejemplo ser de interés con respecto a la recristalización en el paso (iii) . Algunos de los solventes requieren cantidades relativamente grandes para efectuar la recristalización, mientras que otros pueden efectuarla fácilmente con cantidades relativamente bajas. Lo último puede ser ventajoso en vista de un rendimiento de espacio/tiempo económico. El particular el anisol es un solvente el cual cumple de manera ventajosa con el espacio/tiempo económico.
Tetrahidrofurano; eumeno; metil etil cetona , metil isopropil cetona , metil isobutil cotona; o acetato de n-butilo como solvente; opcionalmente junto con agua.
En otra modalidad, el solvente para recristalización de acuerdo con el paso (iii) es seleccionado del grupo de tetrahidrofurano; eumeno; metil etil cetona, metil isopropil cetona, metil isobutil cetona; o acetato de n-butilo como solvente; opcionalmente junto con agua.
Comúnmente, en comparación con el anisol, es necesaria una cantidad más grande de solvente para efectuar el paso ( iii ) .
En una modalidad, el solvente para la recristalización de acuerdo con el paso (iii) es seleccionado del grupo de eumeno; metil etil cetona, metil isopropil cetona, metil isobutil cetona, opcionalmente junto con agua.
En una modalidad, son usados aproximadamente 20ml de tetrahidrofurano por gramo de mesilato de neramexano para disolver el mesilato de neramexano a una temperatura de aproximadamente 60 °C.
En una modalidad, son usados aproximadamente 20 mi de eumeno por gramo de mesilato de neramexano para disolver el mesilato de neramexano a una temperatura de aproximadamente 104 °C.
En una modalidad, son usados aproximadamente 20 mi de metil etil cetona por gramo de mesilato de neramexano para disolver el mesilato de neramexano a una temperatura de aproximadamente 80 °C.
En una modalidad, son usados aproximadamente 20ml de metil isobutil cetona por gramo de mesilato de neramexano para disolver el mesilato de neramexano a una temperatura de aproximadamente 104 °C.
En una modalidad, son usados aproximadamente 23 mi de acetato de n-butilo por gramo de mesilato de neramexano para disolver el mesilato de neramexano a una temperatura de aproximadamente 100°C.
En una modalidad, el solvente usado para el paso de recristalización (iii) es seleccionado del grupo de anisol, eumeno; metil etil cetona, metil isopropil cetona, metil isobutil cetona; tetrahidrofurano y mezclas de los mismos; opcionalmente junto con agua; y donde en el paso (i) y/o el paso (iii) la temperatura es de 60°C a 120°C.
En una modalidad, el solvente es seleccionado del grupo de anisol, eumeno; metil etil cetona, metil isopropil cetona, metil isobutil cetona; tetrahidrofurano y mezclas de los mismos; opcionalmente junto con agua; y donde en el paso (i) y/o el paso (iii) la temperatura es de 60°C a 120°C; donde en el paso (i) y/o el paso (iii), son usados de 5 a 30 mi de solvente o de 8 a 25 mi de solvente, por gramo de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano o mesilato 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano.
En una modalidad, la mezcla de reacción producida en el paso (i) y/o dentro del paso de recristalización (iii) , es solo mantenida temporalmente a una temperatura de 60°C a 120°C. El término "temporalmente" significa que la mezcla de reacción es mantenida a una temperatura definida o a un intervalo de temperatura definido durante un periodo definido, como de 5 min a 120 min, o de 10 min a 90 min, o de 20 min a 60 min.
Tras el enfriamiento de la solución, por ejemplo enfriando a temperatura ambiente, por ejemplo, a temperatura ambiental, el mesilato de neramexano cristalizado y/o recristalizado es obtenido.
Paso (IV) De acuerdo con otra modalidad de la invención, para soportar la cristalización de acuerdo con el paso (ii) o recristalización de acuerdo con el paso (iii), es decir para evitar la formación de material amorfo tanto como sea posible, lo cual puede tener un efecto negativo sobre las propiedades materiales del mesilato de neramexano, porque se agrega mesilato de neramexano ya sintetizado en el paso (i) y/o el paso (ii) y/o el paso (iii) en forma de semillas de mesilato de neramexano. De este modo en esta modalidad, se agregan semillas de mesilato de neramexano.
El término "semillas de mesilato de neramexano" abarca al mesilato de neramexano en forma de polvo o cristales .
En una modalidad, las semillas tienen una distribución de tamaño de partícula d (90) en el intervalo de ???µp? a 500µ??, o ???µp? a 400pm, o 100µp\ a 300µp?, o 150µ?? a a 250µ?t? de acuerdo a lo medido con difracción de láser como es conocido en la técnica.
En una modalidad, la cantidad de semillas es de 0.1% en peso a 101 en peso o de 1 a 8% en peso sobre la base de la cantidad teórica de mesilato de neramexano a formarse en cualquiera de los pasos (i) a (iii) (peso/peso) .
De acuerdo con una modalidad de la invención, las semillas son agregadas a mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, el cual se disuelve en anisol a una temperatura de 80 a 100°C.
Los inventores han descubierto de manera inesperada que tras el enfriamiento como una solución sembrada, donde el solvente es anisol, el mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es obtenido en un hábitat cristalino el cual es diferente del hábitat cristalino descrito en la técnica anterior, o el hábitat cristalino obtenido sin siembra de la mezcla en el paso (i) y/o el paso (ii) o el paso (iii) .
Contrario a los cristales descritos en la técnica anterior, por ejemplo cristales en forma de cristales columnares o planos o isométricos, los cristales obtenidos de acuerdo con los aspectos de la invención, son de forma estrellada. Este hábitat cristalino obtenido en el anisol usando semillas es inesperado.
El término "forma de estrellas" o "forma estrellada" define un cristal que tiene un núcleo central o cuerpo central del cual se proyecta material cristalino. El cristal tiene al menos tres proyecciones o cuatro proyecciones o aún más proyecciones. El cristal puede tener múltiples proyecciones.
El término "Los cristales obtenidos tienen la forma de estrellas" abarca cristales obtenidos en el paso (iii), donde la mayoría de los cristales, es decir más del 50% tienen la forma cristalina. La forma y estimación de la cantidad de los cristales formados puede ser determinada por ejemplo con métodos microscópicos, los cuales son conocidos en la técnica.
Se cree que los cristales pueden proporcionar una buena capacidad de flujo y de procesamiento en las formas galénicas comunes de composiciones farmacéuticas.
En consecuencia, en una modalidad, el proceso comprende el paso (IV) : (IV) agregar mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5, 5-pentametilciclohexano al paso (i) y/o el paso (ii) y/o el paso (iii), donde el solvente es anisol.
Como se describió anteriormente, los cristales formados pueden ser aislados por filtración o centrifugación .
Los cristales obtenidos, ya sean formados en el paso (i) y/o el paso (ii) y/o el paso (iii) y/o el paso (IV) pueden ser secados de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo al vacío y/o a temperatura elevada.
Algunos de los otros solventes como los usados en el proceso de acuerdo a la invención también proporcionan cristales de forma de estrella si se usan en el paso (iii). Los solventes adecuados son por ejemplo eumeno, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de n-butilo; opcionalmente con agua.
En una modalidad, se agregan semillas a una temperatura de 60 a 120 °C de acuerdo con el paso (iv) empleando solventes como el eumeno, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de n-butilo; opcionalmente junto con agua.
La técnica anterior (Schweizer) describe la recristalización de cristales de tolueno en forma de agujas, o cristales columnares, o cristales planos. Se ha encontrado de manera sorprendente que se forman cristales de forma estrellada, si se usa tolueno como solvente en al menos el paso (iii) y el paso (iv) de acuerdo con el método de la invención.
En una modalidad, los cristales obtenidos tienen una distribución de tamaño de partícula como se definió anteriormente, lo cual permite un tableteo sin emplear un paso de molienda adicional. Esto es ventajoso en vista de un proceso industrial.
Distribución de Tamaño de Partícula (PSD) del mesHato de neramexa.no De acuerdo con otro aspecto, el mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano como el formado en el proceso de acuerdo a la invención, es producido en forma de cristales que tienen una distribución de tamaño de partícula de d(90) en el intervalo e ???µ?? a 500ym, o de ???µ?p? a 400µ??, o de ???µp? a 300µp?, o de 150µ?? a 300µ??, o de 200µp? a 275µ??, o de 200 m a 250µp? de acuerdo a lo medido por difracción por láser, como es conocido en la técnica.
En una modalidad, la distribución del tamaño de partícula es monomodal.
En otra modalidad, la distribución del tamaño de partícula es monomodal y tiene una saliente en la región de partículas de tamaño pequeño.
En una modalidad, el mesilato de 1-amino-1 , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano en forma de cristales tiene una distribución de tamaño de partícula de d(90) en el intervalo de 200µ?t? a 300µp? y 10% o menos de las partículas tienen un tamaño de partícula de 55µ?? o menos, por ejemplo de 5µ?? o menos.
En una modalidad, mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5, 5-pentametilciclohexano en forma de cristales tiene una distribución de tamaño de partícula de d(90) en el intervalo de 200µ?? a 300µ?? y 10% o menos de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µta o menos; o mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en forma de cristales tiene una distribución de tamaño de partícula de d(90) en el intervalo de 200 m a 400µp? y 10% o menos de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 ym o menos.
El intervalo de tamaño de partícula de los cristales resultantes es o puede ser suficiente de modo que no sea necesaria la molienda adicional de los cristales antes de comprimirlos en una tableta. Sin embargo, también está dentro del ámbito de la presente invención moler o tamizar las partículas obtenidas del proceso como se reclama aquí.
En una modalidad de la presente invención, es usado anisol como un solvente y la cristalización de acuerdo con el paso (ii) y/o recristalización de acuerdo con el paso (iii) es llevada a cabo de tal manera que el mesilato de neramexano sea obtenido en tamaños de partícula que permitan el tableteo directo, es decir que se obtengan de modo que la molienda o tamizado no sean necesarios.
En una modalidad de la presente invención, es usado anisol como solvente y un paso de sembrado de acuerdo con el paso (iv) es llevado además del paso de cristalización (ii) y/o el paso de recristalización (iii) para obtener el mesilato de neramexano en tamaños de partícula como se definió anteriormente, lo cual permite el tableteo directo, es decir que se obtengan de modo que la molienda o el tamizado no sean necesarios.
En este aspecto, es digno de hacer notar que los cristales que tienen tamaños de partícula de más de 500 µp? pueden con frecuencia solo ser comprimidos directamente a una composición farmacéutica como una forma de tableta con dificultades, puesto que son relativamente gruesos y duros y vuelven la tableta no homogénea. Antes de la compresión, esos cristales gruesos y duros podrían ser rotos por medios apropiados conocidos en la técnica.
Como es sabido de la técnica anterior (Schweizer, Dissertation, página 200), aproximadamente 20% en peso de la población de partículas del mesilato descrito aquí tiene un diámetro de menos de 10 µp?. Schweizer reporta que la materia particulada tiene una mejor sorción de vapor de agua debido a la superficie relativamente grande las partículas de las partículas más grandes. Sin embargo, la sorción de vapor de agua es desventajoso y deberá ser evitada para composiciones farmacéuticas.
Los inventores han descubierto de manera inesperada que el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano producido de acuerdo con un proceso de la invención comúnmente tiene una menor cantidad de materia particulada en comparación con el mesilato de la técnica anterior.
El término "materia particulada" abarca las partículas de mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano que tienen un diámetro de ??µ?t? y menos .
En una modalidad, menos de 20% en peso de las partículas totales o población de partículas tiene un diámetro de ??µp? y menos, o menos de 15% en peso tiene un diámetro de ??µp? y menos, o aún menos de 10% en peso tiene un diámetro de lOpm y menos.
El tamaño de partícula es determinado de acuerdo con los métodos conocidos empleando difracción de láser como ya se mencionó anteriormente, y determinando los tamaños modales de distribución.
De este modo, el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano producido de acuerdo con el proceso de la presente invención empleando los solventes definidos en la presente tiene, debido a su cantidad considerablemente baja de materia particulada, una sorción de vapor de agua ventajosamente reducida en comparación con el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano conocido de la técnica anterior.
En consecuencia, en un aspecto, la invención se relaciona con partículas de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un diámetro de 10ym y menos, o menos de 15% en peso tienen un diámetro de ??µG? y menos, o menos de 10% en peso tienen un diámetro de 10ym y menos.
En vista de un proceso industrial económico, por ejemplo, con respecto al rendimiento del compuesto objetivo, el cual deberá ser tan alto como sea posible, el producto obtenido de acuerdo con el paso de reacción (i) y/o el paso de cristalización (ii) y/o el paso de recristalización (iii) y/o el paso de sembrado (iv) no es sometido a un paso de remoción de materia particulada del producto, por ejemplo remoción de materia particulada por un paso de tamizado.
En consecuencia, en un aspecto, la invención se relaciona con partículas de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde menos del 20% en peso de las partículas totales de la población de partículas tienen un diámetro de 10ym y menos, o menos de 15% en peso tienen un diámetro de ??µp? y menos, o menos de 10% en peso tienen un diámetro de ??µp? y menos; y donde las partículas o población de partículas de mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano no son sometidas a un paso de remoción de materia particulada.
En una modalidad, el tamaño modal de distribución de referencia preferido es logrado empleando anisol como solvente .
En una modalidad empleando anisol como solvente, la distribución de tamaño de partícula de d (90) está en el intervalo de 100 µ?? a 500 µ??, o de 200µ?? a 400µp?.
En otra modalidad, la distribución de tamaño de partícula de d(90) está en el intervalo de ???µp? a 50 ym, y menos de 20% en peso de las partículas totales tienen un diámetro de ??µ?t? y menos, o menos de 15% en peso tienen un diámetro de 10µp\ y menos, o menos tan 10% en peso tienen un diámetro de ??µp? y menos.
En otra modalidad, la distribución de tamaño de partícula de d (90) está en el intervalo de 200µp? a 400 µp?, y menos tan 20% en peso de las partículas totales tienen un diámetro de ??µp? y menos, o menos de 15% en peso tienen un diámetro de ??µp? y menos, o menos del 10% en peso tienen un diámetro de ??µp? y menos.
Los inventores han descubierto además que la distribución del tamaño de partícula puede ser influenciada además de manera ventajosa por la formación de los cristales de forma estrellada como se describió en el paso (iv) anteriormente.
En consecuencia, efectuando el paso de reacción (i) y/o el paso de cristalización (ii) y/o el paso de recristalización (iii) en combinación con el paso de siembra (iv) , donde el solvente es seleccionado del grupo de anisol, eumeno, metil etil cetona, metil isobutil cetona; y acetato de n-butilo, la distribución del tamaño de partícula d(90) puede ser desviada de manera ventajosa a intervalos de partículas más pequeñas en comparación con un proceso, donde no es efectuada la siembra. En esos procesos, no es necesario un paso de molienda adicional.
En una modalidad, la distribución del tamaño de partícula d (90) es de ???µ?? a 300µ??, o de lOOprn a 250µ??, si son efectuados al menos los pasos (iii) y (iv) .
En una modalidad, los cristales en forma de estrella son obtenidos efectuando al menos los pasos (iii) y (iv), donde el anisol es usado como solvente.
En una modalidad, los cristales en forma de estrella son obtenidos efectuando al menos los pasos (iii) y (iv), donde la metil etil cetona es usada como solvente.
En una modalidad, los cristales en forma de estrella son obtenidos efectuando al menos los pasos (iii) y (iv), donde el eumeno es usado como solvente.
En una modalidad, los cristales en forma de estrella son obtenidos efectuando al menos los pasos (iii) y (iv) , donde el acetato de n-butilo es usado como solvente .
En una modalidad, los cristales en forma de estrella son obtenidos efectuando al menos los pasos (iii) y (iv), donde la metil isobutil cetona es usada como solvente .
En una modalidad, las semillas son agregadas a la temperatura, donde el mesilato se disuelve en el solvente respectivo .
En otra modalidad, las semillas son agregadas a una temperatura a cual es aproximadamente 5°C menor que la temperatura donde el mesilato se disuelve en el solvente respectivo.
Los intervalos de distribución de tamaño de partícula de acuerdo a lo determinado por difracción de láser con los mesilatos obtenidos en anisol, eumeno, metil etil cetona, metil isobutil cetona y acetato de n-butilo efectuando al menos el paso de recristalización (iii) y el paso de siembra (iv) son descritos en la siguiente tabla: Si el proceso es llevado a cabo sin efectuar el paso de siembra (iv) , los tamaños de particula obtenidos de d(90) son más grandes, aproximadamente en un factor de 1.5, o 2 o más, dependiendo del solvente usado y las condiciones de reacción. D (50) y d (10) se incrementan en consecuencia.
En una modalidad, empleando al menos el paso de recristalización (iii) en combinación con el paso de siembra (iv) y usando un solvente seleccionado del grupo de anisol, eumeno; metil etil cetona, metil isobutil cetona; y acetato de n-butilo; la distribución de tamaño de partícula de d(90) está en el intervalo de lOOym a 300ym, y menos de 20% en peso de las partículas totales tienen un diámetro de 10pm y menos, o menos del 15% en peso tienen un diámetro de ??µ?t? y menos, o menos del 10% en peso tienen un diámetro de ??µp? y menos.
En otra modalidad, empleando al menos el paso de recristalización (iii) en combinación con el paso de siembra (iv) y usando un solvente seleccionado del grupo de anisol, eumeno; metil etil cetona, metil isobutil cetona; y acetato de n-butilo; la distribución de tamaño de partícula de d(90) está en el intervalo de ???µt? a 250µp?, y menos del 20% en peso de las. partículas totales tienen un diámetro de 10 µp? y menos, o menos del 15% en peso tienen un diámetro de 10ym y menos, o aún menos del 10% en peso tiene un diámetro de ??µ?? y menos.
Paso (v) De acuerdo con otro aspecto, en el caso de que los cristales del paso de reacción (i) y/o el paso de cristalización (ii) y/o el paso de recristalización (iii) y/o el paso de siembra (iv) formen aglomerados, los aglomerados pueden ser desaglomerados.
El término "aglomerado" abarca cristales los cuales se adhieren entre si.
En consecuencia, en una modalidad la distribución del tamaño de partícula de los cristales aglomerados expresado en d (90) excede de 500µp? Los métodos adecuados para la desaglomeración son conocidos en la técnica, por ejemplo por un movimiento oscilante en un dispositivo adecuado, o por molienda, o por una molienda suave.
El término "molienda suave" abarca una molienda la cual evita la formación de materia particulada tanto como sea posible.
De este modo, en una modalidad, el proceso también puede comprender el paso (v) : (v) desaglomerar y/o moler el producto formado en el paso (i) y/o paso (ii) y/o paso (iii) y/o paso (iv).
Secuencia de reacción para preparar mesilato de neramexano Un aspecto más de la presente invención pertenece a un proceso, donde el 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es obtenido por una secuencia de pasos de reacción comenzando a partir de isoforona vía los métodos de acuerdo con los esquemas de reacción referidos en la sección de antecedentes de la presente solicitud, por ejemplo, la secuencia de reacción de acuerdo a lo descrito por Danysz.
En consecuencia, una modalidad se relaciona con un proceso que comprende los pasos (a) a (c) antes del paso de reacción (i) : (a) convertir isoforona a 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona; (b) convertir 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona a 1,3,3, 5, 5-pentametilciclohexanol; (c) convertir 1 , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexanol a 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano.
Separación de los subproductos Debido a una posible reacción lateral la cual puede ocurrir en la secuencia referida anteriormente para producir mesilato de neramexano partiendo de isoforona vía la ruta de Grignard, el 1-amino-l, 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano es producido como un subproducto, por ejemplo en una cantidad que excede de 0.5% en peso o más. La amina también forma el mesilato en la reacción con ácido metansulfónico . Debido a las propiedades físicas similares, los intentos por remover la amina que está contenida en el 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano antes de la formación del mesilato usando los procesos de purificación comunes como la destilación no son satisfactorios.
En una modalidad, se somete 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano crudo que comprende 1-amino-l , 3 , 3- trans-5-tetrametilciclohexano a la formación de mesilato de acuerdo con el proceso de la invención, donde es formado el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano que comprende mesilato de 1-amino-l, 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano .
Si cualquiera de los pasos (i) a (v) del proceso de acuerdo con la invención es efectuado, y el producto objetivo mesilato de neramexano es aislado, por ejemplo de acuerdo con el paso (ii) , por ejemplo por filtración o centrifugación de los cristales formados, el compuesto objetivo es obtenido en una alta pureza con respecto al subproducto, debido a que el mesilato de 1-amino-l , 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano permanece en el licor madre, es decir el solvente, debido a su mejor solubilidad.
Por lo tanto en una modalidad, el mesilato de 1-amino- 1 , 3 , 3-trans-5-tetrametilciclohexano es separado del mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano empleando el proceso de acuerdo con la invención, donde la pureza del producto objetivo se incrementa con respecto al subproducto.
De este modo, aunque el compuesto objetivo precipita en el paso (i) y/o el paso (ii) y/o el paso (iii) y/o el paso (iv) , el subproducto mesilato de 1-amino-l, 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano permanece al menos parcialmente disuelto en los solventes. Si el compuesto objetivo raesilato de neramexano es separado por ejemplo por filtración o centrifugación, el subproducto se acumula en el licor madre, y de este modo es removido del mesilato de 1-amino-l, 3,3,5, 5-pentametilciclohexano.
Otro subproducto que puede estar presente en la mezcla de reacción formada en el paso (i), es el 1-nitro-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano. Este producto puede ser formado por oxidación de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametil ciclohexano, por ejemplo durante el manejo y trabajo del 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en la secuencia de fabricación, o si el 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano no es almacenado bajo gas inerte. Este compuesto también puede ser removido efectivamente del compuesto objetivo empleando anisol o metil etil cetona, opcionalmente en mezcla con agua, como solvente en el proceso de acuerdo con la invención.
En una modalidad, el proceso comprende el paso (vi) : (vi) separar el mesilato de 1-amino-l, 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano del mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano y/o separar el 1-nitro-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano del mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano .
También otras sustancias usadas o las cuales son obtenidas en cualquiera de los pasos (a) a (c) pueden estar presentes en el paso de reacción (i) debido a una posible contaminación del 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano generado. Esas sustancias son compuestos los cuales son usados respectivamente formados en la secuencia de reacción de acuerdo con los pasos (a) a (c) , por ejemplo isoforona, 3,3,5, 5-tetrametilciclohexanona, 1-hidroxi-l, 3,3,5,5-pentametilciclohexanol, y/o 1-N-cloroacetamido-l , 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano . Los compuestos también son removidos efectivamente del compuesto objetivo empleando anisol o metil etil cetona, opcionalmente en mezcla con agua.
Como se expuso anteriormente, el anisol, metil etil cetona, y metil etil cetona en mezcla con agua permiten la preparación del mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano que tiene un mayor grado de pureza, y un mayor grado de cristalinidad, un bajo contenido de materia particulada lo que hace al compuesto objetivo particularmente adecuado para la preparación de composiciones farmacéuticas.
Preparación de 1-amino-l, 3,3, 5, 5-pentametíl ciclohexano que tiene una alta pureza con respecto al 1-amino-l, 3, 3-trans- 5-tetrame ilcxclohexano En un aspecto, el mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano como el obtenido de acuerdo con el paso de separación (vi) es convertido a la amida libre sometiendo el mesilato a un tratamiento con una base como hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio.
En consecuencia, el proceso de acuerdo con la invención comprende además: (vii) convertir el mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano obtenido de acuerdo con el paso (vi) a 1-amino-l, 3,3,5, 5-pentametilciclohexano .
Puesto que el subproducto indeseable 1-amino-1 , 3 , 3-trans-5-tetrametilciclohexano ya ha sido removido de acuerdo con el paso de separación (vi), el 1-amino-1 , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano obtenido de acuerdo con el paso de conversión (vii) está libre de 1-amino-l , 3 , 3-trans-5-tetrametilciclohexano . De este modo, la secuencia descrita permite la preparación de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano tenga una mayor pureza con respecto a una contaminación con 1-amino-l, 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano en comparación con un proceso donde el 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano es sometido a destilación sin efectuar el paso (vi).
El término " 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano libre de 1-amino-l , 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano" define 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano el cual contiene menos de 0.05% en peso, o menos de 0.01% en peso, o menos de 0.005% en peso, o menos de 0.001% en peso de 1-amino-1, 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano sobre la base de la cantidad total del 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametil ciclohexano y 1-amino-l , 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano de acuerdo a lo determinado por ejemplo por análisis de cromatografía de gases.
En consecuencia, el proceso de acuerdo con la invención permite la formación de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en una alta pureza con respecto a la impureza del 1-amino-l, 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano .
En consecuencia, el proceso de acuerdo con la invención puede comprender además un paso (viii): (viii) convertir el 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano obtenido en el paso (vii) en una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, siendo la sal diferente del mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano.
Aspectos adicionales Los solventes definidos anteriormente pueden ser usados para la cristalización de mesilato de neramexano. Los solventes pueden dar como resultado productos que exhiban propiedades variables, por ejemplo propiedades variables con respecto al rendimiento, formas de cristal, densidad aparente, capacidad de flujo, idoneidad para la formación de composiciones farmacéuticas.
Las formas cristalinas pueden por ejemplo influenciar la capacidad de flujo del mesilato formado por la densidad aparente del mismo. Ambas propiedades pueden ser de interés desde el punto de vista técnico. Con frecuencia, se requiere que un producto exhiba una buena capacidad de flujo para su procesamiento en composiciones farmacéuticas asi como una densidad aparente relativamente alta debido a los requerimientos de almacenamiento.
De acuerdo con un aspecto, la presente invención pertenece al uso del anisol para la cristalización y/o recristalizacón de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano .
En otro aspecto, la presente invención pertenece al uso de eumeno; metil etil cetona, metil isobutil cetona; acetato de n-butilo; opcionalmente junto con agua; para la cristalización y/o recristalización de mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano .
En un aspecto, la invención se relaciona con cristales de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde los cristales tienen forma de estrella .
En un aspecto, la invención se relaciona con cristales de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde los cristales son de forma estrellada los cuales pueden ser obtenidos por un proceso que comprende los pasos (i) y/o el paso (iii) y (iv), y opcionalmente el paso (v) : (i) hacer reaccionar 1-amino-l, 3, 3, 5, 5- pentametilciclohexano con ácido metan sulfónico en un solvente, donde el solvente es anisol, eumeno; metil etil cetona, metil isobutil cetona; o acetato de n-butilo, opcionalmente junto con agua; y/o (iii) recristalizar el producto formado en el paso (i) y/o el paso (iii) en anisol, eumeno, metil etil cetona, metil isobutil cetona o acetato de n-butilo; opcionalmente junto con agua; (iv) agregar mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5, 5-pentametilciclohexano al paso (i) y/o el paso (iii) ; (v) desaglomerar y/o moler el producto formado en el paso ( iii ) .
En una modalidad, el solvente es anisol. En otra modalidad, el solvente es seleccionado del grupo de eumeno, metil etil cetona, y metil isobutil cetona .
En otra modalidad, el solvente es metil etil cetona o metil isobutil cetona; junto con agua.
En otro aspecto, la invención se relaciona con partículas de mesilato de 1-amino-l , 3, 3, 5, 5-pentametil-ciclohexano, donde menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de 10 µp? y menos, o donde menos del 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µp y menos, o donde menos del 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µp\ y menos, que pueden ser obtenidas por un proceso que comprenden al menos el paso (i) y/o el paso (iii) : (i) hacer reaccionar 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano con ácido metan sulfónico en un solvente, donde el solvente es anisol, eumeno, metil etil cetona, metil isobutil cetona o acetato de n-butilo; opcionalmente junto con agua; y/o (iii) recristalizar el producto formado en el paso (i) .
En una modalidad, el solvente es anisol.
En otra modalidad, el solvente es seleccionado del grupo de eumeno, metil etil cetona, y metil isobutil cetona.
En otra modalidad, el solvente es metil etil cetona o metil isobutil cetona; junto con agua.
En un aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende cristales de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde los cristales son de forma estrellada, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un proceso para producir una composición farmacéutica, que comprende partículas de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de 10 pm y menos, o donde menos del 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 ym y menos, o donde menos del 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10ym y menos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende cristales de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde los cristales son de forma estrellada, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la invención se relaciona a una composición farmacéutica que comprende partículas de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentameticiclohexano, donde menos de 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de 10 µp? y menos, o donde menos de 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µp? o menos, o donde menos de 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µta o menos; y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano el cual está libre de 1-amino-1 , 3, 3-trans-tetrametilciclohexano, o una sal del mismo, siendo la sal diferente del mesilato de 1-amino- 1, 3, 3, 5, 5-pentameticiclohexano, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto más, la invención se relaciona con cristales de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentameticiclohexano donde los cristales son de forma estrellada, o partículas de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentameticiclohexano, donde menos de 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de ??µ?t? y menos, o donde menos de 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de ??µ?? y menos o donde menos de 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de y menos; o 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentameticiclohexano el cual está libre de 1-amino-l, 3, 3, -trans-5-tetrameticiclohexano; para usarse como un medicamento.
En un aspecto adicional, la invención se relaciona con cristales de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde los cristales son de forma estrellada; o partículas de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de 10 µp? o menos, o donde menos del 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µ?? o menos, o donde menos de 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de ??µp? y menos; o 1-amino-l, 3, 3, 5, 5- pentameticiclohexano el cual está libre de 1-amino-l, 3, 3, -trans-5-tetrameticiclohexano; para usarse en el tratamiento de tinnitus.
Como se usa aquí, el término "tinnitus" incluye todas las manifestaciones subjetivas y objetivas de tinnitus así como las formas agudas, subaguda y crónica.
En un aspecto más, la invención se relaciona con el uso de cristales de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde los cristales son de forma estrellada; o partículas de mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano, donde menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de ??µp? y menos, y donde menos del 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de ??µp? y menos, o donde menos de 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de ??µ?? o menos; o 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentameticiclohexano el cual está libre de 1-amino-l, 3, 3, -trans-5-tetrametilciclohexano; para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de tinnitus.
En un aspecto más, la invención se relaciona con el método para tratar el tinnitus en un paciente que necesite del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de cristales de mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, donde los cristales son de forma estrellada; o partículas de mesilato de 1-amino- 1, 3, 3, 5, 5-pentameticiclohexano, donde menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de ??µp? y menos, y donde menos del 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de ??µp? y menos, o donde menos de 10% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de ??µp? y menos; o 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano el cual está libre de 1-amino-l, 3, 3, -trans-5-tetrametilciclohexano .
En otro aspecto, la invención se relaciona con una sal farmacéuticamente aceptable que puede ser obtenida de acuerdo con el paso (viii) .
En otro aspecto, la invención se relaciona con una sal farmacéuticamente aceptable que puede ser obtenida de acuerdo con el paso (viii) para usarse como un medicamento.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una sal farmacéuticamente aceptable que puede ser obtenida de acuerdo con el paso (viii) para usarse en el tratamiento de tinnitus.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de una sal farmacéuticamente aceptable que puede ser obtenida de acuerdo con el paso (viii) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de tinnitus .
En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para tratar el tinnitus en un paciente que necesite del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable que puede ser obtenida de acuerdo con el paso (viii) .
Aspectos adicionales de la Invención Adicionalmente se describe un proceso para preparar mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano, que comprende el paso (i) de hacer reaccionar 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano con ácido metan sulfónico en un solvente o una mezcla de dos o más solventes seleccionados entre acetona, anisol, acetato de butilo, t-butil metil éter, eumeno, dimetilsulfóxico, acetato de etilo, éter etílico, formiato de etilo, heptano, acetato de i-butilo, acetato de i-propilo, acetato de metilo, metil etil cetona, metil i-butil cetona, pentano, acetato de propilo, tetrahidrofurano, 1, 1-dietoxipropano, 1, 1-dimetoximetano, 2, 2-dimetoxipropano, isooctano, isopropil éter, metil i-propil cetona y metiltetrahidrofurano.
En una modalidad, el solvente seleccionado del grupo de anisol, t-butil metil éter, eumeno, dimetilsulfóxido, heptano, metil etil cetona, metil i-butil cetona, pentano, tetrahidrofurano, y mezclas de los mismos.
En otra modalidad, el solvente es anisol o una mezcla de anisol y al menos uno de los otros solventes definidos anteriormente.
En otra modalidad, la relación del volumen del solvente al peso de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es de 5:1 a 50:1 (ml/g) .
En otra modalidad, la temperatura dentro del paso (i) es de -20°C a 120°C.
En otra modalidad, el proceso comprende los pasos (a) a (c) antes del paso (i) : (a) convertir la isoforona a 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona; (b) convertir 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona a 1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexanol ; (c) convertir 1 , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexanol a 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano.
En otra modalidad más, el mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es aislado de la mezcla de reacción producida en. el paso (i) por un paso (ii) de cristalización.
En otra modalidad, la cristalización es lograda reduciendo la temperatura de la mezcla de reacción del paso (i), agregando antisolventes o destilando parcialmente solvente usado en el paso (i).
En otra modalidad, la temperatura de la mezcla en el paso (i) se reduce a una temperatura dentro del intervalo de -20°C a 50°C.
En otra modalidad más, la invención se relaciona con el uso de anisol o una mezcla de anisol y al menos uno de los otros solventes definidos anteriormente para la cristalización del mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5, 5-pentametilciclohexano.
El proceso de acuerdo con la invención permite la obtención de mesilato de Neramexano en altos rendimientos y que tiene una distribución de tamaño de partícula que es directamente adecuada para tableteo, es decir sin moler antes de tabletear. Esto es particularmente ventajoso para un proceso industrial económico.
Además, el mesilato de Neramexano es obtenido con una alta pureza, en particular con respecto a las impurezas que comprenden mesilatos de alquilo. Esas impurezas deberán ser tan bajas como sea razonablemente practicable debido a sus efectos tóxicos sospechosos.
En una modalidad, la invención se relaciona con una mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano que contiene 100 ppm o menos de alquil éster de ácido metan sulfónico.
También se describe un proceso para la preparación de mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano que comprende un paso (i) de hacer reaccionar 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano con ácido metan sulfónico en un solvente o una mezcla de dos o más solventes seleccionados entre acetona, anisol, acetato de butilo, t-butil metil éter, eumeno, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, éter etílico, formiato de etilo, heptano, acetato de i-butilo, acetato de i-propilo, acetato de i-propilo, acetato de metilo, metil etil cetona, metil i-butil cetona, pentano, acetato de propilo, tetrahidrofurano, 1 , 1-dietoxipropano, 1, 1-dimetoximetano, 2, 2-dimetoxipropano, isooctano, isopropil éter, metil-i-propil cetona y metiltetrahidrofurano . Algunos de los solventes listados anteriormente son clasificados como "solventes de la clase 3" de acuerdo con la guía ICH "Guía para la Industria" expedida por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos et al, Revisión 1 de Noviembre de 2003 "Q3C - Tablas y Lista".
En una modalidad, el solvente es seleccionado de al menos de uno de acetona, anisol, t-butil metil éter, eumeno, dimetilsulfóxido, heptano, metil etil cetona, metil etil cetona y mezcla con agua, por ejemplo en una cantidad de agua de 0.01 a 5% en peso, metil i-butil cetona, pentano, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.
En una modalidad más, el solvente es anisol o una mezcla de anisol y al menos uno de acetona, acetato de butilo, t-butil metil éter, eumeno, dimetilsufóxido, acetato de etilo, éter etílico, formiato de etilo, heptano, acetato de i-butilo, acetato de i-propilo, acetato de metilo, metil etil cetona, metil i-butil cetona, pentano, acetato de propilo, tetrahidrofurano, 1, 1-dietoxipropano, 1 , 1-dimetoximetano, 2 , 2-dimetoxipropano, isooctano, éter isopropílico, metil i-propil cetona y metiltetrahidrofurano.
En una modalidad, la mezcla es una mezcla de anisol y heptano.
En una modalidad adicional, el solvente es metil etil cetona en mezcla con una cantidad de agua de 0.01 a 5% en peso, donde la reacción de acuerdo con el paso (i) es llevada a cabo opcionalmente en presencia de semillas de mesilato de neramexano. Esas semillas pueden ser agregadas antes de, junto con, o después de la adición de ácido metan sulfónico a la mezcla de neramexano y solvente.
En otra modalidad, la cantidad de agua es de 0.1 a 5% en peso, o de 0.1 a 3% en peso, o de 0.5 a 3% en peso, o de aproximadamente 0.5 a 2.5% en peso, o de 1 a 2% en peso .
Un aspecto de la presente invención pertenece a un proceso como se expuso anteriormente donde en el paso (i) la relación del volumen de solvente al peso de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es de 5:1 a 50:1 (ml/g) .
En una modalidad, la relación del volumen del solvente al peso de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentameticiclohexano es de 5:1 a 20: 1 (ml/g) .
En otra modalidad, la relación del volumen del solvente al peso de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es de 5:1 a 10:1 (ml/g) .
En otra modalidad, la relación del volumen del solvente al peso del 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametil ciclohexano es de 5:1 a 8:1 (ml/g).
Otro aspecto de la presente invención pertenece a un proceso, donde la temperatura dentro del paso (i) es de -20°C a 120°C.
En una modalidad de la presente invención la temperatura dentro del paso (i) es de entre 50°C y 80°C, de 70°C a 80°C o es 80°C.
Un aspecto más de la presente invención pertenece a un proceso, donde el 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es obtenido por una secuencia de pasos de reacción partiendo de isoforona vía los métodos de acuerdo con los esquemas de reacción mostrados en la sección de los Antecedentes de la presente solicitud.
En consecuencia, una modalidad se relaciona con un proceso que comprende los pasos (a) a (c) antes del paso (i) : (a) convertir la isoforona a 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona; (b) convertir la 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona a 1,3,3,5, 5-pentametilciclohexanol ; (c) convertir el 1 , 3 , 3, 5, 5-pentametil ciclohexanol a 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano .
Una modalidad de la presente invención se refiere a un proceso, donde el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es aislado de la mezcla de reacción del paso (i) por un paso (ii) de cristalización.
La cristalización puede ser efectuada reduciendo la temperatura de la mezcla de reacción del paso (i), agregando antisolventes o destilando parcialmente solvente usado en el paso (i), o una combinación de dos o más de esas medidas.
El término "antisolvente" abarca cualquier solvente que, cuando se agregue a la sal de adición formada en el paso (i) , de cómo dará resultado la precipitación o la cristalización del mesilato.
Para lograr la cristalización en una modalidad, la temperatura puede ser reducida a una temperatura final dentro del intervalo de -20 °C a 50 °C. En una modalidad la temperatura final de cristalización está entre 5°C a 15°C. En una modalidad más, la temperatura final de cristalización es de 20°C. En otra modalidad la temperatura final de cristalización es de 10°C.
En una modalidad de la presente invención, el tiempo de agitación a la temperatura final de cristalización es de 3 horas o menos, por ejemplo de 10 minutos a 2 horas.
En una modalidad de la presente invención, el ácido metan sulfónico es agregado al solvente en el paso (i) .
Una modalidad, la presente invención pertenece al mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en forma de cristales que tienen una distribución de tamaño de partícula de d(90) en el intervalo de ???µ a 500µ, o de 100 µ?t? a 300µ??, o de 150µ?? a 300µ??, o de 200µp? a 275µp?, o de 200µ?? a 250µp? de acuerdo a lo medido con difracción de láser .
En una modalidad más, el mesilato de 1-amino- 1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en forma de cristales que tienen una distribución de tamaño de partícula de d(90) en el intervalo de 200µp? a 300µp? y 10% o menos tiene un tamaño de partícula de 55µ?t? o menos, por ejemplo 5µp? o menos.
El intervalo de tamaño de partícula de los cristales resultantes es suficiente de modo que la molienda adicional de los cristales antes de comprimirlas a una tableta no sea necesaria. Sin embargo, también está dentro del ámbito de la presente invención moler o tamizar las partículas obtenidas del proceso anterior como se reclama en la presente.
En una modalidad de la presente invención, es usado anisol como un solvente y la cristalización es llevada a cabo de tal manera que el mesilato de neramexano se obtenga en tamaños de partícula que permitan el tableteado directo, es decir que se obtengan de modo que la molienda o tamizado no sean necesarios.
En este aspecto, es digno de hacer notar que los cristales que tengan tamaños de partícula de más de 500 µ?t? puedan con frecuencia únicamente ser comprimidos directamente a una composición farmacéutica como una tableta sin ofrecer dificultades, puesto que son relativamente gruesos y duros y hacen la tableta no homogénea. Antes de la compresión, los cristales gruesos y duros pueden tener que ser rotos por medios apropiados conocidos en la técnica.
En una modalidad, la presente invención pertenece al uso del anisol para la cristalización de mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano .
En una modalidad, el mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano puede también ser obtenido usando una mezcla de anisol y heptano.
En una modalidad, la presente invención pertenece al mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, producido de acuerdo con el proceso reclamado aquí, el cual contiene 1% en peso o menos de solvente residual.
En una modalidad, el mesilato de 1-amino-1 , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano contiene 0.50% en peso o menos de solvente residual. En una modalidad más, el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano contiene 0.05% en peso o menos de solvente residual.
En una modalidad del proceso de acuerdo con la invención, el 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano es disuelto o dispersado o suspendido en un solvente o una mezcla de dos o más de los solventes definidos anteriormente. Después de la disolución o dispersión o suspensión, se agrega ácido metan sulfónico para permitir la formación del mesilato.
En una modalidad, el ácido metan sulfónico es agregado en forma de una solución del ácido en el solvente o una mezcla de dos o más solventes, donde el solvente es la mezcla de dos o más solventes para el 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano y el solvente o mezcla de dos o más solventes para el ácido metan sulfónico pueden ser seleccionados independientemente entre si.
En una modalidad, el solvente para el 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano y el solvente para el ácido metan sulfónico es o comprende anisol.
El mesilato precipitado y/o cristalizado puede ser separado de la mezcla de reacción por filtración.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 presenta los cristales de forma de estrella aislados, cuando se agregan 1% (peso/peso), 2.5%, 5% y 7.5% (peso/peso) de semillas de mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en el paso de siembra (iv) del proceso de acuerdo con la invención después del paso de reacción (i) o el paso de recristalización (iii), donde el solvente es anisol (véase el Ejemplo 3).
La Figura 2 presenta cristales columnares si no son agregadas semillas de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en el proceso de acuerdo con la invención en el paso de reacción (i) y/o el paso de recristalización (ii), donde el solvente es anisol (véase el Ejemplo 1) .
La Figura 3 presenta un análisis de XRD del mesilato de neramexano obtenido de acuerdo al Ejemplo 6. El eje de las x muestra 2T [grad]/d [Á] , el eje y es la intensidad en unidades arbitrarias (difractómetro de transmisión, U = 40 kV, 1 = 35 mA, Cu, ? = 1.54186 Á) .
La Figura 4 presenta la distribución de tamaño de partícula del mesilato de neramexano obtenido de acuerdo con el Ejemplo 6. El eje de las x representa el tamaño de partícula en µp?, el eje de las y la asignación de densidad. La determinación fue efectuada usando un detector de difracción de láser HELOS (Sympatec GmbH) .
La Figura 5 presenta el tamaño de distribución modal correspondiente. El eje de las x representa el tamaño de partícula en µt, el eje de las y la distribución de la suma en % .
La Figura 6 presenta un diagrama de calorimetría de barrido diferencial (DSC) del mesilato de neramexano obtenido de acuerdo al Ejemplo 6. La velocidad de calentamiento es de 5°C/min.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención es ahora descrita con referencia a los siguientes ejemplos. Esos ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración únicamente y la invención no deberá ser limitada a esos ejemplos, sino que deberá abarcar cualesquiera y todas las variaciones que se vuelvan evidentes como resultado de las enseñanzas proporcionadas aqui. Los siguientes materiales y métodos se proporcionaron con respecto a los ejemplos posteriores pero no limitan la multiplicidad de materiales y metodologías abarcadas por la presente invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Uso de anisol como solvente en el paso de reacción (i) A un reactor de vidrio de laboratorio de 250 mi de tres bocas, encamisado, equipado con agitador en la parte superior, un termómetro y válvula de descarga en el fondo se agregaron 15. Og (leq, 88.59mmol) de 1-amino-1 , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano y 75.0ml de anisol. La mezcla es calentada a 80°C. A la mezcla (entre 80-85°C) , durante 30-40 minutos) se agregaron 5.76ml (l.Oeq, 88.59 mmol) de ácido metan sulfónico en 22.5ml de anisol. Después de la adición del ácido metan sulfónico, la mezcla de reacción es agitada a 50°C durante una hora. La mezcla de reacción es enfriada a 10°C durante 4 horas usando un termostato de Huber programable. La mezcla es agitada durante dos horas adicionales a 10°C. El producto precipitado y cristalizado es filtrado y lavado dos veces con anisol. El producto de (mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano) es secado a 60°C a peso constante durante la noche. El punto de fusión de la sal de mesilato es de 175°C (método capilar) . El rendimiento del producto es del 91%.
Ejemplo 2 Distribución de tamaño de partícula del mesilato de neramexano obtenido en el Ejemplo 1 Los cristales obtenidos en el proceso del ejemplo 1 . son analizados con respecto al tamaño de cristal y distribución de tamaño. Es empleado un Malvern Mastersizer 2000 comercial. Las muestras son dispersadas en aceite de colza. Los resultados son los siguientes: Distribución de tamaño de Partícula Tamaño en um d (90) 264.5 d{50) 129.4 d(10) 52.3 La cantidad total de partículas que tienen un tamaño de partícula de lO m es menor que 1% en peso. La distribución de tamaño de partícula y los tamaños de partícula son apropiados para usar el producto directamente sin molienda para formar tabletas de acuerdo con métodos convencionales .
Ejemplo 3 Uso de anisol como solvente en el paso de reacción (i) y el paso de sembrado (iv) A un reactor de vidrio de laboratorio de 250 mi de tres bocas, encamisado, equipado con agitador en la parte superior, un termómetro y válvula de descarga en el fondo se agregan 15. Og (leq, 88.59mmol) de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano y 75.0ml de anisol. La mezcla es calentada a 80°C. A la mezcla (entre 80-85°C, durante 30-40 minutos) se. agregaron 5.76ml (10 eq, 88.59 mmol) de ácido metan sulfónico en 22.5ml de anisol. Después de la adición del ácido metan sulfónico, se agregan el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano. La mezcla de reacción es enfriada a 20°C durante 4 horas usando un termostato de Huber programable. La mezcla es agitada durante dos horas adicionales a 20°C. El producto precipitado y cristalizado es filtrado y lavado dos veces con anisol. El producto, mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5- pentametilciclohexano es secado a 60°C a peso constante durante la noche.
La Figura 1 muestra los cristales de forma estrellada aislados, cuando es agregado 1% (peso/peso) , 2.5%, 5% y 7.5% de semillas de mesilato de 1-amino-1,3,3,5, 5-pentametilciclohexano La distribución de tamaño de partícula es como sigue (5% en peso de semillas agregadas) .
La distribución de tamaño de partícula y los tamaños de partícula son apropiados para usar el producto directamente sin molienda para formar tabletas de acuerdo con los métodos convencionales.
Ejemplo 4 Uso de metil etil cetona como solvente en el paso de reacción (i) y el paso de cristalización (ii) A un reactor de acero de 50 1 equipado con agitador en la parte superior, termómetro y válvula de descarga en el fondo se agregan 3.33kg de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano y 30.01 de metil etil cetona. La mezcla es calentada de 50 a 55°C. A la mezcla de se agregan 1.99kg de ácido metan sulfónico dentro de 60 min, manteniendo la temperatura de 50°C a 55°C. Después de la adición del ácido metansulfónico, la mezcla de reacción es agitada de 50°C a 55°C durante 1 hora. La mezcla de reacción es enfriada de 20 a 25°C dentro de 3 horas. La mezcla es agitada durante otra hora de 20 a 25°C. El precipitado y el producto cristalizado son filtrados y lavado dos veces con metil etil cetona. El mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano aislado es secado a 50°C a peso constante al vacio a 50°C para producir 5 kg de cristales incoloros.
Ejemplo 5 Uso de metil etil cetona como solvente en el paso de reacción (i) y el paso de recristalización (iii) A un reactor de vidrio de laboratorio de 1000 mi de tres bocas, tamizado, equipado con agitador en la parte superior, termómetro y válvula de descarga en el fondo se agregan 15. Og (leq, 88.59mmol) de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano y 330 mi de metil etil cetona. La mezcla es calentada a 80°C. A la mezcla (entre 80-85°C durante 30-40 minutos) se agregan 5.76ml (10 eq, 88.59 mmol) de ácido metan sulfónico. Después de la adición del ácido metan sulfónico, la mezcla de reacción es agitada a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción es enfriada a 10°C durante 4 horas usando un termostato de Huber programable, donde el mesilato de neramexano comienza a precipitar en forma cristalizada. La mezcla es agitada durante dos horas adicionales a 10°C. El producto precipitado y cristalizado es filtrado y lavado dos veces con metil etil cetona. El mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5, 5-pentametilciclohexano obtenido es secado a 60°C a peso constante durante la noche. El punto de fusión es de 175°C (método capilar). El rendimiento del producto es del 95%.
Ejemplo 6 Uso de anisol en el paso de reacción (i) , el paso de cristalización (ü) y el paso de recristalización (iii) Reacción de acuerdo con el paso (i) y cristalización de acuerdo con el paso (ii) A un reactor de 2.500 1 equipado con agitador, control de temperatura y válvula de descarga en el fondo, se .agregan 762kg de anisol y 110kg de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano destilado. La mezcla es agitada durante 30 min a una temperatura de 20 a 30°C. Después de la agitación, la mezcla es descargada del reactor y filtrada a través de un filtro de cartucho que tiene un tamaño de malla de 0.65µp? La solución filtrada es diluida con 218 kg de anisol y es refiltrada a través e un filtro de cartucho que tiene un tamaño de malla de 0.65pm. El reactor es recargado con la mezcla filtrada. La mezcla es agitada de 45 a 55rpm y es calentada a una temperatura de 80 a 82°C. Se agrega una mezcla agitada de 62.5kg de ácido metan sulfónico y 54kg de anisol a la mezcla agitada y caliente de neramexano en anisol durante 60 a 70min, donde la mezcla de ácido y anisol es filtrada a través de un filtro de cartucho que tiene un tamaño de malla de 0.65 m. Después de la carga del ácido, el filtro es lavado con otros 54kg de anisol. La mezcla en el reactor es agitada a una temperatura entre 80 y 82°C de 45 a 55 rpm durante 50 a 70 min. Posteriormente, la mezcla es enfriada a una temperatura entre 28°C y 32°C durante 2.5 a 3.5h. La mezcla es agitada durante otras 2h. Después de la agitación, la mezcla es centrifugada en tres porciones, cada una de las porciones centrifugadas es lavada tres veces con 50kg de anisol, respectivamente.
Recristalización de acuerdo con el paso (iii) El reactor es recargado con 170kg del mesilato obtenido por la centrifugación anterior y con 1683kg de anisol. La mezcla es calentada a una temperatura de 88 a 90°C empleando una velocidad de agitación de 70 a 75rpm.
Después de alcanzar la temperatura, la mezcla es agitada durante otros 60 min. Posteriormente, la mezcla es enfriada a una temperatura entre 28°C y 32°C durante 1.5h a 2h empleando una velocidad de agitación de 70 a 75rpm. La mezcla es agitada de 28°C a 32°C durante otras 2h empleando la velocidad de agitación de 70 a 75rpm. El producto es centrifugado como se describió anteriormente.
Después del primer paso de recristalización, 160 kg del producto recristalizado en 1584kg de anisol son sometidos a un segundo paso de recristalización a una forma similar a la descrita para el primer paso de recristalización. La mezcla es calentada a una temperatura de 88°C a 90°C empleando una velocidad de agitación de 70 a 75rpm. Después de alcanzar la temperatura, la mezcla es agitada durante otros 60 min. Posteriormente, la mezcla es enfriada a una temperatura entre 28°C y 32°C durante 1.5h a 2h empleando la velocidad de agitación de 70 a 75rpm. La mezcla es agitada de 28°C a 32°C durante 2h empleando la velocidad de agitación de 70 a 75rpm. El producto es centrifugado y lavado como se describió anteriormente.
El producto es secado de 55 a 65°C a un vacio de aproximadamente 10 mbarias. Los cristales blancos similares a un listón tienen una temperatura de fusión de 175.08°C (método DSC; Figura 6) .
El producto es convertido a la base libre, y es efectuada una prueba de pureza por análisis cromatográfico . 1-amino-l, 3,3,5, 5-pentametilciclohexano >98.5% 1-hidroxi-l, 3,3,5, 5-pentametilciclohexano <0.10% 1-N-cloroacetamido-l, 3,3,5, 5-pentametilciclohexano <0.10% 1-nitro-l , 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano <100 ppm 1-amino-l, 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano no detectado Ejemplo 7 Uso de una mezcla de metil etil cetona/agua en el paso de reacción (i) y el paso de cristalización (ii) Un reactor es cargado con 168kg de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentaraetilciclohexano, 1680kg de metil etil cetona y 6 1 de agua. Se agregan 1.5kg de mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano a la mezcla agitada. Posteriormente, se agregan lOlkg de ácido metan sulfónico a la mezcla agitada. Tan pronto, el ácido es agregado, comienzan a cristalizar 1.5kg de mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano. El producto precipitante y precipitado es removido continuamente durante la adición del ácido y es molido en húmedo. El producto molido es recargado en el reactor. Después de completar la precipitación, el producto es centrifugado y lavado con metil etil cetona. El producto es secado a 60°C al vacio. Se obtienen 248kg del producto en forma de cristales blancos a incoloros. Los cristales son columnares. El producto funde entre 173 y 175°C (método capilar) .
Ejemplo 8 Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) usando eumeno como solvente.
Son necesarios 20ml de eumeno para disolver lg de mesilato de neramexano a 10 °C. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado vía centrifugación. Los cristales obtenidos son columnares.
Ejemplo 9 Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) y sembrado de acuerdo con el paso (iv) usando eumeno como solvente. lg de mesilato de neramexano se disuelven en 20 mi de eumeno a 104°C. La mezcla es enfriada a 90°C, donde se agrega 5% en peso de mesilato de neramexano. Posteriormente, la mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado vía centrifugación en un rendimiento del 95%. Los cristales obtenidos son de forma estrellada.
Ejemplo 10 Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) usando metil etil cetona como solvente .
Son necesarios 22ml de metil etil cetona para disolver 1 g de mesilato de neramexano a 80°C. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado vía centrifugación. Los cristales obtenidos tienen la forma de placas en mezcla con cristales columnares .
Ejemplo 11 Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) y sembrado de acuerdo con el paso (iv) usando metil etil cetona como solvente. lg de mesilato de neramexano se disuelve en 22ml de metil etil cetona a 80°C. La mezcla es enfriada a 79°C, donde se agrega 5% en peso de mesilato de neramexano. Posteriormente, la mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado vía centrifugación con un rendimiento del 95%. Los cristales obtenidos son de forma estrellada.
Ejemplo 12 Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) usando metil isobutil cetona como solvente .
Son necesarios 20 mi de metil isobutil cetona para disolver 1 g de mesilato de neramexano a 100°C. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado via centrifugación. Los cristales obtenidos son columnares.
Ejemplo 13 Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) y siembra de acuerdo con el paso (iv) usando metil isobutil cetona como solvente. lg de mesilato de neramexano se disuelve en 20ml de metil isobutil cetona a 100°C. La mezcla es enfriada a 95°C, donde se agrega 5% en peso de mesilato de neramexano.
Posteriormente, la mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado vía centrifugación en un rendimiento del 95%. Los cristales obtenidos son de forma estrellada.
Ejemplo 14 Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) usando acetato de n-butilo como solvente .
Son necesarios 23ml de acetato de n-butilo para disolver 1 g de mesilato de neramexano a 100°C. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado vía centrifugación. Los cristales obtenidos son columnares.
Ejemplo 15 Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) y sembrado de acuerdo con el paso (iv) usando acetato de n-butilo como solvente. lg de mesilato de neramexano se disuelve en 23ml de acetato de n-butilo a 100°C. La mezcla es enfriada a 95°C, donde se agrega 5% en peso de mesilato de neramexano. Posteriormente, la mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado vía centrifugación con un rendimiento del 96%. Los cristales obtenidos son de forma estrellada.
Ejemplo 16 Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) usando anisol como solvente.
Son necesarios 10ml de anisol para disolver lg de mesilato de neramexano a 87°C. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado vía centrifugación. Los cristales obtenidos son columnares.
Ejemplo 17 Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) y siembra de acuerdo con el paso (iv) usando anisol como solvente. lg de mesilato de neramexano se disuelve en 10ml de anisol a 90°C. La mezcla es enfriada a 85°C, donde se agrega mesilato de neramexano molido. Posteriormente, la mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado vía filtración al vacio y secado bajo vacío a 60°C a peso constante (rendimiento de aproximadamente el 95%). Los cristales obtenidos son de forma estrellada.
La siguiente tabla muestra la distribución de tamaño de partícula dependiendo la cantidad de semillas. 1% de 2.5% de 5% de 7.5% de semillas semillas semillas semillas d(10) [µp?] 69 36 24 21 d(50) [µ??] 181 119 86 76 d(90) [ym] 377 , 330 215 243 La cantidad de materia en partícula es inferior al 5% en peso, respectivamente.
Ejemplo 18 Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) y sembrado de acuerdo con el paso (iv) usando tetrahidrofurano como solvente.
Son necesarios 20ml de tetrahidrofurano para disolver lg de mesilato de neramexano a 60°C. La mezcla es enfriada a 57°C, donde se agrega 5% en peso de mesilato de neramexano. Posteriormente, la mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado vía centrifugación con un rendimiento del 89%. Los cristales obtenidos tienen la forma de placas.
Ejemplo 19 (Comparación) Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) usando tolueno como solvente.
Son necesarios 20ml de tolueno para disolver lg de mesilato de neramexano a 80°C. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado vía centrifugación.
Ejemplo 20 Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) y sembrado de acuerdo con el paso (iv) usando tolueno como solvente. lg de mesilato de neramexano se disuelve en 20 mi de tolueno a 80°C. La mezcla es enfriada a 79°C, donde se agrega 5% en peso de mesilato de neramexano. Posteriormente, la mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado vía centrifugación. Los cristales obtenidos son de forma estrellada .
Ejemplo 21 (Comparación) Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) usando una mezcla de acetona/agua (99/1 (volumen/volumen) como solvente.
Son necesarios 100ml de mezcla de acetona y agua para disolver lg de mesilato de neramexano a 40°C. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado vía centrifugación con un rendimiento del 66%.
Ejemplo 22 (Comparación) Recristalización del mesilato de neramexano de acuerdo con el paso (iii) usando diclorometano como solvente .
Son necesarios 55ml de diclorometano para disolver lg de mesilato de neramexano a 40°C. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente. El producto recristalizado es aislado via centrifugación con un rendimiento del 87%.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano caracterizado porque comprende el paso (i) : (i) hacer reaccionar 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano con ácido metan sulfónico en un solvente o mezcla de dos o más solventes seleccionados entre anisol, eumeno; pentano, hexano, heptano, isooctano; acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo; metil etil cetona, metil isopropilcetona , metil isobutil cetona; dimetil sulfóxido; tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1, 1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, y 2, 2-dimetoxipropano .
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente es anisol, o una mezcla de anisol con al menos uno de los otros solventes definidos en la reivindicación 1.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el solvente comprende agua disuelta en el.
. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el solvente es seleccionado del grupo de tetrahidrofurano, 1,1-dietoxipropano, 1, 1-dimetoximetano, 2 , 2-dimetoxipropano; metil etil cetona, metil isopropilcetona, y metil isobutil cetona; y mezclas de los mismos.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque el solvente comprende de 0.1 a 10% en peso de agua sobre la base de la cantidad total de agua y solvente, o de 0.1 a 8% en peso, o de 0.1 a 5% en peso, o de 0.1 a 4% en peso, o de 0.1 a 2% en peso, o de 0.1 a 1% en peso.
6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en el paso (i) , la relación del volumen del solvente al peso del 1-amino- 1 , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano es de 5:1 a 50:1 (ml/g) .
7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la temperatura dentro del paso (i) es de -20 °C a 120 °C.
8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la temperatura dentro del paso (i) es de 0°C a 60 °C.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el solvente es seleccionado del grupo de anisol, eumeno; pentano, hexano, heptano, isooctano; metil etil cetona, metil isopropil cetona; metil isobutil cetona; tetrahidrofurano ; y mezclas de los mismos; opcionalmente junto con agua.
10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el paso (ii): (ii) aislar el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano de la mezcla de reacción del paso (i) por cristalización.
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la cristalización en el paso (ii) es lograda reduciendo la temperatura de la mezcla de reacción del paso (i), agregando anti-solventes o destilando parcialmente el solvente usado en el paso (i).
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque en el paso (ii) la temperatura es reducida a una temperatura dentro del intervalo de -20 °C a 50 °C .
13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende además al menos uno de los pasos (iii) a (v) después del paso (i) o el paso, (ii) : (iii) recristalizar el producto formado en el paso (i) o paso (ii) de uno o más de los solventes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 9; (iv) agregar mesilato de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en cualquiera de los pasos precedentes (i) a (iii);(v) desaglomerar y/o moler el producto formado en cualquiera de los pasos precedentes (i) a (iv) .
14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en el paso (i) y/o el paso (iii), el solvente es seleccionado del grupo de anisol, eumeno; metil etil cetona, metil isopropil cetona, metil isobutil cetona; tetrahidrofurano; acetato de n-butilo; y mezclas de los mismos; y opcionalmente agua; y donde en el paso (i) y/o el paso (iii) la temperatura es de 60 °C a 120 °C.
15. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende además los pasos (a) a (c) antes del paso (i) : (a) convertir isoforona a 3 , 3 , 5 , 5-tetrametilciclohexanona ; (b) convertir 3, 3 , 5 , 5-tetrametilciclohexanona a 1,3,3,5,5-pentametilciclohexanol ; (c) convertir 1,3,3,5,5-pentametilciclohexanol a 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano .
16. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende además un paso (vii) : (vii) convertir el mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano obtenido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes a 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano .
17. 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano el cual está libre de 1-amino-l, 3, 3-trans-5-tetrametilciclohexano
18. El uso de anisol o una mezcla de anisol y al menos uno de los solventes de conformidad con la reivindicación 1 para la cristalización y/o recristalización de mesilato de 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano.
19. Cristales de 1-amino-l , 3 , 3 , 5, 5-pentamet il ciclohexano, caracterizados porque los cristales son de forma estrellada.
20. Partículas de mesilato de 1-amino-l , 3, 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano, caracterizadas porque menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un tamaño de partícula de 10 m y menos, o donde menos del 15% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10ym y menos, o donde menos del 10% en peso de las partículas tienen tamaño de partícula de ?µp? y menos.
21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano de conformidad con la reivindicación 17; o los cristales de mesilato de 1-amino-l , 3 , 3, 5 , 5-pentametilciclohexano de conformidad con la reivindicación 19; o las partículas de mesilato de 1-amino-l , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano conformidad con la reivindicación 20; y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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