MX2011010207A - Compuestos heterociclicos como inhibidores de autotaxina. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula I (ver fórmula (I)) en donde Het, R, X, Y, R1 y p tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de autotaxina y se pueden usar para el tratamiento de tumores.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE AUTOTAXINA Campo de la invención La invención tiene por objeto hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que se pueden utilizar para preparar medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades, que están acompañadas de un aumento del nivel de ácido lisofosfatídico, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos .

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la formula I que preferentemente inhiben una o varias enzimas que regulan y/o modulan el nivel de ácido lisofosfatídico ( lysophosphatidic acid o abreviado LPA) , a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias tales como angiogénesis , cáncer, origen, desarrollo y difusión de tumores, arterieesclerosis, of almopatías , neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, restenosis, cicatrización o rechazo de trasplantes. En especial, los compuestos según la invención son apropiados para la terapia o la prevención de enfermedades cancerígenas.

REF: 223265 Antecedentes de la invención La autotaxina (ATX) es una enzima responsable del aumento del nivel del ácido lisofosfatídico en ascitis y plasma (Xu et al. 1995, Clinical Cáncer Research Vol . 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, página 933) . La ATX convierte la lisofatidilcolina (LPC) en ácido lisofosfatídico (Tokumura et al. 2002, J. Biol . Chem., Vol. 277, página 39436 y Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, página 227). El LPA es un mediador lipídico intercelular de un sinnúmero de procesos biológicos y bioquímicos tales como, por ejemplo, la contracción de la musculatura lisa, la agregación trombocítica y la apoptosis (Tigyi et al. 2003 Prog . Lipid Res. Vol 42, página 498 y Mills et al. 2003 Nat . Rev. Cáncer Vol.. 3, página 582 y Linch et al. 2001 Prost . Lipid Med. Vol. 64, página 33) . Además, el LPS se halla en altas concentraciones en plasma y líquido de ascitis en pacientes con cáncer de ovario de fase precoz y tardía. El LPA desempeña allí un papel en la proliferación de células tumorales y su invasión en tejido adyacente que puede llevar a una metástasis (Xu et al. 1995, Clinical Cáncer Research Vol. 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol. 309, página 933). Estos procesos biológicos y patobiológicos se conectan por medio de la activación por LPS de receptores acoplados a la proteína G (Contos et al. 2000, mol. Pharm. Vol 58, página 1188).

Por este motivo, es deseable para el tratamiento de pacientes con tumores la reducción del nivel de LPA. Esto se puede lograr por medio de la inhibición de enzimas que están implicadas en la biosíntesis del LPA como, por ejemplo, la autotaxina (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol . Chem. Vol . 277, página 21197 y Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 página 48737) . La autotaxina pertenece a la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos (Goding et al. 1998, Immunol . Rev. Vol. 161, página 11) y representa un punto de ataque importante en la terapia antitumoral (Mills et al. 2003 Nat . Rev. Cáncer Vol. 3, página 582 y Goto et al., 2004, J. Cell. Biochem. Vol. 92, página 1115) , ya que se expresa incrementadamente en tumores y provoca la proliferación e invasión de células tumorales y su invasión en tejido adyacente, lo cual puede llevar a una metástasis (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19, página 241). Además, la autotaxina produce, junto con otros factores angiogénicos , la formación de vasos sanguíneos en el marco de la angiogénesis (Nam et al. 2001, Cáncer Res., Vol. 61, página 6938) . La angiogénesis es un proceso importante en el crecimiento de tumores que asegura el suministro de nutrientes al tumor. Por este motivo, la inhibición de la angiogénesis es un importante punto de ataque de la terapia anticáncer y tumoral, con la que el tumor se puede debilitar de cierta forma (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, página 273-286) .

Sorprendentemente, se halló que los compuestos según la invención producen una inhibición específica de la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos, en especial la autotaxina. Los compuestos según la invención muestran con preferencia una ventajosa actividad biológica, que es fácilmente comprobable en ensayos descritos aquí como ejemplo. En estos ensayos, los compuestos según la invención muestran y producen preferentemente un efecto inhibidor que usualmente se documenta por medio de valores de 0 1C50 en un intervalo apropiado, con preferencia en el intervalo micromolar y con mayor preferencia en el intervalo nanomolar .

En general, se pueden tratar todos los tumores sólidos y no sólidos con los compuestos de la fórmula I, tales como, por 5 ejemplo, la leucemia monocítica, el carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, de ovario y de pulmón, entre ellos el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma de pulmón de células pequeñas . Entre otros ejemplos se cuentan carcinoma de próstata, de páncreas y de o tnama .

Tal como se comenta en la presente, los efectos del compuesto según la invención son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos según la invención son de utilidad en la prevención y/o el tratamiento 5 de enfermedades que son influidas por una inhibición de una o varias pirofosfatasas y/o fosfodiesterasas de nucleótidos , en especial de autotaxina.

Por ello, son objeto de la presente invención los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas y el uso de compuestos según la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas, así como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administración de uno o varios compuestos según la invención a un paciente que necesita de la administración.

Se puede demostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto ventajoso en un modelo de tumor de xenotrasplante .

El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos,- etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos .

La sensibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración celular o bloqueen la secreción celular de sustancias que estimulan la angiogénesis ( de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro se pueden usar células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.

La dosis varía según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50% de disminución de la carga celular, y se puede continuar con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo.

Breve descripción de la invención Los compuestos que son capaces de inhibir la autotaxina se describen en Peng et al . , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (17, 2007, páginas 1634-1640) . Los compuestos allí descritos representan análogos de lípidos que no presentan estructuralmente factores en común con los compuestos según la invención.

Descripción detallada de la invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1 es H, A, Hal, OR3, N(R3)2, N=CR3N(R3)2, SR3, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, R3COA, R3S02A; S02N(R3)2 S(0),nA, - [C (R3) 2] nN (R3) 2 , 0[C(R3)2]pN(R3)2, S[C(R3)2]nN(R3)2, - R3 [C (R3) 2] nN (R3) 2 , HCON(R3)2, CON(R3)2, CONR3 [C (R3) 2] nN (R3) 2 o COA, R3 es H O A, X es 0, NH o CH2, Y es CH2, CH20 o está ausente, R es R es H, A o fenilo, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH,. F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0, NH y/o S, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2 ó 3, m es 0 , 1 ó 2 , p es 0, 1, 2, 3, 4 0 5, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I también significan sus derivados farmacéuticamente aceptables, sus formas ópticamente activas (estereoisómeros), tautómeros, polimorfos, enantiómeros , racematos , diastereómeros , así como los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos .

Por derivados de utilidad farmacéutica se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos.

Por compuestos de profármacos se entienden los compuestos de «la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que se separan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención.

Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en int . J. Pharm. 115 , 61-67 (1995) .

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

La denominación "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.

También es objeto de la invención el uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos .

Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones, así como de sus sales y estereoisómeros , caracterizado porque se hace reaccionar a) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde un compuesto de la fórmula II Het-NH-CO-CH2-L II en donde Het tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y L es Cl o Br, con un compuesto de la fórmula III en donde X, Y, R1 y p tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o b) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde Het tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y L es Cl o Br, con un compuesto de la fórmula V en donde X, Y, R1 y p tienen los significados indicados reivindicación 1, o c) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI Het-CH2-CO-L VI en donde Het tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o convertido funcionalmente de modo reactivo, con un compuesto de la fórmula V, o d) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde hace reaccionar un compuesto de la fórmula VII en donde Het tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula VIII en donde R1 y p tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y un compuesto seleccionado del grupo carbonildiimidazol , fosgeno, difosgeno, trifosgeno, o e) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IX en donde Het tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V y un compuesto seleccionado del grupo carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, o f) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula X Het-NH2 X en donde Het tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula XI en donde X, Y, R1, p tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o convertido funcionalmente de modo reactivo, y/o una base o un ácido de la fórmula se convierte en una de sus sales .

A es alquilo y es con preferencia no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. Alquilo es preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetil-propilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1, 2, 2-trimetilpropilo, también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo .

Alquilo es, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1, 1, 1-trifluoroetilo. Alquilo también es cicloalquilo .

Cicloalquilo es preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo .

Hal es, con preferencia, F, Cl o Br, pero también I, con preferencia especial, Br o Cl .

R1 es, con preferencia, Hal.

R3 es, con preferencia, H o metilo.

X es, con preferencia, 0 o CH2.

Y es preferentemente CH2 o CH20. p es, con preferencia, 1, 2 ó 3, también 4 ó 5. n es, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3.

Para toda la invención rige que todos los radicales que aparecen varias veces tal como, por ejemplo, R, pueden ser iguales, es decir, son independientes entre sí.

Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por ello, pueden aparecer en distintas formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas .

Conforme a ello, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados previamente .

Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por medio de las siguientes subfórmulas la a le, que corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la Rxes Hal; en Ib X es O o CH2; en Ic Y es CH2 o CH20; en Id p es 1 , 2 ó 3 ; en le R1 es Hal, X es O o CH2, Y es CH2 o CH20, R es Het es A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Hal es F, Cl, Br o I, p es 1, 2 ó 3, así como sus sales y estereoisómeros armacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente , mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.

Las sustancias de partida se pueden formar, si se desea, también in situ, de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que se siguen haciendo reaccionar de inmediato en los compuestos de la fórmula I.

Los compuestos de partida de las fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X y XI por lo general son conocidos. Si son nuevos, se pueden preparar según métodos conocidos en sí.

Los eductos en general también se pueden adquirir en comercios .

En los compuestos de la fórmula II, IV, VI, XI, L es preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH libre o convertido reactivamente OH tales como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (con preferencia, metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (con preferencia, fenil-o p-tolilsulfoniloxi) .

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III.

La reacción se lleva a cabo, por lo general, en un solvente inerte, en presente de un medio de unión a ácidos, con preferencia un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos , con preferencia, de potasio, de sodio, de calcio o de cesio. También puede ser favorable la adición de una base orgánica como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina.

El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90°, en especial entre aproximadamente 0o y aproximadamente 70°, con preferencia muy especial, entre 15 y 35 °C.

Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol.; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.

Se prefieren en especial piridina, acetonitrilo, diclorometano y/o DMF.

También se pueden obtener los compuestos de la fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V en las condiciones descritas con anterioridad .

La reacción se lleva a cabo usualmente en acetonitrilo a 100 °C con adición de NaHC03.

Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula V. En los compuestos de la fórmula VI, L es preferentemente OH. Para la reacción, se convierte el grupo carboxi preferentemente en un éster activado .

Estos radicales para la activación del grupo carboxi en típicas reacciones de acilación, se describen en la literatura (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) .

Los ásteres activados se forman convenientemente in situ, por ejemplo, por adición de HOBt o N-hidroxisuccinimida .

La reacción resulta preferentemente en presencia de un agente de deshidratación como, por ejemplo, de una carbodiimida como ?,?' -diciclohexilcarbodiimida ("DCCI"), 1 , 1 ' -carbonil-diimidazol (CDI) o ?-3-dimetilaminopropil-N' -etil-carbodiimida ("DAPECI"), además, anhídrido de ácido propanfosfónico (comp. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenilfosforilazida o 2-etoxi-N-etoxicarbonil-l , 2-dihidroquinolina .

La reacción se lleva a cabo, por lo general, en un solvente inerte.

El tiempo de reacción es, de acuerdo con las condiciones aplicadas, de entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción de entre aproximadamente -15° y 150°, normalmente entre -5o y 90°, con preferencia especial entre 20° y 60 °C.

La reacción se lleva a cabo preferentemente en DMF a temperatura ambiente y preferentemente con adición de N-metilmorfolina .

Los compuestos de la fórmula I también se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIII y un compuesto seleccionado del grupo carbonildiimidazol , fosgeno, difosgeno, trifosgeno.

La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte y en las condiciones descritas con anterioridad. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo en DMF a temperatura ambiente y con adición de un componente carbonilo como CDI.

Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX con un compuesto de la fórmula V y un compuesto seleccionado del grupo carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno, trifosgeno .

La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte y en las condiciones descritas con anterioridad. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo en DMF a temperatura ambiente y con adición de un componente carbonilo como CDI y una base como trietilamina .

Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VX con un compuesto de la fórmula XI .

La reacción se lleva a cabo preferentemente en condiciones como la reacción del compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula V.

Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases . Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario1 e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí . En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato , glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, tnalato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación.

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, ' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaina, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina ( trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter-butilo; dialquil (Ci-C ) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-Ci8) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trif luoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas . Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes.

Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación.

En cuanto a lo anteriormente el, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo .

Además, son objeto de la invención medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado.

Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o maníta. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula .

Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas . Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados . Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis.

Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas . La formulación puede prepararse así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc.

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de poli idroxietilaspartamida o polílisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico , poliortoésteres , poliacetales , polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede administrarse, por ejemplo, el principio activo del parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.

Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite .

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspiraba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray .

Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antiox-idantes, amortiguadoras, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenarse en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles .

Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes .

Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de intestino grueso o de mama, varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Puede suponerse que similares dosis son apropiadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados con anterioridad.

Además son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .

El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la Tabla 1 con los compuestos de la fórmula I. Una combinación de la fórmula I y medicamentos de la Tabla 1 también se puede combinar con los compuestos de la fórmula VI. Tabla 1.

Agentes de Ciclofosfamida Lomustina alquilación Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Estramustinfosfato Hexametilmelamina Mecloretamina Tiotepa Estreptozocina Clorambucilo Temozolomida Dacarbazina Semustina Carmustina Agentes de platino Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino ZD-0473 (Anor ED) Espiroplatino Lobaplatino Carboxiftalatopla- (Aetema) tino Satraplatino Tetraplatino (Johnson Matthey) Ormiplatino BBR-3464 (Hoffmann- Iproplatino La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolitos Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformicina 5-Fluorouracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2- Raltitrexed Clorodesoxiadenosina Hidroxiurea 6-Mercaptopurina Deci abina 6-Tioguanina (SuperGen) Citarabina Clofarabina 2- (Bioenvision) Fluorodesoxicitidina Irofulveno (MGI Metotrexato Pharma) Idatrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores de la Amsacrina Rubitecano topoisomerasa Epirubicina (SuperGen) Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano (Daiichi) mitoxantroña Quinamed Irinotecano (CPT-11) (ChemGenex) 7-Etil-10- Gimatecano (Sigma- hidroxicamptotecina Tau) Topotecano Diflomotecano Dexrazoxanet (Beaufour-Ipsen) (TopoTarget) TAS-103 (Taiho) Pixantrona Elsamitrucina (Novuspharma) (Spectrum) Análogo de J-107088 (Merck & rebecamicina Co) (Exelixis) BNP-1350 BBR-3576 (BioNumerik) (Novuspharma) CKD-602 (Chong Kun Dang) W-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafid antitumorales (Actinomicina D) Azonafid Doxorubicina Antrapirazol (Adriamicina) Oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (Daunomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido bleomicínico Terarrubicina Bleomicina A Idarrubicina Bleomicina B Rubidazona Mitomicina C Plicamicina MEN-10755 Porfiromicina (Menarini) Cianomorfolinodoxo- GPX-100 (Gem ru icina Pharmaceuti-cals) Mitoxantrona (Novantron) Agentes Paclitaxel SB 408075 antimitóticos Docetaxel (GlaxoSmith-Kline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Ce11 Vincristina Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Lambert) Medica) Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai) RPR 109881A (Aventis) Combreta-statina A4 TXD 258 (Aventis) (BMS) Epotilona B Isohomohalicondrina (Novartis) B (PharmaMar) T 900607 (Tularik) ZD 6126 T 138067 (Tularik) (AstraZeneca) Criptoficina 52 (Eli PEG-Paclitaxel Lilly) (Enzon) Vinflunina (Fabre) AZ10992 (Asahi) Auristatina PE !DN-5109 (Indena) (Teikoku Hormone) AVLB (Preseient BMS 247550 (BMS) NeuroPharma) BMS 184476 (BMS) Azaepotilona B (BMS) BMS 188797 (BMS) BNP-7787 Taxoprexina (BioNumerik) (Protarga) Profármaco CA-4 (OXiGENE) Dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores de Aminoglutetimida Exemestano aromatasa Letrozol Atamestano Anastrazol (BioMedicines) Formesta o YM-511 (Yamanouchi) Inhibidores de la Pemetrexed (Eli Nolatrexed timidilato sintasa Lilly) (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN Trabectedina Mafosfamid (Baxter (PharmaMar) International) Glufosfamida (Baxter Apaziquon (Spectrum International) Pharmaceu-1icals) Albúmina + 32P 06-Bencilguanina (Isotope Solutions) (Paligent) Timectacina (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Inhibidores de la Arglabina (NuOncology Tipifarnib (Johnson farnesiltransíerasa Labs) Se Johnson) lonafarnib (Schering- Alcohol perilílico Plough) (DOR BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inhibidores de la CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhidrato de bomba Tariquidar (Xenova) zosuquidar (Eli MS-209 (Schering AG) Lilly) Dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores de la Tacedinalina (Pfizer) Pivaloiloxime-histona SAHA (Aton Pharma) tilbutirato (Titán) acetiltransferasa MS-275 (Schering AG) Depsipéptido (Fuj isawa) Inhibidores de la Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex) metaloproteinasa Laboratories) BMS-275291 Inhibidores de la Marimastat (British (Celltech) ribonucleósido Biotech) Tezacitabina reductasa Maltolato de galio (Aventis) (Titán) Didox (Molecules Triapina (Vion) for Health) Agonistas/antagonis Virulizina (Lorus Revimid (Celgene) tas de T F-alfa Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas del Atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) receptor de ZD- 054 (AstraZeneca) endotelina A Agonistas del Fenretinid (Johnson & Alitretinoína receptor de ácido Johnson) (Ligando) retinoíco LGD-1550 (Ligando) Inmunmoduladores Interferón Terapia de dexosoma Oncófago (Antigenics) (Anosys) GMK (Progenies) Pentrix (Australian Vacuna para Cáncer adenocarcinoma Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI Vacuna anticancerí¬ BioPharma) gena (Intercell) JRX-2 (Immuno-R ) Norelina (Biostar) PEP-005 (Peplin BLP-25 (Biomira) Biotech) MGV (Progenies) Vacuna para !3-Aletina synchrovax (CTL (Dovetail) Immuno) CLL-Thera (Vasogen) Vacuna para melanoma (CTL Immuno) Vacuna para p21-RAS (GemVax) Agentes hormonales Estrógenos Prednisona y antihormonales Estrógenos conjugados Metilpredni-solona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianiseno Aminoglutet-imida Idenestrol Leuprolida Caproato de Goserelina hidroxiprogesterona Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de Octreotida testosterona Nilutamida Fluoximesterona Mitotano Metiltestosterona p-04 (Novogen) Dietilstilbestrol 2-Metoxiestra-diol Megestrol (EntreMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Toremofina Lilly) Dexametasona Agentes Talaporfina (Light Bacteriofeoforbida fotodinámicos Sciences) de Pd (Yeda) Teralux Texafirina de (Theratechnologies) lutecio (Pharmacy- Motexafin-Gadolinio clics) (Pharmacyclies) Hipericina Inhibidores de la Imatinib (Novartis) Kahalid F tirosina cinasa Leflunomida (PharmaMar) (Sugen/Pharmacia) CEP-701 (Cephalon) ZD1839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) Erlotinib (Oncogene MLN518 (Millenium) Science) PKC412 (Novartis) Canertjnib (Pfizer) Fenoxodiol 0 Esqualamina (Genaera) Trastuzumab SU5416 (Pharmacia) (Genentech) SU6668 (Pharmacia) C225 (ImClone) ZD4190 (AstraZeneca) rhu-Mab (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) Vatalanib (Novartis) 2C4 (Genentech) PKI166 (Novartis) MDX-447 (Medarex) GW2016 ABX-EGF (Abgenix) (GlaxoSmithKline) IMC-1C11 (ImClone) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Diversos agentes SR-27897 (inhibidor BCX-1777 (inhibidor de CCK-A, Sanofi- de PNP, BioCryst) Synthelabo) Ranpirnasa Tocladesina (agonista (estimulante de cíclico de AMP, ribonucleasa, Ribapharm) Alfacell) Alvocidib (inhibidor Galarubicina de CDK, Aventis) (inhibidor de la CV-247 (inhibidor de síntesis de ARN, COX-2, Ivy Medical) Dong-A) P54 (inhibidor de Tirapazamina COX-2 , Phytopharm) (agente de CapCell™ (estimulante reducción, SRI de CYP450, Bavarian International) Nordic) N-Acetilcisteína GCS-IOO (antagonista (agente de de gal3, reducción, Zambón) GlycoGenesys) R-Flurbiprofeno Inmunógeno de G17DT (inhibidor de NF- (inhibidor de kappaB, Encoré) gastrina, Aphton) 3CPA (inhibidor de Efaproxiral NF-kappaB, Active (Oxygenator, Allos Biotech) Therapeutics) Seocalcitol PI-88 (inhibidor de (agonista del heparanasa, Progen) receptor de la Tesmilifen vitamina D, Leo) (antagonista de 131-I-TM-601 histamina, YM (antagonista de BioSciences) ADN, Trans- Histamina (agonista Molecular) del receptor de Eflornitina histamina H2, Maxim) (inhibidor de ODC, Tiazofurina ILEX Oncology) (inhibidor de IMPDH, Ácido minodrónico Ribapharm) · (inhibidor de Cilengitid osteoclasteño, (antagonista de Yamanouchi) 5 integrina, Merck Indisulam ' KGaA) (estimulante de SR-31747 (antagonista p53, Eisai) de IL-1, Sanofi- Aplidina (inhibidor Synthelabo) de PPT, PharmaMar) CCI-779 (inhibidor de Rituximab la mTOR-cinasa, (anticuerpo CD20, Wyeth) Genentech) Exisulind (inhibidor Gemtuzumab de PDE-V, Cell (anticuerpo CD33, Pathways) Wyeth Ayerst) CP-461 (inhibidor de PG2 (incentivador PDE-V, Cell Pathways) de la 15 AG-2037 (inhibidor de hematopoyesis, GART, Pfizer) Pharmagenesis) WX-UK1 (inhibidor del Immuno1™ (enjuague activador de bucal de plasminógeno, Wilex) triclosano, Endo) PBI-1402 (estimulante Triacetil-uridina de PMN, ProMetic (profármaco de LifeSciences) uridina, Wellstat) Bortezomib (inhibidor SN-4071 (agente de proteasoma, antisarcoma, Millennium) Signature SRL-172 (estimulante BioScience) de células T, SR TransMID-107™ 25 Pharma) (Inmunotoxina, KS TLK-286 (inhibidor de Biomedix) la glutatión-S- PCK-3145 transferasa, Telik) (estimulador de la PT-100 (agonista del apoptosis, Procyon) factor de Doranidazol crecimiento, Point (estimulador de la Therapeutics) apoptosis, Pola) idostaurina CHS-828 (agente (inhibidor de PKC, citotóxico, Leo) Novartis) ácido trans- Bryostatin-1 retinoico (estimulante de PKC, (Differentia-tor, GPC Biotech) NIH) CDA-II (estimulador MX6 (estimulador de de apoptosis, la apoptosis, MAXIA) Everlife) Apomina (estimulador SDX-101 (estimulador de la apoptosis, de apoptosis, ILEX Oncology) Salmedix) Urocidina Cefiatonina (estimulador de la (estimulador de apoptosis, Bioniche) apoptosis, ChemGenex) Ro-31-7453 (estimulador de la apoptosis, La Roche) Brostalicina (estimulador de la apoptosis, Pharmacia) Con preferencia, los compuestos de la fórmula combinan con agentes anticancerígenos conocidos.

Entre estos conocidos agentes anticancerígenos se cuentan los siguientes: moduladores de receptores de estrógenos, moduladores de receptores de androgenos, moduladores de receptores de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil proteína transíerasa, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa, así como otros inhibidores de la angiogénesis . Los presentes compuestos son adecuados, en especial, para usar en común con la radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición del VEGF en combinación con la radioterapia han sido descritos en el mundo especializado (véase el documento WO 00/61186) .

"Moduladores de receptores de estrógenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, para ser precisos, independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de estrógenos se cuentan, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2 , 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- (l-piperidi-nil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenil-2 , 2-dimetilo, 4 , 4 ' -dihidroxibenzofenon-2 , 4-dinitrofenilhidrazona y SH646, los cuales no deben representar una limitación.

"Moduladores de receptores de androgenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de androgenos con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de andrógenos se cuentan, por ejemplo, finasterida y otros inhibidores de la 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.

"Moduladores de receptores de retinoides" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión con retinoides con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre tales moduladores de receptores de retinoides se cuentan, por ejemplo, bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N- (4 ' -hidroxifenil) retinamida y N-4-carboxi enilretinamida .

"Citotóxicos" se refiere a compuestos que en primer lugar llevan a la muerte celular por acción directa sobre la función celular o que inhiben o alteran la miosis celular, entre ellos agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa .

Entre los citotóxicos se cuentan, por ejemplo, tirapazimma, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de i prosulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro (2-metilpiridin) latino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans , trans , trans) -bis-mu- (hexan-1 , 6-diamin) -mu- [diamin-platino (II) ] is [diamin (cloro) platino (II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1- (11-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3 , 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3 ' -desamino-3 ' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (véase el documento WO 00/50032) , lo cual no debe representar una limitación.

Entre los inhibidores de la microtubulina se cuentan, por ejemplo, paclitaxel, sulfato de vindesina, 3 ' , 4 ' -dideshidro-4 ' -desoxi-8 ' -norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, P 109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifeni1) bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N- dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida, TDX258 y BMS188797.

Los inhibidores de la topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3 ' , 4 ' -O-exo-benciliden-7-chartreusina, 9-metoxi- N,N-dimetil-5-nitropirazolo [3,4, 5-il] acridin-2- (6H) propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2, 3-dihidro-9- idroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de] pirano [3 ' ,4' :b,7] indolizino [1,2b] quinolin-10, 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (N-isopropilamino) etil] -(2OS) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2' -dimetilamino-2 ' -desoxi-etopósido, GL331, N- [2- (dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5 , 6-dimetil-6H-pirido [4 , 3-b] carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimetilamino) etil] -timetilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil] -5, 5a, 6,8, 8a, 9-hexohidrofuro(3' ,4' : 6 , 7) nafto (2 , 3-d) -1 , 3-dioxol-6-ona, 2,3- (metilendioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6, 9-bis [ (2-aminoetil) amino] benzo [g] isoquinolin-5 , 10-diona, 5- (3-amino- propilamino) -7, 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil) -6Hpirazolo [4,5, 1-de] acridin-6-ona, N- [1- [2- (dietilamino) etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetil-amino) -etil) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) -etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] quinolin-7-ona y dimesna .

Entre los "agentes antiproliferativos" se cuentan los oligonucleótidos antisentido de ARN y ADN como puede ser G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, así como los antimetabolitos como puede ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2' -desoxi-2' -metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2'-desoxicitidina, N- [5-(2 , 3-dihidrobenzofuril) sulfonil] -N' - (3 , 4-diclorofenil) urea, N6- [4-desoxi-4- [N2- [2 (E) , 4 (E) -tetradecadienoil] glicilamino] -L-glicero-B-L-manoheptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5, 4-b] [1,4] tiazin-6-il- (S) -etil] 2, 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloximetil) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-l, 11-diaza-tetraciclo (7.4.1.0.0) -tetradeca-2 ,4,6-trien-9-ilácetico, swainsonina, lometrexol , dexrazoxano, metioninasa, citosina de 2' -cian-2' -desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosilo y tiosemicarbazona de 3-aminopiridin-2-carboxaldehído . Los "agentes antiproliferativos" también contienen otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis" , como puede ser trastuzumab, así como genes supresores de tumores tales como p53, que pueden darse por transferencia de genes mediada por virus recombinantes (véase, por ejemplo, la patente US N.° 6.069.134).

Se prefiere especialmente el uso del compuesto según la invención para el tratamiento y la prevención de enfermedades tumorales .

El tumor se selecciona preferentemente del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, el tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.

El tumor también se selecciona, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, glioblastomas y carcinoma de colon y carcinoma de mama.

Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

Según otro aspecto, la invención comprende para el tratamiento de un paciente que tiene un neoplasma como un cáncer, por administración de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un agente antiproliferativo . Los agentes antiproliferativos apropiados comprenden los preparados en la Tabla 1.

Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Los valores Rt se determinan por medio de HPLC con los eluyentes mencionados .

Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) + FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H) + ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+ APCI-MS (ionización química a presión atmosférica espectrometría de masa) (M+H) * (A) Método de HPLC (apolar) Solvente A: agua + 0,1% de TFA Solvente B: acetonitrilo + 0,08% de TFA Flujo: 1,5 ml/min Gradiente: 0,0 min 20% de B 5,0 min 100% de B 5,5 min 100% de B 6, 0 min 20% de B 6,5 min 20% de B Columna: Chromolith Performance RP18e 100-3 (B) Método de HPLC/MS (polar) Solvente A: agua + 0,05% de ácido fórmico Solvente B: acetonitrilo + 0,04% de ácido fórmico Flujo: 2,4 ml/min, longitud de onda: 220 nm Gradiente: 0,0 min 4% de B 2, 8 min 100% de B 3.3 min 100% de B 3.4 min 4% de B Columna: Chromolith® Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm (C) Método de HPLC Columna: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6 mm2 (N.° de pedido 1.51450.0001) de Merck Gradiente: 5.0 min, t = 0 min, A: B = 95:5, t = 4.4 min: A: B = 25:75, t = 4.5 min a t = 5.0 min: A: B = 0:100 Flujo: 3.00 ml/min Eluyente A: agua + 0,01% de HCOOH (ácido fórmico) Eluyente B: acetonitrilo + 0,01% de HCOOH Longitud de onda: 220 nm Ejemplo 1 Preparación de éster 3 , 5-dicloro-bencílico del ácido 4-{2-[ (lH-benzotriazol-5-carbonil) -amino] -etil } -piperazin-1-carboxílico (5) 1.1 0,14 g (0,61 mmol) de 1, 0,12 g (0,74 mmol) 2 y 0,2 ml de 4-metilmorfolina se disuelven en 6 ml de DMF. Luego se añaden 0,14 g (0,73 mmol) de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida x HC1 (DAPECI) y 0,1 g (0,74 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) . Se agita durante 18 h a temperatura ambiente. El solvente se elimina en el evaporador rotativo, se diluye con agua (100 mL) y se extrae 2x con AE. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 0,21 g (92,3%) de 3 en forma de cristales marrones. 1.2 0,21 g (0,56 mmol) de 3 se disuelven en 20 ml de HCl/isopropanol 5 N y se agitan durante 2 h a temperatura ambiente. Para la precipitación total del producto, la preparación se mezcla con 20 ml de éter. El producto se filtra por succión y se seca a 45 °C en estufa de secado al vacío. Se obtienen 157 mg (80 %) de cristales marrones. 1.3 50 mg (0,28 mmol) de alcohol 3 , 5-diclorobencílico y 60 mg (0,37 mmol) de 1 , 1' -carbonildiimidazol (CDI) se disuelven en 2 ml de DMF y se agitan durante 3 h a temperatura ambiente . Luego se añaden 0,1 g (0,32 mmol) de 4 y se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se lava con agua. Luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y el solvente se evapora al vacío. El residuo se purifica por medio de HPLC preparativa. Se obtienen 62 mg (46%) de 5 como cristales de color marrón claro.

Ej emplo 2 Preparación de éster 3 , 5-dicloro-bencílico del ácido 4-{[(2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil) -metil] -amino}-piperidin-l-carboxílico (11) 2.1 169,0 g (1,13 mol) de 9 y 470 mi de trietilamina (3,39 mol) se disponen en 2 1 de cloruro de metileno (CH2C12) . Bajo enfriamiento con hielo, se añade así una solución de 128 g (1,13 mol) de cloruro de cloroacetilo en 1 1 de CH2C12, de modo que la temperatura interna no supere los 8 °C. Luego se hierve a reflujo durante 20 h. Tras enfriar la mezcla de reacción, se agita con 3 1 de agua, formándose un precipitado. El precipitado se filtra por succión y se lava con agua y un poco de metanol . Se obtienen 183 g (71,7%) de 10 en forma de sustancia sólida amorfa. 2.2 0,5 g (2,8 mmol) de alcohol 3 , 5-diclorobencílico y 0,55 g (3,4 mmol) de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (CDI) se disuelven en 10 mi de CH2C12 y se agitan durante 3 h a temperatura ambiente. Luego se añaden 0,56 g (2,8 mmol) de 6 y se agitan durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se lava con agua. Luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y el solvente se evapora al vacío. El residuo se purifica por medio de HPLC preparativa. Se obtienen 1,0 g (88%) de 7 en forma de cristales blancos . 2.3 1,0 g (2,48 mmol) de 7 se disuelve en 100 mi de HCl/isopropanol 5 N y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Para la precipitación total del producto, la preparación se mezcla con 200 mi de éter. El producto se filtra por succión y se seca a 45 °C en estufa de secado al vacío. Se obtienen 0,81 g (96%) de cristales blancos 8. 2.4 0,92 g (2,44 mmol) de 8 y 0,54 mi (3,9 mmol) de NEt3 se disponen en 10 mi de DMF, luego se añaden 0,56 g (2,44 mmol) de 10. Se agita durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con 30 mi de agua, los cristales precipitados se filtran por succión. La separación por cromatografía en columna con CH2Cl2/MeOH proporciona 0,26 g (21%) de 11 en forma de cristales marrones; RT [min] 3,68 (método A).

Ejemplo 3 Preparación de éster 3 , 5-dicloro-bencílico del ácido 4- [3-hidroxi-3- (2-OXO-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil] -piperazin-l-carboxílico (13) 0,1 g de 12 (0,21 mmol) se disuelven en 5 mi de etanol, luego se añaden 30,0 mg (0,79 mmol) de borhidruro de sodio. Se agitan durante 14 h a temperatura ambiente. Luego el solvente se evapora al vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativa. Se obtienen 66 mg (65%) de 13 en forma de una sustancia sólida amarillenta; RT [min] 3,57 (método A) . Ejemplo 4 Preparación de éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-[(Z)-3-cloro-3- (2-0x0-2 , 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -alil] -piperazin-l-carboxílico (15) 0,1 g de 14 (0,23 mmol) se mezclan con 0,3 g (1,2 mmol) de 1 , 2-fenilendioxitriclorofosforano y se calientan durante 2 h hasta 100 °C. La masa fundida de color marrón oscuro se mezcla con 5 mi de metanol y se trata durante 20 min en baño de ultrasonido, precipitándose una sustancia sólida de color amarillo claro. Se filtra por succión y después de secar a 45 °C en estufa de secado, se purifica por medio de HPLC preparativa. Se obtienen 5,8 mg (6%) de 15 en forma de una sustancia sólida amarillenta; RT [min] 3,57 (método A) .

Ejemplo 5 Preparación de éster 4-cloro-bencí lico de ácido 4- [3,3-difluoro-3- (2-oxo-2 , 3 -dihidro-benzoxazol- 6 - i 1 ) -propil] -piperazin-l-carboxílico (17) 5.13,1 g (7,0 mmol) de 14 se disuelven en 2 mi de ácido acético glacial y 30 mi de DCM. Excluyendo el aire, se añaden 1,3 mi (15 mmol) de etanoditiol, luego se vierten gota a gota bajo exclusión de aire 0,98 mi (7 mmol) de complejo de trifluoruro de boro-ácido acético. Se agita durante 72 h a temperatura ambiente y se mezcla luego con 50 mi de solución de NaHC03. Los cristales producidos se filtran por succión. Se trata de un educto. La fase orgánica se separa, se seca con MgS04. La fase orgánica se separa, se seca con MgS04 y se evapora al vacío. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo da 0,1 g (3%) de 16 en forma de sustancia sólida amorfa. 5.257 mg (0,2 mmol) de 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína se disponen en 3 mi de diclorometano . Excluyendo el aire, se añaden a -78 °C 0,23 mi (4 mmol) de piridina-f luorouro de hidrógeno. Luego se añaden 100 mg (0,19 mmol) de 16, suspendidos en 5 mi de diclorometano. Se sigue agitando durante 20 min. Luego se retira el enfriamiento y la mezcla de reacción se combina con 15 mi de solución de NaHC03. La fase orgánica se separa, se seca con MgS0 y se evapora al vacío. La purificación por medio de HPLC preparativa da 15 mg (17%) de 17 como sustancia sólida; RT [min] 2,96 (método C) .

Ej emplo 6 Preparación de éster 3 , 5-dicloro-bencílico del ácido 4- {2- [3- (2-0x0-2 , 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -4 , 5-dihidro-pirazol-l-il] - etil}-piperazin-l-carboxílico (21) 6.1 10,0 g (44 mraol) de 18 se disuelven en 100 mi de etanol. Luego se añaden 4,0 g (52 mmol) de hidroxietilhidrazina y a continuación 7,0 mi (53 mmol) de trietilamina. Se agita durante 2 h a temperatura ambiente. El precipitado amarillo producido se filtra por succión y se seca en estufa de secado al vacío a 45 °C. Se obtienen 4,1 g (37,4 %) de 19 en forma de cristales amarillos. 6.2 0,5 g (2,0 mmol) de 19 se disuelven en 10 mi de DMF. Luego se añaden 0,5 mi (6,9 mmol) de cloruro de tionilo y se agita durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora al vacío. El residuo se tritura con 10 mi de acetonitrilo, los cristales se filtran por succión y se secan al aire. Se obtienen 0,32 g (60%) de 20 en forma de cristales verdosos. 6.3 0,12 g (0,4 mmol) de 20, 0,13 g (0,4 mmol) de éster 3 , 5-diclorobencílico del ácido piperazin-l-carboxílico y 0,1 g (1,2 mmol) de NaHC03 se agitan en 3 mi de acetonitrilo durante 16 h a 100 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se combina con 20 mi de agua y se extrae dos veces con CH2C12. La fase orgánica se seca con NaS04 y se evapora al vacío. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo/metanol da 21 mg (10%) de 21 en forma de cristales marrones amarillentos; RT [min] 2,80 (método A).

Ejemplo 7 Preparación de éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-(2-lH-benzotriazol-5-il-acetil) -piperazin-l-carboxílico (24) 7.1 5,0 g (26 mmol) de éster etílico del ácido 3,4-diaminofenilacético se disuelven en 40 mi de ácido acético al 50% y se enfrían en baño de hielo. Se vierten gota a gota 2,7 g (39 mmol) de nitrito de sodio en 20 mi de agua de forma tal que la temperatura queda por debajo de 10 °C. Se agita durante 3 h a 10° - 20 °C. Luego se diluye la preparación con 200 mi de acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca con NaS04 y se evapora al vacío. Se obtienen 5,7 g (108%) de 22 en forma de aceite marrón (contiene aún algo de solvente) . 7.2 5,7 g (28 mmol) de 22 se disuelven en 25 mi de agua y 10 mi de EtOH y se mezclan con 75 mi de solución acuosa al 5% de NaOH. Se calientan durante 3 h a reflujo. Después de enfriar, se evapora al vacío. El residuo se disuelve en 100 mi de agua y se regula con HCl 5-6 N en propanol hasta pH 4. Los cristales producidos se filtran por succión. Se obtienen 3,3 g (56%) de 23 en forma de cristales marrones. 7.3 220 mg (1,24 mmol) de 23, 362 mg (1,24 mmol) de clorhidrato de éster 4-clorobencílico del ácido piperazin-1-carboxílico, 168 mg (1,24 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , 143 mg (1,24 mmol) de N-metilmorfolina y 238 mg (1,24 mmol) de clorhidrato de 3-dimetilaminopropil-carbodiimida (DAPECI) se agitan en 10 mi de DMF durante 48 h a temperatura ambiente.

Luego la mezcla de reacción se evapora al vacío. La purificación por medio de HPLC preparativa proporciona 16 mg (3%) de 24 en forma de sustancia sólida incolora; RT [min] 3,73 (método A) ; XH-RMN (DMSO-de) d [ppm] 7,86 (d, J = 8,5, 1H) , 7,75 (d, J = 1,4, 1H) , 7,46-7,36 (m, 4H) , 7,34 (dd, J = 8,5, 1,4, 1H) , 5,10 (s, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 3,65-3,30 (m, 7H) .

Ej emplo 8 Preparación de 6- (2-{4- [3- (4-cloro-fenoxi) -propionil] -piperazin-l-il}-acetil) -3H-benzoxazol-2-ona (27) 8.1 500 mg (2,5 mmol) de ácido 3- (4-clorofenoxi) -propiónico, 464 mg (2,5 mmol) de Boc-piperazina y 253 mg (2,5 mmol) de 4-metilmorfolina se disponen en 3 mi de DMF. Luego se añaden 478 mg (2,5 mmol) de DAPECI y 337 mg (2,5 mmol) de HOBt y se agitan durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua y el precipitado producido se filtra por succión y se seca. Se obtienen 894 mg (97%) de 25. 8.2 894 mg (2,4 mmol) de 25 se incorporan en 10 mi de HC1 5-6 N en propanol y se agitan durante 0,5 h a temperatura ambiente. El precipitado producido en este caso se filtra por succión y se seca. Se obtienen 661 mg (89%) de 26. 8.3 104 mg (0,49 mmol) de 6- (2-cloroacetil) -3H-benzoxazolona (Síntesis descrita en el expediente 102007047737.8 de la Oficina Alemana de Patentes) se disponen en 3 mi de acetonitrilo . Luego se añaden 150 mg (1,5 mmol) de trietilatnina y 150 mg (0,49 mmol) de 26 y se agitan durante 16 h a temperatura ambiente' y durante otras 16 h a 80 °C. El precipitado producido se filtra y el filtrado se evapora al vacio. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice con AE proporciona 6 mg (3%) de 27; RT [min] 3,04 (método A) ; olH-RMN (DMSO-d6) d [ppm] 11,66 (s, 1H) , 7, 90-7,84 (m, 2H) , 7,31 (d, J = 9,0, 2H) , 7,19 (d, J = 7,6, 1H) , 6,95 (d, J = 9,0, 2H) , 4,18 (t, J = 6,2, 2H) , 3,86 (s, 2H) , 3,62 - 3,30 (m, 8H) , 2, 80 (t, J = 6,2, 2H) .

Ejemplo 9 Preparación de éster -4-cloro-bencílico del ácido 4-[2-(lH- benzotriazol-5-ilcarbamoil) -etilcarbamoil] -piperidin-1- carboxílico (32) 9.1 2,7 g (20 mmol) de 5-aminobenzotriazol , 3,8 g (20 mmol) de ácido 3-ter-butoxicarbonilaminopropiónico, 3,5 g de HOBt (26 mmol) y 4,2 g (22 mmol) de DAPECI se disuelven en 30 mi de DMF y se agitan durante 16 h a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se evapora al vacío. El residuo se extrae en 200 mi de acetato de etilo y se agita 2 veces con agua. La fase orgánica se seca con MgS04 y se evapora al vacío. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo da 5,7 g (93%) de 28. 9.2 5,7 g (19 mmol) de 28 se disuelven en 60 mi de HC1 6 N en isopropanol y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se evapora al vacío. El residuo se tritura con cloruro de metileno y se filtra por succión. Se obtienen 4,1 g (91%) de 29 en forma de una sustancia sólida amorfa de color marrón claro. 9.3 0,97 g (4,0 mmol) de 29, 0,92 g (4,0 mmol) de ácido 1-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxílico, 0,54 g de HOBt (4,0 mmol) y 0,77 g (4,0 mmol) de DAPECI y 0,55 mi de trietilamina (4,0 mmol) se disuelven en 10 mi de DMF y se agitan durante 16 h a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se evapora al vacío. El residuo se extrae en 100 mi de acetato de etilo y se agita dos veces con agua. La fase orgánica se seca con MgS0 y se evapora al vacío. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo da 1,4 g (84%) de 30. 9.4 1,4 g (3,4 mmol) de 30 se disuelven en 20 mi de HC1 6 N en isopropanol y se agitan durante 1 h a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se evapora al vacío. Se obtienen 1,1 g (93%) de 31 en forma de sustancia sólida marrón amorfa . 9.5 81 mg (0,5 mmol) de CDI y 78 mg (0,5 mmol) de alcohol 4-clorobencílico se disuelven en 3 mi de DMF y se agitan durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añaden 176 mg (0,5 mmol) de 31 y se agitan durante 16 h a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se evapora al vacío. El residuo se extrae en 20 mi de acetato de etilo y se agita dos veces con agua. La fase orgánica se seca con MgS04 y se evapora al vacío. El residuo se cristaliza con etanol. Se obtienen 77 mg (32%) de 32 como cristales de color marrón claro; RT [min] 3,36 (método C) .

Ejemplo 10 Preparación de éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-[2-(lH-benzotriazol-5-ilcarbamoil) -etilcarbamoil] -piperazin-1-carboxílico (33) 121 mg (0,5 mmol) de 29 se disponen con 0,035 mi de trietilamina en 3 mi de DMF y se mezclan con 81 mg (0,5 mmol) de CDI. Se agita durante 1 h a temperatura ambiente y lueg se añaden 146 mg (0,5 mmol) de clorhidrato de éster 4- clorobencílico del ácido piperazin-l-carboxílico y se añaden otros 0,035 mi de trietilamina. Se agita luego durante 2 h a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se evapora al vacío. El residuo se extrae en 20 mi de acetato de etilo y se agita dos veces con agua. La fase orgánica se seca con MgS04 y se evapora al vacío. El residuo se recristaliza en etanol. Se obtienen 81 mg (33%) de 33 como cristales de color marrón claro; RT [min] 3.25 (método C) .

Ejemplo 11 Preparación de éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-[2-(lH- benzotriazol-5-ilcarbamoil) -acetilamino] -piperidin-1- carboxílico (39) 39 11.1 5,23 g (27,5 mmol) de 34 y 3,8 mi (27,5 mmol) de trietilamina se disponen en 50 mi de cloruro de metileno. Bajo enfriamiento con hielo, se vierten gota a gota 4,14 g (27,5 mmol) de cloruro de éster etílico de ácido malónico y luego se agita durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae con agua, la fase orgánica luego se separa, se seca con NaS04 y se evapora al vacío. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo da 2,85 (34%) de 35 en forma de cristales incoloros. 11.2 2,0 g (6,6 mmol) de 35· se disuelven en 20 mi de THF y 20 mi de ácido acético glacial, se mezclan con 2 g de Pd/C al 5% y se hidrogenan. Se filtra del catalizador. Se añade HC1 6 N y luego se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 1,6 g (97%) de 36 como sustancia sólida. 11.3 1,5 g (10,5 mmol) de alcohol 4-clorobencílico, 1,7 g (10,5 mmol) de CDI se agitan en 10 mi de DMF durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añaden 1,04 mi (7,5 mmol) de trietilamina y 1,6 g (7,5 mmol) de 36 y se agitan durante 16 h a temperatura ambiente. Luego se añade la mezcla de reacción en agua. El precipitado producido se filtra por succión 'y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) . Se obtienen 1,46 g (51%) de 37 en forma de cristales de color amarillo claro. 11.4 1,46 g (3,8 mmol) de 37 se disuelven en 10 mi de etanol, se mezclan con 3,0 mi de NaOH acuoso 2 N y se agitan durante 16 h a temperatura ambiente. Se acidifica la solución con HCl 1 N y se hace rotar. El residuo se extrae con acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca con NaS04 y se hace rotar. Se obtienen 0,47 g (35%) de 38 en forma de sustancia sólida amorfa. 11.5 0,47 g (1,32 mmol) de 38, 0,178 g (1,32 mmol) de 5-aminobenzotriazol, 0,28 g (1,46 mmol) de DAPECI y 0,20 g (1,46 mmol) de HOBt se disuelven en 5 mi de DMF y se agitan durante 16 h a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se evapora al vacío. El residuo se extrae en 20 mi de acetato de etilo y se agita 2 veces con agua. La fase orgánica se seca con MgS04 y se evapora al vacío. En este caso, se produce un precipitado blanco que se filtra por succión y se seca. Se obtienen 0,14 g (22%) de 39 en forma de sustancia sólida incolora; RT [min] 3.33 (método C) .

Análogamente a los ejemplos anteriores, se obtienen los siguientes compuestos.

N. ° Estructura y/o nombre RT [min] (método) "Al" 3,23 (A) Cl éster 3 , 5-dicloro-bencílico del ácido 4-{2- [ (lH-benzotriazol-5-carbonil) -amino] -etil}- piperazin-l-carboxílico Datos f rmacológicos Inhibición de autotaxina (ensayo enzimático) Tabla 2 Compuesto N. ° ICso "11" B "13" B "15" "17" B "21" C "24" C "27" C "32" "33" C « 9" B "Al" B "A2" C "A3" C "A4" "A5" "A6" "A7" "A8" C "A9" "A10" C "All" "Al2" "Al3" C "A14" C "Al5" Compuesto N. ° IC50 "Al6" C "Al7" C "A18" C IC50: <100 nM = A 100 nM - 1 µ? = B > 1 µ?' = C Ejemplo A: Ensayo de autotaxina (ensayo enzimático) Descripción del ensayo La actividad de autotaxina se mide indirectamente con el reactivo Amplex Red. En este caso, el Amplex Red se mide como indicador fluorogénico para el H202 producido. En particular, la autotaxina convierte el sustrato lisofosfatidilcolina (LPC) en fosfocolina y el ácido lisofosfatidílico (LPA) . Después de esta conversión, se hace reaccionar la fosfocolina con fosfatasa alcalina en fosfato inorgánico y colina. En la siguiente etapa, se oxida la colina por colinaoxidasa en betaína, produciéndose H202. El H202 reacciona en presencia de peroxidasa (peroxidasa de rábano picante) con el reactivo Amplex Red en una estequiometría 1:1, formando la resorufina altamente fluorescente. La fluorescencia se mide en un modo cinético en función de la reacción, para que se puedan corregir las señales fluorescentes de otras sustancias fluorescentes posibles que no están implicadas en la reacción.

Modalidad del ensayo 1,5 µ? de una solución estándar o de las sustancias de ensayo (sustancias con el nombre A(n) ) en concentraciones individuales disueltas en 20 mM de Hepes pH 7,2 con 7,7% de DMSO como máximo se preincuban junto con 10 µ? (16 ng) de autotaxina recombinante altamente purificada en una placa de microtitulación negra provista de 384 cavidades durante 30 min a 22 °C. Luego se inicia la reacción por adición de 5 µ? de L-a-lisofosf tidilcolina (LPC) , donde la concentración final de LPC es 75 µ?. La mezcla se incuba durante 90 min a 37 °C. Después de la incubación, se añaden el reactivo Amplex Red, peroxidasa (peroxidasa de rábano picante) y colinaoxidasa y de inmediato se mide la fluorescencia a 612 nm con una excitación de 485 nm en un lector "Tecan Ultra Multimode" . La actividad de la autotaxina se calcula indirectamente con la comprobación del H202 producido.

Material : Placa de microtitulación: PS-Microplate , 384 cavidades, pequeño volumen, Corning negro, N.° de Cat . 3677.

Proteína: autotaxina recombinante (Baculovirale Hi5 Expression) Sustrato: L-a-lisofosfatidilcolina (aves)) Avanti Polar Lipids # 830071P Estándar: C14' LPA, Avanti Polar Lipids, N.° de Cat. 857120P Reactivo de comprobación: reactivo Amplex Red; Invitrogen N.° A12222; disuelto en 1,923 mi de DMSO Peroxidasa Tipo VI-A (rábano picante) de Sigma N. ° P6782; disuelto en 7,45 mi. Amortiguadora de ensayo, colinaoxidasa ; Sigma N.° C5896; disuelto en 2,47 mi de amortiguadora de ensayo Reactivo de comprobación mezcla: dilución 1:100 de Amplex Red en amortiguadora de ensayo Amortiguadora de ensayo: 200 mM de Tris-HCl, Merck,' N.° de Cat. 1.08219, pH 7,9, 0,1% de BSA, sin lípidos, Roche N.° de Cat. 775835.

Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: EJEMPLO B: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I. y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo.

EJEMPLO C: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

EJEMPLO D: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 . 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 . 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. EJEMPLO E: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula H con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

EJEMPLO F: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.

EJEMPLO G: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional ' con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante .

EJEMPLO H: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.

EJEMPLO I: AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1 es H, A, Hal, OR3, N(R3)2, N=CR3N(R3)2/ SR3 , N02 , CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S02A, S02N(R3)2, S(0)mA, - [C(R3) 2] nN(R3) 2, 0[C(R3)2]pN(R3)2< S [C (R3 ) 2] nN (R3 ) 2 , NR3 [C (R3 ) 2] nN (R3 ) 2 , NHCON(R3)2í CON(R3)2, CONR3 [C(R3)2]nN(R3)2 o COA, R3 es H o A, X es 0, NH O CH2, Y es CH2 , CH20 o está ausente, R R es H, A o fenilo, Het es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0, NH y/o S, o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0 , 1, 2 ó 3, m es 0 , 1 ó 2, P es 0 , 1, 2, 3, 4 ó 5, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es Hal, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque X es O o CH2, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque Y es CH2 o CH20, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

5 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de 'C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, ± 0 así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque 15 p es 1, 2 ó 3, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

7. Compuestos de conformidad con una o varias de 20 las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque R1 es Hal, X es O o CH2, Y es CH2 o CH20, R es 25 A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por y/o Cl, Hal es F, Cl, Br o I, p es 1, 2 ó 3, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo N.0 Nombre y/o estructura "11" éster 3 , 5-dicloro-bencílico del ácido 4-{[(2-oxo- 2 , 3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil) -metil] -amino}- piperidin-l-carboxílico tt13" éster 3 , 5-dicloro-bencílico del ácido 4- [3-hidroxi- 3- (2-???-2 , 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil] - piperazin-l-carboxílico "15" éster 4-cloro-bencílico del ácido 4- [ (Z) -3-cloro-3- (2-0x0-2 , 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -alil] -piperazin- l-carboxílico "17" éster 4-cloro-bencílico del ácido 4- [3 , 3-difluoro-3- (2-0x0-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil] - piperazin-l-carboxílico "21" éster 3 , 5-dicloro-bencílico del ácido 4-{2-[3-(2- oxo-2 , 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -4 , 5-dihidro- pirazol-l-il] -etil}-piperazin-l-carboxílico "24" éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-(2-lH- benzotriazol-5-il-acetil) -piperazin-l-carboxílico "27" 6- (2- {4- [3- (4-cloro-fenoxi) -propionil] -piperazin-1- il}-acetil) -3H-benzoxazol-2-ona "32" éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-[2-(lH- benzotriazol-5-ilcarbamoil) -etilcarbamoil] - piperidin-l-carboxílico "33" éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-[2-(lH- así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

9. Procedimiento para preparar compuestos de conformidad con la fórmula I, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque a) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II Het-NH-CO-CH2-L II en donde Het tiene el significado indicado de conformidad con la reivindicación 1, y L es Cl o Br, con un compuesto de la fórmula III en donde X, Y, R1 y p tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, o b) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde Het tiene el significado indicado de conformidad con la reivindicación 1, y L es Cl o Br, con un compuesto de la fórmula V en donde X, Y, R1 y p tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, o c) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI Het-CH2-CO-L VI en donde Het tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o convertido funcionalmente de modo reactivo, con un compuesto de la fórmula V o d) para preparar compuestos de conformidad con la fórmula I, en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VII en donde Het tiene el significado indicado de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula VIII en donde R1 y p tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, y un compuesto seleccionado del grupo carbonildiimidazol , fosgeno, difosgeno, trifosgeno o e) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde R es se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IX en donde Het tiene el significado indicado de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V y un compuesto seleccionado del grupo carbonildiimidazol , fosgeno, difosgeno, trifosgeno, o f) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula X Het-NH2 X en donde Het tiene el significado indicado de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula XI en donde X, Y, R1, p tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o convertido funcionalmente de modo reactivo, y/o una base o un ácido de la fórmula se convierte en una de sus sales .

10. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 a 8 y/o sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes .

11. Uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1 a 8, para preparar un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades cancerosas.

12. Uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde las enfermedades cancerosas están acompañadas de un tumor proveniente del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.

13. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, carcinomas de ovario, glioblastomas y carcinoma de mama y carcinoma de colon.

14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la enfermedad por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune .

15. Uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

16. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 a 8 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores, en donde se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y un compuesto del grupo de 1) modulador de receptores de estrógenos, 2) modulador de receptores de andrógenos, 3) modulador de receptores de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG CoA reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otros inhibidores de la angiogénesis .