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MX2011009956A - Formulaciones de citrato de calcio y lactato de calcio para la modificacion de las propiedades biofisicas del revestimiento mucosal. - Google Patents

Formulaciones de citrato de calcio y lactato de calcio para la modificacion de las propiedades biofisicas del revestimiento mucosal.

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MX2011009956A
MX2011009956A MX2011009956A MX2011009956A MX2011009956A MX 2011009956 A MX2011009956 A MX 2011009956A MX 2011009956 A MX2011009956 A MX 2011009956A MX 2011009956 A MX2011009956 A MX 2011009956A MX 2011009956 A MX2011009956 A MX 2011009956A
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MX
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calcium
sodium
weight
dosage
pharmaceutical composition
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Application number
MX2011009956A
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Michael M Lipp
Robert W Clarke
David L Hava
Richard Batycky
Jean C Sung
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Pulmatrix Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas apropiadas para inhalación, que comprenden lactato de calcio o citrato de calcio como principio activo. La invención también se refiere a métodos para el tratamiento, la prevención y la reducción de la dispersión de una infección del tracto respiratorio, que comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende lactato de calcio o citrato de calcio como principio activo.

Description

FORMULACIONES DE CITRATO DE CALCIO Y LACTATO DE CALCIO PARA LA MODIFICACIÓN DE LAS PROPIEDADES BIOFÍSICAS DEL REVESTIMIENTO MUCOSAL SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de EÉ.UU. N°. 61/163.772, expedida el 26 de marzo de 2009 y de la Solicitud Provisional de EE.UU. N°. 61/267.747, expedida el 8 de diciembre de 2009. Todos los contenidos de las solicitudes anteriores se incorporan en el presente documento por referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Millones de personas en el mundo padecen enfermedades o trastornos que se podrían tratar o evitar por medio de la modificación del revestimiento mucosal. Muchos órganos presenta un revestimiento mucosal líquido cuyas propiedades biofísicas pueden facilitar o impedir la función normal. Se ha asociado un amplio conjunto de efectos adversos a las propiedades del revestimiento muCosal, por ejemplo, partículas "esparcidas" desde el fluido de revestimiento mucosal de las vías respiratorias superiores (UAL) durante la exhalación normal pueden transportar patógenos viables, víricos o bacterianos infecciosos, tal como el virus corona del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS), la gripe y la tuberculosis, que son capaces de dispersarse en individuos sanos por medio de inhalación; se ha comprobado que la tensión superficial de UAL juega un papel importante en el síndrome de apnea del sueño obstructiva; y la modificación del revestimiento mucosal el tracto intestinal por parte de virus/micobacterias puede conducir a enfermedades intestinales inflamatorias con el tiempo. La modificación controlada de las propiedades biofísicas del revestimiento mucosal puede tratar y/o evitar de manera eficaz muchos de estos efectos adversos para la salud.
Previamente, se ha comprobado que las disoluciones que no contienen tensioactivos que modifican las propiedades físicas del revestimiento de la mucosidad de los pulmones tratan o evitan la transmisión de algunas enfermedades y trastornos. Se han usado las formulaciones principalmente sometidas a formación de aerosol que contienen disolución salina isótónica o disolución salina hipertónica para limitar la formación de bioaerosolés y/o la dispersión de la infección. Los polvos secos proporcionan ventajas considerables con respecto a las formulaciones líquidas (por ejemplo, facilidad de administración, etc.). No obstante, muchas de estas formulaciones presenta aspectos que las convierten en no deseables como polvos secos, tales como las cuestiones relativas al procesado de la sal para dar lugar a una forma de polvo seco respirable, la baja solubilidad de muchas sales, el elevado carácter higroscópico de las sales más solubles y las calidades exotérmicas que limitan el tratamiento de inhalación.
De este modo, es necesario desarrollar formulaciones adicionales jque sean capaces de modificar el revestimiento mucosal, sin las propiedades no deseadas comentadas anteriormente. Por tanto, resulta necesario dedicar trabajo adicional de formulación (es decir, combinar cloruro de calcio con otros excipientes con el fin de reducir la cantidad en el producto final) y para identificar otras sales con el fin de conseguir un contenido iónico deseado de calcio, sodio y cloro en las formulaciones. De manera ideal, estas nuevas formulaciones incluirían grandes cantidades de sales de calcio en el polvo seco estable que se podrían someter a formación de aerosol para administración pulmonar.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, una sal de calcio que se escoge entre el grupo qué consiste en lactato de calcio y citrato de calcio, en el que la composición farmacéutica es apropiada para inhalación.
En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende además una sal de sodio. La sal de sodio puede ser cloruro de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, sulfato de sodio, estearato de sodio, ascorbato de sodio, benzoato de sodio, bifosfato de sodio, fosfato de sodio, bisulfito de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, borato de sodio, gluconato de sodio o metasilicato de sodio. En una realización preferida, la sal de sodio es cloruro de sodio.
En algunas realizaciones la composición farmacéutica comprende calcio y sodio en una proporción de 8:1 (mol:mol). En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende calcio y sodio en una proporción de 1 :2 (mol¡:mol). En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende calcio y sodio en una proporción de 1 :1 ,3 (mohmol). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administrar una dosificación de calcio de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación a los pulmónes. En otras realizaciones, la composición farmacéutica se formula para proporcionar una dosificación de sodio de 0,001 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación a los pulmones. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administrar una dosificación de calcio de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg dé peso corporal/dosificación a la cavidad nasal. . En otras realizaciones, la composición farmacéutica se formula para proporcionar una dosificación de sodio de 0,001 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación a la cavidad nasal.
En algunas realizaciones, la composición es una formulación líquida. La formulación líquida puede ser una disolución o una suspensión. Eri algunas realizaciones, el lactato de calcio se encuentra presente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 20 % (peso/volumen).
En otras realizaciones, la composición farmacéutica es un polvo seco. La sal de calcio puede ser lactato de calcio o citrato de calcio. En algunas realizaciones la sal de calcio se encuentra presente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 % (peso/peso). j La composición farmacéutica además puede comprender un agente terapéutico adicional. La composición farmacéutica puede ser una composición de dosificación unitaria.
La invención también se refiere a un método para el tratamiento de una infección del tracto respiratorio, que comprende administrar a un individuo que presenta una infección del tracto respiratorio o que exhibe síntomas de una infección del tracto respiratorio, una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que resulta apropiada para inhalación y que comprende lactato de calcio o citrato de calcio como principio activo.
La invención además se refiere a un método para la profilaxis de una infección del tracto respiratorio, que comprende administrar a un individuo en riesgo de contraer una infección del tracto respiratorio, una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que resulta apropiada para inhalación y que comprende lactato de calcio o citrato de calcio como principio activo.
La invención también se refiere a un método para reducir la dispersión de una infección del tracto respiratorio, que comprende administrar a un individuo que presenta una infección del tracto respiratorio, que exhibe síntomas de una infección del tracto respiratorio o que se encuentra en riesgo de contraer una enfermedad del tracto respiratorio, una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que resulta apropiada para inhalación y que comprende lactato de calcio o citrato de calcio como principio activo.
En algunas realizaciones, la infección del tracto respiratorio está provocada por una bacteria que se escoge entre el grupo formado por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus agalactiae, Hamophilus influenzae, Klebslella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Enterobacter spp., Acinetobacter spp., Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia ???. y sus combinaciones. En otras realizaciones, la infección es una infección caúsada por i un virus que se escoge entre el grupo que consiste en virus gripal, virus sincitial respiratorio, adenovirus, metaneumovirus, citomegalovirus, virus paragripal, rinovirus, virus del herpes simple, virus corona-SARS y viruela.
La invención también se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad pulmonar crónica que incluye asma (por ejemplo, alérgica/atópica, de la infancia, de aparición tardía, con variante de tos u obstructiva crónica), hiper-sensibilidad de las vías respiratorias, rinitis alérgica (estacional o no estacional), bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, sibilancia incipiente y similares. Las formulaciones de sal son eficaces para el bloqueo de la exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar crónica en el individuo. Enfermedades pulmonares ejemplares incluyen asma (por ejemplo, alérgica/atópica, de la infancia, de aparición tardía, con variante de tos u obstructiva crónica), hiper-sensibilidad de las vías respiratorias, rinitis alérgica (estacional o no estacional), bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, sibilancia incipiente y similares. La invención también se refiere a un método para bloquear exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar crónica y evitar la broncoconstricción y los broncoespasmos debido a la exposición del antígeno (por ejemplo, alérgeno, patógeno y otros estimulantes ambientales).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 es una gráfica que muestra que las células expuestas al polvo seco de citrato de calcio redujeron las concentraciones de gripe 24 horas después de la dosificación, en comparación por un lado con las células de control nó tratadas (aire) y por otro, con las células expuestas al polvo seco de control de leucina.
La FIG. 2 es una gráfica que muestra que las formulaciones líquidas de lactato de calcio inhiben la infección gripal. Las formulaciones de lactato^ de calcio redujeron de manera importante la infección vírica en comparación con el control no tratado (aire).
La FIG. 3 es una gráfica que muestra que las células tratadas con el polvo seco de lactato de calcio redujeron la infección gripal como se muestra por medio de la menor concentración vírica 24 horas después de la dosificación, en comparación con el control no tratado (aire). 1 La FIG. 4 es un esquema del modelo de atravesamiento.
La FIG. 5A es un gráfica que muestra los resultados del modelo de atravesamiento bacteriano con exposición a los polvos secos. El sulfato de calcio (dosificación administrada de 4,5 pg de Ca/cm2) redujo el movimiento bacteriano a través del mimético de alginato de sodio.
La FIG. 5B es una gráfica que muestra los resultados del modelo de atravesamiento bacteriano con exposición a los polvos secos. Las formulaciones de sal de calcio sometidas a ensayo contenían 0 pg, 4,3 pg, 6,4 pg ó 10 pg de calcio. Las sales de sulfato de calcio (dosificación de 4,3 pg de Ca/cm2), acetato de calcio (dosificación de 4,3 g de Ca/cm2) y lactato de calcio (dosificación de 4,3 pg de Ca/cm2) reducen el movimiento bacteriano a través del mimético de alginato de sodio.
La FIG. 6 es una gráfica que muestra que el lactato de calcio reducen la infección gripal de manera sensible a la dosificación. Cada una de las concentraciones de polvo seco de lactato de calcio redujo la concentración vírica en comparación con el control de aire.
La FIG. 7 es una gráfica que muestra que la formulación líquida de lactato de calcio a una concentración de 0,116 M reduce de manera modesta él peligro bacteriano de una infección de neumonía.
La FIG. 8A-C son gráficas que muestran la actividad antivírica de las formulaciones de polvo seco de calcio frente a diferentes patógenos víricos. Se usaron células Calu-3 no expuestas a formulación como control y se compararon con células Calu-3 expuestas a PUR111 , PUR112 y PUR113. Se cuantificó la concentración del virus liberado por las células expuestas para cada formulación de aerosol. Las barras representan la media y la desviación estándar de los pocilios por duplicado para cada ensayo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a formulaciones de lactato de calcio y Citrato de calcio. Las formulaciones también pueden incluir también sales de sodio. De manera específica, las formulaciones pueden estar formadas por citrato calcio y/o lactato de calcio, con o sin sal de sodio (por ejemplo, cloruro de sódio). Las formulaciones pueden ser líquidas (por ejemplo, disolución, suspensión) o polvo seco. Las formulaciones se procesan y se formulan de tal manera que sus propiedades físicas y aerodinámicas resulten apropiadas para el tracto respiratorio (por ejemplo, tracto respiratorio superior, vías respiratorias, pulmones), IComo se describe en el presente documento, se muestran los resultados de los estudios en cuanto a inhibición, prevención y prevención de la dispersión de las infecciones del tracto respiratorio.
La expresión "infección del tracto respiratorio" es una expresión de lia técnica que se refiere a las infecciones del tracto respiratorio superior (por ejemplo, infecciones de la cavidad nasal, faringe, laringe) y a infecciones del tracto respiratorio inferior (por ejemplo, infecciones de la traquea, bronquios principales, pulmones) y sus combinaciones. Los síntomas típicos asociados a las infecciones del tracto respiratorio incluyen congestión nasal, tos, flujo nasal, faringitis, fiebre, presión facial, estornudos, dolor en el pecho e insuficiencia respiratoria.
El término "neumonía" es un término de la técnica que se refiere a una enfermedad inflamatoria del pulmón. La neumonía puede resultar de uñé serie de causas, que incluyen infección 'por bacteria, virus, hongos o parásitos y lesión química o física del pulmón. Los síntomas típicos asociados con la neumonía incluyen tos, dolor en el pecho, fiebre e insuficiencia respiratoria. La diagnosis clínica de la neumonía es bien conocida en la técnica y puede incluir un examen de rayos-x y/o examen de esputo.
La expresión "neumonía bacteriana" se refiere a neumonía provocada por una infección bacteriana, incluyendo por ejemplo, infección del tracto respiratorio por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus agalactiae, Hamophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella cátarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Enterobacter spp., Acinetobacter spp., Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia spp. y sus combinaciones.
La expresión "neumonía vírica" se refiere a la neumonía provocada por infección vírica. Los virus que provocan comúnmente la neumonía vírica incluyen, por ejemplo, virus gripal, virus sincitial respiratorio (RSV), adenpvirus y metaneumovirus. El virus de herpes simple es una causa rara de neumonía para la población general, pero resulta común en recién nacidos. Las personas con sistemas inmunológicos debilitados también presentan riesgo de neumonía provocada por citomegalovirus (CMV).
El término "aerosol" según se usa en el presente documento se refiere a cualquier preparación de una mezcla fina de partículas (incluyendo partículas líquidas y no líquidas, por ejemplo, polvos secos) típicamente con un diámetro geométrico mediano en volumen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 micrómetros o un diámetro aerodinámico mediano en masa de entre aproximadamente 0,5 micrómetros y aproximadamente 10 micrómetros. Preferentemente, el diámetro geométrico mediano en volumen de las partículas de aerosol es menor que aproximadamente 10 micrómetros. El diámetro geométrico mediano en volumen preferido para las partículas de aerosol es de aproximadamente 5 micrómetros. Por ejemplo, el aerosol puede contener partículas que tengan un diámetro geométrico mediano en volum!en entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 30 micrómetros, entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20 micrómetros, entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 micrómetros, entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 3,0 micrómetros, entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 5,0 micrómetros, entre i aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 10,0 micrómetros, entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 15,0 micrómetros. Preferentemente, el diámetro aerodinámico mediano en masa se encuentra entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 micrómetros, entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 3,0 micrómetros o entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 5,0 micrómetros.
La expresión "tracto respiratorio" según se usa en el presente documento incluye el tracto respiratorio superior (por ejemplo, los conductos nasales, la cavidad nasal, la garganta, la faringe), las vías respiratorias (por ejemplo, laringe, traquea, bronquios y bronquiolos) y los pulmones (por ejemplo, los bronquiolos respiratorios, los conductos alveolares, los sacos alveolares y los alvéolos).
Según se usa en el presente documento tonicidad de 1X" se refiere a una disolución que es isotónica con respecto a la sangre y células humanas normales. Las disoluciones que son hipotónicas o hipertónicas en comparación con las células y sangre humanas normales se describen con respecto a la disolución 1X usando un multiplicador apropiado. Por ejemplo, una disolución hipotónica puede presentar una tonicidad de 0,1X, 0.25X ó 0,5X, y una disolución hipertónica puede presentar una tonicidad de 2X, 3X, 4X, 5X, 6X, 7X, 8X( 9X ó 10X.
La expresión "polvo seco" según se usa en el presente documento se refiere a una composición que contiene partículas secas respirables finamente dispersas que son capaces de ser dispersadas en un dispositivo de inhalación y posteriormente ser inhaladas por una persona. Dicho polvo seco o partícula seca puede contener hasta aproximadamente 15 % de agua o de otro disolvente, o puede ser considerablemente libre de agua o de otro disolvente, o puede ser anhidro.
Formulaciones La invención se refiere a formulación de sal que comprenden láctato de calcio y/o citrato de calcio como principio activo, y que de manera opcional pueden contener sales adicionales o agentes. Las formulaciones de sal son para administración al tracto respiratorio, por ejemplo en forma de aerosol. Las formulaciones de sal son eficaces para el tratamiento, profilaxis y/o reducción del contagio de enfermedades infecciosas del tracto respiratorio (por ejemplo, infecciones víricas, infecciones bacterianas). Las formulaciones de sal son eficaces para el tratamiento de enfermedades pulmonares crónicas. Enfermedades pulmonares ejemplares incluyen asma (por ejemplo, alérgica/atópica, de la infancia, de aparición tardía, con variante de tos u obstructiva crónica), hiper-sensibilidad de las vías respiratorias, rinitis alérgica (estacional o no estacional), bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, sibilancia incipiente y similares. Las formulaciones de sal son eficaces para el bloqueo de exacerbaciones agudas de enfermedades pulmonares crónicas en el individuo. Las formulaciones de sal son eficaces para evitar la broncoconstricción y los broncoespasmos debido a antígenos (por ejemplo, alérgenos, patógenas y otros I estimulantes ambientales).
Las formulaciones de sal son eficaces para la modificación de las propiedades biofísicas del revestimiento mucosal del tracto respiratorio. Estas propiedades incluyen, por ejemplo, la formación de gel de la superficie de la mucosa, tensión superficial del revestimiento mucosal, elasticidad superficial y/o viscosidad del revestimiento mucosal, elasticidad aparente y/o viscosidad del revestimiento mucosal. Sin pretender quedar ligado a teoría particular alguna, se piensa que los beneficios producidos por las formulaciones de sales y los métodos descritos en el presente documento (por ejemplo, beneficios terapéuticos y profilácticos), proceden de un aumento de la cantidad de catión de calbio (Ca+2 proporcionado por las sales de calcio de la formulación de sal) en el tracto respiratorio (por ejemplo, la mucosidad de los pulmones o el fluido de revestimiento de las vías respiratorias) tras la administración de la formulación de sal. Las formulaciones de sal ralentizan el paso de los antígenos a través del fluido de revestimiento de las vías respiratorias, reduciendo de este modo la exposición al antígeno que puede provocar inflamación y posteriormente broncoconstricción y broncoespasmos que resultan de una respuesta inmune.
El citrato de calcio y lactato de calcio presentan varias ventajas con respecto a las sales de calcio alternativas para su uso en formulaciones para administración pulmonar de calcio tanto en forma de líquido como en forma de polvo j seco. En particular, el citrato de calcio y el lactato de calcio poseen la solubilidad acuosa suficiente como para permitir su procesado en polvos secos respirables por medio de secado por pulverización y para facilitar su disolución tras deposición en los pulmones, poseen un bajo carácter higroscópico para permitir la producción de polvos secos con elevado contenido en sales de calcio que son relativamente estables desde el punto de vista físico tras exposición a humedades nórmales y elevadas. Esto crea un riesgo de combustión si el cloruro de calcio es administrado sobre membranas de mucosidades. El citrato de calcio y el lactato de calcio no poseen las limitaciones asociadas a las sales de cloruro de calcio con i respecto al calor de disolución exotérmico. Finalmente, los iones de; citrato y lactato son considerados seguros y aceptables para su inclusión en composiciones farmacéuticas. , Además, con respecto a las formulaciones de polvo seco, el citrato de calcio y el lactato de calcio poseen una combinación preferida de propiedades con respecto a otras formas de sal de calcio, incluyendo las formas de sal de cloruro i de calcio. El citrato de calcio y el lactato de calcio son (i) capaces de ser procesados en una forma de polvo seco de una distribución de tamaño de partícula apropiada para administración pulmonar, (ii) poseen suficiente estabilidad físico-química en forma de polvo seco a lo largo de un intervalo de condiciones, incluyendo la exposición a condiciones elevadas de humedad, (iii) capaces de experimentar disolución rápida tras deposición en los pulmones y (iv) no poseen propiedades que puedan dar lugar a una baja tolerancia o a eventos adversos, tal como poseer un calor de mezcla exotérmico importantes, etc.
Además de lactato de calcio o citrato de calcio, las formulaciones de sal pueden incluir cualquier forma de sal no tóxica de los elementos de sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, silicio, escandio, titanio, vanadio, cromo, cobalto, níquel, cobre, manganeso, cinc, estaño, plata y elementos similares. La formulación de sal puede estar en cualquier forma deseada, tal como disolución, emulsión, suspensión o forma de polvo seco. Las formulaciones de sal preferidas, tales como disoluciones y polvos secos, se pueden someter a la formación de aerosoles. Las formulaciones de sal preferidas contienen una sal de sodio (por ejemplo, disolución salina (0,15 de NaCI o disolución 0,9 %)), además de lactato de calcio o citrato de calcio. Cuando la formulación comprende lactato dé calcio y sal de sodio, o citrato de calcio y sal de sodio, si se desea, puede también contener una o más de otras sales. Las formulaciones de sal pueden comprenden dosificaciones múltiples o pueden ser una composición de dosificación unitaria según se desee.
Sales de sodio apropiadas incluye, por ejemplo, cloruro de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, sulfato de sodio, estéarato de sodio, ascorbato de sodio, benzoato de sodio, bifosfato de sodio, fosfato de sodio, bisulfito de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, borato de sodio, gluconato de sodio o metasilicato de sodio y similares o sus combinaciones.
Las sales de calcio incluyen, por ejemplo, cloruro de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, fosfato de calcio, alginato de calcio, estearato de calcio, sorbato de calcio, sulfato de calcio, gluconato de calcio, citrato de calcio, lactato de calcio y similares o sus combinaciones.
Sales de magnesio apropiadas incluyen por ejemplo carbonato de magnesio, acetato de magnesio, fosfato de magnesio, alginato de magnesio, sorbato de magnesio, sulfato de magnesio, gluconato de magnesio, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, cloruro de magnesio, citrato de magnesio, lactato de magnesio y similares o sus combinaciones.
Sales de potasio apropiadas incluyen, por ejemplo, bicarbonato dé potasio, cloruro de potasio, citrato de potasio, borato de potasio, bisulfito de potasio, bifosfato de potasio, alginato de potasio, benzoato de potasio y similares o sus combinaciones. Sales adicionales apropiadas incluyen sulfato cúprico, cloruro de cromo, cloruro estannoso y sales similares. ! Otras sales apropiadas incluyen cloruro de cinc, cloruro de aluminio y cloruro de plata.
Generalmente, las formulaciones farmacéuticas preparadas comprenden un vehículo aceptable fisiológicamente o un excipiente. Para las formulaciones de la forma de disoluciones líquidas, suspensiones o emulsiones, los vehículos apropiados incluyen, por ejemplo, disoluciones acuosas, alcohólicas/acuosas y alcohólicas, emulsiones o suspensiones, incluyendo disoluciones, emulsiones o suspensiones que contienen agua, disolución salina, disoluciones de etanol/agua, disoluciones de etanol, medios tamponados, propelentes y similares. Para las formulaciones en forma de polvos secos, vehículos o excipientes apropiados incluyen, por ejemplo, azúcares (por ejemplo, lactosa, trehalosa), alcoholes de azúcar (por ejemplo, manitol, xilitol, sorbitol), aminoácidos (por ejemplo, glicina, alanina, leucina, isoleucina), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), difosfatidil glicerol (DPPG), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS), 1 ,2-dipalmitoil-sn- i glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolam¡na (DSPE), 1-palmitoil-2-oleilfosfatidilcolina (POPC), alcoholes grasos, éter polioxietilen-9-laurílico, grasas tensioactivas, trioleato de sorbitán (Span 85), glicocolato, surfactina, poloxámeros, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, tiloxapol, fosfolípidos, azúcares alquilados, fosfato de sodio, maltódextrina, albúmina de suero humano (por ejemplo, albúmina de suero humano recombinante), polímeros biodegradables (por ejemplo, PLGA), dextrano, dextrina i y similares. Si se desea, las formulaciones también pueden contener aditivos, conservantes o fluidos, nutrientes o regeneradores de electrolito (véase, generalmente, Remington's Pharmaceuticals Sciences, 17a edición, ack Publishing Co., PA, 1985).
Preferentemente, las formulaciones farmacéuticas contienen concentraciones de lactato de calcio o citrato de calcio que permiten la administración conveniente de una cantidad eficaz de formulación al tracto respiratorio. Por ejemplo, de manera general resulta deseable que las formulaciones líquidas no sean tan diluidas que requieran una gran cantidad de formulación a nebulizar con el fin de administrar una cantidad eficaz al tracto respiratorio del sujeto. Los períodos de administración largos resultan desfavorables, y generalmente la formulación debería concentrarse lo suficiente como para permitir la administración de una cantidad eficaz al tracto respiratorio (por ejemplo, por medio de inhalación de la formulación sometida a nebulización, tal como un líquido nebulizado oj un polvo i seco sometido a formación de aerosol) o a la cavidad nasal en no más que I aproximadamente 120 minutos, no más que aproximadamente 90 minutos, no más i I que aproximadamente 60 minutos, no más que aproximadamente 45 minutos, no i más que aproximadamente 30 minutos, no más que aproximadamente 25 minutos, no más que aproximadamente 20 minutos, no más que aproximadaijnente 15 i minutos, no más que aproximadamente 10 minutos, no más que aproximadamente 7,5 minutos, no más que aproximadamente 5 minutos, no más que aproximadamente 4 minutos, no más que aproximadamente 3 minutos, no más que aproximadamente 2 minutos, no más que aproximadamente 1 minuto, no más I I que aproximadamente 45 segundos o no más que aproximadamente 30 segundos. Por ejemplo, la formulación líquida de lactato de calcio o pitrato de calcio puede contener de aproximadamente 0,01 % a aproximadamentej 30 % de j lactato de calcio o . de citrato de calcio (peso/volumen), entre 0,1 % y aproximadamente 20 % de lactato de calcio y citrato de calcio (peso/volumen), o entre 0,1 % y aproximadamente 10 % de lactato de calcio o de citrato ¡de calcio (peso/volumen). Las formulaciones líquidas puede contener aproximadamente i 0,001 M a aproximadamente 1 ,5 M de lactato de calcio o de citrato de ¡calcio, de I aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 1 ,0 M de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 0,9 M ele lactato I de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente i 0,8 M de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente ,0,01 M a aproximadamente 0,7 M de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 0,6 M de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 0,5 M de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 0,4 de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 0,3 M de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 0,2 M de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 1 ,0 M de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 0,9 M de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 0,8 M de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 0,7 M de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 0,6 M de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 0,5 M de lactato de calcio o de citrato de calcio, de aproximadamente !0,1 M a aproximadamente 0,4 M de lactato de calcio o de citrato de cálcio, de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 0,3 M de lactato de calcio o de citrato de calcio o de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 0,2 M de lactato de calcio o de citrato de calcio. La solubilidad del citrato de calcio y del lactato de calcio puede limitar la preparación de las disoluciones. En tales situaciones, la formulación líquida puede estar en forma de suspensión que contiene la cantidad equivalente de sal de calcio que sería necesaria para lograr la concentración molar deseada.
Las formulaciones de polvo seco pueden contener al ; menos aproximadamente 5 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, al menos aproximadamente 5 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, jal menos aproximadamente 5 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, al menos i aproximadamente 5 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, al menos aproximadamente 5 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, al menos aproximadamente 5 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, al menos aproximadamente 10 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, jal menos aproximadamente 15 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, ¡al menos aproximadamente 19,5 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, al i menos aproximadamente 20 % de lactato de calcio o citrato de calcio enj peso, al i menos aproximadamente 22 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, al menos aproximadamente 22,5 % de lactato de calcio o citrato de calcio jen peso, al menos aproximadamente 30 % de lactato de calcio o citrato de calciolen peso, al menos aproximadamente 35 % de lactato de calcio o citrato de calcio! en peso, al menos aproximadamente 40 % de lactato de calcio o citrato de calcio; en peso, al menos aproximadamente 45 % de lactato de calcio o citrato de calcio! en peso, I al menos aproximadamente 50 % de lactato de calcio o citrato de calciolen peso, al menos aproximadamente 60 % de lactato de calcio o citrato de calcio ¡en peso, j al menos aproximadamente 65 % de lactato de calcio o citrato de calcio jen peso, Í al menos aproximadamente 70 % de lactato de calcio o citrato de calcio ¡en peso, al menos aproximadamente 75 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, al menos aproximadamente 80 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, al menos aproximadamente 85 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, al menos aproximadamente 90 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, al menos aproximadamente 95 % de lactato de calcio o citrato de calcioj en peso, al menos aproximadamente 96 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, al menos aproximadamente 97 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso, al menos aproximadamente 98 % de lactato de calcio o citrato de calcio én peso o al menos aproximadamente 99 % de lactato de calcio o citrato de calcio en peso. Por ejemplo, algunas formulaciones de polvo seco contienen de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 % en peso de lactato de calcio o citrato de calcio, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 70 % en peso de lactato dé calcio o citrato de calcio, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 60 % en peso de lactato de calcio o citrato de calcio, o pueden consistir considerableínente de lactato de calcio o citrato de calcio.
De manera alternativa o además de, las formulaciones de polvo seco pueden contener una sal de calcio que proporcione Ca+2 en una cantidad de a\ menos aproximadamente 5 % en. peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 7 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 10 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 1 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 12 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 13 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 14 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 15 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 17 % en peso de Ca+2, de ¡al menos aproximadamente 20 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 25 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 30 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 35 % en peso de Ca , de al menos aproximadamente 40 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 45 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 50 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente^ 55 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 60 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 65 % en peso de Ca+2 o de al menos aproximadamente 70 % en peso de Ca+2. ¡ Cuando la formulación de sal de polvo seco contiene lactato de calcio o citrato de calcio y sal de sodio, la cantidad de sal de sodio en la formulación de polvo seco depende de la cantidad de la proporción deseada de calcio:sodio. Por ejemplo, la formulación de polvo seco puede contener al menos aproximadamente 1 ,6 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 5 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 10 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 13 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 15 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 20 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 24,4 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 28 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 30 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 30,5 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 35 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 40 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 45 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 50 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 55 % en peso de sal de sodio o de al menos aproximadamente 60 % en peso de sal de sodio.
De manera alternativa o adicional, las formulaciones farmacéuticas de polvo seco pueden contener una sal de sodio que proporcione Na+ en una cantidad de al menos aproximadamente 0,1 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 0,5 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 1 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 2 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 3 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 4 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 5 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 6 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 7 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 8 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 9 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 10 % en peso de Na+, de p\ menos aproximadamente 11 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 12 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 14 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 16 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 18 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 20 % en peso de Na+, de jal menos aproximadamente 22 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 25 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 27 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 29 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 32 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 35 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 40 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 45 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 50 % en peso de Na+ o de al menos aproximadamente 55 % en peso de Na+.
Las sales de calcio proporcionan dos o más moles de Ca+2 por mo| de la sal de calcio tras disolución. Dichas sales de calcio pueden ser particularmente apropiadas para producir formulaciones líquidas o de polvo seco que son densas en calcio, y por tanto, pueden administrar una cantidad eficaz del catión (por ejemplo, Ca+2, Na+, o Ca+2 y Na+). Por ejemplo, un mol de citrato de calcio proporciona tres moles de Ca2+ tras disolución. De manera general, también se prefiere que la sal de calcio sea una sal con bajo peso molecular y/o contenga aniones de bajo peso molecular. Las sales de calcio de bajo peso molecular, tales como las sales de calcio que contienen iones de calcio y aniones de bajo peso molecular, son densas en calcio con respecto a las sales de alto peso molecular y a sales de calcio que contienen aniones de elevado peso molecular. De manera general, se prefiere que la sal de calcio presente un peso molecular menor que aproximadamente 1000 g/mol, menor que aproximadamente 950 g/mol, menor que aproximadamente 900 g/mol, menor que aproximadamente 850 g/mól, menor que aproximadamente 800 g/mol, menor que aproximadamente 750 g/mól, menor I que aproximadamente 700 g/mol, menor que aproximadamente 650 g/mol, menor que aproximadamente 600 g/mol, menor que aproximadamente 550 g/mól, menor que aproximadamente 510 g/mol, menor que aproximadamente 500 g/mól, menor que aproximadamente 450 g/mol, menor que aproximadamente 400 g/mól, menor que aproximadamente 350 g/mol, menor que aproximadamente 300 g/mol, menor que aproximadamente 250 g/mol, menor que aproximadamente 200 g/mól, menor que aproximadamente 150 g/mol, menor que aproximadamente 125 g/mol, o menor que aproximadamente 100 g/mol. Además o de manera alternativa, generalmente se prefiere que el ión de calcio contribuya con una parte importante del peso con respecto al peso total de la sal de calcio. Generalmente, se prefiere que el ión de calcio contribuya al menos 10 % de la sal de calcio total, al menos 16 %, al menos 20 %, al menos 24,5 %, al menos 26 %, al menos 31 %, al ráenos 35 % o al menos 38 % del peso de la sal de calcio total.
Algunas formulaciones de sal contienen una sal de calcio en la que la proporción en peso de calcio con respecto al peso total de sal de baldo se encuentra entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,5. Por ejemplo, la proporción en peso de calcio con respecto al peso total de dicha sal de ¡calcio se encuentra entre aproximadamente 0,15 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,18 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamerite 0,2 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,27 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 5, entre aproximadamente 0,35 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,37 y aproximadamente 0,5 o entre aproximadamente 0,4 y aproximadamente 0,5.
Algunas formulaciones de sal contienen lactato de calcio y sal de sodio, por ejemplo de 0,12 M de lactato de calcio o citrato de calcio en cloruro de sbdio 0,15 M, o 3,7 % (peso/volumen) de lactato de calcio en disolución salina; 0,90 %. Algunas formulaciones de sal que contienen lactato de calcio o citrato dé calcio y sal de sodio se caracterizan por la proporción de calcio:sodio (mol:mol). Proporciones apropiadas de calcio:sodio (mohmol) pueden variar de aproximadamente 0,1 :1 a aproximadamente 32:1 , de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 16:1 , de aproximadamente 2:1 a aproximadamente ; 16:1 , de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 12:1 , de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 8:1. Por ejemplo, la proporción de calcio:sodio (mol:mól) puede ser de aproximadamente 0,77:1 , de aproximadamente 1 :1 , de aproximadamente 1 :1 ,3, de aproximadamente 1 :2, de aproximadamente 2:1 , de aproximadamente 4:1 , de aproximadamente 8:1 o de aproximadamente 16:1 (mol:mol). En ejemplos particulares, las formulaciones contienen lactato de calcio o citrato de calcio y cloruro de sodio, y tienen una proporción de calcio:sodio de aproximadamente 8:1 (mohrnol). Las formulaciones de sal líquida acuosa de este tipo pueden variar en cuanto a tonicidad y en cuanto a las concentraciones de de sal de calció y sal de sodio que están presentes en la formulación. Por ejemplo, la formulación de sal puede contener lactato de calcio y cloruro de sodio y tonicidades y molaridades que se recogen en la Tabla 1.
Tabla 1 Formulaciones líquidas de cloruro de sodio y de lactato de calció Ca-lactato + Lactato de calcio Cloruro de sodio Ion de calcio Ion de sodio NaCI Conc. olaridad Conc. Molaridad Conc. Molaridad Conc. Molaridad (proporción Ca-Lact Ca-lact Ca-Lact Ca-lact Ca-Lact Ca-lact Ca-Lact Ca-lact molar de (%peso) ( ) (%peso) (M) (%peso) (M) (%peso) (M) Ca:Na de 8:1 ) Tonicidad 1X 3,85 0,18 0,13 0,022 0,71 0,18 0,051 0,022 2? 7,71 0,35 0,26 0,044 1.42 0,35 0,10 0,044 4? 15,4 0,71 0,52 0,088 2,83 0,71 0,20 0,088 8? 30,8 1 ,41 1 ,0 0,18 5,66 1 ,41 0,41 0,18 En determinados aspectos, la formulación de sal que contiene sal de calcio y la proporción de Ca+2 con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (mokmol). Por ejemplo, las formulaciones pueden! contener una proporción de Ca+2 con respecto a Na+ de aproximadamente 5:1 (mokmol) a aproximadamente 16:1 (mokmol), de aproximadamente 6:1 (mokmol; aproximadamente 16:1 (mokmol), de aproximadamente 7:1 (mokmol aproximadamente 16:1 (mokmol), de aproximadamente 8:1 (mo ol aproximadamente 16:1 (mokmol), de aproximadamente 9:1 (mokmol aproximadamente 16:1 (mokmol), de aproximadamente 10:1 (mokmol aproximadamente 16:1 (mokmol), de aproximadamente 11 :1 (mokmol aproximadamente 16:1 (mokmol), de aproximadamente 12:1 (mokmol aproximadamente 16:1 (mokmol), de aproximadamente 13:1 (mókmol aproximadamente 16:1 (mokmol), de aproximadamente 14:1 (mokmol aproximadamente 16:1 (mokmol), de aproximadamente 15:1 (mókmol aproximadamente 16:1 (mokmol). j En determinados aspectos, la formulación de sal que contiene sal de calcio y una sal de sodio y la proporción de Ca+2 con respecto a Na+ es de de aproximadamente 4:1 (mokmol) a aproximadamente 5:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol) a aproximadamente 6:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol) a aproximadamente 7:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol) a aproximadamente 8:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol) a aproximadamente 9:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol) a aproximadamente 10:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol) a aproximadamente 11 :1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol) a aproximadamente 12:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 13:1 (mohmol), de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 14:1 (mohmol), de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 15:1 (mol:mol).
Las formulaciones de sal pueden contener una proporción de ba+2 con respecto a Na+ de de aproximadamente 4:1 (mohmol) a aproximadamente 12:1 (mohmol), de aproximadamente 5:1 (mol:mol) a aproximadamente 11 :1 (mol:mol), de aproximadamente 6:1 (mohmol) a aproximadamente 10:1 (mohmol), de aproximadamente 7:1 (mohmol) a aproximadamente 9:1 (mohmol).
En ejemplos particulares, la proporción de Ca+2 con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (mohmol), de aproximadamente 5:1 (mohmol), de aproximadamente 5,5:1 (mohmol), de aproximadamente 6:1 (mohmol), de aproximadamente 6,5:1 (mohmol), de aproximadamente 7:1 (mohmol), de aproximadamente 7,5:1 (mohmol), de aproximadamente 8:1 (mohmol), de aproximadamente 8,5:1 (mohmol), de aproximadamente 9:1 (mohmol), de aproximadamente 9,5:1 (mohmol), de aproximadamente 10:1 (mohmol), de aproximadamente 10,5:1 (mohmol), de aproximadamente 11 :1 (mohmol), de aproximadamente 11 ,5:1 (mohmol), de aproximadamente 11 ,5:1 (mohmol), de aproximadamente 12:1 (mohmol), de aproximadamente 12,5:1 (mohmol), de aproximadamente 13:1 (mohmol), de aproximadamente 13,5:1 (mohmol), de aproximadamente 14:1 (mohmol), de aproximadamente 14,5:1 (mohmol), de aproximadamente 15:1 (mohmol), de aproximadamente 15,5:1 (mohmol) o de aproximadamente 16:1 (mohmol).
En ejemplos más particulares, la proporción de Ca+2 con respecto a Na+ es de aproximadamente 8:1 (mokmol) o de aproximadamente 16:1 (mol:mol)i La formulación de sal puede ser hipotónica, isotónica o hipertónica, según se desee. Por ejemplo, cualquiera de las formulaciones de sal descritas en el presente documento puede presentar una tonicidad de aproximadamente 0,1X, una tonicidad de aproximadamente 0.25X, una tonicidad de aproximadamente 0,5X, una tonicidad de aproximadamente 1X, una tonicidad de aproximadamente 2X, una tonicidad de aproximadamente 3X, una tonicidad de aproximadamente 4X, una tonicidad de aproximadamente 5X, una tonicidad de aproximadamente 6X, una tonicidad de aproximadamente 7X, una tonicidad de aproximadamente 8X, una tonicidad de aproximadamente 9X, una tonicidad de aproximadamente 10X, una tonicidad de al menos aproximadamente 1X, una tonicidad de al menos aproximadamente 2X, una tonicidad de al menos aproximadamente 3X, una tonicidad de al menos aproximadamente 4X, una tonicidad de al' menos aproximadamente 5X, una tonicidad de al menos aproximadamente 6X, una tonicidad de al menos aproximadamente 7X, una tonicidad de al, menos aproximadamente 8X, una tonicidad de al menos aproximadamente 9X, una tonicidad de al menos aproximadamente 10X, una tonicidad entre aproximadamente 0,1 X y aproximadamente 1X, una tonicidad entre aproximadamente 0,1 X y aproximadamente 0,5X, una tonicidad entre aproximadamente 0,5X y aproximadamente 2X, una tonicidad entre aproximadamente 1X y aproximadamente 4X, una tonicidad entre aproximadamente 1X y aproximadamente 2X, una tonicidad entre aproximadamente 2X y aproximadamente 10X o una tonicidad entre aproximadamente 4X y aproximadamente 8X.
Si se desea, la formulación de sal puede incluir uno o más agentes adicionales, tales como agentes tales como mucoactivos o mucolíticos, tensioactivos, antibióticos, antivíricos, antihistaminas, supresores de tos, broncodilatadores, agentes anti-inflamatorios, esteroides, vacunas, adyuvantes, expectorantes, macromoléculas, agentes terapéuticos que son útiles para la protección crónica de CF.
Ejemplos de agentes mucoactivos o mucolíticos apropiados incluyen mucinas MUC5AC y MUC5B, ADN-asa, N-acetilcisteína (NAD), cisteína, nácistelina, dornasa alfa, gelsolina, heparina, sulfato de heparina, agonistas P2Y2 (por ejemplo, UTP, INS365), disolución salina hipertónica y manitol.
Tensioactivos apropiados incluyen L-alfa-fosfatidilcolinadipalmitoilo "DPPC"), i difosfatidil glicerol (DPPG), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), 1-palmitoil-2-oleoilfosfatidilcolina (POPC), alcoholes grasos, éter polioxietilen-9-laurílico, grasas tensioactivas, ácidos, tridleato de sorbitán (Span 85), glicocolato, surfactina, poloxámeros, ésteres de ácido graso de sorbitán, tiloxapol, fosfolípidos y azúcares alquilados.
Si se desea, la formulación de sal puede contener un antibiótico. Por ejemplo, las formulaciones de sal para el tratamiento de la neumonía bacteriana o VAT, pueden además comprender un antibiótico, tal como macrolida (por ejemplo, acitromicina, claritromicina y eritromicina) y una tetraciclina (por ejemplo, doxiciclina, tigeciclina) una fluoroquinolona (por ejemplo, gemifloxacina, levofioxacina, ciprofloxacina y mocifloxacina), una cefalosporina (por ejemplo, ceftriaxona, defotaxima, ceftazidima, cefepima), una penicilina (por ejemplo, amoxicilina, amoxicilina con clavulanato, ampicilina, piperacilina y ticarcilina) de manera opcional con un inhibidor de ß-lactamasa (por ejemplo, subactama, tazobactama y ácido clavulánico), tal como ampicilina-sulbactama, piperacilina-tazobactama y ticarcilina con clavulanato, un aminoglucósido (por ejemplo, amicacina, arbecacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodoestreptomicina, estreptomicina, tobramicina y apramjcina), un penem o carbapenem (por ejemplo, doripenem, ertapenem, imipenem y meropenem), una monobactama (por ejemplo, aztreonama), una oxazolidinona (por ejemplo, linezolida), vancomicina, antibióticos glucopéptidos (por ejemplo, telavancina), antibióticos de tuberculosis-micobacteria y similares.
Si se desea, la formulación de sal puede contener un agente para el tratamiento de infecciones con micobacterias, tales como Mycobacterium tuberculosis. Agentes apropiados para el tratamiento de infecciones con micobacteria (por ejemplo, M. tuberculosis) incluyen un aminoglucósido (por ejemplo, capreomicina, canamicina, estreptomicina), una fluoroquinolbna (por ejemplo, ciprofloxacina, levofioxacina, moxifloxacina), isozianida y análogos de isozianida (por ejemplo, etionamida), aminosalicilato, cicloserina, diarilquinolina, etambutol, pirazinamida, protionamida, rifampina y similares.
Si se desea, la formulación de sal puede contener un agente antiyírico, tal como oseltamivir, zanamivir amantidina o rimantidina, ribavirina, ganciclovir, valganciclovir, foscavir, Cytogam® (Inmuno globulina citomegalovirus), pleconaril, rupintrivir, palivizumab, motavizumab, citarabina, docosanol, denotivir, cidofovir y aciclovir. La formulación de sal puede contener un agente anti-gripal apropiado tal como zanamivir, oseltamivir, amantadina o rimantadina. ¡ Antihistaminas apropiadas incluyen clemastina, asalastina, Ibratadina, fexofenadina y similares.
Supresores de tos apropiados incluyen bezonatato, benproperina, clobutinal, difenhidramina, dextrometorfano, dibunato, fedrilato, glaucina, oxalamina, piperidiona, opioides tales como codina y similares.
Broncodilatadores apropiados incluyen agonistas beta2 de acción corta, agonistas beta2 de acción larga (LABA), antagonistas muscarínicos de acción larga (LAMA), combinaciones de LABAs y LAMAs, metilxantinas y similares. Agonistas beta2 de acción corta apropiados incluyen albuterol, épinefrina, pirbuterol, levalbuterol, metaproteronol, maxair y similares. LABAs apropiados incluyen salmeterol, formoterol e isómeros (por ejemplo, arformoterol), clénbuterol, tulobuterol, vilanterol, (Revolair™), indacaterol y similares. Ejemplos d LAMAs incluyen tiotroprio, glucopirrolato, aclidinio, ipratropio y similares. Ejemplos de combinaciones de LABAs y LAMAs incluyen indacaterol con glucopirrolato, indacaterol con tiotropio y similares. Ejemplos de metilxantina incluyen teofilina y similares.
Agentes anti-inflamatorios apropiados incluyen inhibidores de leucotrieno, inhibidores de PDE4, otros agentes anti-inflamatorios y similares. Inhibidores de leucotrieno apropiados incluyen montelucast (inhibidores de cistinil leucotrieno), masilucast, zafirleucast (inhibidores del receptor D4 y E4 de leucotrieno), zileuton (inhibidores de 5-lipoxigenasa) y similares. Inhibidores de PDE4 apropiados incluyen cilomilast, roflumilast y similares. Otros agentes anti-inflamatorios incluyen omalizumab (inmunoglobulina anti IgE), inhibidores de los receptores IL-13 e IL-13 (tales como AMG-317, MILR1444A, CAT-354, QAX576, I A-638, Anrukinzumab, I A-026, MK-6105, DOM-0910 y similares), inhibidores del receptor IL-4 e IL-4 (tales como Pitrakinra, AER-003, AIR-645, APG-201 , DOM-0919 y similares) inhibidores de IL-1 tales como canaquinumab, antagonistas del receptor CRTh2 tales como AZD1981 (de AstraZeneca), inhibidor de elastasa neutrófila tal como AZD9668 (de AstraZeneca), inhibidor de P38 quinasajtal como losmapimed y similares.
Esteroides apropiados incluyen corticoesteroides, combinaciones de corticoesteroides y LABAs, combinaciones de corticoesteroides y LAMAs y similares. Corticoesteroides apropiados incluyen budesónida, fluticasona, flunisolida, triamcinolona, beclometasona, mometasona, ciclesonida, dexametasona y similares. Combinaciones de corticoesteroides y LABAs incluyen salmeterol con fluticasona, formoterol con budesónida, formoterol con fluticasona, formoterol con mometasona, indacaterol con mometasona y similares.
Expectorantes apropiados incluyen guaifenesina, guaiacolculfonató, cloruro de amonio, yoduro de potasio, tiloxapol, pentasulfuro de antimonio y similares.
Vacunas apropiadas tales como vacunas gripales inhaladas por vía nasal y similares.
Macromoléculas apropiadas incluyen proteínas y péptidos de gran tamaño, polisacáridos y oligosacáridos, y moléculas de ácido nucleico de ADN y ARN y sus análogos que presentan actividades terapéutica, profiláctica y diagnóstica. Las proteínas pueden incluir anticuerpos tal es como el anticuerpo monoclpnal. Las moléculas de ácido nucleico incluyen genes, moléculas complementarias tales como SiARNs que se unen a ADN complementario, ARN o ribosomas para inhibir la transcripción o la translación.
Agentes terapéuticos que resultan útiles para la protección crónica de fibrosis quística incluyen antibióticos/antibióticos de macrolida, broncodilatadores, LABAs inhalados y agentes para promover la eliminación de secreción en las vías respiratorias. Ejemplos apropiados de antibióticos/antibióticos de macrolida incluyen tobramicina, azitromicina, ciprofloxacina, colistina y similares. Ejemplos apropiados de broncodilatadores incluyen agonistas beta2 de acción corta inhalados tales como albuterol y similares. Ejemplos apropiados dé LABAS inhalados incluyen salmeterol, formoterol y similares. Ejemplos apropiados de agentes para promover la eliminación de secreción en las vías respiratorias incluyen dornasa alfa, disolución salina hipertónica y similares.
Las formulaciones de polvo seco se preparan con el diámetro de partícula apropiado, la rugosidad superficial y la densidad para la administración de forma localizada en las zonas escogidas del tracto respiratorio. Por ejemplo, se pueden usar partículas de densidad más elevada o de tamaño más grande para la administración a las vías respiratorias superiores. De igual manera, se puede administrar una mezcla de partículas de diferentes tamaños a diferentes zonas diana del pulmón en una administración.
Según de usa en el presente documento, la expresión "partículas aerodinámicamente ligeras" se refiere a partículas que presentan una densidad aparente tras vibración de menos que aproximadamente 0,4 g/cm3. La densidad aparente tras vibración de las partículas de un polvo seco se puede obtener por medio de la medición de la densidad aparente tras vibración estándar USP. La densidad aparente tras vibración es una medición estándar de la densidad másica envolvente. La densidad másica envolvente de una partícula isotrópica se define como la masa de la partícula dividida entre el volumen envolvente esférico mínimo en el que puede estar contenida. Las características que contribuyen a un valor bajo de densidad aparente tras vibración incluyen una textura superficial irregular y una estructura porosa.
Las formulaciones de polvo seco ("DPFs") con tamaño de partícula grande presentan mejores propiedades de fluidez, tal como menos agregación (Visser, J., Powder Technology 58: 1-10 (1989)), formación de aerosol más sencilla y potencialmente menos fagocitosis. Rudt, S. y R. H Muller. J. Controlled. Reléase, 22: 263-272 (1992); Tabata Y., y Y. Ikada. J. Biomed. Mater. Res. 22:837-858 (1988). No obstante, si se desea la deposición en el tracto pulmonar más allá de la cavidad oral, se comprende de manera general que DFFs debería presentar un diámetro aerodinámico mediano másico de menos que 10 micrómetros y más preferentemente de menos que 5 micrómetros. Por tanto, los aerosoles de polvo seco para terapia de inhalación de manera general se producen con un diámetro geométrico mediano en volumen principalmente dentro del intervalo de menos que 10 micrómetros, y preferentemente menos que 5 micrómetros, aunque se pueden producir polvos secos que presenten cualquier intervalo deseado de, diámetro aerodinámico. Ganderton D., J. Biopharmaceutical Sciences, 3:101-105 (1992); Gonda, I. "Physico-Chemical Principies in Aerosol Delivery" in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991 , Crommelin, D., J. and K. K. Midha, Eds., Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, pp. 95-115 (1992). Se pueden co-administrar "partículas" de gran tamaño (que no contienen formulación de sal) con aerosoles terapéuticos para coadyuvar a la hora de conseguir una formación de aerosol eficaz entre otros posibles beneficios. Frech, D.L., Edwards, D.A. y Niven, R. W., J. Aerosol Sci.: 769-783 (1996). Se pueden diseñar partículas con degradación tiempos de liberación que varían de segundos a meses y se, pueden fabricar por medio de métodos establecidos en la técnica.
De manera general, las formulaciones de sal que son polvos secos se pueden producir por medio de secado por pulverización, secado por congelación, molienda de chorro, evaporación de disolvente de emulsión sencilla o doble y fluidos super-críticos. Preferentemente, las formulaciones de polvo seco se producen por medio de secado por pulverización, que abarca preparar una materia prima líquida que contiene la sal y los otros componentes de la forrpulación, pulverizar la disolución en el interior de una cámara cerrada y retirar el disolvente con una corriente de gas caliente. De manera general, la molienda nó resulta preferida para la producción de polvos secos respirables debido al escaso control sobre la distribución del tamaño de partícula.
Los polvos secos por pulverización que contienen las sales de calcio y de sodio con solubilidad suficiente en agua o en otros disolventes acuosos, tales como cloruro de calcio y lactato de calcio se pueden preparar de forma sencilla usando métodos convencionales. Algunas sales, tales como citrato de calcio y carbonato, presentan solubilidad en agua relativamente baja y en otros disolventes acuosos. Los polvos secos por pulverización que contienen dichas ¡sales se pueden preparar usando cualquier método apropiado. Un método apropiado implica combinar otras sales más solubles en disolución y permitir la reacción (reacción de precipitación) para producir la sal deseada para la formulación de polvo seco. Por ejemplo, si se desea una formulación de polvo seco que comprenda citrato de calcio y cloruro de sodio, se puede preparar una disolución que contenga sales de solubilidad elevada de cloruro de calcio y citrato jde sodio. La reacción de precipitación que conduce a citrato de calcio es 3 CaCI2 + 2 Na3Cit ? CasCit + 6 NaCI. Es preferible que la sal de sodio se disuelva por completo antes de que la sal de calcio se añada y de que la disolución se agite de forma continua. Se puede permitir que la reacción de precipitación continúe hasta la finalización o se puede interrumpir antes de que finalice, por ejemplo, mediante secado por pulverización de la disolución, si se desea.
De manera alternativa, se alimentan dos disoluciones saturadas o sub-saturadas al interior de un dispositivo de mezcla estática con el fin de obtener una mezcla pos-estática de la disolución saturada o sobre-saturada. Preferentemente, la disolución de secado de pos-pulverización es sobre-saturada. Las dos disoluciones pueden ser acuosas u orgánicas, pero preferentemente son considerablemente acuosas. Posteriormente, se alimenta la disolución de mezcla pos-estática en el interior de una unidad de atomizado de un dispositivo de secado por pulverización. En una realización preferida, la disolución de mezcla pos- estática se alimenta de forma inmediata al interior de la unidad de atomizado. Algunos ejemplos de unidad de atomizado incluyen una boquilla de dos fluidos, un dispositivo de atomizado rotatorio o una boquilla a presión. Preferentemente, la unidad de atomizado es un boquilla de dos fluidos. En una realización, la boquilla i de dos fluidos es una boquilla de mezcla interna, lo que significa que el gas incide sobre la alimentación del líquido antes de abandonar el orificio más externo. En otra realización, la boquilla de dos fluidos es una boquilla de mezcla externa, lo I que significa que el gas incide sobre la alimentación del líquido después de abandonar el orificio más externo.
La disolución resultante puede parecer transparente con las sales completamente disueltas o puede formar un precipitado. Dependiendo de las condiciones de reacción, el precipitado se puede formar de manera rápida o en el tiempo. Las disoluciones que contienen un precipitado ligero que dan lugar a la formación de suspensiones homogéneas se pueden someter a secado por pulverización.
También se pueden preparar formulaciones de polvo seco por medio de mezcla de los componentes individuales en el interior de la formulación farmacéutica final. Por ejemplo, se puede mezclar un primer polvo ¿eco que contiene una sal de calcio con un segundo polvo seco que contiene una sal de sodio para producir la formulación farmacéutica que contiene una sal de calcio y una sal de sodio. Si se desea, se pueden incluir en la mezcla polvos secos adicionales que contienen excipientes (por ejemplo, lactosa) y/o otros principios activos (por ejemplo, antibióticos, antivíricos). La mezcla puede ¡ contener cualesquiera cantidades relativas deseadas o proporciones de sales, sal de sodio, excipientes y otros ingredientes (por ejemplo, antibióticos, antivíricos).
Si se desea, se pueden preparar polvos secos usando polímeros que se emplean para optimizar las características de partícula y que incluyen: (1 ) interacciones entre el agente (por ejemplo, sal) a administrar y el polímero para proporcionar la estabilización del agente y la retención de actividad tras la administración, ii) la tasa de degradación del polímero y de este modo el perfil de liberación del agente; iii) las características superficiales y la capacidad de actuar sobre objetivos por medios de modificación química; y iv) la porosidad de partícula. Se pueden preparar partículas poliméricas usando evaporación de disolvente de emulsión sencilla o doble, secado por pulverización, extracción con disolvente, evaporación de disolvente, separación de fases, coacervación simple o compleja, polimerización interfacial, molienda de chorro y otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden preparar partículas usando métodos para preparar micro-esferas o micro-cápsulas conocidas en la téjcnica.
De manera general, las formulaciones de sal de calcio en forma de polvo seco contienen al menos aproximadamente 3 % de sal de calcio en¡ peso, al menos aproximadamente 5 % de sal de calcio en peso, aproximadamente 10 % de sal de calcio en peso, aproximadamente 15 % de sal de calcio en peso, ¡al menos aproximadamente 19,5 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 20 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 22 % de sal de! calcio en peso, al menos aproximadamente 25,5 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 30 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 37 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 40 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 48,4 % de sal de calcio en peso, ál menos aproximadamente 50 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 60 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 70 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 75 % de sal de calcio en peso, ál menos aproximadamente 80 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 85 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 90 % de sal de calcio en peso o de al menos aproximadamente 95 % de sal de calcio en peso.
De manera alternativa o además de, las formulaciones de polvo seco pueden contener una sal de calcio que proporcione Ca+2 en una cantidad de al menos aproximadamente 3 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 5 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 7 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 10 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 11 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 12 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 13 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 14 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 5 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 17 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 20 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 25 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 30 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 35 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 40 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 45 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 50 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 55 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 60 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 65 % en peso de Ca o de al menos aproximadamente 70 % en peso de Ca .
Cuando la formulación de sal de polvo seco contiene una sal de calcio y una sal de sodio, la cantidad de sal de sodio en la formulación de polvo seco puede depender de la proporción deseada de calcio:sodio (mohmol). Por ejemplo, la formulación de polvo seco puede contener al menos aproximadamente 1 ,6 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 5 % en peso de sal de1 sodio, al menos aproximadamente 10 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 13 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 15 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 20 % en peso cié sal de sodio, al menos aproximadamente 24,4 % en peso de sal de sodio, él menos aproximadamente 28 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 30 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 30,5 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 35 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 40 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 45 i % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 50 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 55 % en peso de sal de sodio o de al menos aproximadamente 60 % en peso de sal de sodio.
De manera alternativa o adicional, las formulaciones farmacéuticas de polvo seco pueden contener una sal de sodio que proporcione Na+ en una cantidad de al menos aproximadamente 0,1 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 0,5 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 1 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 2 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 3 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 4 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 5 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 6 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 7 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 8 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 9 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 10 % en peso de Na+, de ál menos aproximadamente 11 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 12 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 14 % en peso de Na+, de ál menos aproximadamente 16 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 18 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 20 % en peso de Na+, de ál menos aproximadamente 22 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 25 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 27 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 29 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 32 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 35 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 40 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente; 45 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 50 % en peso de Na+ o de al menos aproximadamente 55 % en peso de Na+.
Pueden estar presentes excipientes preferidos para las formulaciones de polvo seco (tales como manitol, maltodextrina o leucina) en dichas formulaciones en una cantidad de aproximadamente 50 % o menos (peso/peso). Por ejemplo, la formulación de polvo seco puede contener la leucina de amino ácidó en una cantidad de aproximadamente 50 % en peso o menos, de aproximadamente 45 % en peso o menos, de aproximadamente 40 % en peso o menos, de aproximadamente 35 % en peso o menos, de aproximadamente 30 % en peso o menos, de aproximadamente 25 % en peso o menos, de aproximadamente 20 % en peso o menos, de aproximadamente 18 % en peso o menos, de aproximadamente 16 % en peso o menos, de aproximadamente 15 % en peso o menos, de aproximadamente 14 % en peso o menos, de aproximadamente 13 % en peso o menos, de aproximadamente 12 % en peso o menos, de aproximadamente 11 % en peso o menos, de aproximadamente 10 % en peso o menos, de aproximadamente 9 % en peso o menos, de aproximadamente 8 % en peso o menos, de aproximadamente 7 % en peso o menos, de aproximadamente 6 % en peso o menos, de aproximadamente 5 % en peso o menos, de aproximadamente 4 % en peso o menos, de aproximadamente 3 % en peso o menos, de aproximadamente 2 % en peso o menos o de aproximadamentje 1 % en peso o menos. Excipientes ejemplares incluyen leucina, maltodextrina, manitol, cualquier combinación de leucina, maltodextrina y manitol o cualesquiéra otros excipientes descritos en el presente documento o comúnmente usados en la técnica.
En una realización, la maltodextrina puede estar presente en las formulaciones de sal de polvo seco en una cantidad de 50 % en peso o menos (peso/peso). Por ejemplo, la formulación de polvo seco puede contener maltodextrina en una cantidad de aproximadamente 50 % en peso o menos, de aproximadamente 45 % en peso o menos, de aproximadamente 40 % en peso o menos, de aproximadamente 35 % en peso o menos, de aproximadamente 30 % en peso o menos, de aproximadamente 25 % en peso o menos, de aproximadamente 20 % en peso o menos, de aproximadamente 18 % en peso o menos, de aproximadamente 16 % en peso o menos, de aproximadamente 15 % en peso o menos, de aproximadamente 14 % en peso o menos, de aproximadamente 13 % en peso o menos, de aproximadamente 12 % en peso o menos, de aproximadamente 11 % en peso o menos, de aproximadamente 10 % en peso o menos, de aproximadamente 9 % en peso o mehos, de Í aproximadamente 8 % en peso o menos, de aproximadamente 7 % en peso o menos, de aproximadamente 6 % en peso o menos, de aproximadamente 5 % en peso o menos, de aproximadamente 4 % en peso o menos, de aproximadamente 3 % en peso o menos, de aproximadamente 2 % en peso o menos o de aproximadamente 1 % en peso o menos.
En una realización, el polvo seco puede contener dos excipientes diferentes (por ejemplo, leucina, maltodextrina, manitol, lactosa, etc.). Los excipientes pueden estar presentes en la formulación con una proporción de aproximadamente 4:1 , aproximadamente 3:1 , aproximadamente 2:1 o aproximadamente 1 :1. Preferentemente, la formulación de polvo seco comprende leucina y maltodextrina como excipientes en una proporción de 1 :1.
Por ejemplo, la formulación líquida puede contener de aproximadamente de 0,115 M a 1 ,15 M de ¡ón de Ca+2, de 0,116 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de!0,23 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,345 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,424 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,46 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,575 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,69 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,805 M a 1,15 M de ión de Ca+2, de 0,849 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2 o de 1 ,035 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2. La solubilidad de determinadas sales de calcio (por ejemplo, carbonato de calcio, citrato de calcio) puede limitar la preparación de las disoluciones. En tales situaciones, la formulación líquida puede estar en forma de suspen$ión que contiene la cantidad equivalente de sal de calcio que sería necesaria para conseguir para lograr la concentración molar deseada.
Cuando la formulación de sal contiene una sal de sodio, tal cómo una formulación que contiene la sal de calcio y la sal de sodio, el ión de Na+ de la formulación líquida depende de la concentración de la proporción deseada de Ca+2:Na+ (mohmol). Por ejemplo, la formulación líquida puede contener de aproximadamente 0,053 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,075 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,106 M a 0,3 M de ión de Na\ de aproximadamente 0,15 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,225 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,008 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,015 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,016 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,03 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,04 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,08 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,01875 M a 0,3 M de ión dé Na+, de aproximadamente 0,0375 a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,075 M a 0,6 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,015 M a 0,6 M de ión de Na+ o de aproximadamente 0,3 M a 0,6 M de ión de Na+.
La Tabla 2 presenta las composiciones de algunas formulaciones preferidas de lactato de calcio o citrato de calcio. Las composiciones descritas en la Tabla 2 son ejemplos no limitantes de las formulaciones de lactato de calcio o de citrato de calcio de la invención.
Tabla 2 Formulaciones líquidas Formulación Tonicidad (1X = Ca-lactato Ca- NaCI NaCI isotónica) (%) lactato (%) (M) (M) 1 0,5X 0,76 0,035 0,23 0,039 2 1X 1 ,5 0,070 0,45 0,077 3 2X 3,0 0,14 0,90 0,15 4 4X 6,1 0,28 1 ,8 0,31 5 6X 9,1 0,42 2,7 0,46 6 8X 12 0,56 3,6 0,62 7 0,5X 1 ,4 0,065 0,048 0,0082 8 1X 2,9 0,13 0,10 0,016 9 2X 5,7 0,26 0,19 0,033 10 3X 9,0 0,41 0,30 0,052 11 4X 1 1 0,52 0,38 0,065 12 8X 23 1 ,0 0,77 0,13 Formulaciones de polvo seco Sal de Sal de Excipiente Sal de Sal de ; Formulación Excipiente calcio sodio (%peso) calcio sodio (% (% peso) peso) Leucina 50,0 Lactato 37,0 Cloruro 13,0 de de calcio sodio Leucina 50,0 Cloruro 19,5 Citrato 30,5 de de calcio sodio Leucina 10,0 Lactato 66,6 Cloruro 23,4 i de de calcio sodio Leucina 10,0 Cloruro 35,1 Citrato 54,9 de de 1 calcio sodio Leucina n.a. Lactato 74,0 Cloruro 26,0 de de calcio sodio Leucina n.a. Cloruro 39,0 Citrato 1 61 ,0 de de calcio sodio Leucina 10,0 Lactato 58,6 Cloruro! 31 ,4 de de Í calcio sodio Maltodextrina 10,0 Lactato 58,6 Cloruro 31 ,4 de de calcio sodio Manitol 10,0 Lactato 58,6 Cloruro 31 ,4 de de calcio sodio Lactosa 10,0 Lactato 58,6 Cloruro 31 ,4 de de calcio sodio Mitad leucina 10,0 Lactato 58,6 Cloruro 31 ,4 y mitad de de maltodextrina calcio sodio (base en I peso) Mitad leucina 20,0 Lactato 52,1 Cloruro 27,9 y mitad de de maltodextrina calcio sodio ¡ (base en peso) Leucina 20,0 Lactato 52,1 Cloruroj 27,9 de de calcio sodio 26 Leucina 12,0 Lactato 57,3 Cloruro 30,7 de de ! calcio sodio 27 Leucina 8,0 Lactato 59,9 Cloruro 32,1 de de calcio sodio Métodos Tratamiento de enfermedad infecciosa La invención proporciona un método para el tratamiento, profilaxis y/o reducción del contagio de enfermedades infecciosas del tracto respiratorio (por ejemplo, infecciones víricas, infecciones bacterianas). Se administra una cantidad eficaz de formulación de lactato de calcio o de citrato de calcio al tracto respiratorio del individuo (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano u otro primate, animal doméstico, tal como un cerdo, vaca, oveja o pollo). Preferentemente, la formulación de lactato de calcio o citrato de calcio se administra por medio de inhalación de un aerosol. El método se puede usar para el tratamiento, profilaxis y/o reducción del contagio de infecciones bacterianas o víricas del tracto respiratorio, por ejemplo, neumonía vírica, neumonía bacteriana, gripe, faringitis, bronquitis, laringotraqueobronquitis, bronquiolitis y similares.
La invención proporción un método para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de enfermedades pulmonares tales como asma (por ejemplo, alérgica/atópica, de la infancia, de aparición tardía, con variante de tos u obstructiva crónica), hiper-sensibilidad de las vías respiratorias, rinitis alérgica (estacional o no estacional), bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, sibilancia incipiente y similares, y para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de exacerbaciones agudas de estas enfermedades crónicas, tales como exacerbaciones provocadas por una infección vírica (por ejemplo, virus gripal tal como virus gripal A o virus gripal B, virus paragripal, virus sincitial respiratorio, rinovirus, adenovirus, metaneumovirus, citomegalovirus, virus de coxsackie, virus ECHO, virus corona, virus del herpes simple, citomegalovirus y similares), infecciones bacterianas (Streptococcus pneumoniae, comúnmente denominado neumococo, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococuus pyogenes, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomaleit Bacillus antrhacis, Bacillus cereus, Stenotrophomonas maltophilia, una bacteria de la familia de las citrobacterias, una bacteria de la familia de ecinetobacterias, Mycobacterium tuberculosis, Bordetella pertusis y similares), infecciones fúngicas (Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Coccidioides immitis, Candida albicans y Pneumocystis jirovecii (que provoca neumonía neumocística (PCP), también denominada neumocistosis) y similares), infecciones parasíticas (por ejemplo, Toxoplasma gondii, Strongyloides estercoralis, y similares) o alérgenos ambientales e irritantes (por ejemplo, aeroalérgenos, incluyendo polen, ácaros de polvo doméstico, caspa animal tal como caspa de gato, hongos, cucarachas, materia particulada en suspensión y similares).
En un aspecto, la invención es un método para tratar un individuoj con una infección bacteriana del tracto respiratorio o que exhibe síntomas de infección bacteriana del tracto respiratorio, que comprende administrar al tracto respiratorio del individuo una cantidad eficaz de formulación de lactato de calcio o de citrato de calcio de la invención.
En algunas realizaciones, el individuo se encuentra infectado por una bacteria que se escoge entre el grupo que consiste Streptococcus pnéumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus agalactiae, Hamophilus influenzae, Klebsiella pnéumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pnéumoniae, Mycoplasma pnéumoniae, Legionella pneumophila, Enterobact r spp., Acinetobacter spp., Acinetobacter baumannii, Burkholderia spp, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Stenotrophomonas maltophilia. y sus combinaciones, pudiendo todas ellas provocar neumonía. En realizaciones particulares, el individuo se encuentra infectado por Streptococcus pnUemoniae, Klebsiella pnéumoniae o Pseudomonas aeruginosa. En una realización más preferida, el individuo se encuentra infectado por Streptococcus pnéumoniae. En otras realizaciones el individuo se encuentra infectado por Bacillus añthracis o Mycobacterium tuberculosis.
En determinadas realizaciones, la infección del tracto respiratorio es una infección bacteriana, tal como neumonía bacteriana. En determinadas realizaciones, la infección bacteriana está provocada por una bacteria que se escoge entre el grupo que consiste en Streptococcus pneumoniae, comúnmente 1 denominado neumococo, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococuus pyogenes, Haemophilus influenzae, Haemophilus paraintluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Bacillus antrhacis, Bacillus cereus, Stenotrophomonas maltophilia, una bacteria de la familia de las citrobacterias, una bacteria de la familia de i ecinetobacterias, Mycobacterium tuberculosis.
En determinadas realizaciones, la infección respiratoria es una íinfección vírica, tal como gripe o neumonía vírica. En determinadas realizaciones, la j infección vírica está provocada por un virus que se escoge entre el grupo que consiste en virus gripal (por ejemplo, virus gripal A, virus gripal B), virus sincitial respiratorio, adenovirus, metaneumovirus, citomegalovirus, virus paragripal (por ejemplo, hPIV-1 , hPIV-2, hPIV-3, hPIV-4), rinovirus, adenovirus, virus de coxsackie, virus ECHO, virus corona, virus del herpes simple, virus coroha-SARS y viruela.
En determinadas realizaciones, la infección del tracto respiratorio es una infección fúngica. En determinadas realizaciones, la infección fúngica está causada por un hongo que se escoge en el grupo que consiste en Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Coccidioides immitis, Candida albicans y Pneumocystis jirovecii (que provoca neumonía neumocística (PCP), también denominada neumocistosis).
En determinadas realizaciones, la infección del tracto respiratoria es una infección parasítica. En determinadas realizaciones, la infección parasítica está provocada por un parásito que se escoge entre el grupo que consiste en Toxoplasma gondii y Strongyloides stercoralis.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento (incluido el tratamiento profiláctico) de un individuo con una enfermedad pulmonar (por ejemplo, un individuo que presenta una enfermedad pulmonar, que exhibe síntomas de una enfermedad pulmonar o susceptible de contraer una enfermedad pulmonar), que comprende administrar al tracto respiratorio del individuo una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende una sal de calcio y una sal de sodio, en la que la proporción de Ca2+ con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (mohmol) a aproximadamente 16:1 (mol:mol). ¡ En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de la exacerbación aguda ? de una enfermedad pulmonar crónica en un individuo, que comprende administrar al tracto respiratorio del individuo que lo necesita (por ejemplo, un individuo que presenta una exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar, que exhibe síntomas de exacerbación aguda de enfermedad pulmonar, o susceptible de exacerbación aguda de enfermedad pulmonar), una cantidad eficaz; de una formulación farmacéutica que comprende una sal de calcio y una sal de sodio, en la que la proporción de Ca2+ con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (molimol) a aproximadamente 16:1 (mokmol). Enfermedades pulmonares ejemplares incluyen asma (por ejemplo, alérgica/atópica, de la infancia, de aparición tardía, con variante de tos u obstructiva crónica), hiper-sensibilidad de las vías respiratorias, rinitis alérgica (estacional o no estacional), bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, sibilancia incipiente y similares.
En determinadas realizaciones, la gripe está provocada bien por viráis gripal A o por virus gripal B.
En determinadas realizaciones, la enfermedad de tipo gripe está provocada por RSV, rinovirus, adenovirus, virus paragripales, virus corona humanos (incluyendo el virus que provoca síndrome respiratorio agudo grave) y metaneumovirus.
En determinadas realizaciones, las neumonía asociada de respirador (VAP), la traqueobronquitis asociada a respirador (VAT) o la neumonía de adquisición hospitalaria (HAP), es provocada por pneumoniae, S. pneumoniae, Sí aureus, Haemophilus influenzae no tipificable (????), pseudomonas aeruginosa, Acinetobacater spp., E. coli, Candida spp (un hongo), Serratia, Enterobacter spp, y Stenotrophomonas. De manera alternativa, VAP o VAT pueden estar causadas por bacterias Gram-positivo o Gram-negativo asociadas a la generación de neumonía.
En determinadas realizaciones, la neumonía extrahospitalaria (CAP) está provocada por las siguientes bacterias: Moraxella catarralis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophilia pneumonía, o Chlamydia pneumoníaé, strep pneumonía, Haemophilus infíuenzae, chlamidophia, mycoplasma y Legionella. De manera alternativa, o además de las bacterias previamente mencionadas, CAP también puede estar causada por al menos uno de los siguientes hongos: Coccidiomycosis, histoplasmosis y cryptococcus. De manera alternativa, CAP puede estar causada por bacterias Gram-positivo o Gram-negativo asociadas a al generación de neumonía.
En determinadas realizaciones, la exacerbación aguda del paciente con asma está provocada por una infección vírica del tracto respiratorio superior o por bacterias Gram-positivo o Gram-negativo asociadas a la neumonía, incluyendo CAP. De manera alternativa, o además de, la exacerbación aguda puede estar causada por alérgenos o factores ambientales tales como ácaros presente en polvo doméstico, Ova o polen. La exacerbación agua del paciente con CQPD está causada por las mismas causas que el asma, y de manera adicional por Haemophilusa infíuenzae, pneumococcus y moraxella. Las exacerbaciones moderadas de CF pueden estar provocadas por todos los anteriores, además de patógenos bacterianos oportunistas, tales como Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei y similares, que caracterizan la colonización de las vías respiratorias por CF y también por parte de mycqbacteria atípica y Stenotrophomonas.
En otro aspecto, la invención es un método para el tratamiento de un individuo con una infección vírica del tracto respiratorio o un individuo que exhibe síntomas de una infección vírica del tracto respiratorio, que comprenden administrar al tracto respiratorio del individuo una cantidad eficaz de formulación de lactato de calcio o de citrato de calcio de la invención. En algunas realizaciones, el individuo se encuentra infectado por un virus que se escoge entre el grupo que consiste en virus gripal, virus sincitial respiratorio, adénovirus, metaneumovirus, citomegalovirus, virus paragripal, rinovirus, virus corona (por ejemplo, virus corona-SARS), virus eruptivos (por ejemplo, viruela) y virus del herpes simple. , Preferentemente, el método de tratamiento de tratamiento de la infección del tracto respiratorio comprende administrar a un individuo que presenta la infección del tracto respiratorio o que exhibe síntomas de infección del tracto respiratorio, una cantidad eficaz de una formulación de lactato de calcio o citrato de calcio. Más j preferentemente, la formulación de lactato de calcio o de citrato de calcio también comprende una sal de sodio, tal como cloruro de sodio. Las formulaciones apropiadas de lactato de calcio y de citrato de calcio, incluyendo las formulaciones que contiene lactato de calcio y una sal de sodio o citrato de calcio y una sal de sodio, se describen en el presente documento.
Profilaxis En otro aspecto, la invención es un método para la profilaxis o prevención de una infección del tracto respiratorio que comprende administrar al tracto respiratorio de individuo que se encuentra en riesgo de infección del tracto respiratorio por un patógeno (por ejemplo, una bacteria, un virus) una cantidad eficaz de formulación de lactato de calcio o citrato de calcio. El método se puede usar para evitar o disminuir la tasa de incidencia de la infección por parte del patógeno (por ejemplo, bacterias, virus) que provoca la infección del tracto respiratorio. 1 El individuo a tratar puede presentar riesgo de infección por part^ de una bacteria que se escoge entre el grupo que consiste en Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus I agalactiae, Hamophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, i Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Enterobacter spp., Acinetobacter spp., Acinetobacter baumannii, Burkholderia spp, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Stenotrophomonas maltophilia , y sus combinaciones. En realizaciones particulares, el individuo se encuentra én riesgo de infección por Streptococcus pnuemoniae, Klebsiella pneumoniae o S Pseudomonas aeruginosa. En una realización más preferida, el individuo se encuentra en riesgo de infección por Streptococcus pneumoniae.
En otro aspecto, la invención es un método para la profilaxis o prevénción de infección por un virus que se escoge entre el grupo que consiste en virus gripal, virus sincitial respiratorio, adenovirus, metaneumovirus, citomegalovirus, ¡virus del herpes simple, virus corona (por ejemplo, virus corona-SARS), rinovirus, virus paragripal y virus eruptivos (por ejemplo, viruela).
De manera general, los individuos se encuentran en riesgo de infección por parte del patógeno (por ejemplo, un virus, una bacteria) que provoca infección del tracto respiratorio cuando se exponen a dicho patógeno más frecuentemente que la población general, o los que presentan menor capacidad para resistir la infección. Los individuos que se encuentran en riesgo para tal infección incluyen, por ejemplo, los trabajadores sanitarios, individuos inmunodeprimidos (por ejemplo, médicamente, debido a otras infecciones, o por otros motivos), pacientes de cuidados intensivos, personas ancianas y jóvenes (por ejemplo, niños), personas con enfermedades respiratorias crónicas subyacentes (por ejemplo, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,, fibrosis quística), individuos que han sufrido cirugía o lesiones de tipo traumático y personas que cuidan a enfermos y miembros familiares de personas infectadas.
Preferentemente, el método para evitar la infección del tracto respiratorio comprende administrar a un individuo que se encuentra en riesgo de infección del tracto respiratorio una cantidad eficaz de formulación de lactato de calcio! o citrato de calcio. Más preferentemente, la formulación de lactato de calcio o de citrato de calcio también comprende una sal de sodio, tal como cloruro de sodio. Las formulaciones de lactato de calcio y citrato de calcio, incluyendo las formulaciones que contienen lactato de calcio y una sal de sodio o citrato de sodio y una sal de sodio se describen en el presente documento.
Reducción del contagio La invención proporciona métodos para reducir el contagio (por ejemplo, reducción de la transmisión) de una infección del tracto respiratorio (por ejemplo, una infección vírica, una infección bacteriana) que comprende administrar al tracto respiratorio (por ejemplo, pulmones, cavidad nasal) de un individuo infectado con un patógeno que causa una infección del tracto respiratorio, que exhibe síntomas de una infección del tracto respiratorio o que se encuentra en riesgo de contraer una infección del tracto respiratorio por parte de un patógeno (por ejemplo, una bacteria, un virus) que provoca una infección del tracto respiratorio, una cantidad eficaz de la formulación de lactato de calcio o de citrato de calcio.
En algunas realizaciones, el individuo puede presentar una infección del tracto respiratorio causada por una bacteria, exhibir síntomas de una infeóción del tracto respiratorio o estar en riesgo de dicha infección como se ha descrito en el presente documento. Por ejemplo, el individuo puede estar infectado, o en riesgo de estar infectado, por una bacteria que se escoge entre el grupo que consiste en Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzae, klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Enterobacter spp., Acinetobacter spp., Acinetobacter baumannii, Burkholderia spp., Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Stenotrophomonas maltophilia y sus combinaciones. En realizaciones particulares, el individuo se encuentra infectado o se encuentra en riesgo de infección por Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae o Pseudomonas aeruginosa. En una realización más particular, el individuo se encuentra infectado o presenta riesgo de infección por Streptococcus pneumoniae.
En otras realizaciones, el individuo puede estar infectado o presentar riesgo de infección por un virus que se escoge entre el grupo que consiste en virus gripal, virus sincitial respiratorio, adenovirus, metaneumovirus, citomegalovirus, virus del herpes simple, virus corona (por ejemplo virus corona-SARS), rinovirüs, virus paragripál y virus eruptivos (por ejemplo, viruela).
Preferentemente, el método para reducir el contagio o la infección del tracto respiratorio comprende administrar a un individuo que presenta una infección del tracto respiratorio o que exhibe síntomas de infección del tracto respiratorio, una cantidad eficaz de formulación de lactato de calcio o de citrato de calcio. Más preferentemente, la formulación de lactato de calcio o de citrato de calcio también comprende una sal de sodio, tal como cloruro de sodio. Las formulaciones de lactato de calcio y de citrato de calcio, incluyendo las formulaciones que contienen lactato de calcio y una sal de sodio o citrato de calcio y una sal de sodio, se describen en el presente documento. ! Tratamiento de la enfermedad crónica La invención proporciona métodos para el tratamiento de enfermedades respiratorias crónicas y pulmonares que incluyen asma (por ejemplo, alérgica/atópica, de la infancia, de aparición tardía, con variante de tos u obstructiva crónica), hiper-sensibilidad de las vías respiratorias, rinitis alérgica (estacional o no estacional), bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, sibilancia incipiente y similares. Se administra una cantidad eficaz de formulación de lactato de calcio o citrato de calcio al tracto respiratorio del individuo (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano u otro primate, un animal doméstico, tal como un cerdo, vaca, oveja, pollo). Preferentemente, la formulación de lactato de calcio o citrato de calcio se administra por medio de inhalación de un aerosol. El método se puede usar para el tratamiento de enfermedades respiratorias crónicas y pulmonares, por ejemplo fibrosis quística.
Preferentemente, el método de tratamiento de la enfermedad pulmonar o respiratoria crónica comprende administrar a un individuo que presenta la i enfermedad crónica, una cantidad eficaz de formulación de lactato de calcio o de i citrato de calcio. Más preferentemente, la formulación de lactato de calcio o de citrato de calcio también comprende una sal de sodio, tal como cloruro de sodio. Las formulaciones apropiadas de lactato de calcio y citrato de calcio, incluyendo las formulaciones que contienen lactato de calcio y una sal de sodio o citrato de calcio y una sal de sodio, se describen en el presente documento.
Prevención de las exacerbaciones agudas La invención proporciona métodos para evitar exacerbaciones agudas de una enfermedad pulmonar crónica en un individuo, que comprenden administrar al tracto respiratorio del individuo que lo necesita (por ejemplo, un individuo que presenta una exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar, qué exhibe síntomas de exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar ?( que es susceptible de exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar) una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende citrato de calcio o lactato de calcio como principios activos. Enfermedades pulmonares ejemplares incluyen asma (por ejemplo, alérgica/atópica, de la infancia, de aparición tardía, con variante de tos u obstructiva crónica), hiper-sensibilidad de las vías respiratorias, rinitis alérgica (estacional o no estacional), bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, sibilancia í incipiente y similares.
La invención también proporciona métodos para evitar exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar crónica y evitar la broncoconstricción y los broncoespasmos debido a la exposición del antígeno (por ejemplo, alérgeno, patógeno y otros estimulantes ambientales) en pacientes con trastornos pulmonares crónicos. Se administra una cantidad eficaz de formulación de lactato de calcio o citrato de calcio al tracto respiratorio del individuo (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano u otro primate, un animal doméstico, tal como un cerdo, vaca, oveja, pollo). Preferentemente, la formulación de lactato de calcio o citrato de calcio se administra por medio de inhalación de un aerosol. El método se puede usar para el tratamiento de enfermedades respiratorias crónicas y pulmonares, por ejemplo fibrosis quística.
Preferentemente, los métodos para el tratamiento o la prevención de exacerbaciones agudas debidas a alérgenos comprenden administrar al individuo que presenta mayor propensión de broncoconstricción y broncoespasmos debido a la exposición al antígeno (por ejemplo, alérgeno, patógeno y otros estimulantes ambientales), una cantidad eficaz de formulación de lactato de calcio o de citrato de calcio. Más preferentemente, la formulación de lactato de calcio o de citrato de calcio también comprende una sal de sodio, tal como cloruro de sodio. Las formulaciones apropiadas de lactato de calcio y de citrato de calcio, qué incluyen formulaciones que contienen lactato de calcio y una sal de sodio o citrato de calcio y una sal de sodio, se describen en el presente documento.
Las sales que contienen calcio funcionan ralentizando el paso del alérgeno o del patógeno a través del fluido de revestimiento de las vías respiratorias (ALF) de los pulmones, por medio de la modulación de la viscoelasticidad del ALF. Las sales que contienen calcio facilitan la eliminación natural de la materia extraña por parte del mecanismo de escalera automática mucociliar y de otros mecanismos de eliminación del tracto pulmonar. Reduciendo la carga de alérgeno y patógeno en el epitelio, se reduce la inflamación. Una menor inflamación conduce a una menor producción de subproductos tóxicos que se sabe dan lugar a al broncocoristricción y al broncoespasmo. De este modo, la administración de sales que contienen calcio reducen la frecuencia y/o la gravedad de episodios de broncoconstricción y broncoespasmos en pacientes con trastornos pulmonares crónicos. i i Administración de Formulaciones de lactato de calcio y citrato de calcio Se pretenden las formulaciones de lactato de calcio y de citrato de calcio para su administración al tracto respiratorio (por ejemplo, a la superficie ¡ mucosal del tracto respiratorio) y se pueden administrar de cualquier forma apropiada, tal como disolución, suspensión, pulverización, niebla, espuma, gel, vapor, gotitas, partículas o forma de polvo seco. Preferentemente, la formulación de lactato de calcio y de citrato de calcio se somete a formación de aerosol para su i administración al tracto respiratorio. Las formulaciones de lactato de calcio y de citrato de calcio se pueden someter a formación de aerosol usando cualquier método apropiado y/o dispositivo, y muchos métodos apropiados y dispositivos son convencionales y bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, las formulaciones de lactato de calcio y las formulaciones de citrato de calcio se puede someter a formación de aerosol para administración por medio de las vías respiratorias orales usando un inhalador de dosificación regulada (por ejemplo, inhaladores de dosificación regulada presurizados (pMDI) que incluyen un propelente HFA, o un propelente no HFA), con o sin espaciador o cámara de almacenamiento, un nebulizador, un dispositivo de atomizado, un pulverizador continuo, un pulverizador oral o un inhalador de polvo seco (DPI). Las formulaciones de sal se puede someter a formación de aerosol para su administración a las vías respiratorias nasales usando una bomba nasal o pulverizador, un inhalador de dosificación regulada (por ejemplo, un inhalador de dosificación regulada presurizado (pMDI) que incluye un propelente HFA o un propelente no HFA) con o sin espaciador o cámara de almacenamiento, un nebulizador con o sin adaptador nasal o dientes, un atomizador, un pulverizador continuo o un inhalador de polvo seco (DPI). La formulación farmacéutica también se puede administrar a la superficie mucosal nasal por medio de, por ejemplo, un lavado nasal y a las superficies mucosales orales por medio de por ejemplo un lavado oral. Las formulaciones de sal se puede administrar a las superficies mucosales de los senos por medio de, por ejemplo, nebulizadores con adaptadores nasales y nebulizadores nasales con flujo de aire oscilante o pulsado.
La geometría de las vías respiratorias es una consideración importante cuando se escoge un método apropiado para producir la administración de aerosoles de formulaciones de sal a los pulmones. Los pulmones están diseñados para atrapar partículas de materia extraña que penetran en su interior, tal como polvo. Existen tres mecanismos básicos de deposición: impacto, sedimentación y I movimiento Browiniano (J.M. Padfield. 1987. en: D. Ganderton & T. Jones eds. Drug Delivery to the Respiratory Tract, Ellis Harwood, Chichester, Reino Unido). El impacto tiene lugar cuando las partículas no son capaces de permanecer en la corriente de aire, particularmente en las ramificaciones de las vías respiratorias. Las partículas que impactan son adsorbidas sobre la capa de mucosa que cubre las paredes bronquiales y eliminadas fácilmente de los pulmones por medio de la acción mucociliar. El impacto en las vías respiratorias superiores tiene lugar en su mayoría con partículas por encima de 5 pm de diámetro aerodinámico. Las partículas más pequeñas (las que presentan un diámetro aerodinámico menor que I aproximadamente 3 pm) tienden a permanecer en la corriente de aire y a ser conducidas a la parte más profunda de los pulmones por medio de sediméntación. Con frecuencia, la sedimentación tiene lugar en el sistema respiratorio inferior donde el flujo de aire es menor. Las partículas muy pequeñas (las menores que aproximadamente 0,6 pm) se pueden depositar por medio de movimiento Browniano.
Para la administración, se escoge un método apropiado (por ejemplo, nebulización, inhalador de polvo seco) para producir aerosoles con el tamaño de partícula apropiado para la administración preferente a la zona deseada del tracto respiratorio, tal como la parte más profunda de los pulmones (generalmente partículas de entre aproximadamente 0,6 micrómetros y 5 micrómetros de diámetro), las vías respiratorias superiores (generalmente partículas de aproximadamente 3 micrómetros o más de diámetro) o la parte más profunda de los pulmones y las vías respiratorias superiores.
I Se administra una cantidad eficaz de la formulación de lactato de calcio o de citrato de calcio al individuo que lo necesita, tal como un individuo que presenta una infección del tracto respiratorio, que exhibe síntomas de una infección del tracto respiratorio, o que se encuentra en riesgo de contraer una infección del tracto respiratorio. Los individuos que se encuentran hospitalizados, y en particular los que presentan respiración asistida, se encuentran en riesgo de infección por patógenos que provocan infecciones del tracto respiratorio. Una cantidad eficaz es una cantidad que es suficiente para conseguir el efecto terapéutico deseado o el efecto profiláctico, tal como una cantidad suficiente para reducir los síntomas de la infección, para reducir el tiempo de recuperación, reducir los patógenos en el individuo, inhibir los patógenos que pasan a través de la mucosidad de los pulmones o del fluido de revestimiento de las vías respiratorias, disminuir la incidencia o la tasa de infección con patógenos que provocan la infección del tracto respiratorio, aumentar la eliminación mucociliar (por ejemplo, medida por medio de cintigrafía) (Groth et al., Thorax 43(5):360-365 (1988)) y/o disminuir la cantidad de partículas exhaladas que contienen patógenos que causan la infección del tracto respiratorio. Debido a que las formulaciones de láctato de calcio o citrato de calcio se administran al tracto respiratorio, generalmente por medio de inhalación, la dosificación que se administra está relacionada con la composición de la formulación de lactato de calcio o citrato de calcio (por ejemplo, la concentración de sal de calcio), la tasa y la eficacia de la formación de aerosol (por ejemplo, tasa de nebulización y eficacia) y del tiempo de exposición (por ejemplo, tiempo de nebulización). Por ejemplo, se pueden administrar dosificaciones considerablemente equivalentes usando una formulación de lactato de calcio o citrato de calcio líquida concentrada y un tiempo de nebulización corto (por ejemplo, 5 minutos), o usando una formulación de lactato de calcio o citrato de calcio líquida diluida y un tiempo de nebulización largo (por ejemplo, 30 minutos o más), o usando una formulación de polvo seco y un inhalador de polvo seco. El médico o experto en la técnica puede determinar la dosificación apropiada, en base a estas consideraciones y a otros factores, por ejemplo, la edad de la persona, la sensibilidad, la tolerancia y sobre todo el estado de salud general. Las formulaciones de sal se pueden administrar en una dosificación sencilla o en j dosificaciones múltiples según se indique.
Según se describe en el presente documento, se piensa que los efectos terapéuticos y profilácticos de las formulaciones de sal con el resultado de de una mayor cantidad de catión (el catión de la sal, tal como Ca+2) en el tracto respiratorio (por ejemplo, pulmones) tras la administración de la formulación de sal. Por consiguiente, dado que la cantidad de catión administrado puede variar dependiendo de la sal particular escogida, la dosificación puede estar basada en la cantidad deseada de catión a administrar a los pulmones. Por ejemplo, un mol de cloruro de calcio (CaCI2) se disocia para proporcionar un mol de Ca+2. Por ejemplo, un mol de fosfato de calcio (Ca3(P04)2)) puede proporcionar tres moles de Ca+2. De manera general, una cantidad eficaz de formulación de sal administra una dosificación de aproximadamente 0,001 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,002 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,005 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso i corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 60 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 50 mg de Ca27kg de peso I corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 40 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 30 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca 7kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 20 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 5 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,02 mg de Ca27kg de peso i corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,03 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,04 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,05 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 0,5 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 0,5 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,18 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,001 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,005 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,02 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación o de aproximadamente 0,5 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación. En algunas realizaciones, la formulación de sal que comprende una sal de calcio (por ejemplo, cloruro de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio) se administra en una cantidad suficiente para administrar una dosificación de aproximadamente 0,1 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación o de aproximadamente 0,1 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación o de aproximadamente 0,1 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,5 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación o de aproximadamente 0,18 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación.
En algunas realizaciones, la cantidad de sodio administrada ;al tracto respiratorio (por ejemplo, pulmones, vías respiratorias) es de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 60 fng/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/dosificación , o de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 40 mg/kg dé peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 30 mg/kg dé peso i corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg dé peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,2 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,5 mg/kg de, peso corporal/dosificación, de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/dosificación i hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación j o de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación ' hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,1 mg de Ca+2/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca+2/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,1 mg de Ca+2/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,5 mg de Ca+2/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,18 mg de Ca+2/kg de peso corporal/dosificación.
En otras realizaciones, la cantidad de calcio administrada al tracto respiratorio superior (por ejemplo, la cavidad nasal) es de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg/kg dé peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 50 mg/kg dé peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 40 mg/kg dé peso corporal/dosificación , de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 30 mg/kg dé peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal/dosificación , de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de1 peso corporal/dosificación, de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,001 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso i corporal/dosificación, de aproximadamente 0,002 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,005 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca +/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 60 mg de Ca 7kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 50 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 40 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 30 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg eje peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 20 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 5 mg de Ca +/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,02 mg de Ca2 kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,03 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,04 mg de Ca2+/kg de peso I corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,05 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación , de aproximadamente 0,1 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,5 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,2 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,5 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,18 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,001 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,005 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,02 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación o de aproximadamente 0,5 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación.
I En algunas realizaciones, la formulación de sal que comprende una sal de I sodio (por ejemplo, cloruro de sodio) se administra en una cantidad suficiente para administrar una dosificación de aproximadamente 0,001 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 1 ,0 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,001 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,2 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,8 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,3 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,7 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,4 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,6 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación.
En algunas realizaciones, la cantidad de sodio administrada al tracto respiratorio (por ejemplo, pulmones, vías respiratorias) es de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg dé peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg dé peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 1 mg/kg dé peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg dé peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg/kg dé peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/dosificación.
En otras realizaciones la cantidad de sodio administrada al tracto respiratorio superior (por ejemplo, la cavidad nasal) es de es de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,1 mg/kg dé peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso I corporal/dosificación, o de aproximadamente 1 mg/kg de peso I corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/dosificación o de aproximadamente 0,1 mg/kg dé peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg/kg dé peso corporal/dosificación.
Se pueden determinar los intervalos apropiados entre dosificaciones que proporcionen el efecto terapéutico deseado en base a la gravedad de la enfermedad (por ejemplo, infección), sobre todo al bienestar del paciente y a la tolerancia del sujeto a las formulaciones de sal y a otras consideraciones. En base a estas y otras consideraciones, el médico puede determinar los intervalos apropiados entre dosificaciones. De manera general, la formulación dé sal se administra una vez, dos veces o tres veces al día, según sea necesario. ! Si se desea o si viene indicado, la formulación de lactato de calcio o citrato de calcio descrita en el presente documento se puede administrar con uno o más de otros agentes terapéuticos, tales como uno cualquiera o más de los agentes i mucoactivos, tensioactivos, supresores de tos, expectorantes, esteroides, broncodilatadores, antihistaminas, antibióticos, agentes antivíricos descritos en el presente documento. Los otros agentes terapéuticos se pueden administrar por medio de cualquier ruta apropiada, tal como vía oral, parenteral (por lejemplo, intravenosa, intraarterial, intramuscular o inyección subcutánea), tópica, pjor medio de inhalación (por ejemplo, intrabronquial, intranasal o inhalación oral, gotas ¡ntranasales), rectal, vaginal y similares. La formulación de lactato de calcio o citrato de calcio se puede administrar antes, considerablemente de forma concurrente con, o después de la administración del otro agente terapéutico. Preferentemente, la formulación de lactato de calcio o citrato de calcio y el otro agente terapéutico se administran de manera que se produzca solapamiento de sus actividades farmacológicas.
EJEMPLIFICACIÓN Ejemplo 1. Citrato de calcio: Polvo seco a. Formulación La formulación de polvo seco estaba formada por 50,0 % de leucina, 19,5 % de cloruro de calcio y 30,5 % de citrato de sodio ((%) en peso). Esto corresponde a una proporción molar de calcio con respecto a sodio de 1 a 2 (Ca:Na, 1 :2). b. Proceso i. Materiales Se obtuvieron cloruro de calcio dihidratado y L-leucina a partir dé Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO) y citrato de sodio dihidratado de J.T. Baker (Phillipsburg, NJ). El agua desionizada (DI) fue de un sistema de purificación de agua de Milli-Q (Millipore Corp., Billerica, MA). Se prepararon las corrientes de alimentación líquidas con las sales solubles de cloruro de calcio y citrato de calcio como materiales de partida. Tras el secado por pulverización posteriormente evaporación del líquido, la disolución experimenta una reacción de precipitación para producir citrato de calcio y cloruro de sodio. La formulación contenía 50,0 % de leucina, 19,5 % de cloruro de calcio y 30,5 % de citrato de sodio ((%) porcentaje en peso). Esto se preparó disolviendo en primer lugar 2,51 g de leucina en 1,0 I de agua DI, posteriormente 1 ,74 g de citrato de sodio dihidratado y finalmente 1,30 g de cloruro de calcio dihidratado. Estos materiales se disolvieron completamente en agua a temperatura ambiente, con agitación continua. Se uso un dispositivo de secado por pulverización Niro Mobile Minor (GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD). Se empleó nitrógeno como gas de secado del proceso. Se fijó la temperatura de entrada del gas en 140 °C, siendo la lectura de temperatura de salida de aproximadamente 72 °C. El caudal del gas fué de 97 a 101 kg/h y el caudal de líquido varió de aproximadamente 28 a aproximadamente 30 ml/minuto. Se mantuvieron las disoluicones en agitación durante todo el proceso. Se recogieron los polvos secos por pulverización en un recipiénte a la salida del ciclón, siendo el rendimiento de 62 %. b. Caracterización in vitro i. Materiales Se usó un modelo del cultivo celular de infección de gripe para el estudio de los efectos de diferentes disoluciones nebulizadas sobre la infección írica. Se realizaron cultivos de células Calu-3 (American Type Culture Collection, Manasas, VA) sobre membranas permeables (Transwells de 12 mm; 0,4 pm de tamaño de poro, Corning Lowell, MA) hasta confluencia (la membrana estaba completamente cubierta de células) y se establecieron los cultivos de interfase aire-líquido (ALI) retirando el medio apical y realizando cultivos a 37 °C / 5% de CO2. Se realizaron cultivos durante > 2 semanas en ALI antes de cada experimento. Antes de cada experimento, se lavó la superficie apical de cada Transwell 3X con PBS.
Para la administración de las formulaciones, se llenaron cápsulas (CíUALI-V-I, hipromelosa, tamaño 2; Qualicaps, Europe S.A., Madrid, España) y se pesó cada cápsula antes y después de la exposición para determinar la dosificación emitida para cada preparación de cápsula. Se agujerearon las cápsulas con un tenedor de dos dientes y se introdujeron inmediatamente en el interior de un inhalador de polvo seco introducido en una cámara de sedimentación de polvo seco. El polvo seco fue extraído desde las cápsulas hacia el interior de la cámara de sedimentación usando un sistema de vacío automatizado en el que se accionó el vació durante 0,3 segundos en tres intervalos secuenciales espaciados 1 minuto. Se llevaron a cabo infecciones y lavados como se ha descrito anteriormente para las formulaciones líquidas.
Inmediatamente después de la exposición a las formulaciones, se sustituyó el medio basolateral (medio en el lado inferior de la Transwell) por medio nuevo. Se expusieron los pocilios por triplicado a cada formulación en cada ensayo. Se expuso una segunda placa de cultivo celular a las mismas formulaciones para cuantificar la administración total de sal o de calcio a las células. Una hora después de la exposición, se infectaron las células con 10 µ? de Gripe A/WSN/33/1 con una multiplicidad de infección de 0,1-0,01 (0,1-0,01 viriones por célula). Cuatro horas después del tratamiento con aerosol, se lavaron las superficies apicales para retirar el exceso de formulación y los virus no ligados y se realizaron cultivos de las células durante 20 h más a 37 °C más 5% de CO2. Al día siguiente (24 horas después del tratamiento) se recogieron los virus liberados sobre la Superficie apical de las células infectadas en el medio de cultivo o PBS y se cuantificó la concentración de virus en el lavado apical por medio de ensayo de TCID50 (50 % de Dosificación Infecciosa de Cultivo Tisular). El ensayo de TCID50 es un ensayo estándar de dilución de punto final que se usa para cuantificar la cantidad de virus presente en una muestra. ii. El polvo de citrato de calcio inhibió la infección de gripe Se expusieron células Calu-3 a formulación de polvo seco de citrato-Ca o a un polvo seco que consistía en 100 % de leucina. Las células expuestas; al polvo seco de citrato-Ca presentaron concentraciones menores de gripe en los lavados apicales 24 h después de la dosificación en comparación por un lado con las células de control no tratadas (p<0,01) y por otro, con las células expuestas para controlar el polvo seco de leucina [p<0,05; (FIG.1 ; ANOVA de un factor y Ensayo de Comparación múltiple de Tukey)]. De este modo, se pueden usar de forma eficaz las formulaciones de polvo seco que contienen citrato-Ca para limitar la i infección gripal ¡n vitro.
Ejemplo 2. Lactato de calcio: Líquido ! a. Formulación La formulación líquida estaba formada por 3,0 (peso/volumen) de lactato de calcio (o 0,14 M de lactato de calcio) y 0,90 % (peso/volumen) de cloruro de sodio (o 0,15 M de cloruro de sodio). Esto corresponde a una proporción molar 'de calcio con respecto a sodio de 1 ,0 a 1 ,1 (Ca:Na, 1 :1 ,1). b. Preparación de la disolución i. Materiales Se obtuvo lactato de calcio pentahidratado de Spectrum Chemicals (Gardena, CA) y cloruro de sodio de Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO) El agua desionizada (DI) procedía de un sistema de purificación de agua Milli-Q (Millipore Corp., Billerica, MA). ii. Preparación de la formulación líquida Se preparó una formulación líquida de lactato de calcio con disoluciones de reserva de lactato de calcio y cloruro de sodio. Se formuló una disolución 0,14 M [3,0 % (peso/vol)] de lactato de calcio en NaCI 0,15 M [0,90 % (peso/volumen) NaCI] disolviendo 0,853 g de lactato de calcio pentahidratado en 20 mi de NaCI 0.15 M. Se preparó en primer lugar la disolución de NaCI diluyendo 3 mi de disolución de reserva de NaCI 1 M en 17 mi de agua estéril. Se agitaron las disoluciones hasta que todos los sólidos se disolvieron y se almacenaron a temperatura ambiente. c. Caracterización in vitro 1. Materiales ¡ Se usó un modelo del cultivo celular de infección de gripe para el estudio de los efectos de diferentes disoluciones nebulizadas sobre la infección vírica. Se realizaron cultivos de células Calu-3 (American Type Culture Collection, Manasas, VA) sobre membranas permeables (Transweils de 12 mm; 0,4 µ?t? de tamaño de poro, Corning Lowell, MA) hasta confluencia (la membrana estaba completamente cubierta de células) y se establecieron los cultivos de inferíase aire-líquido (ALI) retirando el medio apical y realizando cultivos a 37 °C / 5% de CO2. Se realizaron cultivos durante > 2 semanas en ALI antes de cada experimento. Antes de cada experimento, se lavó la superficie apical de cada Transwell 3X con PBS. Posteriormente se expusieron las células a formulaciones nebulizadas usando una cámara de sedimentación propia y nebulizadores de la Serie 8900 (Slater Labs, Arvin, CA). Inmediatamente después de la exposición, se sustituyó él medio basolateral (medio del lado inferior del Transwell) por medio nuevo. Se expusieron los pocilios por triplicado a cada formulación en cada ensayo. Se expuso una segunda placa de cultivo celular a las mismas formulaciones para cuañtificar la administración total de sal a las células. Una hora después de la exposición, se infectaron las células con 10 µ? de Gripe A/WSN/33/1 con una multiplicidad de infección de 0,1-0,01 (0,1-0,01 viriones por célula). Cuatro horas después del tratamiento con aerosol, se lavaron las superficies apicales para retirar él exceso de formulación y los virus no ligados y se realizaron cultivos de las células durante 20 h más a 37 °C más 5% de C02. Al día siguiente (24 horas después del tratamiento de aerosol) se recogieron los virus liberados sobre la superficie apical de las células infectadas en el medio de cultivo o PBS y se cuantificó la concentración de virus en el lavado apical por medio de ensayo de TCip50 (50 % de Dosificación Infecciosa de Cultivo Tisular). El ensayo de TCID50 es up ensayo estándar de dilución de punto final que se usa para cuañtificar la cantidad de virus presente en una muestra. ii. La formulación de lactato de calcio inhibió la infección gripal Se expusieron células Calu-3 a formulación líquida de lactato-Ca (0¡14 M) en disolución salina isotónica (0,15 M) y se infectaron con gripe A/WSN/33/1. Se determinó la concentración vírica sobre la superficial apical de las células 24 horas después de la dosificación. Las formulaciones de lactato-Ca redujeron de forma importante la infección vírica en comparación con el control no tratado (FIG. 2; p<0,01 en comparación con el control no tratado (Aire); ensayo de t no apareado) lo que indica que las sales de lactato-Ca pueden inhibir de manera eficaz la infección gripal. 3. Lactato de calcio: Polvo seco a. Formulación Se preparó una formulación de polvo seco que estaba formada por 50,0 % de leucina, 37 % de lactato de calcio y 13 % de cloruro de sodio (% en peso). Esto corresponde a una proporción molar de calcio con respecto a sodio de 1 ,0 a 1 ,3 (Ca:Na, 1 ,0:1 ,3). b. Proceso ¡ i. Materiales Se obtuvo lactato de calcio pentahidratado de Spectrum Chemicals (Gardena, CA), mientras que la leucina y el cloruro de sodio se obtuvieron a partir de Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO). El agua desionizada (DI) fue de un sistema de purificación de agua de Milli-Q (Millipore Corp., Billerica, MA). Se prepararon las corrientes de alimentación líquidas con las sales solubles de lactato de calcio y cloruro de sodio. La formulación contenía 50,0 % de leucina, 37 % de lactato de calcio y 13 % de cloruro de sodio (% en peso). Esto se preparó disolviendo en primer lugar 2,51 g de leucina en 1 ,0 I de agua DI, posteriormente 0,65 g de cloruro de sodio y finalmente 2,62 g de lactato de calcio pentahidratado. Estos materiales se disolvieron completamente en agua a temperatura ambiente, con agitación continua. Se usó un dispositivo de secado por pulverización Niro Mobile Minor (GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD). Se empleó nitrógeno como gas de secado del proceso. Se fijó la temperatura de entrada del gas en 140 °C, siendo la lectura de temperatura de salida de aproximadamente 75 °C. Él caudal del gas fue de 97 a 101 kg/h y el caudal de líquido varió de aproximadaménte 29 a aproximadamente 32 ml/minuto. Se mantuvieron las disoluciones en agitación durante todo el proceso. Se recogieron los polvos secos por pulverización en un recipiente a la salida del ciclón, siendo el rendimiento de 65 %. c. Caracterización in vitro La actividad de la formulación de polvo seco se evaluó usando un ensayo de infección de células Calu-3..
Para la administración de las formulaciones, se llenaron cápsulas (QUALI-V-I, hipromelosa, tamaño 2; Qualicaps, Europe S.A., Madrid, España) y se pesó cada cápsula y se registró el peso de cada cápsula antes y después de la exposición para determinar la dosificación emitida para cada preparación de cápsula. Se agujerearon las cápsulas con un tenedor de dos dientes y se introdujeron inmediatamente en el interior de un inhalador de polvo seco introducido en una cámara de sedimentación de polvo seco de desarrollo propio. El polvo seco fue extraído desde las cápsulas hacia el interior de la cámara de sedimentación usando un sistema de vacío automatizado en el que se accionó el vació durante 0,3 segundos en tres intervalos secuenciales espaciados 1 minuto. Se llevaron a cabo infecciones y lavados como se ha descrito anteriormente para las formulaciones líquidas.
Inmediatamente después de la exposición a las formulaciones, se sustituyó el medio basolateral (medio en el lado inferior de la Transwell) por medio nuevo. Se expusieron los pocilios por triplicado a cada formulación en cada ensayo. Se expuso una segunda placa de cultivo celular a las mismas formulaciones para cuantificar la administración total de sal o de calcio a las células. Una hora después de la exposición, se infectaron las células con 10 µ? de Gripe A/WSN/33/1 con una multiplicidad de infección de 0,1-0,01 (0,1-0,01 viriones por célula). Cuatro horas después del tratamiento con aerosol, se lavaron las superficies1 apicales para retirar el exceso de formulación y los virus no ligados y se realizaron cultivos de las células durante 20 h más a 37 °C más 5% de C02. Al día siguiente (24 horas después del tratamiento de aerosol) se recogieron los virus liberados sobre la superficie apical de las células infectadas en el medio de cultivo o PBS y se i cuantificó la concentración de virus en el lavado apical por medio de ensayo de TCID5o (50 % de Dosificación Infecciosa de Cultivo Tisular). El ensayo de TCID50 es un ensayo estándar de dilución de punto final que se usa para cuantificar la cantidad de virus presente en una muestra. ii. El polvo de lactato de calcio inhibió la infección de gripe El tratamiento con polvo seco de lactato-Ca redujo la infección gripal como se muestra a partir de las menores concentraciones víricas en los lavados apicales 24 horas después de la dosificación de tratamiento (FIG. 3; ensayo de t no apareado p<0,001). Acoplados con los datos generados para las formulaciones líquidas, los datos muestran que el lactato-Ca actúa para reducir la infección gripal tanto en forma líquida como en forma de polvo seco.
Ejemplo 4. Ensayo de atravesamiento de bacterias Método Se usó un modelo de atravesamiento para someter a ensayo el efecto de formulaciones de polvo seco sometidas a formación de aerosol sobre el movimiento bacteriano a través del mimético de mucosidad. Este ensayo es un modelo para la infección bacteriana del tracto respiratorio, ya que las bacterias deben atravesar la mucosa de las vías respiratorias para llevar a cabo la infección. En este modelo, se añadieron 200 µ? de alginato de sodio 4 % (Sigma Aldrich, St.
I Louis, MO) a la superficial apical de una membrana Transwell Costar 12 mm (Corning, Lowell, MA; tamaño de poro 3,0 pm) y posteriormente se expusieron a formulaciones de polvo seco. Se sometieron a formación de aerosoles lós polvos secos en el interior de la cámara usando un insuflador de polvo seco (Penn-Century, Inc., Philadelphia, PA) y se dejó sedimentar por gravedad durante un I período de 5 minutos. Después de esta exposición, se añadieron 10 µ? de Klebsiella pneumoniae (« 107 CFU/ml en disolución salina) a la superficie apical del mimético. En varios momentos después de la adición de la bacteria, se retiraron las alícuotas de tampón basolateral y se determinó el número de bacterias en cada alícuota por medio de diluciones seriadas y colocación sobre placas de agar y sangre. La FIG. 4 muestra un esquema de este método. Se cuantíficó la concentración de sal administrada a cada Transwell por medio de HPLC. A tal fin, se lavaron los pocilios vacíos del cultivo celular de 12 pocilios que se encontraba a continuación de cada Transwell y se expuso a la misma formulación de dosificación, con agua estéril y se diluyeron con ácido acético 1 :1 para disolver cada polvo seco.
Se registró la actividad de formulaciones de polvo formadas por sales de calcio con diferentes perfiles de solubilidad, junto con leucina y cloruro de sodio, en el modelo de atravesamiento bacteriano. Se sometieron a ensayo los siguientes polvos secos (% en peso): 50 % de leucina / 22 % de cloruro de calcio / 28 % de sulfato de calcio; 50 %de leucina /25,5 % de cloruro de calcio / 24,5 % de I carbonato de sodio ; 50 % de leucina / 19,5 % de cloruro de calcio / 30,5 % de citrato de sodio; 50 % de leucina / 37 % de lactato de calcio / 13 % de cloruro de sodio; y 50 % de leucina / 33,75 % de acetato de calcio / 16,25 % de cloruro de sodio. Las FIGs. 5A y 5B muestran los resultados de este estudio. Los polvos secos que contienen sales de sulfato, acetato y lactato redujeron el movimiento de las bacterias a través del mimético (FIG. 5B), mientras que los polvos secos de citrato y carbonato fueron menos eficaces (FIG. 5A). Este hallazgo se encuentra correlacionado con las solubilidad conocida de las sales de calcio en agua, lo que sugiere que el fallo de las sales de carbonato y de citrato para inhibir el movimiento de K. pneumoniae se encuentra relacionado con la solubilidad de estos polvos secos en la superficie del mimético de alginato de sodio. La solubilidad de estas sales hasta la más soluble es: carbonato de calcio < citrato de calcio < sulfato de calcio < lactato de calcio < acetato de calcio.
Ejemplo 6. Formulaciones de polvo seco para reducir la infección gripal Se realizaron cultivos de células Calu-3 sobre membranas permeables (Transwells de 12 mm; 0,4 pm de tamaño de poro, Corning Lowell, MA) hasta confluencia y se establecieron los cultivos de interfase aire-líquido (ALI) retirando el medio apical y realizando cultivos a 37 °C / 5% de C02. Se realizaron^ cultivos durante > 2 semanas en ALI antes de cada experimento. Antes de cada experimento, se lavó la superficie apical de cada TransweII 3X con 500 µ?/pocillo de PBS y se sustituyó el medio basolateral (medio del lado inferior de la TransweII) por 1 ,5 ml/pocillo de medio nuevo tras la exposición al polvo seco. Se expusieron las formulaciones de polvo seco a las células usando una cámara de sedimentación propia. Se expusieron los pocilios por triplicado a cada formulación en cada ensayo. Se expuso una segunda placa de cultivo celular a las mismas formulaciones para cuantificar la administración total de sal a las células. Una hora después de la exposición, se infectaron las células de forma apical con 10 µ?/pocillo de Gripe A/WSN/33/1 con una multiplicidad de infección de 0,1-0,01. Cuatro horas después de la exposición, se lavaron las superficies apicales con 500 µ?/pocillo de PBS para retirar el exceso de formulación y los virus no ligados y se realizaron cultivos de las células durante 20 h más a 37 °C más 5% de C02. Al día siguiente (24 horas después de la infección) se recogieron los virus liberados sobre la superficie apical de las células infectadas y se cuantificó la conqentración de virus en el lavado apical por medio de ensayo de TCID50 (50 % de Dosificación Infecciosa de Cultivo Tisular).
Tras la exposición de la cápsula en la cámara de sedimentación DPI, se registró el peso final de cada cápsula para determinar el rendimiento en porcentaje. Se registró el peso de las nuevas cápsulas Qualicap para cada experimento. Para cada condición de polvo seco ensayada, se llenaron dos de estas cápsulas hasta el peso de llenado apropiado. Se usó una de estas cápsulas para la exposición celular y se usaron las otras para la cuantificación. Las condiciones de polvo seco sometidas a ensayo fueron 15 mg de peso dé llenado de 100 % de leucina y peso de llenado bajos, medios y elevados (5 mg, 15 mg y 60 mg, respectivamente) del polvo seco de lactato de calcio.
A.: El lactato-Ca reduce la infección gripal de manera sensible a la dosificación Se expusieron células Calu-3 a dosificaciones sensibles de polvos secos de lactato-Ca (50 % de leucina, 37 % de lactato de calcio y 13 % de cloruro de sodio) o a un polvo seco de control de leucina (100 % de leucina) para evaluar si los polvos secos de calcio exhibían eficacia comparable a la de las formulaciones líquidas. Trascurridas 24 horas desde el tratamiento, se determinó la concentración vírica en los lavados apicales de las células Calu-3 por medio de ensayo TCID50. Como se muestra en la FIG. 6, cada una de las concentraciones de polvo seco de lactato-Ca redujo la concentración vírica, en comparación con el control de aire de manera sensible a la dosificación (p<0,001 determinado por medio de ANOVA de un factor y ensayo de pos-comparación de Tukey).
Ejemplo 7: Las formulaciones de lactato de calcio reducen de forma eficaz el peligro bacteriano Se prepararon bacterias por medio de cultivos de crecimiento sobré placas de sangre de agar de soja tríptico (TSA) durante la noche a 37 °C más; 5 % de CO2. Se re-suspendieron las colonias sencillas hasta un OD6oo ~ 0,3 en PBS estéril y posteriormente se diluyeron 1 :4 en PBS estéril [= 2 x 107 unidades formadoras de colonia (CFU)/ml]. Se infectaron ratones con 50 µ? de suspensión bacteriana (= 1 x 106 CFU) por medio de instilación intratraqueal bajo anestesia.
Se expusieron ratones C57BL6 a formulaciones líquidas somjetidas a formación de aerosol en un sistema de exposición de todo el organismo usando i nebulizadores Pulmatrix o Pari LC Sprint conectados a una jaula de sectores de cámara que contiene de forma individual hasta 11 animales. Se llevaron a cabo los tratamientos durante 2 h antes de la infección con Streptococcus. Pneumoniae serotipo 3. A menos que se especifique lo contrario, los tiempos de exposición fueron de 3 minutos de duración. Se sacrificaron los ratones 24 h después de la infección por medio de inyección de pentobarbital y se recogieron los pulmones y se homogeneizaron en PBS estéril. Se diluyeron de forma seriada las muestras de homogeneizados pulmonares en PBS estéril y se colocaron sobre placas de agar de sangre TSA. Se enumeraron las CFU al día siguiente.
Se trataron los ratones con disolución salina isotónica o PUR003 (CaC 0,116 M en NaCI 0,15 M; proporción de Ca:Na de 1 :1 ,3) dos horas antes de la I infección con S. pneumoniae. En comparación con los animales de control, los animales tratados con PUR003 (dosificación aproximada de 1 ,9 mg/kg de CaC ) exhibieron concentraciones bacterianas 5 veces más pequeñas a las 24 h después de la infección (FIG. 7), lo que indica un beneficio terapéutico del tratamiento. Para determinar si el efecto fue específico de las formulaciones que contenían cloruro de calcio, los inventores llevaron a cabo ensayos con una formulación similar que comprendía lactato de calcio (0,116 M) disúelta en disolución salina isotónica.
Ejemplo 8: Ensayo de multiplicación vírica Este ejemplo demuestra la eficacia de las formulaciones que comprenden polvos secos de sal de calcio, lactato de calcio, sulfato de calcio o citrato ide calcio con respecto al tratamiento de virus gripal, paragripal o rinovirus.
Se produjeron polvos PUR11 1 , PUR1 12 y PUR113 por medio de secado por pulverización utilizando un dispositivo de secado por pulverización Mobile Minor (Niro, GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD). Todas las disoluciones presentaban una concentración de sólidos de 10 g/l y se prepararon con los componentes que se recogen en la Tabla 3. Se disolvieron leucina y sal de calcio en agua DI, y se disolvieron por separado leucina y sal de sodio en agua DI, manteniendo la dos disoluciones en recipientes separados. Se llevó a cabo el proceso de atomizado de la corriente de alimentación líquida usando una boquilla para dos fluidos en co-corriente (Niro, GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD). Se alimentó la corriente de alimentación líquida usando bombas de engranaje (Cole-Parmer Instrument Company, Vernon Hills, IL) en el interior de un dispositivo de mezcla estática (Charles Ross & Son Company, Hauppauge, NY) inmediatamente antes de la introducción de en el interior de la boquilla de dos fluidos. Se uso nitrógeno como gas de secado y aire comprimido seco como corriente de alimentación de gas de atomizado en la boquilla de dos fluidos. La temperatura de entrada del gas de proceso fue de 282 °C y la temperatura de salida fue de 98 °C con una caudal de materia prima líquida de 70 ml/min. El suministro de gas al dispositivo de atomizado de dos fluidos fue de aproximadamente 14,5 kg/h. La presión en el interior de la cámara de secado fue de -2 "WC". Se recogió el producto seco por pulverización en un recipiente a partir del dispositivo de filtración.
Tabla 3: Formulaciones usadas para evaluar la eficacia Proporción Lote n°. Formulación Composición molar de Fabricación Ca:Na i 10,0 % de leucina, 35,1 % de cloruro de calcio, 54,9 % de 26-190-F PUR11 1 1 :2 I Niro citrato de sodio (activo con 12,7 % de ión de calcio) 10,0 % de leucina, 39,6 % de cloruro de calcio, 50,4 % de 65-003-F PUR112 1 :2 Niro sulfato de sodio (activo con 14,3 % de ión de calcio) 65-009-F PUR1 13 10,0 % de leucina, 58,6 % de 1 :2 Niro I lactato de calcio, 31 ,4 % de cloruro de sodio (activo con 10,8 % de ion de calcio) Se usó un modelo de cultivo celular de infección por virus gripal A/Panama/2007/99, virus paragripal tipo 3 humano (hPIV3) o rinovirus (Rv16) para evaluar la eficacia de las formulaciones de polvo seco. Este modelo utiliza células Calu-3 que crecen en una interfase aire-líquido como modelo de infección gripal de células epiteliales de las vías respiratorias. Se expusieron las células Calu-3 a polvos secos usando una cámara de sedimentación de polvo seco. Se¡ determinó la cantidad de ión de calcio (Ca2+) suministrada a cada pocilio por medió de HPLC usando el polvo seco recuperado a partir de cada pocilio vacío de lá placa de cultivo celular. La Tabla 4 muestra la concentración de calcio depositado en cada estudio.
Tabla 4: Deposición de cal PUR111 PUR112 PUR113 (pg Ca/cm2) (Mg Ca/cm2) (pg Cá/cm2) Bajo Medio Alto Bajo Medio Alto Bajo Medio Alto Gripe 12,74 17,12 28,85 11 ,37 15,84 27,73 10,93 16101 26,61 Paragripe 10,58 16,19 25,04 12,26 15,71 25,32 1 1 ,03 16,81 26,33 Rinovirus 1 ,63 16,25 24,11 10,86 15,01 23,89 11 ,49 15,22 24,69 Una hora después de la exposición, se infectaron las células con 10 µ? de Gripe A/Panama/99/2007 a una multiplicidad de infección de 0,1-0,01 (0,1-0,01 viriones por célula), paragripe humana tipo 3 (hPIV3) a una multiplicidad de infección de 0,1-0,01 (0,1-0,01 viriones por célula) o 10 µ? de rinovirus Rv16) a una multiplicidad de infección de 0,1-0,01 (0,1-0,01 viriones por célula). Cuatro horas después del tratamiento con el polvo seco, se lavaron las superficies apicales para retirar el exceso de formulación y los virus no ligados y se sometieron las células a cultivo durante otras 20 horas a 37 °C más 5 % de C02. Al día siguiente (24 horas desde la infección) se recogió el virus liberado sobre la superficie apical de las células infectadas en un medio de cultivo y se cuántificó la concentración del virus en el lavado apical por medio de ensayo de TCID50 (50 % de Dosificación Infecciosa de Cultivo Tisular). El ensayo de TCID50 es uh ensayo estándar de dilución de punto final que se usa para cuantificar la cantidad de virus presente en una muestra. Para cada uno de los tres polvos, se expusieron células de Calu-3 a tres dosificaciones diferentes de Ca2+ y se evaluó la multiplicación de cada virus.
Gripe En el modelo de gripe, los tres polvos redujeron considerablemente la cantidad vírica en niveles comparables a la dosificación más elevada sometida a ensayo: PUR1 1 , PUR112 y PUR113 redujeron la cantidad vírica hasta 3,25, 3,80 y 3,95 log-10 TCID50/ml, respectivamente (Figura 8A). Es importante apreciar que mientras que a la dosificación más elevada sometida a ensayo estos polvos exhiben actividad similar frente a la gripe, a dosificaciones más bajas los datos sugieren que el polvo más eficaz fue la PUR113 (formado por leucina, lactato de calcio y cloruro de sodio). PUR1 13 redujo los contenidos víricos 3,70 y 3,75 log-io i TCIDso/ml en dosificaciones bajas y medias, mientras que dosificaciones bajas de PUR1 11 y PUR112 redujeron el contenido vírico 2,50 y 2,95 log10 TCID5o/ml, y j dosificaciones medias de PUR111 y PUR112 redujeron los contenidos víricos 2,65 y 3,30 log-?? TCID50/ml, respectivamente.
Paragripe Se sometieron a ensayo PUR111 , PUR112 y PUR113 a lo largo de un intervalo similar de dosificación frente a paragripe. La cantidad de paragripe en los cultivos de celulares tratados con PUR112 fue comparable a las de las células de control (Figura 8B) a dosificaciones de calcio similares a las usadas en el experimento de la gripe, lo que indica que la formulación basada en sulfato de calcio puede exhibir actividad únicamente frente a patógenos específicos. Por el contrario, el tratamiento con PUR111 y PUR113 dio lugar a una reducción dependiente de la dosificación de la infección paragripal. A dosificaciones elevadas, PUR111 y PUR113 redujeron la infección en 2,70 y 4,10 log-io TCID5o ml, respectivamente, en comparación con las células de control. De manera similar, PUR 3 exhibió una eficacia mayor que PUR1 1 a la mitad de la dosificación sometida a ensayo, no obstante, ninguna formulación redujo la infección en la dosificación más baja sometida a ensayo (Figura 8B; Tabla 4). De manera colectiva, estos datos demuestran que las formulaciones de polvo seco basadas en calcio reducen de forma eficaz la infectividad de la paragripe. Estos efectos son específicos de determinadas sales de calcio y los intervalos de dosificación eficaces difieren considerablemente de los observados para la gripe.
Rinovirus La gripe y la paragripe son virus con cubierta. Para someter a ensayo el amplio espectro de actividad de las formulaciones de polvo seco con calcio y hacer extensivas estas observaciones a los virus que no tienen cubierta, se sometieron a ensayo los mismos polvos frente a rinovirus. Las tres formulaciones redujeron en cierto modo el rinovirus, siendo el polvo seco de PUR113 el que demostró una actividad mayor. El tratamiento con PUR113 dio lugár a una reducción vírica importante, 2,80 log-?? TCID50/ml, a la dosificación más alta i sometida a ensayo. Las dosificaciones baja y media de este polvo redujeron la I cantidad vírica en 1 ,15 y 2,10 log-?? TCID5o/ml, respectivamente, en comparación con las células de control. El tratamiento con PUR111 y PUR112 redujo la infección rinovírica, aunque en menor medida que PUR113. A la dosificación más elevada sometida a ensayo, PUR111 redujo la infección en 1 ,70 log10 TGID50/ml y PUR112 redujo la infección 1 ,60 logio TCID50/ml. Juntos, estos resultados indican que se pueden aplicar ampliamente las formulaciones de polvo seco basadas en calcio frente a diferentes infecciones víricas.
Los datos anteriores sugieren que el aumento de la dosificación administrada de formulaciones de polvo seco de calcio exhibe más actividad la observada previamente a dosificaciones más bajas. Los tres polvos sometidos a ensayo redujeron la infección gripal, aunque la formulación basada en lactado de calcio (PUR113) exhibió una potencia mayor que las formulaciones de sulfato de calcio (PUR112) y de citrato de calcio (PUR11 1 ). De manera adicional, con las tres cepas víricas, el tratamiento con PUR113 dio lugar a la reducción más grande de la concentración vírica. A dosificaciones elevadas PUR1 11 redujo de1 manera eficaz la concentración vírica en las tres cepas víricas, pero el efecto fue mucho más pronunciado en los casos de gripe y paragripe, lo que sugiere una diferencia en cuanto a mecanismo que puede estar relacionado con la especificidad de cepa vírica. El tratamiento con PUR112 resultó activo frente a paragripe, pero exhibió mejor actividad frente a gripe y rinovirus, lo que sugiere que los contraiones de calcio específicos pueden jugar algún papel en cuanto a la actividad óptima de la formulación.
Las consideraciones de todos los documentos citados en el presente documento se incorporan en el presente documento por referencia.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica que comprende como principio activo una sal de calcio que se escoge entre el grupo que consiste en lactato de calcio y citrato i de calcio, en la que la composición farmacéutica es apropiada para inhalación. I La composición farmacéutica de la reivindicación 1 , que además comprende una sal de sodio. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que la sal de sodio se escoge entre el grupo que consiste en cloruro de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, sulfato de sodio, estearato de sodio, ascorbato de sodio, benzoato de sodio, bifosfato de sodio, fosfato de sodio, bisulfito de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, borato de sodio, glucfcmato de sodio y metasilicato de sodio. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 ó 3, en la que la proporción de calcio con respecto a sodio se encuentra entre aproximadamente 2:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (mol:mol). , 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 ó 3, en la que la proporción de calcio con respecto a sodio se encuentra entre aproximadamente 4:1 (mol:mol) y aproximadamente 12:1 (mol:mol). 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 ó 3, en la que la proporción de calcio con respecto a sodio se encuentra entre aproximadamente 4:1 (moLmol) y aproximadamente 16:1 (mokrnol). La composición farmacéutica de la reivindicación 2 ó 3, en la que la proporción de calcio con respecto a sodio es de aproximadamente 8:1 (mohmol). 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 ó 3, en la que la proporción de calcio con respecto a sodio es de aproximadamente 1 :1 (mokmol). 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 ó 3, en la que la proporción de calcio con respecto a sodio es de aproximadamente 1 :1,3 (mokmol). 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 ó 3, en la que la p oporción de calcio con respecto a sodio es de aproximadamente 1 :2 (mohmol). La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 10, en la que la sal de sodio es cloruro de sodio. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que la proporción de Ca:Na es de aproximadamente 8:1 (mohmol). 10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica se formula para suministrar una dosificación de sal de calcio de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg dé peso corporal/dosificación a los pulmones o a la cavidad nasal. 11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica se formula para administrar una dosificación de sal de calcio de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg/kg dé peso corporal/dosificación a los pulmones o a la cavidad nasal. 12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica se formula para proporcionar una dosificación de sodio de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación a los pulmones o a la cavidad nasal. 13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que la sal de calcio es lactato de calcio. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que la composición es una formulación líquida. 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, en la que el lactato de calcio se encuentra presente en una concentración de aproximadamente, 0,5 % a aproximadamente 20 % (peso/volumen). 16. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que la composición farmacéutica es un polvo seco. ' 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en la que la sal de calcio es lactato de calcio. 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en la que la sal de calcio i es citrato de calcio. 19. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 19-21 , en la que la sal de calcio se encuentra presente en una concentración de aproximadamente 20 % a aproximadamente 90 % (peso/peso). 20. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende un agente terapéutico adicional. 21. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende un excipiente. 22. La composición farmacéutica de las reivindicación 24, en la que dicho excipiente se escoge entre el grupo que consiste en lactosa, glicina, alanina, leucina, isoleucina, trehalosa, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), difosfatidil glicerol (DPPG), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetariolamina (DSPE), 1-palmitoil-2-oleilfosfatidilcolina (POPC), éter polioxietilen-9-laurílico, trioleato de sorbitán (Span 85), glicocolato, surfactina, tiloxapol, fosfato de sodio, dextrano, dextrina, manitol, maltodextrina, albúmina de suero humano, albúmina de suero humano recombinante y polímeros biodegradables. 23. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindipaciones anteriores en la que la composición es una composición de dosificación unitaria. 24. Un método para el tratamiento de una infección del tracto respiratorio, que comprende administrar a un individuo que presenta una infección del tracto i respiratorio, o que exhibe síntomas de una infección del tracto respiratorio, una i cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-26. 25. Un método para la profilaxis de una infección del tracto respiratorio, que comprende administrar a un individuo que presenta riesgo de contraer una infección del tracto respiratorio, una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-26. 26. Un método para reducir la dispersión de una infección del tracto respiratorio, que comprende administrar a un individuo que presenta una infección del tracto respiratorio, que exhibe síntomas de una infección del tracto respiratorio o que se encuentra en riesgo de contraer una enfermedad del tracto respiratorio, una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-26. 27. Un método para reducir el esparcimiento de partículas, que comprende administrar a un individuo que presenta una infección del tracto respiratorio, que exhibe síntomas de una infección del tracto respiratorio o que se encuentra en riesgo de contraer una enfermedad del tracto respiratorio, una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-26. 31. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 27-30, en el que la infección es una infección provocada por una bacteria que se escoge entre el grupo que consiste en Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Hamophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis,, Burkholderia spp. y Badil us anthracis. 32. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 27-30, en él que la infección es una infección provocada por un virus que se escoge entre el grupo que consiste en virus gripal, virus sincitial respiratorio, adenovirus, metaneumovirus, citomegalovirus,. virus paragripal, rinovirus, virus del herpes simple, virus corona-SARS y virus eruptivos.
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