MX2011009855A - Reparacion de cartilago. - Google Patents
Reparacion de cartilago.Info
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Abstract
Esta invención se relaciona con composiciones, métodos de preparación de las mismas, y uso de las mismas para reparación de cartílago.
Description
REPARACION DE CARTILAGO
Campo de la Invención
Esta invención se relaciona con composiciones, métodos de preparación de las mismas, y uso de las mismas para reparación de cartílago.
Antecedentes de la Invención
El daño en cartílago es común en los humanos. Si no se trata, el daño puede empeorar progresivamente y puede llevar a afecciones crónicas como la osteoartritis . Están siendo usados actualmente una variedad de diferentes métodos terapéuticos para reparar el cartílago dañado. Los métodos de ejemplo incluyen implementación de condrocitos o células germinales mesenquimales directamente o por medio de un vehículo de suministro celular en el defecto osteocondrial, o usando factores de crecimiento para promover los procesos de reparación (Gao, et al. Clinical Orthopaedics and Related Resarch 2004, S62-66) . La durabilidad del tejido reparado, certeza de la dosis del factor de crecimiento óptima inicial, o conocimiento de la interacción entre los múltiples biofactores son importantes y algunas veces problemáticos (Gao, et al. Clinical Orthopaedics and Related Research 2004, S62-66) .
Sumario de la Invención
Se ha descubierto en la presente ciertas
Ref.:223837
composiciones y métodos para reparación del cartílago.
En un aspecto, la invención caracteriza una composición formable la cual incluye de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% en peso de matriz ósea desmineralizada (DBM por sus siglas en inglés), de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 25% en peso de una sal de ácido hialurónico, y de aproximadamente 40% a aproximadamente 72% en peso de un líquido compatible biológicamente.
En algunas modalidades, la sal de ácido hialurónico puede ser una sal de sodio, sal de potasio, o sal de calcio del ácido hialurónico.
En algunas modalidades, la composición formable puede incluir un líquido compatible biológicamente, el cual puede ser PBS, agua, solución salina, o LRS, por ejemplo, PBS.
La composición formable puede además comprender un modificador de reología, por ejemplo, glicerol o carboximetilcelulos .
En algunas modalidades, la composición formable puede incluir menos de 35% en peso de matriz ósea desmineralizada, por ejemplo, de aproximadamente 25% a aproximadamente 35% en peso de matriz ósea desmineralizada.
En algunas modalidades, la composición formable puede comprender por lo menos aproximadamente 6% en peso de la sal de ácido hialurónico. En ciertas modalidades, la
composición formable puede comprender aproximadamente 6% a aproximadamente 15% en peso de la sal de ácido hialurónico. En otras modalidades, la composición formable puede comprender aproximadamente 6% a aproximadamente 9% en peso de la sal de ácido hialurónico.
En algunas modalidades, la sal de ácido hialurónico puede tener un peso molecular promedio de por lo menos aproximadamente 500,000 Daltons.
En algunas modalidades, la composición formable puede comprender una mezcla de por lo menos dos sales de ácido hialurónico. En otras modalidades, la composición formable puede comprender una mezcla de dos sales de ácido hialurónico, por ejemplo, una sal de ácido hialurónico de un primer peso molecular promedio en un intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.0 millones de Daltons y una sal de ácido hialurónico de un segundo peso molecular promedio en un intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 5.0 millones de Daltons . La proporción de peso molecular promedio de la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio a la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio puede estar en el intervalo de 1:5 a 5:1.
En algunas modalidades, la diferencia de peso molecular promedio entre la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio y la sal de ácido hialurónico
del segundo peso molecular promedio puede ser por lo menos aproximadamente 0.5 millones de Daltons.
En algunas modalidades, la composición formable puede ser además caracterizada en la prueba. Por ejemplo, cuando se somete a la prueba de fuerza de extrusión de jeringa Instron (ISEF por sus siglas en inglés) , la composición puede exhibir una fuerza de extrusión de aproximadamente 12.0 Newtons a aproximadamente 30.0 Newtons . En algunas modalidades, la fuerza de extrusión puede ser de aproximadamente 18.0 Newtons a aproximadamente 26.0 Newtons. En modalidades, se mide la fuerza de extrusión en una jeringa de 3 mi con un diámetro de 8.6 mm y aguja de calibre 15 1-1/1.
La composición formable puede además comprender un ingrediente activo farmacéuticamente. El ingrediente activo farmacéutico puede ser proteína morfogénica ósea, factores de crecimiento de tejido, factores de crecimiento de insulina, antioxidantes, antibióticos, o combinaciones de factores de crecimiento. En modalidades, el ingrediente activo farmacéuticamente puede ser seleccionado de BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP-7, TGF-B, IGF-1 ascorbato, piruvato, BHT, gentamicina, vancomicina, la combinación de TGF-ß y BMP-2, y la combinación de TGF-ß y IGF-1.
En algunas modalidades, el ingrediente activo farmacéuticamente puede ser conjugado con la sal de ácido
hialurónico .
En otro aspecto, esta invención caracteriza una composición de mezcla seca la cual comprende de aproximadamente 60% a aproximadamente 92% en peso de matriz ósea desmineralizada, de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 38% en peso de una sal de ácido hialurónico, y de aproximadamente 3% a aproximadamente 10% en peso de un líquido compatible biológicamente. En algunas modalidades, la sal de ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio de por lo menos aproximadamente 200,000 Daltons.
En todavía otro aspecto, esta invención caracteriza un tapón, el cual comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 88% en peso de matriz ósea desmineralizada y de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 38% en peso de una sal de ácido hialurónico y de aproximadamente 3% a aproximadamente 20% en peso de un líquido compatible biológicamente. En algunas modalidades, la composición incluye de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso de un líquido compatible biológicamente. En algunas modalidades, la sal de ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio de por lo menos aproximadamente 200,000 Daltons. En algunas modalidades, el tapón comprende menos de aproximadamente 10% de un líquido biológico. En ciertas modalidades, el tapón comprende aproximadamente o menos de aproximadamente 5% en peso de un líquido biológico. En
algunas modalidades, el líquido compatible biológicamente puede ser agua. Por ejemplo, el líquido compatible biológico es humedad residual que puede ser medida por pérdida en secado. En algunas modalidades, el tapón exhibe una tensión de compresión no confinada de por lo menos aproximadamente 1.55 MPa (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 1.60 MPa, o por lo menos aproximadamente 1.65 MPa, o por lo menos aproximadamente 1.70 MPa). En ciertas modalidades, el tapón exhibe una tensión de compresión no confinada de aproximadamente 1.55 MPa a aproximadamente 1.70 MPa.
En un aspecto, esta invención caracteriza un método para reparar cartílago en un sujeto el cual comprende administrar a un sujeto en un sitio del defecto en tejido cartilaginoso una cantidad efectiva de una composición, la composición la cual comprende matriz ósea desmineralizada y una sal de ácido hialurónico. La composición puede ser una composición formable, una composición de mezcla seca o un tapón .
En otro aspecto, esta invención incluye un método para preparar una composición formable, la composición la cual comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% en peso de matriz ósea desmineralizada, de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 25% en peso de una sal de ácido hialurónico, y de aproximadamente 40% a aproximadamente 72% en peso de un líquido compatible biológicamente, el método el
cual comprende mezclar componentes sólidos, seguido por la adición de un componente líquido. Los componentes sólidos pueden incluir matriz ósea desmineralizada y una sal de ácido hialuronico. La sal de ácido hialuronico puede tener un peso molecular promedio de por lo menos aproximadamente 200,000 Daltons. En algunas modalidades, el componente líquido puede ser agregado antes del uso propuesto. En algunas modalidades, el componente líquido es agua. En casos donde la composición comprende un ingrediente activo farmacéuticamente, el ingrediente activo farmacéuticamente puede ser conjugado con la sal de ácido hialuronico. En otras modalidades, el ingrediente activo farmacéuticamente puede ser mezclado con los componentes sólidos, como la matriz ósea desmineralizada y la sal de ácido hialurónico. En ciertas modalidades, el ingrediente activo farmacéuticamente puede ser mezclado con el componente líquido.
En todavía otro aspecto, esta invención caracterizada un método para formar un tapón el cual comprende
a) proporcionar polvos de matriz ósea desmineralizada y una sal de ácido hialurónico,
b) mezclar los polvos,
c) agregar un componente líquido para formar un material como masilla,
d) colocar la masilla en un molde, y
e) secar la masilla conformada para formar un tapón.
Generalmente "masilla" es firme aunque maleable. No se desmorona. Tiene una consistencia maleable que puede ser conformada manualmente, o forzada en huecos óseos o intersticios cancellosos con presión manual.
En algunas modalidades, los polvos pueden además comprender un plastificante como glicerol o PEG.
En algunas modalidades, el secado puede ser liofilización, secado por aire, u horno o secado al vacío.
En ciertas modalidades, el tapón puede ser además acondicionado para lograr un contenido de humedad de aproximadamente 3-20% en peso (por ejemplo, por lo menos 5% en peso) . En algunas modalidades, el contenido de humedad es de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso. En otras modalidades, el contenido de humedad es de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso.
Como se usa en la presente, una "composición formable" es una que es capaz de ser manipulada por un cirujano a una forma deseada substancialmente sin adherencia a los guantes, y consistente con buenas técnicas quirúrgicas. Por ejemplo, la composición formable puede ser conformada para conformarse a los contornos del defecto quirúrgico. Una masilla puede ser un tipo de composición formable y puede ser usada en un paciente. Más típicamente se usa el término en la presente en cualquier parte en esta solicitud para describir
un material intermediario que es secado en un tapón.
Como se usa en la presente, "el peso molecular promedio" se refiere al peso molecular promedio en peso (Mw por sus siglas en inglés) que puede ser calculado por
Mw =?Ni2Mi2/?N¡ Mi
donde N es el número de moléculas de peso molecular
Mi.
Como se usa en la presente, un "líquido compatible biológicamente" es uno que es aceptable fisiológicamente y no provoca daño celular inaceptable. Ejemplos de esos líquidos son agua, amortiguadores, solución salina, soluciones de proteína y soluciones de azúcar.
Como se usa en la presente, el término "sujeto" o "paciente" usado intercambiablemente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, borregos, caballos, o primates, y más preferentemente humanos .
Como se usa en la presente, la frase "una cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal que está siendo buscada en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico.
Como se usa en la presente, el término "reparación" se propone para significar sin limitación reparación, regeneración, reconstrucción, reconstitución o engrosado de tej idos .
Los detalles de una o más modalidades de la invención son fijados en la descripción posterior. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones .
Breve Descripción de las Figuras
La figura 1 muestra la fuerza promedio de jeringa de aguja calibre 16 n=3.
Las Figura 2A-2B muestran la evaluación artroscópica, la Figura 2A muestra que la entrada A se desplaza del sitio de aplicación, la Figura 2B es retenida exitosamente en el sitio de aplicación.
La Figura 3 muestra la prueba de compresión no confinada de 12% de HA (450kDa) + 88% de DBM de los especímenes 1 a 3.
Descripción Detallada de la Invención
Esta invención se basa, por lo menos en parte, en los descubrimientos inesperados que ciertas composiciones pueden ser usadas para reparar el cartílago.
Composiciones
Las composiciones que pueden ser usadas para
reparar el cartílago incluyen, pero no se limitan a una composición formable, una composición de mezcla seca, y un tapón .
Una composición formable puede incluir de aproximadamente 20% a aproximadamente 40% en peso de matriz ósea desmineralizada (DBM) , preferentemente de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% o de aproximadamente 25% a aproximadamente 35%, más preferentemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, más preferentemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 35%. La proporción en peso entre la DBM y una sal de ácido hialurónico puede estar en el intervalo de aproximadamen e 1:1 a aproximadamente 25:1, o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 20:1, o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 15:1, o de aproximadamente 2.5:1 a aproximadamente 7.5:1.
La composición formable también incluye un componente líquido biológicamente compatible, como agua o solución salina. En algunas modalidades, el componente líquido puede ser solución de Ringer lactada (LRS por sus siglas en inglés) . En otras palabras, el componente líquido incluye soluciones salinas amortiguadas aceptables fisiológicamente como las soluciones salinas amortiguadas con fosfato (PBS por sus siglas en inglés) .
En algunas modalidades, la composición formable de
la presente invención puede incluir de aproximadamente 40% a aproximadamente 72% en peso del componente líquido (por ejemplo, de aproximadamente 45% a aproximadamente 66%, o de aproximadamente 50% a aproximadamente 66%, o de aproximadamente 60% a aproximadamente 66%, o de aproximadamente 62% a aproximadamente 65%) . En algunas modalidades, el componente líquido es substancialmente libre de solvente orgánico. Ejemplos de los solventes orgánicos incluyen etanol, isopropanol, N-metilpirrolidona, propilenglicol , glicerol, polietilenglicol de peso molecular bajo, y DMSO.
La composición formable puede incluir por lo menos aproximadamente 3.5% (por ejemplo por lo menos aproximadamente 5%, por lo menos aproximadamente 6%, por lo menos aproximadamente 9%, por lo menos aproximadamente 12%, o por lo menos aproximadamente 15%, o por lo menos aproximadamente 20% en peso de una sal de ácido hialurónico. En algunas modalidades, la composición puede incluir por lo menos aproximadamente 6% en peso de la sal de ácido hialurónico.
En algunas modalidades, la composición formable puede incluir de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 25% (por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 9% a aproximadamente 25%) en peso de la sal de ácido
hialurónico. En algunas modalidades, la composición formable puede incluir de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 20% (por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 9% a aproximadamente 20%) en peso de la sal de ácido hialurónico. En algunas modalidades, la composición formable incluye de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 15% (por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 9% a aproximadamente 15%) en peso de la sal de ácido hialurónico. En algunas modalidades, la composición incluye de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 10% (por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 9% a aproximadamente 10%) en peso de la sal de ácido hialurónico. En ciertas modalidades, la composición formable incluye de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 9% (por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 9% o de aproximadamente 6% a aproximadamente 9%) en peso de la sal de ácido hialurónico.
En algunas modalidades, la composición formable exhibe una fuerza de extrusión de aproximadamente 12.0 a aproximadamente 30.0 Newtons sujeto a la prueba de fuerza de extrusión de jeringa Instron (ISEF por sus siglas en inglés) . Por ejemplo, la composición formable puede exhibir una fuerza
de extrusión de aproximadamente 14.0 a aproximadamente 26.0 Newtons (por ejemplo, de aproximadamente 14.0 a aproximadamente 23.0 Newtons, o de aproximadamente 14.0 a aproximadamente 21.0 Newtons, o de aproximadamente 14.0 a aproximadamente 19.0 Newtons, o de aproximadamente 14.0 a aproximadamente 16.0 Newtons). En otras modalidades, la composición formable puede exhibir una fuerza de extrusión de aproximadamente 16.0 a aproximadamente 26.0 Newtons (por ejemplo, de aproximadamente 18.0 a aproximadamente 26.0 Newtons, o de aproximadamente 20.0 a aproximadamente 26.0 Newtons, o de aproximadamente 22.0 a aproximadamente 26.0 Newtons) .
En algunas modalidades, la composición formable puede además incluir un modificante de reología, por ejemplo, glicerol o carboximetilcelulosa .
En algunas modalidades, la sal de ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio de por lo menos aproximadamente 500,000 Daltons (Da) (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 0.8 MDa, por lo menos aproximadamente 1.0 MDa, por lo menos aproximadamente 1.2 MDa, por lo menos aproximadamente 1.5 MDa, por lo menos aproximadamente 1.8 MDa, o por lo menos aproximadamente 2.0 MDa) .
En casos donde las composiciones son composiciones de mezcla seca, una composición de mezcla seca puede incluir de aproximadamente 60% a aproximadamente 92% (por ejemplo, de
aproximadamente 70% a aproximadamente 92%, de aproximadamente 80% a aproximadamente 92%, de aproximadamente 85% a aproximadamente 92%, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 92%) en peso de DBM. En algunas modalidades, la composición de mezcla seca puede incluir de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 38% (por ejemplo, de aproximadamente 4% a aproximadamente 38%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 38%, de aproximadamente 9% a aproximadamente 38%, de aproximadamente 9% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 9% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 9% a aproximadamente 20%) en peso de una sal de ácido hialurónico. En modalidades, la composición de mezcla seca puede incluir de aproximadamente 3% a aproximadamente 10% (por ejemplo, de aproximadamente 3%, a aproximadamente 9%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 7%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 5%) en peso de humedad residual que se origina de tanto DBM y la sal de ácido hialurónico.
Cuando las composiciones son preparadas como tapones, la cantidad de DBM en un tapón puede estar en el intervalo de 25% a aproximadamente 88% en peso de la composición total (por ejemplo, de aproximadamente 35% a aproximadamente 88%, de aproximadamente 55% a aproximadamente 88%, de aproximadamente 60% a aproximadamente 88%, de aproximadamente 65% a aproximadamente 88%, de aproximadamente
75% a aproximadamente 88%, o de aproximadamente 85% a aproximadamente 88%) .
La cantidad de la sal de ácido hialurónico en un tapón puede estar en el intervalo de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 38% en peso de la composición total (por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 38%, o de aproximadamente 6% a aproximadamente 38%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 28%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 24%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 18%, o de aproximadamente 6% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 7% a aproximadamente 15%) . En algunas modalidades, el peso de la sal de ácido hialurónico es por lo menos aproximadamente 6% (por ejemplo por lo menos aproximadamente 7%, por lo menos aproximadamente 15%, o por lo menos aproximadamente 20%) en peso de la composición total. En algunas modalidades, el tapón contiene de aproximadamente 3% a aproximadamente 20% en peso de un líquido compatible biológico, por ejemplo, menos de 10% en peso. En algunas modalidades, el líquido compatible biológicamente puede ser agua. Por ejemplo, el líquido compatible biológico es humedad residual que puede ser de aproximadamente 3% a aproximadamente 20% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%) . La humedad residual u otro solvente volátil bajo puede ser medida por la
pérdida en métodos de secado. En ciertas modalidades, la pérdida en secado es de aproximadamente 3% a aproximadamente 20% (por ejemplo, de aproximadamente 3% a aproximadamente 17%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 12%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%) .
Un tamaño de partícula adecuado de la DBM en una composición formable, una composición de mezcla seca, y un tapón pueden estar en el intervalo de aproximadamente 70 mieras a aproximadamente 850 mieras, por ejemplo, de aproximadamente 150 mieras a aproximadamente 800 mieras o de 200 mieras a aproximadamente 800 mieras. Un tamaño de partícula adecuado de una sal de ácido hialurónico puede ser aproximadamente 600 mieras, o aproximadamente 500 mieras, o aproximadamente 400 mieras.
En algunas modalidades, la sal de ácido hialurónico en una composición formable tiene un peso molecular promedio de por lo menos aproximadamente 500,000 Daltons ((por ejemplo, por lo menos aproximadamente 0.8 Da, por lo menos aproximadamente 1.0 MDA, por lo menos aproximadamente 1.2 MDa, por lo menos aproximadamente 1.5 MDa, por lo menos aproximadamente 1.8 MDa, o por lo menos aproximadamente 2.0 MDa) . En algunas modalidades, la sal de ácido hialurónico en una composición seca o un tapón puede tener un peso molecular promedio de por lo menos aproximadamente 200,000 Daltons (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 0.4 MDa, por lo menos
aproximadamente 0.6 MDa, por lo menos aproximadamente 0.8 MDa, por lo menos aproximadamente 1.0 MDa, o por lo menos aproximadamente 1.2 MDa).
Las composiciones de la presente invención pueden ser composiciones formables, composiciones de mezcla seca, o los tapones .
Las composiciones pueden incluir una mezcla de por lo menos dos sales de ácido hialurónico, por ejemplo, una mezcla de dos sales de ácido hialurónico o una mezcla de más de dos (por ejemplo, tres o cuatro) sales de ácido hialurónico. En algunas modalidades, las composiciones pueden incluir una mezcla de dos sales de ácido hialurónico, la cual comprende una sal de ácido hialurónico de un primer peso molecular promedio y una sal de ácido hialurónico de un segundo peso molecular promedio. En algunas modalidades, la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio es aproximadamente 0.05-1.0 millones de Daltons (MDa) (por ejemplo, aproximadamente 0.05 MDa, aproximadamente 0.1 MDa, aproximadamente 0.3 MDa, aproximadamente 0.6 MDa, aproximadamente 0.8 MDa o aproximadamente 1.0 MDa).
En algunas modalidades, la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio es aproximadamente 0.1-1.0 millones de Daltons. En algunas modalidades, la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio es aproximadamente 0.3-1.0 millones de Daltons. En ciertas
modalidades, la sal de ácido hialuronico del primer peso molecular promedio es aproximadamente 0.3-0.8 millones de Daltons, por ejemplo, aproximadamente 0.3-0.6 millones de Daltons .
En algunas modalidades, la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio es aproximadamente 1.0-5.0 millones de Daltons (MDa) (por ejemplo, aproximadamente 1.0 MDa, aproximadamente 1.4 MDa, aproximadamente 2.0 MDa, aproximadamente 2.5 MDa, aproximadamente 3.0 MDa, aproximadamente 4.0 MDa, o aproximadamente 5.0 MDa) .
En algunas modalidades, la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio es aproximadamente 1.2-4.0 millones de Daltons. En ciertas modalidades, la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio es aproximadamente 1.0-3.0 millones de Daltons. Por ejemplo, la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio puede ser aproximadamente 1.0-2.0 millones de Daltons, por ejemplo, aproximadamente 1.0-1.4 millones de Daltons.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir una mezcla de dos sales de ácido hialurónico, la cual comprende una sal de ácido hialurónico de un primer peso molecular promedio y una sal de ácido hialurónico de un segundo peso molecular promedio. Es un aspecto de la presente invención que dos sales de ácido hialurónico en una composición permitan la manipulación de propiedades
reológicas de la composición.
En algunas modalidades, la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio puede ser aproximadamente 0.05-1.0 millones de Daltons y la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio puede ser aproximadamente 1.0-5.0 millones de Daltons. Por ejemplo, la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio puede ser aproximadamente 0.1-1.0 millones de Daltons y la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio puede ser aproximadamente 1.0-3.0 millones de Daltons. En ciertas modalidades, la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio puede ser 0.3-0.8 millones de Daltons y la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio puede ser 1.0-2.0 millones de Daltons. En otras modalidades, la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio puede ser 0.3-0.6 millones de Daltons y la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio puede ser aproximadamente 1.0-1.6 millones de Daltons. Por ejemplo, la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio puede ser 0.4-0.6 millones de Daltons y la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio puede ser aproximadamente 1.1-1.6 millones de Daltons.
La proporción en peso de una sal de ácido hialurónico de un primer peso molecular promedio a una sal de ácido hialurónico de un segundo peso molecular puede ser de
aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1 (por ejemplo, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, o aproximadamente 5:1). En algunas modalidades, la proporción en peso de la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio a la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio puede ser de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 4:1 (por ejemplo, de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:1, o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1). En ciertas modalidades, la proporción en peso de la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio a la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio puede ser de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:1.
En algunas modalidades, la diferencia de peso molecular promedio entre la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio y la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio es por lo menos aproximadamente 0.5 millones de Daltons (MDa) (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 0.5 MDa, por lo menos aproximadamente 0.7 MDa, por lo menos aproximadamente 0.9 MDa, o por lo menos aproximadamente 1.2 MDa) .
Las composiciones pueden además comprender un ingrediente activo farmacéuticamente. El ingrediente activo farmacéuticamente puede ser proteína morfogénica ósea,
factores de crecimiento de tejido, factores de crecimiento de insulina, antioxidantes, antibióticos, o una combinación de los mismos.
Las composiciones pueden incluir proteínas, las cuales pueden inducir la formación de hueso y cartílago. Por ejemplo, proteína morfogénica ósea, como BMP-2, BMP-4, BMP- 6, y BMP-7.
Las composiciones pueden también incluir una cantidad efectiva (ya sea presente en forma natural o agregada intencionalmente) de factores de crecimiento de tejido, por ejemplo TGF-B. En algunas modalidades, la composición puede tener factores de crecimiento de insulina, por ejemplo, IGF-1. En ciertas modalidades, la composición puede tener antioxidantes. Antioxidantes de ejemplo incluyen ascorbato, piruvato, y BHT. En otras modalidades, la composición puede incluir antibióticos como gentamicina y vancomicina .
Las composiciones pueden incluir una mezcla de dos o más ingredientes activos farmacéuticamente en una cantidad efectiva para promover el crecimiento de tejido. Por ejemplo, una mezcla de proteína morfogénica ósea y factores de crecimiento de tejido, por ejemplo, TGF-ß y BMP-2, o una mezcla de factores de crecimiento de insulina y factores de crecimiento de tejido, por ejemplo, TGF-ß y IGF-1.
Las composiciones pueden también incluir otros
agentes terapéuticos, por ejemplo, liberadores de dolor, ya sea para las afecciones descritas en la presente o algunas otras afecciones.
Estos ejemplos son solamente para propósito ilustrativo y cualesquiera otros agentes descritos en la literatura pueden ser usados.
Cuando se usan ingredientes activos farmacéuticamente en las composiciones, pueden ser mezclados simplemente con una sal de ácido hialurónico y matriz ósea desmineralizada (DBM) en forma de polvo o ser mezclados con un componente líquido. Alternativamente, los ingredientes activos farmacéuticamente pueden también ser conjugados con una sal de ácido, hialurónico.
Como se usa en la presente, la matriz ósea desmineralizada (DBM) puede ser preparada usando los métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos sintéticos generales son encontrados en la literatura. Ver Yee et al. Spine (2003), 28 (21) y Colnot et al. Clinical Orthopaedics and Related Research (2005), (435), 69-78) . Por ejemplo, la matriz ósea desmineralizada (DBM) puede ser preparada por extracción ácida de hueso aloinjerto, lo cual resulta en pérdida de la mayoría del componente mineralizado pero retención de proteínas de colágeno y no colágeno, incluyendo factores de crecimiento. La DBM puede ser procesada como granulos machados, polvo o trozos. Puede
ser formulada para uso como granulos, geles, material esponjoso o masilla y puede ser secado por congelamiento para almacenamiento. Adicionalmente, la DBM puede ser obtenida de fuentes comerciales como Tissue Banks International (TBI) , San Rafael, California o Exactech, Gainesville, Florida.
Un ácido hialurónico es un polisacárido de cadena larga lineal el cual comprende unidades de disacárido de D-glucuronato y N-acetilglucosamina repetidas. Puede ser obtenido, por ejemplo, ya sea por extracción a partir de tejidos animales, como crestas de gallo, y cordón umbilical (Klein, J., & Meyer, F. A., 1983, Biochem & Biophys . Acta, 755 (3) , 400-411) , por la remoción de material capsular de ácido hialurónico a partir de especies bacterianas, por ejemplo Streptococcus (Van Brunt, J, 1986, Biotechnology, 4, 780-782) .
El ácido hialurónico puede además ser sometido a irradiación gamma para permitir que ocurra la reducción de peso molecular deseada (Miller, R. & Shiedlin, A. Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 6,383,344). En algunas modalidades, el ácido hialurónico es esencialmente soluble en agua .
El ácido hialurónico puede ser ácido hialurónico modificado. Por ejemplo, el grupo carboxilo en la porción de ácido glucurónico de ácido hialurónico puede ser convertido a un grupo amida substituido. Los substituyentes adecuados del
grupo amida substituido anterior pueden incluir: un grupo aminoalquilo (la cadena alquileno de la cual puede ser substituida con uno o más, es decir, por ejemplo 1 a 8, y preferentemente 1 a 3 grupos hidroxilo) ; un grupo amino (polialquilenoxi) alquilo; un grupo amino (polialquilenamino) alquilo; un grupo mercapto (polialquilenalmino) alquilo; un grupo acriloiloxialquilo; un grupo acriloilaminoalquilo; y un grupo acriloilamino ( (polialquilenoxi) .
Además, un ácido hialurónico modificado puede también ser ácido hialurónico reticulado, el cual normalmente tiene un peso molecular superior. Un peso molecular superior de ácido hialurónico puede ser más eficaz debido a sus propiedades viscoelásticas mejoradas.
En pH fisiológico, el ácido hialurónico puede ser una sal. En casos donde una sal de ácido hialurónico es una sal con una base inorgánica, como el metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio o potasio) o metal alcalino térreo (magnesio o calcio), las sales son fácilmente obtenidas, por ejemplo, por hacer reaccionar ácido hialurónico con una base la cual contiene un metal alcalino o metal alcalino térreo. La sal de ácido hialurónico (por ejemplo, sal de plata) puede también ser preparada por métodos como describen las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 4,784,991 y 5,472,950. Además, la sal de ácido hialurónico puede
también ser comprada de una variedad de fuentes comerciales.
Las composiciones pueden además incluir un polisacárido modificado o natural, como quitosan, quitina, sulfato de condrotina, sulfato de queratan, sulfato de dermatan, heparina y sulfato de heparina.
Las composiciones pueden comprender una proteína natural, recombinante o sintética como el colágeno soluble o gelatina soluble o ácidos poliamino, como polilisina.
En algunas modalidades, las composiciones no incluyen ningún lípido. En otras modalidades, las composiciones incluyen menos de 12% en peso de lípido (por ejemplo, menos de 10%, o menos de 8%, o menos de 5%, o menos de 3%) .
Método de Uso
Las composiciones de la presente invención pueden ser usadas para reparar cartílago en un sujeto. Las composiciones pueden ser administradas al sujeto en un sitio de un defecto en tejido cartilaginoso o una combinación de defecto de hueso y cartílago como en defectos osteocondriales . Las composiciones de la presente invención pueden también ser usadas para reparar hueso o un defecto en otros tejidos como los meniscos, ligamento, tendón y anillos de discos intervertebrales. Las dosis efectivas dependerán de la afección de enfermedad que es tratada así como también por el juicio del médico que atiende dependiendo de factores como
la severidad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente y similares.
La composición administrada a un paciente puede estar en la forma de composiciones farmacéuticas (por ejemplo, composiciones formales, composiciones de mezcla seca, o tapones) descritos en la presente. Por lo tanto, la mezcla seca y el tapón pueden ser hidratados con un fluido biológico antes al uso. El pH de la composición hidratada es preferentemente entre 6.5 y 7.8, o preferente entre 6.8 y 7.4. Las composiciones pueden ser esterilizadas por técnicas de esterilización convencionales, o pueden ser esterilizadas por filtración. Las composiciones pueden ser empacadas para uso como son, o liofilizadas , las composiciones liofilizadas que son combinadas con un componente líquido estéril antes a la administración.
Las composiciones de la invención pueden ser aplicadas directamente al tejido y/o al sitio en necesidad de reparación de cartílago. En algunas modalidades, el sitio de tratamiento en el cuerpo puede ser preparado quirúrgicamente para remover tejidos anormales, seguido por colocar la composición de la presente invención en el área defecto. Alternativamente, la preparación quirúrgica incluye cortar, abrasar o perforar en regiones de tejido adyacente o regiones vascularizadas para crear canales para que las células o médula ósea migren en el tapón o masilla. Las composiciones
de la invención pueden ser usadas para llenar un defecto osteocondrial , o un defecto que incluye microfracturas , o un defecto condrial .
Preparación de las Composiciones
Para preparar la composición, tanto la DBM y la sal de ácido hialurónico pueden ser molidos para proporcionar el tamaño de partículas apropiado antes a combinarlos con los otros ingredientes, por ejemplo, menos de 600 mieras o menos de 850 mieras.
La DBM y la sal de ácido hialurónico pueden ser molidos usando procedimientos de molido conocidos como molido seco o húmedo para obtener un tamaño de partículas apropiado para una masilla o un tapón y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas de los compuestos de la invención pueden ser preparadas por procesos conocidos en la técnica, por ejemplo ver la publicación de Patente Internacional No. WO 2002/000196.
Las composiciones formables de la presente invención pueden ser preparadas por mezclar una mezcla seca de sal de ácido hialurónico y matriz ósea desmineralizada (DBM) con un componente líquido (por ejemplo, PBS) . Es un aspecto importante de la presente invención premezclar todos los componentes de polvo sólido, incluyendo la sal de ácido hialurónico y DBM, antes a agregar el componente líquido, por ejemplo, PBS.
La sal de ácido hialurónico y matriz ósea desmineralizada (DBM) pueden ser premezclados por aproximadamente 10-24 horas (por ejemplo, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 20 horas, o aproximadamente 24 horas) para formar una composición sólida la cual incluye una mezcla homogénea de DBM y la sal de ácido hialurónico. Cuando se refiere a la composición como homogénea, los ingredientes son típicamente dispersados uniformemente en toda la composición. De tal forma que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosis de unidad igualmente efectivas. Puede ser entendido que cuando una mezcla de por lo menos dos sales de ácido hialurónico ha sido usada en una composición, todas las sales de ácido hialurónico serán premezcladas con DBM. La mezcla puede ser realizada mecánicamente (por ejemplo, en un agitador de alta velocidad, como Turbula T2F) hasta que se forma una mezcla de polvo homogénea. Un componente líquido, como PBS, puede ser agregado a la mezcla de polvo homogénea. La mezcla resultante puede ser mezclada, como en un agitador de alta velocidad, por aproximadamente 12-36 horas (por ejemplo, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 30 horas, o aproximadamente 36 horas) . En algunas modalidades, un componente líquido puede ser agregado inmediatamente después de mezclar DBM y las sales de ácido
hialuronico. En otras modalidades, puede ser agregado un componente líquido justo antes del uso propuesto.
Es otro aspecto importante de la presente invención que dos sales de ácido hialuronico de diferentes pesos moleculares puedan ser utilizadas para crear pastas/masillas con propiedades reológicas y biológicas mejoradas y controladas. Una variedad de substancias útiles médicamente pueden ser preparadas por utilizar las enseñanzas de esta invención por agregar substancias a la composición durante el proceso de mezclado o directamente a la composición final. Para usar una mezcla de DBM y las sales de ácido hialuronico como un vehículo para suministro de fármaco in situ, los fármacos pueden ser mezclados con polvos de DBM y la sal de ácido hialuronico y entonces las composiciones pueden ser hidratadas. Alternativamente, los fármacos pueden ser mezclados con un componente líquido, como PBS y entonces se agregan a la composición de polvo premezcla.
El método de la presente invención permite la preparación de una masilla o pasta ósea usable con por lo menos aproximadamente 3.5% de concentración de la sal de ácido hialuronico en la composición. Las ventajas de usar concentraciones superiores de la sal de ácido hialuronico incluyen propiedades viscoelásticas mejoradas de la pasta. Además, la masilla o pasta preparadas por el método de la presente invención muestran buenas propiedades cohesivas y adhesión mínima. Por
ejemplo, la masilla no se adhiere a guantes de látex y mantiene la coherencia a través del proceso de manejo, y no se desmorona o "forma pastilla" . Además, se ha observado también buena maleabilidad. Por ejemplo, puede ser formada en varias conformaciones (por ejemplo, una esfera) y puede mantener la forma propuesta. En algunas modalidades, la masilla es premezclada con células germinales o células de médula ósea antes a la implantación. En alguna modalidad se implantan las composiciones en el defecto por manipulación de una masilla en el sitio. En otras modalidades, la composición es implantada en el defecto por inyección a través de una aguja a partir de una jeringa.
Las composiciones de la invención pueden también ser preparadas como un tapón. El tapón es un escarnio bioreabsorbible, diseñado únicamente para la reparación y reemplazo de hueso o cartílago. Al utilizar la combinación de HA y DBM de acuerdo a la invención, este material es diseñado para ser un andamio altamente poroso para soportar la incorporación y remodelación de hueso/cartílago. Es amigable biológicamente por absorber fluidos y nutrientes y únicamente diseñado para mechar la médula ósea en el andamio.
Un tapón puede ofrecer un medio más conveniente de suministro de andamio durante la cirugía de rodilla artroscópica húmeda. Un tapón con una estructura osteconductora, porosa la cual comprende la matriz ósea desmineralizada (DBM) y una sal de ácido hialurónico puede
ser obtenido por mezclar HA con DBM seguido por hidratación de la mezcla de polvo. Por ejemplo, un tapón puede ser preparado a partir de una mezcla de DBM y una sal de ácido hialurónico por liofilización u otro proceso de secado, en molde diseñado al gusto para optimizar el comportamiento del tapón y fijarse en el defecto osteocondrial . Un tapón es una formulación seca de DBM y una sal de ácido hialurónico y por lo tanto incrementará la estabilidad incrementada en temperatura ambiente. En algunas modalidades, el tapón puede incluir un plastificante . El plastificante preferido puede ser un glicerol o PEG. El plastificante puede ser mezclado con la mezcla de polvo, por ejemplo, matriz ósea desmineralizada y la sal de ácido hialurónico. En algunas modalidades, el tapón es premezclado con células germinales o células de médula ósea antes a la implantación.
Con el fin de que la invención descrita en la presente pueda ser más eficientemente entendida, se proporcionan a continuación los ejemplos. Debe ser entendido que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no son para ser interpretados como que limitan la invención en alguna forma.
Ejemplos 1-3: Preparación de una masilla o pasta ósea
Ejemplo 1
Materiales
Los polvos de sal de ácido hialurónico (HA) son
purificados a partir de la fermentación de Streptococcus zooepidemicus en Genzyme Corporation: MW=1.2 MDa, la matriz ósea desmineralizada de forma física (polvo fino) (DBM) es recibida de Tissue Banks International (TBI) , San Rafael, CA.
Método 1:
2.4 gramos de HA y 21.4 mi de componente líquido, PBS, son premezclados por 24 horas en agitador de alta velocidad (Turbula T2F, GelnMills, Inc., Clifton, New Jersey) . Después de 24 horas de mezclado, se prepara un hidrogel homogéneo. En este momento, se agregan 12 gramos de DBM. En el final del proceso, la composición no forma una masilla (HA/DBM composiciones de pasta) , sino más bien muestran una mezcla no uniforme que no incorporan toda la DBM.
Método 2
12 gramos de DBM y 2.4 gramos de HA son premezclados por 12 horas como polvos en un agitador de alta velocidad (Turbula T2F) para hacer una mezcla de polvo homogénea. En este momento, 21.4 mi de componente líquido, PBS, se agrega y se regresa el contenedor a un agitador de alta velocidad por 24 horas adicionales. En el final del proceso, se logra la masilla homogénea (HA/DBM composiciones de pasta) con buenas propiedades cohesivas y con mínima adhesión a los guantes de látex.
Tabla 1. Composiciones de masilla de HA/DBM usadas en el
Ejemplo 1
Tabla 2: Concentraciones calculadas de HA en la composición y
HA y DBM en la masilla en el Ejemplo 1
*concentración en la masilla (HA+DBM+PBS)
En el ejemplo 1, Método 1, se prepara la masilla por disolver primero HA en PBS y entonces mezclar en DBM para formar una masilla. Los resultados muestran que se forma una masilla no homogénea. Una porción de DBM no puede ser incorporada en la masilla. Además, parte de DBM no es humedecida con PBS. Esto es probable debido a la absorción competitiva de agua que ocurre entre HA y DBM. En el Ejemplo 1, Método 2, se prepara una masilla por dispersar uniformemente los polvos de HA y DBM y entonces agregar el PBS. Esto resulta en una masilla maleable uniforme y cohesiva.
Ejemplo 2
Materiales
Se purifica el polvo de sal de ácido hialurónico (HA) a partir de la fermentación de Streptococcus zooepidemicus en Genzyme Corporation: M = 1.2 MDa, forma
física (polvo fino) . Se purifica el polvo de HA a partir de la fermentación de Streptococcus zooepidemicus en Genzyme Corporation y entonces se envía para irradiación gamma para reducir el peso molecular a 500 kDa (Miller, R. & Shieldlin, a. Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 6,383,344), forma física (polvo fino). Se recibe la matriz ósea desmineralizada a partir de Tissue Banks International (TBI) San Rafael, Ca.
Método
12 gramos de DBM y 2 gramos de peso molecular de HA 1.2 MDa y 1 gramo de peso molecular HA de 500 kDa son premezclados por 12 horas como polvos en un agitador de alta velocidad (Turbula T2F) para hacer una mezcla de polvo homogénea. En este momento, se agregan 21.4 mi de componente líquido PBS y se regresa el recipiente a un agitador de alta velocidad por 24 horas adicionales. En el final del proceso, se logra la masilla (HA/DBM composiciones de pasta) con buenas propiedades cohesivas y con mínima adhesión a guantes de látex.
Tabla 3. Composiciones de masillas de HA/DBM usadas en el
Ejemplo 2
Mw de Mw de DBM PBS Total HA: 0.5 MDa HA=1.2 MDa
1 gramo 2 gramos 12 gramos 21.4 gramos 36.4 gramos
Tabla 4. Concentraciones calculadas de HA en la composición y
HA y DBM en la masilla en el Ejemplo 2
** Concentración en la masilla (HA+DBM+PBS)
En el Ejemplo 2, se logra una masilla con buenas propiedades cohesivas y con mínima adhesión a guantes de látex usando 14% de HA en la composición. Además, esta composición usa dos pesos molecular de HA, 0.5 y 1.2 MDa de HA. Mezclar dos componentes de HA de peso molecular permite la manipulación de propiedades reológicas.
Ejemplo 3
Materiales
El polvo de sal de ácido hialurónico (HA) es purificado de la fermentación de Streptococcus zooepidemicus en Genzyme Corporation: MW=1.2 MDa, forma física (polvo fino) . Se purifica el polvo de Ha a partir de la fermentación de Streptococcus zooepidemicus en Genzyme Corporation y entonces se envía para irradiación gamma para reducir el peso molecular a 500 kDa (Miller, R & Schieldlin, A, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica no 6,383,344), forma física (polvo fino) . Se recibe la matriz ósea desmineralizada a partir de Tissue Banks International (TBI) San Rafael, CA.
Método
Se premezclan 9 gramos de DBM, 1.9 gramos de HA de
peso molecular 1.2 MDa y 0.85 gramos de HA de peso molecular de 500 kDa por 12 horas como polvos en un agitador de alta velocidad (Turbula T2F) para hacer una mezcla de polvo homogénea. 0.9 gramos (1.4 mi) de polvos mezclados son colocados en un bote de peso y se agregan 1.5 gramos de PBS . Después de esta adición, se mezclan el polvo y PBS con la espátula hasta que se logra una masilla homogénea (30 segundos) .
Tabla 5 Composiciones de polvo HA/DBM usado en el Ejemplo 3
Tabla 6. Composiciones de masilla de HA/DBM usada en el
Ejemplo 3
En el Ejemplo 3, se logra la masilla con buenas propiedades cohesivas y con mínima adhesión a los guantes de látex usando 23% de HA en la mezcla de HA/DBM. Después de que los polvos son mezclados, se agrega PBS como se necesite para crear una pasta con propiedades reológicas deseadas Además, esta composición usa dos pesos moleculares de HA, HA de 0.5 y 1.2 MDA. El mezclar componentes de HA de dos pesos moleculares permite la manipulación de las propiedades reológicas .
Ejemplo 4: Fuerza de Extrusión y Mediciones de la Fuerza de Extrusión para Masillas Aceptables
Se desarrolla la prueba adicional para caracterizar propiedades mecánicas de HA/DBM. La fuerza de extrusión de jeringa Instron es una prueba usada para caracterizar las propiedades de la masilla. En esta prueba, se mide la fuerza requerida para empujar el material a través de una jeringa de 3 mi con un diámetro de 86 mm y agujas 15 de calibre 1-/2, en proporción constante. Se mide la fuerza de extrusión durante la compresión en la velocidad 0.5 mm/seg hasta que se alcanza una meseta (ver la figura 1) . Se miden cinco formulaciones HA/DBM y se comparan con DBX™ (DBM disponible comercialmente de Synthes, PA) .
Tabla 7
Ejemplo 5: Absorción de Formulaciones de Tapón de HA-DBM
Se prepara la masilla de HA-DBM como se describe en el Ejemplo 2 o por mezclar manualmente los polvos de HA-DBM con el componente líquido PBS en dos jeringas con el conector
de jeringa luer-lock. Se carga la masilla homogénea en moldes de Teflón con las dimensiones deseadas. Se congela la masilla conformada dentro del molde en -80°C por al menos 4 horas antes al secado por congelación durante la noche. Los tapones secos de HA-DBM resultantes son removidos de los moldes de teflón.
Para optimizar la capacidad de un tapón para mechar la médula ósea en el andamio, se prueba la absorción de las diferentes formulaciones de tapón en el siguiente método.
Método
Ambos extremos de una jeringa de 1 mi son cortados y se adhiere una malla de polipropileno de 105-149 um a un extremo de la jeringa. Un tapón de HA-DBM es colocado en cada jeringa y se registra la altura inicial del tapón. Se coloca la jeringa en un tubo cónico de 15 mi y se coloca el tinte en PBS en el tubo para cubrir justo el extremo inferior de la jeringa (extremo con filtro unido) . Se colocan las muestras en 37°C. Se registra la migración de tinte en cada tapón sobre un periodo de 7 días. Se usa el tiempo para que se absorba 100% de tinte en el tapón para comparar las proporciones de absorción para varias formulaciones.
Tabla 8
A partir de estos datos, parece que una proporción más lenta de absorción es atribuida a HA de mayor peso molecular y/o una concentración superior de HA.
Ejemplo 6: Hinchado de Formulaciones de Tapón de HA-DBM
Para mantener una concentración máxima de DBM in vivo, son deseables tapones con hinchado mínimo. Para medir el hinchado, se prueban diferentes formulaciones de tapón en el siguiente método:
Método
Ambos extremos de una jeringa de 1 mi se cortan y se adhiere una malla de polipropileno de 5 um a un extremo de la jeringa. Se coloca un tapón de HA-DBM en cada jeringa y se registra la altura inicial del tapón. Se coloca la jeringa en un tubo cónico de 15 mi y se coloca el PBS en el tubo y dentro de la jeringa. Se colocan las muestras en 37°C. Se registra la altura de cada tapón sobre un periodo de 72 horas. La diferencia en la altura del tapón es usada para calcular el porcentaje de hinchamiento .
Tabla 9
A partir de estos datos, parece que un incremento en el hinchamiento se atribuye a HA de mayor peso molecular. La concentración de HA puede también afectar el hinchamiento de tapones de HA-DBM.
Ejemplo 7: Evaluación de Suministro Artroscópico de
Formulaciones de Tapón de HA/DBM
Se prueba la capacidad del tapón para retener la integridad durante el manejo en los siguientes métodos :
Método
Se usa una articulación de rodilla sintética, articulante para simular las condiciones de suministro artroscópicas . Se usa el equipo artroscópico estándar para crear puertas de acceso en la rodilla y para
visualizar el procedimiento dentro de la cápsula de la articulación. Se usa el equipo de manejo de fluido estándar para controlar las proporciones de flujo de control dentro de la cápsula de la articulación y para distender la cápsula de articulación como sea necesario. Los defectos osteocondriales son creados en los cóndilos mediales y femorales. Los tapones HA/DBM son cargados en un tubo y un dispositivo taponador. El extremo distal del dispositivo se introduce en el espacio de la articulación a través de la cánula y se alinea con el defecto. En este punto, se inicia el flujo de fluido constante y se implanta el tapón HA/DBM en el defecto osteocondrial por avanzar el taponador. Se evalúan los tapones para propiedades de integridad y retención bajo condiciones de fluidez durante y después de la implantación (5-60 minutos) .
Los resultados de las pruebas (Tabla 10) indican que las formulaciones del tapón con una concentración de HA de 6% y un peso molecular de 200,000 Daltons se desplazan del sitio de aplicación bajo flujo de fluido constante. En contraste, los tapones con una concentración de HA de 6% ó superior y por lo menos un peso molecular de 450,000 Daltons son exitosamente retenidos en el sitio de la aplicación bajo flujo de fluido constante.
Tabla 10
Ejemplo 8: Prueba de Compresión no confinada de Formulaciones de Tapón de HA/DBM
Método
Se usa un instrumento de prueba mecánico Instron para medir las propiedades compresivas no confinadas de los tapones HA/DBM secos. En el inicio de cada prueba, los tapones son precargados en 1N en una velocidad de 1 mm/min. Después de la precarga, se comprimen los tapones como se describe en la Tabla 11 en una velocidad de 1 mm/min hasta que se logra una cepa compresiva de 13%. Los valores para tensión compresiva (en 10% de presión) y módulo (entre 5 y 10% de presión) son calculados a partir de la curva de tensión-presión .
Tabla 11
Los especímenes 1-3 exhiben tensión de compresión adecuada. Estos resultados son basados en la prueba de 3 tapones individuales los cuales comprenden 12% de HA (450 Kda) + 88% de DBM. Esta formulación pasa la evaluación artroscópica como se muestra en la Tabla 10, entrada C.
Todas las características descritas en esta especificación pueden ser combinadas en varias formas. Cada características descrita en esta especificación puede ser reemplazada por una característica alternativa que sirve al mismo propósito, equivalente o similar. De esta forma, a menos que se establezca expresamente de otra forma, cada característica descrita es solamente un ejemplo de una serie genérica de características equivalentes o similares.
Serán aparentes varias modificaciones de la
invención, además de aquellas descritas en la presente, para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción mencionada anteriormente. Las modificaciones son también propuestas para caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
51
30. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la composición además comprende un modificante de reología.
31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el modificador de reología es glicerol o carboximetilcelulosa.
32. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la composición es una composición formable, caracterizado porque comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% en peso de matriz ósea desmineralizada .
33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la composición comprende por lo menos de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 25% en peso de la sal de ácido hialurónico .
34. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la composición comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 15% en peso de la sal de ácido hialurónico.
35. El método de conformidad con la reivindicación
32, caracterizado porque la composición comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 9% en peso de la sal de ácido hialurónico.
36. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la composición comprende de
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una composición formable caracterizada porque comprende aproximadamente 25% a aproximadamente 40% en peso de la matriz ósea desmineralizada, de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 25% en peso de una sal de ácido hialurónico, y de aproximadamente 40% a aproximadamente 72% en peso de un líquido compatible biológicamente. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal de ácido hialurónico es una sal de sodio, sal de potasio, o sal de calcio del ácido hialurónico. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el líquido compatible biológicamente es PBS, agua, solución salina o LRS. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el líquido compatible biológicamente es PBS. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un modificador de reología. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el modificador de reología es glicerol o carboximetilcelulosa . 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 35% en peso de matriz ósea desmineralizada. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 15% en peso de la sal de ácido hialurónico. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 9% en peso de la sal de ácido hialurónico. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal de ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio de por lo menos aproximadamente 500,000 Daltons . 11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende una mezcla de por lo menos dos sales de ácido hialurónico. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende una mezcla de dos sales de ácido hialurónico, la cual comprende una sal de ácido hialurónico de un primer peso molecular promedio y una sal de ácido hialuronico de un segundo peso molecular promedio . 13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la sal de ácido hialuronico del primer peso molecular promedio es aproximadamente 0.05-1.0 millones de Daltons . 14. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la sal de ácido hialuronico del segundo peso molecular promedio es aproximadamente 1.0-5.0 millones de Daltons. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la proporción de peso molecular promedio de la sal de ácido hialuronico del primer peso molecular promedio a la sal de ácido hialuronico del segundo peso molecular promedio está en el intervalo de 1:5 a 5:1. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la diferencia de peso molecular promedio entre la sal de ácido hialuronico del primer peso molecular promedio y la sal de ácido hialuronico del segundo peso molecular promedio es por lo menos aproximadamente 0.5 millones de Daltons. 17. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque cuando se somete a la prueba de fuerza de extrusión de jeringa Instron (ISEF) , la composición exhibe una fuerza de extrusión de aproximadamente 12.0 Newtons a aproximadamente 30.0 Newtons . 18. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la fuerza de extrusión es de aproximadamente 18.0 Newtons a aproximadamente 26.0 Newtons. 19. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la fuerza de extrusión es medida en una jeringa de 3 mi con un diámetro de 8.6 mm y agujas calibre 15 1-1/1. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un ingrediente activo farmacéuticamente. 21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el ingrediente activo farmacéuticamente es proteína morfogénica ósea, factores de crecimiento de tejido, factores de crecimiento de insulina, antioxidantes, antibióticos, o combinaciones de factores de crecimiento . 22. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el ingrediente activo farmacéuticamente se selecciona de BMP-2, BMP-4, BMP- 6, BMP-7, TGF-B, IGF-1, ascorbato, piruvato, BHT, gentamicina, vancomicina, la combinación de TGF-ß y BMP-2 y la combinación de TGF-ß y IGF-1. 23.. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el ingrediente activo farmacéuticamente es conjugado con la sal de ácido hialurónico . 24. Un método para reparar cartílago en un sujeto caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en un sitio de un defecto en tejido cartilaginoso una cantidad efectiva de una composición, la composición la cual comprende matriz ósea desmineralizada y una sal de ácido hialurónico. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la sal de ácido hialurónico es una sal de sodio, sal de potasio, o sal de calcio del ácido hialurónico . 26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la composición además comprende un líquido compatible biológicamente. 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el líquido compatible biológicamente es PBS, agua, solución salina o LRS . 28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el líquido compatible biológicamente es PBS . 29. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el líquido compatible biológicamente es agua. aproximadamente 40% a aproximadamente 72% en peso de un líquido compatible biológicamente. 37. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la composición es una composición de mezcla seca, la cual comprende de aproximadamente 60% a aproximadamente 92% en peso de matriz ósea desmineralizada. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la composición comprende por lo menos de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 38% en peso de la sal de ácido hialurónico. 39. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la composición comprende de aproximadamente 3% a aproximadamente 10% en peso de un líquido compatible biológicamente. 40. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la composición es un tapón, el cual comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 88% en peso de matriz ósea desmineralizada. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la composición comprende por lo menos de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 38% en peso de la sal de ácido hialurónico. 42. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la composición además comprende de aproximadamente 3% a aproximadamente 20% en peso de un líquido compatible biológicamente. 43. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la composición además comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso de un líquido compatible biológicamente. 44. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la composición comprende una mezcla de por lo menos dos sales de ácido hialurónico. 45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la composición comprende una mezcla de dos sales de ácido hialurónico, la cual comprende una sal de ácido hialurónico de un primer peso molecular promedio y una sal de ácido hialurónico de un segundo peso molecular promedio . 46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio es aproximadamente 0.05-1.0 millones de Daltons . 47. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio es aproximadamente 1.0-5.0 millones de Daltons. 48. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la proporción de peso molecular promedio de la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio a la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio está en el intervalo de 1:5 a 5:1. 49. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la diferencia de peso molecular promedio entre la sal del ácido hialurónico del primer peso molecular y la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio es por lo menos aproximadamente 0.5 millones de Daltons. 50. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la composición además comprende un ingrediente activo farmacéuticamente. 51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es proteína morfogénica ósea, factores de crecimiento de tejido, factores de crecimiento de insulina, antioxidantes, antibióticos, o combinaciones de factores de crecimiento . 52. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es seleccionado de BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP-7, TGF-B, IGF-1, ascorbato, piruvato, BHT, gentamicina, vancomicina, la combinación de TGF-ß y BMP-2 y la combinación de TGF-ß y IGF-1. 53. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es conjugado con la sal de ácido hialurónico . 54. Un método para preparar una composición formable, la cual comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% en peso de la matriz ósea desmineralizada, de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 25% en peso de una sal de ácido hialurónico, y de aproximadamente 40% a aproximadamente 72% en peso de un líquido compatible biológicamente, caracterizado porque comprende mezclar los componentes sólidos, seguido por la adición de un componente líquido. 55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque los componentes sólidos comprenden la matriz ósea desmineralizada y la sal de ácido hialurónico. 56. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la sal de ácido hialurónico es una sal de sodio, sal de potasio, o sal de calcio del ácido hialurónico . 57. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el componente líquido es un líquido compatible biológicamente. 58. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el líquido compatible biológicamente es PBS, agua, solución salina o L S . 59. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el líquido compatible biológicamente es agua. 60. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el componente líquido es agregado antes al uso propuesto. 61. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la composición además comprende un modificador de reología. 62. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el modificador de reología es glicerol o carboximetilcelulosa . 63. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la sal de ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio de por lo menos aproximadamente 200 , 000 Daltons . 64. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la composición comprende una mezcla de por lo menos dos sales de ácido hialurónico. 65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la composición comprende una mezcla de dos sales de ácidos hialurónicos , que comprende una sal de ácido hialurónico de un primer peso molecular promedio y una sal de ácido hialurónico de un segundo peso molecular promedio . 66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio es aproximadamente 0.05-1.0 millones de Daltons . 67. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la sal del ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio es aproximadamente 1.0-5.0 millones de Daltons. 68. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la proporción de peso molecular promedio de la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio a la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio está en el intervalo de 1:5 a 5:1. 69. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la diferencia en peso molecular promedio entre la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio y la sal del ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio es por lo menos aproximadamente 0.5 millones de Daltons. 70. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la composición además comprende un ingrediente activo farmacéuticamente. 71. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es proteína morfogénica ósea, factores de crecimiento de tejido, factores de crecimiento de insulina, antioxidantes, antibióticos, o combinaciones de factores de crecimiento . 72. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es seleccionado de BMP-2, BMP-4, BMP-6, TGF-B, IGF-1 ascorbato, piruvato, BHT, gentamicina, vancomicina, la combinación de TGF-beta y BMP-2 y la combinación de TGF-beta y IGF-1. 73. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es conjugado con la sal del ácido hialurónico . 74. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es mezclado con la matriz ósea desmineralizada y la sal de ácido hialurónico. 75. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es mezclado con el componente líquido. 76. Una composición de mezcla seca caracterizada porque comprende de aproximadamente 60% a aproximadamente 92% en peso de la matriz ósea desmineralizada, de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 38% en peso de una sal de ácido hialurónico, y de aproximadamente 3% a aproximadamente 10% en peso de un líquido compatible biológicamente. 77. La composición de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque la sal del ácido hialurónico es una sal de sodio, sal de potasio, o sal de calcio del ácido hialurónico. 78. La composición de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque la sal del ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio de por lo menos aproximadamente 200,000 Daltons. 79. La composición de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque comprende una mezcla de por lo menos dos sales de ácido hialurónico. 80. La composición de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque comprende una mezcla de dos sales de ácido hialurónico, una sal de ácido hialurónico de un primer peso molecular promedio y una sal del ácido hialurónico de un segundo peso molecular promedio. 81. La composición de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque la sal del ácido hialurónico del primero peso molecular promedio es aproximadamente 0.05-1.0 millones de Daltons. 82. La composición de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque la sal del ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio es aproximadamente 1.0-5.0 millones de Daltons. 83. La composición de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque además comprende un ingrediente activo farmacéuticamente. 84. La composición de conformidad con la reivindicación 83, caracterizada porque el ingrediente activo farmacéuticamente es proteína morfogénica ósea, factores de crecimiento de tejido, factores de crecimiento de insulina, antioxidantes, antibióticos, o combinaciones de factores de crecimiento . 85. La composición de conformidad con la reivindicación 83, caracterizada porque el ingrediente activo farmacéuticamente se selecciona de BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP-7, TGF-B, IGF-1, ascorbato, piruvato, BHT, gentamicina, vancomicina, la combinación de TGF-beta y BMP-2 y la combinación de TGF-beta y IGF-1. 86. La composición de conformidad con la reivindicación 83, caracterizada porque el ingrediente activo farmacéuticamente es conjugado con la sal de ácido hialurónico . 87. Un tapón caracterizado porque comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 88% en peso de matriz ósea desmineralizada y de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 38% en peso de una sal de ácido hialurónico y de aproximadamente 3% a aproximadamente 20% en peso de un líquido compatible biológicamente. 88. El tapón de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el líquido compatible biológicamente está en aproximadamente 5-10% en peso. 89. El tapón de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el líquido compatible biológicamente es agua. 90. El tapón de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque los polvos además comprenden un plastificante . 91. El tapón de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el plastificante es glicerol o PEG. 92. El tapón de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque la sal de ácido hialurónico es una sal de sodio, sal de potasio, o sal de calcio de la sal de ácido hialurónico. 93. El tapón de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque comprende por lo menos aproximadamente 6% en peso de la sal de ácido hialurónico. 94. El tapón de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 24% en peso de la sal de ácido hialurónico. 95. El tapón de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 18% en peso de la sal de ácido hialurónico. 96. El tapón de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque la sal del ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio de por lo menos aproximadamente 200,00 Daltons. 97. El tapón de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porgue comprende una mezcla de por lo menos dos sales de ácido hialuronico. 98. El tapón de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque comprende una mezcla de dos sales de ácido hialuronico, que comprende una sal de ácido hialuronico de un primer peso molecular promedio y una sal de ácido hialuronico de un segundo peso molecular promedio. 99. El tapón de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque la sal del ácido hialuronico del primer peso molecular promedio es aproximadamente 0.05-1.0 millones de Daltons . 100. El tapón de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque la sal del ácido hialuronico del segundo peso molecular promedio es aproximadamente 1.0-5.0 millones de Daltons. 101. El tapón de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque la proporción de peso molecular promedio de la sal de ácido hialuronico del primer peso molecular promedio a la sal del ácido hialuronico del segundo peso molecular promedio está en el intervalo de 1:5 a 5:1. 102. El tapón de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque la diferencia de peso molecular promedio entre la sal del ácido hialurónico del primer peso molecular promedio y la sal del ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio es por lo menos aproximadamente 0.5 millones de Daltons . 103. El tapón de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque los polvos además comprenden un ingrediente activo farmacéuticamente. 104. El tapón de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es proteína morfogénica ósea, factores de crecimiento de tejido, factores de crecimiento de insulina, antioxidantes, antibióticos, o combinaciones de factores de crecimiento . 105. El tapón de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es seleccionado de BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP-5, TGF-B, IGF-1, ascorbato, piruvato, BHT, gentamicina, vancomicina, la combinación de TGF-beta y BMP-2 y la combinación de TGF-beta y IGF-1. 106. El tapón de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es conjugado con la sal del ácido hialurónico . 107. El tapón de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el tapón exhibe una tensión de compresión no confinada de por lo menos aproximadamente 1.55 MPA. 108. Un método para formar un tapón caracterizado porque comprende a) proporcionar polvos de matriz ósea desmineralizada y una sal de ácido hialurónico, b) mezclar los polvos, c) agregar un componente liquido para formar un material similar a masilla, d) colocar la masilla en un molde, y e) secar la masilla conformada para formar un tapón. 109. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque la sal del ácido hialurónico es una sal de sodio, sal de potasio, o sal de calcio de la sal de ácido hialurónico. 110. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el tapón comprende menos de aproximadamente 20% en peso de un líquido compatible biológicamente . 111. El método de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque el tapón comprende menos de aproximadamente 10% en peso de un líquido compatible biológicamente . 112. El método de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque el líquido compatible biológicamente es agua. 113. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque los polvos además comprenden un plastificante . 114. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el plastificante es glicerol o PEG. 115. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el tapón comprende por lo menos aproximadamente 6% en peso de la sal de ácido hialurónico. 116. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el tapón comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 24% en peso de la sal de ácido hialurónico. 117. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el tapón comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 18% en peso de la sal de ácido hialurónico. 118. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque la sal de ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio de por lo menos aproximadamente 200 , 000 Daltons . 119. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el tapón comprende una mezcla de por lo menos dos sales de ácido hialurónico. 120. El método de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado porque la composición comprende una mezcla de dos sales de ácido hialurónico, la cual comprende una sal de ácido hialurónico de un primer peso molecular promedio y una sal de ácido hialurónico, el cual comprende una sal de ácido hialurónico de un primer peso molecular promedio y una sal de ácido hialurónico de un segundo peso molecular promedio . 121. El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio es aproximadamente 0.05-1.0 millones de Daltons . 122. El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio es aproximadamente 1.0-5.0 millones de Daltons. 123. El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque la proporción de peso molecular promedio de la sal de ácido hialurónico del primer peso molecular promedio a la sal de ácido hialurónico del segundo peso molecular está en el intervalo de 1:5 a 5:1. 124. El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque la diferencia del peso molecular promedio entre la sal del ácido hialurónico del primer peso molecular promedio y la sal del ácido hialurónico del segundo peso molecular promedio es por lo menos aproximadamente 0.5 millones de Daltons. 125. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque los polvos además comprenden un ingrediente activo farmacéuticamente. 126. El método de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es proteína morfogénica ósea, factores de crecimiento de tejido, factores de crecimiento de insulina, antioxidantes, antibióticos, o combinaciones de factores de crecimiento. 127. El método de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es seleccionado del BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP-7, TGF-B, IGF-1, ascorbato, piruvato, BHt, gentamicina, vancomicina, la combinación de TGF-beta y BMP-2 y la combinación de TGF-beta y IGF-1. 128. El método de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el ingrediente activo farmacéuticamente es conjugado con la sal del ácido hialurónico. 129. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el secado es liofilizante , secado por aire, u horno o secado al vacío. 130. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el tapón es además acondicionado para lograr un contenido de humedad de aproximadamente 3-20% en peso. 131. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque el contenido de humedad es de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso.
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