[go: up one dir, main page]

MX2011009498A - Combinaciones farmaceuticas que comprenden rdea119/bay 869766 para el tratamiento de canceres especificos. - Google Patents

Combinaciones farmaceuticas que comprenden rdea119/bay 869766 para el tratamiento de canceres especificos.

Info

Publication number
MX2011009498A
MX2011009498A MX2011009498A MX2011009498A MX2011009498A MX 2011009498 A MX2011009498 A MX 2011009498A MX 2011009498 A MX2011009498 A MX 2011009498A MX 2011009498 A MX2011009498 A MX 2011009498A MX 2011009498 A MX2011009498 A MX 2011009498A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
effective amount
therapeutically effective
difluoro
fluoro
cancer
Prior art date
Application number
MX2011009498A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark S Chapman
Original Assignee
Ardea Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42135921&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011009498(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ardea Biosciences Inc filed Critical Ardea Biosciences Inc
Publication of MX2011009498A publication Critical patent/MX2011009498A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Composiciones y métodos para tratar distintos tipos de cáncer específicos, incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, melanoma, hepatoma y adenocar-cinoma. En particular, se describen composiciones y métodos que comprenden la administración, ya sea simultánea o sucesiva, de combinaciones farmacéuticas que comprende (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo fe-nilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonamida con otros compuestos, a pacientes que sufren de cáncer.

Description

COMBINACIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN RDEA119/BAY 869766 PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCERES ESPECÍFICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones y métodos para tratar distintos tipos de cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las neoplasias pueden ser benignas o malignas. Los distintos tipos de cáncer constituyen un grupo de neoplasias malignas. Los distintos tipos de cáncer se caracterizan por la presencia de células que presentan un crecimiento, invasión y, a veces, metástasis descontrolados. Las neoplasias benignas, que son autolimitadas, no presentan invasión o metástasis.
Los oncogenes son formas mutadas de determinados genes celulares normales ("proto-oncogenes"). En determinados casos, los oncogenes codifican versiones anormales de los componentes de una vía de señales (como p.ej., las tirosina quinasas de receptores, serina-treonina quinasas o moléculas de señalización descendentes en la vía.) SUMARIO DE LA INVENCIÓN En la presente se describe, en algunas formas de realización, un método para tratar cáncer de pulmón de célula no pequeña que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de 3-(6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)benzonitrilo: En la presente se describe, en ciertas instancias, una composición que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y 3-(6J-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)benzonitrilo: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar cáncer de pulmón de célula no pequeña, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofe-nilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopro-poxi)quinazolin-4-amina: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar cáncer de mama, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar cáncer de tiroides, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilami-no)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina: En la presente se describe, en ciertas instancias, una composición que comprende: (una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofe-nilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar cáncer de pulmón de célula no pequeña, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de; una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de 4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il]- 1 H-pirimidin- 2-ona: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar melanoma, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxife-nil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de 4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il]- 1 H-pirimidin- 2-ona: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar cáncer de mama, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxife-nil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de 4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il]- 1 H-pirimidin- 2-ona: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar cáncer de páncreas, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una . cantidad efectiva de 4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il]- 1 H-pirimidin- 2-ona: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar cáncer de tiroides, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxi-fenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de 4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il]- 1 H-pirimidin- 2-ona: En la presente se describe, en ciertas instancias, una composición que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y 4-amino-1 -[3,3-difluoro-4-h¡droxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il]- 1 H-pirim¡din- 2-ona: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar cáncer de tiroides, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofen¡lamino)-6-metoxi-fenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de N-hidroxi-N'-fenil-octandiamida: En la presente se describe, en ciertas instancias, una composición que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonam¡da, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y N-hidroxi-N'-fenil-octandiamida: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar melanoma, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxife-nil)-1-(2,3-dihidroxiprop¡l)c¡clopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de 4-met¡l-5-oxo- 2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7',9-trien-9-carboxamida: En la presente se describe, en ciertas instancias, una composición que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclo-propan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de' la misma; y 4-metil-5-oxo-.2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trien- 9-carboxamida: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar cáncer de mama, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de N-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]-6-[5-[(2-metilsulfoniletilamino)metil]-2-furil]quinazolin-4-amina: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar cáncer de tiroides, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxi-fenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de N-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]-6-[5-[(2-metilsulfoniletilamino)met¡l]-2-furil]quinazolin-4-amina: En la presente se describe, en ciertas instancias, una composición que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y N-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]-6-[5-[(2-metilsulfoniletilamino)metil]-2-furil]quinazolin-4-amina: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar adenocarcinoma, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxife-nil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de 3-h¡drox¡-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato de (1 R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E.21 S.23S, 26R,27R,34aS)-9,27-dihidroxi-10,21 -dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-1 ,5,11 ,28,29-pentaoxo-1 ,4,5,6,9,10,11 ,12, 13,14,21, 22,23,24,25,26,27,28,29,31 , 32,33,34,34a-tetracosahidro-3H-23,27-epoxipirido[2,1-c][1 ,4]oxazaciclohentriacontin-3-il]propil}-2-metoxiciclohex¡lo: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar hepatoma, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxi-fenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoato de (1 R,2R.,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R, 10R,12R,14S,15E,17E,19E,21 S, 23S.26R, 27R,34aS)-9,27-dihidroxi-10,21- dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-1 ,5,11 ,28,29-pentaoxo-1 , 4,5,6,9,10,11 ,12,13,14, 21 ,22,23,24,25,26,27, 28,29,31 , 32,33,34,34a-tetracosa idro-3H-23,27-epox¡p¡rido[2, 1- c][1 ,4]oxazaciclohentriacontin-3-il]propil}-2-metoxiciclohexilo: En la presente se describe, en ciertas instancias, una composición que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6- metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y 3-h¡droxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato de (1 R,2R,4S)-4-{(2R)-2- [(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S, 15E.17E.19E, 21 S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-dihidrox¡-10,21- dimetoxi-6,8,12, 14,20, 26-hexametil-1 , 5,11 ,28,29-pentaoxo-1 , 4,5,6,9, 10,11 , 12, 13, 14,21 ,22,23,24,25,26,27,28,29, 31 ,32,33,34,34a-tetracosahidro-3H-23,27-epoxipirido[2, 1 - c][1 ,4]oxazaciclohentriacontin-3-il]propil}-2-metoxiciclohexilo: En la presente se describe, en ciertas instancias, un método para tratar cáncer de colon, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxífe- n¡l)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y una cantidad efectiva de dihidroxi-12-[(2R)-1 -[(1 S,3R,4R)-4-(2-hidroxietoxi)-3-me- toxic¡clohexil]propan-2-il]-19,30-d¡metoxi-15,17,21 ,23,29,35-hexametil-11 ,36-dioxa-4-azatrici- clo[30,3, 1 ,04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10, 14,20-pentona: En la presente se describe, en ciertas instancias, una composición que comprende: (una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma; y Dihidroxi-12-[(2R)-1-[(1 S,3R,4R)-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxiciclohexil]propan-2-il]-19,30-dimetoxi-15,17,21 ,23, 29,35-hexametil-11 ,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3, 1 ,04, 9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3, 10,14,20-pentona: En algunas formas de realización, la composición divulgada en la presente comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas formas de realización, la composición divulgada en la presente comprende además uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales.
En la presente se divulga, en determinadas formas de realización, un conjunto de elementos para tratar a un sujeto que sufre de cáncer, que comprende: una composición divulgada en la presente; e instrucciones para administrar la composición para tratar el cáncer.
En algunas formas de realización, en la presente se divulga un método que además comprende administrara una terapia adicional.
En algunas formas de realización, en la presente se divulga un método que además comprende administrara una terapia de radiación.
En algunas formas de realización, el método divulgado en la presente comprende además uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las características novedosas de la invención se describen en particular en las reivindicaciones adjuntas. Se podrá lograr una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención con referencia a la siguiente descripción detallada que describe las formas de realización ilustrativas, en donde se utilizan los principios de la invención y las figuras adjuntas donde: La Figura 1 muestra un isobolograma teórico que muestra curvas para una interacción cero entre dos drogas (solamente efecto aditivo), interacción negativa (antagonismo) e interacción positiva (sinergia).
La Figura 2 muestra isobologramas para TA1 con TA2 en células A549 NSCLC.
La Figura 3 muestra isobologramas para TA1 con TA3 en células A549 NSCLC.
La Figura 4 muestra isobologramas para TA1 con TA3 en células de cáncer de mama DA-MB231.
La Figura 5 muestra isobologramas para TA1 con TA3 en células de cáncer de tiroides SW579.
La Figura 6 muestra isobologramas para TA1 con TA4 en células NSCLC.
La Figura 7 muestra isobologramas para TA1 con TA4 en células de melanoma G361. La Figura 8 muestra isobologramas para TA1 con TA4 en células de cáncer de mama humana MCF-7.
La Figura 9 muestra isobologramas para TA1 con TA4 en células pancreáticas iaPaCa-2.
La Figura 10 muestra isobologramas para TA1 con TA4 en células de cáncer de tiroides SW579.
La Figura 11 muestra isobologramas para TA1 con TA5 en células de cáncer de tiroides SW579.
La Figura 12 muestra isobologramas para TA1 con TA6 en células de melanoma G361.
La Figura 13 muestra isobologramas para TA1 con TA7 en células de cáncer de mama MCF-7.
La Figura 14 muestra isobologramas para TA1 con TA7 en células de cáncer de tiroides SW579.
La Figura 15 muestra la cantidad relativa de células después de 3 días de tratamiento con TA1 y/o TA8 en células de adenocarcinoma AGS humana (dos dosis diferentes).
La Figura 16 muestra la cantidad relativa de células después de 4 días de tratamiento con TA1 y/o TA8 en células de hepatoma Hep3B.
La Figura 17 muestra la cantidad relativa de células después del tratamiento con TA1 y/o TA9 en células de cáncer de colon HCT-116.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente se describen composiciones y métodos para el tratamiento de determinados tipos de cáncer que comprenden una combinación sinérgica de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida y un segundo agente anticanceroso.
La (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)cíclopropan-1-sulfonamida se ha descrito previamente (véase, por ejemplo, la publicación de la Solicitud de Patente Internacional WO 2007/014011 o US 2008-0058340).
DEFINICIONES Los términos "individuo", "individuos" o "sujeto" se usan indistintamente. Según se usan en la presente, se refieren a cualquier mamífero (es decir, una especie de cualquier orden, familia y género dentro de la clasificación taxonómica animales: cordados: vertebrados: mamíferos). En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el mamífero no es un ser humano. En algunas formas de realización, el mamífero es un miembro del orden taxonómico: primates (por ejemplo, lémures, lóridos, gálagos, társidos, monos, simios y humanos); roedores (por ejemplo, ratones, ratas, ardillas, ardillas listadas y ardillas de tierra); lagomortos (por ejemplo, liebres, conejos y pikas); erinaceomorfos (por ejemplo, puercoespines y erizos); soricomorfos (por ejemplo, musarañas, topos y almiquíes); quirópteros (por ejemplo, murciélagos); cetáceos (por ejemplo, ballenas, delfines y marsopas); carnívoros (por ejemplo, gatos, leones y otros felinos; perros, osos, comadrejas y focas); perisodáctilos (por ejemplo, caballo, cebra, tapir y rinocerontes); artiodáctilos (por ejemplo, cerdos, camellos, ganado y reno); proboscídeos (por ejemplo, elefantes); sirénidos (por ejemplo, manatíes, dugongo y vacas de mar); angulados (por ejemplo armadillos); pilosos (por ejemplo, osos hormigueros y perezosos); dideldimorfos (por ejemplo, zarigüeyas); paucituberculados (por ejemplo, zarigüeya-musaraña); microbioterios (por ejemplo, Monito del Monte); notorictemorfos (p.ej., topos marsupiales); dasiuromorfos (p.ej., carnívoros marsupiales); peramelemorfos (p.ej., bandicuts y bilbíes); o diprotodontes (p.ej., tejones australianos, koalas, zarigüeyas, petauros, canguros pigmeos, canguros gigantes [wallaroos] y canguros pequeños [wallabies]). En algunas formas de realización, el animal es un reptil (es decir, una especie de cualquier orden, familia y género dentro de la clasificación taxonómica animales: cordados: vertebrados: reptiles). En algunas formas de realización, el animal es un ave (es decir, animal: cordado: vertebrado: aves). Ninguno de los términos debe o se limita a una situación caracterizada por la supervisión (p.ej., constante o intermitente) del personal del cuidado de la salud (p.ej., un médico, una enfermera diplomada, una ayudante de enfermería, un asistente de médico, un camillero o personal de residencias de pacientes terminales).
Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", y otros equivalentes gramaticales usados en la presente, incluyen aliviar, inhibir o reducir los síntomas, reducir o inhibir la severidad, reducir la incidencia, el tratamiento profiláctico, reducir o inhibir la recurrencia, prevenir, retardar el comienzo, retardar la recurrencia, mitigar o aliviar los síntomas de una enfermedad o condición, aliviar las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o condición, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o condición, aliviar la enfermedad o condición, causar la regresión de la enfermedad o condición, aliviar una condición causada por la enfermedad o condición, o detener los síntomas de la enfermedad o condición. Los términos incluyen además obtener un beneficio terapéutico. Un beneficio terapéutico significa la erradicación o el alivio de trastorno subyacente bajo tratamiento, y/o la erradicación o el alivio de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de manera tal que se observa una mejora en el individuo.
Los términos "prevenir", "previniendo" o "prevención" y otros equivalentes gramaticales usados en la presente, incluyen prevenir síntomas adicionales, prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o condición, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o condición y pretenden incluir la profilaxis. Los términos incluyen además obtener un beneficio profiláctico. Para obtener un beneficio profiláctico, las composiciones se administran opcionalmente a un individuo con riesgo de desarrollar una enfermedad particular, a un individuo que ha informado de uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad o a un individuo con riesgo de recurrencia de la enfermedad.
Cuando se contemplan métodos de tratamiento o prevención combinados, no se pretende limitar los agentes descritos en la presente por la naturaleza particular de la combinación. Por ejemplo, los agentes que se describen en la presente se administran opcionalmente en una combinación como mezclas simples, así como en la forma de híbridos químicos. Un ejemplo de estos últimos es cuando el agente está ligado covalentemente a un vehículo de direccíonamiento o a un fármaco activo. La unión covalente se puede lograr de muchas maneras, tales como, si bien no en un sentido limitativo, el uso de un agente de entrecruzamiento disponible comercialmente. Además, los tratamientos combinados se administran opcionalmente por separado o de manera concomitante.
Según se usan en la presente, los términos "combinación farmacéutica", "administrar una terapia adicional", "administrar un agente terapéutico adicional" y semejantes se refieren a una terapia farmacéutica resultante de mezclar o combinar más de un ingrediente activo e incluyen combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que al menos uno de los agentes descritos en la presente, y al menos un co-agente, se administran a un individuo simultáneamente en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que al menos uno de los compuestos descritos en la presente, y al menos un co-agente, se administras a un individuo como entidades separadas ya sea de.' forma simultánea, concurrente o sucesiva, con límites de tiempo de intervención variables, en donde dicha administración provee niveles efectivos de dichos dos o más agentes en el cuerpo del individuo. En algunos casos, ehco-agente se administra una vez o por un período de tiempo, después de lo cual el agente es administrado una vez o sobre un período de tiempo. En otros casos, el co-agente se administra por un período de tiempo, después de lo cual se administra una terapia que comprende la administración de ambos co-agente y agente. En aún otras formas de realización, el agente se administra una vez o sobre un período de tiempo, después de lo cual el co-agente es administrado una vez o sobre un período de tiempo. También se aplica a las terapias de cócteles como por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos.
Según se usan en la presente, los términos "co-administración", "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramaticales o semejantes, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo individuo, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes se administran por la misma ruta de administración o por una ruta diferente o al mismo tiempo o en tiempos diferentes. En algunas formas de realización los agentes que se describen en la presente serán co-administrados con otros agentes. Estos términos abarcan la administración de dos o más agentes a un animal de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos están presentes en el animal al mismo tiempo. Incluyen la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en tiempos diferentes en composiciones separadas y/o la administración en una composición en la cual ambos agentes están presentes. Por consiguiente, en algunas formas de realización, los agentes que se describen en la presente y el o los otros agentes se administran en una sola composición. En algunas formas de realización, los agentes que se describen en la presente y el o los otros agentes se mezclan en la composición.
Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", según se usan en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de al menos un agente que está siendo administrado que permitirá obtener un resultado deseado, por ejemplo que aliviará hasta un cierto grado uno o más síntomas de una enfermedad o condición bajo tratamiento. En determinados casos, el resultado es una reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. En casos específicos, el resultado es una disminución del crecimiento, la muerte o la inducción de apoptosis en al menos una célula que prolifera anormalmente, p.ej., una célula madre cancerosa. En determinados casos, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un agente descrito en la presente necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa de una enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual se puede determinar usando técnicas adecuadas, tal como un estudio a escala de la dosis.
Los términos "administrar", "administrando", "administración" y semejantes, según se usan en la presente, se refieren a los métodos que se pueden usar para suministrar los agentes o las composiciones en el sitio deseado para la acción biológica. Estos métodos incluyen, pero en un sentido no limitativo, rutas orales, rutas intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y rectal. Las técnicas de administración que se pueden emplear opcionalmente con los agentes y métodos que se describen en la presente, por ejemplo, las que se describen en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, edición actual; Pergamon; y Remingtón's, Pharmaceutical Sciences (edición actual), ack Publishing Co., Easton, Pa. En determinadas formas de realización, los agentes y las composiciones que se describen en la presente se administran por vía oral.
El término "farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente, se refiere a un material que no anula la actividad o las propiedades biológicas de los agentes descritos en la presente, y que es relativamente no tóxica (es decir, la toxicidad del material compensa significativamente el beneficio del material). En algunos casos, un material farmacéuticamente aceptable puede ser administrado a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables significativos o interactuar significativamente de una manera nociva con cualquiera de los componentes de la composición en la cual están contenidos.
Según se usa en la presente, los términos "sinergia", "sinérgicamente", "sinérgico" u otros equivalentes gramaticales de los mismos se refieren a la interacción de dos o más compuestos de manera tal que el efecto es aditivo (es decir, el efecto de los dos compuestos es mayor que cada uno de ellos individualmente) o que la adición de un compuesto da como resultado la necesidad de menos del otro compuesto. En algunas formas de realización, la co-administración de (a) (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenil-amino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma o un polimorfo de la misma (véase, p.ej., la Solicitud de Patente de los EE.UU. N° 2/399.848); da como resultado la necesidad de una dosis menor de un segundo agente activo. En algunas formas de realización, la co-administración de un segundo agente activo y (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-flüoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihidroxipropil)dclopropan 1 -sulfonamida, una sal de la misma o un polimorfo de la misma (véase, p.ej., la Solicitud de Patente de los EE.UU. N°: 12/399.848) da como resultado la necesidad de una dosis menor de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifen¡l)-1-(2,3-d¡hidroxiprop¡l) ciclopropan-1-sulfonamida.
TERAPIAS COMBINADAS Se divulgan en la presente, en determinadas formas de realización, métodos y composiciones farmacéuticas para modular un cáncer que comprende una combinación sinérgica de (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma o un polimorfo de la misma (véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente de los EE.UU. N°: 12/399.848); y (b) un segundo agente activo seleccionado entre un agente para el tratamiento de cáncer. En algunas formas de realización, el segundo agente activo se selecciona entre un agente divulgado en la Tabla 1.
Tabla 1 El difícil predecir el efecto de muchas terapias combinadas. Por ejemplo, algunas drogas interactúan entre sí para reducir la eficacia terapéutica o causar efectos secundarios indeseados.
Estas drogas se clasifican típicamente como drogas de efecto antagónico. Otras combinaciones de drogas manifiestan su eficacia terapéutica como la suma de drogas individuales. Estas combinaciones se clasifican como drogas de efecto aditivo. Aún otras combinaciones de drogas dan como resultado un índice terapéutico que es mayor que la suma de drogas individuales. Estas se clasifican como drogas de efecto sinérgico.
Las terapias combinadas que tienen un efecto sinérgico resultan muy deseables por muchas razones. Por ejemplo, cada componente en la terapia combinada sinérgica se puede usar en una menor cantidad que la cantidad terapéutica de cada droga individual en una monoterapia (es decir, la administración de una sola droga). Aún más, se puede reducir significativamente el riesgo y/o la severidad de los efectos secundarios al reducir la cantidad de cada droga. Aún más, una terapia combinada puede incrementar significativamente la eficacia global del tratamiento.
Las acciones sinérgicas de una terapia combinada son de particular utilidad en los tratamientos donde los efectos secundarios son extremos o severos y/o donde la eficacia de una monoterapia resulta menos que deseable. Por ejemplo, el tratamiento de un cáncer a menudo da como resultado náuseas, vómitos, supresión de la médula ósea y otros malestares severos en el paciente.
La naturaleza de las enfermedades proliferativas, tales como enfermedades de tumores sólidos, es multifactorial. En algunos aspectos, se pueden combinar drogas con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, se debería notar que la combinación de drogas con diferentes modos de acción no conduce necesariamente a combinaciones con efectos ventajosos. En algunos casos, las drogas que pertenecen a una misma clase no tienen el mismo efecto que cuando se usan en una combinación.
La sinergia terapéutica representa un efecto terapéutico que se logra con un régimen tolerado de un tratamiento combinado que excede el efecto óptimo logrado a cualquier dosis tolerada de una monoterapia asociada con la misma usada en la combinación.
En algunas formas de realización, se administra un compuesto divulgado en la presente en combinación con cirugía y/o con una terapia de radiación.
SALES La (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihid ciclopropan-1-sulfonamida puede formar sales que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. En algunas formas de realización, las sales son sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables). En otras formas de realización, las sales incluyen aquellas que son de utilidad, p.ej., en un sentido no limitativo, en la preparación, el aislamiento o la purificación de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 - (2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonamida.
La (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3- dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonam¡da puede formar sales con metales alcalinos tales, como sodio, potasio y litio, con metales alcalino-térreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y semejantes. Dichas sales se pueden formar de la manera conocida por los especialistas en el arte.
La (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilam¡no)-6-metoxifenil>-1 -(2,3- dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonamida puede formar sales con una variedad de ácidos ' orgánicos e inorgánicos. Dichas sales incluyen las que se forman con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico y muchos otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y semejantes). Dichas sales se pueden formar de la manera conocida por los especialistas en el arte.
ESTEREOISÓMEROS La (S)-N-(3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3- dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida aparece como el estereoisómero (S). La presente invención también abarca el uso del isómero (R) en las composiciones y los métodos que se describen en la presente, así como mezclas de los isómeros (S) (R). Por consiguiente, ambos estereoisómeros están contemplados, ya sea en una mezcla o en su forma pura o sustancialmente pura. Las formas racémicas se pueden resolver mediante métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos indivi-duales se pueden obtener a partir de racematos mediante métodos convencionales, tales como, p.ej., formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización.
ISOBOLOGRAMAS La interacción que tiene lugar entre dos drogas se puede describir como (A) sinérgica, (B) aditiva (interacción cero) o (C) antagónica. En una interacción sinérgica, el efecto de una combinación es mayor que el esperado de las curvas de dosis-respuesta individuales (también descrito como superaditividad), por consiguiente hay una "interacción positiva" entre las drogas cuando se administran en combinación. En algunos casos, es posible determinar a partir de mediciones experimentales si diferentes drogas interactúan, o no, para producir un efecto particular. Un método tal es el método isobolográfico que se basa en el uso de dosis/concentraciones equiefectivas de drogas individuales y las combinaciones de las mismas. Las relaciones de dosis-respuesta se pueden usar para construir un modelo que permite obtener el efecto esperado de una combinación.
Si da y db son dosis de las drogas A y B administradas en combinación, y Da y Db son las dosis de drogas A y B que cuando se administran por separado producen una respuesta isoefectiva con la combinación. Los ¡sobólos (curvas isoefectivas) se pueden construir en base a la suposición que no hay interacción entre las drogas cuando se usan en una combinación. La combinación (de, db) está representada por un punto en un gráfico cuyos ejes representan dosis de las drogas individuales. Si las drogas no interactúan, y sus efectos relativos son simplemente aditivos, este punto caerá sobre una línea recta (¡sobólo) que conecta los dos ejes entre los valores que representan las dosis (Da y Db) isoefectivas con la combinación (da, db). La ecuación para el isobolo de interacción cero de dos compuestos es: da = dosis de A; db = dosis de B - da db Los efectos son aditivos; administradas en una combinación Dn Db interacción cero Da = dosis de A; Db = dosis de B - administradas por separado Si el efecto de la combinación es mayor que el esperado a partir de las curvas de dosis-respuesta individuales, la interacción es sinérgica, donde se necesitan cantidades menores de da. y/o db para producir un efecto equipotente de Da y Db (ambas sin cambios), por lo cual: — +— < i Los efectos son sinérgicos ¾ Db Si el efecto de la combinación es menor que el esperado a partir de las curvas de dosis-respuesta individuales, puede considerarse que es una interacción antagónica y se necesitarán cantidades mayores de da y/o db para producir un efecto equipotente de Da y Db: — +— > i Los efectos son antagónicos DB Db La Figura 1 presenta una representaciones gráficas de las curvas para una interacción cero (efectos aditivos solamente), una interacción antagónica y una interacción sinérgica. De manera más simple, cualquier gráfico con puntos por debajo de la recta, la línea de la serie 1 puede considerarse como combinaciones sinérgicas de drogas.
Métodos de uso En algunas formas de realización, se administra un compuesto y/o una composición divulgada en la presente para tratar un trastorno proliferativo en un individuo que lo necesita. En algunas formas de realización, el trastorno proliferativo es un crecimiento de célujas anormal. En algunas formas de realización, la enfermedad proliferativa es un hemangioma. En algunas formas de realización, la enfermedad proliferativa es un tipo de cáncer. En algunas formas de realización, el cáncer es un cáncer hematológico y/o un cáncer no hematológico. En algunas formas de realización, el cáncer es mleloma múltiple, una leucemia y/o un linfoma. En algunas formas de realización, el cáncer es una leucemia aguda y/o una leucemia crónica. En algunas formas de realización, el cáncer es leucemia linfocítica aguda (ALL) y/o leucemia no linfocítica aguda (ANLL). En algunas formas de realización, el cáncer es leucemia linfocítica crónica (CLL) y/o leucemia mielogénica crónica (CML). En algunas formas de realización, el cáncer es linfoma de Hodgkin y/o linfoma no Hodgkin. En algunas formas de realización, el cáncer es mieloma múltiple. En algunas formas de realización, el cáncer es de grado bajo, intermedio o alto. En algunas formas de realización, el cáncer es: cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y/o cuello, cáncer de pulmón, cáncer de mama, un tipo de cáncer del sistema reproductor, un cáncer del sistema digestivo, cáncer de páncreas y/o cáncer del sistema urinario. En algunas formas de realización, el cáncer es un cáncer del tracto digestivo superior o cáncer colorrectal. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de vejiga o carcinoma de células renales. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de próstata. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de mama (por ejemplo, un carcinoma ductal en el tejido de ductos en una glándula mamaria, carcinomas medulares, carcinomas coloides, carcinomas tubulares y/o cáncer de mama inflamatorio; cáncer de ovario, incluyendo tumores del epitelio de ovario (por ejemplo, adenocarcinoma en el ovario y/o un adenocarcinoma que ha migrado del ovario hacia la cavidad abdominal; cáncer uterino; cáncer de cuello uterino (tal como, (por ejemplo, adenocarcinoma en el epitelio del cuello incluyendo carcinoma y/o adenocarcinoma de células escamosas); cáncer de próstata (tal como, por ejemplo, cáncer de próstata seleccionado entre los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarinoma que ha migrado al hueso); cáncer pancreático (por ejemplo, carcinoma epiteliode en el tejido de los ductos pancreáticos y/o un adenocarcinoma en un ducto pancreático); cáncer de vejiga (tal como, por ejemplo, un carcinoma de células de transición en la vejiga urinaria, carcinomas uroteliales (carcinomas de células de transición), tumores en las células uroteliales que revisten la vejiga, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y/o tipos de cáncer de células pequeñas); leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia y/o un trastorno mieloproliferativo); cáncer de hueso; cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que se divide en carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y/o carcinomas de células grandes no diferenciadas y/o cáncer de pulmón de células pequeñas); cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células básales, melanoma, carcinoma de células escamosas y/o queratosis actínica); retinoblastoma ocular; melanoma cutánea o infraocular (ojo); cáncer de hígado primario (cáncer que comienza en el hígado); cáncer de riñon; cáncer de tiroides (por ejemplo, papilar, folicular, medular y/o anaplásico); linfoma relacionado con SIDA (por ejemplo, linfoma de células B grandes difusa, linfoma inmunoblástica de células B y/o linfoma de células pequeñas no clivadas); sarcoma de Kaposi; tipos de cáncer inducidos por virus (por ejemplo, virus de hepatitis B (HBV), virus de hepatitis C (HCV) y/o carcinoma hepatocelular); leucemia/linfoma linfotrófica de virus tipo 1 humana (HTLV-1 ) y/o de células T adultas; cáncer de cuello uterino virus de papiloma humano (HPV); un cáncer del sistema nervioso central (CNS) (por ejemplo, tumor de cerebro primario, que incluye gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplásico o glioblastoma multiforme), oligodendroglioma, ependimoma, meningioma, linfoma, Schwannoma y/o meduloblastoma); un cáncer del sistema nervioso periférico (PMS) (por ejemplo, neuromas acústicos y/o un tumor maligno de la lámina de nervios periféricos (MPNST) incluyendo neurofibromas y/o schwannomas, citoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno y/o tumor Mülleriano mixto maligno); un cáncer de la cavidad oral u orofaríngeo (por ejemplo, cáncer hipofaríngeo, cáncer laríngeo, cáncer nasofaríngeo y/o cáncer orofaríngeo); cáncer de estómago (por ejemplo, linfomas, tumores del estroma gástrico, y/o tumores carcinoides); cáncer testicular (por ejemplo, tumores de células germinales (GCTs), que incluyen seminomas y/o no seminomas, y/o tumores del estroma gonadal, que incluyen tumores de células de Leydig y/o tumores de células de Sertoli); cáncer de timo (por ejemplo, timomas, carcinomas tímicos, trastorno de Hodgkin, linfomas carcinoides o tumores carcinoides no Hodgkin); cáncer rectal; cáncer de colon, cáncer renal, carcinoma adrenocortical, linfoma folicular, leucemia pre-B aguda, leucemia B linfocítica crónica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, neuroma acústico, astrocitoma, carcinoma de células básales, blastoglioma, condrosarcoma, coriocarcinoma, cordoma, craneofaringioma, melanoma cutáneo, cistadenocardnoma, endotelíosarcoma, carcinoma embrionario, ependimoma, tumor de Ewing, carcinoma epitelial, fibrosarcoma, cáncer gástrico, distintos tipos de cáncer del tracto genitourinario, glioblastoma multiforme, hemangioblastoma, carcinoma hepatocelular, hepatoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células grandes, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, carcinoma tiroide medular, meduloblastoma, meningioma, mesotelioma, mielomas, mixosarcoma, neuroblastoma, neurofibrosarcoma, oligodendroglioma, sarcoma osteogénico, cáncer del epitelio de ovario, carcinoma papilar, adenocarcinomas pa-pilares, tumores paratiroides, feocromocitoma, pinealoma, plasmacitomas, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de las glándulas sebáceas, seminoma, distintos tipos de cáncer de piel, melanoma, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de las glándulas sudoríparas, sinovioma, cáncer de tiroides, melanoma uveal, tumor de Wilm, un cáncer de la cavidad oral y/o faringe, un cáncer del sistema respiratorio, un cáncer de hueso y/o de articulaciones, un cáncer de tejidos blandos, un cáncer de piel, un cáncer del sistema genital, un cáncer de ojo y/o de la órbita, un cáncer del sistema nervioso, un cáncer del sistema linfático y/o un cáncer del sistema endocrino. En determinadas formas de realización, estos tipos de cáncer comprenden cáncer de lengua, boca, faringe u otra cavidad oral; cáncer de esófago, cáncer de estómago o cáncer del intestino delgado; cáncer de colon o rectal, cáncer anal o anorrectal; cáncer de hígado, de ductos biliares intrahepáticos, vesícula biliar, páncreas u otros órganos biliares o digestivos; cáncer de laringe, bronquios u otros tipos de cáncer de los órganos respiratorios; cáncer de corazón, melanoma, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, otro cáncer de piel no epitelial; cáncer uterino o de cuello uterino; cáncer del cuerpo uterino; cáncer de ovario, vulva, vaginal u otro cáncer genital femenino; cáncer de próstata, testicular, de pene u otro cáncer genital masculino; cáncer de vejiga urinaria; cáncer de riñon; cáncer renal, pélvica o uretral u otro cáncer de los órganos genito-urinaríos; cáncer de tiroides u otro cáncer endócrino; leucemia linfocítica crónica; y/o linfoma de células T cutáneas, ambos granulocítico y monocítico.
En determinados casos, la inhibición de la vía de señalización Raf-MEK-ERK, produce cáncer de células pancreáticas.
En algunas formas de realización, se administra un compuesto y/o una composición divulgada en la presente para degradar, inhibir el crecimiento o matar una célula. En algunas realizaciones, la célula es una célula cancerosa. En algunas formas de realización, la célula es una célula de cáncer de cerebro, de mama, de pulmón, de ovario, pancreático, de próstata, renal o colorrectal.
En algunas formas de realización, se administra un compuesto y/o una composición divulgada en la presente para inhibir el crecimiento de una célula blanco. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 1% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 2% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 3% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 4% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 5% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 10% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 20% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 25% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 30% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 40% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 50% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 60% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 70% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 75% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 80% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 90% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento de una célula blanco en aproximadamente un 100% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas realizaciones, la célula blanco es una célula cancerosa.
En algunas formas de realización, se administra un compuesto y/o una composición divulgada en la presente para degradar una célula blanco. En algunas formas de realización, se administra un compuesto y/o una composición divulgada en la presente para degradar una pluralidad de células blanco. En algunas formas de realización, se degrada el 1% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 2% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 3% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 4% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 5% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 10% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 20% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 25% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 30% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 40% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 50% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 60% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 70% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 75% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 80% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 90% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degrada el 100% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se degradan esencialmente todas las células cancerosas. En algunas formas de realización, las células blanco son células cancerosas.
En algunas formas de realización, se administra un compuesto y/o una composición divulgada en la presente para matar una célula blanco. En algunas formas de realización, se administra un compuesto y/o una composición divulgada en la presente para matar una pluralidad de células blanco. En algunas formas de realización, se muere el 1% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 2% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 3% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 4% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 5% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 10% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 20% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 25% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 30% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 40% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 50% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 60% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 70% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 75% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 80% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 90% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, se muere el 100% de las células cancerosas. En algunas formas de realización, las células blanco son células cancerosas.
En algunas formas de realización, se administra un compuesto y/o una composición divulgada en la presente para reducir el tamaño de un tumor, para inhibir el crecimiento de un tumor, para reducir la metástasis o para prevenir la metástasis en un individuo que lo necesita.
En algunas formas de realización, se reduce el tamaño de un tumor. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 1%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 2%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 3%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 4%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 5%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 10%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 20%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 25%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 30%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 40%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 50%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 60%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 70%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 75%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 80%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 85%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 90%. En algunas formas de realización, el tamaño de un tumor se reduce en al menos un 95%.
En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento del tumor. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 1 % con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 2% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 3% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 4% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 5% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 6% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 10% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 20% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 30% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 40% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 50% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 60% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 70% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 75% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 80% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 90% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 95% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe el crecimiento tumoral en al menos un 99% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente.
En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 1% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 2% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 3% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 4% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 5% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 6% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 10% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 20% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 30% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 40% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 50% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 60% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 70% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 75% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 80% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 90% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 95% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se inhibe la metástasis en al menos un 99% con relación al índice de crecimiento previo a la administración de un compuesto y/o una composición divulgada en la presente. En algunas formas de realización, se previene la metástasis.
MEK En determinados casos, un trastorno proliferativo de una pluralidad de células es causado parcialmente o completamente por una señalización Ras oncogénica y su efecto sobre los inhibidores de ciclina quinasa tal como p27k,p1.
En determinados casos, Ras es una proteína de transducción de señales. En determinados casos, Ras es activada por la unión de nucleótidos guanosina, GTP (guanosina trifosfato) o GDP (guanosina difosfato).
En determinados casos, la activación de Ras da como resultado la activación de una cascada de serina/treonina quinasas. En determinados casos, la Ras activada activa a las proteínas Raf. En determinados casos, las proteínas Raf activadas activan a "???G y a "MEK2." MEKI y MEK2 son serina/treonina y tirosina proteína quinasas de doble función que, en determinados casos, activan a la APK. En determinados casos, la activación de las MAP quinasas por mitógenos parece inducir proliferación celular. En determinados casos, la activación constitutiva de MAPK induce transformación de células. En determinados casos, el bloqueo de la señalización descendente de Ras, como mediante el uso de una proteína Raf-1 dominante negativa, inhibe la mitogénesis, ya sea inducida por receptores de la superficie celular o por mutantes Ras oncogénicos.
Composiciones farmacéuticas Se divulga en la presente, en determinadas formas de realización, una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, la Solicitud de Patente de los EE.UU. N°: 12/399.848); y (b) un segundo agente activo seleccionado entre un agente para el tratamiento de cáncer. En algunas formas de realización, el segundo agente activo se selecciona entre un agente divulgado en la Tabla 1.
En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende además un adyuvante, un excipiente, un conservante, un agente para retardar la absorción, un relleno, un aglutinante, un adsorbente, una solución amortiguadora, un agente de desintegración y/o un agente solubilizante.
En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes inertes o rellenos, agua y/o diversos solventes orgánicos.
En algunas formas de realización, la composición incluye un relleno o diluyente. En diversas formas de realización, el relleno o diluyente es celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa, manitol, azúcar compresible, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, silicato de calcio y/o almidón. En otras formas de realización, el relleno o diluyente es celulosa microcristalina.
En algunas formas de realización, la composición incluye un desintegrante. En diversas formas de realización, el desintegrante es croscarmellosa sódica, glicolato de almidón sódico, crospovidona, metilcelulosa, ácido algínico, alginato de sodio, derivados de almidón, bentonita y/o goma Vee [veegum]. En algunas formas de realización, el desintegrante es croscarmellosa sódica.
En algunas formas de realización, la composición incluye un lubricante. En diversas formas de realización, el lubricante es estearato de magnesio, estearatos de metales, talco, estearilfumarato de sodio y/o ácido esteárico. En algunas formas de realización, el lubricante es estearato de magnesio.
En algunas formas de realización, la composición incluye un agente humectante o un agente tensioactivo. En diversas formas de realización, el agente humectante o el agente tensioactivo es laurilsulfato de sodio, glicerol, oleatos de sorbitán, estearatos de sorbitán, laurato, palmitato, estearato, oleato o hexaloato de sorbitán polioxietilenado, alcohol polioxietilenestearílico y/o monolaurato de sorbitán. En algunas formas de realización, el agente humectante o el agente tensioactivo es laurilsulfato de sodio.
También se pueden agregar otros excipientes (por ejemplo, deslizantes, saborizantes, y/o colorantes). Se pueden consultar excipientes alternativos adicionales en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edición, 2005 y/o la base de datos de ingredientes inactivos de la FDA.
En algunas formas de realización, la composición comprende celulosa microcristalina. En algunas formas de realización, la composición comprende croscarmellosa sódica. En algunas formas de realización, la composición comprende laurilsulfato de sodio. En algunas formas de realización, la composición comprende estearato de magnesio.
En algunas formas de realización, la composición comprende además un relleno seleccionado entre celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa, un azúcar compresible, xilitol, sorbitol, manitol, almidón pregelatinizado, maltodextrina, fosfato de calcio, carbonato de calcio, almidón y/o un silicato de calcio. En algunas formas de realización, la composición comprende además un desintegrante seleccionado entre croscarmellosa sódica, glicolato de almidón sódico, crospovidona, metilcelulosa, ácido algínico, alginato de sodio, derivados de almidón, bentonita y/o goma Vee [veegum]. En algunas formas de realización, la composición comprende además un lubricante seleccionado entre estearato de magnesio, estearatos de metales, talco, estearilfumarato de sodio y/o ácido esteárico. En algunas formas de realización, la composición comprende además un agente humectante o un agente tensioactivo seleccionado entre laurilsulfato de sodio, glicerol, oleatos de sorbitán, estearatos de sorbitán, laurato, palmitato, estearato, oleato o hexaloato de sorbitán polioxietilenado, alcohol polioxietilenestearílico y/o monolaurato de sorbitán.
Formas de dosificación En algunas formas de realización, la composición divulgada en la presente se formula para una administración por vía oral. En algunas formas de realización, la composición divulgada en la presente se administra como una tableta, cápsula, pildora, polvo, solución, suspensión, una capsuleta de gel, una capsuleta, un pélet o una esfera.
En algunas formas de realización, la composición divulgada en la presente se administra por medio de una tableta. En algunas formas de realización, una tableta comprende un diluyente inerte (por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio); un agente de granulación y/o d desintegración (por ejemplo, croscarmellosa de sodio, crospovidona o almidón glicolado de sodio); un relleno (por ejemplo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, almidón pregelatinizado, lactosa, difosfato de calcio o azúcar compresible); un aglutinante (por ejemplo, hipromellosa, povidona, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o acacia); un agente tensioactivo (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) y/o un lubricante y/o un auxiliar de procesamiento (por ejemplo, talco, croscarmellosa de sodio, almidón de maíz o ácido algínico, estearato de magnesio, ácido esteárico, dióxido de silicona coloidal y/o laurilsulfato de sodio). En algunas formas de realización, una tableta comprende además un agente edulcorante, un agente saborízante, un agente colorante y/o un agente conservante.
En algunas formas de realización, una tableta comprende ácido cítrico, un desintegrante (por ejemplo, almidón, ácido algínico y/o determinados silicatos complejos) y/o un agente de unión (por ejemplo, sacarosa, gelatina y/o acacia).
En algunas formas de realización, la tableta está recubierta o no. En determinados casos, el recubrimiento enmascara el sabor de una composición. En determinados casos, el recubrimiento modifica de desintegración y/o absorción en el tracto gastrointestinal.
En algunas formas de realización, una tableta divulgada en la presente se prepara de acuerdo con cualquier método adecuado. En algunas formas de realización, una tableta divulgada en la presente se prepara mediante mezclado en seco. En algunas formas de realización, se incorpora un compuesto divulgado en la presente en la forma de dosificación mediante mezclado en seco con un excipiente seguido por compresión a una forma de tableta. En algunas formas de realización, se prepara una tableta comprimida por compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma de flujo libre (por ejemplo, un polvo o granulos), opcionalmente mezclado con un aglutinante, un diluyente inerte y/o un lubricante, un agente tensioactivo o un dispersante.
En algunas formas de realización, una tableta divulgada en la presente se prepara de acuerdo con cualquier método adecuado. En algunas formas de realización, una tableta divulgada en la presente se prepara mediante granulación húmeda. En algunas formas de realización, se agrega un compuesto divulgado en la presente a los excipientes secos y se mezclan antes de la adición de la solución de aglutinante, o la droga se disuelve y se agrega como una solución como parte de la granulación. En la técnica de granulación en húmedo, el agente tensioactivo, si se usa, se agrega a los excipientes secos o se puede agregar a la solución aglutinante e incorporar en la forma de una solución.
En algunas formas de realización, la composición divulgada en la presente se administra por medio de una cápsula. En algunas formas de realización, la cápsula es una cápsula dura. En algunas formas de realización, el ingrediente activo es mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. En algunas formas de realización, la cápsula es una cápsula blanda. En algunas formas de realización, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo soluble en agua, tal como polietilenglicol, o un medio oleoso, por ejemplo aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
En algunas formas de realización, una cápsula divulgada en la presente se prepara de acuerdo con cualquier método adecuado. En algunas formas de realización, un compuesto divulgado en la presente se disuelve en un material (por ejemplo, una forma fundida de un polietilenglicol de alto peso molecular) que se rellena en una cubierta de una cápsula de gelatina dura que luego se recubre y sella. En algunas formas de realización, un compuesto divulgado en la presente es una forma disuelta fundida de un polietilenglicol de alto peso molecular. En algunas formas de realización, la mezcla se enfría y luego se rellena en una cápsula de gelatina.
En algunas formas de realización, la composición se encuentra en la forma de una cápsula o tableta y/o tiene un peso total de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1000 mg. En algunas formas de realización, la composición se encuentra en la forma de una cápsula o tableta y/o tiene un peso total seleccionado entre el grupo que consiste de 50 mg, 75mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg y/o 500 mg. En algunas formas de realización, la composición se encuentra en la forma de una cápsula o tableta y/o tiene un peso total de aproximadamente 240 mg.
En algunas formas de realización, la composición se encuentra en la forma de una cápsula o tableta y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 mg de un compuesto divulgado en la presente, que tiene un valor de aceptación USP para la uniformidad del contenido menor que aproximadamente 15.
En algunas formas de realización, un compuesto divulgado en la presente se administra como una suspensión acuosa. En algunas formas de realización, una suspensión acuosa comprende un agente edulcorante o saborizante, sustancias colorante o tinturas y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión,, junto con diluyentes de agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos. En algunas formas de realización, una suspensión acuosa comprende un agente de suspensión. En algunas formas de realización, una suspensión acuosa comprende carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y/o goma acacia. En algunas formas de realización, una suspensión acuosa comprende un agente dispersante o humectante. En algunas formas de realización, una suspensión acuosa comprende un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de óxido de n-alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. En algunas formas de realización, una suspensión acuosa comprende un conservante. En algunas formas de realización, una suspensión acuosa comprende p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propílo. En algunas formas de realización, una suspensión acuosa comprende un agente edulcorante. En algunas formas de realización, una suspensión acuosa comprende sacarosa, sacarina o aspartame.
En algunas formas de realización, un compuesto divulgado en la presente se administra como una suspensión oleosa. En algunas formas de realización, la suspensión oleosas se formula suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (p.ej., aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (p.ej., parafina líquida). En algunas formas de realización, una suspensión oleosa comprende un agente espesante (p.ej., cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico). En algunas formas de realización, una suspensión oleosa comprende agentes edulcorantes (p.ej., los que se mencionaron previamente). En algunas formas de realización, una suspensión oleosa comprende un anti-oxidante (p.ej., hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol).
En algunas formas de realización, una composición divulgada en la presente se formula para una inyección parenteral (p.ej., por inyección o infusión, incluyendo intraarterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intravasculár, intravenosa, intravítrea, epidural y/o subcutánea). En algunas formas de realización, una composición divulgada en la presente se administra como una solución, suspensión o emulsión estéril.
En algunas formas de realización, una formulación para una administración parenteral incluyen soluciones para inyecciones acuosas y/o no acuosas (oleosas) estériles que pueden contener antioxidantes, soluciones amortiguadoras del pH, bacteriostáticos y/o solutos que vuelven a la formulación isotónica con respecto a la sangre del recipiente al que se aplicará; y/o suspensiones estériles acuosas y/o no acuosas que pueden incluir un agente de suspensión y/o un agente espesante. En algunas formas de realización, una formulación para una administración parenteral incluye estabilizantes apropiados o agentes que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
En algunas formas de realización, un compuesto divulgado en la presente se administra como una suspensión acuosa. En algunas formas de realización, una suspensión acuosa comprende agua, solución de Ringer y/o una solución isotónica de cloruro de sodio.
En algunas formas de realización, un compuesto divulgado en la presente se administra como una microemulsión de aceite-en-agua, donde el ingrediente activo se disuelve en la fase oleosa. En algunas formas de realización, un compuesto divulgado en la presente se disuelve en un aceite graso (por ejemplo, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, (por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. En algunas formas de realización, un compuesto divulgado en la presente se disuelve en una mezcla de aceite de soja y lecitina. En algunas formas de realización, la solución oleosa se introduce en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión.
En algunas formas de realización, la composición formulada para administración parenteral se administra como la aplicación de un solo bolo. En algunas formas de realización, una composición formulada para una administración parenteral se administra mediante un dispositivo de administración intravenosa continua (por ejemplo, una bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400).
En algunas formas de administración, una formulación para inyecciones se presenta en formas de dosificación unitarias, por ejemplo en ampollas o en envases de múltiples dosis, con el agregado de un conservante. En algunas formas de realización, la formulación para inyección se guarda en la forma de polvo o en una condición secada por congelamiento (liofilizada) que solamente requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, salina o agua libre de pirógenos estéril, inmediatamente antes del uso.
En algunas formas de realización, una formulación divulgada en la presente se administra mediante una preparación depot. Algunas formas de realización, una preparación depot se administra por implantes (p.ej., por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular.
En algunas formas de realización, la composición divulgada en la presente se formula para una administración por vía tópica. Según se usa en la presente, una administración tópica significa la aplicación de una composición tal que el compuesto no ingresa significativamente en el torrente sanguíneo. En algunas formas de realización, una composición divulgada en la presente se aplica a la epi-dermis, la cavidad bucal, el oído, los ojos y/o la nariz.
En algunas formas de realización, una composición formulada para una administración tópica se formula como un gel, linimento, loción, crema, ungüento o pasta, solución, suspensión, emulsión o polvo. En algunas formas de realización, una composición divulgada en la presente se administra como un ungüento o crema. En algunas formas de realización, una composición divulgada en la presente se administra como un enjuague bucal. En algunas formas de realización, una composición divulgada en la presente se administra por inhalación.
En algunas formas de realización, una composición formulada para una administración por inhalación se administra desde un insuflador, paquetes nebulizadores presurizados u otro medio conveniente para administrar un rocío de aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propelente adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Como alternativa, para una administración por inhalación o insuflación, las preparaciones farmacéuticas pueden tomar la forma de una composición de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se presenta en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatina o envases de blisteres, con los cuales se administra el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador. Para una administración por vía bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, grageas, pastillas o geles formulados de manera convencional. Dichas composiciones pueden comprender al ingrediente activo en una base saborizada, tal como sacarosa y acacia o tragacanto.
En algunas formas de realización, la composición divulgada en la presente se formula para una administración por vía rectal. En algunas formas de realización, una composición divulgada en la presente se administra como un supositorio. En algunas formas de realización, la composición adecuada para una administración rectal se prepara mezclando un compuesto divulgado en la presente con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperaturas comunes pero líquido a la temperatura rectal y por ello se fundirá en el recto liberando la droga. En algunas formas de realización, una composición adecuado para una administración rec-tal se prepara mezclando un compuesto divulgado en la presente con manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol.
Por consultas acerca de los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas véase Remington's Pharmaceutical Sciences, MaCk Publishing Company, Ester, Pa., 18a Edición (1990).
En algunas formas de realización, la forma de dosificación libera al menos un 60 por ciento de la droga dentro de un lapso de 30 minutos usando el Aparato II de la Farmacopea de EE.UU. (USP) a 50 rpm con laurilsulfato de sodio 1% en agua como medio de disolución. En algunas formas de realización, la forma de dosificación libera aproximadamente un 60-100 por ciento de la droga dentro de un lapso de 30 minutos usando el Aparato II de la Farmacopea de EE.UU. (USP) a 50 rpm con laurilsulfato de sodio 1% en agua como medio de disolución. En algunas formas de realización, la forma de dosificación libera aproximadamente un 60-90 por ciento de la droga dentro de un lapso de 30 minutos usando el Aparato II de la Farmacopea de EE.UU. (USP) a 50 rpm con laurilsulfato de sodio 1% en agua como medio de disolución. En algunas formas de realización, la forma de dosificación libera aproximadamente un 60-80 por ciento de la droga dentro de un lapso de 30 minutos usando el Aparato II de la Farmacopea de EE.UU. (USP) a 50 rpm con laurilsulfato de sodio 1 % en agua como medio de disolución.
Dosificaciones La cantidad de las composiciones farmacéuticas administrada dependerá en primer lugar del mamífero bajo tratamiento. En los casos donde las composiciones farmacéuticas son administradas a un sujeto humano, la dosificación diaria será determinada normalmente por el médico a cargo, donde la dosificación en general varía de acuerdo con la edad, el sexo, la dieta, el peso, el estado de salud general y la respuesta de cada individuo, la severidad de los síntomas del individuo, la indicación o condición precisa bajo tratamiento, la severidad de la indicación o condición bajo tratamiento, el momento de la administración, la ruta de administración, la disposición de la composición, la velocidad de excreción, la combinación de drogas y a discreción del médico a cargo que la prescribe.
En algunas formas de realización, la dosificación comprende entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/día. En algunas formas de realización, la cantidad del compuesto divulgado en la presente se encuentra en el rango de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50 mg/kg/día. En algunas formas de realización, la cantidad del compuesto divulgado, en la presente comprende entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 7 g/día. En algunas formas de realización, la cantidad del compuesto divulgado en la presente comprende entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 7 g/día. En algunas formas de realización, la cantidad del compuesto divulgado en la presente comprende entre aproximadamente 0,02 y aproximadamente 5 g/día. En algunas formas de realización, la cantidad del compuesto divulgado en la presente comprende entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 2,5 g/día. En algunas formas de realización, la cantidad del compuesto divulgado en la presente comprende entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1 g/día.
En algunas formas de realización, la cantidad de compuesto divulgado en la presente se administra en una sola dosis, una vez por día. En algunas formas de realización, la cantidad del compuesto divulgado en la presente se administra en múltiples dosis, más de una vez por día. En algunas formas de realización, la cantidad de compuesto divulgado en la presente se administra dos veces por día. En algunas formas de realización, la cantidad del compuesto divulgado en la presente se administra más de tres veces por día. En algunas formas de realización, la cantidad del compuesto divulgado en la presente se administra más de cuatro veces por día. En algunas formas de realización, la cantidad del compuesto divulgado en la presente se administra más de cuatro veces por día.
En algunos casos, será más adecuado emplear niveles de dosificación por debajo del límite inferior del rango mencionado previamente, en tanto en otros casos se pueden utilizar dosis aún más grandes sin causar ningún efecto secundario perjudicial, por ejemplo dividiendo tales dosis mayores en varias dosis menores para su administración a lo largo del día. La cantidad administrada varía dependiendo del valor de IC50 particular del compuesto usado. En las aplicaciones combinadas, en las cuales el compuesto no es la única terapia, es posible administrar cantidades menores del compuesto y aún ofrecer un efecto terapéutico o profiláctico.
EJEMPLOS Ejemplo 1 : Isobologramas: protocolo general Fuente de materiales: Los siguientes materiales se obtuvieron de las fuentes indicadas, placas para cultivo celular de 96 cavidades (Becton-Dickinson, North Ryde, NSW, Australia), CelITiter-Blue® (Alamar BlueTM), ensayo de viabilidad celular (Promega, Madison, Wl, EE.UU.), medios para cultivo celular DME , MEM y RPMI 1640, FBS, HBSS, piruvato de sodio, Glutamax y penicilina/estreptomicina (Invitrogen Australia, Mt Waverley, VIC, Australia); azul Trypan (Sigma-Aldrich, Castle Hill, NSW, Australia); salina (Baxter Australia, NSW, Australia); fluorómetro Spectramax Gemini XPS (Adelab Scientific, Adelaide, SA, Australia). La línea celular de carcinoma de pulmón humana A549, las líneas celulares de adenocarcinoma renal humana ACHN y 786-0, la línea celular de adenocarcinoma colorrectal humana Colo205, las líneas celulares de cáncer de mama humana MCF-7 y MDA-MB231 , la línea celular de mieloma humana RPMI-8226, la línea celular de glioblastoma humana U87G, la línea celular de cáncer pancreático humana MiaPaCa-2, la línea celular de cáncer de tiroides SW579 y la línea celular de melanoma humana G361 se obtuvieron todas de American Type Culture Collection (ATCC) (RoCkville, MD, EE.UU.).
Producción de células: Se cultivaron células A549, células ACHN, células Colo205, células G361 , células MCF-7, células RPMI-8226 y células 786-0 en medio para cultivo celular RPMI 1640, suplementado con FBS 10%, penicilina/estreptomicina 100 Ul/ml, piruvato de sodio 1 mM y Glutamax 2 mM. Las células MDA-MB231 , las células MiaPaCa-2 y las células SW579 (de la solución madre maestra de ATCC) se cultivaron en medio para cultivo celular DMEM, suplementado con FBS 10%, penicilina/estreptomicina 100 Ul/ml, piruvato de sodio 1 mM y Glutamax 2 mM. Las células U87G se cultivaron en medio para cultivo celular MEM, suplementado con FBS 10%, penicilina/estreptomicina 100 Ul/ml, piruvato de sodio 1 mM y Glutamax 2 mM.
Todas las células se cultivaron a 37°C en incubadores para cultivo celular humidificados con 95% de aire / 5% de C02. Todas las células adherentes se usaron a un número máximo de pasajes de 10, con excepción de las células MiaPaCa-2 para la combinación con Imatinib, que se usaron en el pasaje 11.
Siembra de las células: Se diluyeron suspensiones de solucipnes madre celulares en el medio de cultivo apropiado. Se agregaron 50 µ? de estas diluciones a placas de 96 cavidades, para obtener concentraciones de siembra de 5000 células/cavidad para todas las líneas celulares, excepto para las células RPMI-8226 que se sembraron a razón de 25000 células/cavidad.
Ensayo de combinación: Para los ensayos de combinación, se sembraron dos placas de 96 cavidades por cada línea celular y combinación del artículo de prueba. Los artículos de prueba se agregaron a las células 24 horas después de la siembra.
Las concentraciones iniciales de los artículos de prueba se eligieron en base al valor de IC50 calculado para cada línea celular particular, de manera tal que la IC50 se encontraba alrededor de la concentración mediana de la serie de diluciones. A las 48 horas de post-adición de los artículos de prueba, se llevó a cabo el ensayo CelITiter-Blue® con todas las placas.
Ensayo con CelITiter-Blue®: Después de la incubación, se agregaron 10 ul de CelITiter- Blue® a cada cavidad y se incubaron por hasta 4 horas. Luego se midió la fluorescencia usando un fluorómetro Spectramax Gemini XPS. Todos los datos se registraron e ingresaron en hojas de cálculo de Microsoft Excel para su interpretación.
Cálculos: Los datos recolectados de los ensayos con CelITiter-Blue® sé graficaron como curvas de dosis-respuesta para la determinación de la IC^, y como isobologramas para evaluar la sinergia o el antagonismo de las combinaciones de artículos de prueba. Para determinar la ICso, se calculó la inhibición del crecimiento y se gráfico contra la concentración de compuesto. En estos gráficos, el eje X (concentración de compuesto) se representó a escala logarítmica. La concentración de la IC50 se calculó como la concentración inhibidora (IC) media máxima (50%) para cada compuesto.
Artículos de prueba (TA): Se usaron los siguientes artículos de prueba, indicándose las abreviaturas (para facilitar la identificación): Ejemplos 2-29 Se evaluaron las siguientes combinaciones de compuestos por su sinérgico actividad, en las líneas celulares indicadas, de acuerdo con el protocolo descrito previamente. Los gráficos resultantes se muestran en las figuras indicadas. En los casos donde el ensayo se corrió por duplicado, se presentaron ambos gráficos. Si las combinaciones muestran sinergia, se muestran los gráficos; si no se observó sinergia a las concentraciones evaluadas, en la línea celular particular, no se presentan figuras/gráficos.
* Ejemplos 15, 16, 17, 28, 29: Los cálculos y gráficos se muestran en un formato ligeramente diferente Las líneas celulares se obtuvieron de American Type Culture Collection ((ATCC) (Rockville, MD, EE.UU.) y se cultivaron de manera rutinaria según se recomienda en medio DMEM/F12 + suero fetal bovino' 10% (FBS) (cáncer de células de estómago AGS), medio EME + FBS 10% (células de hepatoma Hep3B), medio de McCoy + FBS 10% (cáncer de células de colon HCT-116).
Las células se plaquearon en placas para cultivo tisular de lados blancos, fondo translúcido, de 96 cavidades, a una densidad de entre 1.000 y 5.000 células por cavidad (dependiendo del tipo celular). Al día siguiente, las células se trataron con vehículo solamente, o combinaciones de TA1 y el segundo artículo de prueba indicado (TA8 o TA9) a la dosis indicada. Después de 3-6 días de tratamiento, se cuantificó la cantidad relativa de células viables usando el ensayo para viabilidad celular CelITiter-Glo Luminescent (Promega Corp, Madison, Wl) de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Todos los experimentos se llevaron a cabo por triplicado en la placa de 96 cavidades y los resultados que se muestran son típicos de múltiples experimentos. Los gráficos de las figuras 15, 16, 17 muestran la media de los valores.
Si bien se han mostrado y descrito formas de realización preferidas de la invención en la presente, resultará evidente para los especialistas en el arte que dichas formas de realización se proveen a modo de ejemplo solamente. Los especialistas en el arte podrán idear numerosas variaciones, cambios y substituciones sin apartarse de la invención. Se deberá comprender que en la práctica de la invención se pueden emplear diversas alternativas a las formas de realización de la invención que se describe en la presente. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definen el alcance de la invención y que los métodos y las estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes están cubiertas por las mismas.

Claims (30)

REIVINDICACIONES
1. Un método para tratar o prevenir cáncer de pulmón de célula no pequeña, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil,)-1 -(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase p.ej., Solicitud de los Estados Unrdos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de 3-(6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)benzonitrilo:
2. Una composición que comprende: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de 3-(6,7-b¡s(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)benzonitrilo:
3. Un método para tratar o prevenir cáncer de pulmón de célula no pequeña, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dih¡droxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase p.ej. Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metox¡-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina:
4. Un método para tratar o prevenir cáncer de mama, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-d¡hidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina:
5. Un método para tratar o prevenir cáncer de tiroides, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina:
6. Una composición que comprende: a. (una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4- yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metox¡-6-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina:
7. Un método para tratar o prevenir cáncer de pulmón de célula no pequeña, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il]- 1 H-pirimidin- 2-ona:
8. Un método para tratar o prevenir melanoma, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-amino-1 -[3,3-difluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il]- 1 H-pirimidin- 2-ona:
9. Un método para tratar o prevenir cáncer de mama, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il]- 1 H-pirimidin- 2-ona:
10. Un método para tratar o prevenir cáncer de páncreas, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il]- 1 H-p¡rimidin- 2-ona:
11. Un método para tratar o prevenir cáncer de tiroides, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hidrox¡-5-( idroximetil)tetrahidrofuran-2-il]- 1 H-p¡rimid¡n- 2-ona:
12. Una composición que comprende: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hidroxi-5-(hidrox¡metil)tetrahidrofuran-2-¡l]- 1 H-pirimidin- 2-ona:
13. Un método para tratar o prevenir cáncer de tiroides, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de N-hidroxi-N'-fenil-octandiamida:
14. Una composición que comprende: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de N-hidroxi-N'-fenil-octandiamida:
15. Un método para tratar o prevenir melanoma, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-metil-5-oxo- 2,3,4, 6,8-penta.:abiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trien- 9-carboxamida:
16. Una composición que comprende: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-metil-5-oxo- 2,3,4, 6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trien- 9-carboxamida:
17. Un método para tratar o prevenir cáncer de mama, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase p. ej., Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de N-[3-cloro-4-[(3-fluorofen¡l)metoxi]fenil]- 6-[5-[(2-metilsulfoniletilamino)metil]-2-furil]quinazolin-4-amina:
18. Un método para tratar o prevenir cáncer de tiroides, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-f!uoro-4- yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de N-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]- 6-[5-[(2-metilsulfoniletilamino)metil]-2-furil]quinazolin-4-amina:
19. Una composición que comprende: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase p.ej., Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de N-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]- 6-[5-[(2-metilsulfoniletilamino)metil]-2-furil]quinazolin-4-amina:
20. Un método para tratar o prevenir adenocarcinoma, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato de (1 R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E, 21 S.23S.26R, 27R,34aS)-9,27-d¡hidroxi-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20, 26-hexametil-1 ,5, 11 ,28,29-pentaoxo-1 ,4,5,6,9,10,11. 12,13,14,21 , 22,23,24,25,26,27,28,29,31 ,32,33,34,34a-tetracosahidro-3H-23,27-epoxipirido[2, 1 -c][1 ,4]oxazaciclohentriacontin-3-il]propil}-2-metoxiciclohex¡lo:
21. Un método para tratar o prevenir hepatoma, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metox¡fenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato de (1 R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21 S,23S,26R,27R, 34aS)-9,27-dihidroxi-10,21-dimetoxi- 6,8, 12, 14,20, 26-hexametil-1 , 5, 1 1 ,28,29-pentaoxo-1 , 4,5,6,9,10,1 1 , 12, 13, 14,21 ,22,23,24,25,26,27,28,29,31 , 32,33,34,34a-tetracosah¡dro-3H-23,27-epox¡pir¡do[2,1 -c][1 ,4]oxazaciclohentriacontin-3-il]propil}-2-metoxiciclohexilo:
22. Una composición que comprende: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato de (1 R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R, 12R,14S,15E,17E,19E,21 S, 23S,26R,27R,34aS)-9,27-dihidrox¡-10,21 -dimetoxi-6,8, 12,14,20,26-hexametiM , 5,11 ,28,29-pentaoxo-1 ,4,5,6, 9, 10,1 1 ,12,13, 14,21 , 22,23,24,25,26,27,28,29,31 ,32,33,34,34a-tetracoí>ahidro-3H-23,27-epoxipirido[2, 1 -c][1 ,4]oxazaciclohentriacontin-3-il]propil}-2-metoxiciclohexilo:
23. Un método para tratar o prevenir cáncer de colon, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una combinación sinergística de: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1 -(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1 -sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase p.ej., Solicitud de los EEUU Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de dihidroxi-12-[(2R)-1 -[(1 S,3R,4R)-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxiciclohexil]propan-2-il]-19,30-dimetoxi-15,17,21 , 23,29, 35-hexametil-1 1 ,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1 ,04, 9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3, 10,14,20-pentona:
24. Una composición que comprende: a. una cantidad terapéuticamente efectiva de (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida, una sal de la misma, o un polimorfo de la misma (véase por ejemplo, Solicitud de los Estados Unidos Nro. 12/399,848); y b. una cantidad terapéuticamente efectiva de Dihidroxi-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxiciclohex¡l]propan-2-il]-19,30-dimetoxi-15,17,21 ,23,29,35-hexametil-1 1 ,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1 ,04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-pentona:
25. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2, 6, 12, 14, 16, 19, 22 o 24, que además comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente.
26. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2, 6, 12, 14, 16, 19, 22 o 24, que además comprende uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales.
27. Un conjunto de elementos (kit) pata tratar a un sujeto que sufra de cáncer, que comprende: i) la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2, 6, 12, 14, 16, 19, 22 o 24; y ii) instrucciones para la administración de la composición para tratar el cáncer.
28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11 , 13, 15, 17, 18, 20, 21 ó 23, que además comprende administrar una terapia adicional.
29. El método de la reivindicación 28, en donde la terapia adicional es una terapia de radiación.
30. El método de la reivindicación 28, en donde la terapia adicional comprende administrar uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales.
MX2011009498A 2009-03-11 2010-03-11 Combinaciones farmaceuticas que comprenden rdea119/bay 869766 para el tratamiento de canceres especificos. MX2011009498A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15940309P 2009-03-11 2009-03-11
PCT/US2010/027060 WO2010105110A1 (en) 2009-03-11 2010-03-11 Pharmaceutical combinations comprising rdea119/bay 869766 for the treatment of specific cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011009498A true MX2011009498A (es) 2011-10-14

Family

ID=42135921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011009498A MX2011009498A (es) 2009-03-11 2010-03-11 Combinaciones farmaceuticas que comprenden rdea119/bay 869766 para el tratamiento de canceres especificos.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8673876B2 (es)
EP (1) EP2405908B1 (es)
JP (2) JP5767122B2 (es)
KR (1) KR20110132371A (es)
CN (2) CN103948600A (es)
AU (1) AU2010224044A1 (es)
BR (1) BRPI1009448A2 (es)
CA (2) CA2754913C (es)
CL (1) CL2011002233A1 (es)
CO (1) CO6430423A2 (es)
CR (1) CR20110479A (es)
CU (1) CU20110170A7 (es)
DO (1) DOP2011000282A (es)
EA (1) EA201101302A1 (es)
EC (1) ECSP11011314A (es)
HK (1) HK1199710A1 (es)
IL (1) IL214749A0 (es)
MA (1) MA33091B1 (es)
MX (1) MX2011009498A (es)
PE (1) PE20120105A1 (es)
SG (1) SG174272A1 (es)
TN (1) TN2011000455A1 (es)
WO (1) WO2010105110A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7723477B2 (en) 2005-10-31 2010-05-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth
BRPI0919473A2 (pt) 2008-09-26 2017-08-29 Oncomed Pharm Inc Agentes de ligação frizzled e usos dos mesmos
TWI535445B (zh) 2010-01-12 2016-06-01 安可美德藥物股份有限公司 Ｗｎｔ拮抗劑及治療和篩選方法
WO2013001372A2 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 University Of Oslo Methods and compositions for inhibition of activation of regulatory t cells
EP2788378A4 (en) * 2011-12-09 2015-09-09 Oncomed Pharm Inc COMBINATION THERAPY FOR CANCER TREATMENT
EP2916859B1 (en) 2012-11-02 2017-06-28 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Method of reducing adverse effects in a cancer patient undergoing treatment with a mek inhibitor
AU2014212081A1 (en) 2013-02-04 2015-08-13 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods and monitoring of treatment with a Wnt pathway inhibitor
CA2923990A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing refametinib
EP2848246A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing refametinib
WO2015196072A2 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Whitehead Institute For Biomedical Research Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency
US12371667B2 (en) 2021-05-13 2025-07-29 Washington University Enhanced methods for inducing and maintaining naive human pluripotent stem cells

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
WO2002039958A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
JP2005531488A (ja) 2001-10-09 2005-10-20 ザ・ユニバーシティ・オブ・シンシナティ 甲状腺癌を処置するためのｅｇｆ受容体阻害剤
EP1620109A2 (en) * 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
RU2007119432A (ru) * 2004-12-17 2009-01-27 Смитклайн Бичам (Корк) Лимитед (Ie) Способ лечения рака
US20060211074A1 (en) * 2005-01-12 2006-09-21 Boyce James P Kinase-directed, activity-based probes
EP1859797A4 (en) * 2005-02-28 2011-04-13 Eisai R&D Man Co Ltd NEW SIMULTANEOUS USE OF A SULPHONAMIDE COMPOUND AND A MEDIUM AGAINST CANCER
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
CA2618218C (en) 2005-07-21 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek
WO2009012175A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Ventana Medical Systems, Inc. Antibodies specific for the c-terminal regulatory domain of egfr and their use
CA2924418A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Jean-Michel Vernier Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
BRPI0815659A2 (pt) * 2007-07-30 2014-09-30 Ardea Biosciences Inc Derivados de n-(arilamino) sulfonamidas incluindo polimorfos como inibidores de mek bem como composições, métodos de uso e métodos para preparar os mesmos
US8044240B2 (en) * 2008-03-06 2011-10-25 Ardea Biosciences Inc. Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof
DE102008031039A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. Tarceva zur Anwendung in der Organtransplantation.

Also Published As

Publication number Publication date
EP2405908A1 (en) 2012-01-18
ECSP11011314A (es) 2011-10-31
US9220696B2 (en) 2015-12-29
BRPI1009448A2 (pt) 2016-03-01
JP5767122B2 (ja) 2015-08-19
US20120071435A1 (en) 2012-03-22
JP5911929B2 (ja) 2016-04-27
CO6430423A2 (es) 2012-04-30
CA2972379A1 (en) 2010-09-16
CN102421427B (zh) 2013-11-06
US20140080783A1 (en) 2014-03-20
CU20110170A7 (es) 2012-06-21
EA201101302A1 (ru) 2012-05-30
CL2011002233A1 (es) 2012-02-03
TN2011000455A1 (en) 2013-03-27
CA2754913A1 (en) 2010-09-16
SG174272A1 (en) 2011-10-28
IL214749A0 (en) 2011-11-30
KR20110132371A (ko) 2011-12-07
MA33091B1 (fr) 2012-03-01
PE20120105A1 (es) 2012-02-22
WO2010105110A1 (en) 2010-09-16
AU2010224044A1 (en) 2011-09-22
DOP2011000282A (es) 2011-10-15
JP2012520321A (ja) 2012-09-06
HK1199710A1 (en) 2015-07-17
CN102421427A (zh) 2012-04-18
CA2754913C (en) 2017-08-22
HK1169603A1 (en) 2013-02-01
EP2405908B1 (en) 2016-12-21
CN103948600A (zh) 2014-07-30
CR20110479A (es) 2011-10-24
JP2014237716A (ja) 2014-12-18
US8673876B2 (en) 2014-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2754913C (en) Pharmaceutical combinations comprising rdea119/bay 869766 for the treatment of specific cancers
RU2672575C2 (ru) Лечение рака головного мозга
JP2015536986A (ja) 併用療法
US11285160B2 (en) Pharmaceutical composition and method for treatment of non-alcoholic fatty liver disease
US12156861B2 (en) Pharmaceutical composition for treating kidney cancer and application thereof
RU2013154355A (ru) Способ лечения мезотелиомы ингибитором рi3к
JP7591283B2 (ja) ブドウ膜黒色腫の治療のための併用療法
JP7357386B2 (ja) 化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用
US11666643B1 (en) Micronutrient combination to reduce blood pressure
JPWO2020080451A1 (ja) 糖尿病腎症における腎線維化抑制剤
KR20050121324A (ko) 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트, 또는 데커신및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 하는당귀추출물을 포함하는 배뇨장애 치료제 및 부종 치료제조성물
KR102063398B1 (ko) Pfi-3를 포함하는 신장암의 예방 또는 치료용 조성물
US10857113B2 (en) Bezafibrate for the treatment of cancer
HK1169603B (en) Pharmaceutical combinations comprising rdea119/bay 869766 for the treatment of specific cancers
US12447147B2 (en) Methods of treating, ameliorating, and/or preventing cancer using pyrvinium compositions
CN101296707A (zh) 类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal