MX2011007393A - Composicion y metodo para el tratamiento de la diabetes. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad relacionada con la incretina tal como la diabetes, la obesidad y similares mediante la administración de ácido butírico, ácidos biliares, ácido graso de cadena larga, o glutamina al colon sin pasar por del tracto digestivo superior.

Description

; COMPOSICIÓN Y MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Esta solicitud de patente reivindica prioridad de la solicitud de patente provisoria estadounidense 61/143.951, presentada el 12 de enero de 2009 y de la solicitud de patente provisoria estadounidense 61/293.773, presentada el 11 de enero de 2010 y están incluidas en la presente como referencia en su totalidad.

Notificación de Derechos de Autor Una parte de la descripción de esta patente contiene material que está sujeto a la protección de derechos de autor. El titular de los derechos de autor no se opone a la reproducción por nadie del documento de patente o de la descripción de la patente como aparece en los archivos o registros de la Oficina de Patentes y Marcas, pero de lo contrario se reserva todos los derechos de autor .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención La presente invención se relaciona con un método y composición novedosos para tratar la diabetes, el síndrome metabólico, la hipertrigliceridemia y la obesidad. Específicamente, la presente invención se relaciona con el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico, la hipertrigliceridemia y la obesidad mediante la administración de compuestos naturales específicos al intestino inferior o por vía rectal.

Descripción del Arte Previo La diabetes mellitus es una amenaza sanitaria mundial de magnitud creciente y se considera el principal riesgo de salud en los países desarrollados y en desarrollo. La diabetes tipo II explica la vasta mayoría de los casos que involucran la diabetes y las cuentas sugieren que es la séptima causa principal de muerte en Estados Unidos . Aparentemente el principal factor que contribuye a la incidencia de la diabetes tipo II es el sobrepeso. En Estados Unidos solo, se estima que más de 17,6 millones de personas sufren diabetes y se estima que otros 5,7 millones de personas no saben que tienen diabetes. Además, hay aproximadamente 57 millones de estadounidenses a los que se considera prediabéticos .

La diabetes tipo II también se denomina diabetes no insulinodependiente . Generalmente se manifiesta como una incapacidad para regular adecuadamente los niveles de glucosa en la sangre. Esto es lo que la diferencia de la diabetes Tipo I que se caracteriza por defectos en la producción pancreática de insulina. En otras palabras, aparentemente quienes padecen diabetes Tipo II sufren de demasiado poca insulina o de resistencia a la insulina. Los factores que se ha identificado que contribuyen a estos factores del Tipo II incluyen uno o más de obesidad, antecedentes genéticos, edad, dieta y composición química de la sangre. El Tipo II frecuentemente se denomina de inicio adulto pero como la dieta es un factor fundamental, puede surgir virtualmente a cualquier edad.

Los resultados de la diabetes Tipo II producen un aumento de los niveles de glucosa en la sangre y en la orina que a su vez pueden provocar hambre, micción, sed, y problemas relacionados con el metabolismo. Si esta condición no se trata, los resultados más comunes incluyen enfermedad cardíaca, enfermedad renal, y ceguera. Actualmente se están usando varios tratamientos. Como la obesidad es frecuentemente un agente causal de la diabetes, la dieta y el ejercicio son habitualmente una primera línea de defensa. También se usan agentes terapéuticos como una segunda línea de defensa, que incluyen el uso de insulina o productos farmacéuticos que reducen los niveles de glucosa en la sangre y en la orina.

Actualmente se están usando varios fármacos para la diabetes Tipo II, que incluyen secretagogos , efectores de reducción de glucosa, análogos de GLP-1, DPPIV, activadores del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma e inhibidores de alfa glucosidasa. Como estos tratamientos actuales tienen varios problemas asociados a ellos, aún existe una necesidad de terapias alternativas para tratar la diabetes tipo II.

Las hormonas intestinales son un tipo de hormona gastrointestinal que, entre otras, provoca un aumento en la cantidad de insulina liberada desde las células beta de los islotes de Langerhans después de comer, aún antes de que los niveles de glucosa en la sangre se eleven. Se segregan a su nivel más alto desde las células L en el colon. También hacen lenta la velocidad de absorción de los nutrientes en el torrente sanguíneo reduciendo el vaciamiento gástrico y pueden reducir directamente la ingesta de alimentos. También inhiben la liberación de glucagón desde las células alfa de los islotes de Langerhans. El péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) , que se denomina frecuentemente incretina, es una hormona intestinal segregada por las células L. El péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) (una incretina) ha sido identificado como una composición que si se estimula su secreción posiblemente se pueda usar para tratar la diabetes.

GLP-1 es un péptido segregado desde las células L enteroendocrinas, y tiene una amplia variedad de efectos fisiológicos que se han descrito en numerosas publicaciones en las últimas dos décadas. Más recientemente, muchas investigaciones se han centrado en el uso de GLP-1 en el tratamiento de condiciones y trastornos, tales como diabetes mellitus, estrés, obesidad, control del apetito y saciedad, enfermedad de Alzheimer, inflamación, y enfermedades del sistema nervioso central. Sin embargo, el uso de un péptido en el tratamiento clínico es severamente limitado debido a su difícil administración y estabilidad in vivo. En consecuencia, se ha pensado que una molécula pequeña que imitó los efectos de GLP-1 directamente, o aumentó la secreción de GLP-1, es el tratamiento elegido para aumentar la producción de incretina en el tratamiento de la variedad de condiciones o trastornos descritos anteriormente, a saber la diabetes mellitus y la obesidad.

PYY es una hormona intestinal (Péptido YY) que es una proteína corta (36 aminoácidos) liberada por las células en el íleo y el colon en respuesta a la alimentación. En los humanos, parece reducir el apetito. PYY se halla en las células L en la mucosa del tracto gastrointestinal especialmente en el íleo y en el colon. También hay una pequeña cantidad de PYY del 1-10 por ciento en el esófago, el estómago, el duodeno y el yeyuno. La concentración de PYY en la circulación aumenta en forma postprandial (después de ingerir alimentos) y disminuye en ayunas .

GLP-2 (una hormona intestinal) es un péptido de 33 aminoácidos, segregado en forma conjunta con GLP-1 desde las células endocrinas intestinales en los intestinos delgado y grueso. GLP-2, entre otras, estimula el crecimiento de la mucosa en los intestinos delgado y grueso, inhibe el vaciamiento gástrico, y la secreción de ácidos gástricos, reduce la permeabilidad intestinal y estimula el flujo sanguíneo intestinal.

Oxintomodulina (una hormona intestinal) es un péptido de 37 aminoácidos segregado conjuntamente con GLP-1 desde las células L que imita los efectos de GLP-1 y GLP-2 sobre la secreción de los ácidos gástricos y la motilidad intestinal, suprime el apetito y reduce la ingesta de alimentos en humanos normales y reduce la ingesta de energía en un 17%, en sujetos humanos con sobrepeso y obesos sin ningún efecto sobre la ingesta de agua.

El ácido butírico es un ácido graso natural que aparece en la forma de ésteres en las grasas animales y en las células vegetales. Por ejemplo, el triglicérido del ácido butírico constituye del 3% al 4% de la mantequilla. Se lo halla en los alimentos rancios, tales como la mantequilla y el queso y tiene un aroma y sabor muy desagradable. Es un miembro importante del subgrupo de ácidos grasos denominados los ácidos grasos de cadena corta .

Los ácidos biliares (también denominados sales biliares) son ácidos esteroides hallados predominantemente en la bilis de los mamíferos. En los humanos, el ácido taurocólico y el ácido glicocólico (derivados del ácido cólico) representan aproximadamente el ochenta por ciento de todos los ácidos biliares. Los dos principales ácidos biliares son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico . Éstos, sus conjugados, y sus derivados 7-alfa-deshidroxilados se hallan todos en la bilis intestinal humana. Se presenta un incremento en el flujo de bilis con una secreción aumentada de los ácidos biliares. La principal función de los ácidos biliares es la de facilitar la formación de micelas, que promueve el procesamiento de las grasas dietarias . Las sales biliares constituyen una gran familia de moléculas, compuestas de una estructura esteroide con cuatro anillos, una cadena lateral de cinco u ocho carbonos que termina en un ácido carboxílico y la presencia y orientación de diferentes cantidades de grupos hidroxilo. Los cuatro anillos están marcados de la izquierda a la derecha (como se los dibuja normalmente) A, B, C y D, donde el anillo D es más pequeño en un carbono que los otros tres. Los grupos hidroxilo tienen una opción de estar en 2 posiciones, arriba (o afuera) denominados beta (se suelen dibujar por convención como una línea llena) , o abajo, denominados alfa (observados como una línea de guiones en los dibujos) . Todos los ácidos biliares tienen un grupo hidroxilo sobre la posición 3, que se obtuvo de la molécula padre, colesterol . En el colesterol, los 3 anillos esteroides son planos y la posición del 3-hidroxilo es beta.

Los ácidos grasos de cadena larga (LCFA) son ácidos grasos con colas alifáticas de 16 carbonos o más. Los ácidos grasos son ácidos monocarboxílicos alifáticos, derivados, o contenidos en forma esterificada dentro de una grasa, aceite o cera animal o vegetal. Los ácidos grasos naturales comúnmente tienen una cadena de 4 a 28 carbonos (habitualmente no ramificados y aún numerados), que pueden ser saturados o insaturados.

La glutamina es un aminoácido que se usa como un suplemento nutricional en el tratamiento de una variedad de enfermedades, que incluyen el cáncer. La glutamina es el aminoácido libre más abundante en el cuerpo humano y, además, de su función como un componente de la proteína, cumple una variedad de funciones dentro del cuerpo. Es un aminoácido no esencial porque está compuesto por células corporales. Además, la mayor parte de la proteína dietaria contiene amplias cantidades de glutamina y las personas sanas habitualmente obtienen toda la glutamina adicional que necesitan en su dieta.

Se están probando numerosos enfoques nuevos de la estimulación de los receptores que parecen estimular hormonas intestinales, tales como los receptores GPR 120, TGR5 , GPR 41, y GPR 43. En las solicitudes de patentes: WO/2008/067219 publicada el 5 de junio de 2008; US2007/060759 publicada el 8 de noviembre de 2007; JP2006-630 4A publicada el 9 de marzo de 2006; y JP 2006-56881 A publicada el 2 de marzo de 2006; se revelan varias clases de agonistas de moléculas pequeñas que se han diseñado para estimular el receptor TGR5, un receptor acoplado a la proteína G de ácido biliar.

Los productos naturales precedentes son difíciles de administrar oralmente cuando el colon es el blanco para la acción farmacológica, especialmente debido a que el sabor de estos productos es muy desagradable y se degradan y/o se absorben fácilmente en el tracto digestivo.

La obesidad es una condición médica que está alcanzando proporciones epidémicas entre los seres humanos en numerosos países de todo el mundo. Es una condición que también está asociada o que induce otras enfermedades o condiciones que interrumpen las actividades de la vida y los estilos de vida. La obesidad es reconocida como un factor de riesgo grave para otras enfermedades y condiciones, tales como la diabetes, la hipertensión, y la arterieesclerosis y puede contribuir a los niveles elevados de colesterol en la sangre. También se reconoce que el aumento de peso corporal debido a la obesidad puede colocar una carga sobre las articulaciones, tales como las articulaciones de las rodillas, provocando artritis, dolor y rigidez. La obesidad puede contribuir a ciertas condiciones de la piel, tales como la dermatitis atópica y las úlceras por presión. Porque comer en exceso y la obesidad se han convertido en tal problema en la población general, muchas personas están actualmente interesadas en bajar de peso, reducir el peso y/o mantener un peso corporal y un estilo de vida saludables.

La hipertrigliceridemia (hTG) es un trastorno común en Estados Unidos. La condición se ve exacerbada por la diabetes mellitus no controlada, la obesidad y los hábitos sedentarios, todos los cuales son más frecuentes en las sociedades industrializadas, particularmente en Estados Unidos, que en los países en desarrollo. En estudios epidemiológicos y de intervención, la hipertrigliceridemia es un factor de riesgo de la enfermedad arterial coronaria (CAD) . El tratamiento de la hipertrigliceridemia es mediante la restricción de los carbohidratos y las grasas en la dieta, así como con niacina, fibratos y estatinas (tres clases de fármacos) . El aumento de la ingesta de aceite de pescado puede disminuir sustancialmente los triglicéridos de una persona.

Naturalmente existen numerosas composiciones diseñadas para administrar un medicamento al intestino inferior. Una de ellas en particular son las estructuras de la matriz de tres componentes, tales como aquellas reveladas en la Patente Estadounidense 7.431.943 de Villa et al, concedida el 7 de octubre de 2008 e incorporada en la presente en su totalidad como referencia.

Existen numerosas formulaciones diferentes para la administración de composiciones deseadas al colon que incluyen tabletas recubiertas con amilasa, tabletas de quitosano con recubrimiento entérico, matriz, dentro de sistemas de matriz o de varias matrices, o tabletas recubiertas con polisacáridos . Un ejemplo de sistemas de liberación controlados de varias matrices se revela en la Patente Estadounidense 7.431.943 concedida el 7 de octubre de 2008 de Villa et al e incorporada en la presente como referencia. Se revela una matriz dentro de un diseño de matriz en donde una fase lipofílica y una fase anfifílica se incorporan dentro de la matriz interior y por lo menos una parte del ingrediente activo se incorpora en la fase anfifílica.

BREVE EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el descubrimiento de que ciertas composiciones naturales se pueden administrar al colon o en forma rectal sin pasar por el estómago y el sistema digestivo superior y aumentan la producción de ciertas hormonas intestinales desde las células L .

En consecuencia, en una realización, la presente invención es un método para tratar o prevenir una condición o un trastorno afectado por la reducción o la falta de liberación de una hormona intestinal segregada desde las células L mediante la estimulación de la producción de una hormona intestinal segregadas por las células L en el colon de una persona, que comprende: a) seleccionar un agente que provoca la secreción de hormonas intestinales desde las células L del grupo que comprende ácido butírico, un ácido biliar, un ácido graso de cadena larga y glutamina, la composición está formulada para liberar en un sistema de administración dirigida al colon o en un sistema de liberación rectal; y b) administrar una cantidad suficiente de la composición farmacéutica estimulante a la persona para provocar una liberación de hormonas intestinales desde la célula L en el colon de la persona suficiente para obtener el resultado deseado .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Si bien esta invención es susceptible de realizaciones en muchas formas diferentes, se muestra en los dibujos y se describirá en la presente en realizaciones específicas detalladas, entendiendo que la presente descripción de dichas realizaciones se debe considerar como un ejemplo de los principios y no que limita de la invención a las realizaciones específicas mostradas y descritas. En la descripción siguiente, los números de referencia iguales se usan para describir partes iguales, similares o correspondientes en las diferentes vistas de los dibujos. Esta descripción detallada delinea el significado de los términos usados en la presente y describe específicamente las realizaciones para que los expertos en el arte practiquen la invención .

Los términos "un" o "una", como se usan en la presente, se definen como uno o más de uno. El término "pluralidad", como se usa en la presente, se define como dos o más de dos. El término "otro", como se usa en la presente, se define como por lo menos un segundo o más. Los términos "que incluye" y/o "que tiene", como se usan en la presente, se definen como que comprende (es decir, lenguaje abierto) . El término "acoplado", como se usa en la presente, se define como conectado, aunque no necesariamente en forma directa, y no necesariamente en forma mecánica.

La referencia en todo el documento a "una realización", "ciertas realizaciones" y "una realización" o términos similares significa que un rasgo, estructura o característica descritos en relación con la realización están incluidos en por lo menos una realización de la presente invención. Por lo tanto, las apariciones de dichas frases o en diferentes lugares en toda esta memoria descriptiva no necesariamente se refieren a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares se pueden combinar en cualquier forma adecuada en una o más realizaciones sin limitaciones.

El término "o", como se usa en la presente, se debe interpretar como un inclusivo o que significa uno cualquiera o cualquier combinación. En consecuencia, "A, B o C" significa cualquiera de los siguientes: "A; B; C; A y B; A y C; B y C; A, B y C" . Una excepción a esta definición ocurre solamente cuando una combinación de elementos, funciones, pasos o actos son de alguna manera mutuamente excluyentes en forma implícita.

Los dibujos caracterizados en las figuras, si existieran, tienen el objeto de ilustrar ciertas realizaciones convenientes de la presente invención, y no se deben considerar como una limitación a ellos. El término "medios" que precede a un gerundio de una operación indica una función deseada para la cual hay una o más realizaciones, es decir, uno o más métodos, dispositivos o aparatos para cumplir la función deseada y que un experto en el arte puede seleccionar de éstos o sus equivalentes en vista de la descripción de la presente y el uso del término "medios" no ha de ser taxativo.

Como se usa en la presente, el término "tratar" se refiere a aliviar la condición especificada, eliminar o reducir los síntomas de la condición, hacer lento eliminar el progreso de la condición y prevenir o retardar la aparición inicial de la condición en un sujeto, o la recurrencia de la condición en un sujeto afectado previamente.

Como se usa en la presente, una "condición o trastorno" se refiere a cualquier estado de enfermedad, un estado particular de un mamífero o similar al cual un aumento en la producción de una hormona intestinal desde las células L afectaría en una forma positiva o negativa. Están incluidos los estados de enfermedad indicados en la presente, pero en general, se refiere a todos los estados así afectados por el aumento de una hormona intestinal desde las células L en una forma deseada. El sistema de hormonas intestinales es conocido en los mamíferos y como tal la presente invención se relaciona con el tratamiento de un mamífero. En una realización, el mamífero es un humano. Las condiciones para el tratamiento mediante el aumento de la producción una hormona intestinal desde las células L incluyen, en forma no taxativa, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, obesidad, control del apetito, síndrome metabolico y síndrome de ovario poliquístico.

La secreción de hormonas intestinales en la presente invención se estimula en las células L presentes en el colon, normalmente en respuesta a la presencia de nutrientes en el intestino. Si bien dichas células están presentes en otras partes del tracto digestivo y en otras partes del organismo, tienen la concentración más alta en el colon. La estimulación de las células L en el colon deriva en la producción más eficaz posible de hormonas intestinales y por lo tanto, el tratamiento más eficaz. Las hormonas intestinales desde células L de la presente invención incluyen, en forma no taxativa, GLP-1, GLP-2, PYY y oxintomodulina . Las incretinas tales como GLP-1, en particular, son una hormona intestinal de interés en una realización.

Los compuestos de la invención para estimular la liberación de hormonas intestinales son compuestos tradicionales seleccionados del grupo formado por ácido butírico, un ácido biliar, un ácido graso de cadena larga, y glutamina. Se entiende que esto incluye combinaciones de los compuestos así como cada compuesto individualmente .

Como se usa en la presente, "un compuesto" de la presente invención incluye todos los compuestos descritos en la presente.

Los compuestos de la presente invención se pueden cristalizar en más de una forma, una característica denominada polimorfismo, y dichas formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de la presente invención. El polimorfismo generalmente puede ocurrir como una respuesta a cambios en la temperatura, la presión o ambas. El polimorfismo puede derivar también de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por diferentes características físicas conocidas en el arte, tales como patrones de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.

Ciertos compuestos descritos en la presente, contienen uno o más centros quirales, o pueden ser capaces de otro modo de existir como varios estereoisómeros . El alcance de la presente invención incluye las mezclas de estereoisomeros así como los enantiómeros o la mezclas enriquecidas enantioméricamente/diastereoméricamente . También están incluidos dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos de la presente invención, así como todas las mezclas total o parcialmente equilibradas de ellos. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas precedentes como mezclas con isómeros de ellos, en donde uno o más centros quirales están invertidos.

Normalmente, pero no absolutamente, los compuestos de la presente incluyen las sales de las presentes composiciones e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales comprendidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden incluir sale de adición ácidas. Sales representativas incluyen sales de acetato, bencensulfonato, benzoato bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarseniato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, raandelato, mesilato, sulfato de metilo, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato) , palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato de potasio, estearato de sodio, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, tetrayoduro, tetrametilamonio y valerato. Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la presencia de compuestos de esta invención, y se debe considerar que éstas forman otro aspecto de la invención.

La "administración" de una composición de la presente invención puede referirse a la administración oral, intravenosa, intramuscular o similares, y no depende de ningún medio particular de administración. Como se describe en otro lugar de la presente, los compuestos se formulan así para ser absorbidos como para no pasar por el tracto digestivo superior y el estómago o rectalmente para administrarlo al colon.

Como se usa en la presente, el término "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscada por un investigador o un médico clínico.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa toda cantidad que, comparada un sujeto correspondiente que ha recibido dicha cantidad, deriva en el tratamiento mejorado, curación, prevención o mejoramiento de una enfermedad, trastorno, o efecto colateral, o una reducción en el índice de mejoramiento de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal. Una cantidad terapéuticamente eficaz producirá un "efecto terapéutico" .

Para su uso en terapia, las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de la presente invención, así como las sales de él, se presentan como una composición farmacéutica formulada para liberarse en un sistema de administración dirigido al colon.

La presente invención provee composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades eficaces de un compuesto descrito en la presente, o una sal de él y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y uno o más portadores, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Este portador (es) , diluyente(s) o excipiente (s) debe ser aceptable, en el sentido de que es compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la composición farmacéutica y consistente con la forma de administración, es decir, oral o rectal .

De acuerdo con otro aspecto de esta invención, también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica, que incluye mezclar un compuesto de la presente invención o sales de él, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

La cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención depende de numerosos factores. Por ejemplo, la especie, la edad y el peso del receptor, la condición precisa que necesita el tratamiento y su gravedad, el carácter de la formulación, y el tipo sistema de administración dirigido al colon son todos factores que se deben tener en cuenta. La cantidad terapéuticamente eficaz finalmente debe ser según el criterio del médico o veterinario que lo atiende. Independientemente de esto, una cantidad eficaz de un compuesto de hormonas intestinales de la presente invención para el tratamiento de humanos que sufren diabetes o una condición de sobrepeso y condiciones relacionadas con ella, generalmente, debe estar en la gama de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día. Más frecuentemente, la cantidad eficaz debe estar en la gama de 0,3 a 30 mg/kg de peso corporal por día. Por lo tanto, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad real por día sería habitualmente de 21 a 2100 mg. Esta cantidad se puede administrar en una dosis única por día o en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o más) de subdosis por día de manera tal que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o un solvato de él, se puede determinar como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de la presente invención por sí. Las dosificaciones similares deben ser apropiadas para el tratamiento de las demás condiciones mencionadas en la presente.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener, como un ejemplo no taxativo, de 0 , 5 mg a 1 g de un compuesto de la presente invención, según la condición que se esté tratando, la vía de administración y la edad, el peso, y la condición del paciente. Las formulaciones de dosificaciones unitarias preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, mencionada anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de ella, de un ingrediente activo. Dichas formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.

Los compuestos de la presente invención, o una sal de ellos, se administran mediante un sistema de administración de fármaco dirigido. En una realización, los sistemas de administración se pueden emplear para dirigir la administración del fármaco al colon y no pasar por el tracto digestivo superior y el estómago. Dichos sistemas de administración de fármacos incluyen composiciones de unión covalente, composiciones recubiertas con polímeros, composiciones incrustadas en matrices, composiciones liberadas en el tiempo, composiciones poliméricas sensibles a la reducción y oxidación, composiciones bioadhesivas, composiciones de recubrimiento microparticulado, y composiciones de administración osmótica. Las composiciones adecuadas incluyen aquellas que contienen polisacáridos , tales como quitosano, pectina, sulfato de condroitina, ciclodextrina, dextranos, goma guar, inulina, amilasa y goma de algarroba. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona (PVP) , copolímero de pírano, polihidroxipropilmetacrilamida- fenol , polihidroxietil -aspartamidefenol , u óxido de polietileno polilisine sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables ; por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres , poliacetales, polidihidropiranos , policianoacrilatos , y copolímeros de bloques reticulados o anfifílicos de hidrogeles. Aquellos que tienen una eficacia particular de la presente invención incluyen realizaciones de sistemas dirigidos a varias matrices. Son particularmente eficaces en la presente invención son los dirigidos a la matriz en sistemas de la matriz que comprenden una formulación de una primera matriz hidrófila, que comprenden una fase lipofílica y una fase anfifílica, en donde la fase lipofílica y la fase anfifílica están en una segunda matriz juntos y la segunda matriz se dispersa en toda la primera matriz hidrófila y en donde la composición farmacéutica que contiene el compuesto se incorpora por lo menos parcialmente en la fase anfifílica. Ejemplos de algunas de las formulaciones de matriz en matriz se revelan en la Patente Estadounidense 7.431.943 indicada anteriormente. Los expertos en el arte apreciarán que el uso de dichas composiciones con los fines de dirigir la administración de los compuestos de la presente invención, o una sal de ellos, al colon del sujeto a quien se está tratando. Los métodos para la formulación de dichas composiciones para la administración dirigida están dentro de los conocimientos del arte, en vista de la descripción.

Los compuestos de la invención o una sal de ellos se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. El compuesto (s) de la presente invención y el otro(s) agente (s) farmacéuticamente activo se pueden administrar juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administración puede ocurrir simultánea o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades de la cantidad (es) de la presente invención y el otro agente (s) farmacéuticamente activo y los tiempos relativos de administración se seleccionan para obtener el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación con un compuesto de la presente invención o una sal de él o un solvato de él con otros agentes de tratamiento puede estar en combinación mediante la administración en forma concomitante en: (1) una composición farmacéutica unitaria, que incluye ambos compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas por separado, cada una de las cuales incluye uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación se puede administrar por separado en una forma secuencial en donde un agente de tratamiento se administra en primer lugar y el otro en segundo lugar o viceversa. Dicha administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo.

Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Las composiciones así formuladas están diseñadas para administrar una dosificación eficaz al colon además de otras zonas que afectaría una administración rectal .

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de una variedad de trastornos y condiciones. Como tales, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con una variedad de otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de esos trastornos o condiciones. Como se discutió brevemente con anterioridad, las terapias para la diabetes actuales incluyen dieta, ejercicio, insulina, secretagogos de insulina, efectores que disminuyen la glucosa, ligandos de PPAR-? e inhibidores de a-glucosidasa . Los compuestos de la presente invención se pueden combinar con éstas y otras terapias médicas para tratar y/o prevenir la diabetes y los trastornos y condiciones asociadas, que incluyen en forma no taxativa, diabetes Tipos I y II, obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemias, hipercolesterolemia, arterioesclerosis , enfermedades neurodegenerativas y otros indicadores tales como inflamación y ataque. Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes Tipo II, un compuesto de la presente invención se puede combinar con uno o más agentes farmacéuticamente activos, que incluyen metformina, sulfonilureas tales como gliburida y glizipida, repaglinida, nateglinida, tiazolidindionas tales como rosiglitazona y pioglitazona, acarbosa, miglitol, exanatida, pramlintida, e insulina.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 A 10 pacientes diabéticos obesos que estuvieron en ayunas durante toda la noche con efecto deteriorado de las hormonas intestinales3 y/o secreción deteriorada de hormonas intestinales4,5 se los dosifica por vía rectal con 1 g de glutamina administrada como un enema. Se les extrae sangre en los siguientes puntos de tiempo: -30, -5, 5; 10, 15, 30, y 60 minutos. Se analiza la sangre por los niveles de glucosa, insulina, GLP-1, PYY y otras hormonas.

EJEMPLO 2 A 10 pacientes diabéticos obesos que estuvieron en ayunas durante toda la noche con efecto deteriorado de las hormonas intestinales3 y/o secreción deteriorada de hormonas intestinales4,5 se los dosifica por vía rectal con supositorios (hechos como se describe en 1) o enema (que contiene 1 g de glutamina) . Treinta minutos después de la administración del fármaco, se somete a los pacientes al Análisis de Tolerancia de la Glucosa Oral (OGTT) . Se les extrae sangre en los siguientes puntos de tiempo: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, y 120 minutos. Se analiza la sangre por los niveles de glucosa, insulina, GLP-1, PYY y otras hormonas. Se mide la reducción de los niveles de glucosa después del régimen de tratamiento.

EJEMPLO 3 A 10 pacientes diabéticos obesos que estuvieron en ayunas durante toda la noche con efecto deteriorado de las hormonas intestinales3 y/o secreción deteriorada de hormonas intestinales4,5 se los dosifica por vía rectal con supositorios (hechos como se describe en ) o enema (que contiene 2 g de ácido butírico) . Treinta minutos después de la administración del fármaco, se somete a los pacientes al Análisis de Tolerancia de la Glucosa Oral (OGTT) . Se les extrae sangre en los siguientes puntos de tiempo: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, y 120 minutos. Se analiza la sangre por los niveles de: glucosa, insulina, GLP-1, PYY y otras hormonas. Se mide la reducción de los niveles de glucosa después del régimen de tratamiento.

EJEMPLO 4 Se elaboran tabletas formuladas con la tecnología de MMX (que contiene 1 g de glutamina) como se describe en 1. A 10 pacientes diabéticos obesos que estuvieron en ayunas durante toda la noche con efecto deteriorado de incretina3 se los dosifica con una tableta de MMX por la mañana. Cuatro horas después de la administración del fármaco, se somete a los pacientes al Análisis de Tolerancia de la Glucosa Oral (OGTT) . Se les extrae sangre en los siguientes puntos de tiempo: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, y 120 minutos. Se analiza la sangre por los niveles de: glucosa, insulina, GLP-1, PYY y otras hormonas. Se mide la reducción de los niveles de glucosa después del régimen de tratamiento.

EJEMPLO 5 Las tabletas formuladas con la tecnología MMX (que contienen 2 g de ácido butírico) se elaboran como se describe en 1. A 10 pacientes diabéticos obesos que estuvieron en ayunas durante toda la noche con efecto deteriorado de incretina3 se los dosifica con una tableta de MMX por la mañana. Cuatro horas después de la administración del fármaco, se somete a los pacientes al Análisis de Tolerancia de la Glucosa Oral (OGTT) . Se les extrae sangre en los siguientes puntos de tiempo: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, y 120 minutos. Se analiza la sangre por los niveles de: glucosa, insulina, GLP-1, PYY y otras hormonas. Se mide la reducción de los niveles de glucosa después del régimen de tratamiento.

EJEMPLO 6 Las tabletas formuladas con la tecnología MMX (que contienen un 1 g de glutamina) se elaboran como se describe en 1. A 10 pacientes diabéticos obesos con efecto deteriorado de incretina3 se los dosifica con una tableta de MMX por la mañana antes de la primera comida durante seis (6) semanas. Se miden HbAlc, glucosa en ayunas e insulina se miden antes del tratamiento y 1, 2, y 6 semanas después del inicio del tratamiento. Además, se somete a los pacientes en estos tiempos al Análisis de Tolerancia de la Glucosa Oral (OGTT) . Se les extrae sangre en los siguientes puntos de tiempo: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, y 120 minutos. Se analiza la sangre por los niveles de: glucosa, insulina, GLP-1, PYY y otras hormonas. Se mide la reducción de los niveles de glucosa después del régimen de tratamiento.

EJEMPLO 7 Las tabletas formuladas con la tecnología MMX (que contiene 2 g de ácido butírico) se elaboran como se describe en 1. Se dosifica a 10 pacientes diabéticos obesos con efecto deteriorado de incretina3 se los dosifica con una tableta de MMX por la mañana antes de la primera comida durante seis (6) semanas. HbAlc, glucosa en ayunas e insulina se miden antes del tratamiento y 1, 2, y 6 semanas después del inicio del tratamiento. Además, se somete a los pacientes en estos tiempos al Análisis de Tolerancia de la Glucosa Oral (OGTT) . Se les extrae sangre en los siguientes puntos de tiempo: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, y 120 minutos. Se analiza la sangre por los niveles de: glucosa, insulina, GLP-1, PYY y otras hormonas. Se mide la reducción de los niveles de glucosa después del régimen de tratamiento. 1. Mayo Clin. Proc . 1993, Volumen 68, 978 incorporado en la presente como referencia. 2. Patente Estadounidense 7.431.943 Bl incorporada en la presente como referencia. 3. Diabetes, Obesidad y Metabolismo, 9 (Suplemento 1), 2007, 23- 31 incorporado en la presente como referencia. 4. Toft-Nielsen MB, Dannholt MB, Madsbad S et al. Determinantes de la secreción deteriorada del péptido 1 similar glucagón en pacientes diabéticos tipo 2. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717-3723. 5. Rask E, Olsson T, Soderberg S et al. La respuesta deteriorada de incretina después de una comida mezclada está asociada a la resistencia a la insulina en hombres no diabéticos. Cuidado de la Diabetes 2001;24:1640-1645

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Una composición para inducir de liberación de una hormona intestinal desde las células L en el colon, CARACTERIZADA porque la composición comprende una composición seleccionada del grupo que comprende ácido butírico, un ácido biliar, un ácido graso de cadena larga y glutamina formulada de manera tal que no se libere en el estómago ni en el tracto gastrointestinal superior. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADA porque la composición está formulada en un sistema de administración de fármacos dirigido al colon. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADA porque la composición está formulada para la administración rectal . Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADA porque la composición comprende glutamina. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADA porque la composición comprende ácido butírico. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, CARACTERIZADA porque el sistema de administración dirigido al colon es un sistema de una matriz dentro de un sistema de matriz . Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, CARACTERIZADA porque el sistema de administración dirigido al colon es una formulación de liberación controlada de una primera matriz hidrófila que comprende una fase lipofílica y anafase anfifílica en donde la fase lipofílica y la fase anfifílica están en una segunda matriz juntas y dicha segunda matriz se dispersa en toda la primera matriz hidrófila en donde la composición se incorpora por lo menos parcialmente en la fase anfifílica. El uso de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 CARACTERIZADO porque es para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una condición o trastorno afectado por la reducción o la falta de liberación de una hormona intestinal segregadas desde las células L mediante la estimulación de la producción de una hormona intestinal segregada desde las células L en el colon de un individuo. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 8, CARACTERIZADO porque la condición o trastorno afectado por la liberación de hormonas intestinales es uno o más de diabetes tipo I, diabetes tipo II, hipertrigliceridemia, obesidad, control del apetito, síndrome metabólico, y síndrome de ovarios poliquísticos .