MX2011007036A - Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de fórmula (I) son agonistas de PPARy, útiles para el tratamiento de enfermedad respiratoria; en la fórmula (I): (ver fórmula (I)) R1, R2 o R3 representa cada uno independientemente halo, ciano, nitro, amino, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ácido carboxílico o un éster o amida del mismo; R4 representa hidrógeno o alquilo; y m, n o p representa independientemente 0, 1, 2 ó 3.

Description

COMPUESTOS DE SULFONAMIDA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RESPIRATORIOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de sulfonamida que son agonistas de PPARy, y al uso de dichos compuestos para el tratamiento de enfermedad respiratoria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha reconocido un amplio espectro de enfermedades y trastornos respiratorios, y muchos de ellos tienen etiologías traslapantes y de acción recíproca. Dos de las más extendidas y frecuentes de estas enfermedades, son la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma. Las enfermedades respiratorias tienen un componente inflamatorio significativo. Por ejemplo, la terapia actual para la EPOC y el asma se enfoca principalmente en la reducción de los síntomas usando broncodilatadores de acción corta y larga, ya sea como monoterapias o combinaciones de broncodilatadores agonistas ß2 de acción larga con corticosteroides inhalados (ICS).

La EPOC es una causa principal de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, con una frecuencia general en adultos de más de 40 años estimada actualmente entre 9 y 10% (Halbert et al., Eur. Respir J., 2006, 28(3): 523-32). De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), aproximadamente 600 millones de personas sufren de EPOC, muriendo aproximadamente tres millones por la enfermedad cada año, haciéndola la tercera causa principal de mortalidad y la quinta causa principal de morbilidad en el mundo alrededor de 2020.

Las características clínicas de la EPOC incluyen falta de aliento, tos y esputo, con obstrucción crónica de la vía respiratoria e hiperinflación del pulmón como resultado de bronquitis crónica y enfisema (dilatación de los espacios aéreos distales del pulmón). La hiperactividad bronquial crónica que es prominente en el asma bronquial, se encuentra también en la EPOC. La reconstrucción de la vía respiratoria en la EPOC lleva a estrechamiento persistente e irreversible de la vía respiratoria e hipersecreción de moco. Se desconoce la causa directa de la hipersensibilidad y el estrechamiento de la vía respiratoria, aunque se propone generalmente que anormalidades en la función del músculo liso de la vía respiratoria, resultan en relajación disminuida o deteriorada o contractilidad incrementada.

La EPOC es una causa significativa de muerte e incapacidad. Las normas de tratamiento abogan por la detección temprana y la implementación de programas para dejar de fumar para ayudar a reducir la morbilidad y mortalidad debidas a la enfermedad. Sin embargo, la detección y el diagnóstico tempranos han sido difíciles por muchas razones.

La EPOC tarda años en desarrollarse, y los fumadores niegan con frecuencia cualquier efecto de la enfermedad por el fumar, atribuyendo a los signos de advertencia tempranos de la falta de aliento incrementada, como un signo de la edad. Asimismo, los episodios agudos de bronquitis con frecuencia no son reconocidos por el médico general como signos tempranos de la EPOC. Muchos pacientes exhiben características de más de una enfermedad (por ejemplo, bronquitis crónica o bronquitis asmática), haciendo que el diagnóstico preciso sea un reto, en particular en la enfermedad temprana. Asimismo, muchos pacientes no buscan ayuda médica hasta que estén experimentando síntomas más severos asociados con la función pulmonar reducida, tales como disnea, tos persistente y producción de esputo. Como consecuencia, la vasta mayoría de los pacientes no son diagnosticados o tratados hasta que están en una etapa más avanzada de la enfermedad.

A pesar de los avances recientes que se han hecho en el entendimiento de las causas de los trastornos respiratorios, continúan siendo notoriamente difíciles de tratar. De lo anterior, puede verse que existe la necesidad de identificar compuestos novedosos para la prevención y el tratamiento de trastornos respiratorios tales como la EPOC y el asma.

Actualmente, el tratamiento de la EPOC se enfoca principalmente en la reducción de los síntomas usando broncodilatadores de acción corta y larga, ya sea como monoterapias o combinaciones de broncodilatadores agonistas ß2 de acción larga con corticosteroides inhalados (ICS). Los datos antiinflamatorios decepcionantes para los ICS ya sea solos o en combinación con agonistas ß2, han intensificado la búsqueda de un fármaco antiinflamatorio efectivo para la EPOC. Una hipótesis bajo investigación, es si agentes demostrablemente antiinflamatorios novedosos pueden detener o retardar la característica de declinación de la función de la EPOC. La reducción de la frecuencia y severidad de las exacerbaciones, se ha vuelto un objetivo cada vez más importante para la terapia de la EPOC, ya que el pronóstico para los pacientes después de las exacerbaciones es infortunado. Se espera que la terapia antiinflamatoria en la EPOC, y en el asma, reduzca la frecuencia y severidad de las exacerbaciones, mejore la calidad de vida y quizá reduzca la declinación en la función pulmonar. La terapia antiinflamatoria efectiva en la EPOC puede producir también una mejora en la función pulmonar.

Los agonistas del receptor gamma de proliferación de peroxisomas (PPARy), son una clase de fármaco que incrementa la sensibilidad a la glucosa en los pacientes diabéticos, y actualmente dos agonistas de PPARy están aprobados para uso clínico en la diabetes: rosiglitazona y pioglitazona. Véase Campbell IW, Curr Mol Med. Mayo de 2005; 5(3): 349-63. Estos compuestos son tiazolidinodionas (TZDs), y en la práctica se administran por la vía oral para suministro sistémico. Se cree que la activación fisiológica de PPARy incrementa la sensibilidad en los tejidos periféricos a la insulina, facilitando de esta manera la depuración de la glucosa de la sangre y produciendo el efecto antidiabético deseado.

Infortunadamente, los agonistas de PPARy tienen también efectos cardiovasculares no deseados, que incluyen hemodilución, edema periférico y pulmonar, e insuficiencia cardiaca congestiva (CHF). La CHF es un síndrome clínico complejo caracterizado por disnea al hacer ejercicio, fatiga y con frecuencia edema periférico que resulta de disfunción ventricular izquierda (LVR). Se cree también que estos efectos no deseados resultan de activación de PPARy. En particular, se ha dedicado un esfuerzo significativo a la investigación de la hipótesis de que los agonistas de PPARy alteran el mantenimiento normal del balance de fluidos por medio de la unión al receptor PPARy en el riñon. Véase Guan et al., Nat Med. 2005; 1 1 (8): 861-6, y Zhang et al., Proc Nati Acad Sci USA. 2005 28; 102(26): 9406-11. El tratamiento con agonistas de PPARy por la vía oral para suministro sistémico, está asociado también con un incremento no deseado en peso corporal.

Además de sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa, se ha publicado una variedad de reportes que demuestran el potencial de agonistas específicos de PPARy, tales como la rosiglitazona, para ejercer efectos antiinflamatorios. Por ejemplo, (i) se ha reportado que la rosiglitazona ejerce efectos en pacientes diabéticos consistentes con un efecto antiinflamatorio (Haffner et al., Circulation. Agosto 6 de 2002; 106(6): 679-84, Marx et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. Febrero 1 de 2003; 23(2): 283-8); (ii) se ha reportado que la rosiglitazona ejerce efectos antiinflamatorios en una gama de modelos de inflamación en animales, que incluyen: edema de la pata inducido por carragenina (Cuzzocrea et al., Eur J Pharmacol. Enero 1 de 2004; 483(1 ): 79-93), colitis inducida por TNBS (Desreumanux et al., J Exp Med. Abril 2 de 2001 ; 193(7): 827-38, Sánchez-Hidalgo et al., Biochem Pharmacol. Junio 15 de 2005; 69(12): 1733-44), encefalomielitis experimental (Feinstein et al., Ann Neurol. Junio de 2002; 51 (6): 694-702), artritis inducida por colágena (Cuzzocrea et al., Arthritis Rheum. Diciembre de 2003; 48(12): 3544-56) y artritis inducida por adyuvante (Shiojiri et al., Eur J Pharmacol. Julio 19 de 2002; 448(2-3): 231-8), pleuresía inducida por carragenina (Cuzzocrea et al., Eur J Pharmacol. Enero 1 de 2004; 483(1 ): 79-93), inflamación del pulmón inducida por ovoalbúmina (Lee et al., FASEB J. Junio de 2005; 19(8): 1033-5) y neutrofilia del tejido del pulmón inducida por LPS (Birrell et al., Eur Respir J. Julio de 2004; 24(1): 18-23); y (iii) se ha reportado que la rosiglitazona ejerce efectos antiinflamatorios en células aisladas, incluyendo expresión de ¡NOS en macrófagos de murino (Reddy et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Marzo de 2004; 286(3): L613-9), actividad de MMP-9 inducida por el FNT en células epiteliales bronquiales humanas (Hetzel et al., Thorax. Septiembre de 2003; 58(9): 778-83), proliferación de células del músculo liso de la vía respiratoria humana (Ward eí al., Br J Pharmacol. Febrero de 2004; 141 (3): 517-25) y liberación de MMP-9 por neutrófilos (documento WO 0062766).

Con base en las observaciones de la actividad antiinflamatoria en células relevante para el pulmón, se ha descrito la utilidad de los agonistas de PPARy en general para el tratamiento de trastornos respiratorios inflamatorios que incluyen asma, EPOC, fibrosis quistica, fibrosis pulmonar (véase las solicitudes de patente WO00/53601 , WO02/13812 y WO00/62766). Estas descripciones incluyen administración por las vías oral e inhalada.

Se sabe que los pacientes con EPOC están en un mayor riesgo que otras poblaciones clínicas, de que sufran insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) (Curkendall et al., Ann Epidemiol, 2006; 16: 63-70; Padeletti et al., Int J Cardiol. 2008; 125(2): 209-15), y es de esta manera importante que la activación sistémica de los receptores de PPARy se mantenga a un mínimo en estos pacientes, para evitar el incremento de la probabilidad de la CHF. La administración de fármacos respiratorios por la vía inhalada, es un procedimiento que elige como objetivo al pulmón con un agente antiinflamatorio mientras que mantiene baja la exposición sistémica del fármaco, reduciendo la probabilidad de actividad sistémica y la observación de efectos secundarios.

Por lo tanto, tomando en cuenta la utilidad antiinflamatoria potencial de los agonistas del receptor PPARy en el tratamiento de enfermedad respiratoria, y ponderando dicha utilidad potencial contra los efectos secundarios no deseables de la alta exposición sistémica a esta clase de fármaco, existe la necesidad de agonistas del receptor PPARy que sean efectivos en el tratamiento de dichas enfermedades, tengan propiedades fisicoquímicas que los haga adecuados para suministro pulmonar por inhalación, y tengan baja exposición sistémica después de la inhalación.

La exposición sistémica de un fármaco inhalado se logra generalmente por dos métodos. Después de la inhalación oral de un fármaco respiratorio, 10 a 50% de la dosificación suministrada por el dispositivo (por ejemplo, inhalador o nebulizador) es suministrado hacia el tracto respiratorio, en donde puede lograr su acción farmacológica deseada en los pulmones. Por último, cualquier fármaco que no haya sido metabolizado por los pulmones, es suministrado por los pulmones hacia la circulación sistémica. Una vez que el fármaco activo está presente en la circulación, la velocidad de depuración del fármaco del plasma es crítica para su actividad sistémica. Por lo tanto, una propiedad deseada de un fármaco inhalado para el tratamiento de enfermedad pulmonar, es tener baja área bajo la curva (AUC) en el plasma respecto a la dosis administrada, ya que esto limitará la actividad farmacológica sistémica y reducirá de esta manera la probabilidad de efectos secundarios. La conveniencia de diferentes compuestos a este respecto, puede evaluarse determinando el AUC en el plasma después de la dosificación i.v. a dosificaciones equivalentes. Los compuestos adecuados para inhalación para el tratamiento de enfermedad pulmonar tendrán una baja AUC en el plasma, y los compuestos que tienen probablemente una propensión para efectos secundarios sistémicos, tendrán una mayor AUC en el plasma.

Después de la inhalación oral de un fármaco respiratorio, el otro 50 a 90% de la dosis inhalada es ingerido. Por lo tanto, otro método para reducir la exposición sistémica por un fármaco inhalado, es que el fármaco tenga biodisponibilidad oral reducida (capacidad del tracto Gl para absorber el fármaco intacto y suministrarlo a la circulación). Un compuesto que tenga baja biodisponibilidad oral tendrá una exposición significativamente menor en el plasma, según se mide por el AUC en el plasma después de la dosificación oral, que cuando una dosificación equivalente del mismo compuesto se administra por la vía intravenosa (i.v.).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De conformidad con un aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (R2)n (I) en donde: Ri , R2 0 R3 representa cada uno independientemente halo, ciano, nitro, amino, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ácido carboxílico o un éster o amida del mismo; R4 representa hidrógeno o alquilo; m, n o p representa independientemente 0, , 2 ó 3.

El término "compuesto de fórmula (I)" o "compuesto de la invención", como se usa en la presente, incluye cualquier estereoisómero individual del compuesto.

De conformidad con otro aspecto, la presente solicitud provee también el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de, o en la fabricación de una composición para el tratamiento de, una enfermedad respiratoria tal como asma (leve, moderado o severo), por ejemplo, asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco, inducido por el ejercicio, inducido por fármacos (incluyendo inducido por aspirina o AINEs) e inducido por el polvo, asma resistente a esteroides, síndrome alérgico de vías respiratorias, bronquitis que incluye bronquitis infecciosa y eosinofílica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, fibrosis pulmonar que incluye alveolitis fibrosante criptogénica, fibrosis pulmonar idiopática, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia antineoplásica, e infección crónica que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones por hongos; complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura del pulmón, e hipertensión pulmonar (incluyendo hipertensión arterial pulmonar); actividad antitusiva que incluye el tratamiento de tos crónica asociada con condiciones inflamatorias y secretorias de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica que incluye rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección viral aguda que incluye el resfriado común, e infección debida al virus sincicial respiratorio, influenza (terapia profiláctica y terapéutica), coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus, edema pulmonar, embolia pulmonar, neumonía, sarcoidosis pulmonar, silicosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad, insuficiencia respiratoria, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo, enfisema, bronquitis crónica, tuberculosis y cáncer de pulmón.

De conformidad con otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar o prevenir una enfermedad respiratoria tal como las enlistadas en el párrafo anterior.

En particular, los métodos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y el tratamiento de enfermedad respiratoria tal como las enlistadas anteriormente en un individuo que necesita de dicha actividad, que comprenden administrar a dicho individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En este aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) se administrará con frecuencia por la vía inhalada.

En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica, tal como una composición adaptada para inhalación por la nariz o la boca que comprende un compuesto de la invención, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Para describir la invención, ciertos términos se definen en la presente como sigue: Como se usa en la presente, el término "alquilo" incluye grupos de hidrocarburo alifático de cadena recta y ramificada, saturados o insaturados que tienen de 1 a 10, más preferiblemente de 1 a 6, átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo.

Como se usa en la presente, el término "alcoxi" significa una cadena de átomos de carbono, y se define como "alquil-O-", en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente. Las cadenas de átomos de carbono de los grupos alcoxi descritas reclamadas en la presente son saturadas, y pueden ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, y similares.

Como se usa en la presente, el término "halo" o "halógeno" significa grupos fluoro, cromo, bromo o yodo.

Como se usa en la presente, el término "haloalquilo" significa un alquilo como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo son reemplazados por un grupo halo definido anteriormente. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen trifluorometiio, clorometilo, flouroetilo, cloroetilo, hexafluoroetilo, y similares.

Como se usa en la presente, el término "haloalcoxi" es haloalquil-O-, en donde el haloalquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi, clorometoxi, fluoroetoxi, cloroetoxi, hexafluoroetoxi, y similares.

Como se usa en la presente, el término "ácido carboxílico o sus ésteres o sus amidas", significa derivados de éster o amida de ácidos carboxílicos. Ejemplos de derivados de éster y amida incluyen CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh, CON(OMe)Me, COOH y COOR", en donde R" representa alquilo o fenilalquilo tal como bencilo.

A menos que se especifique de otra manera, se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en un sitio particular en una molécula, sea independiente de sus definiciones en otra parte en esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por el experto en la técnica para proveer compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la materia, así como dichos métodos expuestos en la presente.

Los términos "tratamiento", "para tratar", "tratar", y similares, se usan en la presente para referirse generalmente a la obtención de un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completamente o parcialmente una enfermedad o síntoma de la misma, y/o puede ser terapéutico en términos de una estabilización o cura parcial o completa para una enfermedad y/o efecto adverso atribuible a la enfermedad. El término "tratamiento", como se usa en la presente, abarca cualquier tratamiento de una enfermedad en un sujeto, en particular un humano, e incluye: (a) prevenir la enfermedad o síntoma de que ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad o síntoma, pero no haya sido diagnosticado que lo tiene; (b) inhibir el síntoma de la enfermedad, es decir, deteniendo su desarrollo; o (c) aliviar el síntoma de la enfermedad, es decir, causando la regresión de la enfermedad o síntoma.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que inducirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o paciente, que está siendo buscada.

En los compuestos de la invención: Los sustituyentes, R-i, R2 y R3, cuando están presentes, pueden seleccionarse independientemente de, por ejemplo, metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi.

R4 puede ser, por ejemplo, hidrógeno o metilo.

En algunas modalidades, m, n y p son independientemente 0, 1 ó 2.

Ejemplos específicos de compuestos de la presente invención incluyen los siguientes, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Compuestos y nombre de la IUPAC 2,4-D¡cloro-N-[3-cloro-4-(1-fen¡l-1H-pirazol-4-¡lox¡)-fenil]- bencensulfonamida N-{4-[1-(2,4-Dimetil-fenil)-1 H-pirazol-4-¡loxi]-fenil}-4-met¡l- bencensulfonamida N-{3-Cloro-4-[1-(2,4-dimetil-fenil)-1 H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-4-metil- bencensulfonamida Como se usa en la presente, los términos sal "farmacéuticamente aceptable" o sal "farmacológicamente aceptable", se refieren generalmente a una sal o complejo del compuesto o compuestos en los cuales el compuesto puede ser aniónico o catiónico, y tienen asociado con los mismos un contraión o anión, respectivamente, que se considera generalmente adecuado para consumo por humanos o animales. Por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable puede referirse a una sal de un compuesto descrito en la presente que se forma tras reacción o formación de complejo con un ácido cuyo anión se considera generalmente adecuado para consumo por humanos o animales. A este respecto, sales farmacológicamente aceptables incluyen sales con ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos. Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; ?,?'-diacetiletilendiamina, betaína, cafeína, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, dietanolamina, meglumina, etilendiamina, ?,?'-difeniletilendiamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, N-bencil feniletilamina, colina, hidróxido de colina, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, feniletilamina, dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, espermidina; alquilfenilamina, glicinol, fenil glicinol; glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, fenilalanina; aminoácidos no naturales; D-isómeros o aminoácidos sustituidos; guanidina, guanidina sustituida, en donde los sustituyentes se seleccionan de sales de nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, amonio o amonio sustituido y sales de aluminio; sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, oxalatos, pamoatos, metansulfonatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, bencensulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos o cetoglutaratos.

Los compuestos pueden formularse y administrarse en una forma de profármaco. En general, los profármacos comprenden derivados funcionales de los compuestos reclamados que son capaces de ser enzimáticamente activados o convertidos en la forma precursora más activa. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento de los varios trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no ser descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de administración al paciente. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en Wihnan, 14 Biochem. Soc. Trans. 375-82 (1986); Stella ef al., Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery, en Directed Drug Delivery 247-67 (1985).

Como se usa en la presente, los términos "profármacos" de los compuestos descritos en la presente, se refieren a especies que tienen grupos químicamente o metabólicamente digeribles en donde, bajo condiciones fisiológicas, las especies se convierten, proveen, liberan o son transformadas, en los compuestos descritos en la presente. De esta manera, los profármacos pueden liberar los compuestos activos farmacéuticamente in vivo descritos en la presente. Por ejemplo, los profármacos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, profármacos que contienen fosfato, profármacos que contienen tiofosfato, profármacos que contienen sulfato, profármacos que contienen péptidos, profármacos modificados con D-aminoácidos, profármacos glucosilados, profármacos que contienen ß-lactama, profármacos opcionalmente sustituidos que contienen fenoxiacetamida, profármacos opcionalmente sustituidos que contienen fenilacemitada, profármacos de 5- fluorocitosina u otros profármacos de 5-fluorouridina que pueden ser convertidos en las especies más activas, y similares. En otro aspecto, los profármacos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, derivados de ácido carboxílico, sulfonamida, amida, hidroxilo, y similares, incluyendo otros grupos funcionales e incluyendo cualquier combinación de los mismos.

Los compuestos de la invención son agonistas del receptor PPAR gamma.

La invención provee también un compuesto de la invención para su uso para el tratamiento o prevención de una enfermedad respiratoria tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Para el tratamiento de enfermedad respiratoria, el compuesto de la invención puede administrarse, por ejemplo, por la vía inhalada.

En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas preferidas incluyen las adaptadas para administración por inhalación a través de la nariz o, especialmente, la boca.

Las ventajas generales de la inhalación de los agonistas de PPARy como una vía para el tratamiento de enfermedad respiratoria, se han descrito en la introducción anterior. Una ventaja adicional del suministro de una terapia antiinflamatoria por la vía inhalada para el tratamiento de enfermedad respiratoria, es que puede administrarse en combinación con un fármaco broncodilatador inhalado. Las terapias con broncodilatadores son los tratamientos de primera línea para enfermedades inflamatorias crónicas tales como asma y EPOC, y proveen alivio sintomático rápido. En contraste, los antiinflamatorios pueden tener beneficios inmediatos menos pronunciados que pueden impedir el acatamiento por el paciente, a pesar de que ofrecen beneficios clínicos significativos después de la terapia crónica. La terapia de combinación inhalada de un antiinflamatorio con un broncodilatador puede mejorar el acatamiento, y esto se ha encontrado con productos de combinación de agonista adrenérgico 2/glucocorticoide, tales como Advair®/Seretide® (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona) y Symbicort® (fumarato de formoterol/budesonida).

Como se usa en la presente, se pretende que las frases "terapia de combinación", "co-administración", "co-administrar", "administración con", "administrar", "combinación" o "co-terapia", cuando se hace referencia al uso de compuestos de fórmula (I) y un agente de tratamiento de trastorno respiratorio diferente de agonista de PPARy, abarquen la administración de cada agente en una manera secuencial en un régimen que provea efectos benéficos de la combinación de fármacos, y se pretende también que abarquen la co-administración de estos agentes en una manera sustancialmente simultánea. De esta manera, los compuestos de fórmula (I) y un agente de tratamiento de trastorno respiratorio diferente de un agonista de PPARy, pueden administrarse en una forma de dosificación terapéutica inhalable, tal como en dos o más formas de dosificación terapéutica separadas, de las cuales por lo menos la que contiene un compuesto de fórmula (I), es inhalable.

La administración secuencial de dichos tratamientos abarca períodos relativamente cortos y relativamente largos entre la administración de cada uno de los fármacos del presente método. Sin embargo, para los propósitos de la presente invención, el segundo fármaco se administra mientras el primer fármaco está teniendo aún un efecto eficaz en el sujeto. De esta manera, la presente invención saca ventaja del hecho de que la presencia simultánea de la combinación de un compuesto de fórmula (I) y un agente de tratamiento de trastorno respiratorio diferente de un agonista de PPARy en un sujeto, tiene una mayor eficacia que la administración de cualquier agente solo.

En algunas modalidades, el segundo de los dos fármacos se dará al sujeto dentro del tiempo de respuesta terapéutica del primer fármaco que se va a administrar. Por ejemplo, la presente invención abarca la administración de un compuesto de fórmula (I) al sujeto y la última administración de un agente de tratamiento de trastorno respiratorio, en tanto el agente de tratamiento de trastorno respiratorio se administre al sujeto mientras el compuesto de fórmula (I) está aún presente en el sujeto a un nivel, que en combinación con el nivel del agente de tratamiento de trastorno respiratorio es terapéuticamente efectivo, y viceversa.

Como se usa en la presente, el término "tiempo de respuesta terapéutica" significa la duración de tiempo que un compuesto está presente o es detectable dentro del cuerpo de un sujeto.

Como se usa en la presente, se pretende que el término "monoterapia" abarque la administración de un compuesto de fórmula (I) a un sujeto que sufre de un trastorno respiratorio o complicación relacionada con el trastorno respiratorio como un tratamiento terapéutico individual, sin un tratamiento terapéutico adicional que comprenda un agente de tratamiento de trastorno respiratorio diferente de un agonista de PPARy. Sin embargo, el compuesto de fórmula (I) puede administrarse aún en formas de dosificación múltiples. De esta manera, el compuesto de fórmula (I) puede administrarse en una o más dosis de aerosol o de polvo inhalado.

En algunas modalidades, la terapia de combinación de conformidad con la invención puede incluir la administración inhalada de un compuesto de fórmula (I) en combinación con medicamentos broncodilatadores. Como se usa en la presente, el término "broncodilatador" significa un medicamento que relaja el músculo bronquial, resultando en la expansión de los pasajes de aire bronquial. Incluidos como broncodilatadores son, sin limitación, agonistas adrenérgicos ß2, tales como albuterol, bambuterol, terbutalina, fenoterol, formoterol, fumarato de formoterol, salmeterol, xinafoato de salmeterol, arfomoterol, tartrato de arfomoterol, indacaterol (QAB-1 9), carmoterol, picumeterol, Bl 1744 CL, GSK159797, GSK59790, GSK 59802, GSK642444, GSK678007, GSK96 08, clenbuterol, procaterol, bitolterol y brodxaterol, TA-2005, y también compuestos de los documentos EP1440966, JP05025045, WO93/18007, WO99/64035, US2002/0055651 , US2005/0133417, US2005/5159448, WO0070751 14, WO01/42193, WO01/83462, WO02/66422, WO02/70490, WO02/76933, WO03/24439, WO03/42160, WO03/42164, WO03 72539, WO03/91204, WO03/99764, WO04/16578, WO04/016601 , WO04/22547, WO04/32921 , WO04/33412, WO04/37768, WO04/37773, WO04/37807, WO0439762, WO04/39766, WO04/45618, WO04/46083, WO04/71388, WO04/80964, EP1460064, WO04/087142, WO04/89892, EP01477167, US2004/0242622, US2004/0229904, WO04/108675, WO04/108676, WO05/033121 , WO05/040103, WO05/044787, WO04/071388, WO05/058299, WO05/058867, WO05/065650, WO05/066140, WO05/070908, WO05/092840, WO05/092841 , WO05/092860, WO05/092887, WO05/092861 , WO05/090288, WO05/092087, WO05/080324, WO05/080313, US20050182091 , US20050171 147, WO05/092870, WO05/077361 , DE10258695, WO05/11 1002, WO05/1 11005, WO05/110990, US2005/0272769 WO05/1 10359, WO05/121065, US2006/0019991 , WO06/0 6245, WO06/014704, WO06/03 556, WO06/032627, US2006/0106075, US2006/0106213, WO06/051373 y WO06/056471 ; y broncodilatadores anticolinérgicos, tales como bromuro de ipratropio, tiotropio, bromuro de triotropio (Spiriva®), glicopirolato, NVA237, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK 573719, LAS35201 , QAT370 y bromuro de oxitropio. Otros broncodilatadores pueden incluir TA 2005 (es decir, 8-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-2((2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil)amino)etil)-2(1 H)-quinolinona) (por ejemplo, como el monoclorhidrato), así como antihistamínicos (por ejemplo, terfenadina).

En algunas modalidades, la terapia de combinación puede implicar también la administración inhalada de un compuesto de fórmula (I) en combinación con otros fármacos antiinflamatorios que incluyen, pero no están limitados a, corticosteroides tales como beclometasona (por ejemplo, como el éster de monopropionato o el éster de dipropionato), flunisolida, fluticasona (por ejemplo, como el éster de propionato o éster de furoato), ciclesonida, mometasona (por ejemplo, como el éster de furoato), mometasona, desonida, rofleponida, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metil prednisolona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, clocortolona, tipredano, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, rimexolona, propionato de deprodona, triamcinolona, betametasona, fludrocortisona, desoxicorticosterona, rofleponida, dicloacetato de etiprendnol, y similares. Los fármacos esferoides pueden incluir además esteroides en desarrollo clínico o preclínico para enfermedades respiratorias, tales como GW-685698, GW-799943, NCX-1010, NCX-1020, NO-dexametasona, PL-2146, NS-126 (antes ST-125), y compuestos referidos en las solicitudes de patente internacional WO02/ 2265, WO02/12266, WO02/100879, WO03/062259, WO03/048181 y WO03/042229 WO02/88167, WO02/00679, WO03/35668, WO03/62259, WO03/64445, WO03/72592, WO04/39827 y WO04/66920. Los fármacos esteroides pueden incluir además moléculas de próxima generación en desarrollo con perfiles de efectos secundarios reducidos, tales como agonistas selectivos del receptor de glucocorticoides (SEGRAs), que incluyen ZK-216348, y compuestos referidos en las solicitudes de patente internacional WO-00/032585, WO-00/0210143, WO-2005/034939, WO- 2005/003098, WO-2005/035518 y WO-2005/035502, y equivalentes funcionales y derivados funcionales de los mismos.

Las combinaciones de la invención pueden comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales que se sabe son útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) 4 (tal como roflumilast), inhibidores de PDE5, inhibidores de PDE7, inhibidores de leucotrieno D4, inhibidores de leucotrieno B4, inhibidores de egfr-cinasa, inhibidores de p38 MAP cinasa, inhibidores de la vía de NF-?? tales como inhibidores de IkK, agonistas del receptor de A2A adenosina, inhibidores de la señalización del FNTalfa (tales como agentes de unión a ligando, antagonistas de receptores), inhibidores de la señalización de interleucina-1 , antagonistas del receptor de CRTH2, inhibidores de proteasa (tales como inhibidores de elastasa de neutrófilos, inhibidores de M P, inhibidores de catepsina), moléculas de señalización de IL-8, inhibidores de CXCR1 , inhibidores de CXCR2, moduladores de ¡NOS, antioxidantes (incluyendo miméticos de N-acetilcisteína y de superóxido dismutasa), inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas); por ejemplo, rosuvastatina, mevastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina y fluvastatina; reguladores de moco tales como INS-37217, diquafosol, sibenadet, CS-003, talnetant, DNK-333, MSI-1956, gefitinib; y/o antagonistas del receptor NK- .

En un aspecto, la invención provee el uso de la administración inhalada de un compuesto de fórmula (I) en combinación con otros fármacos antiinflamatorios y combinaciones de fármacos broncodilatadores (es decir, producto de combinación triple) que incluyen, pero no están limitados a, xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona (Advair/Seretide®), fumarato de formoterol/budesonida (Symbicort®), fumarato de formoterol/furoato de mometasona, fumarato de formoterol/dipropionato de beclometasona (Foster®), fumarato de formoterol/propionato de fluticasona (FlutiForm®), Indacaterol/furoato de mometasona, lndacaterol/QAE-397, GSK159797/GSK 685698, GSK159802/GSK 685698, GSK642444/GSK 685698, fumarato de formoterol/ciclesonida y tartrato de arformoterol/ciclesonida.

En otro aspecto, la invención provee el uso de la administración inhalada de un compuesto de fórmula (I) en combinación con otras combinaciones de fármacos broncodilatadores, en particular combinaciones de agonista p2/antagonista M3 (es decir, producto de combinación triple) que incluyen, pero no están limitadas a, xinafoato de salmeterol/bromuro de tiotropio, fumarato de formoterol/bromuro de tiotropio, Bl 1744 CL/bromuro de tiotropio, indacaterol/NVA237, indacaterol/QAT-370, formoterol/LAS34273, GSK159797/GSK 573719, GSK159802/GSK 573719, GSK642444/GSK 573719, GSK159797/GSK 233705, GSK159802/GSK 233705, GSK642444/GSK 233705, y compuestos que poseen actividad de agonista B2 y antagonista M3 en la misma molécula (funcionalidad doble), tales como GSK 961081.

Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención serían útiles, por ejemplo, para reducir síntomas de trastorno respiratorio tales como, por ejemplo, tos, inflamación, congestión, disnea, jadeo, hiperventilación, dificultad para respirar, broncoespasmo y broncoconstricción, en un sujeto que sufre de dichos síntomas. Los compuestos de la presente invención serían también útiles para prevenir la ocurrencia de dichos síntomas.

Como se usa en la presente, los términos "tiempo de respuesta terapéutica" significan la duración de tiempo que un compuesto está presente o es detectable dentro del cuerpo de un sujeto.

Los compuestos descritos en la presente se administran típicamente en mezcla con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables en la forma de una composición farmacéutica. Una "composición" puede contener un compuesto o una mezcla de compuestos. Una "composición farmacéutica", es cualquier composición útil o potencialmente útil para producir una respuesta fisiológica en un sujeto al cual dicha composición farmacéutica se administra.

El término "farmacéuticamente aceptable", con respecto a un excipiente, se usa para definir sustancias no tóxicas generalmente adecuadas para su uso en productos farmacéuticos para humanos o animales. La composición farmacéutica puede estar en las formas usadas normalmente, tales como tabletas, cápsulas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones, y similares, pueden contener saborizantes, edulcorantes, etc., en vehículos o diluyentes sólidos o líquidos adecuados, o en medios estériles adecuados para formar suspensiones o soluciones inyectables. Dichas composiciones contienen típicamente de 0.1 a 50%, de preferencia de 1 a 20% en peso de compuesto activo, el resto de la composición siendo vehículos, diluyentes o solventes farmacéuticamente aceptables.

Vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen llenadores o diluyentes sólidos y soluciones orgánicas o acuosas estériles. El ingrediente activo estará presente en dichas composiciones farmacéuticas, en las cantidades suficientes para proveer la dosificación deseada en la escala como se describió anteriormente. De esta manera, para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con un vehículo o diluyente líquido o sólido adecuado para formar cápsulas, tabletas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones, y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, componentes adicionales tales como saborizantes, edulcorantes, excipientes, y similares. Para administración parenteral, el ingrediente activo puede combinarse con medios orgánicos o acuosos estériles para formar suspensiones o soluciones inyectables. Por ejemplo, pueden usarse soluciones en aceite de ajonjolí o cacahuate, propilenglicol acuoso, y similares, así como soluciones acuosas de sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables solubles en agua, o sales con la base de los compuestos. Soluciones acuosas con el ingrediente activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado, pueden usarse también para soluciones inyectables. Las soluciones inyectables preparadas de esta manera pueden administrarse entonces intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente o intramuscularmente, siendo preferida la administración intramuscular en humanos.

Tabletas, grageas o cápsulas que tengan talco y/o un aglutinante llevado en carbohidratos o similares, son particularmente adecuadas para cualquier aplicación oral. De preferencia, los vehículos para tabletas, grageas o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de papa. Un jarabe o elíxir puede usarse en casos en donde puede usarse un vehículo edulcorado.

Formas de dosificación para administración nasal o inhalada pueden formularse convenientemente como aerosoles, soluciones, suspensiones, geles o polvos secos.

Para administración nasal, la preparación puede contener el ingrediente activo de la presente invención disuelto o suspendido en un vehículo líquido, en particular un vehículo acuoso, para aplicación en aerosol. El vehículo puede contener aditivos tales como agentes de solubilización como propilenglicol, agentes tensoactivos, intensificadores de absorción tales como lecitina (fosfatidilcolína) o ciclodextrina o conservadores tales como parabenos.

Para composiciones adecuadas y/o adaptadas para administración inhalada, se prefiere que el compuesto de la invención esté en una forma de tamaño de partícula reducido, y más preferiblemente la forma de tamaño reducido se obtiene o es obtenible por micronización. El tamaño de partícula preferible del compuesto de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) o sal, se define por un valor D50 de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mieras (por ejemplo, según se mide usando difracción lasérica.

Las formulaciones de aerosol, por ejemplo, para administración inhalada, pueden comprender una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un solvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones de aerosol pueden presentarse en cantidades individuales o de dosis múltiples en forma estéril en un contenedor sellado, el cual puede tomar la forma de un cartucho, o el cual puede rellenarse para su uso con un inhalador o dispositivo de atomización. En forma alternativa, el contenedor sellado puede ser un dispositivo de dispensación unitario tal como un inhalador nasal de dosis individual o un dispesandor de aerosol adaptado con una válvula dosificadora (inhalador de dosis medida), el cual se usa para disposición una vez que el contenido del contenedor ha sido descargado.

En donde la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contiene de preferencia un propelente adecuado bajo presión tal como aire comprimido, dióxido de carbono o un propelente orgánico tal como un hidrofluorocarbono (HFC), referido también como un hidrofluoroalcano (HFA). Propelentes de HFC adecuados incluyen 1,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) y 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134a). Las formas de dosificación de aerosol pueden tomar también la forma de un atomizador de bomba. El aerosol sometido a presión puede contener una solución o una suspensión del compuesto activo. Esto puede requerir la incorporación de excipientes adicionales, por ejemplo, co-solventes y/o agentes tensoactivos que mejoran las características de dispersión y la homogeneidad de las formulaciones en suspensión. Las formulaciones en solución pueden requerir también la adición de co-solventes tales como etanol. Pueden incorporarse también otros modificadores de excipientes para mejorar, por ejemplo, la estabilidad y/o el sabor y/o las características de la masa de partículas finas (cantidad y/o perfil) de la formulación.

Para composiciones farmacéuticas adecuadas y/o adaptadas para administración inhalada, la composición farmacéutica puede ser una composición inhalable de polvo seco. Dicha composición puede comprender una base de polvo tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol o almidón, el compuesto de fórmula (I) o sal del mismo (de preferencia en forma de tamaño de partícula reducido, por ejemplo, en forma micronizada), y opcionalmente un modificador de desempeño tal como L-leucina u otro aminoácido, octaacetato de celobiosa y/o sales de metales de ácido esteárico, tales como estearato de magnesio o de calcio. De preferencia, la composición inhalable de polvo seco comprende una mezcla de polvo seco de lactosa y el compuesto de fórmula (I) o sal del mismo. La lactosa es de preferencia hidrato de lactosa, por ejemplo, monohidrato de lactosa, y/o es de preferencia de calidad adecuada para inhalación y/o lactosa de grado fino. De preferencia, el tamaño de partícula de la lactosa es definido por 90% o más (en peso o en volumen) de las partículas de lactosa siendo menores de 1000 mieras (micrómetros) (por ejemplo, 10-1000 mieras, por ejemplo, 30-1000 mieras) en diámetro, y/o 50% o más de las partículas de lactosa siendo menores de 500 mieras (por ejemplo, 10-500 mieras) en diámetro. Más preferiblemente, el tamaño de partícula de la lactosa es definido por 90% o más de las partículas de lactosa siendo menores de 300 mieras (por ejemplo, 10-300 mieras, por ejemplo, 50-300 mieras) en diámetro, y/o 50% o más de las partículas de lactosa siendo menores de 100 mieras en diámetro. Opcionalmente, el tamaño de partícula de la lactosa es definido por 90% o más de las partículas de lactosa siendo menores de 100 a 200 mieras en diámetro, y/o 50% o más de las partículas de lactosa siendo menores de 40 a 70 mieras en diámetro. De modo importante, se prefiere que aproximadamente 3 to aproximadamente 30% (por ejemplo, aproximadamente 10%) (en peso o en volumen) de las partículas, sean menores de 50 mieras o menores de 20 mieras en diámetro. Por ejemplo, sin limitación, una lactosa de calidad adecuada para inhalación, es la lactosa E9334 (10% de finos) (Borculo Domo Ingrediente, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Los Países Bajos).

Los compuestos de la invención pueden formularse como una formulación de fluido para suministro de un dispensador de fluido, por ejemplo, un dispensador de fluido que tenga una boquilla de dispensación u orificio de dispensación a través del cual una dosis medida de la formulación de fluido es dispensada, tras la aplicación de una fuerza aplicada por el usuario, a un mecanismo de bomba del dispensador de fluido. Dichos dispensadores de fluido se proveen generalmente con un depósito de dosis medidas múltiples de la formulación de fluido, las dosis siendo dispensables tras los accionamientos secuenciales de la bomba. La boquilla u orificio de dispensación puede configurarse para inserción en los nostrilos del usuario para la dispensación del rocío de la formulación de fluido en la cavidad nasal. Un dispensador de fluido del tipo mencionado anteriormente se describe y se ilustra en el documento WO-A-2005/044354, cuyo contenido entero se incorpora en la presente como referencia. El dispensador tiene un alojamiento que aloja un dispositivo de descarga de fluido que tiene una bomba de compresión montada sobre un contenedor para la contención de una formulación de fluido. El alojamiento tiene por lo menos una palanca lateral operable por el dedo del usuario, la cual es movible hacia dentro con respecto al alojamiento para llevar el contenedor hacia arriba en el alojamiento para hacer que la bomba comprima y bombee una dosis medida de la formulación del pie de la bomba a través de una boquilla nasal del alojamiento.

Para los propósitos de inhalación, un gran número de aparatos están disponibles con los cuales aerosoles de tamaño de partícula óptimo pueden generarse y administrarse, usando una técnica de inhalación que sea adecuada para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expandidores) y contenedores en forma de pera (por ejemplo, Nebulator®, Volumatic®), y dispositivos automáticos que emiten un rocío de solución reguladora (Autohaler®) para aerosoles dosificados, en particular en el caso de inhaladores de polvo, están disponibles muchas soluciones técnicas (por ejemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o los inhaladores que se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente europea EP 0 505 321).

El régimen de dosificación que usa los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición que se va a tratar; la vía de administración; la función hepática y renal del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo usada. Un médico, veterinario o médico clínico experto en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco que se requiere para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la condición.

Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la invención pueden administrarse en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0.01 mg a 3000 mg por día o 0.5 a 1000 mg por día, o una dosis nasal o inhalada de 0.001 a 50 mg por día o 0.01 a 5 mg por día, del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, calculada como la base libre. Esta cantidad puede darse en una dosis individual por día, o más usualmente en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de sub-dosis por día, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal de los mismos, puede determinarse como una proporción de la cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) per se.

En los métodos de la presente invención, los compuestos descritos en detalle en la presente pueden formar el ingrediente activo, y se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables (referidos en conjunto en la presente como materiales de "vehículo") adecuadamente seleccionados con respecto a la forma de administración deseada, es decir, tabletas orales, cápsulas, elíxires, jarabes, y similares, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Los compuestos novedosos de la presente invención se prepararon de acuerdo con el procedimiento de los siguientes esquemas y ejemplos, usando materiales adecuados, y se ejemplifican además mediante los siguientes ejemplos específicos. Los compuestos más preferidos de la invención, son cualquiera o todos los expuestos específicamente en estos ejemplos. Sin embargo, no se considerará que estos compuestos forman el único género que se considera como la invención, y cualquier combinación de los compuestos o sus porciones puede formar por sí misma un género. Los siguientes ejemplos ilustran además detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes procedimientos de preparación, pueden usarse para preparar estos compuestos. Todas las temperaturas están en grados Celsius, a menos que se indique de otra manera.

Una modalidad de la presente invención provee la preparación de los compuestos novedosos de fórmula (I) de acuerdo con el procedimiento de los siguientes esquemas, usando materiales adecuados. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes procedimientos de preparación, pueden usarse para preparar estos compuestos. Además, mediante el uso de los procedimientos descritos en detalle, el experto en la técnica puede preparar fácilmente compuestos adicionales de la presente invención reclamada en la presente. Todas las temperaturas están en grados Celsius, a menos que se indique de otra manera.

Procedimiento general: El siguiente esquema de reacción describe el procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I). (l) i. Reacción del compuesto de fórmula (1a), en donde R3 y p son los mismos como se explica en la fórmula (I), con (1b), en donde X representa halógeno, hidroxilo o sus derivados (OMs, OTs, OTf, y similares) o sililoxi, en presencia de solventes tales como, pero no limitados a, agua, alcoholes, acetona, THF, dioxano o su mezcla en cualquier relación, y similares, con un nitrito de metal y nitrito/nitrato orgánico adecuado tal como, pero no limitado a, nitrito de sodio, nitrito de potasio, nitrito/nitrato de isoamilo, y mezclas de los mismos, en presencia de una base tal como, pero no limitada a, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, KOH, NaOH, LiOH, Ca(OH)2, NaHC03, Na2C03, K2CO3, o mezclas de los mismos, y similares, a una temperatura en la escala de -78°C a temperatura de reflujo del solvente, por un período en la escala de 10 minutos a 7 días, para obtener un compuesto de fórmula (1c). ii. Reacción del compuesto de fórmula (1c), en presencia de una base o un ácido orgánico o inorgánico tal como, pero no limitado a, TEA, piridina, DMAP, DIPEA, LiOH, NaOH, KOH, KHCO3, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, n-BuLi, t-BuLi, o mezclas de los mismos, o HCI, H2SO4, p-TSA, o mezclas de los mismos, y similares, en presencia de un solvente orgánico o inorgánico tal como, pero no limitado a, metanol, etanol, propanol, isopropanol, THF, dioxano, agua, o su mezcla, y similares, a una temperatura en la escala de -78°C a temperatura de reflujo del solvente, por un período en la escala de 10 minutos a 7 días, para obtener un compuesto de fórmula (1d). iii. Reacción del compuesto de fórmula (1d) con la fórmula (1e), en donde X representa halógenos, hidroxilo o sus derivados (OMs, OTs, OTf, y similares) o sililoxi, en presencia o ausencia de bases orgánicas o inorgánicas tales como, pero no limitadas a, TEA, piridina, DMAP, DIPEA, NaOH, KOH, CaOH, K2C03) Na2C03, NaHC03, KHC03, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, n-BuLi, t-BuLi, o mezclas de los mismos, y similares, en presencia o ausencia de un solvente tal como, pero no limitado a, dimetilformamida, diclorometano, acetato de etilo, acetonitrilo, metanol, etanol, IPA, acetona, THF, dioxano, agua, o mezclas de los mismos, y similares, a una temperatura en la escala de -78 C a temperatura de reflujo del solvente, por un período en la escala de 10 minutos a 7 días, para obtener un compuesto de fórmula (1f). iv. Hidrogenación del compuesto de fórmula (1f) con un catalizador de metal de transición tal como, pero no limitado a, Fe, Co, Pd/C, Ra-Ni, Pt, Ru, Rh, o su mezcla y similares, bajo la presión (1 atmósfera a 100 atmósferas) de hidrógeno gaseoso, o con un reactivo de ácido de metal o base de metal tal como, pero no limitado a, Fe/HCI, Zn/HCI, Sn/HCI, Fe/AcOH, Zn/AcOH, SnCl2, AI/NaOH, Zn/NaOH, formiato de amonio o su mezcla, y similares, en ausencia o presencia de hidrógeno gaseoso en presencia o ausencia de un solvente tal como, pero no limitado a, alcoholes tales como metanol, etanol, IPA, t-BuOH, ácido acético, ácido propiónico, THF, DMF, DMSO, EtOAc, acetona, agua, acetonitrilo o su mezcla y similares, a una escala de temperatura de -78°C a temperatura de reflujo del solvente, por un período en la escala de 10 minutos a 7 días, para obtener un compuesto de fórmula (1g). v. Reacción del compuesto de fórmula (1g) con la fórmula (1 h), en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como, pero no limitada a, piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina, LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2, K2C03, Na2C03, NaHC03, KHCO3, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, n-BuLi, t-BuLi, o mezclas de los mismos, y similares, en presencia de un solvente tal como, pero no limitado a, cloroformo, diclorometano, dicloroetano, dioxano, THF, DMF, DMSO, EtOAc, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, IPA, t-BuOH, agua, o mezclas de los mismos, y similares, a una escala de temperatura de -78 C a temperatura de reflujo del solvente, por un período en la escala de 10 minutos a 7 días, para obtener un compuesto de fórmula (I).

Procedimientos generales de síntesis Todos los eluyentes para la cromatografía en columna o de capa delgada se prepararon y se reportaron como soluciones en volumen: volumen (v/v). Las cantidades de los solventes y reactivos usadas para la preparación de la reacción o el aislamiento del producto, son las usadas típicamente por los expertos en la técnica de síntesis química orgánica, y la cantidad de estos solventes y reactivos usada se determina con base en la experiencia de síntesis y la aplicabilidad a la reacción específica. Por ejemplo: 1) la cantidad de hielo picado varió típicamente de aproximadamente 10 a 1000 gramos, dependiendo de la escala de reacción; 2) la cantidad de gel de sílice usada en la cromatografía en columna dependió de la cantidad, complejidad o mezcla del material y el tamaño de la columna de cromatografía usada, y varió típicamente de aproximadamente 5 a 1000 gramos; 3) el volumen del solvente de extracción varió de aproximadamente 10 a 500 ml_, dependiendo del tamaño de la reacción; 4) los lavados usados en el aislamiento del compuesto variaron de aproximadamente 10 a 1000 ml_ de solvente o reactivo acuoso, dependiendo de la escala de reacción; y 5) las cantidades del reactivo de desecación (carbonato de potasio, carbonato de sodio, sulfato de sodio, sulfato de magnesio, y similares) variaron típicamente de aproximadamente 5 a 100 gramos, dependiendo de la cantidad de solvente que se va a desecar y su contenido de agua.

Los siguientes acrónimos, abreviaturas, términos y definiciones, se han usado a lo largo de la sección experimental.

Acrónimos o abreviaturas: THF (tetrahidrofurano), HCI (clorhidrato), K2CO3 (carbonato de potasio), Na2S04 (sulfato de sodio), CDCI3 (cloroformo-d), NaOH (hidróxido de sodio), Pd/C (paladio sobre carbono), Fe (hierro), NaHC03 (bicarbonato de sodio), TLC (cromatografía en capa delgada), mol (moles), mmol (milimoles), mL (mililitros), M.Pt. (punto de fusión), rt (temperatura ambiente), aq (acuoso), min (minutos), h (hr, horas), g (gramos), atm (atmósferas), conc. (concentrado), MS (espectroscopia/espectrometría de masa), CLAR (cromatografía de líquidos de alto desempeño), IR (infrarrojo), RMN (resonancia magnética nuclear).

Abreviaturas para la RMN: br (ancha), apt (aparente), s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), dq (doblete de cuartetos), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes), m (banda múltiple).

EJEMPLO 1 Síntesis de 2,4-dicloro-N-r4-(1-p-tolil-1H-pirazol-4-¡lox¡)- fenillbencensulfonamida Paso 1 : Preparación de cloruro de (p-tolil-hidrazono)-acetilo Se suspendió 4-metil anilina (4 g, 37.38 mmoles) en agua: HCI (2:1); 30 mi. Se añadió una solución acuosa de nitrito de sodio (2.57 g, 37.38 mmoles) a 0o a 5°C durante un período de 30 minutos. Después, se añadió una solución acuosa de ácido cloroacetoacético (6.63 g, 48.59 mmoles), seguida de una solución acuosa de acetato de sodio (6.13 g, 74.76 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20 a 35°C por aproximadamente media hora. El precipitado, cloruro de (p-tolil-hidrazono)-acetilo, se filtró y se lavó con agua fría y éter de petróleo, y se secó sobre vacío.

Cantidad: 4 g.

Rendimiento: 51% (crudo).

Paso 2: Preparación de 1-p-tolil-1 H-pirazol-4-ol Se absorbió entonces cloruro de (p-tolil-hidrazono)-acetilo (4.0 g, 19.04 mmoles) en metanol, y se añadió hidróxido de sodio (1.52 g, 38.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 2.5 horas. Se removió el metanol y el residuo se absorbió en agua y se hizo que el pH fuese de 3 añadiendo HCI diluido. El sólido se filtró a través de un embudo de Buckner, se lavó con agua fría, se secó bajo vacío y se lavó adicionalmente con éter de petróleo y se secó bajo vacío.

Cantidad: 2.5 g.

Rendimiento: 76% (puro).

Paso 3: Preparación de 4-(4-nitro-fenoxi)-1-p-tolil-1 H-pirazol Se añadió 1 -p-tolil-1 H-prrazol-4-ol (1.0 g, 5.75 mmoles) en dimetilformamida, a la suspensión acuosa espesa fría de hidruro de sodio (344 mg, 8.61 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 0.5 horas, seguido de la adición de 4-fluoronitrobenceno (810 mg, 5.74 mmoles) en condición fría. La mezcla de reacción se agitó a 20 a 35 C por 20 minutos. Se añadió entonces agua para extinguir la reacción. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico, y la capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera y se secó sobre NaaS04 anhidro. El solvente se evaporó bajo vacío a 40°C, y el producto se purificó por cromatografía en columna usando una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo.

Cantidad: 1.1 g.

Rendimiento: 65% (puro).

Paso 4: Preparación de 4-(1-p-tolil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenilamina Se absorbió 4-(4-nitro-fenoxi)-1-p-tolil-1 H-pirazol (600 mg, 2.03 mi) en etanol, y se añadió hierro en polvo (1.13 g, 20.33 mmoles) y se agitó a 20 a 35°C por 6 horas. Se removió el hierro en polvo y se evaporó el etanol bajo vacío. El residuo se absorbió en agua y el pH se ajustó a 7 usando solución de NaHCÜ3 saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución de salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó bajo vacío a 50°C, y el producto se secó en alto vacío.

Cantidad: 600 mg.

Rendimiento: 100% (crudo).

En forma alternativa, la reducción del compuesto nitro se hizo también con paladio sobre carbono a 10% en solvente de metanol bajo atmósfera de hidrógeno.

Paso 5: Preparación de 2,4-dicloro-N-[4-(1-p-tolil-1 H-pirazol-4-iloxO-feninbencensulfonamida Se absorbieron 4-(1-p-tolil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenilamina (100 mg, 0.754 mmoles) y cloruro de 2,4-diclorobencensulfonilo (92 mg, 0.754 mmoles) en cloroformo, y se añadieron 0.2 mi de piridina, y la mezcla de reacción se agitó a 20 a 35°C por 3.5 horas. Se removió el cloroformo bajo vacío, y el producto se purificó a través de cromatografía en columna usando éter de petróleo y acetato de etilo.

Cantidad: 60 mg.

Rendimiento: 34% (puro).

M.Pt.: 152-153.

H RMN (CDCI3): 6: 7.87 (d, 1 H, J = 8.8 Hz); 7.70 (s, 1 H); 7.53 (d, 1H, J = 1.6 Hz); 7.51 (s, 1 H); 7.48 (s, 2H); 7.31 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz); 7.24 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 6.88 (bs, 1H(-NH), 2.15 (s, 3H).

MS: 474 (M+).

IR cm"1: 3126, 1500, 1186.

Los ejemplos 2 a 15 siguientes se prepararon usando procedimientos análogos a los del ejemplo 1 a partir de materiales de partida adecuados y usando un compuesto de cloruro de fenilsulfonilo sustituido adecuado en el paso 5.

EJEMPL0 16 Determinación de la actividad agonista de PPAR gamma de humano de los compuestos de la invención Se sembraron células HEK-293 (riñon embrionario humano) a una densidad de 2.8 x 105 células/cavidad en una placa de 6 cavidades en medio DMEM + FBS a 10% deslipidado, y se incubaron a 37°C y C02 a 5%. A 70 a 80% de confluencia, las células fueron transfectadas con los plásmidos pCDNA3.1 E~PPARy + pGL2-GAL4x5~LuC + pADV de humano por 3 horas (relación 2:0.25:1.25 pg/cavidad). El medio de transfección se reemplazó entonces con medio fresco, y las células se incubaron por 48 horas.

Se prepararon concentraciones finales variables de los compuestos (vehículo = DMSO a 0.1%) de la invención en el medio (50 µ?/cavidad), y se añadieron a las cavidades una placa de 96 cavidades. Las células transfectadas se cosecharon y fueron transformadas a pellas por centrifugación. La pella de células se resuspendió en el medio, y se hizo el conteo de células. Se añadieron 10,000 células/cavidad a la placa de 96 cavidades que contenía los compuestos de la invención, y se incubaron por 18 horas. Se determinó la luminiscencia producida después del agonismo del receptor PPAR gamma usando el reactivo de substrato de luciferasa de Packard (100 µ?/cavidad). Se cuantificó la emisión de luz por conteo en el modo SPC usando un Top Count. Se calculó el número de veces la activación, usando la siguiente fórmula: CPS de ífármaco + (muestra del receptor +) - CPS de rfármaco + (muestra del receptor -)1 CPS de [vehículo + (muestra del receptor +)] - CPS de [vehículo + (muestra del receptor -)] Todos los compuestos muestran actividad como agonistas de PPAR gamma a 30 µ?. Clave para la actividad relativa: * incremento menor de 8 veces en la transactivación de genes con 10 µ?. ** incremento mayor de 8 veces en la transactivación de genes con 10 µ?. *** incremento mayor de 8 veces en la transactivación de genes con 1 µ?.

EJEMPLO 17 Actividad antiinflamatoria de los compuestos de la invención en un modelo pre-clínico de inflamación por EPOC en ratones (inflamación pulmonar inducida por el humo del tabaco) Estudios previos establecieron que el número de neutrófilos recuperados en el lavado broncoalveolar (BAL), es significativamente elevado 24 horas después de la exposición final al humo del tabaco (TS) de 4 exposiciones diarias consecutivas al TS; este punto de tiempo se usó en el presente estudio.

Los protocolos para la exposición de los ratones al TS, la obtención del lavado broncoalveolar (BAL) y la preparación de portaobjetos cytospin para el conteo diferencial de células, son como se esbozan a continuación.

Exposición de ratones al TS diariamente por 4 días consecutivos En este protocolo de exposición, se expuso a ratones en grupos de 5 en cámaras individuales claras de policarbonato (27 cm x 16 cm x 12 cm). Se dejó que el TS de los cigarrillos entrara a las cámaras de exposición a una magnitud de flujo de 100 mL/min. Para reducir al mínimo cualquier problema potencial causado por la exposición repetida a un alto nivel de TS (6 cigarrillos), la exposición de los ratones al TS se incrementó gradualmente durante el período de exposición a un máximo de 6 cigarrillos. El plan de exposición usado para 4 días, fue como sigue: Día 1 : 4 cigarrillos (exposición por aproximadamente 32 minutos) Día 2: 4 cigarrillos (exposición por aproximadamente 32 minutos) Día 3: 6 cigarrillos (exposición por aproximadamente 48 minutos) Día 4: 6 cigarrillos (exposición por aproximadamente 48 minutos) Otro grupo de ratones fue expuesto a aire sobre una base diaria por una duración de tiempo equivalente como los controles (sin exposición al TS).

Análisis del lavado broncoalveolar (BAL) El lavado broncoalveolar se realizó como sigue: la tráquea fue canulada usando una cánula intravenosa de nylon Portex (accesorio luer rosa) acortada hasta aproximadamente 8 mm. Se usó solución salina regulada en su pH con fosfato (PBS) como el fluido de lavado. Se instiló poco a poco un volumen de 0.4 mL y se retiró 3 veces usando una jeringa de 1 mL, y se puso entonces en un tubo Eppendorf y se mantuvo en hielo antes de las determinaciones subsiguientes.

Conteo de células Se separó el fluido de lavado de las células por centrifugación, y el sobrenadante se decantó y se congeló para análisis subsiguiente. La pella de células se resuspendió en un volumen conocido de PBS, y se calculó el número total de células por conteo de una alícuota teñida (tinción de Turks) bajo un microscopio usando un hemocitómetro.

Se realizó el conteo diferencial de células como sigue: Se diluyó la pella de células residual hasta aproximadamente 105 células por ml_. Se puso un volumen de 500 µ?_ en el embudo de un portaobjetos cytospin, y se centrifugó por 8 minutos a 800 rpm. El portaobjetos se secó al aire y se tiñó usando soluciones "Kwik-Diff" (Shandon), según las instrucciones del fabricante. Cuando se secaron y se les puso un cubreobjetos, se hizo el conteo de las células diferenciales usando microscopía óptica. Un conteo de hasta 400 células fue hecho por un operador imparcial usando microscopía óptica. Las células se diferenciaron usando técnicas morfométricas estándar.

Tratamiento con fármaco Roedores tales como ratones y ratas, son respiradores nasales obligados; de esta manera, el suministro oral de materiales de prueba (tales como agentes terapéuticos) para inhalación, no producirá buena exposición a los pulmones. Como consecuencia, el suministro de agentes terapéuticos a los pulmones en los roedores, se logra generalmente por inhalación intranasal o intratraqueal por exposición del cuerpo entero a aerosol en una cámara.

El método de la cámara usa grandes cantidades de material de prueba, y se reserva generalmente para estudios de toxicología por inhalación más que estudios de eficacia farmacológica. La administración intratraqueal es un método de suministro muy eficiente, ya que casi la totalidad del material de prueba es suministrado hacia los pulmones, pero ésta es con mucho una técnica invasiva. Para estudios en ratones en particular es también técnicamente bastante demandante, ya que el diámetro de la tráquea es muy pequeño. La vía intranasal es menos invasiva que la vía intratraqueal, y de esta manera es particularmente adecuada para estudios de dosificación repetida tales como el modelo de ratón de 4 días descrito a continuación. Después de la administración intranasal, aproximadamente 50% de la dosis administrada se suministra a los pulmones (Eyles JE, Williamson ED y Alpar HO. 1999, Int J Pharm, 189(1): 75-9).

Se dosificó intranasalmente a los ratones (sustituto de la inhalación oral) con vehículo (Tween 80 a 0.2% en solución salina), ejemplo 1 (0.1 mg/kg), ejemplo 10 (0.1 mg/kg), ejemplo 10 (0.03 mg/kg) o ejemplo 10 (0.01 mg/kg), a 3 horas antes de la exposición al humo del tabaco cada día. El grupo de ratones control recibió vehículo 3 horas antes de que fuesen expuestos a aire diariamente por un máximo de 50 minutos por día. Se realizó BAL 24 horas después de la exposición final al TS.

En un experimento separado, se dosificó intranasalmente a los ratones (sustituto de la inhalación oral) con vehículo (Tween 80 a 0.2% en solución salina), ejemplo 7 (0.1 mg/kg), compuesto 7 (0.03 mg/kg), ejemplo 15 (0.1 mg/kg) o ejemplo 15 (0.03 mg/kg), 1 hora antes de la exposición al humo del tabaco cada día. El grupo de ratones control recibió vehículo 1 hora antes de que fuese expuesto a aire diariamente por un máximo de 50 minutos por día. Se realizó BAL 24 horas después de la exposición final al TS.

Manejo de datos y análisis estadístico Todos los resultados se presentan como puntos de datos individuales para cada animal, y se calculó el valor medio para cada grupo. Puesto que las pruebas para normalidad fueron positivas, los datos se sometieron a un análisis unidireccional de prueba de variancia (ANOVA), seguido de una corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples, para prueba de significancia entre los grupos de tratamiento. Se consideró que un valor "p" menor de 0.05, es estadísticamente significativo. Se calculó automáticamente el porcentaje de inhibición dentro de las hojas de cálculo de Excel para los datos de las células, usando la siguiente fórmula: Resultado del grupo de tratamiento - resultado del grupo placebo % de inhibición = 1 - 100 Resultado del grupo de vehículo con TS - resultado del grupo placebo Los datos de inhibición para otros parámetros se calcularon manualmente usando la fórmula anterior.

Como se muestra en el cuadro 1 , los compuestos de los ejemplos 1 , 7, 10 y 15 anteriores, cuando se administraron por una vía sustituía por inhalación, inhibieron significativamente la afluencia de neutrófilos inducida por el TS en el BAL.

CUADRO 1 EJEMPLO 18 Conveniencia de los compuestos de la invención para el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como la EPOC cuando se administran por la vía inhalada La conveniencia de los compuestos ejemplificados en los ejemplos 7, 10 y 15 anteriores por inhalación para el tratamiento de enfermedades pulmonares, se examinó mediante estudios farmacocinéticos in vivo estándar usando ratas Wistar machos como es sabido en la técnica. Se administró una dosis individual de 5 mg/kg del ejemplo 7, ejemplo 10 y ejemplo 15 en vehículo de Na.CMC a 90% (0.25% en p/v), Tween 80 a 10% (0.25%) por gavaje oral, y se tomaron muestras de plasma a 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 5 horas, 8 horas, 10 horas y 24 horas. Se administró una dosis individual de 1 mg/kg del ejemplo 7, ejemplo 10 y ejemplo 15 en DMSO a 10%, Cremophor ELP a 10%, PEG 400 a 10%, EtOH a 10% y agua Milli Q a 60% por la vía intravenosa (IV), y se tomaron muestras de plasma a 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 5 horas, 8 horas, 10 horas y 24 horas. Se determinaron las concentraciones del ejemplo 7, ejemplo 10 y ejemplo 15 en las varias muestras de plasma usando procedimientos analíticos estándar.

Se calcularon los parámetros farmacocinéticos estándar después de la dosificación IV u oral de los datos de concentración en plasma, incluyendo el área bajo la curva (AUC), la concentración máxima en plasma (Cmáx), el tiempo de la concentración máxima en plasma (Tm¿x), el tiempo de eliminación (Kei) y la vida media en plasma (T1/2).

Los compuestos adecuados para inhalación para el tratamiento de enfermedades pulmonares tienen baja AUC en plasma después de la dosificación i.v., indicando probabilidad reducida de efectos secundarios sistémicos. Los compuestos adecuados para inhalación para el tratamiento de enfermedades pulmonares tienen también baja biodisponibilidad oral indicada por un AUC en plasma mucho menor después de la dosificación oral, como la que se logra por la dosificación i.v. La baja biodisponibilidad oral lleva a que sólo una pequeña fracción del fármaco inhalado después de la inhalación sea absorbida en el plasma, reduciendo adicionalmente la probabilidad de efectos secundarios sistémicos.

CUADRO 2 * Derivado de los datos PK de la dosis oral de 5 mg/kg.

** El límite de detección fue de 5 ng/ml.

*** Datos de la revista de farmacología de la FDA (httD://www.fda.qov/cder/foi/nda/99/21071 Avandia.htm) para maleato de rosiglitazona (Avandia) derivados de los datos PK de la dosis de 0.4 mg/kg oral y 0.4 mg/kg i.v.

El cuadro 2 anterior indica que los compuestos detallados en el ejemplo 7, ejemplo 10 y ejemplo 15 son particularmente adecuados para inhalación, ya que tienen baja AUC en plasma después de la dosificación i.v., y baja biodisponibilidad oral. Estas propiedades reducen la probabilidad de actividad sistémica (y de esta manera efectos secundarios sistémicos) después de la inhalación. En contraste, el agonista de PPARy oral vendido rosiglitazona, el cual se prescribe para el tratamiento de diabetes, tiene alta AUC en plasma después de la dosis i.v., y alta biodisponibilidad oral, consistente con el perfil requerido para tratar una enfermedad sistémica.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (R2)n (I) en donde: Ri , R2 o R3 representa cada uno independientemente halo, ciano, nitro, amino, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ácido carboxílico o un éster o amida del mismo; R representa hidrógeno o alquilo; y m, n o p representa independientemente 0, 1 , 2 ó 3.

2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R1 , R2 y R3 presente en el compuesto, se selecciona independientemente de metilo, fluoro, cloro, t fluorometilo, metoxi y trifluorometoxi. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque m, n, y p son independientemente 0, 1 ó 2. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque m es 0, 1 ó 2. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 2,4-dicloro-N-[4-(1-p-tolil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-bencensulfonamida; 2,4-dicloro-N-{

3-cloro-

4-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencensulfonamida; 2,4-d¡cloro-N-{3,

5-dicloro-4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencensulfonamida; 2,4-dicloro-N-{3,5-dicloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencensulfonamida; 2,4-dicloro-N-{3-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencensulfonamida; 2,4-dicloro-N-{3-cloro-4-[1-(4-cloro-fenil)-1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencensulfonamida; 2,4-dicloro-N-{3-cloro-4-[1 -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencensulfonamida; N-{3-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-4-metil-bencensulfonamida; 2,4-dicloro-N-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-iloxi]-3-metil-fenil}-bencensulfonamida; 2,4-dicloro-N-{4-[1 -(2,4-dimetil-fenil)-1 H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencensulfonamida; 4-metil-N-[4-(1-p-tolil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenil]-bencensulfonamida¡ N-{3-cloro-4-[1 -(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-bencensulfonamida; 2,4-dicloro-N-[3-cloro-4-(1 -fenil-1 H-pirazol-4-¡loxi)-fenil]-bencensulfonamida; N-{4-[1 -(2,4-dimetil-fenil)-1 H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-4-metil-bencensulfonamida; y N-{3-cloro-4-[1-(2,4-dimetil-fenil)-1 H-pirazol-4-iloxi]-fenil}-4-metil-bencensulfonamida; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque está adaptada para ser administrable por inhalación por medio de la nariz o boca.

8. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de una composición para el tratamiento de una enfermedad respiratoria.

9. - El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde dicha composición está adaptada para ser administrable por inhalación por medio de la nariz o boca.

10.- El uso como se reclama en la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en donde la enfermedad respiratoria se selecciona de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome alérgico de las vías respiratorias, bronquitis, fibrosis quística y enfisema.